WO2013128086A1 - Composition pharmaceutique sous forme de sirop à base de modafinil, son procédé de fabrication et son application - Google Patents

Composition pharmaceutique sous forme de sirop à base de modafinil, son procédé de fabrication et son application Download PDF

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WO2013128086A1
WO2013128086A1 PCT/FR2013/000050 FR2013000050W WO2013128086A1 WO 2013128086 A1 WO2013128086 A1 WO 2013128086A1 FR 2013000050 W FR2013000050 W FR 2013000050W WO 2013128086 A1 WO2013128086 A1 WO 2013128086A1
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WO
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modafinil
pharmaceutical composition
syrup
composition according
purified water
Prior art date
Application number
PCT/FR2013/000050
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Christophe Lebon
Pascal Suplie
Julie DOMERGUE
Original Assignee
Debregeas Et Associes Pharma
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Publication date
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    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds

Definitions

  • Modafinil is 2 - [(diphenylmethyl) sulfinyl)] acetamide, which has the molecular formula C15H15N02S and its structural formula:
  • the dose administered ranges from a 100 mg dose to two doses of 200 mg daily; the elimination half-life is approximately 14 hours in humans.
  • Modafinil is distributed in its racemic form which has a chiral center which is actually a sulfur atom; however, there are two optically active isomers: dextrorotatory enantiomer and laevorotatory enantiomer, both of which are present in equal amounts in the racemic.
  • Both enantiomers have the same pharmacological activity in animals; however, in humans, the laevorotatory enantiomer has a half-life of 10 to 14 hours, while the dextrorotatory enantiomer has a half-life of 3 to 4 hours [ref: Wong et al., J.Clin . Pharmacol., 39: 30-40 (1999); Wong et al., J.Clin. Pharmacol., 39: 281-288 (1999); Robertson et al., Clin Pharmacokinet., 42: 123-137 (2003)].
  • Modafinil is used in the treatment of excessive daytime sleepiness associated with narcolepsy with or without catalepsy. Excessive daytime sleepiness is characterized by difficulty staying awake and increased sleepiness occurring at inappropriate times.
  • the recommended starting dose is 200 mg given in one dose in the morning or in two taken morning and noon depending on the patient's response. Doses can be increased up to 600 mg for patients with insufficient response.
  • An object of the present invention is to provide the patient with a novel oral drug form of modafinil, only the dextrorotatory enantiomer, also called S enantiomer, having an increased bioavailability compared to the racemic and a shortened duration of action.
  • One of the objectives of the present invention is also to provide a formulation capable of responding to the high inter-individual variability and thus to make available to the patient a homothetic formulation allowing easy adjustment of the administered dose.
  • Another object of the present invention is to provide the patient with a therapeutic preparation allowing a very rapid therapeutic effect compared to the racemic and compared with the S enantiomer administered alone.
  • formulations presented in the present description are homothetic and are therefore identical regardless of the dosages administered to the patient, which contributes to reducing the high variability observed from one patient to another.
  • compositions have been specifically developed so as to obtain in vitro a very rapid dissolution and in all cases, greater than that obtained with a commercialized form on the market; a discriminating dissolution method has therefore been specifically developed and has made it possible to select the excipients and manufacturing processes. It was thus possible to select combinations of different pharmacotechnical techniques chosen from grinding, nanomilling and micronisation techniques, as well as the dissolution / dispersion of S modafinil, melting, and use of surfactant; different formulations were thus developed and tested in vivo in a experimental pharmacokinetic study in the rat: it was thus possible, depending on the formulations, to observe a relative bioavailability of 200 to 300%.
  • US 2003171439 discloses the nasal use of an aqueous suspension of modafinil particles of about 100 microns or less.
  • US Patent No. RE37516 discloses pharmaceutical compositions using particles of well-defined particle size, and particularly compositions for which 95% of the particles are less than 200 microns in size; in this document, the pharmacological effect obtained is directly related to and depends on the size of the final particles of the active ingredient.
  • the grinding operation carried out on the active ingredient only intervenes to facilitate the mixing step and therefore the contact of the active ingredient in the solubilizing excipient.
  • EP 1562572 discloses a solid dispersion comprising at least one solid support, the same carrier belonging to the family of polyethylene glycols (PEG) with a molecular weight of between 3000 and 8000 daltons, PEG 400 having been excluded; the formulation forming the subject of the present invention does not use a support in order to limit the number of excipients and therefore to reduce the size of the therapeutic unit of treatment.
  • PEG polyethylene glycols
  • US Patent 6919378 discloses non-aqueous compositions, as well as US7749540.
  • US Pat. No. 6,489,363 describes, for its part, a pharmaceutical composition comprising modafinil in preferentially non-aqueous solution, but the aqueous compositions are also claimed.
  • the pharmacokinetic data presented teach that the bioavailability observed for the compositions is of the same order as that of the Oraplus reference formulation intended to be equivalent to a "compressed" form of the market.
  • the composition which is the subject of the present invention shows that the pharmacokinetic data obtained are very much higher than those of the abovementioned reference.
  • the term "syrup" means a pharmaceutical presentation in which the active principle, in this case S modafinil, is entirely dissolved in an aqueous phase.
  • the composition which is the subject of the invention is not a suspension in the aqueous phase of the active principle then in the form of micelles (see US patent application 2002/0098240).
  • composition object of the invention and in the form of syrup is totally different from other pharmaceutical presentations such as lyophilisais (see US patent applications 2006/024370 and EP 1891938).
  • PA active ingredient
  • the amount of active syrup necessary to obtain 4 mg of active is 659.51 mg or 0.5ml.
  • a 4 mg capsule reference consisting of MODIODAL 100 mg (one of the commercial forms of modafinil) previously crushed and divided into capsules. The five formulas are administered orally to rats.
  • This study aims to test in-vivo, in animals, different hypotheses galenic.
  • the formulations tested here serve to validate galenic hypotheses.
  • This in-vivo analysis makes it possible to estimate the plasma concentrations of the derivatives of the active principle and therefore the parameters after the oral administration to each group of male rats according to the different formulations.
  • the reference capsules were manufactured as follows:
  • Each formulation is administered using a pipette per dose of 0.50 ml which corresponds to about 4 mg of P.A.
  • Formulation 2 Evaporation of the solvent (absolute alcohol) by vacuum evaporator.
  • this apparatus makes it possible to evaporate a solvent under vacuum.
  • the solution to be evaporated is placed in a glass flask placed in the heating bath filled with water set at 35 ° C to evaporate alcohol. It consists of a cooling system allowing the condensate to flow into the solvent receiving flask.
  • the evaporation time is lh45 minutes.
  • the saturated sugar syrup is added to the flask and it is rotated for 10 minutes to obtain a better homogenization of the active syrup.
  • the actual content of active ingredient is 3.495 mg for a dose of 0.50 ml.
  • the actual content of active ingredient is 3.693 mg for a dose of 0.50 ml.
  • Formulation 4 Nano-grinding with DISPERMATE SLC 25.
  • the actual active ingredient content is 3,759 mg for a dose of 0.50 ml.
  • the capsules are packaged in 2 ml clear glass vials. The capsules will be administered to each rat during this preclinical study.
  • the syrups are distributed in 30 ml opaque glass bottles.
  • the syrups are administered by pipette; a dose of 0.50 ml is administered to each rat.
  • Formulations 2, 3 and 4 vial of 30 ml (stirring of the syrups before administration).
  • Formulations 2, 3 and 4 have faster dissolution profiles than the reference MODIOD AL 100 mg milled.
  • the relative bioavailability obtained for the syrup formulations varies from 200 to 280%, which represents a particularly interesting and unexpected increase in bioavailability.
  • HEC 250 HX 15.0g (gelling agent), Citric acid: 0.293g (pH adjuster), Peppermint flavor: 2.06g (flavoring), Lemon flavor: 2.06g (flavoring), Aspartame: 4.12g (sweetener), Water purified: 1001.18g (diluent), ASC milled 2x: 6.45g (active ingredient).
  • HEC 250 HX 15.0g (gelling agent), Na Benzoate: 1.03g (preservative), Citric acid: 0.293g (pH adjuster), Peppermint flavor: 2.06g (flavoring), Lemon flavor: 2.06g (flavoring) , Aspartame: 4.12g (sweetener), purified water:
  • HEC 250 HX 15.0g (gelling agent), Na Benzoate: 4.12g (preservative), Citric acid: 1.03g (pH adjuster), Peppermint flavor: 2.06g (flavoring), Lemon flavor: 2.06g (flavoring) , Aspartame: 4.12g (sweetener), purified water: 1014.53g (diluent), ASC milled 2x: 6.45g (active ingredient).
  • pH of the active gel 4.63 at 28.3 ° C
  • density of the active gel 0.99
  • viscosity over 200 ml of the active gel 8638 at 25.0 ° C, 6779 at 40.0 ° C.
  • DASC 00677 DASC 00676
  • DASC 00678 DASC 00678
  • Citric acid 2.27 0.03 2.27 0.03 7.95 0.10
  • the pharmaceutical form of Modafinil S in syrup form according to the present invention finds particular application when the consumer of this composition wishes to benefit from increased vigilance over a short period of time.
  • the unit dose will be from 25 to 100 mg of modafinil S, and more particularly from 50 to 75 mg.
  • the concentration of modafinil S in the syrup will be 0.5 to 10% and advantageously 0.5 to 5%.
  • this form is ideally suited in pediatric settings for the treatment of children with ADHD (attention deficit hyperactivity disorder).
  • ADHD attention deficit hyperactivity disorder
  • the unit dose will be 10 to 50 mg modafinil S.

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Abstract

La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique se présentant sous forme de sirop. Cette nouvelle composition comprend : du modafinil, sous la forme de son énantiomère S, - des excipients, du sucre de l'eau purifiée. Utilisation de la composition pharmaceutique dans les cas où une vigilance accrue sur une brève période est requise chez le consommateur de ladite composition pharmaceutique et pour les enfants atteints d'ADHD.

Description

Composition pharmaceutique sous forme de sirop à base de modafinil, son procédé de fabrication et son application.
Le modafinil est le 2-[(diphénylméthyl)sulfinyl)]acétamide, dont la formule moléculaire est C15H15N02S et sa formule développée :
Figure imgf000002_0001
Découvert en France dans les années 1970, le modafinil est un médicament éveillant utilisé en Europe depuis 1992 ; il augmente les niveaux d'éveil et de vigilance diurne et ainsi est actuellement prescrit dans le traitement de la narcolepsie. Le mode d'action n'est pas totalement expliqué mais fait intervenir une inhibition de la recapture de la noradrénaline au niveau des terminaux noradrénergiques sur les neurones provoquant le sommeil du noyau ventrolatéral optique ; il présenterait aussi un effet agoniste alpha 1 adrénergique et un effet positif sur la transmission glutamatergique. Il se lie également au transporteur de la dopamine et en diminue la recapture.
Il est commercialisé sous les noms de Modiodal, Provigil et Alertée. La dose administrée varie d'une prise de 100 mg à deux prises de 200 mg par jour ; la demi-vie d'élimination est d'environ 14 heures chez l'homme.
Le modafinil est distribué sous sa forme racémique qui présente un centre chiral qui est en fait un atome de soufre ; il existe cependant deux isomères optiquement actifs : Fénantiomère dextrogyre et l'énantiomère lévogyre, ces deux formes étant présentes en quantité égale dans le racémique.
Les deux énantiomères ont la même activité pharmacologique chez l'animal ; cependant chez l'homme, l'énantiomère lévogyre présente une demi- vie de 10 à 14 heures, l'énantiomère dextrogyre présentant quant à lui une demi-vie de 3 à 4 heures [réf biblio : Wong et al., J.Clin. pharmacol.,39 :30-40(1999) ; Wong et al., J.Clin. pharmacol.,39 :281- 288(1999) ; Robertson et al., Clin Pharmacokinet.,42 : 123-137 (2003)].
Le modafinil est utilisé dans le traitement de la somnolence diurne excessive associée à une narcolepsie avec ou sans catalepsie. La somnolence diurne excessive se caractérise par une difficulté à rester éveillé et une augmentation des endormissements survenant à des moments inopportuns. La dose initiale recommandée est de 200 mg par jour administrée en une seule prise le matin ou en deux prises matin et midi selon la réponse du patient. Les doses peuvent être augmentées jusqu'à 600 mg pour les patients présentant une réponse insuffisante.
Le problème des formes commerciales disponibles actuellement réside dans la persistance de l'effet du modafinil bien au-delà de la période souhaitée tu ic patient. Cette rémanence de la vigilance est même, finalement, de nature à perturber le cycle normal de sommeil du patient.
Le modafinil a été également utilisé avec succès chez l'enfant dans le traitement du ADHD (attention déficit hyperactivity disorder) ; dans toutes ces pathologies on observe au niveau des signes cliniques une forte variabilité et donc il s'avère nécessaire de procéder à un ajustement thérapeutique individuel.
Un objet de la présente invention est de mettre à la disposition du patient une nouvelle forme médicamenteuse orale de modafinil, uniquement l'énantiomère dextrogyre, également dénommé énantiomère S, possédant une biodisponibilité augmentée comparativement au racémique et une durée d'action raccourcie.
L'un des objectifs de la présente invention est également de fournir une formulation capable de répondre à la forte variabilité inter individuelle et donc de mettre à la disposition du patient une formulation homothétique permettant un ajustement aisé de la dose administrée.
Un autre objet de la présente invention est de mettre à la disposition du patient une préparation thérapeutique permettant un effet thérapeutique très rapide comparativement au racémique et comparativement à l'énantiomère S administré seul.
Les formulations présentées dans la présente description sont homothétiques et sont donc identiques quels que soient les dosages administrés au patient, ce qui concourt à diminuer la forte variabilité observée d'un patient à l'autre.
Les compositions ont été spécifiquement développées de manière à obtenir in vitro une dissolution très rapide et dans tous les cas, supérieure à celle obtenue avec une forme commercialisée sur le marché ; une méthode de dissolution discriminante a donc été spécifiquement développée et a permis de sélectionner les excipients et procédés de fabrication. On a ainsi pu sélectionner les combinaisons de différentes techniques pharmacotechniques choisies parmi les techniques de broyage, nanobroyage, micronisation, ainsi que la dissolution /dispersion du S modafinil, fusion, et utilisation de tensioactif ; différentes formulations ont été ainsi développées et testées in vivo dans une étude de pharmacocinétique expérimentale chez le rat : on a ainsi pu constater en fonction des formulations une biodisponibilité relative de 200 à 300 %.
Le brevet US 2003171439 décrit l'utilisation par voie nasale d'une suspension aqueuse de particules de modafinil d'environ 100 microns ou moins.
Le texte US N° RE37516 présente des compositions pharmaceutiques utilisant des particules de granulométrie bien définie , et particulièrement des compositions pour lesquelles 95 % des particules présentent une taille inférieure à 200 microns ; dans ce document l'effet pharmacologique obtenu est directement lié à, et dépendant de la taille des particules finales du principe actif. Dans le procédé de la nouvelle formulation de la présente invention, l'opération de broyage effectuée sur le principe actif n'intervient que pour faciliter l'étape de mélange et donc de contact du principe actif dans l'excipient solubilisant.
La famille des brevets US 6919378, US6489363 et EP1562572 vise une administration sous forme de solutions préférentiellement non aqueuses, dont la portée est très large : solutions se présentant sous forme de mélange de deux ou plusieurs substances, lesdites solutions pouvant être sous forme d'un solide dispersé dans un liquide, un solide ou un milieu semi-solide. Ainsi le brevet EP 1562572 mentionne une dispersion solide comprenant au moins un support solide, ce même support appartenant à la famille des Poly Ethylène Glycols (PEG) de poids moléculaire compris entre 3000 et 8000 daltons, le PEG 400 ayant été exclu ; la formulation faisant l'objet de la présente invention n'utilise pas de support afin de limiter le nombre d'excipients et donc de diminuer la taille de l'unité de prise thérapeutique.
Le brevet US 6919378 décrit des compositions non aqueuses,, de même que le brevet US7749540. Le brevet US 6489363 décrit, quant à lui, une composition pharmaceutique comprenant du modafinil en solution préférentiellement non aqueuse, mais les compositions aqueuses sont également revendiquées. Pour cette famille de brevets, les données pharmacocinétiques présentées enseignent que la biodisponibilité observée pour les compositions est du même ordre que celle de la formulation de référence Oraplus censée être équivalente à une forme « comprimé » du marché. La composition faisant l'objet de la présente invention montre que les données de pharmacocinétique obtenues sont très nettement supérieures à celles de la référence précitée.
La demande internationale PCT WO2005/4917 définit une composition pharmaceutique permettant d'augmenter la solubilité des composés hydrophobes notamment grâce à l'utilisation de Poly Ethylene Glycol. Ce brevet est très général et porte sur différentes combinaisons de différents excipients et principes actifs. Le texte décrit plusieurs exemples de modafinil mais n'apporte aucun enseignement sur les données de biodisponibilité. On observe ainsi une solubilité supérieure à 80% au bout de 70 minutes.
De manière inattendue, on s'est aperçu en étudiant les différents énantiomères que l'utilisation de l'énantiomère S dans une composition spécifiquement développée sous forme de sirop conformément à la présente invention, permettait d'obtenir des valeurs de dissolution supérieures à 90% en 30 minutes.
Dans la présente invention, on entend par sirop une présentation pharmaceutique dans laquelle le principe actif, en l'espèce le S modafinil, est entièrement dissout dans une phase aqueuse. En l'espèce, la composition faisant l'objet de l'invention n'est pas une suspension en phase aqueuse du principe actif se présentant alors sous forme de micelles (Cf. la demande de brevet US 2002/0098240).
• De même, la composition faisant l'objet de l'invention et se présentant sous forme de sirop, se distingue totalement d'autres présentations pharmaceutiques telles que les lyophilisais (Cf. les demandes de brevets US 2006/024370 et EP 1891938).
La présente invention sera mieux comprise à l'aide des exemples qui vont être donnés ; les profils de dissolution et de pharmacocinétique permettront d'apprécier tout 1 ' intérêt de la composition pharmaceutique selon Γ invention.
Plusieurs procédés pour l'obtention du sirop selon l'invention ont été utilisés, à savoir l'obtention par évaporation sous vide du solvant (formulation 2), ou par nano- broyage du principe actif (formulation 4) en réduisant la taille des particules de la solution active (principe actif + eau purifiée) à l'aide de billes de diamètre variable ; la formulation 3 correspond à la fabrication simple d'un sirop, c'est-à-dire par mise en suspension du principe actif dans un sirop de sucre saturé. Quel que soit le procédé utilisé pour les formulations 2, 3 ou 4, on procédera d'abord à la pesée des matières premières et à un double broyage du modafinil S à l'aide d'un broyeur à couteaux Forplex FL00 afin d'obtenir une poudre homogène. Il est à noter que le fait d'avoir des particules fines permet de les dissoudre plus rapidement dans la phase aqueuse, mais cette caractéristique concernant la taille des particules n'est pas déterminante, ni ne relève de l'invention.
S 'agissant de la formulation 2, on procédera comme suit :
Préparation du mélange actif
1- Dans un bêcher, incorporer 500 g d'alcool absolu.
2- Mettre sous agitation l'alcool à 400 tours/mn (Hélice Marine)
3- Incorporer lentement 5 g de principe actif (P. A.) constitué de modafinil S 4- Agiter pendant 20 minutes à T° Ambiante jusqu'à parfaite solubilisation du principe actif
5- Incorporer lentement les 25 g de PVP K30 à T° ambiante
6- Laisser agiter 10 minutes à 400 tours/mn jusqu'à obtenir une solution limpide
7- Incorporer lentement la Vitamine E TPGS (1 g)
8- Laisser agiter 15 minutes à 400 tours/mn jusqu'à obtenir une solution limpide
9- Incorporer lentement les 25 g d'eau purifiée et laisser agiter 15 minutes à 400
tours/mn
Introduire la préparation dans un ballon de 1 litre placé sur un évaporateur rotatif.
Procéder à l'évaporation des solvants à 35 °C sous vide à 30 tours/mn. Le temps d'évaporation est d'environ 1 heure 45 minutes afin d'obtenir une masse résiduelle de 53,95 g théorique (équivalent à 2,8% en quantité d'eau résiduelle). La préparation reste dans le ballon en attente du sirop.
Préparation d'un sirop
1- Dans un bêcher de 1 litre, incorporer 256.72 g d'eau purifiée
2- Placer le bêcher à bain marie et régler la plaque chauffante à 150°C
3- Mettre l'eau sous agitation magnétique à 200 tours/mn
4- Lorsque l'eau est à 80°C, incorporer sous agitation 493.28 g de saccharose
5- Ajuster la vitesse de rotation au fur et à mesure de l'incorporation du saccharose
6- Laisser agiter jusqu'à parfaite solubilisation du saccharose.
7- Sous agitation, placer ensuite le bêcher dans un bain marie froid afin de réduire la température du sirop jusqu'à 60°C
8- Incorporer alors le Sucralose et laisser agiter 15 minutes
9- Laisser la préparation refroidir sous agitation jusqu'à 30°C
10- Incorporer alors l'arôme et agiter pendant 15 minutes.
Préparation du mélange actif et du sirop
1- Retirer le ballon de évaporateur et incorporer le sirop dans la préparation active
2- Remettre le ballon sur évaporateur rotatif à 30 tours/mn pendant 10 minutes
La densité théorique est de 1,32.
La quantité de sirop actif nécessaire pour obtenir 4 mg d'actif est de 659.51 mg soit 0.5ml.
Cette formulation, de même que les formulations 3 et 4 vont être testées dans une étude préclinique qui a comparé ces formulations à une formulation d' ASB (modafinil sous sa forme racémique). Ont ainsi été testées : - trois formulations sous forme de sirops dosés à 4 mg de P.A. (une dose de 0.50 ml est administrée en seringue au rat).
- une référence gélule dosée à 4 mg constituée de MODIODAL 100 mg (une des formes commercialisées du modafinil) préalablement broyé et réparti en gélule. Les cinq formules sont administrées par voie orale aux rats.
Cette étude a pour but de tester in-vivo, chez l'animal, différentes hypothèses galéniques. Les formulations ici testées servent à valider des hypothèses galéniques. Cette analyse in-vivo permet d'estimer les concentrations plasmatiques des dérivés du principe actif et donc les paramètres après l'administration par voie orale à chaque groupe de rats mâles en fonction des différentes formulations.
L'étude pharmacocinétique s'est déroulée de la façon suivante :
30 rats mâles composent l'étude préclinique, 6 rats sont testés par formulation. Ils sont ensuite divisés en deux groupes et chacun de ces groupes recevra une administration à des heures différentes.
Référence 1
Les gélules de références ont été fabriquées comme suit :
10 comprimés de MODIODAL 100 mg ont été broyés à l'aide d'un broyeur à couteaux. Une fois le broyât homogène, une répartition d'environ 10 mg de la poudre obtenue a été effectuée dans des gélules taille 9. Ces gélules dosées à 4 mg en P.A. servent de référence. La formulation de référence correspond aux valeurs suivantes :
Figure imgf000007_0001
Chaque formulation est administrée à l'aide d'une pipette par dose de 0.50 ml ce qui correspond à environ 4 mg de P.A.
Une description plus détaillée va maintenant être donnée pour chacune des trois formulations sirops.
Formulation 2 : Évaporation du solvant (alcool absolu) par évaporateur sous vide.
Le procédé d'obtention détaillé a été donné précédemment ; il peut se résumer ainsi : - solubilisation dans Péthanol absolu du P.A., de la PVP K30, de la Vitamine E TPGS, puis incorporation de l'eau purifiée.
- homogénéisation à l'aide d'un arbre d'agitation et d'une hélice marine à 400 tours/min pendant 45 minutes.
- évaporation avec l'évaporateur rotatif : cet appareil permet d'évaporer un solvant sous vide. La solution à évaporer est mise dans un ballon en verre placé dans le bain chauffant rempli d'eau réglé à 35°C pour évaporer de l'alcool. Il est composé d'un système de refroidissement permettant au condensât de s'écouler dans le ballon de réception du solvant. Le temps d'évaporation est de lh45 minutes.
Une fois l'éthanol absolu évaporé, le sirop de sucre saturé est ajouté dans le ballon et celui-ci est mis en rotation pendant 10 minutes pour obtenir une meilleure homogénéisation du sirop actif.
Figure imgf000008_0001
La teneur réelle en principe actif est de 3.495 mg pour une dose de 0.50 ml.
Formulation 3 : Sirop simple.
Mise en suspension du principe actif dans le sirop de sucre saturé, puis homogénéisation à l'aide d'un arbre d'agitation et d'une hélice défloculeuse à 400 tours/min pendant 1 heure. DASC00223
Formule
Formule Formule Formule
Formulation 3 unitaire
opératoire centésimale centésimale
théorique
Matières Premières g % mg %
ASC S (broyé 2x) 5.00 0.61 4.00 0.61
Sirop de sucre g % - -
Eau purifiée 273.00 33.25 217.97 33.05
Saccharose 524.56 63.89 418.81 63.50
Sucralose 7.82 0.95 6.24 0.95
Arôme orange poudre 15.64 1.90 12.49 1.89
TOTAL 826.02 100.00 659.50 100.00
La teneur réelle en principe actif est de 3.693 mg pour une dose de 0.50 ml.
Formulation 4 : Nano-broyage par DISPERMATE SLC 25.
Mise en suspension du P.A. et de la vitamine E TPGS dans l'eau purifiée. Homogénéisation à l'aide d'un arbre d'agitation et d'une hélice marine à environ 400 tours/min pendant 20 minutes. Puis incorporation de la solution active dans le nano- broyeur. Cet appareil permet de réduire la taille des particules au micron (0,5 à 1,2μηι) à l'aide de billes en céramique. Le temps de nano-broyage de la solution active pour cet essai est de 1 h à 2000 tours/min, puis il est de 10 minutes à 200 tours/min lors de l'incorporation du sirop de sucre dans le nano-broyeur pour homogénéiser le sirop actif.
Figure imgf000009_0001
La teneur réelle en principe actif est de 3,759 mg pour une dose de 0,50 ml. Les gélules sont conditionnées dans des flacons en verre transparent de 2 ml. Les gélules seront administrées à chaque rat au cours de cette étude préclinique.
Les sirops sont répartis dans des flacons en verre opaque de 30 ml. L'administration des sirops est effectuée en pipette ; une dose de 0,50 ml est administrée à chaque rat.
La répartition des différents produits se fait comme suit pour chaque lot :
- Référence 1 : 12 gélules (= 12 flacons)
- Formulations 2, 3 et 4 : flacon de 30 ml (agitation des sirops avant administration).
Les résultats analytiques sont les suivants, étant tout d'abord rappelé que les méthodes d'analyse sont les suivantes :
Figure imgf000010_0002
On aboutit alors aux profils de dissolution apparaissant dans la figure ci-dessous où la « référence MODIODAL » désigne le comprimé commercialisé à 100 mg :
Figure imgf000010_0001
Les formulations 2, 3 et 4 (sirops) ont des profils de dissolution plus rapide que la référence MODIOD AL 100 mg broyée.
Entre 5 à 15 minutes environ, le profil de dissolution des trois formulations atteint 100%. Les résultats de l'étude préclinique apparaissent dans le tableau ci-dessous :
Figure imgf000011_0001
La figure ci-dessous fait apparaître les profils pharmacocinétiques du produit de référence et des trois formulations sirops.
Figure imgf000012_0001
Les biodisponibilités relatives obtenues pour les formulations sirop varient de 200 à 280 % ce qui représente un gain de biodisponibilité particulièrement intéressant et inattendu.
En outre, ces formulations sirop selon l'invention ont montré une stabilité remarquable ainsi qu'en atteste le tableau suivant.
N° Lot DASC 00219 DASC 00220 DASC 00223
Formule Evaporateur rotatif Nanobroyage Sirop simple
T0 T30M T0 T30M T0 T30M
T6M T6M T6M
Echéance Ύο ' o
*0°C/75%HR 40°C/75%HR 10°C/75%HR
ambiante ambiante ambiante
Teneur (mg/g) 4.9 5.3 4.9 5.6 6.4 5.8 5.5 6.1 5.6
Dissolution 5 min 74.9 / 100.2 102.6 / 103.4 97.1 / 102.8
(HC1 0.1N
pales 50 10 min 96.8 / 97.7 103.5 / 102.7 99.9 / 101.5 tours/mn)
ASB acide 0.07 0.15 0.10 0.08 0.13 0.10 0.07 0.10 0.08
Dosage
A SB
des 1.73 1.81 1.87 1.74 1.79 1.84 1.74 1.75 1.84 sulfone
impuretés
ASB ester ND ND ND ND ND
% par ND ND ND ND rapport
Inconnue
au dosage 0.07 0.06 0.04 0.07 0.06 0.06 0.07 0.06 0.04 majoritaire
P.A .
Somme 2.1 2.2 2.1 2.1 2.1 2.1 2.1 2.1 2.0
D'autres formulations ont également été préparées, référencées DASC 00677, DASC 00676 et DASC 00678 suivant les modes de préparation ci-dessous.
• DASC 00677
Préparation d'un gel HEC 250 HX à 1.5% en aqueux à l'aide d'une hélice marine. Préparer la solution acidifiante (acide citrique à 0.03% en aqueux), ajouter cette dernière au gel. Procéder à l'aromatisation du gel avec les deux arômes (peppermint et citron). Ajouter l'édulcorant (Aspartame). Ajouter le principe actif.
Formule : HEC 250 HX : 15.0g (gélifiant), Acide citrique : 0.293g (ajusteur de pH), Arôme peppermint : 2.06g (aromatisant), Arôme citron : 2.06g (aromatisant), Aspartame : 4.12g (édulcorant), Eau purifiée : 1001.18g (diluant), ASC broyé 2x : 6.45g (principe actif).
pH du gel actif : 4.06 à 14.8°C, densité du gel actif : 0.99, viscosité sur 200ml du gel actif : 8838 à 25.0°C, 7478 à 40.0°C. • DASC00676
Préparation d'un gel HEC 250 HX à 1.5% en aqueux à l'aide d'une hélice marine. Préparer la solution de conservateur (Benzoate de Na) dans de l'eau purifiée à 0.1% solubilisation rapide, ajouter cette dernière au gel. Préparer la solution acidifiante (acide citrique à 0.03% en aqueux) pour ajuster le pH du gel, ajouter cette dernière au gel. Procéder à l'aromatisation du gel avec les deux arômes (peppermint et citron). Ajouter Pédulcorant (Aspartame). Ajouter le principe actif.
Formule : HEC 250 HX : 15.0g (gélifiant), Benzoate de Na : 1.03g (conservateur), Acide citrique : 0.293g (ajusteur de pH), Arôme peppermint : 2.06g (aromatisant), Arôme citron : 2.06g (aromatisant), Aspartame : 4.12g (édulcorant), Eau purifiée :
1000.18g (diluant), ASC broyé 2x : 6.45g (principe actif).
pH du gel actif : 4.65 à 25.0°C, densité du gel actif : 0.99, viscosité sur 200ml du gel actif : 10898 à 25.0°C, 9078 à 40.0°C. · DASC00678
Préparation d'un gel HEC 250 HX à 1.48% en aqueux à l'aide d'une hélice marine. Préparer la solution de conservateur (Benzoate de Na) dans de l'eau purifiée à 0.1% solubilisation rapide, ajouter cette dernière au gel. Préparer la solution acidifiante (acide citrique à 0.03% en aqueux) pour ajuster le pH du gel, ajouter cette dernière au gel. Procéder à l'aromatisation du gel avec les deux arômes (peppermint et citron). Ajouter l'édulcorant (Aspartame). Ajouter le principe actif.
Formule : HEC 250 HX : 15.0g (gélifiant), Benzoate de Na : 4.12g (conservateur), Acide citrique : 1.03g (ajusteur de pH), Arôme peppermint : 2.06g (aromatisant), Arôme citron : 2.06g (aromatisant), Aspartame : 4.12g (édulcorant), Eau purifiée : 1014.53g (diluant), ASC broyé 2x : 6.45g (principe actif).
pH du gel actif : 4.63 à 28.3°C, densité du gel actif : 0.99, viscosité sur 200ml du gel actif : 8638 à 25.0°C, 6779 à 40.0°C.
Ces trois formulations DASC 00677, DASC 00676 et DASC 00678 apparaissent dans le tableau suivant : DASC 00677 DASC 00676 DASC 00678
Matières Premières mg % mg % mg %
HEC 250HX 116,28 1,45 116,28 1,45 116,28 1,43
Benzoate de sodium 0,00 0,00 7,98 0,10 31,94 0,39
Acide citrique 2,27 0,03 2,27 0,03 7,95 0,10
Arôme Peppermint 501500TP0504 15,97 0,20 15,97 0,20 15,97 0,20
Arôme citron SC11 1970 15,97 0,20 15,97 0,20 15,97 0,20
Aspartame 31,94 0,40 31,94 0,40 31,94 0,39
Eau purifiée 7761,32 97,09 7753,33 96,99 7864,26 96,68
PA ASC broyé 2x 50,00 0,63 50,00 0,63 50,00 0,61
TOTAL 7993,75 100,00 7993,74 100,00 8134,31 100,00
8,0 ml/dose 8,0 ml/dose 8,1 ml/dose
La forme pharmaceutique de Modafinil S sous forme de sirop selon la présente invention trouve notamment son application lorsque le consommateur de cette composition souhaite bénéficier d'une vigilance accrue sur une brève période de temps. Dans ce cas la dose unitaire sera de 25 à 100 mg de modafinil S, et plus particulièrement de 50 à 75 mg. La concentration du modafinil S dans le sirop sera de 0,5 à 10% et avantageusement de 0,5 à 5%.
En outre, cette forme convient parfaitement en milieu pédiatrique pour le traitement des enfants atteints d'ADHD (attention déficit hyperactivity disorder). Pour ce type de traitement la dose unitaire sera de 10 à 50 mg de modafinil S.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique dont le principe actif est le modafinil sous la forme de son énantiomère S, se présentant sous forme de sirop comprenant du modafinil S, des excipients, du sucre et de l'eau purifiée caractérisée en ce que la concentration en modafinil S dans le sirop est de 0,5% à 10%.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que la concentration en modafinil S dans le sirop est de 0,5 à 5%.
3. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisée en ce que chaque dose unitaire contient de 25 à 100 mg de modafinil S.
4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3 caractérisée en ce que chaque dose unitaire contient de 50 à 75 mg de modafinil S.
5. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisée en ce que, dans le cas d'un usage pédiatrique chaque dose unitaire contient de 10 à 50 mg de modafinil S.
6. Procédé de fabrication de la composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a. Dissolution du modafinil S dans de l'alcool absolu, ledit modafinil S ayant été préalablement broyé
b. Addition des excipients et d'eau purifiée
c. Evaporation sous vide du solvant
d. Mélange avec un sirop à base de sucre
7. Procédé de fabrication de la composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a. Mélange du modafinil S avec de l'eau purifiée, ledit modafinil S ayant été préalablement broyé
b. Nano-broyage dudit mélange
c. Mélange et homogénéisation dudit mélange et d'un sirop à base de sucre dans l'appareil permettant ledit nano-broyage
8. Procédé de fabrication de la composition pharmaceutique selon l'une des revendications 6 ou 7 caractérisé en ce que ledit sucre consiste en un mélange de saccharose et de sucralose.
9. Utilisation de la composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans les cas où une vigilance accrue sur une brève période est requise chez le consommateur de ladite composition pharmaceutique.
10. Utilisation de la composition pharmaceutique selon la revendication 5 dans les cas du traitement d'enfants atteints d'ADHD.
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