WO2014198422A1 - Transdermal therapy system (tts) comprising rotigotine - Google Patents

Transdermal therapy system (tts) comprising rotigotine Download PDF

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WO2014198422A1
WO2014198422A1 PCT/EP2014/001637 EP2014001637W WO2014198422A1 WO 2014198422 A1 WO2014198422 A1 WO 2014198422A1 EP 2014001637 W EP2014001637 W EP 2014001637W WO 2014198422 A1 WO2014198422 A1 WO 2014198422A1
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WO
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layer
rotigotine
tts
tts according
silicone
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PCT/EP2014/001637
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Inventor
Armin Breitenbach
Michael Horstmann
Sebastian Braun
Ulrich Becker
Original Assignee
Tesa Labtec Gmbh
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Definitions

  • TTS Transdermal Therapy System
  • the present invention relates to an improved transdermal therapy system (TTS) for the administration of rotigotine.
  • TTS transdermal therapy system
  • TTS transdermal therapy systems
  • WO 99/49852 discloses a TTS comprising a backing layer, a self-adhesive matrix layer with an effective amount of rotigotine hydrochloride or rotigotine of> 5% (w / w) and a protective film.
  • the matrix consists of a non-aqueous polymer adhesive system based on either acrylate or silicone. With regard to the loading and release of the rotigotine, however, the two matrices have certain disadvantages.
  • EP 0662822 B1 discloses a TTS containing rotigotine hydrochloride as the active substance in a two-phase matrix, wherein a continuous phase composed essentially of a hydrophobic polymer material contains a disperse hydrophilic phase mainly consisting of active ingredient and hydrated silica particles.
  • the silica particles increase the maximum loading of the TTS with the hydrophilic salt [2-5% (w / w)].
  • the formulation according to WO 94/07468 usually additionally contains hydrophobic solvents, dispersants and in particular an emulsifier which is required in order to emulsify the aqueous solution of the active component in the hydrophobic polymer phase.
  • the silicate or silicon dioxide remaining in the plaster represents a diffusion barrier for the active ingredient, which can adversely affect the release of the active ingredient.
  • the water absorption of the patch is influenced. Pore formation by dissolution of water soluble matrix components at the Skin interface may result in poorly controlled release of the drug. With a corresponding manufactured TTS could therefore be achieved in healthy persons and Parkinson's patients no satisfactory drug plasma levels.
  • EP 1524975 B9 describes a TTS which comprises a backing layer, a self-adhesive matrix layer containing rotigotine and a protective film.
  • the self-adhesive matrix consists of a hydrophobic semi-permeable polymer into which rotigotine is incorporated as free base in a variety of microreservoirs.
  • the matrix is highly permeable to the free base but impermeable to the protonated form of rotigotine. The resulting control of the transport of rotigotine to the skin and the prevention of its back diffusion lead here to an improved rotigotine release.
  • hydrophobic matrices are used, which are produced without the use of solvents and emulsifiers in the hot melt process.
  • WO 2004/012721 discloses a TTS with a rotigotine-containing, hydrophobic pressure-sensitive adhesive matrix, which was produced by the hot melt process.
  • Rotigotine is here preferably introduced into the matrix melt in solid form, so that the rotigotine is first melted in the hot matrix.
  • rotigotine can be incorporated homogeneously and is dispersed in the solidified melt, partially or completely dissolved before. This manufacturing process is complicated.
  • the present invention is therefore based on the object to provide an improved TTS with rotigotine, which shows on the one hand a high loadability with rotigotine and a good discharge capacity.
  • the TTS should be as inexpensive and easy to produce and show a good release capacity.
  • TTS transdermal therapy system
  • the gist of the invention is based on providing a TTS having a middle layer in which rotigotine is at least partially in dissolved form and which contains at least one hygroscopic polymer or copolymer.
  • the TTS also has an inner skin-facing layer which is permeable to rotigotine (preferably as a free base).
  • the TTS may optionally additionally comprise a release liner and / or a backing.
  • the invention is based on the finding that the use of a hygroscopic polymer or copolymer in the rotigotine-containing layer of the TTS has a positive influence on the rotigotine release. It is believed that the hygroscopic polymers / copolymers from the environment (e.g., air or skin) absorb moisture and thus increase the water content in the middle layer. In the case of active substances with limited solubility in water, such as rotigotine, their solubility in the active substance-containing layer thereby decreases, and the active substance is thus "forced out" of this layer, which ultimately improves the release of the active substance.
  • This transport process is possibly enhanced by the effect that the water absorption decreases the diffusion resistance of the hygroscopic phase and thus makes it easier for the rotigotine to diffuse out of the hygroscopic layer.
  • this improvement in the release of rotigotine is preferably used especially at the time of application to the patient, ie, the patch is effectively "activated" in an application-related manner
  • the patch is effectively "activated" in an application-related manner
  • the hygroscopic polymer by moisture absorption from the air and / or skin can increase the water content in the middle layer and thus can also enhance the release of rotigotine from the patch.
  • Due to the composition according to the invention of the TTS smaller quantities of active substance remain in the plaster after use compared to conventional patches. This increases drug safety and also reduces the manufacturing costs of such systems.
  • rotigotine 5,6,7,8-tetrahydro-6- [propyl- [2- (2-thienyl) ethyl] amino] -1-naphthalenol (INN: rotigotine) within the meaning of the present invention comprises - if not is further differentiated - both the free base and the protonated form, so rotigotine salts, especially the pharmaceutically acceptable salts, such as rotigotine hydrochloride Also called prodrugs of rotigotine, which are first converted in the human organism to the active ingredient, are with includes.
  • Rotigotine can exist in various isomeric forms. Accordingly, this term also covers the isomers or mixtures thereof. Thus, the S or R enantiomer or the racemate or any other enantiomeric mixture of rotigotine can be used.
  • the terms "in dissolved form” or “dissolved” are to be understood as meaning that the rotigotine is present as a homogeneous single-phase mixture in the (polymer) matrix of the respective layer. This does not exclude that the dissolved rotigotine in its concentration is above the saturation point, so that in addition to the dissolved rotigotine undissolved rotigotine, be it in amorphous or crystalline form.
  • the rotigotine is not present as part of so-called microreservoirs.
  • Microreservoirs are spatially and functionally separate compartments, which can be, for example, pure drug or a mixture of drug and crystallization inhibitor dispersed in a self-adherent (polymer) matrix Microreservoirs containing rotigotine are described in EP 1524975 B9.
  • the term “homogeneous” is to be understood as a mixture in which pure substances are present mixed at the molecular level, that is, single-phase are. Distinguish from this are heterogeneous mixtures such as dispersions, in which the pure substances are not completely mixed, but are present in delimited phases, which are therefore multiphase.
  • the term “homogeneously distributed” means that rotigotine is essentially not present in the form of active substance-containing particles or microreservoirs, but is present in a dissolved state, in particular homogeneous meaning the absence of microreservoirs with active ingredient.
  • permeable refers to a layer which under application conditions, ie under conditions on the skin of the patient, is permeable to the free base of rotigotine.
  • a "hygroscopic (co) polymer” in the sense of the invention is defined as a (co) polymer that can reversibly bind water molecules under standard conditions (75% relative humidity, 25 ° C. and 1013.25 hPa) and / or preferably when the temperature increases and / or Conversely, the resulting dehydrated (co) polymer is again capable of binding water molecules Under normal conditions (25 ° C and 1013.25 hPa), the vapor pressure of the hydrated hygroscopic (co) polymers is less than 23 hPa, preferably less than 20 hPa, particularly preferably less than 15 hPa and in particular less than 10 hPa.
  • the vapor pressure of the hydrated hygroscopic (co) polymers is between 2 and 20 hPa, and in particular between 5 and 15 hPa.
  • the dehydrated hygroscopic (Co) polymer has the capacity of at least 0.05 g, preferably at least 0.10 g and more preferably at least 0.1 5 g of water per gram of hygroscopic (co) polymer to bind.
  • the dehydrated hygroscopic (co) polymer can bind up to 10 g, preferably up to 25 g, and more preferably up to 35 g, per gram of hygroscopic (co) polymer.
  • the at least one hygroscopic polymer or copolymer has a weight fraction of 50% or more, preferably 60, 70 or 80% or more, more preferably 90% or more and especially 100% based on that Weight of the total polymer of the middle layer.
  • the TTS additionally comprises an outer layer ("outer layer”) .
  • the outer layer in this context is one which directly or indirectly adjoins the middle rotigotine-containing layer on the side facing away from the skin.
  • the outer layer may preferably be arranged between the middle layer and the back layer.
  • the outer layer is substantially impermeable to rotigotine. It can be self-adhesive or non-self-adhesive. Should it be non-adhesive, adhesive may be provided to adhesively bond the outer layer to the backing layer.
  • the outer layer is identical to the inner layer in terms of its polymeric composition. The outer layer is then also permeable to rotigotine.
  • the basis weights of the rotigotine-containing middle layer and the inner layer are in a ratio of 5: 1 to 1: 5, preferably 3: 1 to 1: 3, particularly preferably 3: 2.
  • the basis weights of the inner and outer layers are in a ratio of 5: 1 to 1: 5, preferably 3: 1 to 1: 2, more preferably 2: 1.
  • the basis weights of the rotigotine-containing and the outer layer are in a ratio of 5: 1 to 1: 5, preferably 4: 1 to 1: 2, particularly preferably 3: 1.
  • the basis weights of the outer, middle rotigotine, and inner layers are in a ratio of 1: 1: 1. In another embodiment, the basis weights are in a ratio of 2: 3: 2.
  • the basis weights are in a ratio of 1: 3: 2.
  • the single-layer adhesive layer according to the prior art is divided into two layers, which show less cold flow tendency due to the bonding with the rotigotine-containing middle layer and the thinner layer thicknesses of the individual adhesive layers. For this reason, even with very soft adhesives results in an unexpectedly good adhesion to the human skin.
  • the rotigotine-containing layer suitably has a basis weight of at most 70 g / m 2 , preferably of at most 40 g / m 2 and particularly preferably of at most 30 g / m 2 .
  • a low basis weight of the rotigotine-containing layer is advantageous because the TTS can deform in this way according to the microscopic bending movements of the skin.
  • the inner layer preferably has a weight per unit area of 15 to 55 g / m 2 , preferably of 15 to 40 g / m 2 , more preferably of 15 to 30 g / m 2 and in particular of 15 to 25 g / m 2 .
  • the outer layer preferably has a basis weight of from 5 to 40 g / m 2 , preferably from 5 to 30 g / m 2 , more preferably from 5 to 25 g / m 2 and particularly preferably from 5 to 15 g / m 2 .
  • the inner layer preferably has a basis weight of at least 15 g / m 2 , more preferably even at least 20 g / m 2 . In one embodiment, all layers have an identical basis weight of 20 to 40 g / m 2 , preferably 30 g / m 2 . In a preferred embodiment, the basis weight of the rotigotine-containing layer is 30 g / m 2 .
  • the weight per unit area of the outer layer is 10 g / m 2
  • the mean rotigotine-containing layer is 30 g / m 2
  • the inner layer is 20 g / m 2 .
  • the basis weight is thus 60 g / m 2 in total.
  • the TTS without backing layer and protective film has a total surface weight of at most 120 g / m 2 , preferably at most 90 g / m 2 , preferably at most 75 g / m 2 and particularly preferably at most 60 g / m 2 .
  • the at least hygroscopic (co) polymer is preferably polyvinylpyrrolidone (PVP), polyvinyl alcohol (PVA), poly (vinylpyrrolidone-) co-vinyl acetate) or a polysaccharide or a mixture or a copolymer of these
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • PVA polyvinyl alcohol
  • PVC poly (vinylpyrrolidone-) co-vinyl acetate) or a polysaccharide or a mixture or a copolymer of these
  • the preferred carbohydrate polymers are cellulose or derivatives thereof, starch or derivatives thereof, alginates and pullulan
  • the cellulose and starch derivatives are preferably water-soluble.
  • PVP PVP
  • PVA PVA
  • mixtures or copolymers of these PVP.
  • the PVP can in principle be used in all available molecular weights.
  • the molecular weight (or molecular weight) of the individual molecules is distributed over a more or less broad range due to the different degrees of polymerization.
  • a molecular weight distribution (often MWD, molecular weight distribution). This designates the distribution for a particular substance, ie the proportionate distribution of the molar mass of the molecules contained.
  • the skilled worker is familiar with various averages for defining the molecular weight, such as the number average, the viscosity average or the weight average and their determination.
  • the molecular weights of the polymers are defined in particular by the weight average and the number average.
  • PVPs it is known that the hygroscopic profile, as shown by way of example in FIG. 3 for a soluble PVP, can be applied to all PVP types and is thus independent of the molecular weight of the respective PVP.
  • the concrete selection of one or more PVPs for the middle layer of the TTS according to the invention is familiar to the person skilled in the art and the embodiments taught below are therefore intended to be illustrative only and not limit the invention.
  • PVP having a weight-average molecular weight M w of from 20,000 to 3,000,000 g / mol, preferably from 100,000 to 2,500,000 g / mol, more preferably from 500,000 to 2,000,000 g / mol, and particularly preferably from 1,000,000 to 1,500 .000 g / mol used.
  • sol.-PVP a soluble polyvinylpyrrolidone derivative
  • Table 1 a soluble polyvinylpyrrolidone derivative
  • Preferred examples of sol.-PVPs include Kollidon 12 PF, Kollidon 17 PF, Kollidon 25, Kollidon 30, Kollidon 30 LP and Kollidon 90 F.
  • an insoluble, crosslinked polyvinylpyrrolidone derivative is used which is referred to as "CL-PVP" in Table 1.
  • CL-PVAs include Kollidon CL, Kollidon CL-F, Kollidon CL -SF and Kollidon CL-M.
  • a copolymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone and vinyl acetate, preferably in a mass ratio of 6: 4, is used, which is referred to as "VP / VAc" in Table 1.
  • VP / VAc a copolymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone and vinyl acetate, preferably in a mass ratio of 6: 4
  • Preferred Examples of VP / VAc include Kollidon VA64 and Kollidon VA64 fine.
  • PVAs in all available molecular weights, degrees of hydrolysis and degrees of polymerization.
  • the concrete selection of one or more PVAs for the middle layer of the TTS according to the invention is familiar to the person skilled in the art and the embodiments taught below are therefore intended to be illustrative only and not limit the invention.
  • PVA having a weight average molecular weight M w of from 5,000 to 100,000 g / mol, preferably from 10,000 to 50,000 g / mol, more preferably from 20,000 to 40,000 g / mol, and particularly preferably about 31,000 g / mol is used.
  • a preferred PVA has a number average molecular weight M w of from 5,000 to 100,000 g / mol, preferably from 10,000 to 50,000 g / mol, more preferably from 20,000 to 40,000 g / mol, and particularly preferably about 31,000 g / mol.
  • the average degree of polymerization P w of the PVA used is preferably between 100 and 2050, preferably between 200 and 1025, more preferably between 400 and 825 and particularly preferably about 630.
  • the degree of hydrolysis (saponification) of the PVA is preferably 75 to 100 mol%, preferably 80 to 95 mol%, more preferably 85 to 90 mol%, and particularly preferably about 87 ⁇ 1 mol%.
  • TH-PVA partially hydrolyzed polyvinyl alcohol
  • TH-PVA partially hydrolyzed polyvinyl alcohol
  • Preferred examples of TH-PVAs are Mowiol 3-85, Mowiol 4-88, Mowiol 5-88, Mowiol 8- 88, Mowiol 13-88, Mowiol 18-88, Mowiol 23-88, Mowiol 26-88, Mowiol 32-88, Mowiol 40-88, Mowiol 47-88 and Mowiol 30-92
  • VH-PVA fully hydrolyzed polyvinyl alcohol
  • TH-PVAs are Mowiol 4-98, Mowiol 6-98, Mowiol 10-98, Mowiol 20 -98, Mowiol 30-98, Mowiol 56-98, Mowiol 15-99 and Mowiol 28-99.
  • PVP from the Kollidon series from the manufacturer BASF, in particular Kollidon 90 F, and PVA from the Mowiol series from the manufacturer Clariant, in particular Mowiol 4-88 can be used.
  • polysaccharides used according to the invention it is possible in principle to use polysaccharides in all available molecular weights, degrees of branching and substitution patterns.
  • the specific selection of one or more polysaccharides for the middle layer of the TTS according to the invention is familiar to the person skilled in the art and the embodiments taught below are therefore intended to be illustrative only and not a limitation of the invention.
  • a layer with a particularly high hygroscopicity the person skilled in the art may suitably konjac gum use, which has an extremely high water absorption capacity of 1:50.
  • polysaccharides are to be understood as meaning molecules in which at least 10 monosaccharide molecules are linked via a glycosidic bond
  • Preferred examples include alginates, agar-agar, carrageenan, guar gum, konjac gum, locust bean gum, oat beta glucan, pectin, xanthan gum , Guar hydroxypropyltrimonium chloride and sodium hyaluronate.
  • modified celluloses used according to the invention it is possible in principle to use cellulose derivatives in all available molecular weights, degrees of branching and substitution patterns.
  • the specific selection of one or more modified celluloses for the middle layer of the TTS according to the invention is familiar to the person skilled in the art and the embodiments taught below are therefore intended to be illustrative only and do not represent a limitation of the invention.
  • the modified celluloses are reported in Table 1 as "Mod. Preferred examples are ethylcellulose (EC), MC (Metolose®, methylcellulose, cellulose-methylated), HPMC (Metolose®, MHPC, hypromellose, hydroxypropyl methylcellulose), HPMC-phthalate (HPMC-P, hypromellose phthalate), AQOAT (HPMC-AS, hypromellose acetate succinate), L-HPC (hydroxypropyl cellulose, low substituted), USP, carboxy methyl cellulose (CMC) and microcrystalline cellulose (MCC).
  • the inner layer is preferably designed as a self-adhesive matrix. It preferably has sufficient solubility and permeability / permeability of the free base form of rotigotine. Preferably, it is impermeable to the protonated rotigotine form.
  • the self-adhesive matrix inner layer may preferably comprise a solid or semi-solid semi-permeable polymer, preferably a pressure-sensitive adhesive (adhesive, PSA) or a mixture of such adhesives.
  • PSA pressure-sensitive adhesive
  • the pressure-sensitive adhesive (s) will form the matrix in which further adjuvants or additives may be incorporated.
  • the adhesive is preferably pharmaceutically acceptable in the sense that it is biocompatible, non-sensitizing and non-irritating to the skin.
  • Particularly advantageous adhesives for use in the present invention should further satisfy the following requirements:
  • hydrophobic adhesives which have both low drug and low water absorption capacity. Adhesives having less solubility for rotigotine than the hygroscopic phase of the middle layer are particularly preferred.
  • the inner layer contains at least one hydrophobic polymer.
  • the at least one hydrophobic polymer may preferably be a polyisobutylene (PIB) or a mixture of different polyisobutylenes (PIBs), polybutylene, butyl rubber, a styrene copolymer, a styrene-butadiene-styrene block copolymer, a styrene-isoprene copolymer, Styrene-isoprene, a silicone polymer or a mixture of different silicone polymers, ethylene vinyl acetate copolymers (EVA) or a blend or copolymer of these.
  • PIB polyisobutylene
  • PIBs polyisobutylene
  • PIBs polyisobutylene
  • PIBs polyisobutylene
  • PIBs polyisobutylene
  • PIBs polyisobutylene
  • PIBs
  • PIB particularly preferred are a PIB, a mixture of different PIBs, a silicone polymer and a mixture of different silicone polymers.
  • PIB and a mixture of different PIBs are particularly preferred.
  • a higher molecular weight PIB is used.
  • the higher molecular weight PIB preferably has a weight-average molecular weight M w of from 100,000 to 1,000,000 g / mol, preferably from 150,000 to 800,000 g / mol, more preferably from 200,000 to 700,000 g / mol and particularly preferably from 250,000 to 600,000 g / mol on.
  • the higher molecular weight PIB preferably has a number average molecular weight M w of from 100,000 to 1,000,000 g / mol, preferably from 150,000 to 800,000 g / mol, more preferably from 200,000 to 700,000 g / mol and particularly preferably from 250,000 up to 600,000 g / mol.
  • a PIB having an M w of about 250,000 g / mol or a PIB having an M w of about 600,000 g / mol may be used.
  • a mixture of two different molecular weight PIBs is used.
  • a mixture of a higher molecular weight PIB with a lower molecular weight PIB is used.
  • the lower molecular weight PIB preferably has a weight-average molecular weight M w of from 10,000 to 100,000 g / mol, preferably from 20,000 to 50,000, more preferably from 30,000 to 40,000 and particularly preferably from about 36,000 g / mol.
  • the lower molecular weight PIB may preferably have a number average molecular weight M w of from 10,000 to 100,000 g / mol, preferably from 20,000 to 50,000, more preferably from 30,000 to 40,000, and particularly preferably about 36,000 g / mol.
  • a mixture of a PIB having a molecular weight M w of 250,000 to 600,000 g / mol, and a lower molecular weight PIB of M w of about 36,000 g / mol is used.
  • this mixture is added to a low molecular weight polybutylene.
  • PIBs from the Oppanol series from the manufacturer BASF and / or from the Durotak series from the manufacturer Henkel can be used. Examples include Oppanol 10 (low molecular weight polyisobutylene), Oppanol 12 (low molecular weight polyisobutylene), Oppanol 100 (high molecular weight polyisobutylene), Oppanol 200, Durotak 87-6908 and Durotak 618a to call.
  • the Durotak series PIBs may also be readily prepared by one skilled in the art, e.g. from which the Oppanol series such as B100, B10 etc. are mixed:
  • DUROTAK adhesive DT-618A can be mixed as follows:
  • DT-618A 12.5% by weight Oppanol B 100 + 62.5% by weight Oppanol B 10 + 25% by weight Polybutene 950.
  • PIBs according to the invention can be mixed as follows:
  • DK 23.4% by weight of Oppanol B 100 + 33.5% of Oppanol B12 + 43% by weight of Indopol L14 (polybutene).
  • a preferred PIB adhesive is the DK which is comprised of 23.4 weight percent PIB with a number average M w of 600,000 g / mol, + 33.5 weight percent PIB with a weight average M w of about 51,000 g / mol + 43 wt .-% polybutene a polybutene having a number average Mw of about 370 g / mol.
  • the silicone polymers used in the inner layer of the TTS are of the type that form a soluble polycondensed polydimethylsiloxane (PDMS) / resin network, wherein the hydroxy groups are attached to e.g. Trimethylsilyl (TMS) groups are capped.
  • PDMS soluble polycondensed polydimethylsiloxane
  • TMS Trimethylsilyl
  • the weight ratio of resin to PDMS is 85:15 to 35:65, preferably 75:25 to 45:55, and more preferably 65:35 to 55:45.
  • x 1: heptane
  • x 2: ethyl acetate
  • x 3: toluene
  • other silicone adhesives can be used.
  • BIO-PSA 07-420X- is with a 65:35 resin-PDMS ratio of average tack, whereas BIO-PSA 07-430x has a high tack 55:45 ratio.
  • two or more silicone adhesives are used as the main adhesive components. It may be advantageous if such a blend of silicone adhesives contains a blend of high tack pressure-sensitive adhesives comprising PDMS with a resin (e.g., 07-430x) and medium tack adhesive silicone pressure sensitive adhesives comprising PDMS with a resin (e.g., 07-420x).
  • Such a blend comprising a high and intermediate tack pressure-sensitive silicone adhesive comprising PDMS with a resin is advantageous because it provides an optimum balance between good adhesion and low cold flow. Excessive cold flow can result in too soft a patch which easily sticks to the patient's wrapper or garments. In addition, such a mixture may be especially useful for obtaining higher plasma levels.
  • a mixture of the aforementioned 07-420x (medium tack) and 07-430x (high tack) was found in the inner layer especially useful for the TTS according to the present invention. Preference is given here mixing ratios between silicone adhesive with average tackiness to silicone adhesive with high tack of from 1:50 to 50: 1, more preferably from 1:10 to 10: 1 and in particular from about 1: 1.
  • low-tack silicone polymers (440X low-tack), medium-tack 450X, or high-tack 460X adhesives are used.
  • These are silicone polymers of the type that form a soluble polycondensed polydimethylsiloxane (PDMS) / resin network
  • the weight ratio of resin to PDMS is 85:15 to 35:65, preferably 75:25 to 45:55, and more preferably 65:35 to 55:45.
  • These three classes of silicone adhesives are summarized in Table 1 under the term "standard silicone adhesive". Selected examples are BIO-PSA 7-4401, BIO-PSA 7-4402, BIO-PSA 7-4501, BIO-PSA 7-4502, BIO-PSA 7-4601 and BIO-PSA 7-4602.
  • the silicone adhesive BIO-PSA 7-4502 is used.
  • low-tack 410X
  • medium-tack 420X
  • high-tack high-tack
  • the amine-compatible silicone adhesive BIO-PSA 7-4202 is used.
  • the silicone adhesive contains an oil which is capable of affecting the adhesive properties of the silicone adhesive.
  • the oil may be added to high, medium or low adhesion silicone adhesives or mixtures thereof.
  • the oil may be selected from silicone oils, paraffin oils and neutral oils.
  • silicone oils may in particular polydimethylsiloxanes "are used 1 with kinematic viscosities in the range from 100 to 12,500 m 2 s.
  • Available products are Dow Corning Q7-9120 polydimethylsiloxane having a viscosity of 20 m 2 s -1, 100 m 2 s ⁇ ⁇ 1000 m 2 s "1 or 12,500 m 2 s " 1.
  • neutral oils are medium-chain triglycerides, in particular triglycerides of caprylic and / or capric acid chains.
  • Paraffin oils according to the invention are medicinal grade white oils (paraffin liquidum).
  • Shell Ondina 933 is a white oil having a density of 0.883 g / cm 3 at 15 ° C., a dynamic viscosity of 212 mPas at 20 ° C. and a molecular weight of 415 g / mol
  • Shell Ondina 941 is a white oil with a density of 0.868 g / cm 3 at 15 ° C, a dynamic viscosity of 268 mPas at 20 ° C and a m molecular weight of 530 g / mol.
  • a silicone oil is used in the silicone layer.
  • Particular preference is given to using polydimethylsiloxane having the viscosity 12,500 m 2 s -1 .
  • the concentration of the oil in the silicone adhesive is in the range of 0.01% to 10% by weight of the silicone adhesive. Below 0.01% by weight, the oil has no effect on the properties of the silicone adhesives. More than 10% by weight of oil can not be incorporated into the silicone adhesive.
  • the concentration of the oil is in the range of 0.1% to 5% by weight. Above 5%, the oil, if it can be incorporated, lead to a cold flow of silicone adhesive. Below 0.1% by weight, the effect achieved with the oil is too low.
  • Particularly preferred concentration of oil is in the range of 0.5% by weight to 1, 5 wt.%. In particular, the concentration of oil in the silicone adhesive is about 1%.
  • hotmelt silicone adhesives which are solvent-free and become liquid by heat treatment. These silicone adhesives are referred to in Table 1 as "HM silicone adhesive”.
  • the outer layer is styrenic block copolymer-based adhesives bearing non-elastomeric styrene blocks at the ends and elastomeric blocks at the center. These are referred to as “SxS pressure-sensitive adhesives” in Table 1.
  • the elastomeric blocks may, for example, consist of polyethylene butylene, polyethylene-propylene, polybutadiene, polyisobutylene or polyisopropene.
  • Suitable SxS adhesives are described, for example, in US Pat. No. 5,559,165 or US Pat. No. 5,527,536 and are distinguished by good adhesive properties, simple production and processing and good skin compatibility.
  • SxS pressure-sensitive adhesives can be obtained commercially (e.g., as Duro Tak 378-3500 from National Starch & Chemical) as well as with hot melt extrusion equipment in the production of drug-containing patches themselves.
  • appropriate amounts at least the following constituents of a styrene-block copolymer (eg Shell Kraton GX1657 or Kraton D-1107CU) with an aliphatic and / or aromatic resin (eg Keyser Mackay Regalite R1090 or Regalite R1010 or Regalite R1100) and a Oil (eg Shell Ondina 933 or Ondina 941) dosed from the individual metering stations in the extruder, where they are mixed and melted.
  • a styrene-block copolymer eg Shell Kraton GX1657 or Kraton D-1107CU
  • an aliphatic and / or aromatic resin eg Keyser Mackay Regalite R1090 or Regalite R1010 or
  • the active ingredient is metered into the extruder in the pressure-sensitive adhesive thus prepared and the mass is laminated to films.
  • Typical Exemplary Parts by Weight Polymer: Resin: Oil are e.g. 100: 120: 20 or 100: 200: 50.
  • a copolymer of butene and isobutylene is used. This is referred to as "BIB" in Table 1.
  • An example of this is PAR 950.
  • the polymer used for the inner layer is a thermoplastic polymer of butene-1. This is referred to as "polybutene” in Table 1.
  • polybutene in contrast to the branched polyisobutylene are the Monomers in polybutene arranged linearly and largely isotactic, with a total of high molecular weights of 700,000 to 3,000,000 g / mol can be achieved.
  • the product called indopol is mentioned here.
  • the polymer used for the inner layer is a copolymer of ethylene and vinyl acetate. This is referred to in Table 1 as "EVA”.
  • hydrophobic polymers and copolymers may comprise further hydrophilic monomers, the proportion of these hydrophilic monomers being at most 50 mol%, preferably at most 30 mol%, particularly preferably at most 10 mol%.
  • VH-PVA AK silicone adhesive Sol. PVP AK silicone adhesive
  • A24 cellulose (derivative) styrene-isoprene copolymer esp. Styrene-isoprene
  • A25 cellulose (derivative) silicone polymer especially a polycondensed
  • EVA alginate ethylene vinyl acetate copolymer
  • A54 pullulan ethylene vinyl acetate copolymer (EVA) Particularly advantageous combinations of polymers of the middle and inner layer are listed in Table 3 below.
  • TTS with the combinations A1 to A54 and in particular B1 to B4 can advantageously have an outer layer with the preferred polymers listed below.
  • the polymers of the inner and the outer layer are identical.
  • the outer layer provided in some embodiments preferably comprises at least one hydrophobic polymer.
  • the at least one hydrophobic polymer may preferably be a polyisobutylene (PIB), a mixture of different polyisobutylenes (PIBs), polybutylene, butyl rubber, a styrene copolymer, a styrene-butadiene-styrene block copolymer, a styrene-isoprene copolymer, Styrene-isoprene, a silicone polymer or a mixture of different silicopolymers, or a mixture or copolymer thereof.
  • Particularly preferred are a PIB, a mixture of different PIBs, a silicone polymer and a mixture of different silicone polymers.
  • Very particularly preferred are a PIB and a mixture of different PIBs.
  • the outer layer reference is made to the information on the inner layer.
  • the outer and inner layers may have different polymeric compositions.
  • the outer layer has the same polymeric composition as the inner layer.
  • the device of the present invention optionally comprises a backing layer that is inert to the components of the matrix.
  • the backing layer is preferably a film which is impermeable to the active ingredients.
  • a film may consist of polyethylene terephthalate (PET), polyester, polyamide, polyethylene, polypropylene, polyurethane, polyvinyl chloride or a combination of the aforementioned materials. These films may optionally be coated with an aluminum film or an aluminum vapor.
  • the thickness of the lower layer can be between 10 and 100 ⁇ m, preferably between 15 and 40 m.
  • the TTS of the present invention further comprises a protective layer / protective film which is removed immediately prior to use, particularly immediately before the TTS is brought into contact with the skin.
  • the protective film or sheet may preferably consist of polyester, polyethylene terephthalate (PET), polyethylene or polypropylene, which may optionally be coated with aluminum film or aluminum vapor or fluoropolymers.
  • PET polyethylene terephthalate
  • the thickness of a protective film or sheet is in the range between 50 and 150 ⁇ m.
  • the protective film or sheet may comprise separate protective films or sheets contain leaves which have overlapping ends, similar to those used in the majority of conventional patches.
  • the TTS further includes a crystallization inhibitor.
  • a crystallization inhibitor Various surfactants or amphiphilic substances can be used as crystallization inhibitors. They should be pharmaceutically acceptable and be tested for use in medicines.
  • a particularly preferred example of such a crystallization inhibitor is soluble polyvinylpyrrolidone, which is commercially available for example under the trade name Kollidon ® (Bayer AG).
  • Other suitable crystallization inhibitors include copolymers of polyvinyl pyrrolidone and vinyl acetate, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycerol and fatty acid esters of glycerol or copolymers of ethylene and vinyl acetate.
  • the TTS contains a total of 9 to 12% (w / w), more preferably 6 to 9% (w / w) and especially 6% (w / w) rotigotine base based on the total dry weight of the TTS without the protective film and backing layer.
  • the TTS contains 9% (w / w) rotigotine base.
  • the rotigotine-containing layer contains at most 30% (w / w), preferably at most 25% (w / w), and most preferably at most 20% (w / w) rotigotine base.
  • the rotigotine-containing layer contains 18% (w / w) rotigotine base.
  • the rotigotine-containing layer contains 27% (w / w) rotigotine base.
  • the TTS contains less than 9% (w / w), preferably less than 7.5% (w / w), and most preferably less than 5% (w / w) rotigotine base based on the total dry weight of the TTS without a protective film and backsheet.
  • the rotigotine is substantially dissolved in the middle layer, preferably completely dissolved.
  • Rotigotine preferably has a substantially homogeneous distribution.
  • rotigotine is substantially amorphous or crystalline in the middle layer.
  • rotigotine is partially dissolved in the middle layer and the undissolved rotigotine is in an amorphous form.
  • the TTS is advantageously substantially free of rotigotine-containing particles, rotigotine microreservoirs and rotigotine crystals.
  • the TTS contains no rotigotine-containing particles, rotigotine microreservoirs or rotigotine crystals, ie the TTS is free of these structures.
  • rotigotine has a higher solubility in the middle rotigotine-containing layer than in the inner layer. If an outer layer is present, it has a lower solubility for rotigotine than the middle rotigotine-containing layer.
  • At least one of the layers contains at least one additive.
  • additives are possible: antioxidants, stabilizers, tackifiers, preservatives or penetrants. Whether the addition of such ingredients to the essential components of the invention as defined in the claims is useful on a case-by-case basis can be determined by routine experimentation. These embodiments are therefore explicitly made the subject of the invention.
  • permeation enhancers selected from the group consisting of fatty alcohols, fatty acids, fatty acid esters, fatty acid amides, glycerol or its fatty acid esters, N-methylpyrrolidone, terpenes such as limonene, ⁇ -pinene, ⁇ -terpineol, carvone, carveol, limonene oxide, pinene oxide, 1, 8-eucalyptol can be selected.
  • the inner layer contains at least one additive, preferably a permeation enhancer.
  • the TTS according to the invention consists of exactly three layers: a middle rotigotine-containing, an inner and an outer layer, wherein the inner and the outer layer directly adjoin the rotigotine-containing layer.
  • This TTS further includes a backing layer and a protective layer.
  • the middle rotigotine-containing layer is configured as a separating layer, ie it has a tensile strength of at least 0.1 N / mm 2 , preferably of at least 2 N / mm 2 and particularly preferably of at least 10 N / mm 2 .
  • the tensile strength can be measured with conventional tensile testing machines (eg PrecisionLine testing machines from Zwick-Roell). For this, it is first necessary to produce active ingredient-free solutions of the base materials (see below), because manufacturing differences in the admixture of the active ingredients to individual layers otherwise give an inaccurate picture. After the preparative production of films via a coating process relevant to a person skilled in the art using solvents for the respective base material, blanks of these films of the same size are clamped into the corresponding test apparatuses. Then the force-displacement curves are recorded. For consistency of terminology, the tensile strength (the measured tensile force value) is measured each time a 10 percent strain of the base material is achieved.
  • conventional tensile testing machines eg PrecisionLine testing machines from Zwick-Roell.
  • the measurement of the tensile strengths is normalized to uniformity and material reference because of the same layer thickness.
  • the inner layer is configured as an adhesive layer, ie it has an adhesive force (on steel) of at least 1 N / cm 2 , preferably of at least 5 N / cm 2 and particularly preferably of at least 10 N / cm 2 .
  • the bond strength is defined as the peel force at 90 ° on steel (hereinafter also: bond strength (on steel)).
  • the outer layer is configured as an adhesive layer, ie it has an adhesive force (on steel) of at least 1 N / cm 2 , preferably of at least 5 N / cm 2 and particularly preferably of at least 10 N / cm 2 .
  • the middle layer is a release layer and the inner and outer layers are each configured as an adhesive layer.
  • the release layer and an adhesive layer may each form a so-called “double layer", i.e. the two layers directly adjoin one another.
  • the transdermal therapy system (TTS) according to the invention comprises at least two of these bilayers and optionally a protective foil and / or backing layer, each bilayer comprising a release layer and an adhesive layer.
  • the TTS according to the invention comprises a total of at least two release layers imparting mechanical stability to the TTS and at least two separate adhesive layers. This separation of the adhesive layer of the TTS in at least two adhesive layers and their combination with the at least two separating layers can lead to a significantly improved cold flow.
  • a single-layered adhesive layer according to the prior art is divided into at least two layers, which show a reduced cold flow tendency due to the bonding with the intermediate layers and the increasingly thinning layer thickness. For this reason, even with very soft adhesives results in an unexpectedly good adhesion to the human skin.
  • This multilayer structure of the TTS according to the invention can realize specific and complex drug release profiles.
  • a long-lasting therapeutic agent can be generated that has neither a particularly long lag time nor a premature exhaustion. It is also possible to realize layer combinations which, after a certain period of wear, realize a burst-like additional increase in the plasma levels of the active substance - useful, for example, as early morning in the therapy of patients.
  • the release layer and the adhesive layer differ in their respective tensile strength.
  • the release layer may have a higher tensile strength than the adhesive layer. This is preferably at least a factor of 2, particularly preferably at least a factor of 5, even higher at least by a factor of 10 or by a factor of 20. In a particularly preferred embodiment, the tensile strength of the release layer is at least a factor of 30 higher than the tensile strength of the adhesive layer.
  • the at least two bilayers of the TTS according to the invention may be identical or different with respect to the tensile strengths of their respective release or adhesive layers be different.
  • the relations of the tensile strengths may in particular vary in adaptation to the respective layer thickness.
  • the adhesive layer and the release layer differ in their respective bond strength.
  • the adhesive layer preferably has an adhesive force which is at least a factor of 1, 5-2, preferably at least a factor of 3, and more preferably at least a factor of 5, relative to the respective separating layer.
  • the tensile strength of the adhesive layer is at most 0.1 N / mm 2 and the bond strength (on steel) of the release layer is at most 0.01 N / cm 2 , preferably at most 0.001 N / cm 2 .
  • the double layer can be present simply or even several times (at least twice) in a TTS according to the invention.
  • the adhesive layer has a bond strength (on steel) of at least 1 N / cm 2 , preferably of at least 10 N / cm 2 and a tensile strength of at most 0.1 N / mm 2 and a basis weight of at most 70 g / m 2 , preferably of at most 45 g / m 2 , more preferably of at most 25 g / m 2 .
  • the release layer has a tensile strength of more than 0.1 N / mm 2 , preferably more than 2 N / mm 2 and a bond strength (on steel) of at most 0.01 N / cm 2 , preferably at most 0.001 N / cm 2 and a basis weight of at most 30 g / m 2 , preferably of at most 20 g / m 2 , more preferably of at most 10 g / m 2 .
  • the TTS according to the invention may comprise or consist of at least two, preferably at least three, more preferably at least three bilayers each having a release layer and an adhesive layer and optionally a further adhesive layer.
  • the bilayers may be identical or different in adhesive strength, tensile strength and basis weight properties. At least two bilayers which are identical with regard to these properties are preferred. If at least two double layers are present, they can follow one another directly in alternation, so that a sequence of release layer / adhesive layer / release layer (or a multiple thereof) is present. In a further embodiment, however, the double layers can also be separated from one another by at least one further layer.
  • all adhesive layers or the inner and outer layers of a TTS contain identical base polymers.
  • the adhesive layers or the inner or outer layers are then preferably identical in their other properties and in their structure.
  • all separating layers of a TTS contain identical base polymers.
  • the separating layers are then preferably identical in their other properties and in their structure.
  • all bilayers of the TTS are identical in composition and construction.
  • TTS transdermal therapy system
  • the solution in step (i) contains at least one hydrophilic solvent, preferably ethanol and / or water.
  • all layers can be produced by classical techniques of dissolving, mixing, coating and temperature-protected drying or also by heat-only shaping.
  • provided dehesively supported backing sheets generally of polyethylene terephthalate (PET)
  • PET polyethylene terephthalate
  • spray or roll application in uniform layer thicknesses of preferably 15 to 40 g / m 2 Application weight after drying for the inner and optionally 5 to 40 g / m 2 for the outer layer and at most 40 g / m 2 coating weight after drying for the middle rotigotine-containing layer.
  • the active ingredient is incorporated in a non-tacky polymeric excipient and a uniform inner phase of the water-absorbent or water-swelling polymer by coating on provided denosiv faced backing sheets in the solvent-based coating method with doctor blade slot, spray or roller application in uniform layer thickness with above values for the coating weight after Drying produced. Furthermore, an application of the hotmelt method is possible.
  • rotigotine may in one or more layers - middle layer or separating layers - both solvent-containing after intermediate drying processes, and solvent-free, if rotigotine is liquid at the processing temperature or another solvent remaining in the formulation is added. In any case, due to the small diffusion paths, distribution of the active ingredient in the system components is easily possible if desired within hours to days after preparation.
  • the layers can be prepared in any sequence and laminated to one another by processes known to those skilled in the art. Without being left on the system in use, a substantially rotigotine-impermeable backing layer can be provided to protect the TTS from garment bonding. Furthermore, a redetachable protective layer can also be provided, which is removed before the application of the TTS to the skin.
  • the multilayer TTS according to the invention is produced with the methods described in DE 101 47 036 A1 and DE 10 2008 038 595 A1. With the methods described there, coated with a protective film substrates can coat particularly advantageous, whereby a particularly uniform application of adhesive is achieved.
  • Knife System - roller and air knife Double Side System - double doctor blade; Commabar System - Comma System; Case Knife System - box knife system; Engraved Roller System - Anilox roller application; 2 roller system - 2 roller system; 3 roller system - 3 roller system; Micro Roller System - Micro-roll system; 5 Roller System - 5 Roller System; Reverse roll system; Rotary Screen System - Rotary Screening Technology; Dipping System - Foulard / Diving; Slot The system nozzles / foundry technology; Curtain coating system; Hotmelt Slot The system hotmelt slot die; Powder Scattering System - Powder Shaker.
  • the TTS according to the invention is produced by the so-called "Slot Die” system, for example with a “Smartcoater” (Coatema Coating Machinery GmbH, Dormagen), which is based on a nozzle technology.
  • the nozzle in this case represents a closed application system that consists of a nozzle chamber into which the coating raw material to be applied is pumped.
  • the geometry of the nozzle which is determined specifically for each coating raw material with regard to its flow pattern, guarantees a uniform exit of the coating raw material from the outlet gap.
  • a (micro) pump delivers the coating medium in high dosing accuracy of the nozzle. By the pumping speed, the coating amount can be precisely defined.
  • the exit gap and the goods speed define the order weight. Thus, depending on the raw material viscosity, very thin layers of less than 5 ⁇ m are possible.
  • FIG. 1 shows the pharmacokinetics of the TTS from Example 4 (polyisobutylene / polyvinyl alcohol / polyisobutylene)
  • FIG. 2 shows a micrograph of the final TTS (ROI031) from Example
  • FIG 3 shows the water absorption of a polyvinylpyrrolidone polymer (Kollidon) in
  • Figure 4 shows a graph of skin permeation over time. The curves stand for
  • Example 1 PIB smear on siliconized protective film
  • Polyisobutylene (PIB, Durotak 87-6908) is spread at a target basis weight of 30 g / m 2 onto the siliconized side of a Scotchpak 1022 film.
  • the resulting PIB layer can be laminated with the siliconized side of a Scotchpak 1022 film.
  • Example 2 PIB smear on backing PIB (Durotak 87-6908) is spread on a Scotchpak 9738 film at a target basis weight of 30 g / m 2 .
  • the resulting PIB layer can be laminated with the siliconized side of a Scotchpak 1022 film.
  • the PVA used here is, for example, Mowiol 4-88 from the manufacturer Clariant (Germany). This is a partially hydrolyzed PVA having a weight-average molecular weight M w of 31,000 g / mol, an average degree of polymerization P w of 630 and a degree of hydrolysis of 87 ⁇ 1 mol%.
  • the mass thus obtained is spread at a target basis weight of 30 g / m 2 on the siliconized side of a Scotchpak 1022 film and 20 min. dried at 70 ° C.
  • the generated rotigotine-containing PVA layer can be laminated to the siliconized side of a Scotchpak 1022 film for intermediate storage.
  • the laminate of rotigotine-containing PVA layer and Scotchpak 1022 film is first laminated together with the laminate of PIB layer and backing layer (see Example 2), and the laminate thus produced in turn with the laminate of PIB layer and protective film (Example 1 ) to the final TTS.
  • the prepared TTS appears white and contains a total of 9% (w / w) rotigotine based on the base and 24% (w / w) PVA.
  • the middle rotigotine-containing PVA layer contains 27% (w / w) rotigotine based on the base and 73% (w / w) PVA.
  • the PVP used here is, for example, Kollidon 90 F from the manufacturer BASF (Germany) having a weight-average molecular weight M w of from 1,000,000 to 1,500,000 g / mol.
  • the mass thus obtained is coated at a basis weight of 45.103 g / m 2 on the non-siliconized side of a Silphan film (silicone texture) and 20 min. dried at 70 ° C.
  • the generated rotigotine-containing PVP layer can be laminated with the siliconized side of a Scotchpak 1022 film for intermediate storage.
  • the laminate of rotigotine-containing PVP layer and Silphan film is first laminated together with the laminate of PIB layer and back layer (see Example 2), and the laminate produced in turn is then laminated with the laminate of PIB layer and protective film (Example 1). to the final TTS.
  • the prepared TTS appears colorless and contains a total of 9% (w / w) rotigotine and 24% (w / w) PVP.
  • the middle rotigotine-containing PVP layer contains 27% (w / w) rotigotine and 73% (w / w) PVP.
  • the PVP used here is Kollidon 90 F from the manufacturer BASF (Germany).
  • the mass thus obtained was spread on the siliconized side of a release liner (Silphan 75 film, Silikonnatura) with a gap width of 170 ⁇ m and dried for 20 minutes. dried at 50 ° C.
  • the amine-compatible medium Tack silicone adhesive Bio Pas 7-4202 (Dow Corning) was applied by means of a Smart Coater (Coatema, Germany) to a Scotchpak 1022 film as a release liner / backing film and then in three steps dried at 80 ° C, 90 ° C and 90 ° C.
  • the dried silicone layer had a basis weight of 19.6 g / m 2 .
  • the laminate of rotigotine-containing PVP layer and Silphan film is first laminated together with the laminate of silicone layer and backing layer, and the laminate produced in turn with the laminate of silicone layer and protective film to the final TTS with a basis weight of 73, 5 g / m 2 .
  • the TTS produced appears colorless and contains a total of 9.2% (w / w) rotigotine base and 24% (w / w) PVP.
  • the middle rotigotine-containing PVP layer contains 20% (w / w) rotigotine and 80% (w / w) PVP.
  • polyisobutylene are Oppanol 100, for example, the manufacturer BASF (Germany) having a weight average molecular weight of 250,000 g / mole, corresponding to a viscosity average molecular weight of 1, 1 ⁇ 10 6 g / mol.
  • a uniform self-adhesive layer of 25 g / m 2 is obtained.
  • 20 g of polyvinylpyrrolidone (eg Kollidon 90 F) and 30 g of rotigotine are completely dissolved in 120 g of ethanol and coated with a gap width of about 120 pm on silicone polymerized PET film 50 pm. After drying for 10 min. at 70 ° C, a uniform non-sticky layer of 22 g / m 2 is obtained on the substrate.
  • 20 g of polyisobutylene and 5 g of paraffin oil are completely dissolved in 50 g of n-heptane and coated with a gap width of about 200 pm on silicone polymerized PET film 100 pm.
  • the resulting laminate is tack-laminated to the intermediate of d) and the silicone-polymerized PET film is removed by 50 ⁇ m and discarded. On the surface, intermediate product e) is then laminated on the adhesive side.
  • a TTS with a total of 9% (w / w) rotigotine base is obtained with the above amounts of PVP and rotigotine.
  • the resulting laminate is adhesively bonded to the intermediate from b) and the fluoropolymer-coated PET film 50 ⁇ removed and discarded.
  • the resulting laminate is tack-bonded to the intermediate of d) and the fluoropolymer-coated PET film 50 ⁇ removed and discarded. On the surface, intermediate product e) is then laminated on the adhesive side.
  • the PVP used here is Kollidon 90 F from the manufacturer BASF (Germany).
  • the mass thus obtained was spread on the siliconized side of a release liner (Silphan 75 film, Silikonnatura) with a gap width of 170 ⁇ and 20 min. dried at 50 ° C.
  • the medium Tack silicone adhesive BIO-PSA 7-4502 (Dow Corning) was mixed with the silicone oil Dow Corning Q7-9120 type 1000.
  • the oily silicone adhesive was applied by means of a Smart Coater (Coatema, Germany) to a Scotchpak 1022 film as Release Liner / Backing film and then dried in three steps at 80 ° C, 90 ° C and 90 ° C.
  • the dried silicone layer had a basis weight of 19.6 g / m 2 .
  • the laminate of rotigotine-containing PVP layer and Silphan film is first laminated together with the laminate of silicone layer and backing layer, and the laminate produced in turn with the laminate of silicone layer and protective film to the final TTS with a basis weight of 73, 5 g / m 2 .
  • the TTS produced appears colorless and contains a total of 9.2% (w / w) rotigotine base and 24% (w / w) PVP.
  • the middle rotigotine-containing PVP layer contains 20% (w / w) rotigotine and 80% (w / w) PVP.
  • the multi-layer TTS consists of three layers, the middle layer being the drug layer and the two outer layers being adhesive layers.
  • the active substance layer contains rotigotine base, a PVP with a weight-average molecular weight of 1,000,000 g / mol, in particular Kollidon 90F (BASF) and an additive, for example butylhydroxytoluene.
  • BASF Kollidon 90F
  • the adhesive layers contain a PIB adhesive of PIB having a number average M w of 600,000 g / mol, PIB having a weight average M w of about 51,000 g / mol and polybutene a polybutene having a number average M w of about 370 g / mol, especially the PIB Adhesive "DK" b) Multilayer TTS ..PIB 2 "
  • the multi-layer TTS corresponds to that of a) with the difference that the adhesive layers contain the PIB adhesive Durotak 6908. c) Multilayer TTS "Silicone 1"
  • the multi-layer TTS corresponds to that of a) with the difference that the adhesive layers contain a medium-tack silicone adhesive, in particular BIO-PSA 7-4502. d) multi-layer TTS "silicone 2"
  • the multi-layer TTS corresponds to that of a) with the difference that the adhesive layers contain a high-tack silicone adhesive, in particular BIO-PSA 7-4602. d) multi-layer TTS "silicone 3"
  • the multi-layer TTS corresponds to that of a) with the difference that the adhesive layers contain a medium-tacky and high-tack silicone adhesive, in particular BIO-PSA 7-4502 and BIO-PSA 7-4602. e) multi-layer TTS "silicone 4"
  • the multi-layer TTS corresponds to that of a) with the difference that the adhesive layers contain a medium-tack silicone adhesive, in particular BIO-PSA 7-4502 and a silicone oil, in particular Dow Corning Q7-9120 Type 1000.
  • a medium-tack silicone adhesive in particular BIO-PSA 7-4502
  • a silicone oil in particular Dow Corning Q7-9120 Type 1000.
  • the multi-layer TTS consists of three layers, the middle layer being the drug layer and the two outer layers being adhesive layers.
  • the layers each have a basis weight of 20 g / cm 2 .
  • the active substance layer consists of 4.5 mg of rotigotine base, 15.38 mg of PVP having a weight-average molecular weight of 1,000,000 g / mol, in particular Kollidon 90F (BASF) and 0.12 mg of additive, for example butylhydroxytoluene.
  • the adhesive layers each consist of 10 mg of a PIBKIebers, in particular "DK” J23.4 wt .-% Oppanol B 100 + 33.5 wt .-% Oppanol B12 + 43 wt .-% Indopol L14 (polybutene)) b) multi-layer TTS "ROI262"
  • the multi-layer TTS corresponds to that of a) with the difference that the adhesive layers each consist of 10 mg PIB adhesive Durotak 6908. [Why is at d c) multi-layer TTS "ROI271"
  • the multi-layer TTS corresponds to that of a) with the difference that the adhesive layers each consist of 20 mg of a medium-tack silicone adhesive, in particular BIO-PSA 7-4502. d) multi-layer TTS "ROI272"
  • the multi-layer TTS corresponds to that of a) with the difference that the adhesive layers each consist of 20 mg of a high-tack silicone adhesive, in particular BIO-PSA 7-4602. d) multi-layer TTS "ROI273"
  • the multi-layer TTS corresponds to that of a) with the difference that the adhesive layers each consist of 10 mg of a medium tack and 10 mg of a high-tack silicone adhesive consist, in particular BIO-PSA 7-4502 and BIO-PSA 7-4602 exist. e) multi-layer TTS "ROI279"
  • the multi-layer TTS corresponds to that of a) with the difference that the adhesive layers each consist of 19.8 mg of a medium-tack silicone adhesive, in particular BIO-PSA 7-4502 and 0.2 mg of a silicone oil, in particular Dow Corning Q7-9120 Type 1000 ,

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Abstract

The invention relates to a transdermal therapy system (TTS) for the administration of rotigotine, which comprises at least partially dissolved rotigotine and at least a hygroscopic polymer or copolymer in the central layer.

Description

Transdermales Therapiesvstem (TTS) mit Rotigotin"  Transdermal Therapy System (TTS) with Rotigotine "
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes transdermales Therapiesystem (TTS) zur Verabreichung von Rotigotin. The present invention relates to an improved transdermal therapy system (TTS) for the administration of rotigotine.
Aus dem Stand der Technik sind verschiedene transdermale Therapiesysteme (TTS) für die Verabreichung von Rotigotin bekannt. WO 99/49852 offenbart ein TTS, welches eine Rückschicht, eine selbstklebende Matrixschicht mit einer wirksamen Menge an Rotigotin-Hydrochlorid oder Rotigotin von > 5 % (w/w) und eine Schutzfolie umfasst. Die Matrix besteht aus einem nicht-wässrigen Polymer-Klebesystem, welches entweder auf Acrylat oder auf Silikon basiert. Im Hinblick auf die Beladung und Freisetzung des Rotigotins haben die beiden Matrices jedoch bestimmte Nachteile. Various transdermal therapy systems (TTS) for the administration of rotigotine are known in the art. WO 99/49852 discloses a TTS comprising a backing layer, a self-adhesive matrix layer with an effective amount of rotigotine hydrochloride or rotigotine of> 5% (w / w) and a protective film. The matrix consists of a non-aqueous polymer adhesive system based on either acrylate or silicone. With regard to the loading and release of the rotigotine, however, the two matrices have certain disadvantages.
So ist ausgehend von einer wirkstoffhaltigen Emulsion oder Lösung eine Beladung der hydrophoberen Silikonmatrices nur mit bis etwa 15 % (w/w) Rotigotin möglich. Der Beladung der Silikonmatrix mit Wirkstoff sind daher enge Grenzen gesetzt. Eine Erhöhung der Rotigotin-Konzentration, die z.B. zur Herstellung von Mehrtages- Pflastern notwendig ist, ist nur durch den Auftrag weiterer Matrixschichten möglich, was jedoch mehrere Arbeitsgänge erfordert und die Herstellung des Pflasters aufwendiger und teurer macht. Thus, starting from an active ingredient-containing emulsion or solution, loading of the more hydrophobic silicone matrices is only possible with up to about 15% (w / w) rotigotine. The loading of the silicone matrix with active ingredient are therefore limited. An increase in rotigotine concentration, e.g. is necessary for the production of multi-day patches, is possible only by the order of further matrix layers, but this requires several operations and makes the production of the patch more expensive and expensive.
BESTÄTIGUNGSKOPIE Die hydrophileren Acrylatmatrices aus WO 99/49852 können mittels Lösungsmittelbeschichtung hingegen mit bis zu ca. 40 % (w/w) Rotigotin beladen werden. Dem höheren Aufnahmevermögen der Matrix für Rotigotin steht bei diesen Matrices allerdings ein vermindertes Abgabevermögen an die Haut wegen eines im Vergleich zu Silikonsystemen ungünstigeren Wirkstoffverteilungskoeffizienten gegenüber. Um ausreichende Plasmaspiegel von Rotigotin bei Anwendung solcher Systeme zu erzielen, sind zum einen hohe Beladungen nötig. Zum anderen verbleiben relativ hohe Wirkstoffanteile auch nach Anwendung im Pflaster, was die Herstellungskosten solcher Systeme erhöht und aus Gründen der Arzneimittelsicherheit unerwünscht ist. CONFIRMATION COPY By contrast, the more hydrophilic acrylate matrices from WO 99/49852 can be loaded by means of solvent coating with up to about 40% (w / w) rotigotine. However, the higher absorbency of the matrix for rotigotine in these matrices contrasts with a reduced skin delivery capacity due to a less favorable drug distribution coefficient compared to silicone systems. In order to achieve sufficient plasma levels of rotigotine when using such systems, on the one hand, high loads are necessary. On the other hand remain relatively high levels of active ingredient even after application in the patch, which increases the cost of such systems and is undesirable for reasons of drug safety.
Um die Nachteile hydrophober Matrices wie der Silikonmatrix in Hinblick auf die geringere Beladbarkeit mit Rotigotin auszugleichen und gleichwohl eine hohes Abgabevermögen der Matrix an die Haut zu erhalten, werden im Stand der Technik im Wesentlichen zwei Wege beschritten. In order to compensate for the disadvantages of hydrophobic matrices such as the silicone matrix in view of the lower loadability with rotigotine and nevertheless to obtain a high ability of the matrix to be delivered to the skin, essentially two approaches are taken in the prior art.
I) Zum einem werden Matrices aus einer kontinuierlichen und einer dispersen Phase (Zwei-Phasen-Systeme) verwendet: I) Firstly, matrices of a continuous and a disperse phase (two-phase systems) are used:
EP 0662822 B1 offenbart ein TTS, welches Rotigotin-Hydrochlorid als aktive Substanz in einer Zweiphasenmatrix enthält, wobei eine kontinuierliche Phase, welche im Wesentlichen aus einem hydrophoben Polymermaterial aufgebaut ist, eine disperse hydrophile Phase hauptsächlich bestehend aus Wirkstoff und hydratisierten Silikapartikeln enthält. Die Silikapartikel erhöhen dabei die maximale Beladung des TTS mit dem hydrophilen Salz [2-5% (w/w)]. Weiterhin enthält die Formulierung gemäß WO 94/07468 meist zusätzlich hydrophobe Lösungsmittel, Dispersionsmittel und insbesondere einen Emulgator, welcher erforderlich ist, um die wässrige Lösung der aktiven Komponente in der hydrophoben Polymerphase zu emulgieren. EP 0662822 B1 discloses a TTS containing rotigotine hydrochloride as the active substance in a two-phase matrix, wherein a continuous phase composed essentially of a hydrophobic polymer material contains a disperse hydrophilic phase mainly consisting of active ingredient and hydrated silica particles. The silica particles increase the maximum loading of the TTS with the hydrophilic salt [2-5% (w / w)]. Furthermore, the formulation according to WO 94/07468 usually additionally contains hydrophobic solvents, dispersants and in particular an emulsifier which is required in order to emulsify the aqueous solution of the active component in the hydrophobic polymer phase.
Das im Pflaster verbleibende Silikat bzw. Siliziumdioxid stellt jedoch eine Diffusionsbarriere für den Wirkstoff dar, die die Freigabe des Wirkstoffes negativ beeinflussen kann. Des Weiteren wird die Wasseraufnahme des Pflasters beeinflusst. Porenbildung durch Herauslösen wasserlöslicher Matrixbestandteile an der Grenzfläche zur Haut kann zu einer schlecht kontrollierbaren Freisetzung des Wirkstoffes führen. Mit einem entsprechenden hergestellten TTS konnten daher bei gesunden Personen und Parkinson-Patienten keine zufriedenstellenden Wirkstoffplasmaspiegel erreicht werden. However, the silicate or silicon dioxide remaining in the plaster represents a diffusion barrier for the active ingredient, which can adversely affect the release of the active ingredient. Furthermore, the water absorption of the patch is influenced. Pore formation by dissolution of water soluble matrix components at the Skin interface may result in poorly controlled release of the drug. With a corresponding manufactured TTS could therefore be achieved in healthy persons and Parkinson's patients no satisfactory drug plasma levels.
EP 1524975 B9 beschreibt ein TTS, welches eine Rückschicht, eine selbstklebende Matrixschicht enthaltend Rotigotin und eine Schutzfolie umfasst. Die selbstklebende Matrix besteht aus einem hydrophoben semi-permeablen Polymer, in welches Rotigotin als freie Base in einer Vielzahl von Mikroreservoiren inkorporiert ist. Die Matrix ist dabei hochdurchlässig für die freie Base jedoch undurchlässig für die protonierte Form von Rotigotin. Die so erfolgende Kontrolle des Transports von Rotigotin zur Haut sowie die Verhinderung seiner Rückdiffusion führen hier zu einer verbesserten Rotigotin-Freisetzung. EP 1524975 B9 describes a TTS which comprises a backing layer, a self-adhesive matrix layer containing rotigotine and a protective film. The self-adhesive matrix consists of a hydrophobic semi-permeable polymer into which rotigotine is incorporated as free base in a variety of microreservoirs. The matrix is highly permeable to the free base but impermeable to the protonated form of rotigotine. The resulting control of the transport of rotigotine to the skin and the prevention of its back diffusion lead here to an improved rotigotine release.
Die Herstellung von TTS, wie sie in EP 1 524 975 B9 und vor allem der WO 94/07468 offenbart sind ist allerdings mehrstufig und aufwendig. However, the production of TTS, as disclosed in EP 1 524 975 B9 and especially WO 94/07468, is multi-stage and expensive.
II) Zum anderen werden hydrophobe Matrices verwendet, die ohne die Verwendung von Lösungsmitteln und Emulgatoren im Heißschmelzverfahren hergestellt werden. II) On the other hand, hydrophobic matrices are used, which are produced without the use of solvents and emulsifiers in the hot melt process.
So offenbart WO 2004/012721 ein TTS mit einer rotigotinhaltigen, hydrophoben Haftklebermatrix, welche im Heißschmelzverfahren hergestellt wurde. Rotigotin wird hier bevorzugt in fester Form in die Matrixschmelze eingebracht, so dass das Rotigotin erst in der heißen Matrix geschmolzen wird. Auf diese Weise lässt sich Rotigotin homogen einarbeiten und liegt in der erstarrten Schmelze dispergiert, teilweise oder vollständig gelöst vor. Auch dieses Herstellungsverfahren ist aufwendig. Thus, WO 2004/012721 discloses a TTS with a rotigotine-containing, hydrophobic pressure-sensitive adhesive matrix, which was produced by the hot melt process. Rotigotine is here preferably introduced into the matrix melt in solid form, so that the rotigotine is first melted in the hot matrix. In this way, rotigotine can be incorporated homogeneously and is dispersed in the solidified melt, partially or completely dissolved before. This manufacturing process is complicated.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zu Grunde, ein verbessertes TTS mit Rotigotin bereitzustellen, das einerseits eine hohe Beladbarkeit mit Rotigotin und ein gutes Abgabevermögen zeigt. Das TTS soll möglichst kostengünstig und einfach herstellbar sein und ein gutes Freisetzungsvermögen zeigen. Diese Aufgabe wird durch ein transdermales Therapiesystem (TTS) nach Anspruch 1 gelöst. Vorteilhafte Ausführungsformen sind Gegenstand entsprechender Unteransprüche. The present invention is therefore based on the object to provide an improved TTS with rotigotine, which shows on the one hand a high loadability with rotigotine and a good discharge capacity. The TTS should be as inexpensive and easy to produce and show a good release capacity. This object is achieved by a transdermal therapy system (TTS) according to claim 1. Advantageous embodiments are the subject of corresponding subclaims.
Der Kern der Erfindung basiert darauf, ein TTS bereitzustellen, das eine mittlere Schicht aufweist, in der Rotigotin zumindest teilweise in gelöster Form vorliegt und die mindestens ein hygroskopisches Polymer oder Copolymer enthält. Das TTS weist außerdem eine innere der Haut zugewandten Schicht auf, die für Rotigotin (bevorzugt als freie Base) durchlässig ist. Das TTS kann ggf. zusätzlich eine Schutzfolie (release liner) und/oder eine Rückschicht (backing) umfassen. The gist of the invention is based on providing a TTS having a middle layer in which rotigotine is at least partially in dissolved form and which contains at least one hygroscopic polymer or copolymer. The TTS also has an inner skin-facing layer which is permeable to rotigotine (preferably as a free base). The TTS may optionally additionally comprise a release liner and / or a backing.
Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass die Verwendung eines hygroskopischen Polymers oder Copolymers in der rotigotinhaltigen Schicht des TTS einen positiven Einfluß auf die Rotigotin-Freigabe besitzt. Es wird vermutet, dass die hygroskopischen Polymere/Copolymere aus der Umgebung (z.B. aus der Luft oder der Haut) Feuchtigkeit aufnehmen und so der Wassergehalt in der mittleren Schicht steigt. Bei Wirkstoffen mit begrenzter Wasserlöslichkeit, wie Rotigotin, sinkt dadurch deren Löslichkeit in der wirkstoffhaltigen Schicht und der Wirkstoff wird damit aus dieser Schicht„herausgedrängt". Damit wird letztendlich die Wirkstofffreigabe verbessert. The invention is based on the finding that the use of a hygroscopic polymer or copolymer in the rotigotine-containing layer of the TTS has a positive influence on the rotigotine release. It is believed that the hygroscopic polymers / copolymers from the environment (e.g., air or skin) absorb moisture and thus increase the water content in the middle layer. In the case of active substances with limited solubility in water, such as rotigotine, their solubility in the active substance-containing layer thereby decreases, and the active substance is thus "forced out" of this layer, which ultimately improves the release of the active substance.
Dieser Transportprozess wird möglicherweise durch den Effekt verstärkt, dass durch die Wasseraufnahme der Diffusionswiderstand der hygroskopischen Phase erniedrigt wird und damit das Rotigotin leichter aus der hygroskopischen Schicht herausdiffundieren kann. This transport process is possibly enhanced by the effect that the water absorption decreases the diffusion resistance of the hygroscopic phase and thus makes it easier for the rotigotine to diffuse out of the hygroscopic layer.
Beachtlich ist hierbei, dass diese Verbesserung der Rotigotin-Freisetzung vorzugsweise zum Zeitpunkt der Anwendung am Patienten besonders einsetzt, also das Pflaster gewissermaßen anwendungsbezogen„aktiviert" wird. In der Praxis heißt das, dass erst nach Entnahme des TTS aus der Verpackung und Auftragen auf die Haut kann das hygroskopische Polymer durch Feuchtigkeitsaufnahme aus der Luft und/oder der Haut den Wassergehalt in der mittleren Schicht erhöhen kann und damit auch die Freigabe von Rotigotin aus dem Pflaster verstärken kann. Durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung des TTS verbleiben im Vergleich zu herkömmlichen Pflastern nach der Anwendung geringere Wirkstoffmengen im Pflaster. Dies erhöht die Arzneimittelsicherheit und reduziert auch die Herstellungskosten solcher Systeme. It is noteworthy here that this improvement in the release of rotigotine is preferably used especially at the time of application to the patient, ie, the patch is effectively "activated" in an application-related manner In practice this means that only after removal of the TTS from the packaging and application to the patient Skin, the hygroscopic polymer by moisture absorption from the air and / or skin can increase the water content in the middle layer and thus can also enhance the release of rotigotine from the patch. Due to the composition according to the invention of the TTS, smaller quantities of active substance remain in the plaster after use compared to conventional patches. This increases drug safety and also reduces the manufacturing costs of such systems.
Der Begriff „Rotigotin" 5,6,7,8-Tetrahydro-6-[propyl-[2-(2-thienyl)ethyl]amino]-1- naphthalenol (INN: Rotigotin) im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst - sofern nicht weiter differenziert wird - sowohl die freie Base als auch die protonierte Form, also Rotigotin-Salze, insbesondere die pharmazeutisch akzeptablen Salze, wie z.B. Rotigotin-Hydrochlorid. Auch sogenannte Prodrugs von Rotigotin, welche erst im menschlichen Organismus zum aktiven Wirkstoff umgewandelt werden, sind mit umfasst. The term "rotigotine" 5,6,7,8-tetrahydro-6- [propyl- [2- (2-thienyl) ethyl] amino] -1-naphthalenol (INN: rotigotine) within the meaning of the present invention comprises - if not is further differentiated - both the free base and the protonated form, so rotigotine salts, especially the pharmaceutically acceptable salts, such as rotigotine hydrochloride Also called prodrugs of rotigotine, which are first converted in the human organism to the active ingredient, are with includes.
Rotigotin kann in verschiedenen isomeren Formen vorliegen. Demnach sind von diesem Begriff auch die Isomeren oder Mischungen davon erfasst. Daher kann das S- oder R-Enantiomer oder das Racemat oder jede andere Enantiomer-Mischung von Rotigotin verwendet werden. Rotigotine can exist in various isomeric forms. Accordingly, this term also covers the isomers or mixtures thereof. Thus, the S or R enantiomer or the racemate or any other enantiomeric mixture of rotigotine can be used.
In der vorliegenden Erfindung sind die Begriffe„in gelöster Form" oder„gelöst", so zu verstehen, dass das Rotigotin als homogenes einphasiges Gemisch in der (Polymer)matrix der jeweiligen Schicht vorliegt. Dies schließt nicht aus, dass das gelöste Rotigotin in seiner Konzentration über dem Sättigungspunkt liegt, so dass neben dem gelösten Rotigotin auch ungelöstes Rotigotin, sei es in amorpher oder kristalliner Form vorliegt. In the present invention, the terms "in dissolved form" or "dissolved" are to be understood as meaning that the rotigotine is present as a homogeneous single-phase mixture in the (polymer) matrix of the respective layer. This does not exclude that the dissolved rotigotine in its concentration is above the saturation point, so that in addition to the dissolved rotigotine undissolved rotigotine, be it in amorphous or crystalline form.
In einer besonderen Ausführungsform liegt das Rotigotin nicht als Bestandteil von sogenannten Mikroreservoirs vor. „Mikroreservoirs" sind räumlich und funktionell voneinander getrennte Kompartimente. Diese können z.B. aus reinem Wirkstoff oder einer Mischung aus Wirkstoff und Kristallisationsinhibitor bestehen, welche in einer selbstklebenden (Polymer-)Matrix dispergiert sind. Mikroreservoirs enthaltend Rotigotin sind in der EP 1524975 B9 beschrieben. In a particular embodiment, the rotigotine is not present as part of so-called microreservoirs. "Microreservoirs" are spatially and functionally separate compartments, which can be, for example, pure drug or a mixture of drug and crystallization inhibitor dispersed in a self-adherent (polymer) matrix Microreservoirs containing rotigotine are described in EP 1524975 B9.
In der vorliegenden Erfindung ist der Begriff„homogen" als Gemisch zu verstehen, bei welchem Reinstoffe auf molekularer Ebene vermischt vorliegen, das also einphasig sind. Davon abzugrenzen sind heterogene Gemische wie Dispersionen, bei welchen die Reinstoffe nicht vollends vermischt, sondern in abgegrenzten Phasen vorliegen, die also mehrphasig sind. Zur Beschreibung der Homogenität ist auf die lichtmikroskopische Erfassbarkeit abzustellen.„Homogen verteilt" bedeutet demnach, dass Rotigotin im Wesentlichen nicht in Form von wirkstoffhaltigen Partikeln oder Mikroreservoirs vorliegt, sondern gelöst vorliegt. Insbesondere bedeutet homogen daher die Abwesenheit von Mikroreservoiren mit Wirkstoff. In the present invention, the term "homogeneous" is to be understood as a mixture in which pure substances are present mixed at the molecular level, that is, single-phase are. Distinguish from this are heterogeneous mixtures such as dispersions, in which the pure substances are not completely mixed, but are present in delimited phases, which are therefore multiphase. To describe the homogeneity, the term "homogeneously distributed" means that rotigotine is essentially not present in the form of active substance-containing particles or microreservoirs, but is present in a dissolved state, in particular homogeneous meaning the absence of microreservoirs with active ingredient.
Als„durchlässig" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine Schicht bezeichnet, welche unter Applikationsbedingungen, also unter Bedingungen auf der Haut des Patienten, für die freie Base von Rotigotin durchlässig ist. For the purposes of the present invention, "permeable" refers to a layer which under application conditions, ie under conditions on the skin of the patient, is permeable to the free base of rotigotine.
Ein„hygroskopisches (Co)Polymer" im Sinne der Erfindung ist als ein (Co)Polymer definiert, dass unter Normalbedingungen (75% rel. Luftfeuchtigkeit, 25°C und 1013.25 hPa) reversibel Wassermoleküle binden kann und bevorzugt diese auch bei Temperaturerhöhung und/oder Vakuumbedingungen wieder freisetzen kann. Umgekehrt ist das daraus resultierende dehydrierte (Co)Polymer wieder in der Lage Wassermoleküle zu binden. Unter Normalbedingungen (25°C und 1013.25 hPa) beträgt der Dampfdruck der hydratisierten hygroskopischen (Co)Polymere weniger als 23 hPa, bevorzugt weniger als 20 hPa, besonders bevorzugt weniger als 15 hPa und insbesondere weniger als 10 hPa. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt der Dampfdruck der hydratisierten hygroskopischen (Co)Polymere zwischen 2 und 20 hPa, und insbesondere zwischen 5 und 15 hPa. Das dehydrierte hygroskopische (Co)Polymer besitzt die Kapazität mindestens 0,05 g, bevorzugt mindestens 0,10g und besonders bevorzugt mindestens 0,15 g Wasser pro Gramm des hygroskopischen (Co)polymers zu binden. In einer bevorzugten Ausführungsform kann das dehydrierte hygroskopische (Co)polymer bis zu 10 g, bevorzugt bis zu 25 g und besonders bevorzugt bis zu 35 g pro Gramm hygroskopisches (Co)polymer binden. A "hygroscopic (co) polymer" in the sense of the invention is defined as a (co) polymer that can reversibly bind water molecules under standard conditions (75% relative humidity, 25 ° C. and 1013.25 hPa) and / or preferably when the temperature increases and / or Conversely, the resulting dehydrated (co) polymer is again capable of binding water molecules Under normal conditions (25 ° C and 1013.25 hPa), the vapor pressure of the hydrated hygroscopic (co) polymers is less than 23 hPa, preferably less than 20 hPa, particularly preferably less than 15 hPa and in particular less than 10 hPa. In a particularly preferred embodiment, the vapor pressure of the hydrated hygroscopic (co) polymers is between 2 and 20 hPa, and in particular between 5 and 15 hPa. The dehydrated hygroscopic (Co) polymer has the capacity of at least 0.05 g, preferably at least 0.10 g and more preferably at least 0.1 5 g of water per gram of hygroscopic (co) polymer to bind. In a preferred embodiment, the dehydrated hygroscopic (co) polymer can bind up to 10 g, preferably up to 25 g, and more preferably up to 35 g, per gram of hygroscopic (co) polymer.
Als „hydrophob" werden hingegen solche Polymere oder Copolymere bezeichnet, welche zu mehr als 50 % (w/w) aus Monomerresten bestehen, welche unpolare oder ungeladene Gruppen enthalten. ln einer bevorzugten Ausführungsform weist in dem erfindungsgemäßen TTS das mindestens eine hygroskopische Polymer oder Copolymer einen Gewichtsanteil von 50% oder mehr, bevorzugt von 60, 70 oder 80% oder mehr, besonders bevorzugt von 90% oder mehr und insbesondere von 100% bezogen auf das Gewicht des Gesamtpolymers der mittleren Schicht auf. By contrast, "hydrophobic" refers to those polymers or copolymers which consist of more than 50% (w / w) of monomer residues which contain nonpolar or uncharged groups. In a preferred embodiment, in the TTS according to the invention, the at least one hygroscopic polymer or copolymer has a weight fraction of 50% or more, preferably 60, 70 or 80% or more, more preferably 90% or more and especially 100% based on that Weight of the total polymer of the middle layer.
In einer vorteilhaften Ausführungsform umfasst das TTS zusätzlich eine äußere Schicht („äußere Schicht"). Die äußere Schicht ist in diesem Zusammenhang eine solche, die sich der mittleren rotigotinhaltigen Schicht auf der Haut abgewandten Seite direkt oder indirekt anschließt. In an advantageous embodiment, the TTS additionally comprises an outer layer ("outer layer") .The outer layer in this context is one which directly or indirectly adjoins the middle rotigotine-containing layer on the side facing away from the skin.
Die äußere Schicht kann vorzugsweise zwischen der mittleren Schicht und der Rückschicht angeordnet sein. Gemäß einer Ausführungsform ist die äußere Schicht im Wesentlichen undurchlässig für Rotigotin. Sie kann selbstklebend oder nicht- selbstklebend sein. Sollte sie nicht-selbstklebend sein, können Haftmittel vorgesehen werden, um die äußere Schicht mit der Rückschicht klebend zu verbinden. Gemäß einer anderen, bevorzugten Ausführungsform ist die äußere Schicht hinsichtlich ihrer polymeren Zusammensetzung identisch mit der inneren Schicht. Die äußere Schicht ist dann ebenfalls für Rotigotin durchlässig. The outer layer may preferably be arranged between the middle layer and the back layer. In one embodiment, the outer layer is substantially impermeable to rotigotine. It can be self-adhesive or non-self-adhesive. Should it be non-adhesive, adhesive may be provided to adhesively bond the outer layer to the backing layer. According to another preferred embodiment, the outer layer is identical to the inner layer in terms of its polymeric composition. The outer layer is then also permeable to rotigotine.
Die Flächengewichte der rotigotinhaltigen mittleren Schicht und der inneren Schicht stehen in einem Verhältnis von 5:1 bis 1 :5, bevorzugt 3:1 bis 1 :3, besonders bevorzugt 3:2. The basis weights of the rotigotine-containing middle layer and the inner layer are in a ratio of 5: 1 to 1: 5, preferably 3: 1 to 1: 3, particularly preferably 3: 2.
Die Flächengewichte der der inneren und der äußeren Schicht stehen in einem Verhältnis von 5:1 bis 1 :5, bevorzugt 3:1 bis 1 :2, besonders bevorzugt 2:1. The basis weights of the inner and outer layers are in a ratio of 5: 1 to 1: 5, preferably 3: 1 to 1: 2, more preferably 2: 1.
Die Flächengewichte der rotigotinhaltigen und der äußeren Schicht stehen in einem Verhältnis von 5:1 bis 1 :5, bevorzugt 4:1 bis 1 :2, besonders bevorzugt 3:1. The basis weights of the rotigotine-containing and the outer layer are in a ratio of 5: 1 to 1: 5, preferably 4: 1 to 1: 2, particularly preferably 3: 1.
In einer Ausführungsform stehen die Flächengewichte der äußeren, der mittleren rotigotinhaltigen und der inneren Schicht in einem Verhältnis von 1 :1 :1. ln einer anderen Ausführungsform befinden sich die Flächengewichte in einem Verhältnis von 2:3:2. In one embodiment, the basis weights of the outer, middle rotigotine, and inner layers are in a ratio of 1: 1: 1. In another embodiment, the basis weights are in a ratio of 2: 3: 2.
In einer anderen, bevorzugten Ausführungsform stehen die Flächengewichte in einem Verhältnis von 1 :3:2. In another preferred embodiment, the basis weights are in a ratio of 1: 3: 2.
Die nach dem Stand der Technik einschichtige Klebschicht wird auf zwei Schichten aufgeteilt, die aufgrund der Verklebung mit der rotigotinhaltigen mittleren Schicht und der dünneren Schichtdicken der einzelnen Klebschichten weniger Kaltfluss-Neigung zeigen. Aus diesem Grunde resultiert selbst bei sehr weichen Klebemassen eine unerwartet gute Klebkraft auf der menschlichen Haut. The single-layer adhesive layer according to the prior art is divided into two layers, which show less cold flow tendency due to the bonding with the rotigotine-containing middle layer and the thinner layer thicknesses of the individual adhesive layers. For this reason, even with very soft adhesives results in an unexpectedly good adhesion to the human skin.
Die rotigotinhaltige Schicht weist geeigneterweise ein Flächengewicht von höchstens 70 g/m2, vorzugsweise von höchstens 40 g/m2 und besonders bevorzugt von höchstens 30 g/m2 auf. The rotigotine-containing layer suitably has a basis weight of at most 70 g / m 2 , preferably of at most 40 g / m 2 and particularly preferably of at most 30 g / m 2 .
Ein geringes Flächengewicht der rotigotinhaltigen Schicht ist vorteilhaft, da sich das TTS auf diese Weise entsprechend den mikroskopischen Biegebewegungen der Haut verformen kann. A low basis weight of the rotigotine-containing layer is advantageous because the TTS can deform in this way according to the microscopic bending movements of the skin.
Die innere Schicht weist bevorzugt ein Flächengewicht von 15 bis 55 g/m2, vorzugsweise von 15 bis 40 g/m2, besonders bevorzugt von 15 bis 30 g/m2 und insbesondere von 15 bis 25 g/m2 auf. The inner layer preferably has a weight per unit area of 15 to 55 g / m 2 , preferably of 15 to 40 g / m 2 , more preferably of 15 to 30 g / m 2 and in particular of 15 to 25 g / m 2 .
Die äußere Schicht weist bevorzugt ein Flächengewicht von 5 bis 40 g/m2, vorzugsweise von 5 bis 30 g/m2, weiter bevorzugt von 5 bis 25 g/m2 und besonders bevorzugt von 5 bis 15 g/m2 auf. The outer layer preferably has a basis weight of from 5 to 40 g / m 2 , preferably from 5 to 30 g / m 2 , more preferably from 5 to 25 g / m 2 and particularly preferably from 5 to 15 g / m 2 .
Ein geringes Flächengewicht der inneren und/oder der äußeren Schicht ist vorteilhaft, da mit abnehmender Schichtdicke auch die Neigung zum Kaltfluss abnimmt. Hierbei ist aber zu berücksichtigen, dass auch die Dicke der inneren Schicht für die ausreichende Verklebung auf der Haut sorgen muss. Daher weist die innere Schicht bevorzugt ein Flächengewicht von mindestens 15 g/m2, besonders bevorzugt sogar von mindestens 20 g/m2 auf. ln einer Ausführungsform weisen alle Schichten ein identisches Flächengewicht von 20 bis 40 g/m2, vorzugsweise von 30 g/m2 auf. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt das Flächengewicht der rotigotinhaltigen Schicht 30 g/m2. A low weight per unit area of the inner and / or the outer layer is advantageous, since the tendency to cold flow decreases with decreasing layer thickness. It should be noted, however, that the thickness of the inner layer must ensure sufficient adhesion to the skin. Therefore, the inner layer preferably has a basis weight of at least 15 g / m 2 , more preferably even at least 20 g / m 2 . In one embodiment, all layers have an identical basis weight of 20 to 40 g / m 2 , preferably 30 g / m 2 . In a preferred embodiment, the basis weight of the rotigotine-containing layer is 30 g / m 2 .
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt das Flächengewicht der äußeren Schicht 10 g/m2, der mittleren rotigotinhaltigen Schicht 30 g/m2 und der inneren Schicht 20 g/m2. Das Flächengewicht beträgt also insgesamt 60 g/m2. In a particularly preferred embodiment, the weight per unit area of the outer layer is 10 g / m 2 , the mean rotigotine-containing layer is 30 g / m 2 and the inner layer is 20 g / m 2 . The basis weight is thus 60 g / m 2 in total.
In einer Ausführungsform weist das TTS ohne Rückschicht und Schutzfolie insgesamt ein Flächengewicht von höchstens 120 g/m2, vorzugsweise von höchstens 90 g/m2, bevorzugt von höchstens 75 g/m2 und besonders bevorzugt von höchstens 60 g/m2 auf. In one embodiment, the TTS without backing layer and protective film has a total surface weight of at most 120 g / m 2 , preferably at most 90 g / m 2 , preferably at most 75 g / m 2 and particularly preferably at most 60 g / m 2 .
Die rotigotinhaltige mittlere Schicht enthält mindestens ein hygroskopisches Polymer oder Copolymer (im Folgenden„hygroskopisches (Co)Polymer"). Bei dem mindestens hygroskopischen (Co)polymer handelt es sich vorzugsweise um Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyvinylalkohol (PVA), Poly(vinylpyrrolidon-co-vinylacetat) oder ein Polysaccharid oder um eine Mischung oder ein Copolymer von diesen. Als Kohlenhydratpolymer bevorzugt sind dabei Cellulose oder Derivate davon, Stärke oder Derivate davon, Alginate und Pullulan. Die Cellulose- und Stärkederivate sind vorzugsweise wasserlöslich. The at least hygroscopic (co) polymer is preferably polyvinylpyrrolidone (PVP), polyvinyl alcohol (PVA), poly (vinylpyrrolidone-) co-vinyl acetate) or a polysaccharide or a mixture or a copolymer of these The preferred carbohydrate polymers are cellulose or derivatives thereof, starch or derivatives thereof, alginates and pullulan The cellulose and starch derivatives are preferably water-soluble.
Besonders bevorzugt sind PVP, PVA sowie Mischungen oder Copolymere von diesen. Ganz besonders bevorzugt ist PVP. Particularly preferred are PVP, PVA and mixtures or copolymers of these. Most preferred is PVP.
Erfindungsgemäß können die PVP grundsätzlich in allen erhältlichen Molekulargewichten eingesetzt werden. According to the invention, the PVP can in principle be used in all available molecular weights.
Bei Polymeren ist das Molekulargewicht (oder Molmasse) der einzelnen Moleküle aufgrund der unterschiedlichen Polymerisationsgrade über einen mehr oder weniger breiten Bereich verteilt. Somit lassen sich für Polymere keine exakten Molmassen sondern nur eine Molmassenverteilung (oft MWD, molecular weight distribution) angeben. Diese bezeichnet für einen bestimmten Stoff die Verteilung, sprich die anteilsmäßige Aufteilung der molaren Masse der enthaltenen Moleküle. Dem Fachmann sind verschiedene Mittelwerte zur Definition des Molekulargewichts, wie das Zahlenmittel, das Viskositätsmittel oder das Gewichtsmittel und deren Bestimmung bekannt. Im Folgenden werden die Molekulargewichte der Polymere insbesondere über das Gewichtsmittel und das Zahlenmittel definiert. In polymers, the molecular weight (or molecular weight) of the individual molecules is distributed over a more or less broad range due to the different degrees of polymerization. Thus, it is not possible to specify exact molecular weights for polymers but only a molecular weight distribution (often MWD, molecular weight distribution). This designates the distribution for a particular substance, ie the proportionate distribution of the molar mass of the molecules contained. The skilled worker is familiar with various averages for defining the molecular weight, such as the number average, the viscosity average or the weight average and their determination. In the following, the molecular weights of the polymers are defined in particular by the weight average and the number average.
Für PVPs ist bekannt, dass das Hygroskopizitätsprofil, wie es in Figur 3 exemplarisch für ein lösliches PVP dargestellt ist, auf alle PVP-Typen anwendbar ist und somit unabhängig von dem Molekulargewicht des jeweiligen PVPs ist. Die konkrete Auswahl eines oder mehrerer PVPs für die mittlere Schicht des erfindungsgemäßen TTS ist dem Fachmann geläufig und die im Folgenden gelehrten Ausführungsformen sind daher nur illustrativ gemeint und stellen keine Beschränkung der Erfindung dar. For PVPs, it is known that the hygroscopic profile, as shown by way of example in FIG. 3 for a soluble PVP, can be applied to all PVP types and is thus independent of the molecular weight of the respective PVP. The concrete selection of one or more PVPs for the middle layer of the TTS according to the invention is familiar to the person skilled in the art and the embodiments taught below are therefore intended to be illustrative only and not limit the invention.
Vorzugsweise wird PVP mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht Mw von 20.000 bis 3.000.000 g/mol, bevorzugt von 100.000 bis 2.500.000 g/mol, weiter bevorzugt von 500.000 bis 2.000.000 g/mol und besonders bevorzugt von 1.000.000 bis 1.500.000 g/mol verwendet. Preferably, PVP having a weight-average molecular weight M w of from 20,000 to 3,000,000 g / mol, preferably from 100,000 to 2,500,000 g / mol, more preferably from 500,000 to 2,000,000 g / mol, and particularly preferably from 1,000,000 to 1,500 .000 g / mol used.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird ein lösliches (soluble) Polyvinylpyrrolidon-Derivat eingesetzt, das in der Tabelle 1 als„sol.-PVP" bezeichnet wird. Bevorzugte Beispiele für sol.-PVPs umfassen Kollidon 12 PF, Kollidon 17 PF, Kollidon 25, Kollidon 30, Kollidon 30 LP und Kollidon 90 F. In one embodiment of the invention, a soluble polyvinylpyrrolidone derivative is used which is referred to as "sol.-PVP" in Table 1. Preferred examples of sol.-PVPs include Kollidon 12 PF, Kollidon 17 PF, Kollidon 25, Kollidon 30, Kollidon 30 LP and Kollidon 90 F.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein unlösliches, vernetztes (crosslinked) Polyvinylpyrrolidon-Derivat eingesetzt, das in der Tabelle 1 als„CL-PVP" bezeichnet wird. Bevorzugte Beispiele für CL-PVAs umfassen Kollidon CL, Kollidon CL-F, Kollidon CL-SF und Kollidon CL-M. In another embodiment of the invention, an insoluble, crosslinked polyvinylpyrrolidone derivative is used which is referred to as "CL-PVP" in Table 1. Preferred examples of CL-PVAs include Kollidon CL, Kollidon CL-F, Kollidon CL -SF and Kollidon CL-M.
In einer zusätzlichen Ausführungsform der Erfindung wird ein Kopolymer aus 1-Vinyl-2- Pyrrolidon und Vinylacetat, bevorzugt in einem Massenverhältnis von 6:4, eingesetzt, das in der Tabelle 1 als„VP/VAc" bezeichnet wird. Bevorzugte Beispiele für VP/VAc umfassen Kollidon VA64 und Kollidon VA64 fine. Bei dem erfindungsgemäß verwendeten PVA können grundsätzlich PVAs in allen erhältlichen Molekulargewichten, Hydrolyse- und Polymerisationsgraden eingesetzt werden. Die konkrete Auswahl eines oder mehrerer PVAs für die mittlere Schicht des erfindungsgemäßen TTS ist dem Fachmann geläufig und die im Folgenden gelehrten Ausführungsformen sind daher nur illustrativ gemeint und stellen keine Beschränkung der Erfindung dar. In an additional embodiment of the invention, a copolymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone and vinyl acetate, preferably in a mass ratio of 6: 4, is used, which is referred to as "VP / VAc" in Table 1. Preferred Examples of VP / VAc include Kollidon VA64 and Kollidon VA64 fine. In the case of the PVA used according to the invention, it is possible in principle to use PVAs in all available molecular weights, degrees of hydrolysis and degrees of polymerization. The concrete selection of one or more PVAs for the middle layer of the TTS according to the invention is familiar to the person skilled in the art and the embodiments taught below are therefore intended to be illustrative only and not limit the invention.
Vorzugsweise wird PVA mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht Mw von 5.000 bis 100.000 g/mol, bevorzugt von 10.000 bis 50.000 g/mol, weiter bevorzugt von 20.000 bis 40.000 g/mol und besonders bevorzugt von etwa 31.000 g/mol verwendet. Preferably, PVA having a weight average molecular weight M w of from 5,000 to 100,000 g / mol, preferably from 10,000 to 50,000 g / mol, more preferably from 20,000 to 40,000 g / mol, and particularly preferably about 31,000 g / mol is used.
Ein bevorzugtes PVA weist ein zahlenmittleres Molekulargewicht Mw von 5.000 bis 100.000 g/mol, bevorzugt von 10.000 bis 50.000 g/mol, weiter bevorzugt von 20.000 bis 40.000 g/mol und besonders bevorzugt von etwa 31.000 g/mol auf. A preferred PVA has a number average molecular weight M w of from 5,000 to 100,000 g / mol, preferably from 10,000 to 50,000 g / mol, more preferably from 20,000 to 40,000 g / mol, and particularly preferably about 31,000 g / mol.
Der mittlere Polymerisationsgrade Pw des eingesetzten PVA liegt dabei vorzugsweise zwischen 100 bis 2050, bevorzugt zwischen 200 bis 1025, weiter bevorzugt zwischen 400 bis 825 und besonders bevorzugt bei etwa 630. The average degree of polymerization P w of the PVA used is preferably between 100 and 2050, preferably between 200 and 1025, more preferably between 400 and 825 and particularly preferably about 630.
Der Hydrolysegrad (Verseifung) des PVA beträgt vorzugsweise 75 bis 100 mol-%, bevorzugt 80 bis 95 mol-%, weiter bevorzugt 85 bis 90 mol-% und besonders bevorzugt etwa 87 ± 1 mol-%. The degree of hydrolysis (saponification) of the PVA is preferably 75 to 100 mol%, preferably 80 to 95 mol%, more preferably 85 to 90 mol%, and particularly preferably about 87 ± 1 mol%.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird teilweise hydrolisierter Polyvinylalkohol eingesetzt, der in der Tabelle 1 als„TH-PVA" bezeichnet wird. Bevorzugte Beispiele für TH-PVAs sind Mowiol 3-85, Mowiol 4-88, Mowiol 5-88, Mowiol 8-88, Mowiol 13-88, Mowiol 18-88, Mowiol 23-88, Mowiol 26-88, Mowiol 32-88, Mowiol 40-88, Mowiol 47-88 und Mowiol 30-92 In one embodiment of the invention, partially hydrolyzed polyvinyl alcohol is used, which is referred to as "TH-PVA" in Table 1. Preferred examples of TH-PVAs are Mowiol 3-85, Mowiol 4-88, Mowiol 5-88, Mowiol 8- 88, Mowiol 13-88, Mowiol 18-88, Mowiol 23-88, Mowiol 26-88, Mowiol 32-88, Mowiol 40-88, Mowiol 47-88 and Mowiol 30-92
In einer alternativen Ausführungsform der Erfindung wird vollständig hydrolisierter Polyvinylalkohol eingesetzt, der in der Tabelle 1 als „VH-PVA" bezeichnet wird. Bevorzugte Beispiele für TH-PVAs sind Mowiol 4-98, Mowiol 6-98, Mowiol 10-98, Mowiol 20-98, Mowiol 30-98, Mowiol 56-98, Mowiol 15-99 und Mowiol 28-99. Eingesetzt werden kann beispielsweise PVP aus der Kollidon-Reihe des Herstellers BASF, insbesondere Kollidon 90 F, sowie PVA, aus der Mowiol-Reihe des Herstellers Clariant, insbesondere Mowiol 4-88. In an alternative embodiment of the invention, fully hydrolyzed polyvinyl alcohol is used, which is referred to as "VH-PVA" in Table 1. Preferred examples of TH-PVAs are Mowiol 4-98, Mowiol 6-98, Mowiol 10-98, Mowiol 20 -98, Mowiol 30-98, Mowiol 56-98, Mowiol 15-99 and Mowiol 28-99. For example, PVP from the Kollidon series from the manufacturer BASF, in particular Kollidon 90 F, and PVA from the Mowiol series from the manufacturer Clariant, in particular Mowiol 4-88, can be used.
Bei den erfindungsgemäß verwendeten Polysacchariden können grundsätzlich Polysaccharide in allen erhältlichen Molekulargewichten, Verzweigungsgraden und Substitutionsmustern eingesetzt werden. Die konkrete Auswahl eines oder mehrerer Polysaccharide für die mittlere Schicht des erfindungsgemäßen TTS ist dem Fachmann geläufig und die im Folgenden gelehrten Ausführungsformen sind daher nur illustrativ gemeint und stellen keine Beschränkung der Erfindung dar. Für eine Schicht mit einer besonders starken Hygroskopizität kann der Fachmann geeigneterweise Konjakgummi verwenden, das eine extrem hohe Wasseraufnahmekapazität von 1 :50 besitzt. In the case of the polysaccharides used according to the invention, it is possible in principle to use polysaccharides in all available molecular weights, degrees of branching and substitution patterns. The specific selection of one or more polysaccharides for the middle layer of the TTS according to the invention is familiar to the person skilled in the art and the embodiments taught below are therefore intended to be illustrative only and not a limitation of the invention. For a layer with a particularly high hygroscopicity the person skilled in the art may suitably konjac gum use, which has an extremely high water absorption capacity of 1:50.
Gemäß der Erfindung sind unter„Polysaccharide" Moleküle zu verstehen, bei denen mindestens 10 Monosaccharidmoleküle über eine glycosidische Bindung verbunden sind. Bevorzugte Beispiele umfassen Alginate, Agar-Agar, Carrageen, Guarkernmehl, Konjakgummi, Johannisbrotkernmehl, Hafer-Beta-Glucan, Pektin, Xanthan, Guar Hydroxypropyltrimonium Chlorid und Natrium Hyaluronat. According to the invention, "polysaccharides" are to be understood as meaning molecules in which at least 10 monosaccharide molecules are linked via a glycosidic bond Preferred examples include alginates, agar-agar, carrageenan, guar gum, konjac gum, locust bean gum, oat beta glucan, pectin, xanthan gum , Guar hydroxypropyltrimonium chloride and sodium hyaluronate.
Bei den erfindungsgemäß verwendeten modifizierten Cellulosen können grundsätzlich Cellulosederivate in allen erhältlichen Molekulargewichten, Verzweigungsgraden und Substitutionsmustern eingesetzt werden. Die konkrete Auswahl eines oder mehrerer modifizierter Cellulosen für die mittlere Schicht des erfindungsgemäßen TTS ist dem Fachmann geläufig und die im Folgenden gelehrten Ausführungsformen sind daher nur illustrativ gemeint und stellen keine Beschränkung der Erfindung dar. In the case of the modified celluloses used according to the invention, it is possible in principle to use cellulose derivatives in all available molecular weights, degrees of branching and substitution patterns. The specific selection of one or more modified celluloses for the middle layer of the TTS according to the invention is familiar to the person skilled in the art and the embodiments taught below are therefore intended to be illustrative only and do not represent a limitation of the invention.
Die modifizierten Cellulosen werden in der Tabelle 1 als „Mod. Cellulosen" wiedergegeben. Bevorzugte Beispiele sind Ethylcellulose (EC), MC (Metolose®, Methylcellulose, Cellulose-methylated), HPMC (Metolose®, MHPC, Hypromellose, Hydroxypropyl Methylcellulose), HPMC-Phthalat (HPMC-P, Hypromellose-Phthalat), AQOAT (HPMC-AS, Hypromellose-Acetat-Succinat), L-HPC (Hydroxypropyl Cellulose, niedrig substituiert), USP, Carboxy Methylcellulose (CMC) und mikrokristalline Cellulose (MCC). Die innere Schicht ist vorzugsweise als selbstklebende Matrix ausgestaltet. Sie weist vorzugsweise eine ausreichende Löslichkeit und Permeabilität/Durchlässigkeit der freien Basenform von Rotigotin auf. Vorzugsweise ist sie undurchlässig für die protonierte Rotigotin-Form. The modified celluloses are reported in Table 1 as "Mod. Preferred examples are ethylcellulose (EC), MC (Metolose®, methylcellulose, cellulose-methylated), HPMC (Metolose®, MHPC, hypromellose, hydroxypropyl methylcellulose), HPMC-phthalate (HPMC-P, hypromellose phthalate), AQOAT (HPMC-AS, hypromellose acetate succinate), L-HPC (hydroxypropyl cellulose, low substituted), USP, carboxy methyl cellulose (CMC) and microcrystalline cellulose (MCC). The inner layer is preferably designed as a self-adhesive matrix. It preferably has sufficient solubility and permeability / permeability of the free base form of rotigotine. Preferably, it is impermeable to the protonated rotigotine form.
Die selbstklebende Matrix als innere Schicht kann vorzugsweise ein festes oder semifestes semi-permeables Polymer umfassen, vorzugsweise einen druckempfindlichen Haftmittel (Kleber, PSA) oder eine Mischung solcher Haftmittel. Das (die) druckempfindliche(n) Haftmittel/Kleber bildet/bilden die Matrix, in der ggf. weitere Hilfsoder Zuschlagsstoffe inkorporiert sind. The self-adhesive matrix inner layer may preferably comprise a solid or semi-solid semi-permeable polymer, preferably a pressure-sensitive adhesive (adhesive, PSA) or a mixture of such adhesives. The pressure-sensitive adhesive (s) will form the matrix in which further adjuvants or additives may be incorporated.
Das Haftmittel ist bevorzugt pharmazeutisch akzeptabel in dem Sinne, dass es biokompatibel, nicht sensibilisierend und nicht irritierend gegenüber der Haut ist. Besonders vorteilhafte Haftmittel zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sollten weiterhin die folgenden Anforderungen erfüllen: The adhesive is preferably pharmaceutically acceptable in the sense that it is biocompatible, non-sensitizing and non-irritating to the skin. Particularly advantageous adhesives for use in the present invention should further satisfy the following requirements:
1. gleichbleibende Haftmittel und Co-Haftmitteleigenschaften in Gegenwart von Feuchtigkeit oder Transpiration unter üblichen Temperaturschwankungen, 1. consistent adhesives and co-adhesive properties in the presence of moisture or perspiration under normal temperature variations,
2. gute Kompatibilität mit Rotigotin sowie mit weiteren Hilfsstoffen, die in der Formulierung verwendet werden.  2. good compatibility with rotigotine as well as with other excipients that are used in the formulation.
Obwohl verschiedene Typen von auf Druck empfindlich reagierenden Haftmitteln in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, ist die Verwendung von hydrophoben Haftmitteln bevorzugt, welche sowohl eine niedrige Wirkstoff- als auch eine niedrige Wasserabsorptionskapazität haben. Haftmittel, die im Vergleich zur hygroskopischen Phase der mittleren Schicht eine geringere Löslichkeit für Rotigotin besitzen, sind besonders bevorzugt. Although various types of pressure-sensitive adhesives can be used in the present invention, it is preferred to use hydrophobic adhesives which have both low drug and low water absorption capacity. Adhesives having less solubility for rotigotine than the hygroscopic phase of the middle layer are particularly preferred.
In einer Ausführungsform enthält die innere Schicht mindestens ein hydrophobes Polymer. Bei dem mindestens einen hydrophoben Polymer kann es sich bevorzugt um ein Polyisobutylen (PIB) oder ein Gemisch verschiedener Polyisobutylene (PIBs), Polybutylen, Butylkautschuk, eine Styrol-Copolymer, ein Styrol-Butadien-Styrol- Blockcopolymer, ein Styrol-Isopren-Copolymer, Styrol-Isopren, ein Silikonpolymer oder ein Gemisch verschiedener Silikonpolymere, Ethylenvinylacetat-Copolymere (EVA) oder eine Mischung oder ein Copolymer von diesen handeln. In one embodiment, the inner layer contains at least one hydrophobic polymer. The at least one hydrophobic polymer may preferably be a polyisobutylene (PIB) or a mixture of different polyisobutylenes (PIBs), polybutylene, butyl rubber, a styrene copolymer, a styrene-butadiene-styrene block copolymer, a styrene-isoprene copolymer, Styrene-isoprene, a silicone polymer or a mixture of different silicone polymers, ethylene vinyl acetate copolymers (EVA) or a blend or copolymer of these.
Insbesondere bevorzugt sind ein PIB, ein Gemisch verschiedener PIBs, ein Silikonpolymer sowie ein Gemisch verschiedener Silikonpolymere. Ganz besonders bevorzugt sind ein PIB sowie ein Gemisch verschiedener PIBs. Particularly preferred are a PIB, a mixture of different PIBs, a silicone polymer and a mixture of different silicone polymers. Very particularly preferred are a PIB and a mixture of different PIBs.
Gemäß einer Ausführungsform wird ein PIB höheren Molekulargewichts verwendet. In one embodiment, a higher molecular weight PIB is used.
Das PIB höheren Molekulargewichts weist dabei vorzugsweise ein gewichtsmittleres Molekulargewicht Mw von 100.000 bis 1.000.000 g/mol, bevorzugt von 150.000 bis 800.000 g/mol, weiter bevorzugt von 200.000 bis 700.000 g/mol und besonders bevorzugt von 250.000 bis 600.000 g/mol auf. The higher molecular weight PIB preferably has a weight-average molecular weight M w of from 100,000 to 1,000,000 g / mol, preferably from 150,000 to 800,000 g / mol, more preferably from 200,000 to 700,000 g / mol and particularly preferably from 250,000 to 600,000 g / mol on.
In einer bevorzugten Ausführungsform weißt das PIB höheren Molekulargewichts weist dabei vorzugsweise ein zahlenmittleres Molekulargewicht Mw von 100.000 bis 1.000.000 g/mol, bevorzugt von 150.000 bis 800.000 g/mol, weiter bevorzugt von 200.000 bis 700.000 g/mol und besonders bevorzugt von 250.000 bis 600.000 g/mol auf. In a preferred embodiment, the higher molecular weight PIB preferably has a number average molecular weight M w of from 100,000 to 1,000,000 g / mol, preferably from 150,000 to 800,000 g / mol, more preferably from 200,000 to 700,000 g / mol and particularly preferably from 250,000 up to 600,000 g / mol.
Es kann beispielsweise ein PIB mit einem Mw von etwa 250.000 g/mol oder ein PIB mit einem Mw von etwa 600.000 g/mol verwendet werden. For example, a PIB having an M w of about 250,000 g / mol or a PIB having an M w of about 600,000 g / mol may be used.
Gemäß einer anderen Ausführungsform wird ein Gemisch aus zwei PIBs unterschiedlichen Molekulargewichts verwendet. Vorzugsweise wird dabei ein Gemisch eines PIBs höheren Molekulargewichts mit einem PIB niedrigeren Molekulargewichts verwendet. In another embodiment, a mixture of two different molecular weight PIBs is used. Preferably, a mixture of a higher molecular weight PIB with a lower molecular weight PIB is used.
Das PIB niedrigeren Molekulargewichts weist dabei vorzugsweise ein gewichtsmittleres Molekulargewicht Mw von 10.000 bis 100.000 g/mol, bevorzugt von 20.000 bis 50.000, weiter bevorzugt von 30.000 bis 40.000 und besonders bevorzugt von etwa 36.000 g/mol auf. Das PIB niedrigeren Molekulargewichts kann dabei vorzugsweise ein zahlenmittleres Molekulargewicht Mw von 10.000 bis 100.000 g/mol, bevorzugt von 20.000 bis 50.000, weiter bevorzugt von 30.000 bis 40.000 und besonders bevorzugt von etwa 36.000 g/mol aufweisen. The lower molecular weight PIB preferably has a weight-average molecular weight M w of from 10,000 to 100,000 g / mol, preferably from 20,000 to 50,000, more preferably from 30,000 to 40,000 and particularly preferably from about 36,000 g / mol. The lower molecular weight PIB may preferably have a number average molecular weight M w of from 10,000 to 100,000 g / mol, preferably from 20,000 to 50,000, more preferably from 30,000 to 40,000, and particularly preferably about 36,000 g / mol.
In einem bevorzugten Aspekt der Erfindung wird ein Gemisch eines PIBs mit einem Molekulargewicht Mw von 250.000 bis 600.000 g/mol, und eines PIBs mit niedrigerem Molekulargewicht Mw von ca. 36.000 g/mol verwendet. In a preferred aspect of the invention, a mixture of a PIB having a molecular weight M w of 250,000 to 600,000 g / mol, and a lower molecular weight PIB of M w of about 36,000 g / mol is used.
Vorteilhafterweise wird diesem Gemisch noch ein niedermolekulares Polybutylen hinzugegeben. Advantageously, this mixture is added to a low molecular weight polybutylene.
Eingesetzt werden können beispielsweise PIBs aus der Oppanol-Reihe des Herstellers BASF und/oder aus der Durotak-Reihe des Herstellers Henkel. Beispielhaft sind hier Oppanol 10 (niedermolekulares Polyisobutylen), Oppanol 12 (niedermolekulares Polyisobutylen), Oppanol 100 (hochmolekulares Polyisobutylen), Oppanol 200, Durotak 87-6908 sowie Durotak 618a zu nennen. Die PIBs der Durotak-Reihe können jedoch auch leicht vom Fachmann selbst, z.B. aus denen der Oppanol-Reihe wie B100, B10 etc. angemischt werden: For example, PIBs from the Oppanol series from the manufacturer BASF and / or from the Durotak series from the manufacturer Henkel can be used. Examples include Oppanol 10 (low molecular weight polyisobutylene), Oppanol 12 (low molecular weight polyisobutylene), Oppanol 100 (high molecular weight polyisobutylene), Oppanol 200, Durotak 87-6908 and Durotak 618a to call. However, the Durotak series PIBs may also be readily prepared by one skilled in the art, e.g. from which the Oppanol series such as B100, B10 etc. are mixed:
Beispielhaft kann der DUROTAK Kleber DT-618A wie folgt gemischt werden: For example, the DUROTAK adhesive DT-618A can be mixed as follows:
DT-618A: 12,5 Gew.-% Oppanol B 100 + 62,5 Gew.-% Oppanol B 10 + 25 Gew.-% Polybuten 950. DT-618A: 12.5% by weight Oppanol B 100 + 62.5% by weight Oppanol B 10 + 25% by weight Polybutene 950.
Weitere erfindungsgemäße PIBs können wie folgt gemischt werden: Further PIBs according to the invention can be mixed as follows:
DT-618A modifiziert: 24 Gew.-% Oppanol B 100 + 51 Gew.-% Oppanol B 10 + 25 DT-618A modified: 24% by weight Oppanol B 100 + 51% by weight Oppanol B 10 + 25
Gew.-% Polybuten 950 Wt% polybutene 950
DK: 23,4 Gew.-% Oppanol B 100 + 33,5% Oppanol B12 + 43 Gew.-% Indopol L14 (Polybuten).  DK: 23.4% by weight of Oppanol B 100 + 33.5% of Oppanol B12 + 43% by weight of Indopol L14 (polybutene).
Ein bevorzugter PIB-Kleber ist der DK der aus 23,4 Gew.-% PIB mit einem zahlenmittleren Mw von 600.000 g/mol, + 33,5 Gew.-% PIB mit einem gewichtsmittleren Mw von etwa 51.000 g/mol + 43 Gew.-% Polybuten einen Polybutens mit einem zahlenmittleren Mw von etwa 370 g/mol. A preferred PIB adhesive is the DK which is comprised of 23.4 weight percent PIB with a number average M w of 600,000 g / mol, + 33.5 weight percent PIB with a weight average M w of about 51,000 g / mol + 43 wt .-% polybutene a polybutene having a number average Mw of about 370 g / mol.
In der Tabelle 1 sind alle vorstehend gelehrten PI B-Varianten und Gemische unter dem Begriff„PIB" zusammengefasst. In Table 1, all the above-taught PI B variants and mixtures are summarized under the term "PIB".
Vorzugsweise sind die in der inneren Schicht des TTS verwendeten Silikonpolymere von der Art, dass sie ein lösliches polykondensiertes Polydimethylsiloxan (PDMS)/Harznetzwerk bilden, wobei die Hydroxygruppen mit z.B. Trimethylsilyl (TMS)- Gruppen gecapped sind. Vorzugsweise beträgt das Gewichtsverhältnis von Harz zu PDMS 85 : 15 bis 35 : 65, bevorzugt 75 : 25 bis 45 : 55 und besonders bevorzugt 65 : 35 bis 55 : 45. Bevorzugte Silikonpolymere dieser Art sind BIO-PSA druckempfindliche Silikonkleber hergestellt von Dow Corning, insbesondere 07-420x- und 07-430x- Qualitäten, dabei stellt das x einen Herstellerzahlencode dar, der das verwendete Lösungsmittel des jeweiligen Klebers charakterisiert (x =1 : Heptan, x = 2: Ethylacetat, x = 3: Toluol). Jedoch können auch andere Silikonkleber verwendet werden. BIO-PSA 07-420X- ist mit einem Harz-PDMS-Gew.-Verhältnis von 65:35 von mittlerer Klebrigkeit, BIO-PSA 07-430x hingegen mit einem Verhältnis von 55:45 von hoher Klebrigkeit. Preferably, the silicone polymers used in the inner layer of the TTS are of the type that form a soluble polycondensed polydimethylsiloxane (PDMS) / resin network, wherein the hydroxy groups are attached to e.g. Trimethylsilyl (TMS) groups are capped. Preferably, the weight ratio of resin to PDMS is 85:15 to 35:65, preferably 75:25 to 45:55, and more preferably 65:35 to 55:45. Preferred silicone polymers of this type are BIO-PSA pressure sensitive silicone adhesives manufactured by Dow Corning, especially 07-420x and 07-430x grades, where x represents a manufacturer number code which characterizes the solvent of the respective adhesive used (x = 1: heptane, x = 2: ethyl acetate, x = 3: toluene). However, other silicone adhesives can be used. BIO-PSA 07-420X- is with a 65:35 resin-PDMS ratio of average tack, whereas BIO-PSA 07-430x has a high tack 55:45 ratio.
In einem weiteren und besonders bevorzugten Aspekt werden zwei oder mehr Silikonkleber als Hauptkleberkomponenten verwendet. Es kann vorteilhaft sein, wenn eine solche Mischung aus Silikonklebern eine Mischung aus stark klebenden, druckempfindlichen Klebern umfassend PDMS mit einem Harz (z.B. 07-430x) und mittelstark klebenden, druckempfindlichen Silikonklebern umfassend PDMS mit einem Harz (z.B. 07-420x), enthält. In a further and especially preferred aspect, two or more silicone adhesives are used as the main adhesive components. It may be advantageous if such a blend of silicone adhesives contains a blend of high tack pressure-sensitive adhesives comprising PDMS with a resin (e.g., 07-430x) and medium tack adhesive silicone pressure sensitive adhesives comprising PDMS with a resin (e.g., 07-420x).
Eine solche Mischung, die einen druckempfindlichen Silikonkleber mit hoher und mittlerer Klebrigkeit umfasst, der PDMS mit einem Harz umfasst, ist vorteilhaft, da sie ein optimales Gleichgewicht zwischen guter Adhäsion und geringem kalten Fluss liefert. Ein übermäßiger kalter Fluss kann in einem zu weichen Pflaster resultieren, welches leicht an der Verpackung oder an den Kleidungsstücken des Patienten kleben bleibt. Darüber hinaus kann eine solche Mischung ganz besonders nützlich sein, um höhere Plasmaspiegel zu erhalten. Eine Mischung aus dem zuvor genannten 07-420x (mittlere Klebrigkeit) und 07-430x (hohe Klebrigkeit) erwies sich in der inneren Schicht als besonders nützlich für die TTS gemäß der vorliegenden Erfindung. Bevorzugt sind hierbei Mischungsverhältnisse zwischen Silikonkleber mit mittlerer Klebrigkeit zu Silikonkleber mit hoher Klebrigkeit von 1 :50 bis 50:1 , besonders bevorzugt von 1 :10 bis 10:1 und insbesondere von ca. 1 :1. Such a blend comprising a high and intermediate tack pressure-sensitive silicone adhesive comprising PDMS with a resin is advantageous because it provides an optimum balance between good adhesion and low cold flow. Excessive cold flow can result in too soft a patch which easily sticks to the patient's wrapper or garments. In addition, such a mixture may be especially useful for obtaining higher plasma levels. A mixture of the aforementioned 07-420x (medium tack) and 07-430x (high tack) was found in the inner layer especially useful for the TTS according to the present invention. Preference is given here mixing ratios between silicone adhesive with average tackiness to silicone adhesive with high tack of from 1:50 to 50: 1, more preferably from 1:10 to 10: 1 and in particular from about 1: 1.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Silikonpolymere mit geringer Klebkraft („low-Tack" = Kennung 440X), mittlerer Klebkraft („medium-tack" = Kennung 450X) oder mit hoher Klebkraft („high-Tack" = Kennung 460X) eingesetzt. Dabei handelt es sich um Silikonpolymere von der Art, dass sie ein lösliches polykondensiertes Polydimethylsiloxan (PDMS)/Harznetzwerk bilden. Vorzugsweise beträgt das Gewichtsverhältnis von Harz zu PDMS 85 : 15 bis 35 : 65, bevorzugt 75 : 25 bis 45 : 55 und besonders bevorzugt 65 : 35 bis 55 : 45. Diese drei Klassen von Silikonklebern werden in der Tabelle 1 unter dem Begriff„Standard-Silikonkleber" zusammengefasst. Ausgewählte Beispiele sind BIO-PSA 7-4401 , BIO-PSA 7-4402, BIO-PSA 7-4501 , BIO- PSA 7-4502, BIO-PSA 7-4601 und BIO-PSA 7-4602. In a further aspect of the invention, low-tack silicone polymers (440X low-tack), medium-tack 450X, or high-tack 460X adhesives are used. These are silicone polymers of the type that form a soluble polycondensed polydimethylsiloxane (PDMS) / resin network Preferably, the weight ratio of resin to PDMS is 85:15 to 35:65, preferably 75:25 to 45:55, and more preferably 65:35 to 55:45. These three classes of silicone adhesives are summarized in Table 1 under the term "standard silicone adhesive". Selected examples are BIO-PSA 7-4401, BIO-PSA 7-4402, BIO-PSA 7-4501, BIO-PSA 7-4502, BIO-PSA 7-4601 and BIO-PSA 7-4602.
In einem bevorzugten Aspekt der Erfindung wird der Silikonkleber BIO-PSA 7-4502 eingesetzt. In einem zusätzlichen Aspekt der Erfindung werden Amin-kompatible Silikonkleber mit geringer Klebkraft („low-Tack" = Kennung 410X), mittlerer Klebkraft („medium-tack" = Kennung 420X) oder mit hoher Klebkraft („high-Tack" = Kennung 430X) eingesetzt. Diese drei Klassen von Silikonklebern werden in der Tabelle 1 unter dem Begriff „AK-Silikonkleber" zusammengefasst. Ausgewählte Beispiele sind BIO- PSA 7-4101 , BIO-PSA 7-4102, BIO-PSA 7-4201 , BIO-PSA 7-4202, BIO-PSA 7-4301 und BIO-PSA 7-4302. In a preferred aspect of the invention, the silicone adhesive BIO-PSA 7-4502 is used. In an additional aspect of the invention, low-tack ("low-tack" = 410X), medium-tack ("420X") or high-tack ("high-tack") 430X These three classes of silicone adhesives are summarized in Table 1 under the term "AK silicone adhesive". Selected examples are BIO-PSA 7-4101, BIO-PSA 7-4102, BIO-PSA 7-4201, BIO-PSA 7-4202, BIO-PSA 7-4301 and BIO-PSA 7-4302.
In einem bevorzugten Aspekt der Erfindung wird der Amin-kompatible Silikonkleber BIO-PSA 7-4202 eingesetzt. In a preferred aspect of the invention, the amine-compatible silicone adhesive BIO-PSA 7-4202 is used.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung enthält der Silikonkleber ein Öl, das dazu geeignet ist, die Klebeeigenschaften des Silikonklebers zu beeinflussen. Das Öl kann zu hoch-, mittel- oder niedrigklebenden Silikonklebern oder Mischungen davon hinzugefügt werden. In a further aspect of the invention, the silicone adhesive contains an oil which is capable of affecting the adhesive properties of the silicone adhesive. The oil may be added to high, medium or low adhesion silicone adhesives or mixtures thereof.
Das Öl kann ausgewählt sein aus Silikonölen, Paraffinölen und Neutralölen. Als Silikonöle können insbesondere Polydimethylsiloxane mit kinematischen Viskositäten im Bereich von 100 bis 12500 m2 s"1 verwendet werden. Übliche Produkte sind Dow Corning Q7-9120 Polydimethylsiloxan mit einer Viskosität von 20 m2 s~1, 100 m2 s~\ 1000 m2 s"1 bzw. 12.500 m2 s"1. Unter Neutrallölen werden erfindungsgemäß mittelkettige Triglyceride verstanden. Dabei handelt sich insbesondere um Triglyceride aus Caprylsäure- und/oder Caprinsäureketten.. Unter Paraffinölen werden erfindungsgemäß Weißöle in medizinischer Qualität (Paraffinum liquidum) verstanden. Beispiele für erfindungsgemäß einsetzbare Weißöle sind Shell Ondina 933 und 941. Shell Ondina 933 ist ein Weißöl mit einer Dichte von 0,883 g/cm3 bei 15 °C, einer dynamischen Viskosität von 212 mPas bei 20 °C und einem Molekulargewicht von 415 g/mol. Shell Ondina 941 ist ein Weißöl mit einer Dichte von 0,868 g/cm3 bei 15 °C, einer dynamischen Viskosität von 268 mPas bei 20 °C und einem Molekulargewicht von 530 g/mol. The oil may be selected from silicone oils, paraffin oils and neutral oils. As silicone oils may in particular polydimethylsiloxanes "are used 1 with kinematic viscosities in the range from 100 to 12,500 m 2 s. Available products are Dow Corning Q7-9120 polydimethylsiloxane having a viscosity of 20 m 2 s -1, 100 m 2 s ~ \ 1000 m 2 s "1 or 12,500 m 2 s " 1. According to the invention, neutral oils are medium-chain triglycerides, in particular triglycerides of caprylic and / or capric acid chains. Paraffin oils according to the invention are medicinal grade white oils (paraffin liquidum). Examples of white oils which can be used according to the invention are Shell Ondina 933 and 941. Shell Ondina 933 is a white oil having a density of 0.883 g / cm 3 at 15 ° C., a dynamic viscosity of 212 mPas at 20 ° C. and a molecular weight of 415 g / mol Shell Ondina 941 is a white oil with a density of 0.868 g / cm 3 at 15 ° C, a dynamic viscosity of 268 mPas at 20 ° C and a m molecular weight of 530 g / mol.
In einem bevorzugten Aspekt wird ein Silikonöl in der Silikonschicht verwendet. Besonders bevorzugt wird Polydimethylsiloxan mit der Viskosität 12.500 m2 s~1 verwendet. In a preferred aspect, a silicone oil is used in the silicone layer. Particular preference is given to using polydimethylsiloxane having the viscosity 12,500 m 2 s -1 .
In einem weiteren Aspekt liegt die Konzentration des Öls im Silikonkleber im Bereich von 0,01 Gew.-% bis 10 Gew.-% bezogen den Silikonkleber. Unterhalb von 0,01 Gew.% hat das Öl keinen Effekt auf die Eigenschaften der Silikonklebers. Mehr als 10 Gew.% an Öl lassen sich nicht in den Silikonkleber einarbeiten. Bevorzugt liegt die Konzentration des Öls im Bereich von 0,1 Gew.-% bis 5 Gew.-%. Oberhalb von 5 % kann das Öl, falls es sich einarbeiten lässt, zu einem Kaltfluss des Silikonklebers führen. Unterhalb von 0, 1 Gew-% ist die mit dem Öl erzielte Wirkung zu gering. Besonders bevorzugt liegt Konzentration an Öl in Bereich von 0,5 Gew-% bis 1 ,5 Gew.%. Insbesondere liegt die Konzentration an Öl im Silikonkleber bei etwa 1 %. In another aspect, the concentration of the oil in the silicone adhesive is in the range of 0.01% to 10% by weight of the silicone adhesive. Below 0.01% by weight, the oil has no effect on the properties of the silicone adhesives. More than 10% by weight of oil can not be incorporated into the silicone adhesive. Preferably, the concentration of the oil is in the range of 0.1% to 5% by weight. Above 5%, the oil, if it can be incorporated, lead to a cold flow of silicone adhesive. Below 0.1% by weight, the effect achieved with the oil is too low. Particularly preferred concentration of oil is in the range of 0.5% by weight to 1, 5 wt.%. In particular, the concentration of oil in the silicone adhesive is about 1%.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung werden sog. Hotmelt-Silikonkleber verwendet, die lösungsmittelfrei sind und durch Wärmebehandlung flüssig werden. Diese Silikonkleber werden in der Tabelle 1 als„HM-Silikonkleber" bezeichnet. ln einer Ausführungsform der Erfindung werden für die äußere Schicht Styrol-Block- Copolymer-basierte Kleber, die nicht-elastomere Styrolblöcke an den Enden und elastomere Blöcke in der Mitte tragen. Diese werden in der Tabelle 1 als „SxS- Haftkleber" bezeichnet. Die elastomeren Blöcke können beispielsweise aus Polyethylenbutylen, Polyethylenpropylen, Polybutadien, Polyisobutylen oder Polyisopropen bestehen. In a further aspect of the invention so-called hotmelt silicone adhesives are used which are solvent-free and become liquid by heat treatment. These silicone adhesives are referred to in Table 1 as "HM silicone adhesive". In one embodiment of the invention, the outer layer is styrenic block copolymer-based adhesives bearing non-elastomeric styrene blocks at the ends and elastomeric blocks at the center. These are referred to as "SxS pressure-sensitive adhesives" in Table 1. The elastomeric blocks may, for example, consist of polyethylene butylene, polyethylene-propylene, polybutadiene, polyisobutylene or polyisopropene.
Geeignete SxS-Kleber werden beispielsweise in US 5,559,165 oder US 5,527,536 beschrieben und zeichnen sich aus durch gute Klebeeigenschaften, einfache Herstellung und Verarbeitung sowie gute Hautverträglichkeit. Suitable SxS adhesives are described, for example, in US Pat. No. 5,559,165 or US Pat. No. 5,527,536 and are distinguished by good adhesive properties, simple production and processing and good skin compatibility.
SxS-Haftkleber können sowohl kommerziell bezogen werden (z.B. als Duro Tak 378- 3500 bei National Starch & Chemical) als auch mit einem Heißschmelz Extrusions- Equipment bei der Produktion der Wirkstoff haltigen Pflaster selbst hergestellt werden. Dazu werden beispielsweise entsprechende Mengen (wenigstens folgender Bestandteile) eines Styrol-Block-Copolymers (z.B. Shell Kraton GX1657 oder Kraton D- 1107CU) mit einem aliphatischen und/oder aromatischen Harz (z.B. Keyser Mackay Regalite R1090 oder Regalite R1010 oder Regalite R1100) und einem Öl (z.B. Shell Ondina 933 oder Ondina 941 ) aus den einzelnen Dosierstationen in den Extruder dosiert, dort vermischt und aufgeschmolzen. Im letzten Schritt wird in den so hergestellten Haftkleber der Wirkstoff in den Extruder eindosiert und die Masse auf Folien laminiert. Typische exemplarische Gewichtsanteile Polymer : Harz : Öl sind z.B. 100:120:20 oder 100:200:50. Durch Variation dieser Mengenanteile können die Eigenschaften des SxS-Haftklebers jeweils an die gewünschten Eigenschaften des TTS (Klebkraft, minimaler Kaltfluß, Klebezeitdauer, Freisetzungsprofil des Wirkstoffes, etc.) angepasst werden. SxS pressure-sensitive adhesives can be obtained commercially (e.g., as Duro Tak 378-3500 from National Starch & Chemical) as well as with hot melt extrusion equipment in the production of drug-containing patches themselves. For this example, appropriate amounts (at least the following constituents) of a styrene-block copolymer (eg Shell Kraton GX1657 or Kraton D-1107CU) with an aliphatic and / or aromatic resin (eg Keyser Mackay Regalite R1090 or Regalite R1010 or Regalite R1100) and a Oil (eg Shell Ondina 933 or Ondina 941) dosed from the individual metering stations in the extruder, where they are mixed and melted. In the last step, the active ingredient is metered into the extruder in the pressure-sensitive adhesive thus prepared and the mass is laminated to films. Typical Exemplary Parts by Weight Polymer: Resin: Oil are e.g. 100: 120: 20 or 100: 200: 50. By varying these proportions, the properties of the SxS pressure-sensitive adhesive can be adapted in each case to the desired properties of the TTS (bond strength, minimum cold flow, adhesive time, release profile of the active substance, etc.).
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Kopolymer aus Buten und Isobutylen verwendet. Dieses wird in der Tabelle 1 als„BIB" bezeichnet. Ein Beispiel hierfür ist PAR 950. In a further embodiment of the invention, a copolymer of butene and isobutylene is used. This is referred to as "BIB" in Table 1. An example of this is PAR 950.
In einer Ausführungsform wird als Polymer für die innere Schicht ein thermoplastisches Polymer aus Buten-1 verwendet. Dieses wird in der Tabelle 1 als „Polybuten" bezeichnet. Im Gegensatz zum verzweigt aufgebauten Polyisobutylen sind die Monomere beim Polybuten linear und weitgehend isotaktisch angeordnet, wobei insgesamt hohe Molmassen von 700.000 bis 3.000.000 g/mol erreicht werden. Beispielhaft ist hier das Erzeugnis Indopol genannt. In one embodiment, the polymer used for the inner layer is a thermoplastic polymer of butene-1. This is referred to as "polybutene" in Table 1. In contrast to the branched polyisobutylene are the Monomers in polybutene arranged linearly and largely isotactic, with a total of high molecular weights of 700,000 to 3,000,000 g / mol can be achieved. By way of example, the product called indopol is mentioned here.
In einem Aspekt der Erfindung wird als Polymer für die innere Schicht ein Copolymer aus Ethylen und Vinylacetat verwendet. Dieses wird in der Tabelle 1 als „EVA" bezeichnet. In one aspect of the invention, the polymer used for the inner layer is a copolymer of ethylene and vinyl acetate. This is referred to in Table 1 as "EVA".
Es ist auch möglich, dass die oben genannten hydrophoben Polymere und Copolymere weitere, hydrophile Monomere enthalten, wobei der Anteil dieser hydrophilen Monomere höchstens 50 mol-%, bevorzugt höchstens 30 mol-%, besonders bevorzugt höchstens 10 mol-% beträgt. It is also possible for the abovementioned hydrophobic polymers and copolymers to comprise further hydrophilic monomers, the proportion of these hydrophilic monomers being at most 50 mol%, preferably at most 30 mol%, particularly preferably at most 10 mol%.
Vorteilhafte Kombinationen von Polymeren der mittleren und inneren Schicht sind in der Tabelle 1 aufgeführt. Advantageous combinations of polymers of the middle and inner layers are listed in Table 1.
Erfindungsgemäß können grundsätzlich alle oben aufgeführten Polymere der mittleren Schicht mit allen oben aufgeführten Polymeren der inneren Schicht kombiniert werden. Die im Folgenden gelehrten bevorzugten Kombinationsmöglichkeiten sind daher nur illustrativ gemeint und stellen keine Beschränkung der Erfindung dar. Es unterliegt der fachmännischen Kenntnis, in Kenntnis der Erfindung geeignete Polymere und deren Kombination zu identifizieren. According to the invention, in principle all of the above-listed polymers of the middle layer can be combined with all the polymers of the inner layer listed above. The preferred combination possibilities taught below are therefore intended to be illustrative only and not a limitation of the invention. It is subject to the expert knowledge to identify suitable polymers and their combination in the knowledge of the invention.
Tabelle 1 : Table 1 :
Mittlere Schicht Innere Schicht  Middle layer Inner layer
TH-PVA Standard-Silikonkleber  TH-PVA standard silicone adhesive
VH-PVA Standard-Silikonkleber  VH-PVA standard silicone adhesive
Sol. VP Standard-Silikonkleber  Sol. VP standard silicone glue
CL-PVP Standard-Silikonkleber  CL-PVP standard silicone adhesive
Vp/VAc Standard-Silikonkleber  Vp / VAc standard silicone adhesive
Polysaccharide Standard-Silikonkleber  Polysaccharides standard silicone glue
Mod. Cellulosen Standard-Silikonkleber  Mod. Celluloses Standard silicone adhesive
TH-PVA AK-Silikonkleber  TH-PVA AK silicone adhesive
VH-PVA AK-Silikonkleber Sol. PVP AK-SilikonkleberVH-PVA AK silicone adhesive Sol. PVP AK silicone adhesive
CL-PVP AK-SilikonkleberCL-PVP AK silicone adhesive
Vp/VAc AK-SilikonkleberVp / VAc AK silicone adhesive
Polysaccharide AK-SilikonkleberPolysaccharides AK silicone glue
Mod. Cellulosen AK-SilikonkleberMod. Celluloses AK-silicone glue
TH-PVA SxS-HaftkleberTH-PVA SxS pressure-sensitive adhesive
VH-PVA SxS-HaftkleberVH-PVA SxS pressure-sensitive adhesive
Sol. PVP SxS-HaftkleberSol. PVP SxS pressure-sensitive adhesive
CL-PVP SxS-HaftkleberCL-PVP SxS pressure-sensitive adhesive
Vp/VAc SxS-HaftkleberVp / VAc SxS pressure sensitive adhesive
Polysaccharide SxS-HaftkleberPolysaccharide SxS pressure sensitive adhesive
Mod. Cellulosen SxS-HaftkleberMod. Cellulosic SxS pressure-sensitive adhesive
TH-PVA PIB TH-PVA PIB
VH-PVA PIB  VH-PVA PIB
Sol. PVP PIB  Sol. PVP PIB
CL-PVP PIB  CL-PVP PIB
Vp/VAc PIB  Vp / VAc PIB
Polysaccharide PIB  Polysaccharides PIB
Mod. Cellulosen PIB  Mod. Celluloses PIB
TH-PVA PIB/Polybuten TH-PVA PIB / polybutene
VH-PVA PIB/PolybutenVH-PVA PIB / polybutene
Sol. PVP PIB/PolybutenSol. PVP PIB / polybutene
CL-PVP PIB/PolybutenCL-PVP PIB / polybutene
Vp/VAc PIB/PolybutenVp / VAc PIB / polybutene
Polysaccharide PIB/PolybutenPolysaccharides PIB / polybutene
Mod. Cellulosen PIB/PolybutenMod. Cellulosic PIB / polybutene
TH-PVA EVA TH-PVA EVA
VH-PVA EVA  VH-PVA EVA
Sol. PVP EVA  Sol. PVP EVA
CL-PVP EVA  CL-PVP EVA
Vp/VAc EVA  Vp / VAc EVA
Polysaccharide EVA  Polysaccharides EVA
Mod. Cellulosen EVA TH-PVA BIB Mod. Celluloses EVA TH-PVA BIB
VH-PVA BIB  VH-PVA BIB
Sol. PVP BIB  Sol. PVP BIB
CL-PVP BIB  CL-PVP BIB
Vp/VAc BIB  Vp / VAc BIB
Polysaccharide BIB  Polysaccharides BIB
Mod. Cellulosen BIB  Mod. Cellulosic BIB
Weiterhin vorteilhafte Kombinationen von Polymeren der mittleren und inneren Schicht sind in der nachfolgenden Tabelle 2 aufgeführt. Further advantageous combinations of polymers of the middle and inner layer are listed in Table 2 below.
Tabelle 2: Table 2:
mittlere Schicht innere Schicht  middle layer inner layer
A1 PVP, insb. mit Mw = PIB, insb. mit Mw = 250.000 bis 600.000 g/mol A1 PVP, especially with M w = PIB, esp. With M w = 250,000 to 600,000 g / mol
1.000.000 bis 1.500.000  1,000,000 to 1,500,000
g/mol  g / mol
A2 PVP, insb. mit Mw = Gemisch eines PIBs mit höherem A2 PVP, especially with M w = mixture of a PIB with higher
1.000.000 bis 1.500.000 Molekulargewicht, insb. Mw = 250.000 bis g/mol 600.000 g/mol, und eines PIBs mit niedrigerem Molekulargewicht, insb. Mw = ca. 36.000 g/mol, und vorzugsweise einem niedermolekularen Polybutylen 1,000,000 to 1,500,000 molecular weight, in particular M w = 250,000 to g / mol 600,000 g / mol, and a lower molecular weight PIB, in particular M w = about 36,000 g / mol, and preferably a low molecular weight polybutylene
A3 PVP, insb. mit Mw = PIB/Polybutylen A3 PVP, especially with M w = PIB / polybutylene
1.000.000 bis 1.500.000  1,000,000 to 1,500,000
g/mol  g / mol
A4 PVP, insb. mit Mw = Butylkautschuk A4 PVP, especially with M w = butyl rubber
1.000.000 bis 1.500.000  1,000,000 to 1,500,000
g/mol  g / mol
A5 PVP, insb. mit Mw = Styrol-Butadien-Styrol-Blockcopolymer A5 PVP, especially with M w = styrene-butadiene-styrene block copolymer
1.000.000 bis 1.500.000  1,000,000 to 1,500,000
g/mol  g / mol
A6 PVP, insb. mit Mw = Styrol-Isopren-Copolymer, insb. Styrol-Isopren 1.000.000 bis 1.500.000 A6 PVP, especially with M w = styrene-isoprene copolymer, in particular styrene-isoprene 1,000,000 to 1,500,000
g/mol  g / mol
A7 PVP, insb. mit Mw = Silikonpolymer, insb. ein polykondensiertes A7 PVP, especially with M w = silicone polymer, in particular a polycondensed
1.000.000 bis 1.500.000 PDMS/Harznetzwerk mit einem Harz-PDMS- g/mol Gew. -Verhältnis von 65:35 bis 55:45  1,000,000 to 1,500,000 PDMS / resin network with a resin PDMS g / mol wt. Ratio of 65:35 to 55:45
A8 PVP, insb. mit Mw = Gemisch zweier Silikonpolymere, insb. zweier A8 PVP, esp. With M w = mixture of two silicone polymers, in particular two
1.000.000 bis 1.500.000 polykondensierter PDMS/Harznetzwerke, g/mol eines mit einem Harz-PDMS-Gew. -Verhältnis von etwa 65:35 und eines mit einem Verhältnis von etwa 55:45  1,000,000 to 1,500,000 polycondensed PDMS / resin networks, g / mol of one with a resin PDMS wt. Ratio of about 65:35 and one with a ratio of about 55:45
A9 PVP, insb. mit Mw = Ethylenvinylacetat-Copolymer (EVA) A9 PVP, especially with M w = ethylene vinyl acetate copolymer (EVA)
1.000.000 bis 1.500.000  1,000,000 to 1,500,000
g/mol  g / mol
A10 PVA, insb. mit Mw = ca. PIB, insb. mit Mw = 250.000 bis 600.000 g/mol A10 PVA, especially with M w = approx. PIB, especially with M w = 250,000 to 600,000 g / mol
31.000 g/mol, Pw = ca. 630, 31,000 g / mol, P w = about 630,
Hydrolysegrad = ca. 87 ± 1  Degree of hydrolysis = approx. 87 ± 1
mol-%  mol%
A11 PVA, insb. mit Mw = ca. Gemisch eines PIBs mit höherem A11 PVA, esp. With M w = approx. Mixture of a PIB with higher
31.000 g/mol, Pw = ca. 630, Molekulargewicht, insb. Mw = 250.000 bis Hydrolysegrad = ca. 87 ± 1 600.000 g/mol, und eines PIBs mit mol-% niedrigerem Molekulargewicht, insb. Mw = ca. 31,000 g / mol, P w = approx. 630, molecular weight, in particular M w = 250,000 to degree of hydrolysis = approx. 87 ± 1,600,000 g / mol, and a PIB with mol% lower molecular weight, in particular M w = approx.
36.000 g/mol, und vorzugsweise einem niedermolekularen Polybutylen  36,000 g / mol, and preferably a low molecular weight polybutylene
A12 PVA, insb. mit Mw = ca. PIB/Polybutylen A12 PVA, especially with M w = approx. PIB / polybutylene
31.000 g/mol, Pw = ca. 630, 31,000 g / mol, P w = about 630,
Hydrolysegrad = ca. 87 ± 1  Degree of hydrolysis = approx. 87 ± 1
mol-%  mol%
A13 PVA, insb. mit Mw = ca. Butylkautschuk A13 PVA, esp. With M w = approx. Butyl rubber
31.000 g/mol, Pw = ca. 630, 31,000 g / mol, P w = about 630,
Hydrolysegrad = ca. 87 ± 1  Degree of hydrolysis = approx. 87 ± 1
mol-%  mol%
A14 PVA, insb. mit Mw = ca. Styrol-Butadien-Styrol-Blockcopolymer A14 PVA, especially with M w = ca. styrene-butadiene-styrene block copolymer
31.000 g/mol, Pw = ca. 630, 31,000 g / mol, P w = about 630,
Hydrolysegrad = ca. 87 + 1 mol-% Degree of hydrolysis = approx. 87 + 1 mol%
A15 PVA, insb. mit Mw = ca. Styrol-Isopren-Copolymer, insb. Styrol-Isopren A15 PVA, esp. With M w = ca. styrene-isoprene copolymer, in particular styrene-isoprene
31.000 g/mol, Pw = ca. 630, 31,000 g / mol, P w = about 630,
Hydrolysegrad = ca. 87 ± 1  Degree of hydrolysis = approx. 87 ± 1
mol-%  mol%
A16 PVA, insb. mit Mw = ca. Silikonpolymer, insb. ein polykondensiertes A16 PVA, esp. With M w = approx. Silicone polymer, in particular a polycondensed one
31.000 g/mol, Pw = ca. 630, PDMS/Harznetzwerk mit einem Harz-PDMS- Hydrolysegrad = ca. 87 ± 1 Gew.-Verhältnis von 65:35 bis 55:45 mol-% 31,000 g / mol, P w = about 630, PDMS / resin network with a degree of resin-PDMS hydrolysis = about 87 ± 1 weight ratio of 65:35 to 55:45 mol%
A17 PVA, insb. mit w = ca. Gemisch zweier Silikonpolymere, insb. zweier A17 PVA, esp. With w = approx. Mixture of two silicone polymers, in particular two
31.000 g/mol, Pw = ca. 630, polykondensierter PDMS/Harznetzwerke, Hydrolysegrad = ca. 87 ± 1 eines mit einem Harz-PDMS-Gew.-Verhältnis mol-% von etwa 65:35 und eines mit einem Verhältnis von etwa 55:45 31,000 g / mol, P w = about 630, polycondensed PDMS / resin networks, degree of hydrolysis = about 87 ± 1 one with a resin-PDMS weight ratio mol% of about 65:35 and one with a ratio of about 55:45
A18 PVA, insb. mit Mw = ca. Ethylenvinylacetat-Copolymer (EVA) A18 PVA, especially with M w = approx. Ethylene vinyl acetate copolymer (EVA)
31.000 g/mol, Pw = ca. 630, 31,000 g / mol, P w = about 630,
Hydrolysegrad = ca. 87 ± 1  Degree of hydrolysis = approx. 87 ± 1
mol-%  mol%
A19 Cellulose(derivat) PIB, insb. mit Mw = 250.000 bis 600.000 g/mol A19 cellulose (derivative) PIB, esp. With M w = 250,000 to 600,000 g / mol
A20 Cellulose(derivat) Gemisch eines PIBs mit höherem A20 Cellulose (derivative) Mixture of a higher PIB
Molekulargewicht, insb. Mw = 250.000 bis 600.000 g/mol, und eines PIBs mit niedrigerem Molekulargewicht, insb. Mw = ca. 36.000 g/mol, und vorzugsweise einem niedermolekularen Polybutylen M w = 250,000 to 600,000 g / mol, and a lower molecular weight PIB, esp. M w = about 36,000 g / mol, and preferably a low molecular weight polybutylene
A21 Cellulose(derivat) PIB/Polybutylen  A21 cellulose (derivative) PIB / polybutylene
A22 Cellulose(derivat) Butylkautschuk  A22 cellulose (derivative) butyl rubber
A23 Cellulose(derivat) Styrol-Butadien-Styrol-Blockcopolymer  A23 Cellulose (derivative) styrene-butadiene-styrene block copolymer
A24 Cellulose(derivat) Styrol-Isopren-Copolymer, insb. Styrol-Isopren A24 cellulose (derivative) styrene-isoprene copolymer, esp. Styrene-isoprene
A25 Cellulose(derivat) Silikonpolymer, insb. ein polykondensiertes A25 cellulose (derivative) silicone polymer, especially a polycondensed
PDMS/Harznetzwerk mit einem Harz-PDMS- Gew.-Verhältnis von 65:35 bis 55:45  PDMS / resin network with a resin PDMS weight ratio of 65:35 to 55:45
A26 Cellulose(derivat) Gemisch zweier Silikonpolymere, insb. zweier polykondensierter PDMS/Harznetzwerke, eines mit einem Harz-PDMS-Gew.-Verhältnis von etwa 65:35 und eines mit einem Verhältnis von etwa 55:45 A26 Cellulose (derivative) Mixture of two silicone polymers, in particular two polycondensed PDMS / resin networks, one having a resin-PDMS weight ratio of about 65:35 and one having a ratio of about 55:45
A27 Cellulose(derivat) Ethylenvinylacetat-Copolymer (EVA)  A27 cellulose (derivative) ethylene vinyl acetate copolymer (EVA)
A28 Stärke(derivat) PIB, insb. mit Mw = 250.000 bis 600.000 g/mol A28 starch (derivative) PIB, esp. With M w = 250,000 to 600,000 g / mol
A29 Stärke(derivat) Gemisch eines PIBs mit höherem A29 starch (derivative) Mixture of a higher PIB
Molekulargewicht, insb. Mw = 250.000 bis 600.000 g/mol, und eines PIBs mit niedrigerem Molekulargewicht, insb. Mw = ca. 36.000 g/mol, und vorzugsweise einem niedermolekularen Polybutylen M w = 250,000 to 600,000 g / mol, and a lower molecular weight PIB, esp. M w = about 36,000 g / mol, and preferably a low molecular weight polybutylene
A30 Stärke(derivat) PIB/Polybutylen  A30 starch (derivative) PIB / polybutylene
A31 Stärke(derivat) Butylkautschuk  A31 Starch (derivative) Butyl rubber
A32 Stärke(derivat) Styrol-Butadien-Styrol-Blockcopolymer  A32 Starch (derivative) Styrene-butadiene-styrene block copolymer
A33 Stärk e(derivat) Styrol-Isopren-Copolymer, insb. Styrol-Isopren A33 Starch (derivative) styrene-isoprene copolymer, in particular styrene-isoprene
A34 Stärke(derivat) Silikonpolymer, insb. ein polykondensiertes A34 Starch (derivative) Silicone polymer, esp. Polycondensed
PDMS/Harznetzwerk mit einem Harz-PDMS- Gew.-Verhältnis von 65:35 bis 55:45  PDMS / resin network with a resin PDMS weight ratio of 65:35 to 55:45
A35 Stärke(derivat) Gemisch zweier Silikonpolymere, insb. zweier polykondensierter PDMS/Harznetzwerke, eines mit einem Harz-PDMS-Gew.-Verhältnis von etwa 65:35 und eines mit einem Verhältnis von etwa 55:45  A35 Starch (derivative) Mixture of two silicone polymers, esp. Of two polycondensed PDMS / resin networks, one with a resin-PDMS weight ratio of about 65:35 and one with a ratio of about 55:45
A36 Stärke(derivat) Ethylenvinylacetat-Copolymer (EVA)  A36 starch (derivative) ethylene vinyl acetate copolymer (EVA)
A37 Alginat PIB, insb. mit Mw = 250.000 bis 600.000 g/molA37 alginate PIB, esp. With M w = 250,000 to 600,000 g / mol
A38 Alginat Gemisch eines PIBs mit höherem A38 Alginate Mixture of a higher PIB
Molekulargewicht, insb. Mw = 250.000 bis 600.000 g/mol, und eines PIBs mit niedrigerem Molekulargewicht, insb. Mw = ca. 36.000 g/mol, und vorzugsweise einem niedermolekularen Polybutylen M w = 250,000 to 600,000 g / mol, and a lower molecular weight PIB, esp. M w = about 36,000 g / mol, and preferably a low molecular weight polybutylene
A39 Alginat PIB/Polybutylen A40 Alginat Butylkautschuk A39 alginate PIB / polybutylene A40 alginate butyl rubber
A41 Alginat Styrol-Butadien-Styrol-Blockcopolymer A41 alginate styrene-butadiene-styrene block copolymer
A42 Alginat Styrol-Isopren-Copolymer, insb. Styrol-IsoprenA42 alginate styrene-isoprene copolymer, esp. Styrene-isoprene
A43 Alginat Silikonpolymer, insb. ein polykondensiertes A43 alginate silicone polymer, esp. A polycondensed
PDMS/Harznetzwerk mit einem Harz-PDMS- Gew.-Verhältnis von 65:35 bis 55:45  PDMS / resin network with a resin PDMS weight ratio of 65:35 to 55:45
A44 Alginat Gemisch zweier Silikonpolymere, insb. zweier polykondensierter PDMS/Harznetzwerke, eines mit einem Harz-PDMS-Gew.-Verhältnis von etwa 65:35 und eines mit einem Verhältnis von etwa 55:45  A44 Alginate Mixture of two silicone polymers, esp. Of two polycondensed PDMS / resin networks, one with a resin-PDMS weight ratio of about 65:35 and one with a ratio of about 55:45
A45 Alginat Ethylenvinylacetat-Copolymer (EVA)  A45 alginate ethylene vinyl acetate copolymer (EVA)
A46 Pullulan PIB, insb. mit Mw = 250.000 bis 600.000 g/mol A46 Pullulan PIB, esp. With M w = 250,000 to 600,000 g / mol
A47 Pullulan Gemisch eines PIBs mit höherem A47 Pullulan Mixture of a higher PIB
Molekulargewicht, insb. Mw = 250.000 bis 600.000 g/mol, und eines PIBs mit niedrigerem Molekulargewicht, insb. Mw = ca. 36.000 g/mol, und vorzugsweise einem niedermolekularen Polybutylen M w = 250,000 to 600,000 g / mol, and a lower molecular weight PIB, esp. M w = about 36,000 g / mol, and preferably a low molecular weight polybutylene
A48 Pullulan PIB/Polybutylen  A48 Pullulan PIB / polybutylene
A49 Pullulan Butylkautschuk  A49 Pullulan butyl rubber
A50 Pullulan Styrol-Butadien-Styrol-Blockcopolymer  A50 pullulan styrene-butadiene-styrene block copolymer
A51 Pullulan Styrol-Isopren-Copolymer, insb. Styrol-Isopren A51 pullulan styrene-isoprene copolymer, esp. Styrene-isoprene
A52 Pullulan Silikonpolymer, insb. ein polykondensiertes A52 Pullulan silicone polymer, esp. Polycondensed
PDMS/Harznetzwerk mit einem Harz-PDMS- Gew.-Verhältnis von 65:35 bis 55:45  PDMS / resin network with a resin PDMS weight ratio of 65:35 to 55:45
A53 Pullulan Gemisch zweier Silikonpolymere, insb. zweier polykondensierter PDMS/Harznetzwerke, eines mit einem Harz-PDMS-Gew.-Verhältnis von etwa 65:35 und eines mit einem Verhältnis von etwa 55:45  A53 Pullulan Mixture of two silicone polymers, esp. Of two polycondensed PDMS / resin networks, one with a resin-PDMS weight ratio of about 65:35 and one with a ratio of about 55:45
A54 Pullulan Ethylenvinylacetat-Copolymer (EVA) Besonders vorteilhafte Kombinationen von Polymeren der mittleren und inneren Schicht sind in der nachfolgenden Tabelle 3 aufgeführt. A54 pullulan ethylene vinyl acetate copolymer (EVA) Particularly advantageous combinations of polymers of the middle and inner layer are listed in Table 3 below.
Tabelle 3: Table 3:
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TTS mit den Kombinationen A1 bis A54 und insbesondere B1 bis B4 können vorteilhafterweise eine äußere Schicht mit den unten aufgeführten bevorzugten Polymeren aufweisen. In einer bevorzugten Ausführungsform sind dabei die Polymere der inneren und der äußeren Schicht identisch. TTS with the combinations A1 to A54 and in particular B1 to B4 can advantageously have an outer layer with the preferred polymers listed below. In a preferred embodiment, the polymers of the inner and the outer layer are identical.
Die in einigen Ausführungsformen vorgesehene äußere Schicht umfasst vorzugsweise mindestens ein hydrophobes Polymer. Bei dem mindestens einen hydrophoben Polymer kann es sich bevorzugt um ein Polyisobutylen (PIB), ein Gemisch verschiedener Polyisobutylene (PIBs), Polybutylen, Butylkautschuk, eine Styrol- Copolymer, ein Styrol-Butadien-Styrol-Blockcopolymer, ein Styrol-Isopren-Copolymer, Styrol-Isopren, ein Silikonpolymer oder ein Gemisch verschiedener Silkonpolymere oder eine Mischung oder ein Copolymer von diesen handeln. Insbesondere bevorzugt sind ein PIB, ein Gemisch verschiedener PIBs, ein Silikonpolymer sowie ein Gemisch verschiedener Silikonpolymere. Ganz besonders bevorzugt sind ein PIB sowie ein Gemisch verschiedener PIBs. The outer layer provided in some embodiments preferably comprises at least one hydrophobic polymer. The at least one hydrophobic polymer may preferably be a polyisobutylene (PIB), a mixture of different polyisobutylenes (PIBs), polybutylene, butyl rubber, a styrene copolymer, a styrene-butadiene-styrene block copolymer, a styrene-isoprene copolymer, Styrene-isoprene, a silicone polymer or a mixture of different silicopolymers, or a mixture or copolymer thereof. Particularly preferred are a PIB, a mixture of different PIBs, a silicone polymer and a mixture of different silicone polymers. Very particularly preferred are a PIB and a mixture of different PIBs.
Im Übrigen wird für die äußere Schicht auf die Angaben zur inneren Schicht verwiesen. Wie bereits erwähnt können die äußere und die innere Schicht unterschiedliche polymere Zusammensetzungen aufweisen. Vorzugsweise weist die äußere Schicht jedoch die gleiche polymere Zusammensetzung auf wie die innere Schicht. Incidentally, for the outer layer, reference is made to the information on the inner layer. As already mentioned, the outer and inner layers may have different polymeric compositions. Preferably, however, the outer layer has the same polymeric composition as the inner layer.
Die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung umfasst ggf. eine Rückschicht, welche inert gegenüber den Komponenten der Matrix ist. Die Rückschicht ist vorzugsweise ein Film, welcher undurchlässig für die Wirkstoffe ist. Solch ein Film kann aus Polyethylenterephthalat (PET), Polyester, Polyamid, Polyethylen, Polypropylen, Polyurethan, Polyvinylchlorid oder einer Kombination aus den zuvor genannten Materialien bestehen. Diese Filme können gegebenenfalls mit einem Aluminiumfilm oder einem Aluminiumdampf beschichtet sein. Die Dicke der Unterschicht kann zwischen 10 und 100 μηι, bevorzugt zwischen 15 und 40 m sein. The device of the present invention optionally comprises a backing layer that is inert to the components of the matrix. The backing layer is preferably a film which is impermeable to the active ingredients. Such a film may consist of polyethylene terephthalate (PET), polyester, polyamide, polyethylene, polypropylene, polyurethane, polyvinyl chloride or a combination of the aforementioned materials. These films may optionally be coated with an aluminum film or an aluminum vapor. The thickness of the lower layer can be between 10 and 100 μm, preferably between 15 and 40 m.
Das TTS der vorliegenden Erfindung umfasst ggf. weiterhin eine/ein Schutzschicht/Schutzfolie, welche(s) unmittelbar vor der Verwendung entfernt wird, insbesondere unmittelbar bevor das TTS mit der Haut in Kontakt gebracht wird. Die/das Schutzfolie oder -blatt kann vorzugsweise aus Polyester, Polyethylenterephthalat (PET), Polyethylen oder Polypropylen bestehen, welche(s) gegebenenfalls mit Aluminiumfilm oder Aluminiumdampf oder Fluorpolymeren beschichtet sein kann. Typischerweise liegt die Dicke einer/eines Schutzfolie oder - blatts in den Bereichen zwischen 50 und 150 μητ Um das Entfernen der/des Schutzfolie oder -blatts zu ermöglichen, wenn das TDS verwendet werden soll, kann die/das Schutzfolie oder -blatt separate Schutzfolien oder -blätter enthalten, welche überlappende Enden haben, ähnlich wie sie bei der Mehrzahl der konventionellen Pflaster verwendet werden. Optionally, the TTS of the present invention further comprises a protective layer / protective film which is removed immediately prior to use, particularly immediately before the TTS is brought into contact with the skin. The protective film or sheet may preferably consist of polyester, polyethylene terephthalate (PET), polyethylene or polypropylene, which may optionally be coated with aluminum film or aluminum vapor or fluoropolymers. Typically, the thickness of a protective film or sheet is in the range between 50 and 150 μm. In order to permit removal of the protective film or sheet when the TDS is to be used, the protective film or sheet may comprise separate protective films or sheets contain leaves which have overlapping ends, similar to those used in the majority of conventional patches.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform beinhaltet das TTS weiterhin einen Kristallisationsinhibitor. Verschiedene Tenside oder amphiphile Substanzen können als Kristallisationsinhibitoren verwendet werden. Sie sollten pharmazeutisch akzeptabel und für die Verwendung in Medikamenten geprüft sein. Ein besonders bevorzugtes Beispiel für einen solchen Kristallisationsinhibitor ist lösliches Polyvinylpyrrolidon, welches kommerziell erhältlich ist z.B. unter dem Handelsname Kollidon® (Bayer AG). Andere geeignete Kristallisationsinhibitoren beinhalten Copolymere von Polyvinylpyrrolidon und Vinylacetat, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Glycerol und Fettsäureester von Glycerol oder Copolymere von Ethylen und Vinylacetat. In another preferred embodiment, the TTS further includes a crystallization inhibitor. Various surfactants or amphiphilic substances can be used as crystallization inhibitors. They should be pharmaceutically acceptable and be tested for use in medicines. A particularly preferred example of such a crystallization inhibitor is soluble polyvinylpyrrolidone, which is commercially available for example under the trade name Kollidon ® (Bayer AG). Other suitable crystallization inhibitors include copolymers of polyvinyl pyrrolidone and vinyl acetate, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycerol and fatty acid esters of glycerol or copolymers of ethylene and vinyl acetate.
Vorzugsweise enthält das TTS insgesamt 9 bis 12 % (w/w), weiter bevorzugt 6 bis 9 % (w/w) und besonders 6 % (w/w) Rotigotin-Base bezogen auf das Gesamttrockengewicht des TTS ohne Schutzfolie und Rückschicht. In einer weiter bevorzugten Ausführungsform enthält das TTS 9 % (w/w) Rotigotin-Base. In dieser Ausführungsform enthält die rotigotinhaltige Schicht höchstens 30 % (w/w), bevorzugt höchstens 25 % (w/w) und besonders bevorzugt höchstens 20 % (w/w) Rotigotin-Base. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die rotigotinhaltige Schicht 18 % (w/w) Rotigotin-Base. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die rotigotinhaltige Schicht 27 % (w/w) Rotigotin-Base. Preferably, the TTS contains a total of 9 to 12% (w / w), more preferably 6 to 9% (w / w) and especially 6% (w / w) rotigotine base based on the total dry weight of the TTS without the protective film and backing layer. In a further preferred embodiment, the TTS contains 9% (w / w) rotigotine base. In this embodiment, the rotigotine-containing layer contains at most 30% (w / w), preferably at most 25% (w / w), and most preferably at most 20% (w / w) rotigotine base. In a preferred embodiment, the rotigotine-containing layer contains 18% (w / w) rotigotine base. In a further preferred embodiment, the rotigotine-containing layer contains 27% (w / w) rotigotine base.
In einer alternativen Ausführungsform enthält das TTS weniger als 9 % (w/w), bevorzugt weniger als 7.5 % (w/w) und besonders bevorzugt weniger als 5 % (w/w) Rotigotin-Base bezogen auf das Gesamttrockengewicht des TTS ohne Schutzfolie und Rückschicht. In an alternative embodiment, the TTS contains less than 9% (w / w), preferably less than 7.5% (w / w), and most preferably less than 5% (w / w) rotigotine base based on the total dry weight of the TTS without a protective film and backsheet.
In einer Ausführungsform liegt das Rotigotin in der mittleren Schicht im Wesentlichen gelöst, vorzugsweise vollständig gelöst vor. Rotigotin weist dabei vorzugsweise eine im Wesentlichen homogene Verteilung auf. In einer anderen Ausführungsform liegt Rotigotin in der mittleren Schicht im Wesentlichen amorph oder kristallin vor. In noch einer weiteren Ausführungsform liegt Rotigotin in der mittleren Schicht teilweise gelöst und das ungelöste Rotigotin in amorpher Form vor. In one embodiment, the rotigotine is substantially dissolved in the middle layer, preferably completely dissolved. Rotigotine preferably has a substantially homogeneous distribution. In another embodiment, rotigotine is substantially amorphous or crystalline in the middle layer. In yet another embodiment, rotigotine is partially dissolved in the middle layer and the undissolved rotigotine is in an amorphous form.
Das TTS ist vorteilhafterweise im Wesentlichen frei von rotigotinhaltigen Partikeln, Rotigotin-Mikroreservoirs sowie Rotigotin-Kristallen. Vorzugsweise enthält das TTS keine rotigotinhaltigen Partikel, Rotigotin-Mikroreservoirs oder Rotigotin-Kristalle, d.h. das TTS ist frei von diesen Strukturen. Vorzugsweise weist Rotigotin eine höhere Löslichkeit in der mittleren rotigotinhaltigen Schicht auf als in der inneren Schicht. Sofern eine äußere Schicht vorhanden ist, weist diese eine geringere Löslichkeit für Rotigotin auf als die mittlere rotigotinhaltige Schicht. The TTS is advantageously substantially free of rotigotine-containing particles, rotigotine microreservoirs and rotigotine crystals. Preferably, the TTS contains no rotigotine-containing particles, rotigotine microreservoirs or rotigotine crystals, ie the TTS is free of these structures. Preferably, rotigotine has a higher solubility in the middle rotigotine-containing layer than in the inner layer. If an outer layer is present, it has a lower solubility for rotigotine than the middle rotigotine-containing layer.
Optional enthält mindestens eine der Schichten mindestens einen Zusatzstoff. Dabei sind z.B. folgende Zusatzstoffe möglich: Antioxidantien, Stabilisatoren, Tackifier, Konservierungsmittel oder Penetrationsförderer. Ob die Hinzufügung solcher Bestandteile zu den wesentlichen Bestandteilen der Erfindung, wie in den Ansprüchen definiert, im Einzelfall nützlich ist, kann durch Routine-Versuche ermittelt werden. Diese Ausführungsformen werden daher explizit zum Gegenstand der Erfindung gemacht. Optionally, at least one of the layers contains at least one additive. Thereby, e.g. The following additives are possible: antioxidants, stabilizers, tackifiers, preservatives or penetrants. Whether the addition of such ingredients to the essential components of the invention as defined in the claims is useful on a case-by-case basis can be determined by routine experimentation. These embodiments are therefore explicitly made the subject of the invention.
Die Permeationseigenschaften werden vorteilhaft durch Permeationsenhancer verbessert, die aus der Gruppe der Fettalkohole, Fettsäuren, Fettsäureester, Fettsäureamide, Glycerin oder seinen Fettsäureestern, N-Methylpyrrolidon, Terpenen wie Limonen, α-Pinen, a-Terpineol, Carvone, Carveol, Limonenoxid, Pinenoxid, 1 ,8- Eukalyptol ausgewählt werden können. In einer Ausführungsform enthält die innere Schicht mindestens einen Zusatzstoff, vorzugsweise einen Permeationsenhancer. The permeation properties are advantageously improved by permeation enhancers selected from the group consisting of fatty alcohols, fatty acids, fatty acid esters, fatty acid amides, glycerol or its fatty acid esters, N-methylpyrrolidone, terpenes such as limonene, α-pinene, α-terpineol, carvone, carveol, limonene oxide, pinene oxide, 1, 8-eucalyptol can be selected. In one embodiment, the inner layer contains at least one additive, preferably a permeation enhancer.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform besteht das erfindungsgemäße TTS aus genau drei Schichten: einer mittleren rotigotinhaltigen, einer inneren und einer äußeren Schicht, wobei die innere und die äußere Schicht direkt an die rotigotinhaltige Schicht angrenzen. Dieses TTS umfasst des Weiteren ein Rückschicht und eine Schutzschicht. In a particularly preferred embodiment, the TTS according to the invention consists of exactly three layers: a middle rotigotine-containing, an inner and an outer layer, wherein the inner and the outer layer directly adjoin the rotigotine-containing layer. This TTS further includes a backing layer and a protective layer.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die mittlere rotigotinhaltige Schicht als Trennschicht ausgestaltet, d.h. sie weist eine Zugfestigkeit von mindestens 0,1 N/mm2, bevorzugt von mindestens 2 N/mm2 und besonders bevorzugt von mindestens 10 N/mm2 auf. In a preferred embodiment, the middle rotigotine-containing layer is configured as a separating layer, ie it has a tensile strength of at least 0.1 N / mm 2 , preferably of at least 2 N / mm 2 and particularly preferably of at least 10 N / mm 2 .
Die Zugfestigkeit kann mit gängigen Zugprüfmaschinen (z.B. PrecisionLine Prüfmaschinen der Firma Zwick-Roell) gemessen werden. Hierzu ist es zunächst erforderlich, wirkstofffreie Lösungen der Grundmaterialien (siehe unten) zu erzeugen, da herstellungstechnische Unterschiede in der Zumischung der Wirkstoffe zu einzelnen Schichten sonst ein unzutreffendes Bild abgeben. Nach der präparativen Erzeugung von Filmen über einen dem Fachmann einschlägigen Beschichtungsprozess unter Verwendung von Lösemitteln für das jeweilige Grundmaterial werden gleichgroße Zuschnitte dieser Filme in die entsprechenden Testapparaturen eingespannt. Es werden sodann die Kraft-Weg-Kennlinien aufgezeichnet. Zur Einheitlichkeit der Terminologie wird die Zugfestigkeit (der gemessene Zugkraftwert) jeweils bei Erreichen einer 10-prozentigen Dehnung des Grundmaterials gemessen. The tensile strength can be measured with conventional tensile testing machines (eg PrecisionLine testing machines from Zwick-Roell). For this, it is first necessary to produce active ingredient-free solutions of the base materials (see below), because manufacturing differences in the admixture of the active ingredients to individual layers otherwise give an inaccurate picture. After the preparative production of films via a coating process relevant to a person skilled in the art using solvents for the respective base material, blanks of these films of the same size are clamped into the corresponding test apparatuses. Then the force-displacement curves are recorded. For consistency of terminology, the tensile strength (the measured tensile force value) is measured each time a 10 percent strain of the base material is achieved.
Die Messung der Zugfestigkeiten wird der Einheitlichkeit und des Materialbezugs wegen auf gleiche Schichtdicke normiert. The measurement of the tensile strengths is normalized to uniformity and material reference because of the same layer thickness.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die innere Schicht als Klebeschicht ausgestaltet, d.h. sie weist eine Klebkraft (auf Stahl) von mindestens 1 N/cm2, bevorzugt von mindestens 5 N/cm2 und besonders bevorzugt von mindestens 10 N/cm2 auf. In a preferred embodiment, the inner layer is configured as an adhesive layer, ie it has an adhesive force (on steel) of at least 1 N / cm 2 , preferably of at least 5 N / cm 2 and particularly preferably of at least 10 N / cm 2 .
Die Klebkraft ist definiert als die Schälkraft bei 90° auf Stahl (im Folgenden daher auch: Klebkraft (auf Stahl)). The bond strength is defined as the peel force at 90 ° on steel (hereinafter also: bond strength (on steel)).
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die äußere Schicht als Klebeschicht ausgestaltet, d.h. sie weist eine Klebkraft (auf Stahl) von mindestens 1 N/cm2, bevorzugt von mindestens 5 N/cm2 und besonders bevorzugt von mindestens 10 N/cm2 auf. In a preferred embodiment, the outer layer is configured as an adhesive layer, ie it has an adhesive force (on steel) of at least 1 N / cm 2 , preferably of at least 5 N / cm 2 and particularly preferably of at least 10 N / cm 2 .
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die mittlere Schicht als Trennschicht und sind die innere und die äußere Schicht jeweils als Klebeschicht ausgestaltet. In a preferred embodiment, the middle layer is a release layer and the inner and outer layers are each configured as an adhesive layer.
In dieser Ausführungsform können die Trennschicht und eine Klebeschicht jeweils eine sog. „Doppelschicht" bilden, d.h. die beiden Schichten schließen unmittelbar an einander an. In this embodiment, the release layer and an adhesive layer may each form a so-called "double layer", i.e. the two layers directly adjoin one another.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße transdermale Therapiesystem (TTS) mindestens zwei dieser Doppelschichten und gegebenenfalls eine Schutzfolie und/oder Rückschicht, wobei jede Doppelschicht eine Trennschicht und eine Klebeschicht aufweist. Somit umfasst das erfindungsgemäße TTS nach dieser Ausführungsform insgesamt wenigstens zwei dem TTS mechanische Stabilität verleihende Trennschichten sowie mindestens zwei separate Klebschichten. Diese Auftrennung der Klebeschicht des TTS in mindestens zwei Klebeschichten und deren Kombination mit den mindestens zwei Trennschichten kann zu einem deutlich verbesserten Kaltfluss führen. In a preferred embodiment, the transdermal therapy system (TTS) according to the invention comprises at least two of these bilayers and optionally a protective foil and / or backing layer, each bilayer comprising a release layer and an adhesive layer. Thus, according to this embodiment, the TTS according to the invention comprises a total of at least two release layers imparting mechanical stability to the TTS and at least two separate adhesive layers. This separation of the adhesive layer of the TTS in at least two adhesive layers and their combination with the at least two separating layers can lead to a significantly improved cold flow.
Somit wird eine nach dem Stand der Technik einschichtige Klebschicht auf mindestens zwei Schichten aufgeteilt, die aufgrund der Verklebung mit den Zwischenschichten und der immer dünner werdenden Schichtdicke eine verringerte Kaltfluß-Neigung zeigen. Aus diesem Grunde resultiert selbst bei sehr weichen Klebemassen eine unerwartet gute Klebkraft auf der menschlichen Haut. Thus, a single-layered adhesive layer according to the prior art is divided into at least two layers, which show a reduced cold flow tendency due to the bonding with the intermediate layers and the increasingly thinning layer thickness. For this reason, even with very soft adhesives results in an unexpectedly good adhesion to the human skin.
Dieser mehrschichtige Aufbau des erfindungsgemäßen TTS kann spezifische und komplexe Profile der Wirkstofffreisetzung realisieren. Mit einer Kombination einer schnell freisetzenden (und sich dabei schnell entleerenden) Schicht mit einer langsamer freisetzenden (und somit länger vorhaltenden) Schicht kann somit ein langanhaltendes Therapeutikum erzeugt werden, dass weder eine besonders lange Lag-Time noch eine vorzeitige Erschöpfung aufweist. Auch sind Schichten- Kombinationen realisierbar, die nach einer bestimmten Tragedauer einen burst-artigen Zusatzanstieg der Wirkstoffplasmaspiegel realisieren - hilfreich z.B. am frühen Morgen in der Therapie der Patienten. This multilayer structure of the TTS according to the invention can realize specific and complex drug release profiles. With a combination of a rapidly releasing (and thereby rapidly deflating) layer with a slower releasing (and thus longer-lasting) layer, a long-lasting therapeutic agent can be generated that has neither a particularly long lag time nor a premature exhaustion. It is also possible to realize layer combinations which, after a certain period of wear, realize a burst-like additional increase in the plasma levels of the active substance - useful, for example, as early morning in the therapy of patients.
Vorteilhafterweise unterscheiden sich die Trennschicht und die Klebeschicht in ihrer jeweiligen Zugfestigkeit. Die Trennschicht kann eine höhere Zugfestigkeit als die Klebschicht aufweisen. Diese liegt vorzugsweise mindestens um den Faktor 2, insbesondere bevorzugt mindestens um den Faktor 5, noch weiter mindestens um den Faktor 10 oder den Faktor 20 höher. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt die Zugfestigkeit der Trennschicht um mindestens den Faktor 30 höher als die Zugfestigkeit der Klebeschicht. Advantageously, the release layer and the adhesive layer differ in their respective tensile strength. The release layer may have a higher tensile strength than the adhesive layer. This is preferably at least a factor of 2, particularly preferably at least a factor of 5, even higher at least by a factor of 10 or by a factor of 20. In a particularly preferred embodiment, the tensile strength of the release layer is at least a factor of 30 higher than the tensile strength of the adhesive layer.
Die mindestens zwei Doppelschichten des erfindungsgemäßen TTS können bezüglich der Zugfestigkeiten ihrer jeweiligen Trenn- bzw. Klebeschichten identisch oder aber unterschiedlich sein. Die Relationen der Zugfestigkeiten können dabei insbesondere in Anpassung an die jeweilige Schichtdicke variieren. The at least two bilayers of the TTS according to the invention may be identical or different with respect to the tensile strengths of their respective release or adhesive layers be different. The relations of the tensile strengths may in particular vary in adaptation to the respective layer thickness.
In einer bevorzugten Ausführungsform unterscheiden sich die Klebschicht und die Trennschicht in ihrer jeweiligen Klebkraft. Vorzugsweise weist die Klebschicht relativ zur jeweiligen Trennschicht eine um mindestens den Faktor 1 ,5-2, bevorzugt um mindestens den Faktor 3, insbesondere bevorzugt mindestens um den Faktor 5 höhere Klebkraft auf. In a preferred embodiment, the adhesive layer and the release layer differ in their respective bond strength. The adhesive layer preferably has an adhesive force which is at least a factor of 1, 5-2, preferably at least a factor of 3, and more preferably at least a factor of 5, relative to the respective separating layer.
In einer besonderen Ausführungsform der Doppelschicht beträgt die Zugfestigkeit der Klebeschicht höchstens 0,1 N/mm2 und die Klebkraft (auf Stahl) der Trennschicht höchstens 0,01 N/cm2, bevorzugt höchstens 0,001 N/cm2. Die Doppelschicht kann einfach oder auch mehrfach (mindestens zweifach) in einem erfindungsgemäßen TTS vorhanden sein. In a particular embodiment of the double layer, the tensile strength of the adhesive layer is at most 0.1 N / mm 2 and the bond strength (on steel) of the release layer is at most 0.01 N / cm 2 , preferably at most 0.001 N / cm 2 . The double layer can be present simply or even several times (at least twice) in a TTS according to the invention.
In einer ganz bevorzugten Ausführungsform weist die Klebeschicht eine Klebkraft (auf Stahl) von mindestens 1 N/cm2, bevorzugt von mindestens 10 N/cm2 und eine Zugfestigkeit von höchstens 0,1 N/mm2 sowie ein Flächengewicht von höchstens 70 g/m2, bevorzugt von höchstens 45 g/m2, besonders bevorzugt von höchstens 25 g/m2 auf. In dieser Ausführungsform weist die Trennschicht eine Zugfestigkeit von über 0,1 N/mm2, bevorzugt von über 2 N/mm2 und eine Klebkraft (auf Stahl) von höchstens 0,01 N/cm2, bevorzugt von höchstens 0,001 N/cm2 sowie ein Flächengewicht von höchstens 30 g/m2, bevorzugt von höchstens 20 g/m2, besonders bevorzugt von höchstens 10 g/m2 auf. In a very preferred embodiment, the adhesive layer has a bond strength (on steel) of at least 1 N / cm 2 , preferably of at least 10 N / cm 2 and a tensile strength of at most 0.1 N / mm 2 and a basis weight of at most 70 g / m 2 , preferably of at most 45 g / m 2 , more preferably of at most 25 g / m 2 . In this embodiment, the release layer has a tensile strength of more than 0.1 N / mm 2 , preferably more than 2 N / mm 2 and a bond strength (on steel) of at most 0.01 N / cm 2 , preferably at most 0.001 N / cm 2 and a basis weight of at most 30 g / m 2 , preferably of at most 20 g / m 2 , more preferably of at most 10 g / m 2 .
Das erfindungsgemäße TTS kann in bestimmten Ausführungsformen mindestens zwei, bevorzugt mindestens drei, weiter bevorzugt mindestens drei Doppelschichten mit jeweils einer Trennschicht und einer Klebeschicht sowie gegebenenfalls eine weitere Klebschicht umfassen oder daraus bestehen. Die Doppelschichten können bezüglich der Eigenschaften Klebkraft, Zugfestigkeit und Flächengewichte identisch oder unterschiedlich sein. Bevorzugt sind mindestens zwei Doppelschichten, die bezüglich dieser Eigenschaften identisch sind. Sofern mindestens zwei Doppelschichten vorhanden sind, können diese unmittelbar im Wechsel aufeinander folgen, so dass eine Folge aus Trennschicht-Klebschicht- Trennschicht-Klebschicht (oder ein Mehrfaches dessen) vorliegt. In einer weiteren Ausführungsform können die Doppelschichten aber auch durch mindestens eine weitere Schicht voneinander getrennt sein. In certain embodiments, the TTS according to the invention may comprise or consist of at least two, preferably at least three, more preferably at least three bilayers each having a release layer and an adhesive layer and optionally a further adhesive layer. The bilayers may be identical or different in adhesive strength, tensile strength and basis weight properties. At least two bilayers which are identical with regard to these properties are preferred. If at least two double layers are present, they can follow one another directly in alternation, so that a sequence of release layer / adhesive layer / release layer (or a multiple thereof) is present. In a further embodiment, however, the double layers can also be separated from one another by at least one further layer.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten alle Klebeschichten bzw. die inneren und die äußeren Schichten eines TTS identische Grundpolymere. Die Klebeschichten bzw. die inneren oder äußeren Schichten sind dann auch in ihren sonstigen Eigenschaften und in ihrem Aufbau vorzugweise identisch. In a preferred embodiment, all adhesive layers or the inner and outer layers of a TTS contain identical base polymers. The adhesive layers or the inner or outer layers are then preferably identical in their other properties and in their structure.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten alle Trennschichten eines TTS identische Grundpolymere. Die Trennschichten sind dann auch in ihren sonstigen Eigenschaften und in ihrem Aufbau vorzugsweise identisch. In a further preferred embodiment, all separating layers of a TTS contain identical base polymers. The separating layers are then preferably identical in their other properties and in their structure.
In einer besonderen Ausführungsform sind alle Doppelschichten des TTS identisch in Zusammensetzung und Aufbau. In a particular embodiment, all bilayers of the TTS are identical in composition and construction.
Das transdermales Therapiesystem (TTS) der vorliegenden Erfindung ist dadurch erhältlich, dass The transdermal therapy system (TTS) of the present invention is obtainable by
(i) eine Lösung enthaltend Rotigotin und mindestens ein hygroskopisches Polymer oder Copolymer flächig ausgestrichen und getrocknet wird und(I) a solution containing rotigotine and at least one hygroscopic polymer or copolymer is spread flat and dried, and
(ii) die so erhaltene Schicht mit einer weiteren Schicht sowie mit einer Schicht, welche während der Behandlung für Rotigotin durchlässig wird, kaschiert wird. (ii) laminating the layer thus obtained with another layer and with a layer which becomes permeable to rotigotine during the treatment.
Vorzugsweise enthält die Lösung in Schritt (i) mindestens ein hydrophiles Lösungsmittel, bevorzugt Ethanol und/oder Wasser. Preferably, the solution in step (i) contains at least one hydrophilic solvent, preferably ethanol and / or water.
Im Rahmen der Herstellung des erfindungsgemäßen TTS können alle Schichten durch klassische Techniken des Lösens, Mischens, Beschichtens und temperaturgeschützten Trocknens oder auch der nur durch Wärme geprägten Formung erzeugt werden. Hierzu können nach dem Fachmann lange bekannten Verfahren zunächst Einzelschichten auf bereitgestellten dehäsiv ausgerüsteten Stützfolien, in der Regel aus Polyethylenterephthalat (PET), im lösemittelhaltigen Beschichtungsverfahren mit Rakel- Schlitzdüsen-, Sprüh- oder Rollenauftrag in gleichmäßigen Schichtdicken mit vorzugsweise 15 bis 40 g/m2 Auftragsgewicht nach Trocknung für die innere und ggf. 5 bis 40 g/m2 für die äußere Schicht sowie höchstens 40 g/m2 Auftragsgewicht nach Trocknung für die mittlere rotigotinhaltige Schicht aufgetragen werden. Im Falle beidseitiger abgestufter Siliconpolymerisierung kann mit dem Substrat direkt in sich gewickelt werden. Anschließend wird der Wirkstoff in einem nichtklebrigen polymeren Hilfsstoff aufgenommen und eine einheitliche Innenphase aus dem wasseraufnehmenden oder wasserquellenden Polymer durch Beschichtung auf bereitgestellten dehäsiv ausgerüsteten Stützfolien im lösemittelhaltigen Beschichtungsverfahren mit Rakel- Schlitzdüsen-, Sprüh- oder Rollenauftrag in gleichmäßigen Schichtdicken mit obigen Werten für das Auftragsgewicht nach Trocknung erzeugt. Weiterhin ist auch eine Anwendung des Hotmelt-Verfahrens möglich. In the context of the production of the TTS according to the invention, all layers can be produced by classical techniques of dissolving, mixing, coating and temperature-protected drying or also by heat-only shaping. For this purpose, according to methods long known to the person skilled in the art, initially single layers on provided dehesively supported backing sheets, generally of polyethylene terephthalate (PET), in the solvent-containing coating method with doctor blade, spray or roll application in uniform layer thicknesses of preferably 15 to 40 g / m 2 Application weight after drying for the inner and optionally 5 to 40 g / m 2 for the outer layer and at most 40 g / m 2 coating weight after drying for the middle rotigotine-containing layer. In the case of bilateral graded silicone polymerisation, it is possible to wrap directly with the substrate. Subsequently, the active ingredient is incorporated in a non-tacky polymeric excipient and a uniform inner phase of the water-absorbent or water-swelling polymer by coating on provided dehäsivierten backing sheets in the solvent-based coating method with doctor blade slot, spray or roller application in uniform layer thickness with above values for the coating weight after Drying produced. Furthermore, an application of the hotmelt method is possible.
Die Herstellung dieser dünnen Schichten ist dem Fachmann heute mit üblichen Beschichtungs-, Trocknungs- und Extrusionsverfahren möglich. Die Zugabe von Rotigotin kann dabei in eine oder mehrere Schichten - mittlere Schicht bzw. Trennschichten - sowohl lösemittelhaltig nach Zwischentrockenprozessen, als auch lösemittelfrei, wenn Rotigotin bei der Verarbeitungstemperatur flüssig ist oder ein anderes in der Formulierung verbleibendes Lösemittel zugesetzt ist. In jedem Fall ist aufgrund der geringen Diffusionswege eine Verteilung des Wirkstoffs in den Systemkomponenten, falls gewünscht innerhalb von Stunden bis Tagen nach der Herstellung leicht möglich. The preparation of these thin layers is the skilled person today with conventional coating, drying and extrusion processes possible. The addition of rotigotine may in one or more layers - middle layer or separating layers - both solvent-containing after intermediate drying processes, and solvent-free, if rotigotine is liquid at the processing temperature or another solvent remaining in the formulation is added. In any case, due to the small diffusion paths, distribution of the active ingredient in the system components is easily possible if desired within hours to days after preparation.
Die Schichten können in beliebiger Sequenz hergestellt und nach dem Fachmann bekannten Prozessen aufeinander laminiert werden. Ohne auf dem System bei der Anwendung zu verbleiben, kann eine im Wesentlichen Rotigotin undurchlässige Rückschicht vorgesehen sein, die das TTS vor dem Verkleben mit Textilien schützt. Des Weiteren kann außerdem eine wiederablösbare Schutzschicht vorgesehen sein, die vor der Applikation des TTS auf die Haut entfernt wird. ln einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Herstellung des erfindungsgemäßen mehrschichtigen TTS mit den in DE 101 47 036 A1 und DE 10 2008 038 595 A1 beschriebenen Verfahren. Mit den dort beschriebenen Verfahren lassen sich mit einer Schutzfolie beschichtete Substrate besonders vorteilhaft beschichten, wodurch ein besonders gleichmäßiger Kleberauftrag erreicht wird. The layers can be prepared in any sequence and laminated to one another by processes known to those skilled in the art. Without being left on the system in use, a substantially rotigotine-impermeable backing layer can be provided to protect the TTS from garment bonding. Furthermore, a redetachable protective layer can also be provided, which is removed before the application of the TTS to the skin. In a preferred embodiment, the multilayer TTS according to the invention is produced with the methods described in DE 101 47 036 A1 and DE 10 2008 038 595 A1. With the methods described there, coated with a protective film substrates can coat particularly advantageous, whereby a particularly uniform application of adhesive is achieved.
In alternativen Ausführungsformen können aber auch die folgenden Auftrags- und Laminiersysteme zur Herstellung der erfindungsgemäßen TTS eingesetzt werden: In alternative embodiments, however, the following application and laminating systems can also be used to produce the TTS according to the invention:
Knife System - Walzen- und Luftrakel; Double Side System - Doppelstreichmesser; Commabar System - Commabarsystem; Case Knife System - Kastenrakelsystem; Engraved Roller System - Rasterwalzenantrag; 2 Roller System - 2 Walzensystem; 3 Roller System - 3 Walzensystem; Micro Roller System - Mikrowalzensystem; 5 Roller System - 5 Walzensystem; Reverse Roll System; Rotary Screen System - Rotationssiebtechnologie; Dipping System - Foulard / Tauchen; Slot Die System - Düsen/Gießertechnologie; Curtain Coating System; Hotmelt Slot Die System - Hotmelt Breitschlitzdüse; Powder Scattering System - Pulverstreuer. Knife System - roller and air knife; Double Side System - double doctor blade; Commabar System - Comma System; Case Knife System - box knife system; Engraved Roller System - Anilox roller application; 2 roller system - 2 roller system; 3 roller system - 3 roller system; Micro Roller System - Micro-roll system; 5 Roller System - 5 Roller System; Reverse roll system; Rotary Screen System - Rotary Screening Technology; Dipping System - Foulard / Diving; Slot The system nozzles / foundry technology; Curtain coating system; Hotmelt Slot The system hotmelt slot die; Powder Scattering System - Powder Shaker.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das erfindungsgemäße TTS durch das sogenannte„Slot Die" System z.B. mit einem„Smartcoater" (Fa. Coatema Coating Machinery GmbH, Dormagen) hergestellt, die auf einer Düsentechnologie basiert. Die Düse stellt hierbei ein geschlossenes Auftragssystem dar, dass aus einer Düsenkammer besteht, in die der zu applizierende Beschichtungsrohstoff hineingepumpt wird. Die Geometrie der Düse, die speziell für jeden Beschichtungsrohstoff hinsichtlich seines Fließbildes ermittelt wird, garantiert einen gleichmäßigen Austritt des Beschichtungsrohstoffs aus dem Austrittsspalt. Eine (Mikro) pumpe fördert das Beschichtungsmedium in hoher Dosiergenauigkeit der Düse zu. Durch die Pumpgeschwindigkeit kann die Beschichtungsmenge präzise definiert werden. Daneben definieren der Austrittsspalt sowie die Warengeschwindigkeit das Auftragsgewicht. Damit sind in Abhängigkeit der Rohstoffviskosität sehr dünne Schichten unter 5 μπι möglich. In a preferred embodiment, the TTS according to the invention is produced by the so-called "Slot Die" system, for example with a "Smartcoater" (Coatema Coating Machinery GmbH, Dormagen), which is based on a nozzle technology. The nozzle in this case represents a closed application system that consists of a nozzle chamber into which the coating raw material to be applied is pumped. The geometry of the nozzle, which is determined specifically for each coating raw material with regard to its flow pattern, guarantees a uniform exit of the coating raw material from the outlet gap. A (micro) pump delivers the coating medium in high dosing accuracy of the nozzle. By the pumping speed, the coating amount can be precisely defined. In addition, the exit gap and the goods speed define the order weight. Thus, depending on the raw material viscosity, very thin layers of less than 5 μm are possible.
BEISPIELE Figur 1 zeigt die Pharmakokinetik des TTS aus Beispiel 4 (Polyisobutylen/Polyvinylalkohol/Polyisobutylen) EXAMPLES FIG. 1 shows the pharmacokinetics of the TTS from Example 4 (polyisobutylene / polyvinyl alcohol / polyisobutylene)
Figur 2 zeigt eine mikroskopische Aufnahme des finalen TTS (ROI031 ) aus Beispiel Figure 2 shows a micrograph of the final TTS (ROI031) from Example
5 im Vergleich zu dem NEUPRO®-TTS(Silikonkleber/Polyvinylpyrrolidon/Sili- konkleber)  5 in comparison to the NEUPRO®-TTS (silicone adhesive / polyvinylpyrrolidone / silicone adhesive)
Figur 3 zeigt die Wasseraufnahme eines Polyvinylpyrrolidon-Polymers (Kollidon) in Figure 3 shows the water absorption of a polyvinylpyrrolidone polymer (Kollidon) in
Abhängigkeit von der Luftfeuchtigkeit.  Dependence on the humidity.
Figur 4 zeigt ein Diagramm der Hautpermeation über die Zeit. Die Kurven stehen für Figure 4 shows a graph of skin permeation over time. The curves stand for
Pflaster gemäß der Beispiele 12 a)„ROI261", c)„ROI 271", d)„ROI 272", f) „ROI 279". Als Vergleich ist die Kurve des Marktproduktes „Neupro" angegeben.  Patches according to Examples 12 a) "ROI261", c) "ROI 271", d) "ROI 272", f) "ROI 279". As a comparison, the curve of the market product "Neupro" is given.
Beispiele 1 und 2: Examples 1 and 2:
Herstellung von Polyisobutylen (PIB)-Schichten  Preparation of polyisobutylene (PIB) layers
Beispiel 1 : PIB-Ausstrich auf silikonisierter Schutzfolie Example 1: PIB smear on siliconized protective film
Polyisobutylen (PIB; Durotak 87-6908) wird mit einem Soll-Flächengewicht von 30 g/m2 auf die silikonisierte Seite einer Scotchpak 1022-Folie ausgestrichen. Polyisobutylene (PIB, Durotak 87-6908) is spread at a target basis weight of 30 g / m 2 onto the siliconized side of a Scotchpak 1022 film.
Flächengewicht: 32,412 g/m2 Basis weight: 32.412 g / m 2
Minimalwert: 30,16 mg Minimum value: 30.16 mg
Maximalwert: 35, 16 mg Maximum value: 35, 16 mg
s (abs.) Matrix: 1 ,79 mg s (abs.) Matrix: 1, 79 mg
s (rel.) Matrix: 5,54 % s (rel.) matrix: 5.54%
Zur Zwischenlagerung kann die erhaltene PIB-Schicht mit der silikonisierten Seite einer Scotchpak 1022-Folie kaschiert werden. For intermediate storage, the resulting PIB layer can be laminated with the siliconized side of a Scotchpak 1022 film.
Beispiel 2: PIB-Ausstrich auf Rückschicht PIB (Durotak 87-6908) wird mit einem Soll-Flächengewicht von 30 g/m2 auf eine Scotchpak 9738-Folie ausgestrichen. Example 2: PIB smear on backing PIB (Durotak 87-6908) is spread on a Scotchpak 9738 film at a target basis weight of 30 g / m 2 .
Flächengewicht: 38,142 g/m2 Basis weight: 38.142 g / m 2
Minimalwert: 29,32 mg Minimum value: 29.32 mg
Maximalwert: 61 ,48 mg Maximum value: 61, 48 mg
s (abs.) Matrix: 11 ,56 mg s (abs.) Matrix: 11, 56 mg
s (rel.) Matrix: 30,30 % s (rel.) matrix: 30,30%
Zur Zwischenlagerung kann die erhaltene PIB-Schicht mit der silikonisierten Seite einer Scotchpak 1022 -Folie kaschiert werden. For intermediate storage, the resulting PIB layer can be laminated with the siliconized side of a Scotchpak 1022 film.
Beispiel S.¬ Herstellung eines TTS mit einer rotigotinhaltigen Polyvinylalkohol (PVA)-Schicht Example S. ¬ producing a TTS with a rotigotinhaltigen polyvinyl alcohol (PVA) layer
Herstellung einer rotigotinhaltiqen PVA-Masse Preparation of a rotigotine-containing PVA mass
Bei dem hier verwendeten PVA handelt es sich beispielsweise um Mowiol 4-88 des Herstellers Clariant (Deutschland). Dies ist ein teilweiser hydrolysierter PVA mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht Mw von 31.000 g/mol, einem mittleren Polymerisationsgrad Pw von 630 und einem Hydrolysegrad von 87 ± 1 mol-%. The PVA used here is, for example, Mowiol 4-88 from the manufacturer Clariant (Germany). This is a partially hydrolyzed PVA having a weight-average molecular weight M w of 31,000 g / mol, an average degree of polymerization P w of 630 and a degree of hydrolysis of 87 ± 1 mol%.
6 g PVA werden in 22 g Aqua purificata unter Rühren und Erhitzen bei 90 °C über Nacht gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 22 g absolutes Ethanol vorsichtig und langsam hinzugetropft und gerührt bis eine homogene Masse entsteht. 13,5 g Rotigotinbase werden aufgestreut und unter Erhitzen bei 70 °C eingearbeitet. Es wird solange gerührt, bis eine homogene, Masse entstanden ist. Man lässt die Masse sich abkühlen und ergänzt verdunstetes 50 %-iges Ethanol. 6 g of PVA are dissolved in 22 g of Aqua purificata with stirring and heating at 90 ° C overnight. After cooling to room temperature, 22 g of absolute ethanol are carefully added dropwise and stirred until a homogeneous mass is obtained. 13.5 g Rotigotinbase be sprinkled and incorporated with heating at 70 ° C. It is stirred until a homogeneous, mass has formed. Allow the mass to cool and add evaporated 50% ethanol.
Ausstrich der rotigotinhaltigen PVA-Masse auf Schutzfolie Smear of the rotigotine-containing PVA mass on protective foil
Die so erhaltene Masse wird mit einem Soll-Flächengewicht von 30 g/m2 auf der silikonisierten Seite einer Scotchpak 1022-Folie ausgestrichen und 20 min. bei 70 °C getrocknet. Die erzeugte rotigotinhaltige PVA-Schicht lässt sich zur Zwischenlagerung mit der silikonisierten Seite einer Scotchpak 1022-Folie kaschieren. Das Laminat aus rotigotinhaltiger PVA-Schicht und Scotchpak 1022-Folie wird zunächst mit dem Laminat aus PIB-Schicht und Rückschicht (siehe Beispiel 2) zusammen kaschiert, und das so erzeugte Laminat dann wiederum mit dem Laminat aus PIB-Schicht und Schutzfolie (Beispiel 1 ) zum finalen TTS. The mass thus obtained is spread at a target basis weight of 30 g / m 2 on the siliconized side of a Scotchpak 1022 film and 20 min. dried at 70 ° C. The generated rotigotine-containing PVA layer can be laminated to the siliconized side of a Scotchpak 1022 film for intermediate storage. The laminate of rotigotine-containing PVA layer and Scotchpak 1022 film is first laminated together with the laminate of PIB layer and backing layer (see Example 2), and the laminate thus produced in turn with the laminate of PIB layer and protective film (Example 1 ) to the final TTS.
Das hergestellte TTS erscheint weiß und enthält insgesamt 9 % (w/w) Rotigotin bezogen auf die Base und 24 % (w/w) PVA. Die mittlere rotigotinhaltige PVA-Schicht enthält 27 % (w/w) Rotigotin bezogen auf die Base und 73 % (w/w) PVA. The prepared TTS appears white and contains a total of 9% (w / w) rotigotine based on the base and 24% (w / w) PVA. The middle rotigotine-containing PVA layer contains 27% (w / w) rotigotine based on the base and 73% (w / w) PVA.
Beispiel 4: Example 4:
Herstellung eines TTS mit einer rotigotinhaltigen Polyvinylpyrrolidon (PVP)- Schicht  Preparation of a TTS with a Rotigotine-Containing Polyvinylpyrrolidone (PVP) Layer
Herstellung einer rotigotinhaltigen PVP-Masse Preparation of a rotigotine-containing PVP mass
Bei dem hier verwendeten PVP handelt es sich beispielsweise um Kollidon 90 F des Herstellers BASF (Deutschland) mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht Mw von 1.000.000 bis 1.500.000 g/mol. The PVP used here is, for example, Kollidon 90 F from the manufacturer BASF (Germany) having a weight-average molecular weight M w of from 1,000,000 to 1,500,000 g / mol.
100 g einer 25%-igen Lösung von ausgeglühtem Kollidon in absolutem Ethanol werden unter Rühren über Nacht hergestellt. Zu 24 g dieser Kollidon-Lösung werden weitere 12,5 g absolutes Ethanol gegeben. Es werden 3,5 g Rotigotinbase aufgestreut und im Wasserbad für 90 min. bei 60 °C gerührt bis eine homogene, klare Lösung entstanden ist. Man lässt 30 min. kalt weiter rühren, und ergänzt verdunstetes absolutes Ethanol. 100 g of a 25% solution of annealed Kollidon in absolute ethanol are prepared with stirring overnight. An additional 12.5 g of absolute ethanol are added to 24 g of this Kollidon solution. 3.5 g Rotigotinbase are sprinkled and in a water bath for 90 min. stirred at 60 ° C until a homogeneous, clear solution is formed. It leaves 30 min. Continue stirring cold and add evaporated absolute ethanol.
Ausstrich der rotigotinhaltigen PVP-Masse auf Schutzfolie Smear of the rotigotine-containing PVP mass on protective foil
Die so erhaltene Masse wird mit einem Flächengewicht von 45,103 g/m2 auf der nicht silikonisierten Seite einer Silphan-Folie (Silikonnatura) ausgestrichen und 20 min. bei 70 °C getrocknet. Die erzeugte rotigotinhaltige PVP-Schicht lässt sich zur Zwischenlagerung mit der silikonisierten Seite einer Scotchpak 1022-Folie kaschieren. The mass thus obtained is coated at a basis weight of 45.103 g / m 2 on the non-siliconized side of a Silphan film (silicone texture) and 20 min. dried at 70 ° C. The generated rotigotine-containing PVP layer can be laminated with the siliconized side of a Scotchpak 1022 film for intermediate storage.
Das Laminat aus rotigotinhaltiger PVP-Schicht und Silphan-Folie wird zunächst mit dem Laminat aus PIB-Schicht und Rückschicht (siehe Beispiel 2) zusammen kaschiert, und das so erzeugte Laminat dann wiederum mit dem Laminat aus PIB-Schicht und Schutzfolie (Beispiel 1 ) zum finalen TTS. Das hergestellte TTS erscheint farblos und enthält insgesamt 9 % (w/w) Rotigotin und 24 % (w/w) PVP. Die mittlere rotigotinhaltige PVP-Schicht enthält 27 % (w/w) Rotigotin und 73 % (w/w) PVP. The laminate of rotigotine-containing PVP layer and Silphan film is first laminated together with the laminate of PIB layer and back layer (see Example 2), and the laminate produced in turn is then laminated with the laminate of PIB layer and protective film (Example 1). to the final TTS. The prepared TTS appears colorless and contains a total of 9% (w / w) rotigotine and 24% (w / w) PVP. The middle rotigotine-containing PVP layer contains 27% (w / w) rotigotine and 73% (w / w) PVP.
Beispiel 5: Example 5:
Herstellung eines TTS mit einer rotigotinhaltigen Polyvinylpyrrolidon (PVP)- Schicht und zwei Silikonschichten  Preparation of a TTS with a Rotigotine-Containing Polyvinylpyrrolidone (PVP) Layer and Two Silicone Layers
Herstellung einer rotigotinhaltigen PVP-Masse Preparation of a rotigotine-containing PVP mass
Bei dem hier verwendeten PVP handelt es sich um Kollidon 90 F des Herstellers BASF (Deutschland).  The PVP used here is Kollidon 90 F from the manufacturer BASF (Germany).
5 g Kollidon 90F wurde zu 15 g absolutem Ethanol hinzugegeben und unter Rühren über Nacht darin gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1 ,329 g Rotigotinbase zugegeben und so lange weitergerührt bis sich eine optisch homogene Masse entwickelt hat. 5 g of Kollidon 90F was added to 15 g of absolute ethanol and dissolved therein with stirring overnight. To this solution, 1, 329 g Rotigotinbase were added and stirring is continued until an optically homogeneous mass has developed.
Ausstreichen und Trocknen der rotigotinhaltigen PVP-Schicht Streaking and drying the rotigotine-containing PVP layer
Die so erhaltene Masse wurde auf der silikonisierten Seite eines Release Liners (Silphan 75 - Folie, Fa. Silikonnatura) mit einer Spaltweite von 170 μηη ausgestrichen und 20 min. bei 50 °C getrocknet.  The mass thus obtained was spread on the siliconized side of a release liner (Silphan 75 film, Silikonnatura) with a gap width of 170 μm and dried for 20 minutes. dried at 50 ° C.
Herstellen einer Silikonschicht Making a silicone layer
Hierbei wurde der Amin-kompatible Medium Tack Silikonkleber Bio Pas 7-4202 (Fa. Dow Corning) mittels eines Smart Coaters (Fa. Coatema, BRD) auf eine Scotchpak 1022-Folie als Release Liner/Backing-Folie aufgebracht und anschließend in drei Schritten bei 80°C, 90°C und 90°C getrocknet. Die getrocknete Silikonschicht wies ein Flächengewicht von 19,6 g/m2 auf. Here, the amine-compatible medium Tack silicone adhesive Bio Pas 7-4202 (Dow Corning) was applied by means of a Smart Coater (Coatema, Germany) to a Scotchpak 1022 film as a release liner / backing film and then in three steps dried at 80 ° C, 90 ° C and 90 ° C. The dried silicone layer had a basis weight of 19.6 g / m 2 .
Das Laminat aus rotigotinhaltiger PVP-Schicht und Silphan-Folie wird zunächst mit dem Laminat aus Silikon-Schicht und Rückschicht zusammen kaschiert, und das so erzeugte Laminat dann wiederum mit dem Laminat aus Silikon-Schicht und Schutzfolie zum finalen TTS mit einem Flächengewicht von 73,5 g/m2. Das hergestellte TTS erscheint farblos und enthält insgesamt 9.2 % (w/w) Rotigotin- Base und 24 % (w/w) PVP. Die mittlere rotigotinhaltige PVP-Schicht enthält 20 % (w/w) Rotigotin und 80 % (w/w) PVP. The laminate of rotigotine-containing PVP layer and Silphan film is first laminated together with the laminate of silicone layer and backing layer, and the laminate produced in turn with the laminate of silicone layer and protective film to the final TTS with a basis weight of 73, 5 g / m 2 . The TTS produced appears colorless and contains a total of 9.2% (w / w) rotigotine base and 24% (w / w) PVP. The middle rotigotine-containing PVP layer contains 20% (w / w) rotigotine and 80% (w / w) PVP.
Beispiel 6: Example 6:
Wirkstoffabgabe des TTS aus dem erfindungsgemäßen Beispiel 4  Drug release of the TTS from Inventive Example 4
Die kumulative Permeation in Abhängigkeit von der Behandlungszeit wurde jeweils für erfindungsgemäße TTS, welche nach Beispiel 4 hergestellt worden waren, und für mikroreservoirhaltige TTS nach EP 1524975 B9 bestimmt. Es wurden jeweils 6 TTS untersucht. Überraschend wurde dabei festgestellt, dass der Rotigotin-Flux im Falle der erfindungsgemäßen TTS (VPL016) im Vergleich zu denen nach EP 1524975 B9 (Neupro) erhöht war. The cumulative permeation as a function of the treatment time was determined in each case for TTSs according to the invention which had been produced according to Example 4 and for microreservoir-containing TTSs according to EP 1524975 B9. In each case 6 TTS were examined. Surprisingly, it was found that the rotigotine flux in the case of the TTS invention (VPL016) was increased in comparison to those according to EP 1524975 B9 (Neupro).
Beispiel 7: Example 7:
Wirkstoffabgabe des TTS aus dem erfindungsgemäßen Beispiel 5  Drug release of the TTS from Example 5 of the invention
Die kumulative Permeation in Abhängigkeit von der Behandlungszeit wurde jeweils für erfindungsgemäße TTS, welche nach Beispiel 5 hergestellt worden waren, und für mikroreservoirhaltige TTS nach EP 1524975 B9 bestimmt. Überraschend wurde dabei festgestellt, dass der Rotigotin-Flux im Falle der erfindungsgemäßen TTS (ROI_VLP020) über 30 Stunden im Vergleich zu denen nach EP 1524975 B9 (Neupro[R]) identisch war, allerdings im Zeitraum von 30 bis 48h eine erhöhte Permeation aufweist (s. Figur 3). Ein Grund für die ungewöhnliche Leistungssteigerung ist in der Wasseraufnahme des PVPs zu suchen, welches die Sättigungslöslichkeit des Rotigotins in der mittleren PVP-Schicht verschlechtert und damit dessen thermodynamische Aktivität erhöht. The cumulative permeation as a function of the treatment time was determined in each case for TTSs according to the invention which had been produced according to Example 5 and for microreservoir-containing TTSs according to EP 1524975 B9. Surprisingly, it was found that the rotigotine flux was identical in the case of the TTS (ROI_VLP020) according to the invention over 30 hours in comparison to those according to EP 1524975 B9 (Neupro [R]), but has an increased permeation in the period of 30 to 48 h ( see Figure 3). One reason for the unusual increase in performance is to be found in the water uptake of the PVP, which degrades the saturation solubility of rotigotine in the middle PVP layer and thus increases its thermodynamic activity.
Beispiel 8: Example 8:
Herstellung eines erfindungsgemäßen Systems aus Polyisobutylen und Production of a system according to the invention of polyisobutylene and
Polyvinylpyrrolidon mit Rotigotin in zwei Schichten Bei dem hier verwendeten Polyisobutylen handelt es sich beispielsweise um Oppanol 100 des Herstellers BASF (Deutschland) mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 250.000 g/mol entsprechend einem viskositätsmittleren Molekulargewicht von 1 ,1 106 g/mol. a) 20 g Polyisobutylen werden in 60 g n-Heptan vollständig aufgelöst und mit einer Spaltbreite von ca. 100 pm auf siliconpolymerisierte PET-Folie 50 pm beschichtet. Nach Trocknung über 7 min. bei 60 °C und anschließend 10 min. bei 80 °C wird eine gleichmäßige selbstklebende Schicht von 25 g/m2 erhalten. b) 20 g Polyvinylpyrrolidon (z.B. Kollidon 90 F) und 30 g Rotigotin werden in 120 g Ethanol vollständig aufgelöst und mit einer Spaltbreite von ca. 120 pm auf siliconpolymerisierte PET-Folie 50 pm beschichtet. Nach Trocknung über 10 min. bei 70 °C wird eine gleichmäßige nichtklebrige Schicht von 22 g/m2 auf dem Substrat erhalten. c) 20 g Polyisobutylen werden in 60 g n-Heptan vollständig aufgelöst und mit einer Spaltbreite von ca. 100 pm auf siliconpolymerisierte PET-Folie 50 pm beschichtet. Nach Trocknung über 7 min. bei 60 °C und anschließend 10 min. bei 80 °C wird eine gleichmäßige selbstklebende Schicht von 25 g/m2 erhalten. d) 20 g Polyvinylpyrrolidon (z.B. Kollidon 90 F) und 30 g Rotigotin werden in 120 g Ethanol vollständig aufgelöst und mit einer Spaltbreite von ca. 120 pm auf siliconpolymerisierte PET-Folie 50 pm beschichtet. Nach Trocknung über 10 min. bei 70 °C wird eine gleichmäßige nichtklebrige Schicht von 22 g/m2 auf dem Substrat erhalten. e) 20 g Polyisobutylen und 5 g Paraffinöl werden in 50 g n-Heptan vollständig aufgelöst und mit einer Spaltbreite von ca. 200 pm auf siliconpolymerisierte PET-Folie 100 pm beschichtet. Nach Trocknung über 20 min. bei 70 °C und anschließend 15 min. bei 95 °C wird eine gleichmäßige klebrige Schicht von 50-52 g/m2 erhalten. f) Eine 20 pm starke PET-Folie wird auf das Zwischenprodukt aus a) klebseitig laminiert und die siliconpolymerisierte PET-Folie 50pm entfernt und verworfen. Das entstandene Laminat wird klebseitig auf das Zwischenprodukt aus b) laminiert und die siliconpolymerisierte PET-Folie 50 pm entfernt und verworfen. Polyvinylpyrrolidone with rotigotine in two layers When used herein, the polyisobutylene are Oppanol 100, for example, the manufacturer BASF (Germany) having a weight average molecular weight of 250,000 g / mole, corresponding to a viscosity average molecular weight of 1, 1 10 6 g / mol. a) 20 g of polyisobutylene are completely dissolved in 60 g of n-heptane and coated with a gap width of about 100 pm on silicone-polymerized PET film 50 pm. After drying for 7 min. at 60 ° C and then 10 min. at 80 ° C a uniform self-adhesive layer of 25 g / m 2 is obtained. b) 20 g of polyvinylpyrrolidone (eg Kollidon 90 F) and 30 g of rotigotine are completely dissolved in 120 g of ethanol and coated with a gap width of about 120 pm on silicone polymerized PET film 50 pm. After drying for 10 min. at 70 ° C, a uniform non-sticky layer of 22 g / m 2 is obtained on the substrate. c) 20 g of polyisobutylene are completely dissolved in 60 g of n-heptane and coated with a gap width of about 100 pm on silicone polymerized PET film 50 pm. After drying for 7 min. at 60 ° C and then 10 min. at 80 ° C a uniform self-adhesive layer of 25 g / m 2 is obtained. d) 20 g of polyvinylpyrrolidone (eg Kollidon 90 F) and 30 g of rotigotine are completely dissolved in 120 g of ethanol and coated with a gap width of about 120 pm on silicone polymerized PET film 50 pm. After drying for 10 min. at 70 ° C, a uniform non-sticky layer of 22 g / m 2 is obtained on the substrate. e) 20 g of polyisobutylene and 5 g of paraffin oil are completely dissolved in 50 g of n-heptane and coated with a gap width of about 200 pm on silicone polymerized PET film 100 pm. After drying for 20 min. at 70 ° C and then 15 min. at 95 ° C a uniform sticky layer of 50-52 g / m 2 is obtained. f) A 20 μm thick PET film is adhesively laminated to the intermediate of a) and the silicone polymerized PET film 50 μm is removed and discarded. The resulting laminate is tack-laminated to the intermediate of b) and the silicone-polymerized PET film is removed 50 μm and discarded.
Die nicht klebrige, aus Zwischenprodukt b) stammende Seite des immer dicker gewordenen Laminates wird auf Zwischenprodukt c) auflaminiert, die siliconpolymerisierte PET-Folie 50 pm entfernt und verworfen. The non-tacky side of the increasingly thicker laminate, which originates from intermediate b), is laminated onto intermediate product c), and the silicon-polymerized PET film is removed by 50 μm and discarded.
Das entstandene Laminat wird klebseitig auf das Zwischenprodukt aus d) laminiert und die siliconpolymerisierte PET-Folie 50 pm entfernt und verworfen. Auf die Oberfläche wird anschließend klebseitig Zwischenprodukt e) auflaminiert. The resulting laminate is tack-laminated to the intermediate of d) and the silicone-polymerized PET film is removed by 50 μm and discarded. On the surface, intermediate product e) is then laminated on the adhesive side.
Nach etwa 1 h Äquilibrierungszeit werden Stanzlinge von 30 cm2 gestanzt. Sie können unmittelbar zu therapeutischen Zwecken auf die Haut aufgeklebt werden, nachdem die siliconpolymerisierte PET-Folie 100 pm entfernt und verworfen wurde. After about 1 h equilibration time punched pieces of 30 cm 2 are punched. They may be adhered to the skin immediately for therapeutic purposes after the silicone polymerized PET film has been removed by 100 μm and discarded.
Man erhält mit den obigen Mengen an PVP und Rotigotin ein TTS mit insgesamt 9 % (w/w) Rotigotinbase. A TTS with a total of 9% (w / w) rotigotine base is obtained with the above amounts of PVP and rotigotine.
Beispiel 9: Example 9:
Herstellung eines erfindungsgemäßen Systems aus Polydimethylsiloxan und Polyvinylpyrrolidon mit Rotigotin in zwei Schichten a) 30 g Polydimethylsiloxan werden in 40 g n-Heptan vollständig aufgelöst und mit einer Spaltbreite von ca. 100 pm auf fluorpolymerbeschichtete PET-Folie 50 pm beschichtet. Nach Trocknung über 2 min. bei 60 und anschließend 2 min. bei 80 °C wird eine gleichmäßige selbstklebende Schicht von 28 g/m2 erhalten. b) 20 g Polyvinylpyrrolidon (z.B. Kollidon 90 F) und 30 g Rotigotin werden in 120 g Ethanol vollständig aufgelöst und mit einer Spaltbreite von ca. 120 pm auf fluorpolymerbeschichtete PET-Folie 50 pm beschichtet. Nach Trocknung über 10 min. bei 70 °C wird eine gleichmäßige nichtklebrige Schicht, wirkstofffrei berechnet, von 12 g/m2 auf dem Substrat erhalten. c) 30 g Polydimethylsiloxan werden in 40 g n-Heptan vollständig aufgelöst und mit einer Spaltbreite von ca. 100 μιη auf fluorpolymerbeschichtete PET-Folie 50 m beschichtet. Nach Trocknung über 2 min. bei 60 °C und anschließend 2 min. bei 80 °C wird eine gleichmäßige selbstklebende Schicht von 28 g/m2 erhalten. d) 20 g Polyvinylpyrrolidon (z.B. Kollidon 90 F) und 30 g Rotigotin werden in 120 g Ethanol vollständig aufgelöst und mit einer Spaltbreite von ca. 120 μηη auf fluorpolymerbeschichtete PET-Folie 50 μιη beschichtet. Nach Trocknung über 10 min. bei 70 °C wird eine gleichmäßige nichtklebrige Schicht von 19 g/m2 auf dem Substrat erhalten. e) 30 g Polydimethylsiloxan werden in 40 g n-Heptan vollständig aufgelöst und mit einer Spaltbreite von ca. 100 μηη auf fluorpolymerbeschichtete PET-Folie 50 μιτι beschichtet. Nach Trocknung über 2 min. bei 60 °C und anschließend 2 min. bei 80 °C wird eine gleichmäßige selbstklebende Schicht von 28 g/m2 erhalten. f) Eine 20 μιη starke PET-Folie wird auf das Zwischenprodukt aus a) klebseitig laminiert und die fluorpolymerbeschichtete PET-Folie 50 μ ι entfernt und verworfen. Preparation of a System According to the Invention of Polydimethylsiloxane and Polyvinylpyrrolidone with Rotigotine in Two Layers a) 30 g of polydimethylsiloxane are completely dissolved in 40 g of n-heptane and coated with a gap width of about 100 μm onto 50 μm fluoropolymer-coated PET film. After drying for 2 min. at 60 and then 2 min. at 80 ° C a uniform self-adhesive layer of 28 g / m 2 is obtained. b) 20 g of polyvinylpyrrolidone (eg Kollidon 90 F) and 30 g of rotigotine are completely dissolved in 120 g of ethanol and coated with a gap width of about 120 pm on fluoropolymer-coated PET film 50 pm. After drying for 10 min. at 70 ° C, a uniform non-sticky layer, calculated drug-free, of 12 g / m 2 is obtained on the substrate. c) 30 g of polydimethylsiloxane are completely dissolved in 40 g of n-heptane and coated with a gap width of about 100 μιη on fluoropolymer-coated PET film 50 m. After drying for 2 min. at 60 ° C and then 2 min. at 80 ° C a uniform self-adhesive layer of 28 g / m 2 is obtained. d) 20 g of polyvinylpyrrolidone (eg Kollidon 90 F) and 30 g of rotigotine are completely dissolved in 120 g of ethanol and coated with a gap width of about 120 μηη on fluoropolymer-coated PET film 50 μιη. After drying for 10 min. at 70 ° C, a uniform non-sticky layer of 19 g / m 2 is obtained on the substrate. e) 30 g of polydimethylsiloxane completely dissolved in 40 g of n-heptane and coated with a gap width of about 100 μηη on fluoropolymerpolymerschicht PET film 50 μιτι. After drying for 2 min. at 60 ° C and then 2 min. at 80 ° C a uniform self-adhesive layer of 28 g / m 2 is obtained. f) A 20 μιη thick PET film is laminated on the intermediate product of a) adhesive side and the fluoropolymer-coated PET film 50 μι removed and discarded.
Das entstandene Laminat wird klebseitig auf das Zwischenprodukt aus b) laminiert und die fluorpolymerbeschichtete PET-Folie 50 μσι entfernt und verworfen. The resulting laminate is adhesively bonded to the intermediate from b) and the fluoropolymer-coated PET film 50 μσι removed and discarded.
Die nicht klebrige, aus Zwischenprodukt b) stammende Seite des immer dicker gewordenen Laminates wird auf Zwischenprodukt c) auflaminiert, die siliconpolymerisierte PET-Folie 50 μιτι entfernt und verworfen. The non-sticky, originating from intermediate b) side of the increasingly thicker laminate is laminated on intermediate c), the polymerized polyethylene film 50 μιτι removed and discarded.
Das entstandene Laminat wird klebseitig auf das Zwischenprodukt aus d) laminiert und die fluorpolymerbeschichtete PET-Folie 50 μηι entfernt und verworfen. Auf die Oberfläche wird anschließend klebseitig Zwischenprodukt e) auflaminiert. The resulting laminate is tack-bonded to the intermediate of d) and the fluoropolymer-coated PET film 50 μηι removed and discarded. On the surface, intermediate product e) is then laminated on the adhesive side.
Nach etwa 1 h Äquilibrierungszeit werden Stanzlinge von 30 cm2 gestanzt. Sie können unmittelbar zu therapeutischen Zwecken auf die Haut aufgeklebt werden, nachdem die fluorpolymerbeschichtete PET-Folie 100 μιη entfernt und verworfen wurde. After about 1 h equilibration time punched pieces of 30 cm 2 are punched. They can be adhered directly to the skin for therapeutic purposes after the fluoropolymer-coated PET film 100 μιη was removed and discarded.
Beispiel 10 Example 10
Herstellung eines TTS mit einer rotigotinhaltigen Polyvinylpyrrolidon (PVP)- Schicht und zwei Silikonschichten Herstellung einer rotiqotinhaltiqen PVP-Masse Preparation of a TTS with a Rotigotine-Containing Polyvinylpyrrolidone (PVP) Layer and Two Silicone Layers Preparation of a rotiqotinhaltiqen PVP composition
Bei dem hier verwendeten PVP handelt es sich um Kollidon 90 F des Herstellers BASF (Deutschland).  The PVP used here is Kollidon 90 F from the manufacturer BASF (Germany).
5 g Kollidon 90F wurde zu 15 g absolutem Ethanol hinzugegeben und unter Rühren über Nacht darin gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1 ,329 g Rotigotinbase zugegeben und so lange weitergerührt bis sich eine optisch homogene Masse entwickelt hat. 5 g of Kollidon 90F was added to 15 g of absolute ethanol and dissolved therein with stirring overnight. To this solution, 1, 329 g Rotigotinbase were added and stirring is continued until an optically homogeneous mass has developed.
Ausstreichen und Trocknen der rotigotinhaltigen PVP-Schicht Streaking and drying the rotigotine-containing PVP layer
Die so erhaltene Masse wurde auf der silikonisierten Seite eines Release Liners (Silphan 75 - Folie, Fa. Silikonnatura) mit einer Spaltweite von 170 μιτι ausgestrichen und 20 min. bei 50 °C getrocknet.  The mass thus obtained was spread on the siliconized side of a release liner (Silphan 75 film, Silikonnatura) with a gap width of 170 μιτι and 20 min. dried at 50 ° C.
Herstellen einer Silikonöl haltiqen Silikonschicht Producing a silicone oil-containing silicone layer
Hierbei wurde der Medium Tack Silikonkleber BIO-PSA 7-4502 (Fa. Dow Corning) mit dem Silikonöl Dow Corning Q7-9120 Typ 1000 gemischt. Der ölhaltige Silikonkleber wurde mittels eines Smart Coaters (Fa. Coatema, BRD) auf eine Scotchpak 1022-Folie als Release Liner/Backing-Folie aufgebracht und anschließend in drei Schritten bei 80°C, 90°C und 90°C getrocknet. Die getrocknete Silikonschicht wies ein Flächengewicht von 19,6 g/m2 auf. Here, the medium Tack silicone adhesive BIO-PSA 7-4502 (Dow Corning) was mixed with the silicone oil Dow Corning Q7-9120 type 1000. The oily silicone adhesive was applied by means of a Smart Coater (Coatema, Germany) to a Scotchpak 1022 film as Release Liner / Backing film and then dried in three steps at 80 ° C, 90 ° C and 90 ° C. The dried silicone layer had a basis weight of 19.6 g / m 2 .
Das Laminat aus rotigotinhaltiger PVP-Schicht und Silphan-Folie wird zunächst mit dem Laminat aus Silikon-Schicht und Rückschicht zusammen kaschiert, und das so erzeugte Laminat dann wiederum mit dem Laminat aus Silikon-Schicht und Schutzfolie zum finalen TTS mit einem Flächengewicht von 73,5 g/m2. The laminate of rotigotine-containing PVP layer and Silphan film is first laminated together with the laminate of silicone layer and backing layer, and the laminate produced in turn with the laminate of silicone layer and protective film to the final TTS with a basis weight of 73, 5 g / m 2 .
Das hergestellte TTS erscheint farblos und enthält insgesamt 9.2 % (w/w) Rotigotin- Base und 24 % (w/w) PVP. Die mittlere rotigotinhaltige PVP-Schicht enthält 20 % (w/w) Rotigotin und 80 % (w/w) PVP. The TTS produced appears colorless and contains a total of 9.2% (w / w) rotigotine base and 24% (w / w) PVP. The middle rotigotine-containing PVP layer contains 20% (w / w) rotigotine and 80% (w / w) PVP.
Beispiel 11 : Example 11:
Mehrschicht-TTS mit einer rotigotinhaltigen Wirkstoff-Schicht und zwei  Multi-layer TTS with a rotigotine-containing active substance layer and two
Klebeschichten a) Mehrschicht-TTS ..PIB 1" adhesive layers a) Multilayer TTS ..PIB 1 "
Das Mehrschicht-TTS ist besteht aus drei Schichten, wobei die mittlere Schicht die Wirkstoffschicht und die beiden äußeren Schichten Kleberschichten sind. Die Wirkstoffschicht enthält Rotigotin Base, ein PVP mit einem gewichtsmitteleren Molekulargewicht von 1.000.000 g/mol, inbesondere Kollidon 90F (BASF) und ein Additiv, beispielsweise Butylhydroxytoluol. Die Kleberschichten enthalten einen PIB Kleber aus PIB mit einem zahlenmittleren Mw von 600.000 g/mol, PIB mit einem gewichtsmittleren Mw von etwa 51.000 g/mol und Polybuten einen Polybutens mit einem zahlenmittleren Mw von etwa 370 g/mol, insbesondere den PIB Kleber„DK". b) Mehrschicht-TTS ..PIB 2" The multi-layer TTS consists of three layers, the middle layer being the drug layer and the two outer layers being adhesive layers. The active substance layer contains rotigotine base, a PVP with a weight-average molecular weight of 1,000,000 g / mol, in particular Kollidon 90F (BASF) and an additive, for example butylhydroxytoluene. The adhesive layers contain a PIB adhesive of PIB having a number average M w of 600,000 g / mol, PIB having a weight average M w of about 51,000 g / mol and polybutene a polybutene having a number average M w of about 370 g / mol, especially the PIB Adhesive "DK" b) Multilayer TTS ..PIB 2 "
Das Mehrschicht-TTS entspricht dem aus a) mit dem Unterschied, dass die Kleberschichten den PIB Kleber Durotak 6908 enthalten. c) Mehrschicht-TTS„Silikon 1"  The multi-layer TTS corresponds to that of a) with the difference that the adhesive layers contain the PIB adhesive Durotak 6908. c) Multilayer TTS "Silicone 1"
Das Mehrschicht-TTS entspricht dem aus a) mit dem Unterschied, dass die Kleberschichten einen mittelklebrigen Silikonkleber, insbesondere BIO-PSA 7-4502 enthalten. d) Mehrschicht-TTS„Silikon 2"  The multi-layer TTS corresponds to that of a) with the difference that the adhesive layers contain a medium-tack silicone adhesive, in particular BIO-PSA 7-4502. d) multi-layer TTS "silicone 2"
Das Mehrschicht-TTS entspricht dem aus a) mit dem Unterschied, dass die Kleberschichten einen hochklebrigen Silikonkleber, insbesondere BIO-PSA 7-4602 enthalten. d) Mehrschicht-TTS„Silikon 3"  The multi-layer TTS corresponds to that of a) with the difference that the adhesive layers contain a high-tack silicone adhesive, in particular BIO-PSA 7-4602. d) multi-layer TTS "silicone 3"
Das Mehrschicht-TTS entspricht dem aus a) mit dem Unterschied, dass die Kleberschichten einen mittelklebrigen und hochklebrigen Silikonkleber enthalten, insbesondere BIO-PSA 7-4502 und BIO-PSA 7-4602. e) Mehrschicht-TTS„Silikon 4"  The multi-layer TTS corresponds to that of a) with the difference that the adhesive layers contain a medium-tacky and high-tack silicone adhesive, in particular BIO-PSA 7-4502 and BIO-PSA 7-4602. e) multi-layer TTS "silicone 4"
Das Mehrschicht-TTS entspricht dem aus a) mit dem Unterschied, dass die Kleberschichten einen mittelklebrigen Silikonkleber, insbesondere BIO-PSA 7-4502 und ein Silikonöl, insbesondere Dow Corning Q7-9120 Typ 1000 enthalten. Beispiel 12: The multi-layer TTS corresponds to that of a) with the difference that the adhesive layers contain a medium-tack silicone adhesive, in particular BIO-PSA 7-4502 and a silicone oil, in particular Dow Corning Q7-9120 Type 1000. Example 12:
Mehrschicht-TTS mit einer rotigotinhaltigen Wirkstoff-Schicht und zwei  Multi-layer TTS with a rotigotine-containing active substance layer and two
Klebeschichten a) Mehrschicht-TTS„ROI261 " Adhesive layers a) Multi-layer TTS "ROI261"
Das Mehrschicht-TTS ist besteht aus drei Schichten, wobei die mittlere Schicht die Wirkstoffschicht und die beiden äußeren Schichten Kleberschichten sind. Die Schichten haben jeweils ein Flächengewicht von 20 g/cm2. Die Wirkstoffschicht besteht aus 4,5 mg Rotigotin Base, 15,38 mg PVP mit einem gewichtsmitteleren Molekulargewicht von 1.000.000 g/mol, inbesondere Kollidon 90F (BASF) und 0,12 mg Additiv, beispielsweise Butylhydroxytoluol. Die Kleberschichten bestehen jeweils aus 10 mg eines PIBKIebers, insbesondere„DK"J23,4 Gew.-% Oppanol B 100 + 33,5 Gew.-% Oppanol B12 + 43 Gew.-% Indopol L14 (Polybuten)) b) Mehrschicht-TTS„ROI262" The multi-layer TTS consists of three layers, the middle layer being the drug layer and the two outer layers being adhesive layers. The layers each have a basis weight of 20 g / cm 2 . The active substance layer consists of 4.5 mg of rotigotine base, 15.38 mg of PVP having a weight-average molecular weight of 1,000,000 g / mol, in particular Kollidon 90F (BASF) and 0.12 mg of additive, for example butylhydroxytoluene. The adhesive layers each consist of 10 mg of a PIBKIebers, in particular "DK" J23.4 wt .-% Oppanol B 100 + 33.5 wt .-% Oppanol B12 + 43 wt .-% Indopol L14 (polybutene)) b) multi-layer TTS "ROI262"
Das Mehrschicht-TTS entspricht dem aus a) mit dem Unterschied, dass die Kleberschichten jeweils aus 10 mg PIB Kleber Durotak 6908 bestehen. [Weshalb wird bei d c) Mehrschicht-TTS„ROI271"  The multi-layer TTS corresponds to that of a) with the difference that the adhesive layers each consist of 10 mg PIB adhesive Durotak 6908. [Why is at d c) multi-layer TTS "ROI271"
Das Mehrschicht-TTS entspricht dem aus a) mit dem Unterschied, dass die Kleberschichten jeweils aus 20 mg eines mittelklebrigen Silikonkleber, insbesondere BIO-PSA 7-4502 bestehen. d) Mehrschicht-TTS„ROI272"  The multi-layer TTS corresponds to that of a) with the difference that the adhesive layers each consist of 20 mg of a medium-tack silicone adhesive, in particular BIO-PSA 7-4502. d) multi-layer TTS "ROI272"
Das Mehrschicht-TTS entspricht dem aus a) mit dem Unterschied, dass die Kleberschichten jeweils aus 20 mg eines hochklebrigen Silikonklebers, insbesondere BIO-PSA 7-4602 bestehen. d) Mehrschicht-TTS„ROI273"  The multi-layer TTS corresponds to that of a) with the difference that the adhesive layers each consist of 20 mg of a high-tack silicone adhesive, in particular BIO-PSA 7-4602. d) multi-layer TTS "ROI273"
Das Mehrschicht-TTS entspricht dem aus a) mit dem Unterschied, dass die Kleberschichten jeweils aus 10 mg eines mittelklebrigen und 10 mg eines hochklebrigen Silikonklebers bestehen, insbesondere BIO-PSA 7-4502 und BIO-PSA 7-4602 bestehen. e) Mehrschicht-TTS„ROI279" The multi-layer TTS corresponds to that of a) with the difference that the adhesive layers each consist of 10 mg of a medium tack and 10 mg of a high-tack silicone adhesive consist, in particular BIO-PSA 7-4502 and BIO-PSA 7-4602 exist. e) multi-layer TTS "ROI279"
Das Mehrschicht-TTS entspricht dem aus a) mit dem Unterschied, dass die Kleberschichten jeweils aus 19,8 mg eines mittelklebrigen Silikonklebers, insbesondere BIO-PSA 7-4502 und 0,2 mg eines Silikonöls, insbesondere Dow Corning Q7-9120 Typ 1000 bestehen.  The multi-layer TTS corresponds to that of a) with the difference that the adhesive layers each consist of 19.8 mg of a medium-tack silicone adhesive, in particular BIO-PSA 7-4502 and 0.2 mg of a silicone oil, in particular Dow Corning Q7-9120 Type 1000 ,

Claims

Ansprüche claims
1. Ein transdermales Therapiesystem (TTS), dadurch gekennzeichnet, dass es 1. A transdermal therapy system (TTS), characterized in that it
(i) eine mittlere Schicht, die zumindest teilweise gelöstes Rotigotin umfasst, (i) a middle layer comprising at least partially dissolved rotigotine,
(ii) eine innere für Rotigotin, vorzugsweise für deren freie Base, durchlässige Schicht und (ii) an inner layer permeable to rotigotine, preferably the free base thereof, and
(iii) gegebenenfalls eine Schutzfolie und/oder eine Rückschicht umfasst, und dass die mittlere Schicht mindestens ein hygroskopisches Polymer oder Copolymer umfasst.  (iii) optionally comprising a protective film and / or a backing layer, and that the middle layer comprises at least one hygroscopic polymer or copolymer.
2. Ein TTS gemäß Anspruch 1 , bei dem das hygroskopische Polymer oder Copolymer einen Gewichtsanteil von 50% oder mehr, bevorzugt von 60, 70 oder 80% oder mehr, besonders bevorzugt von 90% oder mehr und insbesondere von 100% bezogen auf das Gewicht des Gesamtpolymers der mittleren Schicht aufweist. 2. A TTS according to claim 1, wherein the hygroscopic polymer or copolymer has a weight fraction of 50% or more, preferably 60, 70 or 80% or more, more preferably 90% or more and especially 100% by weight of the total polymer of the middle layer.
3. Ein TTS gemäß Anspruch 1 oder 2, bei dem in der mittleren Schicht das gelöste Rotigotin einen Gewichtsanteil von 20% oder mehr, bevorzugt von 30% oder mehr, besonders bevorzugt von 40% oder mehr, bezogen auf das Gesamtgewicht des Rotigotins in der mittleren Schicht aufweist. 3. A TTS according to claim 1 or 2, wherein in the middle layer, the dissolved rotigotine a weight fraction of 20% or more, preferably of 30% or more, more preferably of 40% or more, based on the total weight of the rotigotine in the having middle layer.
4. Ein TTS gemäß Anspruch 1 bis 3, bei dem in der mittleren Schicht das Gewichtsverhältnis der Rotigotin Base zu dem hygroskopischen Polymer oder Copolymer, bevorzugt ein Polyvinylpyrrolidon, von 9:7 bis 9:60, bevorzugt von 9:15 bis 9:50, besonders bevorzugt von 9:25 bis 9:40 und insbesondere 9:35 beträgt. 4. A TTS according to claim 1 to 3, wherein in the middle layer, the weight ratio of the rotigotine base to the hygroscopic polymer or copolymer, preferably a polyvinylpyrrolidone, from 9: 7 to 9:60, preferably from 9:15 to 9:50 , particularly preferably from 9:25 to 9:40 and in particular 9:35.
5. Ein TTS nach Anspruch 1 bis 4, das zusätzlich eine äußere Schicht umfasst. 5. A TTS according to claim 1 to 4, which additionally comprises an outer layer.
6. Ein TTS nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem Rotigotin in der mittleren Schicht homogen verteilt, vorzugsweise gelöst vorliegt. 6. A TTS according to any one of the preceding claims, in which rotigotine is homogeneously distributed in the middle layer, preferably in dissolved form.
7. Ein TTS nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem Rotigotin in der mittleren Schicht im Wesentlichen als freie Base vorliegt. A TTS according to any one of the preceding claims wherein rotigotine in the middle layer is substantially free base.
8. Ein TTS nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das mindestens eine hygroskopische Polymer oder Copolymer bei 75 % relativer Luftfeuchtigkeit und 23 °C nach Sättigung ein Wasseraufnahme von mindestens 15 %, bevorzugt mindestens 25 % und besonders bevorzugt mindestens 35 % bezogen auf sein eigenes Gewicht aufweist. 8. A TTS according to any one of the preceding claims, wherein the at least one hygroscopic polymer or copolymer at 75% relative humidity and 23 ° C after saturation, a water absorption of at least 15%, preferably at least 25% and particularly preferably at least 35% based on own weight.
9. Ein TTS nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das mindestens eine Polymer oder Copolymer der mittleren Schicht zu mehr als 60 % (w/w), bevorzugt zu mehr als 70 % (w/w), weiter bevorzugt zu mehr als 80 % (w/w) und besonders bevorzugt zu mehr als 90 % (w/w) aus mindestens einem hygroskopischen Polymer oder Copolymer besteht. 9. A TTS according to any one of the preceding claims wherein the at least one middle layer polymer or copolymer is greater than 60% (w / w), preferably greater than 70% (w / w), more preferably greater than 80% % (w / w), and more preferably more than 90% (w / w), of at least one hygroscopic polymer or copolymer.
10. Ein TTS nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das mindestens eine hygroskopische Polymer oder Copolymer Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, teilweise hydrolysiertes Polyvinylacetat, Poly(vinylpyrrolidon-co-vinylalkohol) und/oder ein Polysaccharid, vorzugsweise ein wasserlösliches Stärkederivat, ein wasserlösliches Cellulosederivat, Pullulan oder ein Alginat ist. 10. A TTS according to any one of the preceding claims, wherein the at least one hygroscopic polymer or copolymer is polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, partially hydrolyzed polyvinyl acetate, poly (vinylpyrrolidone-co-vinyl alcohol) and / or a polysaccharide, preferably a water-soluble starch derivative, a water-soluble cellulose derivative, Pullulan or an alginate is.
11. Ein TTS nach Anspruch 10, bei dem das mindestens eine hygroskopische Polymer Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol ist. 11. A TTS according to claim 10, wherein the at least one hygroscopic polymer is polyvinyl pyrrolidone or polyvinyl alcohol.
12. Ein TTS nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem in der inneren sowie in der gegebenenfalls äußeren Schicht höchstens etwa 15 % (w/w) Rotigotin löslich sind. 12. A TTS according to any one of the preceding claims wherein at most about 15% (w / w) rotigotine is soluble in the inner as well as in the optional outer layer.
13. Ein TTS nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die innere Schicht mindestens ein hydrophobes Polymer, vorzugsweise ein Gemisch verschiedener Polyisobutylene und/oder ein Silikonpolymer oder ein Gemisch verschiedener Silikonpolymere enthält. 13. A TTS according to any one of the preceding claims, wherein the inner layer contains at least one hydrophobic polymer, preferably a mixture of different polyisobutylenes and / or a silicone polymer or a mixture of different silicone polymers.
14. Ein TTS nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die äußere Schicht mindestens ein hydrophobes Polymer, vorzugsweise ein Gemisch verschiedener Polyisobutylene und/oder ein Silikonpolymer oder ein Gemisch verschiedener Silikonpolymere enthält. 14. A TTS according to any one of the preceding claims, wherein the outer layer contains at least one hydrophobic polymer, preferably a mixture of different polyisobutylenes and / or a silicone polymer or a mixture of different silicone polymers.
15. Ein TTS nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Schicht (ii) und die äußere Schicht identische Polymere enthalten. 15. A TTS according to any one of the preceding claims, wherein the layer (ii) and the outer layer contain identical polymers.
16. Ein TTS nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Flächengewichte der mittleren und der inneren Schicht in einem Verhältnis von 5:1 bis 1 :5, bevorzugt von 3:1 bis 1 :3, besonders bevorzugt von 3:2 stehen. 16. A TTS according to any one of the preceding claims wherein the basis weights of the middle and inner layers are in a ratio of 5: 1 to 1: 5, preferably 3: 1 to 1: 3, more preferably 3: 2.
17. Ein TTS nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Flächengewichte der der inneren und der äußeren Schicht in einem Verhältnis von 5:1 bis 1 :5, bevorzugt von 3:1 bis 1 :2, besonders bevorzugt von 2:1 stehen. 17. A TTS according to any one of the preceding claims wherein the basis weights of the inner and outer layers are in a ratio of 5: 1 to 1: 5, preferably 3: 1 to 1: 2, more preferably 2: 1 ,
18. Ein TTS nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Flächengewichte der mittleren und der äußeren Schicht in einem Verhältnis von 5:1 bis 1 :5, bevorzugt von 4:1 bis 1 :2, besonders bevorzugt von 3:1 stehen. 18. A TTS according to any one of the preceding claims wherein the basis weights of the middle and outer layers are in a ratio of 5: 1 to 1: 5, preferably 4: 1 to 1: 2, more preferably 3: 1.
19. Ein TTS nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die mittlere Schicht ein Flächengewicht von höchstens 70 g/m2, vorzugsweise von höchstens 40 g/m2, und besonders bevorzugt von höchstens 30 g/m2 aufweist. 19. A TTS according to any one of the preceding claims, wherein the middle layer has a basis weight of at most 70 g / m 2 , preferably of at most 40 g / m 2 , and more preferably of at most 30 g / m 2 .
20. Ein TTS nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die innere Schicht ein Flächengewicht von 15 bis 55 g/m2, vorzugsweise von 15 bis 40 g/m2 und besonders bevorzugt von 15 bis 25 g/m2 aufweist. 20. A TTS according to any one of the preceding claims, wherein the inner layer has a basis weight of 15 to 55 g / m 2 , preferably 15 to 40 g / m 2 and more preferably 15 to 25 g / m 2 .
21. Ein TTS nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die äußere Schicht ein Flächengewicht von 5 bis 40 g/m2, vorzugsweise von 5 bis 30 g/m2, bevorzugt von 5 bis 25 g/m2 und besonders bevorzugt von 5 bis 15 g/m2 aufweist. 21. A TTS according to any one of the preceding claims, wherein the outer layer has a basis weight of 5 to 40 g / m 2 , preferably 5 to 30 g / m 2 , preferably 5 to 25 g / m 2 and more preferably 5 up to 15 g / m 2 .
22. Ein TTS nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das insgesamt ohne Rückschicht und Schutzfolie ein Flächengewicht von höchstens 120 g/m2, vorzugsweise von höchstens 90 g/m2, bevorzugt von höchstens 75 g/m2 und besonders bevorzugt von höchstens 60 g/m2 aufweist. 22. A TTS according to any one of the preceding claims, the total without backsheet and protective film has a basis weight of at most 120 g / m 2 , preferably of at most 90 g / m 2 , preferably of at most 75 g / m 2 and particularly preferably of at most 60 g / m 2 .
23. Ein TTS nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das insgesamt höchstens 12 % (w/w), bevorzugt höchstens 9 % (w/w) und besonders bevorzugt höchstens 6 % (w/w) Rotigotin-Base bezogen auf das Gesamttrockengewicht des TTS ohne Schutzfolie und Rückschicht enthält. 23. A TTS according to any one of the preceding claims, the total of at most 12% (w / w), preferably at most 9% (w / w) and more preferably at most 6% (w / w) Rotigotine base based on the total dry weight of the TTS without protective film and backing layer contains.
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