WO2013071910A1 - Detector for magnetic particles in a liquid - Google Patents

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WO2013071910A1
WO2013071910A1 PCT/DE2012/001077 DE2012001077W WO2013071910A1 WO 2013071910 A1 WO2013071910 A1 WO 2013071910A1 DE 2012001077 W DE2012001077 W DE 2012001077W WO 2013071910 A1 WO2013071910 A1 WO 2013071910A1
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magnetic field
field sensor
substrate
drive source
channel
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PCT/DE2012/001077
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Inventor
Klaus Seemann
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Forschungszentrum Jülich GmbH
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    • G01N27/72—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating magnetic variables
    • G01N27/74—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating magnetic variables of fluids
    • G01N27/745—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating magnetic variables of fluids for detecting magnetic beads used in biochemical assays
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    • H01F10/32—Spin-exchange-coupled multilayers, e.g. nanostructured superlattices
    • H01F10/324—Exchange coupling of magnetic film pairs via a very thin non-magnetic spacer, e.g. by exchange with conduction electrons of the spacer

Definitions

  • the invention relates to a detector for magnetic particles in a liquid.
  • Bioanalytics is about converting the presence of an analyte in a liquid into an electrical signal and making it detectable. For this purpose it is known to add to the liquid a fluorescence marker which binds specifically to the analyte sought. The higher the concentration of analyte in the fluid, the more tags are bound and fluoresce upon excitation with light of the appropriate wavelength. This is optically read out.
  • the optical equipment required for this purpose are difficult to miniaturize, in contrast to the magnetic field sensors known, for example, from hard disk read heads.
  • the liquid magnetic particles (markers) which specifically bind to the analyte sought.
  • the liquid is conducted to a sensitive magnetic field sensor. The higher the concentration of the analyte in the liquid, the more markers are bound and the larger the field registered at the magnetic field sensor.
  • a detector for magnetic particles in a liquid comprises a substrate on which at least one magnetic field sensor is arranged.
  • magnetic particles are also understood to mean objects to which magnetic particles are attached and / or embedded in the magnetic particles.
  • a channel guided past the magnetic field sensor or guided directly over the magnetic field sensor is arranged on the substrate for guiding the liquid, and a drive source for generating a relative movement between the liquid and the channel is provided.
  • a channel is understood to mean a structure which allows an essentially one-dimensional movement of the liquid past the magnetic field sensor.
  • the shape and dimensions of the channel depend on the size and shape of the magnetic particles to be detected.
  • the channel is preferably open on both sides, so that the liquid, after it has passed through the magnetic field sensor through it, can leave the vicinity of the magnetic field sensor through it again. Otherwise, the course of the channel is not limited. In particular, it does not have to be straightforward.
  • the combination of channel and drive source allows the liquid to be conveyed in the direction of the magnetic field sensor so that it flows past it at a defined maximum distance. Ideally, this distance is less than the distance to which the magnetic field sensor can still register a magnetic particle.
  • the channel is advantageously guided past the magnetic field sensor at a distance of 50 ⁇ or less. According to the prior art, there was no precise control over the course of the liquid flow in the vicinity of the magnetic field sensor, so that existing particles passed too far past the magnetic field sensor. It was recognized that this was a limiting factor for the achievable measurement accuracy and the inventive combination of channel and drive source increases this measurement accuracy.
  • the magnetic field sensor can be operated alternately with the drive source. Then, a magnetic field sensor can be used, the measurement result by the of the Drive source excited movement of the substrate is affected.
  • the magnetic field sensor only has to be mechanically robust so that it is not destroyed by the forces exerted by the drive source.
  • the magnetic field sensor can also be operated simultaneously with the drive source. Then only a magnetic field sensor can be used whose measurement result is not influenced by the movement of the substrate excited by the drive source.
  • a plurality of magnetic field sensors are arranged on the substrate, in particular as a row or field, the trajectories and transport properties of individual magnetic objects, such as magnetic particles or objects marked with magnetic particles, can be studied in fluidic media of various kinds.
  • the magnetic field sensors do not all have to be of the same type. Certain areas of the substrate will be exposed to greater mechanical accelerating forces than other areas in the movement excited by the drive source. This is especially true when a surface acoustic wave is driven through the substrate.
  • Robust magnetic field sensors such as Hall sensors, can then be arranged in the mechanically heavily loaded areas, and mechanically sensitive sensors, such as tunnel magnetoresistance sensors, in the less stressed areas.
  • the drive source and the magnetic field sensor are accommodated on one and the same surface of one and the same substrate, this reduces the space requirement which the detector and drive source as a whole occupy.
  • Many similar detectors can be arranged on one and the same substrate surface.
  • a detector with a plurality of magnetic field sensors can be realized on a common substrate with only one or a few drive sources.
  • the detector is particularly suitable for "lab-on-a-chip" bioanalysis
  • the detector is generally so far miniaturized that it can be implanted and used in vivo For example, blood levels can be measured continuously without having to remove samples from a vein over and over again.
  • the drive source is able to generate a periodic relative movement between the liquid and the channel. Such movement causes the liquid to be successively conveyed through the channel without permanently changing the central position of the substrate.
  • the liquid is influenced as little as possible on its way through the channel. This is particularly advantageous when it is a sensitive biological fluid, such as blood. Its properties change when it is mechanically stressed too much.
  • the drive source is able to move the substrate as a whole through the liquid.
  • the substrate may be adhered to a stirrer which is introduced into the liquid.
  • a larger volume of the liquid can be searched for the magnetic particles, if it is not known at what depth within the liquid they are.
  • the drive source is arranged on a first substrate, or it is a part of this substrate.
  • the magnetic field sensor is arranged on a second substrate separate from the first substrate. Both substrate surfaces are advantageously facing each other and at the same time limit the channel. To form a very small channel, it is sufficient to place the nominally planar first substrate with the drive source and the nominally planar second substrate with the magnetic field sensor to each other and to fix them at a distance of the previously defined channel height.
  • the channel can also be structured, for example, in a surface of one of the two substrates.
  • the magnetic field sensor is mechanically decoupled from the movement of the first substrate with the drive source, so it is neither moved nor stretched or compressed. Then also magnetic field sensors that respond to such influence with a falsification of their measurement signal can be operated simultaneously with the drive source. At the same time, the heat generated during operation of the drive source can be better dissipated, for example via the side of the first substrate facing away from the channel.
  • the first substrate may be, for example, piezo-electric and functionalized by an applied electrical contact to the drive source.
  • the second substrate with the Magnetic field sensor is then subject to the drive, no special requirements more. It can be made of the material that best suits the realization of the magnetic field sensor and the channel.
  • a drive source is provided, which is able to stretch and / or compress at least one substrate in the direction of the channel.
  • the drive source is able to drive surface acoustic waves through at least one substrate.
  • An expansion and / or compression of at least one substrate can be realized particularly easily if this substrate is piezoelectric.
  • monocrystalline lithium niobate, lithium tantalate, quartz or gallium arsenide are suitable as piezoelectric substrates.
  • electrode structures for example interdigital structures, on the substrate. If these are subjected to alternating voltage, the region functionalized with the electrode structures is excited to periodically change the length.
  • the drive source is able to drive surface acoustic waves through at least one substrate by exciting this substrate sinusoidally, these waves can be excited by means of momentum transfer, a continuous relative movement between the liquid and the channel, as opposed to very discontinuous, such as sawtooth Movement that drives the fluid by utilizing its inertia alone through the channel.
  • Sinusoidal excitation of the substrate resulting in a continuous flow of liquid through the channel, loads the detector with significantly lower accelerating forces and reduces the risk of, for example, tearing the tunnel barrier, which is only a few nanometers thick, in a magnetic field sensor.
  • the liquid is spared. For example, when a biological fluid, such as blood, is moved very strongly discontinuously against the canal, cells can be destroyed. The fragments can then clog the channel, so that the detector is no longer usable.
  • the window of the maximum power which can be coupled into the drive becomes larger.
  • the use of surface acoustic waves opens up the possibility of intentionally imparting a movement direction even to the smallest quantities of fluidic media and, for example, of moving individual magnetic particles or objects marked with magnetic particles over a plurality of magnetic detectors or a field of detectors. It was recognized that the surface acoustic wave is in the incompressible liquid spreads and attacks on each one of its particles. Especially with small amounts of liquid that do not fill the channel completely, in this way the surface tension, which holds smallest droplets in the channel, can be overcome much better than for example with an inertial drive, which tries to tear the droplets in the discontinuous phase of the movement.
  • the wave-wave of the surface acoustic wave is typically parallel to the surface of the substrate that defines the channel.
  • the refractive index changes, so that the surface acoustic wave is reflected there in part. This can lead to the formation of a standing wave, a beating or even a destructive interference.
  • the drive source is arranged or interconnected such that the wave vector of the surface acoustic wave does not include a right angle with at least one boundary of the substrate on which the surface acoustic wave impinges.
  • the wave vector with the boundary encloses an angle between 30 ° and 60 °. Then, the portion of the surface acoustic wave reflected at the interface is directed away from the channel by reflection at this oblique edge, so that only a traveling wave drives the liquid through the channel and the formation of standing waves is avoided.
  • Diamond shaped piezoelectric elements with matching bevelled edges are commercially available. However, it is also possible, for example, for only a part of the substrate to be piezoelectric and thus to perform the fluidic drive by means of surface acoustic waves, while the magnetic detection takes place on a non-piezoelectric sub-substrate.
  • the detector has deflector or absorption structures for deflecting or attenuating surface acoustic waves which run from the drive source in the direction away from the magnetic field sensor or else run out from the drive source via the magnetic field sensor. This prevents these two portions of the surface acoustic waves produced by the drive source from interfering with the shaft driven by the channel after reflection at the interface of the substrate and interfering with the propulsion of the liquid through the channel.
  • At least one substrate is mechanically coupled to a piezoelectric element as a drive source. This is set into vibration upon application of an alternating voltage, which are coupled into the substrate. In this way, a substrate can be vibrated, which is not piezoelectric itself. When the vibrations are generated, the piezoelectric material is constantly periodically deformed, producing Joule 's heat.
  • this heat source is spatially separated from the substrate and in particular from the channel and / or the magnetic field sensor, the heat effect on the substrate, the magnetic field sensor and / or the liquid in the channel can be advantageously reduced. If, for example, 5 watts of power is coupled into a piezoelectric element with 5 mm edge length, this corresponds to a higher heat load per unit area than on a stove top.
  • the drive source such as the piezoelectric element, disposed on one surface and the magnetic field sensor on the other surface of one and the same substrate.
  • the drive source first couples bulk acoustic waves into the one surface of the substrate. These bulk waves pass through the substrate and are converted on its other surface into acoustic surfaces which drive the liquid through the channel.
  • the channel and the liquid are protected by the substrate against the heat effect of the drive source and also electrically separated.
  • the magnetic field sensor is at least partially decoupled from the movement of the drive source. Since the drive source in this embodiment is no longer within the channel, it can no longer be electrically short-circuited by the liquid in the channel.
  • the channel is guided past a magnetic field source.
  • this magnetic field source is advantageous in the flow direction of the liquid behind the magnetic field sensor.
  • the magnetic field source may be a permanent magnetic region or an electrical coil. Magnetic particles registered by the magnetic field sensor attach to the magnetic field source. This can be used to permanently remove them from the liquid flow through the channel so that they are not re-fed into the channel at a later time and are registered by the magnetic field sensor. The particles or other objects to which the particles are bound can also be obtained as valuable substances from the liquid. If the magnetic field source is a coil, then a strong current pulse through this coil can be used to free the area of the magnetic field sensor of magnetic particles and to reset the detector as it were.
  • the magnetic field sensor is designed as a stack of functional layers whose magnetostrictions and / or magnetoacoustic coupling constants cancel each other out.
  • This is advantageous at least in the frequency range between 0.5 MHz and 5 GHz, preferably between 10 MHz and 1 GHz and very particularly preferably between 150 and 250 MHz, for periodic movements, strains and / or compressions of the substrate in the frequency range relevant for microfluidic applications.
  • A, in particular periodic, movement of the substrate as a whole acts on the functional layers of the sensor by way of magnetoacoustic coupling. If the related coupling constants are mutually exclusive, the sensor's measurement result will not be affected.
  • A, in particular periodic, elongation or compression of the substrate acts by way of magnetostriction on the functional layers.
  • the penetration of the measurement result of the sensor is in turn minimized when the magnetostrictions of the functional layers cancel each other out.
  • Particularly advantageous in this context is a planar Hall sensor.
  • other spintronic sensors based on tunneling magnetoresistance (TMR), anisotropic magnetoresistance (AMR), giant magnetoresistance (GMR), anomalous Hall effect (AHE), and Planar Hall are also suitable Effect (PHE), Spin Hall Effect (SHE), Domain Wall Resistance (DWR), and Spin Torque Transfer (STT).
  • the magnetic field sensor is a spintronic sensor with an antiferromagnetically netting pinned ferromagnet, wherein the direction of the antiferromagnetic coupling between the ferromagnet and the pinning layer with the wave vector of the coupled into the magnetic field sensor oscillations an angle of 45 ° or less, preferably of 10 ° or less, and most preferably is parallel. Then, the vibrations do not generate oscillating magnetization in the system of ferromagnet and pinning layer. Only when an external magnetic field is applied, this can set a magnetization direction above a certain strength, which can possibly be deflected periodically by the vibrations of the substrate.
  • the continuous or pulsed operation of interdigital structures by means of a high-frequency sinusoidal voltage has been proven in practice.
  • the substrate can be excited in particular with frequencies between 10 MHz and 5 GHz.
  • surface waves are formed in Rayleigh or Love mode. Both modes are suitable for exciting a fluidic phase, in which the liquid is mixed in itself. This phase is interesting for exploring chemical reactions initiated on-chip by mixing the reactants. the. Especially love modes preferably cause such a mixing, since they are shear waves. Love fashions contribute less to transporting the fluid as a whole than Rayleigh fashions.
  • the comb structures which are typically lithographically worked out of gold and a metallic adhesive layer on the piezoelectric substrate, are generally operated with a continuous or pulsed sinusoidal voltage signal of an output power between 1 ⁇ W and 5 W, preferably between 1 ⁇ W and 0.5 W.
  • various geometric arrangements of the exciter structures are helpful for generating standing waves or running waves and thus directing or locally accumulating the mass transport of magnetic particles or objects marked with magnetic particles in the fluidic phase.
  • the excitation structures are placed at appropriate angles to the respective generated sound path.
  • two exciter structures on a lithium niobate substrate together with a series of magnetic multi-layer structures located within the sound path were worked out as detectors in various lateral dimensions and at a resonance frequency of about 190 MHz operated with a signal generator for generating a sinusoidal AC voltage.
  • a resonance frequency of about 190 MHz operated with a signal generator for generating a sinusoidal AC voltage.
  • the influence of surface acoustic waves on the magnetic detector structure was tested in the form of a planar-Hall-effect sensor and its mechanical as well as proved the electronic robustness.
  • the applied external magnetic fields were at some oersteds.
  • the coupling efficiency was ensured by simultaneous detection of the incoming wave trains at the end of the sound path.
  • the magnetic detection of magnetic particles or objects marked with magnetic particles can take place by means of a planar Hall effect sensor, but also by means of other magnetic detection mechanisms together with the generation of the surface acoustic waves on one and the same substrate.
  • Suitable markers are, for example, FePt nanoparticles which are functionalized with at least one biotin molecule.
  • a streptavidin molecule is bound to the biotin molecule at one of its two ends. The other end is available for binding to the analyte.
  • pathologically altered cells have a receptor for a specific protein (such as HER2)
  • streptavidin can either bind directly to this receptor or via an antibody (such as anti-HER2), which has entered into a very stable binding to the receptor and quasi acts as an adapter. If a fluid with pathologically altered cells flows through the channel, the signal registered by the magnetic field sensor is proportional to both the concentration of the cells in the fluid and the number of receptors per cell, which in turn is a measure of the pathological change in the cell.
  • antibody-receptor binding is accomplished without mediation by the streptavidin-biotin complex. Then the diameter of the magnetic marker together with the biological functionalization surrounding it is in a favorable ratio to the radial drop of its magnetic stray field.
  • Another application may be, for example, in the magnetic measurement of the characteristic of leukemia excess number of B-leukocytes.
  • an antibody binding of the magnetic markers to the leukocytes via immunoglobulin B IgB and the respective antibody anti-lgB could take place.
  • Figure 1 embodiment of the detector according to the invention in supervision.
  • FIG. 2 side view of the embodiment from FIG. 1.
  • Figure 3 embodiment of the detector according to the invention with drive source
  • Figure 5 embodiment of the detector according to the invention with two drive sources, which selectively drive the liquid through the channel or objects in the region of
  • FIG. 1 shows an embodiment of the detector according to the invention in a plan view.
  • a piezoelectric substrate (not numbered) is in a partial area by metallic Interdigital structures (a), which are acted upon by AC voltage, functionalized as a drive source.
  • This substrate accommodates at the same time several magnetic field sensors (c) within a channel, of which only the lateral boundaries (f) are drawn.
  • the drive source (a) drives acoustic surface waves through the substrate. As symbolized by the arrows, these waves travel in both directions away from the drive source (a). Only the portion (b) ensures the propulsion of the liquid.
  • the other part is deflected by a deflector (d) so that this part does not interfere with the part (b) and hinder the transport.
  • Figure 2 shows a side view of the detector.
  • the deflector (d) is not drawn.
  • the upper limit (f) of the channel is visible.
  • the channel contains a liquid with several objects, each marked by magnetic particles (e). By passing these particles (e) from the shaft (b) past the magnetic field sensors (c), they generate electrical signals there.
  • FIG. 3 shows another embodiment of the detector according to the invention in side view.
  • the area (a) functionalized as a drive source is here arranged on the one surface and the magnetic field sensors are arranged on the other surface of one and the same substrate.
  • the drive source (a) first drives a bulk acoustic wave through the substrate. This is converted to a surface wave (b) on the other surface and drives the liquid through the channel.
  • FIG. 4 shows a further exemplary embodiment of the detector according to the invention in side view.
  • the drive source (a) is arranged on a first substrate.
  • the magnetic field sensors (c) are arranged on a separate second substrate. Both substrates together limit the channel.
  • the magnetic field sensors (c) are decoupled from the movement of the drive source (a).
  • FIG. 5 shows a further embodiment of the detector according to the invention in a top view.
  • two drive sources (a) are provided. If only one of the drive sources (a) is in operation or if both drive sources (a) are operated in exactly opposite phase, the fluid is driven in one direction through the channel whose lateral boundaries (f) are drawn. If both drive sources (a) are operated in phase, the objects marked with magnetic particles (e) accumulate in the wave taps of the surface acoustic wave. In one of these pressure nodes are the magnetic field sensors (c). If the magnetic particles (e) are only present in a low concentration in the liquid, their local concentration in the region of the magnetic field sensors (c) can be raised above the detection limit in this way.

Abstract

A detector for magnetic particles in a liquid was developed within the scope of the invention. This detector comprises a substrate on which at least one magnetic field sensor is arranged. According to the invention, a channel which is guided past the magnetic field sensor and is intended to guide the liquid is arranged on the substrate, and a drive source for producing a relative movement between the liquid and the channel is provided. The combination of the channel and the drive source makes it possible to convey the liquid in the direction of the magnetic field sensor in such a manner that the liquid flows past there at a defined maximum distance. This distance is ideally shorter than the distance up to which the magnetic field sensor can still register a magnetic particle. If one of these particles is then conveyed into the channel by the drive source, it is ensured that said particle is also registered. It was realized that the combination according to the invention of the channel and the drive source thus increases the measurement accuracy.

Description

B e s c h r e i b u n g Detektor für magnetische Partikel in einer Flüssigkeit  S e c tio n Detector for magnetic particles in a liquid
Die Erfindung betrifft einen Detektor für magnetische Partikel in einer Flüssigkeit. Stand der Technik The invention relates to a detector for magnetic particles in a liquid. State of the art
In der Bioanalytik geht es darum, das Vorhandensein eines Analyten in einer Flüssigkeit in ein elektrisches Signal umzuwandeln und somit erfassbar zu machen. Hierzu ist es bekannt, der Flüssigkeit einen Fluoreszenzmarker zuzusetzen, der spezifisch an den gesuchten Analyten bindet. Je höher die Konzentration des Analyten in der Flüssigkeit ist, desto mehr Marker werden gebunden und zeigen bei Anregung mit Licht der passenden Wellenlänge ihre Fluoreszenz. Diese wird optisch ausgelesen. Bioanalytics is about converting the presence of an analyte in a liquid into an electrical signal and making it detectable. For this purpose it is known to add to the liquid a fluorescence marker which binds specifically to the analyte sought. The higher the concentration of analyte in the fluid, the more tags are bound and fluoresce upon excitation with light of the appropriate wavelength. This is optically read out.
Die hierfür nötigen optischen Apparaturen sind schlecht miniaturisierbar, im Gegensatz zu den beispielsweise aus Festplattenleseköpfen bekannten Magnetfeldsensoren. Zum selektiven Nachweis eines Analyten mit einer miniaturisierbaren Vorrichtung ist es daher bekannt, der Flüssigkeit magnetische Partikel (Marker) zuzusetzen, die spezifisch an den gesuchten Analyten binden. Nachdem die ungebundenen Marker entfernt wurden, z.B. durch Anlegen eines Magnetfelds, wird die Flüssigkeit zu einem empfindlichen Magnetfeldsensor geleitet. Je höher die Konzentration des Analyten in der Flüssigkeit ist, desto mehr Marker wurden gebunden und desto größer ist das am Magnetfeldsensor registrierte Feld. The optical equipment required for this purpose are difficult to miniaturize, in contrast to the magnetic field sensors known, for example, from hard disk read heads. For the selective detection of an analyte with a miniaturizable device, it is therefore known to add to the liquid magnetic particles (markers) which specifically bind to the analyte sought. After the unbound markers have been removed, e.g. by applying a magnetic field, the liquid is conducted to a sensitive magnetic field sensor. The higher the concentration of the analyte in the liquid, the more markers are bound and the larger the field registered at the magnetic field sensor.
Aus (L. Eijsing et al., Journal of Magnetism and Magnetic Materials 293 (2005), 677 ff.) ist bekannt, dass mit einem planaren Hall-Effekt-Sensor sogar schon einzelne magnetische Marker nachgewiesen werden können. Nachteilig streuen die Messergebnisse jedoch insbe- sondere bei großvolumigen Proben sehr stark und sind insofern wenig verlässlich. From (L. Eijsing et al., Journal of Magnetism and Magnetic Materials 293 (2005), 677 et seq.) It is known that with a planar Hall effect sensor even single magnetic markers can be detected. However, the measurement results are disadvantageous, especially in the case of large-volume samples, and thus are not very reliable.
Aufgabe und Lösung Task and solution
Es ist daher die Aufgabe der Erfindung, einen Detektor zur Verfügung zu stellen, der beim Nachweis einer geringer Anzahl magnetischer Partikel in einem größeren Flüssigkeitsvolumen verlässlichere Messergebnisse liefert als die Detektoren nach dem Stand der Technik. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch einen Detektor gemäß Hauptanspruch. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen ergeben sich aus den darauf rückbezogenen Unteransprüchen. Gegenstand der Erfindung It is therefore the object of the invention to provide a detector which, when detecting a small number of magnetic particles in a larger volume of liquid, provides more reliable measurement results than the detectors according to the prior art. This object is achieved by a detector according to the main claim. Further advantageous embodiments will be apparent from the dependent claims. Subject of the invention
Im Rahmen der Erfindung wurde ein Detektor für magnetische Partikel in einer Flüssigkeit entwickelt. Dieser Detektor umfasst ein Substrat, auf dem mindestens ein Magnetfeldsensor angeordnet ist. Unter magnetischen Partikeln im Sinne dieser Erfindung werden auch Objekte verstanden, an denen magnetische Partikel angeheftet sind und/oder in die magnetische Partikel eingebettet sind. Within the scope of the invention, a detector for magnetic particles in a liquid has been developed. This detector comprises a substrate on which at least one magnetic field sensor is arranged. For the purposes of this invention, magnetic particles are also understood to mean objects to which magnetic particles are attached and / or embedded in the magnetic particles.
Erfindungsgemäß ist auf dem Substrat ein am Magnetfeldsensor vorbei geführter oder unmittelbar über den Magnetfeldsensor hinweg geführter Kanal zur Führung der Flüssigkeit ange- ordnet, und es ist eine Antriebsquelle zur Erzeugung einer Relativbewegung zwischen der Flüssigkeit und dem Kanal vorgesehen. According to the invention, a channel guided past the magnetic field sensor or guided directly over the magnetic field sensor is arranged on the substrate for guiding the liquid, and a drive source for generating a relative movement between the liquid and the channel is provided.
Unter einem Kanal im Sinne dieser Erfindung wird eine Struktur verstanden, die eine im Wesentlichen eindimensionale Bewegung der Flüssigkeit am Magnetfeldsensor vorbei ermöglicht. Form und Abmessungen des Kanals richten sich nach Größe und Form der zu detektierenden magnetischen Partikel. Der Kanal ist vorzugsweise beidseitig offen, so dass die Flüssigkeit, nachdem sie durch ihn am Magnetfeldsensor vorbeigeströmt ist, den Nahbereich des Magnetfeldsensors durch ihn auch wieder verlassen kann. Ansonsten unterliegt der Verlauf des Kanals keinen Einschränkungen. Insbesondere muss er nicht geradlinig verlaufen. Die Kombination aus Kanal und Antriebsquelle ermöglicht es, die Flüssigkeit so in Richtung des Magnetfeldsensors zu fördern, dass sie mit einem definierten maximalen Abstand dort vorbeifließt. Idealerweise ist dieser Abstand geringer als die Entfernung, bis zu der der Magnetfeldsensor ein magnetisches Partikel noch registrieren kann. Wenn dann eines dieser Partikel durch die Antriebsquelle in den Kanal gefördert wird, dann ist sichergestellt, dass dieses auch registriert wird. Zu diesem Zweck ist der Kanal vorteilhaft in einem Abstand von 50 μΐη oder weniger am Magnetfeldsensor vorbeigeführt. Nach dem bisherigen Stand der Technik gab es im Nahbereich des Magnetfeldsensors keine genaue Kontrolle über den Verlauf der Flüssigkeitsströmung, so dass vorhandene Partikel zu weit entfernt am Magnetfeldsensor vorbeizogen. Es wurde erkannt, dass dies ein begrenzender Faktor für die erziel- bare Messgenauigkeit war und die erfindungsgemäße Kombination aus Kanal und Antriebsquelle diese Messgenauigkeit steigert. For the purposes of this invention, a channel is understood to mean a structure which allows an essentially one-dimensional movement of the liquid past the magnetic field sensor. The shape and dimensions of the channel depend on the size and shape of the magnetic particles to be detected. The channel is preferably open on both sides, so that the liquid, after it has passed through the magnetic field sensor through it, can leave the vicinity of the magnetic field sensor through it again. Otherwise, the course of the channel is not limited. In particular, it does not have to be straightforward. The combination of channel and drive source allows the liquid to be conveyed in the direction of the magnetic field sensor so that it flows past it at a defined maximum distance. Ideally, this distance is less than the distance to which the magnetic field sensor can still register a magnetic particle. If then one of these particles is conveyed by the drive source in the channel, then it is ensured that this is also registered. For this purpose, the channel is advantageously guided past the magnetic field sensor at a distance of 50 μηι or less. According to the prior art, there was no precise control over the course of the liquid flow in the vicinity of the magnetic field sensor, so that existing particles passed too far past the magnetic field sensor. It was recognized that this was a limiting factor for the achievable measurement accuracy and the inventive combination of channel and drive source increases this measurement accuracy.
Der Magnetfeldsensor kann im Wechsel mit der Antriebsquelle betrieben werden. Dann kann auch ein Magnetfeldsensor verwendet werden, dessen Messergebnis durch die von der Antriebsquelle angeregte Bewegung des Substrats beeinflusst wird. Der Magnetfeldsensor muss lediglich so mechanisch robust sein, dass er durch die von der Antriebsquelle ausgeübten Kräfte nicht zerstört wird. Alternativ kann der Magnetfeldsensor auch gleichzeitig mit der Antriebsquelle betrieben werden. Dann kann nur ein Magnetfeldsensor verwendet wer- den, dessen Messergebnis durch die von der Antriebsquelle angeregte Bewegung des Substrats nicht beeinflusst wird. The magnetic field sensor can be operated alternately with the drive source. Then, a magnetic field sensor can be used, the measurement result by the of the Drive source excited movement of the substrate is affected. The magnetic field sensor only has to be mechanically robust so that it is not destroyed by the forces exerted by the drive source. Alternatively, the magnetic field sensor can also be operated simultaneously with the drive source. Then only a magnetic field sensor can be used whose measurement result is not influenced by the movement of the substrate excited by the drive source.
Sind auf dem Substrat mehrere Magnetfeldsensoren angeordnet, insbesondere als Reihe oder Feld, können die Trajektorien und Transporteigenschaften einzelner magnetischer Objekte, wie etwa Magnetpartikel oder mit Magnetpartikeln markierte Objekte, in fluidischen Medien verschiedenster Art studiert werden. Dabei müssen die Magnetfeldsensoren nicht alle vom gleichen Typ sein. Bestimmte Bereiche des Substrats werden bei der durch die Antriebsquelle angeregten Bewegung größeren mechanischen Beschleunigungskräften ausgesetzt sein als andere Bereiche. Dies gilt insbesondere dann, wenn eine akustische Oberflächenwelle durch das Substrat getrieben wird. In den mechanisch hoch belasteten Bereichen können dann robuste Magnetfeldsensoren, wie etwa Hall-Sensoren, angeordnet sein und in den weniger belasteten Bereichen mechanisch empfindlichere Sensoren, wie etwa Tunnel-Magnetwiderstand-Sensoren. If a plurality of magnetic field sensors are arranged on the substrate, in particular as a row or field, the trajectories and transport properties of individual magnetic objects, such as magnetic particles or objects marked with magnetic particles, can be studied in fluidic media of various kinds. The magnetic field sensors do not all have to be of the same type. Certain areas of the substrate will be exposed to greater mechanical accelerating forces than other areas in the movement excited by the drive source. This is especially true when a surface acoustic wave is driven through the substrate. Robust magnetic field sensors, such as Hall sensors, can then be arranged in the mechanically heavily loaded areas, and mechanically sensitive sensors, such as tunnel magnetoresistance sensors, in the less stressed areas.
Sind die Antriebsquelle und der Magnetfeldsensor auf ein und derselben Oberfläche ein und desselben Substrats untergebracht, so reduziert dies den Flächenbedarf, den der Detektor und Antriebsquelle insgesamt einnehmen. Auf ein und derselben Substratoberfläche können viele gleichartige Detektoren angeordnet sein. Insbesondere kann ein Detektor mit einer Vielzahl von Magnetfeldsensoren auf einem gemeinsamen Substrat mit lediglich einer oder einigen wenigen Antriebsquellen realisiert werden. If the drive source and the magnetic field sensor are accommodated on one and the same surface of one and the same substrate, this reduces the space requirement which the detector and drive source as a whole occupy. Many similar detectors can be arranged on one and the same substrate surface. In particular, a detector with a plurality of magnetic field sensors can be realized on a common substrate with only one or a few drive sources.
Dabei können jeweils sich in Größe, Form und chemischer Zusammensetzung unterschei- dende Magnetpartikel detektiert und selektiert werden. Auch die Geometrie und Ausbildungsform der Kanäle kann für diese Selektion ausgenutzt werden. Auf ein und demselben Substrat können somit viele Analyseaufgaben gleichzeitig ausgeführt werden, so dass sich der Detektor insbesondere für die„Lab-on-a-chip"-Bioanalytik eignet. Der Detektor ist generell soweit miniaturisierbar, dass er implantierbar wird und in-vivo genutzt werden kann. So können beispielsweise Blutwerte kontinuierlich gemessen werden, ohne immer wieder Proben aus einer Vene entnehmen zu müssen. In each case, magnetic particles differing in size, shape and chemical composition can be detected and selected. The geometry and design of the channels can also be exploited for this selection. Thus, many analytical tasks can be carried out simultaneously on one and the same substrate, so that the detector is particularly suitable for "lab-on-a-chip" bioanalysis The detector is generally so far miniaturized that it can be implanted and used in vivo For example, blood levels can be measured continuously without having to remove samples from a vein over and over again.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung betragen die kleinste Dimension der Eintrittsöffnung in den Kanal und/oder die kleinste Dimension des Querschnitts durch den Kanal am Ort mindestens eines Magnetfeldsensors 100 μΐτι oder weniger. Dann können magne- tisch markierte biologische Zellen den Kanal passieren, nicht jedoch größere Objekte. Zugleich zieht eine eventuelle magnetische Markierung einer Zelle in einem Abstand am Magnetfeldsensor vorbei, in dem sie noch registriert werden kann. In an advantageous embodiment of the invention, the smallest dimension of the inlet opening into the channel and / or the smallest dimension of the cross section through the channel at the location of at least one magnetic field sensor 100 μΐτι or less. Then magne- biological cells crossing the canal, but not larger ones. At the same time, a possible magnetic marking of a cell passes the magnetic field sensor at a distance in which it can still be registered.
In einer besonders vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung vermag die Antriebsquelle eine periodische Relativbewegung zwischen der Flüssigkeit und dem Kanal zu erzeugen. Eine solche Bewegung bewirkt, dass die Flüssigkeit sukzessive durch den Kanal gefördert wird, ohne dass sich die mittlere Position des Substrats auf Dauer ändert. Dabei wird die Flüssigkeit auf ihrem Weg durch den Kanal geringstmöglich beeinflusst. Dies ist insbesondere von Vorteil, wenn es sich um eine empfindliche biologische Flüssigkeit handelt, wie beispielswei- se Blut. Dessen Eigenschaften ändern sich, wenn es mechanisch zu stark beansprucht wird. In a particularly advantageous embodiment of the invention, the drive source is able to generate a periodic relative movement between the liquid and the channel. Such movement causes the liquid to be successively conveyed through the channel without permanently changing the central position of the substrate. The liquid is influenced as little as possible on its way through the channel. This is particularly advantageous when it is a sensitive biological fluid, such as blood. Its properties change when it is mechanically stressed too much.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung vermag die Antriebsquelle das Substrat als Ganzes durch die Flüssigkeit zu bewegen. Beispielsweise kann das Substrat auf einem Rührwerk aufgeklebt sein, das in die Flüssigkeit eingeführt wird. Auf diese Weise kann bei gleichzeitigem Betrieb der Antriebsquelle ein größeres Volumen der Flüssigkeit nach den magnetischen Partikeln durchsucht werden, wenn nicht bekannt ist, in welcher Tiefe innerhalb der Flüssigkeit sich diese befinden. In an advantageous embodiment of the invention, the drive source is able to move the substrate as a whole through the liquid. For example, the substrate may be adhered to a stirrer which is introduced into the liquid. In this way, with simultaneous operation of the drive source a larger volume of the liquid can be searched for the magnetic particles, if it is not known at what depth within the liquid they are.
In einer besonders vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist die Antriebsquelle auf einem ersten Substrat angeordnet, oder sie ist ein Teil dieses Substrats. Der Magnetfeldsensor ist auf einem vom ersten Substrat separaten zweiten Substrat angeordnet. Beide Substrat- Oberflächen sind vorteilhaft einander zugewandt und begrenzen zugleich den Kanal. Zur Ausbildung eines sehr kleinen Kanals genügt es, das nominell plane erste Substrat mit der Antriebsquelle und das nominell plane zweite Substrat mit dem Magnetfeldsensor aufeinander zu legen und im Abstand der vorher definierten Kanalhöhe miteinander zu befestigen. Der Kanal kann aber auch beispielsweise in eine Oberfläche eines der beiden Substrate strukturiert sein. In a particularly advantageous embodiment of the invention, the drive source is arranged on a first substrate, or it is a part of this substrate. The magnetic field sensor is arranged on a second substrate separate from the first substrate. Both substrate surfaces are advantageously facing each other and at the same time limit the channel. To form a very small channel, it is sufficient to place the nominally planar first substrate with the drive source and the nominally planar second substrate with the magnetic field sensor to each other and to fix them at a distance of the previously defined channel height. However, the channel can also be structured, for example, in a surface of one of the two substrates.
In dieser Ausgestaltung ist der Magnetfeldsensor von der Bewegung des ersten Substrats mit der Antriebsquelle mechanisch entkoppelt, wird also weder mitbewegt noch gedehnt oder gestaucht. Dann können auch Magnetfeldsensoren, die auf derlei Beeinflussung mit einer Verfälschung ihres Messsignals reagieren, gleichzeitig mit der Antriebsquelle betrieben werden. Zugleich kann die beim Betrieb der Antriebsquelle entstehende Wärme besser abgeführt werden, beispielsweise über die dem Kanal abgewandte Seite des ersten Substrats. In this embodiment, the magnetic field sensor is mechanically decoupled from the movement of the first substrate with the drive source, so it is neither moved nor stretched or compressed. Then also magnetic field sensors that respond to such influence with a falsification of their measurement signal can be operated simultaneously with the drive source. At the same time, the heat generated during operation of the drive source can be better dissipated, for example via the side of the first substrate facing away from the channel.
Das erste Substrat kann beispielsweise piezoelektrisch und durch eine aufgebrachte elektrische Kontaktierung zur Antriebsquelle funktionalisiert sein. Das zweite Substrat mit dem Magnetfeldsensor unterliegt dann, was den Antrieb angeht, keinen speziellen Anforderungen mehr. Es kann aus dem Material bestehen, das sich am besten für die Realisierung des Magnetfeldsensors und des Kanals eignet. The first substrate may be, for example, piezo-electric and functionalized by an applied electrical contact to the drive source. The second substrate with the Magnetic field sensor is then subject to the drive, no special requirements more. It can be made of the material that best suits the realization of the magnetic field sensor and the channel.
In einer besonders vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist eine Antriebsquelle vorge- sehen, die mindestens ein Substrat in Richtung des Kanals zu dehnen und/oder zu stauchen vermag. Damit lässt sich insbesondere eine weitere vorteilhafte Ausgestaltung der Erfindung realisieren, in der die Antriebsquelle akustische Oberflächenwellen durch mindestens ein Substrat zu treiben vermag. Eine Dehnung und/oder Stauchung mindestens eines Substrats lässt sich besonders einfach realisieren, wenn dieses Substrat piezoelektrisch ist. Als piezo- elektrische Substrate sind insbesondere einkristallines Lithiumniobat, Lithiumtantalat, Quarz oder Gallium-Arsenid geeignet. Um ein piezoelektrisches Substrat zumindest in einem Teilbereich als Antriebsquelle zu funktionalisieren, genügt es, Elektrodenstrukturen, beispielsweise Interdigitalstrukturen, auf dem Substrat vorzusehen. Werden diese mit Wechselspannung beaufschlagt, wird der mit den Elektrodenstrukturen funktionalisierte Bereich zur perio- dischen Längenänderung angeregt. In a particularly advantageous embodiment of the invention, a drive source is provided, which is able to stretch and / or compress at least one substrate in the direction of the channel. This makes it possible, in particular, to realize a further advantageous embodiment of the invention, in which the drive source is able to drive surface acoustic waves through at least one substrate. An expansion and / or compression of at least one substrate can be realized particularly easily if this substrate is piezoelectric. In particular monocrystalline lithium niobate, lithium tantalate, quartz or gallium arsenide are suitable as piezoelectric substrates. In order to functionalize a piezoelectric substrate at least in a partial area as a drive source, it is sufficient to provide electrode structures, for example interdigital structures, on the substrate. If these are subjected to alternating voltage, the region functionalized with the electrode structures is excited to periodically change the length.
Wenn die Antriebsquelle akustische Oberflächenwellen durch mindestens ein Substrat zu treiben vermag, indem sie dieses Substrat sinusförmig anregt, kann durch diese Wellen im Wege des Impulsübertrags eine kontinuierliche Relativbewegung zwischen der Flüssigkeit und dem Kanal angeregt werden, im Gegensatz etwa zur sehr stark diskontinuierlichen, beispielsweise sägezahnförmigen Bewegung, die die Flüssigkeit unter Ausnutzung ihrer Massenträgheit alleine durch den Kanal treibt. Eine sinusförmige Anregung des Substrats, die zu einem kontinuierlichen Flüssigkeitsstrom durch den Kanal führt, belastet den Detektor mit deutlich geringeren Beschleunigungskräften und verringert das Risiko, dass beispielsweise die nur wenige Nanometer dicke Tunnelbarriere in einem Magnetfeldsensor reißt. Zugleich wird auch die Flüssigkeit geschont. Wird beispielsweise eine biologische Flüssigkeit, wie etwa Blut, sehr stark diskontinuierlich gegen den Kanal bewegt, können Zellen zerstört werden. Die Bruchstücke können anschließend den Kanal verstopfen, so dass der Detektor nicht mehr benutzbar ist. Durch die kontinuierliche Bewegung der Flüssigkeit relativ zu Kanal und Magnetfeldsensoren wird somit das Fenster der maximal in den Antrieb ein- koppelbaren Leistung größer. If the drive source is able to drive surface acoustic waves through at least one substrate by exciting this substrate sinusoidally, these waves can be excited by means of momentum transfer, a continuous relative movement between the liquid and the channel, as opposed to very discontinuous, such as sawtooth Movement that drives the fluid by utilizing its inertia alone through the channel. Sinusoidal excitation of the substrate, resulting in a continuous flow of liquid through the channel, loads the detector with significantly lower accelerating forces and reduces the risk of, for example, tearing the tunnel barrier, which is only a few nanometers thick, in a magnetic field sensor. At the same time, the liquid is spared. For example, when a biological fluid, such as blood, is moved very strongly discontinuously against the canal, cells can be destroyed. The fragments can then clog the channel, so that the detector is no longer usable. As a result of the continuous movement of the liquid relative to the channel and magnetic field sensors, the window of the maximum power which can be coupled into the drive becomes larger.
Der Einsatz von akustischen Oberflächenwellen eröffnet darüber hinaus die Möglichkeit, auch kleinsten Mengen an fluidischen Medien gezielt eine Bewegungsrichtung aufzuprägen und zum Beispiel einzelne Magnetpartikel oder mit Magnetpartikeln markierte Objekte über mehrere magnetische Detektoren bzw. ein Feld von Detektoren hinweg zu bewegen. Es wurde erkannt, dass die akustische Oberflächenwelle sich in der inkompressiblen Flüssigkeit ausbreitet und an jedem einzelnen ihrer Teilchen angreift. Gerade bei kleinen Flüssigkeitsmengen, die den Kanal nicht vollständig ausfüllen, kann auf diese Weise die Oberflächenspannung, die kleinste Tröpfchen im Kanal festhält, wesentlich besser überwunden werden als beispielsweise mit einem Trägheitsantrieb, der die Tröpfchen in der diskontinuierlichen Phase der Bewegung loszureißen versucht. In addition, the use of surface acoustic waves opens up the possibility of intentionally imparting a movement direction even to the smallest quantities of fluidic media and, for example, of moving individual magnetic particles or objects marked with magnetic particles over a plurality of magnetic detectors or a field of detectors. It was recognized that the surface acoustic wave is in the incompressible liquid spreads and attacks on each one of its particles. Especially with small amounts of liquid that do not fill the channel completely, in this way the surface tension, which holds smallest droplets in the channel, can be overcome much better than for example with an inertial drive, which tries to tear the droplets in the discontinuous phase of the movement.
Damit die Flüssigkeit genau entlang des Kanals vorangetrieben wird, ist der Wellenvektor der akustischen Oberflächenwelle in der Regel parallel zur Oberfläche des Substrats, das den Kanal begrenzt. Am Übergang dieses Substrats zum Freiraum oder zu anderen Materialien, beispielsweise zu einem piezoelektrischen Element, ändert sich der Brechungsindex, so dass die akustische Oberflächenwelle dort zum Teil reflektiert wird. Dadurch kann es zur Ausbildung einer stehenden Welle, einer Schwebung oder auch einer destruktiven Interferenz kommen. Vorteilhaft ist daher die Antriebsquelle derart angeordnet bzw. verschaltet, dass der Wellenvektor der akustischen Oberflächenwelle mit mindestens einer Begrenzung des Substrats, auf die die akustische Oberflächenwelle auftrifft, keinen rechten Winkel ein- schließt. Vorteilhaft schließt der Wellenvektor mit der Begrenzung einen Winkel zwischen 30° und 60° ein. Dann wird der an der Grenzfläche reflektierte Anteil der akustischen Oberflächenwelle durch Reflexion an dieser schrägen Kante vom Kanal weggeleitet, so dass nur eine laufende Welle die Flüssigkeit durch den Kanal treibt und die Ausbildung stehender Wellen vermieden wird. Rautenförmig geschnittene piezoelektrische Elemente mit passen- den schrägen Kanten sind kommerziell erhältlich. Es kann aber auch beispielsweise nur ein Teil des Substrats piezoelektrisch sein und damit den fluidischen Antrieb mittels akustischer Oberflächenwellen leisten, während die die magnetische Detektion auf einem nichtpiezoelektrischen Teil-Substrat stattfindet. In order for the liquid to advance accurately along the channel, the wave-wave of the surface acoustic wave is typically parallel to the surface of the substrate that defines the channel. At the transition of this substrate to the free space or to other materials, for example to a piezoelectric element, the refractive index changes, so that the surface acoustic wave is reflected there in part. This can lead to the formation of a standing wave, a beating or even a destructive interference. Advantageously, therefore, the drive source is arranged or interconnected such that the wave vector of the surface acoustic wave does not include a right angle with at least one boundary of the substrate on which the surface acoustic wave impinges. Advantageously, the wave vector with the boundary encloses an angle between 30 ° and 60 °. Then, the portion of the surface acoustic wave reflected at the interface is directed away from the channel by reflection at this oblique edge, so that only a traveling wave drives the liquid through the channel and the formation of standing waves is avoided. Diamond shaped piezoelectric elements with matching bevelled edges are commercially available. However, it is also possible, for example, for only a part of the substrate to be piezoelectric and thus to perform the fluidic drive by means of surface acoustic waves, while the magnetic detection takes place on a non-piezoelectric sub-substrate.
In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung weist der Detektor Deflektor- oder Absorptionsstrukturen zur Ablenkung bzw. Abschwächung akustischer Oberflächenwellen auf, die von der Antriebsquelle in die dem Magnetfeldsensor abgewandte Richtung laufen oder aber von der Antriebsquelle über den Magnetfeldsensor hinauslaufen. Dadurch wird verhindert, dass diese beiden Anteile der akustischen Oberflächenwellen, die von der Antriebsquelle produziert werden, nach Reflexion an der Grenzfläche des Substrats mit der durch den Kanal getriebenen Welle interferieren und den Vortrieb der Flüssigkeit durch den Kanal stören. In a further advantageous embodiment of the invention, the detector has deflector or absorption structures for deflecting or attenuating surface acoustic waves which run from the drive source in the direction away from the magnetic field sensor or else run out from the drive source via the magnetic field sensor. This prevents these two portions of the surface acoustic waves produced by the drive source from interfering with the shaft driven by the channel after reflection at the interface of the substrate and interfering with the propulsion of the liquid through the channel.
Eine Anordnung, in der sich im Kanal auch eine stehende Welle ausbilden kann, kann vorteilhaft sein, um die zu detektierenden Partikel in den Druckknoten anzureichern. Sind die Partikel nur in sehr geringer Konzentration in der Flüssigkeit vorhanden, kann die Konzentra- tion so lokal über die Nachweisgrenze gehoben werden. Vorteilhaft ist mindestens ein Substrat mechanisch an ein piezoelektrisches Element als Antriebsquelle angekoppelt. Dieses wird bei Anlegen einer Wechselspannung in Schwingungen versetzt, die in das Substrat einkoppelt werden. Auf diese Weise kann auch ein Substrat in Schwingungen versetzt werden, das selbst nicht piezoelektrisch ist. Beim Erzeugen der Schwingungen wird das piezoelektrische Material ständig periodisch verformt, wobei Joule'sche Wärme entsteht. Ist diese Wärmequelle räumlich vom Substrat und insbesondere vom Kanal und/oder vom Magnetfeldsensor beabstandet, kann die Wärmeeinwirkung auf das Substrat, den Magnetfeldsensor und/oder die Flüssigkeit im Kanal vorteilhaft vermindert werden. Werden beispielsweise 5 Watt Leistung in ein piezoelektrisches Element mit 5 mm Kantenlänge eingekoppelt, entspricht dies einer größeren Wärmebelastung pro Flächeneinheit als auf einer Herdplatte. An arrangement in which a standing wave can also form in the channel can be advantageous in order to enrich the particles to be detected in the pressure node. If the particles are present in the liquid only in very low concentrations, the concentration can be raised locally above the detection limit. Advantageously, at least one substrate is mechanically coupled to a piezoelectric element as a drive source. This is set into vibration upon application of an alternating voltage, which are coupled into the substrate. In this way, a substrate can be vibrated, which is not piezoelectric itself. When the vibrations are generated, the piezoelectric material is constantly periodically deformed, producing Joule 's heat. If this heat source is spatially separated from the substrate and in particular from the channel and / or the magnetic field sensor, the heat effect on the substrate, the magnetic field sensor and / or the liquid in the channel can be advantageously reduced. If, for example, 5 watts of power is coupled into a piezoelectric element with 5 mm edge length, this corresponds to a higher heat load per unit area than on a stove top.
In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung sind die Antriebsquelle, etwa das piezoelektrische Element, auf der einen Oberfläche und der Magnetfeldsensor auf der anderen Oberfläche ein und desselben Substrats angeordnet. In diesem Fall koppelt die An- triebsquelle zunächst akustische Volumenwellen in die eine Oberfläche des Substrats ein. Diese Volumenwellen durchlaufen das Substrat und werden an dessen anderer Oberfläche in akustische Oberflächen umgewandelt, die die Flüssigkeit durch den Kanal treiben. In dieser Ausgestaltung sind der Kanal und die Flüssigkeit durch das Substrat gegen die Wärmewirkung der Antriebsquelle geschützt und darüber hinaus elektrisch getrennt. Der Magnet- feldsensor ist zumindest teilweise von der Bewegung der Antriebsquelle entkoppelt. Da die Antriebsquelle in dieser Ausgestaltung auch nicht mehr innerhalb des Kanals liegt, kann sie durch die Flüssigkeit im Kanal nicht mehr elektrisch kurzgeschlossen werden. In a further advantageous embodiment of the invention, the drive source, such as the piezoelectric element, disposed on one surface and the magnetic field sensor on the other surface of one and the same substrate. In this case, the drive source first couples bulk acoustic waves into the one surface of the substrate. These bulk waves pass through the substrate and are converted on its other surface into acoustic surfaces which drive the liquid through the channel. In this embodiment, the channel and the liquid are protected by the substrate against the heat effect of the drive source and also electrically separated. The magnetic field sensor is at least partially decoupled from the movement of the drive source. Since the drive source in this embodiment is no longer within the channel, it can no longer be electrically short-circuited by the liquid in the channel.
In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist der Kanal an einer Magnetfeldquelle vorbeigeführt. Im Betrieb liegt diese Magnetfeldquelle vorteilhaft in Fließrichtung der Flüssigkeit hinter dem Magnetfeldsensor. Die Magnetfeldquelle kann ein permanentmagnetischer Bereich oder auch eine elektrische Spule sein. Magnetische Partikel, die vom Magnetfeldsensor registriert wurden, lagern sich an der Magnetfeldquelle an. Dies kann genutzt werden, um sie dauerhaft aus dem Flüssigkeitsstrom durch den Kanal zu entfernen, so dass sie nicht zu einem späteren Zeitpunkt erneut in den Kanal gefördert und vom Mag- netfeldsensor registriert werden. Die Partikel bzw. anderen Objekte, an die die Partikel gebunden sind, können auch als Wertstoffe aus der Flüssigkeit gewonnen werden. Ist die Magnetfeldquelle eine Spule, so kann ein starker Strompuls durch diese Spule dazu genutzt werden, um den Bereich des Magnetfeldsensors von magnetischen Partikeln zu befreien und den Detektor gewissermaßen zurückzusetzen. In einer besonders vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist der Magnetfeldsensor als Stapelung von Funktionsschichten ausgestaltet, deren Magnetostriktionen und/oder magnetoakustische Kopplungskonstanten sich gegenseitig aufheben. Vorteilhaft ist dies zumindest im für periodische Bewegungen, Dehnungen und/oder Stauchungen des Substrats im für mikrofluidische Anwendungen relevanten Frequenzbereich zwischen 0.5 MHz und 5 GHz, bevorzugt zwischen 10 MHz und 1 GHz und ganz besonders bevorzugt zwischen 150 und 250 MHz, der Fall. Eine, insbesondere periodische, Bewegung des Substrats als Ganzes wirkt im Wege der magnetoakustischen Kopplung auf die Funktionsschichten des Sensors. Heben sich die diesbezüglichen Kopplungskonstanten gegenseitig auf, wird das Messergeb- nis des Sensors hiervon nicht beeinflusst. Eine, insbesondere periodische, Dehnung oder Stauchung des Substrats wirkt im Wege der Magnetostriktion auf die Funktionsschichten. Der Durchgriff auf das Messergebnis des Sensors wird wiederum minimiert, wenn sich die Magnetostriktionen der Funktionsschichten gegenseitig aufheben. Besonders vorteilhaft ist in diesem Zusammenhang ein planarer Hall-Sensor. Geeignet sind jedoch insbesondere auch andere spintronische Sensoren auf der Basis des Tunnel-Magnetwiderstands (TMR), des anisotropen Magnetwiderstands (AMR), des Riesen-Magnetwiderstands (GMR), des anoma- len-Hall-Effekts (AHE), des Planar-Hall-Effekts (PHE), des Spin-Hall-Effekts (SHE), des Domänenwandwiderstands (DWR) und des Spin-Torque-Transfer-Effekts (STT). In a further advantageous embodiment of the invention, the channel is guided past a magnetic field source. In operation, this magnetic field source is advantageous in the flow direction of the liquid behind the magnetic field sensor. The magnetic field source may be a permanent magnetic region or an electrical coil. Magnetic particles registered by the magnetic field sensor attach to the magnetic field source. This can be used to permanently remove them from the liquid flow through the channel so that they are not re-fed into the channel at a later time and are registered by the magnetic field sensor. The particles or other objects to which the particles are bound can also be obtained as valuable substances from the liquid. If the magnetic field source is a coil, then a strong current pulse through this coil can be used to free the area of the magnetic field sensor of magnetic particles and to reset the detector as it were. In a particularly advantageous embodiment of the invention, the magnetic field sensor is designed as a stack of functional layers whose magnetostrictions and / or magnetoacoustic coupling constants cancel each other out. This is advantageous at least in the frequency range between 0.5 MHz and 5 GHz, preferably between 10 MHz and 1 GHz and very particularly preferably between 150 and 250 MHz, for periodic movements, strains and / or compressions of the substrate in the frequency range relevant for microfluidic applications. A, in particular periodic, movement of the substrate as a whole acts on the functional layers of the sensor by way of magnetoacoustic coupling. If the related coupling constants are mutually exclusive, the sensor's measurement result will not be affected. A, in particular periodic, elongation or compression of the substrate acts by way of magnetostriction on the functional layers. The penetration of the measurement result of the sensor is in turn minimized when the magnetostrictions of the functional layers cancel each other out. Particularly advantageous in this context is a planar Hall sensor. In particular, however, other spintronic sensors based on tunneling magnetoresistance (TMR), anisotropic magnetoresistance (AMR), giant magnetoresistance (GMR), anomalous Hall effect (AHE), and Planar Hall are also suitable Effect (PHE), Spin Hall Effect (SHE), Domain Wall Resistance (DWR), and Spin Torque Transfer (STT).
Vorteilhaft ist der Magnetfeldsensor ein spintronischer Sensor mit einem antiferromag netisch gepinnten Ferromagneten, wobei die Richtung der antiferromagnetischen Kopplung zwischen dem Ferromagneten und der Pinningschicht mit dem Wellenvektor der in den Magnetfeldsensor eingekoppelten Schwingungen einen Winkel von 45° oder weniger, bevorzugt von 10° oder weniger, einschließt und ganz besonders bevorzugt parallel ist. Dann erzeugen die Schwingungen keine oszillierende Magnetisierung in dem System aus Ferromagnet und Pinningschicht. Erst wenn ein äußeres Magnetfeld angelegt wird, kann dieses ab einer bestimmten Stärke eine Magnetisierungsrichtung festlegen, die eventuell durch die Schwingungen des Substrats periodisch ausgelenkt werden kann. Advantageously, the magnetic field sensor is a spintronic sensor with an antiferromagnetically netting pinned ferromagnet, wherein the direction of the antiferromagnetic coupling between the ferromagnet and the pinning layer with the wave vector of the coupled into the magnetic field sensor oscillations an angle of 45 ° or less, preferably of 10 ° or less, and most preferably is parallel. Then, the vibrations do not generate oscillating magnetization in the system of ferromagnet and pinning layer. Only when an external magnetic field is applied, this can set a magnetization direction above a certain strength, which can possibly be deflected periodically by the vibrations of the substrate.
Als effektive Anregung des piezoelektrischen Substrats hat sich in der Praxis der kontinuierliche oder auch gepulste Betrieb von Interdigitalstrukturen mittels einer hochfrequenten sinusförmigen Spannung bewiesen. Dadurch kann das Substrat insbesondere mit Frequenzen zwischen 10 MHz und 5 GHz angeregt werden. Je nach kristaliographischer Orientierung des piezoelektrischen Substrats bilden sich Oberflächenwellen im Rayleigh- oder Love-Modus aus. Beide Moden eignen sich zur Anregung einer fluidischen Phase, in der die Flüssigkeit in sich durchmischt wird. Diese Phase ist interessant für die Erforschung chemischer Reaktionen, die on-chip durch Durchmischung der Reaktanden eingeleitet wer- den. Speziell Love-Moden bewirken bevorzugt eine solche Durchmischung, da es sich bei ihnen um Scherwellen handelt. Love-Moden tragen weniger zum Transport der Flüssigkeit als Ganzes bei als Rayleigh-Moden. Für den fluidischen Transport durch Ausbildung akustischer Oberflächenwellen sind Rayleigh-Wellen jedoch zu bevorzugen. Die typischerweise aus Gold und einer metallischen Haftschicht lithographisch auf dem piezoelektrischen Substrat herausgearbeiteten Kamm-Strukturen werden in der Regel mit einem kontinuierlichen oder gepulsten sinusförmigen Spannungssignal einer Ausgangsleistung zwischen 1 μW und 5 W, bevorzugt zwischen 1 μW und 0,5 W, betrieben. Darüber hinaus sind verschiedene geometrische Anordnungen der Erregerstrukturen hilfreich, um stehende Wellen oder lau- fende Wellen zu erzeugen und somit den Massetransport magnetischer Partikel oder mit magnetischen Partikeln markierte Objekte in der fluidischen Phase zu lenken bzw. lokal anzuhäufen. Dazu werden die Erregerstrukturen in angemessenen Winkeln zum jeweilig erzeugten Schallpfad platziert. As effective excitation of the piezoelectric substrate, the continuous or pulsed operation of interdigital structures by means of a high-frequency sinusoidal voltage has been proven in practice. As a result, the substrate can be excited in particular with frequencies between 10 MHz and 5 GHz. Depending on the crystallographic orientation of the piezoelectric substrate, surface waves are formed in Rayleigh or Love mode. Both modes are suitable for exciting a fluidic phase, in which the liquid is mixed in itself. This phase is interesting for exploring chemical reactions initiated on-chip by mixing the reactants. the. Especially love modes preferably cause such a mixing, since they are shear waves. Love fashions contribute less to transporting the fluid as a whole than Rayleigh fashions. However, Rayleigh waves are to be preferred for fluidic transport by formation of surface acoustic waves. The comb structures, which are typically lithographically worked out of gold and a metallic adhesive layer on the piezoelectric substrate, are generally operated with a continuous or pulsed sinusoidal voltage signal of an output power between 1 μW and 5 W, preferably between 1 μW and 0.5 W. In addition, various geometric arrangements of the exciter structures are helpful for generating standing waves or running waves and thus directing or locally accumulating the mass transport of magnetic particles or objects marked with magnetic particles in the fluidic phase. For this purpose, the excitation structures are placed at appropriate angles to the respective generated sound path.
In konkreten Ausführungsbeispielen wurden zwei Erregerstrukturen auf einem Lithiumniobat- Substrat samt einer Reihe sich innerhalb des Schallpfades befindlichen magnetischen Multi- lagen-Struktur (mittels IrMn exchange-biased CoFeB) als Detektor in verschiednen lateralen Abmessung herausgearbeitet und bei einer Resonanz-Frequenz von etwa 190 MHz mit einem Signalgenerator zur Erzeugung einer sinusförmigen Wechselspannung betrieben. Innerhalb eines breiten Leistungsintervalls bis hin zu Leistungsparametern, die den Einsatz- bereich für mikro- und nanofluidische Anwendungen deutlich überschreiten, wurde das Einwirken der akustischen Oberflächenwellen auf die magnetische Detektorstruktur in der Form eines planar-Hall-Effekt Sensors getestet und sowohl deren mechanische als auch die elektronische Robustheit unter Beweis gestellt. Dabei wurde für quadratische Ausführungen des Detektors mit Abmessungen von 25 x 25 [im2 bei typischerweise eingespeisten Stromstärken von 1=1 mA beim Betrieb bei Raumtemperatur ein Hall-Signal von U=18 μν gemessen. Die angelegten externen Magnet-Felder lagen bei einigen Oersted. In speziellen zeitaufgelösten Messungen konnte nachgewiesen werden, dass ein mehrere Wellenzüge an akustischen Rayleigh-Oberflächenwellen (f=190 MHz) umfassender Puls im feldfreien Fall auch bei hoher eingespeister Leistung nicht auf das transversal gemessene Hall-Signal durchgreift. Bei diesen Versuchen wurde die Einkopplungseffizienz durch eine simultane Detektion der ankommenden Wellenzüge am Ende des Schallpfades sichergestellt. Prinzipiell kann die magnetische Detektion magnetischer Partikel oder mit magnetischen Partikeln markierter Objekte mittels Planar-Hall-Effekt Sensor, aber auch mittels anderer magnetischer Detektions- Mechanismen gemeinsam mit der Erzeugung der akustischen Oberflächenwellen auf ein und demselben Substrat geschehen. Als Marker sind beispielsweise FePt-Nanopartikel geeignet, die mit mindestens einem Biotinmolekül funktionalisiert sind. Idealerweise ist ein Streptavidinmolekül mit einem seiner beiden Enden an das Biotinmolekül gebunden. Das andere Ende steht für Bindungen an den Analyten zur Verfügung. Weisen beispielsweise krankhaft veränderte Zellen einen Rezeptor für ein bestimmtes Protein (etwa HER2) auf, so kann das Streptavidin entweder direkt an diesen Rezeptor binden oder über einen Antikörper (etwa anti-HER2), der eine sehr stabile Bindung an den Rezeptor eingegangen ist und quasi als Adapter fungiert. Fließt eine Flüssigkeit mit krankhaft veränderten Zellen durch den Kanal, ist das vom Magnetfeldsensor registrierte Signal proportional sowohl zur Konzentration der Zellen in der Flüssigkeit als auch zur Anzahl der Rezeptoren pro Zelle, die wiederum ein Maß für die krankhafte Veränderung der Zelle ist. In concrete exemplary embodiments, two exciter structures on a lithium niobate substrate together with a series of magnetic multi-layer structures located within the sound path (using IrMn exchange-biased CoFeB) were worked out as detectors in various lateral dimensions and at a resonance frequency of about 190 MHz operated with a signal generator for generating a sinusoidal AC voltage. Within a wide performance range, including performance parameters that significantly exceed the range of applications for micro- and nanofluidic applications, the influence of surface acoustic waves on the magnetic detector structure was tested in the form of a planar-Hall-effect sensor and its mechanical as well as proved the electronic robustness. In this case, a square wave signal of U = 18 μν was measured for quadratic versions of the detector with dimensions of 25 × 25 [in 2 at typically injected current intensities of 1 = 1 mA when operating at room temperature. The applied external magnetic fields were at some oersteds. In special time-resolved measurements, it was demonstrated that a pulse comprising several wave trains of Rayleigh acoustic surface waves (f = 190 MHz) does not pass through the transversely measured Hall signal in the field-free case even at high input power. In these experiments, the coupling efficiency was ensured by simultaneous detection of the incoming wave trains at the end of the sound path. In principle, the magnetic detection of magnetic particles or objects marked with magnetic particles can take place by means of a planar Hall effect sensor, but also by means of other magnetic detection mechanisms together with the generation of the surface acoustic waves on one and the same substrate. Suitable markers are, for example, FePt nanoparticles which are functionalized with at least one biotin molecule. Ideally, a streptavidin molecule is bound to the biotin molecule at one of its two ends. The other end is available for binding to the analyte. If, for example, pathologically altered cells have a receptor for a specific protein (such as HER2), streptavidin can either bind directly to this receptor or via an antibody (such as anti-HER2), which has entered into a very stable binding to the receptor and quasi acts as an adapter. If a fluid with pathologically altered cells flows through the channel, the signal registered by the magnetic field sensor is proportional to both the concentration of the cells in the fluid and the number of receptors per cell, which in turn is a measure of the pathological change in the cell.
Vorteilhaft wird jedoch die Antikörper-Rezeptor-Bindung ohne die Vermittlung durch den Streptavidin-Biotin-Komplex ausgeführt. Dann steht der Durchmesser des magnetischen Markers samt der ihn umgebenden biologischen Funktionalisierung in einem günstigen Verhältnis zum radialen Abfall seines magnetischen Streufeldes. Advantageously, however, antibody-receptor binding is accomplished without mediation by the streptavidin-biotin complex. Then the diameter of the magnetic marker together with the biological functionalization surrounding it is in a favorable ratio to the radial drop of its magnetic stray field.
Eine weitere Anwendung kann beispielsweise in der magnetischen Messung der für Leukämie charakteristischen Überzahl von B-Leukozyten liegen. Dazu könnte eine Antikörperbindung der magnetischen Marker an die Leukozyten über Immunglobulin-B IgB und den jeweiligen Antikörper Anti-lgB erfolgen. Spezieller Beschreibungsteil Another application may be, for example, in the magnetic measurement of the characteristic of leukemia excess number of B-leukocytes. For this, an antibody binding of the magnetic markers to the leukocytes via immunoglobulin B IgB and the respective antibody anti-lgB could take place. Special description part
Nachfolgend wird der Gegenstand der Erfindung anhand von Figuren erläutert, ohne dass der Gegenstand der Erfindung hierdurch beschränkt wird. Es ist gezeigt: The subject matter of the invention will be explained below with reference to figures, without the subject matter of the invention being limited thereby. It is shown:
Figur 1 : Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Detektors in Aufsicht. Figure 1: embodiment of the detector according to the invention in supervision.
Figur 2: Seitenansicht des Ausführungsbeispiels aus Figur 1. FIG. 2: side view of the embodiment from FIG. 1.
Figur 3: Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Detektors mit Antriebsquelle und Figure 3: embodiment of the detector according to the invention with drive source and
Magnetfeldsensoren auf verschiedenen Oberflächen ein und desselben Substrats. Figur 4: Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Detektors mit Antriebsquelle und  Magnetic field sensors on different surfaces of one and the same substrate. Figure 4: embodiment of the detector according to the invention with drive source and
Magnetfeldsensoren auf separaten Substraten.  Magnetic field sensors on separate substrates.
Figur 5: Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Detektors mit zwei Antriebsquellen, die wahlweise die Flüssigkeit durch den Kanal treiben oder Objekte im Bereich derFigure 5: embodiment of the detector according to the invention with two drive sources, which selectively drive the liquid through the channel or objects in the region of
Magnetfeldsensoren aufkonzentrieren können. Can concentrate magnetic field sensors.
Figur 1 zeigt ein Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Detektors in Aufsicht. Ein piezoelektrisches Substrat (ohne Bezugszeichen) ist in einem Teilbereich durch metallische Interdigitalstrukturen (a), die mit Wechselspannung beaufschlagbar sind, als Antriebsquelle funktionalisiert. Dieses Substrat beherbergt zugleich mehrere Magnetfeldsensoren (c) innerhalb eines Kanals, von dem nur die seitlichen Begrenzungen (f) eingezeichnet sind. Indem die Antriebsquelle (a) das Substrat zu sinusförmigen Bewegungen anregt, treibt sie akusti- sehe Oberflächenwellen durch das Substrat. Wie durch die Pfeile symbolisiert ist, laufen diese Wellen in beiden Richtungen von der Antriebsquelle (a) weg. Nur der Anteil (b) sorgt dabei für den Vortrieb der Flüssigkeit. Der andere Anteil wird von einem Deflektor (d) abgelenkt, damit dieser Anteil mit dem Anteil (b) nicht interferiert und den Transport behindert. FIG. 1 shows an embodiment of the detector according to the invention in a plan view. A piezoelectric substrate (not numbered) is in a partial area by metallic Interdigital structures (a), which are acted upon by AC voltage, functionalized as a drive source. This substrate accommodates at the same time several magnetic field sensors (c) within a channel, of which only the lateral boundaries (f) are drawn. By stimulating the substrate to sinusoidal movements, the drive source (a) drives acoustic surface waves through the substrate. As symbolized by the arrows, these waves travel in both directions away from the drive source (a). Only the portion (b) ensures the propulsion of the liquid. The other part is deflected by a deflector (d) so that this part does not interfere with the part (b) and hinder the transport.
Figur 2 zeigt eine Seitenansicht des Detektors. In dieser Ansicht ist der Deflektor (d) nicht eingezeichnet. Hingegen ist die obere Begrenzung (f) des Kanals sichtbar. Im Kanal befindet sich eine Flüssigkeit mit mehreren Objekten, die jeweils durch magnetische Partikel (e) markiert sind. Indem diese Partikel (e) von der Welle (b) an den Magnetfeldsensoren (c) vorbeibewegt werden, erzeugen sie dort elektrische Signale. Figure 2 shows a side view of the detector. In this view, the deflector (d) is not drawn. On the other hand, the upper limit (f) of the channel is visible. The channel contains a liquid with several objects, each marked by magnetic particles (e). By passing these particles (e) from the shaft (b) past the magnetic field sensors (c), they generate electrical signals there.
Figur 3 zeigt ein anderes Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Detektors in Seiten- ansieht. Der als Antriebsquelle funktionalisierte Bereich (a) ist hier auf der einen Oberfläche und die Magnetfeldsensoren auf der anderen Oberfläche ein und desselben Substrats angeordnet. Wie durch die Pfeile symbolisiert, treibt die Antriebsquelle (a) zunächst eine akustische Volumenwelle durch das Substrat. Diese wird an der anderen Oberfläche in eine Oberflächenwelle (b) umgewandelt und treibt die Flüssigkeit durch den Kanal. Figur 4 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Detektors in Seitenansicht. Die Antriebsquelle (a) ist auf einem ersten Substrat angeordnet. Die Magnetfeldsensoren (c) sind auf einem hiervon separaten zweiten Substrat angeordnet. Beide Substrate zusammen begrenzen den Kanal. Dabei sind die Magnetfeldsensoren (c) von der Bewegung der Antriebsquelle (a) entkoppelt. FIG. 3 shows another embodiment of the detector according to the invention in side view. The area (a) functionalized as a drive source is here arranged on the one surface and the magnetic field sensors are arranged on the other surface of one and the same substrate. As symbolized by the arrows, the drive source (a) first drives a bulk acoustic wave through the substrate. This is converted to a surface wave (b) on the other surface and drives the liquid through the channel. FIG. 4 shows a further exemplary embodiment of the detector according to the invention in side view. The drive source (a) is arranged on a first substrate. The magnetic field sensors (c) are arranged on a separate second substrate. Both substrates together limit the channel. The magnetic field sensors (c) are decoupled from the movement of the drive source (a).
Figur 5 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Detektors in Aufsicht. In diesem Ausführungsbeispiel sind zwei Antriebsquellen (a) vorgesehen. Ist nur eine der Antriebsquellen (a) in Betrieb oder werden beide Antriebsquellen (a) genau gegenphasig betrieben, wird die Flüssigkeit in einer Richtung durch den Kanal getrieben, dessen seitliche Begrenzungen (f) eingezeichnet sind. Werden beide Antriebsquellen (a) gleichphasig betrieben, reichern sich die mit magnetischen Partikeln (e) markierten Objekte in den Wellenbäuchen der akustischen Oberflächenwelle an. In einem dieser Druckknoten befinden sich die Magnetfeldsensoren (c). Sind die magnetischen Partikel (e) nur in geringer Konzentration in der Flüssigkeit vorhanden, kann ihre lokale Konzentration im Bereich der Magnetfeldsensoren (c) auf diese Weise über die Nachweisgrenze gehoben werden. FIG. 5 shows a further embodiment of the detector according to the invention in a top view. In this embodiment, two drive sources (a) are provided. If only one of the drive sources (a) is in operation or if both drive sources (a) are operated in exactly opposite phase, the fluid is driven in one direction through the channel whose lateral boundaries (f) are drawn. If both drive sources (a) are operated in phase, the objects marked with magnetic particles (e) accumulate in the wave taps of the surface acoustic wave. In one of these pressure nodes are the magnetic field sensors (c). If the magnetic particles (e) are only present in a low concentration in the liquid, their local concentration in the region of the magnetic field sensors (c) can be raised above the detection limit in this way.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e Patent claims
1. Detektor für magnetische Partikel in einer Flüssigkeit mit einem Substrat, auf dem ein Magnetfeldsensor angeordnet ist, gekennzeichnet durch mindestens einen auf dem Substrat angeordneten, am Magnetfeldsensor vorbeigeführten Kanal zur Führung der Flüssigkeit sowie eine Antriebsquelle zur Erzeugung einer Relativbewegung zwischen der Flüssigkeit und dem Kanal. 1. A detector for magnetic particles in a liquid having a substrate on which a magnetic field sensor is arranged, characterized by at least one arranged on the substrate, past the magnetic field sensor channel for guiding the liquid and a drive source for generating a relative movement between the liquid and the channel ,
2. Detektor nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Kanal in einem Abstand von 50 μΓΠ oder weniger am Magnetfeldsensor vorbeigeführt ist. 2. A detector according to claim 1, characterized in that the channel is guided past the magnetic field sensor at a distance of 50 μΓΠ or less.
3. Detektor nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass die kleinste Dimension der Eintrittsöffnung in den Kanal und/oder die kleinste Dimension des Querschnitts durch den Kanal am Ort mindestens eines Magnetfeldsensors 100 μηι oder weniger betragen. 3. A detector according to any one of claims 1 to 2, characterized in that the smallest dimension of the inlet opening into the channel and / or the smallest dimension of the cross section through the channel at the location of at least one magnetic field sensor 100 μηι or less.
4. Detektor nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch eine Antriebsquelle, die eine periodische Relativbewegung zwischen der Flüssigkeit und dem Kanal zu erzeugen vermag. 4. Detector according to one of claims 1 to 3, characterized by a drive source capable of generating a periodic relative movement between the liquid and the channel.
5. Detektor nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch eine Antriebsquelle, die das Substrat als Ganzes durch die Flüssigkeit zu bewegen vermag. 5. A detector according to any one of claims 1 to 4, characterized by a drive source capable of moving the substrate as a whole through the liquid.
6. Detektor nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Antriebsquelle auf einem ersten Substrat angeordnet oder ein Teil dieses Substrats ist und dass der Magnetfeldsensor auf einem vom ersten Substrat separaten zweiten Substrat angeordnet ist. 6. A detector according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the drive source is arranged on a first substrate or a part of this substrate and that the magnetic field sensor is arranged on a second substrate separate from the first substrate.
7. Detektor nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberflächen beider Substrate einander zugewandt sind und den Kanal begrenzen. 7. A detector according to claim 6, characterized in that the surfaces of both substrates face each other and define the channel.
8. Detektor nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet durch eine Antriebsquelle, die mindestens ein Substrat in Richtung des Kanals zu dehnen und/oder zu stauchen vermag. 8. A detector according to any one of claims 1 to 7, characterized by a drive source, which is capable of stretching and / or compressing at least one substrate in the direction of the channel.
9. Detektor nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Substrat piezoelektrisch und mindestens in einem Teilbereich als Antriebsquelle funktionalisiert ist. 9. A detector according to one of claims 1 to 8, characterized in that at least one substrate is piezoelectrically and at least in a partial area functionalized as a drive source.
10. Detektor nach einem der Ansprüche 1 bis 9, gekennzeichnet durch eine Antriebsquelle, die akustische Oberflächenwellen durch mindestens ein Substrat zu treiben vermag. 10. A detector according to any one of claims 1 to 9, characterized by a drive source capable of driving surface acoustic waves through at least one substrate.
11. Detektor nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch eine derartige Anordnung der Antriebsquelle, dass der Wellenvektor der akustischen Oberflächenwelle mit mindestens einer Begrenzung des Substrats, auf die die akustische Oberflächenwelle auftrifft, keinen rechten Winkel einschließt. 11. A detector according to claim 10, characterized by such an arrangement of the drive source that the wave vector of the surface acoustic wave with at least one boundary of the substrate, which is incident on the surface acoustic wave, does not include a right angle.
12. Detektor nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass der Wellenvektor mit der Begrenzung einen Winkel zwischen 30° und 60° einschließt. 12. A detector according to claim 11, characterized in that the wave vector with the boundary forms an angle between 30 ° and 60 °.
13. Detektor nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass er De- flektor- oder Absorptionsstrukturen zur Ablenkung bzw. Abschwächung akustischer Oberflächenwellen aufweist, die von der Antriebsquelle in die dem Magnetfeldsensor abgewandte Richtung laufen oder aber von der Antriebsquelle über den Magnetfeldsensor hinauslaufen. 13. A detector according to any one of claims 10 to 12, characterized in that it has deflector or absorption structures for deflecting or attenuating surface acoustic waves which run from the drive source in the direction away from the magnetic field sensor or from the drive source via the magnetic field sensor run out.
14. Detektor nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Substrat mechanisch an ein piezoelektrisches Element als Antriebsquelle angekoppelt ist. 14. A detector according to any one of claims 1 to 13, characterized in that at least one substrate is mechanically coupled to a piezoelectric element as a drive source.
15. Detektor nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Antriebsquelle auf der einen Oberfläche und der Magnetfeldsensor auf der anderen Oberfläche ein und desselben Substrats angeordnet sind. 15. A detector according to any one of claims 1 to 14, characterized in that the drive source on one surface and the magnetic field sensor on the other surface of one and the same substrate are arranged.
16. Detektor nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Kanal an einer Magnetfeldquelle vorbeigeführt ist. 16. A detector according to any one of claims 1 to 15, characterized in that the channel is guided past a magnetic field source.
17. Detektor nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass der Magnetfeldsensor als Stapelung von Funktionsschichten ausgestaltet ist, deren Magnetostriktionen und/oder magnetoakustische Kopplungskonstanten sich gegenseitig aufheben. 17. A detector according to one of claims 1 to 16, characterized in that the magnetic field sensor is configured as a stack of functional layers whose magnetostrictions and / or magnetoacoustic coupling constants cancel each other out.
18. Detektor nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Magnetfeldsensor ein spintronischer Sensor mit einem antiferromagnetisch gepinnten Fer- romagneten ist, wobei die Richtung der antiferromagnetischen Kopplung zwischen dem Ferromagneten und der Pinningschicht mit dem Wellenvektor der in den Magnetfeldsensor eingekoppelten Schwingungen einen Winkel von 45° oder weniger einschließt. 18. A detector according to any one of claims 1 to 17, characterized in that the magnetic field sensor is a spintronic sensor with an antiferromagnetically pinned Fer- romagneten, wherein the direction of the antiferromagnetic coupling between the ferromagnet and the pinning layer with the wave vector of the injected into the magnetic field sensor oscillations an angle of 45 ° or less.
19. Detektor nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass der Magnetfeldsensor zu der folgenden Gruppe gehört: 19. A detector according to any one of claims 1 to 18, characterized in that the magnetic field sensor belongs to the following group:
• planarer-Hall-Effekt-Sensor  • planar Hall effect sensor
• anomaler-Hall-Effekt-Sensor  • anomalous Hall effect sensor
• Magnetfeldsensor auf der Basis des Tunnel-Magnetwiderstands  • Magnetic field sensor based on tunnel magnetoresistance
• Magnetfeldsensor auf der Basis des elektrischen Widerstands von magnetischen Domänenwänden  • Magnetic field sensor based on the electrical resistance of magnetic domain walls
• Magnetfeldsensor auf der Basis des Spin-Torque-Transfer-Effekts  • Magnetic field sensor based on the spin-torque transfer effect
• Magnetfeldsensor auf der Basis des anisotropen Magnetwiderstands  • Magnetic field sensor based on the anisotropic magnetoresistance
• Magnetfeldsensor auf der Basis des Riesenmagnetwiderstands  • Magnetic field sensor based on giant magnetoresistance
• Magnetfeldsensor auf der Basis des Spin-Hall-Effektes  • Magnetic field sensor based on the spin-reverb effect
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