이에 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 완제품 보관 도중에는 물론, 환자가 약물을 복용한 이후에 인체의 장관 내 알칼리 환경에서도 활성성분을 화학적으로 안정하게 유지시켜 주는 안정화된 에페리손 의약 조성물을 제공하는 것이다. The problem to be solved by the present invention is to provide a stabilized eferison pharmaceutical composition that keeps the active ingredient chemically stable during storage of the finished product, as well as in the alkaline environment of the human intestinal tract after the patient takes the drug.
또한 본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 1일 1회 또는 1일 2회 복용 시에도 유용한 치료 효과를 발현할 수 있도록 이중 방출특성을 갖는 에페리손 함유 서방성 제제를 제공하는 것이다.In addition, another problem to be solved by the present invention is to provide a sustained release formulation containing eferisone having a dual release property to express a useful therapeutic effect even when taken once or twice daily.
본 발명에 따른 안정화된 에페리손 의약 조성물은 에페리손 염과 산성화제를 포함하여 이루어지되, 0.5%(W/V) 수성용액의 산도가 pH 0.5 ∼ pH 5.6 이고, 상기 산성화제는 산성 pH 조절제, 또는 물에 현탁, 용해, 팽윤 또는 혼화되었을 때 pH 5.0 이하를 나타내는 부형제 중에서 선택된 것임을 특징으로 한다.The stabilized eferison pharmaceutical composition according to the present invention comprises an eferison salt and an acidifying agent, wherein the acidity of the 0.5% (W / V) aqueous solution is pH 0.5 to pH 5.6, and the acidifying agent is an acidic pH adjusting agent, Or an excipient which exhibits a pH of 5.0 or lower when suspended, dissolved, swelled or miscible in water.
먼저 활성성분인 에페리손은 약제학적으로 허용 가능한 염 형태를 모두 포함하지만, 바람직한 염은 염산염이고, 염산 에페리손의 유효량은 150 ∼ 300mg/일이다. First, the active ingredient eferison includes all pharmaceutically acceptable salt forms, but the preferred salt is hydrochloride, and the effective amount of eferison hydrochloride is 150-300 mg / day.
그리고 상기 산성화제는 본 발명의 의약 조성물을 0.5%(W/V) 수성용액으로 제조했을 때 그 산도가 pH 0.5 ~ 5.6이 되도록 조절해 주는 기능을 하며, 이러한 산성 환경 하에서 활성성분인 에페리손은 완제품 저장 도중에는 물론, 복용 후 장관 내 알카리 환경에서도 화학적 안정성을 갖게 된다. 따라서, 상기 산성화제의 함량은 상기 의약 조성물의 0.5%(W/V) 수성용액이 pH 0.5 ∼ 5.6의 산도를 갖는 양을 포함한다. And when the acidifying agent is prepared in 0.5% (W / V) aqueous solution of the pharmaceutical composition of the present invention functions to adjust the pH so that the pH 0.5 ~ 5.6, the active ingredient eferison under such an acidic environment It has chemical stability during storage of the finished product and in the intestinal alkaline environment after taking it. Therefore, the content of the acidifying agent includes an amount in which the 0.5% (W / V) aqueous solution of the pharmaceutical composition has an acidity of pH 0.5 to 5.6.
본 발명에 따른 에페리손 의약 조성물의 0.5%(W/V) 수성용액의 산도가 pH 0.5 미만이면 너무 강한 산 특성으로 인해 복용 시 환자의 구강 및 식도 점막을 손상할 우려가 있기 때문에 바람직하지 않다. 또한 상기 산도가 pH 5.6을 초과하여 알칼리화 되면, 활성성분의 안정성이 현저히 떨어지게 되고, 특히 약물 복용 이후 장관 내부의 알칼리 환경에서 활성성분의 분해를 차단할 수 없는 문제가 발생한다.If the acidity of the 0.5% (W / V) aqueous solution of the eferrizone pharmaceutical composition according to the present invention is less than pH 0.5, it is not preferable because the acid property of the efferison can damage the oral cavity and esophageal mucosa of the patient when taken. In addition, when the acidity is alkalinized above pH 5.6, the stability of the active ingredient is remarkably degraded, and in particular, the problem of preventing the decomposition of the active ingredient in the alkaline environment inside the intestine after taking the drug occurs.
본 발명에서 상기 산성화제로는 산성 pH 조절제, 또는 물에 현탁, 용해, 팽윤 또는 혼화(miscible)되었을 때 pH 5.0 이하를 나타내는 부형제를 사용할 수 있다. 여기서 상기 산성 pH 조절제로는 알긴산(Alginic acid), 아세트산(Acetic acid), 포름산(Formic acid), 아디프산(Adipic acid), 에데트산(Edetic acid), 푸마르산(Fumaric acid), 젖산(Lactic acid), 말산(Malic acid), 말레산(Maleic acid), 팔미트산(Palmitic acid), 프로피온산(Propionic acid), 소르빈산(Sorbic acid), 스테아르산(Stearic acid), 주석산(Tartaric acid), 아스코르빈산(Ascorbic acid), 에리소르빈산(Erythorbic Acid), 시트르산(Citric acid), 옥살산(Oxalic acid), 숙신산(Succinic acid), 톨루엔 설폰산, 메탄 설폰산, 질산, 염산, 인산, 황산 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용할 수 있으며, 특히 시트르산이 가장 바람직하다. In the present invention, the acidifying agent may be an acidic pH adjusting agent or an excipient exhibiting a pH of 5.0 or less when suspended, dissolved, swelled or miscible in water. The acidic pH adjusting agent may include alginic acid, acetic acid, formic acid, adipic acid, edetic acid, fumaric acid, and lactic acid. ), Malic acid, maleic acid, maleic acid, palmitic acid, propionic acid, sorbic acid, stearic acid, tartaric acid, ascorbic acid Any one selected from ascorbic acid, erythorbic acid, citric acid, oxalic acid, succinic acid, toluene sulfonic acid, methane sulfonic acid, nitric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid The above can be used and citric acid is the most preferable.
또한, 상기 부형제로는 물에 현탁, 용해, 팽윤 또는 혼화(miscible) 되었을 때 pH 5.0 이하를 나타내는 모든 부형제를 사용할 수 있으나, 보다 구체적으로는 카보머(Carbomer), 폴리카르보필(Polycarbophil), 폴리덱스트로스(Polydextrose) 중에서 선택된 1종 이상을 사용하는 것이 바람직하다. In addition, the excipient may be any excipient having a pH of 5.0 or less when suspended, dissolved, swelled, or miscible in water, and more specifically, carbomer, polycarbophil, polydextrose. It is preferable to use one or more selected from (Polydextrose).
일반적으로 약물 복용 후 초기 시점에서 활성성분의 방출속도가 목표 용출율 보다 너무 낮게 되면 환자가 빠른 약효를 얻을 수 없고, 반대로 목표 용출율을 초과하게 되면 복용 초기 도즈 덤핑 등의 문제로 체내 혈중농도가 과다 상승하여 환자가 위험해지는 문제가 발생할 수 있다. 그리고, 중간 또는 최종 시점에서의 방출속도가 목표 용출율에 비해 너무 빠르면, 다음 복용 시점까지 약물의 유효 혈중농도를 유지할 수 없어 효과적인 치료효과를 기대할 수 없게 되고, 목표 용출율에 비해 너무 늦으면, 지속적인 혈중 농도를 유지할 수 없을 뿐 아니라, 다음 투여 용량에 의해 약물의 체내 농도가 추가 상승되어 부작용을 야기할 우려가 있다. 따라서 약물 복용 이후에 시간대별로 방출 함량을 조절하는 것은 원하는 치료 목적을 달성하는데 매우 중요한 요소이다.In general, if the release rate of the active ingredient is too low than the target dissolution rate at the initial time after taking the drug, the patient cannot obtain the fast drug. On the contrary, if the target dissolution rate is exceeded, the blood concentration in the body is excessively increased due to problems such as initial dose dosing. This may cause problems for the patient. If the release rate at the intermediate or final time point is too fast for the target dissolution rate, the effective blood concentration of the drug cannot be maintained until the next dose, so that an effective therapeutic effect cannot be expected. If the release rate is too late for the target dissolution rate, the continuous blood concentration is maintained. In addition, there is a concern that the next dose may further increase the body's concentration of the drug, causing side effects. Therefore, controlling the release content over time after taking the drug is a very important factor in achieving the desired therapeutic purpose.
본 발명에 따른 에페리손 함유 서방성 제제는 복용 초기에 신속한 근이완 및 진통 효과를 얻기 위한 속효성과, 1일 1회 또는 2회 복용이 가능한 지효성을 동시에 나타내는 이중 방출특성을 갖는다. 이러한 이중방출 특성을 갖기 위하여 본 발명의 서방성 제제는 활성성분인 에페리손 염과 산성화제 이외에 추가적으로 상기 에페리손 염 1 중량부에 대하여 0.05 ∼ 3 중량부, 바람직하기로는 0.1 ∼ 2.5 중량부의 지연방출제를 포함한다. Eperisone-containing sustained-release preparation according to the present invention has a dual release property that exhibits both fast-acting for obtaining rapid muscle relaxation and analgesic effect at the beginning of the administration, and sustained release that can be taken once or twice a day. In order to have such a double-release property, the sustained-release preparation of the present invention is 0.05 to 3 parts by weight, preferably 0.1 to 2.5 parts by weight, with respect to 1 part by weight of the eferison salt in addition to the active ingredient eferison salt and an acidifying agent. Includes the first.
이때, 상기 지연방출제로는 셀룰로오스 유도체로서, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스; 친수성 중합체로는 폴리사카라이드, 폴리아크릴레이트, 하이드로겔, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴, 폴리에틸렌 옥사이드, 마그네슘알루미늄실리케이트, 전분 유도체, 또는 이들의 혼합물; 소수성 중합체로는 아크릴산과 메타크릴산에스터의 공중합체, 폴리에틸렌, 폴리아미드, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알콜, 또는 이들이 혼합물; 비수용성 중합체로서 폴리아크릴산, 아크릴 수지, 아크릴 라텍스 분산물, 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용할 수 있다. At this time, the delayed release agent is a cellulose derivative, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose; Hydrophilic polymers include polysaccharides, polyacrylates, hydrogels, polyvinyl alcohols, polyvinylpyrrolidones, carbopol, polyethylene oxides, magnesium aluminum silicates, starch derivatives, or mixtures thereof; Hydrophobic polymers include copolymers of acrylic acid and methacrylic acid esters, polyethylene, polyamides, polyvinylchloride, polyvinylacetate, polyvinyl alcohol, or mixtures thereof; As the water-insoluble polymer, any one or more selected from polyacrylic acid, acrylic resin, acrylic latex dispersion, cellulose acetate phthalate, polyvinylacetate phthalate, and hydroxypropylmethylcellulose phthalate can be used.
상기 지연방출제는 초기 방출속도나 효과발현 지속정도 등에 따라 사용량을 조절할 수 있다. 또한, 상기 지연방출제는 단독 또는 혼합한 것을 사용할 수 있으며, 단독으로 사용할 경우 하이드록시프로필메칠셀룰로오스가 바람직하고, 혼합하여 사용할 경우에는 친수성 중합체 및 소수성 중합체 혼합물로써 폴리비닐피롤리돈과 폴리비닐아세테이트가 2 : 8 중량부로 혼합된 것이 바람직하다.The delayed release agent may adjust the amount used according to the initial release rate or the duration of effect expression. In addition, the delayed-release agent may be used alone or mixed, hydroxypropyl methyl cellulose is preferred when used alone, polyvinylpyrrolidone and polyvinylacetate as a mixture of hydrophilic polymer and hydrophobic polymer when used alone It is preferable that 2: 8 weight part mixed.
상기 에페리손 함유 서방성 제제는 1일 1회 복용이 가능한 제1 서방성 제제와, 1일 2회 복용이 가능한 제2 서방성 제제를 포함한다. 상기 제1 서방성 제제는 용출 초기 60분 이내에 활성성분 함량의 30 ~ 50 중량%, 6시간 이내 55 ~ 75 중량%, 그리고 24시간 이내 85 중량% 이상 용출되는 특성을 갖는다. 그리고 상기 제2 서방성 제제는 용출 초기 15분 이내에 활성성분 함량의 15 ~ 55 중량%, 1시간 이내 55 ~ 75 중량%, 3시간 이내 85 중량% 이상 용출되는 특성을 갖는다. 상기 제1 서방성 제제와 제2 서방성 제제는 필요에 따라 활성성분과 방출지연제의 함량을 적절히 조절함으로써 조제 가능하다.The ephericone-containing sustained-release preparation includes a first sustained-release preparation that can be taken once a day and a second sustained-release preparation that can be taken twice a day. The first sustained-release preparation has the property of eluting 30 to 50% by weight of the active ingredient content within 60 minutes of initial dissolution, 55 to 75% by weight within 6 hours, and 85% by weight or more within 24 hours. In addition, the second sustained-release preparation has a characteristic of eluting 15 to 55% by weight of the active ingredient content within 15 minutes of the initial dissolution, 55 to 75% by weight within 1 hour, and 85% by weight or more within 3 hours. The first sustained-release preparation and the second sustained-release preparation can be prepared by appropriately adjusting the contents of the active ingredient and the release delaying agent as necessary.
본 발명의 에페리손 함유 서방성 제제가 1일 1회 또는 1일 2회 복용만으로 1일 3회 복용과 동일한 약리 효과를 나타내기 위해서는 위장관 내에서 지속적으로 활성성분을 방출해야 한다. 그런데, 에페리손은 장관내 환경인 알칼리에 매우 불안정한 특성이 있고, 또한 약물의 흡수 부위도 주로 위장관 상부에 위치하고 있기 때문에 가급적이면 산성 환경인 위에 오랜 동안 체류시킬 필요가 있다. 따라서, 통상의 플로팅(Floating) 시스템이나 위부착 시스템, 팽윤시스템 등의 위내 체류 시스템을 이용하는 것이 바람직하며, 특히 제제 전체의 비중을 위액의 비중과 유사하거나 낮은 범위로 조절하는 것이 바람직하다. In order to achieve the same pharmacological effect as the three doses of eferison containing sustained-release preparation of the present invention only once or twice daily, the active ingredient must be continuously released in the gastrointestinal tract. By the way, Eperisone is very unstable to alkali, which is an intestinal environment, and since the absorption site of the drug is mainly located in the upper gastrointestinal tract, it is necessary to stay for a long time in an acidic environment if possible. Therefore, it is preferable to use a conventional intragastric retention system such as a floating system, a gastric adhesion system, a swelling system, and in particular, it is preferable to adjust the specific gravity of the entire formulation to a range similar to or lower than that of the gastric juice.
구체적으로 폴리프로필렌 폼파우더(Accurel) 또는 다공성 칼슘실리케이트(Florite) 등의 낮은 밀도를 나타내는 부형제를 사용하여 서방성 제제의 비중이 pH 1 수용액에서 0.5 ∼ 1.2 g/ml의 범위를 갖는 것이 좋다. 왜냐하면, 서방성 제제의 비중이 1.2 g/ml를 초과하면, 위액보다 비중이 높아서 위의 하부로 가라앉게 되고, 이렇게 되면 위에 체류한 상태에서 계속하여 약물을 방출하고자 하는 목적을 달성할 수 없게 된다. 또한, 상기 서방성 제제의 비중이 0.5 g/ml 보다 낮게 되면, 고형제로서의 형상을 유지하지 못하고 분말 또는 과립상으로 쉽게 부서지기 때문에 제조 및 유통 중의 취급에 문제가 있게 된다. 상기 서방성 제제의 바람직한 비중 범위는 0.8 ∼ 1.2g/ml 이다. Specifically, it is preferable that the specific gravity of the sustained release formulation is in the range of 0.5 to 1.2 g / ml in an aqueous solution of pH 1 using an excipient exhibiting a low density such as polypropylene form powder (Accurel) or porous calcium silicate (Florite). Because if the specific gravity of the sustained-release preparation exceeds 1.2 g / ml, the specific gravity is higher than the gastric juice to sink to the lower part of the stomach, which will not achieve the purpose of continuing to release the drug while staying in the stomach . In addition, when the specific gravity of the sustained-release preparation is lower than 0.5 g / ml, there is a problem in handling during manufacture and distribution because it does not maintain its shape as a solid and easily breaks into a powder or granular form. The specific specific gravity range of the sustained release formulation is 0.8 to 1.2 g / ml.
또한, 본 발명의 에페리손 함유 서방성 제제는 통상의 위내 체류 시스템으로써 제제 내에 중탄산나트륨을 비롯한 공지된 모든 가스발생제를 포함할 수 있다. 이때 상기 가스발생제는 활성성분의 안정성에 악영향을 미치지 않도록 하기 위하여 활성성분과의 접촉을 피할 수 있도록 별도로 분리된 외부층에 위치시키는 것이 바람직하며, 특히 상기 이중 방출특성을 저해하지 않도록 정제 등의 한 면에만 접촉하는 것이 바람직하다. 또한 상기 서방성 제제 내부의 pH는 가스발생제가 포함된 층을 제외한 약물층만의 pH가 0.5 내지 5.6이 되도록 조정하는 것이 필요하다.In addition, the eferison containing sustained release formulations of the present invention may include all known gas generants, including sodium bicarbonate, in the formulation as a conventional intragastric retention system. At this time, the gas generating agent is preferably placed in a separate outer layer to avoid contact with the active ingredient in order not to adversely affect the stability of the active ingredient, in particular, such as tablets so as not to inhibit the double release characteristics It is preferable to contact only one side. In addition, the pH of the sustained-release preparation needs to be adjusted so that the pH of only the drug layer except for the layer containing the gas generator is 0.5 to 5.6.
한편, 본 발명에 따른 에페리손 함유 서방성 제제는 추가적으로 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)를 포함할 수 있는데, 구체적으로는 아세클로페낙, 디클로페낙, 멜록시캄, 나프록센, 이부프로펜, 덱시부프로펜, 록소프로펜, 잘토프로펜, 펠비낙, 케토프로펜, 에토돌락, 나부메톤, 셀레콕시브, 니메설리드 중에서 선택된 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 이와 같이 상기 서방성 제제가 비스테로이드성 소염진통제를 포함하면, 두 약물간의 상승효과를 통해 소염작용은 물론 진통효과까지 함께 얻을 수 있는 장점이 있고, 따라서 환자들의 복용 편리성을 증진시켜 복약순응도를 높일 수 있게 된다. Meanwhile, the eferisone-containing sustained-release preparation according to the present invention may additionally include nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), specifically, aceclofenac, diclofenac, meloxycamp, naproxen, ibuprofen, dexibuprofen, and roxofol. It may include any one or more selected from lofen, zaltoprofen, felbinac, ketoprofen, etodolak, nabumetone, celecoxib, nimesulide. As such, when the sustained-release preparation contains a nonsteroidal anti-inflammatory drug, the anti-inflammatory effect and the analgesic effect can be obtained together through the synergistic effect between the two drugs, thus enhancing the convenience of taking patients to improve medication compliance. It can be increased.
마지막으로 본 발명의 에페리손 함유 서방성 제제는 활성성분인 에페리손 염과 산성화제 및 지연방출제를 함께 혼합한 다음, 이를 통상적인 직타법이나 습식법, 건식법 등을 통해 제조할 수 있으며, 과립, 비드, 펠렛, 2상 이상을 포함하는 정제 형태나 캡슐, 다층, 코팅, 유핵, 매트릭스 형태 등의 일반 제제는 물론, 위 또는 위장관 상부에서 서방출되는 모든 방출제어형 제제를 포함한다. Finally, the ephericone-containing sustained-release preparation of the present invention may be prepared by mixing the active ingredient, the eferison salt, the acidifying agent and the delayed-release agent together, and then using a conventional direct method, a wet method, a dry method, granules, It includes all types of controlled release preparations, such as beads, pellets, tablets or capsules containing two or more phases, capsules, multilayers, coatings, nucleus, matrix, etc., as well as sustained release from the stomach or upper gastrointestinal tract.
본 발명에 따른 안정화된 에페리손 의약 조성물은 산성화제가 활성성분 주변의 분위기를 pH를 5.6 이하의 범위로 유지시켜 줌으로써, 완제품 보관 도중에는 물론, 환자가 약물을 복용한 이후에 인체의 장관 내 알칼리 환경에서도 종래의 시판 제제에 비해 활성성분의 화학적 안정성을 20배 이상 향상시켜 주는 효과가 있다.The stabilized eferrizone pharmaceutical composition according to the present invention has an acidifying agent that maintains the atmosphere around the active ingredient in a pH range of 5.6 or less, so that even during storage of the finished product, even in the alkaline environment of the intestinal tract after the patient has taken the drug. Compared with conventional commercial formulations, there is an effect of improving the chemical stability of the active ingredient 20 times or more.
또한 본 발명의 안정화된 에페리손 함유 서방성 제제는 활성성분과 산성화제 및 방출지연제를 포함하고 있어서 속효성과 지효성의 이중 방출특성을 갖추고 있으며, 나아가 1일 1회 또는 1일 2회 복용이 가능하기 때문에 환자들의 복약 순응도를 향상시킬 수 있는 효과가 있다.In addition, the stabilized sustained-release preparation containing eferisone of the present invention contains an active ingredient, an acidifying agent and a release delaying agent, which has dual release properties of fast-acting and sustained release, and can be taken once or twice a day. Because it is effective to improve patient compliance.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.Hereinafter, preferred examples are provided to aid in understanding the present invention. However, the following examples are merely provided to more easily understand the present invention and do not limit the scope of the present invention.
실시예 1Example 1
염산에페리손 75.0g, 미결정셀룰로오스 40.0g, 콜리돈 에스알(Kollidon SR) 72.5g, 카보머 5.0g 및 시트르산 4.0g을 달아 비닐백에 넣고, 10분간 혼합하였다. 상기 콜리돈 에스알은 BASF사 상품명으로서, 폴리비닐 피롤리돈과 폴리비닐 아세테이트가 2 : 8 중량부로 혼합된 방출지연제이다. 75.0 g of eferisone hydrochloride, 40.0 g of microcrystalline cellulose, 72.5 g of Kollidon SR, 5.0 g of carbomer, and 4.0 g of citric acid were weighed into a plastic bag and mixed for 10 minutes. The collidone SL is a trade name of BASF, which is a release retardant in which polyvinyl pyrrolidone and polyvinyl acetate are mixed in an amount of 2: 8 parts by weight.
추가로 콜로이드성 이산화규소 1.5g 및 스테아르산 마그네슘 2.0g을 달아 50 메쉬(mesh) 체에 사과(sifting)한 후 투입하여 3분간 혼합하였다. 이 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 염산 에페리손 150mg이 함유된 400mg 정제를 제조하였다. In addition, 1.5 g of colloidal silicon dioxide and 2.0 g of magnesium stearate were weighed and appled into a 50 mesh sieve, and then mixed and mixed for 3 minutes. The mixture was compressed in a tablet press to prepare 400 mg tablets containing 150 mg of eferisone hydrochloride per tablet.
실시예 2Example 2
염산에페리손 75.0g, 미결정셀룰로오스 55.0g, 콜리돈에스알 50.0g 및 카보머 15.0g을 달아 비닐백에 넣고 10분간 혼합하였다. 추가로 콜로이드성 이산화규소 3.0g 및 스테아르산마그네슘 2.0g을 달아 50 메쉬 체에 사과(sifting)한 후 투입하여 3분간 혼합하였다. 이 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 염산 에페리손 150mg이 함유된 400mg 정제를 제조하였다. 75.0 g of eferisone hydrochloride, 55.0 g of microcrystalline cellulose, 50.0 g of collidone AL and 15.0 g of carbomer were weighed and mixed in a plastic bag for 10 minutes. In addition, 3.0 g of colloidal silicon dioxide and 2.0 g of magnesium stearate were weighed and appled into 50 mesh sieves, and then mixed for 3 minutes. The mixture was compressed in a tablet press to prepare 400 mg tablets containing 150 mg of eferisone hydrochloride per tablet.
실시예 3Example 3
염산에페리손 300.0g, 미결정셀룰로오스 368.0g, 하이드록시프로필 메칠셀룰로오스 100.0g, 카보머 4.0g 및 시트르산 16.0g을 달아 스피드믹서(기산기계, KM-5)에 넣고, 아지테이터로 100rpm으로 회전하여 3분간 혼합하였다. 추가로 물을 넣어 아지테이터 100rpm, 초파 1500rpm으로 회전하여 3분간 회전하여 과립물이 형성되도록 하였다. 300.0 g of Ephericone hydrochloride, 368.0 g of microcrystalline cellulose, 100.0 g of hydroxypropyl methyl cellulose, 4.0 g of carbomer, and 16.0 g of citric acid were added to a speed mixer (KM-5) and rotated at 100 rpm using an agitator. Mix for 3 minutes. Further water was added to rotate the agitator 100rpm, microwave 1500rpm to rotate for 3 minutes to form granules.
상기 과립물을 오븐에서 50℃ 조건으로 2시간 동안 건조한 후, 오실레이터(Oscillator, ERWEKA사 AR-402)에서 20 메쉬(표준 규격 KSA5101-1)를 이용하여 분쇄 및 정립하여 과립물을 제조하였다. The granules were dried in an oven at 50 ° C. for 2 hours, and then ground and granulated using an oscillator (Oscillator, ERWEKA AR-402) using 20 mesh (standard standard KSA5101-1) to prepare granules.
추가로 콜로이드성 이산화규소 4.0g 및 스테아르산 마그네슘 8.0g을 달아 50메쉬체에 사과한 후, 투입하여 비닐백에서 3분간 혼합하였다. 이 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 염산 에페리손 150mg이 함유된 400mg 정제를 제조하였다. Further, 4.0 g of colloidal silicon dioxide and 8.0 g of magnesium stearate were weighed and appled in a 50 mesh sieve, and then added and mixed in a plastic bag for 3 minutes. The mixture was compressed in a tablet press to prepare 400 mg tablets containing 150 mg of eferisone hydrochloride per tablet.
실시예 4 Example 4
상기 실시예 3에서 시트르산 16.0g 대신에 알긴산 16.0g을 사용하는 것 이외에는 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다. Tablets were prepared in the same manner as in Example 3, except that 16.0 g of alginic acid was used instead of 16.0 g of citric acid in Example 3.
실시예 5Example 5
상기 실시예 3에서 시트르산 16.0g 대신에 주석산 16.0g을 사용하는 것 이외에는 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다. Tablets were prepared in the same manner as in Example 3, except that 16.0 g of tartaric acid was used instead of 16.0 g of citric acid in Example 3.
실시예 6Example 6
염산에페리손 300.0g, 미결정셀룰로오스 399.0g, 시트르산 30.0g 및 유드라짓(Eudragit) RS PO 24.0g을 달아 스피드믹서(기산기계, KM-5)에 넣고 아지테이터 100rpm으로 회전하여 3분간 혼합하였다. 상기 유드라짓은 EVONIK Industries 회사 상품명으로서, 아크릴산과 메타크릴산 에스터의 공중합체이다.300.0 g of Ephericone hydrochloride, 399.0 g of microcrystalline cellulose, 30.0 g of citric acid and 24.0 g of Eudragit RS PO were added to a speed mixer (KM-5), and the mixture was spun at 100 rpm and mixed for 3 minutes. . Eudragit is a copolymer of acrylic acid and methacrylic acid ester under EVONIK Industries.
추가로 에탄올을 넣어 아지테이터 100rpm, 초파 1500rpm으로 회전하여 3분간 회전하여 과립물이 형성되도록 하였다. 상기 과립물을 오븐에서 50℃ 조건으로 1시간 동안 건조한 후 오실레이터(Oscillator, ERWEKA사 AR-402)에서 20 메쉬(표준 규격 KSA5101-1)를 이용하여 분쇄 및 정립하여 과립물을 제조하였다. In addition, ethanol was added to rotate the agitator 100rpm, microwave 1500rpm to rotate for 3 minutes to form a granule. The granules were dried in an oven at 50 ° C. for 1 hour, and then ground and granulated using an oscillator (Oscillator, ERWEKA AR-402) using 20 mesh (standard standard KSA5101-1) to prepare granules.
추가로 스테아르산마그네슘 7.0g을 달아 50 메쉬 체에 사과한 후 투입하여 비닐백에서 3분간 혼합하고, 이 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 염산에페리손150mg이 함유된 380mg 정제를 제조하였다.Further, 7.0 g of magnesium stearate was weighed and appled into a 50 mesh sieve, and then mixed and mixed in a plastic bag for 3 minutes, and the mixture was compressed in a tableting machine to prepare 380 mg tablets containing 150 mg of eferisone hydrochloride per tablet.
실시예 7Example 7
염산에페리손 150.0g, 미결정셀룰로오스 33.8g, 콜리돈에스알 110.0g, 카보머 12.0g 및 시트르산 8.0g을 달아 비닐백에 넣고 10분간 혼합하였다. 추가로 콜로이드성이산화규소 3.0g 및 스테아르산마그네슘 3.2g을 달아 50 메쉬 체에 사과한 후 투입하여 3분간 혼합하여 약물층 혼합물을 제조하였다. 150.0 g of eferison hydrochloride, 33.8 g of microcrystalline cellulose, 110.0 g of collidone AL, 12.0 g of carbomer, and 8.0 g of citric acid were weighed into a plastic bag and mixed for 10 minutes. Further, 3.0 g of colloidal silicon oxide and 3.2 g of magnesium stearate were weighed and appled in a 50 mesh sieve, and then mixed for 3 minutes to prepare a drug layer mixture.
이와 별도로 미결정셀룰로오스 22.8g, 콜리돈 에스알 80.0g, 카포머 6.0g, 구연산 5.0g 및 중탄산나트륨 15.0g을 달아 비닐백에 넣고 10분간 혼합한 후 스테아르산마그네슘 1.2g을 달아 50 메쉬 체에 사과한 후 투입하여 3분간 혼합하여 부유층 혼합물을 제조하였다. Separately, 22.8 g of microcrystalline cellulose, 80.0 g of collidone SL, 6.0 g of capper, 5.0 g of citric acid, and 15.0 g of sodium bicarbonate were added to a plastic bag, mixed for 10 minutes, and 1.2 g of magnesium stearate was weighed and appled in a 50 mesh sieve. After the addition and mixing for 3 minutes to prepare a floating layer mixture.
상기 약물층 혼합물 320mg과 부유층 혼합물 130mg이 각 층에 포함되도록 이층정 타정기로 타정하여 1정당 염산에페리손 150mg이 함유된 450mg 이중층 정제를 제조하였다.The drug layer mixture 320 mg and the floating layer mixture 130 mg were tableted with a bilayer tablet press so as to be included in each layer, thereby preparing a 450 mg bilayer tablet containing 150 mg of eferison hydrochloride per tablet.
실시예 8Example 8
염산에페리손 37.5g, 미결정셀룰로오스 48.7g, 하이드록시프로필 메칠셀룰로오스 6.5g, 시트르산 4.0g 및 전분글리콘산나트륨 2.0g을 달아 비닐백에 넣고 5분간 혼합하였다. 추가로 콜로이드성 이산화규소 0.4g 및 스테아르산 마그네슘 0.9g을 달아 50 메쉬 체에 사과한 후 투입하여 1분간 혼합 하였다.37.5 g of eferisone hydrochloride, 48.7 g of microcrystalline cellulose, 6.5 g of hydroxypropyl methylcellulose, 4.0 g of citric acid, and 2.0 g of sodium starch glycolate were weighed and mixed in a plastic bag for 5 minutes. In addition, 0.4g of colloidal silicon dioxide and 0.9g of magnesium stearate were weighed and appled into a 50 mesh sieve, and then mixed for 1 minute.
상기 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 염산에페리손 75mg이 함유된 200mg 정제를 제조하였다.The mixture was compressed in a tablet press to prepare 200 mg tablets containing 75 mg of eferison hydrochloride per tablet.
비교예 1Comparative Example 1
염산에페리손 75.0g, 미결정셀룰로오스 21.5g 및 콜리돈에스알 100.0g을 달아 비닐백에 넣고 10분간 혼합하였다. 추가로 콜로이드성 이산화규소 1.5g 및 스테아르산마그네슘 2.0g을 달아 50 메쉬 체에 사과한 후 투입하여 3분간 혼합하였다. 상기 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 염산에페리손 150mg이 함유된 400mg 정제를 제조하였다. 75.0 g of eferisone hydrochloride, 21.5 g of microcrystalline cellulose, and 100.0 g of collidone AL were weighed and mixed in a plastic bag for 10 minutes. In addition, 1.5 g of colloidal silicon dioxide and 2.0 g of magnesium stearate were weighed and appled into a 50 mesh sieve, and then mixed for 3 minutes. The mixture was compressed in a tablet press to prepare 400 mg tablets containing 150 mg of eferison hydrochloride per tablet.
비교예 2Comparative Example 2
염산에페리손 300.0g, 미결정셀룰로오스 429.0g 및 유드라짓 RS PO 24.0g을 달아 스피드믹서(기산기계, KM-5)에 넣고 아지테이터 100rpm으로 회전하여 3분간 혼합하였다. 추가로 에탄올을 넣어 아지테이터 100rpm, 초파 1500rpm으로 회전하여 3분간 회전하여 과립물을 제조하였다. 300.0 g of eferison hydrochloride, 429.0 g of microcrystalline cellulose, and 24.0 g of Eudragit RS PO were added to a speed mixer (KM-5, KM-5), and the mixture was spun at 100 rpm and mixed for 3 minutes. Further ethanol was added to rotate the agitator at 100rpm, microwave 1500rpm to rotate for 3 minutes to prepare a granule.
상기 과립물을 오븐에서 50℃ 조건으로 1시간 동안 건조한 후 오실레이터(Oscillator, ERWEKA사 AR-402)에서 20 메쉬(표준 규격 KSA5101-1)를 이용하여 분쇄 및 정립하여 과립물을 제조하였다. 추가로 스테아르산마그네슘 7.0g을 달아 50메쉬체에 사과한 후 투입하여 비닐백에서 3분간 혼합하였다. 상기 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 염산에페리손 150mg이 함유된 380mg 정제를 제조하였다.The granules were dried in an oven at 50 ° C. for 1 hour, and then ground and granulated using an oscillator (Oscillator, ERWEKA AR-402) using 20 mesh (standard standard KSA5101-1) to prepare granules. In addition, 7.0g of magnesium stearate was weighed, appled into a 50 mesh sieve, and then mixed and mixed in a plastic bag for 3 minutes. The mixture was compressed in a tablet press to prepare 380 mg tablets containing 150 mg of eferison hydrochloride per tablet.
실험예 1Experimental Example 1
각 실시예 및 비교예에서 제조된 정제를 유발(乳鉢)에서 고운 가루로 분쇄하고, 1정 분량을 달아 100mL 정제수에 넣어 10분간 교반하여 완전히 혼화한 다음, pH 미터(Denver사, UB-5)를 이용하여 각 용액의 pH를 측정하였다. The tablets prepared in each of Examples and Comparative Examples were ground into fine powder in Judo, weighed in one tablet, poured into 100 mL of purified water, stirred for 10 minutes, and thoroughly mixed, followed by a pH meter (Denver, UB-5). Was used to measure the pH of each solution.
표 1 0.5% 수성용액의 pH 측정결과 구분 | 실시예 | 비교예 |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 1 | 2 |
pH | 4.35 | 5.12 | 4.46 | 4.61 | 4.32 | 4.21 | 6.69 | 4.27 | 6.15 | 6.28 |
Table 1 PH measurement result of 0.5% aqueous solution division | Example | Comparative example |
One | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | One | 2 |
pH | 4.35 | 5.12 | 4.46 | 4.61 | 4.32 | 4.21 | 6.69 | 4.27 | 6.15 | 6.28 |
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따라 구연산 또는 카보머 등의 산성화제를 첨가한 실시예의 경우, 실시예 7 이외에는 모두 0.5% 수성용액의 pH가 5.6 이하로 나타났다. 그러나, 산성화제를 첨가하지 않은 비교예는 모두 pH 6.0 이상을 나타내었다. As shown in Table 1, in the case of adding an acidifying agent such as citric acid or carbomer according to the present invention, the pH of the 0.5% aqueous solution was all 5.6 or less except Example 7. However, all of the comparative examples without addition of the acidifying agent showed pH 6.0 or higher.
다만, 실시예 7의 경우 전체 정제의 pH는 약 6.69로 높게 나타났으나 이는 부유층에 함유된 중탄산나트륨에 기인한 것이며, 상기 부유층을 배제하고 약물층만의 pH를 측정하였을 때는 pH 4.38임을 확인하였다. However, in the case of Example 7, the pH of the whole tablet was found to be about 6.69 high, but this was due to the sodium bicarbonate contained in the floating layer. When the pH of the drug layer was measured without the floating layer, the pH was determined to be 4.38.
실험예 2Experimental Example 2
각 실시예 및 비교예에서 제조된 정제를 HDPE 재질의 병에 넣고 마개를 한 후 온도 40℃, 상대습도 75%의 항온 항습기에 보관하면서 8주 동안 불순물의 생성 정도를 비교하였다. 이때, 불순물 측정은 각 정제를 0.1% 과염소산을 함유한 60% 메탄올 용액에 넣고, 초음파 처리를 통해 충분히 녹인 후 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 액체 크로마토그래프법에 따라 시험하였다. The tablets prepared in each Example and Comparative Example were put in a bottle made of HDPE, and capped, and then the degree of generation of impurities was compared for 8 weeks while being kept in a constant temperature and humidity chamber at a temperature of 40 ° C. and a relative humidity of 75%. At this time, the impurity measurement was put in a 60% methanol solution containing 0.1% perchloric acid, dissolved sufficiently by sonication and then filtered through a 0.45㎛ membrane filter was tested according to the liquid chromatograph method.
표 2 병 포장 보관 시 불순물의 발생량(%) 비교 보관기간 | 실 시 예 | 비교예 |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 1 | 2 |
제조직후 | ND | ND | ND | ND | ND | 0.01 | ND | ND | 0.02 | 0.08 |
2주 | ND | 0.03 | 0.05 | 0.03 | 0.02 | 0.04 | 0.08 | ND | 0.44 | 0.61 |
4주 | 0.02 | 0.04 | 0.09 | 0.04 | 0.03 | 0.08 | 0.15 | 0.01 | 0.82 | 1.28 |
8주 | 0.03 | 0.07 | 0.15 | 0.08 | 0.06 | 0.16 | 0.28 | 0.03 | 1.79 | 2.24 |
* ND : Not Detected |
TABLE 2 Comparison of the amount of impurities generated in the bottle packaging storage Storage period | Example | Comparative example |
One | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | One | 2 |
Right after manufacturing | ND | ND | ND | ND | ND | 0.01 | ND | ND | 0.02 | 0.08 |
2 weeks | ND | 0.03 | 0.05 | 0.03 | 0.02 | 0.04 | 0.08 | ND | 0.44 | 0.61 |
4 Weeks | 0.02 | 0.04 | 0.09 | 0.04 | 0.03 | 0.08 | 0.15 | 0.01 | 0.82 | 1.28 |
8 Weeks | 0.03 | 0.07 | 0.15 | 0.08 | 0.06 | 0.16 | 0.28 | 0.03 | 1.79 | 2.24 |
* ND: Not Detected |
실험예 3Experimental Example 3
상기 실시예 1 및 비교예 1의 정제 각 1정을 pH 6.8액 완충액 100mL에 넣어 37℃에서 6시간 동안 방치하였다. 이후, 0.1% 과염소산을 함유한 60% 메탄올 용액 900mL를 추가하고 초음파 처리를 통해 충분히 녹인 후 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과하고 액체 크로마토그래프법에 따라 시험하여 불순물의 생성정도를 비교하였다. Each tablet of Example 1 and Comparative Example 1 was put in 100 mL of pH 6.8 solution buffer and left at 37 ° C. for 6 hours. Subsequently, 900 mL of 60% methanol solution containing 0.1% perchloric acid was added, and dissolved sufficiently by sonication, filtered through a 0.45 μm membrane filter, and tested according to a liquid chromatograph method.
표 3 pH 6.8 완충액에 6시간 동안 방치한 정제에서 발생된 불순물의 양(%) 구분 | 실시예 1 | 비교예 1 |
개시점 | ND | 0.02 |
6시간 후 | 0.04 | 0.26 |
증가량 | 0.04 | 0.24 |
* ND : Not Detected |
TABLE 3 Percentage of impurities generated from purification left for 6 hours in pH 6.8 buffer division | Example 1 | Comparative Example 1 |
Starting point | ND | 0.02 |
6 hours later | 0.04 | 0.26 |
Increase | 0.04 | 0.24 |
* ND: Not Detected |
본 발명에 따른 서방성 제제는 위에서 체류하는 시간 뿐 아니라 소장을 통과하는 시간 동안에도 정제의 붕해가 완전히 이루어지지 않고 정제 내에 약물을 계속 함유한 상태로 이동하게 된다. 즉, 위에서 체류하는 동안에 활성성분인 에페리손이 일부만 방출되고, 그 잔량은 붕해되지 않은 정제 내에 남아 소장을 통과하면서 서서히 방출되는 양상을 나타내게 된다. The sustained-release preparation according to the present invention is not completely disintegrated during the time of staying in the stomach as well as the time of passing through the small intestine, and moves to the state of continuously containing the drug in the tablet. In other words, only a part of the active ingredient, epherisone, is released while staying in the stomach, and the remaining amount remains in the non-disintegrated tablet and passes slowly through the small intestine.
따라서 소장 내부의 높은 pH 환경에서도 에페리손이 화학적 안정성을 유지하도록 정제 내부의 pH 환경을 낮게 유지할 필요가 있다. 이러한 기술적 요구에 따라 본 발명에서는 산성화제를 첨가함으로써 pH6.8의 완충액 중에서 에페리손의 분해 산물이 현저히 낮게 생성됨을 확인할 수 있다. Therefore, it is necessary to keep the pH environment inside the tablet low so that eferison maintains chemical stability even in the high pH environment inside the small intestine. In accordance with the technical requirements in the present invention it can be seen that the addition of the acidifying agent produced a significantly lower decomposition product of the eferison in the buffer of pH6.8.
실험예 4Experimental Example 4
상기 실시예의 정제 각 1정을 37℃, pH 1.2 완충액에 넣어 패들법으로 50rpm의 조건에서 용출시험을 진행하였다. 각 시점에서 5mL를 채취하여 멤브레인 필터로 여과한 후 액체 크로마토그래프법으로 시험하고, 그 결과를 도 1 및 도 2에 수록하였다. Each tablet of the tablet of Example 1 was put in a buffer of pH 1.2 at 37 ℃, the dissolution test was carried out at 50rpm conditions by the paddle method. 5 mL was collected at each time point, filtered through a membrane filter, tested by liquid chromatography, and the results are shown in FIGS. 1 and 2.
표 4 제1 서방성 제제(1일 1회 용법)의 시간별 염산에페리손의 누적 용출율(%) 시간(분) | 0 | 15 | 30 | 60 | 120 | 240 | 360 | 720 | 1440 |
실시예 1 | 0 | 18.1 | 24.9 | 33.8 | 45.3 | 59.7 | 70.2 | 86.1 | 99.6 |
실시예 2 | 0 | 17.4 | 24.0 | 32.7 | 44.1 | 58.0 | 68.0 | 84.7 | 98.8 |
실시예 7 | 0 | 16.5 | 22.6 | 30.5 | 40.8 | 53.7 | 63.0 | 78.7 | 96.5 |
Table 4 Cumulative dissolution rate (%) of eferison hydrochloride over time of the first sustained-release preparation (daily dose) Minutes | 0 | 15 | 30 | 60 | 120 | 240 | 360 | 720 | 1440 |
Example 1 | 0 | 18.1 | 24.9 | 33.8 | 45.3 | 59.7 | 70.2 | 86.1 | 99.6 |
Example 2 | 0 | 17.4 | 24.0 | 32.7 | 44.1 | 58.0 | 68.0 | 84.7 | 98.8 |
Example 7 | 0 | 16.5 | 22.6 | 30.5 | 40.8 | 53.7 | 63.0 | 78.7 | 96.5 |
상기 표 4 및 도 1의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에서 1일 1회 용법으로 개발된 제1 서방성 제제(1정당 염산에페리손 150mg 함유)의 경우, 초기 1시간 까지는 분당 평균 0.77 ∼ 0.84mg의 방출속도를 나타내며, 한 시간 동안에 약 50mg의 염산에페리손을 신속히 방출한다. 이러한 방출량은 기존 시판 제제인 1일 3회 복용 제제 1정의 방출량에 해당하는 양으로써, 신속한 효과 발현을 위해 필요한 양이라고 할 수 있다. As can be seen from the results of Table 4 and FIG. 1, in the case of the first sustained-release preparation (containing 150 mg of eferisone hydrochloride per tablet) developed by the daily use in the present invention, the average per minute up to the first hour was used. The release rate is 0.77-0.84 mg, and about 50 mg of eferison hydrochloride is rapidly released in one hour. The amount of release corresponds to the amount of release of one tablet three times daily, which is a conventional commercial preparation, and can be said to be an amount required for rapid effect expression.
또한 상기 제1 서방성 제제는 그 이후 6시간 동안 분당 평균 0.17 ∼ 0.18 mg의 속도로 방출이 진행되어 장시간에 걸쳐 안정한 형태의 약물방출 패턴을 나타낸다는 것을 확인할 수 있다. 결과적으로, 본 발명에 따른 에페리손 함유 서방성 제제는 속효성과 지효성을 모두 갖춘 이중 방출 특성을 갖는다는 것을 확인할 수 있다. In addition, the first sustained-release preparation can be confirmed that the release proceeds at an average rate of 0.17 to 0.18 mg per minute for 6 hours thereafter, indicating a stable drug release pattern for a long time. As a result, it can be confirmed that the eferisone-containing sustained-release preparation according to the present invention has a dual release property with both fast and sustained release.
표 5 제2 서방성 제제(1일 2회 용법)의 시간별 염산에페리손의 누적 용출율(%) 시간(분) | 0 | 15 | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 |
실시예 8 | 0 | 29.9 | 48.2 | 68.9 | 87.4 | 96.3 | 99.9 |
Table 5 Cumulative dissolution rate of eferisone hydrochloride over time of the second sustained-release preparation (2 times a day usage) (%) Minutes | 0 | 15 | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 |
Example 8 | 0 | 29.9 | 48.2 | 68.9 | 87.4 | 96.3 | 99.9 |
상기 표 5 및 도 2의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 1일 2회 용법으로 개발된 제2 서방성 제제(1정당 염산에페리손 75mg 함유)의 경우, 초기 15분에 전체 함량의 34.7%를 방출하였으며, 60분에 69%, 240분에 99.7%의 용출율을 보임으로 목표 용출율에 적합한 패턴을 나타내고 있다. 이런 용출패턴은 복용 후 60분까지 분당 0.86mg의 활성성분을 방출하여 1시간 시점에서 약 50mg의 염산에페리손을 방출함으로써, 종래의 1일 3회 복용 제제나 상기 제1 서방성 제제(1일 1회 복용)와 거의 동등한 방출량을 나타낸다. As can be seen from the results of Table 5 and FIG. 2, in the case of the second sustained-release preparation (containing 75 mg of eferisone hydrochloride per tablet) developed by the twice daily dosage, 34.7% of the total content in the first 15 minutes The dissolution rate was 69% at 60 minutes and 99.7% at 240 minutes, indicating a pattern suitable for the target dissolution rate. This dissolution pattern releases 0.86 mg of active ingredient per minute up to 60 minutes after administration and releases about 50 mg of epherisone hydrochloride at 1 hour time point, so that the conventional dosage form or the first sustained release formulation (1 Release almost equivalent to one dose).
또한 상기 제2 서방성 제제는 60분부터 240분까지 분당 평균 0.13mg의 염산에페리손을 서서히 방출하는 것으로 나타났다. 따라서 상기 제2 서방성 제제 역시 제1 서방성 제제와 동일하게 이중 방출 특성을 갖는다는 것을 확인할 수 있다.In addition, the second sustained release formulation gradually released an average of 0.13 mg of eferison hydrochloride per minute from 60 minutes to 240 minutes. Therefore, it can be seen that the second sustained release formulation also has a double release property in the same manner as the first sustained release formulation.
실험예 5Experimental Example 5
상기 실시예 8의 서방성 제제 1정을 37℃, pH 1.2 완충액에 넣어 회전 검체 통법으로 100rpm의 조건에서 용출시험을 진행하였다. 각 시점에서 5mL를 채취하여 멤브레인 필터로 여과한 후 액체 크로마토그래프법으로 시험하고, 그 결과를 도 3에 그래프로 수록하였다. One tablet of the sustained-release preparation of Example 8 was put in a buffer of pH 1.2 at 37 ° C., and the dissolution test was performed under a rotational sample method at 100 rpm. 5 mL was collected at each time point, filtered through a membrane filter, tested by liquid chromatography, and the results are shown graphically in FIG. 3.
표 6 회전검체통법에 의한 제2 서방성 제제(1일 2회 용법)의 누적 용출율(%) 시간(분) | 0 | 15 | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 |
실시예 8 | 0 | 20.9 | 37.9 | 59.7 | 83.5 | 94.8 | 100.1 |
Table 6 Cumulative dissolution rate (%) of the second sustained release formulation (twice a day) by the rotational sample method Minutes | 0 | 15 | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 |
Example 8 | 0 | 20.9 | 37.9 | 59.7 | 83.5 | 94.8 | 100.1 |
실험예 6Experimental Example 6
상기 실시예 8의 정제를 가지고 비글견에서의 혈중 농도 분석 실험을 진행하였다. 시험에 사용한 비글견은 투약 전일 10시 이후부터 투약 후 4시간 동안 절식하였고, 각각 6마리의 비글견에게 30ml의 물과 같이 상기 실시예 8의 서방성 정제 150mg(75mg/정, 2정)와 시판 의약품인 미오날 정(MYONAL tab.) 100mg(50mg/정, 2정)을 경구 투여하였다. 약물의 반감기를 고려하여 충분한 배출 기간인 1주 간격으로 각각의 약물을 경구 교차 투약하여 교차시험을 시행하였다. 비글견의 상완정맥에서 투약 직전, 투약 후 1.5시간, 4시간에 혈액을 채취하였고, 헤파린 함유 배양튜브(heparinized culture tube)에 넣은 후 원심분리(3000rpm, 10분)하여 혈장을 분리하여 LC-MASS를 이용하여 혈중 에페리손 농도를 분석하고 그 결과를 첨부 도 4에 수록하였다.The blood concentration analysis experiment in the beagle dog was carried out with the tablet of Example 8. The beagle dog used for the test was fasted for 4 hours after dosing from 10 o'clock on the day before dosing, and 150 mg (75 mg / tablet, 2 tablets) of the sustained-release tablet of Example 8 was added to each of 6 beagle dogs as 30 ml of water. 100 mg (50 mg / tablet, 2 tablets) of a commercial drug, MYONAL tab. Considering the half-life of the drug, the crossover test was performed by oral cross-dosing of each drug at 1 week interval, which is a sufficient discharge period. Blood was collected immediately before dosing, 1.5 hours and 4 hours after dosing in the beagle dog's brachial vein, and placed in a heparinized culture tube, followed by centrifugation (3000 rpm, 10 minutes) to separate plasma and LC-MASS. Esperison concentration in blood was analyzed using the result and the results are shown in FIG.
첨부 도 4의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 서방성 제제와 시판 의약품인 미오날정을 복용하여 혈중농도를 분석했을 때, 초기 1.5 시간의 최고 혈중농도는 각각 1.205 ng/mL와 1.353 ng/mL으로 유사한 정도를 나타내었으나, 이후 4시간에서 각각 0.973 ng/mL, 0.497 ng/mL, 6시간 시점에서는 0.539 ng/mL, 0.271 ng/mL로써 시판의약품에 비해 약 두 배 가량의 혈중농도를 유지함을 관찰할 수 있었다. 즉, 본 발명의 서방성 정제를 복용한 경우에서는 일반 속방출성 제제에 비해 혈중농도가 더 오래 동안 유지함을 확인할 수 있다.As can be seen from the results of FIG. 4, when the blood concentrations were analyzed by taking the sustained release formulation of the present invention and a commercial drug, myonal tablet, the initial blood concentrations of the initial 1.5 hours were 1.205 ng / mL and 1.353 ng, respectively. / mL similar to that, but at 4 hours, 0.973 ng / mL, 0.497 ng / mL, and at 6 hours, 0.539 ng / mL and 0.271 ng / mL, respectively, about twice the blood concentration of the commercial drug. Observation could be observed. That is, when the sustained-release tablet of the present invention is taken, it can be seen that blood concentration is maintained for a longer time than the general rapid-release preparation.