WO2014013125A1 - Procedimiento de obtención de mirrhanol y derivados - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a new process for obtaining one or more of the following compounds (+) - mirrhanol C, (+) - mirrhanol A, (+) - mirrhanone A, (+) - mirrhanone B and (+ ) -mirrhanol B, which comprises a stage of selective bioteconological oxidation of a precursor, drimanodiol I, and a series of synthesis stages.
  • the process is further characterized by the use of a new synthesis intermediate resulting from the biotechnological oxidation stage mentioned
  • Lentiscus have shown cytotoxicity against several cancer lines, especially leukemia and colon cancer.
  • the compound (+) - myrrhanol C is closely related to another compound previously synthesized by the inventors of the present invention that possibly also has similar antitumor activity, the (+) - myrrhanol A.
  • the (+) - myrrhanol A is closely related to another compound previously synthesized by the inventors of the present invention that possibly also has similar antitumor activity, the (+) - myrrhanol A.
  • This type of compound has an unusual triterpenoid structure that, together with its potent biological activities, makes it necessary in the state of the art to provide an alternative method of economic synthesis, simple and scalable so that they can be produced by the pharmaceutical industry.
  • the inventors of the present invention have discovered that it is possible to obtain compounds of triterpenoid structure (+) - mirrhanol C, (+) - mirrhanol A, (+) - mirrhanone A, (+) - mirrhanone B and (+ ) -mirrhanol B, by a new method comprising the selective bioteconological oxidation of the skeleton of a precursor terpenoid compound, drimanodiol I, to give a new compound, synthesis intermediate 7a.
  • the method further comprises synthesis from compound 7a of a compound 6, which is coupled with a compound 9 according to an intermolecular coupling B-alkyl Suzuki-Miyaura to give intermediate compound 11, from which it is possible to directly or indirectly obtain the mentioned compounds.
  • the Suzuki-Miyaura coupling is a convergent synthesis approach of two synths, one bicyclic, compound 6 and one acyclic, compound 9.
  • the new process has the additional advantage, the starting compound, drimanodiol I, can easily be obtained by a person skilled in the art from commercially available natural compounds, such as elloreol, slaveolide or farnesyl acetate and compound 9 also from commercial derivatives such as bromide or geranyl acetate.
  • the invention therefore relates to a new method of synthesis of one or more of the following compounds: (+) - mirrhanol C, (+) - mirrhanol A, (+) - mirrhanone A, (+) - mirrhanone B and ( +) - mirrhanol B, shown in the following schemes:
  • Miyaura comprising obtaining an alkylborane derived from compound 6 and coupling thereof in the presence of a palladium complex with compound 9, to give compound 11, and then
  • Step (i) of biotransformation of the compound drimanodiol I to give compound 7a can be easily done using any filamentous fungus such as Fusar ⁇ um fujikuroi, f ⁇ hizopus ahrr ⁇ zus, Mucor plumbeus, A. niger, which originate hydroxylations by functionalization of CH2 in terpene skeletons [ Bicas, J. Lemos; D., Ana Paula; P., Glaucia M. Chem. Rev., 2009, 109, 4518-4531].
  • M. plumbeus is used.
  • compound 7a and compound 7b also object of the present invention, of which compound 7a is used as a synthesis intermediate in obtaining the compounds (+) - mirrhanol C, (+) -mirrhanol A, (+) - mirrhanone A, (+) - mirrhanone B and (+) - mirrhanol B.
  • the relative proportions of these compounds depend on the incubation conditions used, in particular the incubation time with M. plumbeus, as exemplified below in table 1: Incubation time 7a 7b
  • the drimanodiol I starting compound can be easily obtained from well-known natural compounds and synthetic routes, for example from (-) - slaveol (70%, in 3 steps), (Barrero AF, Manzaneda EA, Altarejos J. , Salido S., Ramos JM, J. Simmonds MS, Blaney WM, Tetrahedron 1995, 51, 7435-7450) of (-) - enslaved (80%, in two steps) (George, JH; Baldwin, JE; Adlington, RM Org. Lett.
  • the method of the invention further comprises obtaining compound 6 from compound 7a by the following steps: a) Protecting reaction of the primary alcohol of compound 7a with a protective group G1,
  • step a) Olefination of the aldehyde to give compound 6. That is, the triol is protected in step a) by selectively forming the corresponding compound II which has the protective group G1 where G1 can be any primary alcohol protecting group, which is bulky and has problems accessing the secondary and tertiary alcohols of the molecule Said group can be easily selected by an expert.
  • G1 can be any primary alcohol protecting group, which is bulky and has problems accessing the secondary and tertiary alcohols of the molecule Said group can be easily selected by an expert.
  • step b) the -OH in C-3 is protected with a protective group G2 and simultaneously with the same protective group G2 the tertiary alcohol is protected, or alternatively the secondary and tertiary alcohols are protected consecutively , that is, the secondary alcohol is protected first with a protective group G2 and subsequently the tertiary alcohol is protected with a group G3 with G2 and G3 being different from each other.
  • Group G2 and, where appropriate, G3 should be orthogonal with group G1.
  • the primary alcohol is protected as pivaloate, with pivaloyl chloride.
  • the secondary alcohol is protected in the form of its derivative t-butyldimethylsilyl.
  • the tertiary alcohol is protected with methoxyethoxymethyl chloride (MEMCI).
  • MEMCI methoxyethoxymethyl chloride
  • the secondary and tertiary alcohol are protected with MEMCI.
  • the primary alcohol is deprotected in a conventional manner for example by reduction with L ⁇ AIH4 in THF at 0 e C, or by saponification in basic medium, for example with potassium carbonate.
  • oxidation of the primary alcohol to aldehyde is carried out by any oxidation process well known to an expert such as an oxidation with the Dess-Martin reagent in dichloromethane as solvent under inert atmosphere, with tetra-n- propylammonium Perrutenate (TPAP) or with Swern reagent.
  • TPAP tetra-n- propylammonium Perrutenate
  • Swern reagent oxalyl chloride, dimethylsulfoxide and triethylamine in dichloromethane as solvent, under an inert atmosphere and at -78 C).
  • the olefination that introduces the vinyl moiety is carried out using Tebbe reagent or Wittig condensation, with methyltriphenylphosphonium bromide, using potassium tert-butoxide in toluene at 0 e C, or the same salt phosphonium using BuLi in THF at -78 and C, both conditions under inert atmosphere, and preferably by Wittig condensation, finally reaching compound 6.
  • the process of the invention further comprises obtaining the compound 9 which is obtained by the following steps:
  • Step (ii) of the process of the invention consists in the condensation of compound 6 with compound 9 by Suzuki-Miyaura reaction which comprises obtaining an alkylborane derived from compound 6 and coupling thereof in the presence of a palladium complex with compound 9, to give compound 11.
  • Suzuki-Miyaura reaction conditions are the conventional ones for this type of reactions.
  • the reagent 9-bobicyclo [3.3.1] nonane (9-BBN) is used to form the derived alkylborane and a palladium complex, such as 1,1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropaladium (II) (Pd (dppf) CI 2 ), although other complexes of Pd (0), such as Pd (PPH 3 ) 4 can also be used.
  • a palladium complex such as 1,1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropaladium (II) (Pd (dppf) CI 2 ), although other complexes of Pd (0), such as Pd (PPH 3 ) 4 can also be used.
  • the compound 11 below can, where appropriate, be treated with any conventional agent for the deprotection of the secondary and tertiary alcohols of the compound 11 to give (+) - Mirranol C, for example acid hydrolysis.
  • compound 11 may be subjected to an allylic oxidation reaction to give compound 12.
  • phenyl selenium chloride is used under catalytic conditions and n-chlorosuccinimide, under an inert atmosphere in a suitable solvent such as dichloromethane, followed of hydrolysis with silver nitrate (AgN03), collidine in a suitable solvent such as the acetone / water mixture.
  • AgN03 silver nitrate
  • collidine in a suitable solvent such as the acetone / water mixture.
  • the deprotection of the secondary and tertiary alcohols of compound 12 is then carried out in a conventional manner in an acidic medium to give (+) - Mirranol A.
  • (+) - Mirranol A can be transformed into (+) - Mirranone A through the stages of selective protection of the primary alcohol of (+) - Mirranol A, with a bulky ester or ether type reagent, which has an impediment to be reacted with the secondary and tertiary alcohols, for example tert-butylsilyl chloride (TBSCI), followed by oxidation of the secondary alcohol to ketone with a suitable oxidant.
  • TSSCI tert-butylsilyl chloride
  • the oxidation can be done, for example, with the Dess-Martin reagent, with TPAP, or with the Swern reagent. Deprotection of the primary alcohol under acidic conditions gives the compound (+) - Mirranone A.
  • (+) - Mirranone A is transformed into (+) - Mirranone B by oxidation reaction of the primary alcohol to acid with a suitable reagent.
  • This oxidation can be carried out in various conventional ways, among which one can cite a Swern oxidation, or with the Dess-Martin reagent, TPAP, or followed by Pinnick oxidation with sodium chlorite. It can also be carried out by oxidizing the alcohol to carboxylic acid in a single step using potassium permanganate or Jones reagent for example.
  • the process comprises the transformation of compound 12 into (+) - Mirranol B, which comprises the oxidation of the primary alcohol to aldehyde, for example using the Dess-Martin reagent in dichloromethane under an inert atmosphere at 0 and C; oxidation of the aldehyde obtained with sodium chlorite after dissolution of the compound in a mixture of tert-butyl alcohol, sodium dihydrogen phosphate in water and 2- methyl-2-butene at 0 e C, to give the acid, and deprotection of the secondary hydroxyls and tertiary.
  • the invention relates to a new compound 7a, intermediate in the process of the invention.
  • the invention relates to a new compound 7b, a secondary reaction product that however can easily be transformed into the intermediate of interest 7a by a transformation process that constitutes a further aspect of the present invention.
  • a transformation process that constitutes a further aspect of the present invention.
  • NaBH 4 is used in the presence of a solvent, for example methanol.
  • the invention relates to the use of the new compound 7a in the preparation of one or more compounds selected from (+) - mirrhanol C, (+) - mirrhanol A, (+) - mirrhanone A, (+) - mirrhanona B and (+) - mirrhanol B.
  • the biotransformation of the starting drimanodiol I compound was carried out to give compound 7a with Mucor plumbeus for 24 hours, obtaining a yield of 50.6%.
  • spores of the Mucor plumbeus 4740 ATCC line were inoculated in 200 mL of autoclaved culture medium arranged in 500 mL flasks.
  • the liquid culture medium contained 10 g of corn steep liquor ("Corn steep liquor"), 2 g of NaN0 3 , 0.5 g of KCI, 0.5 g of MgS0 4 -7H 2 0, 0.02 g of FeS0 4 -7H 2 0, 30 g of glucose and 1 g of K 2 HP0 4 per liter of distilled water.
  • the fungus was incubated at 27 e C and with 250 rpm stirring for 3 days. Once the fungus had grown, the substrate to be biotransformed dissolved in ethanol (40 mg / 0.2 mL) and 0.04 mL of Tween-80 was added. After the biotransformation, the mycelium was separated from the culture broth by filtration and finally the filtrate was extracted with ethyl acetate.
  • the synthetic intermediate 6 was obtained, for which the triol was selectively protected using pivaloyl chloride in pyridine at 0 e C, forming the corresponding primary pivaloate II at 76%.
  • the OH in C-3 was protected in the form of its t-butyldimethylsilyl derivative, with t-butyldimethylsilyl chloride, in dimethylformamide (DMF), dimethylaminopyridine (DMAP) and imidazole at room temperature in 91%, and introduced in the tertiary hydroxyl the MEM group by reaction with methoxyethoxymethyl chloride (CIMEM), in ⁇ , ⁇ '-diisopropylethylamine (DIPEA) and dimethylformamide (DMF).
  • CIMEM methoxyethoxymethyl chloride
  • DIPEA ⁇ , ⁇ '-diisopropylethylamine
  • DMF dimethylformamide
  • the crude was treated with tetrabutylammonium fluoride (TBAF) (1.0 M in THF, 1.7 mL) at room temperature and with an inert atmosphere. After 30 min, it was diluted with TBME (2 ⁇ 20 mL), washed with saturated NaHC0 3 (3 x 15 mL). The organic phase was dried over anhydrous Na 2 S0 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. The resulting crude was chromatographed on a silica gel column (H: TBME, 1: 1) to obtain 322 mg 70% of (10): (2E, 6E) -2, 6-dimethyl-11 - (trimethylsilyl) undeca-2 , 6-dien-10-in:
  • TBAF tetrabutylammonium fluoride
  • Compound (+) - Mirrhanone B was obtained by oxidation of the (+) - Mirrhanone A terminal alcohol of the terminal alcohol of the polyrenate chain in two stages.
  • the primary alcohol was oxidized to aldehyde with 2 equivalents of the Dess reagent. Martin, in dichloromethane under an inert atmosphere at 0 e C.
  • the aldehyde obtained in the previous reaction was treated with 8 equivalents of sodium chlorite after dissolving the compound in a mixture of tert-butyl alcohol, sodium dihydrogen phosphate (6 equiv) in water and 2-methyl-2-butene at 0 e C.
  • the (+) - mirrhanol B was obtained from the compound mirrhanone B by stereo-chemoelectively reducing carbonyl in C-3 position, 61% with NaBH 4 .

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Description

PROCEDIMIENTO DE OBTENCIÓN DE MIRRHANOL Y DERIVADOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la obtención de uno o más de los siguientes compuestos (+)-mirrhanol C, (+)-mirrhanol A, (+)-mirrhanona A, (+)-mirrhanona B y (+)-mirrhanol B, que comprende una etapa de oxidación bioteconológica selectiva de un precursor, el drimanodiol I, y una serie de etapas de síntesis. El procedimiento se caracteriza además por el empleo de un nuevo intermedio de síntesis resultante de la etapa de oxidación biotecnológica mencionada
ESTADO DE LA TÉCNICA
Los metabolitos secundarios de plantas han sido usados tradicionalmente para el tratamiento del cáncer. Incluso hoy, los productos naturales derivados de plantas y sus derivados sintéticos aparecen en considerable proporción entre los fármacos anticancerígenos disponibles. [Newman, D. J.; Cragg, G. M. J. Nat. Prod. 2007, 70, 461 -477].
El cáncer de próstata es diagnosticado muy comúnmente en hombres, en donde la prostatectomla radical, privación de andrógenos y terapia radiactiva son las opciones de tratamiento para las personas que sufren esta enfermedad. Sin embargo, aproximadamente el 35 % de los pacientes recae nuevamente en la enfermedad en un periodo de 10 años. Para pacientes que no responden a una privación de andrógenos, una terapia basada en Docetaxel® es actualmente la única posibilidad de alargar su tiempo de vida, aunque la típica extensión de supervivencia es de dos o tres meses. Por eso, nuevos compuestos que sean específicos frente a las rutas diana de las señales específicas tumorales en relación con el cáncer de próstata son demandados urgentemente. [Sonpavde, G.; Sternberg, C. N. Int. J. Urol. 2010, 17, 228-240.] Los extractos aceitosos de P. Lentiscus han mostrado citotoxicidad contra varias líneas de cáncer, especialmente leucemia y cáncer de colon. [Sakagami, H.; Kishino, K.; Kobayashi, M.; Hashimoto, K.; lida, S.; Shimetani, A.; Nakamura, Y.; Takahashi, K.; Ikarashi, T.; Fukamachi, H.; Satoh, K.; Nakashima, H.; Shimizu, T.; Takeda, K.; Watanabe, S.; Nakamura, W. In Vivo 2009, 23, 215-223. Balan, K. V.; Demetzos, C; Prince, J.; Dimas, K.; Cladaras, M.; Han, Z.; Wyche, J. H.; Pantazis, P. In Vivo 2005, 19, 93-102.] y además han demostrado su actividad antineoplásica por la inhibición del crecimiento colón-rectal en ratones inmunodeficientes. [Dimas, K.; Hatziantoniou, S.; Wyche, J. H.; Pantazis, P. In Vivo 2009, 23, 63-68.].
Hasta la fecha no existen datos para correlacionar los constituyentes purificados de P. lentiscus con su citotoxicidad o actividad antitumoral, excepto por el compuesto bicíclico 2,6-naftalenodiol, (e/^^^-dihidroxipolipoda-I SE^E^I -trieno ((+)- myrrhanol C), aislado de P. lentiscus [Marner, F. J.; Freyer, A.; Lex, J. Phytochemistry 1991 , 30, 3709-3712; Boar, R. B.; Couchman, L. A.; Jaques, A. J.; Perkins, M. J. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 2476-2477] y de la mirra [Matsuda, H.;Morikawa, T.; Ando, S.;Oominami, H.;Murakami, T.; Kimura, I.; Yoshikawa, M. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 3037-3046; Francis, J. A.; Raja, S. N.; Nair, M. G. Chem. Biodiversity 2004, 1 , 1842-1853] cuya interesante actividad antitumoral frente a la línea celular de cáncer resistente PC-3 ha sido recientemente descubierta. Este compuesto, promueve según los autores la apoptosis de células cancerígenas de próstata resistentes PC-3, por lo que podría servir como un nuevo candidato para el tratamiento del incurable cáncer de próstata. Este artículo parece ser el primero en reportar la eficacia antitumoral de un triterpeno de tipo polipodano.
El compuesto (+)-myrrhanol C, está íntimamente relacionado con otro compuesto previamente sintetizado por los inventores de la presente invención que posiblemente tenga también actividad antitumoral parecida, el (+)-myrrhanol A. [Enantioselective Total Synthesis of the Potent Anti-inflammatory (+) -Myrrhanol A, Domingo, V.; Silva, L; Dieguez, H. R.; Arteaga, J. F.; Quilez del Moral, J. F.; Barrero, A. F., Journal of Organic Chemistry, 2009, 74, 6151-6156 ]
Este tipo de compuestos tiene una estructura triterpenoide inusual que junto con sus potentes actividades biológicas hace que exista en el estado de la técnica la necesidad de proporcionar un procedimiento alternativo de síntesis económico, sencillo y escalable de modo que puedan ser producidos por la industria farmacéutica.
En este sentido los inventores de la presente invención han descubierto que es posible obtener los compuestos de estructura triterpenoide (+)-mirrhanol C, (+)-mirrhanol A, (+)-mirrhanona A, (+)-mirrhanona B y (+)-mirrhanol B, mediante un nuevo procedimiento que comprende la oxidación bioteconológica selectiva del esqueleto de un compuesto terpenoide precursor, drimanodiol I, para dar un nuevo compuesto, intermedio de síntesis 7a. El procedimiento comprende además la síntesis a partir del compuesto 7a de un compuesto 6, el cual se acopla con un compuesto 9 según un acoplamiento intermolecular B-alquil Suzuki-Miyaura para dar el compuesto intermedio 11 , a partir del cual es posible obtener directa o indirectamente los compuestos mencionados. El acoplamiento Suzuki-Miyaura se trata de una aproximación de síntesis convergente de dos sintones, uno bicíclico, el compuesto 6 y uno acíclico, el compuesto 9.
El nuevo procedimiento presenta la ventaja adicional, el compuesto de partida, drimanodiol I puede obtenerse fácilmente por un experto en la materia a partir de compuesto naturales comercialmente asequibles, como son el esclareol, la esclareolida o el acetato de farnesilo y el compuesto 9 igualmente a partir de derivados comerciales como son el bromuro o el acetato de geranilo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere por tanto a un nuevo procedimiento de síntesis de uno o más de los siguientes compuestos: (+)-mirrhanol C, (+)-mirrhanol A, (+)-mirrhanona A, (+)- mirrhanona B y (+)-mirrhanol B, que se muestra en los siguientes esquemas:
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9
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transformación del compuesto drimanodiol I con un hongo filamentoso para dar el compuesto 7a, (ii) Condensación del compuesto 6 con el compuesto 9 por reacción de Suzuki-
Miyaura que comprende la obtención de un alquilborano derivado del compuesto 6 y acoplamiento del mismo en presencia de un complejo de paladio con el compuesto 9, para dar el compuesto 11 , y a continuación
(iii) En su caso reacción de desprotección de los alcoholes secundario y terciario del compuesto 11 para dar (+)-Mirranol C, y
(iv) En su caso reacción de oxidación alílica del compuesto 11 para dar el compuesto 12, seguido de desprotección de los alcoholes secundario y terciario del compuesto 12 para dar (+)-Mirranol A, y
(v) En su caso reacción de protección del alcohol primario del (+)-Mirranol A, seguido de oxidación del alcohol secundario y a continuación reacción de desprotección del alcohol primario para dar (+)-Mirranona A, y
(vi) En su caso reacción de oxidación del alcohol primario hasta ácido carboxílico del compuesto (+)-Mirranona A para dar (+)-Mirranona B, y
(vii) En su caso oxidación del alcohol primario del compuesto 12 y a continuación desprotección de los alcoholes secundario y terciario para dar el Mirranol B.
La etapa (i) de biotransformación del compuesto drimanodiol I para dar el compuesto 7a se puede hacer fácilmente utilizando cualquier hongo filamentoso tales como Fusaríum fujikuroi, fíhizopus ahrrízus, Mucor plumbeus, A. niger, que originan hidroxilaciones por funcionalización de CH2 en esqueletos terpénicos [Bicas, J. Lemos; D., Ana Paula; P., Glaucia M. Chem. Rev., 2009, 109, 4518-4531 ]. En una realización preferente se utiliza el M. plumbeus.
De la biotranformación resultan dos nuevos compuestos, el compuesto 7a y el compuesto 7b objeto también de la presente invención, de los cuales el compuesto 7a se utiliza como intermedio de síntesis en la obtención de los compuestos (+)-mirrhanol C, (+)-mirrhanol A, (+)-mirrhanona A, (+)-mirrhanona B y (+)-mirrhanol B. Las proporciones relativas de estos compuestos dependen de las condiciones de incubación utilizadas, en particular del tiempo de incubación con M. plumbeus, como se ejemplifica a continuación en la tabla 1 : Tiempo de incubación 7a 7b
16 horas 38.3 % -
24 horas 40.9 % 2.6 %
24 horas 50.6 % -
60 horas 18.0 % 8.4 %
6 días 14.5 % 21 .5 %
Tabla 1
Desde el punto de vista del procedimiento de la invención es evidente que las condiciones de biotransformacion más interesantes con M. plumbeus son periodos cortos (16 y 24 horas), pues aparte de que son las que menos tiempo consumen, proporcionan los mejores rendimientos para el triol deseado 7a.
El compuesto de partida drimanodiol I puede obtenerse fácilmente a partir de compuestos naturales y rutas de síntesis bien conocidas, por ejemplo a partir de (-)- esclareol (70 %, en 3 pasos), (Barrero A. F., Manzaneda E. A., Altarejos J., Salido S., Ramos J. M., J. Simmonds M. S., Blaney W. M., Tetrahedron 1995, 51 , 7435-7450) de (-)-esclareolida (80 %, en dos pasos) (George, J. H.; Baldwin, J. E.; Adlington, R. M. Org. Lett. 2010, 12, 2394-2397) o de farnesol (resolución cinética tras ciclación electrofílica, (8%, en dos pasos) (Tanimoto H., Oritani T., Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7,1695-1704). El procedimiento de la invención comprende además la obtención del compuesto 6 a partir del compuesto 7a mediante las siguientes etapas: a) Reacción de protección del alcohol primario del compuesto 7a con un grupo protector G1 ,
b) Reacción de protección del alcohol secundario y terciario con uno o dos grupos protectores G2 y G3, bien de manera simultánea o bien de forma consecutiva siendo G2 y G3 iguales o diferentes respectivamente, c) Reacción de desprotección del grupo protector G1
d) Oxidación del alcohol primario a aldehido, y
e) Olefinación del aldehido para dar el compuesto 6. Es decir, se protege en la etapa a) selectivamente el triol formando el correspondiente compuesto II que presenta el grupo protector G1 donde G1 puede ser cualquier grupo protector de alcohol primario, que sea voluminoso y presente problemas para acceder a los alcoholes secundario y terciario de la molécula. Dicho grupo puede ser fácilmente seleccionado por un experto. A continuación, en la etapa b) el -OH en C-3 se protege con un grupo protector G2 y de forma simultánea con el mismo grupo protector G2 se protege el alcohol terciario, o alternativamente se protegen los alcoholes secundario y terciario de forma consecutiva, esto es se protege primero el alcohol secundario con un grupo protector G2 y posteriormente el alcohol terciario se protege con un grupo G3 siendo G2 y G3 diferentes entre sí. El grupo G2 y en su caso el G3 deben ser ortogonales con el grupo G1 .En una realización preferente el alcohol primario se protege como pivaloato, con el cloruro de pivaloílo. En otra realización preferente el alcohol secundario se protege en forma de su t-butildimetilsilil derivado. En otra realización preferente el alcohol terciario se protege con cloruro de metoxietoximetilo (MEMCI). En otra realización preferente el alcohol secundario y el terciario se protegen con MEMCI. En la etapa c) se desprotege el alcohol primario de forma convencional por ejemplo mediante reducción con LÍAIH4 en THF a 0eC, o por saponificación en medio básico, por ejemplo con carbonato de potasio. En la etapa d) se lleva a cabo la oxidación del alcohol primario hasta aldehido mediante cualquier proceso de oxidación bien conocido para un experto tal como una oxidación con el reactivo de Dess-Martin en diclorometano como disolvente bajo atmósfera inerte, con tetra-n-propilamonio Perrutenato (TPAP) o con el reactivo de Swern. En una realización preferente la oxidación se realiza con el reactivo de Swern (cloruro de oxalilo, dimetil sulfóxido, y trietilamina en diclorometano como disolvente, en atmósfera inerte a -78 eC). Posteriormente en e) se lleva a cabo la olefinación que introduce el resto vinílico utilizando el reactivo de Tebbe o la condensación de Wittig, con bromuro de metiltrifenilfosfonio, utilizando como base tert-butoxido potásico en tolueno a 0eC, o bien la misma sal de fosfonio utilizando como base BuLi en THF a -78eC, ambas condiciones bajo atmósfera inerte, y preferiblemente mediante la condensación de Wittig, llegando finalmente al compuesto 6.
El procedimiento de la invención comprende además la obtención del compuesto 9 que se obtiene mediante las siguientes etapas:
A. Transformación de un compuesto de fórmula 11 donde X es un grupo saliente adecuado tal como acetato o bromuro, por alquilación con un fragmento acetilénico de fórmula LiH2CCCTMS para dar el compuesto 10, y
B. Reacción de carbometalación de Negishi del compuesto 10 para dar el compuesto 9.
La etapa (ii) del procedimiento de la invención consiste en la condensación del compuesto 6 con el compuesto 9 por reacción de Suzuki-Miyaura que comprende la obtención de un alquilborano derivado del compuesto 6 y acoplamiento del mismo en presencia de un complejo de paladio con el compuesto 9, para dar el compuesto 11. Las condiciones de la reacción de Suzuki-Miyaura son las convencionales para este tipo de reacciones. En una realización particular se emplea el reactivo 9- borabiciclo[3.3.1 ]nonano (9-BBN) para formar el alquilborano derivado y un complejo de paladio, como el 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (Pd(dppf)CI2), aunque otros complejos de Pd(0), como por ejemplo Pd(PPH3)4 también puede emplearse.
El compuesto 11 a continuación puede en su caso tratarse con cualquier agente convencional para la desprotección de los alcoholes secundario y terciario del compuesto 11 para dar (+)-Mirranol C, por ejemplo hidrólisis en medio ácido.
En su caso el compuesto 11 puede ser sometido a una reacción de oxidación alílica para dar el compuesto 12. En una realización particular se utiliza cloruro de fenil selenio en condiciones catalíticas y n-clorosuccinimida, bajo atmosfera inerte en un disolvente adecuado como diclorometano, seguido de hidrólisis con nitrato de plata (AgN03), colidina en un disolvente adecuado como la mezcla acetona/agua. A continuación se lleva a cabo la desprotección de los alcoholes secundario y terciario del compuesto 12 de forma convencional en un medio ácido para dar (+)-Mirranol A.
En su caso el (+)-Mirranol A se puede transformar en la (+)-Mirranona A mediante las etapas de protección selectiva del alcohol primario del (+)-Mirranol A, con un reactivo voluminoso tipo éster o éter, que tenga impedimento a reaccionar con los alcoholes secundario y terciario, por ejemplo el cloruro de tert-butilsililo (TBSCI), seguido de oxidación del alcohol secundario a cetona con un oxidante adecuado. La oxidación puede hacerse por ejemplo con el reactivo de Dess-Martin, con TPAP, o con el reactivo Swern. La desprotección del alcohol primario en condiciones ácidas da el compuesto (+)-Mirranona A. En su caso la (+)-Mirranona A se transforma en la (+)-Mirranona B por reacción de oxidación del alcohol primario a ácido con un reactivo adecuado. Esta oxidación se puede llevar a cabo de diversas formas convencionales entre las que cabe citar una oxidación de Swern, o con el reactivo de Dess-Martin, TPAP, o seguido de oxidación de Pinnick con clorito sódico. Asimismo se puede llevar a cabo oxidando el alcohol a ácido carboxílico en un único paso utilizando permanganato potásico o el reactivo de Jones por ejemplo. En su caso el procedimiento comprende la transformación del compuesto 12 en (+)- Mirranol B, que comprende la oxidación del alcohol primario hasta aldehido por ejemplo utilizando el reactivo de Dess-Martin en diclorometano bajo atmosfera inerte a 0eC; oxidación del aldehido obtenido con clorito de sodio previa disolución del compuesto en una mezcla de tert-butil alcohol, sodio dihidrogenofosfato en agua y 2- metil-2-buteno a 0eC, para dar el ácido, y desprotección de los hidroxilos secundario y terciario.
En otro aspecto la invención se relaciona con un nuevo compuesto 7a, intermedio en el procedimiento de la invención.
En un aspecto adicional la invención se relaciona con un nuevo compuesto 7b, un producto secundario de reacción que sin embargo puede transformarse fácilmente en el intermedio de interés 7a mediante un procedimiento de transformación que constituye un aspecto más de la presente invención. En una realización particular de este procedimiento de transformación, se utiliza NaBH4 en presencia de un disolvente, por ejemplo metanol.
En otro aspecto la invención se relaciona con el empleo del nuevo compuesto 7a en la preparación de uno o más compuestos seleccionados de entre (+)-mirrhanol C, (+)- mirrhanol A, (+)-mirrhanona A, (+)-mirrhanona B y (+)-mirrhanol B.
MODOS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN
A continuación se presentan ejemplos ilustrativos de la invención que se exponen para una mejor comprensión de la misma y en ningún caso deben considerarse una limitación del alcance de la misma. Ejemplo
Obtención del ((2S,4aS,5fí,6fí)-6-((2-metox¡etox¡)metoxi)-decah¡dro-1 ,1 ,4a,6- tetrametil-5-vinilnaftalen-2-iloxi)(te/ -butyl)dimetilsilano 6:
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En primer lugar se llevó a cabo la biotransformación del compuesto drimanodiol I de partida para dar el compuesto 7a con Mucor plumbeus durante 24 horas obteniéndose un rendimiento del 50,6%. Para ello esporas de la estirpe de Mucor plumbeus 4740 ATCC se inocularon en 200 mL de medio de cultivo autoclavado dispuesto en matraces de 500 mL. El medio de cultivo líquido contenía 10 g de agua de macerado de maíz ( "Corn steep liquor"), 2 g de NaN03, 0,5 g de KCI, 0,5 g de MgS04-7H20, 0,02 g de FeS04-7H20, 30 g de glucosa y 1 g de K2HP04 por litro de agua destilada. Tras la inoculación se incubó el hongo a 27eC y con agitación de 250 rpm durante 3 días. Una vez crecido el hongo se añadió el sustrato a biotransformar disuelto en etanol (40 mg/0,2 mL) y 0,04 mL de Tween-80. Finalizada la biotransformación se separó el micelio del caldo de cultivo por filtración y finalmente el filtrado se extrajo con acetato de etilo.
La biotransformación del drimanodiol I, con M. plumbeus condujo a la formación de dos productos, el alcohol 7a y la cetona 7b, que fueron caracterizados:
3β-ήϊοΐΓθχϊ,8α,1 1 drimanodiol (7a): Sólido blanco, pf. 199-203 eC; [a]25 d= +2,25e (c 0,4, CH3OH); IR vmax 3256 (OH) cm 1; 1 HRMN (CD3OD, 400Mhz), δ 3,89 (1 H, dd, J= 10,9, 8,3 Hz), 3,82 (1 H, dd, J= 1 1 ,0, 4,5 Hz), 3,18 (1 H, dd, J= 10,5, 5,9 Hz, H-3), 1 ,84 (1 H, dt, J=12,5, 3,2 Hz), 1 ,79 (1 H, dt, J=13,2, 3,5 Hz), 1 ,52 (1 H, dt, J= 13,3, 3,6 Hz), 1 ,44 (1 H, dd, J=8,2, 4,1 Hz), 1 ,26 (3H, s), 0,99 (3H, s), 0,96 (1 H, dd, J=12,2, 2,3 Hz), 0,85 (3H, s), 0,76 (3H, s); 13C RMN (CD3OD, 100 Mhz) δ 79,3, 74,8, 61 ,7, 60,9, 56,5, 44,7, 39,9, 39,5, 38,4, 28,8, 27,9, 24,5, 20,9, 16,4, 16,2. EMAR (FAB) C15H2803Na m/z 279,1936.
3-ceto-8a, 1 1 drimanodiol (7b): pf. 188-197 eC; [a]25 d= +5,34e (c 1 , CHCI3); IR vmax 3346 (OH), 1704 (C=0) cm 1 ; 1 HRMN (CDCI3, 300Mhz), δ 3,94 (1 H, dd, J= 10,9, 9,8 Hz), 3,87 (1 H, dd, J= 10,9, 3,4 Hz), 2,49 (2H, m), 1 ,37 (3H, s), 1 ,1 1 (3H, s), 1 ,01 (3H, s), 0,85 (3H, s) 13C RMN (CDCI3, 75Mhz) δ 217,3, 74,4, 61 ,1 , 59,2, 54,3, 47,2, 43,2, 38,7, 36,9, 33,8, 27,2, 23,9, 21 ,2, 21 ,1 , 15,9. EMAR (FAB) Ci5H2603Na m/z 277,1781 .
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7a
Biotransformación del esqueleto drmánico I
A partir del triol 7a se obtuvo el intermedio sintético 6, para lo que se protegió selectivamente el triol utilizando cloruro de pivaloilo en piridina a 0eC, formando el correspondiente pivaloato primario II en un 76%. A continuación, el OH en C-3 se protegió en forma de su t-butildimetilsilil derivado, con cloruro de t-butildimetilsililo, en dimetilformamida (DMF), dimetilaminopiridina (DMAP) e imidazol a temperatura ambiente en un 91 %, y se introdujo en el hidroxilo terciario el grupo MEM por reacción con cloruro de metoxietoximetilo (CIMEM), en Ν,Ν'-diisopropiletilamina (DIPEA) y dimetilformamida (DMF). Se liberó entonces el alcohol primario con hidruro de litio y aluminio en THF a 0e C.
A continuación al alcohol primario IV (0,35 mmol) se le adicionó (300 mg, 0,708 mmol) Dess-Martin en CH2CI2 (6 ml_) a temperatura ambiente y atmósfera de argón. Tras 1 hora se diluyó en t-butil metil éter (TBME) (150 ml_), se lavó con una disolución de Na2S203-NaHC03 (4 ml_). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El crudo resultante se cromatografió en columna de gel de sílice (H:TBME, 1 :1 ). Este aldehido (0,610 mmol) se disolvió en tolueno perfectamente seco (2,5 mi) que se adicionó sobre una disolución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (653 mg, 1 ,83 mmol) y tert-butóxido potásico (205 mg, 1 ,83 mmol) a 0eC y dejando evolucionar hasta temperatura ambiente. Una vez terminado el producto de partida, se añadió hexano para que precipite el óxido de trifenilfosfina, se filtró sobre un buchner y se cromatografía en columna utilizando una mezcla hexano:t- butil metil éter (3:1 ) [α]20 D= -5.4 (c1,0, CH2CI2;)
IR (película): 3443, 2933, 2855, 2096, 1641, 1461, 1387, 1251, 1130, 1096, 1040, 916, 834, 772 cm-1 ;
1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 5,77 (dt, J= 16,7, 10,3 Hz, 1H), 5,13 (dd, J= 10,3, 2,5 Hz, 1H), 4,99 (dd, J= 16,7, 2,5 Hz, 1H), 4,80 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 4,71 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 3,65 (m, S82H), 3,51 (t, J=4,8, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,18 (dd, J= 11,3, 4,4 Hz, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,80 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 1,68-1,24 (m, 6H), 1,28 (s, 3H), 0,99-0,80 (m, 2H), 0,89 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 0,72 (s, 3H), 0,01 (s, 6H);
13C NMR (125 MHz, CDCI3) δ 134,8, 119,0, 89,0, 79,3, 78,6, 71,9, 66,3, 64,4, 58,9, 54,6, 40,4, 39,4, 38,9, 37,5, 28,6, 27,5, 25,9 (3C), 21,3, 19,9, 18,1, 16,3, 15,9, -3,81, - 4,96.
HRFABMS: calculado para C26H50O4SiNa [M+Na]+ 477.3375, encontrado 477.3376.
Se obtuvo el compuesto 6 con un 85% de rendimiento para los dos últimos pasos.
Obtención del sintón acíclico: ((2£,6£,10E)-11-)lodo-2,6,10-trimetilundeca-2,6,10-trien) ÍS
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9
A una solución de 1-(trimetilsilil)-1- propino (3 mL, 19,8 mmol) en tetra idrofurano (THF) (12 mL) a -20eC se le añadió n-butil litio (nBuLi) (2,0 M, 9,9 mL, 19,8 mmol). A los 30 min de reacción se le adicionó bromuro de geranilo (836 mg, 2,4 mmol) en THF (5,6 mL). Después de 10 min, se diluyó con TBME (2 χ 20 mL), se lavó con NaHC03 (3 x 15 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El crudo fue tratado con fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) (1,0 M in THF, 1 ,7 mL) a temperatura ambiente y con atmósfera inerte. Tras 30 min, se diluyó con TBME (2 χ 20 mL), se lavó con NaHC03 saturado (3 x 15 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El crudo resultante se cromatografio en columna de gel de sílice (H:TBME, 1:1) obteniéndose 322 mg 70% de (10): (2E,6E)-2, 6-dimetil-11 -(trimetilsilil)undeca-2,6-dien-10-in:
Figure imgf000014_0001
10
IR (película): 3350, 3034, 2919, 2857, 1668, 1436, 1383 1010 cm-1 ;
1 H NMR (CDCI3, 500 MHz) 55,37 (t, 1 H, J = 6,4 Hz), 5,18 (t, 1 H, J = 6,9 Hz), 2,25, 1 ,93 (t, J= 2,5 Hz, 2H), 1 ,65 (s,3H), 1 ,62 (s,3H), 1 ,57(s,1 H);
13C NMR (CDCI3, 125 MHz) δ 136,3, 134,8, 125,8, 122,8, 84,5, 68,9, 39,2, 27,1 , 26,0, 18,9, 16,0, 13,7.
A una disolución de zirconoceno dicloruro (2141 mg, 7,32 mmol) en CH2CI2 (3,4 mL) a temperatura ambiente y atmósfera de argón, se le adicionó trimetilaluminio en heptano (2M en heptano, 4,9 mL, 8,79 mmol). Después de 15 min, se enfrió a 0eC y se le adicionó el alquino 10 (325 mg, 1 ,69 mmol) disuelto en CH2CI2 (6 mL), la disolución era de color amarillo limón. Tras 6 horas a 0eC, se enfrió a -30eC, y se le adicionó l2 (869 mg, 3,42 mmol) en THF (2 mL) se deja a 0eC. Se diluyó con TBME (3 x 20 mL), se lavó con NaHC03 saturado (2 x 15 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El crudo resultante se cromatografió en columna de gel de sílice (H:TBME, 1 :2) obteniéndose 464 mg 82% de (9).
IR 3419, 2919, 2850, 1644, 1442 cm-1
1 HNMR(CDCI3, 500MHz) δ 5,86 (s, 1 H), 5,37 (t, J=6,9Hz, 1 H), 5,07 (t, J=6,9Hz, 1 H), 2,22 (t, J=7,9Hz, 2H), 2,10 (m, 4H), 2,01 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1 ,83 (s,3H), 1 ,66 (s, 3H), 1 ,57 (s, 3H);
13C NMR (CDCI3, 125 MHz) δ 148,5, 136,4, 135,5, 126,6, 123,9, 75,1 , 69,3, 39,6, 39,4, 28,2, 26,3, 24,1 , 16,1 , 13,7.
Acoplamiento de Suzuki-Mivaura. Síntesis de mirrhanoles
Al compuesto 6 (240 mg, 0,527 mmol) se le adicionó una disolución de 9-BBN (3,16 mL, 0,5 M en THF) y fue agitada a reflujo durante 4 horas bajo atmosfera inerte. Esta disolución fue transferida por cánula a otro matraz conteniendo una mezcla del ioduro vinilico 9 (0,652 mmol), Pd(dppf)CI2. CH2CI2 (53 mg, 0,065 mmol), AsPh3 (29 mg, 0,097 mmol), Cs2C03 (664 mg, 2,04 mmol) y agua (0,375 mL, 15 mmol) en DMF (7,5 mL). Después de 30 minutos, la reacción marrón se diluye en agua y se extrae tres veces con f-BuOMe. La fase orgánica fue lavada con agua, salmuera y secada sobre Na2S04. Se concentró el producto y se cromatografió en silica gel (hexano: f-BuOMe, 6:1 ) dando el producto en un 90% de rendimiento. A una disolución del producto de acoplamiento anterior (0,271 mmol), ácido acético al 80% (4,2 mi) en THF (2,8 mi) le fue gradualmente adicionado HCI 2M (0,7 mi) a temperatura ambiente. Se dejó en agitación durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y fue extraído con t-BuOMe, lavado con NaHC03 y secado sobre Na2S04. Se evaporó el disolvente orgánico y se cromatografió el producto en sílica gel (hexano: f-BuOMe, 3:1 ) obteniéndose el producto anti-tumoral mirrhanol C en un 80 % de rendimiento para el paso de desprotección.
[a ]20 D +6 (c 0,0045, CHCI3); 1 H NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 5,16 (1 H, t, J = 7,3 Hz, H- 13), 5,12 (1 H, t, J = 7,3 Hz, H-17), 5,1 1 (1 H, t, J = 7,3 Hz, H-21 ), 3,24 (1 H, dd, J = 1 1 ,6, 4,6 Hz, H-3), 2,08 (2H, m, H-12), 2,05 (2H, m, H-16), 2,05 (2H, m, H-20), 2,00 (2H, m, H-15), 2,00 (2H, m, H-19), 1 ,89 (1 H, m, H-7a), 1 ,73 (1 H, m, H-1 a), 1 ,69 (3H, s, H-30), 1 ,67 (1 H, m, H-2a), 1 ,65 (1 H, m, H-6a), 1 ,62 (3H, s, H-27), 1 ,61 (3H, s,H-28), 1 ,61 (3H, s,H-29), 1 ,59 (1 H,m,H-2b), 1 ,46 (1 H,m,H-1 1 a), 1 ,38 (1 H, m, H-7b), 1 ,31 (1 H, m, H-1 1 b), 1 ,15 (3H, s, H3-26), 1 ,14 (1 H, m, H-1 b), 1 ,13 (1 H, m, H-6b), 1 ,03 (1 H, m, H- 9), 1 ,00 (3H, s, H-24), 0,91 (1 H, m, H-5), 0,81 (3H, s, H-25), 0,77 (3H, s, H-23); 13C NMR (CDCI3, 125MHz) δ 135,5 (C, C-14), 135,1 (C, C-18), 131 ,4, (C, C-22), 125,4 (CH, C-13), 124,5 (CH, C-21 ), 124,3 (CH, C-17), 78,9 (CH, C-3), 74,0 (C, C-8), 61 ,3 (CH, C-9), 55,1 (CH, C-5), 44,5 (CH2, C-7), 39,9 (CH2, C-15), 39,9 (CH2, C-19), 39,0 (C, C-4), 38,9 (C, C-10), 38,0 (CH2, C-1 ), 31 ,4 (CH2, C-12), 28,2 (CH3, C-24), 27,3 (CH2, C-2), 26,8 (CH2, C-16), 26,8 (CH2, C-20), 25,8 (CH3, C-30), 25,7 (CH2, C-1 1 ), 23,9 (CH3, C-26), 20,3 (CH2, C-6), 17,8 (CH3, C-29), 16,3 (CH3, C-27), 16,1 (CH3, C- 28), 15,6 (CH3, C-25), 15,5 (CH3, C-23); C30H52O2Na, (TOF-MS) 467,3865.
El compuesto (+)-mirrhanona B se obtuvo por oxidación hasta ácido del alcohol terminal de la cadena poliprenada en dos etapas sobre el compuesto (+)-mirrhanona A. Primero se oxidó el alcohol primario hasta aldehido con 2 equivalentes del reactivo de Dess-Martin, en diclorometano bajo atmosfera inerte a 0eC. A continuación el aldehido obtenido en la reacción anterior se trató con 8 equivalentes de clorito de sodio previa disolución del compuesto en una mezcla de tert-butil alcohol, sodio dihidrogenofosfato (6 equiv) en agua y 2-metil-2-buteno a 0eC. El (+)-mirrhanol B se obtuvo a partir del compuesto mirrhanona B al reducir estéreo y quimioselectivamente el carbonilo en posición C-3, en un 61 % con NaBH4.

Claims

REIVINDICACIONES
1 . Procedimiento para la preparación de un compuesto seleccionado del grupo formado por (+)-mirrhanol C, (+)-mirrhanol A, (+)-mirrhanona A, (+)-mirrhanona B y (+)- mirrhanol B,
que comprende las siguientes etapas:
(i) Biotransformación del compuesto drimanodiol I con un hongo filamentoso para dar el compuesto 7a,
(ii) Condensación del compuesto 6 con el compuesto 9 por reacción de Suzuki-
Miyaura que comprende la obtención de un alquilborano derivado del compuesto 6 y acoplamiento del mismo en presencia de un complejo de paladio con el compuesto 9, para dar el compuesto 11 , y a continuación
(iii) En su caso reacción de desprotección de los alcoholes secundario y terciario del compuesto 11 para dar (+)-Mirranol C, y
(iv) En su caso reacción de oxidación alílica del compuesto 11 para dar el compuesto 12, seguido de desprotección de los alcoholes secundario y terciario del compuesto 12 para dar (+)-Mirranol A, y
(v) En su caso reacción de protección del alcohol primario del (+)-Mirranol A, seguido de oxidación del alcohol secundario y a continuación reacción de desprotección del alcohol primario para dar (+)-Mirranona A, y
(vi) En su caso reacción de oxidación del alcohol primario del compuesto (+)-
Mirranona A para dar (+)-Mirranona B, y
(vii) En su caso oxidación del alcohol primario del compuesto 12 y a continuación desprotección de los alcoholes secundario terciario para dar el Mirranol B.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 en el que la etapa (i) se lleva a cabo con el hongo filamentoso Mucor plumbeus.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, que comprende además la obtención del compuesto 6 a partir del compuesto 7a mediante las siguientes etapas: a. Reacción de protección del alcohol primario del compuesto 7a con un grupo protector G1 ,
b. Reacción de protección del alcohol secundario y terciario con uno o dos grupos protectores G2 y G3 de manera simultánea o consecutiva siendo G2 y G3 iguales o diferentes respectivamente,
c. Reacción de desprotección del grupo protector G1
d. Oxidación del alcohol primario a aldehido, y
e. Olefinación del aldehido para dar el compuesto 6,
4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto 9 se obtiene mediante las siguientes etapas:
A. Transformación de un compuesto de fórmula 11 donde X es un grupo saliente por alquilacion con un fragmento acetilénico de fórmula LiH2CCCTMS para dar el compuesto 10,
B. Reacción de carbometalación de Negishi del compuesto 10 para dar el compuesto 9.
5. Compuesto 7a.
Figure imgf000017_0001
6. Compuesto 7b.
Figure imgf000017_0002
7. Procedimiento para transformar el compuesto 7b en 7a que comprende tratar el mismo con NaBH4 en presencia de un disolvente.
8. Uso del compuesto 7a en preparación de los compuestos por (+)-mirrhanol C, (+)- mirrhanol A, (+)-mirrhanona A, (+)-mirrhanona B y (+)-mirrhanol B.
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