WO2014175330A1 - 5-oxybenzimidazole and 5-oxyaza benzimidazole derivative having ampk activation effect - Google Patents

5-oxybenzimidazole and 5-oxyaza benzimidazole derivative having ampk activation effect Download PDF

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WO2014175330A1
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alkyl
heterocyclyl
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栄一 児嶋
優 日向
友亮 田村
正彦 藤岡
むつみ 定
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塩野義製薬株式会社
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    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
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Definitions

  • the present invention relates to a compound useful for a medicine having an adenosine monophosphate-activated protein kinase (Adenosine monophosphate-activated protein kinase, hereinafter referred to as AMPK) activating action.
  • AMPK adenosine monophosphate-activated protein kinase
  • AMPK is a serine / threonine kinase that is activated by AMP and has three subunits ⁇ , ⁇ , and ⁇ . Each subunit has multiple isoforms ( ⁇ 1, ⁇ 2, ⁇ 1, ⁇ 2, ⁇ 1, ⁇ 2, and ⁇ 3).
  • AMPK is involved in various physiological functions such as suppression of gluconeogenesis in the liver, inhibition of fatty acid synthesis, glucose uptake in skeletal muscle and enhancement of fatty acid oxidation, as an in vivo energy sensor, and is of interest as a target molecule for antidiabetic drugs Has been. Therefore, the AMPK activator is expected to be effective for the treatment of diabetes as an insulin resistance ameliorating agent having an insulin-independent blood glucose lowering and lipid improving action (Non-patent Document 1).
  • Patent Documents 1 to 20 disclose various compounds having an AMPK activating action, and any of 5-oxobenzimidazole and 5-oxoazabenzimidazole derivatives such as the compound of the present invention is disclosed in any of them. Not disclosed. Reference 7 describes the following compounds, but they are not actually synthesized compounds. Patent Document 21 describes the following compounds as intermediates of compounds useful for diabetes and the like, but does not describe the AMPK activation action. When structure search was performed with SciFinder (online search database), the following compounds were hit, but there was no literature information and the AMPK activation action is unknown.
  • An object of the present invention is to provide an excellent AMPK activator.
  • the present invention relates to the following.
  • Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl, and the substituted or unsubstituted heterocyclyl is (Where R 11 And R 12 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Substituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino, R 14 And R 16 Each independently is a substituted or unsubstituted alkyl, R 13 , R 15 And R 17 Each independently is hal
  • Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl, and the substituted or unsubstituted heterocyclyl is (Where R 11 And R 12 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Substituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino, R 13 Each independently is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted amino, R 13 Each independently is
  • R 4 Is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, Substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy Substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted arylthio, substituted
  • R 4 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen.
  • R 2 wherein the substituent is selected from substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • R 2 Is substituted alkyl and the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl and substituted or unsubstituted heterocyclyl
  • R 2 Is a substituted alkyl, and the substituted alkyl is (Where R 18 Is halogen, hydroxy, cyano or substituted or unsubstituted alkyl, R 19 Is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano or substituted or unsubstituted alkyl, R 20 Is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted Or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted
  • a pharmaceutical composition having an adenosine monophosphate-activated protein kinase activating action which comprises a compound represented by (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (17) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition according to the above (19) which has an action to activate adenosine monophosphate-activated protein kinase.
  • the pharmaceutical composition according to any one of the above (18) to (20) for the treatment and / or prevention of diabetes.
  • a method for preventing or treating diabetes comprising administering the compound according to any one of (1) to (18) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition for parenteral administration containing the compound shown by this, or its pharmaceutically acceptable salt.
  • an insulin secretagogue a fast acting insulin secretagogue, a glucose absorption inhibitor, an insulin resistance improver, a thiazolidine derivative, an insulin preparation, a peptidyl peptidase IV inhibitor , A GLP-1 receptor agonist, a type 1 sodium-dependent glucose transporter inhibitor, or a combination with a type 2 sodium-dependent glucose transporter inhibitor.
  • an insulin secretagogue a fast acting insulin secretagogue, a glucose absorption inhibitor, an insulin sensitizer, a thiazolidine derivative, an insulin preparation, peptidyl peptidase IV
  • R 5 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen.
  • R 4 Is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, Substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy Substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkynyl
  • R 4 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen.
  • R 2 Wherein the substituent is selected from substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • R 2 Is substituted alkyl and the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl and substituted or unsubstituted heterocyclyl
  • a pharmaceutical composition having an adenosine monophosphate-activated protein kinase activating action which comprises a compound represented by (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1A) to (14A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition according to the above (16A) which has an adenosine monophosphate activated protein kinase activating action.
  • Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl, and the substituted or unsubstituted heterocyclyl is (Where R 11 And R 12 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Substituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino, R 14 And R 16 Each independently is a substituted or unsubstituted alkyl, R 13 , R 15 And R 17 Each independently is a substitute
  • Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl, and the substituted or unsubstituted heterocyclyl is (Where R 11 And R 12 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Substituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino, R 13 Each independently is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted amino, R 13 Each independently is
  • R 4 Is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, Substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy Substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted arylthio
  • R 4 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen.
  • R 2 Wherein the substituent is selected from substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • R 2 Is substituted alkyl and the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl and substituted or unsubstituted heterocyclyl
  • R 2 Is a substituted alkyl, and the substituted alkyl is (Where R 18 Is halogen, hydroxy or cyano and R 19 Is hydrogen, halogen, hydroxy or cyano and R 20 Is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy or substituted or unsubstituted alkyl; 21 Is hydrogen, halogen, hydroxy or cyano and R 22 Is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy or substituted or unsubstituted alkyl. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition having an adenosine monophosphate-activated protein kinase activating action which comprises a compound represented by (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1B) to (17B) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • 21B The pharmaceutical composition according to any one of the above (18B) to (20B), for the treatment and / or prevention of diabetes.
  • (22B) A method for preventing or treating diabetes, comprising administering the compound according to any one of (1B) to (18B) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (23B) The compound according to any one of (1B) to (18B) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment and / or prevention of diabetes.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention can be used to treat pharmaceuticals, particularly type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia and / or hypertension and It is very useful as a medicine for prevention. In addition, it is a compound having utility as a medicine.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert -Butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • alkyl having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso Examples include pentyl, neopentyl, n-hexyl, and isohexyl.
  • Alkenyl means a linear or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds to the above “alkyl”, such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 3-methyl-2-butenyl and the like can be mentioned.
  • Alkynyl means a linear or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more triple bonds to the above “alkyl”, and examples thereof include ethynyl, propynyl, butynyl and the like. Can be mentioned. Furthermore, you may have a double bond.
  • Cycloalkyl means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 15 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bridged cyclic hydrocarbon group, spiro hydrocarbon. Groups and the like. Preferably, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and a bridged cyclic hydrocarbon group are used.
  • “Bridged cyclic hydrocarbon group” includes a group formed by removing one hydrogen from an aliphatic ring having 5 to 8 carbon atoms in which two or more rings share two or more atoms. To do. Specifically, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl and bicyclo [3.2.1] octyl, tricyclo [2.2. 1.0] heptyl and the like.
  • the “spiro hydrocarbon group” includes a group formed by removing one hydrogen from a ring in which two hydrocarbon rings share one carbon atom. Specific examples include spiro [3.4] octyl.
  • “Cycloalkenyl” means a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropenyl (eg, 1-cyclopropenyl), cyclobutenyl (eg, 1-cyclobutenyl), cyclopentenyl.
  • Cycloalkenyl also includes bridged cyclic hydrocarbon groups and spiro hydrocarbon groups having an unsaturated bond in the ring.
  • Aryl means a monocyclic aromatic hydrocarbon group (eg, phenyl) and a polycyclic aromatic hydrocarbon group (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1 -Phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl and the like.
  • Heteroaryl refers to monocyclic aromatic heterocyclic groups and fused aromatic heterocyclic groups.
  • the “monocyclic aromatic heterocyclic group” is derived from a 5- to 8-membered aromatic ring having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in the ring. Means a group which may have a bond at any substitutable position.
  • the “fused aromatic heterocyclic group” has 1 to 4 5- to 8-membered aromatic rings having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in the ring. And a group optionally having a bond at any substitutable position, which is condensed with the 5- to 8-membered aromatic carbocycle or other 5- to 8-membered aromatic heterocycle.
  • heteroaryl examples include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl).
  • Imidazolyl eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
  • triazolyl eg, 1,2,4-triazole-1-) Yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-4-yl
  • tetrazolyl eg 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl
  • oxazolyl eg 2- Oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl
  • isoxazolyl eg 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, -Isoxazolyl
  • thiazolyl eg 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl
  • thiadiazolyl isothiazolyl (eg 3-isothiazo
  • Heterocyclyl means a ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring, or cycloalkane (preferably 5-6 members), benzene ring and / or such ring
  • a non-aromatic heterocyclic group which may have a bond at any substitutable position on a ring condensed with a ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring.
  • the “non-aromatic heterocyclic group” may be saturated or unsaturated as long as it is non-aromatic. A 5- to 8-membered ring is preferred.
  • Acyl refers to formyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted arylcarbonyl, It means substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylcarbonyl.
  • alkenylcarbonyl alkenylcarbonyl
  • cycloalkylcarbonyl cycloalkenylcarbonyl
  • arylcarbonyl cycloalkenylcarbonyl
  • heteroarylcarbonyl cyclocyclylcarbonyl
  • alkyl moiety, “alkenyl” moiety, The “cycloalkyl” moiety, “cycloalkenyl” moiety, “aryl” moiety, “heteroaryl” moiety, and “heterocyclyl” moiety are the above “alkyl”, “alkenyl”, “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, respectively. ”,“ Aryl ”,“ heteroaryl ”,“ heterocyclyl ”.
  • alkyl part of “alkyloxy”, “alkylthio” and “alkylsulfonyl” means the above “alkyl”.
  • the aryl part of “aryloxy”, “arylthio” and “arylsulfonyl” means the above “aryl”.
  • the heteroaryl part of “heteroaryloxy”, “heteroarylthio” and “heteroarylsulfonyl” means the above “heteroaryl”.
  • the cycloalkyl part of “cycloalkyloxy”, “cycloalkylthio” and “cycloalkylsulfonyl” means the above “cycloalkyl”.
  • cycloalkenyl part of “cycloalkenyloxy”, “cycloalkenylthio” and “cycloalkenylsulfonyl” means the above “cycloalkenyl”.
  • the heterocyclyl part of “heterocyclyloxy”, “heterocyclylthio” and “heterocyclylsulfonyl” means the above “heterocyclyl”.
  • Substituted or unsubstituted alkenyl include carboxy, carbamoyl, —CON ( CH 3 ) 2.
  • Aryl substituted or unsubstituted cycloalkyl (hydroxy as substituent), substituted or unsubstituted cycloalkenyl (carboxyl as substituted, substituted or unsubstituted alkyl (substituent) As hydroxy, alkyloxy.
  • Substituted or unsubstituted heterocyclyl substituted or unsubstituted acyl (substituent is hydroxy, alkyloxy).
  • Substituted or unsubstituted alkyloxy substituted or unsubstituted alkyloxy (substituent Is halogen, hydroxy, carboxy, aryl, heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl (substituents are halogen, hydroxy), alkyloxy, alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl (substituents are , Alkyl.).
  • Ants Ruoxy substituted or unsubstituted cycloalkyloxy (hydroxy as a substituent), heterocyclyloxy, alkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl (substituents are halogen, hydroxy, substitute
  • Substituted or unsubstituted sulfamoyl alkyl is substituted
  • substituted or unsubstituted carbamoyl substituted is hydroxy
  • substituted or unsubstituted alkyl substituted is halogen, hydroxy, cyano
  • substituent include hydroxy, -CH 2 OH.
  • Substituted or unsubstituted heteroaryl (the substituent is alkyl), substituted or unsubstituted heterocyclyl (the substituent is hydroxy, —CH 2 OH.), Alkyloxy, alkylsulfonyl, substituted or Unsubstituted amino (the substituent is alkyl).
  • Substituted or unsubstituted cycloalkyl (substituent is hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl (substituent is hydroxy, alkyloxy.)), Substituted or unsubstituted heteroaryl (substituent is , Alkyl.), Substituted or unsubstituted heterocyclyl (the substituent is alkyl), substituted or unsubstituted alkyloxy (the substituent is hydroxy, cycloalkyl, alkyloxy), cycloalkyloxy, -CH 2 CH 2 OH, -CH 2 COOH, -CH 2 CH 2 OCH 3, -CH 2 C (CH 3) 2 OH, -CH 2 CH 2 N (CH 3) 2.
  • alkylcarbonyl arylcarbonyl
  • Cycloalkylcarbonyl cycloalkenylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, formyl, acetyl, isopropylcarbonyl.
  • Substituted or unsubstituted alkylsulfonyl substituted or unsubstituted alkylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, such as methanesulfonyl, ethanesulfonyl), Substituted or unsubstituted arylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl), Substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl,
  • Substituted carbamoyl “substituted sulfamoyl” or “substituted amino”, preferably Substituted or unsubstituted alkyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl.
  • alkylamino means the above “alkyl”.
  • alkenyl part of “alkenyloxy” means the above “alkenyl”.
  • aryl part of “arylalkyl”, “arylamino”, “arylalkylamino”, “arylsulfonylamino”, “aryloxycarbonyl” and “arylsulfinyl” means the above “aryl”.
  • the heteroaryl part of “heteroarylamino”, “heteroarylsulfonylamino”, “heteroarylalkylcarbamoyl”, “heteroaryloxycarbonyl” and “heteroarylsulfinyl” means the above “heteroaryl”.
  • cycloalkyl part of “cycloalkylamino”, “cycloalkylsulfonylamino”, “cycloalkyloxycarbonyl” and “cycloalkylsulfinyl” means the above “cycloalkyl”.
  • the cycloalkenyl part of “cycloalkenylamino”, “cycloalkenylsulfonylamino”, “cycloalkenyloxycarbonyl” and “cycloalkenylsulfinyl” means the above “cycloalkenyl”.
  • heterocyclyl part of “heterocyclylamino”, “heterocyclylsulfonylamino”, “heterocyclyloxycarbonyl” and “heterocyclylsulfinyl” means the above “heterocyclyl”.
  • the following compounds are preferable.
  • Y is substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or unsubstituted ethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • Preferred is substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl
  • the substituted or unsubstituted heterocyclyl is preferably Is mentioned. Particularly preferably, Is mentioned.
  • R 11 and R 12 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyl Oxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino.
  • one of R 11 and R 12 is hydroxy and the other is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, Substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino It is. More preferably, one of R 11 and R 12 is hydroxy and the other is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl. Particularly preferably, one of R 11 and R 12 is hydroxy and the other is hydrogen.
  • R 14 and R 16 are each independently substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 13 , R 15 and R 17 are each independently halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted Alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino.
  • Each m is independently an integer of 0 to 4. Preferably, it is 0 or 1. More preferably, it is 0.
  • -N is
  • R 1 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl. Preferably, it is hydrogen.
  • R 2 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or trifluoromethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl Substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl, or substituted or unsubstituted carbamoyl.
  • a substituted alkyl from which the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • a substituted alkyl from which the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • One or more selected or substituted or unsubstituted cycloalkenyl.
  • a substituted alkyl (wherein the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl. 1 or more selected from.).
  • R 2 is substituted alkyl
  • the substituted alkyl is preferably Is mentioned.
  • R 18 is halogen, hydroxy, cyano or substituted or unsubstituted alkyl. Preferably, it is halogen.
  • R 19 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano or substituted or unsubstituted alkyl. Preferably, it is halogen.
  • R 20 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or Unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino.
  • R 21 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano or substituted or unsubstituted alkyl. Preferably, it is hydrogen.
  • R 22 is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted Or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted A sulfamoyl or a substituted or unsubstituted amino.
  • it is a substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 23 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano or substituted or unsubstituted alkyl. Preferred is halogen, hydroxy, cyano, or substituted or unsubstituted alkyl. More preferred is halogen.
  • R 24 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or Unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino.
  • halogen hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted Or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted A sulfamoyl or a substituted or unsubstituted amino.
  • R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy Substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubsti
  • R 4 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy Substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubsti
  • R 5 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy Substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubsti
  • X represents a single bond, —O—, —S—, —NR 6 —, —C ( ⁇ O) —, —C ( ⁇ O) NR 7 —, —NR 8 C ( ⁇ O) —, —NR 9 —.
  • Preferred is a single bond, —O— or —S—. More preferred is —O— or —S—. Particularly preferred is —O—.
  • R 6 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 7 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 8 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 9 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 10 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
  • Examples of preferable combinations of substituents of the compound represented by the formula (I) include the following 1) to 28).
  • R 1 is hydrogen, A compound in which Y is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl; 2) R 1 is hydrogen, A compound wherein Y is substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl; 3) a compound wherein R 1 is hydrogen and Y is an unsubstituted heterocyclyl; 4) a compound wherein R 1 is hydrogen and Z is —N ⁇ ; 5) R 1 is hydrogen, R 2 is substituted alkyl (from which the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or
  • Y is substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl
  • R 2 is substituted alkyl (from which the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl
  • R 2 is substituted alkyl (from which the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • Y is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl;
  • R 3 is hydrogen or halogen; 15) Y is substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl;
  • R 2 is substituted alkyl (the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl) Or one or more selected from cycloalkenyl), or substituted or unsubstituted cycloalkenyl A compound wherein R 3 is hydrogen or halogen; 24) R 2 is substituted alkyl (the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycl
  • R 3 is hydrogen or halogen;
  • R 4 is hydrogen, 27)
  • R 1 is hydrogen
  • Y is substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl;
  • R 3 is hydrogen or halogen;
  • R 4 is hydrogen, 28)
  • R 1 is hydrogen
  • Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl
  • R 4 is hydrogen.
  • One or more hydrogen, carbon or other atoms of the compounds of formula (I) and formula (II) of the present invention may be replaced with isotopes of hydrogen, carbon or other atoms.
  • the compound of formula (I) encompasses all radiolabeled forms of the compound of formula (I).
  • Such “radiolabeled”, “radiolabeled” and the like of the compounds of formula (I) are each encompassed by the present invention and are useful as research and / or diagnostic tools in metabolic pharmacokinetic studies and binding assays.
  • isotopes that can be incorporated into the compounds of formula (I) of the present invention are 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, respectively.
  • radiolabeled compound of the present invention can be prepared by methods well known in the art.
  • a tritium labeled compound of formula (I) can be prepared by introducing tritium into a specific compound of formula (I) by, for example, catalytic dehalogenation reaction using tritium. This method involves reacting a tritium gas with a suitably halogen-substituted precursor of a compound of formula (I) in the presence of a suitable catalyst, for example Pd / C, in the presence or absence of a base. May be.
  • Suitable methods for preparing other tritium labeled compounds include the document Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987).
  • the 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include the following salts.
  • Examples of basic salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and strontium salt; metal salts such as beryllium salt, magnesium salt, zinc salt and transition metal salt; ammonium salt ; Aliphatic amine salts such as trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, brocaine salt, meglumine salt, diethanolamine salt or ethylenediamine salt; N, N-dibenzylethylenediamine, venetamine Aralkylamine salts such as salts; heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts, isoquinoline salts; tetramethylammonium salts, tetraethylammonium salts, benzyltrimethylammonium salt
  • the acid salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate; Acidic amino acids such as aspartate and glutamate are included.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate,
  • Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate
  • sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benz
  • the compounds represented by the formulas (I) and (II) of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof may form solvates (for example, hydrates and the like) and / or crystalline polymorphs.
  • the present invention also encompasses such various solvates and polymorphs.
  • the “solvate” may be coordinated with an arbitrary number of solvent molecules (for example, water molecules) with respect to the compound represented by the formula (I), for example.
  • solvent molecules for example, water molecules
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof When the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is left in the air, it may absorb moisture and adsorbed water may adhere or form a hydrate.
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be recrystallized to form a crystalline polymorph thereof.
  • the compounds represented by the formulas (I) and (II) of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof may form prodrugs, and the present invention includes such various prodrugs.
  • a prodrug is a derivative of a compound of the present invention having a group that can be chemically or metabolically degraded, and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo.
  • a prodrug is hydrolyzed by a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. under physiological conditions in vivo to be converted into a compound represented by formula (I) or formula (II), gastric acid, etc.
  • the compound etc. which are converted into the compound shown by Formula (I) or Formula (II) are included.
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a hydroxyl group
  • prodrugs such as acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives produced by reacting sulfonyl anhydride and mixed anhydride or by reacting with a condensing agent.
  • activation means that the compound of the present invention activates the action of AMPK.
  • pharmaceutically acceptable means not prophylactically or therapeutically harmful.
  • the general production method of the compound of the present invention is exemplified below. Extraction, purification, and the like may be performed in a normal organic chemistry experiment.
  • the compound represented by the formula (I-1) can be synthesized as follows. (In the formula, each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (A-1) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method. “Hal” means halogen, Pro means protecting group, and examples of Pro include benzyl group, benzoyl group, SEM (trimethylsilylethoxymethyl) and the like.
  • Reaction solvents include N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons ( Examples, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ketones (Eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), alcohols (eg,
  • N, N-dimethylformamide or ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • the base include metal hydrides (eg, sodium hydride), metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), metal carbonates (eg, sodium carbonate) , Calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), sodium bicarbonate, metal sodium, metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU) 2,6-lutidine, etc.), pyridine, alkyllithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
  • metal hydrides eg, sodium hydride
  • the base is preferably a metal hydride (eg, sodium hydride), metal carbonate (eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.) or metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t -Butoxide and the like).
  • the reaction may be performed at ⁇ 78 to 100 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • Examples of the compound represented by the formula: R 2 —O—H include benzyl alcohol and phenol.
  • the second step is a step for producing a compound represented by the formula (A-3) by reducing a compound represented by the formula (A-2).
  • the solvent described in the first step can be used.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • esters eg, acetic acid
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • water etc.
  • the reaction may be performed at room temperature to 120 ° C. for 0.5 to 12 hours in the presence of Fe, Pd / C, Sn or the like.
  • an acid may be used, it is not necessary to use it.
  • the acid includes hydrochloric acid, ammonium chloride, and the like.
  • This step can be performed using reaction conditions known as a hydrogenation reaction.
  • the reduction may be performed in the presence of Pd / C.
  • the third step is a step for producing a compound represented by the formula (A-4) by reacting a compound represented by the formula (A-3) with carbonyldiimidazole (CDI).
  • CDI carbonyldiimidazole
  • phosgene, triphosgene or the like may be used instead of carbonyldiimidazole (CDI).
  • the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
  • N, N-dimethylformamide, halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • nitriles for example, acetonitrile etc.
  • the reaction may be performed at 0 to 100 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • the compound represented by the formula (A-4) is reacted with a halogenating agent to produce the compound represented by the formula (A-5).
  • a reaction solvent the solvent described in the first step can be used, but it may not be used.
  • the halogenating agent include phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, or dichlorotriphenylphosphorane. Particularly preferred is phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride or thionyl chloride.
  • the reaction may be performed at 0 to 120 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • Fifth step is a step of producing a compound represented by the formula (A-6) from a compound represented by the formula (A-5).
  • the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
  • the solvent described in the first step can be used.
  • N, N-dimethylformamide, ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.) Or nitriles (for example, acetonitrile etc.) etc. are mentioned.
  • the base the base described in the first step can be used.
  • the base is preferably a metal hydride (eg, sodium hydride), metal carbonate (eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t). -Butoxide, etc.) or organic amines (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2,6-lutidine, etc.).
  • the reaction may be performed at 0 to 100 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • the compound represented by the formula: H—O—Y include phenol, methanol, ethanol and the like.
  • the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
  • N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.) and the like can be mentioned.
  • the base described in the first step can be used.
  • metal hydride eg, sodium hydride, etc.
  • metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • metal amide organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2, 6-lutidine, etc.), pyridine, alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
  • a metal hydride eg, sodium hydride
  • a metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • the reaction may be performed at 0 to 100 ° C. for 0.5 to 12 hours. (When Hal is bromine or iodine) It can be performed using reaction conditions known as the Ullmann reaction.
  • the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
  • N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.) and the like can be mentioned.
  • the base the base described in the first step can be used.
  • metal hydride eg, sodium hydride
  • metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • metal amide organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2, 6-lutidine, etc.), pyridine, alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
  • a metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • copper iodide may be used as the catalyst.
  • the reaction may be performed at room temperature to 100 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • the seventh step is a step for producing a compound represented by the formula (I-1) by deprotecting the compound represented by the formula (A-7).
  • the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
  • N-dimethylformamide, halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • esters Eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • the reaction may be performed at 0 to 100 ° C. for 0.5 to 24 hours in the presence of hydrochloric acid, TFA (trifluoroacetic acid), TBAF (t
  • the compound in which R 1 is substituted or unsubstituted alkyl is, for example, an alkylation reaction using a compound represented by formula (I-1) using sodium hydride and an alkyl halide. Can be synthesized.
  • a compound in which X is —O—, —S— or —NR 6 — can be synthesized as follows. (In the formula, each symbol has the same meaning as above. “Hal” represents halogen, and Pro represents a protecting group. Examples of Pro include benzyl group, benzoyl group, SEM (trimethylsilylethoxymethyl)).
  • the eighth step is a step for producing a compound represented by the formula (A-8) by reacting a compound represented by the formula (A-6) with a compound represented by the formula: H-XY.
  • X is —O—
  • examples of the compound represented by the formula: H—O—Y include phenol, methanol, ethanol and the like.
  • X is —S—
  • examples of the compound represented by the formula: HSY are methanethiol or ethanethiol.
  • X is —NR 6 —
  • examples of the compound represented by the formula: H—NR 6 —Y include methylamine and ethylamine. What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 6th process.
  • the ninth step is a step for producing a compound represented by the formula (II-1) by deprotecting the compound represented by the formula (A-8). What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 7th process.
  • the compound in which R 1 is substituted or unsubstituted alkyl is, for example, an alkylation reaction using a compound represented by formula (II-1) using sodium hydride and an alkyl halide. Can be synthesized.
  • the compound represented by the formula (A-7) can also be synthesized by the following method.
  • each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (A-1) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method.
  • “Hal” means halogen
  • Pro means protecting group
  • examples of Pro include benzyl group, benzoyl group, SEM (trimethylsilylethoxymethyl) and the like.
  • Tenth step is a step of producing a compound represented by the formula (A-9) by reducing a compound represented by the formula (A-1). What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 2nd process.
  • Eleventh step is a step of producing a compound represented by the formula (A-10) by reacting a compound represented by the formula (A-9) with a compound represented by the formula: (akO) 3 CH.
  • the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • an acid may be used, it is not necessary to use it.
  • the acid is preferably hydrochloric acid, NH 3 SO 3 or the like.
  • the reaction may be performed at room temperature to 150 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • Examples of the compound represented by the formula: (akO) 3 CH include (MeO) 3 CH, (EtO) 3 CH, and the like.
  • Twelfth step is a step of producing a compound represented by the formula (A-11) from a compound represented by the formula (A-10). What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 5th process.
  • a thirteenth step is a step of reacting a compound represented by the formula (A-11) with a compound represented by the formula: Pro-OH to produce a compound represented by the formula (A-12).
  • the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
  • N, N-dimethylformamide or ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • the base the base described in the first step can be used.
  • the base is preferably a metal hydride (eg, sodium hydride), metal carbonate (eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.) or metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t -Butoxide and the like).
  • the reaction may be performed at ⁇ 78 to 100 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • Examples of the compound represented by the formula: Pro-OH include 4-methoxybenzyl alcohol.
  • the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • the base the base described in the first step can be used.
  • Preferable examples include metal hydrides (eg, sodium hydride) or metal amides (eg, lithium hexamethyldisilazide), alkyllithiums (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
  • the reaction may be performed at ⁇ 78 to 50 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • the halogenating agent I 2 , Br 2 , NIS (N-iodosuccinimide), NBS (N-bromosuccinimide) or NCS (N-chlorosuccinimide) may be used.
  • Fifteenth step is a step of producing a compound represented by the formula (A-14) by reacting a compound represented by the formula (A-13) with a compound represented by the formula: H—O—Y. What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 6th process.
  • Sixteenth step is a step of producing a compound represented by the formula (I-15) by deprotecting the compound represented by the formula (A-14).
  • the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
  • N, N-dimethylformamide, halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.) or ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.) Etc. can be used.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid-ethyl acetate, hydrochloric acid-methanol, hydrochloric acid-dioxane, sulfuric acid, formic acid, and trifluoroacetic acid.
  • the reaction may be performed at ⁇ 78 to 100 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • the seventeenth step is a step for producing a compound represented by the formula (A-7) by reacting a compound represented by the formula (A-15) with a compound represented by the formula: R 2 —OH. It can be carried out using reaction conditions known as Mitsunobu reaction.
  • the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
  • N, N-dimethylformamide or ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • the reaction may be performed at ⁇ 78 to 100 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • Examples of the compound represented by the formula: R 2 —OH include cyclopentanol.
  • the compound represented by the formula (A-7) is synthesized from the compound represented by the formula (A-15) by an alkylation reaction using the compound represented by the formula: R 2 -Hal. You can also.
  • “Hal” means halogen.
  • the compound represented by the formula (II-2) can be synthesized as follows. (In the formula, each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (A-16) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method. “Hal” means halogen.)
  • the eighteenth step is a step for producing a compound represented by the formula (A-17) by reacting a compound represented by the formula (A-16) with thiocarbonyldiimidazole or carbon disulfide (CS 2 ).
  • the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
  • N, N-dimethylformamide, halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane and the like), nitriles (eg, acetonitrile and the like), water and the like can be mentioned.
  • carbon disulfide (CS 2 ) it is preferable to use a base.
  • the base described in the first step can be used.
  • Preferable examples include metal hydrides (eg, sodium hydride) and metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide).
  • the reaction may be performed at room temperature to 150 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • the reaction may be performed at 80 to 200 ° C. for 5 minutes to 1 hour.
  • a nineteenth step is a step for producing a compound represented by the formula (II-2) by reacting a compound represented by the formula (A-17) with a compound represented by the formula: Hal-Y.
  • the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
  • the solvent described in the first step can be used.
  • the base the base described in the first step can be used.
  • metal hydride eg, sodium hydride, etc.
  • metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, etc.
  • metal carbonate eg, sodium carbonate
  • the reaction may be performed at 0 to 150 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • the reaction may be performed at 80 to 200 ° C. for 5 minutes to 1 hour.
  • the various substituents of the compound of the present invention are (1) Alan R. Katriszly et al. , Comprehensive Heterocyclic Chemistry (2) Alan R. Katriszly et al. , Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYLIC COMPOUNDS etc.
  • the compound of the present invention has an excellent AMPK activation action. Therefore, it can be used for the treatment or prevention of diseases involving AMPK, particularly diseases such as type 1 diabetes, type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia and / or hypertension. In particular, it is useful in the treatment or prevention of type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome and obesity.
  • parenteral administration When administering the pharmaceutical composition of the present invention, it can be administered either orally or parenterally.
  • parenteral administration include transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, eye drop, ear drop, and intravaginal administration.
  • Oral administration is in accordance with conventional methods, such as solid preparations for internal use (eg, tablets, powders, granules, capsules, pills, films, etc.), liquids for internal use (eg, suspensions, emulsions, elixirs, syrups, (Limonade, alcohol, aromatic water, extract, decoction, tincture, etc.) and the like may be prepared and administered.
  • the tablet may be a sugar-coated tablet, a film-coated tablet, an enteric-coated tablet, a sustained-release tablet, a troche tablet, a sublingual tablet, a buccal tablet, a chewable tablet or an orally disintegrating tablet, and the powder and granules are dry syrup.
  • the capsule may be a soft capsule, a microcapsule or a sustained release capsule.
  • Parenteral administration includes injections, drops, external preparations (eg eye drops, nasal drops, ear drops, aerosols, inhalants, lotions, injections, coatings, mouthwashes, enemas, ointments Any of the commonly used dosage forms such as plasters, jelly preparations, cream preparations, patches, poultices, external powders, suppositories, etc. can be suitably administered.
  • the injection may be an emulsion of O / W, W / O, O / W / O, W / O / W type and the like.
  • Various pharmaceutical additives such as excipients, binders, disintegrants, lubricants and the like suitable for the dosage form can be mixed with the effective amount of the compound of the present invention as necessary to obtain a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition can be obtained by changing the effective amount, dosage form and / or various pharmaceutical additives of the compound of the present invention as appropriate, so that it can be used for pediatric, elderly, critically ill patients or surgery. You can also
  • the pediatric pharmaceutical composition is preferably administered to a patient under the age of 12 or 15 years.
  • the pediatric pharmaceutical composition can be administered to patients less than 27 days after birth, 28 to 23 months after birth, 2 to 11 years old, or 12 to 16 years old or 18 years old.
  • the elderly pharmaceutical composition is preferably administered to a patient over 65 years of age.
  • the dose of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably set in consideration of the patient's age, weight, type and degree of disease, route of administration, etc., but when administered orally, usually 0.05 to 100 mg / kg / day, preferably in the range of 0.1 to 10 mg / kg / day.
  • parenteral administration although it varies greatly depending on the administration route, it is usually 0.005 to 10 mg / kg / day, preferably 0.01 to 1 mg / kg / day. This may be administered once to several times a day.
  • the compound of the present invention is an insulin secretagogue (for example, a sulfonylurea (SU) drug), a fast-acting insulin secretagogue (for example, a phenylalanine derivative) for the purpose of enhancing the action of the compound or reducing the dose of the compound.
  • an insulin secretagogue for example, a sulfonylurea (SU) drug
  • a fast-acting insulin secretagogue for example, a phenylalanine derivative
  • Drugs glucose absorption inhibitors (for example, ⁇ -glucosidase inhibitors ( ⁇ GI drugs)), insulin sensitizers (for example, biguanide drugs (BG drugs), thiazolidine derivatives (TZD drugs)), insulin preparations, peptidyl peptidases IV (DPP-IV) inhibitors, GLP-1 receptor agonists, type 1 sodium-dependent glucose transporter (SGLT1) inhibitors, type 2 sodium-dependent glucose transporter (SGLT2) inhibitors, etc. (Abbreviated) and the like.
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered simultaneously to the administration subject, or may be administered with a time difference.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two types of preparations containing each active ingredient, or may be administered as a single preparation containing both active ingredients.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • Iron powder (3.29 g, 59 mmol) and ammonium chloride (0.063 g, 1.179 mmol) were added to a mixed solution of Compound 2 (3.3 g, 11.8 mmol) in ethanol (45 mL) and water (12 mL) at 110 ° C. Stir for hours.
  • the reaction solution was filtered through celite, the filtrate was concentrated, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 3.
  • the following reaction was performed without purification.
  • CDI (0.848 g, 5.23 mmol) was added to a DMF (10 mL) solution of the crude product of Compound 3 (1.0g, 4.02 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting solid was collected by filtration to obtain Compound 4 (0.633 g, 2.3 mmol, 57%) as a white solid.
  • Phenol (0.75 g, 7.97 mmol) and tBuOK (0.766 g, 7.97 mmol) were added to the DMF (15 mL) solution, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour.
  • Compound 1 1.5 g, 7.25 mmol was added to the solution, and the mixture was further stirred at 100 ° C. for 1 hour.
  • Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate.
  • Compound 17 was produced according to the method described in the pamphlet of International Publication No. WO2012 / 033149. To a solution of compound 17 (10.0 g, 31.4 mmol) and compound 18 (5.85 mL, 47.1 mmol) in toluene (300 mL), BINAP (3.91 g, 6.28 mmol), Pd 2 (dba) 3 (2.88 g, 3.14 mmol) And NaOt-Bu (6.04 g, 62.8 mmol) were sequentially added at room temperature, followed by stirring at 100 ° C. for 1 hour.
  • Trifluoroacetic acid (31.8 mL, 413 mmol) was added to a solution of compound 22 (6.36 g, 9.38 mmol) in dichloromethane (31.8 mL), and the mixture was stirred at 0 ° C. for 20 minutes. Under ice-cooling, the reaction solution was quenched with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with chloroform, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 23 (4.46 g, 7.99 mmol, 85%) as a white solid.
  • Trifluoroacetic acid 400 ⁇ L was added to a methylene chloride (400 ⁇ L) solution of compound 28 (40 mg, 0.061 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 6.5 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound (I-3-3) (15.5 mg, 0.037 mmol, 62%) as a white solid.
  • TMEDA (11.4 ml, 75.0 mmol) and NCS (4.57 g, 34.2 mmol) were added to a solution of compound 35 (9.72 g, 22.8 mmol) in THF (97 ml) at -78 ° C, and 1.0M LHMDS at -78 ° C. / THF (75.0 ml, 75.0 mmol) was added dropwise over 20 minutes and the mixture was stirred for 10 minutes. The reaction solution was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Triethylamine (2.13 mL, 15.4 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.778 mL, 9.98 mmol) were added to a solution of compound 21 (2.00 g, 7.68 mmol) in dichloromethane (20 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • the reaction solution was quenched with water and extracted with chloroform. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 43 (2.30 g, 6.79 mmol, 89%) as a colorless liquid.
  • Compound 54 was synthesized according to US Publication No. 2012/238751.
  • N-iodosuccinimide (2.32 g, 10.29 mmol) was added to a solution of compound 54 (1.76 g, 9.36 mmol) in acetic acid (20 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, quenched with saturated multilayered water, and extracted with ethyl acetate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 55 (3.0 g) as a crude product.
  • Triethyl orthoformate (1.187 ml, 7.13 mmol) was added to a solution of compound 56 (1.35 g, 4.75 mmol) in ethanol (10 ml), and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was washed with ethyl acetate and hexane to obtain Compound 57 (0.95 g, 3.23 mmol, 68%) as a gray solid.
  • Compound 57; 1H-NMR (CDCl3) ⁇ : 3.83 (s, 3H), 6.99 (d, J 7.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H).
  • Tributylethynyltin (1.9 ml, 6.63 mmol) was added to a solution of compound 57 (650) mg, 2.211 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (255 mg, 0.221 mmol) in dioxane (5 ml). Stir at 4 ° C. for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (0.6 g) containing Compound 58.
  • reaction mixture was quenched with water, warmed to room temperature, and extracted with ethyl acetate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 63 (240 mg, 0.707 mmol, 44%) as a white solid.
  • X includes —O—.
  • examples of Y include the following substituents.
  • examples of Z include —CH ⁇ or —N ⁇ .
  • R 1 it includes H is.
  • examples of R 2 include the following substituents.
  • examples of R 3 include H, F, and Cl.
  • R 4 it includes H is.
  • AMP-activated protein kinase (AMPK) activator 50 mM HEPES-NaOH buffer (pH 7.0), 100 mM NaCl, 10 mM magnesium chloride, 0.1% bovine serum albumin, 0.2 mM sodium orthovanadate (V), 1 mM ethylene glycol-bis (2 aminoethyl ether)
  • EGTA N, N, N ', N'-tetraacetic acid
  • EGTA 5
  • the reaction solution was applied to a measuring device Caliper Science LabChip EZ Reader II which detects fluorescence using a difference in mobility due to a charge difference.
  • the instrument was set to -1.5 PSI for pressure, -2250 V for upstream voltage, -400 V for downstream voltage, 40 seconds for post-sample buffer ship time, 120 seconds for final delay, and Product First for peak order. .
  • the conversion rate was calculated from the peak heights of the obtained substrate and product, and the concentration dependency curve was plotted plotting the rate of increase in activity relative to the control at each concentration of the compound, with the conversion rate when no compound was included as a control. .
  • the compound concentration showing 150% with respect to the control (100%) was defined as the EC150 value, and the maximum activity increase rate within the measurement range was defined as Emax.
  • the expression strain was cultured in TB medium, 0.5 mM IPTG was induced, and the cells were collected after culturing at 25 ° C. for 3 hours. After sonication, the supernatant was recovered and applied to a Histrap FF column (GE) and a RESOUECE Q column (GE) to prepare 12.5 mg of a purified sample containing three types of subunits from a 1.8 L culture solution.
  • GE Histrap FF column
  • AMP-activated protein kinase (AMPK) activator Test Example 2 Since human AMPK ⁇ 2 ⁇ 2 ⁇ 1 prepared in E. coli is not phosphorylated and exhibits no activity, phosphorylation was performed as a pretreatment.
  • a compound dissolved in DMSO was added to the phosphorylated enzyme solution so as to have a concentration of 1% DMSO, and allowed to stand for 10 minutes.
  • 50 mM HEPES-NaOH buffer (pH 7.0) 100 mM NaCl, 10 mM magnesium chloride, 0.1% bovine serum albumin, 0.2 mM sodium orthovanadate (V), 1 mM ethylene glycol-bis (2 aminoethyl) Ether) -N, N, N ', N'-tetraacetic acid (EGTA), 5 mM ⁇ -glycerophosphate disodium, 2 mM dithiothreitol, 0.4 mM ATP, 3 ⁇ M FL-Peptide 7 (Caliper Life Sciences) An equal volume of a substrate solution consisting of 10 ⁇ l in total was added.
  • reaction solution was applied to a measuring device Caliper Science LabChip EZ Reader II which detects fluorescence using a difference in mobility due to a charge difference.
  • the instrument was set to -1.5 PSI for pressure, -2250 V for upstream voltage, -400 V for downstream voltage, 40 seconds for post-sample buffer ship time, 120 seconds for final delay, and Product First for peak order. .
  • the conversion rate was calculated from the peak heights of the obtained substrate and product, and the concentration dependency curve was plotted plotting the rate of increase in activity relative to the control at each concentration of the compound, with the conversion rate when no compound was included as a control. .
  • the compound concentration showing 150% with respect to the control (100%) was defined as the EC150 value, and the maximum activity increase rate within the measurement range was defined as Emax.
  • the compound of the present invention has an excellent activating effect on AMPK ⁇ 1 trimer and / or AMPK ⁇ 2 trimer.
  • CYP3A4 Fluorescence MBI Test is a test for examining the enhancement of CYP3A4 inhibition of compounds by metabolic reaction, using 7-benzyloxytrifluoromethylcoumarin (7-BFC) as the CYP3A4 enzyme using E. coli-expressed CYP3A4 as the enzyme. The reaction was debenzylated as described above to produce a fluorescent metabolite 7-hydroxytrifluoromethylcoumarin (HFC).
  • reaction conditions are as follows: substrate, 5.6 ⁇ mol / L 7-BFC; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 25 ° C. (room temperature); CYP3A4 content (E. coli expression enzyme), Pre-reaction 62.5 pmol / mL, reaction 6.25 pmol / mL (10-fold dilution); test drug concentration, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (6 points) ).
  • NADPH is also added to the remaining pre-reaction solution to start the pre-reaction (pre-reaction is present), and after pre-reaction for a predetermined time, one plate is diluted to 1/10 with the substrate and K-Pi buffer.
  • the control (100%) was obtained by adding DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration with the test drug solution added was calculated.
  • the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model. The case where the difference in IC 50 values was 5 ⁇ M or more was designated as (+), and the case where it was 3 ⁇ M or less was designated as ( ⁇ ).
  • CYP inhibition test Using commercially available pooled human liver microsomes, O-deethylation of 7-ethoxyresorufin (CYP1A2) as a typical substrate metabolic reaction of major human CYP5 molecular species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), Metabolites are generated using tolbutamide methyl-hydroxylation (CYP2C9), mephenytoin 4'-hydroxylation (CYP2C19), dextromethorphan O-demethylation (CYP2D6), and terfenadine hydroxylation (CYP3A4) as indices. The extent to which the amount was inhibited by the test compound was evaluated.
  • reaction conditions are as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol / L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol / L dextromethorphan (CYP2D6) , 1 ⁇ mol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsomes 0.2 mg protein / mL; test drug concentration, 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 point).
  • resorufin CYP1A2 metabolite
  • CYP1A2 metabolite resorufin in the centrifugation supernatant was analyzed with a fluorescent multilabel counter, tolbutamide hydroxide (CYP2C9 metabolite), mephenytoin 4 ′ hydroxide (CYP2C19 metabolite), Dextrorphan (CYP2D6 metabolite) and terfenadine alcohol (CYP3A4 metabolite) were quantified by LC / MS / MS.
  • the control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration of the test drug solution was calculated.
  • the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model.
  • Test substance DMSO solution (maximum dose 50 mg / mL to 8-fold dilution at 2-fold common ratio), DMSO as negative control, 50 ⁇ g / mL 4-nitroquinoline for TA98 strain under non-metabolic activation conditions as positive control -1-oxide DMSO solution, for TA100 strain, 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution, for metabolic activation conditions against TA98 strain 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution and for TA100 strain, 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution each 12 ⁇ L and test bacterial solution 588 ⁇ L (under metabolic activation conditions, test bacterial solution 498 ⁇ L and S9 mix 90 ⁇ L of the mixture), and cultured with shaking at 37 ° C.
  • Metabolic stability test Using commercially available pooled human liver microsomes, the target compound was reacted for a certain period of time, and the residual rate was calculated by comparing the reaction sample with the unreacted sample to evaluate the degree of metabolism in the liver.
  • test compound in the centrifugal supernatant was quantified by LC / MS / MS, and the remaining amount of the test compound after the reaction was calculated with the amount of the compound at 0 minute reaction as 100%.
  • the hydrolysis reaction was performed in the absence of NADPH, the glucuronic acid conjugation reaction was performed in the presence of 5 mM UDP-glucuronic acid instead of NADPH, and the same operation was performed thereafter.
  • hERG test Delayed rectification K that plays an important role in ventricular repolarization process using HEK293 cells expressing human ether-a-go-go related gene (hERG) channel for the purpose of risk assessment of ECG QT interval prolongation
  • + current I Kr
  • a fully automatic patch clamp system PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.
  • a +40 mV depolarization stimulus is applied for 2 seconds and then -50 I Kr evoked when mV repolarization stimulus was applied for 2 seconds was recorded.
  • the absolute value of the maximum tail current was measured from the obtained I Kr using the analysis software (DataXpress ver. 1, Molecular Devices Corporation) based on the current value at the holding membrane potential. Furthermore, the inhibition rate with respect to the maximum tail current before application of the test substance was calculated, and compared with the vehicle application group (0.1% dimethyl sulfoxide solution), the influence of the test substance on I Kr was evaluated.
  • Powder solubility test Put an appropriate amount of specimen in a suitable container, JP-1 solution (2.0 g sodium chloride, 7.0 mL hydrochloric acid to 1000 mL), JP-2 solution (pH 6.8 phosphate buffer 500 mL) 500 mL of water was added to the solution, and 20 mmol / L TCA (sodium taurocholate) / JP-2 solution (water was added to 1.08 g of TCA to make 100 mL) was added 200 ⁇ L at a time. When dissolved after adding the test solution, a bulk powder was added as appropriate. Sealed and shaken at 37 ° C. for 1 hour.
  • Intravenous administration was carried out from the tail vein using a syringe with an injection needle.
  • Formulation examples are shown below.
  • Formulation Example 1 Tablet A compound of the present invention, lactose and calcium stearate are mixed, crushed and granulated, and dried to obtain granules of an appropriate size. Next, calcium stearate is added and compressed to form tablets.
  • Formulation Example 3 Granules
  • the compound of the present invention, lactose and calcium stearate are mixed, compression-molded, pulverized, sized and sieved to give granules of an appropriate size.
  • Formulation Example 4 Orally disintegrating tablet The compound of the present invention and crystalline cellulose are mixed, granulated, and tableted to obtain an orally disintegrating tablet.
  • Formulation Example 8 Inhalant The compound of the present invention and lactose are mixed and finely pulverized to obtain an inhalant.
  • Formulation Example 9 Ointment
  • the compound of the present invention and petrolatum are mixed to form an ointment.
  • Formulation Example 10 Patch A base such as the compound of the present invention and an adhesive plaster is mixed to obtain a patch.
  • the compound according to the present invention exhibits an AMPK activation action. Therefore, the compound according to the present invention is very useful as a therapeutic agent for type 1 diabetes, type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia and hypertension.

Abstract

Provided is a compound useful as an AMPK activator. A compound represented by the formula (In the formula, Y is a substituted or unsubstituted alkyl (excluding cases of an unsubstituted methyl or unsubstituted ethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, etc., Z is -CR5= or -N=, R1 is hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl, R2 is hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl (excluding cases of an unsubstituted methyl or trifluoromethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, etc., R3, R4 and R5 are each independently hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, a substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, etc.) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Description

ＡＭＰＫ活性化作用を有する５－オキシベンズイミダゾールおよび５－オキシアザベンズイミダゾール誘導体5-oxybenzimidazole and 5-oxyazabenzimidazole derivatives having AMPK activating action
　本発明は、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（Adenosine monophosphate-activated protein kinase、以下ＡＭＰＫとする。）活性化作用を有し、医薬として有用な化合物に関する。 The present invention relates to a compound useful for a medicine having an adenosine monophosphate-activated protein kinase (Adenosine monophosphate-activated protein kinase, hereinafter referred to as AMPK) activating action.
　ＡＭＰＫはＡＭＰ によって活性化するセリン・スレオニンキナーゼで、3つのサブユニットα、β、γを持ち、各サブユニットには複数のアイソフォーム（α1，α2，β1，β2，γ1，γ2，γ3）が存在する。
　ＡＭＰＫは生体内のエネルギーセンサーとして、肝臓での糖新生抑制や脂肪酸合成阻害、骨格筋での糖取り込みおよび脂肪酸酸化亢進等の様々な生理機能に関与しており、糖尿病治療薬のターゲット分子として注目されている。従って、ＡＭＰＫ活性化剤は、インスリン非依存的な血糖低下や脂質改善作用を持つインスリン抵抗性改善薬として糖尿病治療への有効性が期待されている（非特許文献１）。 AMPK is a serine / threonine kinase that is activated by AMP and has three subunits α, β, and γ. Each subunit has multiple isoforms (α1, α2, β1, β2, γ1, γ2, and γ3). Exists.
AMPK is involved in various physiological functions such as suppression of gluconeogenesis in the liver, inhibition of fatty acid synthesis, glucose uptake in skeletal muscle and enhancement of fatty acid oxidation, as an in vivo energy sensor, and is of interest as a target molecule for antidiabetic drugs Has been. Therefore, the AMPK activator is expected to be effective for the treatment of diabetes as an insulin resistance ameliorating agent having an insulin-independent blood glucose lowering and lipid improving action (Non-patent Document 1).
　特許文献１～２０には、ＡＭＰＫ活性化作用を有する種々の化合物が開示されているが、本発明化合物のような5-オキソベンズイミダゾールおよび5-オキソアザベンズイミダゾール誘導体については、そのいずれにも開示されていない。なお、文献７には、以下の化合物が記載されているが、実際に合成された化合物ではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　特許文献２１には、糖尿病などに有用な化合物の中間体として、以下の化合物が記載されているが、ＡＭＰＫ活性化作用については記載されていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（オンライン検索データベース）で構造検索を行ったところ、以下の化合物がヒットしたが、文献情報はなく、ＡＭＰＫ活性化作用については不明である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 Patent Documents 1 to 20 disclose various compounds having an AMPK activating action, and any of 5-oxobenzimidazole and 5-oxoazabenzimidazole derivatives such as the compound of the present invention is disclosed in any of them. Not disclosed. Reference 7 describes the following compounds, but they are not actually synthesized compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Patent Document 21 describes the following compounds as intermediates of compounds useful for diabetes and the like, but does not describe the AMPK activation action.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
When structure search was performed with SciFinder (online search database), the following compounds were hit, but there was no literature information and the AMPK activation action is unknown.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
国際公開第２０１０／０３６６１３号パンフレットInternational Publication No. 2010/036613 Pamphlet 国際公開第２０１０／０４７９８２号パンフレットInternational Publication No. 2010/047982 Pamphlet 国際公開第２０１０／０５１１７６号パンフレットInternational Publication No. 2010/051176 Pamphlet 国際公開第２０１０／０５１２０６号パンフレットInternational Publication No. 2010/051206 Pamphlet 国際公開第２０１１／１０６２７３号パンフレットInternational Publication No. 2011/106273 Pamphlet 国際公開第２０１２／１１６１４５号パンフレットInternational Publication No. 2012/116145 Pamphlet 国際公開第２０１２／０３３１４９号パンフレットInternational Publication No. 2012/033149 Pamphlet 国際公開第２０１３／０１１９３２号パンフレットInternational Publication No. 2013/011932 Pamphlet 国際公開第２０１４／０３１４４１号パンフレットInternational Publication No. 2014/031441 Pamphlet 国際公開第２０１４／０３１４４５号パンフレットInternational Publication No. 2014/031445 Pamphlet 国際公開第２０１４／０３１４６８号パンフレットInternational Publication No. 2014/031468 Pamphlet 国際公開第２０１４／０３１５１７号パンフレットInternational Publication No. 2014/031517 Pamphlet 国際公開第２０１４／０３１４６５号パンフレットInternational Publication No. 2014/031465 Pamphlet 国際公開第２０１４／０３１５１５号パンフレットInternational Publication No. 2014/031515 Pamphlet 国際公開第２０１４／０３１４４１号パンフレットInternational Publication No. 2014/031441 Pamphlet 国際公開第２０１４／０３１４４５号パンフレットInternational Publication No. 2014/031445 Pamphlet 国際公開第２０１４／０３１４６８号パンフレットInternational Publication No. 2014/031468 Pamphlet 国際公開第２０１４／０３１５１７号パンフレットInternational Publication No. 2014/031517 Pamphlet 国際公開第２０１４／０３１４６５号パンフレットInternational Publication No. 2014/031465 Pamphlet 国際公開第２０１４／０３１５１５号パンフレットInternational Publication No. 2014/031515 Pamphlet 国際公開第２００５／０６３７３８号パンフレットInternational Publication No. 2005/063738 Pamphlet
　本発明の目的は、優れたＡＭＰＫ活性化剤を提供することである。 An object of the present invention is to provide an excellent AMPK activator.
　本発明者らは、鋭意研究の結果、ＡＭＰＫ活性化作用を有する優れた化合物の合成に成功した。
　本発明は、以下に関する。
（１）
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは－ＣＲ５＝または－Ｎ＝であり、
Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２）
Ｒ１が水素である、前記（１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（３）
Ｒ３が水素またはハロゲンである、前記（１）または（２）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（４）
Ｒ３がハロゲンである、前記（３）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（５）
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１）～（４）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（６）
Ｙが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（５）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（７）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（６）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（８）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（ここで、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ１４およびＲ１６はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１７はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍはそれぞれ独立して、０～４の整数である。）である、前記（７）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（９）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（ここで、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ１３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍは０～４の整数である。）である、前記（８）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０）
Ｚが－Ｎ＝である、前記（１）～（９）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１１）
Ｚが－ＣＲ５＝である、前記（１）～（９）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１２）
Ｒ５が水素である、前記（１１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１３）
Ｒ４が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記（１）～（１２）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１４）
Ｒ４が水素である、前記（１３）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１５）
Ｒ２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、前記（１）～（１４）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１６）
Ｒ２が置換アルキルであり、該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである、前記（１５）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１７）
Ｒ２が置換アルキルであり、該置換アルキルが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（ここで、Ｒ１８はハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ１９は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ２０は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ２１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ２２はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。）である、前記（１６）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１８）
式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、
Ｘは単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ６－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７－、－ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ９－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＲ１０－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは－ＣＲ５＝または－Ｎ＝であり、
Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
（１９）
前記（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（２０）
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記（１９）記載の医薬組成物。
（２１）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１８）～（２０）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２２）
前記（１）～（１８）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
（２３）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１）～（１８）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

（２４）
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは－ＣＲ５＝または－Ｎ＝であり、
Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
を除く。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
（２５）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、前記（２４）記載の医薬組成物。
（２６）糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、前記（２５）記載の医薬組成物。
（２７）
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは－ＣＲ５＝または－Ｎ＝であり、
Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
を除く。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
（２８）経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、（２７）記載の医薬組成物。
（２９）注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、前記（２７）または（２８）記載の医薬組成物。
（３０）
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは－ＣＲ５＝または－Ｎ＝であり、
Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
を除く。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
（３１）
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは－ＣＲ５＝または－Ｎ＝であり、
Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
を除く。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩と、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または２型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との組み合わせからなる医薬組成物。
（３２）
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは－ＣＲ５＝または－Ｎ＝であり、
Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
を除く。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または２型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との併用療法のための医薬組成物。
（１Ａ）
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは－ＣＲ５＝または－Ｎ＝であり、
Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２Ａ）
Ｒ１が水素である、前記（１Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（３Ａ）
Ｒ３が水素またはハロゲンである、前記（１Ａ）または（２Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（４Ａ）
Ｒ３がハロゲンである、前記（３Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（５Ａ）
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１Ａ）～（４Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（６Ａ）
Ｙが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（５Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（７Ａ）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（６Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（８Ａ）
Ｚが－Ｎ＝である、前記（１Ａ）～（７Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（９Ａ）
Ｚが－ＣＲ５＝である、前記（１Ａ）～（７Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０Ａ）
Ｒ５が水素である、前記（９Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１１Ａ）
Ｒ４が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記（１Ａ）～（１０Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１２Ａ）
Ｒ４が水素である、前記（１１Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１３Ａ）
Ｒ２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、前記（１Ａ）～（１２Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１４Ａ）
Ｒ２が置換アルキルであり、該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである、前記（１３Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１５Ａ）
式（ＩＩ）：

（式中、
Ｘは単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ６－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７－、－ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ９－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＲ１０－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは－ＣＲ５＝または－Ｎ＝であり、
Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
（１６Ａ）
前記（１Ａ）～（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（１７Ａ）
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記（１６Ａ）記載の医薬組成物。
（１８Ａ）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１５Ａ）～（１７Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１９Ａ）
前記（１Ａ）～（１５Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
（２０Ａ）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１Ａ）～（１５Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１Ｂ）
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは－ＣＲ５＝または－Ｎ＝であり、
Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２Ｂ）
Ｒ１が水素である、前記（１Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（３Ｂ）
Ｒ３が水素またはハロゲンである、前記（１Ｂ）または（２Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（４Ｂ）
Ｒ３がハロゲンである、前記（３Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（５Ｂ）
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１Ｂ）～（４Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（６Ｂ）
Ｙが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（５Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（７Ｂ）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（６Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（８Ｂ）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（ここで、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ１４およびＲ１６はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１７はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍはそれぞれ独立して、０～４の整数である。）である、前記（７Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（９Ｂ）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（ここで、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ１３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍは０～４の整数である。）である、前記（８Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０Ｂ）
Ｚが－Ｎ＝である、前記（１Ｂ）～（９Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１１Ｂ）
Ｚが－ＣＲ５＝である、前記（１Ｂ）～（９Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１２Ｂ）
Ｒ５が水素である、前記（１１Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１３Ｂ）
Ｒ４が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記（１Ｂ）～（１２Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１４Ｂ）
Ｒ４が水素である、前記（１３Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１５Ｂ）
Ｒ２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、前記（１Ｂ）～（１４Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１６Ｂ）
Ｒ２が置換アルキルであり、該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである、前記（１５Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１７Ｂ）
Ｒ２が置換アルキルであり、該置換アルキルが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（ここで、Ｒ１８はハロゲン、ヒドロキシまたはシアノであり、Ｒ１９は水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノであり、Ｒ２０は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ２１は水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノであり、Ｒ２２はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシまたは置換もしくは非置換のアルキルである。）である、前記（１６Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１８Ｂ）
式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、
Ｘは単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ６－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７－、－ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ９－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＲ１０－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは－ＣＲ５＝または－Ｎ＝であり、
Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
（１９Ｂ）
前記（１Ｂ）～（１７Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（２０Ｂ）
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記（１９Ｂ）記載の医薬組成物。
（２１Ｂ）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１８Ｂ）～（２０Ｂ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２２Ｂ）
前記（１Ｂ）～（１８Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
（２３Ｂ）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１Ｂ）～（１８Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 As a result of intensive studies, the present inventors have succeeded in synthesizing an excellent compound having an AMPK activation action.
The present invention relates to the following.
(1)
Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
(Where
Y is substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or unsubstituted ethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl,
Z is -CR 5 = Or -N =,
R 1 Is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
R 2 Is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or trifluoromethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl, or substituted or unsubstituted carbamoyl,
R 3 , R 4 And R 5 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted Heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted arylthio, substituted Or unsubstituted heteroarylthio, substituted or unsubstituted cycloalkylthio, substituted or unsubstituted cycloalkenylthio, substituted or unsubstituted heterocyclylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl Substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted Carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino.
However, the compounds shown below:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
except for. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(2)
R 1 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen.
(3)
R 3 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen or halogen.
(4)
R 3 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is a halogen.
(5)
(1) to (1), wherein Y is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl; 4) The compound according to any one of the above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(6)
The compound according to the above (5), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
(7)
The compound according to the above (6), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is substituted or unsubstituted heterocyclyl.
(8)
Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl, and the substituted or unsubstituted heterocyclyl is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
(Where R 11 And R 12 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Substituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino, R 14 And R 16 Each independently is a substituted or unsubstituted alkyl, R 13 , R 15 And R 17 Each independently is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino, and each m is independently 0-4 Is an integer. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(9)
Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl, and the substituted or unsubstituted heterocyclyl is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
(Where R 11 And R 12 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Substituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino, R 13 Each independently is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino, and m is an integer of 0-4. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(10)
The compound according to any one of the above (1) to (9), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is —N═.
(11)
Z is -CR 5 = The compound according to any one of (1) to (9) above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(12)
R 5 The compound according to the above (11), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen.
(13)
R 4 Is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, Substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy Substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted arylthio, substituted or unsubstituted heteroarylthio, substituted or unsubstituted Substituted cycloalkylthio, substituted or unsubstituted cycloalkenylthio, substituted or unsubstituted heterocyclylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl, substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl, substituted or Unsubstituted cycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted The compound according to any one of (1) to (12), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is substituted amino.
(14)
R 4 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen.
(15)
R 2 Wherein the substituent is selected from substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl. Substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted The compound according to any one of (1) to (14) above, which is substituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl or substituted or unsubstituted carbamoyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Acceptable salt.
(16)
R 2 Is substituted alkyl and the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl and substituted or unsubstituted heterocyclyl The compound according to (15), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is one or more selected.
(17)
R 2 Is a substituted alkyl, and the substituted alkyl is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
(Where R 18 Is halogen, hydroxy, cyano or substituted or unsubstituted alkyl, R 19 Is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano or substituted or unsubstituted alkyl, R 20 Is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted Or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted Sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino, R 21 Is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano or substituted or unsubstituted alkyl, R 22 Is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted Substituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl Or substituted or unsubstituted amino. ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(18)
Formula (II):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
(Where
X is a single bond, —O—, —S—, —NR 6 -, -C (= O)-, -C (= O) NR 7 -, -NR 8 C (= O)-, -NR 9 -SO 2 -, -SO 2 -NR 10 -Or -C (= O) -O-,
R 6 , R 7 , R 8 , R 9 And R 10 Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
Y is substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or unsubstituted ethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl,
Z is -CR 5 = Or -N =,
R 1 Is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
R 2 Is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or trifluoromethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl, or substituted or unsubstituted carbamoyl,
R 3 , R 4 And R 5 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted Heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted arylthio, substituted Or unsubstituted heteroarylthio, substituted or unsubstituted cycloalkylthio, substituted or unsubstituted cycloalkenylthio, substituted or unsubstituted heterocyclylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl Substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted Carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino.
However, the compounds shown below:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
except for. A pharmaceutical composition having an adenosine monophosphate-activated protein kinase activating action, which comprises a compound represented by (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(19)
A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (17) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(20)
The pharmaceutical composition according to the above (19), which has an action to activate adenosine monophosphate-activated protein kinase.
(21)
The pharmaceutical composition according to any one of the above (18) to (20), for the treatment and / or prevention of diabetes.
(22)
A method for preventing or treating diabetes, comprising administering the compound according to any one of (1) to (18) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(23)
The compound according to any one of (1) to (18) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment and / or prevention of diabetes.

(24)
Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
(Where
Y is substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or unsubstituted ethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl,
Z is -CR 5 = Or -N =,
R 1 Is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
R 2 Is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or trifluoromethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl, or substituted or unsubstituted carbamoyl,
R 3 , R 4 And R 5 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted Heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted arylthio, substituted Or unsubstituted heteroarylthio, substituted or unsubstituted cycloalkylthio, substituted or unsubstituted cycloalkenylthio, substituted or unsubstituted heterocyclylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl Substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted Carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino.
However, the compounds shown below:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
except for. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition for oral administration.
(25) Tablets, powders, granules, capsules, pills, films, suspensions, emulsions, elixirs, syrups, limonades, spirits, fragrances, extracts, decoctions or tinctures The pharmaceutical composition according to (24) above.
(26) Sugar-coated tablets, film-coated tablets, enteric-coated tablets, sustained-release tablets, troche tablets, sublingual tablets, buccal tablets, chewable tablets, orally disintegrating tablets, dry syrups, soft capsules, microcapsules or sustained-release capsules The pharmaceutical composition according to the above (25), wherein
(27)
Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
(Where
Y is substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or unsubstituted ethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl,
Z is -CR 5 = Or -N =,
R 1 Is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
R 2 Is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or trifluoromethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl, or substituted or unsubstituted carbamoyl,
R 3 , R 4 And R 5 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted Heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted arylthio, substituted Or unsubstituted heteroarylthio, substituted or unsubstituted cycloalkylthio, substituted or unsubstituted cycloalkenylthio, substituted or unsubstituted heterocyclylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl Substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted Carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino.
However, the compounds shown below:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
except for. The pharmaceutical composition for parenteral administration containing the compound shown by this, or its pharmaceutically acceptable salt.
(28) The pharmaceutical composition according to (27), for transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, eye drop, ear drop or intravaginal administration.
(29) Injections, drops, eye drops, nasal drops, ear drops, aerosols, inhalants, lotions, injections, coatings, gargles, enemas, ointments, plasters, jelly agents, The pharmaceutical composition according to the above (27) or (28), which is a cream, a patch, a poultice, a powder for external use or a suppository.
(30)
Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
(Where
Y is substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or unsubstituted ethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl,
Z is -CR 5 = Or -N =,
R 1 Is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
R 2 Is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or trifluoromethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl, or substituted or unsubstituted carbamoyl,
R 3 , R 4 And R 5 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted Heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted arylthio, substituted Or unsubstituted heteroarylthio, substituted or unsubstituted cycloalkylthio, substituted or unsubstituted cycloalkenylthio, substituted or unsubstituted heterocyclylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl Substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted Carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino.
However, the compounds shown below:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
except for. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition for pediatric use or elderly use.
(31)
Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
(Where
Y is substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or unsubstituted ethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl,
Z is -CR 5 = Or -N =,
R 1 Is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
R 2 Is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or trifluoromethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl, or substituted or unsubstituted carbamoyl,
R 3 , R 4 And R 5 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted Heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted arylthio, substituted Or unsubstituted heteroarylthio, substituted or unsubstituted cycloalkylthio, substituted or unsubstituted cycloalkenylthio, substituted or unsubstituted heterocyclylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl Substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted Carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino.
However, the compounds shown below:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
except for. ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an insulin secretagogue, a fast acting insulin secretagogue, a glucose absorption inhibitor, an insulin resistance improver, a thiazolidine derivative, an insulin preparation, a peptidyl peptidase IV inhibitor , A GLP-1 receptor agonist, a type 1 sodium-dependent glucose transporter inhibitor, or a combination with a type 2 sodium-dependent glucose transporter inhibitor.
(32)
Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
(Where
Y is substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or unsubstituted ethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl,
Z is -CR 5 = Or -N =,
R 1 Is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
R 2 Is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or trifluoromethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl, or substituted or unsubstituted carbamoyl,
R 3 , R 4 And R 5 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted Heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted arylthio, substituted Or unsubstituted heteroarylthio, substituted or unsubstituted cycloalkylthio, substituted or unsubstituted cycloalkenylthio, substituted or unsubstituted heterocyclylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl Substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted Carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino.
However, the compounds shown below:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
except for. ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an insulin secretagogue, a fast acting insulin secretagogue, a glucose absorption inhibitor, an insulin sensitizer, a thiazolidine derivative, an insulin preparation, peptidyl peptidase IV A pharmaceutical composition for combination therapy with an inhibitor, a GLP-1 receptor agonist, a type 1 sodium-dependent glucose transporter inhibitor, or a type 2 sodium-dependent glucose transporter inhibitor.
(1A)
Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
(Where
Y is substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or unsubstituted ethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl,
Z is -CR 5 = Or -N =,
R 1 Is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
R 2 Is substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or trifluoromethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Substituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl or substituted or unsubstituted carbamoyl,
R 3 , R 4 And R 5 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted Heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted arylthio, substituted Or unsubstituted heteroarylthio, substituted or unsubstituted cycloalkylthio, substituted or unsubstituted cycloalkenylthio, substituted or unsubstituted heterocyclylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl Substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted Carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino.
However, the compounds shown below:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
except for. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(2A)
R 1 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen.
(3A)
R 3 The compound according to (1A) or (2A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen or halogen.
(4A)
R 3 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is a halogen.
(5A)
(1A) to (1) above, wherein Y is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl. 4A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(6A)
The compound according to the above (5A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
(7A)
The compound according to (6A) above, wherein Y is substituted or unsubstituted heterocyclyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(8A)
The compound according to any one of the above (1A) to (7A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is —N═.
(9A)
Z is -CR 5 = The compound according to any one of (1A) to (7A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(10A)
R 5 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen.
(11A)
R 4 Is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, Substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy Substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted arylthio, substituted or unsubstituted heteroarylthio, substituted or unsubstituted Substituted cycloalkylthio, substituted or unsubstituted cycloalkenylthio, substituted or unsubstituted heterocyclylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl, substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl, substituted or Unsubstituted cycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted The compound according to any one of (1A) to (10A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is substituted amino.
(12A)
R 4 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen.
(13A)
R 2 Wherein the substituent is selected from substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl. Substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted The compound according to any one of (1A) to (12A) above, which is substituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl, or substituted or unsubstituted carbamoyl, or a pharmaceutical thereof Acceptable salt.
(14A)
R 2 Is substituted alkyl and the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl and substituted or unsubstituted heterocyclyl The compound according to (13A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is one or more selected.
(15A)
Formula (II):

(Where
X is a single bond, —O—, —S—, —NR 6 -, -C (= O)-, -C (= O) NR 7 -, -NR 8 C (= O)-, -NR 9 -SO 2 -, -SO 2 -NR 10 -Or -C (= O) -O-,
R 6 , R 7 , R 8 , R 9 And R 10 Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
Y is substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or unsubstituted ethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl,
Z is -CR 5 = Or -N =,
R 1 Is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
R 2 Is substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or trifluoromethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Substituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl or substituted or unsubstituted carbamoyl,
R 3 , R 4 And R 5 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted Heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted arylthio, substituted Or unsubstituted heteroarylthio, substituted or unsubstituted cycloalkylthio, substituted or unsubstituted cycloalkenylthio, substituted or unsubstituted heterocyclylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl Substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted Carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino.
However, the compounds shown below:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
except for. A pharmaceutical composition having an adenosine monophosphate-activated protein kinase activating action, which comprises a compound represented by (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(16A)
A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1A) to (14A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(17A)
The pharmaceutical composition according to the above (16A), which has an adenosine monophosphate activated protein kinase activating action.
(18A)
The pharmaceutical composition according to any one of the above (15A) to (17A), for the treatment and / or prevention of diabetes.
(19A)
A method for preventing or treating diabetes, comprising administering the compound according to any one of (1A) to (15A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(20A)
The compound according to any one of (1A) to (15A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment and / or prevention of diabetes.
(1B)
Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
(Where
Y is substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or unsubstituted ethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl,
Z is -CR 5 = Or -N =,
R 1 Is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
R 2 Is substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or trifluoromethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Substituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl or substituted or unsubstituted carbamoyl,
R 3 , R 4 And R 5 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted Heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted arylthio, substituted Or unsubstituted heteroarylthio, substituted or unsubstituted cycloalkylthio, substituted or unsubstituted cycloalkenylthio, substituted or unsubstituted heterocyclylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl Substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted Carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino.
However, the compounds shown below:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
except for. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(2B)
R 1 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen.
(3B)
R 3 The compound according to (1B) or (2B), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen or halogen.
(4B)
R 3 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is a halogen.
(5B)
(1B) to (1) above, wherein Y is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl. 4B), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(6B)
The compound according to the above (5B), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
(7B)
The compound according to the above (6B), wherein Y is substituted or unsubstituted heterocyclyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(8B)
Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl, and the substituted or unsubstituted heterocyclyl is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
(Where R 11 And R 12 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Substituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino, R 14 And R 16 Each independently is a substituted or unsubstituted alkyl, R 13 , R 15 And R 17 Each independently is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino, and each m is independently 0-4 Is an integer. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(9B)
Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl, and the substituted or unsubstituted heterocyclyl is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
(Where R 11 And R 12 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Substituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino, R 13 Each independently is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino, and m is an integer of 0-4. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(10B)
The compound according to any one of the above (1B) to (9B), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is —N═.
(11B)
Z is -CR 5 = The compound according to any one of (1B) to (9B), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(12B)
R 5 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen.
(13B)
R 4 Is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, Substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy Substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted arylthio, substituted or unsubstituted heteroarylthio, substituted or unsubstituted Substituted cycloalkylthio, substituted or unsubstituted cycloalkenylthio, substituted or unsubstituted heterocyclylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl, substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl, substituted or Unsubstituted cycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1B) to (12B), which is substituted amino.
(14B)
R 4 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen.
(15B)
R 2 Wherein the substituent is selected from substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl. Substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted The compound according to any one of (1B) to (14B) above, which is substituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl, or substituted or unsubstituted carbamoyl, or a pharmaceutical thereof Acceptable salt.
(16B)
R 2 Is substituted alkyl and the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl and substituted or unsubstituted heterocyclyl The compound according to (15B), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is one or more selected.
(17B)
R 2 Is a substituted alkyl, and the substituted alkyl is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
(Where R 18 Is halogen, hydroxy or cyano and R 19 Is hydrogen, halogen, hydroxy or cyano and R 20 Is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy or substituted or unsubstituted alkyl; 21 Is hydrogen, halogen, hydroxy or cyano and R 22 Is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy or substituted or unsubstituted alkyl. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(18B)
Formula (II):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
(Where
X is a single bond, —O—, —S—, —NR 6 -, -C (= O)-, -C (= O) NR 7 -, -NR 8 C (= O)-, -NR 9 -SO 2 -, -SO 2 -NR 10 -Or -C (= O) -O-,
R 6 , R 7 , R 8 , R 9 And R 10 Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
Y is substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or unsubstituted ethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl,
Z is -CR 5 = Or -N =,
R 1 Is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
R 2 Is substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or trifluoromethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Substituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl or substituted or unsubstituted carbamoyl,
R 3 , R 4 And R 5 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted Heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted arylthio, substituted Or unsubstituted heteroarylthio, substituted or unsubstituted cycloalkylthio, substituted or unsubstituted cycloalkenylthio, substituted or unsubstituted heterocyclylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl Substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted Carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino.
However, the compounds shown below:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
except for. A pharmaceutical composition having an adenosine monophosphate-activated protein kinase activating action, which comprises a compound represented by (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(19B)
A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1B) to (17B) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(20B)
The pharmaceutical composition according to the above (19B), which has an adenosine monophosphate-activated protein kinase activating action.
(21B)
The pharmaceutical composition according to any one of the above (18B) to (20B), for the treatment and / or prevention of diabetes.
(22B)
A method for preventing or treating diabetes, comprising administering the compound according to any one of (1B) to (18B) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(23B)
The compound according to any one of (1B) to (18B) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment and / or prevention of diabetes.
　本発明化合物はＡＭＰＫ活性化作用を有するので、本発明化合物を含む医薬組成物は、医薬品、特に、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および／または高血圧の治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。その他、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、半減期が薬効を発現するために十分長い点、酵素活性が強い点、最大活性化率が高い点、タンパク結合率が低い点、標的組織への移行性が高い点、溶解性が高い点、安全性が高い点、エネルギー消費亢進に基づくインスリン抵抗性改善作用を有する点、ヘモグロビンA1C（HbA1c）低下作用を有する点または脂肪肝改善作用を有する点などが含まれる。 Since the compound of the present invention has an AMPK activating action, the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention can be used to treat pharmaceuticals, particularly type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia and / or hypertension and It is very useful as a medicine for prevention. In addition, it is a compound having utility as a medicine. Here, as usefulness as a medicine, it is a compound with high metabolic stability, low induction of drug metabolizing enzymes, small inhibition of drug metabolizing enzymes that metabolize other drugs, and high oral absorbability Points, small clearance, long enough half-life to exhibit drug efficacy, strong enzyme activity, high maximum activation rate, low protein binding rate, high transferability to target tissue , High solubility, high safety, insulin resistance improvement based on increased energy consumption, hemoglobin A 1C (HbA1c) reduction or fatty liver improvement .
　以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、同一の意義を有する。 The terms used in this specification are explained below. In the present specification, each term has the same meaning whether used alone or in combination with other terms.
　「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。 “Halogen” includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
　「アルキル」とは、炭素数１～１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１～６または１～４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。 “Alkyl” means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert -Butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like. Preferred is alkyl having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso Examples include pentyl, neopentyl, n-hexyl, and isohexyl.
　「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２～８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。 “Alkenyl” means a linear or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds to the above “alkyl”, such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 3-methyl-2-butenyl and the like can be mentioned.
　「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２～８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。さらに二重結合を有してもよい。 “Alkynyl” means a linear or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more triple bonds to the above “alkyl”, and examples thereof include ethynyl, propynyl, butynyl and the like. Can be mentioned. Furthermore, you may have a double bond.
　「シクロアルキル」とは、炭素数３～１５の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。 “Cycloalkyl” means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 15 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bridged cyclic hydrocarbon group, spiro hydrocarbon. Groups and the like. Preferably, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and a bridged cyclic hydrocarbon group are used.
　「橋かけ環式炭化水素基」とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５～８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチルなどが挙げられる。 “Bridged cyclic hydrocarbon group” includes a group formed by removing one hydrogen from an aliphatic ring having 5 to 8 carbon atoms in which two or more rings share two or more atoms. To do. Specifically, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl and bicyclo [3.2.1] octyl, tricyclo [2.2. 1.0] heptyl and the like.
　「スピロ炭化水素基」とは、２つの炭化水素環が１個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ［３．４］オクチルなどが挙げられる。 The “spiro hydrocarbon group” includes a group formed by removing one hydrogen from a ring in which two hydrocarbon rings share one carbon atom. Specific examples include spiro [3.4] octyl.
　「シクロアルケニル」とは、炭素数３～１０の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、1-シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、1-シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、1-シクロペンテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル）、シクロヘキセニル（例えば、1-シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル）、シクロヘプテニル（例えば、1-シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、1-シクロオクテニル）等が挙げられる。好ましくはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。 “Cycloalkenyl” means a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropenyl (eg, 1-cyclopropenyl), cyclobutenyl (eg, 1-cyclobutenyl), cyclopentenyl. (Eg 1-cyclopenten-1-yl, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl), cyclohexenyl (eg 1-cyclohexen-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3 -Cyclohexen-1-yl), cycloheptenyl (eg 1-cycloheptenyl), cyclooctenyl (eg 1-cyclooctenyl) and the like. Cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, and cyclohexenyl are preferable. Cycloalkenyl also includes bridged cyclic hydrocarbon groups and spiro hydrocarbon groups having an unsaturated bond in the ring.
　「アリール」とは、単環芳香族炭化水素基（例：フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例：１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリル、１－フェナントリル、２－フェナントリル、３－フェナントリル、４－フェナントリル、９－フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１－ナフチル、２－ナフチル）が挙げられる。 “Aryl” means a monocyclic aromatic hydrocarbon group (eg, phenyl) and a polycyclic aromatic hydrocarbon group (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1 -Phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl and the like. Preferable is phenyl or naphthyl (1-naphthyl, 2-naphthyl).
　「ヘテロアリール」とは、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
　「単環芳香族複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５～８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
　「縮合芳香族複素環式基」は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５～８員の芳香環が、１～４個の５～８員の芳香族炭素環もしくは他の５～８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。 “Heteroaryl” refers to monocyclic aromatic heterocyclic groups and fused aromatic heterocyclic groups.
The “monocyclic aromatic heterocyclic group” is derived from a 5- to 8-membered aromatic ring having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in the ring. Means a group which may have a bond at any substitutable position.
The “fused aromatic heterocyclic group” has 1 to 4 5- to 8-membered aromatic rings having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in the ring. And a group optionally having a bond at any substitutable position, which is condensed with the 5- to 8-membered aromatic carbocycle or other 5- to 8-membered aromatic heterocycle.
　「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例：　２－フリル、３－フリル）、チエニル（例：　２－チエニル、３－チエニル）、ピロリル（例：　１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例：　１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例：　１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、トリアゾリル（例：　１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例：１－テトラゾリル、２－テトラゾリル、５－テトラゾリル）、オキサゾリル（例：２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソキサゾリル（例：３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル、５－イソキサゾリル）、チアゾリル（例：２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例：３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、ピリジル（例：２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリダジニル（例：３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピリミジニル（例：２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、フラザニル（例：３－フラザニル）、ピラジニル（例：２－ピラジニル）、オキサジアゾリル（例：１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、ベンゾフリル（例：２－ベンゾ［ｂ］フリル、３－ベンゾ［ｂ］フリル、４－ベンゾ［ｂ］フリル、５－ベンゾ［ｂ］フリル、６－ベンゾ［ｂ］フリル、７－ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例：２－ベンゾ［ｂ］チエニル、３－ベンゾ［ｂ］チエニル、４－ベンゾ［ｂ］チエニル、５－ベンゾ［ｂ］チエニル、６－ベンゾ［ｂ］チエニル、７－ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾイミダゾリル（例：１－ベンゾイミダゾリル、２－ベンゾイミダゾリル、４－ベンゾイミダゾリル、５－ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル（例：２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、６－キノキサリニル）、シンノリニル（例：３－シンノリニル、４－シンノリニル、５－シンノリニル、６－シンノリニル、７－シンノリニル、８－シンノリニル）、キナゾリル（例：２－キナゾリニル、４－キナゾリニル、５－キナゾリニル、６－キナゾリニル、７－キナゾリニル、８－キナゾリニル）、キノリル（例：２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、５－キノリル、６－キノリル、７－キノリル、８－キノリル）、フタラジニル（例：１－フタラジニル、５－フタラジニル、６－フタラジニル）、イソキノリル（例：１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル、５－イソキノリル、６－イソキノリル、７－イソキノリル、８－イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例：２－プテリジニル、４－プテリジニル、６－プテリジニル、７－プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例：１－アクリジニル、２－アクリジニル、３－アクリジニル、４－アクリジニル、９－アクリジニル）、インドリル（例：１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル、４－インドリル、５－インドリル、６－インドリル、７－インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例：１－フェナジニル、２－フェナジニル）又はフェノチアジニル（例：１－フェノチアジニル、２－フェノチアジニル、３－フェノチアジニル、４－フェノチアジニル）等が挙げられる。 Examples of “heteroaryl” include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl). ), Imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), triazolyl (eg, 1,2,4-triazole-1-) Yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl), oxazolyl (eg 2- Oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, -Isoxazolyl), thiazolyl (eg 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), thiadiazolyl, isothiazolyl (eg 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl), pyridyl (eg 2-pyridyl, 3-thiazolyl) Pyridinyl, 4-pyridyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), furazanyl (eg, 3-furazanyl), pyrazinyl (eg: 2-pyrazinyl), oxadiazolyl (eg 1,3,4-oxadiazol-2-yl), benzofuryl (eg 2-benzo [b] furyl, 3-benzo [b] furyl, 4-benzo [b] Furyl, 5-benzo [b] furyl, 6-benzo [b] furyl, 7-benzo [b] furyl Benzothienyl (eg, 2-benzo [b] thienyl, 3-benzo [b] thienyl, 4-benzo [b] thienyl, 5-benzo [b] thienyl, 6-benzo [b] thienyl, 7-benzo [ b] thienyl), benzimidazolyl (eg, 1-benzimidazolyl, 2-benzoimidazolyl, 4-benzoimidazolyl, 5-benzoimidazolyl), dibenzofuryl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, quinoxalyl (eg, 2-quinoxalinyl, 5-quinoxalinyl, 6- Quinoxalinyl), cinnolinyl (eg: 3-cinnolinyl, 4-cinnolinyl, 5-cinnolinyl, 6-cinnolinyl, 7-cinnolinyl, 8-cinnolinyl), quinazolyl (eg: 2-quinazolinyl, 4-quinazolinyl, 5-quinazolinyl, 6- Quinazolinyl, 7-quinazolini 8-quinazolinyl), quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 6-quinolyl, 7-quinolyl, 8-quinolyl), phthalazinyl (eg, 1-phthalazinyl, 5-quinolyl) Phthalazinyl, 6-phthalazinyl), isoquinolyl (eg, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 6-isoquinolyl, 7-isoquinolyl, 8-isoquinolyl), prill, pteridinyl (eg, 2-pteridinyl, 4-pteridinyl, 6-pteridinyl, 7-pteridinyl), carbazolyl, phenanthridinyl, acridinyl (eg 1-acridinyl, 2-acridinyl, 3-acridinyl, 4-acridinyl, 9-acridinyl), indolyl (eg 1 -In-drill, 2-in-drill, 3-in-drill, -Indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl, 7-indolyl), isoindolyl, fanadinyl (eg 1-phenazinyl, 2-phenazinyl) or phenothiazinyl (eg 1-phenothiazinyl, 2-phenothiazinyl, 3-phenothiazinyl) , 4-phenothiazinyl) and the like.
　「ヘテロサイクリル」とは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する環、または、そのような環にシクロアルカン（５～６員が好ましい）、ベンゼン環および／または窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する環が縮合した環に、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環式基を意味する。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５～８員環である。例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-5-イルまたは以下の基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　さらに、「ヘテロサイクリル」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　 “Heterocyclyl” means a ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring, or cycloalkane (preferably 5-6 members), benzene ring and / or such ring A non-aromatic heterocyclic group which may have a bond at any substitutable position on a ring condensed with a ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring. . The “non-aromatic heterocyclic group” may be saturated or unsaturated as long as it is non-aromatic. A 5- to 8-membered ring is preferred. For example, 1-pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl, 1-imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4-imidazolidinyl, 1-pyrazolinyl, 3-pyrazolinyl, 4-pyrazolinyl, 1-pyrazolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl, piperidino, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, morpholino, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl, 1,3-dihydro-2H-isoindole -5-yl or the following groups are exemplified.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Furthermore, “heterocyclyl” includes a group which forms a bridge or a spiro ring as described below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　「アシル」とは、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニルを意味する。「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルケニルカルボニル」、「アリールカルボニル」、「ヘテロアリールカルボニル」、「ヘテロサイクリルカルボニル」の「アルキル」部分、「アルケニル」部分、「シクロアルキル」部分、「シクロアルケニル」部分、「アリール」部分、「ヘテロアリール」部分、「ヘテロサイクリル」部分は、それぞれ、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロサイクリル」を意味する。 “Acyl” refers to formyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted arylcarbonyl, It means substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylcarbonyl. “Alkylcarbonyl”, “alkenylcarbonyl”, “cycloalkylcarbonyl”, “cycloalkenylcarbonyl”, “arylcarbonyl”, “heteroarylcarbonyl”, “heterocyclylcarbonyl”, “alkyl” moiety, “alkenyl” moiety, The “cycloalkyl” moiety, “cycloalkenyl” moiety, “aryl” moiety, “heteroaryl” moiety, and “heterocyclyl” moiety are the above “alkyl”, “alkenyl”, “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, respectively. ”,“ Aryl ”,“ heteroaryl ”,“ heterocyclyl ”.
「アルキルオキシ」、「アルキルチオ」および「アルキルスルホニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
「アリールオキシ」、「アリールチオ」および「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールチオ」および「ヘテロアリールスルホニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルチオ」および「シクロアルキルスルホニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
「シクロアルケニルオキシ」、「シクロアルケニルチオ」および「シクロアルケニルスルホニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
「ヘテロサイクリルオキシ」、「ヘテロサイクリルチオ」および「ヘテロサイクリルスルホニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。 The alkyl part of “alkyloxy”, “alkylthio” and “alkylsulfonyl” means the above “alkyl”.
The aryl part of “aryloxy”, “arylthio” and “arylsulfonyl” means the above “aryl”.
The heteroaryl part of “heteroaryloxy”, “heteroarylthio” and “heteroarylsulfonyl” means the above “heteroaryl”.
The cycloalkyl part of “cycloalkyloxy”, “cycloalkylthio” and “cycloalkylsulfonyl” means the above “cycloalkyl”.
The cycloalkenyl part of “cycloalkenyloxy”, “cycloalkenylthio” and “cycloalkenylsulfonyl” means the above “cycloalkenyl”.
The heterocyclyl part of “heterocyclyloxy”, “heterocyclylthio” and “heterocyclylsulfonyl” means the above “heterocyclyl”.
　「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換ヘテロサイクリル」、「置換アシル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アリールオキシ」、「置換ヘテロアリールオキシ」、「置換シクロアルキルオキシ」、「置換シクロアルケニルオキシ」、「置換ヘテロサイクリルオキシ」、「置換アルキルチオ」、「置換アリールチオ」、「置換ヘテロアリールチオ」、「置換シクロアルキルチオ」、「置換シクロアルケニルチオ」、「置換ヘテロサイクリルチオ」、「置換アルキルスルホニル」、「置換アリールスルホニル」、「置換ヘテロアリールスルホニル」、「置換シクロアルキルスルホニル」、「置換シクロアルケニルスルホニル」または「置換ヘテロサイクリルスルホニル」における置換基としては、例えば、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、カルボキシ、アルキルオキシ。）、置換もしくは非置換のアミノ（置換基としては、アシル、アルキルスルホニル。）、カルバモイル。例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ＣＦ３）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ビニル）、
置換もしくは非置換のアルキニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：エチニル）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ヒドロキシ）、アルキルオキシ、アシル、ジメチルアミノ、カルバモイル、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２。）、置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、カルボキシ、カルバモイル、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２。）、アリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ヒドロキシ。）、置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ。）、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル。）、置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ。）、ヘテロサイクリル、アミノ。）、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ。）。）、置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ。）、アルキルオキシ、アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、アルキル。）。）、アリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ（置換基としては、ヒドロキシ。）、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ。）、アルキルオキシ。）、置換もしくは非置換のアミノ（置換基としては、置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ヒドロキシ。）。）、置換もしくは非置換のスルファモイル（置換基としては、アルキル。）、置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ヒドロキシ、－ＣＨ２ＯＨ。）、置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、アルキル。）、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ヒドロキシ、－ＣＨ２ＯＨ。）、アルキルオキシ、アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアミノ（置換基としては、アルキル。）。）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ。）。）、置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、アルキル。）、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、アルキル。）、置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ヒドロキシ、シクロアルキル、アルキルオキシ。）、シクロアルキルオキシ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２。）。例：フェニル、ナフチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：シクロプロピル、シクロブチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：シクロプロペニル）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ。）、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ。）。）、ヘテロサイクリル、オキソ、アルキルオキシ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、アルキル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３。）。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、オキソ、置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ。）、置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、アルキル。）、アルキルスルホニル。例：モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メトキシ、エトキシ）、
置換もしくは非置換のアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：フェニルオキシ）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ベンジル）、
置換もしくは非置換のシリルオキシ、
置換もしくは非置換のアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルケニルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ（置換基としては、アルキル。）。）、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、フェニルエチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル）、アルキルスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールアルキルカルバモイル、アルキルオキシカルバモイル。）、
置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルキルカルボニルアミノ。例：アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ホルミル、アセチル、イソプロピルカルボニル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のスルファモイル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、
置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、
アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、
ニトロソ、
アジド、
イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、
ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキサロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ等からなる群から選択される基があげられる。１～４個の当該置換基で置換されていてもよい。 “Substituted alkyl”, “substituted alkenyl”, “substituted alkynyl”, “substituted aryl”, “substituted heteroaryl”, “substituted cycloalkyl”, “substituted cycloalkenyl”, “substituted heterocyclyl”, “substituted acyl”, “Substituted alkyloxy”, “Substituted aryloxy”, “Substituted heteroaryloxy”, “Substituted cycloalkyloxy”, “Substituted cycloalkenyloxy”, “Substituted heterocyclyloxy”, “Substituted alkylthio”, “Substituted arylthio” , "Substituted heteroarylthio", "substituted cycloalkylthio", "substituted cycloalkenylthio", "substituted heterocyclylthio", "substituted alkylsulfonyl", "substituted arylsulfonyl", "substituted heteroarylsulfonyl", "substituted cyclo Alkylsulfonyl ”,“ substituted cycloalkene ” The substituent in Rusuruhoniru "or" substituted heterocyclyl sulfonyl ", for example,
Halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano,
Substituted or unsubstituted alkyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy (as substituents Carboxy, alkyloxy.), Substituted or unsubstituted amino (acyl, alkylsulfonyl as substituents), carbamoyl, such as methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, CF 3 ),
Substituted or unsubstituted alkenyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, eg, vinyl),
Substituted or unsubstituted alkynyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, eg ethynyl),
Substituted or unsubstituted aryl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, substituted or unsubstituted alkyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, substituted or unsubstituted heterocyclyl (substituted Group includes hydroxy), alkyloxy, acyl, dimethylamino, carbamoyl, —CONHCH 3 , —CON (CH 3 ) 2. ), Substituted or unsubstituted alkenyl (substituents include carboxy, carbamoyl, —CON ( CH 3 ) 2. ), Aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl (hydroxy as substituent), substituted or unsubstituted cycloalkenyl (carboxyl as substituted, substituted or unsubstituted alkyl (substituent) As hydroxy, alkyloxy. ), Acylamino, alkyloxycarbonyl.), Substituted or unsubstituted heteroaryl (substituent is substituted or unsubstituted alkyl (substituent is hydroxy, carboxy, alkyloxy.), Heterocyclyl, amino. ), Substituted or unsubstituted heterocyclyl (substituent is hydroxy, substituted or unsubstituted acyl (substituent is hydroxy, alkyloxy).), Substituted or unsubstituted alkyloxy (substituent Is halogen, hydroxy, carboxy, aryl, heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl (substituents are halogen, hydroxy), alkyloxy, alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl (substituents are , Alkyl.).), Ants Ruoxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy (hydroxy as a substituent), heterocyclyloxy, alkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl (substituents are halogen, hydroxy, substituted or Unsubstituted alkyl (substituents are hydroxy, alkyloxy.), Alkyloxy.), Substituted or unsubstituted amino (substituent is substituted or unsubstituted acyl (substituent is hydroxy). ), Substituted or unsubstituted sulfamoyl (alkyl is substituted), substituted or unsubstituted carbamoyl (substituted is hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl (substituted is halogen, hydroxy, cyano, Substituted or unsubstituted cycloalkyl Examples of the substituent include hydroxy, -CH 2 OH. ), Substituted or unsubstituted heteroaryl (the substituent is alkyl), substituted or unsubstituted heterocyclyl (the substituent is hydroxy, —CH 2 OH.), Alkyloxy, alkylsulfonyl, substituted or Unsubstituted amino (the substituent is alkyl). ), Substituted or unsubstituted cycloalkyl (substituent is hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl (substituent is hydroxy, alkyloxy.)), Substituted or unsubstituted heteroaryl (substituent is , Alkyl.), Substituted or unsubstituted heterocyclyl (the substituent is alkyl), substituted or unsubstituted alkyloxy (the substituent is hydroxy, cycloalkyl, alkyloxy), cycloalkyloxy, -CH 2 CH 2 OH, -CH 2 COOH, -CH 2 CH 2 OCH 3, -CH 2 C (CH 3) 2 OH, -CH 2 CH 2 N (CH 3) 2. ). Example: phenyl, naphthyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, eg cyclopropyl, cyclobutyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkenyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, eg cyclopropenyl),
Substituted or unsubstituted heteroaryl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, substituted or unsubstituted alkyl (substituents are hydroxy, alkyloxy), alkenyl, aryl, cycloalkyl, cyclo Alkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl (substituent is substituted or unsubstituted alkyl (substituent is hydroxy)), heterocyclyl, oxo, alkyloxy, —NHC (═O) NHCH 3 Substituted or unsubstituted carbamoyl (the substituent is alkyl, —CH 2 CH 2 OCH 3 )),
Substituted or unsubstituted heterocyclyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, oxo, substituted or unsubstituted acyl ( Substituents are hydroxy, alkyloxy.), Substituted or unsubstituted carbamoyl (substituent is alkyl.), Alkylsulfonyl (eg, morpholinyl, piperidyl, pyrrolidinyl),
Substituted or unsubstituted alkyloxy (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, eg methoxy, ethoxy),
Substituted or unsubstituted alkenyloxy (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, for example, vinyloxy, allyloxy),
Substituted or unsubstituted aryloxy (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, eg, phenyloxy),
Substituted or unsubstituted cycloalkyloxy (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heteroaryloxy (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heterocyclyloxy (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted arylalkyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, eg benzyl),
Substituted or unsubstituted silyloxy,
Substituted or unsubstituted amino (eg, alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, dimethylamino), arylamino, cycloalkylamino, cycloalkenylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, acylamino (eg, acetylamino) Benzoylamino), arylalkylamino (eg benzylamino, tritylamino), hydroxyamino, alkyloxycarbonylamino, carbamoylamino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, cycloalkylsulfonylamino, cycloalkenylsulfonylamino, heteroarylsulfonyl Amino, heterocyclylsulfonylamino),
Substituted or unsubstituted carbamoyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, substituted or unsubstituted alkyl (substituent is hydroxy, substituted or unsubstituted amino (substituent is alkyl. ).), Aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, eg, alkylcarbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, phenylethylcarbamoyl, dimethylaminoethylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, hydroxyethylcarbamoyl) ), Alkylsulfonylcarbamoyl, heteroarylalkylcarbamoyl, alkyloxycarbamoyl.),
Substituted or unsubstituted carbamoyloxy (substituents are halogen, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted acyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, alkylcarbonylamino. Examples: alkylcarbonyl, arylcarbonyl , Cycloalkylcarbonyl, cycloalkenylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, formyl, acetyl, isopropylcarbonyl).
Substituted or unsubstituted alkylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, such as methanesulfonyl, ethanesulfonyl),
Substituted or unsubstituted arylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted alkylthio (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted arylthio (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkylthio (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkenylthio (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heteroarylthio (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heterocyclylthio (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted sulfamoyl (substituents are halogen, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl. Examples: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert -Butoxycarbonyl),
Substituted or unsubstituted alkylcarbonyloxy (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Aryloxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, cycloalkenyloxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, heterocyclyloxycarbonyl,
Alkylsulfinyl, arylsulfinyl, cycloalkylsulfinyl, cycloalkenylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, heterocyclylsulfinyl,
Nitroso,
Azide,
Isocyanato, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato, mercapto,
Examples include groups selected from the group consisting of formyloxy, haloformyl, oxalo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, sulfino, sulfo, sulfoamino, hydrazino, ureido, amidino, guanidino, phthalimide, oxo and the like. It may be substituted with 1 to 4 such substituents.
　「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」または「置換アミノ」の置換基としては、好ましくは、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ＣＦ３）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ビニル）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：フェニル、ナフチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：シクロプロピル、シクロブチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：シクロプロペニル）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メトキシ、エトキシ）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：フェニルオキシ）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、
アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、
置換もしくは非置換のスルファモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、アミノなどが挙げられる。 As the substituent of “substituted carbamoyl”, “substituted sulfamoyl” or “substituted amino”, preferably
Substituted or unsubstituted alkyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl. Examples: methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl , CF 3 ),
Substituted or unsubstituted alkenyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, eg, vinyl),
Substituted or unsubstituted aryl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, eg phenyl, naphthyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, eg cyclopropyl, cyclobutyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkenyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, eg cyclopropenyl),
Substituted or unsubstituted heteroaryl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heterocyclyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted arylalkyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted alkyloxy (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, eg methoxy, ethoxy),
Substituted or unsubstituted aryloxy (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, eg, phenyloxy),
Substituted or unsubstituted cycloalkyloxy (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heteroaryloxy (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heterocyclyloxy (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted acyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl. Examples: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert -Butoxycarbonyl),
Aryloxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, cycloalkenyloxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, heterocyclyloxycarbonyl,
Substituted or unsubstituted sulfamoyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted alkylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, such as methanesulfonyl, ethanesulfonyl),
Substituted or unsubstituted arylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted carbamoyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Examples include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkylsulfinyl, cycloalkylsulfinyl, cycloalkenylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, heterocyclylsulfinyl, amino and the like.
　「アルキルアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アルキルオキシカルボニルアミノ」、「アルキルスルホニルアミノ」、「アルキルカルバモイル」、「アルキルスルホニルカルバモイル」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「アルキルオキシカルバモイル」、「アルキルオキシカルボニル」および「アルキルスルフィニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
　「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
　「アリールアルキル」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルホニルアミノ」、「アリールオキシカルボニル」および「アリールスルフィニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
　「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロアリールスルホニルアミノ」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」および「ヘテロアリールスルフィニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
　「シクロアルキルアミノ」、「シクロアルキルスルホニルアミノ」、「シクロアルキルオキシカルボニル」および「シクロアルキルスルフィニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
　「シクロアルケニルアミノ」、「シクロアルケニルスルホニルアミノ」、「シクロアルケニルオキシカルボニル」および「シクロアルケニルスルフィニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
　「ヘテロサイクリルアミノ」、「ヘテロサイクリルスルホニルアミノ」、「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」および「ヘテロサイクリルスルフィニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。 “Alkylamino”, “arylalkylamino”, “alkyloxycarbonylamino”, “alkylsulfonylamino”, “alkylcarbamoyl”, “alkylsulfonylcarbamoyl”, “heteroarylalkylcarbamoyl”, “alkyloxycarbamoyl”, “alkyl” The alkyl part of “oxycarbonyl” and “alkylsulfinyl” means the above “alkyl”.
The alkenyl part of “alkenyloxy” means the above “alkenyl”.
The aryl part of “arylalkyl”, “arylamino”, “arylalkylamino”, “arylsulfonylamino”, “aryloxycarbonyl” and “arylsulfinyl” means the above “aryl”.
The heteroaryl part of “heteroarylamino”, “heteroarylsulfonylamino”, “heteroarylalkylcarbamoyl”, “heteroaryloxycarbonyl” and “heteroarylsulfinyl” means the above “heteroaryl”.
The cycloalkyl part of “cycloalkylamino”, “cycloalkylsulfonylamino”, “cycloalkyloxycarbonyl” and “cycloalkylsulfinyl” means the above “cycloalkyl”.
The cycloalkenyl part of “cycloalkenylamino”, “cycloalkenylsulfonylamino”, “cycloalkenyloxycarbonyl” and “cycloalkenylsulfinyl” means the above “cycloalkenyl”.
The heterocyclyl part of “heterocyclylamino”, “heterocyclylsulfonylamino”, “heterocyclyloxycarbonyl” and “heterocyclylsulfinyl” means the above “heterocyclyl”.
　本発明化合物のうち、以下の態様の化合物が好ましい。 Among the compounds of the present invention, the following compounds are preferable.
　Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
　好ましくは、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
　さらに好ましくは、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
　Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである場合、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルとして、好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
が挙げられる。
　特に好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
が挙げられる。 Y is substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or unsubstituted ethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
Preferred is substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
More preferred is a substituted or unsubstituted heterocyclyl.
When Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl, the substituted or unsubstituted heterocyclyl is preferably
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Is mentioned.
Particularly preferably,
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Is mentioned.
　Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　好ましくは、Ｒ１１およびＲ１２の一方がヒドロキシであり、他方が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　さらに好ましくは、Ｒ１１およびＲ１２の一方がヒドロキシであり、他方が水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
　特に好ましくは、Ｒ１１およびＲ１２の一方がヒドロキシであり、他方が水素である。 R 11 and R 12 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyl Oxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino.
Preferably, one of R 11 and R 12 is hydroxy and the other is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, Substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino It is.
More preferably, one of R 11 and R 12 is hydroxy and the other is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
Particularly preferably, one of R 11 and R 12 is hydroxy and the other is hydrogen.
Ｒ１４およびＲ１６はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルである。 R 14 and R 16 are each independently substituted or unsubstituted alkyl.
Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１７はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。 R 13 , R 15 and R 17 are each independently halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted Alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino.
ｍはそれぞれ独立して、０～４の整数である。好ましくは、０または１である。さらに好ましくは、０である。 Each m is independently an integer of 0 to 4. Preferably, it is 0 or 1. More preferably, it is 0.
　Ｚは－ＣＲ５＝または－Ｎ＝である。好ましくは、－Ｎ＝である。 Z is -CR 5 = or -N =. Preferably, -N =.
　Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。好ましくは、水素である。 R 1 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl. Preferably, it is hydrogen.
　Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである。
　好ましくは、置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）または置換もしくは非置換のシクロアルケニルである。
　さらに好ましくは、置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）である。
　Ｒ２が置換アルキルである場合、該置換アルキルとして好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
が挙げられる。 R 2 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or trifluoromethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl Substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl, or substituted or unsubstituted carbamoyl.
Preferably, a substituted alkyl (from which the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl. One or more selected) or substituted or unsubstituted cycloalkenyl.
More preferably, a substituted alkyl (wherein the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl. 1 or more selected from.).
When R 2 is substituted alkyl, the substituted alkyl is preferably
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Is mentioned.
　Ｒ１８はハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。好ましくは、ハロゲンである。 R 18 is halogen, hydroxy, cyano or substituted or unsubstituted alkyl. Preferably, it is halogen.
　Ｒ１９は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。好ましくは、ハロゲンである。 R 19 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano or substituted or unsubstituted alkyl. Preferably, it is halogen.
　Ｒ２０は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。 R 20 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or Unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino.
　Ｒ２１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。好ましくは、水素である。 R 21 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano or substituted or unsubstituted alkyl. Preferably, it is hydrogen.
　Ｒ２２はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。好ましくは、置換もしくは非置換のアルキルである。 R 22 is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted Or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted A sulfamoyl or a substituted or unsubstituted amino. Preferably, it is a substituted or unsubstituted alkyl.
　Ｒ２３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
　好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。さらに好ましくは、ハロゲンである。 R 23 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano or substituted or unsubstituted alkyl.
Preferred is halogen, hydroxy, cyano, or substituted or unsubstituted alkyl. More preferred is halogen.
　Ｒ２４は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。 R 24 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or Unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino.
Preferably, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted Or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted A sulfamoyl or a substituted or unsubstituted amino.
　Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、特に好ましくは水素またはハロゲンである。 R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy Substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted arylthio, substituted or unsubstituted Heteroarylthio, substituted or unsubstituted cycloalkylthio, substituted or unsubstituted cycloalkenylthio, substituted or unsubstituted heterocyclylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl, substituted or unsubstituted Heteroarylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted Substituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino.
Preferably, hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio Substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino, particularly preferably hydrogen or halogen.
　Ｒ４は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、さらに好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、特に好ましくは水素である。 R 4 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy Substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted arylthio, substituted or unsubstituted Heteroarylthio, substituted or unsubstituted cycloalkylthio, substituted or unsubstituted cycloalkenylthio, substituted or unsubstituted heterocyclylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl, substituted or unsubstituted Heteroarylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted Substituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino.
Preferably, hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cyclo Alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cyclo Alkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted arylthio, substituted or unsubstituted heteroarylthio, substituted Or unsubstituted cycloalkylthio, substituted or unsubstituted cycloalkenylthio, substituted or unsubstituted heterocyclylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl, substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl Substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or Substituted or unsubstituted amino, more preferably hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted Or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino And particularly preferably hydrogen.
　Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、さらに好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、特に好ましくは水素である。 R 5 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy Substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted arylthio, substituted or unsubstituted Heteroarylthio, substituted or unsubstituted cycloalkylthio, substituted or unsubstituted cycloalkenylthio, substituted or unsubstituted heterocyclylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl, substituted or unsubstituted Heteroarylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted Substituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino, more preferably hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or Substituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or Unsubstituted amino, particularly preferably hydrogen.
　Ｘは単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ６－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７－、－ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ９－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＲ１０－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－である。
　好ましくは、単結合、－Ｏ－または－Ｓ－である。
　さらに好ましくは、－Ｏ－または－Ｓ－である。
　特に好ましくは、－Ｏ－である。 X represents a single bond, —O—, —S—, —NR 6 —, —C (═O) —, —C (═O) NR 7 —, —NR 8 C (═O) —, —NR 9 —. SO 2 —, —SO 2 —NR 10 —, or —C (═O) —O—.
Preferred is a single bond, —O— or —S—.
More preferred is —O— or —S—.
Particularly preferred is —O—.
　Ｒ６は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。 R 6 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
　Ｒ７は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。 R 7 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
　Ｒ８は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。 R 8 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
　Ｒ９は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。 R 9 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
　Ｒ１０は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。 R 10 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
　式（Ｉ）で示される化合物の好ましい置換基の組合せとして、以下の１）～２８）が挙げられる。
　１）Ｒ１が水素であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである化合物、
　２）Ｒ１が水素であり、
Ｙが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである化合物、
　３）Ｒ１が水素であり、Ｙが非置換のヘテロサイクリルである化合物、
　４）Ｒ１が水素であり、Ｚが－Ｎ＝である化合物、
　５）Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）または置換もしくは非置換のシクロアルケニルである化合物、
　６）Ｒ１が水素であり、Ｒ３が水素またはハロゲンである化合物、
　７）Ｒ１が水素であり、Ｒ４が水素である化合物、
　８）Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚが－Ｎ＝である化合物、
　９）Ｙが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚが－Ｎ＝である化合物、
　１０）Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚが－Ｎ＝である化合物、
　１１）Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）または置換もしくは非置換のシクロアルケニルである化合物、
　１２）Ｙが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）または置換もしくは非置換のシクロアルケニルである化合物、
　１３）Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）または置換もしくは非置換のシクロアルケニルである化合物、
　１４）Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が水素またはハロゲンである化合物、
　１５）Ｙが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が水素またはハロゲンである化合物、
　１６）Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が水素またはハロゲンである化合物、
　１７）Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ４が水素である化合物、
　１８）Ｙが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ４が水素である化合物、
　１９）Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ４が水素である化合物、
　２０）Ｚが－Ｎ＝であり、
Ｒ２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）または置換もしくは非置換のシクロアルケニルである化合物、
　２１）Ｚが－Ｎ＝であり、Ｒ３が水素またはハロゲンである化合物、
　２２）Ｚが－Ｎ＝であり、Ｒ４が水素である化合物、
　２３）Ｒ２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）または置換もしくは非置換のシクロアルケニルであり、
Ｒ３が水素またはハロゲンである化合物、
　２４）Ｒ２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）または置換もしくは非置換のシクロアルケニルであり、
Ｒ４が水素である化合物、
　２５）Ｒ３が水素またはハロゲンであり、Ｒ４が水素である化合物、
　２６）Ｒ１が水素であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚが－Ｎ＝であり、
Ｒ２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）または置換もしくは非置換のシクロアルケニルであり、
Ｒ３が水素またはハロゲンであり、
Ｒ４が水素である化合物、
　２７）Ｒ１が水素であり、
Ｙが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚが－Ｎ＝であり、
Ｒ２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）または置換もしくは非置換のシクロアルケニルであり、
Ｒ３が水素またはハロゲンであり、
Ｒ４が水素である化合物、
　２８）Ｒ１が水素であり、
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚが－Ｎ＝であり、
Ｒ２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）または置換もしくは非置換のシクロアルケニルであり、
Ｒ３が水素またはハロゲンであり、
Ｒ４が水素である化合物。 Examples of preferable combinations of substituents of the compound represented by the formula (I) include the following 1) to 28).
1) R 1 is hydrogen,
A compound in which Y is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl;
2) R 1 is hydrogen,
A compound wherein Y is substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl;
3) a compound wherein R 1 is hydrogen and Y is an unsubstituted heterocyclyl;
4) a compound wherein R 1 is hydrogen and Z is —N═;
5) R 1 is hydrogen,
R 2 is substituted alkyl (from which the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl. One or more selected) or a compound which is a substituted or unsubstituted cycloalkenyl,
6) a compound wherein R 1 is hydrogen and R 3 is hydrogen or halogen;
7) A compound wherein R 1 is hydrogen and R 4 is hydrogen,
8) Y is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl;
A compound wherein Z is -N =,
9) Y is substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl;
A compound wherein Z is -N =,
10) Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl;
A compound wherein Z is -N =,
11) Y is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl;
R 2 is substituted alkyl (from which the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl. One or more selected) or a compound which is a substituted or unsubstituted cycloalkenyl,
12) Y is substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl;
R 2 is substituted alkyl (from which the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl. One or more selected) or a compound which is a substituted or unsubstituted cycloalkenyl,
13) Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl;
R 2 is substituted alkyl (from which the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl. One or more selected) or a compound which is a substituted or unsubstituted cycloalkenyl,
14) Y is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl;
A compound wherein R 3 is hydrogen or halogen;
15) Y is substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl;
A compound wherein R 3 is hydrogen or halogen;
16) Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl;
A compound wherein R 3 is hydrogen or halogen;
17) Y is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl;
A compound wherein R 4 is hydrogen,
18) Y is substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl;
A compound wherein R 4 is hydrogen,
19) Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl;
A compound wherein R 4 is hydrogen,
20) Z is -N =
R 2 is substituted alkyl (from which the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl. One or more selected) or a compound which is a substituted or unsubstituted cycloalkenyl,
21) the compound wherein Z is —N═ and R 3 is hydrogen or halogen;
22) the compound wherein Z is —N═ and R 4 is hydrogen;
23) R 2 is substituted alkyl (the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl) Or one or more selected from cycloalkenyl), or substituted or unsubstituted cycloalkenyl
A compound wherein R 3 is hydrogen or halogen;
24) R 2 is substituted alkyl (the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl) Or one or more selected from cycloalkenyl), or substituted or unsubstituted cycloalkenyl
A compound wherein R 4 is hydrogen,
25) A compound wherein R 3 is hydrogen or halogen, and R 4 is hydrogen,
26) R 1 is hydrogen,
Y is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl;
Z is -N =
R 2 is substituted alkyl (from which the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl. One or more selected) or substituted or unsubstituted cycloalkenyl,
R 3 is hydrogen or halogen;
A compound wherein R 4 is hydrogen,
27) R 1 is hydrogen,
Y is substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl;
Z is -N =
R 2 is substituted alkyl (from which the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl. One or more selected) or substituted or unsubstituted cycloalkenyl,
R 3 is hydrogen or halogen;
A compound wherein R 4 is hydrogen,
28) R 1 is hydrogen,
Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl;
Z is -N =
R 2 is substituted alkyl (from which the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl. One or more selected) or substituted or unsubstituted cycloalkenyl,
R 3 is hydrogen or halogen;
A compound wherein R 4 is hydrogen.
　本発明の式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。
　例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。本発明の式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在または非存在下で、式（Ｉ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，　Ｖｏｌ．　１，　Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），　Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。 One or more hydrogen, carbon or other atoms of the compounds of formula (I) and formula (II) of the present invention may be replaced with isotopes of hydrogen, carbon or other atoms.
For example, the compound of formula (I) encompasses all radiolabeled forms of the compound of formula (I). Such “radiolabeled”, “radiolabeled” and the like of the compounds of formula (I) are each encompassed by the present invention and are useful as research and / or diagnostic tools in metabolic pharmacokinetic studies and binding assays. . Examples of isotopes that can be incorporated into the compounds of formula (I) of the present invention are 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, respectively. , 18 F, and 36 Cl include hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, and chlorine. The radiolabeled compound of the present invention can be prepared by methods well known in the art. For example, a tritium labeled compound of formula (I) can be prepared by introducing tritium into a specific compound of formula (I) by, for example, catalytic dehalogenation reaction using tritium. This method involves reacting a tritium gas with a suitably halogen-substituted precursor of a compound of formula (I) in the presence of a suitable catalyst, for example Pd / C, in the presence or absence of a base. May be. Suitable methods for preparing other tritium labeled compounds include the document Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987). The 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
　本発明化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が含まれる。
　塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、ストロンチウム塩等のアルカリ土類金属塩；ベリリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、遷移金属塩などの金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が含まれる。
　酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が含まれる。 Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include the following salts.
Examples of basic salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and strontium salt; metal salts such as beryllium salt, magnesium salt, zinc salt and transition metal salt; ammonium salt ; Aliphatic amine salts such as trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, brocaine salt, meglumine salt, diethanolamine salt or ethylenediamine salt; N, N-dibenzylethylenediamine, venetamine Aralkylamine salts such as salts; heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts, isoquinoline salts; tetramethylammonium salts, tetraethylammonium salts, benzyltrimethylammonium salts, benzyltols Examples include quaternary ammonium salts such as liethylammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt, and tetrabutylammonium salt; basic amino acid salts such as arginine salt and lysine salt.
Examples of the acid salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate; Acidic amino acids such as aspartate and glutamate are included.
　本発明の式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。 The compounds represented by the formulas (I) and (II) of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof may form solvates (for example, hydrates and the like) and / or crystalline polymorphs. The present invention also encompasses such various solvates and polymorphs. The “solvate” may be coordinated with an arbitrary number of solvent molecules (for example, water molecules) with respect to the compound represented by the formula (I), for example. When the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is left in the air, it may absorb moisture and adsorbed water may adhere or form a hydrate. In some cases, the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be recrystallized to form a crystalline polymorph thereof.
　本発明の式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　１９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。 The compounds represented by the formulas (I) and (II) of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof may form prodrugs, and the present invention includes such various prodrugs. A prodrug is a derivative of a compound of the present invention having a group that can be chemically or metabolically degraded, and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo. A prodrug is hydrolyzed by a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. under physiological conditions in vivo to be converted into a compound represented by formula (I) or formula (II), gastric acid, etc. The compound etc. which are converted into the compound shown by Formula (I) or Formula (II) are included. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985. Prodrugs may themselves have activity.
　式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ－、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ－、ｔｅｒｔ－ＢｕＣＯＯ－、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ－、ＰｈＣＯＯ－、（ｍ－ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ－、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ－、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＳＯ３－、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３－、ＣＦ３ＳＯ３－、ＣＨ２ＦＳＯ３－、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３Ｏ－ＰｈＳＯ３－、ＰｈＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３ＰｈＳＯ３－が挙げられる。 When the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a hydroxyl group, for example, the compound having a hydroxyl group and a suitable acyl halide, a suitable acid anhydride, a suitable sulfonyl chloride, a suitable Examples thereof include prodrugs such as acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives produced by reacting sulfonyl anhydride and mixed anhydride or by reacting with a condensing agent. For example, CH 3 COO—, C 2 H 5 COO—, tert-BuCOO—, C 15 H 31 COO—, PhCOO—, (m-NaOOCPh) COO—, NaOOCCH 2 CH 2 COO—, CH 3 CH (NH 2 ) COO—, CH 2 N (CH 3 ) 2 COO—, CH 3 SO 3 —, CH 3 CH 2 SO 3 —, CF 3 SO 3 —, CH 2 FSO 3 —, CF 3 CH 2 SO 3 —, p -CH 3 O-PhSO 3- , PhSO 3- , p-CH 3 PhSO 3 -can be mentioned.
　「活性化」なる用語は、本発明化合物が、ＡＭＰＫの働きを活性化することを意味する。
　「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。 The term “activation” means that the compound of the present invention activates the action of AMPK.
The term “pharmaceutically acceptable” means not prophylactically or therapeutically harmful.
　本発明化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。 The general production method of the compound of the present invention is exemplified below. Extraction, purification, and the like may be performed in a normal organic chemistry experiment.
　式（Ｉ－１）で示される化合物は、以下のように合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ－１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）等が挙げられる。） The compound represented by the formula (I-1) can be synthesized as follows.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
(In the formula, each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (A-1) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method. “Hal” means halogen, Pro means protecting group, and examples of Pro include benzyl group, benzoyl group, SEM (trimethylsilylethoxymethyl) and the like.
第１工程
　式（Ａ－１）で示される化合物から、式（Ａ－２）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、N,N－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
　好ましくは、N,N－ジメチルホルムアミドまたはエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）等を用いることができる。
　塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
　塩基として好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）または金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシドなど）等が挙げられる。
　－７８～１００℃で０．５～２４時間反応させればよい。
　式：Ｒ２－Ｏ－Ｈで示される化合物としては、たとえば、ベンジルアルコールおよびフェノールなどが挙げられる。 First Step This is a step for producing a compound represented by the formula (A-2) from a compound represented by the formula (A-1).
Reaction solvents include N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons ( Examples, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ketones (Eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.), water, and mixed solvents thereof.
Preferably, N, N-dimethylformamide or ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.) can be used.
Examples of the base include metal hydrides (eg, sodium hydride), metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), metal carbonates (eg, sodium carbonate) , Calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), sodium bicarbonate, metal sodium, metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU) 2,6-lutidine, etc.), pyridine, alkyllithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
The base is preferably a metal hydride (eg, sodium hydride), metal carbonate (eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.) or metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t -Butoxide and the like).
The reaction may be performed at −78 to 100 ° C. for 0.5 to 24 hours.
Examples of the compound represented by the formula: R 2 —O—H include benzyl alcohol and phenol.
第２工程
　式（Ａ－２）で示される化合物を還元し、式（Ａ－３）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）または水等を用いればよい。
　反応は、Fe、Pd/Ｃ、Sn等の存在下、室温～１２０℃で０．５～１２時間反応させればよい。
　酸を用いてもよいが、用いなくてもよい。酸として好ましくは、塩酸、塩化アンモニウム等が挙げられる。
　本工程は、水素添加反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。例えば、Pd/Ｃの存在下で還元を行えばよい。
　なお、ニトロ基の還元方法として知られている有機化学反応を用いて、本工程を行ってもよい。
　本工程は、適宜、ピリジン環またはベンゼン環上の置換基Ｒ２－Ｏ－、Ｒ３－またはＲ４－を保護して行ってもよい。 Second Step The second step is a step for producing a compound represented by the formula (A-3) by reducing a compound represented by the formula (A-2).
As the reaction solvent, the solvent described in the first step can be used. Preferably, halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, acetic acid) Methyl, ethyl acetate, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.), water, etc. may be used.
The reaction may be performed at room temperature to 120 ° C. for 0.5 to 12 hours in the presence of Fe, Pd / C, Sn or the like.
Although an acid may be used, it is not necessary to use it. Preferably, the acid includes hydrochloric acid, ammonium chloride, and the like.
This step can be performed using reaction conditions known as a hydrogenation reaction. For example, the reduction may be performed in the presence of Pd / C.
In addition, you may perform this process using the organic chemical reaction known as a reduction method of a nitro group.
This step may be carried out while protecting the substituent R 2 —O—, R 3 — or R 4 — on the pyridine ring or benzene ring as appropriate.
第３工程
　式（Ａ－３）で示される化合物と、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）とを反応させ、式（Ａ－４）で示される化合物を製造する工程である。
　該反応はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の代わりにホスゲン、トリホスゲンなどを用いても良い。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N－ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
　０℃～１００℃で０．５～２４時間反応させればよい。 Third Step The third step is a step for producing a compound represented by the formula (A-4) by reacting a compound represented by the formula (A-3) with carbonyldiimidazole (CDI).
In this reaction, phosgene, triphosgene or the like may be used instead of carbonyldiimidazole (CDI).
As the reaction solvent, the solvent described in the first step can be used. Preferably, N, N-dimethylformamide, halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.) Or nitriles (for example, acetonitrile etc.) etc. are mentioned.
The reaction may be performed at 0 to 100 ° C. for 0.5 to 24 hours.
第４工程
　式（Ａ－４）で示される化合物と、ハロゲン化剤とを反応させ、式（Ａ－５）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができるが、用いなくても良い。
　ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライド、塩化チオニル、スルフリルクロライドまたはジクロロトリフェニルホスホランなどが挙げられる。特に好ましくは、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライドまたは塩化チオニルである。
　０℃～１２０℃で０．５～２４時間反応させればよい。 Fourth Step In this step, the compound represented by the formula (A-4) is reacted with a halogenating agent to produce the compound represented by the formula (A-5).
As the reaction solvent, the solvent described in the first step can be used, but it may not be used.
Examples of the halogenating agent include phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, or dichlorotriphenylphosphorane. Particularly preferred is phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride or thionyl chloride.
The reaction may be performed at 0 to 120 ° C. for 0.5 to 24 hours.
第５工程
　式（Ａ－５）で示される化合物から、式（Ａ－６）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N－ジメチルホルムアミド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
　塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。
　塩基として好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシドなど）または有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）等が挙げられる。
　０～１００℃で０．５～１２時間反応させればよい。 Fifth step is a step of producing a compound represented by the formula (A-6) from a compound represented by the formula (A-5).
As the reaction solvent, the solvent described in the first step can be used. Preferably, N, N-dimethylformamide, ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.) Or nitriles (for example, acetonitrile etc.) etc. are mentioned.
As the base, the base described in the first step can be used.
The base is preferably a metal hydride (eg, sodium hydride), metal carbonate (eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t). -Butoxide, etc.) or organic amines (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2,6-lutidine, etc.).
The reaction may be performed at 0 to 100 ° C. for 0.5 to 12 hours.
第６工程
　式（Ａ－６）で示される化合物と、式：Ｈ－Ｏ－Ｙで示される化合物とを反応させ、式（Ａ－７）で示される化合物を製造する工程である。
　式：Ｈ－Ｏ－Ｙで示される化合物としては、例えば、フェノール、メタノール、エタノール等が挙げられる。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
　塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、２，６－ルチジンなど）、ピリジンまたはアルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
　更に好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）または金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いればよい。
　０～１００℃で０．５～１２時間反応させればよい。

（Ｈａｌが臭素またはヨウ素の場合）
　ウルマン反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
　塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）、ピリジンまたはアルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
　更に好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いればよい。
　触媒としては、ヨウ化銅を用いればよい。
　室温～１００℃で０．５～１２時間反応させればよい。 Sixth Step This is a step for producing a compound represented by the formula (A-7) by reacting a compound represented by the formula (A-6) with a compound represented by the formula: H—O—Y.
Examples of the compound represented by the formula: H—O—Y include phenol, methanol, ethanol and the like.
As the reaction solvent, the solvent described in the first step can be used. Preferably, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.) and the like can be mentioned.
As the base, the base described in the first step can be used. Preferably, for example, metal hydride (eg, sodium hydride, etc.), metal carbonate (eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2, 6-lutidine, etc.), pyridine, alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
More preferably, a metal hydride (eg, sodium hydride) or a metal carbonate (eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.) may be used.
The reaction may be performed at 0 to 100 ° C. for 0.5 to 12 hours.

(When Hal is bromine or iodine)
It can be performed using reaction conditions known as the Ullmann reaction.
As the reaction solvent, the solvent described in the first step can be used. Preferably, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.) and the like can be mentioned.
As the base, the base described in the first step can be used. Preferably, for example, metal hydride (eg, sodium hydride), metal carbonate (eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2, 6-lutidine, etc.), pyridine, alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
More preferably, a metal carbonate (eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.) may be used.
As the catalyst, copper iodide may be used.
The reaction may be performed at room temperature to 100 ° C. for 0.5 to 12 hours.
第７工程
　式（Ａ－７）で示される化合物を脱保護し、式（Ｉ－１）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N－ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）またはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）等が挙げられる。
　反応は、塩酸、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）またはＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオライド）等の存在下、０～１００℃で０．５～２４時間反応させればよい。 Seventh step The seventh step is a step for producing a compound represented by the formula (I-1) by deprotecting the compound represented by the formula (A-7).
As the reaction solvent, the solvent described in the first step can be used. Preferably, N-dimethylformamide, halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (Eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.) or alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.).
The reaction may be performed at 0 to 100 ° C. for 0.5 to 24 hours in the presence of hydrochloric acid, TFA (trifluoroacetic acid), TBAF (tetrabutylammonium fluoride) or the like.
　式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキルである化合物は、例えば、式（Ｉ－１）で示される化合物から水素化ナトリウムとアルキルハライドを用いたアルキル化反応により、合成することができる。 Among the compounds represented by formula (I), the compound in which R 1 is substituted or unsubstituted alkyl is, for example, an alkylation reaction using a compound represented by formula (I-1) using sodium hydride and an alkyl halide. Can be synthesized.
　式（ＩＩ）で示される化合物のうち、Ｘが－Ｏ－、－Ｓ－または－ＮＲ６－である化合物は、以下のように合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　（式中、各記号は前記と同意義である。「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）等が挙げられる。） Of the compounds represented by the formula (II), a compound in which X is —O—, —S— or —NR 6 — can be synthesized as follows.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
(In the formula, each symbol has the same meaning as above. “Hal” represents halogen, and Pro represents a protecting group. Examples of Pro include benzyl group, benzoyl group, SEM (trimethylsilylethoxymethyl)).
第８工程
　式（Ａ－６）で示される化合物と、式：Ｈ－Ｘ－Ｙで示される化合物とを反応させ、式（Ａ－８）で示される化合物を製造する工程である。
　Ｘが－Ｏ－である場合、式：Ｈ－Ｏ－Ｙで示される化合物としては、例えば、フェノール、メタノールまたはエタノール等が挙げられる。
　Ｘが－Ｓ－である場合、式：Ｈ－Ｓ－Ｙで示される化合物としては、例えば、メタンチオールまたはエタンチオール等が挙げられる。
　Ｘが－ＮＲ６－である場合、式：Ｈ－ＮＲ６－Ｙで示される化合物としては、例えば、メチルアミンまたはエチルアミン等が挙げられる。
　上記第６工程と同様に反応を行えばよい。 Eighth step The eighth step is a step for producing a compound represented by the formula (A-8) by reacting a compound represented by the formula (A-6) with a compound represented by the formula: H-XY.
When X is —O—, examples of the compound represented by the formula: H—O—Y include phenol, methanol, ethanol and the like.
When X is —S—, examples of the compound represented by the formula: HSY are methanethiol or ethanethiol.
When X is —NR 6 —, examples of the compound represented by the formula: H—NR 6 —Y include methylamine and ethylamine.
What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 6th process.
第９工程
　式（Ａ－８）で示される化合物を脱保護し、式（ＩＩ－１）で示される化合物を製造する工程である。
　上記第７工程と同様に反応を行えばよい。 Ninth step The ninth step is a step for producing a compound represented by the formula (II-1) by deprotecting the compound represented by the formula (A-8).
What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 7th process.
　式（ＩＩ）で示される化合物のうち、Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキルである化合物は、例えば、式（ＩＩ－１）で示される化合物から水素化ナトリウムとアルキルハライドを用いたアルキル化反応により、合成することができる。 Among the compounds represented by formula (II), the compound in which R 1 is substituted or unsubstituted alkyl is, for example, an alkylation reaction using a compound represented by formula (II-1) using sodium hydride and an alkyl halide. Can be synthesized.
　式（Ａ－７）で示される化合物は、以下の方法でも合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ－１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）等が挙げられる。） The compound represented by the formula (A-7) can also be synthesized by the following method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
(In the formula, each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (A-1) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method. “Hal” means halogen, Pro means protecting group, and examples of Pro include benzyl group, benzoyl group, SEM (trimethylsilylethoxymethyl) and the like.
第１０工程
　式（Ａ－１）で示される化合物を還元し、式（Ａ－９）で示される化合物を製造する工程である。
　上記第２工程と同様に反応を行えばよい。 Tenth step is a step of producing a compound represented by the formula (A-9) by reducing a compound represented by the formula (A-1).
What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 2nd process.
第１１工程
　式（Ａ－９）で示される化合物と、式：（ａｋＯ）３ＣＨで示される化合物とを反応させ、式（Ａ－１０）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）またはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）等が挙げられる。
　酸を用いてもよいが、用いなくてもよい。酸として好ましくは、塩酸、NH3SO3等が挙げられる。
　室温～１５０℃で０．５～１２時間反応させればよい。
　式：（ａｋＯ）３ＣＨで示される化合物としては、たとえば、（ＭｅＯ）３ＣＨ、（ＥｔＯ）３ＣＨ等が挙げられる。 Eleventh step is a step of producing a compound represented by the formula (A-10) by reacting a compound represented by the formula (A-9) with a compound represented by the formula: (akO) 3 CH.
As the reaction solvent, the solvent described in the first step can be used. Preferably, halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.) or alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.) are used.
Although an acid may be used, it is not necessary to use it. The acid is preferably hydrochloric acid, NH 3 SO 3 or the like.
The reaction may be performed at room temperature to 150 ° C. for 0.5 to 12 hours.
Examples of the compound represented by the formula: (akO) 3 CH include (MeO) 3 CH, (EtO) 3 CH, and the like.
第１２工程
　式（Ａ－１０）で示される化合物から、式（Ａ－１１）で示される化合物を製造する工程である。
　上記第５工程と同様に反応を行えばよい。 Twelfth step is a step of producing a compound represented by the formula (A-11) from a compound represented by the formula (A-10).
What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 5th process.
第１３工程
　式（Ａ－１１）で示される化合物と、式：Ｐｒｏ－ＯＨで示される化合物とを反応させ、式（Ａ－１２）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。
　好ましくは、N,N－ジメチルホルムアミドまたはエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）等を用いることができる。
　塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。
　塩基として好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）または金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシドなど）等が挙げられる。
　－７８～１００℃で０．５～２４時間反応させればよい。
　式：Ｐｒｏ－ＯＨで示される化合物としては、たとえば、４－メトキシベンジルアルコールなどが挙げられる。 Thirteenth step A thirteenth step is a step of reacting a compound represented by the formula (A-11) with a compound represented by the formula: Pro-OH to produce a compound represented by the formula (A-12).
As the reaction solvent, the solvent described in the first step can be used.
Preferably, N, N-dimethylformamide or ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.) can be used.
As the base, the base described in the first step can be used.
The base is preferably a metal hydride (eg, sodium hydride), metal carbonate (eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.) or metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t -Butoxide and the like).
The reaction may be performed at −78 to 100 ° C. for 0.5 to 24 hours.
Examples of the compound represented by the formula: Pro-OH include 4-methoxybenzyl alcohol.
第１４工程
　式（Ａ－１２）で示される化合物をハロゲン化し、式（Ａ－１３）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N－ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。更に好ましくは、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）を用いることができる。
　塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）または金属アミド（例、リチウムヘキサメチルジシラジドなど）、アルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
　－７８～５０℃で０．５～２４時間反応させればよい。
　ハロゲン化剤としては、Ｉ２、Ｂｒ２、NIS（Ｎ－ヨードサクシンイミド）、NBS（Ｎ－ブロモサクシンイミド）またはNCS（Ｎ－クロロサクシンイミド）を用いればよい。 14th step This is a step for producing a compound represented by the formula (A-13) by halogenating a compound represented by the formula (A-12).
As the reaction solvent, the solvent described in the first step can be used. Preferably, N-dimethylformamide, halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.) or nitriles (Eg, acetonitrile, etc.) and the like. More preferably, alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.) can be used.
As the base, the base described in the first step can be used. Preferable examples include metal hydrides (eg, sodium hydride) or metal amides (eg, lithium hexamethyldisilazide), alkyllithiums (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
The reaction may be performed at −78 to 50 ° C. for 0.5 to 24 hours.
As the halogenating agent, I 2 , Br 2 , NIS (N-iodosuccinimide), NBS (N-bromosuccinimide) or NCS (N-chlorosuccinimide) may be used.
第１５工程
　式（Ａ－１３）で示される化合物と、式：Ｈ－Ｏ－Ｙで示される化合物とを反応させ、式（Ａ－１４）で示される化合物を製造する工程である。
　上記第６工程と同様に反応を行えばよい。 Fifteenth step is a step of producing a compound represented by the formula (A-14) by reacting a compound represented by the formula (A-13) with a compound represented by the formula: H—O—Y.
What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 6th process.
第１６工程
　式（Ａ－１４）で示される化合物を脱保護し、式（Ｉ－１５）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。
　好ましくは、N,N－ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）またはエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）等を用いることができる。
　酸としては、塩酸－酢酸エチル、塩酸－メタノール、塩酸－ジオキサン、硫酸、ギ酸またはトリフルオロ酢酸等が挙げられる。
　－７８～１００℃で０．５～２４時間反応させればよい。 Sixteenth step is a step of producing a compound represented by the formula (I-15) by deprotecting the compound represented by the formula (A-14).
As the reaction solvent, the solvent described in the first step can be used.
Preferably, N, N-dimethylformamide, halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.) or ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.) Etc. can be used.
Examples of the acid include hydrochloric acid-ethyl acetate, hydrochloric acid-methanol, hydrochloric acid-dioxane, sulfuric acid, formic acid, and trifluoroacetic acid.
The reaction may be performed at −78 to 100 ° C. for 0.5 to 24 hours.
第１７工程
　式（Ａ－１５）で示される化合物と、式：Ｒ２－ＯＨで示される化合物とを反応させ、式（Ａ－７）で示される化合物を製造する工程である。
　光延反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。
　好ましくは、N,N－ジメチルホルムアミドまたはエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）等を用いることができる。
　－７８～１００℃で０．５～２４時間反応させればよい。
　式：Ｒ２－ＯＨで示される化合物としては、たとえば、シクロペンタノールなどが挙げられる。 Seventeenth Step The seventeenth step is a step for producing a compound represented by the formula (A-7) by reacting a compound represented by the formula (A-15) with a compound represented by the formula: R 2 —OH.
It can be carried out using reaction conditions known as Mitsunobu reaction.
As the reaction solvent, the solvent described in the first step can be used.
Preferably, N, N-dimethylformamide or ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.) can be used.
The reaction may be performed at −78 to 100 ° C. for 0.5 to 24 hours.
Examples of the compound represented by the formula: R 2 —OH include cyclopentanol.
　上記第１７工程中、式（Ａ－７）で示される化合物は、式（Ａ－１５）で示される化合物から式：Ｒ２－Ｈａｌで示される化合物を用いたアルキル化反応により、合成することもできる。式中、「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。 In the seventeenth step, the compound represented by the formula (A-7) is synthesized from the compound represented by the formula (A-15) by an alkylation reaction using the compound represented by the formula: R 2 -Hal. You can also. In the formula, “Hal” means halogen.
　式（ＩＩ－２）で示される化合物は、以下のように合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ－１６）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。） The compound represented by the formula (II-2) can be synthesized as follows.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
(In the formula, each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (A-16) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method. “Hal” means halogen.)
第１８工程
　式（Ａ－１６）で示される化合物と、チオカルボニルジイミダゾールまたは二硫化炭素（ＣＳ２）とを反応させ、式（Ａ－１７）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N－ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）または水等が挙げられる。
　二硫化炭素（ＣＳ２）を用いる場合、塩基を使用することが好ましい。
　塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）または金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）等が挙げられる。
　室温～１５０℃で０．５～１２時間反応させればよい。
　マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０～２００℃で５分～１時間反応させればよい。 Eighteenth step The eighteenth step is a step for producing a compound represented by the formula (A-17) by reacting a compound represented by the formula (A-16) with thiocarbonyldiimidazole or carbon disulfide (CS 2 ).
As the reaction solvent, the solvent described in the first step can be used. Preferably, N, N-dimethylformamide, halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane and the like), nitriles (eg, acetonitrile and the like), water and the like can be mentioned.
When using carbon disulfide (CS 2 ), it is preferable to use a base.
As the base, the base described in the first step can be used. Preferable examples include metal hydrides (eg, sodium hydride) and metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide).
The reaction may be performed at room temperature to 150 ° C. for 0.5 to 12 hours.
When the reaction is performed using a microwave, the reaction may be performed at 80 to 200 ° C. for 5 minutes to 1 hour.
第１９工程
　式（Ａ－１７）で示される化合物と、式：Ｈａｌ－Ｙで示される化合物とを反応させ、式（ＩＩ－２）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）またはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）等が挙げられる。
　塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）または金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）等が挙げられる。
　０～１５０℃で０．５～１２時間反応させればよい。
　マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０～２００℃で５分～１時間反応させればよい。 Nineteenth Step A nineteenth step is a step for producing a compound represented by the formula (II-2) by reacting a compound represented by the formula (A-17) with a compound represented by the formula: Hal-Y.
As the reaction solvent, the solvent described in the first step can be used. Preferably, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.) or alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol and the like).
As the base, the base described in the first step can be used. Preferably, for example, metal hydride (eg, sodium hydride, etc.), metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, etc.) or metal carbonate (eg, sodium carbonate) , Calcium carbonate, cesium carbonate, etc.).
The reaction may be performed at 0 to 150 ° C. for 0.5 to 12 hours.
When the reaction is performed using a microwave, the reaction may be performed at 80 to 200 ° C. for 5 minutes to 1 hour.
　本発明化合物の各種の置換基は、（１）　Ａｌａｎ　Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　（２）　Ａｌａｎ　Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ＩＩ　　（３）　ＲＯＤＤ’Ｓ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＯＦ　ＣＡＲＢＯＮ　ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ　ＶＯＬＵＭＥ　ＩＶ　ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ　ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ等を参考にして、導入することができる。 The various substituents of the compound of the present invention are (1) Alan R. Katriszly et al. , Comprehensive Heterocyclic Chemistry (2) Alan R. Katriszly et al. , Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYLIC COMPOUNDS etc.
　本発明化合物は、優れたＡＭＰＫ活性化作用を有する。従って、ＡＭＰＫが関与する疾患、特に、１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および／または高血圧などの疾患の治療または予防に用いることができる。特に、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドロームおよび肥満の治療または予防おいては、有用である。 The compound of the present invention has an excellent AMPK activation action. Therefore, it can be used for the treatment or prevention of diseases involving AMPK, particularly diseases such as type 1 diabetes, type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia and / or hypertension. In particular, it is useful in the treatment or prevention of type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome and obesity.
　本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。 When administering the pharmaceutical composition of the present invention, it can be administered either orally or parenterally. Examples of parenteral administration include transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, eye drop, ear drop, and intravaginal administration.
　経口投与は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられているいずれの剤型に調製して投与してもよい。ここで、錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。 Oral administration is in accordance with conventional methods, such as solid preparations for internal use (eg, tablets, powders, granules, capsules, pills, films, etc.), liquids for internal use (eg, suspensions, emulsions, elixirs, syrups, (Limonade, alcohol, aromatic water, extract, decoction, tincture, etc.) and the like may be prepared and administered. Here, the tablet may be a sugar-coated tablet, a film-coated tablet, an enteric-coated tablet, a sustained-release tablet, a troche tablet, a sublingual tablet, a buccal tablet, a chewable tablet or an orally disintegrating tablet, and the powder and granules are dry syrup. The capsule may be a soft capsule, a microcapsule or a sustained release capsule.
　非経口投与は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。ここで、注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。 Parenteral administration includes injections, drops, external preparations (eg eye drops, nasal drops, ear drops, aerosols, inhalants, lotions, injections, coatings, mouthwashes, enemas, ointments Any of the commonly used dosage forms such as plasters, jelly preparations, cream preparations, patches, poultices, external powders, suppositories, etc. can be suitably administered. Here, the injection may be an emulsion of O / W, W / O, O / W / O, W / O / W type and the like.
　本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、１２歳または１５歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後２７日未満、出生後２８日～２３か月、２歳～１１歳または１２歳～１６歳若しくは１８歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与するのが好ましい。 Various pharmaceutical additives such as excipients, binders, disintegrants, lubricants and the like suitable for the dosage form can be mixed with the effective amount of the compound of the present invention as necessary to obtain a pharmaceutical composition. Furthermore, the pharmaceutical composition can be obtained by changing the effective amount, dosage form and / or various pharmaceutical additives of the compound of the present invention as appropriate, so that it can be used for pediatric, elderly, critically ill patients or surgery. You can also The pediatric pharmaceutical composition is preferably administered to a patient under the age of 12 or 15 years. In addition, the pediatric pharmaceutical composition can be administered to patients less than 27 days after birth, 28 to 23 months after birth, 2 to 11 years old, or 12 to 16 years old or 18 years old. The elderly pharmaceutical composition is preferably administered to a patient over 65 years of age.
　本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。 The dose of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably set in consideration of the patient's age, weight, type and degree of disease, route of administration, etc., but when administered orally, usually 0.05 to 100 mg / kg / day, preferably in the range of 0.1 to 10 mg / kg / day. In the case of parenteral administration, although it varies greatly depending on the administration route, it is usually 0.005 to 10 mg / kg / day, preferably 0.01 to 1 mg / kg / day. This may be administered once to several times a day.
　本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、インスリン分泌促進薬（例えば、スルホニル尿素（SU）薬）、速効型インスリン分泌促進薬（例えば、フェニルアラニン誘導体薬）、ブドウ糖吸収阻害薬（例えば、αグルコシダーゼ阻害薬（αＧＩ薬））、インスリン抵抗性改善薬（例えば、ビグアナイド系薬剤（ＢＧ薬）、チアゾリジン系誘導体（ＴＺＤ薬））、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）阻害薬、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ１）阻害薬、２型ナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ２）阻害薬等（以下、併用薬剤と略記する）等と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。  The compound of the present invention is an insulin secretagogue (for example, a sulfonylurea (SU) drug), a fast-acting insulin secretagogue (for example, a phenylalanine derivative) for the purpose of enhancing the action of the compound or reducing the dose of the compound. Drugs), glucose absorption inhibitors (for example, α-glucosidase inhibitors (αGI drugs)), insulin sensitizers (for example, biguanide drugs (BG drugs), thiazolidine derivatives (TZD drugs)), insulin preparations, peptidyl peptidases IV (DPP-IV) inhibitors, GLP-1 receptor agonists, type 1 sodium-dependent glucose transporter (SGLT1) inhibitors, type 2 sodium-dependent glucose transporter (SGLT2) inhibitors, etc. (Abbreviated) and the like. In this case, the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered simultaneously to the administration subject, or may be administered with a time difference. Furthermore, the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two types of preparations containing each active ingredient, or may be administered as a single preparation containing both active ingredients.
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。 The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
　以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
　本発明化合物およびその中間体のＮＭＲスペクトルデータを示した。各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）またはジメチルスルホキシド（ｄ６－ＤＭＳＯ）を用いて測定した。 The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but these are not intended to limit the present invention.
The NMR spectrum data of the compound of the present invention and its intermediate were shown. The NMR analysis obtained in each example was performed at 400 MHz and measured using deuterated chloroform (CDCl 3 ) or dimethyl sulfoxide (d6-DMSO).
　ＬＣ／ＭＳは以下の条件で測定した。
（Method A）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）　（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。

（Method B）
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ　（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）　（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。

（Method C）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）　（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．５５　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。 LC / MS was measured under the following conditions.
(Method A)
Column: ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7 μm id 2.1 × 50 mm) (Waters)
Flow rate: 0.8 mL / min UV detection wavelength: 254 nm
Mobile phase: [A] is 0.1% formic acid-containing aqueous solution, [B] is 0.1% formic acid-containing acetonitrile solution Gradient: Linear gradient of 10% -100% solvent [B] in 3.5 minutes 100% solvent [B] was maintained for 0.5 minutes.

(Method B)
Column: Shim-pack XR-ODS (2.2 μm, id 50 × 3.0 mm) (Shimadzu)
Flow rate: 1.6 mL / min UV detection wavelength: 254 nm
Mobile phase: [A] is a 0.1% formic acid-containing aqueous solution, [B] is a 0.1% formic acid-containing acetonitrile solution. 100% solvent [B] was maintained for 5 minutes.

(Method C)
Column: ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7 μm id 2.1 × 50 mm) (Waters)
Flow rate: 0.55 mL / min UV detection wavelength: 254 nm
Mobile phase: [A] is a 0.1% formic acid-containing aqueous solution, [B] is a 0.1% formic acid-containing acetonitrile solution. 100% solvent [B] was maintained for 5 minutes.
　実施例中の各用語の意味は以下のとおりである。
ＤＭＦ：　N,N-ジメチルホルムアミド
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＰＯＣｌ３：オキシ塩化リン
ＳＥＭＣｌ：トリメチルシリルエトキシメチルクロライド
ＴＨＦ：　テトラヒドロフラン
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｔＢｕＯＫ：ターシャリーブトキシカリウム
ＫＨＳＯ４：硫酸水素カリウム
ＢＩＮＡＰ：２，２‘ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’ビナフチル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＮａＯｔ－Ｂｕ：ターシャリーブトキシナトリウム
ＴＭＥＤＡ：テトラメチルエチレンジアミン
ＮＣＳ：N-クロロスクシンイミド
ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラザン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＡＢＣＯ：１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
mCPBA：ｍ－クロロ過安息香酸
TFAA：無水トリフルオロ酢酸 The meaning of each term in an Example is as follows.
DMF: N, N-dimethylformamide CDI: Carbonyldiimidazole POCl 3 : Phosphorus oxychloride SEMCl: Trimethylsilylethoxymethyl chloride THF: Tetrahydrofuran TBAF: Tetrabutylammonium fluoride TFA: Trifluoroacetic acid tBuOK: Tertiary butoxypotassium KHSO 4 : Sulfuric acid Potassium hydrogen BINAP: 2,2′bis (diphenylphosphino) -1,1′binaphthyl Pd 2 (dba) 3 : Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium NaOt-Bu: tertiary butoxy sodium TMEDA: tetramethylethylenediamine NCS: N-chlorosuccinimide LHMDS: lithium hexamethyldisilazane DIAD: diisopropyl azodicarboxylate HATU: O- (7-azabenzo Riazor-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate DABCO: 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane DMA: N, N-dimethylacetamide
mCPBA: m-chloroperbenzoic acid
TFAA: trifluoroacetic anhydride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　化合物１(8.00 g, 38.6 mmol)のDMF(50 mL)溶液に、ベンジルアルコール(20.09ml, 193 mmol)、炭酸セシウム（25.2g, 77mmol）を室温にて加え、100℃で5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物２(3.3g, 11.8 mmol, 31%)を白色固体として得た。
化合物２；1H-NMR (DMSO-D6) δ:5.20 (s,2H), 6.73 (s, 1H), 7.31-7.49 (m, 5H), 7.61 (s, 2H), 8.02 (s, 1H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
To a DMF (50 mL) solution of compound 1 (8.00 g, 38.6 mmol), benzyl alcohol (20.09 ml, 193 mmol) and cesium carbonate (25.2 g, 77 mmol) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 2 (3.3 g, 11.8 mmol, 31%) as a white solid.
Compound 2; 1 H-NMR (DMSO-D 6 ) δ: 5.20 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.31-7.49 (m, 5H), 7.61 (s, 2H), 8.02 (s, 1H )
　化合物２（3.3g, 11.8mmol）のエタノール(45 mL)と水(12 mL)の混合溶液に鉄粉(3.29g, 59 mmol)、塩化アンモニウム(0.063g, 1.179 mmol)を加え110℃で2時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を濃縮後、水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することで、化合物３を得た。精製することなく次の反応を行った。 Iron powder (3.29 g, 59 mmol) and ammonium chloride (0.063 g, 1.179 mmol) were added to a mixed solution of Compound 2 (3.3 g, 11.8 mmol) in ethanol (45 mL) and water (12 mL) at 110 ° C. Stir for hours. The reaction solution was filtered through celite, the filtrate was concentrated, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 3. The following reaction was performed without purification.
　化合物３の粗生成物(1.0g, 4.02 mmol)のDMF (10 mL)溶液に、CDI(0.848 g, 5.23 mmol)を加え室温にて4時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、生成した固体をろ取することで化合物４(0.633g, 2.3 mmol, 57%)を白色固体として得た。 CDI (0.848 g, 5.23 mmol) was added to a DMF (10 mL) solution of the crude product of Compound 3 (1.0g, 4.02 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting solid was collected by filtration to obtain Compound 4 (0.633 g, 2.3 mmol, 57%) as a white solid.
　化合物４(0.1g, 0.364 mmol) にPOCl3(1.3 mL, 14 mmol)を加え100℃で1時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、氷水および炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を減圧下留去することで、化合物５を得た。精製することなく次の反応を行った。 POCl 3 (1.3 mL, 14 mmol) was added to compound 4 (0.1 g, 0.364 mmol), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. The reaction solution was concentrated, ice water and aqueous potassium carbonate solution were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. The solution was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 5. The following reaction was performed without purification.
　化合物５の粗生成物(0.1g, 0.364 mmol)のDMF(1.5 mL)溶液に氷冷下にて水素化ナトリウム(0.018g, 0.438 mmol)を加え、30分攪拌した。その溶液に氷冷下、SEMCl(0.078 mL, 0.438 mmol)を加え1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することで、化合物６を得た。精製することなく次の反応を行った。 Sodium hydride (0.018 g, 0.438 mmol) was added to a solution of crude compound 5 (0.1 g, 0.364 mmol) in DMF (1.5 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. Under ice cooling, SEMCl (0.078 mL, 0.438 mmol) was added to the solution and stirred for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 6. The following reaction was performed without purification.
　化合物６の粗生成物(0.155g, 0.366 mmol)のDMF(1 mL)溶液に炭酸セシウム(0.358g, 1.098 mmol)と化合物７(0.099g, 0.476 mmol)を加え50℃にて終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物８(0.103 g, 0.173 mmol, 47%)を白色固体として得た。 To a solution of the crude product of Compound 6 (0.155 g, 0.366 mmol) in DMF (1 mL), cesium carbonate (0.358 g, 0.11.098 mmol) and Compound 7 (0.099 g, 0.476 mmol) were added and stirred at 50 ° C. overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain Compound 8 (0.103 g, 0.173 mmol, 47%) as a white solid.
　化合物８(0.103g, 0.173 mmol)のTHF(1 mL)溶液にTBAF溶液(1M in THF,0.865 mL, 0.865 mmol)を加え、70℃にて終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を減圧下留去することで、化合物９を得た。精製することなく次の反応を行った。 TBAF solution (1M in THF, 0.865 mL, 0.865 mmol) was added to a THF (1 mL) solution of Compound 8 (0.103g, 0.173 mmol), and stirred at 70 ° C overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solution was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 9. The following reaction was performed without purification.
　化合物９(0.080g, 0.173 mmol)のCH2Cl2(1.5 mL)溶液にTFA (0.5 mL, 6.49 mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物（Ｉ－１－１）(0.011 g, 0.027 mmol, 16%)を白色固体として得た。
化合物（Ｉ－１－１）；1H-NMR (DMSO-D6) δ:2.53 (s, 3H), 5.20 (s,2H), 7.14-7.48 (m, 9H), 7.75 (s, 1H), 12.44 (bs, 1H), 13.06 (bs, 1H) To a solution of compound 9 (0.080 g, 0.173 mmol) in CH 2 Cl 2 (1.5 mL) was added TFA (0.5 mL, 6.49 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated and purified by reverse phase silica gel column chromatography to obtain compound (I-1-1) (0.011 g, 0.027 mmol, 16%) as a white solid.
Compound (I-1-1); 1 H-NMR (DMSO-D 6 ) δ: 2.53 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.14-7.48 (m, 9H), 7.75 (s, 1H) , 12.44 (bs, 1H), 13.06 (bs, 1H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　フェノール(0.75g, 7.97 mmol)、tBuOK（0.766g, 7.97mmol）をDMF(15 mL)溶液に加え100℃にて1時間攪拌した。その溶液に化合物１(1.5 g, 7.25 mmol)を加え、さらに100℃にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物１０(1.29g, 4.88 mmol, 67%)を白色固体として得た。
化合物１０；1H-NMR (DMSO-D6) δ: 6.36 (s, 1H), 7.21(dd, J=1.0, 8.6Hz, 2H), 7.33 (t, J=8.6Hz, 1H), 7.50-7.54 (m, 4H), 8.13 (s, 1H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
Phenol (0.75 g, 7.97 mmol) and tBuOK (0.766 g, 7.97 mmol) were added to the DMF (15 mL) solution, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. Compound 1 (1.5 g, 7.25 mmol) was added to the solution, and the mixture was further stirred at 100 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 10 (1.29 g, 4.88 mmol, 67%) as a white solid.
Compound 10; 1 H-NMR (DMSO-D 6 ) δ: 6.36 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 1.0, 8.6Hz, 2H), 7.33 (t, J = 8.6Hz, 1H), 7.50- 7.54 (m, 4H), 8.13 (s, 1H)
　化合物１０（1.29 g, 4.88 mmol）のエタノール(15 mL)と水(4 mL)の混合溶液に鉄粉(1.36g, 24 mmol)、塩化アンモニウム(0.026g, 0.488 mmol)を加え110℃で1時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を濃縮後、水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することで、化合物１１を得た。精製することなく次の反応を行った。 To a mixed solution of compound 10 (1.29 g, 4.88 mmol) in ethanol (15 mL) and water (4 鉄 mL), iron powder (1.36 g, 24 mmol) and ammonium chloride (0.026 g, 0.488 mmol) were added. Stir for hours. The reaction solution was filtered through celite, the filtrate was concentrated, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 11. The following reaction was performed without purification.
　化合物１１の粗生成物(1.145g, 4.88 mmol)のDMF(15 mL)溶液に、CDI(0.87 g, 5.37 mmol)を加え室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物１２(1.17g, 4.49 mmol, 92%)を白色固体として得た。 To a solution of the crude product of Compound 11 (1.145 g, (4.88 mmol) in DMF (15 mL), CDI (0.87 g, 5.37 mmol) was added and stirred overnight at room temperature. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain Compound 12 (1.17 g, 4.49 mmol, 92%) as a white solid.
　化合物１２(0.5g, 1.918 mmol) にPOCl3(6 mL, 64.6 mmol)を加え100℃で5時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、氷水および炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を減圧下留去することで、化合物１３を得た。精製することなく次の反応を行った。 POCl 3 (6 mL, 64.6 mmol) was added to compound 12 (0.5 g, 1.918 mmol), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 5 hours. The reaction solution was concentrated, ice water and aqueous potassium carbonate solution were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. The solution was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 13. The following reaction was performed without purification.
　化合物１３の粗生成物(0.438g, 1.57 mmol)のDMF(5 mL)溶液に氷冷下にて水素化ナトリウム(0.075g, 1.884 mmol)を加え、30分攪拌した。その溶液に氷冷下SEMCl(0.334 mL, 1.884 mmol)を加え1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することで、化合物１４を得た。精製することなく次の反応を行った。 Sodium hydride (0.075 g, 1.884 mmol) was added to a DMF (5 mL) solution of the crude product of compound 13 (0.438 g, 1.57 mmol) under ice-cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. SEMCl (0.334 mL, 1.884 mmol) was added to the solution under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 14. The following reaction was performed without purification.
　化合物１４の粗生成物(0.150g, 0.366 mmol)のDMF(1 mL)溶液に炭酸セシウム(0.358g, 1.099 mmol)と化合物７(0.099g, 0.476 mmol)を加え50℃にて終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物１５(0.107 g, 0.185 mmol, 50%)を白色固体として得た。 Cesium carbonate (0.358 g, 1.099 mmol) and compound 7 (0.099 g, 0.476 mmol) were added to a DMF (1 mL) solution of the crude product of compound 14 (0.150 g, 0.366 mmol) and stirred at 50 ° C. overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain Compound 15 (0.107 g, 0.185 mmol, 50%) as a white solid.
　化合物１５(0.107g, 0.185 mmol)のTHF(1.5 mL)溶液にTBAF溶液(1M in THF,0.924 mL, 0.924 mmol)を加え、75℃にて終夜攪拌した。反応液に飽和KHSO4水溶液を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を減圧下留去することで、化合物１６を得た。精製することなく次の反応を行った。 TBAF solution (1M in THF, 0.924 mL, 0.924 mmol) was added to a THF (1.5 mL) solution of compound 15 (0.107 g, 0.185 mmol), and the mixture was stirred at 75 ° C. overnight. Saturated aqueous KHSO 4 solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solution was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 16. The following reaction was performed without purification.
　化合物１６(0.083g, 0.185 mmol)のCH2Cl2(1 mL)溶液にTFA (0.5 mL, 6.49 mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、精製した固体をろ取することで化合物（Ｉ－１－２）(0.072g, 100%)を白色固体として得た
化合物（Ｉ－１－２）；1H-NMR (DMSO-D6) δ:2.54 (s, 3H), 6,87(dd, J=1.4,8.6Hz, 2H), 7.06 (t, 8.6Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.31-7.36 8(m, 2H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.50 (dd, J=2.5, 8.4Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.78(d, J=2.5Hz, 1H) TFA (0.5 mL, 6.49 mmol) was added to a solution of compound 16 (0.083 g, 0.185 mmol) in CH 2 Cl 2 (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated, and the purified solid was collected by filtration to give compound (I-1-2) (0.072 g, 100%) as a white solid (I-1-2); 1 H-NMR ( DMSO-D 6 ) δ: 2.54 (s, 3H), 6,87 (dd, J = 1.4, 8.6Hz, 2H), 7.06 (t, 8.6Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.31-7.36 8 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.5, 8.4Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.5Hz, 1H )
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　化合物１７は、国際公開第ＷＯ２０１２／０３３１４９号パンフレット記載の方法に順じて製造した。
　化合物１７(10.0 g, 31.4 mmol)および化合物１８(5.85 mL, 47.1 mmol)のトルエン (300 mL)溶液に、BINAP(3.91 g, 6.28 mmol)、Pd2(dba)3(2.88 g, 3.14 mmol)およびNaOt-Bu(6.04 g, 62.8 mmol)を室温下順次加え、100℃にて1時間攪拌した。不溶物をろ去した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物１９(8.94 g, 21.3 mmol, 68%)を赤色液体として得た。
化合物１９； 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.04 (s, 9H), 0.93 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.90-6.91 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.05 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
Compound 17 was produced according to the method described in the pamphlet of International Publication No. WO2012 / 033149.
To a solution of compound 17 (10.0 g, 31.4 mmol) and compound 18 (5.85 mL, 47.1 mmol) in toluene (300 mL), BINAP (3.91 g, 6.28 mmol), Pd 2 (dba) 3 (2.88 g, 3.14 mmol) And NaOt-Bu (6.04 g, 62.8 mmol) were sequentially added at room temperature, followed by stirring at 100 ° C. for 1 hour. The insoluble material was removed by filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give compound 19 (8.94 g, 21.3 mmol, 68%) as a red liquid.
Compound 19; 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: -0.04 (s, 9H), 0.93 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H ), 5.45 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.90-6.91 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.05 (s, 1H) .
　化合物１９(8.94 g, 21.3 mmol)のTHF（106 ml）溶液に-78℃にてTMEDA（10.6 ml, 70.3 mmol）およびNCS（1.94 g, 14.5 mmol）を加え、-78℃にて1.3M LHMDS/THF（54.1 ml, 70.3 mmol）を滴下し1時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物２０(8.41 g, 18.5 mmol, 87%）を黄色液体として得た。
化合物２０； 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.04 (s, 9H), 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H). TMEDA (10.6 ml, 70.3 mmol) and NCS (1.94 g, 14.5 mmol) were added to a solution of compound 19 (8.94 g, 21.3 mmol) in THF (106 ml) at -78 ° C, and 1.3 M LHMDS at -78 ° C. / THF (54.1 ml, 70.3 mmol) was added dropwise and stirred for 1 hour. The reaction solution was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 20 (8.41 g, 18.5 mmol, 87%) as a yellow liquid.
Compound 20; 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: -0.04 (s, 9H), 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H ), 5.43 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H).
　化合物２０(5.00 g, 11.0 mmol)および化合物２１(4.58 g, 17.6 mmol)のTHF（50 ml）溶液に、KOt-Bu（2.22 g, 19.8 mmol）を0℃にて加え、室温にて8時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物２２（6.36 g, 9.38 mmol, 85%）を黄色液体として得た。
化合物２２； 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.04 (s, 9H), 0.12-0.14 (m, 6H), 0.92-0.95 (m, 11H), 3.63-3.67 (m, 3H), 3.82-3.84 (m, 4H), 4.10-4.15 (m, 2H), 4.29-4.32 (m, 1H), 4.41 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.39-5.46 (m, 5H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H). To a solution of compound 20 (5.00 g, 11.0 mmol) and compound 21 (4.58 g, 17.6 mmol) in THF (50 ml) was added KOt-Bu (2.22 g, 19.8 mmol) at 0 ° C, and at room temperature for 8 hours. Stir. The reaction solution was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 22 (6.36 g, 9.38 mmol, 85%) as a yellow liquid.
Compound 22; 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: -0.04 (s, 9H), 0.12-0.14 (m, 6H), 0.92-0.95 (m, 11H), 3.63-3.67 (m, 3H), 3.82- 3.84 (m, 4H), 4.10-4.15 (m, 2H), 4.29-4.32 (m, 1H), 4.41 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.39 -5.46 (m, 5H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H).
　化合物２２(6.36 g, 9.38 mmol)のジクロロメタン(31.8 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(31.8 mL, 413 mmol)を加え、0℃にて20分間攪拌した。氷冷下にて、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチ後、クロロホルムにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物２３（4.46 g, 7.99 mmol, 85%）を白色固体として得た。
化合物２３； 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.06 (s, 9H), 0.13 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.92 (t, J = 7.9 Hz, 11H), 3.69-3.79 (m, 4H), 4.13-4.14 (m, 2H), 4.30-4.32 (m, 1H), 4.40-4.41 (m, 1H), 4.92-4.94 (m, 1H), 5.43-5.51 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 9.30 (br s, 1H). Trifluoroacetic acid (31.8 mL, 413 mmol) was added to a solution of compound 22 (6.36 g, 9.38 mmol) in dichloromethane (31.8 mL), and the mixture was stirred at 0 ° C. for 20 minutes. Under ice-cooling, the reaction solution was quenched with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with chloroform, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 23 (4.46 g, 7.99 mmol, 85%) as a white solid.
Compound 23; 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: -0.06 (s, 9H), 0.13 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.92 (t, J = 7.9 Hz, 11H), 3.69-3.79 (m , 4H), 4.13-4.14 (m, 2H), 4.30-4.32 (m, 1H), 4.40-4.41 (m, 1H), 4.92-4.94 (m, 1H), 5.43-5.51 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 9.30 (br s, 1H).
　化合物２３(60.0 mg, 0.107 mmol)のTHF (0.6 mL)溶液に、シクロペンタノール(13.9 mg, 0.161 mmol)、トリフェニルホスフィン(42.3 mg, 0.161 mmol)およびDIAD(0.031 ml, 0.161 mmol)を順次加え、室温にて2.5時間攪拌した。反応液をシリカゲルに通し、化合物２４（34 mg）をそのまま次の反応に用いた。 To a solution of compound 23 (60.0 mg, 0.107 mmol) in THF (0.6 mL), cyclopentanol (13.9 mg, 0.161 mmol), triphenylphosphine (42.3 mg, 0.161 mmol) and DIAD (0.031 ml, 0.161 mmol) were sequentially added. The mixture was further stirred at room temperature for 2.5 hours. The reaction mixture was passed through silica gel, and compound 24 (34 mg) was used as such for the next reaction.
　化合物２４(34 mg, 0.054 mmol)に、1M TBAF/THF(0.814 mL, 0.814 mmol)を加え、80℃にて3.5時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン/酢酸エチルで固体化することで、化合物（Ｉ－１－３）（4.8 mg, 0.013 mmol, 23% in 2 steps）を白色固体として得た。
化合物（Ｉ－１－３）； 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.59-1.61 (m, 2H), 1.73-1.75 (m, 4H), 1.93-1.94 (m, 2H), 3.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.77-3.85 (m, 2H), 4.09-4.13 (m, 2H), 4.35 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 5.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.37-5.38 (m, 2H), 7.79 (s, 1H) 1M TBAF / THF (0.814 mL, 0.814 mmol) was added to compound 24 (34 mg, 0.054 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3.5 hours. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography and solidified with hexane / ethyl acetate to obtain compound (I-1-3) (4.8 mg, 0.013 mmol, 23% in 2 steps) as a white solid. .
Compound (I-1-3); 1H-NMR (DMSO-D 6 ) δ: 1.59-1.61 (m, 2H), 1.73-1.75 (m, 4H), 1.93-1.94 (m, 2H), 3.41 (t , J = 8.8 Hz, 1H), 3.77-3.85 (m, 2H), 4.09-4.13 (m, 2H), 4.35 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 5.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.37-5.38 (m, 2H), 7.79 (s, 1H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　化合物２５は国際公開第２０１１／０７１５６５号パンフレットに従って合成した。
　化合物２５（8.20 g, 40.3 mmol）と化合物２３（15.0 g, 26.9 mmol）のＴＨＦ（150mL）溶液に、トリフェニルホスフィン（10.6 g, 40.3 mmol）とＤＩＡＤ（7.84 mL, 40.3 mmol）を加えて室温で１５．５時間撹拌した。反応液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物２６（22.5g）を淡黄色固体として得た。
化合物２６；
Method C
LC/MS retention time =3.56 min
Mass(M+H)：784.4
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
Compound 25 was synthesized according to WO 2011/071565 pamphlet.
To a solution of compound 25 (8.20 g, 40.3 mmol) and compound 23 (15.0 g, 26.9 mmol) in THF (150 mL) was added triphenylphosphine (10.6 g, 40.3 mmol) and DIAD (7.84 mL, 40.3 mmol) at room temperature. For 15.5 hours. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 26 (22.5 g) as a pale yellow solid.
Compound 26;
Method C
LC / MS retention time = 3.56 min
Mass (M + H): 784.4
　化合物２６（21.1 g, 26.9 mmol）の塩化メチレン（30 mL）溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（31.1 mL, 404 mmol）を加えて０℃で４５分間撹拌した。その後、室温で２２時間撹拌した。反応液を減圧留去し、トルエンを添加して再び減圧留去した。残渣にＴＨＦ（100 mL）と２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で１時間撹拌後に、減圧留去した。残渣に２Ｎ塩酸と飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を減圧下で留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物（Ｉ－３－１） (14.0 g）を白色状アモルファスとして得た。
化合物（Ｉ－３－１）；1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.42 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.80-3.86 (m, 2H), 4.10-4.12 (m, 2H), 4.35-4.37 (m, 1H), 4.78-4.84 (m, 1H), 4.96 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.39-5.45 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.78-7.91 (m, 1H). A solution of compound 26 (21.1 g, 26.9 mmol) in methylene chloride (30 mL) was cooled to 0 ° C., TFA (31.1 mL, 404 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 45 min. Then, it stirred at room temperature for 22 hours. The reaction solution was distilled off under reduced pressure, toluene was added and the mixture was distilled off again under reduced pressure. To the residue were added THF (100 mL) and 2M aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then evaporated under reduced pressure. To the residue were added 2N hydrochloric acid and saturated aqueous sodium chloride solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was distilled off under reduced pressure. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound (I-3-1) (14.0 g) as a white amorphous.
Compound (I-3-1); 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.42 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.80-3.86 (m, 2H), 4.10-4.12 (m, 2H), 4.35 -4.37 (m, 1H), 4.78-4.84 (m, 1H), 4.96 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.39-5.45 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.78-7.91 (m, 1H).
　化合物（Ｉ－３－１）（5.0 g, 10.33 mmol）のＤＭＦ（50 mL）溶液にＨＡＴＵ（5.89 g, 15.50 mmol）、ジメチルアミンのＴＨＦ溶液（10.3 mL, 20.67 mmol）、トリエチルアミン（2.1 ml, 15.50 mmol）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応液を２８％アンモニア水でクエンチ後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を添加し、氷冷下で２時間撹拌した。析出した粉末をろ取、水洗、乾燥させた。得られた固体を酢酸エチルで洗浄することで、化合物（Ｉ－３－２）（3.45 g, 6.75 mmol, 65.3%）を白色固体として得た。
化合物（Ｉ－３－２）；1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.91 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.10-4.17 (m, 2H), 4.36 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.37-5.42 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 12.59 (br s, 1H). Compound (I-3-1) (5.0 g, 10.33 mmol) in DMF (50 mL) was added HATU (5.89 g, 15.50 mmol), dimethylamine in THF (10.3 mL, 20.67 mmol), triethylamine (2.1 ml, 15.50 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was quenched with 28% aqueous ammonia, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water were added, and the mixture was stirred for 2 hours under ice cooling. The precipitated powder was collected by filtration, washed with water and dried. The obtained solid was washed with ethyl acetate to give compound (I-3-2) (3.45 g, 6.75 mmol, 65.3%) as a white solid.
Compound (I-3-2); 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.91 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.10-4.17 (m, 2H), 4.36 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 4.6 Hz, 1H ), 4.97 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.37-5.42 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 12.59 (br s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　化合物２３(100 mg, 0.179 mmol)、3-シアノフェニルボロン酸 ２７(52.6 mg, 0.358 mmol)およびリン酸水素二カリウム (62.4 mg, 0.358 mmol)のDMSO (1 mL)溶液を50℃に昇温した後、Cu(OTf)2 (32.4 mg, 0.090 mmol)、DABCO (10.05 mg, 0.090 mmol)およびトリエチルアミン (49.7 μL, 0.358 mmol)を順次添加し、50℃で2時間攪拌した。2時間後に、Cu(OTf)2 (32.4 mg, 0.090 mmol)、DABCO (10.05 mg, 0.090 mmol)およびトリエチルアミン (49.7 μL, 0.358 mmol)を追加する操作を2回繰り返し、反応をほぼ完結させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物２８(40.7 mg, 0.062 mmol, 35%)を無色液体として得た。
化合物２８; 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.09 (9H, s), 0.12 (6H, d, J = 7.0 Hz), 0.84 (2H, t, J= 8.0 Hz), 0.92 (9H, s), 3.53 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.62 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.83 (1H, dd, J= 8.2, 6.4 Hz), 4.08-4.18 (2H, m), 4.26-4.34 (1H, m), 4.41 (1H, t, J = 5.3 Hz), 4.92 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.30 (2H, dd, J= 15.2, 11.4 Hz), 5.50 (1H, q, J = 5.8 Hz), 7.33-7.40 (2H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.87 (1H, s). 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
A solution of compound 23 (100 mg, 0.179 mmol), 3-cyanophenylboronic acid 27 (52.6 mg, 0.358 mmol) and dipotassium hydrogen phosphate (62.4 mg, 0.358 mmol) in DMSO (1 mL) was heated to 50 ° C. Then, Cu (OTf) 2 (32.4 mg, 0.090 mmol), DABCO (10.05 mg, 0.090 mmol) and triethylamine (49.7 μL, 0.358 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. Two hours later, the operation of adding Cu (OTf) 2 (32.4 mg, 0.090 mmol), DABCO (10.05 mg, 0.090 mmol) and triethylamine (49.7 μL, 0.358 mmol) was repeated twice to almost complete the reaction. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 28 (40.7 mg, 0.062 mmol, 35%) as a colorless liquid.
Compound 28; 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: -0.09 (9H, s), 0.12 (6H, d, J = 7.0 Hz), 0.84 (2H, t, J = 8.0 Hz), 0.92 (9H, s ), 3.53 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.62 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 8.2, 6.4 Hz), 4.08-4.18 (2H, m), 4.26 -4.34 (1H, m), 4.41 (1H, t, J = 5.3 Hz), 4.92 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.30 (2H, dd, J = 15.2, 11.4 Hz), 5.50 (1H, q, J = 5.8 Hz), 7.33-7.40 (2H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.87 (1H, s).
化合物２８(40 mg, 0.061 mmol)の塩化メチレン (400 μL)溶液にトリフルオロ酢酸 (400 μL)を加え、室温下6.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出、飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物（Ｉ－３－３）(15.5 mg, 0.037 mmol, 62%)を白色固体として得た。
化合物（Ｉ－３－３）; 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.40 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.86 (1H, t, J= 7.8 Hz), 4.03-4.18 (2H, m), 4.33 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.78 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.95 (1H, d, J= 6.8 Hz), 5.34-5.45 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.99 (1H, br s). Trifluoroacetic acid (400 μL) was added to a methylene chloride (400 μL) solution of compound 28 (40 mg, 0.061 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 6.5 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound (I-3-3) (15.5 mg, 0.037 mmol, 62%) as a white solid.
Compound (I-3-3); 1 H-NMR (DMSO-D 6 ) δ: 3.40 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.86 (1H, t , J = 7.8 Hz), 4.03-4.18 (2H, m), 4.33 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.78 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.95 (1H, d, J = 6.8 Hz ), 5.34-5.45 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.99 (1H , br s).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　化合物２９(1.00 g, 3.84 mmol)のジクロロメタン (40 mL)溶液に、ピリジン (0.62 mL, 7.68 mmol)およびTf2Oのジクロロメタン溶液 (1M solution, 7.68 mL, 7.68 mmol)を氷冷下加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を水でクエンチ後、希塩酸および飽和重層水で洗浄し、酢酸エチルにて抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物３０(1.51 g, 3.85 mmol, quant.)を無色液体として得た。
化合物３０; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.10-0.12 (m, 6H), 0.90 (s, 9H), 3.60 (dd, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 4.12-4.18 (m, 2H), 4.32-4.33 (m, 1H), 4.63-4.63 (m, 2H), 5.29-5.30 (m, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
To a solution of compound 29 (1.00 g, 3.84 mmol) in dichloromethane (40 mL) was added pyridine (0.62 mL, 7.68 mmol) and Tf2O in dichloromethane (1M solution, 7.68 mL, 7.68 mmol) under ice-cooling. Stir overnight. The reaction mixture was quenched with water, washed with dilute hydrochloric acid and saturated multilayered water, and extracted with ethyl acetate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain Compound 30 (1.51 g, 3.85 mmol, quant.) As a colorless liquid.
Compound 30; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.10-0.12 (m, 6H), 0.90 (s, 9H), 3.60 (dd, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 4.12-4.18 (m, 2H), 4.32-4.33 (m, 1H), 4.63-4.63 (m, 2H), 5.29-5.30 (m, 1H).
化合物３０(1.51 g, 3.85 mmol)のDMF (15 mL)溶液に、アジ化ナトリウム (0.994 g, 15.3 mmol)を氷冷下加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を水でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。得られた化合物３１をTHF (10 mL)に溶かし、水 (1 mL)およびトリフェニルホスフィン (1.50 g, 5.73 mmol)を室温下加え、3時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた化合物をメタノール (10 mL)に溶かし、無水酢酸 (0.72 mL, 7.64 mmol)を室温下加え、そのまま終夜撹拌した。反応液を飽和重層水でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去し、化合物３２を含む粗成生物（1.13 g）を得た。 To a solution of compound 30 (1.51 g, 3.85 mmol) in DMF (15 mL), sodium azide 0.99 (0.994 g, 15.3 mmol) was added under ice-cooling and stirred at room temperature overnight. The reaction solution was quenched with water and extracted with ethyl acetate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained compound 31 was dissolved in THF (10 mL), and water (1 mL) and triphenylphosphine (1.50 L, 5.73 mmol) were added at room temperature, followed by heating under reflux for 3 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and dried over sodium sulfate. The compound obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in methanol (10 mL), acetic anhydride (0.72 mL, 7.64 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. The reaction solution was quenched with saturated multistory water, extracted with ethyl acetate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product (1.13 g) containing compound 32.
　粗生成物３２(1.13 g)のTHF (6 mL)溶液に、TBAFのTHF溶液 (1M solution, 2.47 mL, 2.47 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物３３（349 mg, 1.87 mmol, 49% in 3 steps）を茶色液体として得た。
化合物３３;  1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.36-3.39 (m, 2H), 3.79 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.13-4.14 (m, 1H), 4.23-4.25 (m, 1H), 4.33-4.37 (m, 2H), 4.81 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H). A THF solution (1M solution, 2.47 mL, 2.47 mmol) of TBAF was added to a THF (6 mL) solution of the crude product 32 (1.13 g), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain Compound 33 (349 mg, 1.87 mmol, 49% in 3 steps) as a brown liquid.
Compound 33; 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.36-3.39 (m, 2H), 3.79 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.13-4.14 ( m, 1H), 4.23-4.25 (m, 1H), 4.33-4.37 (m, 2H), 4.81 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　化合物１７(10.0 g, 31.4 mmol)および2,6-ジフルオロベンジルアルコール ３４(6.79 g, 47.1 mmol)のトルエン (300 mL)溶液に、BINAP (3.91 g, 6.28 mmol)、Pd2(dba)3 (2.88 g, 3.14 mmol)およびNaOt-Bu (6.04 g, 62.8 mmol)を室温下順次加え、100℃にて5時間攪拌した。反応液を水でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物３５(11.9 g, 28.0 mmol, 89%)を赤色液体として得た。
化合物３５；  1H-NMR (CDCl3) δ: -0.02-0.01 (m, 9H), 0.96-0.98 (m, 2H), 3.66-3.68 (m, 2H), 5.61-5.63 (m, 4H), 6.96-6.98 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.09 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
To a solution of compound 17 (10.0 g, 31.4 mmol) and 2,6-difluorobenzyl alcohol 34 (6.79 g, 47.1 mmol) in toluene (300 mL), BINAP (3.91 g, 6.28 mmol), Pd2 (dba) 3 (2.88 g, 3.14 mmol) and NaOt-Bu (6.04 g, 62.8 mmol) were sequentially added at room temperature, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 5 hours. The reaction solution was quenched with water and extracted with ethyl acetate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 35 (11.9 g, 28.0 mmol, 89%) as a red liquid.
Compound 35; 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.02-0.01 (m, 9H), 0.96-0.98 (m, 2H), 3.66-3.68 (m, 2H), 5.61-5.63 (m, 4H), 6.96- 6.98 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.09 (s, 1H).
　化合物３５(9.72 g, 22.8 mmol)のTHF（97 ml）溶液に-78℃にてTMEDA（11.4 ml, 75.0 mmol）およびNCS（4.57 g, 34.2 mmol）を加え、-78℃にて1.0M LHMDS/THF（75.0 ml, 75.0 mmol）を20分間かけて滴下しそのまま10分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物３６(7.95 g, 17.3 mmol, 76%）を橙色液体として得た。
化合物３６；  1H-NMR (CDCl3) δ: -0.01 (s, 9H), 0.95-1.00 (m, 2H), 3.71 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 5.61-5.66 (m, 4H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.99 (s, 1H). TMEDA (11.4 ml, 75.0 mmol) and NCS (4.57 g, 34.2 mmol) were added to a solution of compound 35 (9.72 g, 22.8 mmol) in THF (97 ml) at -78 ° C, and 1.0M LHMDS at -78 ° C. / THF (75.0 ml, 75.0 mmol) was added dropwise over 20 minutes and the mixture was stirred for 10 minutes. The reaction solution was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 36 (7.95 g, 17.3 mmol, 76%) as an orange liquid.
Compound 36; 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.01 (s, 9H), 0.95-1.00 (m, 2H), 3.71 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 5.61-5.66 (m, 4H), 6.94 -7.00 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.99 (s, 1H).
化合物３６(90.0 mg, 0.195 mmol)および化合物３３(54.9 mg, 0.293 mmol)のDMF（0.9 ml）溶液に、水素化ナトリウム（11.7 mg, 0.293 mmol）を室温にて加え、そのまま終夜攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物３７（104 mg, 0.170 mmol, 87%）を無色液体として得た。
化合物３７；
Method C
LC/MS retention time =2.59 min
Mass(M+H)：469.20 Sodium hydride (11.7 mg, 0.293 mmol) was added to a DMF (0.9 ml) solution of compound 36 (90.0 mg, 0.195 mmol) and compound 33 (54.9 mg, 0.293 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. The reaction solution was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 37 (104 mg, 0.170 mmol, 87%) as a colorless liquid.
Compound 37;
Method C
LC / MS retention time = 2.59 min
Mass (M + H): 469.20
　化合物３７(104 mg, 0.170 mmol)にTBAFのTHF溶液 (1M solution, 2.54 mL, 2.54 mmol)を加え、80℃にて2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン/酢酸エチルで固体化することで、化合物（Ｉ－３－４）（30.0 mg, 0.062 mmol, 37%）を白色固体として得た。
化合物（Ｉ－３－４）； 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.87 (s, 3H), 3.90-3.94 (m, 2H), 4.09-4.11 (m, 1H), 4.24-4.32 (m, 1H), 4.45-4.46 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 5.43-5.46 (m, 3H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H). A THF solution of TBAF (1M solution, 2.54 mL, 2.54 mmol) was added to compound 37 (104 mg, 0.170 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography, and solidified with hexane / ethyl acetate to give compound (I-3-4) (30.0 mg, 0.062 mmol, 37%) as a white solid. Got as.
Compound (I-3-4); 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.87 (s, 3H), 3.90-3.94 (m, 2H), 4.09-4.11 (m, 1H), 4.24-4.32 (m, 1H), 4.45-4.46 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 5.43-5.46 (m, 3H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.79 -7.82 (m, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　化合物３８(1.00 g, 2.17 mmol)および化合物３９(1.00 g, 4.34 mmol)のDMF（10 ml）溶液に、水素化ナトリウム（0.348 mg, 8.69 mmol）を氷冷下加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４０（1.27 g, 1.95 mmol, 84%）を無色液体として得た。
化合物４０；
Method B
LC/MS retention time =2.81 min
Mass(M+H)：655.15
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
Sodium hydride (0.348 mg, 8.69 mmol) was added to a solution of compound 38 (1.00 g, 2.17 mmol) and compound 39 (1.00 g, 4.34 mmol) in DMF (10 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature. . The reaction solution was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 40 (1.27 g, 1.95 mmol, 84%) as a colorless liquid.
Compound 40;
Method B
LC / MS retention time = 2.81 min
Mass (M + H): 655.15
　化合物４０(1.14 g, 1.74 mmol)のDMF（11 ml）溶液に、ヨウ化メチル（0.435 mL, 6.96 mmol）および炭酸カリウム（962 mg, 6.96 mmol）を氷冷下加え、室温にて4時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４１（977 mg, 1.46 mmol, 84%）を白色固体として得た。
化合物４１；
Method B
LC/MS retention time =3.09 min
Mass(M+H)：669.35 To a solution of compound 40 (1.14 g, 1.74 mmol) in DMF (11 ml), methyl iodide (0.435 mL, 6.96 mmol) and potassium carbonate (962 mg, 6.96 mmol) were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. did. The reaction solution was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 41 (977 mg, 1.46 mmol, 84%) as a white solid.
Compound 41;
Method B
LC / MS retention time = 3.09 min
Mass (M + H): 669.35
化合物４１(631 mg, 0.943 mmol)のジクロロメタン（12 ml）溶液に、トリフルオロ酢酸（5.0 mL, 64.9 mmol）を氷冷下加え、室温にて30分間攪拌した。反応液に2N水酸化ナトリウム水溶液を加えpHを12に調整後、2N塩酸を滴下し、pHを6に調整した。酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４２（427 mg, 0.750 mmol, 80%）を得た。
化合物４２；
Method C
LC/MS retention time =2.10 min
Mass(M+H)：569.20 To a solution of compound 41 (631 mg, 0.943 mmol) in dichloromethane (12 ml) was added trifluoroacetic acid (5.0 mL, 64.9 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 2N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution to adjust the pH to 12, and then 2N hydrochloric acid was added dropwise to adjust the pH to 6. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 42 (427 mg, 0.750 mmol, 80%).
Compound 42;
Method C
LC / MS retention time = 2.10 min
Mass (M + H): 569.20
　化合物４２(378 mg, 0.662 mmol)のDMF (3.8 mL)溶液に、酢酸 (0.057 mL, 0.993 mmol)、HATU (378 mg, 0.993 mmol)およびトリエチルアミン (0.275 mL, 1.99 mmol)を氷冷下で順次加え、室温に昇温後30分間攪拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルにて抽出した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗成生物（341 mg）をそのまま次の反応に用いた。粗生成物（341 mg）のジクロロメタン（1.7 ml）溶液に、トリフルオロ酢酸（1.7 mL, 22.1 mmol）を氷冷下加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に2N水酸化ナトリウム水溶液を加えpHを12に調整後、2N塩酸を滴下し、pHを4に調整した。THFにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物（Ｉ－３－５）（71.1 mg, 0.152 mmol, 23% in 2 steps）を得た。
化合物（Ｉ－３－５）;  1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.96-1.99 (m, 3H), 2.34-2.37 (m, 1H), 2.65-2.71 (m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 4.04-4.08 (m, 1H), 4.46-4.73 (m, 1H), 5.44-5.52 (m, 3H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.80 (s, 1H). To a solution of compound 42 (378 mg, 0.662 mmol) in DMF (3.8 mL), acetic acid (0.057 mL, 0.993 mmol), HATU (378 mg, 0.993 mmol) and triethylamine (0.275 mL, 1.99 mmol) were sequentially added under ice cooling. In addition, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes. Saturated multistory water was added to the reaction solution, and the organic layer extracted with ethyl acetate was dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting crude product (341 mg) was used in the next reaction as it was. To a solution of the crude product (341 mg) in dichloromethane (1.7 ml) was added trifluoroacetic acid (1.7 mL, 22.1 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature overnight. 2N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution to adjust the pH to 12, and then 2N hydrochloric acid was added dropwise to adjust the pH to 4. Extraction was performed with THF, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound (I-3-5) (71.1 mg, 0.152 mmol, 23% in 2 steps).
Compound (I-3-5); 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.96-1.99 (m, 3H), 2.34-2.37 (m, 1H), 2.65-2.71 (m, 1H), 3.80-3.84 ( m, 1H), 4.04-4.08 (m, 1H), 4.46-4.73 (m, 1H), 5.44-5.52 (m, 3H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.80 (s, 1H).
　化合物（Ｉ－３－５）(61.0 mg, 0.130 mmol)のTHF（1 mL）溶液にクロロギ酸エチル（0.031 mL, 0.328 mmol）、トリエチルアミン (0.045 mL, 0.328 mmol)を氷冷下順次加え、室温にて45分間攪拌した。続いて反応液に水素化ホウ素ナトリウム（12.4 mg, 0.328 mmol）、メタノール (1.0 mL)を氷冷下順次加え、室温にて2時間攪拌した。反応液にアンモニア水 (28%, 1.5 mL)を加え、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン/酢酸エチルで固体化することで、化合物（Ｉ－３－６）（32.5 mg, 0.072 mmol, 55%）を白色固体として得た。
化合物（Ｉ－３－６）；  1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.96-2.07 (m, 3H), 2.30-2.37 (m, 2H), 3.43-3.47 (m, 1H), 3.60-3.74 (m, 2H), 3.93-4.08 (m, 2H), 4.86-4.96 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.51-5.55 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H). To a solution of compound (I-3-5) (61.0 mg, 0.130 mmol) in THF (1 mL), ethyl chloroformate (0.031 mL, 0.328 mmol) and triethylamine (0.045 mL, 0.328 mmol) were sequentially added under ice-cooling. For 45 minutes. Subsequently, sodium borohydride (12.4 mg, 0.328 mmol) and methanol (1.0 mL) were sequentially added to the reaction solution under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Aqueous ammonia (28%, 1.5 mL) was added to the reaction mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography and solidified with hexane / ethyl acetate to obtain compound (I-3-6) (32.5 mg, 0.072 mmol, 55%) as a white solid.
Compound (I-3-6); 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.96-2.07 (m, 3H), 2.30-2.37 (m, 2H), 3.43-3.47 (m, 1H), 3.60-3.74 ( m, 2H), 3.93-4.08 (m, 2H), 4.86-4.96 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.51-5.55 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.49-7.57 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　化合物２１(2.00 g, 7.68 mmol)のジクロロメタン (20 mL)溶液に、トリエチルアミン (2.13 mL, 15.4 mmol)およびメタンスルホニルクロリド (0.778 mL, 9.98 mmol)を氷冷下加え、そのまま1時間攪拌した。反応液を水でクエンチ後、クロロホルムにて抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４３(2.30 g, 6.79 mmol, 89%)を無色液体として得た。
化合物４３; 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.01-0.00 (m, 6H), 0.79 (t, J = 2.8 Hz, 9H), 3.00 (s, 3H), 3.53 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 8.8, 6.5 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 9.4, 6.5 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 10.2, 3.7 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.4, 6.8 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
Triethylamine (2.13 mL, 15.4 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.778 mL, 9.98 mmol) were added to a solution of compound 21 (2.00 g, 7.68 mmol) in dichloromethane (20 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction solution was quenched with water and extracted with chloroform. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 43 (2.30 g, 6.79 mmol, 89%) as a colorless liquid.
Compound 43; 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.01-0.00 (m, 6H), 0.79 (t, J = 2.8 Hz, 9H), 3.00 (s, 3H), 3.53 (t, J = 8.1 Hz, 1H ), 3.79 (dd, J = 8.8, 6.5 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 9.4, 6.5 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 10.2, 3.7 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.4, 6.8 Hz, 1H).
　化合物４３(2.30 mg, 6.79 mmol)のDMA (20 ml)溶液にチオ酢酸カリウム (1.55 g, 13.59 mmol)を加え、90℃にて3時間攪拌した。反応液を水でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出した。減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４４（1.25 g, 3.92 mmol, 58%）を得た。
化合物４４;  1H-NMR (CDCl3) δ: -0.01-0.00 (m, 6H), 0.78 (d, J = 6.9 Hz, 9H), 2.23 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 1H), 3.67-3.73 (m, 2H), 3.87-3.88 (m, 1H), 4.14-4.17 (m, 2H), 4.28-4.33 (m, 2H). To a solution of compound 43 (2.30 mg, 6.79 mmol) in DMA (20 ml) was added potassium thioacetate (1.55 g, 13.59 mmol), and the mixture was stirred at 90 ° C. for 3 hours. The reaction solution was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain Compound 44 (1.25 g, 3.92 mmol, 58%).
Compound 44; 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.01-0.00 (m, 6H), 0.78 (d, J = 6.9 Hz, 9H), 2.23 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz , 1H), 3.67-3.73 (m, 2H), 3.87-3.88 (m, 1H), 4.14-4.17 (m, 2H), 4.28-4.33 (m, 2H).
　化合物４４(1.25 g, 3.92 mmol)のメタノール (10 mL)溶液に、2規定の水酸化ナトリウム水溶液 (2.94 mL, 5.89 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４５（0.980 g, 3.54 mmol, 90%）を無色液体として得た。
化合物４５；  1H-NMR (CDCl3) δ: 0.00-0.01 (m, 6H), 0.80 (t, J = 1.3 Hz, 9H), 1.63-1.65 (m, 1H), 3.25-3.26 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.68-3.71 (m, 2H), 4.07-4.09 (m, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.42-4.43 (m, 1H). To a solution of compound 44 (1.25 g, 3.92 mmol) in methanol (10 mL) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (2.94 mL, 5.89 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Water was added to the reaction solution, extracted with chloroform, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 45 (0.980 g, 3.54 mmol, 90%) as a colorless liquid.
Compound 45; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.00-0.01 (m, 6H), 0.80 (t, J = 1.3 Hz, 9H), 1.63-1.65 (m, 1H), 3.25-3.26 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.68-3.71 (m, 2H), 4.07-4.09 (m, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.42-4.43 (m , 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　化合物４６(1.50 g, 3.93 mmol)および化合物２１(1.29 g, 4.97 mmol)のTHF（15 ml）溶液に、KOt-Bu（0.558 g, 4.97 mmol）を氷冷下加え、そのまま2時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４７（2.26 g, 3.74 mmol, 95%）を黄色固体として得た。
化合物４７；
Method C
LC/MS retention time =3.23 min
Mass(M+H)：604.15, 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
To a solution of compound 46 (1.50 g, 3.93 mmol) and compound 21 (1.29 g, 4.97 mmol) in THF (15 ml) was added KOt-Bu (0.558 g, 4.97 mmol) under ice-cooling, and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction solution was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 47 (2.26 g, 3.74 mmol, 95%) as a yellow solid.
Compound 47;
Method C
LC / MS retention time = 3.23 min
Mass (M + H): 604.15,
化合物４７(520 mg, 0.860 mmol)のDMF (5.2 ml)溶液に、トリエチルアミン (1.19 ml, 8.60 mmol)、ギ酸 (0.330 ml, 8.60 mmol)およびPd(PPh3)4 (99.0 mg, 0.086 mmol)を室温下順次加え、80℃にて1時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４８(368 mg, 0.700 mmol, 81%)を無色液体として得た。
化合物４８； 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.00 (s, 9H), 0.16-0.17 (m, 6H), 0.92-0.95 (m, 12H), 3.56 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3.82-3.84 (m, 1H), 4.02-4.17 (m, 2H), 4.38-4.40 (m, 1H), 4.46 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.49-5.49 (m, 2H), 5.56-5.57 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H). To a DMF (5.2 ml) solution of compound 47 (520 mg, 0.860 mmol), triethylamine (1.19 ml, 8.60 mmol), formic acid (0.330 ml, 8.60 mmol) and Pd (PPh3) 4 (99.0 mg, 0.086 mmol) The mixture was added sequentially and stirred at 80 ° C. for 1 hour. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography to give compound 48 (368 mg, 0.700 mmol, 81%) as a colorless liquid.
Compound 48; 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.00 (s, 9H), 0.16-0.17 (m, 6H), 0.92-0.95 (m, 12H), 3.56 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3.82-3.84 (m, 1H), 4.02-4.17 (m, 2H), 4.38-4.40 (m, 1H), 4.46 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.91 ( t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.49-5.49 (m, 2H), 5.56-5.57 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H).
化合物４８(2.91 g, 5.54 mmol)のクロロホルム（30 ml）溶液に、mCPBA（70%, 3.44 g, 14.0 mmol）を氷冷下加え、50℃にて終夜撹拌した。反応液を水でクエンチ後、不溶物をろ過し、クロロホルムにて抽出した。減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４９(1.19 g, 2.20 mmol, 40%）を無色液体として得た。
化合物４９；
Method C
LC/MS retention time =2.77 min
Mass(M+H)：542.30 MCPBA (70%, 3.44 g, 14.0 mmol) was added to a solution of compound 48 (2.91 g, 5.54 mmol) in chloroform (30 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight. After the reaction solution was quenched with water, insolubles were filtered and extracted with chloroform. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain Compound 49 (1.19 g, 2.20 mmol, 40%) as a colorless liquid.
Compound 49;
Method C
LC / MS retention time = 2.77 min
Mass (M + H): 542.30
化合物４９(1.19 g, 2.20 mmol)のTHF（11 ml）溶液に、TFAA（3.05 ml, 21.6 mmol）およびトリエチルアミン (0.896 ml, 6.38 mmol)を氷冷下加え、室温にて1時間攪拌した。2規定の水酸化ナトリウム水溶液でクエンチ後、塩酸にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣 (1.88 g）は精製せずにそのまま次の反応に用いた。 To a solution of compound 49 (1.19 g, 2.20 mmol) in THF (11 ml), TFAA (3.05 ml, 21.6 mmol) and triethylamine (0.896 ml, 6.38 mmol) were added with ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After quenching with 2N aqueous sodium hydroxide solution, the mixture was neutralized with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The residue (1.88 g) obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was directly used in the next reaction without purification.
　上記残渣の半分量 (940 mg)をTHF (5 ml)に溶解し、室温にて化合物５１(518mg, 1.627mmol)、PPh3 (428 mg, 1.627 mmol)を加えた。その後、0℃にてDIAD (0.32 ml, 1.627 mmol)を滴下し、滴下完了後、室温にて4時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物５２(237 mg, 0.281 mmol, 26% in 2 steps)を得た。 Half of the above residue (940 mg) was dissolved in THF (5 ml), and Compound 51 (518 mg, 1.627 mmol) and PPh3 (428 mg, 1.627 mmol) were added at room temperature. Then, DIAD (0.32 ml, 1.627 mmol) was added dropwise at 0 ° C, and after completion of the addition, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain Compound 52 (237 mg, 0.28 mmol, 26% in 2) steps).
　化合物５２(230 mg, 0.273 mmol)にTBAFのTHF溶液(1M solution, 0.55 ml, 0.55mmol)を加え、75℃にて終夜撹拌した。反応終了後、反応液を水でクエンチ、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ－４－１）(88 mg, 0.182mmol, 67%)を白色固体として得た。
化合物（Ｉ－４－１）；
Method A
LC/MS retention time =1.37 min
Mass(M+H)：484 A THF solution of TBAF (1M solution, 0.55 ml, 0.55 mmol) was added to compound 52 (230 mg, 0.273 mmol), and the mixture was stirred at 75 ° C. overnight. After completion of the reaction, the reaction solution was quenched with water and extracted with ethyl acetate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound (I-4-1) (88 mg, 0.182 mmol, 67%) as a white solid.
Compound (I-4-1);
Method A
LC / MS retention time = 1.37 min
Mass (M + H): 484
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　米国公開第２０１２／２３８７５１号に従って化合物５４を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
Compound 54 was synthesized according to US Publication No. 2012/238751.
　化合物５４（1.76 g, 9.36 mmol）の酢酸溶液（20 mL）溶液に、N-ヨードスクシンイミド（2.32 g, 10.29 mmol）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮後に飽和重層水でクエンチし、酢酸エチルにて抽出した。減圧下溶媒を留去し、化合物５５(3.0 g)を粗生成物として得た。 N-iodosuccinimide (2.32 g, 10.29 mmol) was added to a solution of compound 54 (1.76 g, 9.36 mmol) in acetic acid (20 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, quenched with saturated multilayered water, and extracted with ethyl acetate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 55 (3.0 g) as a crude product.
　化合物５５(2.8 g, 8.92 mmol)のエタノール(20 ml)溶液に、鉄(3.49 g, 62.4 mmol)、水(10 ml)、酢酸 (2.0 ml, 35.7 mmol)を添加し、1.5時間加熱還流を行った。反応液をセライトろ過して、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルにて抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物５６(2.37 g, 8.34 mmol, 94%)を無色液体として得た。
化合物５６; 1H-NMR (CDCl3) δ:2.85 (s, 3H), 3.03 (br s, 2H), 4.05 (br s, 1H), 6.25 (d, J = 10.0 Hz, 1H). To a solution of compound 55 (2.8 g, 8.92 mmol) in ethanol (20 ml) was added iron (3.49 g, 62.4 mmol), water (10 ml), acetic acid (2.0 ml, 35.7 mmol), and heated to reflux for 1.5 hours. went. The reaction mixture was filtered through celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was extracted with ethyl acetate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 56 (2.37 g, 8.34 mmol, 94%) as a colorless liquid.
Compound 56; 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.85 (s, 3H), 3.03 (br s, 2H), 4.05 (br s, 1H), 6.25 (d, J = 10.0 Hz, 1H).
　化合物５６(1.35 g, 4.75 mmol)のエタノール(10 ml)溶液に、オルトぎ酸トリエチル(1.187 ml, 7.13 mmol)を添加し、1.5時間加熱還流を行った。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を酢酸エチルとヘキサンで洗浄することで化合物５７(0.95 g, 3.23 mmol, 68%)を灰色固体として得た。
化合物５７; 1H-NMR (CDCl3) δ:3.83 (s, 3H), 6.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H). Triethyl orthoformate (1.187 ml, 7.13 mmol) was added to a solution of compound 56 (1.35 g, 4.75 mmol) in ethanol (10 ml), and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was washed with ethyl acetate and hexane to obtain Compound 57 (0.95 g, 3.23 mmol, 68%) as a gray solid.
Compound 57; 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.83 (s, 3H), 6.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H).
　化合物５７(650 mg, 2.211 mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(255 mg, 0.221 mmol)のジオキサン(5 ml)溶液にトリブチルエチニルすず(1.9 ml, 6.63 mmol)を添加し、１００℃で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物５８を含む粗成生物（0.6 g）を得た。 Tributylethynyltin (1.9 ml, 6.63 mmol) was added to a solution of compound 57 (650) mg, 2.211 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (255 mg, 0.221 mmol) in dioxane (5 ml). Stir at 4 ° C. for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (0.6 g) containing Compound 58.
　化合物５８(140 mg, 0.721 mmol)のジオキサン(1.8 ml)と水(0.6 ml)の混合溶液に、2,6-ルチジン(0.17 ml, 1.442 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム(617 mg, 2.88 mmol)、四酸化オスミウム(52.4 mg, 0.014 mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて、ろ過し、ろ液を酢酸エチルにて抽出した。減圧下溶媒を留去し、化合物５９(140 mg)を粗生成物として得た。 Compound 58 (140 mg, 0.721 mmol) in a mixed solution of dioxane (1.8 ml) and water (0.6 ml), 2,6-lutidine (0.17 ml, 1.442 mmol), sodium periodate (617 mg, 2.88 mmol) , Osmium tetroxide (52.4 mg, 0.014 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution and filtered, and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 59 (140 mg) as a crude product.
　化合物５９(140 mg, 0.714 mmol)のメタノール(10 ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(32.4 mg, 0.856 mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウムでクエンチ後、酢酸エチルにて抽出した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を酢酸エチルとヘキサンで洗浄することで化合物６０(75.0 mg, 0.378 mmol, 53%)を白色固体として得た。
化合物６０; 1H-NMR (DMSO-D6) δ:3.82 (s, 3H), 4.60 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.21 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H). Sodium borohydride (32.4 mg, 0.856 mmol) was added to a solution of compound 59 (140 mg, 0.714 mmol) in methanol (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was quenched with saturated ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was washed with ethyl acetate and hexane to obtain Compound 60 (75.0 mg, 0.378 mmol, 53%) as a white solid.
Compound 60; 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.82 (s, 3H), 4.60 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.21 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　化合物６１(3.0 g, 19.59 mmol)のDMF(0.5 ml)溶液を０℃に冷却し、(2-ブロモエトキシ)tert-ブチルジメチルシラン(5.0 ml, 23.51 mmol)、水素化ナトリウム(0.705 g, 29.4 mmol)を添加し、０℃で1時間撹拌した。反応液を水でクエンチ後、ジエチルエーテルにて抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物６２(3.2 g, 10.27 mmol, 52%)を無色液体として得た。
化合物６２; 1H-NMR (CDCl3) δ:-0.15 (s, 6H), 0.81 (s, 9H), 3.89 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
A solution of compound 61 (3.0 g, 19.59 mmol) in DMF (0.5 ml) was cooled to 0 ° C., (2-bromoethoxy) tert-butyldimethylsilane (5.0 ml, 23.51 mmol), sodium hydride (0.705 g, 29.4 mmol). mmol) was added and stirred at 0 ° C. for 1 h. The reaction solution was quenched with water and extracted with diethyl ether. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 62 (3.2 g, 10.27 mmol, 52%) as a colorless liquid.
Compound 62; 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.15 (s, 6H), 0.81 (s, 9H), 3.89 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H).
　ジイソプロピルアミン(0.28 ml, 1.93 mmol)のTHF (2.0 ml)溶液を０℃に冷却し、n-ブチルリチウム(1.2 ml, 1.93 mmol)を添加し、０℃で１５分撹拌した。反応液を－７８℃に冷却し、化合物６２(500 mg, 1.605 mmol)のTHF溶液(1.0 ml)を添加して１時間撹拌した。N-ホルミル-N-メチルアニリン(0.30 ml, 2.408 mmol)を添加し、－７８℃で１時間撹拌した。反応液を水でクエンチ後、室温まで昇温し、酢酸エチルにて抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物６３(240 mg, 0.707 mmol, 44%)を白色固体として得た。
化合物６３; 1H-NMR (CDCl3) δ:-0.15 (s, 6H), 0.79 (s, 9H), 3.90 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 10.40 (s, 1H). A solution of diisopropylamine (0.28 ml, 1.93 mmol) in THF (2.0 ml) was cooled to 0 ° C., n-butyllithium (1.2 ml, 1.93 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes. The reaction solution was cooled to −78 ° C., a THF solution (1.0 ml) of compound 62 (500 mg, 1.605 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. N-formyl-N-methylaniline (0.30 ml, 2.408 mmol) was added and stirred at −78 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was quenched with water, warmed to room temperature, and extracted with ethyl acetate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 63 (240 mg, 0.707 mmol, 44%) as a white solid.
Compound 63; 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.15 (s, 6H), 0.79 (s, 9H), 3.90 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 10.40 (s, 1H).
　化合物６３(240 mg, 0.707 mmol)のメタノール(2.0 ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(40.1 mg, 1.061 mmol)を添加し、室温で30分撹拌した。反応液を水でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出した。反応液を減圧濃縮し、化合物６４(200 mg, 0.586 mmol, 83%)を無色液体として得た。
化合物６４; 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.15 (s, 6H), 0.81 (s, 9H), 1.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.88 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H). Sodium borohydride (40.1 mg, 1.061 mmol) was added to a solution of compound 63 (240 mg, 0.707 mmol) in methanol (2.0 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 64 (200 mg, 0.586 mmol, 83%) as a colorless liquid.
Compound 64; 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.15 (s, 6H), 0.81 (s, 9H), 1.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.88 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.08 ( d, J = 2.0 Hz, 1H).
　以下に示した化合物も同様にして合成した。各化合物については、ＮＭＲまたはＬＣ／ＭＳの測定結果を示した。 The compounds shown below were synthesized in the same manner. About each compound, the measurement result of NMR or LC / MS was shown.
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　上記実施例と同様に、本発明化合物として、例えば、以下の化合物も合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　ここで、Ｘとしては、－Ｏ－が挙げられる。
　ここで、Ｙとしては、以下の置換基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　ここで、Ｚとしては、－ＣＨ＝または－Ｎ＝が挙げられる。
　ここで、Ｒ１としては、Ｈが挙げられる。
　ここで、Ｒ２としては、以下の置換基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
　ここで、Ｒ３としては、Ｈ、ＦまたはＣｌが挙げられる。
　ここで、Ｒ４としては、Ｈが挙げられる。 In the same manner as in the above examples, for example, the following compounds can be synthesized as the compound of the present invention.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
Here, X includes —O—.
Here, examples of Y include the following substituents.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
Here, examples of Z include —CH═ or —N═.
Here, as R 1, it includes H is.
Here, examples of R 2 include the following substituents.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
Here, examples of R 3 include H, F, and Cl.
Here, as R 4, it includes H is.
AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化剤の評価法
（試験例１）
　50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl、 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトールからなる緩衝液に2時間反応で約10 ％の転換率を与える量のヒトAMPKα1β1γ1酵素（カルナバイオサイエンス社製）を添加し、DMSOに溶解した化合物を1 ％ DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
　その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7（キャリパーライフサイエンス社製）からなる基質溶液を等量加えた（全量で10μl）。25℃で2時間反応させた後、20 ｍM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
　リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
　得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール（100 %）に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。 Evaluation method for AMP-activated protein kinase (AMPK) activator (Test Example 1)
50 mM HEPES-NaOH buffer (pH 7.0), 100 mM NaCl, 10 mM magnesium chloride, 0.1% bovine serum albumin, 0.2 mM sodium orthovanadate (V), 1 mM ethylene glycol-bis (2 aminoethyl ether) An amount of human that gives a conversion rate of about 10% in a 2-hour reaction in a buffer solution consisting of N, N, N ', N'-tetraacetic acid (EGTA), 5 mM disodium β-glycerophosphate and 2 mM dithiothreitol AMPKα1β1γ1 enzyme (manufactured by Carna Biosciences) was added, and the compound dissolved in DMSO was added to a concentration of 1% DMSO, and allowed to stand for 10 minutes.
50 mM HEPES-NaOH buffer (pH 7.0), 100 mM NaCl, 10 mM magnesium chloride, 0.1% bovine serum albumin, 0.2 mM sodium orthovanadate (V), 1 mM ethylene glycol-bis (2 aminoethyl) Ether) -N, N, N ', N'-tetraacetic acid (EGTA), 5 mM β-glycerophosphate disodium, 2 mM dithiothreitol, 0.4 mM ATP, 3 μM FL-Peptide 7 (Caliper Life Sciences) An equal volume of a substrate solution consisting of 10 μl in total was added. After reacting at 25 ° C. for 2 hours, 10 μl of 20 mM EDTA was added to stop the reaction.
In order to detect the phosphorylated fluorescent substrate, the reaction solution was applied to a measuring device Caliper Science LabChip EZ Reader II which detects fluorescence using a difference in mobility due to a charge difference. The instrument was set to -1.5 PSI for pressure, -2250 V for upstream voltage, -400 V for downstream voltage, 40 seconds for post-sample buffer ship time, 120 seconds for final delay, and Product First for peak order. .
The conversion rate was calculated from the peak heights of the obtained substrate and product, and the concentration dependency curve was plotted plotting the rate of increase in activity relative to the control at each concentration of the compound, with the conversion rate when no compound was included as a control. . The compound concentration showing 150% with respect to the control (100%) was defined as the EC150 value, and the maximum activity increase rate within the measurement range was defined as Emax.
ヒトAMPKα2β2γ1の調製法
　ヒトAMPKβ2 (NM_005399.3)とヒトAMPKα2 (NM_006252.3)の全長cDNAをpETDuet-1ベクターのMCS1、MCS2へ挿入し、ヒトAMPKβ2とヒトAMPKα2（5'末端に6xHisタグ付加）発現プラスミドを作製した。ヒトAMPKγ1(NM_002733.3)全長cDNAをpET28b(+)へ挿入した発現プラスミドと合わせてBL21 CodonPlus(DE3)-RILへ共導入し、発現菌株を得た。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収しHistrap FFカラム（GE）、RESOUECE Qカラム（GE）に供し、1.8L培養液から3種のサブユニットを含む精製試料12.5mgを調製した。 Preparation method of human AMPKα2β2γ1 Full-length cDNAs of human AMPKβ2 (NM_005399.3) and human AMPKα2 (NM_006252.3) are inserted into MCS1 and MCS2 of pETDuet-1 vector, and human AMPKβ2 and human AMPKα2 (6xHis tag added to the 5 'end) An expression plasmid was prepared. A human AMPKγ1 (NM_002733.3) full-length cDNA was combined with an expression plasmid inserted into pET28b (+) and co-introduced into BL21 CodonPlus (DE3) -RIL to obtain an expression strain. The expression strain was cultured in TB medium, 0.5 mM IPTG was induced, and the cells were collected after culturing at 25 ° C. for 3 hours. After sonication, the supernatant was recovered and applied to a Histrap FF column (GE) and a RESOUECE Q column (GE) to prepare 12.5 mg of a purified sample containing three types of subunits from a 1.8 L culture solution.
AMPKに活性を付与するために使用するヒトCaMKK2の調製法
　ヒトCAMKKβ全長cDNA (NM_172226.1)をpGEX-6P-3に挿入した発現ベクターをBL21 Star(DE3)へ導入した。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収し、GSTrapFFカラム（GE）に供し、720ml培養液から、14mgのGST融合CAMKKβを調製した。 Method for preparing human CaMKK2 used to confer activity on AMPK An expression vector having human CAMKKβ full-length cDNA (NM_172226.1) inserted into pGEX-6P-3 was introduced into BL21 Star (DE3). The expression strain was cultured in TB medium, 0.5 mM IPTG was induced, and the cells were collected after culturing at 25 ° C. for 3 hours. After sonication, the supernatant was collected and applied to a GSTrapFF column (GE), and 14 mg of GST-fused CAMKKβ was prepared from the 720 ml culture solution.
AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化剤の評価法
（試験例２）
　大腸菌で調製されたヒトAMPKα2β2γ1はリン酸化されておらず活性を示さないため、前処理としてリン酸化処理を行った。
　2時間反応で約10 ％の転換率を与える量のヒトAMPKα2β2γ1と1時間でAMPKに十分活性を付与できる量のCaMKK2を50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 5 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、1 mM ジチオスレイトール、0.2 mM ATPからなる緩衝液中に混合し、25℃で1～1.5時間静置し、十分にAMPKのリン酸化を行なった。
　次にリン酸化処理を行なった酵素液にDMSOに溶解した化合物を1 ％ DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
　その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7（キャリパーライフサイエンス社製）からなる基質溶液を等量加えた（全量で10μl）。25℃で2時間反応させた後、20 mM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
　リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
　得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール（100 %）に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。 Evaluation method for AMP-activated protein kinase (AMPK) activator (Test Example 2)
Since human AMPKα2β2γ1 prepared in E. coli is not phosphorylated and exhibits no activity, phosphorylation was performed as a pretreatment.
50 mM HEPES-NaOH buffer (pH 7.0), 100 mM NaCl, 5 mM chloride containing an amount of human AMPKα2β2γ1 that gives a conversion rate of about 10% in a 2-hour reaction and an amount of CaMKK2 that can give sufficient activity to AMPK in 1 hour Magnesium, 0.1% bovine serum albumin, 0.2 mM sodium orthovanadate (V), 1 mM ethylene glycol-bis (2 aminoethyl ether) -N, N, N ', N'-tetraacetic acid (EGTA), 5 mM β -Mixed in a buffer solution consisting of disodium glycerophosphate, 1 mM dithiothreitol, 0.2 mM ATP, and allowed to stand at 25 ° C. for 1 to 1.5 hours to sufficiently phosphorylate AMPK.
Next, a compound dissolved in DMSO was added to the phosphorylated enzyme solution so as to have a concentration of 1% DMSO, and allowed to stand for 10 minutes.
50 mM HEPES-NaOH buffer (pH 7.0), 100 mM NaCl, 10 mM magnesium chloride, 0.1% bovine serum albumin, 0.2 mM sodium orthovanadate (V), 1 mM ethylene glycol-bis (2 aminoethyl) Ether) -N, N, N ', N'-tetraacetic acid (EGTA), 5 mM β-glycerophosphate disodium, 2 mM dithiothreitol, 0.4 mM ATP, 3 μM FL-Peptide 7 (Caliper Life Sciences) An equal volume of a substrate solution consisting of 10 μl in total was added. After reacting at 25 ° C. for 2 hours, 10 μl of 20 mM EDTA was added to stop the reaction.
In order to detect the phosphorylated fluorescent substrate, the reaction solution was applied to a measuring device Caliper Science LabChip EZ Reader II which detects fluorescence using a difference in mobility due to a charge difference. The instrument was set to -1.5 PSI for pressure, -2250 V for upstream voltage, -400 V for downstream voltage, 40 seconds for post-sample buffer ship time, 120 seconds for final delay, and Product First for peak order. .
The conversion rate was calculated from the peak heights of the obtained substrate and product, and the concentration dependency curve was plotted plotting the rate of increase in activity relative to the control at each concentration of the compound, with the conversion rate when no compound was included as a control. . The compound concentration showing 150% with respect to the control (100%) was defined as the EC150 value, and the maximum activity increase rate within the measurement range was defined as Emax.
　試験例２の結果を以下に示す。
化合物（Ｉ－１－１）：ＥＣ１５０＝３４００ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２１７％
化合物（Ｉ－１－６）：ＥＣ１５０＝３１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６２１％
化合物（Ｉ－１－７）：ＥＣ１５０＝４１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５６４％
化合物（Ｉ－１－１１）：ＥＣ１５０＝２００ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５２２％
化合物（Ｉ－１－１２）：ＥＣ１５０＝１５００ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３６２％
化合物（Ｉ－１－２４）：ＥＣ１５０＝４２００ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３５０％
化合物（Ｉ－１－４９）：ＥＣ１５０＝２７００ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３５７％
化合物（Ｉ－１－５１）：ＥＣ１５０＝２４００ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３０２％
化合物（Ｉ－１－５２）：ＥＣ１５０＝５．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７１７％
化合物（Ｉ－１－６４）：ＥＣ１５０＝４７０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３９０％
化合物（Ｉ－２－３）：ＥＣ１５０＝８．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６１２％
化合物（Ｉ－２－８）：ＥＣ１５０＝９．７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５４５％
化合物（Ｉ－２－９）：ＥＣ１５０＝１７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５７２％
化合物（Ｉ－２－２０）：ＥＣ１５０＝６１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３６０％
化合物（Ｉ－２－２１）：ＥＣ１５０＝１０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４８２％
化合物（Ｉ－２－２２）：ＥＣ１５０＝３．０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４９５％
化合物（Ｉ－３－２１）：ＥＣ１５０＝１１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５０９％
化合物（Ｉ－３－２３）：ＥＣ１５０＝１．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５３２％
化合物（Ｉ－３－２７）：ＥＣ１５０＝１８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４６２％
化合物（Ｉ－３－３２）：ＥＣ１５０＝１６０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３２１％
化合物（Ｉ－３－６５）：ＥＣ１５０＝５１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３５８％
化合物（Ｉ－３－７０）：ＥＣ１５０＝６．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７０７％
化合物（Ｉ－３－９１）：ＥＣ１５０＝４．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５５３％
化合物（Ｉ－３－１０１）：ＥＣ１５０＝３．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５９０％
化合物（Ｉ－３－１０９）：ＥＣ１５０＝１９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６０５％
化合物（Ｉ－３－１１４）：ＥＣ１５０＝２．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６８４％
化合物（Ｉ－３－１１７）：ＥＣ１５０＝４０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７１８％
化合物（Ｉ－３－１１８）：ＥＣ１５０＝７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝９２５％
化合物（Ｉ－３－１２５）：ＥＣ１５０＝２．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８７４％
化合物（Ｉ－３－１３２）：ＥＣ１５０＝３．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝１０２０％
化合物（Ｉ－３－１３４）：ＥＣ１５０＝２１０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８３１％
化合物（Ｉ－３－１６４）：ＥＣ１５０＝０．８６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝９９２％
化合物（Ｉ－３－１６９）：ＥＣ１５０＝２．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝９４６％
化合物（Ｉ－３－２０３）：ＥＣ１５０＝４６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３４８％
化合物（Ｉ－３－２０４）：ＥＣ１５０＝０．４９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８５６％
化合物（Ｉ－３－２１６）：ＥＣ１５０＝０．６４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝９０６％
化合物（Ｉ－３－２２０）：ＥＣ１５０＝２０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８６１％
化合物（Ｉ－３－２２４）：ＥＣ１５０＝４１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７８１％
化合物（Ｉ－３－２２７）：ＥＣ１５０＝０．４９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８５５％
化合物（Ｉ－３－２３４）：ＥＣ１５０＝０．４６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８５４％
化合物（Ｉ－３－２４２）：ＥＣ１５０＝０．９２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝９１７％
化合物（Ｉ－３－２４５）：ＥＣ１５０＝０．９２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７４９％
化合物（Ｉ－３－２６３）：ＥＣ１５０＝１．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６９５％
化合物（Ｉ－３－２８７）：ＥＣ１５０＝４．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７０１％
化合物（Ｉ－３－２９２）：ＥＣ１５０＝１．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８２７％
化合物（Ｉ－３－３２７）：ＥＣ１５０＝０．９５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８２８％
化合物（Ｉ－３－３５９）：ＥＣ１５０＝０．６６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝９２８％
化合物（Ｉ－３－３６３）：ＥＣ１５０＝１６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６９３％
化合物（Ｉ－３－３６６）：ＥＣ１５０＝０．３８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８７１％
化合物（Ｉ－３－３６７）：ＥＣ１５０＝０．７５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８７０％
化合物（Ｉ－４－１）：ＥＣ１５０＝１９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝９８５％
化合物（Ｉ－４－６）：ＥＣ１５０＝０．５９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝９５１％
化合物（Ｉ－４－９）：ＥＣ１５０＝１４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７３５％
化合物（Ｉ－４－１１）：ＥＣ１５０＝１．００ｎＭ、Ｅｍａｘ＝９５４％
化合物（Ｉ－４－２１）：ＥＣ１５０＝５．０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝９３６％
化合物（Ｉ－４－２３）：ＥＣ１５０＝０．８３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８６９％
化合物（Ｉ－４－３６）：ＥＣ１５０＝３．４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７６０％ The results of Test Example 2 are shown below.
Compound (I-1-1): EC150 = 3400 nM, Emax = 217%
Compound (I-1-6): EC150 = 31 nM, Emax = 621%
Compound (I-1-7): EC150 = 41 nM, Emax = 564%
Compound (I-1-11): EC150 = 200 nM, Emax = 522%
Compound (I-1-12): EC150 = 1500 nM, Emax = 362%
Compound (I-1-24): EC150 = 4200 nM, Emax = 350%
Compound (I-1-49): EC150 = 2700 nM, Emax = 357%
Compound (I-1-51): EC150 = 2400 nM, Emax = 302%
Compound (I-1-52): EC150 = 5.2 nM, Emax = 717%
Compound (I-1-64): EC150 = 470 nM, Emax = 390%
Compound (I-2-3): EC150 = 8.6 nM, Emax = 612%
Compound (I-2-8): EC150 = 9.7 nM, Emax = 545%
Compound (I-2-9): EC150 = 17 nM, Emax = 572%
Compound (I-2-20): EC150 = 61 nM, Emax = 360%
Compound (I-2-21): EC150 = 10 nM, Emax = 482%
Compound (I-2-22): EC150 = 3.0 nM, Emax = 495%
Compound (I-3-21): EC150 = 11 nM, Emax = 509%
Compound (I-3-23): EC150 = 1.5 nM, Emax = 532%
Compound (I-3-27): EC150 = 18 nM, Emax = 462%
Compound (I-3-32): EC150 = 160 nM, Emax = 321%
Compound (I-3-65): EC150 = 51 nM, Emax = 358%
Compound (I-3-70): EC150 = 6.1 nM, Emax = 707%
Compound (I-3-91): EC150 = 4.9 nM, Emax = 553%
Compound (I-3-101): EC150 = 3.5 nM, Emax = 590%
Compound (I-3-109): EC150 = 19 nM, Emax = 605%
Compound (I-3-114): EC150 = 2.3 nM, Emax = 684%
Compound (I-3-117): EC150 = 40 nM, Emax = 718%
Compound (I-3-118): EC150 = 7 nM, Emax = 925%
Compound (I-3-125): EC150 = 2.3 nM, Emax = 874%
Compound (I-3-132): EC150 = 3.2 nM, Emax = 1020%
Compound (I-3-134): EC150 = 210 nM, Emax = 831%
Compound (I-3-164): EC150 = 0.86 nM, Emax = 992%
Compound (I-3-169): EC150 = 2.9 nM, Emax = 946%
Compound (I-3-203): EC150 = 46 nM, Emax = 348%
Compound (I-3-204): EC150 = 0.49 nM, Emax = 856%
Compound (I-3-216): EC150 = 0.64 nM, Emax = 906%
Compound (I-3-220): EC150 = 20 nM, Emax = 861%
Compound (I-3-224): EC150 = 41 nM, Emax = 781%
Compound (I-3-227): EC150 = 0.49 nM, Emax = 855%
Compound (I-3-234): EC150 = 0.46 nM, Emax = 854%
Compound (I-3-242): EC150 = 0.92 nM, Emax = 917%
Compound (I-3-245): EC150 = 0.92 nM, Emax = 749%
Compound (I-3-263): EC150 = 1.9 nM, Emax = 695%
Compound (I-3-287): EC150 = 4.5 nM, Emax = 701%
Compound (I-3-292): EC150 = 1.1 nM, Emax = 827%
Compound (I-3-327): EC150 = 0.95nM, Emax = 828%
Compound (I-3-359): EC150 = 0.66 nM, Emax = 928%
Compound (I-3-363): EC150 = 16 nM, Emax = 693%
Compound (I-3-366): EC150 = 0.38 nM, Emax = 871%
Compound (I-3-367): EC150 = 0.75 nM, Emax = 870%
Compound (I-4-1): EC150 = 19 nM, Emax = 985%
Compound (I-4-6): EC150 = 0.59 nM, Emax = 951%
Compound (I-4-9): EC150 = 14 nM, Emax = 735%
Compound (I-4-11): EC150 = 1.00 nM, Emax = 954%
Compound (I-4-21): EC150 = 5.0 nM, Emax = 936%
Compound (I-4-23): EC150 = 0.83 nM, Emax = 869%
Compound (I-4-36): EC150 = 3.4 nM, Emax = 760%
　本発明化合物は、AMPKα1トリマーおよび／またはAMPKα２トリマーに対して優れた活性化作用を有する。 The compound of the present invention has an excellent activating effect on AMPKα1 trimer and / or AMPKα2 trimer.
　医薬としての有用性については、以下の試験などで調べることができる。
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
　ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現ＣＹＰ３Ａ４を用いて、７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７－ＢＦＣ）がＣＹＰ３Ａ４酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）を生成する反応を指標として行った。 About the usefulness as a medicine, it can investigate by the following tests.
CYP3A4 Fluorescence MBI Test The CYP3A4 Fluorescence MBI test is a test for examining the enhancement of CYP3A4 inhibition of compounds by metabolic reaction, using 7-benzyloxytrifluoromethylcoumarin (7-BFC) as the CYP3A4 enzyme using E. coli-expressed CYP3A4 as the enzyme. The reaction was debenzylated as described above to produce a fluorescent metabolite 7-hydroxytrifluoromethylcoumarin (HFC).
　反応条件は以下のとおり：基質、５.６μｍｏｌ／Ｌ　７－ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ，反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；被検薬物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。 The reaction conditions are as follows: substrate, 5.6 μmol / L 7-BFC; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 25 ° C. (room temperature); CYP3A4 content (E. coli expression enzyme), Pre-reaction 62.5 pmol / mL, reaction 6.25 pmol / mL (10-fold dilution); test drug concentration, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 μmol / L (6 points) ).
　９６穴プレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５mol/L　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止させた。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始させた。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止させた。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７－ＨＦＣの蛍光値を測定した。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ） Enzyme and test drug solution are added to the 96-well plate as a pre-reaction solution in K-Pi buffer (pH 7.4) with the above pre-reaction composition, and the substrate and K-Pi buffer are added to another 96-well plate. A part of the solution was transferred so that it was diluted to 1/10, and the reaction using NADPH as a coenzyme was started as an indicator (no pre-reaction). After reaction for a predetermined time, acetonitrile / 0.5 mol / L The reaction was stopped by adding Tris (trishydroxyaminomethane) = 4/1. In addition, NADPH is also added to the remaining pre-reaction solution to start the pre-reaction (pre-reaction is present), and after pre-reaction for a predetermined time, one plate is diluted to 1/10 with the substrate and K-Pi buffer. The reaction was started by moving the part. After the reaction for a predetermined time, the reaction was stopped by adding acetonitrile / 0.5 mol / L Tris (trishydroxyaminomethane) = 4/1. The fluorescence value of 7-HFC, which is a metabolite, was measured using a fluorescent plate reader on the plate on which each index reaction was performed. (Ex = 420nm, Em = 535nm)
　薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（－）とした。 The control (100%) was obtained by adding DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration with the test drug solution added was calculated. The IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model. The case where the difference in IC 50 values was 5 μM or more was designated as (+), and the case where it was 3 μM or less was designated as (−).
ＣＹＰ阻害試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル－水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの４’－水酸化(CYP2C19)、 デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。 CYP inhibition test Using commercially available pooled human liver microsomes, O-deethylation of 7-ethoxyresorufin (CYP1A2) as a typical substrate metabolic reaction of major human CYP5 molecular species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), Metabolites are generated using tolbutamide methyl-hydroxylation (CYP2C9), mephenytoin 4'-hydroxylation (CYP2C19), dextromethorphan O-demethylation (CYP2D6), and terfenadine hydroxylation (CYP3A4) as indices. The extent to which the amount was inhibited by the test compound was evaluated.
　反応条件は以下のとおり：基質、0.5 μｍｏｌ／Ｌ　エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100 μｍｏｌ／Ｌ　トルブタミド(CYP2C9)、50 μｍｏｌ／Ｌ　S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μｍｏｌ／Ｌ　デキストロメトルファン(CYP2D6)、1 μｍｏｌ／Ｌ　テルフェナジン(CYP3A4)；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム　0.2mg タンパク質/mL；被検薬物濃度、1、5、10、20 μｍｏｌ／Ｌ(４点)。 The reaction conditions are as follows: substrate, 0.5 μmol / L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 μmol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 μmol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 μmol / L dextromethorphan (CYP2D6) , 1 μmol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsomes 0.2 mg protein / mL; test drug concentration, 1, 5, 10, 20 μmol / L (4 point).
　96穴プレートに反応溶液として、50mM　Hepes 緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液を添加することで反応を停止させた。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体 (CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。 As a reaction solution in a 96-well plate, add 5 types of each substrate, human liver microsome, and test drug in 50 mM Hepes buffer with the above composition, and add NADPH, a coenzyme, to start a metabolic reaction as an indicator. After reacting at 37 ° C. for 15 minutes, the reaction was stopped by adding a methanol / acetonitrile = 1/1 (v / v) solution. After centrifuging at 3000 rpm for 15 minutes, resorufin (CYP1A2 metabolite) in the centrifugation supernatant was analyzed with a fluorescent multilabel counter, tolbutamide hydroxide (CYP2C9 metabolite), mephenytoin 4 ′ hydroxide (CYP2C19 metabolite), Dextrorphan (CYP2D6 metabolite) and terfenadine alcohol (CYP3A4 metabolite) were quantified by LC / MS / MS.
　薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。 The control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration of the test drug solution was calculated. The IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model.
ＦＡＴ試験
　凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella typhimurium TA98株、TA100株）20 μLを10 mL液体栄養培地（2.5% Oxoid nutrient broth No.2）に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10 分間）して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4：3.5 g/L、 KH2PO4：1 g/L、 (NH4)2SO4：1g/L、 クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25 g/L、 MgSO4・7H20：0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、 グルコース：8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、グルコース：8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、 静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。 FAT test 20 μL of Salmonella typhimurium TA98, TA100 strain cryopreserved was inoculated into 10 mL liquid nutrient medium (2.5% Oxoid nutrient broth No. 2) and cultured at 37 ° C for 10 hours before shaking. . For TA98 strain, 9 mL of the bacterial solution was centrifuged (2000 × g, 10 minutes) to remove the culture solution, and 9 mL of Micro F buffer solution (K 2 HPO 4 : 3.5 g / L, KH 2 PO 4 : 1 g / L, (NH 4 ) 2 SO 4 : 1 g / L, trisodium citrate dihydrate: 0.25 g / L, MgSO 4 · 7H 2 0: 0.1 g / L), 110 mL of Exposure Add to medium (biotin: 8 μg / mL, histidine: 0.2 μg / mL, glucose: MicroF buffer containing 8 mg / mL), TA100 strain to 3.16 mL bacterial solution, add 120 mL of exposure medium to test medium Was prepared. Test substance DMSO solution (maximum dose 50 mg / mL to 8-fold dilution at 2-fold common ratio), DMSO as negative control, 50 μg / mL 4-nitroquinoline for TA98 strain under non-metabolic activation conditions as positive control -1-oxide DMSO solution, for TA100 strain, 0.25 μg / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution, for metabolic activation conditions against TA98 strain 40 μg / mL 2-aminoanthracene DMSO solution and for TA100 strain, 20 μg / mL 2-aminoanthracene DMSO solution each 12 μL and test bacterial solution 588 μL (under metabolic activation conditions, test bacterial solution 498 μL and S9 mix 90 μL of the mixture), and cultured with shaking at 37 ° C. for 90 minutes. 2300 μL of 460 μL of bacterial solution exposed to the test substance in Indicator medium (MicroF buffer containing biotin: 8 μg / mL, histidine: 0.2 μg / mL, glucose: 8 mg / mL, bromocresol purple: 37.5 μg / mL) 50 μL aliquots were dispensed into 48 wells / dose of the microplate and incubated at 37 ° C. for 3 days. Since wells containing bacteria that have acquired growth ability due to mutations in the amino acid (histidine) synthase gene turn from purple to yellow due to pH change, count the number of bacterial growth wells that turn yellow in 48 wells per dose. Evaluation was made in comparison with the negative control group.
溶解性試験
　化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8 人工腸液（0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mL に 0.2 mol/L　NaOH 試液 118 mL、水を加えて 1000 mL とした） 594 μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水= 1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。 Solubility test The solubility of the compound was determined under the condition of 1% DMSO addition. Prepare a 10 mM compound solution in DMSO, and add 6 μL of the compound solution to pH 6.8 artificial intestinal fluid (250 mL of 0.2 mol / L potassium dihydrogen phosphate test solution to 118 mL of 0.2 mol / L NaOH test solution and add water to make 1000 mL) ) Added to 594 μL. After allowing to stand at 25 ° C. for 16 hours, the mixed solution was subjected to suction filtration. The filtrate was diluted 2-fold with methanol / water = 1/1, and the concentration in the filtrate was measured by HPLC or LC / MS / MS by the absolute calibration curve method.
代謝安定性試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。 Metabolic stability test Using commercially available pooled human liver microsomes, the target compound was reacted for a certain period of time, and the residual rate was calculated by comparing the reaction sample with the unreacted sample to evaluate the degree of metabolism in the liver.
　ヒト肝ミクロソーム0.5mg タンパク質/mLを含む0.2 mLの緩衝液（50ｍｍｏｌ／Ｌ tris-HCl　pH7.4、 150ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化カリウム、 10 ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ　NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液の100μＬに反応液50 μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。なお、加水分解反応はNADPH非存在下で、グルクロン酸抱合反応はNADPHに換えて5mM UDP-グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施した。 In 0.2 μmL buffer solution (50 mmol / L tris-HCl pH 7.4, 150 mmol / L potassium chloride, 10 mmol / L magnesium chloride) containing 0.5 mg human protein / mL human liver microsomes in the presence of 1 mmol / L NADPH The reaction was carried out at 0 ° C. for 0 minutes or 30 minutes (oxidative reaction). After the reaction, 50 μL of the reaction solution was added to 100 μL of a methanol / acetonitrile = 1/1 (v / v) solution, mixed, and centrifuged at 3000 rpm for 15 minutes. The test compound in the centrifugal supernatant was quantified by LC / MS / MS, and the remaining amount of the test compound after the reaction was calculated with the amount of the compound at 0 minute reaction as 100%. The hydrolysis reaction was performed in the absence of NADPH, the glucuronic acid conjugation reaction was performed in the presence of 5 mM UDP-glucuronic acid instead of NADPH, and the same operation was performed thereafter.
ｈＥＲＧ試験
　心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流 (IKr) への作用を検討した。
　全自動パッチクランプシステム (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液 (NaCl: 135 mmol/L、 KCl: 5.4 mmol/L、NaH2PO4: 0.3 mmol/L、CaCl2・2H2O: 1.8 mmol/L、 MgCl2・6H2O: 1 mmol/L、 グルコース: 10 mmol/L、 HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）: 10 mmol/L、 pH = 7.4) を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation) を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群 (0.1 % ジメチルスルホキシド溶液) と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。 hERG test Delayed rectification K that plays an important role in ventricular repolarization process using HEK293 cells expressing human ether-a-go-go related gene (hERG) channel for the purpose of risk assessment of ECG QT interval prolongation The effect on + current (I Kr ) was investigated.
Using a fully automatic patch clamp system (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) and holding the cells at a membrane potential of -80 mV using the whole cell patch clamp method, a +40 mV depolarization stimulus is applied for 2 seconds and then -50 I Kr evoked when mV repolarization stimulus was applied for 2 seconds was recorded. After the generated current stabilizes, the extracellular fluid (NaCl: 135 mmol / L, KCl: 5.4 mmol / L, NaH 2 PO 4 : 0.3 mmol / L, CaCl 2 2H 2 O: 1.8 mmol / L, MgCl 2 · 6H 2 O: 1 mmol / L, Glucose: 10 mmol / L, HEPES (4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazineethanesulfonic acid, 4- (2-hydroxyethyl ) -1-piperazineethanesulfonic acid): 10 mmol / L, pH = 7.4) was applied to the cells for 10 minutes at room temperature. The absolute value of the maximum tail current was measured from the obtained I Kr using the analysis software (DataXpress ver. 1, Molecular Devices Corporation) based on the current value at the holding membrane potential. Furthermore, the inhibition rate with respect to the maximum tail current before application of the test substance was calculated, and compared with the vehicle application group (0.1% dimethyl sulfoxide solution), the influence of the test substance on I Kr was evaluated.
粉末溶解度試験
　適当な容器に検体を適量入れ、JP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP-2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加える)、20mmol/L TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP-2液(TCA 1.08gに水を加え100mLとする)を200μLずつ添加した。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加した。密閉し37℃で1時間振とうした。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行った。 Powder solubility test Put an appropriate amount of specimen in a suitable container, JP-1 solution (2.0 g sodium chloride, 7.0 mL hydrochloric acid to 1000 mL), JP-2 solution (pH 6.8 phosphate buffer 500 mL) 500 mL of water was added to the solution, and 20 mmol / L TCA (sodium taurocholate) / JP-2 solution (water was added to 1.08 g of TCA to make 100 mL) was added 200 μL at a time. When dissolved after adding the test solution, a bulk powder was added as appropriate. Sealed and shaken at 37 ° C. for 1 hour. After filtration, 100 μL of methanol was added to 100 μL of each filtrate to perform 2-fold dilution. The dilution factor was changed as necessary. After confirming that there were no bubbles and precipitates, the mixture was sealed and shaken. Quantification was performed using HPLC by the absolute calibration curve method.
ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはラットを使用した。
（２）飼育条件：マウス及びラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
　経口投与 １～３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
　静脈内投与 ０.５～１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中薬物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。 Examination of BA test oral absorbability Experimental materials and methods (1) Animals used: Mice or rats were used.
(2) Breeding conditions: Mice and rats were allowed to freely take solid feed and sterilized tap water.
(3) Setting of dose and grouping: Oral administration and intravenous administration were administered at a predetermined dose. Groups were set up as follows. (Dose may vary for each compound)
Oral administration 1-30 mg / kg (n = 2-3)
Intravenous administration 0.5-10 mg / kg (n = 2-3)
(4) Preparation of administration solution: Oral administration was administered as a solution or suspension. Intravenous administration was solubilized.
(5) Administration method: Oral administration was forcibly administered into the stomach with an oral sonde. Intravenous administration was carried out from the tail vein using a syringe with an injection needle.
(6) Evaluation items: Blood was collected over time, and the plasma drug concentration was measured using LC / MS / MS.
(7) Statistical analysis: For the plasma concentration transition, the area under the plasma concentration-time curve (AUC) was calculated using the nonlinear least squares program WinNonlin (registered trademark), and the AUC of the oral administration group and the intravenous administration group was calculated. From the above, bioavailability (BA) was calculated.
　以下に製剤例を示す。
製剤例１　錠剤
　本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。 Formulation examples are shown below.
Formulation Example 1 Tablet A compound of the present invention, lactose and calcium stearate are mixed, crushed and granulated, and dried to obtain granules of an appropriate size. Next, calcium stearate is added and compressed to form tablets.
製剤例２　カプセル剤
　本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。 Formulation Example 2 Capsules The compound of the present invention, lactose and calcium stearate are uniformly mixed to form a powder as a powder or fine granules. It is filled into a capsule container to form a capsule.
製剤例３　顆粒剤
　本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。 Formulation Example 3 Granules The compound of the present invention, lactose and calcium stearate are mixed, compression-molded, pulverized, sized and sieved to give granules of an appropriate size.
製剤例４　口腔内崩壊錠
　本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後、打錠して口腔内崩壊錠とする。 Formulation Example 4 Orally disintegrating tablet The compound of the present invention and crystalline cellulose are mixed, granulated, and tableted to obtain an orally disintegrating tablet.
製剤例５　ドライシロップ
　本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。 Formulation Example 5 Dry Syrup The compound of the present invention and lactose are mixed, pulverized, sized and sieved to obtain a dry syrup of an appropriate size.
製剤例６　注射剤
　本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。 Formulation Example 6 Injection The compound of the present invention and a phosphate buffer are mixed to prepare an injection.
製剤例７　点滴剤
　本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。 Formulation Example 7 Instillation Compound of the present invention and phosphate buffer are mixed to prepare an injection.
製剤例８　吸入剤
　本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。 Formulation Example 8 Inhalant The compound of the present invention and lactose are mixed and finely pulverized to obtain an inhalant.
製剤例９　軟膏剤
　本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。 Formulation Example 9 Ointment The compound of the present invention and petrolatum are mixed to form an ointment.
製剤例１０　貼付剤
　本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。 Formulation Example 10 Patch A base such as the compound of the present invention and an adhesive plaster is mixed to obtain a patch.
　以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物はＡＭＰＫ活性化作用を示す。従って、本発明に係る化合物は、１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および高血圧治療薬として非常に有用である。 As is clear from the above test examples, the compound according to the present invention exhibits an AMPK activation action. Therefore, the compound according to the present invention is very useful as a therapeutic agent for type 1 diabetes, type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia and hypertension.

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
    Ｚは－ＣＲ５＝または－Ｎ＝であり、
    Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
    Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
    但し、以下に示される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。     Formula (I):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    (Where
    Y is substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or unsubstituted ethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl,
    Z is -CR 5 = or -N =
    R 1 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
    R 2 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or trifluoromethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl Substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl, or substituted or unsubstituted carbamoyl,
    R 3 , R 4 and R 5 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted Substituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted Replace Arylthio, substituted or unsubstituted heteroarylthio, substituted or unsubstituted cycloalkylthio, substituted or unsubstituted cycloalkenylthio, substituted or unsubstituted heterocyclylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted Arylsulfonyl, substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or Unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino.
    However, the compounds shown below:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    except for. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  2. Ｒ１が水素である、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 The compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is hydrogen.
  3. Ｒ３が水素またはハロゲンである、請求項１または２記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 The compound according to claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 is hydrogen or halogen.
  4. Ｒ３がハロゲンである、請求項３記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 R 3 is halogen, compounds of claim 3, wherein or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  5. Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項１～４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 Y is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl. A compound according to any one of the above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  6. Ｙが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項５記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 6. The compound according to claim 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  7. Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項６記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 The compound according to claim 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  8. Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （ここで、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ１４およびＲ１６はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１７はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍはそれぞれ独立して、０～４の整数である。）である、請求項７記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。     Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl, and the substituted or unsubstituted heterocyclyl is
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    Wherein R 11 and R 12 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or Unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino , R 14 and R 16 are each independently substituted or unsubstituted alkyl, and R 13 , R 15 and R 17 are each independently halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted Alkyl, substituted or non-substituted Alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted The compound according to claim 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is substituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino, and each m is independently an integer of 0 to 4.
  9. Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （ここで、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ１３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍは０～４の整数である。）である、請求項８記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。     Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl, and the substituted or unsubstituted heterocyclyl is
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    Wherein R 11 and R 12 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or Unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino Each of R 13 is independently halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or Non Substituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino, m is an integer of 0-4 The compound according to claim 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  10. Ｚが－Ｎ＝である、請求項１～９のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 The compound according to any one of claims 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is -N =.
  11. Ｚが－ＣＲ５＝である、請求項１～９のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 The compound according to any one of claims 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is -CR 5 =.
  12. Ｒ５が水素である、請求項１１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 R 5 is hydrogen, compound of claim 11, wherein or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  13. Ｒ４が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 R 4 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cyclo Alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cyclo Alkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted arylthio, substituted or unsubstituted heteroarylthio, substituted or Is unsubstituted cycloalkylthio, substituted or unsubstituted cycloalkenylthio, substituted or unsubstituted heterocyclylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl, substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl, Substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted Alternatively, the compound according to any one of claims 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is unsubstituted amino.
  14. Ｒ４が水素である、請求項１３記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 R 4 is hydrogen, compound of claim 13, wherein or a pharmaceutically acceptable salt thereof,.
  15. Ｒ２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、請求項１～１４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 R 2 is substituted alkyl (from which the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl. One or more selected)), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted Or a compound according to any one of claims 1 to 14, which is unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl or substituted or unsubstituted carbamoyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Salt.
  16. Ｒ２が置換アルキルであり、該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである、請求項１５記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 R 2 is substituted alkyl, and the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl. 16. The compound according to claim 15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is one or more selected from
  17. Ｒ２が置換アルキルであり、該置換アルキルが
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （ここで、Ｒ１８はハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ１９は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ２０は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ２１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ２２はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。）である、請求項１６記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。     R 2 is substituted alkyl, and the substituted alkyl is
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    (Where R 18 is halogen, hydroxy, cyano or substituted or unsubstituted alkyl; R 19 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano or substituted or unsubstituted alkyl; and R 20 is hydrogen, halogen, hydroxy, , Cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl Substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted Replace Is amino, R 21 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano or substituted or unsubstituted alkyl, R 22 is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl Substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or 17. The compound according to claim 16 or a pharmaceutical thereof, which is substituted alkyloxy, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino. Top acceptable salt.
  18. 式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中、
    Ｘは単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ６－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７－、－ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ９－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＲ１０－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－であり、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
    Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
    Ｚは－ＣＲ５＝または－Ｎ＝であり、
    Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
    Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
    但し、以下に示される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。     Formula (II):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    (Where
    X represents a single bond, —O—, —S—, —NR 6 —, —C (═O) —, —C (═O) NR 7 —, —NR 8 C (═O) —, —NR 9 —. SO 2 —, —SO 2 —NR 10 — or —C (═O) —O—,
    R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
    Y is substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or unsubstituted ethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl,
    Z is -CR 5 = or -N =
    R 1 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
    R 2 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or trifluoromethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl Substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl, or substituted or unsubstituted carbamoyl,
    R 3 , R 4 and R 5 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted Substituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted Replace Arylthio, substituted or unsubstituted heteroarylthio, substituted or unsubstituted cycloalkylthio, substituted or unsubstituted cycloalkenylthio, substituted or unsubstituted heterocyclylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted Arylsulfonyl, substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or Unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino.
    However, the compounds shown below:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    except for. A pharmaceutical composition having an adenosine monophosphate-activated protein kinase activating action, which comprises a compound represented by (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  19. 請求項１～１７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  20. アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、請求項１９記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 19, which has an adenosine monophosphate-activated protein kinase activating effect.
  21. 糖尿病の治療および／または予防のための、請求項１８～２０のいずれかに記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 18 to 20, for the treatment and / or prevention of diabetes.
  22. 請求項１～１８のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。 A method for preventing or treating diabetes, comprising administering the compound according to any one of claims 1 to 18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  23. 糖尿病の治療および／または予防のための、請求項１～１８のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 The compound according to any one of claims 1 to 18 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment and / or prevention of diabetes.
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