WO2014087110A1 - Method for synthesising an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid of 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide, and the associated crystalline forms - Google Patents

Method for synthesising an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid of 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide, and the associated crystalline forms Download PDF

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WO2014087110A1
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acid
benzamide
formula
compound
hexahydrocyclopenta
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PCT/FR2013/052967
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Camille PIERRY
Nicolas Robert
Jean-Pierre Lecouve
Philippe Letellier
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Les Laboratoires Servier
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • the present invention relates to a process for the industrial synthesis of a pharmaceutically acceptable acid addition salt of 4- ⁇ 3 C ⁇ hexahydrocyclopenta [c] pyrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide of formula (I) :
  • HX represents a pharmaceutically acceptable acid
  • the present invention relates to a new industrial synthesis process which results in a pharmaceutically acceptable acid addition salt of 4- ⁇ 3- [cis-hexahydiOcyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide with a Pharmaceutically satisfactory purity and industrially improving performance. Thanks to this process, it is possible to guarantee a very low level of genotoxic impotence, compatible with the regulatory requirements.
  • the present invention relates to a process for the industrial synthesis of the compound of formula (I):
  • HX pharmaceutically acceptable acids
  • the pharmaceutically acceptable acids HX are chosen from the following group: hydrochloric acid, benzenesulphonic acid, methanesulphonic acid, benzoic acid, fumaric acid, adipic acid, sulfuric acid, ⁇ 7-toluenesulphonic acid, citric acid, hippuric acid, maleic acid, malonic acid, tartaric acid, succinic acid, glutaric acid and oxalic acid. More preferably, the pharmaceutically acceptable acids HX are selected from the following group: hydrochloric acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, faenzoic acid, fumaric acid, adipic acid and sulfuric acid.
  • the compound of formula (II) preferred is 4- (3; 3-diéthoxypropoxy) benzamide.
  • sodium triacetoxyborohydryl sodium cyanoborohydride and dihydrogen in the presence of a metal catalyst such as palladium, platinum, nickel, ruthenium and rhodium, as well as their derivatives, especially under supported form or in the form of oxides.
  • a metal catalyst such as palladium, platinum, nickel, ruthenium and rhodium, as well as their derivatives, especially under supported form or in the form of oxides.
  • the reductive amination reaction is preferably carried out by hydrogenation in the presence of a metal catalyst, and more preferably still in the presence of palladium.
  • the preferred solvents for the hydrogenation are water, dichloromethane, ethanol and ethyl acetate, alone or as a mixture. More preferably, the solvent used is a water / dichloromethane / ethanol mixture or a water / dichloromethane / ethyl acetate mixture.
  • the compound of formula (I) obtained according to the process of the invention may be subjected to the action of a base to give 4- ⁇ 3- [cis-hexahydi cyclopenta [c] pyrrol-2 ( Free (1H) p-phenylbenzamide.
  • the process of the invention provides direct access to the addition salts of 4- ⁇ 3- [cis-hexahydi-cyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide, and in particular to its hydrochloride. in a single step from the amine of formula (IV) or a salt thereof of formula (IV), with excellent purity and very good yield.
  • the pharmacological study of the compounds of formula (I) has shown an important activity on the central nervous system which makes it possible to establish its utility in the treatment of cognitive and psycho-behavioral disorders associated with cerebral aging and neurodegenerative diseases, as well as in the treatment mood disorders, attention deficit hyperactivity syndrome, obesity and pain.
  • the neurodegenerative diseases most specifically targeted are Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Pick's disease, Korsakoff's disease, Lewy body dementia, frontal and subcortical dementia, frontotemporal dementia, and dementia. vascular.
  • the addition salts with a pharmaceutically acceptable acid of 4- ⁇ 3- [cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] piOpoxy ⁇ benzamide of formula (I) obtained according to the process described above form an integral part of the invention.
  • the invention relates to the new salts of formula (I) with the exception of addition salts with hydrochloric acid and oxalic acid.
  • the invention relates to the addition salts with a pharmaceutically acceptable acid of 4- ⁇ 3- [c] -hexahydi cyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide of formula (I) selected from the following group: benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, benzoic acid, fumaric acid, citric acid, adipic acid and sulfuric acid, and more preferably benzenesulfonic acid, benzoic acid and adipic acid.
  • the invention also extends to the crystalline forms of the salts according to the invention which are described below.
  • the crystalline forms of the salts of 4- ⁇ 3- [cis- hexahydi cyclopenta [c] pyno1-2 (1H) -yl] piOpoxy ⁇ benzamide can be obtained directly by the process of the invention, or from 4- ⁇ 3- [cis-hexahydrocyclopenta [c] pyriOl-2 ( 1H) -yl] propoxy ⁇ free benzamide synthesized according to any method, which is then salified and crystallized under the conditions detailed in the examples below.
  • the crystalline form (I) of 4- ⁇ 3- [cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1) -yl] piOpoxy ⁇ benzamide benzenesulfonate (besylate) is characterized by a powder X-ray diffraction pattern, measured on a copper-anode diffractometer, having the following diffraction lines (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ⁇ 0.2 °): 1 1.73 °; 12.63 °; 14.84 °; 15.14 °; 15.70 °; 15.88 °; 16.38 °; 17.89 °; 18.11 °; 19.50 °; 21.54 °; 22.45 °; 23.21 °.
  • the crystalline form (I) of 4- ⁇ 3- [cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide methanesulfonate (mesylate) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern, measured on a copper anode diffractometer, having the following diffraction lines (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ⁇ 0.2 °): 8.12 °; 10.17 °; 13.81 °; 15.51 °; 18.01 °; 18.71 °; 19.15 °; 21.02 °; 21.33 °;
  • the crystalline form (I) of 4- ⁇ 3- [C 7 ' A'-hexahydiOcyclopenta [c] pyl] -1H (2H) -yl] propoxy ⁇ benzamide benzoate is characterized by an X-ray powder diffraction pattern, measured on a copper anode diffractometer, having the following diffraction lines (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ⁇ 0.2 °): 11.58 °; 12.43 °; 13.68 °; 15.98 °; 16.73 °; 17.83 °; 18.12 °; 18.69 °; 18.91 °; 19.53 °; 20.16 °; 23.12 °.
  • the crystalline form (I) of the 4- ⁇ 3- [c] hemi-fumarate; 'J, -hexahydrocyclopenta [c] pynOl- 2 (lH) -yl] propoxy ⁇ -benzamide is characterized by an X ray diffraction diagram of powder, measured using a diffractometer with a copper anode, having the following diffraction lines (Bragg angle 2 theta, expressed in degrees ⁇ 0.2 °): 1.76 °; 16.5 °; 19.68 °; 19.98 °; 20.86 °; 21.29 °; 22.75 °; 24.77 °.
  • the crystalline form (I) of 4- ⁇ 3- [c -hexalvydrocyopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide adipate is characterized by a powder X-ray diffraction pattern as measured on a diffractometer. with copper anode, having the following diffraction lines (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ⁇ 0.2 °): 6.56 °; 13.25 °; 13.75 °; 17.60 °; 18.39 °; 23.58 °; 26.34 °; 28.27 °.
  • the crystalline form (I) of 4- ⁇ 3- [cw-hexahydiOcyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide sulfate is characterized by an X-ray powder diffraction pattern as measured on an anode diffractometer. of copper, having the following diffraction lines (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ⁇ 0.2 °): 7.37 °; 8.66 °; 13.57 °; 15.71 °; 16 °; 16.84 °; 17, 1 °; 17.37 °; 17.56 °; 20.29 °; 20.72 °; 25.3 °; 26.45 °.
  • the invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active principle a compound of formula (I) described above, with one or more inert, non-toxic and suitable excipients.
  • pharmaceutical compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous or subcutaneous), nasal administration, single or coated tablets, granules, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments, skin gels, injectables, oral suspensions and chewables.
  • the useful dosage is adaptable according to the nature and severity of the condition, the route of administration and the age and weight of the patient. This dosage ranges from 0.01 mg to 100 mg daily in one or more doses.
  • the compound of formula (I) is administered at daily doses (expressed in base equivalent) of 2 mg, 5 mg and 20 mg.
  • the hydrogenation juices are charged by decanter, then 0.37 L of water is added.
  • the pH is adjusted to a pH of less than 3 by addition of 96% sulfuric acid.
  • the lower aqueous phase is withdrawn.
  • the residual dioxane is removed by azeotropic distillation with a refractive index tracking.
  • the title product is purified by azeotropic distillation with water to obtain a 30% by weight solution with a yield of 83%.
  • the solution obtained is stirred for 5 minutes and then filtered on Celite®.
  • the filtrate is concentrated under reduced pressure and the crude product obtained is recrystallized from a mixture of isopropanol and water to yield the expected product in the form of a white solid with a yield of 65% and a chemical purity of 99%.
  • the crystalline form of the compound thus obtained is characterized by the X-ray powder diffraction pattern below, measured using a PANalytical X'Pert Pro MPD diffractometer with an X'Celerator detector, and expressed in terms of position of line (Bragg angle 2 theta, expressed in degrees ⁇ 0.2 °) and inter-reticular distance d (expressed in ⁇ ):
  • Example 2 The procedure described in Example 1 was repeated for various pharmaceutically acceptable acids.
  • the amount of 4- ⁇ 3- [cM-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide obtained in the reaction medium was determined by HPLC (N100). ) after the filtration step, prior to the concentration of the filtrate under reduced pressure and the isolation of the salt.
  • the conversion levels obtained for the pharmaceutically acceptable acids according to the invention are greater than 30%. More particularly, the conversion ratios corresponding to benzenesulphonic, methanesulphonic, benzoic, fumatic, adipic and sulfuric acids have been collated in the following table:

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Abstract

A method for the industrial synthesis of an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid of 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide of formula (I), in which ΗΧ represents a pharmaceutically acceptable acid, and the associated crystalline forms. Drugs

Description

PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE D'UN SEL D'ADDITION A UN ACIDE  PROCESS FOR SYNTHESIZING AN ACID ADDITION SALT
PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE DU 4-{3-[CIS- HEXAHYDROCYCLOPENTA[C]PYRROL-2(lH)-YL]PROPOXY}BENZAMn>E, AINSI  PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE OF 4- {3- [CIS-HEXAHYDROCYCLOPENTA [C] PYRROL-2 (1H) -YL] PROPOXY} BENZAMIN> E
QUE LES FORMES CRISTALLINES ASSOCIEES  THAT THE CRYSTALLINE FORMS ASSOCIATED
La présente invention concerne un procédé de synthèse industriel d'un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable du 4-{3^c/ hexahydrocyclopenta[c]pyiTol-2(lH)- yl]propoxy}benzamide de formule (I) : The present invention relates to a process for the industrial synthesis of a pharmaceutically acceptable acid addition salt of 4- {3 C} hexahydrocyclopenta [c] pyrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide of formula (I) :
Figure imgf000002_0001
dans laquelle HX représente un acide pharmaceutiquement acceptable.
Figure imgf000002_0001
wherein HX represents a pharmaceutically acceptable acid.
Le 4-{3-[cw-hexahydrocyclopenta[c]pyriOl-2(lH)-yl]piOpoxy}benzamide présente la particularité d' interagir avec les systèmes histaminergiques centraux in vivo. Ces propriétés lui confèrent une activité dans le système nerveux central et plus particulièrement dans le traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives. 4- {3- [c-Hexahydrocyclopenta [c] pyrol-2 (1H) -yl] piOpoxy} benzamide has the particularity of interacting with central histaminergic systems in vivo. These properties give it an activity in the central nervous system and more particularly in the treatment of cognitive deficits associated with cerebral aging and neurodegenerative diseases.
Le 4-{3-[c lv-hexahydiOcyclopenta[c]pynOl"2(l//)-yl]piOpoxy}benzamide, sa préparation sous forme d'oxalate et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans la demande de brevet WO2005/089747. 4- {3- [c l v-hexahydiOcyclopenta [c] pynOl "2 (l //) - yl] piOpoxy} benzamide, its preparation form of the oxalate and its use in therapeutics have been described in the patent application WO2005 / 089747.
Compte-tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de pouvoir y accéder avec un procédé de synthèse performant, facilement transposable à l'échelle industrielle, conduisant à un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable du 4-{3-[cw'-hexahydrocyclopenta[c]pynOl-2(lH)-yl]piOpoxy}benzamide avec un bon rendement et une excellente pureté. Given the pharmaceutical interest of this compound, it was important to be able to access it with a high-performance synthesis process, easily transposable on an industrial scale, leading to a pharmaceutically acceptable acid addition salt of 4- 3- [α-Hexahydrocyclopenta [c] pyno] -2 (1H) -yl] propoxy} benzamide in good yield and excellent purity.
La demande de brevet WO2005/089747 décrit l'accès à l'oxalate de 4-{3-[cw- hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(l//)-yl]propoxy}benzamide en trois étapes à partir du 4- hydroxybenzonitrile, lequel subit une réaction de Oalkylation avant d'être couplé à un noyau de type octahydiOcyclopeiita[c]pyrrole pour former le 4-{3-[cis- hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]pi poxy}benzonitrile. Ce dernier composé est finalement soumis à une hydrolyse basique pour conduire au 4-{3-[m- hexahydiOcyclopenta[c]pyriOl-2(lH)-yl]propoxy}benzamide, lequel est cristallisé sous forme d'oxalate. Le rendement de ces trois étapes est de 46,6%. The patent application WO2005 / 089747 describes the access to 4- {3- [cw-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide oxalate in three stages starting from 4- hydroxybenzonitrile, which undergoes an alkylation reaction before being coupled to an octahydiolopoly [c] pyrrole ring to form 4- {3- [cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] pi-poxy} benzonitrile. The latter compound is finally subjected to basic hydrolysis to lead to 4- {3- [m- hexahydiOcyclopenta [c] pyriO1-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide, which is crystallized as oxalate. The yield of these three steps is 46.6%.
La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse industriel qui conduit à un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable du 4-{3-[cis- hexahydiOcyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide avec une pureté satisfaisante sur le plan pharmaceutique et un rendement perfomiant sur le plan industriel. Grâce à ce procédé, il est possible de garantir un taux d'impuietés génotoxiques très bas, compatible avec les exigences réglementaires. The present invention relates to a new industrial synthesis process which results in a pharmaceutically acceptable acid addition salt of 4- {3- [cis-hexahydiOcyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide with a Pharmaceutically satisfactory purity and industrially improving performance. Thanks to this process, it is possible to guarantee a very low level of genotoxic impotence, compatible with the regulatory requirements.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) : More specifically, the present invention relates to a process for the industrial synthesis of the compound of formula (I):
Figure imgf000003_0001
caractérisé en ce que l'on soumet : - un composé de formule (II) :
Figure imgf000003_0001
characterized in that: - a compound of formula (II):
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000003_0002
dans laquelle R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (Ci-C6)- alkyl, ou bien R' et R" forment ensemble un groupe -(CH2)n- où n=2-3, ou bien l'un des groupements R' ou R" représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe (Ci-Q-,)- alkyl, wherein R 'and R "independently of one another are (C 1 -C 6 ) -alkyl, or R' and R" together form - (CH 2 ) n - where n = 2- 3, or one of the groups R 'or R "represents a hydrogen atom and the other a group (C 1 -C 4 -) alkyl,
- ou bien un composé de formule (III)
Figure imgf000004_0001
or a compound of formula (III)
Figure imgf000004_0001
à une amination réductrice en présence d'un agent réducteur, d'une quantité stoechiométrique d'un acide phannaceutiquement acceptable HX et de l'aminé bicyclique de formule (IV) : to a reductive amination in the presence of a reducing agent, a stoichiometric amount of a pharmaceutically acceptable acid HX and the bicyclic amine of formula (IV):
Figure imgf000004_0002
pour conduire en une seule étape, après isolement, au sel d'addition du 4-{3-[cis- hexahydrocyclopenta[c]pyiTol-2(lH)-yl]pi poxy}benzamide à l'acide HX.
Figure imgf000004_0002
to conduct in a single step, after isolation, the addition salt of 4- {3- [cis-hexahydrocyclopenta [c] pyiTol-2 (1H) -yl] p-poxy} benzamide with HX acid.
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, le procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) : In another embodiment of the invention, the process for the industrial synthesis of the compound of formula (I):
Figure imgf000004_0003
est caractérisé en ce que l'on soumet : - un composé de formule (II) :
Figure imgf000004_0003
is characterized in that: - a compound of formula (II):
Figure imgf000004_0004
dans laquelle R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (Ci-C6)- alkyl, ou bien R' et R" forment ensemble un groupe -(0¾)η- où n=2-3, ou bien l'un des groupements R' ou R" représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe (C]-C6)- alkyl,
Figure imgf000004_0004
wherein R 'and R "are independently of each other a (C 1 -C 6 ) -alkyl group, or R' and R" together form a group - (O¾) η - where n = 2-3 or one of the groups R 'or R "represents a hydrogen atom and the other a group (C] -C 6 ) -alkyl,
- ou bien un composé de formule (III) or a compound of formula (III)
Figure imgf000005_0001
à une amination réductrice en présence d'un agent réducteur, et d'un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable HX de P aminé bicy clique de formule (IV) :
Figure imgf000005_0001
to a reductive amination in the presence of a reducing agent, and a pharmaceutically acceptable acid addition salt HX of a bicyclic amine of formula (IV):
Figure imgf000005_0002
pour conduire en une seule étape, après isolement, au sel d'addition du 4-{3-[cw- hexahydrocyclopenta[c]pynOl-2(l/7)-yl]propoxy}benzamide à l'acide HX.
Figure imgf000005_0002
to conduct in a single step, after isolation, the addition salt of 4- {3- [c-hexahydrocyclopenta [c] pyno] -2 (1 H) -yl] propoxy} benzamide with HX acid.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables HX, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, nitrique, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, para- toluènesulfonique, benzoïque, adipique, hippurique et camphorique. Among the pharmaceutically acceptable acids HX, mention may be made, without limitation, of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, nitric, citric, ascorbic, oxalic, methanesulfonic, benzenesulfonic, para-toluenesulfonic, benzoic, adipic, hippuric and camphoric.
Plus préférentiellement, les acides pharmaceutiquement acceptables HX sont choisis parmi le groupe suivant : acide chlorhydrique, acide benzènesulfonique, acide méthanesulfonique, acide benzoïque, acide fumarique, acide adipique, acide sulfurique, acide /¾7/'i/-toluènesulfo nique, acide citrique, acide hippurique, acide maléïque, acide malonique, acide tartrique, acide succinique, acide glutarique et acide oxalique. Plus préférentiellement encore, les acides pharmaceutiquement acceptables HX sont choisis parmi le groupe suivant : acide chlorhydrique, acide benzènesulfonique, acide méthanesulfonique, acide faenzoïque, acide fumarique, acide adipique et acide sulfurique. More preferably, the pharmaceutically acceptable acids HX are chosen from the following group: hydrochloric acid, benzenesulphonic acid, methanesulphonic acid, benzoic acid, fumaric acid, adipic acid, sulfuric acid, β7-toluenesulphonic acid, citric acid, hippuric acid, maleic acid, malonic acid, tartaric acid, succinic acid, glutaric acid and oxalic acid. More preferably, the pharmaceutically acceptable acids HX are selected from the following group: hydrochloric acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, faenzoic acid, fumaric acid, adipic acid and sulfuric acid.
Plus particulièrement encore, on préfère le procédé utilisant l'acide chlorhydrique, conduisant ainsi au chlorhydrate du 4-{3- [6'w-hexahydiOcyclopenta[c]pyrrol-2(lH)- yl]propoxy}benzamide de formule (la) : Even more particularly, the process using hydrochloric acid is preferred, thus yielding 4- {3- [6'-hexahydiOcyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide hydrochloride of the formula (Ia) :
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
Le composé de formule (II) préféré est le 4-(3;3-diéthoxypropoxy)benzamide. The compound of formula (II) preferred is 4- (3; 3-diéthoxypropoxy) benzamide.
Parmi les agents réducteurs pouvant être utilisés pour effectuer la réaction d'amination réductrice, on peut citer les composés donneurs d'hydrures ou le dihydrogène en présence d'un catalyseur métallique. Among the reducing agents which can be used to carry out the reductive amination reaction, mention may be made of hydride donor compounds or dihydrogen in the presence of a metal catalyst.
Plus préférentiellement encore, on peut citer le triacétoxyborohydruie de sodium, le cyanoborohydrure de sodium et le dihydrogène en présence d'un catalyseur métallique tel que le palladium, le platine, le nickel, le ruthénium, le rhodium, ainsi que leurs dérivés, notamment sous forme supportée ou sous forme d'oxydes. More preferably still, mention may be made of sodium triacetoxyborohydryl, sodium cyanoborohydride and dihydrogen in the presence of a metal catalyst such as palladium, platinum, nickel, ruthenium and rhodium, as well as their derivatives, especially under supported form or in the form of oxides.
La réaction d'amination réductrice est préférentiellement réalisée par hydrogénation en présence d'un catalyseur métallique, et plus préférentiellement encore en présence de palladium. Les solvants préférés pour l'hydrogénation sont l'eau, le dichlorométhane, Péthanol et l'acétate d'éthyle, seuls ou en mélange. Plus préférentiellement, le solvant utilisé est un mélange eau/dichlorométhane/éthanol ou un mélange eau/dichlorométhane/acétate d'éthyle. De manière alternative, le composé de formule (I) obtenu selon le procédé de l'invention peut être soumis à l'action d'une base pour conduire au 4-{3-[cis- hexahydi cyclopenta[c]pyrrol-2(l//)-yl]pi poxy}benzamide libre. The reductive amination reaction is preferably carried out by hydrogenation in the presence of a metal catalyst, and more preferably still in the presence of palladium. The preferred solvents for the hydrogenation are water, dichloromethane, ethanol and ethyl acetate, alone or as a mixture. More preferably, the solvent used is a water / dichloromethane / ethanol mixture or a water / dichloromethane / ethyl acetate mixture. Alternatively, the compound of formula (I) obtained according to the process of the invention may be subjected to the action of a base to give 4- {3- [cis-hexahydi cyclopenta [c] pyrrol-2 ( Free (1H) p-phenylbenzamide.
Le procédé de l'invention permet d'accéder directement aux sels d'addition du 4-{3-[cis- hexahydi cyciopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide, et en particulier à son chlorhydrate, en une seule étape à partir de l'aminé de formule (IV) ou d'un de ses sels de formule (IV), avec une excellente pureté et un très bon rendement. The process of the invention provides direct access to the addition salts of 4- {3- [cis-hexahydi-cyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide, and in particular to its hydrochloride. in a single step from the amine of formula (IV) or a salt thereof of formula (IV), with excellent purity and very good yield.
L'étude pharmacologique des composés de formule (I) a montré une importante activité sur le système nerveux central qui permet d'établir son utilité dans le traitement des troubles cognitifs et psychocomportementaux associés au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives, ainsi que dans le traitement des troubles de l'humeur, du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels, de l'obésité et de la douleur. Les maladies neurodégénératives plus particulièrement visées sont la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la maladie de Korsakoff, les démences à corps de Lewy, les démences frontales et sous-corticales, les démences frontotemporales, et les démences vasculaires. The pharmacological study of the compounds of formula (I) has shown an important activity on the central nervous system which makes it possible to establish its utility in the treatment of cognitive and psycho-behavioral disorders associated with cerebral aging and neurodegenerative diseases, as well as in the treatment mood disorders, attention deficit hyperactivity syndrome, obesity and pain. The neurodegenerative diseases most specifically targeted are Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Pick's disease, Korsakoff's disease, Lewy body dementia, frontal and subcortical dementia, frontotemporal dementia, and dementia. vascular.
Les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable du 4-{3-[cis- hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]piOpoxy}benzamide de formule (I) obtenus selon le procédé décrit précédemment font partie intégrante de l'invention. L'invention concerne les nouveaux sels de formule (I) à l'exception des sels d'addition à l'acide chlorhydrique et à l'acide oxalique. Plus particulièrement encore, l'invention concerne les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable du 4-{3-[c/ -hexahydi cyclopenta[c]pyrrol- 2(lH)-yl]propoxy}benzamide de formule (I) choisis parmi le groupe suivant : acide benzènesulfonique, acide méthanesulfonique, acide benzoïque, acide fumarique, acide citrique, acide adipique et acide suifurique, et plus préférentieliement encore l'acide benzènesulfonique, acide benzoïque et acide adipique. The addition salts with a pharmaceutically acceptable acid of 4- {3- [cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] piOpoxy} benzamide of formula (I) obtained according to the process described above form an integral part of the invention. The invention relates to the new salts of formula (I) with the exception of addition salts with hydrochloric acid and oxalic acid. Even more particularly, the invention relates to the addition salts with a pharmaceutically acceptable acid of 4- {3- [c] -hexahydi cyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide of formula (I) selected from the following group: benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, benzoic acid, fumaric acid, citric acid, adipic acid and sulfuric acid, and more preferably benzenesulfonic acid, benzoic acid and adipic acid.
L'invention s'étend également aux formes cristallines des sels selon l'invention qui sont décrites ci-après. Les formes cristallines des sels du 4-{3-[cis- hexahydi cyclopenta[c]pynOl-2(lH)-yl]piOpoxy}benzamide peuvent être obtenues directement par le procédé de l'invention, ou bien à partir du 4-{3-[cis- hexahydrocyclopenta[c]pyriOl-2(lH)-yl]propoxy}benzamide libre synthétisé selon n'importe quel procédé, lequel est ensuite salifié et cristallisé dans les conditions détaillées dans les exemples ci-dessous. The invention also extends to the crystalline forms of the salts according to the invention which are described below. The crystalline forms of the salts of 4- {3- [cis- hexahydi cyclopenta [c] pyno1-2 (1H) -yl] piOpoxy} benzamide can be obtained directly by the process of the invention, or from 4- {3- [cis-hexahydrocyclopenta [c] pyriOl-2 ( 1H) -yl] propoxy} free benzamide synthesized according to any method, which is then salified and crystallized under the conditions detailed in the examples below.
La forme cristalline (I) du benzènesulfonate (bésylate) de 4-{3-[cis- hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(l )-yl]piOpoxy}benzamide est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre, mesuré sur un diffractomètre à anode de cuivre, présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°) : 1 1,73° ; 12,63° ; 14,84° ; 15,14° ; 15,70° ; 15,88° ; 16,38° ; 17,89° ; 18,11° ; 19,50° ; 21,54° ; 22,45° ; 23,21°. The crystalline form (I) of 4- {3- [cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1) -yl] piOpoxy} benzamide benzenesulfonate (besylate) is characterized by a powder X-ray diffraction pattern, measured on a copper-anode diffractometer, having the following diffraction lines (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0.2 °): 1 1.73 °; 12.63 °; 14.84 °; 15.14 °; 15.70 °; 15.88 °; 16.38 °; 17.89 °; 18.11 °; 19.50 °; 21.54 °; 22.45 °; 23.21 °.
La forme cristalline (I) du méthanesulfonate (mésylate) de 4-{3-[cis- hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]pi poxy}benzamide est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre, mesuré sur un diffractomètre à anode de cuivre, présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°) : 8,12° ; 10,17° ; 13,81° ; 15,51° ; 18,01° ; 18,71° ; 19,15° ; 21,02° ; 21,33° ; The crystalline form (I) of 4- {3- [cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide methanesulfonate (mesylate) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern, measured on a copper anode diffractometer, having the following diffraction lines (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0.2 °): 8.12 °; 10.17 °; 13.81 °; 15.51 °; 18.01 °; 18.71 °; 19.15 °; 21.02 °; 21.33 °;
La forme cristalline (I) du benzoate de 4-{3-[c7'A'-hexahydiOcyclopenta[c]pyi'iOl-2(lH)- yl]propoxy}benzamide est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre, mesuré sur un diffractomètre à anode de cuivre, présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°) : 11,58° ; 12,43° ; 13,68° ; 15,98° ; 16,73° ; 17,83° ; 18,12° ; 18,69° ; 18,91° ; 19,53° ; 20,16° ; 23,12°. The crystalline form (I) of 4- {3- [C 7 ' A'-hexahydiOcyclopenta [c] pyl] -1H (2H) -yl] propoxy} benzamide benzoate is characterized by an X-ray powder diffraction pattern, measured on a copper anode diffractometer, having the following diffraction lines (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0.2 °): 11.58 °; 12.43 °; 13.68 °; 15.98 °; 16.73 °; 17.83 °; 18.12 °; 18.69 °; 18.91 °; 19.53 °; 20.16 °; 23.12 °.
La forme cristalline (I) de l'hémi-fumarate de 4-{3-[c;'j,-hexahydrocyclopenta[c]pynOl- 2(lH)-yl]propoxy}benzamide est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre, mesuré sur un diffractomètre à anode de cuivre, présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°) : 1 1,76° ; 16,5° ; 19,68° ; 19,98° ; 20,86° ; 21,29° ; 22,75° ; 24,77°. La forme cristalline (I) du citrate de 4-{3-[c?'.v-hexahydrocyclopenta[ ]pyn-ol-2(î//)- yl]propoxy}benzamide est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre, mesuré sur un diffractomètre à anode de cuivre, présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°) : 14,03° ; 17,84° ; 18,50° ; 18,93° ; 1 ,23° ; 20,93° ; 22,07° ; 24,30°. The crystalline form (I) of the 4- {3- [c] hemi-fumarate; 'J, -hexahydrocyclopenta [c] pynOl- 2 (lH) -yl] propoxy} -benzamide is characterized by an X ray diffraction diagram of powder, measured using a diffractometer with a copper anode, having the following diffraction lines (Bragg angle 2 theta, expressed in degrees ± 0.2 °): 1.76 °; 16.5 °; 19.68 °; 19.98 °; 20.86 °; 21.29 °; 22.75 °; 24.77 °. The crystalline form (I) of 4- {3- [c? '.V-hexahydrocyclopenta [] pyn-ol-2 (I //) - yl] propoxy} -benzamide is characterized by an X ray diffraction diagram of powder, measured using a diffractometer with a copper anode, having the following diffraction lines ( Bragg angle 2 theta, expressed in degrees ± 0.2 °): 14.03 °; 17.84 °; 18.50 °; 18.93 °; 1.23 °; 20.93 °; 22.07 °; 24.30 °.
La forme cristalline (I) de Tadipate de 4-{3-[c/ -hexalvydrocy openta[c]pyrrol-2(lH)- yl]propoxy}benzamide est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre, mesuré sur un diffractomètre à anode de cuivre, présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°) : 6,56° ; 13,25° ; 13,75° ; 17,60° ; 18,39° ; 23,58° ; 26,34° ; 28,27°. The crystalline form (I) of 4- {3- [c -hexalvydrocyopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide adipate is characterized by a powder X-ray diffraction pattern as measured on a diffractometer. with copper anode, having the following diffraction lines (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0.2 °): 6.56 °; 13.25 °; 13.75 °; 17.60 °; 18.39 °; 23.58 °; 26.34 °; 28.27 °.
La forme cristalline (I) du sulfate de 4-{3-[cw-hexahydiOcyclopenta[c]pyrrol-2(lH)- yl]propoxy}benzamide est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre, mesuré sur un diffractomètre à anode de cuivre, présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°) : 7,37° ; 8,66° ; 13,57° ; 15,71 ° ; 16° ; 16,84° ; 17, 1° ; 17,37° ; 17,56° ; 20,29° ; 20,72° ; 25,3° ; 26,45°. The crystalline form (I) of 4- {3- [cw-hexahydiOcyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide sulfate is characterized by an X-ray powder diffraction pattern as measured on an anode diffractometer. of copper, having the following diffraction lines (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0.2 °): 7.37 °; 8.66 °; 13.57 °; 15.71 °; 16 °; 16.84 °; 17, 1 °; 17.37 °; 17.56 °; 20.29 °; 20.72 °; 25.3 °; 26.45 °.
La forme cristalline (I) de l' hémi-sulfate de 4-{3-[c/'s-hexahydrocyclopenta[c]pyn l- 2(l//)-yl]propoxy}benzamide selon la revendication 8 caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre, mesuré sur un diffractomètre à anode de cuivre, présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°) : 7,98° ; 9,12° ; 12,33° ; 14,54° ; 15,24° ; 16,33° ; 16,45° ; 16,93° ; 17,05° ; 17,18° ; 17,81 ° ; 18,83° ; 19,26° ; 22,44° ; 22,58° ; 22,96° ; 24,68° ; 25,00° ; 25,91 ° ; 27,67°. The crystalline form (I) of the hemi-sulfate of 4- {3- [c / 's-hexahydrocyclopenta [c] pyn l- 2 (l //) - yl] propoxy} benzamide according to claim 8 characterized by X-ray powder diffraction pattern, measured on a copper anode diffractometer, showing the following diffraction lines (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0.2 °): 7.98 °; 9.12 °; 12.33 °; 14.54 °; 15.24 °; 16.33 °; 16.45 °; 16.93 °; 17.05 °; 17.18 °; 17.81 °; 18.83 °; 19.26 °; 22.44 °; 22.58 °; 22.96 °; 24.68 °; 25.00 °; 25.91 °; 27.67 °.
L'utilisation des formes cristallines présentées ci-dessus est bien adaptée à la préparation de formulations pharmaceutiques ayant une composition constante et reproductible, ce qui est particulièrement avantageux lorsque ces formulations sont destinées à l'administration orale. De plus, ces formes cristallines de différents sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable du 4-{3-[cw-hexahydiOcyclopenta[c]pyiTol-2(lH)- yl]propoxy}benzamide présentent des propriétés de solubilité instantanée remarquables. Enfin, les formes cristallines listées ci-dessus sont suffisamment stables pour autoriser leur stockage prolongé sans conditions particulières de température, de lumière, d'humidité ou de taux d'oxygène. Plus précisément, ces formes cristallines de différents sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable du 4-{3-[c ,y-hexahydi cyclopenta[ ]pyrrol- 2(lH)-yl]propoxy}benzamide se sont avérées être très stables sur des durées allant jusqu'à 6 mois dans les conditions suivantes : The use of the crystalline forms presented above is well suited to the preparation of pharmaceutical formulations having a constant and reproducible composition, which is particularly advantageous when these formulations are intended for oral administration. In addition, these crystalline forms of various pharmaceutically acceptable acid addition salts of 4- {3- [c-hexahydiOcyclopenta [c] pyrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide exhibit remarkable instant solubility properties. Finally, the crystalline forms listed above are sufficiently stable to allow their prolonged storage without particular conditions of temperature, light, humidity or oxygen levels. More specifically, these crystalline forms of various pharmaceutically acceptable acid addition salts of 4- {3- [c, y-hexahydi cyclopenta [] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide have been found to be very stable. for periods of up to 6 months under the following conditions:
- à 40°C avec un taux d'humidité de 75% en bouteille ouverte,  at 40 ° C. with a humidity level of 75% in an open bottle,
à 50°C avec un taux d'humidité ambiant en bouteille ouverte.  at 50 ° C with ambient humidity in open bottle.
L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé de formule (I) décrit ci-dessus, avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les granulés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables et les pâtes à mâcher. The invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active principle a compound of formula (I) described above, with one or more inert, non-toxic and suitable excipients. Among the pharmaceutical compositions according to the invention, mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous or subcutaneous), nasal administration, single or coated tablets, granules, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments, skin gels, injectables, oral suspensions and chewables.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,01 mg à 100 mg par jour en une ou plusieurs prises. De manière préférentielle, le composé de formule (I) est administrée aux doses journalières (exprimées en équivalent base) de 2 mg, 5 mg et 20 mg. The useful dosage is adaptable according to the nature and severity of the condition, the route of administration and the age and weight of the patient. This dosage ranges from 0.01 mg to 100 mg daily in one or more doses. Preferably, the compound of formula (I) is administered at daily doses (expressed in base equivalent) of 2 mg, 5 mg and 20 mg.
Les exemples ci-dessous illustrent l'invention. The examples below illustrate the invention.
Préparation 1 : c«-Octahydrocyclopeiîta[c]pyrroIe Preparation 1: α-octahydrocyclopedia [c] pyrrole
Stade A : Tetrahydrocycî opentafc Jpyrrole-J, 3 (2 H, 3 a H) -dione Stage A: Tetrahydrocycyl opentafc Jpyrrole-J, 3 (2H, 3H) -dione
Dans un autoclave, charger 1 kg de 1 ,2-cyclopentanedicarboxylate de diéthyle et 1 ,02 kg d'ammoniaque à 27 %. Le mélange réactionnel est chauffé en autoclave pendant un minimum de 4 heures à une température de 130 °C. Après refroidissement et décompression à 60 °C, on procède à l'évaporation du solvant. Le résidu subit ensuite une pyrolyse à 280 °C pendant 1 heure. L'imide est purifié par distillation sous vide (4-12 mbars) à une température de 200 °C. Après isolement, le produit du titre est obtenu avec un rendement de 96 %. Point de fusion : 89°C In an autoclave, load 1 kg of diethyl 1,2-cyclopentanedicarboxylate and 1.02 kg of 27% ammonia. The reaction mixture is heated in an autoclave for a minimum of 4 hours at a temperature of 130 ° C. After cooling and decompression at 60 ° C, the solvent is evaporated. The residue is then pyrolyzed at 280 ° C for 1 hour. The imide is purified by vacuum distillation (4-12 mbar) at a temperature of 200 ° C. After isolation, the title product is obtained with a yield of 96%. Melting point: 89 ° C.
Stade B : cis-OctahydrocyclopentafcJpyrrole Stage B: cis-OctahydrocyclopentafcJpyrrole
Dans un réacteur, on charge 1 kg d'imide du Stade A, 250 g de chromite de cuivre et 2 L de dioxane. Le mélange réactionnel est agité jusqu'à absorption complète d'hydrogène à une température de 265 °C et une pression d'hydrogène de 205 bars. Après refroidissement du réacteur, on réalise la lïltration du catalyseur.  In a reactor, 1 kg of imide of Stage A, 250 g of copper chromite and 2 L of dioxane are charged. The reaction mixture is stirred until complete absorption of hydrogen at a temperature of 265 ° C and a hydrogen pressure of 205 bar. After cooling the reactor, the liltration of the catalyst is carried out.
Les jus d'hydrogénation sont chargés en décanteur, puis on ajoute 0,37 L d'eau. Le pH est ajusté à un pH inférieur à 3 par ajout d'acide sulfurique 96 %. On soutire la phase aqueuse inférieure. Après l'ajout de 2,5 L d'eau, on élimine le dioxane résiduel par distillation azéotropique avec un suivi par indice de réfraction. On procède ensuite à la mise à pH=13 par ajout de lessive de soude 30 %. Le produit du titre est purifié par distillation azéotropique avec l'eau pour obtenir une solution à 30 % massique avec un rendement de 83%.  The hydrogenation juices are charged by decanter, then 0.37 L of water is added. The pH is adjusted to a pH of less than 3 by addition of 96% sulfuric acid. The lower aqueous phase is withdrawn. After the addition of 2.5 L of water, the residual dioxane is removed by azeotropic distillation with a refractive index tracking. The pH is then brought to pH = 13 by addition of 30% sodium hydroxide solution. The title product is purified by azeotropic distillation with water to obtain a 30% by weight solution with a yield of 83%.
Préparation 2 : 4-(3,3-Diéthoxypropoxy)benzamide Preparation 2: 4- (3,3-Diethoxypropoxy) benzamide
Dans un ballon, on ajoute 500 mg de 4-hydroxybenzamide, 1,51 g de carbonate de potassium, 10 mL de DMF et 730 mg de 3-chloro- l,l-diethoxypropane. Le milieu réactionnel est agité à 100°C pendant 18 h, puis on y ajoute 5 mL d'eau. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques sont rassemblées, lavées avec de l'eau et concentrées sous pression réduite. Le produit est obtenu sous forme d'une poudre avec un rendement de 89 % et une pureté chimique de 95 %. Point de fusion : 108°C Exemple 1 : Chlorhydrate de 4-{3-[cw-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)- yl]propoxy}benzamide 500 mg of 4-hydroxybenzamide, 1.51 g of potassium carbonate, 10 ml of DMF and 730 mg of 3-chloro-1,1-diethoxypropane are added to a flask. The reaction medium is stirred at 100 ° C. for 18 h, then 5 ml of water are added thereto. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate, then the organic phases are combined, washed with water and concentrated under reduced pressure. The product is obtained in the form of a powder with a yield of 89% and a chemical purity of 95%. Melting point: 108 ° C. Example 1: 4- {3- [cw-Hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide hydrochloride
Dans un autoclave, on charge successivement 8 g de 4-(3,3-diéthoxypropoxy)benzamide, 1,6 g de Pd/C à 5% (50% humide), 13,5 g de solution aqueuse de c/A'-octahydrocyclopeiita[6']pyiTole à 30%, 17 mL d'eau déminéralisée, 50 mL de dichlorométhane, 50 mL d'éthanol et 3 mL d'une solution concentrée d'acide chlorhydiïque 12N. Le milieu réactionnel est porté à 40°C puis agité pendant 26 h sous une pression d'hydrogène de 30 bars. Après refroidissement du milieu réactionnel, 190 ml d'isopropanoî sont ajoutés. La solution obtenue est agitée pendant 5 minutes puis filtrée sur célite®. Le filtrat est concentré sous pression réduite puis le brut obtenu est recristallisé dans un mélange ïsopropanol et eau pour conduire au produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 65 % et une pureté chimique de 99 %. In an autoclave, 8 g of 4- (3,3-diethoxypropoxy) benzamide, 1.6 g of 5% Pd / C (50% by weight), 13.5 g of aqueous C / A 'solution are charged successively. 30% octahydrocyclopedia [6 '] pyiTole, 17 ml of demineralized water, 50 ml of dichloromethane, 50 ml of ethanol and 3 ml of concentrated 12N hydrochloric acid solution. The reaction medium is brought to 40 ° C. and then stirred for 26 hours under a hydrogen pressure of 30 bar. After cooling the reaction medium, 190 ml of isopropanol are added. The solution obtained is stirred for 5 minutes and then filtered on Celite®. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the crude product obtained is recrystallized from a mixture of isopropanol and water to yield the expected product in the form of a white solid with a yield of 65% and a chemical purity of 99%.
La forme cristalline du composé ainsi obtenu est caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre ci-dessous, mesuré à l'aide d'un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro MPD avec un détecteur X'Celerator, et exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en Â) : The crystalline form of the compound thus obtained is characterized by the X-ray powder diffraction pattern below, measured using a PANalytical X'Pert Pro MPD diffractometer with an X'Celerator detector, and expressed in terms of position of line (Bragg angle 2 theta, expressed in degrees ± 0.2 °) and inter-reticular distance d (expressed in Â):
Angle 2-thêta Distance inter- 2-theta angle Interim distance
Raie n° Ray n °
(degrés) réticulaire (Â)  (degrees) reticular (Â)
1 16,97 5,219  1 16.97 5.219
2 17,84 4,967  2 17.84 4.967
3 18,90 4,690  3 18.90 4.690
4 20,32 4,366  4 20.32 4.366
5 23,87 3,724  5 23.87 3.724
6 27, 10 3,288  6 27, 10 3,288
7 27,86 3,200  7 27.86 3,200
8 30,34 2,943 Exemple 2 : Autres sels du 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrroI-2(lH)- yl]propoxy}benzamide 8 30.34 2.943 Example 2: Other salts of 4- {3- [cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrro] -2 (1H) -yl} propoxy} benzamide
Le mode opératoire décrit à l'Exemple 1 a été répété pour différents acides pharmaceutiquement acceptables. La quantité de 4-{3-[cM-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol- 2(lH)-yl]propoxy}benzamide obtenue dans le milieu réactionnel (correspondant à une conversion des réactifs en produit final) a été déterminée par HPLC (N100) après l'étape de filtration, préalablement à la concentration du filtrat sous pression réduite et l'isolement du sel. The procedure described in Example 1 was repeated for various pharmaceutically acceptable acids. The amount of 4- {3- [cM-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide obtained in the reaction medium (corresponding to a conversion of the reactants to the final product) was determined by HPLC (N100). ) after the filtration step, prior to the concentration of the filtrate under reduced pressure and the isolation of the salt.
Les taux de conversion obtenus pour les acides pharmaceutiquement acceptables selon l'invention sont supérieurs à 30%. Plus particulièrement, les taux de conversion correspondant aux acides benzènesulfonique, méthanesulfonique, benzoïque, fumatique, adipique et sulfurique ont été rassemblés dans le tableau suivant :  The conversion levels obtained for the pharmaceutically acceptable acids according to the invention are greater than 30%. More particularly, the conversion ratios corresponding to benzenesulphonic, methanesulphonic, benzoic, fumatic, adipic and sulfuric acids have been collated in the following table:
Tableau 1 : Conversion dans le milieu réactionnel Table 1: Conversion in the reaction medium
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
Certaines formes cristallines des sels décrits ci-dessus ont été caractérisées par un diagramme de diffraction X sur poudre. L'enregistrement des données a été effectué sur un difftactomètre PANalytical X'Pert Pro MPD avec un détecteur X'Celerator dans les conditions suivantes : Tension 45 kV, intensité 40 mA, Some crystalline forms of the salts described above have been characterized by a powder X-ray diffraction pattern. The data was recorded on a PANalytical X'Pert Pro MPD difftactometer with an X'Celerator detector under the following conditions: 45 kV voltage, 40 mA current,
- Montage thêta/thêta,  - Theta / theta editing,
Anode : cuivre,  Anode: copper,
- Longueur d'onde K alpha- 1 : 1,54060 Â,  - Wavelength K alpha-1: 1.54060 Å,
- Longueur d'onde K alpha-2 : 1,54443 À,  - Wavelength K alpha-2: 1.54443 λ,
- Rapport K alpha-2/ K alpha- 1 : 0,5  - K alpha-2 / K alpha-1: 0.5 ratio
- Mode de mesure : continu de 3° à 55° (angle de Bragg 2 thêta) avec une incrémentation de 0,017°,  - Measuring mode: continuous from 3 ° to 55 ° (Bragg 2 theta angle) with an incrementation of 0.017 °,
Temps de mesure par pas : 35,53 à 142,12 s. Les diagrammes de diffraction X sur poudre ainsi obtenus sont exprimés en ternies de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°), de distance inter- réticulaire d (exprimée en Â) et d'intensité relative (exprimée en pourcentage par rapport à la raie la plus intense). Les raies significatives ont été rassemblées dans les tableaux présentés dans les exemples ci-dessous. Exemple 3 : Chlorhydrate de 4-{3-[cM-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)- yl]propoxy}benzamide  Measurement time in steps: 35.53 to 142.12 s. The X-ray powder diffraction patterns thus obtained are expressed in terms of line position (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0.2 °), inter-lattice distance d (expressed in Â) and relative intensity. (expressed as a percentage of the most intense line). Significant lines were collected in the tables presented in the examples below. Example 3: 4- {3- [α-Hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide hydrochloride
Dans un autoclave, on charge successivement 132 mg de chlorhydrate de cis- octahydrocycIopenta[c]pyri ]e, 1 mL d'eau déminéralisée, 200 mg de 4-(3,3- diéthoxypropoxy)benzamide, 20 mg de Pd/C (50% humide) et 5 mL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est porté à 40 °C puis agité pendant 17h30 sous une pression d'hydrogène de 30 bars. Après refroidissement du milieu réactionnel, 5 mL de méthanol sont ajoutés. L'analyse du milieu réactionnel par HPLC (NI 00) révèle la présence de 50 % du produit attendu. Exemple 4 : Forme cristalline I du benzènesulfonate (bésylate) de 4-{3-[cis- hexahydrocyclopenta[c] pyrrol-2(l /)-yl]propoxy}benzamide In an autoclave, 132 mg of cis-octahydrocycopenta [c] pyridine hydrochloride, 1 ml of demineralized water, 200 mg of 4- (3,3-diethoxypropoxy) benzamide, 20 mg of Pd / C are successively charged ( 50% wet) and 5 mL of dichloromethane. The reaction medium is brought to 40 ° C and then stirred for 17:30 under a hydrogen pressure of 30 bar. After cooling the reaction medium, 5 ml of methanol are added. Analysis of the reaction medium by HPLC (NI 00) reveals the presence of 50% of the expected product. Example 4 Crystalline Form I of 4- {3- [cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide benzenesulfonate (besylate)
3,02 g de 4-{3-[cû'-hexahydrocyclopenta[c]pyn l-2(lH)-yl]piOpoxy}benzamide et 1,49 g d'acide benzènesulfonique sont introduits dans un ballon contenant 240 mL de dichlorométhane au reflux. La suspension est portée au reflux pendant 1 heure sous agitation magnétique, puis on la laisse refroidir à température ambiante. La suspension est ensuite agitée à température ambiante pendant une nuit. Le solide est isolé par filtration, puis est séché sous vide (10 mbars) à 40 °C pendant 12 heures. 3.02 g of 4- {3- [c'-hexahydrocyclopenta [c] pyn-2 (1H) -yl] piOpoxy} benzamide and 1.49 g of benzenesulphonic acid are introduced into a flask containing 240 ml of dichloromethane. at reflux. The suspension is refluxed for 1 hour with magnetic stirring and then allowed to cool to room temperature. The suspension is then stirred at room temperature overnight. The solid is isolated by filtration and then dried under vacuum (10 mbar) at 40 ° C for 12 hours.
Figure imgf000015_0001
Exemple 5 : Forme cristalline I du méthanesiilfonate (mésylate) de 4-{3-[cis- hexahydrocyclopenta[c] pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide
Figure imgf000015_0001
EXAMPLE 5 Crystalline Form I of 4- {3- [cis-Hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide Methanesililonate (Mesylate)
2,97 g de 4-{3-[c/i'-hexahydrocyclopenta[c]pynOl-2(lH)-yl]piOpoxy}benzamide et 275 mL d'acétone sont portés au reflux dans un ballon. On introduit 768 L d'acide méthanesulfonique. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 1 heure sous agitation magnétique, puis on le laisse refroidir à température ambiante. La suspension est ensuite agitée à température ambiante pendant une nuit. Le solide est isolé par ffltration, puis est séché sous vide (10 mbars) à 40 °C pendant 12 heures. 2.97 g of 4- {3- [α] H -hexahydrocyclopenta [c] pyno] -2- (1H) -yl] piOpoxy} benzamide and 275 ml of acetone are refluxed in a flask. 768 L of methanesulfonic acid are introduced. The reaction mixture is refluxed for 1 hour with magnetic stirring and then allowed to cool to room temperature. The suspension is then stirred at room temperature overnight. The solid is isolated by filtration and then dried under vacuum (10 mbar) at 40 ° C for 12 hours.
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
Exemple 6 : Forme cristalline I du benzoate de 4-{3-j cis-hexahydrocyclopcnta[c] py r rol-2 (lH)-ylJ propoxy} benzam ide Example 6 Crystalline Form I of 4- {3-cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzam ide benzoate
3,08 g de 4-{3-[c i-hexahydiOcyclopenta[c]pyiTol-2(lH)-yl]piOpoxy}benzamide sont introduits dans un ballon contenant 300 mL d'acétate d'éthyle. La suspension est portée au reflux. Ensuite, 1,43 g d'acide benzoïque sont ajoutés. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 1 heure sous agitation magnétique, puis on le laisse refroidir à température ambiante. La suspension est ensuite agitée à température ambiante pendant une nuit. Le solide est isolé par filtration, puis est séché sous vide (10 mbars) à 40 °C pendant 12 heures. 3.08 g of 4- {3- [α-hexahydiolopenta [c] pyrol-2 (1H) -yl] piOpoxy} benzamide are introduced into a flask containing 300 ml of ethyl acetate. The suspension is refluxed. Then 1.43 g of benzoic acid is added. The reaction mixture is refluxed for 1 hour with magnetic stirring and then allowed to cool to room temperature. The suspension is then stirred at room temperature overnight. The solid is isolated by filtration and then dried under vacuum (10 mbar) at 40 ° C for 12 hours.
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
Exemple 7 : Forme cristalline I du hémi-fumarate de 4-{3-[cis- hexahydrocyclopentajc] pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide Example 7 Crystalline Form I of 4- {3- [cis-hexahydrocyclopentad] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide hemi-fumarate
4,05 g de 4-{3-[c/i,-hexahydrocyclopenta[6,]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide et 727 mg d'acide fumarique sont introduits dans un ballon contenant 50 mL de d'éthanol anhydre au reflux. La suspension est portée au reflux pendant 5 heures sous agitation magnétique, puis on la laisse refroidir à température ambiante. La suspension est ensuite agitée à température ambiante pendant une nuit. Le solide est isolé par filtration, puis est séché sous vide (10 mbars) à 40 °C pendant 12 heures. 4.05 g of 4- {3- [c / i , -hexahydrocyclopenta [6 , ] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide and 727 mg of fumaric acid are introduced into a flask containing 50 ml of d anhydrous ethanol under reflux. The suspension is refluxed for 5 hours with stirring magnetic, then allowed to cool to room temperature. The suspension is then stirred at room temperature overnight. The solid is isolated by filtration and then dried under vacuum (10 mbar) at 40 ° C for 12 hours.
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0002
Exemple 8 : Forme cristalline I du citrate de 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c] Example 8 Crystalline Form I of 4- {3- [cis-hexahydrocyclopenta [c] Citrate
pyrrol-2(l )-y]]propoxy}benzamide  pyrrol-2 (1) -y]] propoxy} benzamide
2,5 g de 4-{3-[c >y-hexahydiOcyclopenta[c]pynOl-2(lH)-yl]piOpoxy}benzamide sont introduits dans un ballon contenant 65 mL de 2-éthoxy-éthanol. La suspension est portée au reflux et 2,01 g d'acide citrique sont ensuite ajoutés. La solution est portée au reflux pendant 1 heure sous agitation magnétique, puis on le laisse refroidir à température ambiante. La suspension est ensuite agitée à température ambiante pendant une nuit. Le solide est isolé par filtration, puis est séché sous vide à 40 °C pendant 12 heures. 2.5 g of 4- {3- [c] y -hexahydiolopenta [c] pynol-2 (1H) -yl] piOpoxy} benzamide are introduced into a flask containing 65 ml of 2-ethoxy-ethanol. The suspension is refluxed and 2.01 g of citric acid is then added. The solution is refluxed for 1 hour with magnetic stirring and then allowed to cool to room temperature. The suspension is then stirred at room temperature overnight. The solid is isolated by filtration and then dried under vacuum at 40 ° C for 12 hours.
Figure imgf000018_0001
Exemple 9 : Forme cristalline I de l'adipate de 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c] py rrol-2(lH)-yl] propoxy} benzamide
Figure imgf000018_0001
Example 9 Crystalline Form I of 4- {3- [cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide adipate
3,0 g de 4-{3-[c i,-hexahydiOcyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide sont introduits dans un ballon contenant 100 mL de dichlorométhane et portés à reflux jusqu'à solubilisation. 1,52 mg d'acide adipique sont ensuite ajoutés. Le reflux est maintenu pendant 1 heure sous agitation magnétique, puis on laisse refroidir à température ambiante. La suspension est ensuite agitée à température ambiante pendant une nuit. Le solide est isolé par fiitration, puis est séché sous vide (10 mbars) à 40 °C pendant 12 heures. 3.0 g of 4- {3- [hereinafter, -hexahydiOcyclopenta [c] pyrrol-2 (lH) -yl] propoxy} benzamide are introduced into a flask containing 100 mL of dichloromethane and refluxed until dissolution. 1.52 mg of adipic acid are then added. The reflux is maintained for 1 hour with magnetic stirring and then allowed to cool to room temperature. The suspension is then stirred at room temperature overnight. The solid is isolated by filtration and then dried under vacuum (10 mbar) at 40 ° C for 12 hours.
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
Exemple 10 : Forme cristalline I du sulfate de 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c] Example 10 Crystalline Form I of 4- {3- [cis-hexahydrocyclopenta [c] sulfate
py rroI-2(lH)-yI] propoxy} benzamide  pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide
2,995 g de 4-{3-[c'/5-hexahydiOcyclopenta[c]pynOl-2(lH)-yl]propoxy}benzamide sont introduits dans un ballon contenant 50 mL d'acétone. La suspension est portée au reflux et 830 L d'acide sulfurique concentré dilué dans 10 mL d'eau sont ajoutés. La suspension est portée au reflux pendant 1 heure sous agitation magnétique, puis on le laisse refroidir à température ambiante. La suspension est ensuite agitée à température ambiante pendant une nuit. Le solide est isolé par fiitration, puis est séché sous vide à 40 °C pendant 12 heures.
Figure imgf000020_0001
2.995 g of 4- {3- [c '/ 5-hexahydiOcyclopenta [c] pyno] -2 (1H) -yl] propoxy} benzamide are introduced into a flask containing 50 ml of acetone. The suspension is refluxed and 830 L of concentrated sulfuric acid diluted in 10 mL of water are added. The suspension is refluxed for 1 hour with magnetic stirring and then allowed to cool to room temperature. The suspension is then stirred at room temperature overnight. The solid is isolated by filtration and then dried under vacuum at 40 ° C for 12 hours.
Figure imgf000020_0001
Exemple 11 : Forme cristalline I de l'hémi-sulfate de 4-{3-[cis- hexahydrocyclopentajc] pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide Example 11 Crystalline Form I of 4- {3- [cis-hexahydrocyclopentad] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide hemisulfate
3,5 g de 4-{3-[ w-hexahydrocyclopenta[c]pynOl-2(lH)-yl]piOpoxy}benzamide sont introduits dans un ballon contenant 50 mL d'acétone. La suspension est portée au reflux et 330 μL d'acide sulfurique concentré dilué dans 10 mL d'eau sont ajoutés. La suspension est portée au reflux pendant 1 heure sous agitation magnétique, puis on le laisse refroidir à température ambiante. La suspension est ensuite agitée à température ambiante pendant une nuit. Le solide est isolé par filtration, puis est séché sous vide à 40 °C pendant 12 heures.
Figure imgf000021_0001
3.5 g of 4- {3- [w-hexahydrocyclopenta [c] pyno] -2 (1H) -yl] piOpoxy} benzamide are introduced into a flask containing 50 ml of acetone. The suspension is refluxed and 330 μl of concentrated sulfuric acid diluted in 10 ml of water are added. The suspension is refluxed for 1 hour with magnetic stirring and then allowed to cool to room temperature. The suspension is then stirred at room temperature overnight. The solid is isolated by filtration and then dried under vacuum at 40 ° C for 12 hours.
Figure imgf000021_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) : 1. Industrial synthesis process for the compound of formula (I):
Figure imgf000022_0001
caractérisé en ce que l'on soumet : - un composé de formule (II) :
Figure imgf000022_0001
characterized in that we submit: - a compound of formula (II):
Figure imgf000022_0002
dans laquelle R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (Ci-C6)- alkyl, ou bien R' et R" forment ensemble un groupe (CH2)n- où n=2-3, ou bien l'un des groupements R' ou R" représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe (Ci-Cg)- alkyl,
Figure imgf000022_0002
in which R' and R" independently represent a (Ci-C 6 )-alkyl group, or R' and R" together form a (CH2) n group - where n=2-3, or one of the groups R' or R" represents a hydrogen atom and the other a (Ci-Cg)-alkyl group,
- ou bien un composé de formule (III) - or a compound of formula (III)
Figure imgf000022_0003
à une amination réductrice en présence d'un agent réducteur, d'une quantité stoechiométrique d'un acide pharmaceutiquement acceptable HX et de l'aminé bicyclique de formule (IV) :
Figure imgf000023_0001
pour conduire en une seule étape, après isolement, au sel d'addition du 4-{3-[cis- hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]piOpoxy}benzamide à l'acide HX.
Figure imgf000022_0003
to a reductive amination in the presence of a reducing agent, a stoichiometric quantity of a pharmaceutically acceptable acid HX and the bicyclic amine of formula (IV):
Figure imgf000023_0001
to lead in a single step, after isolation, to the addition salt of 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]piOpoxy}benzamide with HX acid.
2. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) : 2. Industrial synthesis process for the compound of formula (I):
Figure imgf000023_0002
caractérisé en ce que l'on soumet : - un composé de formule (II) :
Figure imgf000023_0002
characterized in that we submit: - a compound of formula (II):
Figure imgf000023_0003
dans laquelle ' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (Ci-C6)- alkyl, ou bien R' et R" forment ensemble un groupe -(CH2)n- où n=2-3, ou bien l'un des groupements R' ou R" représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe (C]-C6)- alkyl,
Figure imgf000023_0003
in which ' and R" represent independently of each other a (Ci-C 6 )-alkyl group, or else R' and R" together form a group -(CH 2 ) n - where n=2-3 , or one of the groups R' or R" represents a hydrogen atom and the other a (C]-C 6 )-alkyl group,
- ou bien un composé de formule (III) : - or a compound of formula (III):
Figure imgf000023_0004
à une amination réductrice en présence d'un agent réducteur, et d'un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable HX de l'aminé bicyclique de formule (IV) :
Figure imgf000023_0004
to a reductive amination in the presence of a reducing agent, and of an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid HX of the bicyclic amine of formula (IV):
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001
pour conduire en une seule étape, après isolement, au sel d'addition du 4-{3-[cis~ hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide à l'acide HX. to lead in a single step, after isolation, to the addition salt of 4-{3-[cis~ hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide to HX acid.
3. Procédé industriel selon la revendication 1 ou 2 dans lequel l'animation réductrice est réalisée par hydrogénation en présence d'un catalyseur métallique. 3. Industrial process according to claim 1 or 2 in which the reductive animation is carried out by hydrogenation in the presence of a metal catalyst.
4. Procédé industriel selon la revendication 1 à 3 dans lequel le composé de formule (II) est le 4-(3,3-diéthoxypropoxy)benzamide. 4. Industrial process according to claim 1 to 3 in which the compound of formula (II) is 4-(3,3-diethoxypropoxy)benzamide.
5. Procédé industriel selon l'une des revendications 1 à 4 dans lequel l'acide pharmaceutiquement acceptable HX est choisi parmi le groupe suivant : acide chlorhydrique , acide benzènesulfonique, acide méthanesulfonique, acide benzoïque, acide fumarique, acide adipique, acide sulfurique, acide w/ri-toluènesulfonique, acide citrique, acide hippurique, acide maléïque, acide malonique, acide tartrique, acide succinique, acide glutarique, acide oxalique, acide bromhydrique, acide phosphorique, acide acétique, acide trifluoroacétique, acide lactique, acide pyruvique, acide nitrique, acide ascorbique et acide camphorique. 5. Industrial process according to one of claims 1 to 4 in which the pharmaceutically acceptable acid HX is chosen from the following group: hydrochloric acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, benzoic acid, fumaric acid, adipic acid, sulfuric acid, acid w/ri-toluenesulfonic acid, citric acid, hippuric acid, maleic acid, malonic acid, tartaric acid, succinic acid, glutaric acid, oxalic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, lactic acid, pyruvic acid, nitric acid , ascorbic acid and camphoric acid.
6. Procédé industriel selon l'une des revendications 1 à 5 dans lequel l'acide pharmaceutiquement acceptable HX est choisi parmi le groupe suivant : acide chlorhydrique , acide benzènesulfonique, acide méthanesulfonique, acide benzoïque, acide fumarique, acide adipique, acide sulfurique, acide /wra-toluènesulfonique, acide citrique, acide hippurique, acide maléïque, acide malonique, acide tartrique, acide succinique, acide glutarique et acide oxalique. 6. Industrial process according to one of claims 1 to 5 in which the pharmaceutically acceptable acid HX is chosen from the following group: hydrochloric acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, benzoic acid, fumaric acid, adipic acid, sulfuric acid, acid /wra-toluenesulfonic acid, citric acid, hippuric acid, maleic acid, malonic acid, tartaric acid, succinic acid, glutaric acid and oxalic acid.
7. Procédé industriel selon l'une des revendications 1 à 6 dans lequel l'acide pharmaceutiquement acceptable HX est choisi parmi le groupe suivant : acide chlorhydrique, acide benzènesulfonique, acide méthanesulfonique, acide benzoïque, acide fumatïque, acide adipique et acide sulfurique. 7. Industrial process according to one of claims 1 to 6 in which the pharmaceutically acceptable acid HX is chosen from the following group: hydrochloric acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, benzoic acid, fumatic acid, adipic acid and sulfuric acid.
8. Procédé industriel selon l'une des revendications 1 à 7 dans lequel l'acide pharmaceutiquement acceptable HX est l'acide chlorhydrique. 8. Industrial process according to one of claims 1 to 7 in which the pharmaceutically acceptable acid HX is hydrochloric acid.
9. Procédé industriel d'obtention du 4-{3-[c i,-hexahydrocyclopenta[c]pyn l-2(lH)- yl]propoxy}benzamide libre caractérisé en ce que l'on réalise le procédé selon l'une des revendications 1 à 8 pour conduire au composé de formule (I), lequel est soumis à l'action d'une base pour conduire au 4-{3-[c i-hexahydrocyclopenta[c]pyrroI-2(lH)- yljpropoxyjbenzamide libre. 9. Industrial process for obtaining free 4-{3-[ci , -hexahydrocyclopenta[c]pyn l-2(lH)- yl]propoxy}benzamide, characterized in that the process is carried out according to one of the claims 1 to 8 to lead to the compound of formula (I), which is subjected to the action of a base to lead to free 4-{3-[c i-hexahydrocyclopenta[c]pyrroI-2(lH)-ylpropoxybenzamide .
10. Composé de formule (I) obtenu selon l'une des revendications 1 à 4 : 10. Compound of formula (I) obtained according to one of claims 1 to 4:
Figure imgf000025_0001
étant entendu que HX n'est ni l'acide chlorhydrique, ni l'acide oxalique.
Figure imgf000025_0001
it being understood that HX is neither hydrochloric acid nor oxalic acid.
11, Composé de formule (I) selon la revendication 10 dans lequel l'acide pharmaceutiquement acceptable est choisi parmi le groupe suivant : acide benzènesulfonique, acide méthanesulfonique, acide benzoïque, acide fumaiique, acide adipique, acide sulfurique, acide p^ra-toluènesulfonique, acide citrique, acide hippurique, acide maléïque, acide malonique, acide tartrique, acide succinique et acide glutarique. 11, Compound of formula (I) according to claim 10 in which the pharmaceutically acceptable acid is chosen from the following group: benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, benzoic acid, fumaiic acid, adipic acid, sulfuric acid, p^ra-toluenesulfonic acid , citric acid, hippuric acid, maleic acid, malonic acid, tartaric acid, succinic acid and glutaric acid.
12, Composé de formule (I) selon la revendication 10 dans lequel l'acide pharmaceutiquement acceptable est choisi parmi le groupe suivant : acide benzènesulfonique, acide méthanesulfonique, acide benzoïque, acide fumarique, acide adipique et acide sulfurique. 12, Compound of formula (I) according to claim 10 in which the pharmaceutically acceptable acid is chosen from the following group: benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, benzoic acid, fumaric acid, adipic acid and sulfuric acid.
13. Composé de formule (I) selon la revendication 10 dans lequel l'acide pharmaceutiquement acceptable est choisi parmi le groupe suivant : acide benzènesulfonique, acide benzoïque et acide adipique. 13. Compound of formula (I) according to claim 10 in which the pharmaceutically acceptable acid is chosen from the following group: benzenesulfonic acid, benzoic acid and adipic acid.
14. Forme cristalline (I) du benzènesulfonate (bésylate) de 4-{3-[cis- hexahydiOcycIopenta[c]pynOl-2(lH)-yl]pi poxy}benzamide caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre, mesuré sur un diffractomètre à anode de cuivre, présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°) : 1 1,73° ; 12,63° ; 14,84° ; 15,14° ; 15,70° ; 15,88° ; 16,38° ; 17,89° ; 18,11° ; 19,50° ; 21,54° ; 22,45° ; 23,21°. 14. Crystalline form (I) of benzenesulfonate (besylate) of 4-{3-[cis- hexahydiOcycIopenta[c]pynOl-2(lH)-yl]pi poxy}benzamide characterized by an X-ray powder diffraction pattern, measured on a copper anode diffractometer, having the following diffraction lines (Bragg angle 2 theta, expressed in degrees ±0.2°): 1 1.73°; 12.63°; 14.84°; 15.14°; 15.70°; 15.88°; 16.38°; 17.89°; 18.11°; 19.50°; 21.54°; 22.45°; 23.21°.
15. Forme cristalline (I) du méthanesulfonate (mésylate) de 4-{3-[c«'- hexahydrocyclopenta[c]pyrroI-2(lH)-yl]pi poxy}benzamide caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre, mesuré sur un diffractomètre à anode de cuivre, présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°) : 8,12° ; 10,17° ; 13,81° ; 15,51° ; 18,01° ; 18,71 ° ; 19,15° ; 21,02° ; 21,33° ; 22,49°. 15. Crystalline form (I) of methanesulfonate (mesylate) of 4-{3-[c«'- hexahydrocyclopenta[c]pyrroI-2(lH)-yl]pi poxy}benzamide characterized by an X-ray powder diffraction pattern, measured on a copper anode diffractometer, having the following diffraction lines (Bragg angle 2 theta, expressed in degrees ±0.2°): 8.12°; 10.17°; 13.81°; 15.51°; 18.01°; 18.71°; 19.15°; 21.02°; 21.33°; 22.49°.
16. Forme cristalline (I) du benzoate de 4-{3-[c/5-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol- 2(lH)-yl]propoxy}benzamide caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre, mesuré sur un diffractomètre à anode de cuivre, présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°) : 11,58° ; 12,43° ; 13,68° ; 15,98° ; 16,73° ; 17,83° ; 18,12° ; 18,69° ; 18,91° ; 19,53° ; 20,16° ; 23,12°. 16. Crystalline form (I) of 4-{3-[c/5-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol- 2(lH)-yl]propoxy}benzamide benzoate characterized by an X-ray powder diffraction pattern, measured on a diffractometer with copper anode, presenting the following diffraction lines (Bragg angle 2 theta, expressed in degrees ±0.2°): 11.58°; 12.43°; 13.68°; 15.98°; 16.73°; 17.83°; 18.12°; 18.69°; 18.91°; 19.53°; 20.16°; 23.12°.
17. Forme cristalline (1) de l'hémi-fumarate de 4-{3-[c 5- hexahydiOcyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre, mesuré sur un diffractomètre à anode de cuivre, présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°) : 1 1,76° ; 16,5° ; 19,68° ; 19,98° ; 20,86° ; 21,29° ; 22,75° ; 24,77°. 17. Crystalline form (1) of 4-{3-[c 5- hexahydiOcyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide hemi-fumarate characterized by an X-ray powder diffraction pattern, measured on a copper anode diffractometer, having the following diffraction lines (Bragg angle 2 theta, expressed in degrees ±0.2°): 1 1.76°; 16.5°; 19.68°; 19.98°; 20.86°; 21.29°; 22.75°; 24.77°.
18. Forme cristalline (I) du citrate de 4-{3-[cw-hexahydrocyclopenta[c]pyn l-2(l H)- yl]propoxy}benzamide caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre, mesuré sur un diffractomètre à anode de cuivre, présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°) : 14,03° ; 17,84° ; 18,50° ; 18,93° ; 19,23° ; 20,93° ; 22,07° ; 24,30°. 18. Crystalline form (I) of 4-{3-[cw-hexahydrocyclopenta[c]pyn l-2(l H)- yl]propoxy}benzamide citrate characterized by an X-ray powder diffraction pattern, measured on a diffractometer with copper anode, having the following diffraction lines (Bragg angle 2 theta, expressed in degrees ±0.2°): 14.03°; 17.84°; 18.50°; 18.93°; 19.23°; 20.93°; 22.07°; 24.30°.
19. Forme cristalline (I) de l'adipate de 4-{3-[cw-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol- 2(lH)-yl]propoxy}benzamide caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre, mesuré sur un diffractomètre à anode de cuivre, présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°) : 6,56° ; 13,25° ; 13,75° ; 17,60° ; 18,39° ; 23,58° ; 26,34° ; 28,27°. 19. Crystalline form (I) of 4-{3-[cw-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol- 2(lH)-yl]propoxy}benzamide adipate characterized by an X-ray powder diffraction pattern, measured on a diffractometer with copper anode, presenting the following diffraction lines (Bragg angle 2 theta, expressed in degrees ±0.2°): 6.56°; 13.25°; 13.75°; 17.60°; 18.39°; 23.58°; 26.34°; 28.27°.
20. Forme cristalline (I) du sulfate de 4-{3-[c7's-hexahydrocyclopenta[c]pyiTol-2(lH)- yl]propoxy}benzamide caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre, mesuré sur un diffractomètre à anode de cuivre, présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°) : 7,37° ; 8,66° ; 13,57° ; 15,71° ; 16° ; 16,84° ; 17,1 ° ; 17,37° ; 17,56° ; 20,29° ; 20,72° ; 25,3° ; 26,45°. 20. Crystalline form (I) of 4-{3-[c7 ' s-hexahydrocyclopenta[c]pyiTol-2(lH)- yl]propoxy}benzamide sulfate characterized by an X-ray powder diffraction pattern, measured on a diffractometer with copper anode, having the following diffraction lines (Bragg angle 2 theta, expressed in degrees ±0.2°): 7.37°; 8.66°; 13.57°; 15.71°; 16°; 16.84°; 17.1°; 17.37°; 17.56°; 20.29°; 20.72°; 25.3°; 26.45°.
21. Forme cristalline (I) de l'hémi-sulfate de 4-{3-[c7 hexahydrocyclopenta[t.']pyn l- 2(lH)-yl]propoxy}benzamide caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre, mesuré sur un diffractomètre à anode de cuivre, présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°) : 7,98° ; 9, 12° ; 12,33° ; 14,54° ; 15,24° ; 16,33° ; 16,45° ; 16,93° ; 17,05° ; 17,18° ; 17,81 ° ; 18,83° ; 19,26° ; 22,44° ; 22,58° ; 22,96° ; 24,68° ; 25,00° ; 25,91 ° ; 27,67°. 21. Crystalline form (I) of 4-{3-[c7 hexahydrocyclopenta[t.']pyn l- 2(lH)-yl]propoxy}benzamide hemi-sulfate characterized by an X-ray powder diffraction pattern, measured on a copper anode diffractometer, having the following diffraction lines (Bragg angle 2 theta, expressed in degrees ±0.2°): 7.98°; 9, 12°; 12.33°; 14.54°; 15.24°; 16.33°; 16.45°; 16.93°; 17.05°; 17.18°; 17.81°; 18.83°; 19.26°; 22.44°; 22.58°; 22.96°; 24.68°; 25.00°; 25.91°; 27.67°.
22. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé de formule (I) selon l'une des revendications 10 à 21 , en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 22. Pharmaceutical composition containing as active ingredient a compound of formula (I) according to one of claims 10 to 21, in combination with one or more inert, non-toxic and pharmaceutically acceptable vehicles.
23. Composition pharmaceutique selon la revendication 22 pour son utilisation dans le traitement des troubles cognitifs et psychocomportementaux associés au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives, ainsi que pour le traitement des troubles de l'humeur, du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels, de l'obésité et de la douleur. 23. Pharmaceutical composition according to claim 22 for its use in the treatment of cognitive and psychobehavioral disorders associated with brain aging and neurodegenerative diseases, as well as for the treatment of disorders of mood, attention deficit hyperactivity syndrome, obesity and pain.
24. Composition pharmaceutique selon la revendication 23 pour son utilisation dans le traitement des troubles cognitifs et psychocomportementaux associés à la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parldnson, la maladie de Pick, la maladie de Korsakoff, les démences à corps de Lewy, les démences frontales et sous-corticales, les démences frontotemporales, et les démences vasculaires. 24. Pharmaceutical composition according to claim 23 for its use in the treatment of cognitive and psychobehavioral disorders associated with Alzheimer's disease, Parldnson's disease, Pick's disease, Korsakoff's disease, dementia with Lewy bodies, frontal and subcortical dementias, frontotemporal dementias, and vascular dementias.
25. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 10 à 21, pour la fabrication d'un médicament utile pour le traitement des troubles du système hi stami nergique . 25. Use of a compound of formula (I) according to one of claims 10 to 21, for the manufacture of a medicament useful for the treatment of disorders of the hi stamine system.
26. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 10 à 21, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des troubles cognitifs et psychocomportementaux associés au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives, ainsi qu'au traitement des troubles de l'humeur, du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels, de l'obésité et de la douleur. 26. Use of a compound of formula (I) according to one of claims 10 to 21, for the manufacture of a medicament intended for the treatment of cognitive and psychobehavioral disorders associated with brain aging and neurodegenerative diseases, as well as treatment of mood disorders, attention deficit hyperactivity syndrome, obesity and pain.
27. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 10 à 21, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des troubles cognitifs et psycho comportementaux associés à la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parldnson, la maladie de Pick, la maladie de Korsakoff, les démences à coips de Lewy, les démences frontales et sous-corticales, les démences frontotemporales, et les démences vasculaires. 27. Use of a compound of formula (I) according to one of claims 10 to 21, for the manufacture of a medicament intended for the treatment of cognitive and psycho-behavioral disorders associated with Alzheimer's disease, Parldnson's disease , Pick's disease, Korsakoff's disease, Lewy syndrome dementias, frontal and subcortical dementias, frontotemporal dementias, and vascular dementias.
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