WO2014041044A1 - Device for biological or chemical detection including electrical sensing - Google Patents

Device for biological or chemical detection including electrical sensing Download PDF

Info

Publication number
WO2014041044A1
WO2014041044A1 PCT/EP2013/068858 EP2013068858W WO2014041044A1 WO 2014041044 A1 WO2014041044 A1 WO 2014041044A1 EP 2013068858 W EP2013068858 W EP 2013068858W WO 2014041044 A1 WO2014041044 A1 WO 2014041044A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
assembly
nanoparticles
bio
substrate
biosensor
Prior art date
Application number
PCT/EP2013/068858
Other languages
French (fr)
Inventor
Lionel Songeon
Fabrice SEVERAC
Original Assignee
Nanomade Concept
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanomade Concept filed Critical Nanomade Concept
Publication of WO2014041044A1 publication Critical patent/WO2014041044A1/en

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y15/00—Nanotechnology for interacting, sensing or actuating, e.g. quantum dots as markers in protein assays or molecular motors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/28—Electrolytic cell components
    • G01N27/30—Electrodes, e.g. test electrodes; Half-cells
    • G01N27/327—Biochemical electrodes, e.g. electrical or mechanical details for in vitro measurements
    • G01N27/3275—Sensing specific biomolecules, e.g. nucleic acid strands, based on an electrode surface reaction
    • G01N27/3278—Sensing specific biomolecules, e.g. nucleic acid strands, based on an electrode surface reaction involving nanosized elements, e.g. nanogaps or nanoparticles
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/54366—Apparatus specially adapted for solid-phase testing
    • G01N33/54373—Apparatus specially adapted for solid-phase testing involving physiochemical end-point determination, e.g. wave-guides, FETS, gratings
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2600/00—Assays involving molecular imprinted polymers/polymers created around a molecular template

Definitions

  • the invention relates to a biological or chemical detection device with electrical reading.
  • the device which is the subject of the invention is suitable for the selective detection of chemical, biological or biochemical species by direct electrical measurement, in a product in the liquid phase, in particular an aqueous phase, or in the gas phase.
  • Document US 7,214,528 describes a device for the detection of proteins, or of antibodies, miniaturized, comprising a micro-well capable of receiving a fluid to be analyzed. At the bottom of said micro-well is a metal printed circuit deposited on a silicon oxide substrate. Said electrodes are made of a high purity metal such as chromium, gold or iridium, deposited in a thin layer by cathodic sputtering or "sputtering", which layer is then etched to obtain the shape target electrode, and finally stripped so as to activate the surface. The electrodes are coated with a layer of a bio-detector.
  • the bio-detector also called “probe” in the rest of the text, consists for example of a biomolecule sensitive to the biological species to be detected.
  • a solution including the appropriate biosensor, is contacted with the electrodes and incubated for a time sufficient to obtain adhesion of the bio-detector to the electrodes.
  • the circuit formed between the electrodes, is electrically powered at a given frequency. The capture of a bio-molecule by the bio-detector, changes the electrical capacity of the circuit and modifies the frequency of response thereof.
  • a signal processing thus makes it possible to detect, by an electrical signal, the presence of the targeted bio-molecule.
  • This device of the prior art is complex and expensive to manufacture and requires the implementation of particularly sensitive means to perform the detection.
  • the document WO 2007 104163 describes a device adapted to the detection of a chemical or biochemical species using an assembly of functionalized nanoparticles.
  • These are conductive nanoparticles, for example metallic, assembled by sufficiently insulating ligands, the dielectric properties of said ligands being capable of being modified in the presence of the chemical or biological species whose detection is aimed at.
  • Each pair of nanoparticles in the assembly acts as a nano-capacitor whose capacity is modified by the modification of dielectric properties of the ligand.
  • This device of the prior art is sensitive to external electric fields, which requires the use of sufficiently insulating ligands to limit this sensitivity and reduces the possibilities offered.
  • the device is sensitive to deformations that tend to change the distance between the nanoparticles and to influence, as a result, the electrical capacitance of the device.
  • this device of the prior is to be deposited on a very rigid support which limits the possibilities of miniaturization.
  • the invention relates to an electrical reading device for the detection of a biochemical species in a fluid which device comprises a bio-sensor, which bio-sensor comprises:
  • said assembly of nanoparticles being functionalized on the surface by a bio-detector capable of selectively capturing a chemical or biochemical species;
  • the bio-sensor object of the invention delivers a signal proportional to the deformation of the assembly of nanoparticles under the effect of the steric hindrance of the biochemical species captured by the bio-detector.
  • This steric hindrance variation is due to the fact that the size of the captured species is significant in comparison with the size of the detection probes.
  • This steric hindrance variation induces a deformation which is transmitted to the assembly of nanoparticles, which then reacts as a strain gauge and measures said deformation, itself a signature of the presence of the biochemical species to be detected.
  • This principle uses the high sensitivity of the strain / strain gauges made from an assembly of nanoparticles, and offers a large number of possibilities to functionalize the assembly of nanoparticles in order to adapt it to the detection of any type of chemical or biochemical species.
  • the device is achievable by more economical techniques than those of the prior art, for example, by capillary deposition / convective or by drop evaporation.
  • the presence of the chemical nanocoupler allows the cohesion of the assembly of nanoparticles on the substrate and the resistance of this cohesion in contact with the fluid to be analyzed, especially when said fluid is an aqueous liquid.
  • the device which is the subject of the invention offers the possibility of grafting the assembly of nanoparticles onto a flexible substrate or a rigid substrate.
  • the assembly of nanoparticles of the bio-sensor is functionalized by grafting a bio-detector on the surface of the nanoparticles constituting said assembly.
  • the captured biochemical species are directly in contact with the assembly of nanoparticles. This interaction mode makes it possible to produce a sensor of great sensitivity, suitable for use on a rigid substrate.
  • the assembly of nanoparticles of the bio-sensor is functionalized by a thin layer of a molecularly imprinted polymer on the surface of said assembly.
  • the assembly of nanoparticles of the biosensor is functionalized by an insulating thin layer on the surface of said assembly, a bio-detector layer being grafted onto the surface of said insulating thin layer.
  • the nanoparticles are used without grafting their surface and measure the mechanical modifications of the thin layer under the effect of the capture of species whose detection is targeted.
  • the assembly of nanoparticles is protected from potential electrical effects potentially induced by the captured species or the fluid analyzed on the conduction between the nanoparticles.
  • the structure of the assembly of nanoparticles of the bio-sensor consists of a continuous cluster extending between the two electrodes.
  • This embodiment is the most economical, it allows in particular the use of the method by evaporation of a drop, fast and simple implementation.
  • the structure of the nanoparticle assembly of the bio-sensor consists of a plurality of microwires extending between the two electrodes.
  • the substrate of the bio-sensor consists of polyethylene terephthalate.
  • the biosensor of the device of the invention is flexible, and also allows the realization of a transparent or translucent device.
  • the substrate of the bio-sensor consists of silicon dioxide. This embodiment makes it possible in particular to produce a transparent or translucent and rigid device.
  • the device which is the subject of the invention comprises:
  • the device that is the subject of the invention can be installed directly in a duct carrying the fluid that is the object of the detection, and makes it possible to measure regularly.
  • the invention also relates to a method for manufacturing a device according to the embodiment in which the bio-sensor comprises nanoparticles whose surface is grafted with a bio-detector, which method comprises the steps of: i. create a colloidal suspension of nanoparticles grafted on the surface with a bio-detector;
  • This embodiment makes it possible to directly produce the surface-functionalized assembly by economic techniques of capillary / convective deposition or of drop evaporation in a single step.
  • This embodiment is applicable when the ligands which are grafted onto the nanoparticles before the self-assembly have both the good properties of electrical conduction so that, once self-assembled with the nanoparticles, they allow the production of a gauge, and that said lignand also have the property of allowing the detection of a specific biochemical species.
  • the active sites remaining inside the assembly of nanoparticles take little or no part in the detection because there is no percolation of the biochemical species to be detected in said assembly because of their size ratio. with the detection probes, which are small before the biochemical species to detect.
  • the manufacturing method which is the subject of the invention comprises the steps of:
  • x create a colloidal suspension of nanoparticles in a ligand; there. depositing said suspension on the surface of the biosensor substrate, said surface having been grafted with a chemical nanocoupler; z. graft a bio-detector on the assembly of nanoparticles thus deposited, so as to create a detection surface.
  • This embodiment includes an additional embodiment step compared to the previous embodiment, but offers more flexibility in the choice of bio-detectors.
  • step y) comprises after step y) and before step z) a step consisting in:
  • nanopristules are isolated from the contact with the fluid in which the species whose detection is targeted.
  • each of these methods comprises a step of saturating the detection surface with the aid of a protein.
  • said protein saturates the nonspecific binding sites on the surface of the assembly of nanoparticles, but also the substrate, resulting in a passivation of nonspecific sites and an improvement of the selectivity of the device.
  • the deposition of the nanoparticles on the biosensor substrate is carried out either by capillary / convective deposition or by the evaporation of a drop.
  • FIG. 1 shows in a schematic perspective view a synopsis of the various variants of the method that is the subject of the invention for producing a biosensor that can be used in the device that is the subject of the invention;
  • FIG. 2 shows schematically, in a sectional view AA defined in Figure 1, the steps of depositing an assembly of nanoparticles by evaporation of a drop;
  • FIG. 3 shows a synopsis of one embodiment of the device according to the invention in which the biosensor is placed on the inner surface of a conduit.
  • FIG. 1 it comprises a step (1 10) for preparing the biosensor support (100) used to detect the target species.
  • the biosensor comprises an insulating substrate (101).
  • said substrate consists of silicon dioxide (SiO 2 ) or poly (terephthalate) ethylene (PET).
  • said substrate consists of a layer (1010) of silicon (Si) on which one or more insulating layers (101 1, 1012) are created by oxidation of silicon and etching.
  • the surface (102) for receiving the nanoparticle assembly is grafted by depositing thereon a layer of a chemical nanocoupler (105).
  • This nanocoupler (105) consists of a molecule composed of a link chain (1050), for example a carbon chain, and two distinct chemical functions (1051, 1052) at the ends of the link chain.
  • One of the two chemical functions serves to graft the coupler (105) on the surface (102) of the substrate (101), the other to graft said coupler on the surface of the nanoparticles.
  • the chemical nanocoupler for an Si0 2 or PET substrate is a silane (SiH 4 ), capable of interacting with OH groups of the surface of the substrate previously activated by a UV-ozone treatment, and comprising the other end (1052) of the coupler, and depending on the nature of the nanoparticles, an amino group (NH 2 ) capable of grafting on the surface of the nanoparticles, or a carboxylic group (COOH) capable of grafting onto an amino group (NH 2 ) previously grafted to the surface of the nanoparticles.
  • the operation of grafting said nanocoupler (105) to the surface of the substrate is carried out for example by immersion.
  • the coupler is grafted to the surface of the substrate, by a micro-printing process such as soft lithography, in order to deposit said nanocoupler (105) in a defined pattern.
  • electrodes (103) are deposited on the surface of the substrate and partially cover the assembly of nanoparticles to provide electrical contact.
  • the electrodes are first deposited on the surface of the substrate and then the nanoparticles are deposited, in partial overlap, on said electrodes.
  • an optional step (1 15) for functionalizing the surface of the nanoparticles for the detection of the biochemical species is carried out.
  • the nanoparticles (150) in aqueous suspension are incubated with a ligand, for example an aptamer (125), configured to have a particular affinity with the biochemical species whose detection is targeted.
  • Said aptamer is attached to the surface of the nanoparticles (150) by a chemical adsorption process, also called chemisorption: aptamer or bio-detector have a chemical function at one of their ends capable of grafting on the surface of nanoparticles .
  • a Thiol (-SH) function is capable of grafting onto a gold surface by chemisorption, by means of the formation of a thiolate bond (S-Au).
  • the assembly of nanoparticles (150) is deposited on the surface of the substrate on the nanocoupler layer (105).
  • the deposition is carried out according to techniques, known from the prior art, the capillary / convective deposition.
  • This deposition technique is advantageously used for depositing said nanoparticles (150) in the form of microfilts (11 1).
  • Said nanoparticles (150) are deposited in the form of a colloidal suspension comprising the nanoparticles and a ligand.
  • the nanoparticles (150) are gold nanoparticles.
  • the nanoparticles (150) consist of indium-tin oxide (In 2 O 3 -SnO 2 ) or ITO Figure 2, according to an alternative deposition mode assembly of nanoparticles is deposited by a so-called drop evaporation technique.
  • the assembly of nanoparticles is deposited in a colloidal suspension on the surface of the substrate (101) in the form of a drop (250).
  • a drop (250) comprising nanoparticles (150) in colloidal suspension is deposited on the surface of the substrate (101), on which surface a chemical nanocoupler (105) has previously been graft.
  • a monolayer (251) of nanoparticles is grafted onto the layer of chemical nanocouplers at the same time. surface of the substrate.
  • an evaporation step (230) the evaporation of the drop by its center causes a movement of the edges of said drop towards its center, causing a deposition of nanoparticles.
  • This deposit is organized (252) on the first monolayer (251) which remains attached to the substrate by the chemical nanocoupler. Rapid rinsing with deionized water and ultrasound removes accumulations of nanoparticles on the edges and center of the drop and provides a homogeneous assembly.
  • this technique makes it possible to produce deposits of a structure comparable to that which can be obtained by capillary / convective deposition while benefiting from higher productivity.
  • Said technique also makes it possible to reduce the quantity of nanoparticles deposited in suspension for the same result, all the nanoparticles (150) contained in the droplet (250) being used.
  • the deposition time is reduced to a few minutes compared to a few hours according to the prior art capillary / convective deposition method and the quantity of nanoparticles used is reduced by a factor of 10, with equivalent functionality, in comparison with the deposition techniques. deposit of the prior art.
  • This method is also compatible with existing micro-printing processes.
  • the deposition process is not limited to these embodiments and other methods, such as xerography, provide equivalent results in terms of sensor functionality.
  • the step (120) of deposition of the assembly of nanoparticles (150) is followed by either a step (130) of a bio-detector graft (125) on the surface of the nanoparticles (150) of the deposited assembly, or a step (140) of depositing an insulating layer (135), or passivation, on the surface of said assembly.
  • the bio-detector (125) is an aptamer, antibody, or species-sensitive DNA strand that is targeted for detection.
  • the insulating layer (135) consists of a molecularly imprinted polymer or an insulator, for example silicon dioxide (SiO 2 ), onto which is then grafted a layer of a biocompound. detector such as a specific antibody for the detection of the targeted biochemical species.
  • a molecular imprinted polymer is a synthetic material containing cavities specific to the image of a imprinted molecule and its structural analogues. Placed in the presence of such a molecule, it invades said cavities, thus modifying the mechanical characteristics of said polymer.
  • the steric hindrance resulting from the capture of a target species by antibodies or aptamers grafted onto the surface of an insulating layer (135) modifies the mechanical characteristics of this layer, see its shape.
  • the assembly of nanoparticles acts as a strain gauge to achieve the detection of the target species.
  • such an assembly of nanoparticles is capable of constituting an extremely sensitive strain / strain micro-gauge, as described in document EP 2 643 671 / US 2013-0228018, the electrical conduction between the nanoparticles (150) of the assembly being particularly sensitive to the distance between said nanoparticles.
  • This property makes it possible to detect any variation in shape or voltage, either of the assembly of nanoparticles itself, or of the layer (135) insulating deposited on said assembly, that said layer is a molecularly imprinted polymer or an insulating layer with a grafted surface with a specific bio-detector.
  • the bio-sensor (100) is thus able to deliver an electrical signal proportional to the quantity of molecules captured.
  • the device according to the invention comprises a signal processing acquisition assembly (not shown), connected to the electrodes (103) of the bio-sensor (100).
  • the choice of the embodiment depends as much on the type of species whose detection is targeted as on the nature of the fluid in which said species is sought.
  • the embodiment using passivation of the surface is preferably used. when the contact with the fluid in which the desired species is found, and of nature modify the electrical properties of the assembly of nanoparticles.
  • the biosensor (100) of the device according to the invention has, according to these embodiments, an interaction surface with the studied fluid. much more important.
  • This large exchange surface also makes it possible to use the device that is the subject of the invention for the detection of chemical or biological species in a fluid in the gas phase.
  • each microfil is advantageously functionalized in order to detect a different chemical or biological species.
  • the selectivity of the detection is improved by saturating the detection surface, for example by means of a solution of bovine serum albumin (BSA).
  • BSA bovine serum albumin
  • the ASB saturates the nonspecific binding sites on the sensor surface resulting in passivation of non-specific sites and improved selectivity of the device.
  • the biosensor (100) is made (310) on a flexible substrate (301) and preferably thin, for example, a substrate consisting of PET, according to one any of the embodiments of the method which is the subject of the invention.
  • said bio-sensor (100) is easily deformed (320) and placed (330) inside a conduit (300).
  • a plurality of biosensors is advantageously placed in said duct (300), angularly spaced on the periphery or axially along the length of said duct.
  • the effects of the deformation of the biosensor are corrected by the device for processing and acquiring the electrical signal.
  • Such conduit (300) equipped is then installed in a fluid supply installation whose analysis is targeted.
  • the use of nanoparticles and associated deposition techniques makes it possible to miniaturize the bio-sensor (100) so as to introduce it into a duct (300) of small diameter, for example in a catheter or in the needle of a sampling syringe.
  • the invention achieves the desired objectives, in particular it allows the economic realization of a device for the miniaturized detection of a chemical, biological or biochemical species. in a fluid in the liquid or gaseous phase, which device is capable of delivering an easily exploitable electrical signal by a simple measurement of electrical conductivity between the electrodes of the biosensor of the device which is the subject of the invention.

Abstract

The invention relates to an electrical sensing device for detecting a biochemical species in a fluid. Said device is characterized in that same comprises a biosensor. Said biosensor includes: an insulating substrate (101, 301); a chemical layer (105) of a nanocoupler grafted onto the surface (102) of said substrate; an assembly (111) of nanoparticles (150) that is self-assembled using a conductive ligand and cohesive with the chemical nanocoupler layer (105) so as to form a strain gauge, said nanoparticle assembly (105) being functionalized on the surface by a biodetector (125, 135) capable of selectively sensing a biochemical species; and two electrodes (103) electrically connected to said nanoparticle assembly. The invention also relates to a method for creating such a device and to the use of such a device for detecting a specific biochemical species in a fluid conveyance pipe.

Description

DISPOSITIF DE DÉTECTION BIOLOGIQUE OU CHIMIQUE À LECTURE  BIOLOGICAL OR CHEMICAL DETECTION DEVICE FOR READING
ÉLECTRIQUE  ELECTRIC
L'invention concerne un dispositif de détection biologique ou chimique à lecture électrique. Le dispositif objet de l'invention est adapté à la détection sélective d'espèces chimiques, biologiques ou biochimiques par mesure électrique directe, dans un produit en phase liquide, notamment aqueuse, ou en phase gazeuse. The invention relates to a biological or chemical detection device with electrical reading. The device which is the subject of the invention is suitable for the selective detection of chemical, biological or biochemical species by direct electrical measurement, in a product in the liquid phase, in particular an aqueous phase, or in the gas phase.
Le document US 7 214 528 décrit un dispositif pour la détection de protéines, ou d'anticorps, miniaturisé, comprenant un micro-puits apte à recevoir un fluide à analyser. Au fond dudit micro-puits se trouve un circuit imprimé métallique déposé sur un substrat d'oxyde de silicium. Lesdites électrodes sont constituées d'un métal de haute pureté tel que du chrome, de l'or ou de l'iridium, déposé en couche mince par pulvérisation cathodique ou « sputtering », laquelle couche est ensuite gravée, afin d'obtenir la forme d'électrode visée, et finalement décapée de sorte à en activer la surface. Lesdites électrodes sont revêtues d'une couche d'un bio-détecteur. Le bio-détecteur, égalemnt dénommé « sonde » dans la suite du texte, est constitué par exemple d'une bio- molécule sensible à l'espèce biologique à détecter. Une solution, comprenant le biodétecteur approprié, est mise en contact avec les électrodes et incubée pendant un temps suffisant pour obtenir l'adhésion du bio-détecteur aux électrodes. Le circuit, constitué entre les électrodes, est alimenté électriquement à une fréquence donnée. La capture d'une bio-molécule par le bio-détecteur, change la capacité électrique du circuit et modifie la fréquence de réponse de celui-ci. Un traitement du signal permet ainsi de détecter, par un signal électrique, la présence de la bio-molécule visée.  Document US 7,214,528 describes a device for the detection of proteins, or of antibodies, miniaturized, comprising a micro-well capable of receiving a fluid to be analyzed. At the bottom of said micro-well is a metal printed circuit deposited on a silicon oxide substrate. Said electrodes are made of a high purity metal such as chromium, gold or iridium, deposited in a thin layer by cathodic sputtering or "sputtering", which layer is then etched to obtain the shape target electrode, and finally stripped so as to activate the surface. The electrodes are coated with a layer of a bio-detector. The bio-detector, also called "probe" in the rest of the text, consists for example of a biomolecule sensitive to the biological species to be detected. A solution, including the appropriate biosensor, is contacted with the electrodes and incubated for a time sufficient to obtain adhesion of the bio-detector to the electrodes. The circuit, formed between the electrodes, is electrically powered at a given frequency. The capture of a bio-molecule by the bio-detector, changes the electrical capacity of the circuit and modifies the frequency of response thereof. A signal processing thus makes it possible to detect, by an electrical signal, the presence of the targeted bio-molecule.
Ce dispositif de l'art antérieur est de fabrication complexe et onéreuse et nécessite la mise en oeuvre de moyens particulièrement sensibles pour réaliser la détection.  This device of the prior art is complex and expensive to manufacture and requires the implementation of particularly sensitive means to perform the detection.
Le document WO 2007 104163 décrit un dispositif adapté à la détection d'une espèce chimique ou biochimique utilisant une assemblée de nanoparticules fonctionnalisées. Il s'agit de nanoparticules conductrices, par exemple métalliques, assemblées par des ligands suffisamment isolants, les propriétés diélectriques desdits ligands étant susceptibles d'être modifiées en présence le espèce chimique ou biologique dont la détection est visée. Chaque paire de nanoparticules de l'assemblée agit comme un nano-condensateur dont la capacité est modifiée par la modification de des propriétés diélectriques du ligand. Ainsi, en mesurant la fréquence de réponse du capteur alimenté par un courant alternatif, la variation de capacité est mesurable, et par suite, la présence de l'espèce chimique visée est détectée. Ce dispositif de l'art antérieur est sensible aux champs électriques extérieurs, ce qui impose d'utiliser des ligands suffisamment isolants pour limiter cette sensibilité et réduit les possibilités offertes. De plus, le dispositif est sensible aux déformations qui tendent à modifier la distance entre les nanoparticules et à influencer, de ce fait, la capacité électrique du dispositif. Ainsi, ce dispositif de l'at antérieur doit être déposé sur un support très rigide ce qui limite les possibilités de miniaturisation. The document WO 2007 104163 describes a device adapted to the detection of a chemical or biochemical species using an assembly of functionalized nanoparticles. These are conductive nanoparticles, for example metallic, assembled by sufficiently insulating ligands, the dielectric properties of said ligands being capable of being modified in the presence of the chemical or biological species whose detection is aimed at. Each pair of nanoparticles in the assembly acts as a nano-capacitor whose capacity is modified by the modification of dielectric properties of the ligand. Thus, by measuring the response frequency of the sensor powered by an alternating current, the variation in capacitance is measurable, and as a result, the presence of the target chemical species is detected. This device of the prior art is sensitive to external electric fields, which requires the use of sufficiently insulating ligands to limit this sensitivity and reduces the possibilities offered. In addition, the device is sensitive to deformations that tend to change the distance between the nanoparticles and to influence, as a result, the electrical capacitance of the device. Thus, this device of the prior is to be deposited on a very rigid support which limits the possibilities of miniaturization.
Afin de résoudre les inconvénients de l'art antérieur, l'invention concerne un dispositif à lecture électrique pour la détection d'une espèce biochimique dans un fluide lequel dispositif comporte un bio-capteur, lequel bio-capteur comprend :  In order to solve the drawbacks of the prior art, the invention relates to an electrical reading device for the detection of a biochemical species in a fluid which device comprises a bio-sensor, which bio-sensor comprises:
a. un substrat isolant ;  at. an insulating substrate;
b. une couche d'un nanocoupleur chimique greffée à la surface dudit substrat ;  b. a layer of a chemical nanocoupler grafted to the surface of said substrate;
c. une assemblée de nanoparticules autoassemblée avec un ligand conducteur , cohésive avec la couche de nanocoupleur chimique de sorte à constituer une jauge de contrainte ;  vs. a self-assembled nanoparticle assembly with a conductive ligand, cohesive with the chemical nanocoupler layer so as to constitute a strain gage;
d. ladite assemblée de nanoparticules étant fonctionnalisée en surface par un bio-détecteur apte à capturer sélectivement une espèce chimique ou bio-chimique ;  d. said assembly of nanoparticles being functionalized on the surface by a bio-detector capable of selectively capturing a chemical or biochemical species;
e. deux électrodes connectées électriquement avec ladite assemblée de nanoparticules.  e. two electrodes electrically connected with said assembly of nanoparticles.
Ainsi, le bio-capteur objet de l'invention délivre un signal proportionnel à la déformation de l'assemblée de nanoparticules sous l'effet de l'encombrement stérique de l'espèce biochimique capturée par le bio-détecteur. Cette variation d'encombrement stérique est dûe au fait que la taille des espèces capturées est significative en comparaison de la taille des sondes de détection. Cette variations d'encombrement stérique induit une déformation qui est transmise a l'assemblée de nanoparticules, qui réagit alors comme une jauge de contrainte et mesure ladite déformation, elle-même signature de la présence de l'espèce biochimique à détecter. Ce principe utilise la forte sensibilité des jauges de contrainte/déformation réalisées à partir d'une assemblée de nanoparticules, et offre un grand nombre de possibilités pour fonctionnaliser l'assemblée de nanoparticules afin de l'adapter à la détection de tout type d'espèce chimique ou biochimique. Par ailleurs, le dispositif est réalisable par des techniques plus économiques que celles de l'art antérieur, par exemple, par dépôt capillaire/convectif ou par évaporation de goutte. La présence du nanocoupleur chimique permet la cohésion de l'assemblée de nanoparticules sur le substrat et la résistance de cette cohésion au contact du fluide à analyser, notamment lorsque ledit fluide est un liquide aqueux. Le dispositif objet de l'invention offre la possibilité de greffer l'assemblée de nanoparticules sur un substrat souple ou un substrat rigide. Thus, the bio-sensor object of the invention delivers a signal proportional to the deformation of the assembly of nanoparticles under the effect of the steric hindrance of the biochemical species captured by the bio-detector. This steric hindrance variation is due to the fact that the size of the captured species is significant in comparison with the size of the detection probes. This steric hindrance variation induces a deformation which is transmitted to the assembly of nanoparticles, which then reacts as a strain gauge and measures said deformation, itself a signature of the presence of the biochemical species to be detected. This principle uses the high sensitivity of the strain / strain gauges made from an assembly of nanoparticles, and offers a large number of possibilities to functionalize the assembly of nanoparticles in order to adapt it to the detection of any type of chemical or biochemical species. Furthermore, the device is achievable by more economical techniques than those of the prior art, for example, by capillary deposition / convective or by drop evaporation. The presence of the chemical nanocoupler allows the cohesion of the assembly of nanoparticles on the substrate and the resistance of this cohesion in contact with the fluid to be analyzed, especially when said fluid is an aqueous liquid. The device which is the subject of the invention offers the possibility of grafting the assembly of nanoparticles onto a flexible substrate or a rigid substrate.
L'invention est avantageusement mise en oeuvre selon les modes de réalisation exposés ci-après, lesquels sont à considérer individuellement ou selon toute combinaison techniquement opérante.  The invention is advantageously implemented according to the embodiments described below, which are to be considered individually or in any technically operative combination.
Selon un premier mode de réalisation du dispositif objet de l'invention, l'assemblée de nanoparticules du bio-capteur est fonctionnalisée par greffage d'un bio détecteur à la surface des nanoparticules constituant ladite assemblée. Selon ce mode de réalisation les espèces bio-chimiques capturées sont directement en contact avec l'assemblée de nanoparticules. Ce mode d'interaction permet de produire un capteur de grande sensibilité, adapté à une utilisation sur un substrat rigide.  According to a first embodiment of the device that is the subject of the invention, the assembly of nanoparticles of the bio-sensor is functionalized by grafting a bio-detector on the surface of the nanoparticles constituting said assembly. According to this embodiment, the captured biochemical species are directly in contact with the assembly of nanoparticles. This interaction mode makes it possible to produce a sensor of great sensitivity, suitable for use on a rigid substrate.
Selon un deuxième mode de réalisation du dispositif objet de l'invention, l'assemblée de nanoparticules du bio-capteur est fonctionnalisée par une couche mince d'un polymère à empreinte moléculaire sur la surface de ladite l'assemblée.  According to a second embodiment of the device according to the invention, the assembly of nanoparticles of the bio-sensor is functionalized by a thin layer of a molecularly imprinted polymer on the surface of said assembly.
Selon un troisième mode de réalisation, l'assemblée de nanoparticules du biocapteur est fonctionnalisée par une couche mince isolante sur la surface de ladite assemblée, une couche de bio-détecteur étant greffée sur la surface de ladite couche mince isolante.  According to a third embodiment, the assembly of nanoparticles of the biosensor is functionalized by an insulating thin layer on the surface of said assembly, a bio-detector layer being grafted onto the surface of said insulating thin layer.
Selon ces deuxièmes et troisièmes modes de réalisation, les nanoparticules sont utilisées sans greffage de leur surface et mesurent les modifications mécaniques de la couche mince sous l'effet de la capture des espèces dont la détection est visée. Ainsi l'assemblée de nanoparticules est protégée des éventuels effets électriques potentiellement induits par les espèces capturées ou le fluide analysé sur la conduction entre les nanoparticules.  According to these second and third embodiments, the nanoparticles are used without grafting their surface and measure the mechanical modifications of the thin layer under the effect of the capture of species whose detection is targeted. Thus the assembly of nanoparticles is protected from potential electrical effects potentially induced by the captured species or the fluid analyzed on the conduction between the nanoparticles.
Selon une variante de réalisation du dispositif objet de l'invention, la structure de l'assemblée de nanoparticules du bio-capteur consiste en un amas continu s'étendant entre les deux électrodes. Ce mode de réalisation est le plus économique, il permet notamment l'utilisation du procédé par évaporation d'une goutte, rapide et simple de mise en oeuvre. According to an alternative embodiment of the device which is the subject of the invention, the structure of the assembly of nanoparticles of the bio-sensor consists of a continuous cluster extending between the two electrodes. This embodiment is the most economical, it allows in particular the use of the method by evaporation of a drop, fast and simple implementation.
Selon une autre variante de réalisation du dispositif objet de l'invention, la structure de l'assemblée de nanoparticules du bio-capteur consiste en une pluralité de microfils s'étendant entre les deux électrodes. Ce mode de réalisation permet, d'une part, d'augmenter la surface sensible soumise au contact du fluide, à quantité de nanoparticules déposées équivalente, d'autre part, ouvre la possibilité de détection d'une pluralité d'espèces bio-chimiques sur un même bio-capteur.  According to another variant embodiment of the device that is the subject of the invention, the structure of the nanoparticle assembly of the bio-sensor consists of a plurality of microwires extending between the two electrodes. This embodiment makes it possible, on the one hand, to increase the sensitive surface subjected to contact with the fluid, to the equivalent quantity of deposited nanoparticles, on the other hand, opens the possibility of detecting a plurality of biochemical species on the same bio-sensor.
Selon un exemple de réalisation du dispositif objet de l'invention, le substrat du bio-capteur est constitué de poly(téréphtalate) d'éthylène. Ainsi, le bio-capteur du dispositif objet de l'invention est souple, et permet également la réalisation d'un dispositif transparent ou translucide.  According to an exemplary embodiment of the device which is the subject of the invention, the substrate of the bio-sensor consists of polyethylene terephthalate. Thus, the biosensor of the device of the invention is flexible, and also allows the realization of a transparent or translucent device.
Selon un autre exemple de réalisation du dispositif objet de l'invention, le substrat du bio-capteur est constitué de dioxyde de silicium. Ce mode de réalisation permet notamment de réaliser un dispositif transparent ou translucide et rigide.  According to another exemplary embodiment of the device which is the subject of the invention, the substrate of the bio-sensor consists of silicon dioxide. This embodiment makes it possible in particular to produce a transparent or translucent and rigid device.
Avantageusement, lorsque le bio-capteur est réalisé sur un substrat souple, le dispositif objet de l'invention comprend :  Advantageously, when the biosensor is produced on a flexible substrate, the device which is the subject of the invention comprises:
f. un conduit apte à transporter un fluide ;  f. a conduit adapted to carry a fluid;
g. ledit dispositif comportant le bio-capteur sur la paroi interne dudit conduit. boy Wut. said device comprising the bio-sensor on the inner wall of said conduit.
Ainsi, le dispositif objet de l'invention peut être installé directement dans un conduit transportant le fluide objet de la détection, et permet de réaliser des mesures de manière régulière. Thus, the device that is the subject of the invention can be installed directly in a duct carrying the fluid that is the object of the detection, and makes it possible to measure regularly.
L'invention concerne également un procédé pour la fabrication d'un dispositif selon le mode réalisation dont le bio-capteur comprend des nanoparticules dont la surface est greffée avec un bio-détecteur, lequel procédé comprend les étapes consistant à : i. créer une suspension colloïdale de nanoparticules greffées en surface avec un bio-détecteur ;  The invention also relates to a method for manufacturing a device according to the embodiment in which the bio-sensor comprises nanoparticles whose surface is grafted with a bio-detector, which method comprises the steps of: i. create a colloidal suspension of nanoparticles grafted on the surface with a bio-detector;
ii. déposer la dite suspension colloïdale sur la surface du substrat greffée avec un nanocoupleur chimique du bio-capteur, la surface de l'assemblée créant une surface de détection ; Ce mode de réalisation permet de réaliser directement l'assemblée fonctionnalisée en surface par des techniques économiques de dépôt capillaire/convectif ou d'évaporation de goutte en une seule étape. Ce mode de réalisation est applicable lorsque les ligands qui sont greffés sur les nanoparticules avant l'autoassemblage possèdent a la fois les bonnes propriétés de conduction électrique pour que, une fois autoassemblé avec les nanoparticules, ils permettent la réalisation d une jauge, et que lesdits lignand ont aussi la propriété de permettre la détection d'une espèce biochimique spécifique. Les sites actifs subsistant a l'intérieur de l'assemblée de nanoparticules ne participent pas ou peu à la détection car il n'y a pas de percolation de l'espèce bio- chimique a détecter dans ladite assemblée en raison de leur rapport de taille avec les sondes de détection, qui sont petites devant les espèces biochimique a détecter. ii. depositing said colloidal suspension on the surface of the grafted substrate with a chemical nanocoupler of the bio-sensor, the surface of the assembly creating a detection surface; This embodiment makes it possible to directly produce the surface-functionalized assembly by economic techniques of capillary / convective deposition or of drop evaporation in a single step. This embodiment is applicable when the ligands which are grafted onto the nanoparticles before the self-assembly have both the good properties of electrical conduction so that, once self-assembled with the nanoparticles, they allow the production of a gauge, and that said lignand also have the property of allowing the detection of a specific biochemical species. The active sites remaining inside the assembly of nanoparticles take little or no part in the detection because there is no percolation of the biochemical species to be detected in said assembly because of their size ratio. with the detection probes, which are small before the biochemical species to detect.
Selon un mode de réalisation alternatif, le procédé de fabrication objet de l'invention comprend les étapes consistant à :  According to an alternative embodiment, the manufacturing method which is the subject of the invention comprises the steps of:
x créer une suspension colloïdale de nanoparticules dans un ligand ; y. déposer ladite suspension sur la surface du substrat du bio-capteur, ladite surface ayant été greffée avec un nanocoupleur chimique ; z. greffer un bio-détecteur sur l'assemblée de nanoparticules ainsi déposée, de sorte à créer une surface de détection.  x create a colloidal suspension of nanoparticles in a ligand; there. depositing said suspension on the surface of the biosensor substrate, said surface having been grafted with a chemical nanocoupler; z. graft a bio-detector on the assembly of nanoparticles thus deposited, so as to create a detection surface.
Ce mode de réalisation comprend une étape de réalisation supplémentaire en regard du mode de réalisation précédent, mais offre plus de latitude dans le choix des bio-détecteurs.  This embodiment includes an additional embodiment step compared to the previous embodiment, but offers more flexibility in the choice of bio-detectors.
Selon une variante de réalisation de ce dernier procédé, celui-ci comprend après l'étape y) et avant l'étape z) une étape consistant à :  According to an alternative embodiment of the latter method, it comprises after step y) and before step z) a step consisting in:
t. déposer une mince couche de passivation sur la surface de l'assemblée de nanoparticules.  t. deposit a thin layer of passivation on the surface of the assembly of nanoparticles.
Ainsi les nanoprticules sont isolées du contact avec le fluide dans lequel se trouve les espèces dont la détection est visée.  Thus the nanopristules are isolated from the contact with the fluid in which the species whose detection is targeted.
Avantageusement chacun de ces procédés comporte une étape consistant à saturer la surface de détection à l'aide d'une protéine. Ainsi, ladite protéine vient saturer les sites de liaison non spécifiques à la surface de l'assemblée de nanoparticules, mais aussi du substrat, résultant en une passivation des sites non spécifiques et une amélioration de la sélectivité du dispositif. Avantageusement, le dépôt des nanoparticules sur le substrat du bio-capteur est réalisé soit par dépôt capillaire/convectif soit par l'évaporation d'une goutte. Ces procédés de dépôts étant économiques. Advantageously, each of these methods comprises a step of saturating the detection surface with the aid of a protein. Thus, said protein saturates the nonspecific binding sites on the surface of the assembly of nanoparticles, but also the substrate, resulting in a passivation of nonspecific sites and an improvement of the selectivity of the device. Advantageously, the deposition of the nanoparticles on the biosensor substrate is carried out either by capillary / convective deposition or by the evaporation of a drop. These deposit methods are economical.
L'invention est exposée ci-après selon ses modes de réalisation préférés, nullement limitatifs, et en référence aux figures 1 à 3, dans lesquelles :  The invention is explained below according to its preferred embodiments, in no way limiting, and with reference to FIGS. 1 to 3, in which:
- la figure 1 , montre selon une vue schématique en perspective un synopsis des différentes variantes du procédé objet de l'invention pour la réalisation d'un biocapteur utilisable dans le dispositif objet de l'invention ;  FIG. 1 shows in a schematic perspective view a synopsis of the various variants of the method that is the subject of the invention for producing a biosensor that can be used in the device that is the subject of the invention;
- la figure 2, représente schématiquement, selon une vue en coupe AA définie figure 1 , les étapes de dépôt d'une assemblée de nanoparticules par évaporation d'une goutte ;  - Figure 2 shows schematically, in a sectional view AA defined in Figure 1, the steps of depositing an assembly of nanoparticles by evaporation of a drop;
- et la figure 3 montre un synopsis d'un mode de réalisation du dispositif objet de l'invention dans lequel le bio-capteur est placé sur la surface interne d'un conduit.  and FIG. 3 shows a synopsis of one embodiment of the device according to the invention in which the biosensor is placed on the inner surface of a conduit.
Figure 1 , selon un exemple de réalisation du dispositif objet de l'invention, celui-ci comprend une étape (1 10) de préparation du support du bio-capteur (100) utilisé pour détecter les espèce visées. Ledit bio-capteur comprend un substrat (101 ) isolant. À titre d'exemple non limitatif, ledit substrat est constitué, de dioxyde de silicium (Si02) ou de poly(téréphtalate) d'éthylène (PET). Selon un autre exemple de réalisation ledit substrat est constitué d'une couche (1010) de silicium (Si) sur laquelle une ou plusieurs couches (101 1 , 1012) isolantes sont créées par oxydation du silicium et gravure. Ainsi, lesdites couches permettent de délimiter un puits ou un canal d'écoulement. La surface (102) destinée à recevoir l'assemblée de nanoparticules est greffée en y déposant une couche d'un nanocoupleur chimique (105). Ce nanocoupleur (105) consiste en une molécule composée d'une chaîne de liaison (1050), par exemple une chaîne carbonée, et de deux fonctions chimiques distinctes (1051 , 1052) aux extrémités de la chaîne de liaison. Une des deux fonctions chimique sert à greffer le coupleur (105) sur la surface (102) du substrat (101 ), l'autre à greffer ledit coupleur sur la surface des nanoparticules. À titre d'exemple non limitatif, le nanocoupleur chimique pour un substrat Si02 ou PET est un silane (SiH4), apte à interagir avec des groupements OH de la surface du substrat préalablement activée par un traitement UV-Ozone, et comportant à l'autre extrémité (1052) du coupleur, et selon la nature des nanoparticules, un groupe aminé (NH2) apte à se greffer à la surface des nanoparticules, ou un groupement carboxylique (COOH) apte à se greffer sur un groupe aminé (NH2) préalablement greffé à la surface des nanoparticules. L'opération de greffe dudit nanocoupleur (105) à la surface du substrat, est réalisée par exemple par immersion. Selon un mode de réalisation particulier, le coupleur est greffé à la surface du substrat, par un procédé de microimpression tel que la lithographie douce, afin de déposer ledit nanocoupleur (105) selon un motif défini. Finalement, des électrodes (103) sont déposées à la surface du substrat et recouvrent partiellement l'assemblée de nanoparticules afin d'assurer le contact électrique. Figure 1, according to an exemplary embodiment of the device according to the invention, it comprises a step (1 10) for preparing the biosensor support (100) used to detect the target species. The biosensor comprises an insulating substrate (101). By way of nonlimiting example, said substrate consists of silicon dioxide (SiO 2 ) or poly (terephthalate) ethylene (PET). According to another exemplary embodiment, said substrate consists of a layer (1010) of silicon (Si) on which one or more insulating layers (101 1, 1012) are created by oxidation of silicon and etching. Thus, said layers make it possible to delimit a well or a flow channel. The surface (102) for receiving the nanoparticle assembly is grafted by depositing thereon a layer of a chemical nanocoupler (105). This nanocoupler (105) consists of a molecule composed of a link chain (1050), for example a carbon chain, and two distinct chemical functions (1051, 1052) at the ends of the link chain. One of the two chemical functions serves to graft the coupler (105) on the surface (102) of the substrate (101), the other to graft said coupler on the surface of the nanoparticles. By way of nonlimiting example, the chemical nanocoupler for an Si0 2 or PET substrate is a silane (SiH 4 ), capable of interacting with OH groups of the surface of the substrate previously activated by a UV-ozone treatment, and comprising the other end (1052) of the coupler, and depending on the nature of the nanoparticles, an amino group (NH 2 ) capable of grafting on the surface of the nanoparticles, or a carboxylic group (COOH) capable of grafting onto an amino group (NH 2 ) previously grafted to the surface of the nanoparticles. The operation of grafting said nanocoupler (105) to the surface of the substrate is carried out for example by immersion. According to a particular embodiment, the coupler is grafted to the surface of the substrate, by a micro-printing process such as soft lithography, in order to deposit said nanocoupler (105) in a defined pattern. Finally, electrodes (103) are deposited on the surface of the substrate and partially cover the assembly of nanoparticles to provide electrical contact.
Selon un mode de réalisation alternatif (non représenté), les électrodes sont d'abord déposées à la surface du substrat puis les nanoparticules sont déposées, en recouvrement partiel, sur lesdites électrodes.  According to an alternative embodiment (not shown), the electrodes are first deposited on the surface of the substrate and then the nanoparticles are deposited, in partial overlap, on said electrodes.
Parallèlement à la préparation du substrat, une étape optionnelle (1 15) visant à fonctionnaliser la surface des nanoparticules pour la détection de l'espèce bio-chimique est réalisée. À cette fin, les nanoparticules (150) en suspension aqueuse sont incubées avec un ligand, par exemple un aptamère (125), configuré pour avoir une affinité particulière avec l'espèce bio-chimique dont la détection est visée. Ledit aptamère se fixe à la surface des nanoparticules (150) par un processus d'adsorption chimique, aussi dénommée chimisorption : l'aptamère ou le bio-détecteur comportent une fonction chimique à une de leurs extrémités capable de se greffer à la surface des nanoparticules. Par exemple une fonction Thiol (-SH) est apte à se greffer sur une surface d'or par chimisorption, au moyen de la formation d'une liaison thiolate (S-Au).  In parallel with the preparation of the substrate, an optional step (1 15) for functionalizing the surface of the nanoparticles for the detection of the biochemical species is carried out. To this end, the nanoparticles (150) in aqueous suspension are incubated with a ligand, for example an aptamer (125), configured to have a particular affinity with the biochemical species whose detection is targeted. Said aptamer is attached to the surface of the nanoparticles (150) by a chemical adsorption process, also called chemisorption: aptamer or bio-detector have a chemical function at one of their ends capable of grafting on the surface of nanoparticles . For example a Thiol (-SH) function is capable of grafting onto a gold surface by chemisorption, by means of the formation of a thiolate bond (S-Au).
Que la surface des nanoparticules ait été préalablement fonctionnalisée ou non par un bio-détecteur, selon une deuxième étape (120), l'assemblée de nanoparticules (150) est déposée à la surface du substrat sur la couche de nanocoupleurs (105). Selon cet exemple de réalisation, le dépôt est réalisé selon des techniques, connues de l'art antérieur, du dépôt capillaire/convectif. Cette technique de dépôt est avantageusement utilisée pour déposer lesdites nanoparticules (150) sous la forme de microfils (11 1 ). Lesdites nanoparticules (150) sont déposées sous la forme d'une suspension colloïdale comprenant les nanoparticules et un ligand. Avantageusement, les nanoparticules (150) sont des nanoparticules d'or. Alternativement les nanoparticules (150) sont constituées d'oxyde d'indium-étain (In203-Sn02) ou ITO Figure 2, selon un mode de dépôt alternatif l'assemblée de nanoparticules est déposée par une technique dite d'évaporation de goutte. À cette fin, l'assemblée de nanoparticules est déposée en suspension colloïdale à la surface du substrat (101 ) sous la forme d'une goutte (250). Ainsi, selon une première étape (210) de ce procédé, une goutte (250) comprenant des nanoparticules (150) en suspension colloïdale est déposée à la surface du substrat (101 ), surface sur laquelle un nanocoupleur (105) chimique a préalablement été greffé. Du fait de l'affinité chimique des nanoparticules (150) avec ce nanocoupleur (105) chimique, naturellement, selon une deuxième étape (220) de ce procédé, une monocouche (251 ) de nanoparticules se greffe sur la couche de nanocoupleurs chimiques à la surface du substrat. Au cours d'une étape d'évaporation (230), l'évaporation de la goutte par son centre engendre un mouvement des bords de ladite goutte vers son centre, provoquant un dépôt de nanoparticules. Ce dépôt s'organise (252) sur la première monocouche (251 ) qui reste attachée au substrat par le nanocoupleur chimique. Un rinçage rapide à l'eau déionisée et sous ultrasons permet de supprimer les accumulations de nanoparticules sur les bords et le centre de la goutte et d'obtenir une assemblée homogène. Ainsi, cette technique permet de réaliser des dépôts de structure comparable à ce qu'il est possible d'obtenir par dépôt capillaire/convectif tout en bénéficiant d'une productivité plus élevée. Ladite technique permet également de réduire la quantité de nanoparticules déposées en suspension pour un même résultat, toutes les nanoparticules (150) contenues dans la goutte (250) étant utilisées. Ainsi, le temps de dépôt est réduit à quelques minutes contre quelques heures selon le procédé de dépôt capillaire/convectif de l'art antérieur et la quantité de nanoparticules utilisée est réduite d'un facteur 10, à fonctionnalité équivalente, en comparaison des techniques de dépôt de l'art antérieur. Ce procédé est par ailleurs compatible avec les procédés de micro-impression existants. Whether or not the surface of the nanoparticles has previously been functionalized by a bio-detector, according to a second step (120), the assembly of nanoparticles (150) is deposited on the surface of the substrate on the nanocoupler layer (105). According to this embodiment, the deposition is carried out according to techniques, known from the prior art, the capillary / convective deposition. This deposition technique is advantageously used for depositing said nanoparticles (150) in the form of microfilts (11 1). Said nanoparticles (150) are deposited in the form of a colloidal suspension comprising the nanoparticles and a ligand. Advantageously, the nanoparticles (150) are gold nanoparticles. Alternatively, the nanoparticles (150) consist of indium-tin oxide (In 2 O 3 -SnO 2 ) or ITO Figure 2, according to an alternative deposition mode assembly of nanoparticles is deposited by a so-called drop evaporation technique. For this purpose, the assembly of nanoparticles is deposited in a colloidal suspension on the surface of the substrate (101) in the form of a drop (250). Thus, according to a first step (210) of this method, a drop (250) comprising nanoparticles (150) in colloidal suspension is deposited on the surface of the substrate (101), on which surface a chemical nanocoupler (105) has previously been graft. Because of the chemical affinity of the nanoparticles (150) with this chemical nanocoupler (105), naturally, according to a second step (220) of this process, a monolayer (251) of nanoparticles is grafted onto the layer of chemical nanocouplers at the same time. surface of the substrate. During an evaporation step (230), the evaporation of the drop by its center causes a movement of the edges of said drop towards its center, causing a deposition of nanoparticles. This deposit is organized (252) on the first monolayer (251) which remains attached to the substrate by the chemical nanocoupler. Rapid rinsing with deionized water and ultrasound removes accumulations of nanoparticles on the edges and center of the drop and provides a homogeneous assembly. Thus, this technique makes it possible to produce deposits of a structure comparable to that which can be obtained by capillary / convective deposition while benefiting from higher productivity. Said technique also makes it possible to reduce the quantity of nanoparticles deposited in suspension for the same result, all the nanoparticles (150) contained in the droplet (250) being used. Thus, the deposition time is reduced to a few minutes compared to a few hours according to the prior art capillary / convective deposition method and the quantity of nanoparticles used is reduced by a factor of 10, with equivalent functionality, in comparison with the deposition techniques. deposit of the prior art. This method is also compatible with existing micro-printing processes.
Le procédé de dépôt n'est pas limité à ces modes de réalisation et d'autres procédés, tels que la xérographie, permettent d'obtenir des résultats équivalents en termes de fonctionnalité du capteur.  The deposition process is not limited to these embodiments and other methods, such as xerography, provide equivalent results in terms of sensor functionality.
En revenant à la figure 1 , lorsque la surface des nanoparticules (150) qui ont été déposées sur le substrat n'a pas été préalablement fonctionnalisée par un biodétecteur, l'étape (120) de dépôt de l'assemblée de nanoparticules (150) est suivie soit d'une étape (130) de greffe d'un bio-détecteur (125) à la surface des nanoparticules (150) de l'assemblée déposée, soit d'une étape (140) consistant à déposer une couche isolante (135), ou de passivation, à la surface de ladite assemblée. Returning to FIG. 1, when the surface of the nanoparticles (150) which have been deposited on the substrate has not been previously functionalized by a biosensor, the step (120) of deposition of the assembly of nanoparticles (150) is followed by either a step (130) of a bio-detector graft (125) on the surface of the nanoparticles (150) of the deposited assembly, or a step (140) of depositing an insulating layer (135), or passivation, on the surface of said assembly.
Ledit bio-détecteur (125) consiste en un aptamère, un anticorps ou un brin d'ADN sensible à la l'espèce dont la détection est visée. La couche isolante (135) est, selon le mode de réalisation, constituée d'un polymère à empreinte moléculaire ou d'un isolant, par exemple du dioxyde de silicium (Si02) sur lequel est ensuite greffée une couche d'un bio-détecteur tel qu'un anticorps spécifique pour la détection de l'espèce bio-chimique visée. The bio-detector (125) is an aptamer, antibody, or species-sensitive DNA strand that is targeted for detection. According to the embodiment, the insulating layer (135) consists of a molecularly imprinted polymer or an insulator, for example silicon dioxide (SiO 2 ), onto which is then grafted a layer of a biocompound. detector such as a specific antibody for the detection of the targeted biochemical species.
Un polymère à empreinte moléculaire est un matériau synthétique renfermant des cavités spécifiques à l'image d'une molécule empreinte et de ses analogues structuraux. Placé en présence d'une telle molécule, celle-ci envahit lesdites cavités, modifiant ainsi les caractéristiques mécaniques dudit polymère.  A molecular imprinted polymer is a synthetic material containing cavities specific to the image of a imprinted molecule and its structural analogues. Placed in the presence of such a molecule, it invades said cavities, thus modifying the mechanical characteristics of said polymer.
De manière similaire, l'encombrement stérique consécutif à la capture d'une espèce visée par des anticorps ou des aptamères greffés à la surface d'une couche isolante (135) modifie les caractéristiques mécaniques de cette couche, voir sa forme.  Similarly, the steric hindrance resulting from the capture of a target species by antibodies or aptamers grafted onto the surface of an insulating layer (135) modifies the mechanical characteristics of this layer, see its shape.
Selon ces différents exemples de réalisation, l'assemblée de nanoparticules agit comme une jauge de contrainte pour réaliser la détection de l'espèce visée. En effet, une telle assemblée de nanoparticules est apte à constituer une micro-jauge de contrainte/déformation extrêmement sensible, comme décrit dans le document EP 2 643 671 / US 2013-0228018, la conduction électrique entre les nanoparticules (150) de l'assemblée étant particulièrement sensible à la distance entre lesdites nanoparticules. Cette propriété permet de détecter toute variation de forme ou de tension, soit de l'assemblée de nanoparticles elle-même, soit de la couche (135) isolante déposée sur ladite assemblée, que ladite couche soit un polymère à empreinte moléculaire ou une couche isolante avec une surface greffée avec un bio-détecteur spécifique. Le bio-capteur (100) est ainsi apte à délivrer un signal électrique proportionnel à la quantité de molécules capturées. À cette fin, le dispositif objet de l'invention comporte un ensemble d'acquisition de traitement du signal (non représenté), connecté aux électrodes (103) du bio-capteur (100).  According to these various embodiments, the assembly of nanoparticles acts as a strain gauge to achieve the detection of the target species. Indeed, such an assembly of nanoparticles is capable of constituting an extremely sensitive strain / strain micro-gauge, as described in document EP 2 643 671 / US 2013-0228018, the electrical conduction between the nanoparticles (150) of the assembly being particularly sensitive to the distance between said nanoparticles. This property makes it possible to detect any variation in shape or voltage, either of the assembly of nanoparticles itself, or of the layer (135) insulating deposited on said assembly, that said layer is a molecularly imprinted polymer or an insulating layer with a grafted surface with a specific bio-detector. The bio-sensor (100) is thus able to deliver an electrical signal proportional to the quantity of molecules captured. To this end, the device according to the invention comprises a signal processing acquisition assembly (not shown), connected to the electrodes (103) of the bio-sensor (100).
Le choix du mode de réalisation dépend tant du type d'espèce dont la détection est visée que ne la nature du fluide dans lequel ladite espèce est recherchée. Ainsi, le mode de réalisation utilisant une passivation de la surface est de préférence utilisé lorsque le contact avec le fluide dans lequel l'espèce recherchée se trouve, et de nature modifier les propriétés électriques de l'assemblée de nanoparticules. The choice of the embodiment depends as much on the type of species whose detection is targeted as on the nature of the fluid in which said species is sought. Thus, the embodiment using passivation of the surface is preferably used. when the contact with the fluid in which the desired species is found, and of nature modify the electrical properties of the assembly of nanoparticles.
En comparaison du dispositif de l'art antérieur décrit dans le document US 7 214 528, le bio-capteur (100) du dispositif objet de l'invention, présente, selon ces modes de réalisation, une surface d'interaction avec le fluide étudié beaucoup plus importante. Cette surface d'échange importante permet également d'utiliser le dispositif objet de l'invention pour la détection d'espèces chimiques ou biologiques dans un fluide en phase gazeuse.  In comparison with the device of the prior art described in document US Pat. No. 7,214,528, the biosensor (100) of the device according to the invention has, according to these embodiments, an interaction surface with the studied fluid. much more important. This large exchange surface also makes it possible to use the device that is the subject of the invention for the detection of chemical or biological species in a fluid in the gas phase.
Lorsque l'assemblée de nanoparticules est déposée sous la forme de :microfils (11 1 ), chaque microfil est avantageusement fonctionnalisé afin de détecter une espèce chimique ou biologique différente.  When the assembly of nanoparticles is deposited in the form of: microwires (11 1), each microfil is advantageously functionalized in order to detect a different chemical or biological species.
Quelque soit le mode réalisation, la sélectivité de la détection est améliorée en saturant la surface de détection, par exemple au moyen d'une solution d'albumine de sérum bovin (ASB). L'ASB vient saturer les sites de liaison non spécifiques à la surface du capteur résultant en une passivation des sites non spécifiques et une amélioration de la sélectivité du dispositif.  Whatever the embodiment, the selectivity of the detection is improved by saturating the detection surface, for example by means of a solution of bovine serum albumin (BSA). The ASB saturates the nonspecific binding sites on the sensor surface resulting in passivation of non-specific sites and improved selectivity of the device.
Figure 3, selon un mode de réalisation du dispositif objet de l'invention, le biocapteur (100) est réalisé (310) sur un substrat (301 ) souple et préférentiellement mince, par exemple, un substrat constitué de PET, selon l'un quelconque des modes de réalisation du procédé objet de l'invention. Ainsi, ledit bio-capteur (100) est aisément déformé (320) et placé (330) à l'intérieur d'un conduit (300). Une pluralité de biocapteurs est avantageusement placée dans ledit conduit (300), espacés angulairement sur la périphérie ou axialement selon la longueur dudit conduit. Les effets de la déformation du bio-capteur sont corrigés par le dispositif de traitement et d'acquisition du signal électrique. Un tel conduit (300) équipé est ensuite installé dans une installation d'adduction du fluide dont l'analyse est visée. L'utilisation de nanoparticules et des techniques de dépôt associées, permet de miniaturiser le bio-capteur (100) de sorte à l'introduire dans un conduit (300) de petit diamètre, par exemple dans un cathéters ou dans l'aiguille d'une seringue de prélèvement.  3, according to one embodiment of the device according to the invention, the biosensor (100) is made (310) on a flexible substrate (301) and preferably thin, for example, a substrate consisting of PET, according to one any of the embodiments of the method which is the subject of the invention. Thus, said bio-sensor (100) is easily deformed (320) and placed (330) inside a conduit (300). A plurality of biosensors is advantageously placed in said duct (300), angularly spaced on the periphery or axially along the length of said duct. The effects of the deformation of the biosensor are corrected by the device for processing and acquiring the electrical signal. Such conduit (300) equipped is then installed in a fluid supply installation whose analysis is targeted. The use of nanoparticles and associated deposition techniques makes it possible to miniaturize the bio-sensor (100) so as to introduce it into a duct (300) of small diameter, for example in a catheter or in the needle of a sampling syringe.
La description ci-avant et les exemple de réalisation montrent que l'invention atteint les objectifs visés, en particulier elle permet la réalisation économique d'un dispositif de détection miniaturisé d'une espèce chimique, biologique ou biochimique dans un fluide en phase liquide ou gazeuse, lequel dispositif est apte à délivrer un signal électrique facilement exploitable par une simple mesure de conductivité électrique entre les électrodes du bio-capteur du dispositif objet de l'invention. The above description and the exemplary embodiments show that the invention achieves the desired objectives, in particular it allows the economic realization of a device for the miniaturized detection of a chemical, biological or biochemical species. in a fluid in the liquid or gaseous phase, which device is capable of delivering an easily exploitable electrical signal by a simple measurement of electrical conductivity between the electrodes of the biosensor of the device which is the subject of the invention.

Claims

REVENDICATIONS
Dispositif à lecture électrique pour la détection d'une espèce biochimique dans un fluide caractérisé en ce qu'il comporte un bio-capteur lequel biocapteur comprend : An electric reading device for the detection of a biochemical species in a fluid characterized in that it comprises a bio-sensor which biosensor comprises:
a. un substrat (101 , 301 ) isolant ;  at. an insulating substrate (101, 301);
b. une couche d'un nanocoupleur (105) chimique greffée à la surface (102) dudit substrat ;  b. a nanocoupler layer (105) grafted to the surface (102) of said substrate;
c. une assemblée (1 11 ) de nanoparticules (150) autoassemblée avec un ligand conducteur, cohésive avec la couche de nanocoupleur (105) chimique de sorte à constituer une jauge de contrainte ; d. ladite assemblée de nanoparticules (150) étant fonctionnalisée en surface par un bio-détecteur (125, 135) apte à capturer sélectivement une espèce bio-chimique ;  vs. an assembly (11) of nanoparticles (150) selfassembled with a conductive ligand, cohesive with the chemical nanocoupler layer (105) so as to constitute a strain gauge; d. said assembly of nanoparticles (150) being surface-functionalized by a bio-detector (125, 135) capable of selectively capturing a biochemical species;
e. deux électrodes (103) connectées électriquement avec ladite assemblée de nanoparticules.  e. two electrodes (103) electrically connected to said nanoparticle assembly.
Dispositif selon la revendication 1 , dans lequel l'assemblée de nanoparticules du bio-capteur est fonctionnalisée par greffage d'un biodétecteur (125) à la surface des nanoparticules (150) constituant ladite assemblée. The device of claim 1, wherein the assembly of nanoparticles of the biosensor is functionalized by grafting a biosensor (125) to the surface of the nanoparticles (150) constituting said assembly.
Dispositif selon la revendication 1 , dans lequel l'assemblée de nanoparticules du bio-capteur est fonctionnalisée par une couche mince (135) d'un polymère à empreinte moléculaire sur la surface de ladite assemblée. The device of claim 1, wherein the assembly of nanoparticles of the bio-sensor is functionalized by a thin layer (135) of a molecularly imprinted polymer on the surface of said assembly.
Dispositif selon la revendication 1 , dans lequel l'assemblée est fonctionnalisée par une couche mince (135) isolante sur la surface de ladite l'assemblée, une couche de bio-détecteur étant greffée sur la surface de ladite couche mince isolante. Device according to claim 1, wherein the assembly is functionalized by a thin layer (135) insulating on the surface of said assembly, a bio-detector layer being grafted onto the surface of said insulating thin layer.
5. Dispositif selon la revendication 1 , dans lequel la structure de l'assemblée de nanoparticules du bio-capteur consiste en un amas continu s'étendant entre les deux électrodes (103). The device of claim 1, wherein the structure of the nanoparticle assembly of the bio-sensor consists of a continuous cluster extending between the two electrodes (103).
6. Dispositif selon la revendication 1 , dans lequel la structure de l'assemblée de nanoparticules du bio-capteur consiste en une pluralité de microfils (11 1 ) s'étendant entre les deux électrodes (103). 7. Dispositif selon la revendication 1 , dans lequel le substrat (101 , 301 ) du bio-capteur (100) est constitué de poly(téréphtalate) d'éthylène. The device of claim 1, wherein the structure of the bio-sensor nanoparticle assembly is a plurality of microwires (11 1) extending between the two electrodes (103). The device of claim 1, wherein the substrate (101, 301) of the bio-sensor (100) is made of polyethylene terephthalate.
8. Dispositif selon la revendication 1 , dans lequel le substrat (101 ) du biocapteur est constitué de dioxyde de silicium. 8. Device according to claim 1, wherein the substrate (101) of the biosensor is made of silicon dioxide.
9. Dispositif selon la revendication 7, comprenant : 9. Device according to claim 7, comprising:
f. un conduit (300) apte à transporter un fluide ;  f. a conduit (300) adapted to carry a fluid;
g. caractérisé en ce que ledit dispositif comporte le bio-capteur (100) sur la paroi interne dudit conduit (300).  boy Wut. characterized in that said device comprises the bio-sensor (100) on the inner wall of said conduit (300).
10. Procédé pour la fabrication d'un dispositif selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : 10. Process for the manufacture of a device according to claim 2, characterized in that it comprises the steps of:
i. créer (1 15)une suspension colloïdale de nanoparticules (150) greffées en surface avec un bio-détecteur (125) ; ii. déposer (120) ladite suspension colloïdale sur la surface (102), greffée avec un nanocoupleur (105) chimique, du substrat (101 ) du bio-capteur (100), la surface de l'assemblée créant une surface de détection.  i. creating (1 15) a colloidal suspension of surface-grafted nanoparticles (150) with a bio-detector (125); ii. depositing (120) said colloidal suspension on the surface (102), grafted with a chemical nanocoupler (105), of the substrate (101) of the biosensor (100), the surface of the assembly creating a detection surface.
11. Procédé pour la fabrication d'un dispositif selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : 11. A method for manufacturing a device according to claim 2, characterized in that it comprises the steps of:
x créer une suspension colloïdale de nanoparticules dans un ligand ; y. déposer (120) ladite suspension sur la surface (102) du substrat du bio-capteur, ladite surface ayant été greffée avec un nanocoupleur x create a colloidal suspension of nanoparticles in a ligand; there. depositing (120) said suspension on the surface (102) of the biosensor substrate, said surface having been grafted with a nanocoupler
(105) chimique ; (105) chemical;
z. greffer un bio-détecteur sur l'assemblée de nanoparticules ainsi déposée de sorte à créer une surface de détection.  z. graft a bio-detector on the assembly of nanoparticles thus deposited so as to create a detection surface.
12. Procédé selon la revendication 1 1 , comprenant après l'étape y) et avant l'étape z) une étape consistant à : 12. The method of claim 1 1 comprising after step y) and before step z) a step of:
t. déposer une mince couche de passivation sur la surface de l'assemblée de nanoparticules.  t. deposit a thin layer of passivation on the surface of the assembly of nanoparticles.
13. Procédé selon les revendications 10 ou 11 , dans lequel l'étape de dépôt The method of claims 10 or 11, wherein the depositing step
(120) est réalisée par dépôt capillaire convectif.  (120) is performed by convective capillary deposition.
14. Procédé selon les revendications 10 ou 1 1 , dans lequel l'étape de dépôt est réalisée par l'évaporation d'une goutte (250). 14. The method of claim 10 or 1 1, wherein the deposition step is performed by evaporation of a drop (250).
15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisé en ce qu'il comprend après les étapes ii) ou z) une étape consistant à saturer la surface de détection au moyen d'une protéine. 15. Method according to any one of claims 10 to 12, characterized in that it comprises after steps ii) or z) a step of saturating the detection surface with a protein.
PCT/EP2013/068858 2012-09-11 2013-09-11 Device for biological or chemical detection including electrical sensing WO2014041044A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1202406 2012-09-11
FR1202406A FR2995404B1 (en) 2012-09-11 2012-09-11 BIOLOGICAL OR CHEMICAL DETECTION DEVICE WITH ELECTRICAL READING

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014041044A1 true WO2014041044A1 (en) 2014-03-20

Family

ID=47172708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2013/068858 WO2014041044A1 (en) 2012-09-11 2013-09-11 Device for biological or chemical detection including electrical sensing

Country Status (2)

Country Link
FR (1) FR2995404B1 (en)
WO (1) WO2014041044A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106706712A (en) * 2015-11-18 2017-05-24 斯坦陵布什大学 Device for detecting target biomolecules

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7214528B1 (en) 2002-12-31 2007-05-08 Oregon Health & Sciences University Device for direct electrical detection of molecules and molecule-molecule interactions
WO2007104163A1 (en) 2006-03-16 2007-09-20 Al-Amin Dhirani Dielectric sensing method and system
WO2008092210A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Chemiresistor for use in conducting electrolyte solution
EP2434278A1 (en) * 2010-08-31 2012-03-28 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Apparatus for detecting one or more analytes comprising an elongated nano-structure and method for manufacturing said apparatus
US20130228018A1 (en) 2010-11-24 2013-09-05 Nanomade Concept Miniaturized pressure sensor

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE502296T1 (en) * 2000-12-12 2011-04-15 Sony Deutschland Gmbh SELECTIVE CHEMICAL SENSORS BASED ON CHAINED NANOPARTICLE COLLECTIONS

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7214528B1 (en) 2002-12-31 2007-05-08 Oregon Health & Sciences University Device for direct electrical detection of molecules and molecule-molecule interactions
WO2007104163A1 (en) 2006-03-16 2007-09-20 Al-Amin Dhirani Dielectric sensing method and system
WO2008092210A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Chemiresistor for use in conducting electrolyte solution
EP2434278A1 (en) * 2010-08-31 2012-03-28 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Apparatus for detecting one or more analytes comprising an elongated nano-structure and method for manufacturing said apparatus
US20130228018A1 (en) 2010-11-24 2013-09-05 Nanomade Concept Miniaturized pressure sensor
EP2643671A1 (en) 2010-11-24 2013-10-02 Nanomade Concept Miniaturized pressure sensor

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BASANTA K. DAS ET AL: "Single-walled carbon nanotubes chemiresistor aptasensors for small molecules: picomolar level detection of adenosine triphosphate", CHEMICAL COMMUNICATIONS, vol. 47, no. 13, 1 January 2011 (2011-01-01), pages 3793, XP055090237, ISSN: 1359-7345, DOI: 10.1039/c0cc04733c *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106706712A (en) * 2015-11-18 2017-05-24 斯坦陵布什大学 Device for detecting target biomolecules
CN106706712B (en) * 2015-11-18 2020-02-18 斯坦陵布什大学 Device for detecting target biological molecule

Also Published As

Publication number Publication date
FR2995404B1 (en) 2015-07-24
FR2995404A1 (en) 2014-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2601491B1 (en) Tactile surface and method of manufacturing such a surface
FR2993999A1 (en) METHOD FOR MANUFACTURING A TRANSPARENT TOUCH SURFACE AND TOUCH SURFACE OBTAINED BY SUCH A METHOD
US8988079B2 (en) Carbon-based electrodes with graphene modification
US7927651B2 (en) Biosensor having nano wire for detecting food additive mono sodium glutamate and manufacturing method thereof
US20060194343A1 (en) Sensor chips
EP3086112A1 (en) Electronic device for measuring at least one electrical characteristic of an object
Hu et al. Poly (pyrrole-co-pyrrole propylic acid) film and its application in label-free surface plasmon resonance immunosensors
Dijksma et al. Formation and electrochemical characterization of self-assembled monolayers of thioctic acid on polycrystalline gold electrodes in phosphate buffer pH 7.4
EP0950185A1 (en) Micro systems for biological analyses, their use for detecting analytes and method for producing them
JP2020502502A (en) Electrochemical sensor and method of using the same
Karaboğa et al. A nano-composite based regenerative neuro biosensor sensitive to Parkinsonism-associated protein DJ-1/Park7 in cerebrospinal fluid and saliva
Carrara et al. New insights for using self-assembly materials to improve the detection stability in label-free DNA-chip and immuno-sensors
Henriksson et al. Functionalization of Oxide‐Free Silicon Surfaces for Biosensing Applications
WO2014041044A1 (en) Device for biological or chemical detection including electrical sensing
WO2010122270A1 (en) System for detecting hybridization complexes of probes with specific ligands and uses thereof
WO2011064265A1 (en) Electrochemical device for determining antioxidant properties of the skin
US20200088723A1 (en) Differential sensor measurement methods and devices
EP2189787B1 (en) Method of fabrication of a chip for the detection of biological material
Terracciano et al. Protein-modified porous silicon optical devices for biosensing
WO2005045409A1 (en) Electrical resistivity sensor and sensing method
Benea Out-of-equilibrium body potential measurements on SOI substrates: implementation and applications for biochemical detection
KR102522561B1 (en) Capacitance sensor for Detecting Amyloid-beta 1-40 Protein
Neff et al. dc-Sheet resistance as sensitive monitoring tool of protein immobilization on thin metal films
WO2024002988A1 (en) Microfluidic electrochemical device for measuring a volume flow rate
Şimşek et al. Metal Nanoparticles-Based Biomarkers for Clinical Diagnosis

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13760052

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 13760052

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1