WO2013051632A1 - Nitrogen-containing fused heterocyclic compound - Google Patents

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hydroxy
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祐介 冨成
宏司 小野
重充 松本
泰祐 加藤
淳 蓮岡
今村　真一
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武田薬品工業株式会社
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    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention has an excellent activity as an estrogen-related receptor alpha [Estrogen Related Receptor- ⁇ (in this specification, sometimes abbreviated as ERR ⁇ )] modulator, and a malignant tumor (eg, breast cancer, malignant lymphoma,
  • ERR ⁇ Estrogen Related Receptor- ⁇
  • a malignant tumor eg, breast cancer, malignant lymphoma
  • the present invention relates to a novel compound useful as a preventive or therapeutic agent for ERR ⁇ -related diseases such as multiple myeloma, prostate cancer, colon cancer, lung cancer, ovarian cancer, endometrial cancer).
  • Nuclear receptors are transcriptional regulators that regulate gene expression in a ligand-dependent manner in response to various stimuli such as physiological factors such as development and differentiation, or environmental factors. Form. These include classical nuclear receptors such as estrogen receptor (ER) with estrogen as a ligand, and orphan nuclear receptors whose ligands and physiological functions are unknown.
  • ER estrogen receptor
  • Estrogen-related receptor alpha belongs to the estrogen-related receptor subfamily (ERR subfamily) which is an orphan nuclear receptor closely related to ER. Other members of the ERR subfamily have been identified as ERR ⁇ and ERR ⁇ , all of which have high homology with ER in the DNA binding domain. The ER and ERR subfamilies are known to share target genes such as estrogen responsive genes.
  • Non-Patent Documents 1 to 4 Non-Patent Documents 1 to 4.
  • compounds that can modulate the activity of ERR ⁇ are directed against both ERR ⁇ and ER-related diseases by directly modulating the transcriptional effects of ERR ⁇ or by indirect effects on the ER signaling pathway. Can have a therapeutic effect.
  • ERR ⁇ modulators are found in various disease states (eg, cancer such as breast cancer, diabetes, hyperlipidemia, obesity, metabolic syndrome, arthritis, atherosclerosis, rheumatoid arthritis, atopic) It is expected to be useful in the treatment or prevention of dermatitis, osteoporosis, anxiety, depression, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, etc. (Patent Documents 1, 2, Non-Patent Document 5).
  • cancer such as breast cancer
  • diabetes hyperlipidemia
  • obesity metabolic syndrome
  • arthritis atherosclerosis
  • rheumatoid arthritis atopic
  • Non-patent Documents 6 and 7 Recently, it has been reported that siRNA and low molecular weight compounds having ERR ⁇ inhibitory activity can provide good antitumor effects against estrogen receptor positive and negative breast cancer in a mouse model.
  • Patent Document 3 International Publication No. 2011/016501 includes a formula:
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an acyl group, or a substituent.
  • Y is —O—, —S— or —NR a — (wherein R a is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic ring; A hydroxyl group that may be substituted with a group, an acyl group, or an optionally substituted alkyl group.);
  • Z is ⁇ O, ⁇ S or ⁇ NR b (wherein R b is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, acyl A hydroxyl group which may be substituted with a group or an alkyl group which may have a substituent.);
  • Z 1 represents —OR d , —SR d or —NHR d (wherein R d independently represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent. An optionally substituted heterocyclic group or an acyl group. ]
  • R 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent;
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each independently have a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, or a substituent.
  • X is —O—, —CO—, —O—CO—, —CO—O—, —SO 2 —, —SO—, —S—, —SO 2 —O—, —NR c1 —, —CO —NR c1 —, —NR c1 —CO—, —NR c1 —CO—NR c2 —, —O —CO—NR c1 —, —NR c1 —CO—O—, —SO 2 —NR c1 —, —NR c1 —SO 2 — or —NR c1 —SO 2 —NR c2
  • Patent Document 4 International Publication No. 2010/001169 describes a formula useful for the treatment of PIM kinase-related conditions and diseases:
  • R 1 is selected from carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, which may be substituted with one or more R 2 , and R 2 is selected from C 1-6 alkyl, etc. Has been.
  • Patent Document 5 International Publication No. 1998/033797 includes a formula:
  • R 1 represents a hydrogen atom, lower alkyl, optionally substituted aryl, aryl fused with a non-aromatic hydrocarbon ring or non-aromatic heterocycle, optionally substituted aralkyl, substituted.
  • Z represents —S—, —SO—, —O—, —OCH 2 —, —CONH—, —CONHCH 2 —, —N (R 16 )-(Wherein R 16 is a hydrogen atom, alkyl, or aralkyl), or a single bond;
  • X 1 is — (CH 2 ) q—CO— (wherein q is an integer of 0 to 3), — (CH 2 ) r—CO—N (R 17 ) — (wherein R 17 is a hydrogen atom or lower alkyl, r is an integer of 0 to 3), —CH 2 NHSO 2 —, — (CH 2 ) s —N ( R 18) -CO- (wherein, R 18 is a hydrogen atom Other lower alkyl, s is an integer of 0 to 3), - CH 2 NHCOCH 2 O -, - CH 2 N (R
  • R 2 and R 3 are both a hydrogen atom, or an aryl optionally substituted on one side, an optionally substituted heteroaryl, or an optionally substituted cycloalkyl, the other being a hydrogen atom or lower alkyl;
  • R 4 , R 5 , G ring, J ring, and L ring are each independently an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted cycloalkyl, or cycloalkenyl;
  • a broken line (---) represents the presence or absence of a bond;
  • p represents an integer of 0 to 2), and a broken line (---) represents the presence or absence of a bond;
  • a wavy line ( ⁇ ) indicates that D is in a cis or trans relationship with E] (provided that when the bond between the carbon atom adjacent to D and the ring carbon atom is a single bond) , 1 is an alkylene, X 2 and X 3 is a single bond, X
  • Patent Document 6 International Publication No. 2010/036380 describes a formula useful as a kinase inhibitor:
  • X 5 and X 6 are CR 6 , N, CL 1 -R 1 or NL 1 -R 1 ; X 1 is C or N; X 2 and X 8 are independently N or CR 6 ; X 3 and X 7 are C or N; X 4 in formula IA or IC is C or N; X 4 in formula IB or ID is CR 6 , NH or N; R 1 is hydrogen L 1 is a bond, etc .; R 2 and R 3 are independently hydrogen, etc .; R 4 and R 5 are independently hydrogen, etc .; L is —NH—CR 7 R 8 —, -(CR 7 R 8 ) z-, -CO-, -CR 7 R 8 (CO)-, -O-, -SO- or -SO 2- ; z is an integer from 0 to 10; R 6 is R 7 and R 8 independently represent hydrogen or the like; R 9 represents hydrogen or the like; W represents CR 6 or N].
  • Patent Document 7 International Publication No. 2009/088986 describes a formula useful for the treatment of diseases and symptoms related to PI3 (phosphatidyl inositol 3) kinase activity:
  • Wd represents heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl;
  • B represents the formula:
  • Wc is aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl or cycloalkyl; q is an integer from 0 to 4; X is absent or — (CH (R 9 )) z—; z Is 1; Y is absent or —N (R 9 ) —; R 1 is hydrogen etc .; R 2 is alkyl etc .; R 3 is hydrogen etc; R 5 , R 6 , R 7 and R 8 independently represents hydrogen or the like; R 9 represents hydrogen or the like. The compound represented by this is described.
  • Patent Document 8 International Publication No. 2009/088990 has a formula useful for the treatment of diseases and symptoms related to PI3 (phosphatidyl inositol 3) kinase activity:
  • the compound represented by this is described.
  • Patent Document 9 (US Patent Application Publication No. 2009/0312319) includes a formula useful for the treatment of diseases and symptoms related to PI3 (phosphatidyl inositol 3) kinase activity:
  • Wd is heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl
  • B is alkyl or the like
  • X is absent or — (CH (R 9 )) z—; z is 1
  • Y is absent , -N (R 9 )-;
  • R 1 represents hydrogen or the like;
  • R 3 represents hydrogen or the like;
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 independently represent hydrogen or the like;
  • R 9 represents hydrogen or the like; Show. The compound represented by this is described.
  • Patent Document 10 International Publication No. 2011/077555 describes a formula:
  • X represents —CH— or N;
  • R 1 represents an optionally substituted hydrocarbon group or the like;
  • R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group or the like;
  • R 3 represents hydrogen Atoms or hydrocarbon groups, etc .;
  • Patent Document 11 International Publication No. 2011/103130 includes a formula:
  • X represents —CH— or N
  • R 1 , R 4 and R 5 represent an optionally substituted hydrocarbon group, etc .
  • R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, etc.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group. The compound represented by this is described.
  • Patent Document 12 International Publication No. 2011/103134 describes a formula:
  • X represents —CH— or N; R 1 and R 4 represent an optionally substituted hydrocarbon group, etc .; R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, etc .; R 3 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group.
  • X represents —CH— or N; R 1 and R 4 represent an optionally substituted hydrocarbon group, etc .; R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, etc .; R 3 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group.
  • Patent Document 13 International Publication No. 2011/149841 includes a formula:
  • X is N or CR 4 ; Y is N or CH; however, when Y is CH, X is CH; L is a bond or an optionally substituted hydrocarbon group, etc .; R 1 is H, —OH, —NH 2 etc .; R 2 and R 3 are optionally substituted hydrocarbon groups, etc .; R 4 is a hydrogen atom or optionally substituted hydrocarbon groups, etc .; R 5 is R 2 and R 5 may form a cycloalkyl; R 6 and R 7 represent H or F; The compound represented by this is described.
  • ERR ⁇ modulator have excellent activity as an ERR ⁇ modulator and treat ERR ⁇ related diseases such as malignant tumors (eg, breast cancer, malignant lymphoma, multiple myeloma, prostate cancer, colon cancer, lung cancer, ovarian cancer, endometrial cancer) or Development of novel compounds useful as preventive drugs and the like is desired.
  • malignant tumors eg, breast cancer, malignant lymphoma, multiple myeloma, prostate cancer, colon cancer, lung cancer, ovarian cancer, endometrial cancer
  • development of novel compounds useful as preventive drugs and the like is desired.
  • A represents a cyclic group which may have a substituent
  • L a is a bond, -O -, - CO -, - S -, - SO -, - SO 2 -, - NR L1 - or -NR L1 -CO-
  • the L b represents a C 1-3 alkylene group which may have a bond or a substituent
  • L c is a bond, -CO -, - O-CO -, - NR L2 -CO -, - SO 2 - or -NR L2 -SO 2 -
  • the R L1 and R L2 each independently have a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent.
  • G is the formula
  • Z 1 represents a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z1 —
  • Z 2 represents a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z2 —
  • Z 3 represents a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z3 —
  • Z 4 represents a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z4 —
  • R Z1 , R Z2 , R Z3 and R Z4 each independently represent a hydrogen atom or a substituent
  • R 4 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 5 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group optionally having substituent (s)
  • E is the formula
  • R 1 , R 2 , R 3 and R X may each independently have a hydrogen atom or a substituent;
  • R 1 represents a good hydrocarbon group, a heterocyclic group which may have a substituent, a hydroxy group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, or an acyl group.
  • R 2 together with the adjacent nitrogen atom may form a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent.
  • a salt thereof in this specification, sometimes abbreviated as compound (I)).
  • A is (1) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a cyano group and a hydroxy group; (B) substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a tri-C 1-6 alkyl-silyl-C 1-6 alkoxy group and a C 3-10 cycloalkyl group An optionally substituted C 1-6 alkoxy group; (C) a halogen atom, (D) a cyano group, (E) a hydroxy group, (F) a carboxy group, (G) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (H) a carbamoyl group, (I) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a cyano group (
  • L a is a bond hand;
  • L b is (1) a bond, or (2) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups, (B) a carboxy group, (C) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (D) a carbamoyl group, (E) a C 3-10 cycloalkyl group, and (f) 1 to 3 substituents selected from 4 to 6-membered non-aromatic heterocyclic groups optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups
  • a C 1-3 alkylene group optionally substituted by: The compound or a salt thereof according to any one of [1] to [2], wherein L c is a bond.
  • Z 1 is a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z1 —;
  • Z 2 is a carbon atom or —CR Z2 —;
  • Z 3 is a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z3 —;
  • Z 4 is a nitrogen atom or —CR Z4 —;
  • R Z1 , R Z2 , R Z3 and R Z4 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group;
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group;
  • R 5 is a C 1-6 alkyl group.
  • R X is (1) a hydrogen atom; or (2) (a) a halogen atom, (B) a hydroxy group, (C) a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group, and (d) a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups
  • R 1 is (1) a hydrogen atom; (2) (a) a C 6-10 aryl group optionally substituted with an amino group, (B) a 4 to 6-membered group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group, a C 7-13 aralkyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group and an oxo group
  • R 2 is (1) a hydrogen atom; (2) hydroxy group, C 1-6 alkoxy group and a mono- - or di -C 1-6 alkyl - 1 to 3 substituents optionally substituted by a C 1-6 alkyl group selected from amino groups; Or (3) a C 7-13 aralkyl group; R 3 is a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 mono- or di-C 1-6 alkyl-amino groups; Or R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom, (1) a cyano group, (2) a hydroxy group, (3) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups, (4) a halogen atom, hydroxy group, C 1-6 alkoxy group and a mono- - or di -C 1-6 alkyl - substituted by 1 selected from amino group to three substituents C 1-6 An
  • A is (1) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a cyano group and a hydroxy group, (B) substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a tri-C 1-6 alkyl-silyl-C 1-6 alkoxy group and a C 3-10 cycloalkyl group An optionally substituted C 1-6 alkoxy group, (C) a halogen atom, (D) a cyano group, (E) a hydroxy group, (F) a carboxy group, (G) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (H) a carbamoyl group, (I) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a cyano group (
  • Z 1 is a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z1 —;
  • Z 2 is a carbon atom or —CR Z2 —;
  • Z 3 is a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z3 —;
  • Z 4 is a nitrogen atom or —CR Z4 —;
  • R Z1 , R Z2 , R Z3 and R Z4 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group;
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group;
  • R 5 is a C 1-6 alkyl group.
  • a group represented by: E is the formula
  • X is —S— or —NR X —;
  • R X is (1) a hydrogen atom; or (2) (a) a halogen atom, (B) a hydroxy group, (C) a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group, and (d) a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups
  • R 1 is (1) a hydrogen atom; (2) (a) a C 6-10 aryl group optionally substituted with an amino group, (B) a 4 to 6-membered group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group, a C 7-13 aralkyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group and an oxo group
  • R 2 is (1) a hydrogen atom; (2) hydroxy group, C 1-6 alkoxy group and a mono- - or di -C 1-6 alkyl - 1 to 3 substituents optionally substituted by a C 1-6 alkyl group selected from amino groups; Or (3) a C 7-13 aralkyl group; R 3 is a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 mono- or di-C 1-6 alkyl-amino groups; Or R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom, (1) a cyano group, (2) a hydroxy group, (3) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups, (4) a halogen atom, hydroxy group, C 1-6 alkoxy group and a mono- - or di -C 1-6 alkyl - substituted by 1 selected from amino group to three substituents C 1-6 An
  • A is (1) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a cyano group and a hydroxy group, (B) substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a tri-C 1-6 alkyl-silyl-C 1-6 alkoxy group and a C 3-10 cycloalkyl group An optionally substituted C 1-6 alkoxy group, (C) a halogen atom, (D) a cyano group, (E) a hydroxy group, (F) a carboxy group, (G) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (H) a carbamoyl group, (I) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a cyano group (two
  • a C 3-10 cycloalkyl group which may be substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups and may be further condensed with a benzene ring;
  • L a is a bond hand;
  • L b is (1) a bond, or (2) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups, (B) a carboxy group, (C) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (D) a carbamoyl group, (E) C 3-10 cycloalkyl groups, and (f) 1 to 3 to 1 selected from optionally oxetanyl group optionally substituted by a hydroxy group may be substituted with 1-3 substituent
  • Z 1 is a nitrogen atom, a carbon atom or —CH—;
  • Z 2 is a carbon atom or —CH—;
  • Z 3 is a nitrogen atom, a carbon atom or —CH—;
  • Z 4 is a nitrogen atom, —CH— or —C (C 1-6 alkoxy group) —;
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group;
  • R 5 is a C 1-6 alkyl group
  • E is the formula
  • X is —S— or —NR X —;
  • R X is (1) a hydrogen atom; or (2) (a) a halogen atom, (B) a hydroxy group, Substituted with 1 to 7 substituents selected from (c) a di-C 1-6 alkyl-amino group, and (d) a pyrrolidinyl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups
  • R 1 is (1) a hydrogen atom; (2) (a) a phenyl group optionally substituted with an amino group, (B) a pyrrolidinyl group, a tetrahydrofuryl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group each optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group and an oxo group Group, or morpholinyl
  • R 2 is (1) a hydrogen atom; (2) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group and a di-C 1-6 alkyl-amino group; or (3 ) A benzyl group; R 3 is a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 di-C 1-6 alkyl-amino groups; Or R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom, (1) a cyano group, (2) a hydroxy group, (3) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups, (4) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with
  • Z 3 is a nitrogen atom or —CH—;
  • Z 4 is a nitrogen atom or —CR Z4 —;
  • R Z4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group;
  • R 4 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group;
  • R 5 is a C 1-6 alkyl group.
  • R X is (1) a hydrogen atom; or (2) (a) a halogen atom, (B) a hydroxy group, Substituted with 1 to 7 substituents selected from (c) a di-C 1-6 alkyl-amino group, and (d) a pyrrolidinyl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups
  • R 1 is (1) a hydrogen atom; (2) (a) a pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, or morpholinyl group each optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups, (B) a pyridyl group, (C) a cyano group, (D) a hydroxy group, (E) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and
  • R 2 is (1) a hydrogen atom; (2) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group and a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group; Or (3) a benzyl group; R 3 is a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 di-C 1-6 alkyl-amino groups; Or R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom, (1) a cyano group, (2) a hydroxy group, (3) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups, (4) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group and a di-C 1-6 alkyl-amino group
  • A is a phenyl group substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms;
  • L a is a bond hand;
  • L b is a C 1-3 alkylene group;
  • L c is a bond;
  • G is the formula
  • a group represented by: E is the formula
  • R 1 is (1) (a) substituted with 1 to 3 substituents selected from pyrrolidinyl group substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups, and (b) di-C 1-6 alkylamino group An optionally substituted C 1-6 alkyl group; or (2) a C 2-10 alkynyl group;
  • R 2 is a hydrogen atom;
  • R 1 and R 2 may form an azetidine ring or a pyrrolidine ring each substituted with 1 to 3 hydroxy groups together with the adjacent nitrogen atom.
  • the compound or its salt of the said [1] description which is group represented by these.
  • [12] A medicament comprising the compound or salt thereof according to any one of [1] to [11].
  • a method for reverse action of ERR ⁇ comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to any one of [1] to [11] to a mammal.
  • a method for preventing or treating cancer comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to any one of [1] to [11] to a mammal.
  • the medicament according to [12] above which is a prophylactic or therapeutic agent for breast cancer, malignant lymphoma, multiple myeloma, prostate cancer, colon cancer, lung cancer, ovarian cancer or endometrial cancer.
  • Breast cancer, malignant lymphoma, multiple myeloma, prostate cancer, characterized by administering an effective amount of the compound or salt thereof according to any one of [1] to [11] to a mammal A method for preventing or treating colon cancer, lung cancer, ovarian cancer or endometrial cancer.
  • the compound of the present invention has excellent activity as an ERR ⁇ modulator (particularly an inverse agonist) and has excellent properties in terms of pharmacokinetics, for example, malignant tumors (eg, breast cancer, malignant lymphoma, It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for ERR ⁇ -related diseases such as multiple myeloma, prostate cancer, colon cancer, lung cancer, ovarian cancer, endometrial cancer).
  • malignant tumors eg, breast cancer, malignant lymphoma
  • It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for ERR ⁇ -related diseases such as multiple myeloma, prostate cancer, colon cancer, lung cancer, ovarian cancer, endometrial cancer).
  • halogen atom in the present specification means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom unless otherwise specified.
  • C 1-6 alkyl group means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethyl unless otherwise specified. It means propyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • C 1-6 alkoxy group in the present specification means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like, unless otherwise specified. To do.
  • C 1-6 alkoxy-carbonyl group in the present specification is methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert- It means butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like.
  • C 1-6 alkyl-carbonyl group in the present specification is acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2 , 2-dimethylpropanoyl, hexanoyl, heptanoyl and the like.
  • C 1-6 alkoxycarbonimidoyl group in the present specification means (C 1-6 alkoxy) -C ( ⁇ NH) —.
  • R 3 is a hydrogen atom in the group represented by the formula
  • the group includes any of the tautomers described above.
  • Ea is intended to include all of its possible tautomers.
  • X represents —S—, —O— or —NR X —;
  • R 1 , R 2 , R 3 and R X each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group.
  • R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom may form a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent.
  • hydrocarbon group of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 , R 2 , R 3 or R X , for example, a C 1-10 alkyl group, C 2-10 An alkenyl group, a C 2-10 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 4-10 cycloalkadienyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-13 aralkyl group, Examples thereof include a C 8-13 arylalkenyl group and a C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyl group.
  • C 1-10 alkyl group for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl , Isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl.
  • Examples of the C 2-10 alkenyl group include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1 -Pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl.
  • Examples of the C 2-10 alkynyl group include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1 -Hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl, 1-heptynyl, 1-octynyl.
  • Examples of the C 3-10 cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3 2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl, and adamantyl. It is done.
  • Examples of the C 3-10 cycloalkenyl group include 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, and 3-cyclohexen-1-yl.
  • Examples of the C 4-10 cycloalkadienyl group include 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, and 2,5-cyclohexadien-1-yl.
  • C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group and C 4-10 cycloalkadienyl group may each be condensed with a benzene ring.
  • condensed ring groups include , Indanyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl.
  • Examples of the C 6-14 aryl group include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenylyl.
  • Examples of the C 7-13 aralkyl group include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, biphenylylmethyl, and phenylpropyl.
  • Examples of the C 8-13 arylalkenyl group include styryl.
  • Examples of the C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyl group include cyclopropylmethyl, cyclohexylmethyl, 1-cyclohexylethyl, and 2-cyclohexylethyl.
  • the C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group and C 2-10 alkynyl group exemplified as the “hydrocarbon group” are 1 to 7 (preferably 1 to 3) at substitutable positions. It may have a substituent.
  • a substituent for example, (1) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (b) a hydroxy group, (c) a cyano group, (d) a C 1-6 alkoxy group, (e) a halogen atom, and (f) an amino group,
  • a C 3-10 cycloalkyl group eg, cyclopropyl, cyclohexyl
  • substituents selected from: (2) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (b) a hydroxy group, (c) a cyano group, (d) a C 1-6 alkoxy group, (e) a halogen atom, and (f) an amino group
  • a C 6-14 aryl group eg, phenyl, naphthyl
  • a carbamoyl group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from: (11) a thiocarbamoyl group optionally mono- or disubstituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; (12) a sulfamoyl group optionally mono- or disubstituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; (13) a carboxy group; (14) hydroxy group; (15) (a) a halogen atom, (b) a carboxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with a tri-C 1-6 alkyl-silyl group (eg, trimethylsilyl), (d) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (e) a hydroxy group, (f) a cyano group, (g) optionally substituted with 1 to 3 substituent
  • C 6-14 aryl group, C 7-13 aralkyl group and C 8-13 arylalkenyl group exemplified as the “hydrocarbon group” have 1 to 3 substituents at substitutable positions. It may be.
  • substituents for example, (1) groups exemplified as the substituents that the aforementioned C 1-10 alkyl group and the like may have; (2) (a) a halogen atom, (b) a cyano group, (c) a carboxy group, (d) a hydroxy group optionally substituted with a non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidino, tetrahydropyranyl), (e) a C 1-6 alkoxy group, (f) an amino group optionally mono- or disubstituted with a C 1-6 alkyl group, (g) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (h) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (i) a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy, tert-butylcarbonyloxy), (j) a carbamoyl group, (k) an aromatic heterocyclic group optional
  • C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 4-10 cycloalkadienyl group and C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyl exemplified as the “hydrocarbon group” are exemplified.
  • the group may have 1 to 4 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions.
  • substituents for example, (1) groups exemplified as the substituents that the aforementioned C 6-14 aryl group and the like may have; (2) an oxo group; Is mentioned. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 , R 2 , R 3 or R X includes an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group. Can be mentioned.
  • the aromatic heterocyclic group is, for example, a 4 to 7 member (preferably 5 or 5) containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom.
  • 6-membered) monocyclic aromatic heterocyclic group and condensed aromatic heterocyclic group examples include these 4- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups and 5- or 6-membered aromatic heterocyclic rings containing 1 to 2 nitrogen atoms (eg, pyrrole).
  • Imidazole pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine), a 5-membered aromatic heterocyclic ring containing one sulfur atom (eg, thiophene), or a group having 1 to 2 condensed benzene rings.
  • Furyl eg, 2-furyl, 3-furyl
  • thienyl eg, 2-thienyl, 3-thienyl
  • pyridyl eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
  • pyrimidinyl eg, 2-pyrimidinyl
  • 5-pyrimidinyl eg, 5-pyrimidinyl
  • pyridazinyl eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl
  • pyrazinyl eg, 2-pyrazinyl
  • pyrrolyl eg, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl
  • imidazolyl eg, 1 -Imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl
  • non-aromatic heterocyclic group examples include 4 to 7 members (preferably 4 to 6 members) containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms.
  • fused non-aromatic heterocyclic group examples include these 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic groups and 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic groups containing 1 to 2 nitrogen atoms.
  • Heterocycle eg, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine
  • 5-membered aromatic or non-aromatic heterocycle containing one sulfur atom eg, thiophene
  • benzene ring etc.
  • Two condensed groups are mentioned.
  • Oxiranyl eg, 2-oxiranyl
  • oxetanyl eg, 2-oxetanyl, 3-oxetanyl
  • aziridinyl eg, 1-aziridinyl, 2-aziridinyl
  • azetidinyl eg, 1-azetidinyl, 2-azetidinyl, 3-azetidinyl
  • Pyrrolidinyl eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl
  • piperidinyl eg, piperidino, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl
  • homopiperidinyl eg, homopiperidino, 2-homopiperidinyl, 3-homopiperidinyl, 4- Homopiperidinyl
  • tetrahydropyridyl eg, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl
  • aromatic heterocyclic group and “non-aromatic heterocyclic group” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • examples of the substituent of the aromatic heterocyclic group include the C 6-14 aryl group exemplified as the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”. What was illustrated as a substituent which you may have is mentioned. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • examples of the substituent of the non-aromatic heterocyclic group include a C 3-10 cycloalkyl group exemplified as the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group which may have a substituent”. What was illustrated as a substituent which may be carried out is mentioned. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • the “hydroxy group optionally having substituent (s)” represented by R 1 , R 2 , R 3 or R X is, for example, a C 1-10 alkyl group optionally having substituent (s), C 2-10 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 6-14 aryl group, C 7-13 aralkyl group, C 8-13 arylalkenyl group, C 3-10 cyclo Examples thereof include a hydroxy group which may be substituted with a substituent selected from an alkyl-C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a heterocyclic group and the like.
  • Examples of the 13 arylalkenyl group and C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyl group are “hydrocarbon groups” in the “hydrocarbon groups optionally having substituents” represented by R 1 and the like. The thing which was done is mentioned.
  • heterocyclic group examples include “aromatic heterocyclic group” and “non-aromatic heterocyclic group” exemplified as “heterocyclic group” of “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 or the like. ".
  • C 1-10 alkyl groups C 2-10 alkenyl groups, C 3-10 cycloalkyl groups, C 3-10 cycloalkenyl groups, C 6-14 aryl groups, C 7-13 aralkyl groups, C 8-13 aryls 1 to 3 alkenyl groups, C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyl groups, C 1-6 alkyl-carbonyl groups, aromatic heterocyclic groups and non-aromatic heterocyclic groups each at a substitutable position It may have a substituent. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • Examples of the substituent for the C 3-10 cycloalkyl group, the C 3-10 cycloalkenyl group, the C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyl group, and the non-aromatic heterocyclic group are represented by R 1 and the like. Examples thereof include those exemplified as the substituent which the C 3-10 cycloalkyl group and the like exemplified as the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” may have.
  • examples of the substituent of the C 6-14 aryl group, C 7-13 aralkyl group, C 8-13 arylalkenyl group, and aromatic heterocyclic group include those represented by R 1 or the like.
  • examples of the substituent that the C 6-14 aryl group and the like exemplified as the “hydrocarbon group” of the “good hydrocarbon group” may have may be mentioned.
  • amino group optionally having substituent (s) represented by R 1 , R 2 , R 3 or R X , for example, a C 1-10 alkyl group optionally having substituent (s), A C 2-10 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-13 aralkyl group, a C 8-13 arylalkenyl group and a heterocyclic group; and An amino group which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from an acyl group and the like is mentioned.
  • those exemplified as the “hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 and the like can be mentioned.
  • heterocyclic group examples include “aromatic heterocyclic group” and “non-aromatic heterocyclic group” exemplified as “heterocyclic group” of “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 or the like. ".
  • the alkenyl group, aromatic heterocyclic group and non-aromatic heterocyclic group each may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • examples of the substituent of the C 1-10 alkyl group and the C 2-10 alkenyl group include the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 or the like. Examples of the substituent which the C 1-10 alkyl group may have may be mentioned.
  • examples of the substituent for the C 3-10 cycloalkyl group, the C 3-10 cycloalkenyl group, and the non-aromatic heterocyclic group include “an optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 and the like. Examples of the substituent that the C 3-10 cycloalkyl group and the like exemplified as the “hydrocarbon group” in FIG.
  • examples of the substituent of the C 6-14 aryl group, C 7-13 aralkyl group, C 8-13 arylalkenyl group, and aromatic heterocyclic group include those represented by R 1 or the like.
  • examples of the substituent that the C 6-14 aryl group and the like exemplified as the “hydrocarbon group” of the “good hydrocarbon group” may have may be mentioned.
  • Examples of the “acyl group” represented by R 1 , R 2 , R 3 or R X or the “acyl group” as a substituent of the “amino group optionally having substituent (s)” include, for example, the formula: -COR A , -CO-OR A , -SO 2 R A , -SOR A , -CO-NR A 'R B ', -SO 2 -NR A 'R B ', -SO 2 -NR A '(COR B '), - CS-NR a' in R B '[wherein, R a is a hydrogen atom, a heterocyclic group which may have a hydrocarbon may have a substituent hydrogen group or a substituent R A ′ represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent; R B ′ represents a hydrogen atom, a substituent A hydrocarbon group which may
  • Examples of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” and the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R A , R A ′ or R B ′ include R 1 and the like. Examples thereof include the same “hydrocarbon groups optionally having substituents” and “heterocyclic groups optionally having substituents” shown.
  • nitrogen-containing heterocycle in the “nitrogen-containing heterocycle optionally having substituents” formed by R A ′ and R B ′ together with adjacent nitrogen atoms include, for example, other than carbon atoms as ring-constituting atoms. It contains at least one nitrogen atom, may further contain 1 to 2 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms, and may contain a 4 to 8 member which may form a spiro ring. A nitrogen heterocycle is mentioned.
  • nitrogen-containing heterocycle examples include azetidine, pyrrolidine, pyrazoline, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, azepane, diazepan, hexahydropyrrolo [3,4-b] pyrrole, 1,7-diazaspiro [4.4 Nonane, 2,8-diazaspiro [4.5] decane, 1,3,8-triazaspiro [4.5] decane.
  • a 4- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may form a spiro ring means a 4- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring (for example, at least one nitrogen atom other than a carbon atom as a ring-constituting atom).
  • a 4- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle preferably pyrrolidine or piperidine, which may further contain 1 to 2 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms, preferably C 3-6 A cycloalkane (for example, cyclopentane, cyclohexane) or a 4- to 6-membered heterocyclic ring (for example, 4 containing 1 to 2 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom) Or a 6-membered heterocyclic ring, preferably a pyrrolidine or piperidine) ring that may form a spiro ring. Substituents may be present on one or both rings.
  • the nitrogen-containing heterocycle may have 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions.
  • substituents include the substituent that the C 3-10 cycloalkyl group exemplified as the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent” may have What was illustrated is mentioned.
  • each substituent may be the same or different.
  • acyl group examples include (1) formyl group, (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group, (3) an optionally substituted C 2-6 alkenyl-carbonyl group, (4) an optionally substituted C 2-6 alkynyl-carbonyl group, (5) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl-carbonyl group, (6) an optionally substituted C 3-6 cycloalkenyl-carbonyl group, (7) an optionally substituted C 6-10 aryl-carbonyl group, (8) a heterocyclic carbonyl group which may have a substituent, (9) a carboxy group, (10) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (11) an optionally substituted C 2-6 alkenyloxy-carbonyl group, (12) an optionally substituted C 2-6 alkynyloxy-carbonyl group, (13) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyloxy-carbonyl group, (14) an optionally
  • C 2-6 alkenyl - carbonyl group for example, ethenyl, 1- propenylcarbonyl, 2-propenyl Carbonyl, 2-methyl-1-propenylcarbonyl, 1-butenylcarbonyl, 2-butenylcarbonyl, 3-butenylcarbonyl, 3-methyl-2-butenylcarbonyl, 1-pentenylcarbonyl, 2-pentenylcarbonyl, 3 -Pentenylcarbonyl, 4-pentenylcarbonyl, 4-methyl-3-pentenylcarbonyl, 1-hexenylcarbonyl, 2-hexenylcarbonyl, 3-hexenylcarbonyl, 4-hexenylcarbonyl, 5-hexenylcarbonyl.
  • C 2-6 alkynyl-carbonyl group” of the “optionally substituted C 2-6 alkynyl-carbonyl group” includes, for example, ethynylcarbonyl, 1-propynylcarbonyl, 2-propynylcarbonyl, 1- Butynylcarbonyl, 2-butynylcarbonyl, 3-butynylcarbonyl, 1-pentynylcarbonyl, 2-pentynylcarbonyl, 3-pentynylcarbonyl, 4-pentynylcarbonyl, 1-hexynylcarbonyl, 2-hexynyl Examples include carbonyl, 3-hexynylcarbonyl, 4-hexynylcarbonyl, and 5-hexynylcarbonyl.
  • C 3-6 also be cycloalkyl - carbonyl group
  • the "C 3-6 cycloalkyl group” for example, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl Is mentioned.
  • C 3-6 cycloalkenyl optionally having - carbonyl group
  • the "C 3-6 cycloalkenyl group” for example, 2-cyclopropene-1-ylcarbonyl, 2- cyclobutene Examples include 1-ylcarbonyl, 2-cyclopenten-1-ylcarbonyl, 3-cyclopenten-1-ylcarbonyl, 2-cyclohexen-1-ylcarbonyl, and 3-cyclohexen-1-ylcarbonyl.
  • carbonyl group which may have a substituent C 6-10 aryl which may have a substituent C 6-10 aryl" - as a “C 6-10 arylcarbonyl group", for example, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl.
  • heterocyclic carbonyl group of the “optionally substituted heterocyclic carbonyl group” includes, for example, (1) a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring (eg, furan, thiophene, pyrrole).
  • aromatic heterocycle eg, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, indole, Isoindole, 1H-indazole, benzimi
  • C 2-6 alkenyloxy - carbonyl group Optionally substituted C 2-6 alkenyloxy - carbonyl group
  • the "C 2-6 alkenyloxy group” for example, ethenyl oxycarbonyl, 1-propenyloxy carbonyl, 2- Propenyloxycarbonyl, 1-butenyloxycarbonyl, 2-butenyloxycarbonyl, 3-butenyloxycarbonyl, 3-methyl-2-butenyloxycarbonyl, 1-pentenyloxycarbonyl, 2-pentenyloxycarbonyl, 3- Examples include pentenyloxycarbonyl, 4-pentenyloxycarbonyl, 1-hexenyloxycarbonyl, 2-hexenyloxycarbonyl, 3-hexenyloxycarbonyl, 4-hexenyloxycarbonyl, and 5-hexenyloxycarbonyl.
  • C 2-6 alkynyloxy-carbonyl group for example, ethynyloxy, 1- propynyloxy carbonyl, 2-propynyl Oxycarbonyl, 1-butynyloxycarbonyl, 2-butynyloxycarbonyl, 3-butynyloxycarbonyl, 1-pentynyloxycarbonyl, 2-pentynyloxycarbonyl, 3-pentynyloxycarbonyl, 4-pentynyloxy Examples include carbonyl, 1-hexynyloxycarbonyl, 2-hexynyloxycarbonyl, 3-hexynyloxycarbonyl, 4-hexynyloxycarbonyl and 5-hexynyloxycarbonyl.
  • C 3-6 cycloalkyloxy - carbonyl group -
  • the "C 3-6 cycloalkyloxy group” for example, cyclopropyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyl Examples include oxycarbonyl and cyclohexyloxycarbonyl.
  • C 3-6 cycloalkenyloxy - carbonyl group Optionally substituted C 3-6 cycloalkenyloxy - carbonyl group.
  • the "C 3-6 cycloalkenyloxy group” for example, 2-cyclopropene-1-yl oxycarbonyl, 2-cyclobuten-1-yloxycarbonyl, 2-cyclopenten-1-yloxycarbonyl, 3-cyclopenten-1-yloxycarbonyl, 2-cyclohexen-1-yloxycarbonyl, 3-cyclohexen-1-yloxycarbonyl Can be mentioned.
  • C 6-10 aryloxy - carbonyl group -
  • C 6-10 aryloxycarbonyl group for example, phenoxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxy And carbonyl.
  • heterocyclic oxycarbonyl group in the “optionally substituted heterocyclic oxycarbonyl group” include (1) a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring (eg, furan, thiophene).
  • C 1-6 alkyl-sulfonyl group in the “optionally substituted C 1-6 alkyl-sulfonyl group” means methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, unless otherwise specified.
  • C 1-6 alkyl-carbonyl groups C 2-6 alkenyl-carbonyl groups, C 2-6 alkynyl-carbonyl groups, C 3-6 cycloalkyl-carbonyl groups, C 3-6 cycloalkenyl-carbonyl groups, C 6 -10 aryl-carbonyl group, heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 2-6 alkenyloxy-carbonyl group, C 2-6 alkynyloxy-carbonyl group, C 3-6 cycloalkyloxy-carbonyl Group, C 3-6 cycloalkenyloxy-carbonyl group, C 6-10 aryloxy-carbonyl group, C 1-6 alkyl-sulfonyl group and heterocyclic oxycarbonyl group each have 1 to 3 substituents at substitutable positions. It may have a substituent. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • substituent of the 2-6 alkynyloxy-carbonyl group and the C 1-6 alkyl-sulfonyl group include the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 and the like. Examples of the substituent that the exemplified C 1-10 alkyl group and the like may have are exemplified.
  • substituent for the ring oxycarbonyl group include the C 3-10 cycloalkyl group exemplified as the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 and the like.
  • substituent which may be present are as follows (provided that the heterocyclic ring of the heterocyclic carbonyl group and the heterocyclic oxycarbonyl group is an aromatic heterocyclic ring, excluding oxo).
  • C 6-10 aryl - carbonyl and C 6-10 aryloxy - Examples of the substituent of the carbonyl group, represented by such as R 1 in the "optionally substituted hydrocarbon group", "hydrocarbon Examples of the substituent that the C 6-14 aryl group exemplified as the “group” may have may be mentioned.
  • Examples of the “carbamoyl which may have a substituent” include, for example, a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, each of which may have a substituent, It may be substituted with one or two substituents selected from a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-13 aralkyl group, a C 8-13 arylalkenyl group, a heterocyclic group, and the like.
  • a good carbamoyl group is mentioned.
  • those exemplified as the “hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 and the like can be mentioned.
  • heterocyclic group examples include “aromatic heterocyclic group” and “non-aromatic heterocyclic group” exemplified as “heterocyclic group” of “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 or the like. ".
  • the alkenyl group, aromatic heterocyclic group and non-aromatic heterocyclic group each may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • examples of the substituent of the C 1-10 alkyl group and the C 2-10 alkenyl group include the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 or the like. Examples of the substituent which the C 1-10 alkyl group may have may be mentioned.
  • examples of the substituent for the C 3-10 cycloalkyl group, the C 3-10 cycloalkenyl group, and the non-aromatic heterocyclic group include “an optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 and the like. Examples of the substituent that the C 3-10 cycloalkyl group and the like exemplified as the “hydrocarbon group” in FIG.
  • examples of the substituent of the C 6-14 aryl group, C 7-13 aralkyl group, C 8-13 arylalkenyl group, and aromatic heterocyclic group include those represented by R 1 or the like.
  • examples of the substituent that the C 6-14 aryl group and the like exemplified as the “hydrocarbon group” of the “good hydrocarbon group” may have may be mentioned.
  • nitrogen-containing heterocyclic ring optionally having substituent (s) formed by R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom is the “substituent group” formed by R A ′ and R B ′ together with the adjacent nitrogen atom. And the same as “nitrogen-containing heterocycle optionally having a”.
  • E is preferably a formula
  • X which is a group represented by the formula: is preferably —S— or —NR X —, more preferably —S—.
  • R X is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, more preferably (1) a hydrogen atom; or (2) (a) a halogen atom (preferably a fluorine atom), (b) a hydroxy group, (c) a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group (eg, dimethylamino), and (d) 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (preferably methyl) A good 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably pyrrolidinyl) A C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl, propyl, isobutyl) optionally substituted by 1 to 7 substituents selected from
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent, more preferably (1) hydrogen atom; (2) (a) a C 6-10 aryl group (preferably phenyl) optionally substituted with an amino group, (b) C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl), C 7-13 aralkyl group (preferably benzyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably tert-butoxycarbonyl) and oxo A 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from the group, (c) a 5 to 9 member optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl) optionally substituted with a C 1-6
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, more preferably (1) a hydrogen atom; (2) 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy) and a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group (preferably dimethylamino) An optionally substituted C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl, propyl); or (3) a C 7-13 aralkyl group (preferably benzyl).
  • R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom (1) a cyano group, (2) a hydroxy group, (3) a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy, ethoxy) optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups, (4) selected from a halogen atom (preferably a fluorine atom), a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy) and a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group (preferably diethylamino)
  • a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl, isopropyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents, (5) a carboxy group, (6) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl), (7) a carbamoyl group, (8) a C 1-6 alkyl-sulfonyl group (preferably ethylsulfonyl), (9)
  • R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom may form a 4- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring (preferably azetidine or pyrrolidine) which may be substituted with a hydroxy group. preferable.
  • R 3 is preferably an optionally substituted hydrocarbon group, more preferably 1 to 3 mono- or di-C 1-6 alkyl-amino groups (preferably diethylamino).
  • a C 1-6 alkyl group preferably methyl, ethyl which may be substituted with Of these, a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) is preferable.
  • A represents a cyclic group which may have a substituent.
  • Examples of the “cyclic group” of the “cyclic group optionally having a substituent” represented by A include an aromatic group and a non-aromatic cyclic group.
  • aromatic group examples include an aromatic hydrocarbon group and an aromatic heterocyclic group.
  • aromatic hydrocarbon group is preferably a C 6-14 aryl group.
  • C 6-14 aryl group examples include those exemplified as the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 and the like.
  • aromatic heterocyclic group is the same as the “aromatic heterocyclic group” exemplified as the “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 1 or the like. Is mentioned.
  • the aromatic group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • examples of the substituent of the aromatic group include a C 6-14 aryl group exemplified as the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R 1 or the like. What was illustrated as a substituent which may be carried out is mentioned.
  • non-aromatic cyclic group examples include non-aromatic cyclic hydrocarbon groups and non-aromatic heterocyclic groups.
  • non-aromatic cyclic hydrocarbon group examples include C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkenyl, C 4-10 cycloalkadienyl, each of which may be condensed with a benzene ring. .
  • C 3-10 cycloalkyl C 3-10 cycloalkenyl, C 4-10 cycloalkadienyl, “hydrocarbon group of“ optionally substituted hydrocarbon group ”represented by R 1 or the like "”.
  • non-aromatic heterocyclic group is the same as the “non-aromatic heterocyclic group” exemplified as the “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 1 or the like. Can be mentioned.
  • the non-aromatic cyclic group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • the substituent of the non-aromatic cyclic group the C 3-10 cycloalkyl group exemplified as the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 or the like And those exemplified as the substituents that may be included.
  • A is preferably an optionally substituted C 6-10 aryl group (preferably phenyl, naphthyl), an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group ( Preferred is pyrazolyl, pyridyl), or a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclohexyl, indanyl, tetrahydronaphthyl) which may have a substituent and may be condensed with a benzene ring.
  • C 6-10 aryl group preferably phenyl, naphthyl
  • an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group Preferred is pyrazolyl, pyridyl
  • a C 3-10 cycloalkyl group preferably cyclohexyl, indanyl, tetrahydronaphthyl
  • A is more preferably (1) (a) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (preferably a fluorine atom), a cyano group and a hydroxy group; Ethyl, isopropyl, tert-butyl) (preferably trifluoromethyl), (b) a halogen atom (preferably a fluorine atom), a cyano group, a hydroxy group, a tri-C 1-6 alkyl-silyl-C 1-6 alkoxy group (preferably trimethylsilylethoxy) and a C 3-10 cycloalkyl group A C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy, ethoxy, isopropoxy) (preferably trifluoromethoxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (preferably cyclopropyl), (c) a halogen atom (preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a
  • 1 to 3 preferably, C 1-6 alkyl group (preferably methyl) (preferably trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine atom)
  • 1 to 3 preferably a C 6-10 aryl group (preferably phenyl) which may be substituted with 1 to 2 substituents.
  • L a is a bond, -O -, - CO -, - S -, - SO -, - SO 2 -, - NR L1 - or -NR L1 -CO-;
  • the L b represents a C 1-3 alkylene group which may have a bond or a substituent;
  • L c is a bond, -CO -, - O-CO -, - NR L2 -CO -, - SO 2 - or -NR L2 -SO 2 -;
  • the R L1 and R L2 each independently have a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent.
  • a hydroxy group, an amino group which may have a substituent, or an acyl group is shown.
  • C 1-3 alkylene group of the "optionally substituted C 1-3 alkylene group” represented by L b, a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group.
  • the “C 1-3 alkylene group” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • examples of the substituent of the C 1-3 alkylene group include a C 6-14 aryl group exemplified as the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group which may have a substituent”. What was illustrated as a substituent which may be carried out is mentioned.
  • H hydrocarbon group optionally having substituent (s) represented by R L1 or R L2
  • Heterocyclic group optionally having substituent (s) “Hydroxy group optionally having substituent (s)”
  • L a is preferably a bond.
  • L b is preferably (1) a bond; or (2) (a) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl) optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups, (b) a carboxy group, (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably isobutoxycarbonyl), (d) a carbamoyl group, (e) a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl), and (f) a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably substituted with 1 to 3 hydroxy groups) (preferably , Oxetanyl)
  • a C 1-3 alkylene group preferably methylene, ethylene
  • they are a bond or a C 1-3 alkylene group (preferably methylene). Of these, a C 1-3 alkylene group (preferably methylene) is preferable.
  • L c is preferably a bond.
  • -L a -L b -L c- is preferably a linker connecting A and G with a maximum of 6 atoms or less, more preferably a bond, a C 1-3 alkylene group (preferably methylene, Ethylene). Of these, a C 1-3 alkylene group (preferably methylene) is preferable.
  • G is a formula
  • Z 1 represents a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z1 —
  • Z 2 represents a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z2 —
  • Z 3 represents a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z3 —
  • Z 4 represents a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z4 —
  • R Z1 , R Z2 , R Z3 and R Z4 each independently represent a hydrogen atom or a substituent
  • R 4 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 5 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 is a carbon atom, and E is bonded to the carbon atom. That is, when Z 1 is a carbon atom, Z 2 is a nitrogen atom or —CR Z2 —, Z 3 is a nitrogen atom or —CR Z3 —, and Z 4 is a nitrogen atom or —CR Z4 —. When Z 2 is a carbon atom, Z 1 is a nitrogen atom or —CR Z1 —, Z 3 is a nitrogen atom or —CR Z3 —, and Z 4 is a nitrogen atom or —CR Z4 —.
  • Z 1 is a nitrogen atom or —CR Z1 —
  • Z 2 is a nitrogen atom or —CR Z2 —
  • Z 4 is a nitrogen atom or —CR Z4 —
  • Z 4 is a carbon atom
  • Z 1 is a nitrogen atom or —CR Z1 —
  • Z 2 is a nitrogen atom or —CR Z2 —
  • Z 3 is a nitrogen atom or —CR Z3 —.
  • R Z1 , R Z2 , R Z3 , R Z4 and R 4 are “hydrocarbon groups” of the “hydrocarbon group optionally having substituents” represented by R 1 and the like.
  • R 1 substituents represented by R 1 and the like.
  • substituents represented by R 1 and the like.
  • substituents represented by R 1 and the like.
  • substituents that the C 3-10 cycloalkyl group and the like may have are exemplified.
  • R Z1 , R Z2 , R Z3 and R Z4 is preferably a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy).
  • R Z1 , R Z2 , R Z3 and R Z4 are preferably each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy).
  • Z 1 is preferably a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z1 —, more preferably a nitrogen atom, a carbon atom or —CH—.
  • Z 2 is preferably a carbon atom or —CR Z2 —, and more preferably a carbon atom or —CH—.
  • Z 3 is preferably a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z3 —, more preferably a nitrogen atom, a carbon atom or —CH—.
  • Z 4 is preferably a nitrogen atom or —CR Z4 —, more preferably a nitrogen atom, —CH— or —C (C 1-6 alkoxy group) —.
  • (Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 ) is preferably (—CH—, carbon atom, —CH—, —CH—), (—CH—, carbon atom, —CH—, —C ( OMe)-), (—CH—, —CH—, carbon atom, —CH—), (—CH—, carbon atom, nitrogen atom, —CH—), (carbon atom, —CH—, —CH—, —CH—), (—CH—, carbon atom, —CH—, nitrogen atom), or (nitrogen atom, carbon atom, nitrogen atom, —CH—).
  • (—CH—, carbon atom, —CH—, —CH—) is preferable.
  • the substituent represented by R 4 is preferably a halogen atom (preferably a bromine atom), a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) or a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy).
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom (preferably a bromine atom), a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) or a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy). Of these, a hydrogen atom is preferable.
  • Examples of the hydrocarbon group optionally having a substituent represented by R 5 include those exemplified as R 1 and the like. Of these, a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) is preferable.
  • R 5 is preferably a C 1-6 alkyl group (preferably methyl).
  • G is preferably a formula
  • (Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 ) is preferably (—CH—, carbon atom, —CH—, —CH—), and R 4 is preferably a hydrogen atom.
  • the group represented by the formula Ga is a formula
  • Z 3 is a nitrogen atom or —CH—;
  • Z 4 is a nitrogen atom or —CR Z4 —;
  • R Z4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group;
  • R 4 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group;
  • R 5 is a C 1-6 alkyl group.
  • G is more preferably the formula
  • Compound IA is (1) (a) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (preferably a fluorine atom), a cyano group and a hydroxy group; Ethyl, isopropyl, tert-butyl) (preferably trifluoromethyl), (b) a halogen atom (preferably a fluorine atom), a cyano group, a hydroxy group, a tri-C 1-6 alkyl-silyl-C 1-6 alkoxy group (preferably trimethylsilylethoxy) and a C 3-10 cycloalkyl group A C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy, ethoxy, isopropoxy) (preferably trifluoromethoxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (preferably cyclopropyl), (c) a halogen atom (
  • a group represented by: Z 1 is a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z1 —;
  • Z 2 is a carbon atom or —CR Z2 —;
  • Z 3 is a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z2 —;
  • Z 4 is a nitrogen atom or —CR Z4 —;
  • R Z1 , R Z2 , R Z2 and R Z4 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy);
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom (preferably a bromine atom), a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) or a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy);
  • R 5 is a C 1-6 alkyl group (preferably methyl);
  • E is the formula
  • a group represented by: X is —S— or —NR X —; R X is (1) a hydrogen atom; or (2) (a) a halogen atom (preferably a fluorine atom), (b) a hydroxy group, (c) a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group (eg, dimethylamino), and (d) 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (preferably methyl)
  • a good 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group preferably pyrrolidinyl
  • a C 1-6 alkyl group preferably methyl, ethyl, propyl, isobutyl
  • R 1 is (1) hydrogen atom; (2) (a) a C 6-10 aryl group (preferably phenyl) optionally substituted with an amino group, (b) C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl), C 7-13 aralkyl group (preferably benzy
  • R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom, (1) a cyano group, (2) a hydroxy group, (3) a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy, ethoxy) optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups, (4) selected from a halogen atom (preferably a fluorine atom), a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy) and a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group (preferably diethylamino)
  • a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl, isopropyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents, (5) a carboxy group, (6) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl), (7) a carbamoyl group, (8) a C 1-6 alkyl-sulfonyl group (preferably ethylsulfonyl), (
  • [Compound I-A1] (Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 ) is (—CH—, carbon atom, —CH—, —CH—), (—CH—, carbon atom, —CH—, —C (OMe) —) , (—CH—, —CH—, carbon atom, —CH—), (—CH—, carbon atom, nitrogen atom, —CH—), (carbon atom, —CH—, —CH—, —CH—) (Compound IA), (—CH—, carbon atom, —CH—, nitrogen atom), or (nitrogen atom, carbon atom, nitrogen atom, —CH—).
  • A is a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) (preferably trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (preferably a fluorine atom)
  • L a is a bond hand;
  • L b is a C 1-3 alkylene group (preferably methylene);
  • L c is a bond;
  • G is the formula
  • a group represented by: E is the formula
  • Compound (I) may be a salt, and the salt of compound (I) is preferably a pharmacologically acceptable salt.
  • the salt of compound (I) include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, and a salt with a basic or acidic amino acid.
  • salts with inorganic bases include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt; magnesium salt; aluminum salt; ammonium salt.
  • salt with an organic base examples include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
  • salt with inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Examples thereof include salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • the salt of compound (I) is preferably a salt with an inorganic acid (preferably hydrochloric acid) or an organic acid (preferably fumaric acid).
  • Compound (I) may be a prodrug, and as a prodrug of compound (I), a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically A compound that undergoes oxidation, reduction, hydrolysis or the like and changes to compound (I), or a compound that undergoes hydrolysis or the like by gastric acid or the like and changes to compound (I).
  • a compound in which the amino group of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated eg, the amino group of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated
  • the amino group of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated
  • 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compound
  • compound Compounds wherein the hydroxy group of (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, borated eg, the hydroxy group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succiny
  • the prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be.
  • Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, 11 C, 18 F) or the like.
  • an isotope eg, 2 H, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, 11 C, 18 F
  • the compound (I) labeled or substituted with an isotope can be used, for example, as a tracer (PET tracer) used in positron emission tomography (PET), and is useful in fields such as medical diagnosis.
  • PET tracer positron emission tomography
  • compound (I) may be an anhydride or a hydrate.
  • Compound (I) may be a solvate or a solvate. Further, compound (I) may be a deuterium converter.
  • the compound (I) may be a crystal, and it is included in the compound (I) regardless of whether the crystal form is single or a crystal form mixture.
  • the crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • a co-crystal or co-crystal salt is composed of two or more unique solids at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity and stability). Means crystalline material.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • compound (I) contains an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, a geometric isomer, etc.
  • an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, a geometric isomer, etc.
  • either one of the isomers or a mixture is combined with compound (I).
  • compound (I) there exists a geometric isomer based on the double bond of the moiety where E is bonded to ring G, and the geometric isomer based on the double bond (E-form and Z-form)
  • E-form and Z-form One and mixtures thereof are also encompassed in Compound (I).
  • E is the formula
  • isomers due to conformation may be produced, and such isomers or mixtures thereof are also included in the compound (I) of the present invention.
  • Each of these isomers can be obtained as a single product by a synthesis method and a separation method known per se (eg, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization).
  • a separation method known per se eg, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization.
  • the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I).
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optically active synthetic intermediate is used, or an optical isomer is obtained by optical resolution of the final racemate according to a conventional method.
  • optical resolution method a method known per se, for example, a fractional recrystallization method, a chiral column method, or a diastereomer method is used.
  • 1) Fractional recrystallization method Racemate and optically active compound (eg, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine) to form a salt, which is separated by fractional recrystallization, and if desired, a free optical isomer is obtained through a neutralization step.
  • optically active compound eg, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-
  • Chiral column method A method in which a racemate or a salt thereof is separated by applying to an optical isomer separation column (chiral column).
  • an optical isomer separation column chiral column
  • a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation), CHIRAL series (manufactured by Daicel Chemical Industries), and water, various buffer solutions (eg, phosphate buffer). Liquid) and an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine) are developed as a single or mixed solution to separate optical isomers.
  • an organic solvent eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine
  • Diastereomer method A mixture of racemates is converted into a mixture of diastereomers by a chemical reaction with an optically active reagent, and this mixture is subjected to normal separation means (eg, fractional recrystallization method, chromatography method) and the like.
  • normal separation means eg, fractional recrystallization method, chromatography method
  • the compound (I) when the compound (I) has a hydroxyl group or a primary or secondary amino group in the molecule, the compound and an optically active organic acid (eg, MTPA [ ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid] , (-)-Menthoxyacetic acid) and the like are subjected to a condensation reaction, whereby ester or amide diastereomers are obtained, respectively.
  • an amide or ester diastereomer when the compound (I) has a carboxyl group in the molecule, an amide or ester diastereomer is obtained by subjecting the compound and an optically active amine or optically active alcohol to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted to the optical isomer of the original compound by subjecting it to an acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
  • Compound (I) or a prodrug thereof has low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity)
  • a mammal eg, human, mouse
  • a pharmaceutical composition sometimes referred to herein as “the pharmaceutical of the present invention”.
  • Rats, hamsters, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, sheep, monkeys can be used as preventive or therapeutic agents for various diseases described below.
  • the pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations , Solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, pullulan, light
  • excipients include anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, and magnesium aluminate metasilicate.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc and colloidal silica.
  • Preferred examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, hydroxy Examples include propylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
  • disintegrant examples include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, and low-substituted hydroxypropyl cellulose.
  • Suitable examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, and cottonseed oil.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate. Is mentioned.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone , Hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose; polysorbates, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate
  • polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone Hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose,
  • Preferable examples of the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol and glucose.
  • buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate and citrate.
  • Benzyl alcohol is a preferred example of the soothing agent.
  • Preferable examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, and sorbic acid.
  • antioxidant examples include sulfite and ascorbate.
  • the colorant examples include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, etc.), water-insoluble lake dyes (Eg, the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye), natural dyes (eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara) and the like.
  • water-soluble edible tar dyes eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, etc.
  • water-insoluble lake dyes Eg, the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye
  • natural dyes eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara
  • Suitable examples of sweeteners include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, and stevia.
  • Examples of the pharmaceutical dosage form of the present invention include tablets (including sublingual tablets and orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, troches, syrups, emulsions, Oral preparations such as suspensions; and injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, infusions), external preparations (eg, transdermal preparations, ointments), Examples include suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), ophthalmic preparations and the like, and these are safe orally or parenterally. Can be administered.
  • tablets including sublingual tablets and orally disintegrating tablets
  • capsules including soft capsules and microcapsules
  • granules powders, troches, syrups, emulsions, Oral preparations such as suspensions
  • injections
  • compositions may be controlled-release preparations (eg, sustained-release microcapsules) such as immediate-release preparations or sustained-release preparations.
  • the medicament of the present invention can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, etc., but is, for example, about 0.1 to 100% by weight.
  • the compound of the present invention exhibits excellent activity as an estrogen-related receptor alpha (ERR ⁇ ) modulator (particularly an inverse agonist).
  • ERP ⁇ estrogen-related receptor alpha
  • ERR ⁇ modulator means a compound having a function of regulating various actions of ERR ⁇ , and includes ERR ⁇ agonist (agonist), ERR ⁇ antagonist (antagonist), ERR ⁇ inverse agonist (inverse agonist), and the like. .
  • ERR ⁇ inverse agonist means a compound that inhibits the original function of ERR ⁇ .
  • the compound of the present invention and the medicament of the present invention are ERR ⁇ related to mammals (eg, humans, mice, rats, hamsters, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, sheep, monkeys, preferably humans). Effective for prevention and treatment of diseases.
  • mammals eg, humans, mice, rats, hamsters, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, sheep, monkeys, preferably humans. Effective for prevention and treatment of diseases.
  • the compound of the present invention has high metabolic stability.
  • the compound of the present invention is highly soluble and exhibits a high medicinal effect in vivo.
  • (A) Malignant tumors eg, colon cancer (eg, familial colorectal cancer, hereditary non-polyposis colorectal cancer, gastrointestinal stromal tumor), lung cancer (eg, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, malignant mesothelioma) , Mesothelioma, pancreatic cancer (eg, pancreatic duct cancer), gastric cancer (eg, papillary adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma), breast cancer (eg, invasive ductal carcinoma, non-invasive ductal carcinoma, inflammation) Breast cancer), ovarian cancer (eg, epithelial ovarian cancer, extragonadal germ cell tumor, ovarian germ cell tumor, ovarian low-grade tumor), prostate cancer (eg, hormone-dependent prostate cancer, hormone-independent prostate cancer) ), Liver cancer (eg, primary liver cancer, extra liver cancer, extra liver cancer, extra liver cancer, extra
  • brain tumors e.g. pineal astrocytoma, ciliary astrocytoma, diffuse astrocytoma, anaplastic astrocytoma), melanoma (e.g. Norma), sarcoma, bladder cancer, blood cancer (e.g., multiple myeloma, a disease or condition associated with malignant lymphomas));
  • B Hyperglycemia, insulin insensitivity, diabetes, obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, hypertension, hyperinsulinemia, hyperuricemia Diseases or conditions associated with metabolic syndrome, including diseases or combinations thereof;
  • C diseases or conditions associated with bone or cartilage including arthritis, osteoarthritis and rheumatoid arthritis;
  • D inflammatory diseases, conditions or conditions resulting from the release of pro-inflammatory cytokines including rheumatoid arthritis, atherosclerosis and atopic dermatitis; and
  • the compound of the present invention is a cancer preventive or therapeutic agent, particularly a solid cancer in which increased expression of ERR ⁇ is confirmed (eg, breast cancer, malignant lymphoma, multiple myeloma, prostate cancer, colon cancer, lung cancer, ovarian cancer, intrauterine It is useful as a preventive or therapeutic agent for membrane cancer).
  • a cancer preventive or therapeutic agent particularly a solid cancer in which increased expression of ERR ⁇ is confirmed (eg, breast cancer, malignant lymphoma, multiple myeloma, prostate cancer, colon cancer, lung cancer, ovarian cancer, intrauterine It is useful as a preventive or therapeutic agent for membrane cancer).
  • prevention of a disease refers to, for example, a patient who has not developed the disease, which is expected to have a high risk of onset due to some factor related to the disease, or a subjective symptom. This means that the compound of the present invention is administered to a patient who does not have the disease, or the compound of the present invention is administered to a patient who is concerned about recurrence of the disease after treatment of the disease.
  • the dose of the compound of the present invention to a mammal varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, and the like. 0.01 to 100 mg / kg body weight, preferably 0.05 to 30 mg / kg body weight, more preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight, more preferably 0.5 to 10 mg / kg body weight. It is desirable to administer 1 to 3 times a day.
  • the compound of the present invention when orally administered to an adult prostate cancer patient, it is usually about 0.01 to 100 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 30 mg / kg body weight, more preferably 0.
  • the dosage is 5 to 10 mg / kg body weight, and it is desirable to administer this amount once to three times a day.
  • the compound of the present invention is a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, a therapeutic agent for hyperlipidemia, an antihypertensive agent, an anti-obesity agent, a diuretic agent, a chemotherapeutic agent, an immunotherapeutic agent, an action of cell growth factor and its receptor.
  • Can be used in combination with drugs such as anti-thrombotic agents, antithrombotic agents, osteoporosis therapeutic agents, and anti-dementia agents (hereinafter abbreviated as concomitant drugs).
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two types of preparations containing each active ingredient, or may be administered as a single preparation containing both active ingredients.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • diabetes therapeutic agents include insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations synthesized by genetic engineering using E. coli or yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; Insulin fragments or derivatives (eg, INS-1), oral insulin preparations), insulin resistance improvers (eg, pioglitazone or its hydrochloride, rosiglitazone or its maleate), PPAR ⁇ agonists, PPAR ⁇ antagonists, PPAR ⁇ / ⁇ Dual agonists, ⁇ -glucosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate), biguanides (eg, phenformin, metformin, buformin or their salts (eg, hydrochloride, fumarate, succinate)) , Insulin Secretion enhancer [sulfonylurea (eg, tolbutamide, glibenclamide,
  • Examples of therapeutic agents for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112), neurotrophic factors and their increasing agents (eg, NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production / secretion promoters described in WO01 / 14372 (eg, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5- [3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazole)), nerve regeneration promoter, PKC inhibitor (eg, ruboxistaurin mesylate), AGE inhibitor (eg, ALT946, pimagedin, N-phenacylthiazo) Lithium bromide (ALT766), ALT-711, EXO-226, pyridoline (Pyridorin), pyridoxamine), active oxygen scavenger (eg, thi
  • HMG-CoA reductase inhibitors eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, rosuvastatin or salts thereof (eg, sodium salt, calcium salt)
  • Squalene synthase inhibitors eg, fibrate compounds (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate), ACAT inhibitors (eg, Avasimibe, eflucimibe), anion exchange resins (eg, cholestyramine) ), Probucol, nicotinic acid drugs (eg, nicomol, niceritrol), ethyl icosapentate, plant sterols (eg, soysterol, gamma-oryzanol).
  • HMG-CoA reductase inhibitors eg, pravastatin, simvastatin, lov
  • antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril), angiotensin II receptor antagonists (eg, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, 1- [ [2 '-(2,5-Dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -2-ethoxy-1H-benzimidazole-7 -Carboxylic acid), calcium antagonists (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine), potassium channel openers (eg, lebucromakalim, L-27152, AL 0671, NIP-121) and clonidine.
  • Anti-obesity agents include, for example, central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampepramon, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzorex; MCH receptor antagonist Drugs (eg, SB-568849; SNAP-7941; compounds described in WO01 / 82925 and WO01 / 87834); neuropeptide Y antagonists (eg, CP-422935); cannabinoid receptor antagonists (eg, SR-141716, SR-147778); ghrelin antagonist), pancreatic lipase inhibitor (eg, orlistat, ATL-962), ⁇ 3 agonist (eg, AJ-9677), peptidic appetite suppressant (eg, leptin, CNTF (ciliary nerve) Nutritional factors)), cholecystokinin agonists (e
  • diuretic examples include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide.
  • xanthine derivatives eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine
  • thiazide preparations eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide.
  • Methiclotiazide e.g., Methiclotiazide
  • anti-aldosterone preparations e.g, spironolactone, triamterene
  • carbonic anhydrase inhibitors e.g, acetazolamide
  • chlorobenzenesulfonamide preparations eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide
  • azosemide isosorbide
  • ethacrynic acid Piretanide
  • bumetanide furosemide.
  • chemotherapeutic agents include alkylating agents (eg, nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carbocon, improsulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride) , Mitobronitol, melphalan, dacarbazine, ranimustine, estramustine phosphate sodium, triethylenemelamine, carmustine, lomustine, streptozocin, piprobroman, etoglucid, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altretamine, dibromustine hydrochloride Pidium, fotemustine, prednimustine, pumitepa, ribomustine, temozolomide, treosulphane, trof Sufamide, dinostatin st
  • immunotherapeutic agents include picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, BCG vaccine, corynebacterium parvum, levamisole , Polysaccharide K, procodazole, and anti-CTLA4 antibody.
  • agents that inhibit the action of cell growth factors and their receptors include anti-VEGF antibodies (eg, Bevacizumab), anti-HER2 antibodies (eg, Trastuzumab, Pertuzumab), anti-EGFR antibodies (eg, Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab, Nimotuzumab), anti-VEGFR antibody, anti-HGF antibody, Imatinib mesylate, Erlotinib, Gefitinib, Sorafenib, Sunitinib, Dasatinib, Lapatinib, Vatalanib, 4- (4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy) -6- Methoxy-7- [3- (1-pyrrolidinyl) propoxy] quinazoline (AZD-2171), Lestaurtinib, Pazopanib, Canertinib, Tandutinib, 3- (4-bromo-2,6-difluor
  • Antithrombotic agents include, for example, heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium), warfarin (eg, warfarin potassium), antithrombin drug (eg, argatroban), thrombolytic agent (Eg, urokinase, tisokinase,reteplase, nateplase, monteplase, pamitepase), platelet aggregation inhibitors (eg, ticlopidine hydrochloride, cilostazol) cilostazol), ethyl icosapentate, beraprost sodium, sarpogrelate hydrochloride).
  • heparin eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium
  • warfarin eg, warfarin potassium
  • antithrombin drug eg, argatroban
  • thrombolytic agent Eg, urokinase,
  • osteoporosis therapeutic agents include alfacalcidol, calcitriol, elcatonin, salmon calcitonin salmon, estriol, ipriflavone, risedronate disodium (risedronate) disodium), pamidronate disodium, alendronate sodium hydrate, reminderonate disodium.
  • anti-dementia agents examples include tacrine, donepezil, rivastigmine, and galanthamine.
  • drugs that have been shown to improve cachexia in animal models and clinically: cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin), progesterone derivatives (eg, megestrol acetate), carbohydrate steroids (eg, dexamethasone), metoclopramide Drugs, tetrahydrocannabinols, fat metabolism improvers (eg, eicosapentaenoic acid), growth hormone, IGF-1, or cachexia-inducing factors TNF- ⁇ , LIF, IL-6, oncostatin An antibody against M can also be used in combination with the compound of the present invention.
  • cyclooxygenase inhibitors eg, indomethacin
  • progesterone derivatives eg, megestrol acetate
  • carbohydrate steroids eg, dexamethasone
  • metoclopramide Drugs etrahydrocannabinols
  • fat metabolism improvers eg,
  • the above concomitant drugs may be used in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • the amount of each agent can be reduced within a safe range in consideration of the opposite effect of those agents. Thus, the adverse effects that would be caused by these agents can be safely prevented.
  • the compound of the present invention can be used in combination with non-drug therapy.
  • non-drug therapy (1) surgery; (2) pressor chemotherapy using angiotensin II or the like; (3) gene therapy; (4) hyperthermia; (5) cryotherapy; (6) Laser ablation method; (7) radiotherapy; (8) immunotherapy.
  • Compound (I) can be produced, for example, by the method shown by the following reaction formula or a method analogous thereto.
  • the compound in the reaction formula may form a salt. Examples of such a salt include the same salts as those of the aforementioned compound (I).
  • the compound obtained in each step in the reaction formula can be used in the next reaction as a reaction mixture or as a crude product, but is concentrated, extracted, recrystallized, distilled, chromatographed from the reaction mixture according to a conventional method. It may be used after isolation and purification by known means such as.
  • a schematic diagram of the reaction formula is shown below, and each symbol of the compound in the schematic diagram has the same meaning as described above.
  • Step 1-1 This step is a step for producing compound (IV) by reacting compound (II) with compound (III) in the presence of a base.
  • the starting compound (II) is commercially available, or a method known per se [for example, Journal of the Chemical Society, 1644 (1956); Journal of the Chemical Society, 389 (1954); Journal of the American Chemical Society, 81, 6498 (1959); Journal of the American Chemical Society, 57, 2627 (1935)] or a method analogous thereto.
  • the starting compound (III) is commercially available, or a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (Richard C. Larock) And the method according to these methods.
  • the amount of compound (II) to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents relative to compound (III).
  • Bases include primary amines, secondary amines (eg, piperidine), organic bases such as tertiary amines, and salts thereof; or potassium fluoride, cesium fluoride, ammonium acetate, sodium hydride, potassium carbonate, carbonic acid Examples thereof include inorganic bases such as cesium and potassium tert-butoxide.
  • the amount of the base to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.5 to 5 molar equivalents, relative to compound (III). This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, and the like. Is mentioned. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 200 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Step 1-2 This step is a step of producing compound (V) by reacting compound (IV) with Lawesson's reagent or P 2 S 5 .
  • the amount of Lawesson reagent or P 2 S 5 to be used is generally 1-10 molar equivalents, preferably 1-5 molar equivalents, relative to compound (IV).
  • This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 200 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Step 1-3 When R 3 of compound (V) is a hydrogen atom, compound (V) and an amine represented by the formula: R 1 R 2 NH (wherein each symbol is as defined above) or a salt thereof Compound (Ia) can be produced by reacting.
  • the amount of the amine represented by the formula: R 1 R 2 NH or a salt thereof to be used is generally 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (V). This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • inert solvent examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, and the like. It is done. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • This reaction is performed under microwave irradiation as necessary.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 200 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • an inorganic base such as sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide or the like is added to the reaction system. Progress can be accelerated.
  • the amount of the inorganic base used is usually 1 molar equivalent or more with respect to the amine salt represented by the formula: R 1 R 2 NH.
  • the amine represented by the formula: R 1 R 2 NH or a salt thereof a commercially available one can be used, or it can be produced by a method known per se.
  • Step 1-4 When R 3 of compound (V) is not a hydrogen atom, compound (V) is reacted with an amine represented by the formula: R 1 NH 2 (wherein each symbol is as defined above) or a salt thereof. Thus, compound (Ib) can be produced. This reaction can be carried out by the same method as in the above step 1-3.
  • the amine represented by the formula: R 1 NH 2 or a salt thereof is commercially available, or can be produced by a method known per se.
  • Step 1-5 This step is a step for producing compound (V) by reacting compound (VI) with compound (III) in the presence of a base.
  • the starting compound (VI) is commercially available, or a method known per se [for example, the method described in European Journal of Medicinal Chemistry, 44, 2038 (2009); European Journal of Medicinal Chemistry, 44, 3272 (2009) ] Or a method according to these methods. This reaction can be carried out by the same method as in the above step 1-1.
  • Compound (Ia) and Compound (Ib) can also be produced by the following production method or a method analogous thereto.
  • Step 2-1 When R 3 of compound (VI) is a hydrogen atom, compound (VII) can be produced by reacting compound (VI) with an amine represented by the formula: R 1 R 2 NH or a salt thereof. it can. This reaction can be carried out by the same method as in Step 1-3 of Production Method 1 described above.
  • Step 2-2 This step is a step for producing compound (Ia) by reacting compound (VII) with compound (III) in the presence of a base. This reaction can be carried out by the same method as in Step 1-1 of Production Method 1 described above.
  • Step 2-3 When R 3 of compound (VI) is not a hydrogen atom, compound (VIII) can be produced by reacting compound (VI) with an amine represented by the formula: R 1 NH 2 or a salt thereof. This reaction can be carried out by the same method as in Step 1-3 of Production Method 1 described above.
  • Step 2-4 This step is a step for producing compound (Ib) by reacting compound (VIII) with compound (III) in the presence of a base. This reaction can be carried out by the same method as in Step 1-1 of Production Method 1 described above.
  • Compound (Ia) can also be produced by the following production method or a method analogous thereto.
  • J represents a leaving group, and other symbols are as defined above.
  • the leaving group represented by J include a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), C 1-6 alkyl- (which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms).
  • a C 6-14 aryl-sulfonyloxy group eg, methanesulfonyloxy group, toluenesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group
  • 2 2,2-trichloroethane imidate group and the like e.g, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • C 1-6 alkyl- which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms
  • a C 6-14 aryl-sulfonyloxy group eg, methanesulfonyloxy group, toluene
  • Step 3-1 This step is a step for producing a compound (IX) by reacting the compound (V ′) with a compound represented by the formula: CH 3 —J.
  • the amount of the compound represented by the formula: CH 3 —J to be used is generally 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (V ′). This reaction is usually performed in an inert solvent in the presence of a base.
  • the inert solvent examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • tertiary amines or inorganic bases such as sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, and the like can be used. Of these, potassium carbonate is preferable.
  • the amount of the base to be used is generally 1-10 molar equivalents, preferably 1-5 molar equivalents, relative to compound (V ′).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 200 ° C.
  • Step 3-2 This step is a step for producing compound (Ia) by reacting compound (IX) with an amine represented by the formula: R 1 R 2 NH or a salt thereof.
  • the amount of the amine represented by the formula: R 1 R 2 NH or a salt thereof to be used is generally 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (IX). This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • inert solvent examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, and the like. It is done. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. This reaction is performed in the presence of methyl acrylate as necessary.
  • the amount of methyl acrylate to be used is generally 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (IX).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 200 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • an inorganic base such as sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide or the like is added to the reaction system. Progress can be accelerated.
  • the amount of the inorganic base used is usually 1 molar equivalent or more with respect to the amine salt represented by the formula: R 1 R 2 NH.
  • the amine represented by the formula: R 1 R 2 NH or a salt thereof a commercially available one can be used, or it can be produced by a method known per se.
  • Step 4-1 This step is a step for producing compound (Ic) by reacting compound (Id) with a compound represented by the formula: R 2 -J.
  • the amount of the compound represented by the formula: R 2 -J to be used is generally 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (Id).
  • This reaction is usually performed in an inert solvent in the presence of a base.
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • inorganic bases such as sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide and the like can be used. Of these, potassium carbonate is preferable.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to compound (Id).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 200 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • As the compound represented by the formula: R 2 -J a commercially available product can be used, or it can be produced by a method known per se.
  • Step 5-1 This step is a step for producing compound (Ie) by reacting compound (Id) with a compound represented by the formula: R 3 -J.
  • This reaction can be carried out by the same method as in Step 4-1 of Production Method 4 described above.
  • the compound represented by the formula: R 3 -J a commercially available compound can be used, or it can be produced by a method known per se.
  • X is -NR X -
  • Compound (Ig) among the compounds (Ib), X is -NR X - and a compound wherein R 1 is a hydrogen atom (If) is the following production methods Or it can manufacture also by the method according to these.
  • Step 6-1 This step is a step for producing a compound (XII) by reacting an isocyanate derivative (X) with an aminoacetonitrile derivative (XI) or a salt thereof.
  • Isocyanate derivatives (X) and aminoacetonitrile derivatives (XI) are commercially available, or are known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd”. Ed. “(By Richard C. Larock)] or a method analogous thereto.
  • the amount of aminoacetonitrile derivative (XI) or a salt thereof used is usually 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to the isocyanate derivative (X).
  • This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 200 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • an organic base eg, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -undec-7
  • inorganic bases eg, potassium carbonate, cesium carbonate
  • the amount of such base to be used is generally 0.5 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to the salt of aminoacetonitrile derivative (XI).
  • Step 6-2 This step is a step for producing compound (XIII) by reacting compound (XII) with a base.
  • a base for example, triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -undec-7-ene, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, potassium tert-butoxide and the like can be used. Sodium and potassium tert-butoxide are preferred.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (XII). This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • inert solvent examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, and the like. Is mentioned. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 200 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Compound (XIII) can also be produced from compound (X) in one step without going through compound (XII).
  • Step 6-3 This step is a step for producing compound (If) by reacting compound (XIII) with compound (III) in the presence of a base. This reaction can be carried out by the same method as in Step 1-1 of Production Method 1 described above.
  • Step 6-4 In this step, compound (Ig) is produced by reacting compound (If) with an amine represented by the formula: R 1 NH 2 or a salt thereof. This reaction can be carried out by the same method as in Step 1-3 of Production Method 1 described above.
  • X is —NR X — and R 2 is a hydrogen atom.
  • X is —NR X — and R 1 and R 2 are hydrogen atoms.
  • Compound (Ih) can also be produced by the following production method or a method analogous thereto.
  • Step 7-1 This step is a step for producing compound (Ih) by reacting compound (XIII ′) with compound (III) in the presence of a base.
  • the starting compound (XIII ′) can be produced through Step 6-2 using benzoyl isocyanate as the isocyanate derivative (X) in Step 6-1 of Production Method 6 described above. This reaction can be carried out by the same method as in Step 1-1 of Production Method 1 described above.
  • Step 7-2 This step is a step for producing compound (Ii) by reacting compound (Ih) with an amine represented by the formula: R 1 NH 2 or a salt thereof. This reaction can be carried out by the same method as in Step 1-3 of Production Method 1 described above.
  • Step 8-1 compound (If) is produced by reacting compound (Ij) with a compound represented by the formula: R X -J.
  • This reaction can be carried out by the same method as in Step 4-1 of Production Method 4 described above.
  • the starting compound (Ij) can be produced through Step 6-2 and Step 6-3 using H 2 NCH 2 CN as the aminoacetonitrile derivative (XI) in Step 6-1 of Production Method 6 described above.
  • R X -J a commercially available product can be used, or it can be produced by a method known per se.
  • Step 9-1 This step is a step for producing compound (Ik) by reacting compound (Ij) with an amine represented by the formula: R 1 NH 2 or a salt thereof.
  • the starting compound (Ij) can be produced through Step 6-2 and Step 6-3 using H 2 NCH 2 CN as the aminoacetonitrile derivative (XI) in Step 6-1 of Production Method 6 described above.
  • This reaction can be carried out by the same method as in Step 1-3 of Production Method 1 described above.
  • Step 9-2 This step is a step for producing compound (Ig) by reacting compound (Ik) with a compound represented by the formula: R X -J. This reaction can be carried out by the same method as in Step 4-1 of Production Method 4 described above.
  • Compound (III) can also be produced by the following production method or a method analogous thereto.
  • Step 10-1 This step is a step of producing compound (XVI) by reacting compound (XIV) with compound (XV) in the presence of a base.
  • Compound (XIV) and Compound (XV) are commercially available, or a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” ( The method described by Richard C. Larock), or the like.
  • the amount of compound (XV) to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents relative to compound (XIV).
  • Bases include primary amines, secondary amines (eg piperidine), tertiary amines or salts thereof; potassium fluoride, cesium fluoride, ammonium acetate, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide And inorganic bases such as
  • the amount of the base to be used is generally 0.1-10 molar equivalents relative to compound (XIV). This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, and the like. Is mentioned. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 200 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Step 10-2 This step is a step for producing compound (III) by subjecting compound (XVI) to an oxidation reaction.
  • the oxidation reaction can be carried out in the presence of dimethyl sulfoxide, an activator and a base, but a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. "(By Richard C. Larock)] or similar methods.
  • the activator include sulfur trioxide pyridine complex, oxalyl chloride, trifluoroacetic anhydride and the like.
  • the amount of the activator to be used is generally 1 to 10 molar equivalents relative to compound (XVI).
  • Examples of the base include tertiary amines such as triethylamine and N, N-diisopropylethylamine.
  • the amount of the base to be used is generally 1-50 molar equivalents relative to compound (XVI).
  • This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, dichloromethane and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 200 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Compound (III) can also be produced by the following production method or a method analogous thereto.
  • Step 11-1 This step is a step for producing compound (XVII) by subjecting compound (XIV) to an oxidation reaction. This reaction can be carried out by the same method as in Step 10-2 of Production Method 10 described above.
  • Step 11-2 This step is a step for producing compound (III) by reacting compound (XVII) with compound (XV) in the presence of a base. This reaction can be carried out by the same method as in Step 10-1 of Production Method 10 described above.
  • Compound (III) can also be produced by the following production method or a method analogous thereto.
  • Step 12-1 This step is a step for producing compound (XIX) by reacting compound (XVIII) with compound (XV) in the presence of a base.
  • Compound (XVIII) may be a commercially available product, or a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (By Richard C. Larock) ) Etc.] or a method analogous thereto. This reaction can be carried out by the same method as in Step 10-1 of Production Method 10 described above.
  • Step 12-2 This step is a step for producing compound (XX) by reacting compound (XIX) with a metal cyano compound.
  • metal cyano compound examples include copper cyanide and the like, and methods known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (Richard C. Can also be produced by a method described in Larock) or a method analogous thereto.
  • the amount of the metal cyano compound to be used is generally 0.5-50 molar equivalents relative to compound (XIX). This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • Step 12-3 This step is a step for producing compound (III) by subjecting compound (XX) to a reduction reaction.
  • the reduction reaction can be carried out in the presence of diisobutylaluminum hydride or in the presence of platinum oxide in formic acid, but a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), It can also be carried out by the method described in “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (By Richard C. Larock) or a method analogous thereto.
  • the amount of diisobutylaluminum hydride to be used is generally 1 to 10 molar equivalents relative to compound (XX). When diisobutylaluminum hydride is used, the reduction reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of platinum oxide to be used is generally 0.01-100 molar equivalents relative to compound (XX).
  • the amount of formic acid used is usually 1 to 1000 molar equivalents.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 200 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Compound (III) can also be produced by the following production method or a method analogous thereto.
  • Step 13-1 This step is a step of producing compound (XXI) by subjecting compound (XIX) to a vinyl group coupling reaction.
  • Compound (XIX) is commercially available, or a method known per se [eg, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (Richard C. Larock) ) Etc.] or a method analogous thereto.
  • the vinyl group coupling reaction can be carried out in the presence of tributyl (ethenyl) stannane and tetrakistriphenylphosphine palladium, but a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March) , "Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (By Richard C. Larock)] or a method analogous thereto.
  • the amount of tributyl (ethenyl) stannane to be used is generally 1-10 molar equivalents relative to compound (XIX).
  • the amount of tetrakistriphenylphosphine palladium to be used is generally 0.01 to 10 molar equivalents relative to compound (XIX).
  • This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, and the like. Is mentioned. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 200 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Step 13-2 This step is a step for producing compound (III) by subjecting compound (XXI) to an oxidative cleavage reaction.
  • the oxidative cleavage reaction can be performed in the presence of osmium tetroxide and sodium periodate, but a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. "(By Richard C. Larock)] or similar methods.
  • the amount of osmium tetroxide to be used is generally 0.01 to 10 molar equivalents relative to compound (XXI).
  • the amount of sodium periodate to be used is generally 1-100 molar equivalents relative to compound (XXI).
  • This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent include water, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, Examples include acetonitrile. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 200 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Compound (III) can also be produced by the following production method or a method analogous thereto.
  • Step 14-1 This step is a step for producing compound (III) by subjecting compound (XXII) to a reduction reaction.
  • Compound (XXII) may be a commercially available product, or a method known per se [eg, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (By Richard C. Larock) ) Etc.] or a method analogous thereto.
  • the reduction reaction can be carried out in the presence of diisobutylaluminum hydride, but a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” ( (The method described by Richard C.
  • the amount of diisobutylaluminum hydride to be used is generally 1-10 molar equivalents relative to compound (XXII).
  • diisobutylaluminum hydride is usually carried out in an inert solvent.
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 200 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Compound (XVI) can also be produced by the following production method or a method analogous thereto.
  • Step 15-1 This step is a step for producing compound (XXIII) by subjecting compound (XXII) to a hydrolysis reaction.
  • the hydrolysis reaction can be carried out in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, but a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March) , “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (By Richard C. Larock)] or a method analogous thereto.
  • the amount of the base to be used is generally 1-100 molar equivalents relative to compound (XXII). This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent examples include water, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, Examples include acetonitrile. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 200 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Step 15-2 This step is a step for producing compound (XVI) by subjecting compound (XXIII) to a reduction reaction.
  • the reduction reaction can be carried out in the presence of isobutyl chloroformate, a base, and sodium borohydride, but a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. ”(By Richard C. Larock)] or a method analogous thereto.
  • the amount of isobutyl chloroformate to be used is generally 1-10 molar equivalents relative to compound (XXIII).
  • Bases include primary amines, secondary amines (eg piperidine), tertiary amines or salts thereof; potassium fluoride, cesium fluoride, ammonium acetate, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide And inorganic bases such as
  • the amount of the base to be used is generally 1-100 molar equivalents relative to compound (XXIII).
  • the amount of sodium borohydride to be used is generally 1-10 molar equivalents relative to compound (XXIII). This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 200 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Compound (XXVIII), which is a group represented by the following formula, can also be produced by the following production method or a method analogous thereto.
  • R 6 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. Other symbols are as defined above.
  • Step 16-1 This step is a step for producing compound (XXV) by reacting compound (XXIV) with hydrazine or hydrazine monohydrate.
  • Compound (XXIV) is commercially available, or a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (By Richard C. Larock) ) Etc.] or a method analogous thereto.
  • This reaction is a method known per se [eg, the method described in “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (By Richard C. Larock)) or It can also be performed according to a similar method.
  • the amount of hydrazine or hydrazine monohydrate to be used is generally 1 to 10 molar equivalents relative to compound (XXIV).
  • This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent include water, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, Examples include acetonitrile. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 200 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Step 16-2 This step is a step of producing compound (XXVI) by subjecting compound (XXV) to a cyclization reaction.
  • This reaction can be carried out by irradiating microwaves in the presence of a base, but a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. "(By Richard C. Larock)] or similar methods.
  • Bases include primary amines, secondary amines (eg, piperidine), tertiary amines, pyridine or salts thereof; potassium fluoride, cesium fluoride, ammonium acetate, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert -Inorganic bases such as butoxide.
  • the amount of the base to be used is generally 1-1000 molar equivalents relative to compound (XXV). This reaction is usually performed in the absence of a solvent or in an inert solvent.
  • the inert solvent examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, and the like. Is mentioned. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 200 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Step 16-3 This step is a step for producing compound (XXVII) by reacting compound (XXVI) with compound (XV).
  • Compound (XV) is commercially available, or a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (By Richard C. Larock) ) Etc.] or a method analogous thereto.
  • the amount of compound (XV) to be used is generally 1 to 10 molar equivalents relative to compound (XXVI). This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, and the like. Is mentioned. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 200 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Step 16-4 This step is a step for producing compound (XXVIII) by reacting compound (XXVII) with a compound represented by the formula: R 5 -J.
  • the compound represented by R 5 -J is commercially available, or a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” ( The method described by Richard C. Larock), or the like. This reaction can be carried out by the same method as in Step 4-1 of Production Method 4 described above.
  • Step 17-1 This step is a step of producing compound (XXX) by reacting compound (XXIX) with compound (XV) in the presence of a base.
  • Compound (XXIX) is commercially available, or a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (By Richard C. Larock) ) Etc.] or a method analogous thereto.
  • This reaction can be carried out by the same method as in Step 10-1 of Production Method 10 described above.
  • Step 17-2 This step is a step for producing compound (XXXI) by subjecting compound (XXX) to an amidation reaction.
  • the amidation reaction can be carried out in the presence of ammonia, but a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (Richard C [Methods described by Larock)] or similar methods.
  • the amount of ammonia to be used is generally 1-1000 molar equivalents relative to compound (XXX). This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, and the like. Is mentioned. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 200 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Step 17-3 This step is a step of producing compound (XXXII) by subjecting compound (XXXI) to a reduction reaction.
  • the reduction reaction can be carried out in a hydrogen atmosphere in the presence of palladium carbon, but a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. (Method described in Richard C. Larock)] or a method similar thereto.
  • the amount of palladium carbon to be used is generally 0.01-10 molar equivalents relative to compound (XXXI). This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, and the like. Is mentioned. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 200 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Step 17-4 This step is a step of producing compound (XXXIII) by subjecting compound (XXXII) to a cyclization reaction.
  • this reaction can be carried out in the presence of urea, a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (Richard C. (The method described in Larock)] or a method similar to these.
  • the amount of urea used is usually 1 to 1000 molar equivalents relative to compound (XXXII). This reaction is usually performed in the absence of a solvent or in an inert solvent.
  • the inert solvent examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, and the like. Is mentioned. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 200 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Step 17-5 This step is a step for producing compound (XXXIV) by reacting compound (XXXIII) with phosphorus oxychloride.
  • This reaction is a method known per se [eg, the method described in “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (By Richard C. Larock)) or It can also be performed according to a similar method.
  • the amount of phosphorus oxychloride to be used is generally 1-1000 molar equivalents relative to compound (XXXIII). This reaction is usually performed in the absence of a solvent or in an inert solvent.
  • the inert solvent examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 200 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Step 17-6 This step is a step for producing compound (XXXV) by subjecting compound (XXXIV) to a reduction reaction.
  • the reduction reaction can be performed in a hydrogen atmosphere, in the presence of palladium on carbon, and a base, but a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. "(By Richard C. Larock)] or similar methods.
  • the amount of palladium carbon to be used is generally 0.01-10 molar equivalents relative to compound (XXXIV).
  • the amount of the base to be used is generally 1-100 molar equivalents relative to compound (XXXIV). This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, and the like. Is mentioned. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 200 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Compound (I) (for example, compounds (Ia) to (Ik) obtained by the above-described method) is further subjected to per se known means to further introduce substituents and convert functional groups, and within the scope of the present invention.
  • the included compounds can also be prepared.
  • For the substituent conversion a known general method is used.
  • halogenation conversion to a carboxy group by hydrolysis of an ester, conversion to a carbamoyl group by amidation of a carboxy group, conversion to a hydroxymethyl group by reduction of the carboxy group
  • Conversion conversion to alcohol form by reduction or alkylation of carbonyl group, reductive amination of carbonyl group, oximation of carbonyl group, acylation / urealation / sulfonylation / alkylation of amino group, active halogen by amine
  • Amination of nitro group conversion to amino group by reduction of nitro group, acylation, carbamate formation, sulfonylation, alkylation of hydroxy group.
  • a protective group is introduced into the reactive substituent in advance by a publicly known means as necessary.
  • the protecting group can be removed by means known per se to produce compounds within the scope of the present invention.
  • R a represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent; A hydroxy group which may have, an amino group which may have a substituent, or an acyl group.
  • ERR ⁇ modulator especially an inverse agonist
  • Haldrocarbon group optionally having substituent (s) represented by R a
  • heterocyclic group optionally having substituent (s) “hydroxy group optionally having substituent (s)”
  • amino group optionally having substituent (s) and “acyl group”
  • hydrocarbon group optionally having substituent (s) represented by R 1 and the like, “having substituents” Examples thereof include the same as those of “an optionally substituted heterocyclic group”, “an optionally substituted hydroxy group”, “an optionally substituted amino group” and “acyl group”.
  • Example 1 (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazole-2 ( 5H) -ON
  • B) 1- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indazole-5-carbaldehyde 1H-indazole-5-carbaldehyde (41.8 g) in DMF (600 mL) in potassium carbonate (47.6 g) and 1- (Bromomethyl) -2,4-bis (trifluoromethyl) benzene (95.0 g) in DMF (100 mL) were added.
  • Example 2 (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- ⁇ [2- (1-methylpyrrolidin-2-yl ) Ethyl] amino ⁇ -1,3-thiazol-2 (5H) -one 4-thioxo-1,3-thiazolidin-2-one (3.48 g) and 2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethanamine ( After stirring a solution of 3.35 g) in ethanol (150 mL) at room temperature for 2 hours, 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde (9.71 g) and potassium tert- Butoxide (2.93 g) was added.
  • the reaction mixture was stirred under reflux conditions for 5 hours, cooled to room temperature, and saturated aqueous ammonium chloride solution was added. After concentration under reduced pressure, extraction was performed with an ethyl acetate / THF mixed solvent. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, THF), washed with diethyl ether, and recrystallized from ethyl acetate / THF to give the title compound (3.0 g).
  • Example 3 (5Z) -4- (Methylamino) -5-( ⁇ 2- [2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -1,3-thiazole-2 (5H)- on A) 2- [2- (Trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde 1H-indazole-5-carbaldehyde (8.76 g) and potassium carbonate (9.94 g) dissolved in DMF (59.9 mL) 1- (Bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene (17.19 g) was added.
  • Example 4 (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -3-bromo-2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- (methylamino) -1,3- Thiazole-2 (5H) -one
  • 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole- N-bromosuccinimide (783 mg) was added to a solution of 5-carbaldehyde (1.49 g) in DMF (6.8 mL).
  • Example 5 (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- ⁇ [2- (diethylamino) ethyl] amino ⁇ -1 , 3-thiazol-2 (5H) -one 4-thioxo-1,3-thiazolidin-2-one (3.38 g) and N, N-diethylethane-1,2-diamine (2.95 g) in ethanol (200 mL ) After the solution was stirred at room temperature for 2 hours, 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde (9.47 g) and potassium tert-butoxide (2.85 g) were added.
  • Example 6 (5Z) -5-( ⁇ 1- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indazol-6-yl ⁇ methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazole-2 ( 5H) -ON
  • B) 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-6-carbaldehyde 1H-indazole-6-carbaldehyde (1.27 g) in DMF (9 mL) in potassium carbonate (1.44 g) and 1- (bromomethyl) -2,4-bis (trifluoromethyl) benzene (1.79 mL) were added.
  • Example 7 4- (5- ⁇ (Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl ⁇ -1H-indazol-1-yl) -2- ( (Trifluoromethyl) benzonitrile A) 4- (5-Formyl-1H-indazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile B) 4- (5-Formyl-2H-indazol-2-yl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile 1H-indazole-5-carbaldehyde (1.46 g) and 4-fluoro-2- (trifluoromethyl ) Potassium carbonate (1.66 g) was added to a solution of benzonitrile (1.66 g) in DMSO (100 mL).
  • Example 8 (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- (dimethylamino) -1,3-thiazole-2 ( 5H) -one (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- (methylamino) -1,3- To a solution of thiazol-2 (5H) -one (275.0 mg) in DMF (2.8 mL) were added potassium carbonate (157.6 mg) and methyl iodide (0.0706 mL).
  • reaction mixture was stirred at 60 ° C. overnight, poured into water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • reaction mixture was stirred at 60 ° C. overnight, poured into water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of potassium sodium tartrate and the solvent was distilled off under reduced pressure. Water / ethyl acetate was added to the residue, and the organic layer was separated. The extract was dried over sodium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / petroleum ether) to give the title compound (1.89 g).
  • Example 17 (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4-[(2-hydroxyethyl) (methyl) amino]- 1,3-thiazol-2 (5H) -one (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- ( To a solution of methylsulfanyl) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (17 mg) in methanol (3 mL) was added 2- (methylamino) ethanol (8 mg), and the mixture was stirred for 1 hour under reflux conditions.
  • Example 18 (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- (diethylamino) -1,3-thiazole-2 (5H ) -One (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- (methylsulfanyl) -1,3-thiazole To a solution of -2 (5H) -one (102 mg) in THF (3 mL) was added diethylamine (292 mg) at room temperature, and the reaction mixture was stirred at 50 ° C for 2 hours.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, an aqueous citric acid solution was added dropwise, the mixture was further stirred for 30 minutes, made basic with 1M aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (99.2 mg).
  • Example 20 4- (4- ⁇ (Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl ⁇ -1H-indazol-1-yl) -3- ( (Trifluoromethyl) benzonitrile 1H-indazole-4-carbaldehyde (692.2 mg) in DMSO (5 mL) solution in lithium carbonate (700.5 mg) and 4-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzonitrile (1.34 g) Was added. The reaction mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hours, poured into water, and extracted with ethyl acetate.
  • Example 21 4- (4- ⁇ (Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl ⁇ -2H-indazol-2-yl) -3- ( (Trifluoromethyl) benzonitrile 1H-indazole-4-carbaldehyde (692.2 mg) in DMSO (5 mL) solution in lithium carbonate (700.5 mg) and 4-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzonitrile (1.34 g) Was added. The reaction mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hours, poured into water, and extracted with ethyl acetate.
  • Example 22 4- (4- ⁇ (Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl ⁇ -1H-indazol-1-yl) -3- ( To a solution of ethyl trifluoromethyl) benzenecarboxymate 1H-indazole-4-carbaldehyde (692.2 mg) in DMSO (5 mL), lithium carbonate (700.5 mg) and 4-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzonitrile ( 1.34 g) was added. The reaction mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hours, poured into water, and extracted with ethyl acetate.
  • reaction mixture was concentrated by blowing air at 60 ° C., and the resulting residue was dissolved in DMSO and purified by preparative HPLC (column: YMC combiprep pro C18 RS, solvent: 10 mM NH 4 HCO 3 / MeCN).
  • the obtained eluate containing the title compound was concentrated by blowing air at 60 ° C. to obtain the title compound (7.9 mg).
  • Example 33 (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -1, 3-thiazol-2 (5H) -one (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- (methylsulfanyl
  • THF a solution of -1,3-thiazol-2 (5H) -one (4.50 g) in THF (30 mL) was added a solution of pyrrolidin-3-ol (0.86 g) in THF (10 mL).
  • Example 34 (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -1 , 3-Thiazol-2 (5H) -one (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- (methyl Add azetidin-3-ol hydrochloride (2.78 g) to a solution of sulfanyl) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (1.50 g) in DMF (25 mL) and pyridine (5.00 mL) at room temperature.
  • Example 35 (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4-[(3-hydroxypropyl) amino] -1,3 -Thiazol-2 (5H) -one 4-Thioxo-1,3-thiazolidin-2-one (11 mg) in ethanol (0.5 mL) was added to 3-aminopropan-1-ol (6 mg) and triethylamine (8 mg] and stirred at room temperature for 6 hours, and then 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde (30 mg) in ethanol (0.5 mL) and potassium tert -Butoxide (9 mg) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C.
  • Example 36 (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- ⁇ [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] amino ⁇ -1,3-thiazol-2 (5H) -one (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4 2- (2-Aminoethoxy) ethanol (314 mg) was added to a solution of-(methylsulfanyl) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (1.50 g) in THF (50 mL), and 2 Stir for hours.
  • Example 37 (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- (prop-2-yn-1-ylamino) -1 , 3-Thiazol-2 (5H) -one (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- (methyl Sulfanyl) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (1.5 g) was dissolved in THF, and prop-2-yn-1-amine (0.958 mL) was added.
  • Example 40 4-[(5- ⁇ (Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl ⁇ -2H-indazol-2-yl) methyl]- Ethyl 3- (trifluoromethyl) benzenecarboxymate 4-[(5-formyl-2H-indazol-2-yl) methyl] -3- (trifluoromethyl) benzonitrile (187.4 mg) and 4- (methylamino To a solution of) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (111.1 mg) in ethanol (2.8 mL) was added potassium tert-butoxide (93.6 mg).
  • Example 45 (5Z) -5-( ⁇ 2-[(4'-Methoxybiphenyl-2-yl) methyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazole-2 (5H) -one (5Z) -5- ⁇ [2- (2-bromobenzyl) -2H-indazol-5-yl] methylidene ⁇ -4- (methylamino) -1,3-thiazole-2 (5H) -On (77.8 mg), (4-methoxyphenyl) boronic acid (33.2 mg) and cesium carbonate (118.6 mg) were suspended in dimethoxyethane (0.73 mL) / water (0.18 mL), and [1, 1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex (1: 1) (14.9 mg) was added.
  • the reaction mixture was stirred for 2.5 hours under reflux with heating, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane). Further, the mixture was fractionated by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)), a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained fraction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and recrystallized from ethyl acetate / methanol / hexane to give the title compound (33.1 mg).
  • Example 47 (5Z) -5-[(2- ⁇ 2-hydroxy-1- [2- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ -2H-indazol-5-yl) methylidene] -4- (methylamino) -1, 3-thiazol-2 (5H) -one (5- ⁇ (Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl ⁇ -2H-indazole-
  • 2-yl) [2- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid (102.4 mg,) in THF (1.11 mL) was ice-cooled, and triethylamine (0.0465 ml) and isobutyl chloroformate (0.0433 ml) were added dropwise.
  • Example 53 2-[(5- ⁇ (Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl ⁇ -2H-indazol-2-yl) methyl] benzoic acid Methyl 2-[(5- ⁇ (Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl ⁇ -2H-indazol-2-yl) methyl ] To a solution of benzoate (344.1 mg) in methanol (4.23 mL) was added 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.847 mL).
  • Example 56 (5E) -5-( ⁇ 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazole-2 ( 5H) -one (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- (methylamino) -1,3- Thiazol-2 (5H) -one (74.2 mg) was dissolved in methanol (80 mL) / acetonitrile (80 mL) and allowed to stand under sunlight for 3 days.
  • the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 5 min, and sodium borohydride (25.2 mg) was added. Further, after stirring at 0 ° C. for 1 hour, methanol was added, and the mixture was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane and methanol / ethyl acetate), recrystallized from ethyl acetate / hexane, and the title compound (16.0 mg) and (5Z) -5-[(2- ⁇ 2-hydroxy-1- [2- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ -2H-indazol-5-yl) methylidene] -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (3.5 mg) was obtained.
  • Example 58 2- (5- ⁇ (Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl ⁇ -2H-indazol-2-yl) -2- [ 2- (Trifluoromethyl) phenyl] acetamide (5- ⁇ (Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazole-5 (2H) -ylidene] methyl ⁇ -2H-indazole- 2-yl) [2- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid (190 mg) and 1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-1-ol ammonium salt (94 mg) in DMF (2.07 mL) And N 1 -((ethylimino) methylene) -N 3 , N 3 -dimethylpropane-1,3-diamine hydrochloride (119 mg) was added.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, poured into 1M hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with water, 1M aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) and recrystallized from ethyl acetate / methanol / hexane to give the title compound (80 mg).
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, 1M hydrochloric acid was added, the mixture was further stirred for 30 minutes, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (80.4 mg).
  • Methyl 2- (trifluoromethyl) -4- ⁇ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methoxy ⁇ benzoate Methyl 4-hydroxy-2- (trifluoromethyl) benzoate (6.98 g, EP2243779 A1, 2010) and ⁇ 2-[(Chloromethoxy) methoxy] ethyl ⁇ (trimethyl) silane (6.17 mL) was added to a solution of cesium carbonate (11.4 g) in acetonitrile (70 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate.
  • reaction mixture was diluted with diethyl ether (200 mL), water (3 mL) was slowly added dropwise under ice-cooling, 4M aqueous sodium hydroxide solution (3 mL), and water (9 mL) were further added dropwise.
  • the resulting reaction mixture was stirred vigorously at room temperature for 2 hours, the precipitate was filtered off, and the mother liquor was concentrated under reduced pressure to give the title compound (6.83 g).
  • Example 65 (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- (3-hydroxypiperidin-1-yl) -1, 3-thiazol-2 (5H) -one (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- (methylsulfanyl Piperidin-3-ol hydrochloride (826 mg) was added to a mixed solution of) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (300 mg) in DMF (10 mL) and pyridine (1 mL) at room temperature, Stir at 60 ° C.
  • Example 66 (5Z) -4-azetidin-1-yl-5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -1,3-thiazole-2 (5H) -one (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- (methylsulfanyl) -1,3
  • a solution of -thiazol-2 (5H) -one (300 mg) and triethylamine (61 mg) in THF (5 mL) was added azetidine (34 mg) at room temperature.
  • Example 68 4-[(5- ⁇ (Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl ⁇ -2H-indazol-2-yl) methyl]- 3- (Trifluoromethyl) benzoic acid
  • the title compound (119.7 mg) and 4-[(5- ⁇ (Z)-[4- (methylamino) -2-oxo Methyl-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl ⁇ -2H-indazol-2-yl) methyl] -3- (trifluoromethyl) benzoate was obtained.
  • Example 70 (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- (3-hydroxy-3-methylpyrrolidin-1-yl ) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4 Iodine in a solution of-(methylsulfanyl) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (300 mg), triethylamine (134 mg) and 3-methylpyrrolidin-3-ol (121 mg) in THF (5 mL) (168 mg) was added at room temperature.
  • Example 87 (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4-[(3R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl ] -1,3-thiazol-2 (5H) -one (5Z) -4- (methylsulfanyl) -5-( ⁇ 2- [2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ (3R) -pyrrolidin-3-ol (35 mg) was added to a solution of methylidene) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (200 mg) and methyl acrylate (172 mg) in THF (5 mL) at room temperature. And stirred at 60 ° C. for 2 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (NH, ethyl acetate /
  • Example 89 (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- (3-methoxypyrrolidin-1-yl) -1, 3-thiazol-2 (5H) -one
  • 5Z -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- (methylsulfanyl ) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (200 mg) and methyl acrylate (172 mg) in DMF (5 mL) and pyridine (1 mL) were mixed with 3-methoxypyrrolidine hydrochloride (165 mg) was added and allowed to react overnight at room temperature.
  • Example 90 8-[(5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -2-oxo-2,5-dihydro-1, 3-thiazol-4-yl] -2,8-diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione
  • Example 94 (5Z) -4-[(3-Aminopropyl) amino] -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -1,3 -Thiazol-2 (5H) -one hydrochloride tert-butyl (3- ⁇ [(5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ Methylidene) -2-oxo-2,5-dihydro-1,3-thiazol-4-yl] amino ⁇ propyl) carbamate (670 mg) and 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution (10 mL) at room temperature After stirring for 3 hours, the precipitate was filtered and washed with ethyl acetate to obtain the title compound (598 mg).
  • Example 95 N- (3- ⁇ [(5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -2-oxo-2,5- Dihydro-1,3-thiazol-4-yl] amino ⁇ propyl) methanesulfonamide (5Z) -4-[(3-aminopropyl) amino] -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoro Methyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -1,3-thiazol-2 (5H) -one Hydrochloride (150 mg) in THF (4 mL) in triethylamine (0.187 mL) and methane chloride Sulfonyl (0.031 mL) was added.
  • Example 99 N- (3- ⁇ [(5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -2-oxo-2,5- Dihydro-1,3-thiazol-4-yl] (methyl) amino ⁇ propyl) acetamide N- (3- ⁇ [(5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -2-oxo-2,5-dihydro-1,3-thiazol-4-yl] amino ⁇ propyl) acetamide (220 mg) in a solution of THF (2 mL) A solution of potassium (80 mg) and methyl iodide (0.025 mL) in THF (2 mL) was added.
  • Example 100 (5Z) -4-[(3R) -3-Aminopyrrolidin-1-yl] -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene ) -1,3-thiazol-2 (5H) -one tert-butyl ⁇ (3R) -1-[(5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H -Indazol-5-yl ⁇ methylidene) -2-oxo-2,5-dihydro-1,3-thiazol-4-yl] pyrrolidin-3-yl ⁇ carbamate (500 mg) and 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution ( 5 mL) was stirred at room temperature for 3 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 103 (5Z) -4- (3-Aminoazetidin-1-yl) -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -1 , 3-thiazol-2 (5H) -one in 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution (10 mL) was added ) Benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -2-oxo-2,5-dihydro-1,3-thiazol-4-yl] azetidin-3-yl ⁇ carbamate (220 mg) Stir for 3 hours at ° C.
  • the reaction mixture was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution under ice-cooling, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (NH, ethyl acetate / methanol) to give the title compound (7 mg).
  • Example 104 N- ⁇ (3R) -1-[(5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -2-oxo-2 , 5-Dihydro-1,3-thiazol-4-yl] pyrrolidin-3-yl ⁇ -N 2 , N 2 -dimethylglycinamide (5Z) -4-[(3R) -3-aminopyrrolidin-1-yl ] -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (200 mg) To the THF (2 mL) solution was added N, N-dimethylglycine (48 mg), diisopropylethylamine (0.08 mL) and 2- (7-aza-1H-benz
  • the reaction mixture was stirred at 60 ° C. overnight, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in ethyl acetate / water and the organic layer was separated.
  • the extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, methanol / ethyl acetate), washed with diethyl ether, and recrystallized from ethyl acetate / heptane to give the title compound (4.29 g).
  • Example 109 1- ⁇ 1-[(5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -2-oxo-2,5-dihydro -1,3-thiazol-4-yl] pyrrolidin-3-yl ⁇ -3-ethyl-1-methylurea in a solution of ethyl isocyanate (0.025 mL) in THF (4 mL) (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- [3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] -1,3-thiazol-2 (5H ) -One (150 mg) was added.
  • reaction mixture was stirred at room temperature overnight, and the reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (NH, methanol / ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate / heptane to give the title compound (43.3 mg).
  • Example 111 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -6- ⁇ (Z)-[4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -2-oxo-1,3-thiazole-5 (2H ) -Ilidene] methyl ⁇ -1-methyl-1,2-dihydro-3H-indazol-3-one 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1-methyl-3-oxo-2, To a solution of 3-dihydro-1H-indazole-6-carbaldehyde (264 mg) and piperidine (0.065 mL) in acetic acid (3 mL), add 4-thioxo-1,3-thiazolidin-2-one (87 mg) It was.
  • the reaction mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour, cooled to room temperature, ethyl acetate / water was added, and the organic layer was separated. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • potassium carbonate (0.109 g) and methyl iodide (0.041 mL) were added.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, ethyl acetate / water was added, and the organic layer was separated.
  • the extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 114 (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- ⁇ [2- (diethylamino) ethyl] amino ⁇ -1 , 3-Thiazol-2 (5H) -one 1/2 fumarate (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene ) -4- ⁇ [2- (Diethylamino) ethyl] amino ⁇ -1,3-thiazol-2 (5H) -one (100 mg) in ethanol (1 mL) was added with fumaric acid (20.4 mg).
  • Example 118 (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- (3-ethoxypyrrolidin-1-yl) -1, 3-thiazol-2 (5H) -one tert-butyl 3-ethoxypyrrolidine-1-carboxylate (230 mg) in ethyl acetate (3 mL) and 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution (3 mL) under ice-cooling The mixture was stirred for 2 hours.
  • Example 120 2- ⁇ 5-Fluoro-2-[(5- ⁇ (Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazole-5 (2H) -ylidene] methyl ⁇ -2H-indazole- 2-yl) methyl] phenyl ⁇ -2-methylpropanenitrile
  • Example 121 (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- [4- (1H-imidazol-1-yl) piperidine -1-yl] -1,3-thiazol-2 (5H) -one (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ (Methylidene) -4- (methylsulfanyl) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (400 mg) in THF (4 mL) in methyl acrylate (0.366 mL), triethylamine (0.334 mL) and 4- (1H-imidazol-1-yl) piperidine hydrochloride (150 mg) was added.
  • the reaction mixture was stirred at 60 ° C. overnight, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in ethyl acetate / water and the organic layer was separated.
  • the extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane), washed with diethyl ether, and recrystallized from ethyl acetate / heptane to give the title compound (1.35 g).
  • Example 125 (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4- ⁇ [2- (diethylamino) ethyl] amino ⁇ -1 , 3-Thiazol-2 (5H) -one dihydrochloride (5Z) -5-( ⁇ 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene) -4 6N hydrochloric acid (0.094 mL) was added to a solution of- ⁇ [2- (diethylamino) ethyl] amino ⁇ -1,3-thiazol-2 (5H) -one (208 mg) in ethanol (1 mL).
  • N-methyl-N-piperidin-4-ylacetamide hydrochloride The title compound was obtained from tert-butyl 4- [acetyl (methyl) amino] piperidine-1-carboxylate by the same method as in Step A of Example 90. It was. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ 1.52-1.80 (2H, m), 1.87-2.10 (5H, m), 2.63-2.83 (3H, m), 2.87-3.07 (2H, m), 3.22 -3.36 (2H, m), 3.83-4.62 (1H, m), 9.00 (2H, brs).
  • Example 133 (5Z) -5-[(2- ⁇ (3-Hydroxyoxetane-3-yl) [2- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -2H-indazol-5-yl) methylidene] -4- (methylamino ) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (5Z) -5-( ⁇ 2- [4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ methylidene)-
  • a solution of 4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (201.7 mg) in THF (2.04 mL) was cooled to ⁇ 78 ° C., and 60% sodium hydride (16.29 mg) was added.
  • the reaction mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 10 minutes, and 1.6M n-butyllithium hexane solution (0.305 mL) was slowly added dropwise over 10 minutes. After further stirring for 10 minutes, oxetan-3-one (44.0 mg) was added, and the temperature was raised to room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, poured into 1M hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / ethyl acetate), further separated by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)), and saturated hydrogen carbonate was obtained in the obtained fraction. An aqueous sodium solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 134 (5Z) -5-[(2- ⁇ [4-Bromo-2- (trifluoromethyl) phenyl] (3-hydroxyoxetane-3-yl) methyl ⁇ -2H-indazol-5-yl) methylidene] -4 -(Methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one
  • 5Z -5-( ⁇ 2- [4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl ⁇ Methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (201.7 mg) in THF (2.04 mL) was cooled to -78 ° C and 60% sodium hydride (16.29 mg ) Was added.
  • reaction mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 10 minutes, and 1.6M n-butyllithium hexane solution (0.305 mL) was slowly added dropwise over 10 minutes. After further stirring for 10 minutes, oxetan-3-one (44.0 mg) was added, and the temperature was raised to room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, poured into 1M hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / ethyl acetate), further separated by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)), and saturated hydrogen carbonate was obtained in the obtained fraction. An aqueous sodium solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.

Abstract

The present invention provides a novel compound which has excellent activity as an ERRα modulator and is useful as a therapeutic or prophylactic agent for ERRα-related diseases such as cancers, or the like. The present invention relates to a compound represented by formula (I) or a salt thereof. (In formula (I), A represents an optionally substituted cyclic group; La represents a bonding hand or the like; Lb represents a C1-3 alkylene group or the like; Lc represents a bonding hand or the like; G represents a group represented by formula Ga or Gb (wherein each of Z1, Z2, Z3 and Z4 independently represents a nitrogen atom, a carbon atom, -CH- or the like; R4 represents a hydrogen atom or the like; and R5 represents a hydrogen atom or the like); and E represents a group represented by formula Ea or Eb (wherein X represents -S- or the like; and each of R1, R2 and R3 independently represents a hydrogen atom or the like).)

Description

含窒素縮合複素環化合物Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
　本発明は、エストロゲン関連受容体アルファ［Ｅｓｔｒｏｇｅｎ　Ｒｅｌａｔｅｄ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－α（本明細書中、ＥＲＲαと略記することがある）］モジュレーターとしての優れた活性を有し、悪性腫瘍（例、乳癌、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、前立腺癌、大腸癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌）などのＥＲＲα関連疾患の予防、治療薬として有用な新規化合物に関する。 The present invention has an excellent activity as an estrogen-related receptor alpha [Estrogen Related Receptor-α (in this specification, sometimes abbreviated as ERRα)] modulator, and a malignant tumor (eg, breast cancer, malignant lymphoma, The present invention relates to a novel compound useful as a preventive or therapeutic agent for ERRα-related diseases such as multiple myeloma, prostate cancer, colon cancer, lung cancer, ovarian cancer, endometrial cancer).
（発明の背景）
　核内受容体は、発生・分化といった生理的因子あるいは環境因子等の種々の刺激に応答してリガンド依存的に遺伝子発現を調節する転写制御因子であり、その構造上の特徴から遺伝子スーパーファミリーを形成する。その中には、エストロゲンをリガンドとするエストロゲン受容体（ＥＲ）等の古典的な核内受容体、およびリガンドや生理学的機能が未知のオーファン核内受容体が含まれる。 (Background of the Invention)
Nuclear receptors are transcriptional regulators that regulate gene expression in a ligand-dependent manner in response to various stimuli such as physiological factors such as development and differentiation, or environmental factors. Form. These include classical nuclear receptors such as estrogen receptor (ER) with estrogen as a ligand, and orphan nuclear receptors whose ligands and physiological functions are unknown.
　エストロゲン関連受容体アルファ（ＥＲＲα、ＮＲ３Ｂ１）は、ＥＲに密接に関係するオーファン核内受容体であるエストロゲン関連受容体サブファミリー（ＥＲＲサブファミリー）に属する。ＥＲＲサブファミリーのメンバーとしては、他に、ＥＲＲβおよびＥＲＲγが同定されており、その全てが、ＤＮＡ結合ドメインにおいてＥＲと高い相同性を有する。ＥＲおよびＥＲＲサブファミリーは、エストロゲン応答性遺伝子等の標的遺伝子を共有することが知られている。 Estrogen-related receptor alpha (ERRα, NR3B1) belongs to the estrogen-related receptor subfamily (ERR subfamily) which is an orphan nuclear receptor closely related to ER. Other members of the ERR subfamily have been identified as ERRβ and ERRγ, all of which have high homology with ER in the DNA binding domain. The ER and ERR subfamilies are known to share target genes such as estrogen responsive genes.
　ＥＲとＥＲＲサブファミリーのシグナル伝達経路間には、クロストーク（ｃｒｏｓｓｔａｌｋ）が生じる（非特許文献１～４）。従って、ＥＲＲαの活性を調節し得る化合物（ＥＲＲαモジュレーター）は、ＥＲＲαの転写効果を直接調節することにより、あるいはＥＲシグナル伝達経路への間接的効果により、ＥＲＲαおよびＥＲに関連する疾患の両方に対して治療的効果を有し得る。 Crosstalk occurs between the signal transmission pathways of the ER and ERR subfamily (Non-Patent Documents 1 to 4). Thus, compounds that can modulate the activity of ERRα (ERRα modulators) are directed against both ERRα and ER-related diseases by directly modulating the transcriptional effects of ERRα or by indirect effects on the ER signaling pathway. Can have a therapeutic effect.
　ＥＲＲαの広範な活性を考慮すると、ＥＲＲαモジュレーターは、様々な疾患状態（例えば、乳癌などの癌、糖尿病、高脂血症、肥満、代謝症候群、関節炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、不安、抑うつ、パーキンソン病、アルツハイマー病等）の治療または予防において有用であることが期待される（特許文献１、２、非特許文献５）。 In view of the widespread activity of ERRα, ERRα modulators are found in various disease states (eg, cancer such as breast cancer, diabetes, hyperlipidemia, obesity, metabolic syndrome, arthritis, atherosclerosis, rheumatoid arthritis, atopic) It is expected to be useful in the treatment or prevention of dermatitis, osteoporosis, anxiety, depression, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, etc. (Patent Documents 1, 2, Non-Patent Document 5).
　近年、ＥＲＲα阻害活性を有するｓｉＲＮＡおよび低分子化合物によって、マウスモデルにおけるエストロゲン受容体陽性および陰性乳癌に対する良好な抗腫瘍効果が得られることが報告された（非特許文献６、７）。 Recently, it has been reported that siRNA and low molecular weight compounds having ERRα inhibitory activity can provide good antitumor effects against estrogen receptor positive and negative breast cancer in a mouse model (Non-patent Documents 6 and 7).
　ＥＲＲα逆作動薬として、特許文献３（国際公開第２０１１／０１６５０１号）には、式： As an ERRα inverse agonist, Patent Document 3 (International Publication No. 2011/016501) includes a formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
｛式中、Ａは、 {Where A is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、アシル基、または置換基を有していてもよいアルキル基で置換されていてもよい水酸基を；
Ｙは、－Ｏ－、－Ｓ－または－ＮＲａ－（式中、Ｒａは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、アシル基、または置換基を有していてもよいアルキル基で置換されていてもよい水酸基を示す。）を；
Ｚは、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｂ（式中、Ｒｂは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、アシル基、または置換基を有していてもよいアルキル基で置換されていてもよい水酸基を示す。）を；
Ｙ１は、－Ｏ－、－Ｓ－または－ＮＲｃ－（式中、Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、またはアシル基を示す。）を；
Ｚ１は、－ＯＲｄ、－ＳＲｄまたは－ＮＨＲｄ（式中、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、またはアシル基を示す。）を示す。］
で表される基を；
Ｒ４は、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０～３の整数を；
Ｘは、－Ｏ－、－ＣＯ－、－Ｏ－ＣＯ－、－ＣＯ－Ｏ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－Ｏ－、－ＮＲｃ１－、－ＣＯ－ＮＲｃ１－、－ＮＲｃ１－ＣＯ－、－ＮＲｃ１－ＣＯ－ＮＲｃ２－、－Ｏ－ＣＯ－ＮＲｃ１－、－ＮＲｃ１－ＣＯ－Ｏ－、－ＳＯ２－ＮＲｃ１－、－ＮＲｃ１－ＳＯ２－または－ＮＲｃ１－ＳＯ２－ＮＲｃ２－
（式中、Ｒｃ１およびＲｃ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、アシル基、または置換基を有していてもよいアルキル基で置換されていてもよい水酸基を示す。）を；
Ｒ９は、置換基を有していてもよい芳香族環基を示す。｝で表される化合物（但し、下記２化合物： [Where:
R 1 , R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an acyl group, or a substituent. A hydroxyl group optionally substituted with an alkyl group optionally having;
Y is —O—, —S— or —NR a — (wherein R a is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic ring; A hydroxyl group that may be substituted with a group, an acyl group, or an optionally substituted alkyl group.);
Z is ═O, ═S or ═NR b (wherein R b is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, acyl A hydroxyl group which may be substituted with a group or an alkyl group which may have a substituent.);
Y 1 represents —O—, —S— or —NR c — (wherein R c represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group optionally having substituent (s), a complex optionally having substituent (s)); A cyclic group or an acyl group).
Z 1 represents —OR d , —SR d or —NHR d (wherein R d independently represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent. An optionally substituted heterocyclic group or an acyl group. ]
A group represented by:
R 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent;
R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each independently have a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, or a substituent. An optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted alkyloxycarbonyl group, a halogen atom, a cyano group Or a nitro group;
m and n each independently represents an integer of 0 to 3;
X is —O—, —CO—, —O—CO—, —CO—O—, —SO 2 —, —SO—, —S—, —SO 2 —O—, —NR c1 —, —CO —NR c1 —, —NR c1 —CO—, —NR c1 —CO—NR c2 —, —O —CO—NR c1 —, —NR c1 —CO—O—, —SO 2 —NR c1 —, —NR c1 —SO 2 — or —NR c1 —SO 2 —NR c2 —
(Wherein R c1 and R c2 each independently represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group optionally having substituent (s), a heterocyclic group optionally having substituent (s), an acyl group, or a substituent). A hydroxyl group which may be substituted with an alkyl group which may have a group).
R 9 represents an aromatic ring group which may have a substituent. } (However, the following two compounds:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
を除く。）が記載されている。 except for. ) Is described.
　特許文献４（国際公開第２０１０／００１１６９号）には、PIMキナーゼ関連状態および疾患の治療に有用な、式： Patent Document 4 (International Publication No. 2010/001169) describes a formula useful for the treatment of PIM kinase-related conditions and diseases:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中、Ｒ１はカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルから選ばれ、これらは１以上のＲ2で置換されていてよく、Ｒ2はＣ１－6アルキル等から選ばれる］で表される化合物が記載されている。 Wherein R 1 is selected from carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, which may be substituted with one or more R 2 , and R 2 is selected from C 1-6 alkyl, etc. Has been.
　ホスホリパーゼＡ２阻害活性剤として、特許文献５（国際公開第１９９８／０３３７９７号）には、式： As a phospholipase A 2 inhibitory activator, Patent Document 5 (International Publication No. 1998/033797) includes a formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル、置換されていてもよいアリール、非芳香族炭化水素環もしくは非芳香族複素環と縮合しているアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリールカルボニル、または置換されていてもよいヘテロアリール；Ｚは－Ｓ－、－ＳＯ－、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＯＮＨＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ１６）－（式中、Ｒ１６は水素原子、アルキル、またはアラルキル）、または単結合；Ｘ１は－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ－（式中、ｑは０～３の整数）、－（ＣＨ２）ｒ－ＣＯ－Ｎ（Ｒ１７）－（式中、Ｒ１７は水素原子または低級アルキル、ｒは０～３の整数）、－ＣＨ２ＮＨＳＯ２－、－（ＣＨ２）ｓ－Ｎ（Ｒ１８）－ＣＯ－（式中、Ｒ１８は水素原子または低級アルキル、ｓは０～３の整数）、－ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１９）ＣＯＣＨ＝ＣＨ－（式中、Ｒ１９は水素原子または低級アルキル）、－ＣＨ２ＮＨＣＳ－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２０）－ＣＨ２－（式中、Ｒ２０は水素原子、低級アルキル、またはアシル）、アルキレン、アルケニレン、または単結合；Ｘ２は置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよいヘテロアリーレン、複素環ジイル、－Ｃ≡Ｃ－、または単結合；Ｘ３はアルキレン、アルケニレン、または単結合；Ａ、Ｂ、およびＥは、それぞれ独立して酸素原子または硫黄原子；Ｄは水素原子またはヒドロキシ低級アルキル；
Ｙ１は－（ＣＨ２）ｍＣＯ－、－（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ－、－（ＣＨ２）ｍＣＳＮＨ－、－（ＣＨ２）ｍＳＯ２－、－（ＣＨ２）ｍＣＯＯ－、－（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯ－、－（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２－、または単結合；ｍは０～３の整数；ｎは１～３の整数；
Ｙ２は式： [Wherein R 1 represents a hydrogen atom, lower alkyl, optionally substituted aryl, aryl fused with a non-aromatic hydrocarbon ring or non-aromatic heterocycle, optionally substituted aralkyl, substituted. Optionally substituted arylcarbonyl, or optionally substituted heteroaryl; Z represents —S—, —SO—, —O—, —OCH 2 —, —CONH—, —CONHCH 2 —, —N (R 16 )-(Wherein R 16 is a hydrogen atom, alkyl, or aralkyl), or a single bond; X 1 is — (CH 2 ) q—CO— (wherein q is an integer of 0 to 3), — (CH 2 ) r—CO—N (R 17 ) — (wherein R 17 is a hydrogen atom or lower alkyl, r is an integer of 0 to 3), —CH 2 NHSO 2 —, — (CH 2 ) s —N ( R 18) -CO- (wherein, R 18 is a hydrogen atom Other lower alkyl, s is an integer of 0 to 3), - CH 2 NHCOCH 2 O -, - CH 2 N (R 19) COCH = CH- ( wherein, R 19 is a hydrogen atom or a lower alkyl), - CH 2 NHCS-, —CH 2 O—, —OCH 2 —, —CH 2 OCH 2 —, —CH 2 —N (R 20 ) —CH 2 — (wherein R 20 is a hydrogen atom, lower alkyl, or acyl) ), Alkylene, alkenylene, or single bond; X 2 is optionally substituted arylene, optionally substituted heteroarylene, heterocyclic diyl, —C≡C—, or single bond; X 3 is alkylene, alkenylene Or A, B, and E are each independently an oxygen atom or a sulfur atom; D is a hydrogen atom or a hydroxy lower alkyl;
Y 1 is - (CH 2) m CO - , - (CH 2) m CONH -, - (CH 2) m CSNH -, - (CH 2) m SO 2 -, - (CH 2) m COO -, - (CH 2 ) n NHCO—, — (CH 2 ) n NHSO 2 —, or a single bond; m is an integer of 0 to 3; n is an integer of 1 to 3;
Y 2 has the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（Ｒ２およびＲ３は、ともに水素原子、または一方が置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、もしくは置換されていてもよいシクロアルキル、他方が水素原子もしくは低級アルキル；Ｒ４、Ｒ５、Ｇ環、Ｊ環、およびＬ環はそれぞれ独立して置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、またはシクロアルケニル；破線（－－－）は結合の存在または不存在を示し；ｐは０～２の整数を示す）で表される基を示し、破線（－－－）は結合の存在または不存在を示し；波線（～）はＤがＥに対してシスまたはトランスの関係にあることを示す］で表される化合物（ただし、Ｄに隣接する炭素原子と環の炭素原子との結合が一重結合の時は、Ｘ１はアルキレン、Ｘ２およびＸ３は単結合であり、Ｘ１が－ＣＨ２Ｏ－の時は、Ｙ１は単結合ではない。）が記載されている。 (R 2 and R 3 are both a hydrogen atom, or an aryl optionally substituted on one side, an optionally substituted heteroaryl, or an optionally substituted cycloalkyl, the other being a hydrogen atom or lower alkyl; R 4 , R 5 , G ring, J ring, and L ring are each independently an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted cycloalkyl, or cycloalkenyl; A broken line (---) represents the presence or absence of a bond; p represents an integer of 0 to 2), and a broken line (---) represents the presence or absence of a bond; A wavy line (˜) indicates that D is in a cis or trans relationship with E] (provided that when the bond between the carbon atom adjacent to D and the ring carbon atom is a single bond) , 1 is an alkylene, X 2 and X 3 is a single bond, X 1 is when the -CH 2 O-is, Y 1 is described no.) Is a single bond.
　特許文献６（国際公開第２０１０／０３６３８０号）には、キナーゼ阻害剤として有用な、式： Patent Document 6 (International Publication No. 2010/036380) describes a formula useful as a kinase inhibitor:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
［式中、X5およびX6は、C-R6, N, C-L1-R1またはN-L1-R1を；X1はCまたはNを；X2およびX8は、独立してNまたはC-R6を；X3およびX7は、CまたはNを；式I-AまたはI-CにおけるX4は、CまたはNを；式I-BまたはI-DにおけるX4は、C-R6、NHまたはNを；R1は水素等を；L1は結合手等を；R2およびR3は、独立して水素等を；R4およびR5は、独立して水素等を；Lは-NH-CR7R8-、-(CR7R8)z-、-CO-、-CR7R8(CO)-、-O-、-SO-または-SO2-を；zは0～10の整数を；R6は水素等を；R7およびR8は、独立して水素等を；R9は、水素等を；Wは、CR6またはNを示す］で表される化合物が記載されている。 [Wherein X 5 and X 6 are CR 6 , N, CL 1 -R 1 or NL 1 -R 1 ; X 1 is C or N; X 2 and X 8 are independently N or CR 6 ; X 3 and X 7 are C or N; X 4 in formula IA or IC is C or N; X 4 in formula IB or ID is CR 6 , NH or N; R 1 is hydrogen L 1 is a bond, etc .; R 2 and R 3 are independently hydrogen, etc .; R 4 and R 5 are independently hydrogen, etc .; L is —NH—CR 7 R 8 —, -(CR 7 R 8 ) z-, -CO-, -CR 7 R 8 (CO)-, -O-, -SO- or -SO 2- ; z is an integer from 0 to 10; R 6 is R 7 and R 8 independently represent hydrogen or the like; R 9 represents hydrogen or the like; W represents CR 6 or N].
　特許文献７（国際公開第２００９／０８８９８６号）には、PI3(phosphatidyl inositol 3)キナーゼ活性関連疾患および症状の治療に有用な、式： Patent Document 7 (International Publication No. 2009/088986) describes a formula useful for the treatment of diseases and symptoms related to PI3 (phosphatidyl inositol 3) kinase activity:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
［式中、Wdはヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを；Bは、式： [Wherein Wd represents heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; B represents the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
で示される基を；Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルを；qは0～4の整数を；Xは存在しないか、-(CH(R9))z-を；zは1を；Yは存在しないか、-N(R9)-を；R1は水素等を；R2はアルキル等を；R3は水素等を；R5,R6,R7およびR8は、独立して水素等を；R9は水素等を示す。］で表される化合物が記載されている。 Wc is aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl or cycloalkyl; q is an integer from 0 to 4; X is absent or — (CH (R 9 )) z—; z Is 1; Y is absent or —N (R 9 ) —; R 1 is hydrogen etc .; R 2 is alkyl etc .; R 3 is hydrogen etc; R 5 , R 6 , R 7 and R 8 independently represents hydrogen or the like; R 9 represents hydrogen or the like. The compound represented by this is described.
　特許文献８（国際公開第２００９／０８８９９０号）には、PI3(phosphatidyl inositol 3)キナーゼ活性関連疾患および症状の治療に有用な、式： Patent Document 8 (International Publication No. 2009/088990) has a formula useful for the treatment of diseases and symptoms related to PI3 (phosphatidyl inositol 3) kinase activity:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中、Wa1はCR3またはNを；Wa2はCR5またはNを；Wa3はCR6またはNを；Wa4はNまたはCR7を；Wb5はCR8, CHR8またはNを；Wdはヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを；Bはアルキル等を；Xは存在しないか、-(CH(R9))z-を；zは1～4の整数を；Yは存在しないか、-O-等を； R9は水素等を示す。］で表される化合物が記載されている。 [Wa 1 is CR 3 or N; Wa 2 is CR 5 or N; Wa 3 is CR 6 or N; Wa 4 is N or CR 7 ; Wb 5 is CR 8 , CHR 8 or N Wd is heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; B is alkyl or the like; X is absent or — (CH (R 9 )) z—; z is an integer from 1 to 4; Y is present Or -O- or the like; R 9 represents hydrogen or the like. The compound represented by this is described.
　特許文献９（米国特許出願公開第２００９／０３１２３１９号）には、PI3(phosphatidyl inositol 3)キナーゼ活性関連疾患および症状の治療に有用な、式： Patent Document 9 (US Patent Application Publication No. 2009/0312319) includes a formula useful for the treatment of diseases and symptoms related to PI3 (phosphatidyl inositol 3) kinase activity:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
［式中、Wdはヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを；Bはアルキル等を；Xは存在しないか、-(CH(R9))z-を；zは1を；Yは存在しないか、-N(R9)-を；R1は水素等を；R3は水素等を；R5,R6,R7およびR8は、独立して水素等を；R9は水素等を示す。］で表される化合物が記載されている。 Wherein Wd is heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; B is alkyl or the like; X is absent or — (CH (R 9 )) z—; z is 1; Y is absent , -N (R 9 )-; R 1 represents hydrogen or the like; R 3 represents hydrogen or the like; R 5 , R 6 , R 7 and R 8 independently represent hydrogen or the like; R 9 represents hydrogen or the like; Show. The compound represented by this is described.
　ＥＲＲα逆作動薬として、特許文献１０（国際公開第２０１１／０７５５６５号）には、式： As an ERRα inverse agonist, Patent Document 10 (International Publication No. 2011/077555) describes a formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
［式中、Xは-CH-またはNを；R1は置換されていてもよい炭化水素基等を；R2は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基等を；R3は水素原子または炭化水素基等を； [Wherein X represents —CH— or N; R 1 represents an optionally substituted hydrocarbon group or the like; R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group or the like; R 3 represents hydrogen Atoms or hydrocarbon groups, etc .;
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
は置換されていてもよい4－9員複素環を示す。］で表される化合物が記載されている。 Represents an optionally substituted 4-9 membered heterocyclic ring. The compound represented by this is described.
　ＥＲＲα逆作動薬として、特許文献１１（国際公開第２０１１／１０３１３０号）には、式： As an ERRα inverse agonist, Patent Document 11 (International Publication No. 2011/103130) includes a formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
［式中、Xは-CH-またはNを；R1、R4およびR5は置換されていてもよい炭化水素基等を；R2は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基等を；R3は水素原子または炭化水素基等を示す。］で表される化合物が記載されている。 [Wherein, X represents —CH— or N; R 1 , R 4 and R 5 represent an optionally substituted hydrocarbon group, etc .; R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, etc. R 3 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group. The compound represented by this is described.
　ＥＲＲα逆作動薬として、特許文献１２（国際公開第２０１１／１０３１３４号）には、式： As an ERRα inverse agonist, Patent Document 12 (International Publication No. 2011/103134) describes a formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
［式中、Xは-CH-またはNを；R1およびR4は置換されていてもよい炭化水素基等を；R2は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基等を；R3は水素原子または炭化水素基等を示す。］で表される化合物が記載されている。 [Wherein, X represents —CH— or N; R 1 and R 4 represent an optionally substituted hydrocarbon group, etc .; R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, etc .; R 3 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group. The compound represented by this is described.
　ＥＲＲα逆作動薬として、特許文献１３（国際公開第２０１１／１４９８４１号）には、式： As an ERRα inverse agonist, Patent Document 13 (International Publication No. 2011/149841) includes a formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
［式中、XはNまたはCR4を；YはNまたはCHを；ただしYがCHの時XはCHを；Lは結合手または置換されていてもよい炭化水素基等を；R1はH、-OHまたは-NH2等を；R2およびR3は置換されていてもよい炭化水素基等を；R4は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基等を；R5は水素原子を；また、R2とR5はシクロアルキルを形成してもよい；R6およびR7はHまたはFを示す。］で表される化合物が記載されている。 [Wherein X is N or CR 4 ; Y is N or CH; however, when Y is CH, X is CH; L is a bond or an optionally substituted hydrocarbon group, etc .; R 1 is H, —OH, —NH 2 etc .; R 2 and R 3 are optionally substituted hydrocarbon groups, etc .; R 4 is a hydrogen atom or optionally substituted hydrocarbon groups, etc .; R 5 is R 2 and R 5 may form a cycloalkyl; R 6 and R 7 represent H or F; The compound represented by this is described.
米国特許出願公開第２００３／０１５２９５９号US Patent Application Publication No. 2003/0152959 米国特許出願公開第２００２／０１８７９５３号US Patent Application Publication No. 2002/0187953 国際公開第２０１１／０１６５０１号International Publication No. 2011-016501 国際公開第２０１０／００１１６９号International Publication No. 2010/001169 国際公開第１９９８／０３３７９７号International Publication No. 1998/033797 国際公開第２０１０／０３６３８０号International Publication No. 2010/036380 国際公開第２００９／０８８９８６号International Publication No. 2009/088986 国際公開第２００９／０８８９９０号International Publication No. 2009/088990 米国特許出願公開第２００９／０３１２３１９号US Patent Application Publication No. 2009/0312319 国際公開第２０１１／０７５５６５号International Publication No. 2011/077555 国際公開第２０１１／１０３１３０号International Publication No. 2011/103130 国際公開第２０１１／１０３１３４号International Publication No. 2011/103134 国際公開第２０１１／１４９８４１号International Publication No. 2011/149841
　ＥＲＲαモジュレーターとしての優れた活性を有し、悪性腫瘍（例、乳癌、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、前立腺癌、大腸癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌）等のＥＲＲα関連疾患の治療または予防薬等として有用である新規化合物の開発が望まれている。 Have excellent activity as an ERRα modulator and treat ERRα related diseases such as malignant tumors (eg, breast cancer, malignant lymphoma, multiple myeloma, prostate cancer, colon cancer, lung cancer, ovarian cancer, endometrial cancer) or Development of novel compounds useful as preventive drugs and the like is desired.
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、以下の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が、ＥＲＲαモジュレーターとしての優れた活性を有することを見出し、さらなる研究により、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found that a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof has an excellent activity as an ERRα modulator. The present invention has been completed.
　すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］　式 That is, the present invention is as follows.
[1] Expression
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
〔式中、Ａは、置換基を有していてもよい環状基を；
Ｌａは、結合手、－Ｏ－、－ＣＯ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＮＲＬ1－または－ＮＲＬ1－ＣＯ－を；
Ｌｂは、結合手または置換基を有していてもよいＣ１－３アルキレン基を；
Ｌｃは、結合手、－ＣＯ－、－Ｏ－ＣＯ－、－ＮＲＬ2－ＣＯ－、－ＳＯ２－または－ＮＲＬ2－ＳＯ２－を；
ＲＬ1およびＲＬ2は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、またはアシル基を；
Ｇは、式 [In the formula, A represents a cyclic group which may have a substituent;
L a is a bond, -O -, - CO -, - S -, - SO -, - SO 2 -, - NR L1 - or -NR L1 -CO-; the
L b represents a C 1-3 alkylene group which may have a bond or a substituent;
L c is a bond, -CO -, - O-CO -, - NR L2 -CO -, - SO 2 - or -NR L2 -SO 2 -; the
R L1 and R L2 each independently have a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent. A hydroxy group, an optionally substituted amino group, or an acyl group;
G is the formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、
Ｚ1は、窒素原子、炭素原子または－ＣＲＺ１－を；
Ｚ2は、窒素原子、炭素原子または－ＣＲＺ２－を；
Ｚ3は、窒素原子、炭素原子または－ＣＲＺ３－を；
Ｚ4は、窒素原子、炭素原子または－ＣＲＺ４－を；
ＲＺ１、ＲＺ２、ＲＺ３およびＲＺ４は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を；
Ｒ4は、水素原子または置換基を；
Ｒ5は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基を；
Ｅは、式 (Where
Z 1 represents a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z1 —;
Z 2 represents a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z2 —;
Z 3 represents a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z3 —;
Z 4 represents a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z4 —;
R Z1 , R Z2 , R Z3 and R Z4 each independently represent a hydrogen atom or a substituent;
R 4 represents a hydrogen atom or a substituent;
R 5 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group optionally having substituent (s);
E is the formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、Ｘは、－Ｓ－、－Ｏ－または－ＮＲＸ－を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲＸは、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、またはアシル基を示す。Ｒ１とＲ２とは、隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよい。）で表される基を示す。〕
で表される化合物またはその塩（本明細書中、化合物（Ｉ）と略記することがある）。 (Wherein X represents —S—, —O— or —NR X —; R 1 , R 2 , R 3 and R X may each independently have a hydrogen atom or a substituent; R 1 represents a good hydrocarbon group, a heterocyclic group which may have a substituent, a hydroxy group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, or an acyl group. And R 2 together with the adjacent nitrogen atom may form a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent. ]
Or a salt thereof (in this specification, sometimes abbreviated as compound (I)).
［１Ａ］　Ｇが、式 [1A] G is the formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
で表される基である前記［１］記載の化合物またはその塩。 (In the formula, each symbol is as defined above.)
The compound or its salt of the said [1] description which is group represented by these.
［１Ｂ］　Ｇが、式 [1B] G is the formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
で表される基である前記［１］記載の化合物またはその塩。 (In the formula, each symbol is as defined above.)
The compound or its salt of the said [1] description which is group represented by these.
［２］　Ａが、
（１）（ａ）ハロゲン原子、シアノ基およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
　　　（ｂ）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、トリ－Ｃ１－６アルキル－シリル－Ｃ１－６アルコキシ基およびＣ３－１０シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；
　　　（ｃ）ハロゲン原子、
　　　（ｄ）シアノ基、
　　　（ｅ）ヒドロキシ基、
　　　（ｆ）カルボキシ基、
　　　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　（ｈ）カルバモイル基、
　　　（ｉ）ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（ここにおいて、置換されていてもよい２つのＣ１－６アルキル基が、隣接する窒素原子とともにヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし６員含窒素複素環を形成していてもよい）、
　　　（ｊ）Ｃ１－６アルコキシカルボンイミドイル基、
　　　（ｋ）１ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
　　　（ｌ）Ｃ６－１０アリール基、
　　　（ｍ）５または６員の芳香族複素環基、および
　　　（ｎ）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし６員の非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基；
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基；または
（３）１ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基である前記［１］ないし［１Ｂ］のいずれかに記載の化合物またはその塩。 [2] A is
(1) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a cyano group and a hydroxy group;
(B) substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a tri-C 1-6 alkyl-silyl-C 1-6 alkoxy group and a C 3-10 cycloalkyl group An optionally substituted C 1-6 alkoxy group;
(C) a halogen atom,
(D) a cyano group,
(E) a hydroxy group,
(F) a carboxy group,
(G) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(H) a carbamoyl group,
(I) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a cyano group (wherein two optionally substituted groups) A C 1-6 alkyl group may be substituted with a hydroxy group together with an adjacent nitrogen atom to form a 3- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring),
(J) a C 1-6 alkoxycarbonimidoyl group,
(K) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 cyano groups,
(L) a C 6-10 aryl group,
(M) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, and (n) a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic ring optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a hydroxy group A C 6-10 aryl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group;
(2) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms Or (3) the above [1] to [1B] which is a C 3-10 cycloalkyl group which may be substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups and may be condensed with a benzene ring; Or a salt thereof.
［３］　Ｌａが、結合手であり；
Ｌｂが、
（１）結合手、または
（２）（ａ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）カルボキシ基、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　（ｄ）カルバモイル基、
　　　（ｅ）Ｃ３－１０シクロアルキル基、および
　　　（ｆ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい４ないし６員の非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキレン基であり；
Ｌｃが、結合手である前記［１］ないし［２］のいずれかに記載の化合物またはその塩。 [3] L a is a bond hand;
L b is
(1) a bond, or (2) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups,
(B) a carboxy group,
(C) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(D) a carbamoyl group,
(E) a C 3-10 cycloalkyl group, and (f) 1 to 3 substituents selected from 4 to 6-membered non-aromatic heterocyclic groups optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups A C 1-3 alkylene group optionally substituted by:
The compound or a salt thereof according to any one of [1] to [2], wherein L c is a bond.
［４］　Ｇが、式 [4] G is an expression
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、
Ｚ1が、窒素原子、炭素原子または－ＣＲＺ１－であり；
Ｚ2が、炭素原子または－ＣＲＺ２－であり；
Ｚ3が、窒素原子、炭素原子または－ＣＲＺ３－であり；
Ｚ4が、窒素原子または－ＣＲＺ４－であり；
ＲＺ１、ＲＺ２、ＲＺ３およびＲＺ４が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルコキシ基であり；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基であり；
Ｒ５が、Ｃ１－６アルキル基である。）
で表される基である前記［１］ないし［３］のいずれかに記載の化合物またはその塩。 (Where
Z 1 is a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z1 —;
Z 2 is a carbon atom or —CR Z2 —;
Z 3 is a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z3 —;
Z 4 is a nitrogen atom or —CR Z4 —;
R Z1 , R Z2 , R Z3 and R Z4 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group;
R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group;
R 5 is a C 1-6 alkyl group. )
The compound or its salt in any one of said [1] thru | or [3] which is group represented by these.
［５］　Ｅが、式 [5] E is an expression
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
[式中、
Ｘが、－Ｓ－または－ＮＲＸ－であり；
ＲＸが、
（１）水素原子；または
（２）（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　（ｃ）モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、および
　　　（ｄ）１ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい４ないし６員の非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし７個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ１が、
（１）水素原子；
（２）（ａ）アミノ基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし６員の非芳香族複素環基、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい５ないし９員の芳香族複素環基、
　　　（ｄ）シアノ基、
　　　（ｅ）ヒドロキシ基、
　　　（ｆ）ヒドロキシ基およびモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキルチオ基、
　　　（ｈ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　（ｉ）カルバモイル基、
　　　（ｊ）アミノ基、
　　　（ｋ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、
　　　（ｌ）モノ－又はジ－Ｃ６－１０アリールアミノ基、
　　　（ｍ）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
　　　（ｎ）Ｃ１－６アルキル－スルホニルアミノ基、および
　　　（ｏ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
（３）Ｃ２－１０アルキニル基；
（４）Ｃ３－１０シクロアルキル基；または
（５）Ｃ１－６アルキル基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基およびオキソ基から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の非芳香族複素環基であり；
Ｒ２が、
（１）水素原子；
（２）ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基およびモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；または
（３）Ｃ７－１３アラルキル基であり；
Ｒ３が、１ないし３個のモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
または、Ｒ１とＲ２が、隣接する窒素原子とともに、
（１）シアノ基、
（２）ヒドロキシ基、
（３）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（４）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基およびモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（５）カルボキシ基、
（６）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（７）カルバモイル基、
（８）Ｃ１－６アルキル－スルホニル基、
（９）アミノ基、
（１０）モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、
（１１）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基およびモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
（１２）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基またはＮ－(Ｃ１－６アルキル)－Ｎ－(Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル)アミノ基、
（１３）(モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル)アミノ基あるいはＮ－(Ｃ１－６アルキル)－Ｎ－(モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル)アミノ基、
（１４）Ｃ６－１０アリール基、
（１５）５または６員の芳香族複素環基、
（１６）４ないし６員の非芳香族複素環基、および
（１７）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、スピロ環を形成していてもよい４ないし８員の含窒素複素環を形成していてもよい。]
で表される基である前記［１］ないし［４］のいずれかに記載の化合物またはその塩。 [Where
X is —S— or —NR X —;
R X is
(1) a hydrogen atom; or (2) (a) a halogen atom,
(B) a hydroxy group,
(C) a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group, and (d) a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups A C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 7 substituents selected from:
R 1 is
(1) a hydrogen atom;
(2) (a) a C 6-10 aryl group optionally substituted with an amino group,
(B) a 4 to 6-membered group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group, a C 7-13 aralkyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group and an oxo group Non-aromatic heterocyclic group,
(C) a 5- to 9-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(D) a cyano group,
(E) a hydroxy group,
(F) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a mono- or di-C 1-6 alkylamino group,
(G) a C 1-6 alkylthio group,
(H) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(I) a carbamoyl group,
(J) an amino group,
(K) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups,
(L) a mono- or di-C 6-10 arylamino group,
(M) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group,
(N) C 1-6 alkyl - sulfonylamino group, and (o) C 1-6 alkoxy - 1 selected from carbonylamino group to three optionally substituted with a substituent C 1-6 alkyl group;
(3) a C 2-10 alkynyl group;
(4) a C 3-10 cycloalkyl group; or (5) a C 1-6 alkyl group, a C 7-13 aralkyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group and an oxo group. A 4- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 4 selected substituents;
R 2 is
(1) a hydrogen atom;
(2) hydroxy group, C 1-6 alkoxy group and a mono- - or di -C 1-6 alkyl - 1 to 3 substituents optionally substituted by a C 1-6 alkyl group selected from amino groups; Or (3) a C 7-13 aralkyl group;
R 3 is a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 mono- or di-C 1-6 alkyl-amino groups;
Or R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom,
(1) a cyano group,
(2) a hydroxy group,
(3) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups,
(4) a halogen atom, hydroxy group, C 1-6 alkoxy group and a mono- - or di -C 1-6 alkyl - substituted by 1 selected from amino group to three substituents C 1-6 An alkyl group,
(5) a carboxy group,
(6) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(7) a carbamoyl group,
(8) a C 1-6 alkyl-sulfonyl group,
(9) an amino group,
(10) mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group,
(11) a halogen atom, hydroxy group, C 1-6 alkyl and mono- - or di -C 1-6 alkyl - to 1 selected from amino groups optionally substituted with 1-3 substituents C 1-6 An alkyl-carbonylamino group,
(12) a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group or an N- (C 1-6 alkyl) -N- (C 1-6 alkoxy-carbonyl) amino group,
(13) (mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl) amino group or N- (C 1-6 alkyl) -N- (mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl) amino group,
(14) a C 6-10 aryl group,
(15) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group,
(16) a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group, and (17) an optionally substituted 1 to 3 substituents selected from an oxo group, which may form a spiro ring An 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring may be formed. ]
The compound or its salt in any one of said [1] thru | or [4] which is group represented by these.
［６］　Ａが、
（１）（ａ）ハロゲン原子、シアノ基およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、トリ－Ｃ１－６アルキル－シリル－Ｃ１－６アルコキシ基およびＣ３－１０シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　　　（ｃ）ハロゲン原子、
　　　（ｄ）シアノ基、
　　　（ｅ）ヒドロキシ基、
　　　（ｆ）カルボキシ基、
　　　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　（ｈ）カルバモイル基、
　　　（ｉ）ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（ここにおいて、置換されていてもよい２つのＣ１－６アルキル基が、隣接する窒素原子とともにヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし６員含窒素複素環を形成していてもよい）、
　　　（ｊ）Ｃ１－６アルコキシカルボンイミドイル基、
　　　（ｋ）１ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
　　　（ｌ）Ｃ６－１０アリール基、
　　　（ｍ）５または６員の芳香族複素環基、および
　　　（ｎ）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし６員の非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基；
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基；または
（３）１ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基であり；
Ｌａが、結合手であり；
Ｌｂが、
（１）結合手；または
（２）（ａ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）カルボキシ基、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　（ｄ）カルバモイル基、
　　　（ｅ）Ｃ３－１０シクロアルキル基、および
　　　（ｆ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい４ないし６員の非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキレン基であり；
Ｌｃが、結合手であり；
Ｇが、式 [6] A is
(1) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a cyano group and a hydroxy group,
(B) substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a tri-C 1-6 alkyl-silyl-C 1-6 alkoxy group and a C 3-10 cycloalkyl group An optionally substituted C 1-6 alkoxy group,
(C) a halogen atom,
(D) a cyano group,
(E) a hydroxy group,
(F) a carboxy group,
(G) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(H) a carbamoyl group,
(I) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a cyano group (wherein two optionally substituted groups) A C 1-6 alkyl group may be substituted with a hydroxy group together with an adjacent nitrogen atom to form a 3- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring),
(J) a C 1-6 alkoxycarbonimidoyl group,
(K) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 cyano groups,
(L) a C 6-10 aryl group,
(M) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, and (n) a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic ring optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a hydroxy group A C 6-10 aryl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group;
(2) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms Or (3) a C 3-10 cycloalkyl group which may be substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups and may be condensed with a benzene ring;
L a is a bond hand;
L b is
(1) a bond; or (2) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups,
(B) a carboxy group,
(C) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(D) a carbamoyl group,
(E) a C 3-10 cycloalkyl group, and (f) 1 to 3 substituents selected from 4 to 6-membered non-aromatic heterocyclic groups optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups A C 1-3 alkylene group optionally substituted by:
L c is a bond;
G is the formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
［式中、
Ｚ1が、窒素原子、炭素原子または－ＣＲＺ１－であり；
Ｚ2が、炭素原子または－ＣＲＺ２－であり；
Ｚ3が、窒素原子、炭素原子または－ＣＲＺ３－であり；
Ｚ4が、窒素原子または－ＣＲＺ４－であり；
ＲＺ１、ＲＺ２、ＲＺ３およびＲＺ４が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルコキシ基であり；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基であり；
Ｒ５が、Ｃ１－６アルキル基である。］
で表される基であり；
Ｅが、式 [Where:
Z 1 is a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z1 —;
Z 2 is a carbon atom or —CR Z2 —;
Z 3 is a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z3 —;
Z 4 is a nitrogen atom or —CR Z4 —;
R Z1 , R Z2 , R Z3 and R Z4 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group;
R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group;
R 5 is a C 1-6 alkyl group. ]
A group represented by:
E is the formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
［式中、
Ｘが、－Ｓ－または－ＮＲＸ－であり；
ＲＸが、
（１）水素原子；または
（２）（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　（ｃ）モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、および
　　　（ｄ）１ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい４ないし６員の非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし７個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ１が、
（１）水素原子；
（２）（ａ）アミノ基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし６員の非芳香族複素環基、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい５ないし９員の芳香族複素環基、
　　　（ｄ）シアノ基、
　　　（ｅ）ヒドロキシ基、
　　　（ｆ）ヒドロキシ基およびモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキルチオ基、
　　　（ｈ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　（ｉ）カルバモイル基、
　　　（ｊ）アミノ基、
　　　（ｋ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、
　　　（ｌ）モノ－又はジ－Ｃ６－１０アリールアミノ基、
　　　（ｍ）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
　　　（ｎ）Ｃ１－６アルキル－スルホニルアミノ基、および
　　　（ｏ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
（３）Ｃ２－１０アルキニル基；
（４）Ｃ３－１０シクロアルキル基；または
（５）Ｃ１－６アルキル基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基およびオキソ基から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の非芳香族複素環基であり；
Ｒ２が、
（１）水素原子；
（２）ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基およびモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；または
（３）Ｃ７－１３アラルキル基であり；
Ｒ３が、１ないし３個のモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
または、Ｒ１とＲ２が、隣接する窒素原子とともに、
（１）シアノ基、
（２）ヒドロキシ基、
（３）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（４）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基およびモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（５）カルボキシ基、
（６）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（７）カルバモイル基、
（８）Ｃ１－６アルキル－スルホニル基、
（９）アミノ基、
（１０）モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、
（１１）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基およびモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
（１２）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基またはＮ－(Ｃ１－６アルキル)－Ｎ－(Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル)アミノ基、
（１３）(モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル)アミノ基あるいはＮ－(Ｃ１－６アルキル)－Ｎ－(モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル)アミノ基、
（１４）Ｃ６－１０アリール基、
（１５）５または６員の芳香族複素環基、
（１６）４ないし６員の非芳香族複素環基、および
（１７）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、スピロ環を形成していてもよい４ないし８員の含窒素複素環を形成していてもよい。］
で表される基である前記［１］記載の化合物またはその塩。 [Where:
X is —S— or —NR X —;
R X is
(1) a hydrogen atom; or (2) (a) a halogen atom,
(B) a hydroxy group,
(C) a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group, and (d) a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups A C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 7 substituents selected from:
R 1 is
(1) a hydrogen atom;
(2) (a) a C 6-10 aryl group optionally substituted with an amino group,
(B) a 4 to 6-membered group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group, a C 7-13 aralkyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group and an oxo group Non-aromatic heterocyclic group,
(C) a 5- to 9-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(D) a cyano group,
(E) a hydroxy group,
(F) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a mono- or di-C 1-6 alkylamino group,
(G) a C 1-6 alkylthio group,
(H) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(I) a carbamoyl group,
(J) an amino group,
(K) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups,
(L) a mono- or di-C 6-10 arylamino group,
(M) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group,
(N) C 1-6 alkyl - sulfonylamino group, and (o) C 1-6 alkoxy - 1 selected from carbonylamino group to three optionally substituted with a substituent C 1-6 alkyl group;
(3) a C 2-10 alkynyl group;
(4) a C 3-10 cycloalkyl group; or (5) a C 1-6 alkyl group, a C 7-13 aralkyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group and an oxo group. A 4- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 4 selected substituents;
R 2 is
(1) a hydrogen atom;
(2) hydroxy group, C 1-6 alkoxy group and a mono- - or di -C 1-6 alkyl - 1 to 3 substituents optionally substituted by a C 1-6 alkyl group selected from amino groups; Or (3) a C 7-13 aralkyl group;
R 3 is a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 mono- or di-C 1-6 alkyl-amino groups;
Or R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom,
(1) a cyano group,
(2) a hydroxy group,
(3) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups,
(4) a halogen atom, hydroxy group, C 1-6 alkoxy group and a mono- - or di -C 1-6 alkyl - substituted by 1 selected from amino group to three substituents C 1-6 An alkyl group,
(5) a carboxy group,
(6) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(7) a carbamoyl group,
(8) a C 1-6 alkyl-sulfonyl group,
(9) an amino group,
(10) mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group,
(11) a halogen atom, hydroxy group, C 1-6 alkyl and mono- - or di -C 1-6 alkyl - to 1 selected from amino groups optionally substituted with 1-3 substituents C 1-6 An alkyl-carbonylamino group,
(12) a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group or an N- (C 1-6 alkyl) -N- (C 1-6 alkoxy-carbonyl) amino group,
(13) (mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl) amino group or N- (C 1-6 alkyl) -N- (mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl) amino group,
(14) a C 6-10 aryl group,
(15) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group,
(16) a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group, and (17) an optionally substituted 1 to 3 substituents selected from an oxo group, which may form a spiro ring An 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring may be formed. ]
The compound or its salt of the said [1] description which is group represented by these.
［７］　Ａが、
（１）（ａ）ハロゲン原子、シアノ基およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、トリ－Ｃ１－６アルキル－シリル－Ｃ１－６アルコキシ基およびＣ３－１０シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　　　（ｃ）ハロゲン原子、
　　　（ｄ）シアノ基、
　　　（ｅ）ヒドロキシ基、
　　　（ｆ）カルボキシ基、
　　　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　（ｈ）カルバモイル基、
　　　（ｉ）ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（ここにおいて置換されていてもよい２つのＣ１－６アルキル基が、隣接する窒素原子とともに１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいアゼチジン環を形成していてもよい）、
　　　（ｊ）Ｃ１－６アルコキシカルボンイミドイル基、
　　　（ｋ）１ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
　　　（ｌ）フェニル基、
　　　（ｍ）チエニル基、および
　　　（ｎ）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいオキセタニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基；
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピラゾリル基またはピリジル基；または
（３）１ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよく、さらにベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基であり；
Ｌａが、結合手であり；
Ｌｂが、
（１）結合手、または
（２）（ａ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）カルボキシ基、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　（ｄ）カルバモイル基、
　　　（ｅ）Ｃ３－１０シクロアルキル基、および
　　　（ｆ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいオキセタニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキレン基であり；
Ｌｃが、結合手であり；
Ｇが、式 [7] A is
(1) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a cyano group and a hydroxy group,
(B) substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a tri-C 1-6 alkyl-silyl-C 1-6 alkoxy group and a C 3-10 cycloalkyl group An optionally substituted C 1-6 alkoxy group,
(C) a halogen atom,
(D) a cyano group,
(E) a hydroxy group,
(F) a carboxy group,
(G) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(H) a carbamoyl group,
(I) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a cyano group (two C A 1-6 alkyl group may form an azetidine ring which may be substituted with 1 to 3 hydroxy groups together with the adjacent nitrogen atom),
(J) a C 1-6 alkoxycarbonimidoyl group,
(K) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 cyano groups,
(L) a phenyl group,
(M) a thienyl group, and (n) each substituted with 1 to 3 substituents selected from an oxetanyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a hydroxy group. May be a phenyl or naphthyl group;
(2) a pyrazolyl group or a pyridyl group each optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; or (3 ) A C 3-10 cycloalkyl group which may be substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups and may be further condensed with a benzene ring;
L a is a bond hand;
L b is
(1) a bond, or (2) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups,
(B) a carboxy group,
(C) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(D) a carbamoyl group,
(E) C 3-10 cycloalkyl groups, and (f) 1 to 3 to 1 selected from optionally oxetanyl group optionally substituted by a hydroxy group may be substituted with 1-3 substituents C 1 A -3 alkylene group;
L c is a bond;
G is the formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、
Ｚ１が、窒素原子、炭素原子または－ＣＨ－であり；
Ｚ２が、炭素原子または－ＣＨ－であり；
Ｚ３が、窒素原子、炭素原子または－ＣＨ－であり；
Ｚ４が、窒素原子、－ＣＨ－または－Ｃ(Ｃ１－６アルコキシ基)－であり；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基であり；
Ｒ５が、Ｃ１－６アルキル基である）で表される基であり、
Ｅが、式 (Where
Z 1 is a nitrogen atom, a carbon atom or —CH—;
Z 2 is a carbon atom or —CH—;
Z 3 is a nitrogen atom, a carbon atom or —CH—;
Z 4 is a nitrogen atom, —CH— or —C (C 1-6 alkoxy group) —;
R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group;
R 5 is a C 1-6 alkyl group),
E is the formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
［式中、
Ｘが、－Ｓ－または－ＮＲＸ－であり；
ＲＸが、
（１）水素原子；または
（２）（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　（ｃ）ジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、および
　　　（ｄ）１ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基
から選ばれる１ないし７個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ１が、
（１）水素原子；
（２）（ａ）アミノ基で置換されていてもよいフェニル基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよいチエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、またはインドリル基、
　　　（ｄ）シアノ基、
　　　（ｅ）ヒドロキシ基、
　　　（ｆ）ヒドロキシ基およびジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキルチオ基、
　　　（ｈ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　（ｉ）カルバモイル基、
　　　（ｊ）アミノ基、
　　　（ｋ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、
　　　（ｌ）モノ－又はジ－フェニルアミノ基、
　　　（ｍ）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
　　　（ｎ）Ｃ１－６アルキル－スルホニルアミノ基、および
　　　（ｏ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
（３）Ｃ２－１０アルキニル基；
（４）Ｃ３－１０シクロアルキル基；または
（５）Ｃ１－６アルキル基、ベンジル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基およびオキソ基から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいオキセタニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジニル基、またはアゼパニル基であり；
Ｒ２が、
（１）水素原子；
（２）ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基およびジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；または
（３）ベンジル基であり；
Ｒ３が、１ないし３個のジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
または、Ｒ１とＲ２が、隣接する窒素原子とともに、
（１）シアノ基、
（２）ヒドロキシ基、
（３）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（４）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基およびジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（５）カルボキシ基、
（６）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（７）カルバモイル基、
（８）Ｃ１－６アルキル－スルホニル基、
（９）アミノ基、
（１０）モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、
（１１）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基およびジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
（１２）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基またはＮ－(Ｃ１－６アルキル)－Ｎ－(Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル)アミノ基、
（１３）(モノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル)アミノ基またはＮ－(Ｃ１－６アルキル)－Ｎ－(モノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル)アミノ基、
（１４）フェニル基、
（１５）イミダゾリル基、
（１６）ピロリジニル基、
（１７）ジヒドロピラゾリル基、
（１８）モルホリニル基、
（１９）ピリミジニル基、および
（２０）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい
アゼチジン環、ピロリジン環、ピラゾリン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、アゼパン環、ジアゼパン環、
ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール環、
１，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン環、
２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン環、または
１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン環
を形成していてもよい。］
で表される基である前記［１］記載の化合物またはその塩。 [Where:
X is —S— or —NR X —;
R X is
(1) a hydrogen atom; or (2) (a) a halogen atom,
(B) a hydroxy group,
Substituted with 1 to 7 substituents selected from (c) a di-C 1-6 alkyl-amino group, and (d) a pyrrolidinyl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups An optionally substituted C 1-6 alkyl group;
R 1 is
(1) a hydrogen atom;
(2) (a) a phenyl group optionally substituted with an amino group,
(B) a pyrrolidinyl group, a tetrahydrofuryl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group each optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group and an oxo group Group, or morpholinyl group,
(C) a thienyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a tetrazolyl group, a pyridyl group, or an indolyl group each optionally substituted by a C 1-6 alkyl group optionally substituted by a C 1-6 alkoxy-carbonyl group ,
(D) a cyano group,
(E) a hydroxy group,
(F) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a di-C 1-6 alkylamino group,
(G) a C 1-6 alkylthio group,
(H) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(I) a carbamoyl group,
(J) an amino group,
(K) a di-C 1-6 alkylamino group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups,
(L) a mono- or di-phenylamino group,
(M) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group,
(N) C 1-6 alkyl - sulfonylamino group, and (o) C 1-6 alkoxy - 1 selected from carbonylamino group to three optionally substituted with a substituent C 1-6 alkyl group;
(3) a C 2-10 alkynyl group;
(4) a C 3-10 cycloalkyl group; or (5) 1 to 3 selected from a C 1-6 alkyl group, a benzyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group and an oxo group. An oxetanyl group, a pyrrolidinyl group, a tetrahydrofuryl group, a tetrahydrothienyl group, a piperidinyl group, or an azepanyl group each optionally substituted by four substituents;
R 2 is
(1) a hydrogen atom;
(2) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group and a di-C 1-6 alkyl-amino group; or (3 ) A benzyl group;
R 3 is a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 di-C 1-6 alkyl-amino groups;
Or R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom,
(1) a cyano group,
(2) a hydroxy group,
(3) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups,
(4) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group and a di-C 1-6 alkyl-amino group,
(5) a carboxy group,
(6) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(7) a carbamoyl group,
(8) a C 1-6 alkyl-sulfonyl group,
(9) an amino group,
(10) mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group,
(11) C 1-6 alkyl-carbonyl optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group and a di-C 1-6 alkyl-amino group An amino group,
(12) a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group or an N- (C 1-6 alkyl) -N- (C 1-6 alkoxy-carbonyl) amino group,
(13) a (mono-C 1-6 alkyl-carbamoyl) amino group or an N- (C 1-6 alkyl) -N- (mono-C 1-6 alkyl-carbamoyl) amino group,
(14) a phenyl group,
(15) an imidazolyl group,
(16) pyrrolidinyl group,
(17) a dihydropyrazolyl group,
(18) morpholinyl group,
(19) An azetidine ring, a pyrrolidine ring, a pyrazoline ring, a piperidine ring, a piperazine ring, a morpholine ring, and a thiomorpholine each optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a pyrimidinyl group and (20) an oxo group Ring, azepane ring, diazepane ring,
Hexahydropyrrolo [3,4-b] pyrrole ring,
1,7-diazaspiro [4.4] nonane ring,
A 2,8-diazaspiro [4.5] decane ring or a 1,3,8-triazaspiro [4.5] decane ring may be formed. ]
The compound or its salt of the said [1] description which is group represented by these.
［７Ａ］　Ａが、
（１）（ａ）ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　　　（ｃ）ハロゲン原子、および
　　　（ｄ）シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
（２）１ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよく、さらにベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基であり；
Ｌａが、結合手であり；
Ｌｂが、Ｃ１－６アルキル基およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキレン基であり；
Ｌｃが、結合手であり；
Ｇが、 [7A] A is
(1) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a cyano group;
(B) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a hydroxy group,
(C) a halogen atom, and (d) a phenyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a cyano group;
(2) a C 3-10 cycloalkyl group which may be substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups and may be further condensed with a benzene ring;
L a is a bond hand;
L b is a C 1-3 alkylene group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group and a carboxy group;
L c is a bond;
G is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
［式中、
Ｚ３が、窒素原子または－ＣＨ－であり；
Ｚ４が、窒素原子または－ＣＲＺ４－であり；
ＲＺ４が、水素原子またはＣ１－６アルコキシ基であり；
Ｒ４が、水素原子、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基であり；
Ｒ５が、Ｃ１－６アルキル基である。］
で表される基であり；
Ｅが、 [Where:
Z 3 is a nitrogen atom or —CH—;
Z 4 is a nitrogen atom or —CR Z4 —;
R Z4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group;
R 4 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group;
R 5 is a C 1-6 alkyl group. ]
A group represented by:
E
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
［式中、
Ｘが、－Ｓ－または－ＮＲＸ－であり；
ＲＸが、
（１）水素原子；または
（２）（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　（ｃ）ジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、および
　　　（ｄ）１ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基
から選ばれる１ないし７個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ１が、
（１）水素原子；
（２）（ａ）１ないし３個のＣ１－６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよいピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基、
　　　（ｂ）ピリジル基、
　　　（ｃ）シアノ基、
　　　（ｄ）ヒドロキシ基、
　　　（ｅ）ヒドロキシ基およびジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　　　（ｆ）アミノ基、
　　　（ｇ）ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、
　　　（ｈ）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、および
　　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル－スルホニルアミノ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
（３）Ｃ２－１０アルキニル基；
（４）Ｃ３－１０シクロアルキル基；または
（５）Ｃ１－６アルキル基、ベンジル基およびＣ１－６アルキル－カルボニル基から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいオキセタニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基またはピペリジニル基であり；
Ｒ２が、
（１）水素原子；
（２）ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基およびモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；または
（３）ベンジル基であり；
Ｒ３が、１ないし３個のジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
または、Ｒ１とＲ２が、隣接する窒素原子とともに、
（１）シアノ基、
（２）ヒドロキシ基、
（３）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（４）ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（５）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（６）Ｃ１－６アルキル－スルホニル基、
（７）アミノ基、
（８）モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、
（９）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基およびジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
（１０）（Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基またはＮ－（Ｃ１－６アルキル）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基、
（１１）イミダゾリル基、
（１２）ピロリジニル基、
（１３）ジヒドロピラゾリル基、
（１４）モルホリニル基、および
（１５）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい
アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、アゼパン環、ジアゼパン環、
ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール環、
１，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン環、
２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン環、および
１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン環
を形成していてもよい。］
で表される基である前記［１］記載の化合物またはその塩。 [Where:
X is —S— or —NR X —;
R X is
(1) a hydrogen atom; or (2) (a) a halogen atom,
(B) a hydroxy group,
Substituted with 1 to 7 substituents selected from (c) a di-C 1-6 alkyl-amino group, and (d) a pyrrolidinyl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups An optionally substituted C 1-6 alkyl group;
R 1 is
(1) a hydrogen atom;
(2) (a) a pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, or morpholinyl group each optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups,
(B) a pyridyl group,
(C) a cyano group,
(D) a hydroxy group,
(E) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a di-C 1-6 alkylamino group,
(F) an amino group,
(G) a di-C 1-6 alkylamino group,
(H) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group, and (i) a C 1-6 alkyl-sulfonylamino group,
A C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(3) a C 2-10 alkynyl group;
(4) a C 3-10 cycloalkyl group; or (5) each substituted with 1 to 4 substituents selected from a C 1-6 alkyl group, a benzyl group, and a C 1-6 alkyl-carbonyl group. A good oxetanyl group, pyrrolidinyl group, tetrahydrofuryl group or piperidinyl group;
R 2 is
(1) a hydrogen atom;
(2) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group and a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group; Or (3) a benzyl group;
R 3 is a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 di-C 1-6 alkyl-amino groups;
Or R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom,
(1) a cyano group,
(2) a hydroxy group,
(3) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups,
(4) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group and a di-C 1-6 alkyl-amino group,
(5) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(6) a C 1-6 alkyl-sulfonyl group,
(7) amino group,
(8) mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group,
(9) C 1-6 alkyl-carbonyl optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group and a di-C 1-6 alkyl-amino group An amino group,
(10) (C 1-6 alkyl-carbamoyl) amino group or N- (C 1-6 alkyl) -N- (C 1-6 alkyl-carbamoyl) amino group,
(11) an imidazolyl group,
(12) pyrrolidinyl group,
(13) a dihydropyrazolyl group,
(14) a morpholinyl group, and (15) an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, a morpholine ring, a thiomorpholine ring, an azepane each optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from oxo groups Ring, diazepan ring,
Hexahydropyrrolo [3,4-b] pyrrole ring,
1,7-diazaspiro [4.4] nonane ring,
A 2,8-diazaspiro [4.5] decane ring and a 1,3,8-triazaspiro [4.5] decane ring may be formed. ]
The compound or its salt of the said [1] description which is group represented by these.
［８］　Ａが、１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたフェニル基であり；
Ｌａが、結合手であり；
Ｌｂが、Ｃ１－３アルキレン基であり；
Ｌｃが、結合手であり；
Ｇが、式 [8] A is a phenyl group substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms;
L a is a bond hand;
L b is a C 1-3 alkylene group;
L c is a bond;
G is the formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
で表される基であり；
Ｅが、式 A group represented by:
E is the formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
［式中、
Ｘが、－Ｓ－であり；
Ｒ１が、
（１）（ａ）１ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されたピロリジニル基、および
　　　（ｂ）ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；または
（２）Ｃ２－１０アルキニル基であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
または、Ｒ１とＲ２が、隣接する窒素原子とともに、１ないし３個のヒドロキシ基でそれぞれ置換されたアゼチジン環またはピロリジン環を形成していてもよい。］
で表される基である前記［１］記載の化合物またはその塩。 [Where:
X is -S-;
R 1 is
(1) (a) substituted with 1 to 3 substituents selected from pyrrolidinyl group substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups, and (b) di-C 1-6 alkylamino group An optionally substituted C 1-6 alkyl group; or (2) a C 2-10 alkynyl group;
R 2 is a hydrogen atom;
Alternatively, R 1 and R 2 may form an azetidine ring or a pyrrolidine ring each substituted with 1 to 3 hydroxy groups together with the adjacent nitrogen atom. ]
The compound or its salt of the said [1] description which is group represented by these.
［９］　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-{[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]アミノ}-1,3-チアゾール-2(5H)-オンまたはその塩。
［１０］　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ}-1,3-チアゾール-2(5H)-オンまたはその塩。
［１１］　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オンまたはその塩。 [9] (5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-{[2- (1-methylpyrrolidine- 2-yl) ethyl] amino} -1,3-thiazol-2 (5H) -one or a salt thereof.
[10] (5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-{[2- (diethylamino) ethyl] amino } -1,3-thiazol-2 (5H) -one or a salt thereof.
[11] (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -1,3-thiazol-2 (5H) -one or a salt thereof.
［１２］　前記［１］ないし［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
［１３］　ＥＲＲα逆作動薬である前記［１２］記載の医薬。
［１４］　癌の予防または治療剤である前記［１２］記載の医薬。
［１５］　哺乳動物に対して、前記［１］ないし［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、ＥＲＲα逆作動の方法。
［１６］　哺乳動物に対して、前記［１］ないし［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、癌の予防または治療方法。
［１７］　癌の予防または治療薬を製造するための、前記［１］ないし［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
［１８］　癌の予防または治療に使用するための、前記［１］ないし［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩。 [12] A medicament comprising the compound or salt thereof according to any one of [1] to [11].
[13] The medicament according to the above [12], which is an ERRα inverse agonist.
[14] The medicament according to the above [12], which is a preventive or therapeutic agent for cancer.
[15] A method for reverse action of ERRα, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to any one of [1] to [11] to a mammal.
[16] A method for preventing or treating cancer, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to any one of [1] to [11] to a mammal.
[17] Use of the compound or salt thereof according to any one of [1] to [11] above for producing a preventive or therapeutic agent for cancer.
[18] The compound according to any one of [1] to [11] or a salt thereof for use in the prevention or treatment of cancer.
［１９］　乳癌、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、前立腺癌、大腸癌、肺癌、卵巣癌または子宮内膜癌の予防または治療剤である前記［１２］記載の医薬。
［２０］　哺乳動物に対して、前記［１］ないし［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、乳癌、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、前立腺癌、大腸癌、肺癌、卵巣癌または子宮内膜癌の予防または治療方法。
［２１］　乳癌、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、前立腺癌、大腸癌、肺癌、卵巣癌または子宮内膜癌の予防または治療薬を製造するための、前記［１］ないし［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
［２２］　乳癌、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、前立腺癌、大腸癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌の予防または治療に使用するための、前記［１］ないし［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［２３］　ＥＲＲα逆作動薬を製造するための、前記［１］ないし［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用 [19] The medicament according to [12] above, which is a prophylactic or therapeutic agent for breast cancer, malignant lymphoma, multiple myeloma, prostate cancer, colon cancer, lung cancer, ovarian cancer or endometrial cancer.
[20] Breast cancer, malignant lymphoma, multiple myeloma, prostate cancer, characterized by administering an effective amount of the compound or salt thereof according to any one of [1] to [11] to a mammal A method for preventing or treating colon cancer, lung cancer, ovarian cancer or endometrial cancer.
[21] Any one of the above [1] to [11] for producing a preventive or therapeutic agent for breast cancer, malignant lymphoma, multiple myeloma, prostate cancer, colon cancer, lung cancer, ovarian cancer or endometrial cancer Or a salt thereof.
[22] Any of the above [1] to [11] for use in prevention or treatment of breast cancer, malignant lymphoma, multiple myeloma, prostate cancer, colon cancer, lung cancer, ovarian cancer, endometrial cancer Or a salt thereof.
[23] Use of the compound or a salt thereof according to any one of [1] to [11] for producing an ERRα inverse agonist
　本発明化合物は、ＥＲＲαモジュレーター（特に、逆作動薬）としての優れた活性を有し、かつ、体内動態等の点で優れた性質を有するため、例えば、悪性腫瘍（例、乳癌、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、前立腺癌、大腸癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌）等のＥＲＲα関連疾患の予防または治療薬として有用である。 Since the compound of the present invention has excellent activity as an ERRα modulator (particularly an inverse agonist) and has excellent properties in terms of pharmacokinetics, for example, malignant tumors (eg, breast cancer, malignant lymphoma, It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for ERRα-related diseases such as multiple myeloma, prostate cancer, colon cancer, lung cancer, ovarian cancer, endometrial cancer).
（発明の詳細な説明）
　本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。 (Detailed description of the invention)
The “halogen atom” in the present specification means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom unless otherwise specified.
　本明細書中の「Ｃ１－６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル等を意味する。 In the present specification, “C 1-6 alkyl group” means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethyl unless otherwise specified. It means propyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
　本明細書中の「Ｃ１－６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等を意味する。 “C 1-6 alkoxy group” in the present specification means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like, unless otherwise specified. To do.
　本明細書中の「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等を意味する。 Unless otherwise specified, the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” in the present specification is methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert- It means butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like.
　本明細書中の「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等を意味する。 Unless otherwise specified, “C 1-6 alkyl-carbonyl group” in the present specification is acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2 , 2-dimethylpropanoyl, hexanoyl, heptanoyl and the like.
　本明細書中の「Ｃ１－６アルコキシカルボンイミドイル基」は、（Ｃ１－６アルコキシ）－Ｃ（＝ＮＨ）－を意味する。 The “C 1-6 alkoxycarbonimidoyl group” in the present specification means (C 1-6 alkoxy) -C (═NH) —.
　以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
　Ｅは、式 Hereinafter, the definition of each symbol in formula (I) will be described in detail.
E is the formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される基を示す。 (Wherein each symbol is as defined above).
　これらの基には、互変異性体が存在し得る。例えば、式 These groups may have tautomers. For example, the expression
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
で表される基において、Ｒ３が水素原子である場合、式 When R 3 is a hydrogen atom in the group represented by the formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
で表される基のような互変異性体が存在する。本明細書において、Ｅが、例えば、式 There exists a tautomer such as a group represented by: As used herein, E is, for example, a formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
で表される基である場合、該基は上記のいずれの互変異性体をも含むものとする。同様に、Ｅａについても、その可能な互変異性体の全てを含むものとする。 In this case, the group includes any of the tautomers described above. Similarly, Ea is intended to include all of its possible tautomers.
　Ｘは、－Ｓ－、－Ｏ－または－ＮＲＸ－を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲＸは、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、またはアシル基を示す。また、Ｒ１とＲ２とは、隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよい。 X represents —S—, —O— or —NR X —; R 1 , R 2 , R 3 and R X each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group. Represents a heterocyclic group which may have a substituent, a hydroxy group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, or an acyl group. R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom may form a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent.
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲＸで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ４－１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ８－１３アリールアルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル基が挙げられる。 As the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 , R 2 , R 3 or R X , for example, a C 1-10 alkyl group, C 2-10 An alkenyl group, a C 2-10 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 4-10 cycloalkadienyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-13 aralkyl group, Examples thereof include a C 8-13 arylalkenyl group and a C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyl group.
　ここで、Ｃ１－１０アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルが挙げられる。 Here, as the C 1-10 alkyl group, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl , Isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl.
　Ｃ２－１０アルケニル基としては、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－ヘプテニル、１－オクテニルが挙げられる。 Examples of the C 2-10 alkenyl group include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1 -Pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl.
　Ｃ２－１０アルキニル基としては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、４－メチル－２－ペンチニル、１－ヘプチニル、１－オクチニルが挙げられる。 Examples of the C 2-10 alkynyl group include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1 -Hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl, 1-heptynyl, 1-octynyl.
　Ｃ３－１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチルが挙げられる。 Examples of the C 3-10 cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3 2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl, and adamantyl. It is done.
　Ｃ３－１０シクロアルケニル基としては、例えば、２－シクロペンテン－１－イル、３－シクロペンテン－１－イル、２－シクロヘキセン－１－イル、３－シクロヘキセン－１－イルが挙げられる。 Examples of the C 3-10 cycloalkenyl group include 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, and 3-cyclohexen-1-yl.
　Ｃ４－１０シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４－シクロペンタジエン－１－イル、２，４－シクロヘキサジエン－１－イル、２，５－シクロヘキサジエン－１－イルが挙げられる。 Examples of the C 4-10 cycloalkadienyl group include 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, and 2,5-cyclohexadien-1-yl.
　上記のＣ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基およびＣ４－１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルが挙げられる。 The above C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group and C 4-10 cycloalkadienyl group may each be condensed with a benzene ring. Examples of such condensed ring groups include , Indanyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl.
　Ｃ６－１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリルが挙げられる。 Examples of the C 6-14 aryl group include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenylyl.
　Ｃ７－１３アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。 Examples of the C 7-13 aralkyl group include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, biphenylylmethyl, and phenylpropyl.
　Ｃ８－１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリルが挙げられる。 Examples of the C 8-13 arylalkenyl group include styryl.
　Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル基としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、１－シクロヘキシルエチル、２－シクロヘキシルエチルが挙げられる。 Examples of the C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyl group include cyclopropylmethyl, cyclohexylmethyl, 1-cyclohexylethyl, and 2-cyclohexylethyl.
　前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基およびＣ２－１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし７個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。 The C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group and C 2-10 alkynyl group exemplified as the “hydrocarbon group” are 1 to 7 (preferably 1 to 3) at substitutable positions. It may have a substituent.
　このような置換基としては、例えば、
（1）(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　 (b) ヒドロキシ基、
　　 (c) シアノ基、
　　 (d) Ｃ１－６アルコキシ基、
　　 (e) ハロゲン原子、および
　　 (f) アミノ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　 (b) ヒドロキシ基、
　　 (c) シアノ基、
　　 (d) Ｃ１－６アルコキシ基、
　　 (e) ハロゲン原子、および
　　 (f) アミノ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）(a) ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　 (b) ヒドロキシ基、
　　 (c) シアノ基、
　　 (d) Ｃ１－６アルコキシ基、
　　 (e) ハロゲン原子、および
　　 (f) アミノ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル）；
（4）(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　 (b) ヒドロキシ基、
　　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基、
　　 (d) ハロゲン原子、
　　 (e) Ｃ７－１３アラルキル基、
　　 (f) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、
　　 (g) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、および
　　 (h) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラニル、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラニル）；
（5）(a) (i) Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　　 (ii) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
　　　　 (iii) カルボキシ基、
　　　　 (iv) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、および
　　　　 (v) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　 (b) Ｃ１－６アルコキシ基、
　　 (c) Ｃ７－１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
　　 (d) (i) ヒドロキシ基、
　　　　 (ii) ハロゲン原子、
　　　　 (iii) Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
　　　　 (iv) 芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
　　 (e) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
　　 (f) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　 (g) (i) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
　　　　 (ii) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）、
　　 (h) Ｃ７－１３アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）、
　　 (i) １ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環－カルボニル基（例、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、オキサジアゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、キノリルカルボニル、インドリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル）、
　　 (j) 芳香族複素環－カルバモイル基（例、チエニルカルバモイル、フリルカルバモイル、ピリジルカルバモイル、オキサゾリルカルバモイル、チアゾリルカルバモイル、テトラゾリルカルバモイル、オキサジアゾリルカルバモイル、ピラジニルカルバモイル、キノリルカルバモイル、インドリルカルバモイル、イミダゾリルカルバモイル、ピラゾリルカルバモイル、チアジアゾリルカルバモイル、イソオキサゾリルカルバモイル）、
　　 (k) Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、
　　 (l) Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、１－ナフチルカルバモイル、２－ナフチルカルバモイル）、
　　 (m) Ｃ７－１３アラルキル－カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル）、
　　 (n) Ｃ１－６アルキル－スルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、
　　 (o) Ｃ６－１４アリール－スルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、１－ナフタレンスルホニル、２－ナフタレンスルホニル）、
　　 (p) Ｃ７－１３アラルキル－スルホニル基（例、ベンジルスルホニル）、ならびに
　　 (q) Ｃ６－１４アリール基、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）アミジノ基；
（7）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基；
（8）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基；
（9）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（10）(a) (i) ハロゲン原子、
　　　　　(ii) シアノ基、
　　　　　(iii) ヒドロキシ基、および
　　　　　(iv) 芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　(b) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　　　(c) Ｃ７－１３アラルキル基（例、ベンジル）、ならびに
　　　(d) 芳香族複素環－Ｃ１－６アルキル基（例、フルフリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（11）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（12）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（13）カルボキシ基；
（14）ヒドロキシ基；
（15）(a) ハロゲン原子、
　　　(b) カルボキシ基、
　　　(c) トリ－Ｃ１－６アルキル－シリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　　　(d) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　(e) ヒドロキシ基、
　　　(f) シアノ基、
　　　(g) Ｃ３－１０シクロアルキル基、および
　　　(h) Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；
（16）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（17）Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）；
（18）Ｃ７－１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（19）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）；
（20）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ）；
（21）メルカプト基；
（22）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（23）Ｃ７－１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（24）Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（25）スルホ基；
（26）シアノ基；
（27）アジド基；
（28）ニトロ基；
（29）ニトロソ基；
（30）ハロゲン原子；
（31）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
（32）Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキルオキシ基（例、シクロプロピルメチルオキシ）；
（33）Ｃ１－３アルキレンジオキシ基；
（34）Ｎ－ヒドロキシカルバモイル基；
（35）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルホスホリル基（例、ジエチルホスホリル）；
（36）Ｃ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）；
（37）(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　(b) ヒドロキシ基、
　　　(c) Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　　(d) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環－カルボニル基（例、テトラヒドロフリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ジオキソリルカルボニル、ジオキソラニルカルボニル、１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラニルカルボニル、チアゾリジニルカルボニル）；
が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 As such a substituent, for example,
(1) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms,
(b) a hydroxy group,
(c) a cyano group,
(d) a C 1-6 alkoxy group,
(e) a halogen atom, and (f) an amino group,
A C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(2) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms,
(b) a hydroxy group,
(c) a cyano group,
(d) a C 1-6 alkoxy group,
(e) a halogen atom, and (f) an amino group,
A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(3) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(b) a hydroxy group,
(c) a cyano group,
(d) a C 1-6 alkoxy group,
(e) a halogen atom, and (f) an amino group,
An aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyrazinyl, quinolyl, indolyl, pyrimidinyl, imidazolyl) , Pyrazolyl, thiadiazolyl, isoxazolyl, indolyl, indazolyl);
(4) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms,
(b) a hydroxy group,
(c) a C 1-6 alkoxy group,
(d) a halogen atom,
(e) a C 7-13 aralkyl group,
(f) a C 1-6 alkyl-carbonyl group,
(g) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, and (h) a non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an oxo group (eg, oxetanyl, tetrahydrofuryl, morpholinyl) , Thiomorpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, dioxolyl, dioxolanyl, 1,3-dihydro-2-benzofuranyl, thiazolidinyl, dihydrooxadiazolyl, dihydropyrazolyl, tetrahydropyranyl);
(5) (a) (i) a C 1-6 alkoxy group,
(ii) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy),
(iii) a carboxy group,
(iv) C 1-6 alkoxy - carbonyl group, and (v) 1 to 3 substituents optionally substituted by a C 1-6 alkyl group selected from hydroxy group,
(b) a C 1-6 alkoxy group,
(c) a C 7-13 aralkyloxy group (eg, benzyloxy),
(d) (i) a hydroxy group,
(ii) a halogen atom,
(iii) an amino group optionally mono- or disubstituted with a C 1-6 alkyl group, and (iv) an aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyrazinyl, Quinolyl, indolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, isoxazolyl)
A C 1-6 alkyl-carbonyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from:
(e) a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopropylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl),
(f) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(g) (i) a C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (ii) 1 to 3 substituents selected from a halogen atom A C 6-14 aryl-carbonyl group (eg, benzoyl) optionally substituted by
(h) a C 7-13 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl, phenethylcarbonyl),
(i) an aromatic heterocyclic-carbonyl group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, thienylcarbonyl, furylcarbonyl, pyridylcarbonyl, oxazolylcarbonyl, thiazolylcarbonyl, Tetrazolylcarbonyl, oxadiazolylcarbonyl, pyrazinylcarbonyl, quinolylcarbonyl, indolylcarbonyl, imidazolylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl, thiadiazolylcarbonyl, isoxazolylcarbonyl),
(j) Aromatic heterocycle-carbamoyl group (eg, thienylcarbamoyl, furylcarbamoyl, pyridylcarbamoyl, oxazolylcarbamoyl, thiazolylcarbamoyl, tetrazolylcarbamoyl, oxadiazolylcarbamoyl, pyrazinylcarbamoyl, quinolylcarbamoyl, indolylcarbamoyl, Imidazolylcarbamoyl, pyrazolylcarbamoyl, thiadiazolylcarbamoyl, isoxazolylcarbamoyl),
(k) a C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl),
(l) a C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl),
(m) a C 7-13 aralkyl-carbamoyl group (eg, benzylcarbamoyl),
(n) a C 1-6 alkyl-sulfonyl group (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl),
(o) a C 6-14 aryl-sulfonyl group (eg, benzenesulfonyl, toluenesulfonyl, 1-naphthalenesulfonyl, 2-naphthalenesulfonyl),
(p) a C 7-13 aralkyl-sulfonyl group (eg, benzylsulfonyl), and (q) a C 6-14 aryl group,
An amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from:
(6) amidino group;
(7) a C 1-6 alkyl-carbonyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms;
(8) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms;
(9) a C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms;
(10) (a) (i) a halogen atom,
(ii) a cyano group,
(iii) hydroxy group, and (iv) aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyrazinyl, quinolyl, indolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, isoxazolyl)
A C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(b) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(c) a C 7-13 aralkyl group (eg, benzyl), and (d) an aromatic heterocyclic-C 1-6 alkyl group (eg, furfuryl).
A carbamoyl group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from:
(11) a thiocarbamoyl group optionally mono- or disubstituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms;
(12) a sulfamoyl group optionally mono- or disubstituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms;
(13) a carboxy group;
(14) hydroxy group;
(15) (a) a halogen atom,
(b) a carboxy group,
(c) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with a tri-C 1-6 alkyl-silyl group (eg, trimethylsilyl),
(d) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(e) a hydroxy group,
(f) a cyano group,
(g) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 3-10 cycloalkyl group and (h) an amino group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group A C 1-6 alkoxy group;
(16) a C 2-6 alkenyloxy group (eg, ethenyloxy) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms;
(17) C 3-10 cycloalkyloxy group (eg, cyclohexyloxy);
(18) C 7-13 aralkyloxy group (eg, benzyloxy);
(19) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthyloxy) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms;
(20) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy, tert-butylcarbonyloxy);
(21) mercapto group;
(22) a C 1-6 alkylthio group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, methylthio, ethylthio);
(23) C 7-13 aralkylthio group (eg, benzylthio);
(24) C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio);
(25) a sulfo group;
(26) a cyano group;
(27) an azido group;
(28) a nitro group;
(29) Nitroso group;
(30) a halogen atom;
(31) C 1-6 alkylsulfinyl group (eg, methylsulfinyl);
(32) C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyloxy group (eg, cyclopropylmethyloxy);
(33) a C 1-3 alkylenedioxy group;
(34) N-hydroxycarbamoyl group;
(35) mono- or di-C 1-6 alkylphosphoryl group (eg, diethylphosphoryl);
(36) C 6-14 arylsulfonyl group (eg, phenylsulfonyl);
(37) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms,
(b) a hydroxy group,
(c) a C 1-6 alkoxy group, and (d) a non-aromatic heterocyclic-carbonyl group (eg, tetrahydrofurylcarbonyl, morpholyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms Nylcarbonyl, thiomorpholinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl, dioxolylcarbonyl, dioxolanylcarbonyl, 1,3-dihydro-2-benzofuranylcarbonyl, thiazolidinini Rucarbonyl);
Is mentioned. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
　また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基およびＣ８－１３アリールアルケニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。 Further, the C 6-14 aryl group, C 7-13 aralkyl group and C 8-13 arylalkenyl group exemplified as the “hydrocarbon group” have 1 to 3 substituents at substitutable positions. It may be.
　このような置換基としては、例えば、
（1）前記したＣ１－１０アルキル基等が有していてもよい置換基として例示した基；
（2）(a) ハロゲン原子、
　　 (b) シアノ基、
　　 (c) カルボキシ基、
　　 (d) 非芳香族複素環基（例、ピペリジノ、テトラヒドロピラニル）で置換されていてもよいヒドロキシ基、
　　 (e) Ｃ１－６アルコキシ基、
　　 (f) Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　 (g) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　　 (h) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　 (i) Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ）、
　　 (j) カルバモイル基、
　　 (k) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、ヒドロキシメチル）で１ないし３個置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル）、および
　　 (l) 非芳香族複素環基（例、ピペリジノ、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
（3）(a) ハロゲン原子、
　　 (b) カルボキシ基、
　　 (c) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、および
　　 (d) カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（例、エテニル、１－プロペニル）；
が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 As such a substituent, for example,
(1) groups exemplified as the substituents that the aforementioned C 1-10 alkyl group and the like may have;
(2) (a) a halogen atom,
(b) a cyano group,
(c) a carboxy group,
(d) a hydroxy group optionally substituted with a non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidino, tetrahydropyranyl),
(e) a C 1-6 alkoxy group,
(f) an amino group optionally mono- or disubstituted with a C 1-6 alkyl group,
(g) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(h) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(i) a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy, tert-butylcarbonyloxy),
(j) a carbamoyl group,
(k) an aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, hydroxymethyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg, thienyl, Furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyrazinyl, quinolyl, indolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, isoxazolyl), and (l) non-aromatic heterocyclic groups (eg, piperidino, tetrahydropyranyl)
A C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(3) (a) a halogen atom,
(b) a carboxy group,
(c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, and (d) a C 2-6 alkenyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a carbamoyl group (eg, ethenyl, 1-propenyl) ;
Is mentioned. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
　また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ４－１０シクロアルカジエニル基およびＣ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル基は、置換可能な位置に１ないし４個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。 In addition, the C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 4-10 cycloalkadienyl group and C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyl exemplified as the “hydrocarbon group” are exemplified. The group may have 1 to 4 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions.
　このような置換基としては、例えば、
（1）前記したＣ６－１４アリール基等が有していてもよい置換基として例示した基；
（2）オキソ基；
が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 As such a substituent, for example,
(1) groups exemplified as the substituents that the aforementioned C 6-14 aryl group and the like may have;
(2) an oxo group;
Is mentioned. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲＸで示される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。 The “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 , R 2 , R 3 or R X includes an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group. Can be mentioned.
　ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）、あるいはベンゼン環等とが１ないし２個縮合した基が挙げられる。 Here, the aromatic heterocyclic group is, for example, a 4 to 7 member (preferably 5 or 5) containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. 6-membered) monocyclic aromatic heterocyclic group and condensed aromatic heterocyclic group. Examples of the condensed aromatic heterocyclic group include these 4- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups and 5- or 6-membered aromatic heterocyclic rings containing 1 to 2 nitrogen atoms (eg, pyrrole). Imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine), a 5-membered aromatic heterocyclic ring containing one sulfur atom (eg, thiophene), or a group having 1 to 2 condensed benzene rings.
　芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例、２－チエニル、３－チエニル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピラジニル（例、２－ピラジニル）、ピロリル（例、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル、５－ピラゾリル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４－チアジアゾール－２－イル）、トリアゾリル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル、テトラゾール－５－イル）、トリアジニル（例、１，２，４－トリアジン－３－イル、１，２，４－トリアジン－５－イル、１，２，４－トリアジン－６－イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、６－キノリル）、イソキノリル（例、３－イソキノリル）、キナゾリル（例、２－キナゾリル、４－キナゾリル）、キノキサリル（例、２－キノキサリル、６－キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２－ベンゾフラニル、３－ベンゾフラニル、４－ベンゾフラニル、５－ベンゾフラニル、６－ベンゾフラニル、７－ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２－ベンゾチエニル、３－ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２－ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７－ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２－ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール－１－イル、ベンズイミダゾール－２－イル、ベンズイミダゾール－５－イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－イル）、ベンゾチアジアゾリル（例、１，２，３－ベンゾチアジアゾール－５－イル）、インドリル（例、インドール－１－イル、インドール－２－イル、インドール－３－イル、インドール－５－イル）、インダゾリル（例、１Ｈ－インダゾール－３－イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル、２Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］チオフェン－２－イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）等の縮合芳香族複素環基；
が挙げられる。 As preferable examples of the aromatic heterocyclic group,
Furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl) 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), pyrrolyl (eg, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1 -Imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl), thiazolyl (eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5 -Thiazolyl), isothiazolyl (eg 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl) Oxazolyl (eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl), oxadiazolyl (eg, 1,2,4-oxadiazole-5) -Yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl), thiadiazolyl (eg, 1,3,4-thiadiazol-2-yl), triazolyl (eg, 1,2,4-triazol-1-yl) 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,3-triazol-4-yl) Tetrazolyl (eg, tetrazol-1-yl, tetrazol-5-yl), triazinyl (eg, 1,2,4-triazin-3-yl, 1,2,4-to) Azine-5-yl, 1,2,4-triazin-6-yl) monocyclic aromatic heterocyclic group and the like;
Quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 6-quinolyl), isoquinolyl (eg, 3-isoquinolyl), quinazolyl (eg, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl), quinoxalyl (eg, 2-quinoxalyl) , 6-quinoxalyl), benzofuranyl (eg, 2-benzofuranyl, 3-benzofuranyl, 4-benzofuranyl, 5-benzofuranyl, 6-benzofuranyl, 7-benzofuranyl), benzothienyl (eg, 2-benzothienyl, 3-benzothienyl) Benzoxazolyl (eg 2-benzoxazolyl), benzisoxazolyl (eg 7-benzisoxazolyl), benzothiazolyl (eg 2-benzothiazolyl), benzimidazolyl (eg benzimidazole) 1-yl, benzimidazol-2-yl, benzui Dazol-5-yl), benzotriazolyl (eg, 1H-1,2,3-benzotriazol-5-yl), benzothiadiazolyl (eg, 1,2,3-benzothiadiazol-5-yl) , Indolyl (eg, indol-1-yl, indol-2-yl, indol-3-yl, indol-5-yl), indazolyl (eg, 1H-indazol-3-yl), pyrrolopyrazinyl (eg, 1H-pyrrolo) [2,3-b] pyrazin-2-yl, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-6-yl), imidazopyridinyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyridine-2 -Yl, 1H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl, 2H-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl), imidazopyrazinyl (eg, 1H-imidazo [4,5 -B] Din-2-yl), pyrazolopyridinyl (eg, 1H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-3-yl), pyrazolothienyl (eg, 2H-pyrazolo [3,4-b] thiophene-2- Yl), pyrazolotriazinyl (eg, pyrazolo [5,1-c] [1,2,4] triazin-3-yl) and the like;
Is mentioned.
　非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは４ないし６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式非芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族または非芳香族複素環（例、チオフェン）、あるいはベンゼン環等とが１ないし２個縮合した基が挙げられる。 Examples of the non-aromatic heterocyclic group include 4 to 7 members (preferably 4 to 6 members) containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms. ) Monocyclic non-aromatic heterocyclic group and condensed non-aromatic heterocyclic group. Examples of the fused non-aromatic heterocyclic group include these 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic groups and 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic groups containing 1 to 2 nitrogen atoms. Heterocycle (eg, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine), 5-membered aromatic or non-aromatic heterocycle containing one sulfur atom (eg, thiophene), benzene ring, etc. Two condensed groups are mentioned.
　非芳香族複素環基の好適な例としては、
オキシラニル（例、２－オキシラニル）、オキセタニル（例、２－オキセタニル、３－オキセタニル）、アジリジニル（例、１－アジリジニル、２－アジリジニル）、アゼチジニル（例、１－アゼチジニル、２－アゼチジニル、３－アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル）、ホモピペリジニル（例、ホモピペリジノ、２－ホモピペリジニル、３－ホモピペリジニル、４－ホモピペリジニル）、テトラヒドロピリジル（例、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－イル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１－ピペラジニル、２－ピペラジニル、３－ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン－１－イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン－２－イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン－２－イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン－２－イル、イミダゾリジン－３－イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン－２－イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン－２－イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン－２－イル、イミダゾリン－３－イル）、ジオキソリル（例、１，３－ジオキソール－４－イル）、ジオキソラニル（例、１，３－ジオキソラン－４－イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）、２－チオキソ－１，３－オキサゾリジン－５－イル、ピラニル（例、４－ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２－テトラヒドロピラニル、３－テトラヒドロピラニル、４－テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４－チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２－テトラヒドロチオピラニル、３－テトラヒドロチオピラニル、４－テトラヒドロチオピラニル）、１－オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１－オキシドテトラヒドロチオピラン－４－イル）、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラン－４－イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロフラン－２－イル）、テトラヒドロチオフェニル（例、テトラヒドロチオフェン－３－イル、テトラヒドロチオフェン－２－イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン－１－イル、ピラゾリジン－３－イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン－１－イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン－１－イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）、オキソジヒドロオキサジアゾリル（例、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）、アゼパニル（例、アゼパン－１－イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル）、クロメニル（例、４Ｈ－クロメン－２－イル、２Ｈ－クロメン－３－イル、２Ｈ－クロメン－７－イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４－ジヒドロフタラジン－４－イル）、テトラヒドロベンゾアゼピニル（例、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－イル）等の縮合非芳香族複素環基；
が挙げられる。 As a suitable example of a non-aromatic heterocyclic group,
Oxiranyl (eg, 2-oxiranyl), oxetanyl (eg, 2-oxetanyl, 3-oxetanyl), aziridinyl (eg, 1-aziridinyl, 2-aziridinyl), azetidinyl (eg, 1-azetidinyl, 2-azetidinyl, 3-azetidinyl) ), Pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl), piperidinyl (eg, piperidino, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl), homopiperidinyl (eg, homopiperidino, 2-homopiperidinyl, 3-homopiperidinyl, 4- Homopiperidinyl), tetrahydropyridyl (eg, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl), morpholinyl (eg, morpholino), thiomorpholinyl (eg, thiomorpholino), piperazinyl (eg, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl) Nyl, 3-piperazinyl), hexamethyleneiminyl (eg, hexamethyleneimine-1-yl), oxazolidinyl (eg, oxazolidine-2-yl), thiazolidinyl (eg, thiazolidin-2-yl), imidazolidinyl (eg, imidazolid Lysine-2-yl, imidazolidin-3-yl), oxazolinyl (eg, oxazolin-2-yl), thiazolinyl (eg, thiazolin-2-yl), imidazolinyl (eg, imidazolin-2-yl, imidazoline-3- Yl), dioxolyl (eg, 1,3-dioxol-4-yl), dioxolanyl (eg, 1,3-dioxolan-4-yl), dihydrooxadiazolyl (eg, 4,5-dihydro-1,2, 4-oxadiazol-3-yl), 2-thioxo-1,3-oxazolidine-5-yl, pi Nil (eg, 4-pyranyl), tetrahydropyranyl (eg, 2-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydropyranyl, 4-tetrahydropyranyl), thiopyranyl (eg, 4-thiopyranyl), tetrahydrothiopyranyl (eg, 2-tetrahydrothiopyranyl, 3-tetrahydrothiopyranyl, 4-tetrahydrothiopyranyl), 1-oxidetetrahydrothiopyranyl (eg, 1-oxidetetrahydrothiopyran-4-yl), 1,1-dioxide Tetrahydrothiopyranyl (eg, 1,1-dioxidetetrahydrothiopyran-4-yl), tetrahydrofuryl (eg, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydrofuran-2-yl), tetrahydrothiophenyl (eg, tetrahydrothiophene-3) -Yl, tetrahydrothiophen-2-yl ), Pyrazolidinyl (eg, pyrazolidin-1-yl, pyrazolidin-3-yl), pyrazolinyl (eg, pyrazolin-1-yl), tetrahydropyrimidinyl (eg, tetrahydropyrimidin-1-yl), dihydrotriazolyl (eg, 2,3-dihydro-1H-1,2,3-triazol-1-yl), tetrahydrotriazolyl (eg 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,2,3-triazole-1- ), Oxodihydrooxadiazolyl (eg, 5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl), azepanyl (eg, azepan-1-yl) and the like A non-aromatic heterocyclic group of formula;
Dihydroindolyl (eg, 2,3-dihydro-1H-indol-1-yl), dihydroisoindolyl (eg, 1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl), dihydrobenzofuranyl (eg, 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl), dihydrobenzodioxinyl (eg, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl), dihydrobenzodioxepinyl (eg, 3 , 4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepinyl), tetrahydrobenzofuranyl (eg, 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzofuran-3-yl), chromenyl (eg, 4H- Chromen-2-yl, 2H-chromen-3-yl, 2H-chromen-7-yl), dihydroquinolinyl (eg, 1,2-dihydroquinolin-4-yl), tetrahydroquinoli (Eg, 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-yl), dihydroisoquinolinyl (eg, 1,2-dihydroisoquinolin-4-yl), tetrahydroisoquinolinyl (eg, 1, 2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl), dihydrophthalazinyl (eg 1,4-dihydrophthalazin-4-yl), tetrahydro Fused non-aromatic heterocyclic groups such as benzoazepinyl (eg, 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [c] azepin-1-yl);
Is mentioned.
　前記「芳香族複素環基」および「非芳香族複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。 The “aromatic heterocyclic group” and “non-aromatic heterocyclic group” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
　ここで、芳香族複素環基の置換基としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ６－１４アリール基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 Here, examples of the substituent of the aromatic heterocyclic group include the C 6-14 aryl group exemplified as the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”. What was illustrated as a substituent which you may have is mentioned. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
　また、非芳香族複素環基の置換基としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３－１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 In addition, examples of the substituent of the non-aromatic heterocyclic group include a C 3-10 cycloalkyl group exemplified as the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group which may have a substituent”. What was illustrated as a substituent which may be carried out is mentioned. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲＸで示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ８－１３アリールアルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。 The “hydroxy group optionally having substituent (s)” represented by R 1 , R 2 , R 3 or R X is, for example, a C 1-10 alkyl group optionally having substituent (s), C 2-10 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 6-14 aryl group, C 7-13 aralkyl group, C 8-13 arylalkenyl group, C 3-10 cyclo Examples thereof include a hydroxy group which may be substituted with a substituent selected from an alkyl-C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a heterocyclic group and the like.
　ここで、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ８－１３アリールアルケニル基およびＣ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル基としては、それぞれＲ１などで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。 Here, a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-13 aralkyl group, a C 8- Examples of the 13 arylalkenyl group and C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyl group are “hydrocarbon groups” in the “hydrocarbon groups optionally having substituents” represented by R 1 and the like. The thing which was done is mentioned.
　複素環基としては、Ｒ１などで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」および「非芳香族複素環基」が挙げられる。 Examples of the heterocyclic group include “aromatic heterocyclic group” and “non-aromatic heterocyclic group” exemplified as “heterocyclic group” of “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 or the like. ".
　これらＣ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ８－１３アリールアルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、芳香族複素環基および非芳香族複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 These C 1-10 alkyl groups, C 2-10 alkenyl groups, C 3-10 cycloalkyl groups, C 3-10 cycloalkenyl groups, C 6-14 aryl groups, C 7-13 aralkyl groups, C 8-13 aryls 1 to 3 alkenyl groups, C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyl groups, C 1-6 alkyl-carbonyl groups, aromatic heterocyclic groups and non-aromatic heterocyclic groups each at a substitutable position It may have a substituent. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
　ここで、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基およびＣ１－６アルキル－カルボニル基の置換基としては、Ｒ１などで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ１－１０アルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。 Here, as the substituent of the C 1-10 alkyl group, the C 2-10 alkenyl group and the C 1-6 alkyl-carbonyl group, an optionally substituted hydrocarbon group represented by R 1 or the like As the “hydrocarbon group” in the above, those exemplified as the substituents that the C 1-10 alkyl group and the like exemplified may have.
　また、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル基および非芳香族複素環基の置換基としては、Ｒ１などで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３－１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。 Examples of the substituent for the C 3-10 cycloalkyl group, the C 3-10 cycloalkenyl group, the C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyl group, and the non-aromatic heterocyclic group are represented by R 1 and the like. Examples thereof include those exemplified as the substituent which the C 3-10 cycloalkyl group and the like exemplified as the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” may have.
　また、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基およびＣ８－１３アリールアルケニル基および芳香族複素環基の置換基としては、Ｒ１などで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ６－１４アリール基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。 In addition, examples of the substituent of the C 6-14 aryl group, C 7-13 aralkyl group, C 8-13 arylalkenyl group, and aromatic heterocyclic group include those represented by R 1 or the like. Examples of the substituent that the C 6-14 aryl group and the like exemplified as the “hydrocarbon group” of the “good hydrocarbon group” may have may be mentioned.
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲＸで示される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ８－１３アリールアルケニル基および複素環基；ならびにアシル基等から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。 As the “amino group optionally having substituent (s)” represented by R 1 , R 2 , R 3 or R X , for example, a C 1-10 alkyl group optionally having substituent (s), A C 2-10 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-13 aralkyl group, a C 8-13 arylalkenyl group and a heterocyclic group; and An amino group which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from an acyl group and the like is mentioned.
　ここで、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基、およびＣ８－１３アリールアルケニル基としては、それぞれＲ１などで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。 Here, a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-13 aralkyl group, and a C 8 As the -13 arylalkenyl group, those exemplified as the “hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 and the like can be mentioned.
　複素環基としては、Ｒ１などで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」および「非芳香族複素環基」が挙げられる。 Examples of the heterocyclic group include “aromatic heterocyclic group” and “non-aromatic heterocyclic group” exemplified as “heterocyclic group” of “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 or the like. ".
　これらＣ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ８－１３アリールアルケニル基、芳香族複素環基および非芳香族複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 These C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 6-14 aryl group, C 7-13 aralkyl group, C 8-13 aryl The alkenyl group, aromatic heterocyclic group and non-aromatic heterocyclic group each may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
　ここで、Ｃ１－１０アルキル基およびＣ２－１０アルケニル基の置換基としては、Ｒ１などで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ１－１０アルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。 Here, examples of the substituent of the C 1-10 alkyl group and the C 2-10 alkenyl group include the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 or the like. Examples of the substituent which the C 1-10 alkyl group may have may be mentioned.
　また、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基および非芳香族複素環基の置換基としては、Ｒ１などで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３－１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。 In addition, examples of the substituent for the C 3-10 cycloalkyl group, the C 3-10 cycloalkenyl group, and the non-aromatic heterocyclic group include “an optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 and the like. Examples of the substituent that the C 3-10 cycloalkyl group and the like exemplified as the “hydrocarbon group” in FIG.
　また、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基およびＣ８－１３アリールアルケニル基および芳香族複素環基の置換基としては、Ｒ１などで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ６－１４アリール基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。 In addition, examples of the substituent of the C 6-14 aryl group, C 7-13 aralkyl group, C 8-13 arylalkenyl group, and aromatic heterocyclic group include those represented by R 1 or the like. Examples of the substituent that the C 6-14 aryl group and the like exemplified as the “hydrocarbon group” of the “good hydrocarbon group” may have may be mentioned.
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲＸで示される「アシル基」、あるいは前記「置換基を有していてもよいアミノ基」の置換基としての「アシル基」としては、例えば、式：－ＣＯＲＡ、－ＣＯ－ＯＲＡ、－ＳＯ2ＲＡ、－ＳＯＲＡ、－ＣＯ－ＮＲＡ’ＲＢ’、－ＳＯ2－ＮＲＡ’ＲＢ’、－ＳＯ2－ＮＲＡ’（ＣＯＲＢ’）、－ＣＳ－ＮＲＡ’ＲＢ’[式中、ＲＡは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し；ＲＡ’は、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し；ＲＢ’は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し；あるいはＲＡ’およびＲＢ’は、隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する。]で表される基が挙げられる。 Examples of the “acyl group” represented by R 1 , R 2 , R 3 or R X or the “acyl group” as a substituent of the “amino group optionally having substituent (s)” include, for example, the formula: -COR A , -CO-OR A , -SO 2 R A , -SOR A , -CO-NR A 'R B ', -SO 2 -NR A 'R B ', -SO 2 -NR A '(COR B '), - CS-NR a' in R B '[wherein, R a is a hydrogen atom, a heterocyclic group which may have a hydrocarbon may have a substituent hydrogen group or a substituent R A ′ represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent; R B ′ represents a hydrogen atom, a substituent A hydrocarbon group which may have a group or a heterocyclic group which may have a substituent; or R A ′ and R B ′ The nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent is formed with the adjacent nitrogen atom. The group represented by this is mentioned.
　ＲＡ、ＲＡ’またはＲＢ’で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」としては、それぞれＲ１などで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。 Examples of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” and the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R A , R A ′ or R B ′ include R 1 and the like. Examples thereof include the same “hydrocarbon groups optionally having substituents” and “heterocyclic groups optionally having substituents” shown.
　ＲＡ’およびＲＢ’が隣接する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよく、スピロ環を形成していてもよい４ないし８員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール、1,7－ジアザスピロ［4.4］ノナン、2,8－ジアザスピロ［4.5］デカン、1,3,8－トリアザスピロ［4.5］デカンが挙げられる。 Examples of the “nitrogen-containing heterocycle” in the “nitrogen-containing heterocycle optionally having substituents” formed by R A ′ and R B ′ together with adjacent nitrogen atoms include, for example, other than carbon atoms as ring-constituting atoms. It contains at least one nitrogen atom, may further contain 1 to 2 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms, and may contain a 4 to 8 member which may form a spiro ring. A nitrogen heterocycle is mentioned. Preferable examples of the nitrogen-containing heterocycle include azetidine, pyrrolidine, pyrazoline, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, azepane, diazepan, hexahydropyrrolo [3,4-b] pyrrole, 1,7-diazaspiro [4.4 Nonane, 2,8-diazaspiro [4.5] decane, 1,3,8-triazaspiro [4.5] decane.
　「スピロ環を形成していてもよい４ないし８員の含窒素複素環」とは、４ないし８員の含窒素複素環（例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい４ないし８員の含窒素複素環、好ましくは、ピロリジン、ピペリジン）が、Ｃ３－６シクロアルカン（例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン）または４ないし６員の複素環（例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有する４ないし６員の複素環、好ましくは、ピロリジン、ピペリジン）とスピロ環を形成していてもよい環を意味する。置換基は一方または両方の環上に存在してもよい。 “A 4- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may form a spiro ring” means a 4- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring (for example, at least one nitrogen atom other than a carbon atom as a ring-constituting atom). A 4- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle, preferably pyrrolidine or piperidine, which may further contain 1 to 2 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms, preferably C 3-6 A cycloalkane (for example, cyclopentane, cyclohexane) or a 4- to 6-membered heterocyclic ring (for example, 4 containing 1 to 2 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom) Or a 6-membered heterocyclic ring, preferably a pyrrolidine or piperidine) ring that may form a spiro ring. Substituents may be present on one or both rings.
　該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３－１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 The nitrogen-containing heterocycle may have 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include the substituent that the C 3-10 cycloalkyl group exemplified as the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent” may have What was illustrated is mentioned. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
　前記「アシル基」の具体的な例としては、
（１）ホルミル基、
（２）置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（３）置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル－カルボニル基、
（４）置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル－カルボニル基、
（５）置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基、
（６）置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルケニル－カルボニル基、
（７）置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール－カルボニル基、
（８）置換基を有していてもよい複素環カルボニル基、
（９）カルボキシ基、
（１０）置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（１１）置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニルオキシ－カルボニル基、
（１２）置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニルオキシ－カルボニル基、
（１３）置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキルオキシ－カルボニル基、
（１４）置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルケニルオキシ－カルボニル基、
（１５）置換基を有していてもよいＣ６－１０アリールオキシ－カルボニル基、
（１６）置換基を有していてもよい複素環オキシカルボニル基、
（１７）置換基を有していてもよいカルバモイル、
（１８）置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－スルホニル基
が挙げられる。 Specific examples of the “acyl group” include
(1) formyl group,
(2) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group,
(3) an optionally substituted C 2-6 alkenyl-carbonyl group,
(4) an optionally substituted C 2-6 alkynyl-carbonyl group,
(5) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl-carbonyl group,
(6) an optionally substituted C 3-6 cycloalkenyl-carbonyl group,
(7) an optionally substituted C 6-10 aryl-carbonyl group,
(8) a heterocyclic carbonyl group which may have a substituent,
(9) a carboxy group,
(10) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(11) an optionally substituted C 2-6 alkenyloxy-carbonyl group,
(12) an optionally substituted C 2-6 alkynyloxy-carbonyl group,
(13) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyloxy-carbonyl group,
(14) an optionally substituted C 3-6 cycloalkenyloxy-carbonyl group,
(15) an optionally substituted C 6-10 aryloxy-carbonyl group,
(16) a heterocyclic oxycarbonyl group which may have a substituent,
(17) an optionally substituted carbamoyl,
(18) C 1-6 alkyl-sulfonyl group which may have a substituent may be mentioned.
　ここで、「置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル－カルボニル基」の「Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基」としては、例えば、エテニルカルボニル、１－プロペニルカルボニル、２－プロペニルカルボニル、２－メチル－１－プロペニルカルボニル、１－ブテニルカルボニル、２－ブテニルカルボニル、３－ブテニルカルボニル、３－メチル－２－ブテニルカルボニル、１－ペンテニルカルボニル、２－ペンテニルカルボニル、３－ペンテニルカルボニル、４－ペンテニルカルボニル、４－メチル－３－ペンテニルカルボニル、１－ヘキセニルカルボニル、２－ヘキセニルカルボニル、３－ヘキセニルカルボニル、４－ヘキセニルカルボニル、５－ヘキセニルカルボニルが挙げられる。 Here, the "optionally substituted C 2-6 alkenyl - carbonyl group" - The "C 2-6 alkenyl group", for example, ethenyl, 1- propenylcarbonyl, 2-propenyl Carbonyl, 2-methyl-1-propenylcarbonyl, 1-butenylcarbonyl, 2-butenylcarbonyl, 3-butenylcarbonyl, 3-methyl-2-butenylcarbonyl, 1-pentenylcarbonyl, 2-pentenylcarbonyl, 3 -Pentenylcarbonyl, 4-pentenylcarbonyl, 4-methyl-3-pentenylcarbonyl, 1-hexenylcarbonyl, 2-hexenylcarbonyl, 3-hexenylcarbonyl, 4-hexenylcarbonyl, 5-hexenylcarbonyl.
　「置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル－カルボニル基」の「Ｃ２－６アルキニル－カルボニル基」としては、例えば、エチニルカルボニル、１－プロピニルカルボニル、２－プロピニルカルボニル、１－ブチニルカルボニル、２－ブチニルカルボニル、３－ブチニルカルボニル、１－ペンチニルカルボニル、２－ペンチニルカルボニル、３－ペンチニルカルボニル、４－ペンチニルカルボニル、１－ヘキシニルカルボニル、２－ヘキシニルカルボニル、３－ヘキシニルカルボニル、４－ヘキシニルカルボニル、５－ヘキシニルカルボニルが挙げられる。 The “C 2-6 alkynyl-carbonyl group” of the “optionally substituted C 2-6 alkynyl-carbonyl group” includes, for example, ethynylcarbonyl, 1-propynylcarbonyl, 2-propynylcarbonyl, 1- Butynylcarbonyl, 2-butynylcarbonyl, 3-butynylcarbonyl, 1-pentynylcarbonyl, 2-pentynylcarbonyl, 3-pentynylcarbonyl, 4-pentynylcarbonyl, 1-hexynylcarbonyl, 2-hexynyl Examples include carbonyl, 3-hexynylcarbonyl, 4-hexynylcarbonyl, and 5-hexynylcarbonyl.
　「置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基」の「Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルが挙げられる。 "Substituent has good C 3-6 also be cycloalkyl - carbonyl group" - The "C 3-6 cycloalkyl group", for example, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl Is mentioned.
　「置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルケニル－カルボニル基」の「Ｃ３－６シクロアルケニル－カルボニル基」としては、例えば、２－シクロプロペン－１－イルカルボニル、２－シクロブテン－１－イルカルボニル、２－シクロペンテン－１－イルカルボニル、３－シクロペンテン－１－イルカルボニル、２－シクロヘキセン－１－イルカルボニル、３－シクロヘキセン－１－イルカルボニルが挙げられる。 "Substituent a good C 3-6 cycloalkenyl optionally having - carbonyl group" - The "C 3-6 cycloalkenyl group", for example, 2-cyclopropene-1-ylcarbonyl, 2- cyclobutene Examples include 1-ylcarbonyl, 2-cyclopenten-1-ylcarbonyl, 3-cyclopenten-1-ylcarbonyl, 2-cyclohexen-1-ylcarbonyl, and 3-cyclohexen-1-ylcarbonyl.
　「置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール－カルボニル基」の「Ｃ６－１０アリール－カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイルが挙げられる。 Of - "carbonyl group which may have a substituent C 6-10 aryl" - as a "C 6-10 arylcarbonyl group", for example, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl.
　「置換基を有していてもよい複素環カルボニル基」の「複素環カルボニル基」としては、例えば、(1)５または６員の単環式芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラゾール）－カルボニル、(2)８ないし１２員の縮合芳香族複素環（例、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ－インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール）－カルボニル、(3)３ないし６員の非芳香族複素環（例、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン）－カルボニルが挙げられる。 The “heterocyclic carbonyl group” of the “optionally substituted heterocyclic carbonyl group” includes, for example, (1) a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring (eg, furan, thiophene, pyrrole). Oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyridine, pyrazole) -carbonyl, (2) 8- to 12-membered fused aromatic heterocycle (eg, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, indole, Isoindole, 1H-indazole, benzimidazole, benzoxazole) -carbonyl, (3) 3-6 membered non-aromatic heterocycle (eg, oxirane, azetidine, oxetane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, thiolane, piperidine) -carbonyl It is done.
　「置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニルオキシ－カルボニル基」の「Ｃ２－６アルケニルオキシ－カルボニル基」としては、例えば、エテニルオキシカルボニル、１－プロペニルオキシカルボニル、２－プロペニルオキシカルボニル、１－ブテニルオキシカルボニル、２－ブテニルオキシカルボニル、３－ブテニルオキシカルボニル、３－メチル－２－ブテニルオキシカルボニル、１－ペンテニルオキシカルボニル、２－ペンテニルオキシカルボニル、３－ペンテニルオキシカルボニル、４－ペンテニルオキシカルボニル、１－ヘキセニルオキシカルボニル、２－ヘキセニルオキシカルボニル、３－ヘキセニルオキシカルボニル、４－ヘキセニルオキシカルボニル、５－ヘキセニルオキシカルボニルが挙げられる。 "Optionally substituted C 2-6 alkenyloxy - carbonyl group" - The "C 2-6 alkenyloxy group", for example, ethenyl oxycarbonyl, 1-propenyloxy carbonyl, 2- Propenyloxycarbonyl, 1-butenyloxycarbonyl, 2-butenyloxycarbonyl, 3-butenyloxycarbonyl, 3-methyl-2-butenyloxycarbonyl, 1-pentenyloxycarbonyl, 2-pentenyloxycarbonyl, 3- Examples include pentenyloxycarbonyl, 4-pentenyloxycarbonyl, 1-hexenyloxycarbonyl, 2-hexenyloxycarbonyl, 3-hexenyloxycarbonyl, 4-hexenyloxycarbonyl, and 5-hexenyloxycarbonyl.
　「置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニルオキシ－カルボニル基」の「Ｃ２－６アルキニルオキシ－カルボニル基」としては、例えば、エチニルオキシカルボニル、１－プロピニルオキシカルボニル、２－プロピニルオキシカルボニル、１－ブチニルオキシカルボニル、２－ブチニルオキシカルボニル、３－ブチニルオキシカルボニル、１－ペンチニルオキシカルボニル、２－ペンチニルオキシカルボニル、３－ペンチニルオキシカルボニル、４－ペンチニルオキシカルボニル、１－ヘキシニルオキシカルボニル、２－ヘキシニルオキシカルボニル、３－ヘキシニルオキシカルボニル、４－ヘキシニルオキシカルボニル、５－ヘキシニルオキシカルボニルが挙げられる。 "Substituent has good C 2-6 also be alkynyloxy - carbonyl group" - The "C 2-6 alkynyloxy-carbonyl group", for example, ethynyloxy, 1- propynyloxy carbonyl, 2-propynyl Oxycarbonyl, 1-butynyloxycarbonyl, 2-butynyloxycarbonyl, 3-butynyloxycarbonyl, 1-pentynyloxycarbonyl, 2-pentynyloxycarbonyl, 3-pentynyloxycarbonyl, 4-pentynyloxy Examples include carbonyl, 1-hexynyloxycarbonyl, 2-hexynyloxycarbonyl, 3-hexynyloxycarbonyl, 4-hexynyloxycarbonyl and 5-hexynyloxycarbonyl.
　「置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキルオキシ－カルボニル基」の「Ｃ３－６シクロアルキルオキシ－カルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。 "Optionally substituted C 3-6 cycloalkyloxy - carbonyl group" - The "C 3-6 cycloalkyloxy group", for example, cyclopropyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyl Examples include oxycarbonyl and cyclohexyloxycarbonyl.
　「置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルケニルオキシ－カルボニル基」の「Ｃ３－６シクロアルケニルオキシ－カルボニル基」としては、例えば、２－シクロプロペン－１－イルオキシカルボニル、２－シクロブテン－１－イルオキシカルボニル、２－シクロペンテン－１－イルオキシカルボニル、３－シクロペンテン－１－イルオキシカルボニル、２－シクロヘキセン－１－イルオキシカルボニル、３－シクロヘキセン－１－イルオキシカルボニルが挙げられる。 "Optionally substituted C 3-6 cycloalkenyloxy - carbonyl group" - The "C 3-6 cycloalkenyloxy group", for example, 2-cyclopropene-1-yl oxycarbonyl, 2-cyclobuten-1-yloxycarbonyl, 2-cyclopenten-1-yloxycarbonyl, 3-cyclopenten-1-yloxycarbonyl, 2-cyclohexen-1-yloxycarbonyl, 3-cyclohexen-1-yloxycarbonyl Can be mentioned.
　「置換基を有していてもよいＣ６－１０アリールオキシ－カルボニル基」の「Ｃ６－１０アリールオキシ－カルボニル基」としては、例えば、フェノキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニルが挙げられる。 "Optionally substituted C 6-10 aryloxy - carbonyl group" - The "C 6-10 aryloxycarbonyl group", for example, phenoxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxy And carbonyl.
　「置換基を有していてもよい複素環オキシカルボニル基」の「複素環オキシカルボニル基」としては、例えば、(1)５または６員の単環式芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラゾール）－オキシカルボニル、(2)８ないし１２員の縮合芳香族複素環（例、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ－インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール）－オキシカルボニル、(3)３ないし６員の非芳香族複素環（例、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン）－オキシカルボニルが挙げられる。 Examples of the “heterocyclic oxycarbonyl group” in the “optionally substituted heterocyclic oxycarbonyl group” include (1) a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring (eg, furan, thiophene). , Pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyridine, pyrazole) -oxycarbonyl, (2) 8- to 12-membered condensed aromatic heterocycle (eg, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene) , Indole, isoindole, 1H-indazole, benzimidazole, benzoxazole) -oxycarbonyl, (3) 3-6 membered non-aromatic heterocycle (eg, oxirane, azetidine, oxetane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, thiolane, piperidine) -Oxycarbonyl.
　「置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－スルホニル基」の「Ｃ１－６アルキル－スルホニル基」としては、特に断りのない限り、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、１－エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、１，１－ジメチルブチルスルホニル、２，２－ジメチルブチルスルホニル、３，３－ジメチルブチルスルホニル、２－エチルブチルスルホニルが挙げられる。 The “C 1-6 alkyl-sulfonyl group” in the “optionally substituted C 1-6 alkyl-sulfonyl group” means methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, unless otherwise specified. , Butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, neopentylsulfonyl, 1-ethylpropylsulfonyl, hexylsulfonyl, isohexylsulfonyl, 1,1-dimethylbutylsulfonyl, 2 , 2-dimethylbutylsulfonyl, 3,3-dimethylbutylsulfonyl, 2-ethylbutylsulfonyl.
　これらＣ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基、Ｃ２－６アルキニル－カルボニル基、Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ３－６シクロアルケニル－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール－カルボニル基、複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ２－６アルケニルオキシ－カルボニル基、Ｃ２－６アルキニルオキシ－カルボニル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ－カルボニル基、Ｃ３－６シクロアルケニルオキシ－カルボニル基、Ｃ６－１０アリールオキシ－カルボニル基、Ｃ１－６アルキル－スルホニル基および複素環オキシカルボニル基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 These C 1-6 alkyl-carbonyl groups, C 2-6 alkenyl-carbonyl groups, C 2-6 alkynyl-carbonyl groups, C 3-6 cycloalkyl-carbonyl groups, C 3-6 cycloalkenyl-carbonyl groups, C 6 -10 aryl-carbonyl group, heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 2-6 alkenyloxy-carbonyl group, C 2-6 alkynyloxy-carbonyl group, C 3-6 cycloalkyloxy-carbonyl Group, C 3-6 cycloalkenyloxy-carbonyl group, C 6-10 aryloxy-carbonyl group, C 1-6 alkyl-sulfonyl group and heterocyclic oxycarbonyl group each have 1 to 3 substituents at substitutable positions. It may have a substituent. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
　ここで、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基、Ｃ２－６アルキニル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ２－６アルケニルオキシ－カルボニル基、Ｃ２－６アルキニルオキシ－カルボニル基およびＣ１－６アルキル－スルホニル基の置換基としては、Ｒ１などで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ１－１０アルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。 Here, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 2-6 alkenyl-carbonyl group, a C 2-6 alkynyl-carbonyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, a C 2-6 alkenyloxy-carbonyl group, C Examples of the substituent of the 2-6 alkynyloxy-carbonyl group and the C 1-6 alkyl-sulfonyl group include the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 and the like. Examples of the substituent that the exemplified C 1-10 alkyl group and the like may have are exemplified.
　また、Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ３－６シクロアルケニル－カルボニル基、複素環カルボニル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ－カルボニル基、Ｃ３－６シクロアルケニルオキシ－カルボニル基および複素環オキシカルボニル基の置換基としては、Ｒ１などで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３－１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したもの（但し、複素環カルボニル基および複素環オキシカルボニル基の複素環が芳香族複素環の場合、オキソを除く）が挙げられる。 C 3-6 cycloalkyl-carbonyl group, C 3-6 cycloalkenyl-carbonyl group, heterocyclic carbonyl group, C 3-6 cycloalkyloxy-carbonyl group, C 3-6 cycloalkenyloxy-carbonyl group and Examples of the substituent for the ring oxycarbonyl group include the C 3-10 cycloalkyl group exemplified as the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 and the like. Examples of the substituent which may be present are as follows (provided that the heterocyclic ring of the heterocyclic carbonyl group and the heterocyclic oxycarbonyl group is an aromatic heterocyclic ring, excluding oxo).
　また、Ｃ６－１０アリール－カルボニル基およびＣ６－１０アリールオキシ－カルボニル基の置換基としては、Ｒ１などで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ６－１４アリール基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。 Also, C 6-10 aryl - carbonyl and C 6-10 aryloxy - Examples of the substituent of the carbonyl group, represented by such as R 1 in the "optionally substituted hydrocarbon group", "hydrocarbon Examples of the substituent that the C 6-14 aryl group exemplified as the “group” may have may be mentioned.
　「置換基を有していてもよいカルバモイル」としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ８－１３アリールアルケニル基および複素環基等から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基が挙げられる。 Examples of the “carbamoyl which may have a substituent” include, for example, a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, each of which may have a substituent, It may be substituted with one or two substituents selected from a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-13 aralkyl group, a C 8-13 arylalkenyl group, a heterocyclic group, and the like. A good carbamoyl group is mentioned.
　ここで、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基、およびＣ８－１３アリールアルケニル基としては、それぞれＲ１などで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。 Here, a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-13 aralkyl group, and a C 8 As the -13 arylalkenyl group, those exemplified as the “hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 and the like can be mentioned.
　複素環基としては、Ｒ１などで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」および「非芳香族複素環基」が挙げられる。 Examples of the heterocyclic group include “aromatic heterocyclic group” and “non-aromatic heterocyclic group” exemplified as “heterocyclic group” of “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 or the like. ".
　これらＣ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ８－１３アリールアルケニル基、芳香族複素環基および非芳香族複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 These C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 6-14 aryl group, C 7-13 aralkyl group, C 8-13 aryl The alkenyl group, aromatic heterocyclic group and non-aromatic heterocyclic group each may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
　ここで、Ｃ１－１０アルキル基およびＣ２－１０アルケニル基の置換基としては、Ｒ１などで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ１－１０アルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。 Here, examples of the substituent of the C 1-10 alkyl group and the C 2-10 alkenyl group include the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 or the like. Examples of the substituent which the C 1-10 alkyl group may have may be mentioned.
　また、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基および非芳香族複素環基の置換基としては、Ｒ１などで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３－１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。 In addition, examples of the substituent for the C 3-10 cycloalkyl group, the C 3-10 cycloalkenyl group, and the non-aromatic heterocyclic group include “an optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 and the like. Examples of the substituent that the C 3-10 cycloalkyl group and the like exemplified as the “hydrocarbon group” in FIG.
　また、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基およびＣ８－１３アリールアルケニル基および芳香族複素環基の置換基としては、Ｒ１などで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ６－１４アリール基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。 In addition, examples of the substituent of the C 6-14 aryl group, C 7-13 aralkyl group, C 8-13 arylalkenyl group, and aromatic heterocyclic group include those represented by R 1 or the like. Examples of the substituent that the C 6-14 aryl group and the like exemplified as the “hydrocarbon group” of the “good hydrocarbon group” may have may be mentioned.
　Ｒ１とＲ２とが隣接する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」としては、ＲＡ’およびＲＢ’が隣接する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」と同様のものが挙げられる。 The “nitrogen-containing heterocyclic ring optionally having substituent (s)” formed by R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom is the “substituent group” formed by R A ′ and R B ′ together with the adjacent nitrogen atom. And the same as “nitrogen-containing heterocycle optionally having a”.
　Ｅは、好ましくは、式 E is preferably a formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
で表される基である
　Ｘは、好ましくは、－Ｓ－または－ＮＲＸ－であり、より好ましくは－Ｓ－である。 X, which is a group represented by the formula: is preferably —S— or —NR X —, more preferably —S—.
　ＲＸは、好ましくは、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基であり、より好ましくは、(1)水素原子；または
(2) (a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
　　(b)ヒドロキシ基、
　　(c)モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基（例、ジメチルアミノ）、および
　　(d)１ないし３個のＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい４ないし６員の非芳香族複素環基（好ましくは、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし７個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソブチル）である。 R X is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, more preferably (1) a hydrogen atom; or
(2) (a) a halogen atom (preferably a fluorine atom),
(b) a hydroxy group,
(c) a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group (eg, dimethylamino), and (d) 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (preferably methyl) A good 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably pyrrolidinyl)
A C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl, propyl, isobutyl) optionally substituted by 1 to 7 substituents selected from
　Ｒ１は、好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基であり、さらに好ましくは、
(1) 水素原子；
(2) (a)アミノ基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル）、
　　(b)Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）、Ｃ７－１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、tert-ブトキシカルボニル）およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし６員の非芳香族複素環基（好ましくは、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル）、
　　(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）で置換されていてもよい５ないし９員の芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル）、
　　(d)シアノ基、
　　(e)ヒドロキシ基、
　　(f)ヒドロキシ基およびモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、
　　(g)Ｃ１－６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ）、
　　(h)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
　　(i)カルバモイル基、
　　(j)アミノ基、
　　(k)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ）、
　　(l)モノ－又はジ－Ｃ６－１０アリールアミノ基（好ましくは、フェニルアミノ）、
　　(m)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（好ましくは、アセチルアミノ）、
　　(n)Ｃ１－６アルキル－スルホニルアミノ基（好ましくは、メチルスルホニルアミノ）、および
　　(o)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（好ましくは、tert-ブトキシカルボニルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ネオペンチル、ヘキシル)；
(3) Ｃ２－１０アルキニル基（好ましくは、２－プロピニル）；
(4) Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシル）；または
(5) Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）、Ｃ７－１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、tert-ブトキシカルボニル）およびオキソ基から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の非芳香族複素環基（好ましくは、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、アゼパニル）；などである。 R 1 is preferably a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent, more preferably
(1) hydrogen atom;
(2) (a) a C 6-10 aryl group (preferably phenyl) optionally substituted with an amino group,
(b) C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl), C 7-13 aralkyl group (preferably benzyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably tert-butoxycarbonyl) and oxo A 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from the group,
(c) a 5 to 9 member optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl) optionally substituted with a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably methoxycarbonyl) An aromatic heterocyclic group (preferably thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, pyridyl, indolyl),
(d) a cyano group,
(e) a hydroxy group,
(f) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (preferably dimethylamino, diethylamino) (Preferably methoxy, ethoxy),
(g) a C 1-6 alkylthio group (preferably methylthio),
(h) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl),
(i) a carbamoyl group,
(j) an amino group,
(k) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (preferably dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, diisopropylamino) optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups,
(l) a mono- or di-C 6-10 arylamino group (preferably phenylamino),
(m) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group (preferably acetylamino),
(n) a C 1-6 alkyl-sulfonylamino group (preferably methylsulfonylamino), and (o) a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (preferably tert-butoxycarbonylamino)
A C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (preferably methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, neopentyl, hexyl);
(3) a C 2-10 alkynyl group (preferably 2-propynyl);
(4) a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclopentyl, cyclohexyl); or
(5) C 1-6 alkyl group (preferably methyl), C 7-13 aralkyl group (preferably benzyl), C 1-6 alkyl-carbonyl group (preferably acetyl), C 1-6 alkoxy- A 4- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably oxetanyl, pyrrolidinyl, optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from a carbonyl group (preferably tert-butoxycarbonyl) and an oxo group; Tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, piperidinyl, azepanyl);
　なかでも、(1) 水素原子；
(2) (a)Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい４ないし６員の非芳香族複素環基（好ましくは、ピロリジニル）、および
　　(b)モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（好ましくは、ジエチルアミノ）
から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基(好ましくは、エチル)；または
(3) Ｃ２－１０アルキニル基（好ましくは、２－プロピニル）が好ましい。 Among them, (1) hydrogen atom;
(2) (a) a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably pyrrolidinyl) optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (preferably methyl), and (b) mono- or Di-C 1-6 alkylamino group (preferably diethylamino)
A C 1-6 alkyl group (preferably ethyl) optionally substituted with a substituent selected from: or
(3) A C 2-10 alkynyl group (preferably 2-propynyl) is preferred.
　Ｒ２は、好ましくは、水素原子、または置換基を有していてもよい炭化水素基であり、さらに好ましくは、
(1)水素原子；
(2)ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）およびモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル）；または
(3)Ｃ７－１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル）である。 R 2 is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, more preferably
(1) a hydrogen atom;
(2) 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy) and a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group (preferably dimethylamino) An optionally substituted C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl, propyl); or
(3) a C 7-13 aralkyl group (preferably benzyl).
　なかでも、水素原子が好ましい。 Of these, a hydrogen atom is preferable.
　また、Ｒ１とＲ２が、隣接する窒素原子とともに、
(1)シアノ基、
(2)ヒドロキシ基、
(3)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、
(4)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）およびモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基（好ましくは、ジエチルアミノ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）、
(5)カルボキシ基、
(6)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(7)カルバモイル基、
(8)Ｃ１－６アルキル－スルホニル基（好ましくは、エチルスルホニル）、
(9)アミノ基、
(10)モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基（好ましくは、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、
(11)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）およびモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（好ましくは、アセチルアミノ、イソブタノイルアミノ）、
(12)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（好ましくは、tert-ブトキシカルボニルアミノ）またはＮ－（Ｃ１－６アルキル）－Ｎ－（Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル）アミノ基（好ましくは、N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ）、
(13)（モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例、エチルカルバモイルアミノ）あるいはＮ－（Ｃ１－６アルキル）－Ｎ－（モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例、N-エチルカルバモイル-N-メチルアミノ）、
(14)Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル）、
(15)５または６員の芳香族複素環基（好ましくは、イミダゾリル、インダゾリル、ピリミジニル）、
(16)４ないし６員の非芳香族複素環基（好ましくは、ピロリジニル、ジヒドロピラゾリル、モルホリニル）、および
(17)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、スピロ環を形成していてもよい４ないし８員の含窒素複素環（好ましくは、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール、1,7－ジアザスピロ［4.4］ノナン、2,8－ジアザスピロ［4.5］デカン、1,3,8－トリアザスピロ［4.5］デカン）を形成する場合も好ましい。このような場合、Ｒ１とＲ２が、隣接する窒素原子とともに、ヒドロキシ基で置換されていてもよい４ないし８員の含窒素複素環（好ましくは、アゼチジン、ピロリジン）を形成する場合がさらに好ましい。 R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom
(1) a cyano group,
(2) a hydroxy group,
(3) a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy, ethoxy) optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups,
(4) selected from a halogen atom (preferably a fluorine atom), a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy) and a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group (preferably diethylamino) A C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl, isopropyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents,
(5) a carboxy group,
(6) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl),
(7) a carbamoyl group,
(8) a C 1-6 alkyl-sulfonyl group (preferably ethylsulfonyl),
(9) an amino group,
(10) mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group (preferably methylamino, dimethylamino, diethylamino),
(11) A halogen atom (preferably a fluorine atom), a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl) and a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group (preferably dimethylamino) A C 1-6 alkyl-carbonylamino group (preferably acetylamino, isobutanoylamino) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
(12) C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (preferably tert-butoxycarbonylamino) or N- (C 1-6 alkyl) -N— (C 1-6 alkoxy-carbonyl) amino group (preferably N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino),
(13) (mono- - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl) amino group (e.g., ethylcarbamoyl amino) or N-(C 1-6 alkyl) -N- (mono - or di -C 1-6 alkyl -Carbamoyl) amino group (eg N-ethylcarbamoyl-N-methylamino),
(14) a C 6-10 aryl group (preferably phenyl),
(15) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (preferably imidazolyl, indazolyl, pyrimidinyl),
(16) a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably pyrrolidinyl, dihydropyrazolyl, morpholinyl), and
(17) A 4- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo groups and may form a spiro ring (preferably azetidine, pyrrolidine, pyrazoline) , Piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, azepane, diazepane, hexahydropyrrolo [3,4-b] pyrrole, 1,7-diazaspiro [4.4] nonane, 2,8-diazaspiro [4.5] decane, 1,3, Also preferred is the formation of 8-triazaspiro [4.5] decane). In such a case, R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom may form a 4- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring (preferably azetidine or pyrrolidine) which may be substituted with a hydroxy group. preferable.
　Ｒ３は、好ましくは、置換基を有していてもよい炭化水素基であり、さらに好ましくは、１ないし３個のモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基（好ましくは、ジエチルアミノ）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）である。なかでも、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）が好ましい。 R 3 is preferably an optionally substituted hydrocarbon group, more preferably 1 to 3 mono- or di-C 1-6 alkyl-amino groups (preferably diethylamino). A C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl) which may be substituted with Of these, a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) is preferable.
　Ａは、置換基を有していてもよい環状基を示す。 A represents a cyclic group which may have a substituent.
　Ａで示される「置換基を有していてもよい環状基」の「環状基」としては、例えば、芳香族基および非芳香族環状基が挙げられる。 Examples of the “cyclic group” of the “cyclic group optionally having a substituent” represented by A include an aromatic group and a non-aromatic cyclic group.
　ここで、「芳香族基」としては、芳香族炭化水素基および芳香族複素環基が挙げられる。 Here, examples of the “aromatic group” include an aromatic hydrocarbon group and an aromatic heterocyclic group.
　「芳香族炭化水素基」は、好ましくは、Ｃ６－１４アリール基などである。 The “aromatic hydrocarbon group” is preferably a C 6-14 aryl group.
　「Ｃ６－１４アリール基」としては、Ｒ１などで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。 Examples of the “C 6-14 aryl group” include those exemplified as the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 and the like.
　「芳香族複素環基」としては、Ｒ１などで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」と同様のものが挙げられる。 The “aromatic heterocyclic group” is the same as the “aromatic heterocyclic group” exemplified as the “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 1 or the like. Is mentioned.
　芳香族基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 The aromatic group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
　ここで、芳香族基の置換基としては、Ｒ１などで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ６－１４アリール基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。 Here, examples of the substituent of the aromatic group include a C 6-14 aryl group exemplified as the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R 1 or the like. What was illustrated as a substituent which may be carried out is mentioned.
　「非芳香族環状基」としては、非芳香族環状炭化水素基および非芳香族複素環基が挙げられる。 Examples of the “non-aromatic cyclic group” include non-aromatic cyclic hydrocarbon groups and non-aromatic heterocyclic groups.
　「非芳香族環状炭化水素基」としては、例えば、それぞれベンゼン環と縮合していてもよい、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルケニル、Ｃ４－１０シクロアルカジエニルが挙げられる。 Examples of the “non-aromatic cyclic hydrocarbon group” include C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkenyl, C 4-10 cycloalkadienyl, each of which may be condensed with a benzene ring. .
　Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルケニル、Ｃ４－１０シクロアルカジエニルとしては、Ｒ１などで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。 As C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkenyl, C 4-10 cycloalkadienyl, “hydrocarbon group of“ optionally substituted hydrocarbon group ”represented by R 1 or the like "".
　「非芳香族複素環基」としては、Ｒ１などで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」として例示した「非芳香族複素環基」と同様のものが挙げられる。 The “non-aromatic heterocyclic group” is the same as the “non-aromatic heterocyclic group” exemplified as the “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 1 or the like. Can be mentioned.
　非芳香族環状基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 The non-aromatic cyclic group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
　ここで、非芳香族環状基の置換基としては、Ｒ１などで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３－１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。 Here, as the substituent of the non-aromatic cyclic group, the C 3-10 cycloalkyl group exemplified as the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 or the like And those exemplified as the substituents that may be included.
　Ａは、好ましくは、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル、ナフチル）、置換基を有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、ピリジル）、または置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル、インダニル、テトラヒドロナフチル）である。
　Ａは、さらに好ましくは、
(1) (a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、シアノ基およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）（好ましくは、トリフルオロメチル）、
　　(b)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、シアノ基、ヒドロキシ基、トリ－Ｃ１－６アルキル－シリル－Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、トリメチルシリルエトキシ）およびＣ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）（好ましくは、トリフルオロメトキシ）、
　　(c)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
　　(d)シアノ基、
　　(e)ヒドロキシ基、
　　(f)カルボキシ基、
　　(g)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
　　(h)カルバモイル基、
　　(i)ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル）（ここにおいて、置換されていてもよい２つのＣ１－６アルキル基が、隣接する窒素原子とともにヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし６員含窒素複素環を形成していてもよい）、
　　(j)Ｃ１－６アルコキシカルボンイミドイル基（好ましくは、エトキシカルボンイミドイル）、
　　(k)１ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
　　(l)Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル）、
　　(m)５または６員の芳香族複素環基（好ましくは、チエニル）、および
　　(n)ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし６員の非芳香族複素環基（好ましくは、オキセタニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル、ナフチル）；
(2) １ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、ピリジル）；または
(3) １ないし３個のＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル、インダニル、テトラヒドロナフチル）である。 A is preferably an optionally substituted C 6-10 aryl group (preferably phenyl, naphthyl), an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group ( Preferred is pyrazolyl, pyridyl), or a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclohexyl, indanyl, tetrahydronaphthyl) which may have a substituent and may be condensed with a benzene ring.
A is more preferably
(1) (a) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (preferably a fluorine atom), a cyano group and a hydroxy group; Ethyl, isopropyl, tert-butyl) (preferably trifluoromethyl),
(b) a halogen atom (preferably a fluorine atom), a cyano group, a hydroxy group, a tri-C 1-6 alkyl-silyl-C 1-6 alkoxy group (preferably trimethylsilylethoxy) and a C 3-10 cycloalkyl group A C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy, ethoxy, isopropoxy) (preferably trifluoromethoxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (preferably cyclopropyl),
(c) a halogen atom (preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom),
(d) a cyano group,
(e) a hydroxy group,
(f) a carboxy group,
(g) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably methoxycarbonyl),
(h) a carbamoyl group,
(i) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a cyano group (Wherein two optionally substituted C 1-6 alkyl groups may form a 3- to 6-membered nitrogen-containing heterocycle optionally substituted with a hydroxy group together with the adjacent nitrogen atom) ,
(j) a C 1-6 alkoxycarbonimidoyl group (preferably ethoxycarbonimidoyl),
(k) a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl) optionally substituted by 1 to 3 cyano groups,
(l) a C 6-10 aryl group (preferably phenyl),
(m) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (preferably thienyl), and (n) a 4- to 6-membered optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a hydroxy group Non-aromatic heterocyclic group (preferably oxetanyl)
A C 6-10 aryl group (preferably phenyl, naphthyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from:
(2) substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (preferably a fluorine atom) An optional 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (preferably pyrazolyl, pyridyl); or
(3) a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclohexyl, which may be substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (preferably methyl) and may be condensed with a benzene ring; Indanyl, tetrahydronaphthyl).
　なかでも、
１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）（好ましくは、トリフルオロメチル）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル）が好ましい。 Above all,
1 to 3 (preferably, C 1-6 alkyl group (preferably methyl) (preferably trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine atom) Is preferably a C 6-10 aryl group (preferably phenyl) which may be substituted with 1 to 2 substituents.
　Ｌａは、結合手、－Ｏ－、－ＣＯ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＮＲＬ１－または－ＮＲＬ１－ＣＯ－を；
Ｌｂは、結合手または置換基を有していてもよいＣ１－３アルキレン基を；
Ｌｃは、結合手、－ＣＯ－、－Ｏ－ＣＯ－、－ＮＲＬ２－ＣＯ－、－ＳＯ２－または－ＮＲＬ２－ＳＯ２－を；
ＲＬ１およびＲＬ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、またはアシル基を示す。 L a is a bond, -O -, - CO -, - S -, - SO -, - SO 2 -, - NR L1 - or -NR L1 -CO-; the
L b represents a C 1-3 alkylene group which may have a bond or a substituent;
L c is a bond, -CO -, - O-CO -, - NR L2 -CO -, - SO 2 - or -NR L2 -SO 2 -; the
R L1 and R L2 each independently have a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent. A hydroxy group, an amino group which may have a substituent, or an acyl group is shown.
　Ｌｂで示される「置換基を有していてもよいＣ１－３アルキレン基」の「Ｃ１－３アルキレン基」としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基などが挙げられる。 As "C 1-3 alkylene group" of the "optionally substituted C 1-3 alkylene group" represented by L b, a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group.
　該「Ｃ１－３アルキレン基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 The “C 1-3 alkylene group” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
　ここで、Ｃ１－３アルキレン基の置換基としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ６－１４アリール基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。 Here, examples of the substituent of the C 1-3 alkylene group include a C 6-14 aryl group exemplified as the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group which may have a substituent”. What was illustrated as a substituent which may be carried out is mentioned.
　ＲＬ１またはＲＬ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「置換基を有していてもよい複素環基」、「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」、「置換基を有していてもよいアミノ基」および「アシル基」としては、それぞれＲ１などで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「置換基を有していてもよい複素環基」、「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」、「置換基を有していてもよいアミノ基」および「アシル基」と同様のものが挙げられる。 “ H hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R L1 or R L2 , “Heterocyclic group optionally having substituent (s)”, “Hydroxy group optionally having substituent (s)” ”,“ Amino group optionally having substituent ”and“ acyl group ”include“ hydrocarbon group optionally having substituent ”represented by R 1 and the like,“ having substituent ”, respectively. And the same as the “optionally substituted heterocyclic group”, “optionally substituted hydroxy group”, “optionally substituted amino group” and “acyl group”.
　Ｌａは、好ましくは、結合手である。 L a is preferably a bond.
　Ｌｂは、好ましくは、(1)結合手；または
(2) (a)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）、
　　(b)カルボキシ基、
　　(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、イソブトキシカルボニル）、
　　(d)カルバモイル基、
　　(e)Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、および
　　(f)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい４ないし６員の非芳香族複素環基（好ましくは、オキセタニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキレン基（好ましくは、メチレン、エチレン）であり、
さらに好ましくは結合手またはＣ１－３アルキレン基（好ましくは、メチレン）である。なかでも、Ｃ１－３アルキレン基（好ましくは、メチレン）が好ましい。 L b is preferably (1) a bond; or
(2) (a) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl) optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups,
(b) a carboxy group,
(c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably isobutoxycarbonyl),
(d) a carbamoyl group,
(e) a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl), and (f) a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably substituted with 1 to 3 hydroxy groups) (preferably , Oxetanyl)
A C 1-3 alkylene group (preferably methylene, ethylene) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
More preferably, they are a bond or a C 1-3 alkylene group (preferably methylene). Of these, a C 1-3 alkylene group (preferably methylene) is preferable.
　Ｌｃは、好ましくは、結合手である。 L c is preferably a bond.
　－Ｌａ－Ｌｂ－Ｌｃ－は、ＡとＧとの間を最長６個の原子以下で繋ぐリンカーが好ましく、より好ましくは、結合手、Ｃ１－３アルキレン基（好ましくは、メチレン、エチレン）である。なかでも、Ｃ１－３アルキレン基（好ましくは、メチレン）が好ましい。 -L a -L b -L c- is preferably a linker connecting A and G with a maximum of 6 atoms or less, more preferably a bond, a C 1-3 alkylene group (preferably methylene, Ethylene). Of these, a C 1-3 alkylene group (preferably methylene) is preferable.
　Ｇは、式 G is a formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される基を示す。 (Wherein each symbol is as defined above).
　Ｚ1は、窒素原子、炭素原子または－ＣＲＺ１－を；
Ｚ2は、窒素原子、炭素原子または－ＣＲＺ２－を；
Ｚ3は、窒素原子、炭素原子または－ＣＲＺ３－を；
Ｚ4は、窒素原子、炭素原子または－ＣＲＺ４－を；
ＲＺ１、ＲＺ２、ＲＺ３およびＲＺ４は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を；
Ｒ4は、水素原子または置換基を；
Ｒ5は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。 Z 1 represents a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z1 —;
Z 2 represents a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z2 —;
Z 3 represents a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z3 —;
Z 4 represents a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z4 —;
R Z1 , R Z2 , R Z3 and R Z4 each independently represent a hydrogen atom or a substituent;
R 4 represents a hydrogen atom or a substituent;
R 5 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
　Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4のいずれか１つが炭素原子であり、該炭素原子とＥが結合している。
　すなわち、Ｚ1が炭素原子のとき、Ｚ2は窒素原子または－ＣＲＺ２－であり、Ｚ3は窒素原子または－ＣＲＺ３－であり、Ｚ4は窒素原子または－ＣＲＺ４－である。
　Ｚ2が炭素原子のとき、Ｚ1は窒素原子または－ＣＲＺ１－であり、Ｚ3は窒素原子または－ＣＲＺ３－であり、Ｚ4は窒素原子または－ＣＲＺ４－である。
　Ｚ3が炭素原子のとき、Ｚ1は窒素原子または－ＣＲＺ１－であり、Ｚ2は窒素原子または－ＣＲＺ２－であり、Ｚ4は窒素原子または－ＣＲＺ４－である。
　Ｚ4が炭素原子のとき、Ｚ1は窒素原子または－ＣＲＺ１－であり、Ｚ2は窒素原子または－ＣＲＺ２－であり、Ｚ3は窒素原子または－ＣＲＺ３－である。 Any one of Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 is a carbon atom, and E is bonded to the carbon atom.
That is, when Z 1 is a carbon atom, Z 2 is a nitrogen atom or —CR Z2 —, Z 3 is a nitrogen atom or —CR Z3 —, and Z 4 is a nitrogen atom or —CR Z4 —.
When Z 2 is a carbon atom, Z 1 is a nitrogen atom or —CR Z1 —, Z 3 is a nitrogen atom or —CR Z3 —, and Z 4 is a nitrogen atom or —CR Z4 —.
When Z 3 is a carbon atom, Z 1 is a nitrogen atom or —CR Z1 —, Z 2 is a nitrogen atom or —CR Z2 —, and Z 4 is a nitrogen atom or —CR Z4 —.
When Z 4 is a carbon atom, Z 1 is a nitrogen atom or —CR Z1 —, Z 2 is a nitrogen atom or —CR Z2 —, and Z 3 is a nitrogen atom or —CR Z3 —.
　ＲＺ１、ＲＺ２、ＲＺ３、ＲＺ４およびＲ4で示される置換基としては、Ｒ１などで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３－１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。 Examples of the substituent represented by R Z1 , R Z2 , R Z3 , R Z4 and R 4 are “hydrocarbon groups” of the “hydrocarbon group optionally having substituents” represented by R 1 and the like. Examples of the substituent that the C 3-10 cycloalkyl group and the like may have are exemplified.
　ＲＺ１、ＲＺ２、ＲＺ３およびＲＺ４で示される置換基は、好ましくは、Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）である。 The substituent represented by R Z1 , R Z2 , R Z3 and R Z4 is preferably a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy).
　ＲＺ１、ＲＺ２、ＲＺ３およびＲＺ４は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）である。 R Z1 , R Z2 , R Z3 and R Z4 are preferably each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy).
　Ｚ1は、好ましくは、窒素原子、炭素原子または－ＣＲＺ１－であり、さらに好ましくは、窒素原子、炭素原子または－ＣＨ－である。 Z 1 is preferably a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z1 —, more preferably a nitrogen atom, a carbon atom or —CH—.
　Ｚ2は、好ましくは、炭素原子または－ＣＲＺ２－であり、さらに好ましくは、炭素原子または－ＣＨ－である。 Z 2 is preferably a carbon atom or —CR Z2 —, and more preferably a carbon atom or —CH—.
　Ｚ3は、好ましくは、窒素原子、炭素原子または－ＣＲＺ３－であり、さらに好ましくは、窒素原子、炭素原子または－ＣＨ－である。 Z 3 is preferably a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z3 —, more preferably a nitrogen atom, a carbon atom or —CH—.
　Ｚ4は、好ましくは、窒素原子または－ＣＲＺ４－であり、さらに好ましくは、窒素原子、－ＣＨ－または－Ｃ(Ｃ１－６アルコキシ基)－である。 Z 4 is preferably a nitrogen atom or —CR Z4 —, more preferably a nitrogen atom, —CH— or —C (C 1-6 alkoxy group) —.
　（Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4）は、好ましくは、（－ＣＨ－、炭素原子、－ＣＨ－、－ＣＨ－）、（－ＣＨ－、炭素原子、－ＣＨ－、－Ｃ(OMe)－）、（－ＣＨ－、－ＣＨ－、炭素原子、－ＣＨ－）、（－ＣＨ－、炭素原子、窒素原子、－ＣＨ－）、（炭素原子、－ＣＨ－、－ＣＨ－、－ＣＨ－）、（－ＣＨ－、炭素原子、－ＣＨ－、窒素原子）、または（窒素原子、炭素原子、窒素原子、－ＣＨ－）である。なかでも、（－ＣＨ－、炭素原子、－ＣＨ－、－ＣＨ－）が好ましい。 (Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 ) is preferably (—CH—, carbon atom, —CH—, —CH—), (—CH—, carbon atom, —CH—, —C ( OMe)-), (—CH—, —CH—, carbon atom, —CH—), (—CH—, carbon atom, nitrogen atom, —CH—), (carbon atom, —CH—, —CH—, —CH—), (—CH—, carbon atom, —CH—, nitrogen atom), or (nitrogen atom, carbon atom, nitrogen atom, —CH—). Of these, (—CH—, carbon atom, —CH—, —CH—) is preferable.
　Ｒ4で示される置換基は、好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、臭素原子）、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）またはＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）である。 The substituent represented by R 4 is preferably a halogen atom (preferably a bromine atom), a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) or a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy).
　Ｒ4は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは、臭素原子）、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）またはＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）である。なかでも、水素原子が好ましい。 R 4 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom (preferably a bromine atom), a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) or a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy). Of these, a hydrogen atom is preferable.
　Ｒ5で示される置換基を有していてもよい炭化水素基としては、Ｒ１などとして例示したものが挙げられる。なかでも、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）が好ましい。 Examples of the hydrocarbon group optionally having a substituent represented by R 5 include those exemplified as R 1 and the like. Of these, a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) is preferable.
　Ｒ5は、好ましくはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）である。 R 5 is preferably a C 1-6 alkyl group (preferably methyl).
　Ｇは、好ましくは、式 G is preferably a formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
で表される基である。ここで、（Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4）は、好ましくは（－ＣＨ－、炭素原子、－ＣＨ－、－ＣＨ－）であり、Ｒ4は、好ましくは水素原子である。 It is group represented by these. Here, (Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 ) is preferably (—CH—, carbon atom, —CH—, —CH—), and R 4 is preferably a hydrogen atom.
　式Ｇａで表される基は、式 The group represented by the formula Ga is a formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
で表される基、および式 A group represented by
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
で表される基を含む。 The group represented by these is included.
　Ｇの別の好ましい態様としては、式 As another preferred embodiment of G, the formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
［式中、
Ｚ３が、窒素原子または－ＣＨ－であり；
Ｚ４が、窒素原子または－ＣＲＺ４－であり；
ＲＺ４が、水素原子またはＣ１－６アルコキシ基であり；
Ｒ４が、水素原子、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基であり；
Ｒ５が、Ｃ１－６アルキル基である。］
で表される基が挙げられる。 [Where:
Z 3 is a nitrogen atom or —CH—;
Z 4 is a nitrogen atom or —CR Z4 —;
R Z4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group;
R 4 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group;
R 5 is a C 1-6 alkyl group. ]
The group represented by these is mentioned.
　Ｇは、より好ましくは、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 G is more preferably the formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
で表される基である。 It is group represented by these.
　化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
〔化合物Ｉ－Ａ〕
　Ａが、
(1) (a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、シアノ基およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）（好ましくは、トリフルオロメチル）、
　　(b)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、シアノ基、ヒドロキシ基、トリ－Ｃ１－６アルキル－シリル－Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、トリメチルシリルエトキシ）およびＣ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）（好ましくは、トリフルオロメトキシ）、
　　(c)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
　　(d)シアノ基、
　　(e)ヒドロキシ基、
　　(f)カルボキシ基、
　　(g)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
　　(h)カルバモイル基、
　　(i)ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル）、
　　(j)Ｃ１－６アルコキシアミノ基（好ましくは、エトキシアミノ）、
　　(k)１ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、および
　　(l)４ないし６員の芳香族複素環基（好ましくは、チエニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル、ナフチル、ビフェニリル）；
(2) １ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし６員の芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、ピリジル）；または
(3) １ないし３個のＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル、インダニル、テトラヒドロナフチル）であり；
 
　Ｌａが、結合手であり；
 
　Ｌｂが、
(1)結合手；または
(2) (a)Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）、
　　(b)カルボキシ基、
　　(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、イソブトキシカルボニル）、
　　(d)カルバモイル基、
　　(e)Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、および
　　(f)ヒドロキシ基で置換されていてもよい４ないし６員の非芳香族複素環基（好ましくは、オキセタニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキレン基（好ましくは、メチレン、エチレン）であり；
 
　Ｌｃが、結合手であり；
 
　Ｇが、式 Preferable specific examples of compound (I) include the following compounds.
[Compound IA]
A is
(1) (a) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (preferably a fluorine atom), a cyano group and a hydroxy group; Ethyl, isopropyl, tert-butyl) (preferably trifluoromethyl),
(b) a halogen atom (preferably a fluorine atom), a cyano group, a hydroxy group, a tri-C 1-6 alkyl-silyl-C 1-6 alkoxy group (preferably trimethylsilylethoxy) and a C 3-10 cycloalkyl group A C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy, ethoxy, isopropoxy) (preferably trifluoromethoxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (preferably cyclopropyl),
(c) a halogen atom (preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom),
(d) a cyano group,
(e) a hydroxy group,
(f) a carboxy group,
(g) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably methoxycarbonyl),
(h) a carbamoyl group,
(i) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a cyano group ,
(j) a C 1-6 alkoxyamino group (preferably ethoxyamino),
(k) a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl) optionally substituted with 1 to 3 cyano groups, and (l) a 4- to 6-membered aromatic heterocyclic group (preferably, Thienyl)
A C 6-10 aryl group (preferably phenyl, naphthyl, biphenylyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from:
(2) substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (preferably a fluorine atom) An optionally substituted 4- to 6-membered aromatic heterocyclic group (preferably pyrazolyl, pyridyl); or
(3) a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclohexyl, which may be substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (preferably methyl) and may be condensed with a benzene ring; Indanyl, tetrahydronaphthyl);

L a is a bond hand;

L b is
(1) Bonded hands; or
(2) (a) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl),
(b) a carboxy group,
(c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably isobutoxycarbonyl),
(d) a carbamoyl group,
(e) a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl), and (f) a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably oxetanyl) optionally substituted with a hydroxy group
A C 1-3 alkylene group (preferably methylene, ethylene) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:

L c is a bond;

G is the formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
で表される基であり；
 
　Ｚ1が、窒素原子、炭素原子または－ＣＲＺ１－であり；
　Ｚ2が、炭素原子または－ＣＲＺ２－であり；
　Ｚ3が、窒素原子、炭素原子または－ＣＲＺ２－であり；
　Ｚ4が、窒素原子または－ＣＲＺ４－であり；
　ＲＺ１、ＲＺ２、ＲＺ２およびＲＺ４が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）であり；
 
　Ｒ4が、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは、臭素原子）、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）またはＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）であり；
 
　Ｒ5が、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）であり；
 
　Ｅが、式 A group represented by:

Z 1 is a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z1 —;
Z 2 is a carbon atom or —CR Z2 —;
Z 3 is a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z2 —;
Z 4 is a nitrogen atom or —CR Z4 —;
R Z1 , R Z2 , R Z2 and R Z4 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy);

R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom (preferably a bromine atom), a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) or a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy);

R 5 is a C 1-6 alkyl group (preferably methyl);

E is the formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
で表される基であり；
 
　Ｘが、－Ｓ－または－ＮＲＸ－であり；
 
　ＲＸが、
(1) 水素原子；または
(2) (a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
　　(b)ヒドロキシ基、
　　(c)モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基（例、ジメチルアミノ）、および
　　(d)１ないし３個のＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい４ないし６員の非芳香族複素環基（好ましくは、ピロリジニル）
から選ばれる１～７個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソブチル）であり；
 
　Ｒ１が、
(1) 水素原子；
(2) (a)アミノ基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル）、
　　(b)Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）、Ｃ７－１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、tert-ブトキシカルボニル）およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし６員の非芳香族複素環基（好ましくは、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル）、
　　(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）で置換されていてもよい５ないし９員の芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル）、
　　(d)シアノ基、
　　(e)ヒドロキシ基、
　　(f)ヒドロキシ基およびモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、
　　(g)Ｃ１－６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ）、
　　(h)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
　　(i)カルバモイル基、
　　(j)アミノ基、
　　(k)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ）、
　　(l)モノ－又はジ－Ｃ６－１０アリールアミノ基（好ましくは、フェニルアミノ）、
　　(m)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（好ましくは、アセチルアミノ）、
　　(n)Ｃ１－６アルキル－スルホニルアミノ基（好ましくは、メチルスルホニルアミノ）、および
　　(o)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（好ましくは、tert-ブトキシカルボニルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ネオペンチル、ヘキシル)；
(3) Ｃ２－１０アルキニル基（好ましくは、２－プロピニル）；
(4) Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシル）；または
(5) Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）、Ｃ７－１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、tert-ブトキシカルボニル）およびオキソ基から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の非芳香族複素環基（好ましくは、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、アゼパニル）であり；
 
　Ｒ２が、
(1)水素原子；
(2)ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）およびモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル）；または
(3)Ｃ７－１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル）であり；
 
　Ｒ３が、１ないし３個のモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基（好ましくは、ジエチルアミノ）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）であり；
 
　または、Ｒ１とＲ２が、隣接する窒素原子とともに、
(1)シアノ基、
(2)ヒドロキシ基、
(3)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、
(4)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）およびモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基（好ましくは、ジエチルアミノ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）、
(5)カルボキシ基、
(6)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(7)カルバモイル基、
(8)Ｃ１－６アルキル－スルホニル基（好ましくは、エチルスルホニル）、
(9)アミノ基、
(10)モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基（好ましくは、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、
(11)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）およびモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（好ましくは、アセチルアミノ、イソブタノイルアミノ）、
(12)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（好ましくは、tert-ブトキシカルボニルアミノ）またはＮ－（Ｃ１－６アルキル）－Ｎ－（Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル）アミノ基（好ましくは、N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ）、
(13)（モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例、エチルカルバモイルアミノ）あるいはＮ－（Ｃ１－６アルキル）－Ｎ－（モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例、N-エチルカルバモイル-N-メチルアミノ）、
(14)Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル）、
(15)５または６員の芳香族複素環基（好ましくは、イミダゾリル、インダゾリル）、
(16)４ないし６員の非芳香族複素環基（好ましくは、ピロリジニル、ジヒドロピラゾリル、モルホリニル、ピリミジニル）、および
(17)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、スピロ環を形成していてもよい４ないし８員の含窒素複素環（好ましくは、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール、1,7－ジアザスピロ［4.4］ノナン、2,8－ジアザスピロ［4.5］デカン、1,3,8－トリアザスピロ［4.5］デカン）を形成する化合物、またはその塩。 A group represented by:

X is —S— or —NR X —;

R X is
(1) a hydrogen atom; or
(2) (a) a halogen atom (preferably a fluorine atom),
(b) a hydroxy group,
(c) a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group (eg, dimethylamino), and (d) 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (preferably methyl) A good 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably pyrrolidinyl)
A C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl, propyl, isobutyl) optionally substituted by 1 to 7 substituents selected from:

R 1 is
(1) hydrogen atom;
(2) (a) a C 6-10 aryl group (preferably phenyl) optionally substituted with an amino group,
(b) C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl), C 7-13 aralkyl group (preferably benzyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably tert-butoxycarbonyl) and oxo A 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from the group,
(c) a 5 to 9 member optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl) optionally substituted with a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably methoxycarbonyl) An aromatic heterocyclic group (preferably thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, pyridyl, indolyl),
(d) a cyano group,
(e) a hydroxy group,
(f) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (preferably dimethylamino, diethylamino) (Preferably methoxy, ethoxy),
(g) a C 1-6 alkylthio group (preferably methylthio),
(h) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl),
(i) a carbamoyl group,
(j) an amino group,
(k) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (preferably dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, diisopropylamino) optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups,
(l) a mono- or di-C 6-10 arylamino group (preferably phenylamino),
(m) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group (preferably acetylamino),
(n) a C 1-6 alkyl-sulfonylamino group (preferably methylsulfonylamino), and (o) a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (preferably tert-butoxycarbonylamino)
A C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (preferably methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, neopentyl, hexyl);
(3) a C 2-10 alkynyl group (preferably 2-propynyl);
(4) a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclopentyl, cyclohexyl); or
(5) C 1-6 alkyl group (preferably methyl), C 7-13 aralkyl group (preferably benzyl), C 1-6 alkyl-carbonyl group (preferably acetyl), C 1-6 alkoxy- A 4- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably oxetanyl, pyrrolidinyl, optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from a carbonyl group (preferably tert-butoxycarbonyl) and an oxo group; Tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, piperidinyl, azepanyl);

R 2 is
(1) a hydrogen atom;
(2) 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy) and a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group (preferably dimethylamino) An optionally substituted C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl, propyl); or
(3) a C 7-13 aralkyl group (preferably benzyl);

R 3 is a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 mono- or di-C 1-6 alkyl-amino groups (preferably diethylamino). Yes;

Or R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom,
(1) a cyano group,
(2) a hydroxy group,
(3) a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy, ethoxy) optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups,
(4) selected from a halogen atom (preferably a fluorine atom), a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy) and a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group (preferably diethylamino) A C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl, isopropyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents,
(5) a carboxy group,
(6) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl),
(7) a carbamoyl group,
(8) a C 1-6 alkyl-sulfonyl group (preferably ethylsulfonyl),
(9) an amino group,
(10) mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group (preferably methylamino, dimethylamino, diethylamino),
(11) A halogen atom (preferably a fluorine atom), a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl) and a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group (preferably dimethylamino) A C 1-6 alkyl-carbonylamino group (preferably acetylamino, isobutanoylamino) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
(12) C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (preferably tert-butoxycarbonylamino) or N- (C 1-6 alkyl) -N— (C 1-6 alkoxy-carbonyl) amino group (preferably N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino),
(13) (mono- - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl) amino group (e.g., ethylcarbamoyl amino) or N-(C 1-6 alkyl) -N- (mono - or di -C 1-6 alkyl -Carbamoyl) amino group (eg N-ethylcarbamoyl-N-methylamino),
(14) a C 6-10 aryl group (preferably phenyl),
(15) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (preferably imidazolyl, indazolyl),
(16) a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably pyrrolidinyl, dihydropyrazolyl, morpholinyl, pyrimidinyl), and
(17) A 4- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo groups and may form a spiro ring (preferably azetidine, pyrrolidine, pyrazoline) , Piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, azepane, diazepane, hexahydropyrrolo [3,4-b] pyrrole, 1,7-diazaspiro [4.4] nonane, 2,8-diazaspiro [4.5] decane, 1,3, 8-triazaspiro [4.5] decane) or a salt thereof.
〔化合物Ｉ－Ａ1〕
　（Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4）が（－ＣＨ－、炭素原子、－ＣＨ－、－ＣＨ－）、（－ＣＨ－、炭素原子、－ＣＨ－、－Ｃ(OMe)－）、（－ＣＨ－、－ＣＨ－、炭素原子、－ＣＨ－）、（－ＣＨ－、炭素原子、窒素原子、－ＣＨ－）、（炭素原子、－ＣＨ－、－ＣＨ－、－ＣＨ－）、（－ＣＨ－、炭素原子、－ＣＨ－、窒素原子）、または（窒素原子、炭素原子、窒素原子、－ＣＨ－）である前記〔化合物Ｉ－Ａ〕。 [Compound I-A1]
(Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 ) is (—CH—, carbon atom, —CH—, —CH—), (—CH—, carbon atom, —CH—, —C (OMe) —) , (—CH—, —CH—, carbon atom, —CH—), (—CH—, carbon atom, nitrogen atom, —CH—), (carbon atom, —CH—, —CH—, —CH—) (Compound IA), (—CH—, carbon atom, —CH—, nitrogen atom), or (nitrogen atom, carbon atom, nitrogen atom, —CH—).
〔化合物Ｉ－Ａ2〕
　Ａが、１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）（好ましくは、トリフルオロメチル）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル）であり；
　Ｌａが、結合手であり；
　Ｌｂが、Ｃ１－３アルキレン基（好ましくは、メチレン）であり；
　Ｌｃが、結合手であり；
　Ｇが、式 [Compound I-A2]
1 to 3 selected from A is a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) (preferably trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (preferably a fluorine atom) A C 6-10 aryl group (preferably phenyl) optionally substituted with 1 (preferably 1 to 2) substituents;
L a is a bond hand;
L b is a C 1-3 alkylene group (preferably methylene);
L c is a bond;
G is the formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
で表される基であり；
　Ｅが、式 A group represented by:
E is the formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
で表される基であり；
　Ｘが、－Ｓ－であり；
　Ｒ１が、
(1) 水素原子；
(2) (a)Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい４ないし６員の非芳香族複素環基（好ましくは、ピロリジニル）、および
　　(b)モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（好ましくは、ジエチルアミノ）、
から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基(好ましくは、エチル)；または
(3) Ｃ２－１０アルキニル基（好ましくは、２－プロピニル）であり；
　Ｒ２が、水素原子であり；
　または、Ｒ１とＲ２が、隣接する窒素原子とともに、１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい４ないし８員の含窒素複素環（好ましくは、アゼチジン、ピロリジン）を形成する前記〔化合物Ｉ－Ａ〕。 A group represented by:
X is -S-;
R 1 is
(1) hydrogen atom;
(2) (a) a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably pyrrolidinyl) optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (preferably methyl), and (b) mono- or A di-C 1-6 alkylamino group (preferably diethylamino),
A C 1-6 alkyl group (preferably ethyl) optionally substituted with a substituent selected from: or
(3) a C 2-10 alkynyl group (preferably 2-propynyl);
R 2 is a hydrogen atom;
Or R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom form a 4- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring (preferably azetidine or pyrrolidine) which may be substituted with 1 to 3 hydroxy groups. [Compound IA].
　化合物（Ｉ）は塩であってもよく、化合物（Ｉ）の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましい。化合物（Ｉ）の塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。 Compound (I) may be a salt, and the salt of compound (I) is preferably a pharmacologically acceptable salt. Examples of the salt of compound (I) include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, and a salt with a basic or acidic amino acid.
　無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；マグネシウム塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩が挙げられる。 Preferable examples of salts with inorganic bases include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt; magnesium salt; aluminum salt; ammonium salt.
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。 Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。 Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。 Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Examples thereof include salts with toluenesulfonic acid and the like.
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。 Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。 Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
　化合物（Ｉ）の塩は、好ましくは無機酸（好ましくは、塩酸）または有機酸（好ましくは、フマル酸）との塩である。 The salt of compound (I) is preferably a salt with an inorganic acid (preferably hydrochloric acid) or an organic acid (preferably fumaric acid).
　化合物（Ｉ）はプロドラッグであってもよく、化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。 Compound (I) may be a prodrug, and as a prodrug of compound (I), a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically A compound that undergoes oxidation, reduction, hydrolysis or the like and changes to compound (I), or a compound that undergoes hydrolysis or the like by gastric acid or the like and changes to compound (I). As a prodrug of the compound (I), a compound in which the amino group of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated (eg, the amino group of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compound); compound Compounds wherein the hydroxy group of (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, borated (eg, the hydroxy group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, Alanylated and dimethylaminomethylcarbonylated compounds); the carboxy group of compound (I) is Compound (eg, carboxy group of compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxyethyl ester) , Phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compounds) and the like. These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。 In addition, the prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be.
　また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、2Ｈ、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉ、11C、18F）等で標識されていてもよい。 Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, 11 C, 18 F) or the like.
　同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography、PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。 The compound (I) labeled or substituted with an isotope can be used, for example, as a tracer (PET tracer) used in positron emission tomography (PET), and is useful in fields such as medical diagnosis.
　さらに、化合物（Ｉ）は、無水物であっても、水和物であってもよい。 Furthermore, compound (I) may be an anhydride or a hydrate.
　また、化合物（Ｉ）は、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよい。さらに、化合物（Ｉ）は、重水素変換体であってもよい。 Compound (I) may be a solvate or a solvate. Further, compound (I) may be a deuterium converter.
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。 The compound (I) may be a crystal, and it is included in the compound (I) regardless of whether the crystal form is single or a crystal form mixture. The crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
　また、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性および安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。 Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt. Here, a co-crystal or co-crystal salt is composed of two or more unique solids at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity and stability). Means crystalline material. The cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体、幾何異性体等の異性体を含有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。具体的には、化合物（Ｉ）には、Ｅが環Ｇと結合する部分の二重結合に基づく幾何異性体が存在し、当該二重結合に基づく幾何異性体（Ｅ体およびＺ体）の一方およびそれらの混合物も化合物（Ｉ）に包含される。さらに、Ｅが、式 When compound (I) contains an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, a geometric isomer, etc., either one of the isomers or a mixture is combined with compound (I). Is included. Specifically, in compound (I), there exists a geometric isomer based on the double bond of the moiety where E is bonded to ring G, and the geometric isomer based on the double bond (E-form and Z-form) One and mixtures thereof are also encompassed in Compound (I). Furthermore, E is the formula
で表される基である場合、イミノ基（＝ＮＲ１）部分の二重結合に基づく幾何異性体が存在し、当該二重結合に基づく幾何異性体（Ｅ体およびＺ体）の一方およびそれらの混合物も化合物（Ｉ）に包含されることを意味する。 There is a geometric isomer based on the double bond of the imino group (= NR 1 ) moiety, one of the geometric isomers based on the double bond (E-form and Z-form) and those It is meant that the mixture of (I) is also encompassed in the compound (I).
　また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（Ｉ）に含まれる。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。 In addition, isomers due to conformation may be produced, and such isomers or mixtures thereof are also included in the compound (I) of the present invention. Each of these isomers can be obtained as a single product by a synthesis method and a separation method known per se (eg, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization). For example, when compound (I) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I).
　光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いるか、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。 The optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optically active synthetic intermediate is used, or an optical isomer is obtained by optical resolution of the final racemate according to a conventional method.
　光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法が用いられる。
１）分別再結晶法
　ラセミ体と光学活性な化合物（例、（＋）－マンデル酸、（－）－マンデル酸、（＋）－酒石酸、（－）－酒石酸、（＋）－１－フェネチルアミン、（－）－１－フェネチルアミン、シンコニン、（－）－シンコニジン、ブルシン）とで塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
　ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ－ＯＶＭ（東ソー社製）、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ－Ｃｈｉｒａｓｉｌ－ＤｅＸ　ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
　ラセミ体の混合物を、光学活性な試薬との化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例、分別再結晶法、クロマトグラフィー法）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内に水酸基または１級もしくは２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例、ＭＴＰＡ〔α－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（－）－メントキシ酢酸）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）が分子内にカルボキシル基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたは光学活性アルコールとを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解または塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。 As the optical resolution method, a method known per se, for example, a fractional recrystallization method, a chiral column method, or a diastereomer method is used.
1) Fractional recrystallization method Racemate and optically active compound (eg, (+)-mandelic acid, (−)-mandelic acid, (+)-tartaric acid, (−)-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine) to form a salt, which is separated by fractional recrystallization, and if desired, a free optical isomer is obtained through a neutralization step. Method.
2) Chiral column method A method in which a racemate or a salt thereof is separated by applying to an optical isomer separation column (chiral column). For example, in the case of liquid chromatography, a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation), CHIRAL series (manufactured by Daicel Chemical Industries), and water, various buffer solutions (eg, phosphate buffer). Liquid) and an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine) are developed as a single or mixed solution to separate optical isomers. For example, in the case of gas chromatography, separation is performed using a chiral column such as CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Sciences).
3) Diastereomer method A mixture of racemates is converted into a mixture of diastereomers by a chemical reaction with an optically active reagent, and this mixture is subjected to normal separation means (eg, fractional recrystallization method, chromatography method) and the like. A method of obtaining an optical isomer by separating an optically active reagent site by chemical treatment such as hydrolysis after making a single substance. For example, when the compound (I) has a hydroxyl group or a primary or secondary amino group in the molecule, the compound and an optically active organic acid (eg, MTPA [α-methoxy-α- (trifluoromethyl) phenylacetic acid] , (-)-Menthoxyacetic acid) and the like are subjected to a condensation reaction, whereby ester or amide diastereomers are obtained, respectively. On the other hand, when the compound (I) has a carboxyl group in the molecule, an amide or ester diastereomer is obtained by subjecting the compound and an optically active amine or optically active alcohol to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted to the optical isomer of the original compound by subjecting it to an acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
　化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性）が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物（本明細書中、「本発明の医薬」と称することがある）とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル。好ましくはヒト）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。 Compound (I) or a prodrug thereof (hereinafter sometimes simply referred to as the compound of the present invention) has low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity) A mammal (eg, human, mouse) can be used as it is or by mixing with a pharmacologically acceptable carrier or the like to obtain a pharmaceutical composition (sometimes referred to herein as “the pharmaceutical of the present invention”). , Rats, hamsters, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, sheep, monkeys (preferably humans) can be used as preventive or therapeutic agents for various diseases described below.
　ここで、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。 Here, as the pharmacologically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations , Solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
　賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。 Preferable examples of excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, pullulan, light Examples thereof include anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, and magnesium aluminate metasilicate.
　滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。 Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc and colloidal silica.
　結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。 Preferred examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, hydroxy Examples include propylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
　崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。 Preferable examples of the disintegrant include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, and low-substituted hydroxypropyl cellulose.
　溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。 Suitable examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, and cottonseed oil.
　溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。 Preferable examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate. Is mentioned.
　懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。 Suitable examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone , Hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose; polysorbates, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
　等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。 Preferable examples of the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol and glucose.
　緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。 Suitable examples of the buffer include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate and citrate.
　無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。 Benzyl alcohol is a preferred example of the soothing agent.
　防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。 Preferable examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, and sorbic acid.
　抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩が挙げられる。 Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbate.
　着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。 Preferred examples of the colorant include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, etc.), water-insoluble lake dyes (Eg, the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye), natural dyes (eg, β-carotene, chlorophyll, bengara) and the like.
　甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。 Suitable examples of sweeteners include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, and stevia.
　本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。 Examples of the pharmaceutical dosage form of the present invention include tablets (including sublingual tablets and orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, troches, syrups, emulsions, Oral preparations such as suspensions; and injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, infusions), external preparations (eg, transdermal preparations, ointments), Examples include suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), ophthalmic preparations and the like, and these are safe orally or parenterally. Can be administered.
　これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。 These preparations may be controlled-release preparations (eg, sustained-release microcapsules) such as immediate-release preparations or sustained-release preparations.
　本発明の医薬は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。 The medicament of the present invention can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
　なお、本発明の医薬中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１～１００重量％である。 The content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, etc., but is, for example, about 0.1 to 100% by weight.
　本発明化合物は、エストロゲン関連受容体アルファ（ＥＲＲα）モジュレーター（特に、逆作動薬）として優れた活性を示す。 The compound of the present invention exhibits excellent activity as an estrogen-related receptor alpha (ERRα) modulator (particularly an inverse agonist).
　ここで、「ＥＲＲαモジュレーター」とは、ＥＲＲαの各種作用を調節する機能を有する化合物を意味し、ＥＲＲα作動薬（アゴニスト）、ＥＲＲα拮抗薬（アンタゴニスト）、ＥＲＲα逆作動薬（インバースアゴニスト）等を含む。 Here, “ERRα modulator” means a compound having a function of regulating various actions of ERRα, and includes ERRα agonist (agonist), ERRα antagonist (antagonist), ERRα inverse agonist (inverse agonist), and the like. .
　「ＥＲＲα逆作動薬」とは、ＥＲＲαの本来の機能を阻害する化合物を意味する。 “ERRα inverse agonist” means a compound that inhibits the original function of ERRα.
　本発明化合物、および本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル。好ましくはヒト）に対して、ＥＲＲα関連疾患の予防・治療に有効である。 The compound of the present invention and the medicament of the present invention are ERRα related to mammals (eg, humans, mice, rats, hamsters, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, sheep, monkeys, preferably humans). Effective for prevention and treatment of diseases.
　また、本発明化合物は、代謝安定性が高い。 In addition, the compound of the present invention has high metabolic stability.
　さらに、本発明化合物は、溶解性が高く、in vivoで高い薬効を示す。 Furthermore, the compound of the present invention is highly soluble and exhibits a high medicinal effect in vivo.
　「ＥＲＲα関連疾患」としては、例えば、
（ａ）悪性腫瘍（例、大腸癌（例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌）、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌）、肝臓癌（例、原発性肝癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例、子宮内膜癌）、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫）、黒色腫（例、メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、血液癌（例、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫））に関連する疾患または病態；
（ｂ）高血糖、インスリン非感受性、糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症、高血圧、高インスリン血症、高尿酸血症またはそれらの組み合わせを含む代謝性症候群に関連する疾患または病態；
（ｃ）関節炎、変形性関節症および慢性関節リウマチを含む骨または軟骨に関連する疾患または病態；
（ｄ）慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症およびアトピー性皮膚炎を含む炎症誘発性サイトカインの放出による炎症性疾患、状態または病態；ならびに
（ｅ）パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、不安および化学物質依存症を含む精神病および神経変性障害またはストレス関連性障害；
等が挙げられる。なかでも、上記（ａ）が好ましい。 As the “ERRα-related disease”, for example,
(A) Malignant tumors (eg, colon cancer (eg, familial colorectal cancer, hereditary non-polyposis colorectal cancer, gastrointestinal stromal tumor), lung cancer (eg, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, malignant mesothelioma) , Mesothelioma, pancreatic cancer (eg, pancreatic duct cancer), gastric cancer (eg, papillary adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma), breast cancer (eg, invasive ductal carcinoma, non-invasive ductal carcinoma, inflammation) Breast cancer), ovarian cancer (eg, epithelial ovarian cancer, extragonadal germ cell tumor, ovarian germ cell tumor, ovarian low-grade tumor), prostate cancer (eg, hormone-dependent prostate cancer, hormone-independent prostate cancer) ), Liver cancer (eg, primary liver cancer, extrahepatic bile duct cancer), thyroid cancer (eg, medullary thyroid cancer), kidney cancer (eg, renal cell carcinoma, transitional cell carcinoma of the renal pelvis and ureter), uterine cancer ( E.g. endometrial cancer), brain tumors (e.g. pineal astrocytoma, ciliary astrocytoma, diffuse astrocytoma, anaplastic astrocytoma), melanoma (e.g. Norma), sarcoma, bladder cancer, blood cancer (e.g., multiple myeloma, a disease or condition associated with malignant lymphomas));
(B) Hyperglycemia, insulin insensitivity, diabetes, obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, hypertension, hyperinsulinemia, hyperuricemia Diseases or conditions associated with metabolic syndrome, including diseases or combinations thereof;
(C) diseases or conditions associated with bone or cartilage including arthritis, osteoarthritis and rheumatoid arthritis;
(D) inflammatory diseases, conditions or conditions resulting from the release of pro-inflammatory cytokines including rheumatoid arthritis, atherosclerosis and atopic dermatitis; and (e) Parkinson's disease, Alzheimer's disease, depression, anxiety and chemistry. Psychosis, including substance dependence, and neurodegenerative or stress related disorders;
Etc. Of these, the above (a) is preferable.
　本発明化合物は、癌の予防または治療剤、特にＥＲＲαの発現亢進が確認されている固形癌（例、乳癌、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、前立腺癌、大腸癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌）の予防または治療剤として有用である。 The compound of the present invention is a cancer preventive or therapeutic agent, particularly a solid cancer in which increased expression of ERRα is confirmed (eg, breast cancer, malignant lymphoma, multiple myeloma, prostate cancer, colon cancer, lung cancer, ovarian cancer, intrauterine It is useful as a preventive or therapeutic agent for membrane cancer).
　本明細書中、疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明化合物を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明化合物を投与することを意味する。 In the present specification, “prevention” of a disease refers to, for example, a patient who has not developed the disease, which is expected to have a high risk of onset due to some factor related to the disease, or a subjective symptom. This means that the compound of the present invention is administered to a patient who does not have the disease, or the compound of the present invention is administered to a patient who is concerned about recurrence of the disease after treatment of the disease.
　本発明化合物の哺乳動物への投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に本発明化合物を経口投与する場合、通常１回量として約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５～３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．５～１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回～３回投与するのが望ましい。 The dose of the compound of the present invention to a mammal varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, and the like. 0.01 to 100 mg / kg body weight, preferably 0.05 to 30 mg / kg body weight, more preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight, more preferably 0.5 to 10 mg / kg body weight. It is desirable to administer 1 to 3 times a day.
　その他、例えば、成人の前立腺癌患者に本発明化合物を経口投与する場合、通常１回量として約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１～３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．５～１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回～３回投与するのが望ましい。 In addition, for example, when the compound of the present invention is orally administered to an adult prostate cancer patient, it is usually about 0.01 to 100 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 30 mg / kg body weight, more preferably 0. The dosage is 5 to 10 mg / kg body weight, and it is desirable to administer this amount once to three times a day.
　本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。 The compound of the present invention is a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, a therapeutic agent for hyperlipidemia, an antihypertensive agent, an anti-obesity agent, a diuretic agent, a chemotherapeutic agent, an immunotherapeutic agent, an action of cell growth factor and its receptor. Can be used in combination with drugs such as anti-thrombotic agents, antithrombotic agents, osteoporosis therapeutic agents, and anti-dementia agents (hereinafter abbreviated as concomitant drugs). In this case, the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference. Furthermore, the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two types of preparations containing each active ingredient, or may be administered as a single preparation containing both active ingredients.
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。 The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
　なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩）、PPARγアゴニスト、PPARγアンタゴニスト、PPARγ/αデュアルアゴニスト、α－グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、GPR40アゴニスト、GLP-1受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)(LAF-237)、シタグリプチン フォスフェート(Sitagliptin phosphate)(MK－431)、サクサグリプチン(Saxagliptin)(BMS-477118)）、β３アゴニスト、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース－６－ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose　cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、11β-HSD1阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬が挙げられる。 Examples of diabetes therapeutic agents include insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations synthesized by genetic engineering using E. coli or yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; Insulin fragments or derivatives (eg, INS-1), oral insulin preparations), insulin resistance improvers (eg, pioglitazone or its hydrochloride, rosiglitazone or its maleate), PPARγ agonists, PPARγ antagonists, PPARγ / α Dual agonists, α-glucosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate), biguanides (eg, phenformin, metformin, buformin or their salts (eg, hydrochloride, fumarate, succinate)) , Insulin Secretion enhancer [sulfonylurea (eg, tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride, glipizide, glybsol), repaglinide, senaglinide, nateglinide, mitiglinide or its calcium salt hydrate] , GPR40 agonist, GLP-1 receptor agonist [eg, GLP-1, GLP-1 MR agent, NN-2211, AC-2993 (exendin-4), BIM-51077, Aib (8,35) hGLP-1 (7 37, NH 2 , CJC-1131], amylin agonist (eg, pramlintide), phosphotyrosine phosphatase inhibitor (eg, sodium vanadate), dipeptidyl peptidase IV inhibitor (eg, Vildagliptin (LAF -237), Sitagliptin phosphate (MK-431), Saxagliptin (BMS-477118)), β3 agonist, gluconeogenesis inhibitor (eg, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, glucagon antagonist), SGLT (sodium-glucose cotransporter) inhibitor (eg, T-1095), 11β-HSD1 inhibitor (Eg, BVT-3498), adiponectin or agonist thereof, IKK inhibitor (eg, AS-2868), leptin resistance ameliorating agent, somatostatin receptor agonist.
　糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT-112）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、４－（４－クロロフェニル）－２－（２－メチル－１－イミダゾリル）－５－［３－（２－メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生促進薬、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン　メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、N-フェナシルチアゾリウム　ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬が挙げられる。 Examples of therapeutic agents for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112), neurotrophic factors and their increasing agents (eg, NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production / secretion promoters described in WO01 / 14372 (eg, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5- [3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazole)), nerve regeneration promoter, PKC inhibitor (eg, ruboxistaurin mesylate), AGE inhibitor (eg, ALT946, pimagedin, N-phenacylthiazo) Lithium bromide (ALT766), ALT-711, EXO-226, pyridoline (Pyridorin), pyridoxamine), active oxygen scavenger (eg, thioctic acid), Vasodilators (e.g., tiapride, mexiletine), somatostatin receptor agonists (e.g., BIM23190), apoptosis signal regulating kinase--1 (ASK-1) inhibitors.
　高脂血症治療剤としては、例えば、HMG－CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ－oryzanol)）が挙げられる。 Examples of therapeutic agents for hyperlipidemia include HMG-CoA reductase inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, rosuvastatin or salts thereof (eg, sodium salt, calcium salt)), Squalene synthase inhibitors, fibrate compounds (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate), ACAT inhibitors (eg, Avasimibe, eflucimibe), anion exchange resins (eg, cholestyramine) ), Probucol, nicotinic acid drugs (eg, nicomol, niceritrol), ethyl icosapentate, plant sterols (eg, soysterol, gamma-oryzanol).
　降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII受容体拮抗剤（例、カンデサルタン　シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL　0671、NIP-121）、クロニジンが挙げられる。 Examples of antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril), angiotensin II receptor antagonists (eg, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, 1- [ [2 '-(2,5-Dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -2-ethoxy-1H-benzimidazole-7 -Carboxylic acid), calcium antagonists (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine), potassium channel openers (eg, lebucromakalim, L-27152, AL 0671, NIP-121) and clonidine.
　抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ATL-962）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）が挙げられる。 Anti-obesity agents include, for example, central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampepramon, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzorex; MCH receptor antagonist Drugs (eg, SB-568849; SNAP-7941; compounds described in WO01 / 82925 and WO01 / 87834); neuropeptide Y antagonists (eg, CP-422935); cannabinoid receptor antagonists (eg, SR-141716, SR-147778); ghrelin antagonist), pancreatic lipase inhibitor (eg, orlistat, ATL-962), β3 agonist (eg, AJ-9677), peptidic appetite suppressant (eg, leptin, CNTF (ciliary nerve) Nutritional factors)), cholecystokinin agonists (eg, Lynchtripto, FPL-15849), antifeedants (eg, P-57).
　利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドが挙げられる。 Examples of the diuretic include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide. , Methiclotiazide), anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide), azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, Piretanide, bumetanide, furosemide.
　化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード－Ｎ－オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン）、代謝拮抗剤（例、メルカプトプリン、６－メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５－ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン）、抗癌性抗生物質（例、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン）、植物由来抗癌剤（例、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビン）が挙げられる。 Examples of chemotherapeutic agents include alkylating agents (eg, nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carbocon, improsulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride) , Mitobronitol, melphalan, dacarbazine, ranimustine, estramustine phosphate sodium, triethylenemelamine, carmustine, lomustine, streptozocin, piprobroman, etoglucid, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altretamine, dibromustine hydrochloride Pidium, fotemustine, prednimustine, pumitepa, ribomustine, temozolomide, treosulphane, trof Sufamide, dinostatin stymarar, adzeresin, systemustin, bizeresin), antimetabolite (eg, mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, pemetrexed, enocitabine, cytarabine, cytarabine okphosphatate, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (eg, fluorouracil, tegafur, UFT, doxyfluridine, carmofur, galocitabine, emiteful, capecitabine), aminopterin, nerzarabine, leucovorin calcium, tabloid, butosine, folinate calcium, levofolinate, cladribine, emiteful Fludarabine, gemcitabine, hydroxycarbamide, pentostatin, pyritrexime, idoxyuridine, mitog Zon, thiazofurin, ambermustine, bendamustine), anticancer antibiotics (eg, actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, pepromomycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, Pirarubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride, neocartinostatin, myramicin, sarcomycin, carcinophylline, mitotane, zorubicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride), plant-derived anticancer agents (eg, etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, sulfate) Vincristine, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, vinorelbine).
　免疫療法剤としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体が挙げられる。 Examples of immunotherapeutic agents include picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, BCG vaccine, corynebacterium parvum, levamisole , Polysaccharide K, procodazole, and anti-CTLA4 antibody.
　細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤としては、例えば、抗ＶＥＧＦ抗体（例、Bevacizumab）、抗ＨＥＲ２抗体（例、Trastuzumab、Pertuzumab）、抗ＥＧＦＲ抗体（例、Cetuximab、Panitumumab、Matuzumab、Nimotuzumab）、抗ＶＥＧＦＲ抗体、抗ＨＧＦ抗体、Imatinib mesylate、Erlotinib、Gefitinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Lapatinib、Vatalanib、4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]キナゾリン（AZD-2171）、Lestaurtinib、Pazopanib、Canertinib、Tandutinib、3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-5-[3-[4-(1-ピロリジニル)ブチル]ウレイド]イソチアゾール-4-カルボキサミド（CP-547632）、Axitinib、N-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-(ピリジン-4-イルメチルアミノ)ピリジン-3-カルボキサミド（AMG-706）、Nilotinib、6-[4-(4-エチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-N-[1(R)-フェニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（AEE-788）、Vandetanib、Temsirolimus、Everolimus、Enzastaurin、N-[4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルスルファニル]フェニル]シクロプロパンカルボキサミド（VX-680）、リン酸　2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]キナゾリン-7-イルオキシ]プロピル]-N-エチルアミノ]エチル　エステル（AZD-1152）、4-[9-クロロ-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンズアゼピン-2-イルアミノ]安息香酸（MLN-8054）、N-[2-メトキシ-5-[(E)-2-(2,4,6-トリメトキシフェニル)ビニルスルホニルメチル]フェニル]グリシン　ナトリウム塩（ON-1910Na）、4-[8-シクロペンチル-7(R)-エチル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イルアミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド（BI-2536）、5-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-4-フルオロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボヒドロキサム酸　2-ヒドロキシエチルエステル（AZD-6244）、N-[2(R),3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ベンズアミド（PD-0325901）、エベロリムス（RAD001）が挙げられる。 Examples of agents that inhibit the action of cell growth factors and their receptors include anti-VEGF antibodies (eg, Bevacizumab), anti-HER2 antibodies (eg, Trastuzumab, Pertuzumab), anti-EGFR antibodies (eg, Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab, Nimotuzumab), anti-VEGFR antibody, anti-HGF antibody, Imatinib mesylate, Erlotinib, Gefitinib, Sorafenib, Sunitinib, Dasatinib, Lapatinib, Vatalanib, 4- (4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy) -6- Methoxy-7- [3- (1-pyrrolidinyl) propoxy] quinazoline (AZD-2171), Lestaurtinib, Pazopanib, Canertinib, Tandutinib, 3- (4-bromo-2,6-difluorobenzyloxy) -5- [3- [4- (1-Pyrrolidinyl) butyl] ureido] isothiazole-4-carboxamide (CP-547632), Axitinib, N- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)- 2- (Pyridin-4-ylmethylamino) pyridine-3-carboxamide (AMG-706 ), Nilotinib, 6- [4- (4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl) phenyl] -N- [1 (R) -phenylethyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine ( AEE-788), Vandetanib, Temsirolimus, Everolimus, Enzastaurin, N- [4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -6- (3-methyl-1H-pyrazol-5-ylamino) pyrimidine-2 -Ylsulfanyl] phenyl] cyclopropanecarboxamide (VX-680), 2- [N- [3- [4- [5- [N- (3-fluorophenyl) carbamoylmethyl] -1H-pyrazole-3-phosphate [Ilamino] quinazoline-7-yloxy] propyl] -N-ethylamino] ethyl ester (AZD-1152), 4- [9-chloro-7- (2,6-difluorophenyl) -5H-pyrimido [5,4- d] [2] benzazepin-2-ylamino] benzoic acid (MLN-8054), N- [2-methoxy-5-[(E) -2- (2,4,6-trimethoxyphenyl) vinylsulfonylmethyl] Phenyl] glycine sodium salt (ON-1910Na), 4- [8-cyclope Nthyl-7 (R) -ethyl-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydropteridin-2-ylamino] -3-methoxy-N- (1-methylpiperidin-4-yl) benzamide (BI-2536), 5- (4-Bromo-2-chlorophenylamino) -4-fluoro-1-methyl-1H-benzimidazole-6-carbohydroxamic acid 2-hydroxyethyl ester (AZD-6244), N- [2 (R), 3-dihydroxypropoxy] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodophenylamino) benzamide (PD-0325901), everolimus (RAD001).
　抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin　sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(argatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）が挙げられる。 Antithrombotic agents include, for example, heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium), warfarin (eg, warfarin potassium), antithrombin drug (eg, argatroban), thrombolytic agent (Eg, urokinase, tisokinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamitepase), platelet aggregation inhibitors (eg, ticlopidine hydrochloride, cilostazol) cilostazol), ethyl icosapentate, beraprost sodium, sarpogrelate hydrochloride).
　骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin　salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、リセドロン酸二ナトリウム（risedronate disodium）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate　disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate　sodium　hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate　disodium）が挙げられる。 Examples of osteoporosis therapeutic agents include alfacalcidol, calcitriol, elcatonin, salmon calcitonin salmon, estriol, ipriflavone, risedronate disodium (risedronate) disodium), pamidronate disodium, alendronate sodium hydrate, incadronate disodium.
　抗痴呆剤としては、例えば、タクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galanthamine）が挙げられる。 Examples of anti-dementia agents include tacrine, donepezil, rivastigmine, and galanthamine.
　さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ－１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ－α、ＬＩＦ、ＩＬ－６、オンコスタチンＭに対する抗体等も本発明化合物と併用することができる。 In addition, drugs that have been shown to improve cachexia in animal models and clinically: cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin), progesterone derivatives (eg, megestrol acetate), carbohydrate steroids (eg, dexamethasone), metoclopramide Drugs, tetrahydrocannabinols, fat metabolism improvers (eg, eicosapentaenoic acid), growth hormone, IGF-1, or cachexia-inducing factors TNF-α, LIF, IL-6, oncostatin An antibody against M can also be used in combination with the compound of the present invention.
　上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。 The above concomitant drugs may be used in combination of two or more at an appropriate ratio.
　本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。 When the compound of the present invention is used in combination with a concomitant drug, the amount of each agent can be reduced within a safe range in consideration of the opposite effect of those agents. Thus, the adverse effects that would be caused by these agents can be safely prevented.
　本発明化合物は、非薬剤療法と併用することもできる。ここで、非薬剤療法の具体例としては、（１）手術；（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法；（３）遺伝子療法；（４）温熱療法；（５）凍結療法；（６）レーザー焼灼法；（７）放射線療法；（８）免疫療法が挙げられる。 The compound of the present invention can be used in combination with non-drug therapy. Here, as specific examples of non-drug therapy, (1) surgery; (2) pressor chemotherapy using angiotensin II or the like; (3) gene therapy; (4) hyperthermia; (5) cryotherapy; (6) Laser ablation method; (7) radiotherapy; (8) immunotherapy.
　次に、化合物（Ｉ）の製造方法について述べる。
　化合物（Ｉ）は、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準ずる方法等により製造することができる。
　なお、反応式中の化合物は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、例えば前述の化合物（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。
　また、反応式における各工程で得られた化合物は、反応混合物のままあるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から、濃縮、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離、精製して用いても良い。
　以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。 Next, the manufacturing method of compound (I) is described.
Compound (I) can be produced, for example, by the method shown by the following reaction formula or a method analogous thereto.
The compound in the reaction formula may form a salt. Examples of such a salt include the same salts as those of the aforementioned compound (I).
In addition, the compound obtained in each step in the reaction formula can be used in the next reaction as a reaction mixture or as a crude product, but is concentrated, extracted, recrystallized, distilled, chromatographed from the reaction mixture according to a conventional method. It may be used after isolation and purification by known means such as.
A schematic diagram of the reaction formula is shown below, and each symbol of the compound in the schematic diagram has the same meaning as described above.
［製造法１］
　化合物（Ｉ）において、Ｅが [Production Method 1]
In compound (I), E is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される基である化合物（本明細書中、化合物（Ｉａ）と略記することがある）、およびＥが (Wherein each symbol is as defined above), a compound represented by the group (in this specification, sometimes abbreviated as compound (Ia)), and E is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される基である化合物（本明細書中、化合物（Ｉｂ）と略記することがある）は、下記製造法またはこれに準ずる方法により製造することができる。 (Wherein each symbol is as defined above), a compound represented by the group (in this specification, sometimes abbreviated as compound (Ib)) is produced by the following production method or a method analogous thereto Can be manufactured.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
（式中、各記号は前記と同意義を示す。） (In the formula, each symbol is as defined above.)
［工程１－１］
　本工程は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを、塩基の存在下で反応させることにより、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。
　原料化合物（ＩＩ）は市販のものを用いるか、または自体公知の方法［例えば、Journal of the Chemical Society, 1644(1956); Journal of the Chemical Society, 389(1954); Journal of the American Chemical Society, 81, 6498(1959); Journal of the American Chemical Society, 57, 2627(1935)に記載の方法］またはこれらに準じた方法で製造することができる。
　原料化合物（ＩＩＩ）は市販のものを用いるか、または自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）に記載の方法］またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
　化合物（ＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して、通常０．１～１０モル当量である。
　塩基としては、１級アミン、２級アミン（例、ピペリジン）、３級アミンなどの有機塩基、およびそれらの塩；またはフッ化カリウム、フッ化セシウム、酢酸アンモニウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等の無機塩基が挙げられる。
　塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して、通常０．１～１０モル当量、好ましくは０．５～５モル当量である。
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、－１００～２００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。 [Step 1-1]
This step is a step for producing compound (IV) by reacting compound (II) with compound (III) in the presence of a base.
The starting compound (II) is commercially available, or a method known per se [for example, Journal of the Chemical Society, 1644 (1956); Journal of the Chemical Society, 389 (1954); Journal of the American Chemical Society, 81, 6498 (1959); Journal of the American Chemical Society, 57, 2627 (1935)] or a method analogous thereto.
The starting compound (III) is commercially available, or a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (Richard C. Larock) And the method according to these methods.
The amount of compound (II) to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents relative to compound (III).
Bases include primary amines, secondary amines (eg, piperidine), organic bases such as tertiary amines, and salts thereof; or potassium fluoride, cesium fluoride, ammonium acetate, sodium hydride, potassium carbonate, carbonic acid Examples thereof include inorganic bases such as cesium and potassium tert-butoxide.
The amount of the base to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.5 to 5 molar equivalents, relative to compound (III).
This reaction is usually performed in an inert solvent. Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, and the like. Is mentioned. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually −100 to 200 ° C.
The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
［工程１－２］
　本工程は、化合物（ＩＶ）とＬａｗｅｓｓｏｎ試薬またはＰ２Ｓ５とを反応させることにより、化合物（Ｖ）を製造する工程である。
　Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬またはＰ２Ｓ５の使用量は、化合物（ＩＶ）に対して、通常１～１０モル当量、好ましくは１～５モル当量である。
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、－１００～２００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。 [Step 1-2]
This step is a step of producing compound (V) by reacting compound (IV) with Lawesson's reagent or P 2 S 5 .
The amount of Lawesson reagent or P 2 S 5 to be used is generally 1-10 molar equivalents, preferably 1-5 molar equivalents, relative to compound (IV).
This reaction is usually performed in an inert solvent. Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually −100 to 200 ° C.
The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
［工程１－３］
　化合物（Ｖ）のＲ３が水素原子である場合、化合物（Ｖ）と式：Ｒ１Ｒ２ＮＨ（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表されるアミンまたはその塩とを反応させることにより、化合物（Ｉａ）を製造することができる。
　式：Ｒ１Ｒ２ＮＨで表されるアミンまたはその塩の使用量は、化合物（Ｖ）に対して、通常１～２０モル当量、好ましくは１～１０モル当量である。
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　本反応は、必要によりマイクロウェーブ照射下で行われる。
　反応温度は、通常、－１００～２００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。
　式：Ｒ１Ｒ２ＮＨで表されるアミンの塩を使用する場合には、反応系中に水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等の無機塩基を加えることで、反応の進行を加速できる。
　このような無機塩基の使用量は、式：Ｒ１Ｒ２ＮＨで表されるアミンの塩に対して、通常１モル当量以上である。
　式：Ｒ１Ｒ２ＮＨで表されるアミンまたはその塩は、市販のものを用いるか、または自体公知の方法で製造することができる。 [Step 1-3]
When R 3 of compound (V) is a hydrogen atom, compound (V) and an amine represented by the formula: R 1 R 2 NH (wherein each symbol is as defined above) or a salt thereof Compound (Ia) can be produced by reacting.
The amount of the amine represented by the formula: R 1 R 2 NH or a salt thereof to be used is generally 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (V).
This reaction is usually performed in an inert solvent. Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, and the like. It is done. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
This reaction is performed under microwave irradiation as necessary.
The reaction temperature is usually −100 to 200 ° C.
The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
When an amine salt represented by the formula: R 1 R 2 NH is used, an inorganic base such as sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide or the like is added to the reaction system. Progress can be accelerated.
The amount of the inorganic base used is usually 1 molar equivalent or more with respect to the amine salt represented by the formula: R 1 R 2 NH.
As the amine represented by the formula: R 1 R 2 NH or a salt thereof, a commercially available one can be used, or it can be produced by a method known per se.
［工程１－４］
　化合物（Ｖ）のＲ３が水素原子でない場合、化合物（Ｖ）と式：Ｒ１ＮＨ２（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表されるアミンまたはその塩とを反応させることにより、化合物（Ｉｂ）を製造することができる。
　本反応は、前述の工程１－３と同様の方法により行うことができる。
　式：Ｒ１ＮＨ２で表されるアミンまたはその塩は、市販のものを用いるか、または自体公知の方法で製造することができる。 [Step 1-4]
When R 3 of compound (V) is not a hydrogen atom, compound (V) is reacted with an amine represented by the formula: R 1 NH 2 (wherein each symbol is as defined above) or a salt thereof. Thus, compound (Ib) can be produced.
This reaction can be carried out by the same method as in the above step 1-3.
The amine represented by the formula: R 1 NH 2 or a salt thereof is commercially available, or can be produced by a method known per se.
［工程１－５］
　本工程は、化合物（ＶＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを、塩基の存在下で反応させることにより、化合物（Ｖ）を製造する工程である。
　原料化合物（ＶＩ）は市販のものを用いるか、または自体公知の方法［例えば、European Journal of Medicinal Chemistry, 44, 2038(2009); European Journal of Medicinal Chemistry, 44, 3272(2009) に記載の方法］またはこれらに準じた方法で製造することができる。
　本反応は、前述の工程１－１と同様の方法により行うことができる。 [Step 1-5]
This step is a step for producing compound (V) by reacting compound (VI) with compound (III) in the presence of a base.
The starting compound (VI) is commercially available, or a method known per se [for example, the method described in European Journal of Medicinal Chemistry, 44, 2038 (2009); European Journal of Medicinal Chemistry, 44, 3272 (2009) ] Or a method according to these methods.
This reaction can be carried out by the same method as in the above step 1-1.
［製造法２］
　化合物（Ｉａ）および化合物（Ｉｂ）は、下記製造法またはこれに準ずる方法でも製造することができる。 [Production Method 2]
Compound (Ia) and Compound (Ib) can also be produced by the following production method or a method analogous thereto.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（式中、各記号は前記と同意義を示す。） (In the formula, each symbol is as defined above.)
［工程２－１］
　化合物（ＶＩ）のＲ３が水素原子である場合、化合物（ＶＩ）と式：Ｒ１Ｒ２ＮＨで表されるアミンまたはその塩とを反応させることにより、化合物（ＶＩＩ）を製造することができる。
　本反応は、前述の製造法１の工程１－３と同様の方法により行うことができる。
［工程２－２］
　本工程は、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを、塩基の存在下で反応させることにより、化合物（Ｉａ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の製造法１の工程１－１と同様の方法により行うことができる。
［工程２－３］
　化合物（ＶＩ）のＲ３が水素原子でない場合、化合物（ＶＩ）と式：Ｒ１ＮＨ２で表されるアミンまたはその塩とを反応させることにより、化合物（ＶＩＩＩ）を製造することができる。
　本反応は、前述の製造法１の工程１－３と同様の方法により行うことができる。
［工程２－４］
　本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを、塩基の存在下で反応させることにより、化合物（Ｉｂ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の製造法１の工程１－１と同様の方法により行うことができる。 [Step 2-1]
When R 3 of compound (VI) is a hydrogen atom, compound (VII) can be produced by reacting compound (VI) with an amine represented by the formula: R 1 R 2 NH or a salt thereof. it can.
This reaction can be carried out by the same method as in Step 1-3 of Production Method 1 described above.
[Step 2-2]
This step is a step for producing compound (Ia) by reacting compound (VII) with compound (III) in the presence of a base.
This reaction can be carried out by the same method as in Step 1-1 of Production Method 1 described above.
[Step 2-3]
When R 3 of compound (VI) is not a hydrogen atom, compound (VIII) can be produced by reacting compound (VI) with an amine represented by the formula: R 1 NH 2 or a salt thereof.
This reaction can be carried out by the same method as in Step 1-3 of Production Method 1 described above.
[Step 2-4]
This step is a step for producing compound (Ib) by reacting compound (VIII) with compound (III) in the presence of a base.
This reaction can be carried out by the same method as in Step 1-1 of Production Method 1 described above.
［製造法３］
　化合物（Ｉａ）は、下記製造法またはこれに準ずる方法でも製造することができる。 [Production Method 3]
Compound (Ia) can also be produced by the following production method or a method analogous thereto.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
（式中、Ｊは脱離基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
　Ｊで示される脱離基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、（１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）Ｃ１－６アルキル－または（１～３個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）Ｃ6－14アリール－スルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基）、2,2,2-トリクロロエタンイミダート基等が挙げられる。 (In the formula, J represents a leaving group, and other symbols are as defined above.)
Examples of the leaving group represented by J include a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), C 1-6 alkyl- (which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms). Or a C 6-14 aryl-sulfonyloxy group (eg, methanesulfonyloxy group, toluenesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group) (which may be substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyls), 2 2,2-trichloroethane imidate group and the like.
［工程３－１］
　本工程は、化合物（Ｖ’）と式：ＣＨ３－Ｊで表される化合物とを反応させることにより、化合物（ＩＸ）を製造する工程である。
　原料化合物（Ｖ’）は、例えば、前述の製造法１（Ｒ３＝Ｈ）により製造することができる。
　式：ＣＨ３－Ｊで表される化合物の使用量は、化合物（Ｖ’）に対して、通常１～２０モル当量、好ましくは１～１０モル当量である。
　本反応は、通常、不活性溶媒中、塩基の存在下で行われる。
　不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　塩基としては、３級アミン、または水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等の無機塩基が使用できるが、なかでも、炭酸カリウムが好ましい。
　塩基の使用量は、化合物（Ｖ’）に対して、通常１～１０モル当量、好ましくは１～５モル当量である。
　反応温度は、通常、－１００～２００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。
　式：ＣＨ３－Ｊで表される化合物は、市販のものを用いるか、または自体公知の方法で製造することができる。
［工程３－２］
　本工程は、化合物（ＩＸ）と式：Ｒ１Ｒ２ＮＨで表されるアミンまたはその塩とを反応させることにより、化合物（Ｉａ）を製造する工程である。
　式：Ｒ１Ｒ２ＮＨで表されるアミンまたはその塩の使用量は、化合物（ＩＸ）に対して、通常１～２０モル当量、好ましくは１～１０モル当量である。
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　本反応は、必要によりアクリル酸メチル存在下で行われる。アクリル酸メチルの使用量は、化合物（ＩＸ）に対して、通常１～２０モル当量、好ましくは１～１０モル当量である。
　反応温度は、通常、－１００～２００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。
　式：Ｒ１Ｒ２ＮＨで表されるアミンの塩を使用する場合には、反応系中に水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等の無機塩基を加えることで、反応の進行を加速できる。
　このような無機塩基の使用量は、式：Ｒ１Ｒ２ＮＨで表されるアミンの塩に対して、通常１モル当量以上である。
　式：Ｒ１Ｒ２ＮＨで表されるアミンまたはその塩は、市販のものを用いるか、または自体公知の方法で製造することができる。 [Step 3-1]
This step is a step for producing a compound (IX) by reacting the compound (V ′) with a compound represented by the formula: CH 3 —J.
The raw material compound (V ′) can be produced, for example, by the aforementioned production method 1 (R 3 = H).
The amount of the compound represented by the formula: CH 3 —J to be used is generally 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (V ′).
This reaction is usually performed in an inert solvent in the presence of a base.
Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
As the base, tertiary amines or inorganic bases such as sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, and the like can be used. Of these, potassium carbonate is preferable.
The amount of the base to be used is generally 1-10 molar equivalents, preferably 1-5 molar equivalents, relative to compound (V ′).
The reaction temperature is usually −100 to 200 ° C.
The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
As the compound represented by the formula: CH 3 -J, a commercially available compound can be used, or it can be produced by a method known per se.
[Step 3-2]
This step is a step for producing compound (Ia) by reacting compound (IX) with an amine represented by the formula: R 1 R 2 NH or a salt thereof.
The amount of the amine represented by the formula: R 1 R 2 NH or a salt thereof to be used is generally 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (IX).
This reaction is usually performed in an inert solvent. Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, and the like. It is done. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
This reaction is performed in the presence of methyl acrylate as necessary. The amount of methyl acrylate to be used is generally 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (IX).
The reaction temperature is usually −100 to 200 ° C.
The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
When an amine salt represented by the formula: R 1 R 2 NH is used, an inorganic base such as sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide or the like is added to the reaction system. Progress can be accelerated.
The amount of the inorganic base used is usually 1 molar equivalent or more with respect to the amine salt represented by the formula: R 1 R 2 NH.
As the amine represented by the formula: R 1 R 2 NH or a salt thereof, a commercially available one can be used, or it can be produced by a method known per se.
［製造法４］
　化合物（Ｉａ）のうち、Ｘ＝Ｓである化合物（Ｉｃ）は、下記製造法またはこれに準ずる方法によっても製造することができる。 [Production Method 4]
Among compounds (Ia), compound (Ic) where X = S can also be produced by the following production method or a method analogous thereto.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
（式中、各記号は前記と同意義を示す。） (In the formula, each symbol is as defined above.)
［工程４－１］
　本工程は、化合物（Ｉｄ）と式：Ｒ２－Ｊで表される化合物とを反応させることにより、化合物（Ｉｃ）を製造する工程である。
　式：Ｒ２－Ｊで表される化合物の使用量は、化合物（Ｉｄ）に対して、通常１～２０モル当量、好ましくは１～１０モル当量である。
　本反応は、通常、不活性溶媒中、塩基の存在下で行われる。
　不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等の無機塩基が使用できるが、なかでも、炭酸カリウムが好ましい。
　塩基の使用量は、化合物（Ｉｄ）に対して、通常１～１０モル当量、好ましくは１～５モル当量である。
　反応温度は、通常、－１００～２００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。
　原料化合物（Ｉｄ）は、例えば、前述の製造法１（Ｘ＝Ｓ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ）、製造法２（Ｘ＝Ｓ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ）、または製造法３（Ｘ＝Ｓ、Ｒ２＝Ｈ）により製造することができる。
　式：Ｒ２－Ｊで表される化合物は、市販のものを用いるか、または自体公知の方法で製造することができる。 [Step 4-1]
This step is a step for producing compound (Ic) by reacting compound (Id) with a compound represented by the formula: R 2 -J.
The amount of the compound represented by the formula: R 2 -J to be used is generally 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (Id).
This reaction is usually performed in an inert solvent in the presence of a base.
Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
As the base, inorganic bases such as sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide and the like can be used. Of these, potassium carbonate is preferable.
The amount of the base to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to compound (Id).
The reaction temperature is usually −100 to 200 ° C.
The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
The raw material compound (Id) is, for example, the above-described production method 1 (X = S, R 3 = H, R 2 = H), production method 2 (X = S, R 3 = H, R 2 = H), or It can be produced by production method 3 (X = S, R 2 = H).
As the compound represented by the formula: R 2 -J, a commercially available product can be used, or it can be produced by a method known per se.
［製造法５］
　化合物（Ｉｂ）のうち、Ｘ＝Ｓである化合物（Ｉｅ）は、下記製造法またはこれらに準ずる方法によっても製造することができる。 [Production Method 5]
Among compounds (Ib), compound (Ie) where X = S can also be produced by the following production method or a method analogous thereto.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
（式中、各記号は前記と同意義を示す。） (In the formula, each symbol is as defined above.)
［工程５－１］
　本工程は、化合物（Ｉｄ）に式：Ｒ３－Ｊで表される化合物を反応させることにより、化合物（Ｉｅ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の製造法４の工程４－１と同様の方法により行うことができる。
　式：Ｒ３－Ｊで表される化合物は、市販のものを用いるか、または自体公知の方法で製造することができる。 [Step 5-1]
This step is a step for producing compound (Ie) by reacting compound (Id) with a compound represented by the formula: R 3 -J.
This reaction can be carried out by the same method as in Step 4-1 of Production Method 4 described above.
As the compound represented by the formula: R 3 -J, a commercially available compound can be used, or it can be produced by a method known per se.
［製造法６］
　化合物（Ｉｂ）のうち、Ｘが－ＮＲＸ－である化合物（Ｉｇ）、化合物（Ｉｂ）のうち、Ｘが－ＮＲＸ－かつＲ１が水素原子である化合物（Ｉｆ）は、下記製造法またはこれらに準ずる方法によっても製造することができる。 [Production Method 6]
Among the compounds (Ib), X is -NR X -, Compound (Ig), among the compounds (Ib), X is -NR X - and a compound wherein R 1 is a hydrogen atom (If) is the following production methods Or it can manufacture also by the method according to these.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（式中、各記号は前記と同意義を示す。） (In the formula, each symbol is as defined above.)
［工程６－１］
　本工程は、イソシアナート誘導体（Ｘ）とアミノアセトニトリル誘導体（ＸＩ）またはその塩とを反応させることにより化合物（ＸＩＩ）を製造する工程である。
　イソシアナート誘導体（Ｘ）およびアミノアセトニトリル誘導体（ＸＩ）は市販のものを用いるか、または自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）に記載の方法］またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
　アミノアセトニトリル誘導体（ＸＩ）またはその塩の使用量は、イソシアナート誘導体（Ｘ）に対して、通常１～１０モル当量、好ましくは１～５モル当量である。
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、－１００～２００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。
　アミノアセトニトリル誘導体（ＸＩ）の塩を使用する場合には、反応系中に有機塩基（例：トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－ウンデカ－７－エン）、無機塩基（例：炭酸カリウム、炭酸セシウム）などの塩基を加えることで、反応の進行を加速できる。
　このような塩基の使用量は、アミノアセトニトリル誘導体（ＸＩ）の塩に対して、通常０．５～１０モル当量であり、好ましくは１～５モル当量である。 [Step 6-1]
This step is a step for producing a compound (XII) by reacting an isocyanate derivative (X) with an aminoacetonitrile derivative (XI) or a salt thereof.
Isocyanate derivatives (X) and aminoacetonitrile derivatives (XI) are commercially available, or are known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd”. Ed. "(By Richard C. Larock)] or a method analogous thereto.
The amount of aminoacetonitrile derivative (XI) or a salt thereof used is usually 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to the isocyanate derivative (X).
This reaction is usually performed in an inert solvent. Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually −100 to 200 ° C.
The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
When a salt of aminoacetonitrile derivative (XI) is used, an organic base (eg, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -undec-7) is used in the reaction system. Ene) and inorganic bases (eg, potassium carbonate, cesium carbonate) and the like can be added to accelerate the reaction.
The amount of such base to be used is generally 0.5 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to the salt of aminoacetonitrile derivative (XI).
［工程６－２］
　本工程は、化合物（ＸＩＩ）と塩基とを反応させることにより化合物（ＸＩＩＩ）を製造する工程である。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－ウンデカ－７－エン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等が使用できるが、なかでも水素化ナトリウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドが好ましい。
　塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩ）に対して、通常１～２０モル当量、好ましくは１～１０モル当量である。
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、－１００～２００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。
　化合物（ＸＩＩＩ）は、化合物（ＸＩＩ）を経ることなく、化合物（Ｘ）から１段階で製造することもできる。
　その場合、反応は、前述の工程６－１と同様の方法により行うことができる。
［工程６－３］
　本工程は、化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを塩基の存在下で反応させることにより化合物（Ｉｆ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の製造法１の工程１－１と同様の方法により行うことができる。
［工程６－４］
　本工程は、化合物（Ｉｆ）に式：Ｒ１ＮＨ２で表されるアミンまたはその塩を作用させることにより、化合物（Ｉｇ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の製造法１の工程１－３と同様の方法により行うことができる。 [Step 6-2]
This step is a step for producing compound (XIII) by reacting compound (XII) with a base.
As the base, for example, triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -undec-7-ene, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, potassium tert-butoxide and the like can be used. Sodium and potassium tert-butoxide are preferred.
The amount of the base to be used is generally 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (XII).
This reaction is usually performed in an inert solvent. Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, and the like. Is mentioned. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually −100 to 200 ° C.
The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
Compound (XIII) can also be produced from compound (X) in one step without going through compound (XII).
In that case, the reaction can be carried out by the same method as in Step 6-1 described above.
[Step 6-3]
This step is a step for producing compound (If) by reacting compound (XIII) with compound (III) in the presence of a base.
This reaction can be carried out by the same method as in Step 1-1 of Production Method 1 described above.
[Step 6-4]
In this step, compound (Ig) is produced by reacting compound (If) with an amine represented by the formula: R 1 NH 2 or a salt thereof.
This reaction can be carried out by the same method as in Step 1-3 of Production Method 1 described above.
［製造法７］
　化合物（Ｉａ）のうち、Ｘが－ＮＲＸ－かつＲ２が水素原子である化合物（Ｉｉ）、化合物（Ｉａ）のうち、Ｘが－ＮＲＸ－かつＲ１およびＲ２が水素原子である化合物（Ｉｈ）は、下記製造法またはこれらに準ずる方法によっても製造することができる。 [Production Method 7]
Of the compounds (Ia), X is —NR X — and R 2 is a hydrogen atom. Among Compounds (Ia), X is —NR X — and R 1 and R 2 are hydrogen atoms. Compound (Ih) can also be produced by the following production method or a method analogous thereto.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
（式中、各記号は前記と同意義を示す。） (In the formula, each symbol is as defined above.)
［工程７－１］
　本工程は、化合物（ＸＩＩＩ’）と化合物（ＩＩＩ）とを、塩基の存在下で反応させることにより、化合物（Ｉｈ）を製造する工程である。
　原料化合物（ＸＩＩＩ’）は、前述の製造法６の工程６－１においてイソシアナート誘導体（Ｘ）としてベンゾイルイソシアナートを用い、工程６－２を経て製造することができる。
　本反応は、前述の製造法１の工程１－１と同様の方法により行うことができる。
［工程７－２］
　本工程は、化合物（Ｉｈ）と式：Ｒ１ＮＨ２で表されるアミンまたはその塩とを反応させることにより、化合物（Ｉｉ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の製造法１の工程１－３と同様の方法により行うことができる。 [Step 7-1]
This step is a step for producing compound (Ih) by reacting compound (XIII ′) with compound (III) in the presence of a base.
The starting compound (XIII ′) can be produced through Step 6-2 using benzoyl isocyanate as the isocyanate derivative (X) in Step 6-1 of Production Method 6 described above.
This reaction can be carried out by the same method as in Step 1-1 of Production Method 1 described above.
[Step 7-2]
This step is a step for producing compound (Ii) by reacting compound (Ih) with an amine represented by the formula: R 1 NH 2 or a salt thereof.
This reaction can be carried out by the same method as in Step 1-3 of Production Method 1 described above.
［製造法８］
　製造法６に記載の化合物（Ｉｆ）は、下記製造法またはこれらに準ずる方法によっても製造することができる。 [Production Method 8]
Compound (If) described in Production Method 6 can also be produced by the following production method or a method analogous thereto.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
（式中、各記号は前記と同意義を示す。） (In the formula, each symbol is as defined above.)
［工程８－１］
　本工程は、化合物（Ｉｊ）に式：ＲＸ－Ｊで表される化合物を作用させることにより、化合物（Ｉｆ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の製造法４の工程４－１と同様の方法により行うことができる。
　原料化合物（Ｉｊ）は、前述の製造法６の工程６－１においてアミノアセトニトリル誘導体（ＸＩ）としてＨ２ＮＣＨ２ＣＮを用い、工程６－２、工程６－３を経て製造することができる。
　式：ＲＸ－Ｊで表される化合物は、市販のものを用いるか、または自体公知の方法で製造することができる。 [Step 8-1]
In this step, compound (If) is produced by reacting compound (Ij) with a compound represented by the formula: R X -J.
This reaction can be carried out by the same method as in Step 4-1 of Production Method 4 described above.
The starting compound (Ij) can be produced through Step 6-2 and Step 6-3 using H 2 NCH 2 CN as the aminoacetonitrile derivative (XI) in Step 6-1 of Production Method 6 described above.
As the compound represented by the formula: R X -J, a commercially available product can be used, or it can be produced by a method known per se.
［製造法９］
　化合物（Ｉｂ）のうち、Ｘが－ＮＨ－である化合物（Ｉｋ）、およびＸが－ＮＲＸ－である化合物（Ｉｇ）は、下記製造法またはこれらに準ずる方法によっても製造することができる。 [Production Method 9]
Among the compounds (Ib), the compound (Ik) in which X is —NH— and the compound (Ig) in which X is —NR X — can also be produced by the following production method or a method analogous thereto.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
（式中、各記号は前記と同意義を示す。） (In the formula, each symbol is as defined above.)
［工程９－１］
　本工程は、化合物（Ｉｊ）と式：Ｒ１ＮＨ２で表されるアミンまたはその塩とを反応させることにより、化合物（Ｉｋ）を製造する工程である。
　原料化合物（Ｉｊ）は、前述の製造法６の工程６－１においてアミノアセトニトリル誘導体（ＸＩ）としてＨ２ＮＣＨ２ＣＮを用い、工程６－２、工程６－３を経て製造することができる。
　本反応は、前述の製造法１の工程１－３と同様の方法により行うことができる。
［工程９－２］
　本工程は、化合物（Ｉｋ）と式：ＲＸ－Ｊで表される化合物とを反応させることにより、化合物（Ｉｇ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の製造法４の工程４－１と同様の方法により行うことができる。 [Step 9-1]
This step is a step for producing compound (Ik) by reacting compound (Ij) with an amine represented by the formula: R 1 NH 2 or a salt thereof.
The starting compound (Ij) can be produced through Step 6-2 and Step 6-3 using H 2 NCH 2 CN as the aminoacetonitrile derivative (XI) in Step 6-1 of Production Method 6 described above.
This reaction can be carried out by the same method as in Step 1-3 of Production Method 1 described above.
[Step 9-2]
This step is a step for producing compound (Ig) by reacting compound (Ik) with a compound represented by the formula: R X -J.
This reaction can be carried out by the same method as in Step 4-1 of Production Method 4 described above.
［製造法１０］
　化合物（ＩＩＩ）は、下記製造法またはこれに準ずる方法でも製造することができる。 [Production method 10]
Compound (III) can also be produced by the following production method or a method analogous thereto.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
（式中、各記号は前記と同意義を示す。） (In the formula, each symbol is as defined above.)
［工程１０－１］
　本工程は、化合物（ＸＩＶ）と化合物（ＸＶ）とを、塩基の存在下で反応させることにより、化合物（ＸＶＩ）を製造する工程である。
　化合物（ＸＩＶ）および化合物（ＸＶ）は市販のものを用いるか、または自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法］またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
　化合物（ＸＶ）の使用量は、化合物（ＸＩＶ）に対して、通常０．１～１０モル当量である。
　塩基としては、１級アミン、２級アミン（例、ピペリジン）、３級アミンまたはそれらの塩；フッ化カリウム、フッ化セシウム、酢酸アンモニウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等の無機塩基が挙げられる。
　塩基の使用量は、化合物（ＸＩＶ）に対して、通常０．１～１０モル当量である。
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、－１００～２００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。 [Step 10-1]
This step is a step of producing compound (XVI) by reacting compound (XIV) with compound (XV) in the presence of a base.
Compound (XIV) and Compound (XV) are commercially available, or a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” ( The method described by Richard C. Larock), or the like.
The amount of compound (XV) to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents relative to compound (XIV).
Bases include primary amines, secondary amines (eg piperidine), tertiary amines or salts thereof; potassium fluoride, cesium fluoride, ammonium acetate, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide And inorganic bases such as
The amount of the base to be used is generally 0.1-10 molar equivalents relative to compound (XIV).
This reaction is usually performed in an inert solvent. Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, and the like. Is mentioned. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually −100 to 200 ° C.
The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
［工程１０－２］
　本工程は、化合物（ＸＶＩ）を酸化反応に付すことにより、化合物（ＩＩＩ）を製造する工程である。
　酸化反応は、ジメチルスルホキシド、活性化剤および塩基の存在下で行うことができるが、自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）に記載の方法］またはこれらに準ずる方法でも行うことができる。
　活性化剤としては、例えば、三酸化硫黄ピリジン錯体、オキサリルクロリド、無水トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
　活性化剤の使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対して、通常１～１０モル当量である。
　塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の３級アミン等が挙げられる。
　塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対して、通常１～５０モル当量である。
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、－１００～２００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。 [Step 10-2]
This step is a step for producing compound (III) by subjecting compound (XVI) to an oxidation reaction.
The oxidation reaction can be carried out in the presence of dimethyl sulfoxide, an activator and a base, but a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. "(By Richard C. Larock)] or similar methods.
Examples of the activator include sulfur trioxide pyridine complex, oxalyl chloride, trifluoroacetic anhydride and the like.
The amount of the activator to be used is generally 1 to 10 molar equivalents relative to compound (XVI).
Examples of the base include tertiary amines such as triethylamine and N, N-diisopropylethylamine.
The amount of the base to be used is generally 1-50 molar equivalents relative to compound (XVI).
This reaction is usually performed in an inert solvent. Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, dichloromethane and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually −100 to 200 ° C.
The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
［製造法１１］
　化合物（ＩＩＩ）は、下記製造法またはこれに準ずる方法でも製造することができる。 [Production Method 11]
Compound (III) can also be produced by the following production method or a method analogous thereto.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
（式中、各記号は前記と同意義を示す。） (In the formula, each symbol is as defined above.)
［工程１１－１］
　本工程は、化合物（ＸＩＶ）を酸化反応に付すことにより、化合物（ＸＶＩＩ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の製造法１０の工程１０－２と同様の方法により行うことができる。
［工程１１－２］
　本工程は、化合物（ＸＶＩＩ）と化合物（ＸＶ）とを、塩基の存在下で反応させることにより、化合物（ＩＩＩ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の製造法１０の工程１０－１と同様の方法により行うことができる。 [Step 11-1]
This step is a step for producing compound (XVII) by subjecting compound (XIV) to an oxidation reaction.
This reaction can be carried out by the same method as in Step 10-2 of Production Method 10 described above.
[Step 11-2]
This step is a step for producing compound (III) by reacting compound (XVII) with compound (XV) in the presence of a base.
This reaction can be carried out by the same method as in Step 10-1 of Production Method 10 described above.
［製造法１２］
　化合物（ＩＩＩ）は、下記製造法またはこれに準ずる方法でも製造することができる。 [Production method 12]
Compound (III) can also be produced by the following production method or a method analogous thereto.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
（式中、各記号は前記と同意義を示す。） (In the formula, each symbol is as defined above.)
［工程１２－１］
　本工程は、化合物（ＸＶＩＩＩ）と化合物（ＸＶ）とを、塩基の存在下で反応させることにより、化合物（ＸＩＸ）を製造する工程である。
　化合物（ＸＶＩＩＩ）は市販のものを用いるか、または自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法］またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
　本反応は、前述の製造法１０の工程１０－１と同様の方法により行うことができる。
［工程１２－２］
　本工程は、化合物（ＸＩＸ）を金属シアノ化合物と反応させることにより、化合物（ＸＸ）を製造する工程である。
　金属シアノ化合物としては、例えばシアン化銅等が挙げられるが、自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）に記載の方法］またはこれらに準ずる方法でも製造することができる。
　金属シアノ化合物の使用量は、化合物（ＸＩＸ）に対して、通常０．５～５０モル当量である。
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、－１００～２００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。
［工程１２－３］
　本工程は、化合物（ＸＸ）を還元反応に付すことにより、化合物（ＩＩＩ）を製造する工程である。
　還元反応は、水素化ジイソブチルアルミニウムの存在下、もしくは蟻酸中、酸化白金の存在下で行うことができるが、自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）に記載の方法］またはこれらに準ずる方法でも行うことができる。
　水素化ジイソブチルアルミニウムの使用量は、化合物（ＸＸ）に対して、通常１～１０モル当量である。
　水素化ジイソブチルアルミニウムを使用する場合、還元反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。
　不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　酸化白金の使用量は、化合物（ＸＸ）に対して、通常０．０１～１００モル当量である。
　蟻酸の使用量は、通常１～１０００モル当量である。
　反応温度は、通常、－１００～２００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。 [Step 12-1]
This step is a step for producing compound (XIX) by reacting compound (XVIII) with compound (XV) in the presence of a base.
Compound (XVIII) may be a commercially available product, or a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (By Richard C. Larock) ) Etc.] or a method analogous thereto.
This reaction can be carried out by the same method as in Step 10-1 of Production Method 10 described above.
[Step 12-2]
This step is a step for producing compound (XX) by reacting compound (XIX) with a metal cyano compound.
Examples of the metal cyano compound include copper cyanide and the like, and methods known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (Richard C. Can also be produced by a method described in Larock) or a method analogous thereto.
The amount of the metal cyano compound to be used is generally 0.5-50 molar equivalents relative to compound (XIX).
This reaction is usually performed in an inert solvent. Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone. And dimethyl sulfoxide. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually −100 to 200 ° C.
The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
[Step 12-3]
This step is a step for producing compound (III) by subjecting compound (XX) to a reduction reaction.
The reduction reaction can be carried out in the presence of diisobutylaluminum hydride or in the presence of platinum oxide in formic acid, but a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), It can also be carried out by the method described in “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (By Richard C. Larock) or a method analogous thereto.
The amount of diisobutylaluminum hydride to be used is generally 1 to 10 molar equivalents relative to compound (XX).
When diisobutylaluminum hydride is used, the reduction reaction is usually performed in an inert solvent.
Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The amount of platinum oxide to be used is generally 0.01-100 molar equivalents relative to compound (XX).
The amount of formic acid used is usually 1 to 1000 molar equivalents.
The reaction temperature is usually −100 to 200 ° C.
The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
［製造法１３］
　化合物（ＩＩＩ）は、下記製造法またはこれに準ずる方法でも製造することができる。 [Production method 13]
Compound (III) can also be produced by the following production method or a method analogous thereto.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
（式中、各記号は前記と同意義を示す。） (In the formula, each symbol is as defined above.)
［工程１３－１］
　本工程は、化合物（ＸＩＸ）をビニル基カップリング反応に付すことにより、化合物（ＸＸＩ）を製造する工程である。
　化合物（ＸＩＸ）は市販のものを用いるか、または自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法］またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
　ビニル基カップリング反応は、トリブチル（エテニル）スタナン、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在下で行うことができるが、自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）に記載の方法］またはこれらに準ずる方法でも行うことができる。
　トリブチル（エテニル）スタナンの使用量は、化合物（ＸＩＸ）に対して、通常１～１０モル当量である。
　テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの使用量は、化合物（ＸＩＸ）に対して、通常０．０１～１０モル当量である。
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、－１００～２００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。 [Step 13-1]
This step is a step of producing compound (XXI) by subjecting compound (XIX) to a vinyl group coupling reaction.
Compound (XIX) is commercially available, or a method known per se [eg, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (Richard C. Larock) ) Etc.] or a method analogous thereto.
The vinyl group coupling reaction can be carried out in the presence of tributyl (ethenyl) stannane and tetrakistriphenylphosphine palladium, but a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March) , "Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed." (By Richard C. Larock)] or a method analogous thereto.
The amount of tributyl (ethenyl) stannane to be used is generally 1-10 molar equivalents relative to compound (XIX).
The amount of tetrakistriphenylphosphine palladium to be used is generally 0.01 to 10 molar equivalents relative to compound (XIX).
This reaction is usually performed in an inert solvent. Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, and the like. Is mentioned. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually −100 to 200 ° C.
The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
［工程１３－２］
　本工程は、化合物（ＸＸＩ）を酸化的開裂反応に付すことにより、化合物（ＩＩＩ）を製造する工程である。
　酸化的開裂反応は、四酸化オスミウム、および過ヨウ素酸ナトリウムの存在下で行うことができるが、自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）に記載の方法］またはこれらに準ずる方法でも行うことができる。
　四酸化オスミウムの使用量は、化合物（ＸＸＩ）に対して、通常０．０１～１０モル当量である。
　過ヨウ素酸ナトリウムの使用量は、化合物（ＸＸＩ）に対して、通常１～１００モル当量である。
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、水、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、－１００～２００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。 [Step 13-2]
This step is a step for producing compound (III) by subjecting compound (XXI) to an oxidative cleavage reaction.
The oxidative cleavage reaction can be performed in the presence of osmium tetroxide and sodium periodate, but a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. "(By Richard C. Larock)] or similar methods.
The amount of osmium tetroxide to be used is generally 0.01 to 10 molar equivalents relative to compound (XXI).
The amount of sodium periodate to be used is generally 1-100 molar equivalents relative to compound (XXI).
This reaction is usually performed in an inert solvent. Examples of the inert solvent include water, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, Examples include acetonitrile. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually −100 to 200 ° C.
The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
［製造法１４］
　化合物（ＩＩＩ）は、下記製造法またはこれに準ずる方法でも製造することができる。 [Production Method 14]
Compound (III) can also be produced by the following production method or a method analogous thereto.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
（式中、各記号は前記と同意義を示す。） (In the formula, each symbol is as defined above.)
［工程１４－１］
　本工程は、化合物（ＸＸＩＩ）を還元反応に付すことにより、化合物（ＩＩＩ）を製造する工程である。
　化合物（ＸＸＩＩ）は市販のものを用いるか、または自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法］またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
　還元反応は、水素化ジイソブチルアルミニウムの存在下で行うことができるが、自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）に記載の方法］またはこれらに準ずる方法でも行うことができる。
　水素化ジイソブチルアルミニウムの使用量は、化合物（ＸＸＩＩ）に対して、通常１～１０モル当量である。
　水素化ジイソブチルアルミニウムを使用する場合、通常、不活性溶媒中で行われる。
　不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、－１００～２００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。 [Step 14-1]
This step is a step for producing compound (III) by subjecting compound (XXII) to a reduction reaction.
Compound (XXII) may be a commercially available product, or a method known per se [eg, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (By Richard C. Larock) ) Etc.] or a method analogous thereto.
The reduction reaction can be carried out in the presence of diisobutylaluminum hydride, but a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” ( (The method described by Richard C. Larock) or a method similar thereto.
The amount of diisobutylaluminum hydride to be used is generally 1-10 molar equivalents relative to compound (XXII).
When diisobutylaluminum hydride is used, it is usually carried out in an inert solvent.
Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually −100 to 200 ° C.
The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
［製造法１５］
　化合物（ＸＶＩ）は、下記製造法またはこれに準ずる方法でも製造することができる。 [Production Method 15]
Compound (XVI) can also be produced by the following production method or a method analogous thereto.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（式中、各記号は前記と同意義を示す。） (In the formula, each symbol is as defined above.)
［工程１５－１］
　本工程は、化合物（ＸＸＩＩ）を加水分解反応に付すことにより、化合物（ＸＸＩＩＩ）を製造する工程である。
　加水分解反応は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基の存在下で行うことができるが、自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）に記載の方法］またはこれらに準ずる方法でも行うことができる。
　塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩI）に対して、通常１～１００モル当量である。
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、水、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、－１００～２００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。 [Step 15-1]
This step is a step for producing compound (XXIII) by subjecting compound (XXII) to a hydrolysis reaction.
The hydrolysis reaction can be carried out in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, but a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March) , "Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed." (By Richard C. Larock)] or a method analogous thereto.
The amount of the base to be used is generally 1-100 molar equivalents relative to compound (XXII).
This reaction is usually performed in an inert solvent. Examples of the inert solvent include water, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, Examples include acetonitrile. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually −100 to 200 ° C.
The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
［工程１５－２］
　本工程は、化合物（ＸＸＩＩＩ）を還元反応に付すことにより、化合物（ＸＶＩ）を製造する工程である。
　還元反応は、イソブチルクロロホルマート、塩基、および水素化ホウ素ナトリウムの存在下で行うことができるが、自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）に記載の方法］またはこれらに準ずる方法でも行うことができる。
　イソブチルクロロホルマートの使用量は、化合物（ＸＸＩＩＩ）に対して、通常１～１０モル当量である。
　塩基としては、１級アミン、２級アミン（例、ピペリジン）、３級アミンまたはそれらの塩；フッ化カリウム、フッ化セシウム、酢酸アンモニウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等の無機塩基が挙げられる。
　塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩＩＩ）に対して、通常１～１００モル当量である。
　水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、化合物（ＸＸＩＩＩ）に対して、通常１～１０モル当量である。
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、－１００～２００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。 [Step 15-2]
This step is a step for producing compound (XVI) by subjecting compound (XXIII) to a reduction reaction.
The reduction reaction can be carried out in the presence of isobutyl chloroformate, a base, and sodium borohydride, but a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. ”(By Richard C. Larock)] or a method analogous thereto.
The amount of isobutyl chloroformate to be used is generally 1-10 molar equivalents relative to compound (XXIII).
Bases include primary amines, secondary amines (eg piperidine), tertiary amines or salts thereof; potassium fluoride, cesium fluoride, ammonium acetate, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide And inorganic bases such as
The amount of the base to be used is generally 1-100 molar equivalents relative to compound (XXIII).
The amount of sodium borohydride to be used is generally 1-10 molar equivalents relative to compound (XXIII).
This reaction is usually performed in an inert solvent. Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually −100 to 200 ° C.
The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
［製造法１６］
　前述の化合物（ＸＸ）において、Ｇが [Production Method 16]
In the aforementioned compound (XX), G is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
で表される基である化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、下記製造法またはこれに準ずる方法でも製造することができる。 Compound (XXVIII), which is a group represented by the following formula, can also be produced by the following production method or a method analogous thereto.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
（式中、Ｒ6は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。その他各記号は前記と同意義を示す。） (In the formula, R 6 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. Other symbols are as defined above.)
［工程１６－１］
　本工程は、化合物（ＸＸＩＶ）をヒドラジンもしくはヒドラジン一水和物と反応させることにより、化合物（ＸＸＶ）を製造する工程である。
　化合物（ＸＸＩＶ）は市販のものを用いるか、または自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法］またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
　本反応は、自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）に記載の方法］またはこれらに準ずる方法でも行うことができる。
　ヒドラジンもしくはヒドラジン一水和物の使用量は、化合物（ＸＸＩＶ）に対して、通常１～１０モル当量である。
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、水、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、－１００～２００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。 [Step 16-1]
This step is a step for producing compound (XXV) by reacting compound (XXIV) with hydrazine or hydrazine monohydrate.
Compound (XXIV) is commercially available, or a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (By Richard C. Larock) ) Etc.] or a method analogous thereto.
This reaction is a method known per se [eg, the method described in “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (By Richard C. Larock)) or It can also be performed according to a similar method.
The amount of hydrazine or hydrazine monohydrate to be used is generally 1 to 10 molar equivalents relative to compound (XXIV).
This reaction is usually performed in an inert solvent. Examples of the inert solvent include water, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, Examples include acetonitrile. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually −100 to 200 ° C.
The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
［工程１６－２］
　本工程は、化合物（ＸＸＶ）を環化反応に付すことにより、化合物（ＸＸＶＩ）を製造する工程である。
　本反応は、塩基の存在下、マイクロ波を照射することで行うことができるが、自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）に記載の方法］またはこれらに準ずる方法でも行うことができる。
　塩基としては、１級アミン、２級アミン（例、ピペリジン）、３級アミン、ピリジンまたはそれらの塩；フッ化カリウム、フッ化セシウム、酢酸アンモニウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等の無機塩基が挙げられる。
　塩基の使用量は、化合物（ＸＸＶ）に対して、通常１～１０００モル当量である。
　本反応は、通常、無溶媒下、もしくは不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、－１００～２００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。 [Step 16-2]
This step is a step of producing compound (XXVI) by subjecting compound (XXV) to a cyclization reaction.
This reaction can be carried out by irradiating microwaves in the presence of a base, but a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. "(By Richard C. Larock)] or similar methods.
Bases include primary amines, secondary amines (eg, piperidine), tertiary amines, pyridine or salts thereof; potassium fluoride, cesium fluoride, ammonium acetate, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert -Inorganic bases such as butoxide.
The amount of the base to be used is generally 1-1000 molar equivalents relative to compound (XXV).
This reaction is usually performed in the absence of a solvent or in an inert solvent. Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, and the like. Is mentioned. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually −100 to 200 ° C.
The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
［工程１６－３］
　本工程は、化合物（ＸＸＶＩ）と化合物（ＸＶ）とを反応させることにより、化合物（ＸＸＶＩＩ）を製造する工程である。
　化合物（ＸＶ）は市販のものを用いるか、または自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法］またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
　化合物（ＸＶ）の使用量は、化合物（ＸＸＶＩ）に対して、通常１～１０モル当量である。
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、－１００～２００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。
［工程１６－４］
　本工程は、化合物（ＸＸＶＩＩ）と式：Ｒ５－Ｊで表される化合物とを反応させることにより、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を製造する工程である。
　Ｒ５－Ｊで表される化合物は市販のものを用いるか、または自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法］またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
　本反応は、前述の製造法４の工程４－１と同様の方法により行うことができる。 [Step 16-3]
This step is a step for producing compound (XXVII) by reacting compound (XXVI) with compound (XV).
Compound (XV) is commercially available, or a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (By Richard C. Larock) ) Etc.] or a method analogous thereto.
The amount of compound (XV) to be used is generally 1 to 10 molar equivalents relative to compound (XXVI).
This reaction is usually performed in an inert solvent. Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, and the like. Is mentioned. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually −100 to 200 ° C.
The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
[Step 16-4]
This step is a step for producing compound (XXVIII) by reacting compound (XXVII) with a compound represented by the formula: R 5 -J.
The compound represented by R 5 -J is commercially available, or a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” ( The method described by Richard C. Larock), or the like.
This reaction can be carried out by the same method as in Step 4-1 of Production Method 4 described above.
［製造法１７］
　前述の化合物（ＸＩＸ）において、Ｇが [Production Method 17]
In the aforementioned compound (XIX), G is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
で表される基かつＪが塩素原子である化合物（ＸＸＸＶ）は、下記製造法またはこれに準ずる方法でも製造することができる。 And the compound (XXXV) in which J is a chlorine atom can also be produced by the following production method or a method analogous thereto.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
（式中、各記号は前記と同意義を示す。） (In the formula, each symbol is as defined above.)
［工程１７－１］
　本工程は、化合物（ＸＸＩＸ）と化合物（ＸＶ）とを、塩基の存在下で反応させることにより、化合物（ＸＸＸ）を製造する工程である。
　化合物（ＸＸＩＸ）は市販のものを用いるか、または自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法］またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
　本反応は、前述の製造法１０の工程１０－１と同様の方法により行うことができる。 [Step 17-1]
This step is a step of producing compound (XXX) by reacting compound (XXIX) with compound (XV) in the presence of a base.
Compound (XXIX) is commercially available, or a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (By Richard C. Larock) ) Etc.] or a method analogous thereto.
This reaction can be carried out by the same method as in Step 10-1 of Production Method 10 described above.
［工程１７－２］
　本工程は、化合物（ＸＸＸ）をアミド化反応に付すことにより、化合物（ＸＸＸＩ）を製造する工程である。
　アミド化反応は、アンモニアの存在下で行うことができるが、自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）に記載の方法］またはこれらに準ずる方法でも行うことができる。
　アンモニアの使用量は、化合物（ＸＸＸ）に対して、通常１～１０００モル当量である。
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、－１００～２００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。 [Step 17-2]
This step is a step for producing compound (XXXI) by subjecting compound (XXX) to an amidation reaction.
The amidation reaction can be carried out in the presence of ammonia, but a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (Richard C [Methods described by Larock)] or similar methods.
The amount of ammonia to be used is generally 1-1000 molar equivalents relative to compound (XXX).
This reaction is usually performed in an inert solvent. Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, and the like. Is mentioned. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually −100 to 200 ° C.
The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
［工程１７－３］
　本工程は、化合物（ＸＸＸＩ）を還元反応に付すことにより、化合物（ＸＸＸＩＩ）を製造する工程である。
　還元反応は、水素雰囲気下、パラジウム炭素の存在下で行うことができるが、自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）に記載の方法］またはこれらに準ずる方法でも行うことができる。
　パラジウム炭素の使用量は、化合物（ＸＸＸＩ）に対して、通常０．０１～１０モル当量である。
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、－１００～２００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。 [Step 17-3]
This step is a step of producing compound (XXXII) by subjecting compound (XXXI) to a reduction reaction.
The reduction reaction can be carried out in a hydrogen atmosphere in the presence of palladium carbon, but a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. (Method described in Richard C. Larock)] or a method similar thereto.
The amount of palladium carbon to be used is generally 0.01-10 molar equivalents relative to compound (XXXI).
This reaction is usually performed in an inert solvent. Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, and the like. Is mentioned. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually −100 to 200 ° C.
The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
［工程１７－４］
　本工程は、化合物（ＸＸＸＩＩ）を環化反応に付すことにより、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を製造する工程である。
　本反応は、尿素の存在下で行うことができるが、自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）に記載の方法］またはこれらに準ずる方法でも行うことができる。
　尿素の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩ）に対して、通常１～１０００モル当量である。
　本反応は、通常、無溶媒下、もしくは不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、－１００～２００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。 [Step 17-4]
This step is a step of producing compound (XXXIII) by subjecting compound (XXXII) to a cyclization reaction.
Although this reaction can be carried out in the presence of urea, a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (Richard C. (The method described in Larock)] or a method similar to these.
The amount of urea used is usually 1 to 1000 molar equivalents relative to compound (XXXII).
This reaction is usually performed in the absence of a solvent or in an inert solvent. Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, and the like. Is mentioned. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually −100 to 200 ° C.
The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
［工程１７－５］
　本工程は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）をオキシ塩化リンと反応させて、化合物（ＸＸＸＩＶ）を製造する工程である。
　本反応は、自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）に記載の方法］またはこれらに準ずる方法でも行うことができる。
　オキシ塩化リンの使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）に対して、通常１～１０００モル当量である。
　本反応は、通常、無溶媒下、もしくは不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、－１００～２００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。 [Step 17-5]
This step is a step for producing compound (XXXIV) by reacting compound (XXXIII) with phosphorus oxychloride.
This reaction is a method known per se [eg, the method described in “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (By Richard C. Larock)) or It can also be performed according to a similar method.
The amount of phosphorus oxychloride to be used is generally 1-1000 molar equivalents relative to compound (XXXIII).
This reaction is usually performed in the absence of a solvent or in an inert solvent. Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually −100 to 200 ° C.
The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
［工程１７－６］
　本工程は、化合物（ＸＸＸＩＶ）を還元反応に付すことにより、化合物（ＸＸＸＶ）を製造する工程である。
　還元反応は、水素雰囲気下、パラジウム炭素、および塩基の存在下で行うことができるが、自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）に記載の方法］またはこれらに準ずる方法でも行うことができる。
　パラジウム炭素の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）に対して、通常０．０１～１０モル当量である。
　塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）に対して、通常１～１００モル当量である。
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、－１００～２００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。 [Step 17-6]
This step is a step for producing compound (XXXV) by subjecting compound (XXXIV) to a reduction reaction.
The reduction reaction can be performed in a hydrogen atmosphere, in the presence of palladium on carbon, and a base, but a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. "(By Richard C. Larock)] or similar methods.
The amount of palladium carbon to be used is generally 0.01-10 molar equivalents relative to compound (XXXIV).
The amount of the base to be used is generally 1-100 molar equivalents relative to compound (XXXIV).
This reaction is usually performed in an inert solvent. Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, and the like. Is mentioned. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually −100 to 200 ° C.
The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
　化合物（Ｉ）（例えば、上記の方法により得られた化合物（Ｉａ）～（Ｉｋ））に、自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換を行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。置換基変換は公知の一般的方法が用いられるが、例えばハロゲン化、エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化・ウレア化・スルホニル化・アルキル化、アミンによる活性ハロゲンのアミノ化、ニトロ基の還元によるアミノ基への変換、ヒドロキシ基のアシル化・カルバマート化・スルホニル化・アルキル化があげられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。 Compound (I) (for example, compounds (Ia) to (Ik) obtained by the above-described method) is further subjected to per se known means to further introduce substituents and convert functional groups, and within the scope of the present invention. The included compounds can also be prepared. For the substituent conversion, a known general method is used. For example, halogenation, conversion to a carboxy group by hydrolysis of an ester, conversion to a carbamoyl group by amidation of a carboxy group, conversion to a hydroxymethyl group by reduction of the carboxy group Conversion, conversion to alcohol form by reduction or alkylation of carbonyl group, reductive amination of carbonyl group, oximation of carbonyl group, acylation / urealation / sulfonylation / alkylation of amino group, active halogen by amine Amination of nitro group, conversion to amino group by reduction of nitro group, acylation, carbamate formation, sulfonylation, alkylation of hydroxy group. When introducing a substituent or converting a functional group, if there is a reactive substituent that causes a reaction other than the intended purpose, a protective group is introduced into the reactive substituent in advance by a publicly known means as necessary. In addition, after carrying out the desired reaction, the protecting group can be removed by means known per se to produce compounds within the scope of the present invention.
　式（Ｉ）において、Ｅが In formula (I), E is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
（式中、Ｚは、＝Ｓまたは＝ＮＲａ（Ｒａは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、またはアシル基を示す。）を示し、他の記号は、前記と同義である。）で表される基である化合物またはその塩も、本発明化合物と同様に、ＥＲＲαモジュレーター（特に、逆作動薬）として優れた活性を示すため、ＥＲＲα関連疾患の予防・治療に有効である。 (In the formula, Z represents = S or = NR a (R a represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent; A hydroxy group which may have, an amino group which may have a substituent, or an acyl group.), And the other symbols are as defined above. Similarly to the compound of the present invention, the compound or a salt thereof exhibits an excellent activity as an ERRα modulator (especially an inverse agonist), and thus is effective in the prevention and treatment of ERRα-related diseases.
　Ｒａで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「置換基を有していてもよい複素環基」、「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」、「置換基を有していてもよいアミノ基」および「アシル基」としては、それぞれＲ１などで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「置換基を有していてもよい複素環基」、「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」、「置換基を有していてもよいアミノ基」および「アシル基」と同様のものが挙げられる。 “Hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R a , “heterocyclic group optionally having substituent (s)”, “hydroxy group optionally having substituent (s)”, “ As the “amino group optionally having substituent (s)” and “acyl group”, “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 and the like, “having substituents” Examples thereof include the same as those of “an optionally substituted heterocyclic group”, “an optionally substituted hydroxy group”, “an optionally substituted amino group” and “acyl group”.
　本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
　シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
　1H NMR (プロトン核磁気共鳴スペクトル) はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
　MS (マススペクトル) は、LC/MS (液体クロマトグラフ質量分析計) により測定した。イオン化法としては、ESI (ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化) 法、または、APCI (Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化) 法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基 (-Boc) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基 (-OH) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
　以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド The present invention is further explained in detail by the following examples, test examples and formulation examples, which are not intended to limit the present invention, and may be changed without departing from the scope of the present invention.
“Room temperature” in the following examples usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C. The ratio shown in the mixed solvent is a volume ratio unless otherwise specified. Unless otherwise indicated, “%” indicates “% by weight”.
In the silica gel column chromatography, when described as NH, aminopropylsilane-bonded silica gel was used. In HPLC (high performance liquid chromatography), when it was described as C18, octadecyl-bonded silica gel was used. The ratio of elution solvent indicates a volume ratio unless otherwise specified.
1 H NMR (proton nuclear magnetic resonance spectrum) was measured by Fourier transform NMR. For analysis, ACD / SpecManager (trade name) was used. Peaks with very gentle protons such as hydroxyl groups and amino groups are not described.
MS (mass spectrum) was measured by LC / MS (liquid chromatograph mass spectrometer). As the ionization method, ESI (ElectroSpray Ionization) method or APCI (Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization) method was used. The data is the actual measurement (found). Usually, a molecular ion peak is observed, but in the case of a compound having a tert-butoxycarbonyl group (-Boc), a peak in which the tert-butoxycarbonyl group or tert-butyl group is eliminated as a fragment ion is observed. There is also. In the case of a compound having a hydroxyl group (—OH), a peak from which H 2 O is eliminated may be observed as a fragment ion. In the case of a salt, a free molecular ion peak or a fragment ion peak is usually observed.
The following abbreviations are used in the following examples.
THF: Tetrahydrofuran DMSO: Dimethyl sulfoxide DMF: N, N-dimethylformamide
実施例1
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
A) 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
B) 1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　1H-インダゾール-5-カルバルデヒド (41.8 g) のDMF (600 mL) 溶液に炭酸カリウム (47.6 g) および1-(ブロモメチル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン (95.0 g) のDMF (100 mL) 溶液を加えた。反応混合物を60 ℃で5時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで再結晶して1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インダゾール-5-カルバルデヒド (26.7 g) を得た。さらに、ろ液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド (32.6 g) を得た。
A) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.05 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.67-7.76 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.12 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.96 (1H, s), 10.00 (1H, s).
B) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.02 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 9.1, 1.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.52 (1H, s), 10.07 (1H, s). Example 1
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazole-2 ( 5H) -ON
A) 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde
B) 1- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indazole-5-carbaldehyde 1H-indazole-5-carbaldehyde (41.8 g) in DMF (600 mL) in potassium carbonate (47.6 g) and 1- (Bromomethyl) -2,4-bis (trifluoromethyl) benzene (95.0 g) in DMF (100 mL) were added. The reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 5 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain 1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indazole-5-carbaldehyde (26.7 g). The filtrate was further concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde ( 32.6 g) was obtained.
A) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.05 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.67-7.76 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.12 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.96 (1H, s), 10.00 (1H, s).
B) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.02 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 9.1, 1.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.52 (1H, s), 10.07 (1H, s).
C) 4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　4-チオキソ-1,3-チアゾリジン-2-オン(13.8 g) のメタノール(520 mL)溶液に、40%メチルアミンメタノール溶液 (40.4 mL) を加え、室温で終夜時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、残留物を酢酸エチルから再結晶して標題化合物 (11.1 g) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.88 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 0.8 Hz), 8.96 (1H, brs). C) 4- (Methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one 40% methyl in a solution of 4-thioxo-1,3-thiazolidine-2-one (13.8 g) in methanol (520 mL) Amine methanol solution (40.4 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated and the residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (11.1 g).
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 2.88 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 0.8 Hz), 8.96 (1H, brs).
D) (5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド (8.85 g) と4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン (3.71 g) をエタノール (90 mL) に懸濁し、カリウム tert-ブトキシド (3.20 g) を加えた。反応混合液を70 ℃で4時間撹拌した後、室温まで冷却し、水を加えた。沈殿物をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、THF) で精製し、さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた黄色の固体 (4.45 g) をエタノール/水で再結晶して標題化合物 (3.87 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.07 (3H, d, J = 4.5 Hz), 6.01 (2H. s), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 9.1, 1.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.86 (1H, s), 8.00-8.15 (3H, m), 8.76 (1H, s), 9.42 (1H, d, J = 4.9 Hz). D) (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazole- 2 (5H) -one 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde (8.85 g) and 4- (methylamino) -1,3-thiazole-2 ( 5H) -one (3.71 g) was suspended in ethanol (90 mL), and potassium tert-butoxide (3.20 g) was added. The reaction mixture was stirred at 70 ° C. for 4 hours, cooled to room temperature, and water was added. The precipitate was collected by filtration and purified by silica gel column chromatography (NH, THF), and further purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane). The obtained yellow solid (4.45 g) was recrystallized from ethanol / water to obtain the title compound (3.87 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.07 (3H, d, J = 4.5 Hz), 6.01 (2H.s), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 9.1, 1.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.86 (1H, s), 8.00-8.15 (3H, m), 8.76 (1H, s), 9.42 (1H, d, J = 4.9 Hz).
実施例2
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-{[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]アミノ}-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　4-チオキソ-1,3-チアゾリジン-2-オン(3.48 g) と2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エタンアミン (3.35 g) のエタノール (150 mL) 溶液を室温で2時間撹拌後、2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド (9.71 g) とカリウム tert-ブトキシド (2.93 g) を加えた。反応混合物を還流条件下で5時間撹拌後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。減圧下で濃縮した後、酢酸エチル/THF混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、THF) で精製後、ジエチルエーテルで洗浄し、酢酸エチル/THFから再結晶して標題化合物 (3.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.76 (4H, m), 1.82-2.19 (4H, m), 2.24(3H, s), 2.89-3.04 (1H, m), 3.54 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.01 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 9.2, 1.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.86 (1H, s), 7.98-8.09 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.76 (1H, s), 9.43 (1H, brs). Example 2
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-{[2- (1-methylpyrrolidin-2-yl ) Ethyl] amino} -1,3-thiazol-2 (5H) -one 4-thioxo-1,3-thiazolidin-2-one (3.48 g) and 2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethanamine ( After stirring a solution of 3.35 g) in ethanol (150 mL) at room temperature for 2 hours, 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde (9.71 g) and potassium tert- Butoxide (2.93 g) was added. The reaction mixture was stirred under reflux conditions for 5 hours, cooled to room temperature, and saturated aqueous ammonium chloride solution was added. After concentration under reduced pressure, extraction was performed with an ethyl acetate / THF mixed solvent. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, THF), washed with diethyl ether, and recrystallized from ethyl acetate / THF to give the title compound (3.0 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.36-1.76 (4H, m), 1.82-2.19 (4H, m), 2.24 (3H, s), 2.89-3.04 (1H, m), 3.54 (2H , t, J = 7.2 Hz), 6.01 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 9.2, 1.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.86 (1H, s), 7.98-8.09 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.76 (1H, s), 9.43 (1H, brs).
実施例3
(5Z)-4-(メチルアミノ)-5-({2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
A) 2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　1H-インダゾール-5-カルバルデヒド(8.76 g) と炭酸カリウム (9.94 g) のDMF (59.9 mL) に溶解し、1-(ブロモメチル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン (17.19 g) を加えた。反応混合液を室温で3時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (4.25 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 305.1. Example 3
(5Z) -4- (Methylamino) -5-({2- [2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1,3-thiazole-2 (5H)- on
A) 2- [2- (Trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde 1H-indazole-5-carbaldehyde (8.76 g) and potassium carbonate (9.94 g) dissolved in DMF (59.9 mL) 1- (Bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene (17.19 g) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, poured into water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (4.25 g).
MS (ESI +): [M + H] + 305.1.
B) (5Z)-4-(メチルアミノ)-5-({2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド (8.35 g) と4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(4.00 g) のエタノール (100 mL) 溶液に、カリウム tert-ブトキシド (3.70 g) を加えた。反応混合液を加熱還流下4時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) で精製し、メチルエチルケトン/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (3.6 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.06 (3H, s), 5.89 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.49-7.69 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.78-7.90 (2H, m), 7.99 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.39 (1H, brs). B) (5Z) -4- (Methylamino) -5-({2- [2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1,3-thiazole-2 (5H ) -One 2- [2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde (8.35 g) and 4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (4.00) To a solution of g) in ethanol (100 mL) was added potassium tert-butoxide (3.70 g). The reaction mixture was stirred with heating under reflux for 4 hr, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate) and recrystallized from methyl ethyl ketone / heptane to give the title compound (3.6 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.06 (3H, s), 5.89 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.49-7.69 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.78-7.90 (2H, m), 7.99 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.39 (1H , brs).
実施例4
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-ブロモ-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
A) 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-ブロモ-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド (1.49 g) のDMF (6.8 mL) 溶液にN-ブロモスクシンイミド (783 mg) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、エタノール/水より再結晶して標題化合物 (1.46 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 451.0. Example 4
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -3-bromo-2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3- Thiazole-2 (5H) -one
A) 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -3-bromo-2H-indazole-5-carbaldehyde 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole- N-bromosuccinimide (783 mg) was added to a solution of 5-carbaldehyde (1.49 g) in DMF (6.8 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, poured into a saturated aqueous sodium hydrogen sulfite solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) and recrystallized from ethanol / water to give the title compound (1.46 g).
MS (ESI +): [M + H] + 451.0.
B) (5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-ブロモ-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -3-bromo-2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1, 3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例5
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ}-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　4-チオキソ-1,3-チアゾリジン-2-オン(3.38 g) とN,N-ジエチルエタン-1,2-ジアミン (2.95 g) のエタノール (200 mL) 溶液を室温で2時間撹拌後、2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド (9.47 g) とカリウム tert-ブトキシド (2.85 g) を加えた。反応混合物を還流条件下で終夜撹拌後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。減圧下で濃縮した後、酢酸エチル/THF混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、THF) で精製後、ジエチルエーテルで洗浄し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (4.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.51-2.59 (4H, m), 2.67 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.01 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 9.1, 1.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.89 (1H, s), 7.98-8.09 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.76 (1H, s), 9.34 (1H, brs). Example 5
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-{[2- (diethylamino) ethyl] amino} -1 , 3-thiazol-2 (5H) -one 4-thioxo-1,3-thiazolidin-2-one (3.38 g) and N, N-diethylethane-1,2-diamine (2.95 g) in ethanol (200 mL ) After the solution was stirred at room temperature for 2 hours, 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde (9.47 g) and potassium tert-butoxide (2.85 g) were added. . The reaction mixture was stirred overnight under reflux conditions, cooled to room temperature, and saturated aqueous ammonium chloride solution was added. After concentration under reduced pressure, extraction was performed with an ethyl acetate / THF mixed solvent. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, THF), washed with diethyl ether, and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (4.0 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.98 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.51-2.59 (4H, m), 2.67 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.01 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 9.1, 1.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.89 (1H, s), 7.98-8.09 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.76 (1H, s), 9.34 (1H, brs).
実施例6
(5Z)-5-({1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インダゾール-6-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
A) 1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インダゾール-6-カルバルデヒド
B) 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-6-カルバルデヒド
　1H-インダゾール-6-カルバルデヒド (1.27 g) のDMF (9 mL) 溶液に炭酸カリウム (1.44 g) および1-(ブロモメチル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン (1.79 mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インダゾール-6-カルバルデヒド (1.27 g)と2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-6-カルバルデヒド (1.38 g)を得た。
A) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.97 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.3, 0.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.00 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.09 (1H, s).
B) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.93 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.3, 0.9 Hz), 7.70-7.80 (2H, m), 7.99 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 0.9 Hz), 10.09 (1H, s). Example 6
(5Z) -5-({1- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indazol-6-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazole-2 ( 5H) -ON
A) 1- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indazole-6-carbaldehyde
B) 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-6-carbaldehyde 1H-indazole-6-carbaldehyde (1.27 g) in DMF (9 mL) in potassium carbonate (1.44 g) and 1- (bromomethyl) -2,4-bis (trifluoromethyl) benzene (1.79 mL) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give 1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indazole-6-carbaldehyde (1.27 g) and 2- [2, 4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-6-carbaldehyde (1.38 g) was obtained.
A) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.97 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.3, 0.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.00 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 0.8 Hz) , 10.09 (1H, s).
B) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.93 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.3, 0.9 Hz), 7.70-7.80 ( 2H, m), 7.99 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 0.9 Hz), 10.09 (1H, s).
C) (5Z)-5-({1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インダゾール-6-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 C) (5Z) -5-({1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indazol-6-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazole- 2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例7
4-(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-1H-インダゾール-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
A) 4-(5-ホルミル-1H-インダゾール-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
B) 4-(5-ホルミル-2H-インダゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
　1H-インダゾール-5-カルバルデヒド (1.46 g) と4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (1.66 g)のDMSO (100 mL) 溶液に炭酸カリウム (1.66 g)を加えた。反応混合物を80 ℃で4時間撹拌後、反応混合物を水に加えた。析出物をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、4-(5-ホルミル-1H-インダゾール-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (1.8 g)および4-(5-ホルミル-2H-インダゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (1.0 g)を得た。
A) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.03-8.10 (1H, m), 8.11-8.23 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.39-8.45 (1H, m), 8.48 (1H, d, J = 0.9 Hz), 10.15 (1H, s).
B) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.89 (1H, m), 7.89-7.97 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.27-8.37 (2H, m), 8.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.80 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.07 (1H, s). Example 7
4- (5-{(Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -1H-indazol-1-yl) -2- ( (Trifluoromethyl) benzonitrile
A) 4- (5-Formyl-1H-indazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile
B) 4- (5-Formyl-2H-indazol-2-yl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile 1H-indazole-5-carbaldehyde (1.46 g) and 4-fluoro-2- (trifluoromethyl ) Potassium carbonate (1.66 g) was added to a solution of benzonitrile (1.66 g) in DMSO (100 mL). After stirring the reaction mixture at 80 ° C. for 4 hours, the reaction mixture was added to water. The precipitate was collected by filtration and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give 4- (5-formyl-1H-indazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile (1.8 g ) And 4- (5-formyl-2H-indazol-2-yl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile (1.0 g).
A) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.93 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.03-8.10 (1H, m), 8.11-8.23 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.39-8.45 (1H, m), 8.48 (1H, d, J = 0.9 Hz), 10.15 (1H, s).
B) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.82-7.89 (1H, m), 7.89-7.97 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.27-8.37 (2H, m ), 8.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.80 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.07 (1H, s).
C) 4-(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-1H-インダゾール-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.08 (3H, s), 7.73 (1H, dd, J = 9.0, 1.6 Hz), 7.94 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.30 - 8.47 (3H, m), 8.72 (1H, s), 9.51 (1H, brs). C) 4- (5-{(Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -1H-indazol-1-yl) -2 -(Trifluoromethyl) benzonitrile The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.08 (3H, s), 7.73 (1H, dd, J = 9.0, 1.6 Hz), 7.94 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.21 ( 1H, d, J = 8.9 Hz), 8.30-8.47 (3H, m), 8.72 (1H, s), 9.51 (1H, brs).
実施例8
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(ジメチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(275.0 mg) のDMF (2.8 mL) 溶液に炭酸カリウム (157.6 mg) およびヨウ化メチル (0.0706 mL) を加えた。反応混合物を60 ℃で終夜撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/へキサンから再結晶して標題化合物 (26.9 mg) と(4E,5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-3-メチル-4-(メチルイミノ)-1,3-チアゾリジン-2-オン(19.8 mg) を得た。 Example 8
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (dimethylamino) -1,3-thiazole-2 ( 5H) -one (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3- To a solution of thiazol-2 (5H) -one (275.0 mg) in DMF (2.8 mL) were added potassium carbonate (157.6 mg) and methyl iodide (0.0706 mL). The reaction mixture was stirred at 60 ° C. overnight, poured into water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (26.9 mg) and (4E, 5Z) -5-({2- [2,4-bis (Trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -3-methyl-4- (methylimino) -1,3-thiazolidin-2-one (19.8 mg) was obtained.
実施例9
(4E,5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-3-メチル-4-(メチルイミノ)-1,3-チアゾリジン-2-オン
　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(275.0 mg) のDMF (2.8 mL) 溶液に炭酸カリウム (157.6 mg) およびヨウ化メチル (0.0706 mL) を加えた。反応混合物を60 ℃で終夜撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/へキサンから再結晶して(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(ジメチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(26.9 mg) と標題化合物 (19.8 mg) を得た。 Example 9
(4E, 5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -3-methyl-4- (methylimino) -1,3 -Tiazolidin-2-one (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1, To a solution of 3-thiazol-2 (5H) -one (275.0 mg) in DMF (2.8 mL) were added potassium carbonate (157.6 mg) and methyl iodide (0.0706 mL). The reaction mixture was stirred at 60 ° C. overnight, poured into water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H -Indazol-5-yl} methylidene) -4- (dimethylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (26.9 mg) and the title compound (19.8 mg) were obtained.
実施例10
(5Z)-4-(メチルアミノ)-5-({1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 10
(5Z) -4- (Methylamino) -5-({1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indazol-5-yl} methylidene) -1,3-thiazole-2 (5H)- on
A) 1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インダゾール-5-カルバルデヒド
B) 2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例1の工程AおよびBと同様の方法により、標題化合物をそれぞれ得た。
A) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.86 (2H, s), 7.39-7.73 (4H, m), 7.81-8.04 (2H, m), 8.45 (2H, d, J = 10.9 Hz), 10.04 (1H, s).
B) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.83 (2H, s), 7.56-7.76 (5H, m), 7.79 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.93 (1H, s), 9.98 (1H, s). A) 1- [3- (Trifluoromethyl) benzyl] -1H-indazole-5-carbaldehyde
B) 2- [3- (Trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde In the same manner as in Steps A and B of Example 1, the title compound was obtained.
A) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.86 (2H, s), 7.39-7.73 (4H, m), 7.81-8.04 (2H, m), 8.45 (2H, d, J = 10.9 Hz ), 10.04 (1H, s).
B) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.83 (2H, s), 7.56-7.76 (5H, m), 7.79 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.93 (1H, s ), 9.98 (1H, s).
C) (5Z)-4-(メチルアミノ)-5-({1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 C) (5Z) -4- (Methylamino) -5-({1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indazol-5-yl} methylidene) -1,3-thiazole-2 (5H ) -One The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例11
(5Z)-4-(メチルアミノ)-5-({1-[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-1H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 11
(5Z) -4- (Methylamino) -5-({1- [2- (trifluoromethoxy) benzyl] -1H-indazol-5-yl} methylidene) -1,3-thiazole-2 (5H)- on
A) 1-[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-1H-インダゾール-5-カルバルデヒド
B) 2-[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例1の工程AおよびBと同様の方法により、標題化合物をそれぞれ得た。
A)1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.79 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.25-7.55 (3H, m), 7.78-8.00 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.47 (1H, s), 10.04 (1H, s).
B)1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.81 (2H, s), 7.22-7.59 (4H, m), 7.59-7.79 (2H, m), 8.41-8.62 (1H, m), 8.86 (1H, s), 9.98 (1H, s). A) 1- [2- (Trifluoromethoxy) benzyl] -1H-indazole-5-carbaldehyde
B) 2- [2- (Trifluoromethoxy) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde In the same manner as in Steps A and B of Example 1, the title compound was obtained.
A) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.79 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.25-7.55 (3H, m), 7.78-8.00 (2H , m), 8.40 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.47 (1H, s), 10.04 (1H, s).
B) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.81 (2H, s), 7.22-7.59 (4H, m), 7.59-7.79 (2H, m), 8.41-8.62 (1H, m), 8.86 (1H, s), 9.98 (1H, s).
C) (5Z)-4-(メチルアミノ)-5-({1-[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-1H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.06 (3H, s), 5.75 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.32 (1H, td, J = 7.3, 1.6 Hz), 7.36-7.50 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.9, 1.5 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.89 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.30 (1H, s), 9.43 (1H, brs). C) (5Z) -4- (Methylamino) -5-({1- [2- (trifluoromethoxy) benzyl] -1H-indazol-5-yl} methylidene) -1,3-thiazole-2 (5H ) -One The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.06 (3H, s), 5.75 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.32 (1H, td, J = 7.3 , 1.6 Hz), 7.36-7.50 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.9, 1.5 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.89 (1H, s), 7.99 (1H , s), 8.30 (1H, s), 9.43 (1H, brs).
実施例12
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 12
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-5-yl} methylidene) -4- (methylamino)- 1,3-thiazol-2 (5H) -one
A)メチル 1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-カルボキシラート
B) メチル 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-カルボキシラート
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により、メチル 1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-カルボキシラート (WO2005/103003 A2, 2005) から標題化合物を得た。
A) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.01 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.91 (1H, s).
B) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (3H, s), 5.95 (2H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.01 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.54 (1H, s), 9.34 (1H, s). A) Methyl 1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-pyrazolo [3,4-c] pyridine-5-carboxylate
B) Methyl 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-pyrazolo [3,4-c] pyridine-5-carboxylate By a method similar to steps A and B of Example 6, methyl The title compound was obtained from 1H-pyrazolo [3,4-c] pyridine-5-carboxylate (WO2005 / 103003 A2, 2005).
A) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.04 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 8.01 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.91 (1H, s).
B) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.03 (3H, s), 5.95 (2H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 8.01 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.54 (1H, s), 9.34 (1H, s).
C) 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-カルバルデヒド
　メチル 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-カルボキシラート (3.3 g) のテトラヒドロフラン (1200 mL) 溶液を-78 ℃に冷却し、1M水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液 (21.0 mL) を滴下した。反応混合物を-78 ℃で3時間撹拌した後、メタノールを加えた。反応混合物を、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液に注ぎ、溶媒を減圧下留去した。残渣に水/酢酸エチルを加え、有機層を分離した。抽出液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物を (1.89 g) 得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.96 (2H, s), 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.38 (1H, s), 10.19 (1H, s). C) 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-pyrazolo [3,4-c] pyridine-5-carbaldehyde methyl 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] A solution of -2H-pyrazolo [3,4-c] pyridine-5-carboxylate (3.3 g) in tetrahydrofuran (1200 mL) was cooled to -78 ° C, and 1M diisobutylaluminum hydride toluene solution (21.0 mL) was added dropwise. . The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 3 hours, and methanol was added. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of potassium sodium tartrate and the solvent was distilled off under reduced pressure. Water / ethyl acetate was added to the residue, and the organic layer was separated. The extract was dried over sodium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / petroleum ether) to give the title compound (1.89 g).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.96 (2H, s), 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.38 (1H, s), 10.19 (1H, s).
D) (5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。 D) (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-5-yl} methylidene) -4- (methylamino ) -1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step D of Example 1.
実施例13
(5Z)-5-({1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 13
(5Z) -5-({1- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-5-yl} methylidene) -4- (methylamino)- 1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) 1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-カルバルデヒド
　実施例12の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.02 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.02 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 0.4 Hz), 8.96 (1H, s), 10.22 (1H, s). A) 1- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-pyrazolo [3,4-c] pyridine-5-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Step C of Example 12. .
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.02 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.02 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 0.4 Hz), 8.96 (1H, s), 10.22 (1H, s).
B) (5Z)-5-({1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -5-({1- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-5-yl} methylidene) -4- (methylamino ) -1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step D of Example 1.
実施例14
(5Z)-5-({1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インダゾール-4-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 14
(5Z) -5-({1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indazol-4-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazole-2 ( 5H) -ON
A) 1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インダゾール-4-カルバルデヒド
B) 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-4-カルバルデヒド
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
A) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.95 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.53-7.58 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 5.0, 3.0 Hz), 7.98 (1H, s), 8.82 (1H, s), 10.25 (1H, s).
B) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.93 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.8, 6.9 Hz), 7.64-7.77 (2H, m), 7.99 (1H, s), 8.06 (1H, dt, J = 8.7, 0.8 Hz), 8.72 (1H, s), 10.10 (1H, s). A) 1- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indazole-4-carbaldehyde
B) 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-4-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6.
A) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.95 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.53-7.58 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 5.0, 3.0 Hz), 7.98 (1H, s), 8.82 (1H, s), 10.25 (1H, s).
B) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.93 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.8, 6.9 Hz), 7.64-7.77 ( 2H, m), 7.99 (1H, s), 8.06 (1H, dt, J = 8.7, 0.8 Hz), 8.72 (1H, s), 10.10 (1H, s).
C) (5Z)-5-({1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インダゾール-4-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 C) (5Z) -5-({1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indazol-4-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazole- 2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例15
(5Z)-5-[(1-{2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 15
(5Z) -5-[(1- {2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -1H-indazol-5-yl) methylidene] -4- (methylamino) -1,3 -Thiazole-2 (5H) -one
A) 1-{2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-インダゾール-5-カルバルデヒド
B) 2-{2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　1H-インダゾール-5-カルバルデヒド (326.5 mg) のDMF (11 mL) 溶液に炭酸カリウム (616.4 mg) および1-(ブロモエチル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン (753.1 mg)を加えた。反応混合物を80 ℃で11時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、1-{2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-インダゾール-5-カルバルデヒド (359.8 mg)と2-{2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド (124.0 mg)を得た。
A) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.49 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.67 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.9, 1.1 Hz), 7.92 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.26 (1H, s), 10.03 (1H, s).
B) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.64 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.71 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.80-7.87 (2H, m), 7.92-7.99 (2H, m), 8.19 (1H, t, J = 1.3 Hz), 10.01 (1H, s). A) 1- {2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -1H-indazole-5-carbaldehyde
B) 2- {2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -2H-indazole-5-carbaldehyde 1H-indazole-5-carbaldehyde (326.5 mg) in DMF (11 mL) To the solution, potassium carbonate (616.4 mg) and 1- (bromoethyl) -2,4-bis (trifluoromethyl) benzene (753.1 mg) were added. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 11 hours, poured into water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give 1- {2- [2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -1H-indazole-5-carbaldehyde (359.8 mg) and 2- {2- [2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -2H-indazole-5-carbaldehyde (124.0 mg) was obtained.
A) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.49 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.67 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.9, 1.1 Hz), 7.92 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.26 (1H, s), 10.03 (1H, s).
B) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.64 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.71 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.80-7.87 (2H, m), 7.92-7.99 (2H, m), 8.19 (1H, t, J = 1.3 Hz), 10.01 (1H, s).
C) (5Z)-5-[(1-{2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 C) (5Z) -5-[(1- {2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -1H-indazol-5-yl) methylidene] -4- (methylamino) -1 , 3-Thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例16
(5Z)-5-[(1-{2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-インダゾール-4-イル)メチリデン]-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 16
(5Z) -5-[(1- {2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -1H-indazol-4-yl) methylidene] -4- (methylamino) -1,3 -Thiazole-2 (5H) -one
A) 1-{2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-インダゾール-4-カルバルデヒド
B) 2-{2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-2H-インダゾール-4-カルバルデヒド
　実施例15の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
A) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.43 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.83 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.56-7.66 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.90-8.00 (3H, m), 8.52 (1H, s), 10.21 (1H, s).
B) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.54 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.84 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 6.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.97-8.03 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.84 (1H, s), 10.08 (1H, s). A) 1- {2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -1H-indazole-4-carbaldehyde
B) 2- {2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -2H-indazole-4-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 15.
A) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.43 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.83 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.56-7.66 (2H, m), 7.85 ( 1H, d, J = 6.8 Hz), 7.90-8.00 (3H, m), 8.52 (1H, s), 10.21 (1H, s).
B) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.54 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.84 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 6.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.97-8.03 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.84 ( 1H, s), 10.08 (1H, s).
C) (5Z)-5-[(1-{2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-インダゾール-4-イル)メチリデン]-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 C) (5Z) -5-[(1- {2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -1H-indazol-4-yl) methylidene] -4- (methylamino) -1 , 3-Thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例17
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルスルファニル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(17 mg) のメタノール (3 mL) 溶液に2-(メチルアミノ)エタノール (8 mg) を加え、還流条件下で１時間撹拌した。減圧下溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.65 (3H, s), 4.05 (4H, t, J = 3.4 Hz), 5.91 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9.2, 1.7 Hz), 7.64 (1H, s), 7.71-7.83 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.14 (1H, s). Example 17
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-[(2-hydroxyethyl) (methyl) amino]- 1,3-thiazol-2 (5H) -one (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- ( To a solution of methylsulfanyl) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (17 mg) in methanol (3 mL) was added 2- (methylamino) ethanol (8 mg), and the mixture was stirred for 1 hour under reflux conditions. . The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / ethyl acetate) to obtain the title compound (3 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.65 (3H, s), 4.05 (4H, t, J = 3.4 Hz), 5.91 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9.2, 1.7 Hz), 7.64 (1H, s), 7.71-7.83 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.14 (1H, s).
実施例18
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(ジエチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルスルファニル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン（102 mg）のTHF（3 mL）溶液にジエチルアミン（292 mg）を室温で加え、反応混合物を50 ℃で2時間撹拌した。減圧下溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (30 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (6H, t, J = 7.0 Hz), 3.83 (4H, q, J = 7.0 Hz), 5.91 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.35-7.47 (2H, m), 7.68-7.84 (2H, m), 7.94 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.16 (1H, s). Example 18
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (diethylamino) -1,3-thiazole-2 (5H ) -One (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylsulfanyl) -1,3-thiazole To a solution of -2 (5H) -one (102 mg) in THF (3 mL) was added diethylamine (292 mg) at room temperature, and the reaction mixture was stirred at 50 ° C for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (30 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.46 (6H, t, J = 7.0 Hz), 3.83 (4H, q, J = 7.0 Hz), 5.91 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.35-7.47 (2H, m), 7.68-7.84 (2H, m), 7.94 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.16 (1H, s).
実施例19
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 19
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-yl} methylidene) -4- (methylamino)- 1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-ブロモ-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.87 (2H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.96 (1H, s), 7.97 (1H, brs), 8.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.3 Hz). A) 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -5-bromo-2H-pyrazolo [3,4-b] pyridine The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6. It was.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.87 (2H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.96 (1H, s), 7.97 (1H, brs), 8.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.3 Hz).
B) 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボニトリル
　2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-ブロモ-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(1.11 g) のN-メチルピロリドン (13.1 mL) 溶液に、シアン化銅(I) (352 mg) を加えた。反応混合液を180 ℃で終夜撹拌した後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。水を加えた後、不溶物をセライトでろ別し、ろ液の有機相を分離した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (507.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.08 (2H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.14 (1H, s), 8.89 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.95 (1H, s), 9.03 (1H, d, J = 2.1 Hz). B) 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbonitrile 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl]- Copper (I) cyanide (352 mg) was added to a solution of 5-bromo-2H-pyrazolo [3,4-b] pyridine (1.11 g) in N-methylpyrrolidone (13.1 mL). The reaction mixture was stirred at 180 ° C. overnight, then cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate. After adding water, the insoluble matter was filtered off through celite, and the organic phase of the filtrate was separated. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (507.7 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.08 (2H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.14 (1H, s) , 8.89 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.95 (1H, s), 9.03 (1H, d, J = 2.1 Hz).
C) 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルバルデヒド
　2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボニトリル (507.7 mg)のトルエン (6.6 mL)溶液に、氷冷下、1M水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液 (2.06 mL) を滴下した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、クエン酸水溶液を滴下し、さらに30分間撹拌後、1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物を (99.2 mg) 得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.92 (2H, s), 7.58 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.99 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.23 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.12 (1H, s). C) 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl]- To a solution of 2H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbonitrile (507.7 mg) in toluene (6.6 mL) was added dropwise 1M diisobutylaluminum hydride toluene solution (2.06 mL) under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, an aqueous citric acid solution was added dropwise, the mixture was further stirred for 30 minutes, made basic with 1M aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (99.2 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.92 (2H, s), 7.58 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.99 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.23 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.12 (1H, s).
D) (5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 D) (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-yl} methylidene) -4- (methylamino ) -1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例20
4-(4-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-1H-インダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
　1H-インダゾール-4-カルバルデヒド (692.2 mg) のDMSO (5 mL) 溶液に炭酸リチウム  (700.5 mg) および4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (1.34 g)を加えた。反応混合物を100 ℃で6時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、4-(4-ホルミル-1H-インダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルおよび4-(4-ホルミル-2H-インダゾール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの混合物 (751.2 mg) を得た。
　本混合物 (369.7 mg) と4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(229.0 mg) のエタノール (5.9 mL) 溶液に、カリウム tert-ブトキシド (197.5 mg) を加えた。反応混合液を加熱還流下、30分間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、標題化合物 (59.5 mg)、 4-(4-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (14.7 mg) および4-(4-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-1H-インダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシミド酸 エチル (74.0 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.15 (3H, s), 7.47-7.57 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.1, 7.5 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.27 (1H, s), 8.44 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.67 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.74 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.65 (1H, brs). Example 20
4- (4-{(Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -1H-indazol-1-yl) -3- ( (Trifluoromethyl) benzonitrile 1H-indazole-4-carbaldehyde (692.2 mg) in DMSO (5 mL) solution in lithium carbonate (700.5 mg) and 4-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzonitrile (1.34 g) Was added. The reaction mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hours, poured into water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 4- (4-formyl-1H-indazol-1-yl) -3- (trifluoromethyl) benzo A mixture (751.2 mg) of nitrile and 4- (4-formyl-2H-indazol-2-yl) -3- (trifluoromethyl) benzonitrile was obtained.
To a solution of this mixture (369.7 mg) and 4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (229.0 mg) in ethanol (5.9 mL) was added potassium tert-butoxide (197.5 mg). . The reaction mixture was stirred for 30 minutes under heating to reflux, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (59.5 mg), 4- (4-{(Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) -3- (trifluoromethyl) benzonitrile (14.7 mg) and 4- (4- { (Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -1H-indazol-1-yl) -3- (trifluoromethyl) benzenecarboxy Ethyl midate (74.0 mg) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.15 (3H, s), 7.47-7.57 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.1, 7.5 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.27 (1H, s), 8.44 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.67 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.74 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.65 (1H, brs).
実施例21
4-(4-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
　1H-インダゾール-4-カルバルデヒド (692.2 mg) のDMSO (5 mL) 溶液に炭酸リチウム  (700.5 mg) および4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (1.34 g)を加えた。反応混合物を100 ℃で6時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、4-(4-ホルミル-1H-インダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルおよび4-(4-ホルミル-2H-インダゾール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの混合物 (751.2 mg) を得た。
　本混合物 (369.7 mg) と4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(229.0 mg) のエタノール (5.9 mL) 溶液に、カリウム tert-ブトキシド (197.5 mg) を加えた。反応混合液を加熱還流下、30分間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、標題化合物 (14.7 mg)、4-(4-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-1H-インダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (59.5 mg) および4-(4-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-1H-インダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシミド酸 エチル (74.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.11 (3H, s), 7.42 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.8, 7.1 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.06-8.16 (2H, m), 8.48 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.93 (1H, s), 9.52 (1H, brs). Example 21
4- (4-{(Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) -3- ( (Trifluoromethyl) benzonitrile 1H-indazole-4-carbaldehyde (692.2 mg) in DMSO (5 mL) solution in lithium carbonate (700.5 mg) and 4-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzonitrile (1.34 g) Was added. The reaction mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hours, poured into water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 4- (4-formyl-1H-indazol-1-yl) -3- (trifluoromethyl) benzo A mixture (751.2 mg) of nitrile and 4- (4-formyl-2H-indazol-2-yl) -3- (trifluoromethyl) benzonitrile was obtained.
To a solution of this mixture (369.7 mg) and 4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (229.0 mg) in ethanol (5.9 mL) was added potassium tert-butoxide (197.5 mg). . The reaction mixture was stirred for 30 minutes under heating to reflux, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (14.7 mg), 4- (4-{(Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -1H-indazol-1-yl) -3- (trifluoromethyl) benzonitrile (59.5 mg) and 4- (4- { (Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -1H-indazol-1-yl) -3- (trifluoromethyl) benzenecarboxy Ethyl midate (74.0 mg) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.11 (3H, s), 7.42 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.8, 7.1 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.06-8.16 (2H, m), 8.48 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.93 (1H, s), 9.52 (1H, brs).
実施例22
4-(4-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-1H-インダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシミド酸 エチル
　1H-インダゾール-4-カルバルデヒド (692.2 mg) のDMSO (5 mL) 溶液に炭酸リチウム  (700.5 mg) および4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (1.34 g)を加えた。反応混合物を100 ℃で6時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、4-(4-ホルミル-1H-インダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルおよび4-(4-ホルミル-2H-インダゾール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの混合物 (751.2 mg) を得た。
　本混合物 (369.7 mg) と4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(229.0 mg) のエタノール (5.9 mL) 溶液に、カリウム tert-ブトキシド (197.5 mg) を加えた。反応混合液を加熱還流下、30分間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、標題化合物(74.0 mg)、4-(4-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-1H-インダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (59.5 mg) および 4-(4-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (14.7 mg) を得た。 Example 22
4- (4-{(Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -1H-indazol-1-yl) -3- ( To a solution of ethyl trifluoromethyl) benzenecarboxymate 1H-indazole-4-carbaldehyde (692.2 mg) in DMSO (5 mL), lithium carbonate (700.5 mg) and 4-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzonitrile ( 1.34 g) was added. The reaction mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hours, poured into water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 4- (4-formyl-1H-indazol-1-yl) -3- (trifluoromethyl) benzo A mixture (751.2 mg) of nitrile and 4- (4-formyl-2H-indazol-2-yl) -3- (trifluoromethyl) benzonitrile was obtained.
To a solution of this mixture (369.7 mg) and 4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (229.0 mg) in ethanol (5.9 mL) was added potassium tert-butoxide (197.5 mg). . The reaction mixture was stirred for 30 minutes under heating to reflux, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (74.0 mg), 4- (4-{(Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -1H-indazol-1-yl) -3- (trifluoromethyl) benzonitrile (59.5 mg) and 4- (4- { (Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) -3- (trifluoromethyl) benzonitrile (14.7 mg) was obtained.
実施例23
(5Z)-4-(メチルアミノ)-5-({1-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インダゾール-4-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 23
(5Z) -4- (Methylamino) -5-({1- [2- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indazol-4-yl} methylidene) -1,3-thiazole-2 (5H)- on
A) 1-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インダゾール-4-カルバルデヒド
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.91 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 6.7, 2.8 Hz), 7.33-7.38 (2H, m), 7.48-7.61 (2H, m), 7.69-7.76 (2H, m), 8.79 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.25 (1H, s). A) 1- [2- (Trifluoromethyl) benzyl] -1H-indazole-4-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.91 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 6.7, 2.8 Hz), 7.33-7.38 (2H, m), 7.48-7.61 (2H, m), 7.69-7.76 (2H, m), 8.79 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.25 (1H, s).
B) (5Z)-4-(メチルアミノ)-5-({1-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インダゾール-4-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -4- (Methylamino) -5-({1- [2- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indazol-4-yl} methylidene) -1,3-thiazole-2 (5H ) -One The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例24
(5Z)-4-(メチルアミノ)-5-({1-[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-1H-インダゾール-4-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 24
(5Z) -4- (Methylamino) -5-({1- [2- (trifluoromethoxy) benzyl] -1H-indazol-4-yl} methylidene) -1,3-thiazole-2 (5H)- on
A) 1-[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-1H-インダゾール-4-カルバルデヒド
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.77 (2H, s), 6.90-6.98 (1H, m), 7.19 (1H, td, J = 7.1, 2.2 Hz), 7.30-7.36 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.4, 6.9 Hz), 7.68 (1H, td, J = 8.4, 0.9 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 6.9, 0.8 Hz), 8.76 (1H, d, J = 0.9 Hz), 10.25 (1H, s). A) 1- [2- (trifluoromethoxy) benzyl] -1H-indazole-4-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.77 (2H, s), 6.90-6.98 (1H, m), 7.19 (1H, td, J = 7.1, 2.2 Hz), 7.30-7.36 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.4, 6.9 Hz), 7.68 (1H, td, J = 8.4, 0.9 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 6.9, 0.8 Hz), 8.76 (1H, d, J = 0.9 Hz), 10.25 (1H, s).
B) (5Z)-4-(メチルアミノ)-5-({1-[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-1H-インダゾール-4-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -4- (Methylamino) -5-({1- [2- (trifluoromethoxy) benzyl] -1H-indazol-4-yl} methylidene) -1,3-thiazole-2 (5H ) -One The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例25
(5Z)-4-(メチルアミノ)-5-{[2-(ナフタレン-1-イルメチル)-2H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 25
(5Z) -4- (Methylamino) -5-{[2- (naphthalen-1-ylmethyl) -2H-indazol-5-yl] methylidene} -1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) 2-(ナフタレン-1-イルメチル)-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　1H-インダゾール-5-カルバルデヒド (307.1 mg) と炭酸カリウム (348.3 mg) のDMF (2.1 mL) 溶液に、1-(クロロメチル)ナフタレン(0.378 mL) を加えた。反応混合液を80 ℃で3時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (182.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.09 (2H, s), 7.43-7.58 (4H, m), 7.81-7.83 (2H, m), 7.89-7.98 (4H, m), 8.08 (1H, s), 9.94 (1H, s). A) 2- (Naphthalen-1-ylmethyl) -2H-indazole-5-carbaldehyde 1H-indazole-5-carbaldehyde (307.1 mg) and potassium carbonate (348.3 mg) in DMF (2.1 mL) (Chloromethyl) naphthalene (0.378 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours, poured into water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (182.0 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.09 (2H, s), 7.43-7.58 (4H, m), 7.81-7.83 (2H, m), 7.89-7.98 (4H, m), 8.08 (1H, s ), 9.94 (1H, s).
B) (5Z)-4-(メチルアミノ)-5-{[2-(ナフタレン-1-イルメチル)-2H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -4- (Methylamino) -5-{[2- (naphthalen-1-ylmethyl) -2H-indazol-5-yl] methylidene} -1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例26
(5Z)-5-{[2-(2-クロロベンジル)-2H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 26
(5Z) -5-{[2- (2-Chlorobenzyl) -2H-indazol-5-yl] methylidene} -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) 2-(2-クロロベンジル)-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例25の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.76 (2H, s), 7.20 (1H, dd, J = 7.5, 2.1 Hz), 7.24-7.37 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J = 7.5, 1.6 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 9.0, 0.6 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 8.20 (1H, s), 8.21 (1H, dd, J = 1.1, 1.1 Hz), 10.00 (1H, s). A) 2- (2-Chlorobenzyl) -2H-indazole-5-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 25.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.76 (2H, s), 7.20 (1H, dd, J = 7.5, 2.1 Hz), 7.24-7.37 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J = 7.5 , 1.6 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 9.0, 0.6 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 8.20 (1H, s), 8.21 (1H, dd, J = 1.1, 1.1 Hz), 10.00 (1H, s).
B) (5Z)-5-{[2-(2-クロロベンジル)-2H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -5-{[2- (2-Chlorobenzyl) -2H-indazol-5-yl] methylidene} -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例27
(5Z)-5-{[2-(2-フルオロベンジル)-2H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 27
(5Z) -5-{[2- (2-Fluorobenzyl) -2H-indazol-5-yl] methylidene} -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) 2-(2-フルオロベンジル)-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例25の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.69 (2H, s), 7.09-7.20 (2H, m), 7.28-7.44 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 8.20 (2H, s), 9.99 (1H, s). A) 2- (2-Fluorobenzyl) -2H-indazole-5-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 25.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.69 (2H, s), 7.09-7.20 (2H, m), 7.28-7.44 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.81 ( 1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 8.20 (2H, s), 9.99 (1H, s).
B) (5Z)-5-{[2-(2-フルオロベンジル)-2H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -5-{[2- (2-Fluorobenzyl) -2H-indazol-5-yl] methylidene} -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例28
2-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]ベンゾニトリル Example 28
2-[(5-{(Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) methyl] benzo Nitrile
A) 2-[(5-ホルミル-2H-インダゾール-2-イル)メチル]ベンゾニトリル
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.86 (2H, s), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.63 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.3 Hz), 7.72-7.80 (2H, m), 7.85 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 1.3, 0.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.02 (1H, s). A) 2-[(5-Formyl-2H-indazol-2-yl) methyl] benzonitrile The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.86 (2H, s), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.63 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.3 Hz), 7.72-7.80 (2H, m), 7.85 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 1.3, 0.8 Hz), 8.39 (1H , d, J = 0.8 Hz), 10.02 (1H, s).
B) 2-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]ベンゾニトリル
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) 2-[(5-{(Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) methyl Benzonitrile The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例29
3-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]ベンゾニトリル Example 29
3-[(5-{(Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) methyl] benzo Nitrile
A) 3-[(5-ホルミル-2H-インダゾール-2-イル)メチル]ベンゾニトリル
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.67 (2H, s), 7.46-7.56 (2H, m), 7.58 (1H, s), 7.65 (1H, ddd, J = 7.0, 1.7, 1.6 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 9.0, 0.6 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 9.0, 1.6 Hz), 8.20 (1H, s), 8.23 (1H, dd, J = 1.6, 0.9 Hz), 10.02 (1H, s). A) 3-[(5-Formyl-2H-indazol-2-yl) methyl] benzonitrile The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.67 (2H, s), 7.46-7.56 (2H, m), 7.58 (1H, s), 7.65 (1H, ddd, J = 7.0, 1.7, 1.6 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 9.0, 0.6 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 9.0, 1.6 Hz), 8.20 (1H, s), 8.23 (1H, dd, J = 1.6, 0.9 Hz), 10.02 (1H, s).
B) 3-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]ベンゾニトリル
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) 3-[(5-{(Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) methyl Benzonitrile The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例30
(5Z)-5-{[2-(2,3-ジクロロベンジル)-2H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 30
(5Z) -5-{[2- (2,3-Dichlorobenzyl) -2H-indazol-5-yl] methylidene} -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) 2-(2,3-ジクロロベンジル)-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.78 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.0, 7.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 9.2, 1.5 Hz), 8.16-8.29 (2H, m), 10.01 (1H, s). A) 2- (2,3-dichlorobenzyl) -2H-indazole-5-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.78 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.0, 7.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 9.2, 1.5 Hz), 8.16-8.29 (2H, m), 10.01 (1H, s ).
B) (5Z)-5-{[2-(2,3-ジクロロベンジル)-2H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -5-{[2- (2,3-Dichlorobenzyl) -2H-indazol-5-yl] methylidene} -4- (methylamino) -1,3-thiazole-2 (5H)- On The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例31
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-ピロリジン-1-イル-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 31
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-pyrrolidin-1-yl-1,3-thiazole-2 (5H) -ON
A) (5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-チオキソ-1,3-チアゾリジン-2-オン
　2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド (10.3 g) の酢酸 (80 mL) 溶液に4-チオキソ-1,3-チアゾリジン-2-オン (4.05 g) およびピペリジン (2.73 mL) を加えた。反応混合物を100 ℃で6時間撹拌後、室温に冷却した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (10.2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.02 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.1, 1.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.25-8.27 (1H, m), 8.82 (1H, s), 13.82 (1H, brs). A) (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-thioxo-1,3-thiazolidin-2-one 2-Thioxo-1,3-thiazolidine-2-one (2-mL, 4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde (10.3 g) in acetic acid (80 mL) 4.05 g) and piperidine (2.73 mL) were added. The reaction mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hours and then cooled to room temperature. The precipitate was collected by filtration and washed with ethyl acetate to obtain the title compound (10.2 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.02 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.1, 1.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.25-8.27 (1H, m), 8.82 (1H, s), 13.82 (1H, brs).
B) (5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルスルファニル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-チオキソ-1,3-チアゾリジン-2-オン(10.1 g) のDMF (150 mL) 溶液に炭酸カリウム (4.32 g) およびヨウ化メチル (2.05 mL) を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌後、析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (10.0 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 502.1. B) (5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylsulfanyl) -1,3-thiazole- 2 (5H) -one (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-thioxo-1,3-thiazolidine To a solution of 2-one (10.1 g) in DMF (150 mL) were added potassium carbonate (4.32 g) and methyl iodide (2.05 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hr, and the precipitate was collected by filtration and washed with ethyl acetate to give the title compound (10.0 g).
MS (ESI +): [M + H] + 502.1.
C) (5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-ピロリジン-1-イル-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルスルファニル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(1.5 g) のTHF (50 mL) 溶液にピロリジン(213 mg) を加え、室温下で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (770 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.81-2.15 (4H, m), 3.59-3.87 (2H, m), 3.97-4.16 (2H, m), 6.00 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 9.1, 1.7 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.77 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (2H, d, J = 4.7 Hz), 8.78 (1H, s). C) (5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-pyrrolidin-1-yl-1,3-thiazole -2 (5H) -one (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylsulfanyl) -1 Pyrrolidine (213 mg) was added to a solution of 1,3-thiazol-2 (5H) -one (1.5 g) in THF (50 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane) and recrystallized from ethyl acetate / heptane to obtain the title compound (770 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.81-2.15 (4H, m), 3.59-3.87 (2H, m), 3.97-4.16 (2H, m), 6.00 (2H, s), 7.17 (1H , d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 9.1, 1.7 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.77 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (2H, d, J = 4.7 Hz), 8.78 (1H, s).
実施例32
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルスルファニル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(40 mg) のTHF (1 mL) 溶液にモルホリン(28 mg) を加え55 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を60 ℃で空気を吹き付けて濃縮し得られた残渣をDMSOに溶解させ分取HPLCに付し精製した（カラム：YMC combiprep pro C18 RS、溶媒：10 mM NH4HCO3/MeCN）。得られた標題化合物を含む溶出液を60 ℃で空気を吹き付けて濃縮し標題化合物（7.9 mg）を得た。 Example 32
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-morpholin-4-yl-1,3-thiazole-2 (5H) -one (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylsulfanyl) -1,3 To a solution of -thiazol-2 (5H) -one (40 mg) in THF (1 mL) was added morpholine (28 mg), and the mixture was stirred at 55 ° C for 4 hours. The reaction mixture was concentrated by blowing air at 60 ° C., and the resulting residue was dissolved in DMSO and purified by preparative HPLC (column: YMC combiprep pro C18 RS, solvent: 10 mM NH 4 HCO 3 / MeCN). The obtained eluate containing the title compound was concentrated by blowing air at 60 ° C. to obtain the title compound (7.9 mg).
実施例33
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルスルファニル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(4.50 g) のTHF (30 mL) 溶液にピロリジン-3-オール (0.86 g) のTHF(10 mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン、およびNH、酢酸エチル/へキサン) で精製した後、ジエチルエーテルで洗浄し、酢酸エチル/ヘプタンで再結晶して標題化合物 (2.14 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.86-2.19 (2H, m), 3.62-4.57 (5H, m), 5.23 (1H, d, J = 10.6 Hz), 6.01 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.50-7.61 (1H, m), 7.69-7.86 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, s), 8.15 (1H, brs), 8.79 (1H, s). Example 33
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -1, 3-thiazol-2 (5H) -one (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylsulfanyl To a solution of) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (4.50 g) in THF (30 mL) was added a solution of pyrrolidin-3-ol (0.86 g) in THF (10 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane, NH, ethyl acetate / hexane), washed with diethyl ether, and recrystallized from ethyl acetate / heptane to give the title compound (2.14 g). It was.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.86-2.19 (2H, m), 3.62-4.57 (5H, m), 5.23 (1H, d, J = 10.6 Hz), 6.01 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.50-7.61 (1H, m), 7.69-7.86 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, s), 8.15 (1H, brs), 8.79 (1H, s).
実施例34
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルスルファニル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(1.50 g) の DMF (25 mL) とピリジン(5.00 mL) 溶液にアゼチジン-3-オール塩酸塩 (2.78 g) を加え、室温下で3 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取し、エタノールで洗浄し、固体を得た。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール) で精製し、アセトン/水から再結晶して標題化合物 (935 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.11 (1H, m), 4.39-4.86 (3H, m), 4.90-5.25 (1H, m), 6.00 (2H, s), 6.05 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 9.3, 1.7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.13 (2H, m), 8.79 (1H, s). Example 34
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -1 , 3-Thiazol-2 (5H) -one (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methyl Add azetidin-3-ol hydrochloride (2.78 g) to a solution of sulfanyl) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (1.50 g) in DMF (25 mL) and pyridine (5.00 mL) at room temperature. Stir for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the precipitate was collected by filtration and washed with ethanol to obtain a solid. The obtained solid was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / methanol) and recrystallized from acetone / water to give the title compound (935 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.11 (1H, m), 4.39-4.86 (3H, m), 4.90-5.25 (1H, m), 6.00 (2H, s), 6.05 (1H, d , J = 5.7 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 9.3, 1.7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.1 Hz ), 8.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.13 (2H, m), 8.79 (1H, s).
実施例35
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　4-チオキソ-1,3-チアゾリジン-2-オン (11 mg) のエタノール （0.5 mL） 溶液に3-アミノプロパン-1-オール (6 mg) およびトリエチルアミン （8 mg） を加え室温で6時間撹拌した後、2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド （30 mg） のエタノール （0.5 mL） 溶液およびカリウムtert-ブトキシド （9 mg） を加え80 ℃で5日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル （3 ｍＬ） および50%塩化アンモニウム水溶液 （2 ｍＬ） を加えて抽出し、有機層を上層フェーズセップチューブ （和光純薬製） により分取した。有機層を60 ℃で空気を吹き付けて濃縮し得られた残渣をDMSOに溶解させ分取HPLCに付し精製した （カラム：YMC combiprep pro C18 RS、溶媒：10 mM NH4HCO3/MeCN）。得られた標題化合物を含む溶出液を60 ℃で空気を吹き付けて濃縮し標題化合物 （8.4 mg） を得た。 Example 35
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-[(3-hydroxypropyl) amino] -1,3 -Thiazol-2 (5H) -one 4-Thioxo-1,3-thiazolidin-2-one (11 mg) in ethanol (0.5 mL) was added to 3-aminopropan-1-ol (6 mg) and triethylamine (8 mg] and stirred at room temperature for 6 hours, and then 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde (30 mg) in ethanol (0.5 mL) and potassium tert -Butoxide (9 mg) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 5 days. Ethyl acetate (3 mL) and 50% aqueous ammonium chloride solution (2 mL) were added to the reaction mixture for extraction, and the organic layer was separated by an upper phase sep tube (manufactured by Wako Pure Chemical Industries). The residue obtained by concentrating the organic layer by blowing air at 60 ° C. was dissolved in DMSO and purified by preparative HPLC (column: YMC combiprep pro C18 RS, solvent: 10 mM NH 4 HCO 3 / MeCN). The obtained eluate containing the title compound was concentrated by blowing air at 60 ° C. to obtain the title compound (8.4 mg).
実施例36
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-{[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]アミノ}-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルスルファニル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(1.50 g) のTHF (50 mL) 溶液に2-(2-アミノエトキシ)エタノール (314 mg) を加え、室温下で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチルとヘプタンから再結晶して標題化合物 (1.21 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.44-3.60 (4H, m), 3.67 (4H, s), 4.64 (1H, brs), 6.01 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 9.1, 1.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.96 (1H, s), 8.00-8.10 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.77 (1H, s), 9.44 (1H, brs). Example 36
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-{[2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] amino } -1,3-thiazol-2 (5H) -one (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4 2- (2-Aminoethoxy) ethanol (314 mg) was added to a solution of-(methylsulfanyl) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (1.50 g) in THF (50 mL), and 2 Stir for hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane) and recrystallized from ethyl acetate and heptane to obtain the title compound (1.21 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.44-3.60 (4H, m), 3.67 (4H, s), 4.64 (1H, brs), 6.01 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 9.1, 1.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.96 (1H, s), 8.00-8.10 (2H, m), 8.12 (1H , s), 8.77 (1H, s), 9.44 (1H, brs).
実施例37
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルスルファニル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン (1.5 g) をTHFに溶解し、プロパ-2-イン-1-アミン (0.958 mL) を加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (0.901 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.37 (1H, t, J = 2.5 Hz), 4.34 (2H, d, J = 2.5 Hz), 6.01 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 9.0, 1.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.98 (1H, s), 8.03-8.10 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.78 (1H, s), 9.78 (1H, s). Example 37
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (prop-2-yn-1-ylamino) -1 , 3-Thiazol-2 (5H) -one (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methyl Sulfanyl) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (1.5 g) was dissolved in THF, and prop-2-yn-1-amine (0.958 mL) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane) and recrystallized from ethyl acetate / heptane to give the title compound (0.901 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.37 (1H, t, J = 2.5 Hz), 4.34 (2H, d, J = 2.5 Hz), 6.01 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 9.0, 1.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.98 (1H, s), 8.03-8.10 (2H, m), 8.12 ( 1H, s), 8.78 (1H, s), 9.78 (1H, s).
実施例38
(5Z)-5-[(2-ベンジル-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 38
(5Z) -5-[(2-Benzyl-2H-indazol-5-yl) methylidene] -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) 2-ベンジル-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.63 (2H, s), 7.30-7.43 (5H, m), 7.74-7.86 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.19 (1H, dd, J = 1.1, 1.1 Hz), 9.99 (1H, s). A) 2-Benzyl-2H-indazole-5-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.63 (2H, s), 7.30-7.43 (5H, m), 7.74-7.86 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.19 (1H, dd, J = 1.1, 1.1 Hz), 9.99 (1H, s).
B) (5Z)-5-[(2-ベンジル-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -5-[(2-Benzyl-2H-indazol-5-yl) methylidene] -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one Step B of Example 3 The title compound was obtained in a similar manner to
実施例39
4-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル Example 39
4-[(5-{(Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) methyl]- 3- (Trifluoromethyl) benzonitrile
A) 4-[(5-ホルミル-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.90 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.74-7.82 (2H, m), 7.87 (1H, dd, J = 9.2, 1.3 Hz), 8.03 (1H, s), 8.26 (2H, s), 10.03 (1H, s). A) 4-[(5-Formyl-2H-indazol-2-yl) methyl] -3- (trifluoromethyl) benzonitrile The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.90 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.74-7.82 (2H, m), 7.87 (1H, dd, J = 9.2, 1.3 Hz), 8.03 (1H, s), 8.26 (2H, s), 10.03 (1H, s).
B) 4-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
　4-[(5-ホルミル-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (187.4 mg) と4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(111.1 mg) のエタノール (2.8 mL) 溶液に、カリウム tert-ブトキシド (93.6 mg) を加えた。反応混合液を加熱還流下で30分間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、エタノール/水から再結晶して、標題化合物 (81.2 mg)、酢酸エチル/メタノール/水から再結晶して、4-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシミド酸 エチル (56.5 mg) を得た。 B) 4-[(5-{(Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) methyl ] -3- (Trifluoromethyl) benzonitrile 4-[(5-Formyl-2H-indazol-2-yl) methyl] -3- (trifluoromethyl) benzonitrile (187.4 mg) and 4- (methylamino) To a solution of -1,3-thiazol-2 (5H) -one (111.1 mg) in ethanol (2.8 mL) was added potassium tert-butoxide (93.6 mg). The reaction mixture was stirred for 30 minutes under reflux with heating, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane), recrystallized from ethanol / water, recrystallized from the title compound (81.2 mg), ethyl acetate / methanol / water, and 4-[(5- {(Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) methyl] -3- (trifluoromethyl ) Ethyl benzenecarboxymate (56.5 mg) was obtained.
実施例40
4-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシミド酸 エチル
　4-[(5-ホルミル-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (187.4 mg) と4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(111.1 mg) のエタノール (2.8 mL) 溶液に、カリウム tert-ブトキシド (93.6 mg) を加えた。反応混合液を加熱還流下で30分間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/メタノール/水から再結晶して、標題化合物 (56.5 mg)、エタノール/水から再結晶して、4-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (81.2 mg) を得た。 Example 40
4-[(5-{(Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) methyl]- Ethyl 3- (trifluoromethyl) benzenecarboxymate 4-[(5-formyl-2H-indazol-2-yl) methyl] -3- (trifluoromethyl) benzonitrile (187.4 mg) and 4- (methylamino To a solution of) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (111.1 mg) in ethanol (2.8 mL) was added potassium tert-butoxide (93.6 mg). The reaction mixture was stirred for 30 minutes under reflux with heating, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane), recrystallized from ethyl acetate / methanol / water, recrystallized from the title compound (56.5 mg), ethanol / water, and 4-[(5- {(Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) methyl] -3- (trifluoromethyl ) Benzonitrile (81.2 mg) was obtained.
実施例41
(5Z)-4-(メチルアミノ)-5-[(2-{1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 41
(5Z) -4- (Methylamino) -5-[(2- {1- [2- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -2H-indazol-5-yl) methylidene] -1,3-thiazole- 2 (5H) -ON
A) 2-{1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 319.1. A) 2- {1- [2- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -2H-indazole-5-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6.
MS (ESI +): [M + H] + 319.1.
B) (5Z)-4-(メチルアミノ)-5-[(2-{1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -4- (Methylamino) -5-[(2- {1- [2- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -2H-indazol-5-yl) methylidene] -1,3- Thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例42
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-7-メトキシ-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 42
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -7-methoxy-2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3- Thiazole-2 (5H) -one
A) 5-ブロモ-7-メトキシ-1H-インダゾール
　4-ブロモ-2-メトキシ-6-メチルアニリン (4.86 g) を酢酸 (220 mL)に溶解し、亜硝酸ナトリウム (1.55 g) 水溶液 (5.5 mL) をゆっくりと滴下した。反応混合物を室温で5時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、残渣を１M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.01 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.99 (3H, s), 6.84 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.97 (1H, s), 10.23 (1H, brs). A) 5-Bromo-7-methoxy-1H-indazole 4-Bromo-2-methoxy-6-methylaniline (4.86 g) is dissolved in acetic acid (220 mL) and sodium nitrite (1.55 g) in water (5.5 mL) ) Was slowly added dropwise. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was basified with 1M aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane) to give the title compound (1.01 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.99 (3H, s), 6.84 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.97 (1H, s), 10.23 (1H, brs).
B) 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-ブロモ-7-メトキシ-2H-インダゾール
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.03 (3H, s), 5.87 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (1H, s), 7.95 (1H, s). B) 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -5-bromo-7-methoxy-2H-indazole The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4.03 (3H, s), 5.87 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (1H, s), 7.95 (1H, s).
C) 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-7-メトキシ-2H-インダゾール-5-カルボニトリル
　実施例19の工程Bと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 400.1. C) 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -7-methoxy-2H-indazole-5-carbonitrile The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 19.
MS (ESI +): [M + H] + 400.1.
D) 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-7-メトキシ-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-7-メトキシ-2H-インダゾール-5-カルボニトリル (439.3 mg)のトルエン (5.5 mL)溶液を-78 ℃に冷却し、1M水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液 (1.65 mL) を滴下した。反応混合物を-78 ℃で30分間撹拌した後、1M 塩酸をゆっくりと加え、さらに5分間撹拌後、1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物を (264.8 mg) 得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.10 (3H, s), 5.92 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.98 (1H, s), 8.17 (1H, s), 9.95 (1H, s). D) 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -7-methoxy-2H-indazole-5-carbaldehyde 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -7-methoxy- A solution of 2H-indazole-5-carbonitrile (439.3 mg) in toluene (5.5 mL) was cooled to −78 ° C., and 1M diisobutylaluminum hydride toluene solution (1.65 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 30 min, 1M hydrochloric acid was slowly added, and the mixture was further stirred for 5 min, basified with 1M aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (264.8 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4.10 (3H, s), 5.92 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.98 (1H, s), 8.17 (1H, s), 9.95 (1H, s).
E) (5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-7-メトキシ-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 E) (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -7-methoxy-2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1, 3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例43
(5Z)-5-{[2-(ビフェニル-2-イルメチル)-2H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 43
(5Z) -5-{[2- (Biphenyl-2-ylmethyl) -2H-indazol-5-yl] methylidene} -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) 2-(ビフェニル-2-イルメチル)-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.61 (2H, s), 7.25-7.30 (3H, m), 7.33 (1H, dd, J = 9.0, 1.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.3, 1.9 Hz), 7.41-7.49 (4H, m), 7.72-7.78 (2H, m), 7.81 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 8.15 (1H, s), 9.99 (1H, s). A) 2- (Biphenyl-2-ylmethyl) -2H-indazole-5-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.61 (2H, s), 7.25-7.30 (3H, m), 7.33 (1H, dd, J = 9.0, 1.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.3 , 1.9 Hz), 7.41-7.49 (4H, m), 7.72-7.78 (2H, m), 7.81 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 8.15 (1H, s), 9.99 (1H, s) .
B) (5Z)-5-{[2-(ビフェニル-2-イルメチル)-2H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -5-{[2- (Biphenyl-2-ylmethyl) -2H-indazol-5-yl] methylidene} -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例44
(5Z)-5-{[2-(2-ブロモベンジル)-2H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 44
(5Z) -5-{[2- (2-Bromobenzyl) -2H-indazol-5-yl] methylidene} -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) 2-(2-ブロモベンジル)-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.76 (2H, s), 7.16 (1H, dd, J = 7.7, 1.9 Hz), 7.20-7.37 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 8.18-8.23 (2H, m), 10.00 (1H, s). A) 2- (2-Bromobenzyl) -2H-indazole-5-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.76 (2H, s), 7.16 (1H, dd, J = 7.7, 1.9 Hz), 7.20-7.37 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.7 , 1.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 8.18-8.23 (2H, m), 10.00 (1H, s).
B) (5Z)-5-{[2-(2-ブロモベンジル)-2H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -5-{[2- (2-Bromobenzyl) -2H-indazol-5-yl] methylidene} -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例45
(5Z)-5-({2-[(4'-メトキシビフェニル-2-イル)メチル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　(5Z)-5-{[2-(2-ブロモベンジル)-2H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(77.8 mg)、(4-メトキシフェニル)ボロン酸 (33.2 mg) および炭酸セシウム (118.6 mg) をジメトキシエタン (0.73 mL) / 水 (0.18 mL) に懸濁し、アルゴン雰囲気下で[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体 (1:1) (14.9 mg) を加えた。反応混合液を加熱還流下で2.5時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。さらに、HPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、酢酸エチル/メタノール/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (33.1 mg) を得た。 Example 45
(5Z) -5-({2-[(4'-Methoxybiphenyl-2-yl) methyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazole-2 (5H) -one (5Z) -5-{[2- (2-bromobenzyl) -2H-indazol-5-yl] methylidene} -4- (methylamino) -1,3-thiazole-2 (5H) -On (77.8 mg), (4-methoxyphenyl) boronic acid (33.2 mg) and cesium carbonate (118.6 mg) were suspended in dimethoxyethane (0.73 mL) / water (0.18 mL), and [1, 1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex (1: 1) (14.9 mg) was added. The reaction mixture was stirred for 2.5 hours under reflux with heating, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane). Further, the mixture was fractionated by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)), a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained fraction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and recrystallized from ethyl acetate / methanol / hexane to give the title compound (33.1 mg).
実施例46
(5Z)-5-{[2-(2-tert-ブチルベンジル)-2H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 46
(5Z) -5-{[2- (2-tert-Butylbenzyl) -2H-indazol-5-yl] methylidene} -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) 2-(2-tert-ブチルベンジル)-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 5.94 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 7.36 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.5 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 7.74-7.87 (3H, m), 8.14 (1H, dd, J = 1.0 Hz), 9.97 (1H, s). A) 2- (2-tert-butylbenzyl) -2H-indazole-5-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.43 (9H, s), 5.94 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 7.36 ( 1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.5 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 7.74-7.87 (3H, m), 8.14 (1H, dd, J = 1.0 Hz), 9.97 (1H, s).
B) (5Z)-5-{[2-(2-tert-ブチルベンジル)-2H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -5-{[2- (2-tert-Butylbenzyl) -2H-indazol-5-yl] methylidene} -4- (methylamino) -1,3-thiazole-2 (5H)- On The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例47
(5Z)-5-[(2-{2-ヒドロキシ-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)[2-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸 (102.4 mg,) の THF (1.11 mL) 溶液を氷冷し、トリエチルアミン (0.0465 ml) およびイソブチル クロロホルマート (0.0433 ml) を滴下した。反応混合物を0 ℃で5分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム (25.2 mg) を加えた。さらに、0 ℃で1時間撹拌した後、メタノールを加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、標題化合物(3.5 mg) および 2-メチルプロピル(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセタート (16.0 mg) を得た。 Example 47
(5Z) -5-[(2- {2-hydroxy-1- [2- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -2H-indazol-5-yl) methylidene] -4- (methylamino) -1, 3-thiazol-2 (5H) -one (5-{(Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazole- A solution of 2-yl) [2- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid (102.4 mg,) in THF (1.11 mL) was ice-cooled, and triethylamine (0.0465 ml) and isobutyl chloroformate (0.0433 ml) were added dropwise. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 5 min, and sodium borohydride (25.2 mg) was added. After further stirring at 0 ° C. for 1 hour, methanol was added, and the mixture was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane and methanol / ethyl acetate), recrystallized from ethyl acetate / hexane, and the title compound (3.5 mg) and 2-methylpropyl (5-{(Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl ) [2- (trifluoromethyl) phenyl] acetate (16.0 mg) was obtained.
実施例48
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-メトキシ-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 48
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -3-methoxy-2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3- Thiazole-2 (5H) -one
A) メチル 3-({[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)-4-ニトロベンゾアート
　メチル 3-ホルミル-4-ニトロベンゾアート(860 mg) と1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン (1 g) のアセトニトリル (10 mL) 溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (3.0 g) を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、酢酸エチル/水を加え、有機層を分離した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.99 (3H, s), 4.06 (2H, s), 4.15 (2H, s), 7.76-7.86 (1H, m), 7.89 (2H, d, J = 4.3 Hz), 7.93-8.00 (1H, m), 8.03-8.18 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 1.7 Hz). A) Methyl 3-({[2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] amino} methyl) -4-nitrobenzoate Methyl 3-formyl-4-nitrobenzoate (860 mg) and 1- [2, Sodium triacetoxyborohydride (3.0 g) was added to a solution of 4-bis (trifluoromethyl) phenyl] methanamine (1 g) in acetonitrile (10 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, ethyl acetate / water was added, and the organic layer was separated. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (1.5 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ3.99 (3H, s), 4.06 (2H, s), 4.15 (2H, s), 7.76-7.86 (1H, m), 7.89 (2H, d, J = 4.3 Hz), 7.93-8.00 (1H, m), 8.03-8.18 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 1.7 Hz).
B) 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-メトキシ-2H-インダゾール-5-カルボン酸
　メチル 3-({[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)-4-ニトロベンゾアート (1.5 g) のメタノール (50 mL) 溶液に水酸化カリウム (2.5 g) を加えた。反応混合物を60℃で終夜撹拌後、酢酸エチル/飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (181 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.40 (3H, s), 5.69 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 9.3, 0.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 9.2, 1.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.10 (1H, s), 8.58 (1H, s), 12.70 (1H, brs). B) Methyl 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -3-methoxy-2H-indazole-5-carboxylate 3-({[2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] amino} To a solution of methyl) -4-nitrobenzoate (1.5 g) in methanol (50 mL) was added potassium hydroxide (2.5 g). The reaction mixture was stirred at 60 ° C. overnight, ethyl acetate / saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the organic layer was separated. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (181 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.40 (3H, s), 5.69 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 9.3, 0.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 9.2, 1.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.10 (1H, s), 8.58 (1H, s), 12.70 (1H, brs).
C) {2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-メトキシ-2H-インダゾール-5-イル}メタノール
　実施例47と同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.27 (3H, s), 4.50 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.13 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.67 (2H, s), 7.01 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 9.1, 1.3 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 10.2 Hz), 8.09 (1H, s). C) {2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -3-methoxy-2H-indazol-5-yl} methanol In the same manner as in Example 47, the title compound was obtained.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.27 (3H, s), 4.50 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.13 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.67 (2H, s) , 7.01 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 9.1, 1.3 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 10.2 Hz), 8.09 (1H, s).
D) 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-メトキシ-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　{2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-メトキシ-2H-インダゾール-5-イル}メタノール (50 mg) のジメチルスルホキシド (1 mL) 溶液に、デス－マーチン試薬 (79 mg) を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、酢酸エチル/飽和炭酸水素ナトリウム水溶液/飽和チオ硫酸ナトリウムを加え、有機層を分離した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (40 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.47 (3H, s), 5.70 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.40-7.54 (1H, m), 7.55-7.67 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.11 (1H, s), 8.72 (1H, s), 9.92 (1H, s). D) 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -3-methoxy-2H-indazole-5-carbaldehyde {2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -3-methoxy Dess-Martin reagent (79 mg) was added to a solution of -2H-indazol-5-yl} methanol (50 mg) in dimethyl sulfoxide (1 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, ethyl acetate / saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution / saturated sodium thiosulfate was added, and the organic layer was separated. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (40 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.47 (3H, s), 5.70 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.40-7.54 (1H, m), 7.55- 7.67 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.11 (1H, s), 8.72 (1H, s), 9.92 (1H, s).
E) (5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-メトキシ-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。 E) (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -3-methoxy-2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1, 3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step D of Example 1.
実施例49
(5Z)-5-({2-[3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 49
(5Z) -5-({2- [3-Chloro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazole-2 (5H) -ON
A) 2-[3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.89 (2H, q, J = 2.1 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 9.0, 0.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 8.19 (1H, s), 8.24 (1H, dd, J = 1.5, 0.8 Hz), 10.02 (1H, s). A) 2- [3-Chloro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.89 (2H, q, J = 2.1 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 9.0, 0.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 8.19 (1H, s), 8.24 (1H, dd, J = 1.5, 0.8 Hz), 10.02 (1H, s).
B) (5Z)-5-({2-[3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -5-({2- [3-Chloro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazole -2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例50
2-メチル-2-{2-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]フェニル}プロパンニトリル Example 50
2-Methyl-2- {2-[(5-{(Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazole-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazole- 2-yl) methyl] phenyl} propanenitrile
A) 2-メチル-2-(2-メチルフェニル)プロパンニトリル
　(2-メチルフェニル)アセトニトリル(14.6 g) をDMF (250 mL) に溶解し、氷冷下、カリウム-tert-ブトキシド (31.2 g) を加えた後、ヨウ化メチル (17.4 mL) を滴下した。反応混合物を0 ℃で3時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(14.5g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79 (6H, s), 2.65 (3H, s), 7.20-7.25 (3H, m), 7.28-7.33 (1H, m). A) 2-Methyl-2- (2-methylphenyl) propanenitrile (2-methylphenyl) acetonitrile (14.6 g) was dissolved in DMF (250 mL), and potassium-tert-butoxide (31.2 g) was cooled with ice. Then, methyl iodide (17.4 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours, poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (14.5 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.79 (6H, s), 2.65 (3H, s), 7.20-7.25 (3H, m), 7.28-7.33 (1H, m).
B) 2-(2-(ブロモメチル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル
　2-メチル-2-(2-メチルフェニル)プロパンニトリル (14.4 g) とN-ブロモスクシンイミド (19.3 g) を(トリフルオロメチル)ベンゼン（452 mL）に溶解し、2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル) (0.743 g) を加えた。反応混合液を80 ℃で2時間撹拌した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (21.4 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.86 (6H, s), 4.94 (2H, s), 7.31-7.38 (3H, m), 7.52-7.59 (1H, m). B) 2- (2- (Bromomethyl) phenyl) -2-methylpropanenitrile 2-methyl-2- (2-methylphenyl) propanenitrile (14.4 g) and N-bromosuccinimide (19.3 g) ) Dissolved in benzene (452 mL) and 2,2′-azobis (2-methylpropionitrile) (0.743 g) was added. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours, poured into a saturated aqueous sodium hydrogensulfite solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (21.4 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.86 (6H, s), 4.94 (2H, s), 7.31-7.38 (3H, m), 7.52-7.59 (1H, m).
C) 2-{2-[(5-ホルミル-2H-インダゾール-2-イル)メチル]フェニル}-2-メチルプロパンニトリル
　1H-インダゾール-5-カルバルデヒド(10.9 g) と炭酸カリウム (12.4 g) をDMF (74.6 mL) 溶解し、2-(2-(ブロモメチル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル (21.3 g) を加えた。反応混合液を室温で終夜撹拌した後、反応混合液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物 (2.94 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 304.2. C) 2- {2-[(5-Formyl-2H-indazol-2-yl) methyl] phenyl} -2-methylpropanenitrile 1H-indazole-5-carbaldehyde (10.9 g) and potassium carbonate (12.4 g) Was dissolved in DMF (74.6 mL), and 2- (2- (bromomethyl) phenyl) -2-methylpropanenitrile (21.3 g) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane), and the obtained solid was washed with diethyl ether to give the title compound (2.94 g).
MS (ESI +): [M + H] + 304.2.
D) 2-メチル-2-{2-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]フェニル}プロパンニトリル
　2-{2-[(5-ホルミル-2H-インダゾール-2-イル)メチル]フェニル}-2-メチルプロパンニトリル(2.34 g) と4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン (1.51 g) をエタノール (38.6 mL) に溶解し、カリウム tert-ブトキシド (1.30 g) を加えた。反応混合液を加熱還流下40分間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、エタノール/水から再結晶して標題化合物 (1.56 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.86 (6H, s), 3.07 (3H, s), 6.07 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.32 (1H, ddd, J = 7.9, 7.6, 1.3 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.40 (1H, s). D) 2-Methyl-2- {2-[(5-{(Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazole-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H- Indazol-2-yl) methyl] phenyl} propanenitrile 2- {2-[(5-formyl-2H-indazol-2-yl) methyl] phenyl} -2-methylpropanenitrile (2.34 g) and 4- (methyl Amino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (1.51 g) was dissolved in ethanol (38.6 mL), and potassium tert-butoxide (1.30 g) was added. The reaction mixture was stirred for 40 minutes under reflux with heating, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) and recrystallized from ethanol / water to give the title compound (1.56 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.86 (6H, s), 3.07 (3H, s), 6.07 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.32 ( 1H, ddd, J = 7.9, 7.6, 1.3 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.40 (1H, s).
実施例51
(5Z)-4-(メチルアミノ)-5-[(2-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 51
(5Z) -4- (Methylamino) -5-[(2-{[2- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] methyl} -2H-indazol-5-yl) methylidene] -1,3- Thiazole-2 (5H) -one
A) 3-(ブロモメチル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン
　実施例50の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.64 (2H, s), 7.53 (1H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7.9, 1.0 Hz), 8.64 (1H, dd, J = 4.6, 1.0 Hz). A) 3- (Bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) pyridine The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 50.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4.64 (2H, s), 7.53 (1H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7.9, 1.0 Hz), 8.64 (1H, dd, J = 4.6, 1.0 Hz).
B) 2-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.88 (2H, s), 7.42-7.56 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J = 9.0, 0.8 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 8.21-8.28 (2H, m), 8.67 (1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz), 10.02 (1H, s). B) 2-{[2- (Trifluoromethyl) pyridin-3-yl] methyl} -2H-indazole-5-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.88 (2H, s), 7.42-7.56 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J = 9.0, 0.8 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 9.0 , 1.5 Hz), 8.21-8.28 (2H, m), 8.67 (1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz), 10.02 (1H, s).
C) (5Z)-4-(メチルアミノ)-5-[(2-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 C) (5Z) -4- (Methylamino) -5-[(2-{[2- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] methyl} -2H-indazol-5-yl) methylidene] -1, 3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例52
メチル 2-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]ベンゾアート Example 52
Methyl 2-[(5-{(Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) methyl] Benzoart
A) メチル 2-[(5-ホルミル-2H-インダゾール-2-イル)メチル]ベンゾアート
　実施例25 の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.93 (3H, s), 6.09 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.42 (1H, ddd, J = 7.5, 7.5, 1.3 Hz), 7.50 (1H, ddd, J = 7.5, 7.5, 1.5 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 9.0, 0.6 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 1.3, 0.6 Hz), 8.31 (1H, s), 10.00 (1H, s). A) Methyl 2-[(5-formyl-2H-indazol-2-yl) methyl] benzoate The title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 25.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.93 (3H, s), 6.09 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.42 (1H, ddd, J = 7.5, 7.5 , 1.3 Hz), 7.50 (1H, ddd, J = 7.5, 7.5, 1.5 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 9.0, 0.6 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 1.3, 0.6 Hz), 8.31 (1H, s), 10.00 (1H, s).
B) メチル 2-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]ベンゾアート
　メチル 2-[(5-ホルミル-2H-インダゾール-2-イル)メチル]ベンゾアート (960.0 mg) と4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(517.4 mg) のメタノール (14 mL) 溶液に、カリウム tert-ブトキシド (445.5 mg) を加えた。反応混合液を加熱還流下3時間撹拌後、水を滴下後、沈殿物をろ取し、エタノールおよび酢酸エチルで洗浄して標題化合物の粗生成物 (835.0 mg) を得た。粗生成物 (61.7 mg) を酢酸エチル/メタノール/ヘキサンから再結晶して、標題化合物 (50.5 mg) を得た。 B) Methyl 2-[(5-{(Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) Methyl] benzoate methyl 2-[(5-formyl-2H-indazol-2-yl) methyl] benzoate (960.0 mg) and 4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one ( Potassium tert-butoxide (445.5 mg) was added to a solution of 517.4 mg) in methanol (14 mL). The reaction mixture was stirred with heating under reflux for 3 hr, water was added dropwise, and the precipitate was collected by filtration and washed with ethanol and ethyl acetate to give the title compound as a crude product (835.0 mg). The crude product (61.7 mg) was recrystallized from ethyl acetate / methanol / hexane to give the title compound (50.5 mg).
実施例53
2-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]安息香酸
　メチル 2-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]ベンゾアート (344.1 mg)のメタノール (4.23 mL) 溶液に2M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.847 mL) を加えた。反応混合物を50 ℃で7時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、残渣に1M 塩酸を加えて酸性とした。沈殿物をろ取し、酢酸エチル/メタノール/ヘキサンで洗浄して標題化合物 (245.6 mg) を得た。 Example 53
2-[(5-{(Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) methyl] benzoic acid Methyl 2-[(5-{(Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) methyl ] To a solution of benzoate (344.1 mg) in methanol (4.23 mL) was added 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.847 mL). After the reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 7 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was acidified with 1M hydrochloric acid. The precipitate was collected by filtration and washed with ethyl acetate / methanol / hexane to give the title compound (245.6 mg).
実施例54
(5Z)-4-(メチルアミノ)-5-[(2-{[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 54
(5Z) -4- (Methylamino) -5-[(2-{[1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl] methyl} -2H-indazol-5-yl) Methylidene] -1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) 2-{[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノール (586.1 mg, WO2008/141020 A1, 2008) のTHF (16 mL) 溶液を氷冷し、塩化チオニル (1.19 mL) をゆっくりと滴下した。反応混合液を室温までゆっくりと昇温した後、室温で終夜撹拌し、溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧下留去して粉末 (616.8 mg)を得た。得られた粉末 (302.6 mg) を用いて、実施例25の工程Aと同様の方法により標題化合物(249.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.92 (3H, s), 5.59 (2H, s), 7.53 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 8.18 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.00 (1H, s). A) 2-{[1-Methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl] methyl} -2H-indazole-5-carbaldehyde [1-methyl-3- (trifluoromethyl)- 1H-pyrazol-4-yl] methanol (586.1 mg, WO2008 / 141020 A1, 2008) in THF (16 mL) was ice-cooled, and thionyl chloride (1.19 mL) was slowly added dropwise. The reaction mixture was slowly warmed to room temperature and stirred overnight at room temperature, and the solvent and excess thionyl chloride were distilled off under reduced pressure to obtain a powder (616.8 mg). Using the obtained powder (302.6 mg), the title compound (249.8 mg) was obtained in the same manner as in Step A of Example 25.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.92 (3H, s), 5.59 (2H, s), 7.53 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 8.18 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.00 (1H, s).
B) (5Z)-4-(メチルアミノ)-5-[(2-{[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3 の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -4- (Methylamino) -5-[(2-{[1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl] methyl} -2H-indazole-5- Yl) methylidene] -1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例55
(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)[2-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸 Example 55
(5-{(Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) [2- (trifluoro Methyl) phenyl] acetic acid
A) メチル (5-ホルミル-2H-インダゾール-2-イル)[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセタート
　1H-インダゾール-5-カルバルデヒド (2.36 g) のDMF (81 mL) 溶液を氷冷し、60%水素化ナトリウム (776 mg) を加えた。反応混合物を0 ℃で10分間撹拌した後、ブロモ[2-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸 メチル (5.75 g、US6048893 A1, 2000、US6124343 A1, 2000) を滴下した。反応混合物を0 ℃で20分間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (858 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.85 (3H, s), 6.85 (1H, s), 7.57-7.66 (1H, m), 7.71 (1H, dd, J = 7.3 Hz), 7.76-7.86 (4H, m), 8.05 (1H, s), 8.17 (1H, s), 9.98 (1H, s). A) A solution of methyl (5-formyl-2H-indazol-2-yl) [2- (trifluoromethyl) phenyl] acetate 1H-indazole-5-carbaldehyde (2.36 g) in DMF (81 mL) was ice-cooled. 60% sodium hydride (776 mg) was added. After the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes, methyl bromo [2- (trifluoromethyl) phenyl] acetate (5.75 g, US6048893 A1, 2000, US6124343 A1, 2000) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 20 minutes, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (858 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.85 (3H, s), 6.85 (1H, s), 7.57-7.66 (1H, m), 7.71 (1H, dd, J = 7.3 Hz), 7.76-7.86 ( 4H, m), 8.05 (1H, s), 8.17 (1H, s), 9.98 (1H, s).
B) (5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)[2-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
　実施例52 の工程Bと同様の方法により、(5-ホルミル-2H-インダゾール-2-イル)[2-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸 メチルから標題化合物を得た。 B) (5-{(Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) [2- ( Trifluoromethyl) phenyl] acetic acid The title compound was obtained from methyl (5-formyl-2H-indazol-2-yl) [2- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid by a method similar to that of Example 52, Step B. .
実施例56
(5E)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(74.2 mg) をメタノール (80 mL) / アセトニトリル (80 mL) に溶解し、太陽光照射下に3日間静置した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣 (68 mg) をSFC (カラム：CHIRALPAK IA (商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール/アセトニトリル = 700/150/150) で遮光下分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(16.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.84 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 9.2, 1.5 Hz), 7.52 (1H, s), 7.65-7.73 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.67 (1H, s). Example 56
(5E) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazole-2 ( 5H) -one (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3- Thiazol-2 (5H) -one (74.2 mg) was dissolved in methanol (80 mL) / acetonitrile (80 mL) and allowed to stand under sunlight for 3 days. The solvent of the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, and the residue (68 mg) was removed from SFC (column: CHIRALPAK IA (trade name), 20 mmID × 250 mmL, manufactured by Daicel Chemical Industries, mobile phase: carbon dioxide / methanol / acetonitrile = 700. The title compound (16.0 mg) having a shorter retention time was obtained.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.84 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 9.2, 1.5 Hz), 7.52 (1H, s), 7.65-7.73 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.67 (1H, s).
実施例57
2-メチルプロピル (5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセタート
　(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)[2-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸 (102.4 mg,) の THF (1.11 mL) 溶液を氷冷し、トリエチルアミン (0.0465 ml) およびイソブチル クロロホルマート (0.0433 ml) を滴下した。反応混合物を0 ℃で5分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム (25.2 mg) を加えた。さらに、0 ℃で1時間撹拌した後、メタノールを加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、標題化合物(16.0 mg) および(5Z)-5-[(2-{2-ヒドロキシ-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン (3.5 mg)  を得た。 Example 57
2-methylpropyl (5-{(Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) [2 -(Trifluoromethyl) phenyl] acetate (5-{(Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazole-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazole-2 A solution of -yl) [2- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid (102.4 mg,) in THF (1.11 mL) was ice-cooled, and triethylamine (0.0465 ml) and isobutyl chloroformate (0.0433 ml) were added dropwise. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 5 min, and sodium borohydride (25.2 mg) was added. Further, after stirring at 0 ° C. for 1 hour, methanol was added, and the mixture was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane and methanol / ethyl acetate), recrystallized from ethyl acetate / hexane, and the title compound (16.0 mg) and (5Z) -5-[(2- {2-hydroxy-1- [2- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -2H-indazol-5-yl) methylidene] -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (3.5 mg) was obtained.
実施例58
2-(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
　(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)[2-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸 (190 mg)および1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール　アンモニウム塩 (94 mg)を DMF (2.07 mL)に溶解し、N1-((エチルイミノ)メチレン)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン 塩酸塩 (119 mg)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、1M 塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、1M 水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/メタノール/ヘキサンから再結晶して、標題化合物 (80 mg) を得た。 Example 58
2- (5-{(Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) -2- [ 2- (Trifluoromethyl) phenyl] acetamide (5-{(Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazole-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazole- 2-yl) [2- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid (190 mg) and 1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-1-ol ammonium salt (94 mg) in DMF (2.07 mL) And N 1 -((ethylimino) methylene) -N 3 , N 3 -dimethylpropane-1,3-diamine hydrochloride (119 mg) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, poured into 1M hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, 1M aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) and recrystallized from ethyl acetate / methanol / hexane to give the title compound (80 mg).
実施例59
2-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]ベンズアミド Example 59
2-[(5-{(Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) methyl] benzamide
A) メチル 2-{[5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2H-インダゾール-2-イル]メチル}ベンゾアート
　2-[(5-ホルミル-2H-インダゾール-2-イル)メチル]安息香酸 メチル (1.05 g) のトルエン (5 mL) 溶液にエチレングリコール (0.275 mL)とトシル酸1水和物 (34.0 mg)を加えた。反応混合物をDean-Starkトラップを用いて加熱還流下、終夜撹拌した後、さらにエチレングリコール(0.549 mL) を加え、3時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.765 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.93 (3H, s), 4.03-4.10 (2H, m), 4.14-4.22 (2H, m), 5.88 (1H, s), 6.07 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J = 7.4, 1.0 Hz), 7.32-7.47 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 0.8, 0.8 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 0.8 Hz). A) Methyl 2-{[5- (1,3-dioxolan-2-yl) -2H-indazol-2-yl] methyl} benzoate 2-[(5-formyl-2H-indazol-2-yl) methyl ] To a solution of methyl benzoate (1.05 g) in toluene (5 mL) were added ethylene glycol (0.275 mL) and tosylic acid monohydrate (34.0 mg). The reaction mixture was stirred overnight with heating using a Dean-Stark trap, and then ethylene glycol (0.549 mL) was added, followed by heating to reflux for 3 hours. The reaction mixture was cooled and purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (0.765 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.93 (3H, s), 4.03-4.10 (2H, m), 4.14-4.22 (2H, m), 5.88 (1H, s), 6.07 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J = 7.4, 1.0 Hz), 7.32-7.47 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 0.8, 0.8 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 0.8 Hz).
B) 2-{[5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2H-インダゾール-2-イル]メチル}安息香酸
　実施例53と同様の方法により標題化合物を得た。 B) 2-{[5- (1,3-Dioxolan-2-yl) -2H-indazol-2-yl] methyl} benzoic acid The title compound was obtained in the same manner as in Example 53.
C) 2-[(5-ホルミル-2H-インダゾール-2-イル)メチル]ベンズアミド
　2-{[5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2H-インダゾール-2-イル]メチル}安息香酸 (284 mg)および1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール　アンモニウム塩 (200 mg)を DMF (4.38 mL)に溶解し、N1-((エチルイミノ)メチレン)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン 塩酸塩 (252 mg)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、1M 塩酸を加え、さらに30分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (80.4 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.86 (2H, s), 7.28-7.34 (1H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 7.64-7.73 (2H, m), 7.81 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 1.1 Hz), 8.42 (1H, s), 10.00 (1H, s). C) 2-[(5-Formyl-2H-indazol-2-yl) methyl] benzamide 2-{[5- (1,3-dioxolan-2-yl) -2H-indazol-2-yl] methyl} benzoic acid Acid (284 mg) and 1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-1-ol ammonium salt (200 mg) dissolved in DMF (4.38 mL), N 1 -((ethylimino) methylene)- N 3 , N 3 -dimethylpropane-1,3-diamine hydrochloride (252 mg) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, 1M hydrochloric acid was added, the mixture was further stirred for 30 minutes, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (80.4 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.86 (2H, s), 7.28-7.34 (1H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 7.64-7.73 (2H, m), 7.81 (1H, dd , J = 9.0, 1.5 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 1.1 Hz), 8.42 (1H, s), 10.00 (1H, s).
D) 2-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]ベンズアミド
　実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。 D) 2-[(5-{(Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) methyl Benzamide The title compound was obtained in the same manner as in Step D of Example 1.
実施例60
(5Z)-5-({2-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 60
(5Z) -5-({2- [2- (1-hydroxy-1-methylethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazole- 2 (5H) -ON
A) 2-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　メチル 2-{[5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2H-インダゾール-2-イル]メチル}ベンゾアート (416.6 mg) のTHF (6.16 mL)溶液を氷冷し、1M 臭化メチルマグネシウムTHF溶液 (3.08 mL) を加えた。反応混合物を0 ℃で1時間撹拌した後、さらに、1M 臭化メチルマグネシウムTHF溶液 (3.08 mL) 加えた。反応混合物を1時間かけて室温まで昇温した後、1M 臭化メチルマグネシウムTHF溶液 (3.08 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。氷冷下で1M 塩酸を加えた後、室温で30分撹拌し、THFを減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物 (302.0 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 295.1. A) 2- [2- (1-Hydroxy-1-methylethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde methyl 2-{[5- (1,3-dioxolan-2-yl) -2H-indazole A solution of -2-yl] methyl} benzoate (416.6 mg) in THF (6.16 mL) was ice-cooled, and 1M methylmagnesium bromide THF solution (3.08 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hr, and further 1M methylmagnesium bromide THF solution (3.08 mL) was added. The reaction mixture was warmed to room temperature over 1 hour, 1M methylmagnesium bromide THF solution (3.08 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. 1M Hydrochloric acid was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. THF was evaporated under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was washed with diethyl ether to give the title compound (302.0 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 295.1.
B) (5Z)-5-({2-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -5-({2- [2- (1-hydroxy-1-methylethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3- Thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step D of Example 1.
実施例61
(5Z)-4-(メチルアミノ)-5-[(2-{(1S)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　(5Z)-4-(メチルアミノ)-5-[(2-{1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-1,3-チアゾール-2(5H)-オンのラセミ体 (110 mg) をSFC (カラム：CHIRALPAK IA (商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール/アセトニトリル = 750/125/125) で遮光下分取し、保持時間の小さい方の化合物をエタノール/水より再結晶して、標題化合物 (34.3 mg) を得た。保持時間の大きい方の化合物をエタノール/水より再結晶して、(5Z)-4-(メチルアミノ)-5-[(2-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン (36.7 mg) を得た。 Example 61
(5Z) -4- (Methylamino) -5-[(2-{(1S) -1- [2- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -2H-indazol-5-yl) methylidene] -1, 3-thiazol-2 (5H) -one (5Z) -4- (methylamino) -5-[(2- {1- [2- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -2H-indazol-5-yl ) Methylidene] -1,3-thiazol-2 (5H) -one racemate (110 mg) was converted to SFC (column: CHIRALPAK IA (trade name), 20 mmID × 250 mmL, manufactured by Daicel Chemical Industries, mobile phase: dioxide (Carbon / methanol / acetonitrile = 750/125/125) was collected in the dark, and the compound with the shorter retention time was recrystallized from ethanol / water to give the title compound (34.3 mg). The compound with the longer retention time is recrystallized from ethanol / water to give (5Z) -4- (methylamino) -5-[(2-{(1R) -1- [2- (trifluoromethyl) phenyl ] Ethyl} -2H-indazol-5-yl) methylidene] -1,3-thiazol-2 (5H) -one (36.7 mg) was obtained.
実施例62
(5Z)-4-(メチルアミノ)-5-[(2-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　(5Z)-4-(メチルアミノ)-5-[(2-{1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-1,3-チアゾール-2(5H)-オンのラセミ体 (110 mg) をSFC (カラム：CHIRALPAK IA (商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール/アセトニトリル = 750/125/125) で遮光下で分取し、保持時間の小さい方の化合物をエタノール/水より再結晶して、(5Z)-4-(メチルアミノ)-5-[(2-{(1S)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン (34.3 mg) を得た。保持時間の大きい方の化合物をエタノール/水より再結晶して、標題化合物  (36.7 mg) を得た。 Example 62
(5Z) -4- (Methylamino) -5-[(2-{(1R) -1- [2- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -2H-indazol-5-yl) methylidene] -1, 3-thiazol-2 (5H) -one (5Z) -4- (methylamino) -5-[(2- {1- [2- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -2H-indazol-5-yl ) Methylidene] -1,3-thiazol-2 (5H) -one racemate (110 mg) was converted to SFC (column: CHIRALPAK IA (trade name), 20 mmID × 250 mmL, manufactured by Daicel Chemical Industries, mobile phase: dioxide (Carbon / methanol / acetonitrile = 750/125/125) under light-shielding, and recrystallize the compound with the shorter retention time from ethanol / water to obtain (5Z) -4- (methylamino) -5- [(2-{(1S) -1- [2- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -2H-indazol-5-yl) methylidene] -1,3-thiazol-2 (5H) -one (34.3 mg ) The compound with the longer retention time was recrystallized from ethanol / water to obtain the title compound (36.7 mg).
実施例63
(5Z)-5-({2-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 63
(5Z) -5-({2- [4-Bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazole-2 (5H) -ON
A) 2-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により、4-ブロモ-1-(ブロモメチル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(WO2006/18725 A1, 2006) から標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 383.0. A) 2- [4-Bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde According to the same method as in steps A and B of Example 6, 4-bromo-1- (bromomethyl) The title compound was obtained from -2- (trifluoromethyl) benzene (WO2006 / 18725 A1, 2006).
MS (ESI +): [M + H] + 383.0.
B) (5Z)-5-({2-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -5-({2- [4-Bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazole -2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例64
(5Z)-4-(メチルアミノ)-5-({2-[2-(トリフルオロメチル)-4-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 64
(5Z) -4- (Methylamino) -5-({2- [2- (trifluoromethyl) -4-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methoxy} benzyl] -2H-indazol-5-yl} Methylidene) -1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) 2-(トリフルオロメチル)-4-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}安息香酸 メチル
　4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル) 安息香酸 メチル (6.98 g, EP2243779 A1, 2010) および炭酸セシウム (11.4 g) のアセトニトリル (70 mL) 溶液に{2-[(クロロメトキシ)メトキシ]エチル}(トリメチル)シラン (6.17 mL) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (10.7 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.01 (9H, s), 0.95 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.76 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.92 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.24 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.7 Hz). A) Methyl 2- (trifluoromethyl) -4-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methoxy} benzoate Methyl 4-hydroxy-2- (trifluoromethyl) benzoate (6.98 g, EP2243779 A1, 2010) and {2-[(Chloromethoxy) methoxy] ethyl} (trimethyl) silane (6.17 mL) was added to a solution of cesium carbonate (11.4 g) in acetonitrile (70 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate. The solution was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (10.7 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.01 (9H, s), 0.95 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.76 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.92 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.24 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.7 Hz).
B) [2-(トリフルオロメチル)-4-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル]メタノール
　水素化リチウムアルミニウム (2.90 g) のTHF (153 mL) 懸濁液を-78 ℃に冷却し、2-(トリフルオロメチル)-4-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}安息香酸 メチル (10.7 g) のTHF (30 mL) 溶液を20分間かけてゆっくりと滴下した。反応混合物を2時間かけて室温までゆっくりと昇温した後、室温で30分間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル (200 mL) で希釈し、氷冷下で水 (3 mL) をゆっくりと滴下した後、4M 水酸化ナトリウム水溶液 (3 mL)、さらに、水 (9 mL) を滴下した。得られた反応混合物を室温で2時間激しく撹拌した後、沈殿物をろ別し、母液を減圧下濃縮して標題化合物  (6.83 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.01 (9H, s), 0.96 (2H, t, J = 8.3 Hz), 1.76 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.76 (2H, t, J = 8.3 Hz), 4.81 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.25 (2H, s), 7.24 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.5 Hz). B) [2- (Trifluoromethyl) -4-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methoxy} phenyl] methanol A suspension of lithium aluminum hydride (2.90 g) in THF (153 mL) cooled to -78 ° C Then, a solution of methyl 2- (trifluoromethyl) -4-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methoxy} benzoate (10.7 g) in THF (30 mL) was slowly added dropwise over 20 minutes. The reaction mixture was slowly warmed to room temperature over 2 hours and then stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with diethyl ether (200 mL), water (3 mL) was slowly added dropwise under ice-cooling, 4M aqueous sodium hydroxide solution (3 mL), and water (9 mL) were further added dropwise. The resulting reaction mixture was stirred vigorously at room temperature for 2 hours, the precipitate was filtered off, and the mother liquor was concentrated under reduced pressure to give the title compound (6.83 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.01 (9H, s), 0.96 (2H, t, J = 8.3 Hz), 1.76 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.76 (2H, t, J = 8.3 Hz), 4.81 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.25 (2H, s), 7.24 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.5 Hz).
C) (2-{[4-(ブロモメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メトキシ}エチル)(トリメチル)シラン
　[2-(トリフルオロメチル)-4-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル]メタノール (6.83 g) とトリフェニルホスフィン (6.67 g)のDMF (106 mL) 溶液にN-ブロモスクシンイミド (4.52 g) を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (6.23 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.02 (9H, s), 0.93 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.73 (2H, t, J = 8.3 Hz), 4.59 (2H, s), 5.22 (2H, s), 7.18 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz). C) (2-{[4- (Bromomethyl) -3- (trifluoromethyl) phenoxy] methoxy} ethyl) (trimethyl) silane [2- (trifluoromethyl) -4-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] M-methoxy} phenyl] methanol (6.83 g) and triphenylphosphine (6.67 g) in DMF (106 mL) were added with N-bromosuccinimide (4.52 g). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, poured into a saturated aqueous sodium hydrogensulfite solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (6.23 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ -0.02 (9H, s), 0.93 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.73 (2H, t, J = 8.3 Hz), 4.59 (2H, s), 5.22 (2H, s), 7.18 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz).
D) 2-[2-(トリフルオロメチル)-4-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 451.2. D) 2- [2- (Trifluoromethyl) -4-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methoxy} benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde By a method similar to that in steps A and B of Example 6. The title compound was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 451.2.
E) (5Z)-4-(メチルアミノ)-5-({2-[2-(トリフルオロメチル)-4-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 E) (5Z) -4- (Methylamino) -5-({2- [2- (trifluoromethyl) -4-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methoxy} benzyl] -2H-indazole-5- Il} methylidene) -1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例65
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルスルファニル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(300 mg) のDMF (10 mL) とピリジン (1 mL) の混合溶液にピペリジン-3-オール 塩酸塩 (826 mg) を室温で加え、60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ取した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶することにより標題化合物 (65 mg) を得た。 Example 65
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (3-hydroxypiperidin-1-yl) -1, 3-thiazol-2 (5H) -one (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylsulfanyl Piperidin-3-ol hydrochloride (826 mg) was added to a mixed solution of) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (300 mg) in DMF (10 mL) and pyridine (1 mL) at room temperature, Stir at 60 ° C. overnight. The reaction mixture was diluted with water and ethyl acetate and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and collected by filtration. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate / heptane to obtain the title compound (65 mg).
実施例66
(5Z)-4-アゼチジン-1-イル-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルスルファニル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(300 mg) とトリエチルアミン (61 mg) のTHF (5 mL) 溶液にアゼチジン (34 mg) を室温下で加えた。室温で2時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製後、ヘプタン/酢酸エチルから再結晶して標題化合物 (170 mg) を得た。 Example 66
(5Z) -4-azetidin-1-yl-5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1,3-thiazole-2 (5H) -one (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylsulfanyl) -1,3 To a solution of -thiazol-2 (5H) -one (300 mg) and triethylamine (61 mg) in THF (5 mL) was added azetidine (34 mg) at room temperature. After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) and recrystallized from heptane / ethyl acetate to give the title compound (170 mg).
実施例67
4-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)安息香酸 メチル Example 67
4-[(5-{(Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) methyl]- Methyl 3- (trifluoromethyl) benzoate
A) 4-[(5-ホルミル-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル) 安息香酸 メチル
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により、4-(ブロモメチル)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸 メチル (WO2010/92489 A1, 2010) から標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 363.1. A) 4-[(5-Formyl-2H-indazol-2-yl) methyl] -3- (trifluoromethyl) methyl benzoate 4- (Bromomethyl) by a method similar to that in Steps A and B of Example 6. The title compound was obtained from methyl -3- (trifluoromethyl) benzoate (WO2010 / 92489 A1, 2010).
MS (ESI +): [M + H] + 363.1.
B) 4-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)安息香酸 メチル
　実施例52の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (269.8 mg) および4-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)安息香酸 (119.7 mg) を得た。 B) 4-[(5-{(Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) methyl ] -3- (Trifluoromethyl) methyl benzoate By a method similar to that in Example 52, Step B, the title compound (269.8 mg) and 4-[(5-{(Z)-[4- (methylamino)- 2-Oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) methyl] -3- (trifluoromethyl) benzoic acid (119.7 mg) was obtained.
実施例68
4-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
　実施例52の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (119.7 mg) および4-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)安息香酸 メチルを得た。 Example 68
4-[(5-{(Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) methyl]- 3- (Trifluoromethyl) benzoic acid In the same manner as in Step B of Example 52, the title compound (119.7 mg) and 4-[(5-{(Z)-[4- (methylamino) -2-oxo Methyl-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) methyl] -3- (trifluoromethyl) benzoate was obtained.
実施例69
(5Z)-4-(メチルアミノ)-5-[(2-{[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 69
(5Z) -4- (Methylamino) -5-[(2-{[4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] methyl} -2H-indazol-5-yl) methylidene] -1,3- Thiazole-2 (5H) -one
A) 2-{[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　1H-インダゾール-5-カルバルデヒド (552.0 mg) と炭酸カリウム (1.31 g) のDMF (3.78 mL) 溶液に、3-(クロロメチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン 塩酸塩 (964 mg, US5756497 A1, 1998) を加えた。反応混合液を80 ℃で2時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (331 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 306.0. A) of 2-{[4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] methyl} -2H-indazole-5-carbaldehyde 1H-indazole-5-carbaldehyde (552.0 mg) and potassium carbonate (1.31 g) 3- (Chloromethyl) -4- (trifluoromethyl) pyridine hydrochloride (964 mg, US5756497 A1, 1998) was added to the DMF (3.78 mL) solution. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours, poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (331 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 306.0.
B) (5Z)-4-(メチルアミノ)-5-[(2-{[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -4- (Methylamino) -5-[(2-{[4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] methyl} -2H-indazol-5-yl) methylidene] -1, 3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例70
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルスルファニル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(300 mg)、トリエチルアミン (134 mg) および3-メチルピロリジン-3-オール (121 mg) のTHF (5 mL) 溶液にヨウ素 (168 mg) を室温下で加えた。反応混合物を60 ℃で終夜反応させた後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製後、ヘプタン/酢酸エチルから再結晶して標題化合物 (69 mg) を得た。 Example 70
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (3-hydroxy-3-methylpyrrolidin-1-yl ) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4 Iodine in a solution of-(methylsulfanyl) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (300 mg), triethylamine (134 mg) and 3-methylpyrrolidin-3-ol (121 mg) in THF (5 mL) (168 mg) was added at room temperature. After the reaction mixture was reacted at 60 ° C. overnight, a saturated aqueous sodium thiosulfate solution and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) and recrystallized from heptane / ethyl acetate to give the title compound (69 mg).
実施例71
1-{2-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]フェニル}シクロプロパンカルボニトリル Example 71
1- {2-[(5-{(Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) Methyl] phenyl} cyclopropanecarbonitrile
A) 1-(2-メチルフェニル)シクロプロパンカルボニトリル
　(2-メチルフェニル)アセトニトリル(2.06 g) のDMSO (79 mL) 溶液を氷冷し、65%水素化ナトリウム (1.50 g) を氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下で20分間撹拌し、1,2-ジブロモエタン(3.45 g) を加え、室温までゆっくりと昇温し、2時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.215 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.37 (2H, m), 1.63-1.71 (2H, m), 2.55 (3H, s), 7.09-7.42 (4H, m). A) 1- (2-Methylphenyl) cyclopropanecarbonitrile (2-methylphenyl) acetonitrile (2.06 g) in DMSO (79 mL) was ice-cooled and 65% sodium hydride (1.50 g) was ice-cooled. added. The reaction mixture was stirred for 20 minutes under ice-cooling, 1,2-dibromoethane (3.45 g) was added, the temperature was slowly raised to room temperature, the mixture was stirred for 2 hours, poured into water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.215 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.22-1.37 (2H, m), 1.63-1.71 (2H, m), 2.55 (3H, s), 7.09-7.42 (4H, m).
B) 1-[2-(ブロモメチル)フェニル]シクロプロパンカルボニトリル
　実施例50の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48-1.54 (2H, m), 1.71-1.76 (2H, m), 4.82 (2H, s), 7.10-7.65 (4H, m). B) 1- [2- (Bromomethyl) phenyl] cyclopropanecarbonitrile The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 50.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.48-1.54 (2H, m), 1.71-1.76 (2H, m), 4.82 (2H, s), 7.10-7.65 (4H, m).
C) 1-{2-[(5-ホルミル-2H-インダゾール-2-イル)メチル]フェニル}シクロプロパンカルボニトリル
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 302.1. C) 1- {2-[(5-Formyl-2H-indazol-2-yl) methyl] phenyl} cyclopropanecarbonitrile The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6.
MS (ESI +): [M + H] + 302.1.
D) 1-{2-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]フェニル}シクロプロパンカルボニトリル
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 D) 1- {2-[(5-{(Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazole-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazole-2- Yl) methyl] phenyl} cyclopropanecarbonitrile The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例72
(5Z)-5-({2-[4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 72
(5Z) -5-({2- [4-Methoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazole-2 (5H) -ON
A) 2-[4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　2-[2-(トリフルオロメチル)-4-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド (2.57 g) のTHF (173 mL) /メタノール (173 mL) 溶液に濃硫酸 (6.4 mL) のメタノール (173 mL) 溶液を滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (0.839 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 321.0. A) 2- [4-Hydroxy-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde 2- [2- (trifluoromethyl) -4-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methoxy } Benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde (2.57 g) in THF (173 mL) / methanol (173 mL) was added dropwise with a solution of concentrated sulfuric acid (6.4 mL) in methanol (173 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) and washed with diisopropyl ether to give the title compound (0.839 g).
MS (ESI +): [M + H] + 321.0.
B) 2-[4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例31の工程Bと同様の方法により、2-[4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒドから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 335.0. B) 2- [4-Methoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde In the same manner as in Step B of Example 31, 2- [4-hydroxy-2- (tri Fluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde gave the title compound.
MS (ESI +): [M + H] + 335.0.
C) (5Z)-5-({2-[4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 C) (5Z) -5-({2- [4-Methoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazole -2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例73
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
　4-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)安息香酸 (90.9 mg)、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール (26.4 mg) および1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール (40.0 mg)を DMA (0.987 mL)に溶解し、N1-((エチルイミノ)メチレン)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン 塩酸塩 (56.8 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、水を滴下して生じた沈殿物をろ取し、酢酸エチル/メタノール/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (78 mg) を得た。 Example 73
N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -4-[(5-{(Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazole-5 (2H) -ylidene] methyl } -2H-indazol-2-yl) methyl] -3- (trifluoromethyl) benzamide 4-[(5-{(Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazole- 5 (2H) -Ilidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) methyl] -3- (trifluoromethyl) benzoic acid (90.9 mg), 1-amino-2-methylpropan-2-ol (26.4 mg ) And 1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-1-ol (40.0 mg) in DMA (0.987 mL) and dissolved in N 1 -((ethylimino) methylene) -N 3 , N 3- Dimethylpropane-1,3-diamine hydrochloride (56.8 mg) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hr, water was added dropwise and the resulting precipitate was collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate / methanol / hexane to give the title compound (78 mg).
実施例74
(5Z)-5-({2-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 74
(5Z) -5-({2- [4-Fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazole-2 (5H) -ON
A) 2-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 323.0. A) 2- [4-Fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6.
MS (ESI +): [M + H] + 323.0.
B) (5Z)-5-({2-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -5-({2- [4-Fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazole -2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例75
(5Z)-5-({2-[4-(シクロプロピルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 75
(5Z) -5-({2- [4- (Cyclopropylmethoxy) -2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3 -Thiazole-2 (5H) -one
A) 2-[4-(シクロプロピルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　2-[4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド (92.3 mg)および炭酸カリウム (80.0 mg) のDMF (1.44 mL) 溶液に(ブロモメチル)シクロプロパン(0.028 mL) を加えた。反応混合物を80 ℃で終夜撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (103.2 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 375.1. A) 2- [4- (Cyclopropylmethoxy) -2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde 2- [4-hydroxy-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H- (Bromomethyl) cyclopropane (0.028 mL) was added to a DMF (1.44 mL) solution of indazole-5-carbaldehyde (92.3 mg) and potassium carbonate (80.0 mg). The reaction mixture was stirred at 80 ° C. overnight, poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (103.2 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 375.1.
B) (5Z)-5-({2-[4-(シクロプロピルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -5-({2- [4- (Cyclopropylmethoxy) -2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1 , 3-Thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例76
(5Z)-5-({2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 76
(5Z) -5-({2- [4- (2-hydroxyethoxy) -2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1, 3-Thiazole-2 (5H) -one
A) 2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例75の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 365.1. A) 2- [4- (2-hydroxyethoxy) -2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Step 75 of Example 75.
MS (ESI +): [M + H] + 365.1.
B) (5Z)-5-({2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -5-({2- [4- (2-hydroxyethoxy) -2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino)- 1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例77
(5Z)-4-(メチルアミノ)-5-({2-[4-(1-メチルエトキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-イミダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 77
(5Z) -4- (Methylamino) -5-({2- [4- (1-methylethoxy) -2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-imidazol-5-yl} methylidene) -1, 3-Thiazole-2 (5H) -one
A) 2-[4-(1-メチルエトキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例75の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 363.1. A) 2- [4- (1-Methylethoxy) -2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Step 75 of Example 75.
MS (ESI +): [M + H] + 363.1.
B) (5Z)-4-(メチルアミノ)-5-({2-[4-(1-メチルエトキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-イミダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -4- (Methylamino) -5-({2- [4- (1-methylethoxy) -2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-imidazol-5-yl} methylidene)- 1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例78
{4-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ}アセトニトリル Example 78
{4-[(5-{(Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) methyl] -3- (trifluoromethyl) phenoxy} acetonitrile
A) {4-[(5-ホルミル-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ}アセトニトリル
　実施例75の工程Aと同様の方法により、クロロアセトニトリルから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 360.1. A) {4-[(5-Formyl-2H-indazol-2-yl) methyl] -3- (trifluoromethyl) phenoxy} acetonitrile The title compound was obtained from chloroacetonitrile by a method similar to Example 75, step A. Obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 360.1.
B) {4-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ}アセトニトリル
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) {4-[(5-{(Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) [Methyl] -3- (trifluoromethyl) phenoxy} acetonitrile The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例79
(5Z)-5-({2-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 79
(5Z) -5-({2- [4-Chloro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazole-2 (5H) -ON
A) 2-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 339.1. A) 2- [4-Chloro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6.
MS (ESI +): [M + H] + 339.1.
B) (5Z)-5-({2-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -5-({2- [4-Chloro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazole -2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例80
(5Z)-4-(メチルアミノ)-5-{[2-(2-メチルベンジル)-2H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 80
(5Z) -4- (Methylamino) -5-{[2- (2-methylbenzyl) -2H-indazol-5-yl] methylidene} -1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) 2-(2-メチルベンジル)-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29 (3H, s), 5.65 (2H, s), 7.17-7.19 (1H, m), 7.23-7.27 (2H, s), 7.31-7.33 (1H, m), 7.77-7.83 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.15(1H, s), 9.98 (1H, s). A) 2- (2-Methylbenzyl) -2H-indazole-5-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.29 (3H, s), 5.65 (2H, s), 7.17-7.19 (1H, m), 7.23-7.27 (2H, s), 7.31-7.33 (1H, m ), 7.77-7.83 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.15 (1H, s), 9.98 (1H, s).
B) (5Z)-4-(メチルアミノ)-5-{[2-(2-メチルベンジル)-2H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -4- (Methylamino) -5-{[2- (2-methylbenzyl) -2H-indazol-5-yl] methylidene} -1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step D of Example 1.
実施例81
(5Z)-5-{[2-(2-エチルベンジル)-2H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 81
(5Z) -5-{[2- (2-Ethylbenzyl) -2H-indazol-5-yl] methylidene} -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) 2-(2-エチルベンジル)-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.66 (2H, q, J = 7.2 Hz) 5.67 (2H, s), 7.18-7.39 (4H, m), 7.77-7.82 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.15 (1H, s), 9.97 (1H, s). A) 2- (2-Ethylbenzyl) -2H-indazole-5-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.66 (2H, q, J = 7.2 Hz) 5.67 (2H, s), 7.18-7.39 (4H, m), 7.77-7.82 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.15 (1H, s), 9.97 (1H, s).
B) (5Z)-5-{[2-(2-エチルベンジル)-2H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -5-{[2- (2-Ethylbenzyl) -2H-indazol-5-yl] methylidene} -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step D of Example 1.
実施例82
(5Z)-4-(メチルアミノ)-5-({2-[2-(1-メチルエチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 82
(5Z) -4- (Methylamino) -5-({2- [2- (1-methylethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1,3-thiazole-2 (5H) -on
A) 2-[2-(1-メチルエチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.13-3.16 (1H, m), 5.70 (2H, s), 7.20-7.26 (2H, m), 7.40-7.41 (2H, m), 7.77-7.83 (2H , m), 7.90 (1H ,s), 8.14 (1H ,s), 9.97 (1H, s). A) 2- [2- (1-Methylethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde In the same manner as in Steps A and B of Example 6, the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.13 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.13-3.16 (1H, m), 5.70 (2H, s), 7.20-7.26 (2H, m), 7.40- 7.41 (2H, m), 7.77-7.83 (2H, m), 7.90 (1H, s), 8.14 (1H, s), 9.97 (1H, s).
B) (5Z)-4-(メチルアミノ)-5-({2-[2-(1-メチルエチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -4- (Methylamino) -5-({2- [2- (1-methylethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1,3-thiazole-2 ( 5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step D of Example 1.
実施例83
(5Z)-5-{[2-(2-メトキシベンジル)-2H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 83
(5Z) -5-{[2- (2-Methoxybenzyl) -2H-indazol-5-yl] methylidene} -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) 2-(2-メトキシベンジル)-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.87 (3H, s), 5.64 (2H, s), 6.93-6.98 (2H, m), 7.23-7.25 (1H, m), 7.33-7.36 (1H, m) , 7.77-7.78 (2H, m), 8.14 (1H, s), 8.18 (1H, s), 9.97 (1H, s). A) 2- (2-methoxybenzyl) -2H-indazole-5-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.87 (3H, s), 5.64 (2H, s), 6.93-6.98 (2H, m), 7.23-7.25 (1H, m), 7.33-7.36 (1H, m ), 7.77-7.78 (2H, m), 8.14 (1H, s), 8.18 (1H, s), 9.97 (1H, s).
B) (5Z)-5-{[2-(2-メトキシベンジル)-2H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -5-{[2- (2-Methoxybenzyl) -2H-indazol-5-yl] methylidene} -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step D of Example 1.
実施例84
(5Z)-5-({2-[3-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 84
(5Z) -5-({2- [3-Bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazole-2 (5H) -ON
A) 1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン
　実施例50の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.65 (2H, q, J = 1.5 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.9, 7.7 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.9 Hz). A) 1-Bromo-3- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene The title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 50.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4.65 (2H, q, J = 1.5 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.9, 7.7 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.9 Hz).
B) 2-[3-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 383.0. B) 2- [3-Bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6.
MS (ESI +): [M + H] + 383.0.
C) (5Z)-5-({2-[3-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 C) (5Z) -5-({2- [3-Bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazole -2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例85
(5Z)-4-(メチルアミノ)-5-({2-[3-チオフェン-2-イル-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 85
(5Z) -4- (Methylamino) -5-({2- [3-thiophen-2-yl-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1,3 -Thiazole-2 (5H) -one
A) 2-[3-チオフェン-2-イル-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例45と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 387.0. A) 2- [3-thiophen-2-yl-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Example 45.
MS (ESI +): [M + H] + 387.0.
B) (5Z)-4-(メチルアミノ)-5-({2-[3-チオフェン-2-イル-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -4- (Methylamino) -5-({2- [3-thiophen-2-yl-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1 , 3-Thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例86
3-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル Example 86
3-[(5-{(Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) methyl]- 2- (Trifluoromethyl) benzonitrile
A) 3-[(5-ホルミル-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
　2-[3-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド (218.2 mg) のN-メチルピロリドン (2.85 mL) 溶液に、シアン化銅(I) (61.2 mg) を加えた。反応混合液を200 ℃で1.5時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をアンモニア水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (122.9 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 330.1. A) 3-[(5-Formyl-2H-indazol-2-yl) methyl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile 2- [3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole Copper (I) cyanide (61.2 mg) was added to a solution of -5-carbaldehyde (218.2 mg) in N-methylpyrrolidone (2.85 mL). The reaction mixture was stirred at 200 ° C. for 1.5 hours and then cooled to room temperature. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with aqueous ammonia and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (122.9 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 330.1.
B) 3-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
　実施例50の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。 B) 3-[(5-{(Z)-[4- (Methylamino) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) methyl ] -2- (Trifluoromethyl) benzonitrile The title compound was obtained in the same manner as in Step D of Example 50.
実施例87
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　(5Z)-4-(メチルスルファニル)-5-({2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン（200 mg）とアクリル酸 メチル (172 mg) のTHF（5 mL）溶液に(3R)-ピロリジン-3-オール（35 mg）を室温で加え、60 ℃で2時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (99 mg) を得た。 Example 87
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-[(3R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl ] -1,3-thiazol-2 (5H) -one (5Z) -4- (methylsulfanyl) -5-({2- [2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} (3R) -pyrrolidin-3-ol (35 mg) was added to a solution of methylidene) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (200 mg) and methyl acrylate (172 mg) in THF (5 mL) at room temperature. And stirred at 60 ° C. for 2 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (NH, ethyl acetate / methanol) to obtain the title compound (99 mg).
実施例88
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オンのラセミ体 (15 mg) をSFC (カラム：CHIRALCEL OJH (商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/2-プロパノール = 700/300) にて遮光下で分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (7 mg) を得た。 Example 88
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-[(3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl ] -1,3-thiazol-2 (5H) -one (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4 -(3-Hydroxypyrrolidin-1-yl) -1,3-thiazol-2 (5H) -one racemate (15 mg) was converted to SFC (column: CHIRALCEL OJH (trade name), 20 mmID × 250 mmL, Daicel The product was fractionated under the shading with a chemical phase, mobile phase: carbon dioxide / 2-propanol = 700/300) to obtain the title compound (7 mg) having a shorter retention time.
実施例89
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(3-メトキシピロリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルスルファニル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(200 mg) およびアクリル酸 メチル (172 mg)のDMF (5 mL)とピリジン (1 mL)の混合溶液に3-メトキシピロリジン 塩酸塩 (165 mg) を加え、室温下で終夜反応させた。酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (49 mg) を得た。 Example 89
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (3-methoxypyrrolidin-1-yl) -1, 3-thiazol-2 (5H) -one (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylsulfanyl ) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (200 mg) and methyl acrylate (172 mg) in DMF (5 mL) and pyridine (1 mL) were mixed with 3-methoxypyrrolidine hydrochloride (165 mg) was added and allowed to react overnight at room temperature. After extraction with ethyl acetate, the extract was washed with saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (49 mg).
実施例90
8-[(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオン Example 90
8-[(5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -2-oxo-2,5-dihydro-1, 3-thiazol-4-yl] -2,8-diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione
A) 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオン 塩酸塩
　tert-ブチル 1,3-ジオキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート (200 mg) と4M塩化水素/酢酸エチル溶液 (2 mL) の混合溶液を室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (151 mg) を得た。
MS (ESI+): [M-Cl]+ 169.1. A) 2,8-Diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione hydrochloride tert-butyl 1,3-dioxo-2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate (200 mg) and 4M hydrogen chloride A mixed solution of ethyl acetate solution (2 mL) was stirred at room temperature for 2 hours, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (151 mg).
MS (ESI +): [M-Cl] + 169.1.
B) 8-[(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオン
　実施例65と同様の方法により標題化合物を得た。 B) 8-[(5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -2-oxo-2,5-dihydro- 1,3-thiazol-4-yl] -2,8-diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione The title compound was obtained in the same manner as in Example 65.
実施例91
N-{(3S)-1-[(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル]ピロリジン-3-イル}アセトアミド Example 91
N-{(3S) -1-[(5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -2-oxo-2 , 5-Dihydro-1,3-thiazol-4-yl] pyrrolidin-3-yl} acetamide
A) (5Z)-4-[(3S)-3-アミノピロリジン-1-イル]-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　N-{(3S)-1-[(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル]ピロリジン-3-イル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド (260 mg) のTHF (3 mL) 溶液にメタノール (1 mL) および炭酸カリウム (170 mg) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (29 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 540.1. A) (5Z) -4-[(3S) -3-Aminopyrrolidin-1-yl] -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl } Methylidene) -1,3-thiazol-2 (5H) -one N-{(3S) -1-[(5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl]- 2H-Indazol-5-yl} methylidene) -2-oxo-2,5-dihydro-1,3-thiazol-4-yl] pyrrolidin-3-yl} -2,2,2-trifluoroacetamide (260 mg ) In THF (3 mL) was added methanol (1 mL) and potassium carbonate (170 mg). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then water was added. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, methanol / ethyl acetate) to give the title compound (29 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 540.1.
B) N-{(3S)-1-[(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル]ピロリジン-3-イル}アセトアミド
　(5Z)-4-[(3S)-3-アミノピロリジン-1-イル]-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン (29 mg) のTHF (3 mL) 溶液にトリエチルアミン (0.075 mL) および塩化アセチル (0.012 mL) を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンで再結晶して標題化合物 (12 mg) を得た。 B) N-{(3S) -1-[(5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -2-oxo -2,5-dihydro-1,3-thiazol-4-yl] pyrrolidin-3-yl} acetamide (5Z) -4-[(3S) -3-aminopyrrolidin-1-yl] -5-({2 -[2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (29 mg) in THF (3 mL) Triethylamine (0.075 mL) and acetyl chloride (0.012 mL) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane), and recrystallized from ethyl acetate / heptane to give the title compound (12 mg).
実施例92
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル}メチリデン)-4-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ}-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 92
(5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl} methylidene) -4-{[2- ( Diethylamino) ethyl] amino} -1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) メチル 1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート
　メチル 4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート (4.28 g) のDMF (50 mL) 溶液に炭酸セシウム (9.8 g) および1-(ブロモメチル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン (7.6 g) を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水、ジエチルエーテルを加えた。水層を分離した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (10.2 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (3H, s), 5.77 (2H, s), 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.12 (1H, s), 9.18 (1H, s). A) Methyl 1- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylate Methyl 4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylate (4.28 g) in DMF To the (50 mL) solution, cesium carbonate (9.8 g) and 1- (bromomethyl) -2,4-bis (trifluoromethyl) benzene (7.6 g) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and water and diethyl ether were added. The aqueous layer was separated and extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (10.2 g).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.86 (3H, s), 5.77 (2H, s), 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 8.12 (1H, s), 9.18 (1H, s).
B) 4-アミノ-1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
　メチル 1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート (5.1 g) と8Nアンモニア/メタノール溶液 (80 mL) の混合溶液を室温で4時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄した後、得られた粉末をメタノール(50 mL) に溶解し、10% Pd/C (392 mg) を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した後、セライトを用いてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液の溶媒を減圧下留去して標題化合物 (3.6 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.79 (2H, s), 5.55 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 (1H, brs), 7.19 (1H, brs), 7.30 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.1 Hz). B) 4-Amino-1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-pyrazole-3-carboxamide methyl 1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -4-nitro- A mixed solution of 1H-pyrazole-3-carboxylate (5.1 g) and 8N ammonia / methanol solution (80 mL) was stirred at room temperature for 4 hours, and then the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was washed with diisopropyl ether, and the obtained powder was dissolved in methanol (50 mL), and 10% Pd / C (392 mg) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere, filtered through celite, and washed with ethyl acetate. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound (3.6 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.79 (2H, s), 5.55 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 (1H, brs), 7.19 (1H, brs), 7.30 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.1 Hz).
C) 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5,7-ジクロロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン
　4-アミノ-1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(43.0 g) と尿素 (44.5 g) の混合物を180 ℃で1.5時間撹拌した後、室温まで冷却した。析出物を水で洗浄した後、オキシ塩化リンに溶解した。反応混合物を100 ℃で1日撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルおよび1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (22.0 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.95 (2H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.02 (1H, s), 8.21 (1H, s). C) 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -5,7-dichloro-2H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine 4-amino-1- [2,4-bis (trifluoro A mixture of (methyl) benzyl] -1H-pyrazole-3-carboxamide (43.0 g) and urea (44.5 g) was stirred at 180 ° C. for 1.5 hours and then cooled to room temperature. The precipitate was washed with water and then dissolved in phosphorus oxychloride. The reaction mixture was stirred at 100 ° C. for 1 day, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Ethyl acetate and 1N aqueous sodium hydroxide solution were added to the residue, and then the organic layer was separated. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (22.0 g).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.95 (2H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.02 (1H, s), 8.21 (1H, s).
D) 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン
　2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5,7-ジクロロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン(1.10 g) のTHF (20 mL) 溶液にトリエチルアミン (0.374 mL) および5% Pd/C (110 mg) を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した後、セライトを用いてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液の溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (596 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.11 (2H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.13 (1H, s), 9.04 (1H, s), 9.53 (1H, d, J = 1.2 Hz). D) 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -5-chloro-2H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -5 Triethylamine (0.374 mL) and 5% Pd / C (110 mg) were added to a THF (20 mL) solution of 7,7-dichloro-2H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine (1.10 g). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere, filtered through celite, and washed with ethyl acetate. After evaporating the solvent of the filtrate under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / petroleum ether) to obtain the title compound (596 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.11 (2H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.13 (1H, s) , 9.04 (1H, s), 9.53 (1H, d, J = 1.2 Hz).
E) 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-エテニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン
　2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン(1.0 g) のトルエン (10 mL) 溶液にトリブチル(エテニル)スタンナン (1.8 g) およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (329 mg) を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、4時間加熱還流した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (750 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.80 (1H, dd, J = 10.4, 1.6 Hz), 5.95 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 16.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 16.8, 10.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.03 (1H, s), 8.24 (1H, s), 9.45 (1H, s). E) 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -5-ethenyl-2H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -5 Tributyl (ethenyl) stannane (1.8 g) and tetrakistriphenylphosphine palladium (329 mg) were added to a solution of -chloro-2H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine (1.0 g) in toluene (10 mL). The reaction mixture was heated to reflux for 4 hours under a nitrogen atmosphere and then purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / petroleum ether) to obtain the title compound (750 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.80 (1H, dd, J = 10.4, 1.6 Hz), 5.95 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 16.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 16.8, 10.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.03 (1H, s), 8.24 (1H, s), 9.45 (1H, s).
F) 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルバルデヒド
　2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-エテニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン(500 mg) の1,4-ジオキサン (40 mL) 溶液に水 (30 mL)、過ヨウ素酸ナトリウム (1.15 g) および四酸化オスミウム (34 mg) を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (370 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.00 (2H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.02 (1H, s), 8.54 (1H, s), 9.59 (1H, s), 10.15 (1H, s). F) 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine-5-carbaldehyde 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl]- 5-Ethenyl-2H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine (500 mg) in 1,4-dioxane (40 mL) in water (30 mL), sodium periodate (1.15 g) and osmium tetroxide ( 34 mg) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate to give the title compound (370 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.00 (2H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.02 (1H, s), 8.54 (1H, s), 9.59 (1H, s), 10.15 (1H, s).
G) (5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル}メチリデン)-4-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ}-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例2と同様の方法により、標題化合物を得た。 G) (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl} methylidene) -4-{[2 -(Diethylamino) ethyl] amino} -1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Example 2.
実施例93
(5Z)-4-(メチルアミノ)-5-({2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 93
(5Z) -4- (Methylamino) -5-({2- [4- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1,3-thiazole-2 (5H)- on
A) 2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.69 (2H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 9.2, 0.8 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 9.2, 1.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 1.4, 0.8 Hz), 10.01 (1H, d, J = 0.6 Hz). A) 2- [4- (Trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.69 (2H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 9.2, 0.8 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 9.2, 1.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 1.4, 0.8 Hz), 10.01 (1H, d, J = 0.6 Hz).
B) (5Z)-4-(メチルアミノ)-5-({2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -4- (Methylamino) -5-({2- [4- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1,3-thiazole-2 (5H ) -One The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例94
(5Z)-4-[(3-アミノプロピル)アミノ]-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン 塩酸塩
　tert-ブチル (3-{[(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル]アミノ}プロピル)カルバマート (670 mg) と4M塩化水素/酢酸エチル溶液 (10 mL) の混合溶液を室温で3時間撹拌した後、析出物をろ過し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (598 mg) を得た。 Example 94
(5Z) -4-[(3-Aminopropyl) amino] -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1,3 -Thiazol-2 (5H) -one hydrochloride tert-butyl (3-{[(5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl } Methylidene) -2-oxo-2,5-dihydro-1,3-thiazol-4-yl] amino} propyl) carbamate (670 mg) and 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution (10 mL) at room temperature After stirring for 3 hours, the precipitate was filtered and washed with ethyl acetate to obtain the title compound (598 mg).
実施例95
N-(3-{[(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル]アミノ}プロピル)メタンスルホンアミド
　(5Z)-4-[(3-アミノプロピル)アミノ]-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン 塩酸塩 (150 mg) のTHF (4 mL) 溶液にトリエチルアミン (0.187 mL)および塩化メタンスルホニル (0.031 mL) を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンで再結晶して標題化合物 (105 mg) を得た。 Example 95
N- (3-{[(5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -2-oxo-2,5- Dihydro-1,3-thiazol-4-yl] amino} propyl) methanesulfonamide (5Z) -4-[(3-aminopropyl) amino] -5-({2- [2,4-bis (trifluoro Methyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1,3-thiazol-2 (5H) -one Hydrochloride (150 mg) in THF (4 mL) in triethylamine (0.187 mL) and methane chloride Sulfonyl (0.031 mL) was added. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, water was added. After extraction with ethyl acetate, the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, methanol / ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate / heptane to give the title compound (105 mg).
実施例96
(5Z)-4-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ}-5-({2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 96
(5Z) -4-{[2- (Diethylamino) ethyl] amino} -5-({2- [2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1,3- Thiazole-2 (5H) -one
A) (5Z)-4-チオキソ-5-({2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾリジン-2-オン
　2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド (3.12 g) と4-チオキソ-1,3-チアゾリジン-2-オン (1.37 g) を酢酸 (20 mL) に溶解し、ピペリジン (1.01 mL) を加えた。反応混合物を100 ℃で終夜撹拌した後、0 ℃に冷却後、ジイソプロピルエーテルを加えた。沈殿物をろ取し、少量の酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (3.47 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 420.0. A) (5Z) -4-thioxo-5-({2- [2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1,3-thiazolidin-2-one 2- [ 2- (Trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde (3.12 g) and 4-thioxo-1,3-thiazolidin-2-one (1.37 g) were dissolved in acetic acid (20 mL). Piperidine (1.01 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 100 ° C. overnight, cooled to 0 ° C., and diisopropyl ether was added. The precipitate was collected by filtration and washed with a small amount of ethyl acetate to obtain the title compound (3.47 g).
MS (ESI +): [M + H] + 420.0.
B) (5Z)-4-(メチルスルファニル)-5-({2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　(5Z)-4-チオキソ-5-({2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾリジン-2-オン(3.45 g) と炭酸カリウム (1.71 g) をDMF (80 mL) に溶解し、ヨウ化メチル (0.771 mL) を加えた。反応混合液を室温にて終夜撹拌した後、水を加え、沈殿物をろ取し、THF/ヘキサンにて洗浄して標題化合物 (2.66 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 434.0. B) (5Z) -4- (Methylsulfanyl) -5-({2- [2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1,3-thiazole-2 (5H ) -One (5Z) -4-thioxo-5-({2- [2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1,3-thiazolidin-2-one (3.45 g) and potassium carbonate (1.71 g) were dissolved in DMF (80 mL), and methyl iodide (0.771 mL) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, water was added, the precipitate was collected by filtration, and washed with THF / hexane to give the title compound (2.66 g).
MS (ESI +): [M + H] + 434.0.
C) (5Z)-4-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ}-5-({2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　(5Z)-4-(メチルスルファニル)-5-({2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(1.48 g) をTHFに溶解し、アクリル酸メチル(0.307 mL) およびN,N-ジエチルエタン-1,2-ジアミン (0.48 mL) を加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、エタノール/水から再結晶して標題化合物 (1.25 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.53-2.61 (4H, m), 2.68 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.89 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.7, 7.5 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.5, 7.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.88 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.68 (1H, s), 9.34 (1H, brs). C) (5Z) -4-{[2- (Diethylamino) ethyl] amino} -5-({2- [2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1, 3-thiazol-2 (5H) -one (5Z) -4- (methylsulfanyl) -5-({2- [2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1 , 3-thiazol-2 (5H) -one (1.48 g) was dissolved in THF, and methyl acrylate (0.307 mL) and N, N-diethylethane-1,2-diamine (0.48 mL) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane) and recrystallized from ethanol / water to give the title compound (1.25 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.98 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.53-2.61 (4H, m), 2.68 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.89 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.7 , 7.5 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.5, 7.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.88 (1H, s ), 8.01 (1H, s), 8.68 (1H, s), 9.34 (1H, brs).
実施例97
(5Z)-5-{[2-(2-シクロプロピルベンジル)-2H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 97
(5Z) -5-{[2- (2-Cyclopropylbenzyl) -2H-indazol-5-yl] methylidene} -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) 2-(2-シクロプロピルベンジル)-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.65-0.68 (2H, m), 0.90-0.93 (2H, m), 1.81-1.85 (1H, m), 5.84 (2H, s), 7.11-7.35 (4H, m), 7.76-7.83 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.16 (1H, s), 9.98 (1H, s). A) 2- (2-Cyclopropylbenzyl) -2H-indazole-5-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.65-0.68 (2H, m), 0.90-0.93 (2H, m), 1.81-1.85 (1H, m), 5.84 (2H, s), 7.11-7.35 (4H , m), 7.76-7.83 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.16 (1H, s), 9.98 (1H, s).
B) (5Z)-5-{[2-(2-シクロプロピルベンジル)-2H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -5-{[2- (2-Cyclopropylbenzyl) -2H-indazol-5-yl] methylidene} -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step D of Example 1.
実施例98
(5Z)-5-({2-[2-(ジフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 98
(5Z) -5-({2- [2- (Difluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) 1-(ブロモメチル)-2-(ジフルオロメチル)ベンゼン
　実施例64の工程Cと同様の方法により、 [2-(ジフルオロメチル)フェニル]メタノール (US2009/270369 A1, 2009)から標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.61 (2H, s), 6.97 (1H, t, J = 55.0 Hz), 7.37-7.49 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 7.2 Hz). A) 1- (Bromomethyl) -2- (difluoromethyl) benzene The title compound was obtained from [2- (difluoromethyl) phenyl] methanol (US2009 / 270369 A1, 2009) by the same method as in Step C of Example 64. It was.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4.61 (2H, s), 6.97 (1H, t, J = 55.0 Hz), 7.37-7.49 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 7.2 Hz) .
B) 2-[2-(ジフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 287.1. B) 2- [2- (Difluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6.
MS (ESI +): [M + H] + 287.1.
C) (5Z)-5-({2-[2-(ジフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 C) (5Z) -5-({2- [2- (Difluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazole-2 (5H) -On The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例99
N-(3-{[(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル](メチル)アミノ}プロピル)アセトアミド
　N-(3-{[(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル]アミノ}プロピル)アセトアミド (220 mg) のTHF (2 mL) 溶液に炭酸カリウム (80 mg) およびヨウ化メチル (0.025 mL) のTHF (2 mL) 溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/へキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンで再結晶して標題化合物 (25 mg) およびN-(3-{[(4Z,5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-3-メチル-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-イリデン]アミノ}プロピル)アセトアミド (65 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.79 (3H, s), 1.87 (2H, tt, J = 7.5, 7.2 Hz), 3.13 (2H, td, J = 7.2, 5.4 Hz), 3.52 (3H, s), 3.78 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.00 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 9.1, 1.7 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.75 (1H, s), 7.92 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.10 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.78 (1H, s). Example 99
N- (3-{[(5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -2-oxo-2,5- Dihydro-1,3-thiazol-4-yl] (methyl) amino} propyl) acetamide N- (3-{[(5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -2-oxo-2,5-dihydro-1,3-thiazol-4-yl] amino} propyl) acetamide (220 mg) in a solution of THF (2 mL) A solution of potassium (80 mg) and methyl iodide (0.025 mL) in THF (2 mL) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then water was added. After extraction with ethyl acetate, the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane) and then recrystallized from ethyl acetate / heptane to give the title compound (25 mg) and N- (3-{[(4Z, 5Z) -5 -({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -3-methyl-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-ylidene] amino} Propyl) acetamide (65 mg) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.79 (3H, s), 1.87 (2H, tt, J = 7.5, 7.2 Hz), 3.13 (2H, td, J = 7.2, 5.4 Hz), 3.52 ( 3H, s), 3.78 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.00 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 9.1, 1.7 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.75 (1H, s), 7.92 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.10 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.78 (1H, s).
実施例100
(5Z)-4-[(3R)-3-アミノピロリジン-1-イル]-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　tert-ブチル {(3R)-1-[(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル]ピロリジン-3-イル}カルバマート (500 mg) と4M塩化水素/酢酸エチル溶液 (5 mL) の混合溶液を室温で3時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルおよび飽和重曹水を加えた後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製した後、THF/ヘプタンで再結晶して標題化合物 (237 mg) を得た。 Example 100
(5Z) -4-[(3R) -3-Aminopyrrolidin-1-yl] -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene ) -1,3-thiazol-2 (5H) -one tert-butyl {(3R) -1-[(5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H -Indazol-5-yl} methylidene) -2-oxo-2,5-dihydro-1,3-thiazol-4-yl] pyrrolidin-3-yl} carbamate (500 mg) and 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution ( 5 mL) was stirred at room temperature for 3 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added to the residue, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, methanol / ethyl acetate) and recrystallized from THF / heptane to give the title compound (237 mg).
実施例101
メチル 3-[5-({[(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル]アミノ}メチル)-1H-テトラゾール-1-イル]プロパノアート
　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルスルファニル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン（200 mg）のDMF（5 mL）およびピリジン（1 mL）溶液に1-(1H-テトラゾール-5-イル)メタンアミン 臭化水素酸塩（72 mg）およびアクリル酸 メチル (687 mg) を室温で加え、60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、析出物をシリカゲルクロマトグラフィー （ヘキサン/酢酸エチル） で精製し、ヘプタン/酢酸エチルから再結晶して標題化合物 (127 mg) を得た。 Example 101
Methyl 3- [5-({[(5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -2-oxo-2, 5-Dihydro-1,3-thiazol-4-yl] amino} methyl) -1H-tetrazol-1-yl] propanoate (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl ] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylsulfanyl) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (200 mg) in DMF (5 mL) and pyridine (1 mL) 1- (1H-tetrazol-5-yl) methanamine hydrobromide (72 mg) and methyl acrylate (687 mg) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 60 ° C. overnight. The reaction mixture was poured into water, and the precipitate was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) and recrystallized from heptane / ethyl acetate to give the title compound (127 mg).
実施例102
2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-メチル-6-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-1,2-ジヒドロ-3H-インダゾール-3-オン Example 102
2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -1-methyl-6-{(Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazole-5 (2H)- Iridene] methyl} -1,2-dihydro-3H-indazol-3-one
A) 3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール-6-カルボニトリル
　4-シアノ-2-フルオロ安息香酸(13.6 g) のメタノール (150 mL) 溶液を0 ℃に冷却し、塩化チオニル(12.1 mL) を加えた。反応混合物を60 ℃で3時間撹拌後、溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体のメタノール (160 mL) 溶液に、ヒドラジン１水和物 (16.0 mL) を加えた。反応混合液を1時間加熱撹拌後、室温まで冷却し、析出物をろ取し、メタノールで洗浄した。得られた固体のピリジン (60 mL) 溶液を、マイクロウェーブ照射下200 ℃で70分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル/水を加え、有機層を分離した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.55 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (1H, dd, J = 8.3, 1.2 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.3, 0.8 Hz), 7.89 (1H, t, J = 1.2 Hz), 10.91 (1H, brs), 12.19 (1H, brs). A) A solution of 3-oxo-2,3-dihydro-1H-indazole-6-carbonitrile 4-cyano-2-fluorobenzoic acid (13.6 g) in methanol (150 mL) was cooled to 0 ° C and thionyl chloride ( 12.1 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours, and then the solvent was distilled off. The residue was extracted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Hydrazine monohydrate (16.0 mL) was added to the obtained solid methanol (160 mL) solution. The reaction mixture was heated and stirred for 1 hour and then cooled to room temperature, and the precipitate was collected by filtration and washed with methanol. The obtained solid pyridine (60 mL) solution was stirred at 200 ° C. for 70 minutes under microwave irradiation. After the reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate / water was added and the organic layer was separated. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (3.55 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.28 (1H, dd, J = 8.3, 1.2 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.3, 0.8 Hz), 7.89 (1H, t, J = 1.2 Hz), 10.91 (1H, brs), 12.19 (1H, brs).
B) 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール-6-カルボニトリル
　3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール-6-カルボニトリル (100 mg) と1-(ブロモメチル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン (193 mg) のDMF (1 mL) 溶液を、150 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル/水を加え、有機層を分離した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (115 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 386.0. B) 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -3-oxo-2,3-dihydro-1H-indazole-6-carbonitrile 3-oxo-2,3-dihydro-1H-indazole- A solution of 6-carbonitrile (100 mg) and 1- (bromomethyl) -2,4-bis (trifluoromethyl) benzene (193 mg) in DMF (1 mL) was stirred at 150 ° C. for 3 hours. Ethyl acetate / water was added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (115 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 386.0.
C) 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール-6-カルボニトリル
　実施例31の工程Bと同様の方法により、2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール-6-カルボニトリルから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.91-8.05 (2H, m), 8.10 (1H, s), 8.29 (1H, s). C) 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -1-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-indazole-6-carbonitrile The same method as in step B of Example 31 Gave the title compound from 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -3-oxo-2,3-dihydro-1H-indazole-6-carbonitrile.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.32 (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.91-8.05 (2H, m), 8.10 (1H, s), 8.29 (1H, s).
D) 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール-6-カルバルデヒド
　2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール-6-カルボニトリル (818 mg) の蟻酸 (10 mL) 溶液に、酸化白金 (200 mg) を加えた。反応混合物を60 ℃で終夜撹拌後、不溶物をセライトを用いてろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル/飽和炭酸水素ナトリウムを加え、有機層を分離した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (500 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 403.1. D) 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -1-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-indazole-6-carbaldehyde 2- [2,4-bis (tri To a solution of (fluoromethyl) benzyl] -1-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-indazole-6-carbonitrile (818 mg) in formic acid (10 mL) was added platinum oxide (200 mg). . The reaction mixture was stirred at 60 ° C. overnight, the insoluble material was filtered off using celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate / saturated sodium bicarbonate was added to the residue, and the organic layer was separated. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (500 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 403.1.
E) 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-メチル-6-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-1,2-ジヒドロ-3H-インダゾール-3-オン
　実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。 E) 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -1-methyl-6-{(Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazole-5 (2H ) -Ilidene] methyl} -1,2-dihydro-3H-indazol-3-one The title compound was obtained in the same manner as in Step D of Example 1.
実施例103
(5Z)-4-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　4M塩化水素/酢酸エチル溶液 (10 mL) にtert-ブチル {1-[(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル]アゼチジン-3-イル}カルバマート (220 mg)を加え、60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール) で精製して標題化合物 (7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.12-3.61 (3H, m), 3.73-4.02 (2H, m), 5.89 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 9.0, 1.7 Hz), 7.68-7.88 (4H, m), 7.99 (1H, s), 8.10 (1H, s). Example 103
(5Z) -4- (3-Aminoazetidin-1-yl) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1 , 3-thiazol-2 (5H) -one in 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution (10 mL) was added ) Benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -2-oxo-2,5-dihydro-1,3-thiazol-4-yl] azetidin-3-yl} carbamate (220 mg) Stir for 3 hours at ° C. The reaction mixture was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution under ice-cooling, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (NH, ethyl acetate / methanol) to give the title compound (7 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.12-3.61 (3H, m), 3.73-4.02 (2H, m), 5.89 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45 ( 1H, dd, J = 9.0, 1.7 Hz), 7.68-7.88 (4H, m), 7.99 (1H, s), 8.10 (1H, s).
実施例104
N-{(3R)-1-[(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル]ピロリジン-3-イル}-N2,N2-ジメチルグリシンアミド
　(5Z)-4-[(3R)-3-アミノピロリジン-1-イル]-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン (200 mg) のTHF (2 mL) 溶液にN,N-ジメチルグリシン (48 mg)、ジイソプロピルエチルアミン (0.08 mL) および2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート (169 mg) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加えた。THF/酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンで再結晶して標題化合物 (50.6 mg) を得た。 Example 104
N-{(3R) -1-[(5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -2-oxo-2 , 5-Dihydro-1,3-thiazol-4-yl] pyrrolidin-3-yl} -N 2 , N 2 -dimethylglycinamide (5Z) -4-[(3R) -3-aminopyrrolidin-1-yl ] -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (200 mg) To the THF (2 mL) solution was added N, N-dimethylglycine (48 mg), diisopropylethylamine (0.08 mL) and 2- (7-aza-1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3- Tetramethyluronium hexafluorophosphate (169 mg) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then water was added. After extraction with THF / ethyl acetate, the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, methanol / ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate / heptane to give the title compound (50.6 mg).
実施例105
N-{(3R)-1-[(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル]ピロリジン-3-イル}-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド
　(5Z)-4-[(3R)-3-アミノピロリジン-1-イル]-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン (200 mg) のメタノール (4 mL) 溶液に2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(47 mg) および4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム 塩化物 n-水和物 (127 mg) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンで再結晶して標題化合物 (67.9 mg) を得た。 Example 105
N-{(3R) -1-[(5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -2-oxo-2 , 5-Dihydro-1,3-thiazol-4-yl] pyrrolidin-3-yl} -2-hydroxy-2-methylpropanamide (5Z) -4-[(3R) -3-aminopyrrolidin-1-yl ] -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (200 mg) 2-hydroxy-2-methylpropanoic acid (47 mg) and 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride in methanol (4 mL) solution Compound n-hydrate (127 mg) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then water was added. After extraction with ethyl acetate, the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, methanol / ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate / heptane to give the title compound (67.9 mg).
実施例106
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 106
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- [4- (dimethylamino) piperidin-1-yl] -1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) 4-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン (8.64 g) のエタノール (250 mL) 溶液に4-チオキソ-1,3-チアゾリジン-2-オン (8.55 g) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、THF) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンで再結晶して標題化合物 (10.5 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 228.1. A) 4- [4- (Dimethylamino) piperidin-1-yl] -1,3-thiazol-2 (5H) -one N, N-dimethylpiperidin-4-amine (8.64 g) in ethanol (250 mL) To the solution was added 4-thioxo-1,3-thiazolidin-2-one (8.55 g). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, THF) and recrystallized from ethyl acetate / heptane to give the title compound (10.5 g).
MS (ESI +): [M + H] + 228.1.
B) (5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド  (5.00 g) の2-プロパノール (65 mL) 溶液に4-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン (6.11 g) およびピペリジン酢酸塩 (1.99 g) を加えた。反応混合物を60 ℃で終夜撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/水に溶かし、有機層を分離した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製した後、ジエチルエーテルで洗浄し、酢酸エチル/ヘプタンで再結晶して標題化合物 (4.29 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.72 (2H, m), 1.87-1.99 (2H, m), 2.22 (6H, s), 2.43-2.47 (1H, m), 3.44-3.58 (2H, m), 4.40-4.52 (2H, m), 6.00 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 9.1, 1.7 Hz), 7.66 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.03-8.09 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.77 (1H, s). B) (5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- [4- (dimethylamino) piperidine-1- Yl] -1,3-thiazol-2 (5H) -one 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde (5.00 g) of 2-propanol (65 mL ) 4- [4- (Dimethylamino) piperidin-1-yl] -1,3-thiazol-2 (5H) -one (6.11 g) and piperidine acetate (1.99 g) were added to the solution. The reaction mixture was stirred at 60 ° C. overnight, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate / water and the organic layer was separated. The extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, methanol / ethyl acetate), washed with diethyl ether, and recrystallized from ethyl acetate / heptane to give the title compound (4.29 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.55-1.72 (2H, m), 1.87-1.99 (2H, m), 2.22 (6H, s), 2.43-2.47 (1H, m), 3.44-3.58 (2H, m), 4.40-4.52 (2H, m), 6.00 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 9.1, 1.7 Hz), 7.66 ( 1H, s), 7.71 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.03-8.09 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.77 (1H, s).
実施例107
(5Z)-4-(メチルアミノ)-5-[(2-{[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 107
(5Z) -4- (Methylamino) -5-[(2-{[3- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] methyl} -2H-indazol-5-yl) methylidene] -1,3- Thiazole-2 (5H) -one
A) 2-(ブロモメチル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン
　実施例50の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 239.9. A) 2- (Bromomethyl) -3- (trifluoromethyl) pyridine The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 50.
MS (ESI +): [M + H] + 239.9.
B) 2-{[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 306.1. B) 2-{[3- (Trifluoromethyl) pyridin-2-yl] methyl} -2H-indazole-5-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6.
MS (ESI +): [M + H] + 306.1.
C) (5Z)-4-(メチルアミノ)-5-[(2-{[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 C) (5Z) -4- (Methylamino) -5-[(2-{[3- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] methyl} -2H-indazol-5-yl) methylidene] -1, 3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例108
2-{2-[(5-{(Z)-[4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]フェニル}-2-メチルプロパンニトリル Example 108
2- {2-[(5-{(Z)-[4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -2-oxo-1,3-thiazole-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H- Indazol-2-yl) methyl] phenyl} -2-methylpropanenitrile
A) 2-メチル-2-[2-({5-[(Z)-(2-オキソ-4-チオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデン)メチル]-2H-インダゾール-2-イル}メチル)フェニル]プロパンニトリル
　実施例96の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 419.1. A) 2-Methyl-2- [2-({5-[(Z)-(2-oxo-4-thioxo-1,3-thiazolidine-5-ylidene) methyl] -2H-indazol-2-yl} Methyl) phenyl] propanenitrile The title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 96.
MS (ESI +): [M + H] + 419.1.
B) 2-メチル-2-{2-[(5-{(Z)-[4-(メチルスルファニル)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]フェニル}プロパンニトリル
　実施例96の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 433.2. B) 2-Methyl-2- {2-[(5-{(Z)-[4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1,3-thiazole-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H- Indazol-2-yl) methyl] phenyl} propanenitrile The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 96.
MS (ESI +): [M + H] + 433.2.
C) 2-{2-[(5-{(Z)-[4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]フェニル}-2-メチルプロパンニトリル
　実施例96の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。 C) 2- {2-[(5-{(Z)-[4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -2-oxo-1,3-thiazole-5 (2H) -ylidene] methyl}- 2H-Indazol-2-yl) methyl] phenyl} -2-methylpropanenitrile The title compound was obtained in the same manner as in Step C of Example 96.
実施例109
1-{1-[(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル]ピロリジン-3-イル}-3-エチル-1-メチルウレア
　イソシアン酸エチル (0.025 mL) のTHF (4 mL) 溶液に(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-[3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン (150 mg) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンで再結晶して標題化合物 (43.3 mg) を得た。 Example 109
1- {1-[(5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -2-oxo-2,5-dihydro -1,3-thiazol-4-yl] pyrrolidin-3-yl} -3-ethyl-1-methylurea in a solution of ethyl isocyanate (0.025 mL) in THF (4 mL) (5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- [3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] -1,3-thiazol-2 (5H ) -One (150 mg) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, and the reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (NH, methanol / ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate / heptane to give the title compound (43.3 mg).
実施例110
(5Z)-4-(メチルアミノ)-5-[(2-{[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]メチル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 110
(5Z) -4- (Methylamino) -5-[(2-{[3- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl] methyl} -2H-indazol-5-yl) methylidene] -1,3- Thiazole-2 (5H) -one
A) 4-(クロロメチル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン 塩酸塩
　[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]メタノール (408.3 mg) のTHF (11.5 mL) 溶液を氷冷し、塩化チオニル (0.841 mL) をゆっくりと滴下した。反応混合液を0 ℃で1時間撹拌し、溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧下留去して標題化合物 (436.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.76 (2H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 8.16 (1H, s), 8.85 (1H, s). A) 4- (chloromethyl) -3- (trifluoromethyl) pyridine hydrochloride [3- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl] methanol (408.3 mg) in THF (11.5 mL) was ice-cooled, Thionyl chloride (0.841 mL) was slowly added dropwise. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hr, and the solvent and excess thionyl chloride were evaporated under reduced pressure to give the title compound (436.5 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4.76 (2H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 8.16 (1H, s) , 8.85 (1H, s).
B) 2-{[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]メチル}-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　1H-インダゾール-5-カルバルデヒド (249 mg) と炭酸カリウム (706 mg) のDMF (8.5 mL) 溶液に、4-(クロロメチル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン 塩酸塩 (435 mg) を加えた。反応混合液を50 ℃で終夜撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (37.4 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 306.1. B) 2-{[3- (Trifluoromethyl) pyridin-4-yl] methyl} -2H-indazole-5-carbaldehyde 1H-indazole-5-carbaldehyde (249 mg) and potassium carbonate (706 mg) To the DMF (8.5 mL) solution was added 4- (chloromethyl) -3- (trifluoromethyl) pyridine hydrochloride (435 mg). The reaction mixture was stirred at 50 ° C. overnight, poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (37.4 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 306.1.
C) (5Z)-4-(メチルアミノ)-5-[(2-{[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]メチル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 C) (5Z) -4- (Methylamino) -5-[(2-{[3- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl] methyl} -2H-indazol-5-yl) methylidene] -1, 3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例111
2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-{(Z)-[4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-1-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-インダゾール-3-オン
　2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール-6-カルバルデヒド (264 mg) とピペリジン (0.065 mL) の酢酸 （3 mL） 溶液に、4-チオキソ-1,3-チアゾリジン-2-オン (87 mg) を加えた。反応混合物を100 ℃で1時間撹拌後、室温まで冷却し、酢酸エチル/水を加え、有機層を分離した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣のDMF (3 mL) 溶液に、炭酸カリウム (0.109 g) およびヨウ化メチル (0.041 mL) を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、酢酸エチル/水を加え、有機層を分離した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のTHF (5 mL) 溶液にピロリジン-3-オール (0.042 mL) とアクリル酸メチル (0.854 mL) を加え、室温下で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、ジメチルスルホキシド/水から再結晶して標題化合物 (75 mg) を得た。 Example 111
2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -6-{(Z)-[4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -2-oxo-1,3-thiazole-5 (2H ) -Ilidene] methyl} -1-methyl-1,2-dihydro-3H-indazol-3-one 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1-methyl-3-oxo-2, To a solution of 3-dihydro-1H-indazole-6-carbaldehyde (264 mg) and piperidine (0.065 mL) in acetic acid (3 mL), add 4-thioxo-1,3-thiazolidin-2-one (87 mg) It was. The reaction mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour, cooled to room temperature, ethyl acetate / water was added, and the organic layer was separated. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. To a DMF (3 mL) solution of the obtained residue, potassium carbonate (0.109 g) and methyl iodide (0.041 mL) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, ethyl acetate / water was added, and the organic layer was separated. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Pyrrolidin-3-ol (0.042 mL) and methyl acrylate (0.854 mL) were added to a solution of the obtained residue in THF (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / ethyl acetate) and recrystallized from dimethyl sulfoxide / water to obtain the title compound (75 mg).
実施例112
(5Z)-4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-5-({2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 112
(5Z) -4- (3-Hydroxypyrrolidin-1-yl) -5-({2- [4- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1,3-thiazole -2 (5H) -ON
A) (5Z)-4-チオキソ-5-({2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾリジン-2-オン
　実施例96の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 420.1. A) (5Z) -4-Thioxo-5-({2- [4- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1,3-thiazolidin-2-one Example 96 In the same manner as in Step A, the title compound was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 420.1.
B) (5Z)-4-(メチルスルファニル)-5-({2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例96の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 434.1. B) (5Z) -4- (Methylsulfanyl) -5-({2- [4- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1,3-thiazole-2 (5H ) -One The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 96.
MS (ESI +): [M + H] + 434.1.
C) (5Z)-4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-5-({2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例96の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。 C) (5Z) -4- (3-Hydroxypyrrolidin-1-yl) -5-({2- [4- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1,3 -Thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step C of Example 96.
実施例113
(5Z)-5-({2-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 113
(5Z) -5-({2- [4-Fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -1 , 3-Thiazol-2 (5H) -one
A) (5Z)-5-({2-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-チオキソ-1,3-チアゾリジン-2-オン
　実施例96の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 438.1. A) (5Z) -5-({2- [4-Fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-thioxo-1,3-thiazolidine-2- ON The title compound was obtained in the same manner as in Step 96 of Example 96.
MS (ESI +): [M + H] + 438.1.
B) (5Z)-5-({2-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルスルファニル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例96の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 452.1. B) (5Z) -5-({2- [4-Fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylsulfanyl) -1,3-thiazole -2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 96.
MS (ESI +): [M + H] + 452.1.
C) (5Z)-5-({2-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例96の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。 C) (5Z) -5-({2- [4-Fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step C of Example 96.
実施例114
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ}-1,3-チアゾール-2(5H)-オン 1/2フマル酸塩
　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ}-1,3-チアゾール-2(5H)-オン (100 mg) のエタノール (1 mL) 溶液に、フマル酸 (20.4 mg) を加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をエタノールで再結晶して標題化合物 (73 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (6H, t, J = 7.6 Hz), 2.61 (4H, q, J = 7.1 Hz), 2.75 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.60 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.00 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 9.1, 1.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.89 (1H, s), 7.98-8.09 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.76 (1H, s), 9.43 (1H, brs). Example 114
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-{[2- (diethylamino) ethyl] amino} -1 , 3-Thiazol-2 (5H) -one 1/2 fumarate (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene ) -4-{[2- (Diethylamino) ethyl] amino} -1,3-thiazol-2 (5H) -one (100 mg) in ethanol (1 mL) was added with fumaric acid (20.4 mg). . The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hr, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained solid was recrystallized from ethanol to give the title compound (73 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.00 (6H, t, J = 7.6 Hz), 2.61 (4H, q, J = 7.1 Hz), 2.75 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.60 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.00 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 9.1, 1.7 Hz) , 7.74 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.89 (1H, s), 7.98-8.09 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.76 (1H, s), 9.43 (1H, brs).
実施例115
(5Z)-5-{[2-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 115
(5Z) -5-{[2- (3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2H-indazol-5-yl] methylidene} -4- (methylamino)- 1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) 3-クロロ-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン
　3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール (0.5 g, J. Chem. Soc. C, 1970, 1879-1883.) のジクロロメタン (10 mL) 溶液を氷冷し、トリエチルアミン (0.65 mL) および メタンスルホニルクロリド (0.28 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、1M 塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (550 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.26 (3H, s), 1.43 (3H, s), 2.24-2.29 (1H, m), 2.51-2.56 (1H, m), 5.39-5.42 (1H, m), 7.17-7.19 (1H, m), 7.25-7.31 (2H, m), 7.39-7.42 (1H, m). A) 3-Chloro-1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indene 3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol (0.5 g, J. Chem. Soc. C, 1970, 1879-1883.) In dichloromethane (10 mL) was ice-cooled, and triethylamine (0.65 mL) and methanesulfonyl chloride (0.28 mL) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, washed with 1M hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (550 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ1.26 (3H, s), 1.43 (3H, s), 2.24-2.29 (1H, m), 2.51-2.56 (1H, m), 5.39-5.42 (1H, m), 7.17-7.19 (1H, m), 7.25-7.31 (2H, m), 7.39-7.42 (1H, m).
B) 2-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　1H-インダゾール-5-カルバルデヒド (733 mg) と3-クロロ-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン (1.0 g) のDMF (10 mL) 溶液に、炭酸カリウム (690 mg) を加えた。反応混合液を室温にて終夜撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して、標題化合物 (340 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.26 (3H, s), 1.43 (3H, s), 2.44-2.49 (1H, m), 2.71-2.76 (1H, m), 6.20-6.24 (1H, m), 7.09-7.11 (1H, m), 7.26-7.29 (1H, m), 7.32-7.34 (1H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.76-7.83 (2H, m), 8.06 (1H, s), 8.17 (1H, s), 9.98 (1H, s). B) 2- (3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2H-indazole-5-carbaldehyde 1H-indazole-5-carbaldehyde (733 mg) and 3-chloro To a solution of -1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indene (1.0 g) in DMF (10 mL) was added potassium carbonate (690 mg). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / petroleum ether) to give the title compound (340 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ1.26 (3H, s), 1.43 (3H, s), 2.44-2.49 (1H, m), 2.71-2.76 (1H, m), 6.20-6.24 (1H, m), 7.09-7.11 (1H, m), 7.26-7.29 (1H, m), 7.32-7.34 (1H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.76-7.83 (2H, m), 8.06 ( 1H, s), 8.17 (1H, s), 9.98 (1H, s).
C) (5Z)-5-{[2-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　2-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド (340 mg) をエタノール (5 mL) に溶解し、4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン (168 mg)およびカリウム tert-ブトキシド (605 mg) を加えた。反応混合液を55 ℃で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルと水を加え、不溶物をろ取し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (165 mg) を得た。 C) (5Z) -5-{[2- (3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2H-indazol-5-yl] methylidene} -4- (methylamino ) -1,3-thiazol-2 (5H) -one 2- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2H-indazole-5-carbaldehyde (340 mg) Was dissolved in ethanol (5 mL), and 4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (168 mg) and potassium tert-butoxide (605 mg) were added. The reaction mixture was stirred at 55 ° C. overnight, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Ethyl acetate and water were added to the residue, the insoluble material was collected by filtration, and washed with ethyl acetate to give the title compound (165 mg).
実施例116
(5Z)-4-(メチルアミノ)-5-[(2-{1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 116
(5Z) -4- (Methylamino) -5-[(2- {1- [2- (trifluoromethyl) phenyl] propyl} -2H-indazol-5-yl) methylidene] -1,3-thiazole- 2 (5H) -ON
A) 1-(1-ブロモプロピル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン
　1-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1-プロパノール (1 g, Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, 85-94.)のジクロロメタン (15 mL) 溶液にN-ブロモスクシンイミド (2.1 g) とトリフェニルホスフィン (3.1 g) を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル) で精製して標題化合物 (0.72 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91-0.95 (3H, m), 1.84-1.85 (1H, m), 2.04-2.11 (1H, m), 5.16-5.20 (1H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 7.51-7.54 (2H, m), 7.72-7.74 (1H, m). A) 1- (1-Bromopropyl) -2- (trifluoromethyl) benzene 1- (2-trifluoromethylphenyl) -1-propanol (1 g, Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, N-bromosuccinimide (2.1 g) and triphenylphosphine (3.1 g) were added to a solution of 85-94.) In dichloromethane (15 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 min, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether) to obtain the title compound (0.72 g).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.91-0.95 (3H, m), 1.84-1.85 (1H, m), 2.04-2.11 (1H, m), 5.16-5.20 (1H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 7.51-7.54 (2H, m), 7.72-7.74 (1H, m).
B) 2-{1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例6の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91-0.95 (3H, m), 2.29-2.35 (1H, m), 2.72-2.78 (1H, m), 5.84-5.88 (1H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.54-7.58 (1H, m), 7.67-7.69 (1H, m), 7.80-7.81 (2H, m), 8.03-8.05 (1H, m), 8.17-8.19 (2H, m), 9.57 (1H, s). B) 2- {1- [2- (trifluoromethyl) phenyl] propyl} -2H-indazole-5-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Steps A and B of Example 6.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.91-0.95 (3H, m), 2.29-2.35 (1H, m), 2.72-2.78 (1H, m), 5.84-5.88 (1H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.54-7.58 (1H, m), 7.67-7.69 (1H, m), 7.80-7.81 (2H, m), 8.03-8.05 (1H, m), 8.17-8.19 (2H, m) , 9.57 (1H, s).
C) (5Z)-4-(メチルアミノ)-5-[(2-{1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例115の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。 C) (5Z) -4- (Methylamino) -5-[(2- {1- [2- (trifluoromethyl) phenyl] propyl} -2H-indazol-5-yl) methylidene] -1,3- Thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step C of Example 115.
実施例117
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-({2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]エチル}アミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 117
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-({2- [2- (dimethylamino) ethoxy] Ethyl} amino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) tert-ブチル {2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]エチル}カルバマート
　2-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}エチル 4-メチルベンゼンスルホナート (US6171520 B2, 2001) (500 mg) のTHF (5 mL) 溶液に2.0 Mのジメチルアミン/THF溶液 (3.48 mL) を加えた。反応混合物を室温で1週間撹拌した後、1M 水酸化ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (306 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (9H, s), 2.14 (6H, s), 2.36 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.05 (2H, td, J = 5.9, 5.3 Hz), 3.36 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.44 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.83 (1H, t, J = 5.3 Hz). A) tert-butyl {2- [2- (dimethylamino) ethoxy] ethyl} carbamate 2- {2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] ethoxy} ethyl 4-methylbenzenesulfonate (US6171520 B2, 2001) ( To a solution of 500 mg) in THF (5 mL) was added 2.0 M dimethylamine / THF solution (3.48 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 week, and 1M aqueous sodium hydroxide solution was added. After extraction with ethyl acetate and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (306 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.37 (9H, s), 2.14 (6H, s), 2.36 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.05 (2H, td, J = 5.9, 5.3 Hz), 3.36 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.44 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.83 (1H, t, J = 5.3 Hz).
B) 2-(2-アミノエトキシ)-N,N-ジメチルエタンアミン 二塩酸塩
　実施例90の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.76 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.92-3.06 (2H, m), 3.22-3.36 (2H, m), 3.64-3.70 (2H, m), 3.70-3.76 (2H, m), 8.30 (3H, brs), 10.30 (1H, brs). B) 2- (2-Aminoethoxy) -N, N-dimethylethanamine dihydrochloride The title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 90.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.76 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.92-3.06 (2H, m), 3.22-3.36 (2H, m), 3.64-3.70 (2H , m), 3.70-3.76 (2H, m), 8.30 (3H, brs), 10.30 (1H, brs).
C) (5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-({2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]エチル}アミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　2-(2-アミノエトキシ)-N,N-ジメチルエタンアミン 二塩酸塩 (158 mg) のTHF (4 mL) 溶液に(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルスルファニル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(400 mg) およびトリエチルアミン (1.12 mL) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンで再結晶して標題化合物 (126 mg) を得た。 C) (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-({2- [2- (dimethylamino) Ethoxy] ethyl} amino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one 2- (2-aminoethoxy) -N, N-dimethylethanamine dihydrochloride (158 mg) in THF (4 mL) solution (5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylsulfanyl) -1,3-thiazole-2 ( 5H) -one (400 mg) and triethylamine (1.12 mL) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then water was added. After extraction with ethyl acetate, the extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane) and recrystallized from ethyl acetate / heptane to give the title compound (126 mg).
実施例118
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(3-エトキシピロリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　tert-ブチル 3-エトキシピロリジン-1-カルボキシラート (230 mg) の酢酸エチル (3 mL) 溶液に4M塩化水素／酢酸エチル溶液 (3 mL) を氷冷下加え、2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をTHF (5 mL) に溶解させ、(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルスルファニル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(200 mg) とトリエチルアミン (2 mL) を室温下で加え、3時間撹拌した。反応混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶して標題化合物 (96 mg) を得た。 Example 118
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (3-ethoxypyrrolidin-1-yl) -1, 3-thiazol-2 (5H) -one tert-butyl 3-ethoxypyrrolidine-1-carboxylate (230 mg) in ethyl acetate (3 mL) and 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution (3 mL) under ice-cooling The mixture was stirred for 2 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (5 mL), and (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5- Il} methylidene) -4- (methylsulfanyl) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (200 mg) and triethylamine (2 mL) were added at room temperature, and the mixture was stirred for 3 hours. The reaction mixture was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution at room temperature, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate / heptane to give the title compound (96 mg).
実施例119
(5Z)-5-({2-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 119
(5Z) -5-({2- [4-Fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (3-hydroxy-3-methylpyrrolidine-1- Yl) -1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) ベンジル 3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシラート
　無水塩化セリウム (III) (14.05 g, 57.02 mmol) のTHF (90 ml) 懸濁液を-78 ℃に冷却した後、3M 臭化メチルマグネシウム ジエチルエーテル溶液 (16.72 ml) を-70 ℃以下となる速度で滴下し、滴下終了後、反応混合物を-78 ℃でさらに30分間撹拌した。ベンジル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (5 g) のTHF (20 mL) 溶液を-70 ℃以下となる速度で滴下し、滴下終了後、-78 ℃でさらに30分間撹拌した。反応混合物を0 ℃まで1時間かけて昇温した後、水を加え、1M 塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1M 塩酸および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製して、標題化合物 (3.46 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 236.1. A) A suspension of benzyl 3-hydroxy-3-methylpyrrolidine-1-carboxylate anhydrous cerium (III) chloride (14.05 g, 57.02 mmol) in THF (90 ml) was cooled to -78 ° C, then 3M bromide Methyl magnesium diethyl ether solution (16.72 ml) was added dropwise at a rate of −70 ° C. or less, and after completion of the addition, the reaction mixture was further stirred at −78 ° C. for 30 minutes. A solution of benzyl 3-oxopyrrolidine-1-carboxylate (5 g) in THF (20 mL) was added dropwise at a rate of −70 ° C. or lower, and the mixture was further stirred at −78 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was heated to 0 ° C. over 1 hour, water was added, the mixture was acidified with 1M hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 1M hydrochloric acid and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (3.46 g).
MS (ESI +): [M + H] + 236.1.
B) (5Z)-5-({2-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　ベンジル 3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシラート (605.9 mg)と10%パラジウム炭素 (274 mg)のメタノール (12.9 mL) 溶液を水素雰囲気下、室温にて4時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ別し、ろ液にシュウ酸 (232 mg)を加え、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をメタノール/ジエチルエーテルから再結晶して3-メチルピロリジン-3-オール シュウ酸塩　(204 mg) を得た。3-メチルピロリジン-3-オール シュウ酸塩　(110 mg) を(5Z)-5-({2-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルスルファニル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(258.6 mg) とピリジン (0.868 mL) のDMF (8.68 mL) 溶液に加えた。反応混合物を60 ℃にて終夜撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1M 塩酸、水、および飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し、エタノール/水から再結晶して標題化合物 (55.8 mg) を得た。 B) (5Z) -5-({2- [4-Fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (3-hydroxy-3-methylpyrrolidine- 1-yl) -1,3-thiazol-2 (5H) -one benzyl 3-hydroxy-3-methylpyrrolidine-1-carboxylate (605.9 mg) and 10% palladium on carbon (274 mg) in methanol (12.9 mL) The solution was stirred at room temperature for 4 hours under hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered off using celite, oxalic acid (232 mg) was added to the filtrate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from methanol / diethyl ether to obtain 3-methylpyrrolidin-3-ol oxalate (204 mg). 3-methylpyrrolidin-3-ol oxalate (110 mg) was added to (5Z) -5-({2- [4-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene ) -4- (Methylsulfanyl) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (258.6 mg) and pyridine (0.868 mL) were added to a DMF (8.68 mL) solution. The reaction mixture was stirred at 60 ° C. overnight, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 1M hydrochloric acid, water, and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane) and recrystallized from ethanol / water to give the title compound (55.8 mg).
実施例120
2-{5-フルオロ-2-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]フェニル}-2-メチルプロパンニトリル Example 120
2- {5-Fluoro-2-[(5-{(Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazole-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazole- 2-yl) methyl] phenyl} -2-methylpropanenitrile
A) 2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルプロパンニトリル
　実施例50の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.80 (6H, s), 2.63 (3H, s), 6.96 (1H, ddd, J = 8.2, 8.1, 2.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 10.9, 2.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.2, 6.3 Hz). A) 2- (5-Fluoro-2-methylphenyl) -2-methylpropanenitrile The title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 50.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.80 (6H, s), 2.63 (3H, s), 6.96 (1H, ddd, J = 8.2, 8.1, 2.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 10.9 , 2.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.2, 6.3 Hz).
B) 2-[2-(ブロモメチル)-5-フルオロフェニル]-2-メチルプロパンニトリル
　実施例50の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.85 (6H, s), 4.90 (2H, s), 7.00-7.11 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.5, 6.0 Hz). B) 2- [2- (Bromomethyl) -5-fluorophenyl] -2-methylpropanenitrile The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 50.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.85 (6H, s), 4.90 (2H, s), 7.00-7.11 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.5, 6.0 Hz).
C) 2-{5-フルオロ-2-[(5-ホルミル-2H-インダゾール-2-イル)メチル]フェニル}-2-メチルプロパンニトリル
　実施例50の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 322.1. C) 2- {5-Fluoro-2-[(5-formyl-2H-indazol-2-yl) methyl] phenyl} -2-methylpropanenitrile The title compound was obtained in the same manner as in Step C of Example 50. It was.
MS (ESI +): [M + H] + 322.1.
D) 2-{5-フルオロ-2-[(5-{(Z)-[4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]フェニル}-2-メチルプロパンニトリル
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 D) 2- {5-Fluoro-2-[(5-{(Z)-[4- (methylamino) -2-oxo-1,3-thiazole-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H- Indazol-2-yl) methyl] phenyl} -2-methylpropanenitrile The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例121
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルスルファニル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(400 mg) のTHF (4 mL) 溶液にアクリル酸メチル (0.366 mL)、トリエチルアミン (0.334 mL) および4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン 塩酸塩 (150 mg) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンで再結晶して標題化合物 (62 mg) を得た。 Example 121
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- [4- (1H-imidazol-1-yl) piperidine -1-yl] -1,3-thiazol-2 (5H) -one (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} (Methylidene) -4- (methylsulfanyl) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (400 mg) in THF (4 mL) in methyl acrylate (0.366 mL), triethylamine (0.334 mL) and 4- (1H-imidazol-1-yl) piperidine hydrochloride (150 mg) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then water was added. After extraction with ethyl acetate, the extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, methanol / ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate / heptane to give the title compound (62 mg).
実施例122
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-メチル-2H-インダゾール-6-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 122
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -3-methyl-2H-indazol-6-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1,3- Thiazole-2 (5H) -one
A) 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-ブロモ-2H-インダゾール-6-カルバルデヒド
　2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-6-カルバルデヒド (4.0 g) の酢酸エチル (40 mL) 溶液にN-ブロモスクシンイミド (1.91 g) を加えた。反応混合物を70 ℃で１日撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.50 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.08 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 1.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.16 (1H, s), 8.45 (1H, s), 10.10 (1H, s). A) 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -3-bromo-2H-indazole-6-carbaldehyde 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole- N-bromosuccinimide (1.91 g) was added to a solution of 6-carbaldehyde (4.0 g) in ethyl acetate (40 mL). The reaction mixture was stirred at 70 ° C. for 1 day, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (1.50 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.08 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 1.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.16 (1H, s), 8.45 (1H, s), 10.10 (1H, s).
B) 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-メチル-2H-インダゾール-6-カルバルデヒド
　2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-ブロモ-2H-インダゾール-6-カルバルデヒド (200 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(20 mg)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル (42 mg)、メチルボロン酸 (53 mg)、炭酸カリウム (184 mg) のテトラヒドロフラン (3.2 mL) /水 (0.8 mL) の混合溶液を、マイクロウェーブ照射下100 ℃で1時間反応を行った。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル/飽和炭酸水素ナトリウムを加え、有機層を分離した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (120 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 387.1. B) 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -3-methyl-2H-indazole-6-carbaldehyde 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -3-bromo- 2H-indazole-6-carbaldehyde (200 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (20 mg), 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (42 mg) Then, a mixed solution of methyl boronic acid (53 mg) and potassium carbonate (184 mg) in tetrahydrofuran (3.2 mL) / water (0.8 mL) was reacted at 100 ° C. for 1 hour under microwave irradiation. After the reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate / saturated sodium bicarbonate was added, and the organic layer was separated. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (120 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 387.1.
C) (5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-メチル-2H-インダゾール-6-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。 C) (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -3-methyl-2H-indazol-6-yl} methylidene) -4- (methylamino) -1, 3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step D of Example 1.
実施例123
 (5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-[4-(ジエチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 123
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- [4- (diethylamino) piperidin-1-yl]- 1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) 4-[4-(ジエチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　N,N-ジエチルピペリジン-4-アミン (16.5 g) のエタノール (400 mL) 溶液に4-チオキソ-1,3-チアゾリジン-2-オン (13.4 g) を加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンで再結晶して標題化合物 (17.0 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 256.2. A) 4- [4- (Diethylamino) piperidin-1-yl] -1,3-thiazol-2 (5H) -one N, N-diethylpiperidin-4-amine (16.5 g) in ethanol (400 mL) To 4-thioxo-1,3-thiazolidin-2-one (13.4 g) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 days, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate / heptane to give the title compound (17.0 g).
MS (ESI +): [M + H] + 256.2.
B) (5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-[4-(ジエチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド  (5.00 g) の2-プロパノール (65 mL) 溶液に4-[4-(ジエチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン (6.86 g) およびピペリジン酢酸塩 (1.99 g) を加えた。反応混合物を60 ℃で終夜撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/水に溶かし、有機層を分離した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル／へキサン) で精製した後、ジエチルエーテルで洗浄し、酢酸エチル/ヘプタンで再結晶して標題化合物 (1.35 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.57-1.77 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.54 (4H, q, J = 7.0 Hz), 2.83-2.96 (1H, m), 3.38-3.54 (2H, m), 4.45-4.57 (2H, m), 6.00 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 9.1, 1.7 Hz), 7.65 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.03-8.09 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.77 (1H, s). B) (5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- [4- (diethylamino) piperidin-1-yl ] -1,3-thiazol-2 (5H) -one 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde (5.00 g) in 2-propanol (65 mL) To the solution was added 4- [4- (diethylamino) piperidin-1-yl] -1,3-thiazol-2 (5H) -one (6.86 g) and piperidine acetate (1.99 g). The reaction mixture was stirred at 60 ° C. overnight, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate / water and the organic layer was separated. The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane), washed with diethyl ether, and recrystallized from ethyl acetate / heptane to give the title compound (1.35 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.99 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.57-1.77 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.54 (4H, q, J = 7.0 Hz), 2.83-2.96 (1H, m), 3.38-3.54 (2H, m), 4.45-4.57 (2H, m), 6.00 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 7.48 (1H, dd, J = 9.1, 1.7 Hz), 7.65 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.03-8.09 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.77 (1H, s).
実施例124
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-({2-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]エチル}アミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 124
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-({2- [2- (diethylamino) ethoxy] ethyl } Amino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) tert-ブチル {2-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]エチル}カルバマート
　実施例117の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.04 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 2.52-2.67 (6H, m), 3.25-3.34 (2H, m), 3.48-3.58 (4H, m), 5.43 (1H, brs). A) tert-butyl {2- [2- (diethylamino) ethoxy] ethyl} carbamate The title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 117.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.04 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 2.52-2.67 (6H, m), 3.25-3.34 (2H, m), 3.48- 3.58 (4H, m), 5.43 (1H, brs).
B) 2-(2-アミノエトキシ)-N,N-ジエチルエタンアミン 二塩酸塩
　実施例90の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。 B) 2- (2-Aminoethoxy) -N, N-diethylethanamine dihydrochloride The title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 90.
C) (5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-({2-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]エチル}アミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例117の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。 C) (5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-({2- [2- (diethylamino) ethoxy ] Ethyl} amino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step C of Example 117.
実施例125
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ}-1,3-チアゾール-2(5H)-オン 二塩酸塩
　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ}-1,3-チアゾール-2(5H)-オン (208 mg) のエタノール (1 mL) 溶液に、6N塩酸(0.094 mL) を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をエタノール/酢酸エチルで再結晶して標題化合物 (180 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (6H, t, J = 7.2 Hz), 3.02-3.33 (4H, m), 3.40 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.90 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.01 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 9.2, 1.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.97-8.10 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.78 (1H, s), 10.05 (1H, brs), 10.11 (1H, brs). Example 125
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-{[2- (diethylamino) ethyl] amino} -1 , 3-Thiazol-2 (5H) -one dihydrochloride (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4 6N hydrochloric acid (0.094 mL) was added to a solution of-{[2- (diethylamino) ethyl] amino} -1,3-thiazol-2 (5H) -one (208 mg) in ethanol (1 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained solid was recrystallized from ethanol / ethyl acetate to give the title compound (180 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.25 (6H, t, J = 7.2 Hz), 3.02-3.33 (4H, m), 3.40 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.90 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.01 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 9.2, 1.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.97-8.10 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.78 (1H, s), 10.05 (1H, brs), 10.11 (1H, brs).
実施例126
N-{1-[(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル]ピペリジン-4-イル}-N-メチルアセトアミド Example 126
N- {1-[(5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -2-oxo-2,5-dihydro -1,3-thiazol-4-yl] piperidin-4-yl} -N-methylacetamide
A) N-メチル-N-ピペリジン-4-イルアセトアミド 塩酸塩
　実施例90の工程Aと同様の方法によりtert-ブチル 4-[アセチル(メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-1.80 (2H, m), 1.87-2.10 (5H, m), 2.63-2.83 (3H, m), 2.87-3.07 (2H, m), 3.22-3.36 (2H, m), 3.83-4.62 (1H, m), 9.00 (2H, brs). A) N-methyl-N-piperidin-4-ylacetamide hydrochloride The title compound was obtained from tert-butyl 4- [acetyl (methyl) amino] piperidine-1-carboxylate by the same method as in Step A of Example 90. It was.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.52-1.80 (2H, m), 1.87-2.10 (5H, m), 2.63-2.83 (3H, m), 2.87-3.07 (2H, m), 3.22 -3.36 (2H, m), 3.83-4.62 (1H, m), 9.00 (2H, brs).
B) N-{1-[(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル]ピペリジン-4-イル}-N-メチルアセトアミド
　実施例121と同様の方法により標題化合物を得た。 B) N- {1-[(5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -2-oxo-2,5 -Dihydro-1,3-thiazol-4-yl] piperidin-4-yl} -N-methylacetamide The title compound was obtained in the same manner as in Example 121.
実施例128
(5Z)-5-{[1-(シクロヘキシルメチル)-1H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 128
(5Z) -5-{[1- (Cyclohexylmethyl) -1H-indazol-5-yl] methylidene} -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) 1-(シクロヘキシルメチル)-1H-インダゾール-5-カルバルデヒド
B) 2-(シクロヘキシルメチル)-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例1の工程AおよびBと同様の方法により、標題化合物をそれぞれ得た。
A)1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91-1.34 (5H, m), 1.34-1.76 (5H, m), 1.81-1.98 (1H, m), 4.31 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.85 (2H, s), 8.34 (1H, s), 8.43 (1H, s), 10.03 (1H, s).
B)1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.84-1.33 (5H, m), 1.38-1.77 (5H, m), 1.85-2.16 (1H, m), 4.32 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.47-7.82 (2H, m), 8.45 (1H, s), 8.71 (1H, s), 9.97 (1H, s). A) 1- (Cyclohexylmethyl) -1H-indazole-5-carbaldehyde
B) 2- (Cyclohexylmethyl) -2H-indazole-5-carbaldehyde In the same manner as in Steps A and B of Example 1, the title compound was obtained.
A) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.91-1.34 (5H, m), 1.34-1.76 (5H, m), 1.81-1.98 (1H, m), 4.31 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.85 (2H, s), 8.34 (1H, s), 8.43 (1H, s), 10.03 (1H, s).
B) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.84-1.33 (5H, m), 1.38-1.77 (5H, m), 1.85-2.16 (1H, m), 4.32 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.47-7.82 (2H, m), 8.45 (1H, s), 8.71 (1H, s), 9.97 (1H, s).
C) (5Z)-5-{[1-(シクロヘキシルメチル)-1H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 C) (5Z) -5-{[1- (Cyclohexylmethyl) -1H-indazol-5-yl] methylidene} -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one Example 3 In the same manner as in Step B, the title compound was obtained.
実施例129
(5Z)-5-[(2-{シクロプロピル[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 129
(5Z) -5-[(2- {Cyclopropyl [2- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -2H-indazol-5-yl) methylidene] -4- (methylamino) -1,3-thiazole- 2 (5H) -ON
A) シクロプロピル[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール
　2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (2.9 g) のTHF (10 mL) 溶液を70 ℃に加温し、0.5M 臭化シクロプロピルマグネシウム／THF溶液 (50 mL) を滴下した。反応混合物を70 ℃で1時間撹拌した後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1M 塩酸および飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (1.8 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.44-0.65 (4H, m), 1.24-1.30 (1H, m), 4.52-4.54 (1H, m), 7.35-7.39 (1H, m), 7.53-7.63 (2H, m), 7.82-7.84 (1H, m). A) A solution of cyclopropyl [2- (trifluoromethyl) phenyl] methanol 2- (trifluoromethyl) benzaldehyde (2.9 g) in THF (10 mL) was heated to 70 ° C, and 0.5M cyclopropylmagnesium bromide / A THF solution (50 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hour, cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 1M hydrochloric acid and saturated brine, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / petroleum ether) to obtain the title compound (1.8 g).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.44-0.65 (4H, m), 1.24-1.30 (1H, m), 4.52-4.54 (1H, m), 7.35-7.39 (1H, m), 7.53-7.63 (2H, m), 7.82-7.84 (1H, m).
B) シクロプロピル[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル 2,2,2-トリクロロエタンイミダート
　水素化ナトリウム (190 mg) のTHF (15 mL) 懸濁液を氷冷し、シクロプロピル[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール (1.37 g) のTHF (5 mL) 溶液を滴下した。溶液が透明に変化した後、トリクロロアセトニトリル (553 mg) のTHF (2 mL) 溶液を加えた。反応混合物を0 ℃で2時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。メタノール (5 mL) および石油エーテル (5 mL) を加え、さらに3時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣に石油エーテル (20 mL) を加えた後、不溶物をろ別し、母液を減圧下濃縮して標題化合物の粗精製物 (1.0 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.44-0.65 (4H, m), 1.36-1.43 (1H, m), 6.15 (1H, d, J　= 8.0 Hz), 7.43-7.50 (1H, m), 7.59-7.80 (3H, m). B) Cyclopropyl [2- (trifluoromethyl) phenyl] methyl 2,2,2-trichloroethaneimidate Sodium hydride (190 mg) in THF (15 mL) suspension in ice-cooled cyclopropyl [2- A solution of (trifluoromethyl) phenyl] methanol (1.37 g) in THF (5 mL) was added dropwise. After the solution turned clear, a solution of trichloroacetonitrile (553 mg) in THF (2 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours and then at room temperature overnight. Methanol (5 mL) and petroleum ether (5 mL) were added, and the mixture was further stirred for 3 hours, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Petroleum ether (20 mL) was added to the residue, insoluble material was filtered off, and the mother liquor was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of the title compound (1.0 g).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.44-0.65 (4H, m), 1.36-1.43 (1H, m), 6.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43-7.50 (1H, m), 7.59-7.80 (3H, m).
C) 2-{シクロプロピル[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　1H-インダゾール-5-カルバルデヒド (400 mg) およびシクロプロピル[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル 2,2,2-トリクロロエタンイミダートの粗精製物 (1.3 g) のジクロロメタン (10 mL) 溶液に触媒量のピリジン パラトルエンスルホン酸塩を加えた。反応混合物を終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (260 mg) 得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.52-0.61 (2H, m), 0.74-0.78 (1H, m), 0.85-0.88 (1H, m), 2.06-2.08 (1H, m), 5.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.41-7.45 (1H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.68-7.70 (1H, m), 7.79 (2H, s), 8.02-8.04 (1H, m), 8.19 (1H, s), 8.30 (1H, s), 9.97 (1H, s). C) 2- {Cyclopropyl [2- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -2H-indazole-5-carbaldehyde 1H-indazole-5-carbaldehyde (400 mg) and cyclopropyl [2- (trifluoromethyl A catalytic amount of pyridine paratoluenesulfonate was added to a solution of a crude product (1.3 g) of phenyl] methyl 2,2,2-trichloroethane imidate in dichloromethane (10 mL). After stirring the reaction mixture overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / petroleum ether) to give the title compound (260 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.52-0.61 (2H, m), 0.74-0.78 (1H, m), 0.85-0.88 (1H, m), 2.06-2.08 (1H, m), 5.20 (1H , d, J = 9.6 Hz), 7.41-7.45 (1H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.68-7.70 (1H, m), 7.79 (2H, s), 8.02-8.04 (1H, m ), 8.19 (1H, s), 8.30 (1H, s), 9.97 (1H, s).
D) (5Z)-5-[(2-{シクロプロピル[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例115の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。 D) (5Z) -5-[(2- {Cyclopropyl [2- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -2H-indazol-5-yl) methylidene] -4- (methylamino) -1,3- Thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step C of Example 115.
実施例130
(5Z)-5-{[2-(4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 130
(5Z) -5-{[2- (4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2H-indazol-5-yl] methylidene} -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) 4-クロロ-1,1-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン
　実施例115の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, s), 1.38 (3H, s), 2.17-2.83 (4H, m), 5.28 (1H, t, J = 3.2 Hz), 7.01-7.34 (4H, m). A) 4-Chloro-1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene The title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 115.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.22 (3H, s), 1.38 (3H, s), 2.17-2.83 (4H, m), 5.28 (1H, t, J = 3.2 Hz), 7.01-7.34 ( 4H, m).
B) 2-(4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
　実施例115の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.59-1.69 (2H, m), 2.38-2.44 (1H, m), 2.52-2.56 (1H, m), 5.85 (1H, t, J = 4.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, s), 7.77-7.83 (2H, dd, J = 8.8 Hz, 7.2 Hz), 8.13 (1H, s), 9.96 (1H, s). B) 2- (4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2H-indazole-5-carbaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 115. It was.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.35 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.59-1.69 (2H, m), 2.38-2.44 (1H, m), 2.52-2.56 (1H, m ), 5.85 (1H, t, J = 4.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, s), 7.77-7.83 (2H, dd, J = 8.8 Hz, 7.2 Hz), 8.13 (1H, s), 9.96 (1H, s).
C) (5Z)-5-{[2-(4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル]メチリデン}-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例115の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。 C) (5Z) -5-{[2- (4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2H-indazol-5-yl] methylidene} -4- (methyl Amino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step C of Example 115.
実施例131
2-{5-フルオロ-2-[(5-{(Z)-[4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]フェニル}-2-メチルプロパンニトリル Example 131
2- {5-Fluoro-2-[(5-{(Z)-[4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl } -2H-Indazol-2-yl) methyl] phenyl} -2-methylpropanenitrile
A) 2-[5-フルオロ-2-({5-[(Z)-(2-オキソ-4-チオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデン)メチル]-2H-インダゾール-2-イル}メチル)フェニル]-2-メチルプロパンニトリル
　実施例96の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 437.1. A) 2- [5-Fluoro-2-({5-[(Z)-(2-oxo-4-thioxo-1,3-thiazolidine-5-ylidene) methyl] -2H-indazol-2-yl} Methyl) phenyl] -2-methylpropanenitrile The title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 96.
MS (ESI +): [M + H] + 437.1.
B) 2-{5-フルオロ-2-[(5-{(Z)-[4-(メチルスルファニル)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]フェニル}-2-メチルプロパンニトリル
　実施例96の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 451.1. B) 2- {5-Fluoro-2-[(5-{(Z)-[4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1,3-thiazole-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H- Indazol-2-yl) methyl] phenyl} -2-methylpropanenitrile The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 96.
MS (ESI +): [M + H] + 451.1.
C) 2-{5-フルオロ-2-[(5-{(Z)-[4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]フェニル}-2-メチルプロパンニトリル
　実施例96の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。 C) 2- {5-Fluoro-2-[(5-{(Z)-[4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -2-oxo-1,3-thiazole-5 (2H) -ylidene ] Methyl} -2H-indazol-2-yl) methyl] phenyl} -2-methylpropanenitrile The title compound was obtained in the same manner as in Step C of Example 96.
実施例132
2-{4-[(5-{(Z)-[4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-メチルプロパンニトリル Example 132
2- {4-[(5-{(Z)-[4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -2-oxo-1,3-thiazole-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H- Indazol-2-yl) methyl] -3- (trifluoromethyl) phenyl} -2-methylpropanenitrile
A) 2-メチル-2-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンニトリル
　実施例50の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.74 (6H, s), 2.49 (3H, d, J = 1.5 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.9, 2.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.1 Hz). A) 2-Methyl-2- [4-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl] propanenitrile The title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 50.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.74 (6H, s), 2.49 (3H, d, J = 1.5 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.9, 2.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.1 Hz).
B) 2-[4-(ブロモメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-メチルプロパンニトリル
　実施例50の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.77 (6H, s), 4.64 (2H, s), 7.62-7.75 (3H, m). B) 2- [4- (Bromomethyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl] -2-methylpropanenitrile The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 50.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.77 (6H, s), 4.64 (2H, s), 7.62-7.75 (3H, m).
C) 2-{4-[(5-ホルミル-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-メチルプロパンニトリル
　実施例50の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 372.1. C) 2- {4-[(5-Formyl-2H-indazol-2-yl) methyl] -3- (trifluoromethyl) phenyl} -2-methylpropanenitrile By a method similar to step C of Example 50 The title compound was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 372.1.
D) 2-メチル-2-[4-({5-[(Z)-(2-オキソ-4-チオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデン)メチル]-2H-インダゾール-2-イル}メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンニトリル
　実施例96の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 487.1. D) 2-Methyl-2- [4-({5-[(Z)-(2-oxo-4-thioxo-1,3-thiazolidine-5-ylidene) methyl] -2H-indazol-2-yl} (Methyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl] propanenitrile The title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 96.
MS (ESI +): [M + H] + 487.1.
E) 2-メチル-2-{4-[(5-{(Z)-[4-(メチルスルファニル)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}プロパンニトリル
　実施例96の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 501.1. E) 2-Methyl-2- {4-[(5-{(Z)-[4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1,3-thiazole-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H- Indazol-2-yl) methyl] -3- (trifluoromethyl) phenyl} propanenitrile The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 96.
MS (ESI +): [M + H] + 501.1.
F) 2-{4-[(5-{(Z)-[4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-メチルプロパンニトリル
　実施例96の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。 F) 2- {4-[(5-{(Z)-[4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -2-oxo-1,3-thiazole-5 (2H) -ylidene] methyl}- 2H-Indazol-2-yl) methyl] -3- (trifluoromethyl) phenyl} -2-methylpropanenitrile The title compound was obtained in the same manner as in Step C of Example 96.
実施例133
(5Z)-5-[(2-{(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　(5Z)-5-({2-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(201.7 mg) のTHF (2.04 mL) 溶液を-78 ℃に冷却し、60%水素化ナトリウム (16.29 mg) を加えた。反応混合物を-78 ℃で10分撹拌した後、1.6M n-ブチルリチウムヘキサン溶液 (0.305 mL) を10分間かけてゆっくりと滴下した。さらに10分間撹拌した後、オキセタン-3-オン(44.0 mg) を加え、室温まで昇温した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、1M 塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、さらに、HPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (6.5 mg) および(5Z)-5-[(2-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)メチル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(3.2 mg) を得た。 Example 133
(5Z) -5-[(2-{(3-Hydroxyoxetane-3-yl) [2- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -2H-indazol-5-yl) methylidene] -4- (methylamino ) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (5Z) -5-({2- [4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene)- A solution of 4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (201.7 mg) in THF (2.04 mL) was cooled to −78 ° C., and 60% sodium hydride (16.29 mg) was added. . The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 10 minutes, and 1.6M n-butyllithium hexane solution (0.305 mL) was slowly added dropwise over 10 minutes. After further stirring for 10 minutes, oxetan-3-one (44.0 mg) was added, and the temperature was raised to room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, poured into 1M hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / ethyl acetate), further separated by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)), and saturated hydrogen carbonate was obtained in the obtained fraction. An aqueous sodium solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate and concentrating under reduced pressure, the title compound (6.5 mg) and (5Z) -5-[(2-{[4-bromo-2- (trifluoromethyl) phenyl] (3-hydroxyoxetane- 3-yl) methyl} -2H-indazol-5-yl) methylidene] -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (3.2 mg) was obtained.
実施例134
(5Z)-5-[(2-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)メチル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　(5Z)-5-({2-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(201.7 mg) のTHF (2.04 mL) 溶液を-78 ℃に冷却し、60%水素化ナトリウム (16.29 mg) を加えた。反応混合物を-78 ℃で10分撹拌した後、1.6M n-ブチルリチウムヘキサン溶液 (0.305 mL) を10分間かけてゆっくりと滴下した。さらに10分間撹拌した後、オキセタン-3-オン(44.0 mg) を加え、室温まで昇温した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、1M 塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、さらに、HPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (3.2 mg)および(5Z)-5-[(2-{(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン (6.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.05 (3H, s), 4.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.50-4.59 (2H, m), 4.97 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.35 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.39 (1H, dd, J = 9.1, 1.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.82 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.01-8.10 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.47 (1H, s), 9.39 (1H, brs). Example 134
(5Z) -5-[(2-{[4-Bromo-2- (trifluoromethyl) phenyl] (3-hydroxyoxetane-3-yl) methyl} -2H-indazol-5-yl) methylidene] -4 -(Methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (5Z) -5-({2- [4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl } Methylidene) -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (201.7 mg) in THF (2.04 mL) was cooled to -78 ° C and 60% sodium hydride (16.29 mg ) Was added. The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 10 minutes, and 1.6M n-butyllithium hexane solution (0.305 mL) was slowly added dropwise over 10 minutes. After further stirring for 10 minutes, oxetan-3-one (44.0 mg) was added, and the temperature was raised to room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, poured into 1M hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / ethyl acetate), further separated by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)), and saturated hydrogen carbonate was obtained in the obtained fraction. An aqueous sodium solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate and concentrating under reduced pressure, the title compound (3.2 mg) and (5Z) -5-[(2-{(3-hydroxyoxetan-3-yl) [2- (trifluoromethyl) phenyl] Methyl} -2H-indazol-5-yl) methylidene] -4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (6.5 mg) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) d 3.05 (3H, s), 4.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.50-4.59 (2H, m), 4.97 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.35 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.39 (1H, dd, J = 9.1, 1.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.82 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.01-8.10 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.47 (1H, s), 9.39 (1H, brs).
実施例135
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)ピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　tert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート (1.872 g) のTHF (50 mL) 溶媒にカリウム tert-ブトキシド (1.122 g) およびをオキシラン (1.1 mol/L THF溶液) (27.3 mL) を室温下で加え、反応混合物を60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、減圧下で溶媒を留去した。残渣にTHFを加え、不溶物をろ取し、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた混合物の酢酸エチル (10 mL) 溶液に4M塩化水素／酢酸エチル溶液 (5 mL)を氷冷下加え、1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をDMF (5 mL) とピリジン (5 mL) に溶解させ、アクリル酸 メチル (1.717 g) および (5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルスルファニル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(500 mg) を室温下で加え、60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶することにより標題化合物 (27 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.01-2.38 (2H, m), 3.51 (4H, d, J = 2.8 Hz), 3.66-4.87 (6H, m), 6.01 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.64-7.89 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.14 (2H, d, J = 10.2 Hz), 8.79 (1H, s). Example 135
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- [3- (2-hydroxyethoxy) pyrrolidine-1- Yl] -1,3-thiazol-2 (5H) -one tert-butyl 3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate (1.872 g) in THF (50 mL) solvent potassium tert-butoxide (1.122 g) and oxirane (1.1 mol / L THF solution) (27.3 mL) was added at room temperature, and the reaction mixture was stirred at 60 ° C. overnight. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the solvent was evaporated under reduced pressure. THF was added to the residue, the insoluble material was collected by filtration, and the filtrate was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate). To a solution of the obtained mixture in ethyl acetate (10 mL) was added 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution (5 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred for 1 hr. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (5 mL) and pyridine (5 mL) and methyl acrylate (1.717 g) and (5Z) -5-({2- [2,4- Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylsulfanyl) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (500 mg) was added at room temperature. Stir overnight at ° C. The reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / methanol) and recrystallized from ethyl acetate / heptane to give the title compound (27 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.01-2.38 (2H, m), 3.51 (4H, d, J = 2.8 Hz), 3.66-4.87 (6H, m), 6.01 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.64-7.89 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.14 (2H, d , J = 10.2 Hz), 8.79 (1H, s).
実施例136
メチル 4-[(5-{(Z)-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンゾアート Example 136
Methyl 4-[(5-{(Z)-[4- (3-hydroxy-3-methylpyrrolidin-1-yl) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl}- 2H-Indazol-2-yl) methyl] -3- (trifluoromethyl) benzoate
A) メチル 4-({5-[(Z)-(2-オキソ-4-チオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデン)メチル]-2H-インダゾール-2-イル}メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾアート
　実施例96の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 478.1. A) Methyl 4-({5-[(Z)-(2-oxo-4-thioxo-1,3-thiazolidine-5-ylidene) methyl] -2H-indazol-2-yl} methyl) -3- ( (Trifluoromethyl) benzoate The title compound was obtained in the same manner as in Step 96 of Example 96.
MS (ESI +): [M + H] + 478.1.
B) メチル 4-[(5-{(Z)-[4-(メチルスルファニル)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンゾアート
　実施例96の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 492.1. B) Methyl 4-[(5-{(Z)-[4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) Methyl] -3- (trifluoromethyl) benzoate The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 96.
MS (ESI +): [M + H] + 492.1.
C) メチル 4-[(5-{(Z)-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンゾアート
　実施例96の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。 C) Methyl 4-[(5-{(Z)-[4- (3-hydroxy-3-methylpyrrolidin-1-yl) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl } -2H-indazol-2-yl) methyl] -3- (trifluoromethyl) benzoate The title compound was obtained in the same manner as in Step C of Example 96.
実施例137
N-(3-{[(4Z,5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-3-メチル-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-イリデン]アミノ}プロピル)アセトアミド
　N-(3-{[(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル]アミノ}プロピル)アセトアミド (220 mg) のTHF (2 mL) 溶液に炭酸カリウム (80 mg) およびヨウ化メチル (0.025 mL) のTHF (2 mL) 溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/へキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンで再結晶してN-(3-{[(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル](メチル)アミノ}プロピル)アセトアミド (25 mg) および標題化合物 (65 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.79 (3H, s), 1.84 (2H, tt, J = 7.2, 6.3 Hz), 3.09 (3H, s), 3.24 (2H, td, J = 7.2, 5.4 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.01 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 9.1, 1.7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.74 (1H, s), 7.87 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.01-8.09 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.75 (1H, s). Example 137
N- (3-{[(4Z, 5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -3-methyl-2- Oxo-1,3-thiazolidine-4-ylidene] amino} propyl) acetamide N- (3-{[(5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H- Indazol-5-yl} methylidene) -2-oxo-2,5-dihydro-1,3-thiazol-4-yl] amino} propyl) acetamide (220 mg) in THF (2 mL) in potassium carbonate (80 mg) and methyl iodide (0.025 mL) in THF (2 mL) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then water was added. After extraction with ethyl acetate, the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane) and then recrystallized from ethyl acetate / heptane to give N- (3-{[(5Z) -5-({2- [2,4 -Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -2-oxo-2,5-dihydro-1,3-thiazol-4-yl] (methyl) amino} propyl) acetamide ( 25 mg) and the title compound (65 mg) were obtained.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.79 (3H, s), 1.84 (2H, tt, J = 7.2, 6.3 Hz), 3.09 (3H, s), 3.24 (2H, td, J = 7.2, 5.4 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.01 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 9.1, 1.7 Hz) , 7.72 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.74 (1H, s), 7.87 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.01-8.09 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.75 ( 1H, s).
実施例138
(5Z)-4-アミノ-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,5-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン Example 138
(5Z) -4-Amino-5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1,5-dihydro-2H-imidazole-2 -on
A) 5-イミノ-1-(フェニルカルボニル)イミダゾリジン-2-オン
　ベンゾイルイソシアナート (14.7 g) のTHF (300 mL) 溶液にアミノアセトニトリル (5.6 g)を0 ℃で加え、室温下24時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより標題化合物 (12 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.27 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.45-7.58 (2H, m), 7.58-7.68 (1H, m), 7.87-8.06 (2H, m), 9.05 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.01 (1H, s). A) Aminoacetonitrile (5.6 g) was added to a solution of 5-imino-1- (phenylcarbonyl) imidazolidin-2-one benzoyl isocyanate (14.7 g) in THF (300 mL) at 0 ° C and stirred at room temperature for 24 hours. did. The precipitate was collected by filtration and washed with ethyl acetate to give the title compound (12 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.27 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.45-7.58 (2H, m), 7.58-7.68 (1H, m), 7.87-8.06 (2H, m ), 9.05 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.01 (1H, s).
B) (5Z)-4-アミノ-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,5-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -4-Amino-5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1,5-dihydro-2H-imidazole -2-one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例139
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ}-1,5-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン
　(5Z)-4-アミノ-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1,5-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン (80 mg) のメタノール (5 mL) 溶液にN,N-ジエチルエタン-1,2-ジアミン (31 mg) を加え、マイクロウェーブ照射下、140 ℃で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製した後、酢酸エチル/THFから再結晶して標題化合物 (35 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.07 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.61 (4H, q, J = 7.1 Hz), 2.72 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.60 (2H, t, J = 5.8 Hz), 5.88 (2H, s), 6.13 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.26 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.66-7.80 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.19 (1H, brs). Example 139
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-{[2- (diethylamino) ethyl] amino} -1 , 5-Dihydro-2H-imidazol-2-one (5Z) -4-amino-5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) N, N-diethylethane-1,2-diamine (31 mg) was added to a solution of -1,5-dihydro-2H-imidazol-2-one (80 mg) in methanol (5 mL) and subjected to microwave irradiation. The mixture was stirred at 140 ° C. for 1 hour. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / methanol), and recrystallized from ethyl acetate / THF to give the title compound (35 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) d 1.07 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.61 (4H, q, J = 7.1 Hz), 2.72 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.60 (2H , t, J = 5.8 Hz), 5.88 (2H, s), 6.13 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.26 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.66-7.80 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.19 (1H, brs).
実施例140
(5Z)-4-アミノ-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1-メチル-1,5-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン Example 140
(5Z) -4-Amino-5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1-methyl-1,5-dihydro-2H -Imidazole-2-one
A) 4-イミノ-1-メチル-3-(フェニルカルボニル)イミダゾリジン-2-オン
　(メチルアミノ)アセトニトリル （3.50 g） の無水THF （200 mL） 溶液にベンゾイルイソシアナート（7.35 g）を氷冷下加え、室温で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (10.7 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.03 (3H, s), 4.49 (2H, s), 7.47-7.55 (2H, m), 7.58-7.66 (1H, m), 7.87 (2H, d, J = 7.7 Hz), 10.42 (1H, brs). A) 4-Imino-1-methyl-3- (phenylcarbonyl) imidazolidin-2-one (methylamino) acetonitrile (3.50 g) in anhydrous THF (200 mL) solution with benzoyl isocyanate (7.35 g) on ice Under addition, the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (10.7 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.03 (3H, s), 4.49 (2H, s), 7.47-7.55 (2H, m), 7.58-7.66 (1H, m), 7.87 (2H, d , J = 7.7 Hz), 10.42 (1H, brs).
B) (5Z)-4-アミノ-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1-メチル-1,5-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン
　実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (5Z) -4-Amino-5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1-methyl-1,5-dihydro -2H-imidazol-2-one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 3.
実施例141
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1-メチル-4-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン
　(Z)-4-アミノ-5-((2-(2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)-2H-インダゾール-5-イル)メチレン)-1-メチル-1H-イミダゾール-2(5H)-オン （28 mg） のメタノール （1.0 mL） 溶液にメチルアミン 塩酸塩 （4 mg） およびピリジン （10 mg） を加え、封管内でマイクロ波を照射し55 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を60 ℃で空気を吹き付けて濃縮し得られた残渣をDMSOに溶解させ分取HPLCに付し精製した（カラム：L-カラム2 ODS、溶媒：10 mM NH4HCO3/MeCN）。得られた標題化合物を含む溶出液を60 ℃で空気を吹き付けて濃縮し標題化合物（15.8 mg）を得た。 Example 141
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1-methyl-4- (methylamino) -1,5- Dihydro-2H-imidazol-2-one (Z) -4-amino-5-((2- (2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl) -2H-indazol-5-yl) methylene) -1- Methylamine hydrochloride (4 mg) and pyridine (10 mg) were added to a solution of methyl-1H-imidazol-2 (5H) -one (28 mg) in methanol (1.0 mL), and microwave irradiation was performed in a sealed tube. Stir at 1 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated by blowing air at 60 ° C., and the resulting residue was dissolved in DMSO and purified by preparative HPLC (column: L-column 2 ODS, solvent: 10 mM NH 4 HCO 3 / MeCN). The obtained eluate containing the title compound was concentrated by blowing air at 60 ° C. to obtain the title compound (15.8 mg).
実施例142
(4Z)-4-({1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1-エチル-5-イミノイミダゾリジン-2-オン
　1-(シアノメチル)-3-エチル尿素 (187.8 mg)のエタノール (6.7 mL) 溶液を氷冷し、カリウム tert-ブトキシド (180.4 mg)を加え、0 ℃で1.5時間撹拌した。1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド (500.0 mg) とカリウム tert-ブトキシド (180.4 mg) を反応混合物に加え、加熱還流下5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄した。水層を再度酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (251.8 mg) を得た。 Example 142
(4Z) -4-({1- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indazol-5-yl} methylidene) -1-ethyl-5-iminoimidazolidin-2-one 1- A solution of (cyanomethyl) -3-ethylurea (187.8 mg) in ethanol (6.7 mL) was ice-cooled, potassium tert-butoxide (180.4 mg) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1.5 hr. 1- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde (500.0 mg) and potassium tert-butoxide (180.4 mg) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred with heating under reflux for 5 hours. . After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with saturated brine. The aqueous layer was extracted again with ethyl acetate, the extracts were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (251.8 mg).
実施例143
(4Z)-4-({1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1-エチル-5-イミノ-3-メチルイミダゾリジン-2-オン
　(4Z)-4-({1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1-エチル-5-イミノイミダゾリジン-2-オン (218.9 mg) と炭酸カリウム (94.3 mg) のDMF (2.3 mL) 溶液にヨウ化メチル (0.14 mL) を加えた。反応混合物を60 ℃で3時間撹拌し、さらに、ヨウ化メチル (0.14 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (16.3 mg)を、ジエチルエーテル/ヘキサンから再結晶して (4Z,5E)-4-({1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1-エチル-3-メチル-5-(メチルイミノ)イミダゾリジン-2-オン (26.4 mg) を得た。 Example 143
(4Z) -4-({1- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indazol-5-yl} methylidene) -1-ethyl-5-imino-3-methylimidazolidine-2 -One (4Z) -4-({1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indazol-5-yl} methylidene) -1-ethyl-5-iminoimidazolidin-2-one Methyl iodide (0.14 mL) was added to a DMF (2.3 mL) solution of (218.9 mg) and potassium carbonate (94.3 mg). The reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours, further methyl iodide (0.14 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into saturated brine and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to recrystallize the title compound (16.3 mg) from diethyl ether / hexane (4Z, 5E) -4- ( {1- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indazol-5-yl} methylidene) -1-ethyl-3-methyl-5- (methylimino) imidazolidin-2-one (26.4 mg )
実施例144
(4Z,5E)-4-({1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1-エチル-3-メチル-5-(メチルイミノ)イミダゾリジン-2-オン
　(4Z)-4-({1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1-エチル-5-イミノイミダゾリジン-2-オン(218.9 mg) と炭酸カリウム (94.3 mg) のDMF (2.3 mL) 溶液にヨウ化メチル (0.14 mL) を加えた。反応混合物を60 ℃で3時間撹拌し、さらに、ヨウ化メチル (0.14 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、ジエチルエーテル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (26.4 mg) を、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して (4Z)-4-({1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1-エチル-5-イミノ-3-メチルイミダゾリジン-2-オン (16.3 mg) を得た。 Example 144
(4Z, 5E) -4-({1- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indazol-5-yl} methylidene) -1-ethyl-3-methyl-5- (methylimino) Imidazolidin-2-one (4Z) -4-({1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indazol-5-yl} methylidene) -1-ethyl-5-iminoimidazolidine Methyl iodide (0.14 mL) was added to a solution of 2-one (218.9 mg) and potassium carbonate (94.3 mg) in DMF (2.3 mL). The reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours, further methyl iodide (0.14 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into saturated brine and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane) and recrystallized from diethyl ether / hexane to recrystallize the title compound (26.4 mg) from ethyl acetate / hexane (4Z) -4-({1 -[2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indazol-5-yl} methylidene) -1-ethyl-5-imino-3-methylimidazolidin-2-one (16.3 mg) was obtained. .
実施例145
(4Z)-4-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1-エチル-5-イミノイミダゾリジン-2-オン Example 145
(4Z) -4-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1-ethyl-5-iminoimidazolidin-2-one
A) 1-(シアノメチル)-3-エチル尿素
　イソシアナトエタン (7.18 g) とトリエチルアミン (60 g) のTHF (200 mL)溶液にアミノアセトニトリル硫酸塩 (21 g) を加え、60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ取し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた固体をヘキサンで洗浄することにより、標題化合物 (8.6 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.95-3.11 (2H, m), 4.00 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.29 (1H, t, J = 4.9 Hz), 6.41 (1H, t, J = 5.5 Hz). A) 1- (Cyanomethyl) -3-ethylurea Isocyanatoethane (7.18 g) and triethylamine (60 g) in THF (200 mL) were added aminoacetonitrile sulfate (21 g), and the mixture was stirred at 60 ° C overnight. . A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained solid was washed with hexane to give the title compound (8.6 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.95-3.11 (2H, m), 4.00 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.29 (1H, t, J = 4.9 Hz), 6.41 (1H, t, J = 5.5 Hz).
B) (4Z)-4-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1-エチル-5-イミノイミダゾリジン-2-オン
　1-(シアノメチル)-3-エチル尿素 (190 mg)のエタノール (10 mL) 溶液にカリウム tert-ブトキシド (168 mg)を加え、室温下30分撹拌した。2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド (186 mg) とカリウム tert-ブトキシド (168 mg) を反応混合物に加え、還流条件下5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製した後、ヘキサン/酢酸エチルから再結晶し、標題化合物 (70 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00-1.16 (3H, J = 7.0 Hz), 3.57 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.98 (2H, s), 6.67 (1H, brs), 7.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.98 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.11 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.78 (1H, brs), 10.22 (1H, brs). B) (4Z) -4-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1-ethyl-5-iminoimidazolidin-2-one To a solution of 1- (cyanomethyl) -3-ethylurea (190 mg) in ethanol (10 mL) was added potassium tert-butoxide (168 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde (186 mg) and potassium tert-butoxide (168 mg) were added to the reaction mixture and stirred for 5 hours under reflux conditions. . A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) and recrystallized from hexane / ethyl acetate to give the title compound (70 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.00-1.16 (3H, J = 7.0 Hz), 3.57 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.98 (2H, s), 6.67 (1H, brs) , 7.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.98 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.11 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.78 (1H, brs), 10.22 (1H, brs).
実施例146
(4Z)-4-({1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-エチル-5-イミノイミダゾリジン-2-オン
　(4Z)-4-({1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1-エチル-5-イミノイミダゾリジン-2-オン(963 mg) と炭酸カリウム (829 mg) のDMF (20 mL) 溶液に室温下で、3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン 塩酸塩 (474 mg) を加え室温で終夜反応させた。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物(100 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz,  CDCl3) δ 1.24-1.33 (5H, m), 1.71 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.87 (6H, s), 3.45-3.57 (2H, m), 3.74 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.89 (2H, s), 6.68 (1H, brs), 6.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24-7.35 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.15 (1H, s). Example 146
(4Z) -4-({1- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indazol-5-yl} methylidene) -3- [3- (dimethylamino) propyl] -1-ethyl -5-Iminoimidazolidin-2-one (4Z) -4-({1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indazol-5-yl} methylidene) -1-ethyl-5 -Iminoimidazolidin-2-one (963 mg) and potassium carbonate (829 mg) in DMF (20 mL) at room temperature and 3-chloro-N, N-dimethylpropan-1-amine hydrochloride (474 mg) ) Was added and allowed to react overnight at room temperature. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (NH, ethyl acetate / methanol) to give the title compound (100 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.24-1.33 (5H, m), 1.71 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.87 (6H, s), 3.45-3.57 (2H, m), 3.74 ( 2H, q, J = 7.0 Hz), 5.89 (2H, s), 6.68 (1H, brs), 6.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24-7.35 (2H, m), 7.63 (1H, d , J = 8.3 Hz), 7.69 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.15 (1H, s).
実施例147
4-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1-エチル-5-イミノ-3-(2-ピロリジン-1-イルエチル)イミダゾリジン-2-オン
　(4Z)-4-({1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1-エチル-5-イミノイミダゾリジン-2-オン(481 mg) と炭酸カリウム (331 mg) のDMF (5 mL) 溶液に室温下で、1-(2-クロロエチル)ピロリジン 塩酸塩(204 mg) を加え80 ℃で終夜反応させた。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製して標題化合物 (120 mg) を得た。 Example 147
4-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1-ethyl-5-imino-3- (2-pyrrolidin-1-ylethyl) Imidazolidin-2-one (4Z) -4-({1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indazol-5-yl} methylidene) -1-ethyl-5-iminoimidazolidine 1- (2-Chloroethyl) pyrrolidine hydrochloride (204 mg) was added to a solution of 2-one (481 mg) and potassium carbonate (331 mg) in DMF (5 mL) at room temperature and allowed to react at 80 ° C overnight. . Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / methanol) to give the title compound (120 mg).
実施例148
(4Z)-4-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-1-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-5-イミノイミダゾリジン-2-オン
　4-ニトロフェニルクロロホルマート (4.70 g) のTHF (100 mL) 溶液にトリエチルアミン (3.04 g) とアミノアセトニトリル (1.68 g) を氷冷下で加え、室温で2時間撹拌した。析出物をろ取した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルで再結晶した。得られた固体 (600 mg) のエタノール (10 mL) 溶液にN,N-ジエチルエタン-1,2-ジアミン (352 mg) とトリエチルアミン (304 mg) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にカリウム tert-ブトキシド (340 mg) を加えて室温で1時間撹拌した後、2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド (540 mg) とカリウム tert-ブトキシド (340 mg) を加え、還流条件下4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、ヘプタン/酢酸エチルから再結晶して標題化合物 (82 mg) を得た。 Example 148
(4Z) -4-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -1- [2- (diethylamino) ethyl] -5-iminoimidazo To a solution of lysine-2-one 4-nitrophenyl chloroformate (4.70 g) in THF (100 mL) were added triethylamine (3.04 g) and aminoacetonitrile (1.68 g) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the precipitate was collected by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) and recrystallized from hexane / ethyl acetate. N, N-diethylethane-1,2-diamine (352 mg) and triethylamine (304 mg) were added to a solution of the obtained solid (600 mg) in ethanol (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After adding potassium tert-butoxide (340 mg) to the reaction mixture and stirring at room temperature for 1 hour, 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde (540 mg) And potassium tert-butoxide (340 mg) were added, and the mixture was stirred under reflux conditions for 4 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / methanol) and recrystallized from heptane / ethyl acetate to give the title compound (82 mg).
実施例149
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-[(2S,3S)-3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-メチルピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 149
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-[(2S, 3S) -3- (1-hydroxy -1-methylethyl) -2-methylpyrrolidin-1-yl] -1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) tert-ブチル (2S,3S)-3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート
　2-[(2S,3S)-2-メチルピロリジン-3-イル]プロパン-2-オール1/2シュウ酸塩 (2.00 g, WO200715567, A1, 2007) のTHF (30 mL) 溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液 (20 mL) を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した後、ジ-tert-ブチル ジカルボナート (2.78 g) を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.36 g) を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.15 (1.5H, d, J = 6.6 Hz), 1.18 (1.5H, d, J = 6.4 Hz), 1.27 (1.5H, s), 1.28 (1.5H, s), 1.32 (1.5H, s), 1.33 (1.5H, s), 1.45 (4.5H, s), 1.47 (4.5H, s), 1.83-2.16 (3H, m), 3.16-3.35 (1H, m), 3.36-3.50 (1H, m), 3.86-4.01 (0.5H, m), 4.03-4.14 (0.5H, m). A) tert-butyl (2S, 3S) -3- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-methylpyrrolidine-1-carboxylate 2-[(2S, 3S) -2-methylpyrrolidin-3-yl ] To a solution of propan-2-ol 1/2 oxalate (2.00 g, WO200715567, A1, 2007) in THF (30 mL) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 mL). After the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 minutes, di-tert-butyl dicarbonate (2.78 g) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (2.36 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.15 (1.5H, d, J = 6.6 Hz), 1.18 (1.5H, d, J = 6.4 Hz), 1.27 (1.5H, s), 1.28 (1.5H, s), 1.32 (1.5H, s), 1.33 (1.5H, s), 1.45 (4.5H, s), 1.47 (4.5H, s), 1.83-2.16 (3H, m), 3.16-3.35 (1H, m), 3.36-3.50 (1H, m), 3.86-4.01 (0.5H, m), 4.03-4.14 (0.5H, m).
B) (2S,3S)-3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-メチルピロリジン 塩酸塩
　実施例90の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。 B) (2S, 3S) -3- (1-Hydroxy-1-methylethyl) -2-methylpyrrolidine hydrochloride The title compound was obtained in the same manner as in Step 90 of Example 90.
C) (5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-[(2S,3S)-3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-メチルピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルスルファニル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン（400 mg）のDMF（3 mL）とピリジン (1 mL) の混合溶液に (2S,3S)-3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-メチルピロリジン 塩酸塩 (143 mg) を加え、室温で終夜撹拌し、70 ℃で1日撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を1N塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ取した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶することにより標題化合物 (86 mg) を得た。 C) (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-[(2S, 3S) -3- (1 -Hydroxy-1-methylethyl) -2-methylpyrrolidin-1-yl] -1,3-thiazol-2 (5H) -one (5Z) -5-({2- [2,4-bis (trifluoro Methyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylsulfanyl) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (400 mg) in DMF (3 mL) and pyridine (1 mL ) Was added (2S, 3S) -3- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-methylpyrrolidine hydrochloride (143 mg), stirred at room temperature overnight, and stirred at 70 ° C. for 1 day. . 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and collected by filtration. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate / heptane to obtain the title compound (86 mg).
　上記の方法、または、それらに準じた方法に従って製造した実施例化合物を以下の表１に示す。表中のMSは実測値を示す。
　なお、実施例150～355の化合物は、表１の参考実施例の欄に記載の実施例と同様にして製造した。 Example compounds produced according to the above methods or methods analogous thereto are shown in Table 1 below. MS in the table indicates actual measurement.
The compounds of Examples 150 to 355 were produced in the same manner as the examples described in the Reference Examples column of Table 1.
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実施例356
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-{[2-(ジメチルアミノ)エチル](2-メトキシエチル)アミノ}-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例96の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。 Example 356
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-{[2- (dimethylamino) ethyl] (2- Methoxyethyl) amino} -1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step C of Example 96.
実施例357
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例96の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。 Example 357
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (4-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl ) -1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step C of Example 96.
実施例358
4-[(5-{(Z)-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-N,N-ジメチル-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
　メチル 4-[(5-{(Z)-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンゾアート (1.66 g)のメタノール(15.2 mL) 溶液に2M 水酸化ナトリウム水溶液 (3.05 mL) を加えた。反応混合物を50 ℃にて10分間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) に付し、目的画分を減圧下濃縮して、粗製の4-[(5-{(Z)-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,3-チアゾール-5(2H)-イリデン]メチル}-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)安息香酸 (747.9 mg) を得た。この粗製物 (210.9 mg)、N1-((エチルイミノ)メチレン)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン 塩酸塩 (120 mg)および1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール (85 mg)を DMF (0.696 mL)に溶解し、2Mジメチルアミン水溶液(0.313 mL)を加えた。反応混合物を室温にて30分間撹拌した後、1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (13.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.40 (3H, d, J = 9.2 Hz), 1.87-1.99 (1H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 2.88 (3H, brs), 2.99 (3H, brs), 3.62-3.75 (1H, m), 3.83-3.91 (1H, m), 4.01-4.19 (1H, m), 4.20-4.40 (1H, m), 5.06 (1H, s), 5.93 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.52-7.61 (1H, m), 7.64-7.76 (2H, m), 7.78-7.86 (2H, m), 8.12-8.17 (1H, m), 8.75 (1H, s). Example 358
4-[(5-{(Z)-[4- (3-hydroxy-3-methylpyrrolidin-1-yl) -2-oxo-1,3-thiazole-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H -Indazol-2-yl) methyl] -N, N-dimethyl-3- (trifluoromethyl) benzamidomethyl 4-[(5-{(Z)-[4- (3-hydroxy-3-methylpyrrolidine-1 -Yl) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) methyl] -3- (trifluoromethyl) benzoate (1.66 g) in methanol (15.2 mL) To the solution was added 2M aqueous sodium hydroxide solution (3.05 mL). The reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 10 minutes, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography (methanol / ethyl acetate), and the target fraction was concentrated under reduced pressure to give crude 4-[(5-{(Z)-[4- (3-hydroxy-3-methylpyrrolidine -1-yl) -2-oxo-1,3-thiazol-5 (2H) -ylidene] methyl} -2H-indazol-2-yl) methyl] -3- (trifluoromethyl) benzoic acid (747.9 mg) Got. This crude product (210.9 mg), N 1 -((ethylimino) methylene) -N 3 , N 3 -dimethylpropane-1,3-diamine hydrochloride (120 mg) and 1H-benzo [d] [1,2, 3] Triazol-1-ol (85 mg) was dissolved in DMF (0.696 mL), and 2M aqueous dimethylamine solution (0.313 mL) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane) to give the title compound (13.8 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.40 (3H, d, J = 9.2 Hz), 1.87-1.99 (1H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 2.88 (3H, brs) , 2.99 (3H, brs), 3.62-3.75 (1H, m), 3.83-3.91 (1H, m), 4.01-4.19 (1H, m), 4.20-4.40 (1H, m), 5.06 (1H, s) , 5.93 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.52-7.61 (1H, m), 7.64-7.76 (2H, m), 7.78-7.86 (2H, m), 8.12-8.17 (1H, m), 8.75 (1H, s).
実施例359
(5Z)-5-({2-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例358と同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (3H, d, J = 9.2 Hz), 1.87-1.98 (1H, m), 2.01-2.13 (1H, m), 2.21-2.26 (2H, m), 3.62-3.74 (1H, m), 3.82-3.93 (1H, m), 4.01-4.09 (3H, m), 4.23-4.34 (3H, m), 5.06 (1H, s), 5.95 (2H, s), 6.95-7.02 (1H, m), 7.53-7.60 (1H, m), 7.69-7.75 (1H, m), 7.78-7.88 (2H, m), 7.95-7.99 (1H, m), 8.11-8.19 (1H, m), 8.77 (1H, s). Example 359
(5Z) -5-({2- [4- (azetidin-1-ylcarbonyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (3-hydroxy- 3-Methylpyrrolidin-1-yl) -1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Example 358.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.40 (3H, d, J = 9.2 Hz), 1.87-1.98 (1H, m), 2.01-2.13 (1H, m), 2.21-2.26 (2H, m ), 3.62-3.74 (1H, m), 3.82-3.93 (1H, m), 4.01-4.09 (3H, m), 4.23-4.34 (3H, m), 5.06 (1H, s), 5.95 (2H, s ), 6.95-7.02 (1H, m), 7.53-7.60 (1H, m), 7.69-7.75 (1H, m), 7.78-7.88 (2H, m), 7.95-7.99 (1H, m), 8.11-8.19 (1H, m), 8.77 (1H, s).
実施例360
(5Z)-5-[(2-{4-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]-2-(トリフルオロメチル)ベンジル}-2H-インダゾール-5-イル)メチリデン]-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例358と同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (3H, d, J = 8.9 Hz), 1.91-1.97 (1H, m), 2.01-2.08 (1H, m), 3.61-3.93 (4H, m), 4.18-4.37 (2H, m), 4.45 (3H, s), 5.06 (1H, s), 5.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.95 (2H, s), 6.94-7.01 (1H, m), 7.52-7.61 (1H, m), 7.65-7.76 (2H, m), 7.82-7.87 (1H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 8.12-8.18 (1H, m), 8.77 (1H, s). Example 360
(5Z) -5-[(2- {4-[(3-Hydroxyazetidin-1-yl) carbonyl] -2- (trifluoromethyl) benzyl} -2H-indazol-5-yl) methylidene] -4 -(3-Hydroxy-3-methylpyrrolidin-1-yl) -1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Example 358.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.40 (3H, d, J = 8.9 Hz), 1.91-1.97 (1H, m), 2.01-2.08 (1H, m), 3.61-3.93 (4H, m ), 4.18-4.37 (2H, m), 4.45 (3H, s), 5.06 (1H, s), 5.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.95 (2H, s), 6.94-7.01 (1H, m), 7.52-7.61 (1H, m), 7.65-7.76 (2H, m), 7.82-7.87 (1H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 8.12-8.18 (1H, m), 8.77 ( 1H, s).
実施例361
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-{[2-(ジエチルアミノ)エチル][2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]アミノ}-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例96の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。 Example 361
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-{[2- (diethylamino) ethyl] [2- ( 2-Hydroxyethoxy) ethyl] amino} -1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step C of Example 96.
実施例362
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-{[2-(ジエチルアミノ)エチル](2-メトキシエチル)アミノ}-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例96の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。 Example 362
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-{[2- (diethylamino) ethyl] (2-methoxy Ethyl) amino} -1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step C of Example 96.
実施例363
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-6-イル}メチリデン)-4-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例106の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 Example 363
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-6-yl} methylidene) -4- [4- (dimethylamino) piperidin-1-yl] -1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 106.
実施例364
(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル}メチリデン)-4-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　実施例106の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。 Example 364
(5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-5-yl} methylidene) -4- [4- (dimethyl Amino) piperidin-1-yl] -1,3-thiazol-2 (5H) -one The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 106.
実施例365
(5Z)-5-({2-[4-(3-フルオロオキセタン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 365
(5Z) -5-({2- [4- (3-Fluoroxetane-3-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino ) -1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) [4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール
　4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)安息香酸(24 g) のTHF (300 mL) 溶液に2M ボラン・THF錯体THF溶液 (135 mL) を加えた。反応混合物を加熱還流下にて30分間撹拌し、メタノール(50 mL)を氷冷下にて加えた。反応混合物を減圧下濃縮し、1N水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (23.0 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.88 (1H, brs), 4.84 (2H, s), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.6 Hz). A) [4-Bromo-2- (trifluoromethyl) phenyl] methanol 4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzoic acid (24 g) in THF (300 mL) solution in 2M borane / THF complex THF solution ( 135 mL) was added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes under heating to reflux, and methanol (50 mL) was added under ice cooling. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 1N sodium hydroxide was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / petroleum ether) to give the title compound (23.0 g).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.88 (1H, brs), 4.84 (2H, s), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz) , 7.77 (1H, d, J = 1.6 Hz).
B) 2-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}テトラヒドロ-2H-ピラン
　[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(23 g)のジクロロメタン(500 mL)溶液に3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(12 g)とp-トルエンスルホン酸1水和物(950 mg)を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、炭酸カリウム(2.4 g)を加え、さらに30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (30.6 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54-1.88 (6H, m), 3.54-3.57 (1H, m), 3.84-3.90 (1H, m), 4.64 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.73 (1H, t, J = 3.6 Hz), 4.90 (1H, d, J = 14.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.6 Hz). B) 2-{[4-Bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl] oxy} tetrahydro-2H-pyran [4-bromo-2- (trifluoromethyl) phenyl] methanol (23 g) in dichloromethane (500 mL ) 3,4-Dihydro-2H-pyran (12 g) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (950 mg) were added to the solution. The reaction mixture was stirred for 30 minutes, potassium carbonate (2.4 g) was added and stirred for an additional 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / petroleum ether) to obtain the title compound (30.6 g).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.54-1.88 (6H, m), 3.54-3.57 (1H, m), 3.84-3.90 (1H, m), 4.64 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.73 (1H, t, J = 3.6 Hz), 4.90 (1H, d, J = 14.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.6 Hz).
C) 3-{4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}オキセタン-3-オール
　2-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}テトラヒドロ-2H-ピラン(30.6 g)のTHF(500 mL)溶液に2.5M n-ブチルリチウムヘキサン溶液(40 mL)を-78 ℃で加えた。反応混合物を-78 ℃で15分間撹拌し、3-オキセタノン(7.2 g)のTHF(40 mL)溶液を加えた。反応混合物を0 ℃で15分間撹拌し、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (27.2 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.89 (6H, m), 3.31 (1H, s), 3.55-3.58 (1H, m), 3.87-3.93 (1H, m), 4.69 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.75 (1H, t, J = 3.2 Hz), 4.86 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.92 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.95 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (1H, s). C) 3- {4-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] -3- (trifluoromethyl) phenyl} oxetan-3-ol 2-{[4-bromo-2- (trifluoromethyl ) Benzyl] oxy} tetrahydro-2H-pyran (30.6 g) in THF (500 mL) was added 2.5M n-butyllithium hexane solution (40 mL) at -78 ° C. The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 15 min and 3-oxetanone (7.2 g) in THF (40 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes, water was added and extracted with diethyl ether. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / petroleum ether) to give the title compound (27.2 g).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.55-1.89 (6H, m), 3.31 (1H, s), 3.55-3.58 (1H, m), 3.87-3.93 (1H, m), 4.69 (1H, d , J = 13.6 Hz), 4.75 (1H, t, J = 3.2 Hz), 4.86 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.92 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.95 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (1H, s).
D) 2-{[4-(3-フルオロオキセタン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}テトラヒドロ-2H-ピラン
　3-{4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}オキセタン-3-オール(16.0 g)のジクロロメタン(250 mL)溶液を-78 ℃に冷却し、ジエチルアミノ硫黄 トリフルオリド(6.7 mL)のジクロロメタン(20 mL)溶液を加えた。反応混合物を-78 ℃で15分間、0 ℃で15分間撹拌し、3N 水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (7.0 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.90 (6H, m), 3.56-3.59 (1H, m), 3.87-3.93 (1H, m), 4.72 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.76 (1H, t, J = 3.4 Hz), 4.85 (2H, dd, J = 20.4, 8.4 Hz), 4.98 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.13 (2H, dd, J = 20.8, 8.4 Hz), 7.76-7.84 (3H, m). D) 2-{[4- (3-Fluoroxetane-3-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl] oxy} tetrahydro-2H-pyran 3- {4-[(tetrahydro-2H-pyran-2- (Iloxy) methyl] -3- (trifluoromethyl) phenyl} oxetan-3-ol (16.0 g) in dichloromethane (250 mL) was cooled to −78 ° C. and diethylaminosulfur trifluoride (6.7 mL) in dichloromethane (20 mL). mL) solution was added. The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 15 minutes and at 0 ° C. for 15 minutes, 3N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with diethyl ether. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / petroleum ether) to obtain the title compound (7.0 g).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.57-1.90 (6H, m), 3.56-3.59 (1H, m), 3.87-3.93 (1H, m), 4.72 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.76 (1H, t, J = 3.4 Hz), 4.85 (2H, dd, J = 20.4, 8.4 Hz), 4.98 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.13 (2H, dd, J = 20.8, 8.4 Hz) ), 7.76-7.84 (3H, m).
E) [4-(3-フルオロオキセタン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール
　2-{[4-(3-フルオロオキセタン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}テトラヒドロ-2H-ピラン(7.0 g)およびp-トルエンスルホン酸1水和物(190 mg)のメタノール(400 mL)溶液を室温で終夜撹拌し、炭酸ナトリウム(300 mg)を加え、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (4.75 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.03 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.84 (2H, dd, J = 20.0, 8.8 Hz), 4.92 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.14 (2H, dd, J = 20.8, 8.8 Hz), 7.77-7.85 (3H, m). E) [4- (3-Fluoroxetane-3-yl) -2- (trifluoromethyl) phenyl] methanol 2-{[4- (3-Fluoroxetane-3-yl) -2- (trifluoromethyl) Benzyl] oxy} tetrahydro-2H-pyran (7.0 g) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (190 mg) in methanol (400 mL) are stirred overnight at room temperature, sodium carbonate (300 mg) is added, The solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / petroleum ether) to obtain the title compound (4.75 g).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.03 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.84 (2H, dd, J = 20.0, 8.8 Hz), 4.92 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.14 (2H, dd, J = 20.8, 8.8 Hz), 7.77-7.85 (3H, m).
F) (5Z)-5-({2-[4-(3-フルオロオキセタン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　[4-(3-フルオロオキセタン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール (500 mg) のジクロロメタン (10 mL) 溶液にトリエチルアミン (2.1 mL) およびメタンスルホニルクロリド (0.17 mL) を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をDMF (7 mL)に溶解し、1H-インダゾール-5-カルバルデヒド (290 mg) および炭酸セシウム (1.9 g) を加えた。反応混合液を55 ℃で30分間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して、2-[4-(3-フルオロオキセタン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド(166 mg)を得た。2-[4-(3-フルオロオキセタン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド(166 mg)、4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(85 mg)およびカリウムt-ブトキシド(150 mg)のエタノール(20 mL)溶液を70 ℃で終夜撹拌し、反応混合物の溶媒を減圧下一部留去した。残渣をメタノールで希釈し、ろ取した後、分取HPLCで精製して標題化合物(13 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (2H, qd, J = 12.5, 3.5 Hz), 1.43-1.59 (1H, m), 1.73 (2H, d, J = 12.5 Hz), 2.07 (2H, td, J = 12.0, 1.3 Hz), 2.86 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.48 (1H, s), 3.52 (2H, d, J = 6.3 Hz),  3.65 (2H, s),  4.86 (2H, dd, J = 20.8, 8.0 Hz), 5.12 (2H, dd, J = 20.8, 8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.3 Hz). F) (5Z) -5-({2- [4- (3-Fluoroxetane-3-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- ( Methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one [4- (3-fluorooxetane-3-yl) -2- (trifluoromethyl) phenyl] methanol (500 mg) in dichloromethane (10 mL) Triethylamine (2.1 mL) and methanesulfonyl chloride (0.17 mL) were added to the solution. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, diluted with dichloromethane, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMF (7 mL), and 1H-indazole-5-carbaldehyde (290 mg) and cesium carbonate (1.9 g) were added. After stirring the reaction mixture at 55 ° C. for 30 minutes, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / petroleum ether) to give 2- [4- (3-fluorooxetane- 3-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde (166 mg) was obtained. 2- [4- (3-Fluoroxetane-3-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazole-5-carbaldehyde (166 mg), 4- (methylamino) -1,3- A solution of thiazol-2 (5H) -one (85 mg) and potassium t-butoxide (150 mg) in ethanol (20 mL) was stirred at 70 ° C. overnight, and the solvent of the reaction mixture was partially evaporated under reduced pressure. The residue was diluted with methanol, filtered, and purified by preparative HPLC to give the title compound (13 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.31 (2H, qd, J = 12.5, 3.5 Hz), 1.43-1.59 (1H, m), 1.73 (2H, d, J = 12.5 Hz), 2.07 (2H, td, J = 12.0, 1.3 Hz), 2.86 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.48 (1H, s), 3.52 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.65 (2H, s), 4.86 ( 2H, dd, J = 20.8, 8.0 Hz), 5.12 (2H, dd, J = 20.8, 8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, s), 7.71 (1H, d , J = 8.3 Hz).
実施例366
(5Z)-5-({2-[4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン Example 366
(5Z) -5-({2- [4- (3-Hydroxyoxetane-3-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (methylamino ) -1,3-thiazol-2 (5H) -one
A) 3-{4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}オキセタン-3-イル アセタート
　3-{4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}オキセタン-3-オール(8.4 g)のジクロロメタン(85 mL)溶液を5 ℃に冷却し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(10.6 mL)、N,N-ジメチルアミノピリジン(305 mg)および無水酢酸(2.9 mL)を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、1N塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮して標題化合物(9.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.89 (6H, m), 2.16 (3H, s), 3.55-3.58 (1H, m), 3.86-3.91 (1H, m), 4.69 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.76 (1H, t, J = 3.2 Hz), 4.90 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.95 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.05 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.0 Hz). A) 3- {4-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] -3- (trifluoromethyl) phenyl} oxetan-3-yl acetate 3- {4-[(tetrahydro-2H-pyran- 2-yloxy) methyl] -3- (trifluoromethyl) phenyl} oxetan-3-ol (8.4 g) in dichloromethane (85 mL) was cooled to 5 ° C. and N, N-diisopropylethylamine (10.6 mL) N, N-dimethylaminopyridine (305 mg) and acetic anhydride (2.9 mL) were added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes, 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was washed successively with water and saturated aqueous sodium carbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure to give the title compound (9.3 g).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.57-1.89 (6H, m), 2.16 (3H, s), 3.55-3.58 (1H, m), 3.86-3.91 (1H, m), 4.69 (1H, d , J = 13.2 Hz), 4.76 (1H, t, J = 3.2 Hz), 4.90 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.95 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.05 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.0 Hz).
B) 3-[4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキセタン-3-イル アセタート
　3-{4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}オキセタン-3-イル アセタート(9.3 g)およびピリジウム p-トルエンスルホナート(1.4 g)のエタノール(250 mL)溶液を55 ℃で1時間撹拌し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (4.3 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.16 (3H, s), 4.89 (2H, s), 4.90 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.05 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz). B) 3- [4- (Hydroxymethyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl] oxetan-3-yl acetate 3- {4-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] -3- ( A solution of (trifluoromethyl) phenyl} oxetane-3-yl acetate (9.3 g) and pyridium p-toluenesulfonate (1.4 g) in ethanol (250 mL) was stirred at 55 ° C. for 1 hour, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over anhydrous sodium carbonate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / petroleum ether) to give the title compound (4.3 g).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.16 (3H, s), 4.89 (2H, s), 4.90 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.05 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz).
C) (5Z)-5-({2-[4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン
　3-{4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}オキセタン-3-イル アセタート (1.5 g) のジクロロメタン (17 mL) 溶液にトリエチルアミン (2.1 mL) およびメタンスルホニルクロリド (0.44 mL) を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をDMF (17 mL)に溶解し、1H-インダゾール-5-カルバルデヒド (760 mg) および炭酸セシウム (5.1 g) を加えた。反応混合液を室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して、3-{4-[(5-ホルミル-2H-インダゾール-2-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}オキセタン-3-イル アセタートおよび3-{4-[(5-ホルミル-1H-インダゾール-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}オキセタン-3-イル アセタートの1:2混合物(560 mg)を得た。本混合物(560 mg)、4-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-2(5H)-オン(290 mg)およびカリウムt-ブトキシド(504 mg)のエタノール(15 mL)溶液を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下一部留去し、ろ取した後、分取HPLCで精製して標題化合物(45 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.13 (3H, s), 4.75 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.89 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.91 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 7.65 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 8.00 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.45 (1H, s). C) (5Z) -5-({2- [4- (3-Hydroxyoxetane-3-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- ( Methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one 3- {4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] -3- (trifluoromethyl) phenyl} oxetan-3-yl Triethylamine (2.1 mL) and methanesulfonyl chloride (0.44 mL) were added to a solution of acetate (1.5 g) in dichloromethane (17 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, diluted with dichloromethane, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMF (17 mL), and 1H-indazole-5-carbaldehyde (760 mg) and cesium carbonate (5.1 g) were added. After stirring the reaction mixture at room temperature overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / petroleum ether) to give 3- {4-[(5-formyl-2H- Indazol-2-yl) methyl] -3- (trifluoromethyl) phenyl} oxetan-3-yl acetate and 3- {4-[(5-formyl-1H-indazol-1-yl) methyl] -3- ( A 1: 2 mixture (560 mg) of trifluoromethyl) phenyl} oxetan-3-yl acetate was obtained. A solution of this mixture (560 mg), 4- (methylamino) -1,3-thiazol-2 (5H) -one (290 mg) and potassium t-butoxide (504 mg) in ethanol (15 mL) at 70 ° C. Stir overnight. The solvent of the reaction mixture was partially distilled off under reduced pressure, filtered, and purified by preparative HPLC to obtain the title compound (45 mg).
1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 3.13 (3H, s), 4.75 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.89 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.91 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 7.65 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.88 (1H, dd , J = 8.3, 1.3 Hz), 8.00 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.45 (1H, s).
　上記の方法、または、それらに準じた方法に従って製造した実施例化合物356～366を以下の表１-72～表1-74に示す。表中のMSは実測値を示す。 Example compounds 356 to 366 produced according to the above methods or methods analogous thereto are shown in Tables 1-72 to 1-74 below. MS in the table indicates actual measurement.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000154
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000154
  
試験例１　ERRαリガンド結合ドメインを用いたHTRFアッセイ系での化合物評価
　5 nM GST-ERRαリガンド結合ドメイン（終濃度1.25 nM）を含むアッセイバッファー（25 mM HEPES、100 mM NaCl、1 mM DTT、0.1% BSA）を384 well plateに添加し、次いで、40 μMのN-[5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-シアノ-3-[3-メトキシ-4-[2,4-ジ(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]フェニル]プロペンアミド（XCT-790）（終濃度10 μM）、または、12 μMの化合物（終濃度3 μM）を添加した。さらに、XL665 conjugated Streptavidine、Eu3+ criptate conjugated GST抗体及び200 nMビオチン化SRC-1（676-700）（終濃度100 nM）を含むアッセイバッファーを添加し、室温で、2時間反応した。マルチプレートリーダーEnvision（パーキンエルマー社）により、320 nmで励起後、620 nmと665 nmの蛍光値を測定し、665/620 ratio値を算出した。化合物無添加時を0%、終濃度10 μMのXCT-790添加時を100%として、化合物の逆作動活性を百分率で算出した。結果を表２に示す。 Test Example 1 Evaluation of Compound in HTRF Assay System Using ERRα Ligand Binding Domain 5 Assay buffer (25 mM HEPES, 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 0.1%) containing 5 nM GST-ERRα ligand binding domain (final concentration 1.25 nM) BSA) was added to a 384 well plate and then 40 μM N- [5- (trifluoromethyl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2-cyano-3- [3-methoxy- 4- [2,4-di (trifluoromethyl) benzyloxy] phenyl] propenamide (XCT-790) (final concentration 10 μM) or 12 μM compound (final concentration 3 μM) was added. Furthermore, an assay buffer containing XL665 conjugated Streptavidine, Eu3 + criptate conjugated GST antibody and 200 nM biotinylated SRC-1 (676-700) (final concentration 100 nM) was added, and reacted at room temperature for 2 hours. After excitation at 320 nm with a multiplate reader Envision (Perkin Elmer), fluorescence values at 620 nm and 665 nm were measured, and a 665/620 ratio value was calculated. The reverse agonist activity of the compound was calculated as a percentage, with 0% when no compound was added and 100% when XCT-790 was added at a final concentration of 10 μM. The results are shown in Table 2.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
　表２の結果から明らかなとおり、本発明化合物は、優れたＥＲＲα逆作動活性を有する。 As is clear from the results in Table 2, the compound of the present invention has excellent ERRα reverse action activity.
試験例２　293T細胞を用いたレポーターアッセイ系での化合物評価
　ヒト腎臓由来の293T細胞を150 cm2フラスコに6,000,000 cells播き、培地（10％ 非働化Fetal Bovine Serum sterile filtered（FBS）、50 μg/ml Gentamicin、10 mM HEPES buffer（pH7.4）を含むDMEM培地）中で、37℃、5%CO2存在下、1日間培養した。
　次いで、GAL4のDNA結合ドメインとERR全長を含む融合タンパク質をコードする遺伝子を有するベクターDNAとGAL4結合配列の下流にルシフェラーゼ遺伝子を融合したベクターDNAをリポフェクション法によってコトランスフェクションし、37℃、5%CO2存在下で1日間培養した。細胞を回収後、384 well plateに15,000 cells播種し、37℃、5%CO2存在下で3時間培養した。さらに、50 μMのN-[5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-シアノ-3-[3-メトキシ-4-[2,4-ジ(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]フェニル]プロペンアミド（XCT-790）（終濃度10 μM）、または、15 μMの化合物（終濃度3 μM）を添加して、37℃、5%CO2存在下で1日間培養した。ルシフェラーゼ活性は、マルチプレートリーダーEnvision（パーキンエルマー社）を用いて測定した。化合物無添加を0%、終濃度10 μMのXCT-790添加により阻害されるルシフェラーゼ活性を100%として、化合物の逆作動活性を百分率で算出した。結果を表３に示す。 Test Example 2 Compound Evaluation in Reporter Assay System Using 293T Cells Seed 6,000,000 cells of human kidney-derived 293T cells in a 150 cm 2 flask and culture medium (10% inactivated Fetal Bovine Serum sterile filtered (FBS), 50 μg / ml) Gentamicin and DMEM medium containing 10 mM HEPES buffer (pH 7.4) were cultured at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 for 1 day.
Next, a vector DNA having a gene encoding a fusion protein containing a GAL4 DNA binding domain and a full-length ERR and a vector DNA in which a luciferase gene is fused downstream of the GAL4 binding sequence are co-transfected by lipofection, at 37 ° C., 5% Incubated for 1 day in the presence of CO 2 . After recovering the cells, 15,000 cells were seeded on a 384 well plate and cultured at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 for 3 hours. In addition, 50 μM N- [5- (trifluoromethyl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2-cyano-3- [3-methoxy-4- [2,4-di (tri Fluoromethyl) benzyloxy] phenyl] propenamide (XCT-790) (final concentration 10 μM) or 15 μM compound (final concentration 3 μM) is added, and 1 in the presence of 5% CO 2 at 37 ° C. Cultured for days. Luciferase activity was measured using a multiplate reader Envision (Perkin Elmer). The reverse agonist activity of the compound was calculated as a percentage, with 0% being no compound added and 100% luciferase activity inhibited by addition of XCT-790 at a final concentration of 10 μM. The results are shown in Table 3.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000156
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000156
　表３の結果から明らかなとおり、本発明化合物は、優れたＥＲＲα逆作動活性を有する。 As is clear from the results in Table 3, the compound of the present invention has excellent ERRα reverse action activity.
製剤例１
　本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物　　　　１０ｍｇ
（２）ラクトース　　　　　　　　　　　９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース　　　　　　　　７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム　　　　１０ｍｇ
　　　１カプセル　　　　　　　　　　１８０ｍｇ
　上記（１）、（２）および（３）の全量と５ｍｇの（４）を混和した後、顆粒化し、これに残りの（４）を５ｍｇ加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。 Formulation Example 1
A medicament containing the compound of the present invention as an active ingredient can be produced, for example, according to the following formulation.
1. Capsule (1) 10 mg of the compound obtained in Example 1
(2) Lactose 90mg
(3) Microcrystalline cellulose 70mg
(4) Magnesium stearate 10mg
1 capsule 180mg
The whole amount of the above (1), (2) and (3) and 5 mg of (4) are mixed, granulated, 5 mg of the remaining (4) is added thereto, and the whole is enclosed in a gelatin capsule.
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物　　　　１０ｍｇ
（２）ラクトース　　　　　　　　　　　３５ｍｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　　１５０ｍｇ
（４）微結晶セルロース　　　　　　　　３０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　５ｍｇ
　　　　　　　１錠　　　　　　　　　２３０ｍｇ
　　上記（１）、（２）および（３）の全量と２０ｍｇの（４）および２．５ｍｇの（５）を混和した後、顆粒化し、この顆粒に残りの（４）を１０ｍｇおよび（５）を２．５ｍｇ加えて加圧成型し、錠剤とする。 2. Tablet (1) 10 mg of the compound obtained in Example 1
(2) Lactose 35mg
(3) Corn starch 150mg
(4) Microcrystalline cellulose 30mg
(5) Magnesium stearate 5mg
1 tablet 230mg
The total amount of (1), (2) and (3) above was mixed with 20 mg of (4) and 2.5 mg of (5), and then granulated, and the remaining (4) was added to 10 mg and (5) in this granule. Of 2.5 mg and pressure-molded to obtain tablets.
　本発明の化合物は、ＥＲＲαモジュレーター（特に、逆作動薬）としての優れた活性を有するため、例えば、悪性腫瘍（例、乳癌、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、前立腺癌、大腸癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌）等のＥＲＲα関連疾患の予防または治療薬として有用である。 Since the compound of the present invention has excellent activity as an ERRα modulator (particularly an inverse agonist), for example, malignant tumors (eg, breast cancer, malignant lymphoma, multiple myeloma, prostate cancer, colon cancer, lung cancer, ovary) It is useful as a preventive or therapeutic agent for ERRα-related diseases such as cancer and endometrial cancer.
　本出願は、日本で出願された特願２０１１－２２０３８８を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。 This application is based on Japanese Patent Application No. 2011-220388 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

Claims (18)

  1. 　式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、Ａは、置換基を有していてもよい環状基を；
    Ｌａは、結合手、－Ｏ－、－ＣＯ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＮＲＬ1－または－ＮＲＬ1－ＣＯ－を；
    Ｌｂは、結合手または置換基を有していてもよいＣ１－３アルキレン基を；
    Ｌｃは、結合手、－ＣＯ－、－Ｏ－ＣＯ－、－ＮＲＬ2－ＣＯ－、－ＳＯ２－または－ＮＲＬ2－ＳＯ２－を；
    ＲＬ1およびＲＬ2は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、またはアシル基を；
    Ｇは、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、
    Ｚ1は、窒素原子、炭素原子または－ＣＲＺ１－を；
    Ｚ2は、窒素原子、炭素原子または－ＣＲＺ２－を；
    Ｚ3は、窒素原子、炭素原子または－ＣＲＺ３－を；
    Ｚ4は、窒素原子、炭素原子または－ＣＲＺ４－を；
    ＲＺ１、ＲＺ２、ＲＺ３およびＲＺ４は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を；
    Ｒ4は、水素原子または置換基を；
    Ｒ5は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基を；
    Ｅは、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｘは、－Ｓ－、－Ｏ－または－ＮＲＸ－を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲＸは、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、またはアシル基を示す。Ｒ１とＲ２とは、隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよい。）で表される基を示す。〕
    で表される化合物またはその塩。     formula
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [In the formula, A represents a cyclic group which may have a substituent;
    L a is a bond, -O -, - CO -, - S -, - SO -, - SO 2 -, - NR L1 - or -NR L1 -CO-; the
    L b represents a C 1-3 alkylene group which may have a bond or a substituent;
    L c is a bond, -CO -, - O-CO -, - NR L2 -CO -, - SO 2 - or -NR L2 -SO 2 -; the
    R L1 and R L2 each independently have a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent. A hydroxy group, an optionally substituted amino group, or an acyl group;
    G is the formula
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     (Where
    Z 1 represents a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z1 —;
    Z 2 represents a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z2 —;
    Z 3 represents a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z3 —;
    Z 4 represents a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z4 —;
    R Z1 , R Z2 , R Z3 and R Z4 each independently represent a hydrogen atom or a substituent;
    R 4 represents a hydrogen atom or a substituent;
    R 5 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group optionally having substituent (s);
    E is the formula
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     (Wherein X represents —S—, —O— or —NR X —; R 1 , R 2 , R 3 and R X may each independently have a hydrogen atom or a substituent; R 1 represents a good hydrocarbon group, a heterocyclic group which may have a substituent, a hydroxy group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, or an acyl group. And R 2 together with the adjacent nitrogen atom may form a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent. ]
    Or a salt thereof.
  2. 　Ａが、
    （１）（ａ）ハロゲン原子、シアノ基およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
    　　　（ｂ）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、トリ－Ｃ１－６アルキル－シリル－Ｃ１－６アルコキシ基およびＣ３－１０シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；
    　　　（ｃ）ハロゲン原子、
    　　　（ｄ）シアノ基、
    　　　（ｅ）ヒドロキシ基、
    　　　（ｆ）カルボキシ基、
    　　　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    　　　（ｈ）カルバモイル基、
    　　　（ｉ）ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（ここにおいて、置換されていてもよい２つのＣ１－６アルキル基が、隣接する窒素原子とともにヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし６員含窒素複素環を形成していてもよい）、
    　　　（ｊ）Ｃ１－６アルコキシカルボンイミドイル基、
    　　　（ｋ）１ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
    　　　（ｌ）Ｃ６－１０アリール基、
    　　　（ｍ）５または６員の芳香族複素環基、および
    　　　（ｎ）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし６員の非芳香族複素環基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基；
    （２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基；または
    （３）１ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基である請求項１記載の化合物またはその塩。     A is
    (1) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a cyano group and a hydroxy group;
    (B) substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a tri-C 1-6 alkyl-silyl-C 1-6 alkoxy group and a C 3-10 cycloalkyl group An optionally substituted C 1-6 alkoxy group;
    (C) a halogen atom,
    (D) a cyano group,
    (E) a hydroxy group,
    (F) a carboxy group,
    (G) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
    (H) a carbamoyl group,
    (I) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a cyano group (wherein two optionally substituted groups) A C 1-6 alkyl group may be substituted with a hydroxy group together with an adjacent nitrogen atom to form a 3- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring),
    (J) a C 1-6 alkoxycarbonimidoyl group,
    (K) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 cyano groups,
    (L) a C 6-10 aryl group,
    (M) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, and (n) a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic ring optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a hydroxy group A C 6-10 aryl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group;
    (2) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms Or (3) a C 3-10 cycloalkyl group which may be substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups and may be condensed with a benzene ring, or a compound thereof salt.
  3. 　Ｌａが、結合手であり；
    Ｌｂが、
    （１）結合手、または
    （２）（ａ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　　（ｂ）カルボキシ基、
    　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    　　　（ｄ）カルバモイル基、
    　　　（ｅ）Ｃ３－１０シクロアルキル基、および
    　　　（ｆ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい４ないし６員の非芳香族複素環基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキレン基であり；
    Ｌｃが、結合手である請求項１記載の化合物またはその塩。     L a is a bond hand;
    L b is
    (1) a bond, or (2) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups,
    (B) a carboxy group,
    (C) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
    (D) a carbamoyl group,
    (E) a C 3-10 cycloalkyl group, and (f) 1 to 3 substituents selected from 4 to 6-membered non-aromatic heterocyclic groups optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups A C 1-3 alkylene group optionally substituted by:
    The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein L c is a bond.
  4. 　Ｇが、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、
    Ｚ1が、窒素原子、炭素原子または－ＣＲＺ１－であり；
    Ｚ2が、炭素原子または－ＣＲＺ２－であり；
    Ｚ3が、窒素原子、炭素原子または－ＣＲＺ３－であり；
    Ｚ4が、窒素原子または－ＣＲＺ４－であり；
    ＲＺ１、ＲＺ２、ＲＺ３およびＲＺ４が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルコキシ基であり；
    Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基であり；
    Ｒ５が、Ｃ１－６アルキル基である。）
    で表される基である請求項１記載の化合物またはその塩。     G is the formula
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     (Where
    Z 1 is a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z1 —;
    Z 2 is a carbon atom or —CR Z2 —;
    Z 3 is a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z3 —;
    Z 4 is a nitrogen atom or —CR Z4 —;
    R Z1 , R Z2 , R Z3 and R Z4 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group;
    R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group;
    R 5 is a C 1-6 alkyl group. )
    The compound or its salt of Claim 1 which is group represented by these.
  5. 　Ｅが、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
      [式中、
    Ｘが、－Ｓ－または－ＮＲＸ－であり；
    ＲＸが、
    （１）水素原子；または
    （２）（ａ）ハロゲン原子、
    　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
    　　　（ｃ）モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、および
    　　　（ｄ）１ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい４ないし６員の非芳香族複素環基
    から選ばれる１ないし７個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
    Ｒ１が、
    （１）水素原子；
    （２）（ａ）アミノ基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、
    　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし６員の非芳香族複素環基、
    　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい５ないし９員の芳香族複素環基、
    　　　（ｄ）シアノ基、
    　　　（ｅ）ヒドロキシ基、
    　　　（ｆ）ヒドロキシ基およびモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキルチオ基、
    　　　（ｈ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    　　　（ｉ）カルバモイル基、
    　　　（ｊ）アミノ基、
    　　　（ｋ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、
    　　　（ｌ）モノ－又はジ－Ｃ６－１０アリールアミノ基、
    　　　（ｍ）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
    　　　（ｎ）Ｃ１－６アルキル－スルホニルアミノ基、および
    　　　（ｏ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
    （３）Ｃ２－１０アルキニル基；
    （４）Ｃ３－１０シクロアルキル基；または
    （５）Ｃ１－６アルキル基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基およびオキソ基から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の非芳香族複素環基であり；
    Ｒ２が、
    （１）水素原子；
    （２）ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基およびモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；または
    （３）Ｃ７－１３アラルキル基であり；
    Ｒ３が、１ないし３個のモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
    または、Ｒ１とＲ２が、隣接する窒素原子とともに、
    （１）シアノ基、
    （２）ヒドロキシ基、
    （３）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    （４）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基およびモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    （５）カルボキシ基、
    （６）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    （７）カルバモイル基、
    （８）Ｃ１－６アルキル－スルホニル基、
    （９）アミノ基、
    （１０）モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、
    （１１）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基およびモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
    （１２）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基またはＮ－(Ｃ１－６アルキル)－Ｎ－(Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル)アミノ基、
    （１３）(モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル)アミノ基あるいはＮ－(Ｃ１－６アルキル)－Ｎ－(モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル)アミノ基、
    （１４）Ｃ６－１０アリール基、
    （１５）５または６員の芳香族複素環基、
    （１６）４ないし６員の非芳香族複素環基、および
    （１７）オキソ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、スピロ環を形成していてもよい４ないし８員の含窒素複素環を形成していてもよい。]
    で表される基である請求項１記載の化合物またはその塩。     E is the formula
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     [Where
    X is —S— or —NR X —;
    R X is
    (1) a hydrogen atom; or (2) (a) a halogen atom,
    (B) a hydroxy group,
    (C) a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group, and (d) a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups A C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 7 substituents selected from:
    R 1 is
    (1) a hydrogen atom;
    (2) (a) a C 6-10 aryl group optionally substituted with an amino group,
    (B) a 4 to 6-membered group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group, a C 7-13 aralkyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group and an oxo group Non-aromatic heterocyclic group,
    (C) a 5- to 9-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
    (D) a cyano group,
    (E) a hydroxy group,
    (F) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a mono- or di-C 1-6 alkylamino group,
    (G) a C 1-6 alkylthio group,
    (H) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
    (I) a carbamoyl group,
    (J) an amino group,
    (K) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups,
    (L) a mono- or di-C 6-10 arylamino group,
    (M) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group,
    (N) C 1-6 alkyl - sulfonylamino group, and (o) C 1-6 alkoxy - 1 selected from carbonylamino group to three optionally substituted with a substituent C 1-6 alkyl group;
    (3) a C 2-10 alkynyl group;
    (4) a C 3-10 cycloalkyl group; or (5) a C 1-6 alkyl group, a C 7-13 aralkyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group and an oxo group. A 4- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 4 selected substituents;
    R 2 is
    (1) a hydrogen atom;
    (2) hydroxy group, C 1-6 alkoxy group and a mono- - or di -C 1-6 alkyl - 1 to 3 substituents optionally substituted by a C 1-6 alkyl group selected from amino groups; Or (3) a C 7-13 aralkyl group;
    R 3 is a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 mono- or di-C 1-6 alkyl-amino groups;
    Or R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom,
    (1) a cyano group,
    (2) a hydroxy group,
    (3) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups,
    (4) a halogen atom, hydroxy group, C 1-6 alkoxy group and a mono- - or di -C 1-6 alkyl - substituted by 1 selected from amino group to three substituents C 1-6 An alkyl group,
    (5) a carboxy group,
    (6) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
    (7) a carbamoyl group,
    (8) a C 1-6 alkyl-sulfonyl group,
    (9) an amino group,
    (10) mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group,
    (11) a halogen atom, hydroxy group, C 1-6 alkyl and mono- - or di -C 1-6 alkyl - to 1 selected from amino groups optionally substituted with 1-3 substituents C 1-6 An alkyl-carbonylamino group,
    (12) a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group or an N- (C 1-6 alkyl) -N- (C 1-6 alkoxy-carbonyl) amino group,
    (13) (mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl) amino group or N- (C 1-6 alkyl) -N- (mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl) amino group,
    (14) a C 6-10 aryl group,
    (15) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group,
    (16) a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group, and (17) an optionally substituted 1 to 3 substituents selected from an oxo group, which may form a spiro ring An 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring may be formed. ]
    The compound or its salt of Claim 1 which is group represented by these.
  6. 　Ａが、
    （１）（ａ）ハロゲン原子、シアノ基およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　　（ｂ）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、トリ－Ｃ１－６アルキル－シリル－Ｃ１－６アルコキシ基およびＣ３－１０シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    　　　（ｃ）ハロゲン原子、
    　　　（ｄ）シアノ基、
    　　　（ｅ）ヒドロキシ基、
    　　　（ｆ）カルボキシ基、
    　　　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    　　　（ｈ）カルバモイル基、
    　　　（ｉ）ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（ここにおいて、置換されていてもよい２つのＣ１－６アルキル基が、隣接する窒素原子とともにヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし６員含窒素複素環を形成していてもよい）、
    　　　（ｊ）Ｃ１－６アルコキシカルボンイミドイル基、
    　　　（ｋ）１ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
    　　　（ｌ）Ｃ６－１０アリール基、
    　　　（ｍ）５または６員の芳香族複素環基、および
    　　　（ｎ）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし６員の非芳香族複素環基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基；
    （２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基；または
    （３）１ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基であり；
    Ｌａが、結合手であり；
    Ｌｂが、
    （１）結合手；または
    （２）（ａ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　　（ｂ）カルボキシ基、
    　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    　　　（ｄ）カルバモイル基、
    　　　（ｅ）Ｃ３－１０シクロアルキル基、および
    　　　（ｆ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい４ないし６員の非芳香族複素環基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキレン基であり；
    Ｌｃが、結合手であり；
    Ｇが、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、
    Ｚ1が、窒素原子、炭素原子または－ＣＲＺ１－であり；
    Ｚ2が、炭素原子または－ＣＲＺ２－であり；
    Ｚ3が、窒素原子、炭素原子または－ＣＲＺ３－であり；
    Ｚ4が、窒素原子または－ＣＲＺ４－であり；
    ＲＺ１、ＲＺ２、ＲＺ３およびＲＺ４が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルコキシ基であり；
    Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基であり；
    Ｒ５が、Ｃ１－６アルキル基である。］
    で表される基であり；
    Ｅが、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［式中、
    Ｘが、－Ｓ－または－ＮＲＸ－であり；
    ＲＸが、
    （１）水素原子；または
    （２）（ａ）ハロゲン原子、
    　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
    　　　（ｃ）モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、および
    　　　（ｄ）１ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい４ないし６員の非芳香族複素環基
    から選ばれる１ないし７個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
    Ｒ１が、
    （１）水素原子；
    （２）（ａ）アミノ基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、
    　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし６員の非芳香族複素環基、
    　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい５ないし９員の芳香族複素環基、
    　　　（ｄ）シアノ基、
    　　　（ｅ）ヒドロキシ基、
    　　　（ｆ）ヒドロキシ基およびモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキルチオ基、
    　　　（ｈ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    　　　（ｉ）カルバモイル基、
    　　　（ｊ）アミノ基、
    　　　（ｋ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、
    　　　（ｌ）モノ－又はジ－Ｃ６－１０アリールアミノ基、
    　　　（ｍ）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
    　　　（ｎ）Ｃ１－６アルキル－スルホニルアミノ基、および
    　　　（ｏ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
    （３）Ｃ２－１０アルキニル基；
    （４）Ｃ３－１０シクロアルキル基；または
    （５）Ｃ１－６アルキル基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基およびオキソ基から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の非芳香族複素環基であり；
    Ｒ２が、
    （１）水素原子；
    （２）ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基およびモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；または
    （３）Ｃ７－１３アラルキル基であり；
    Ｒ３が、１ないし３個のモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
    または、Ｒ１とＲ２が、隣接する窒素原子とともに、
    （１）シアノ基、
    （２）ヒドロキシ基、
    （３）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    （４）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基およびモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    （５）カルボキシ基、
    （６）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    （７）カルバモイル基、
    （８）Ｃ１－６アルキル－スルホニル基、
    （９）アミノ基、
    （１０）モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、
    （１１）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基およびモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
    （１２）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基またはＮ－(Ｃ１－６アルキル)－Ｎ－(Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル)アミノ基、
    （１３）(モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル)アミノ基あるいはＮ－(Ｃ１－６アルキル)－Ｎ－(モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル)アミノ基、
    （１４）Ｃ６－１０アリール基、
    （１５）５または６員の芳香族複素環基、
    （１６）４ないし６員の非芳香族複素環基、および
    （１７）オキソ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、スピロ環を形成していてもよい４ないし８員の含窒素複素環を形成していてもよい。］
    で表される基である請求項１記載の化合物またはその塩。     A is
    (1) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a cyano group and a hydroxy group,
    (B) substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a tri-C 1-6 alkyl-silyl-C 1-6 alkoxy group and a C 3-10 cycloalkyl group An optionally substituted C 1-6 alkoxy group,
    (C) a halogen atom,
    (D) a cyano group,
    (E) a hydroxy group,
    (F) a carboxy group,
    (G) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
    (H) a carbamoyl group,
    (I) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a cyano group (wherein two optionally substituted groups) A C 1-6 alkyl group may be substituted with a hydroxy group together with an adjacent nitrogen atom to form a 3- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring),
    (J) a C 1-6 alkoxycarbonimidoyl group,
    (K) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 cyano groups,
    (L) a C 6-10 aryl group,
    (M) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, and (n) a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic ring optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a hydroxy group A C 6-10 aryl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group;
    (2) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms Or (3) a C 3-10 cycloalkyl group which may be substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups and may be condensed with a benzene ring;
    L a is a bond hand;
    L b is
    (1) a bond; or (2) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups,
    (B) a carboxy group,
    (C) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
    (D) a carbamoyl group,
    (E) a C 3-10 cycloalkyl group, and (f) 1 to 3 substituents selected from 4 to 6-membered non-aromatic heterocyclic groups optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups A C 1-3 alkylene group optionally substituted by:
    L c is a bond;
    G is the formula
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     [Where:
    Z 1 is a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z1 —;
    Z 2 is a carbon atom or —CR Z2 —;
    Z 3 is a nitrogen atom, a carbon atom or —CR Z3 —;
    Z 4 is a nitrogen atom or —CR Z4 —;
    R Z1 , R Z2 , R Z3 and R Z4 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group;
    R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group;
    R 5 is a C 1-6 alkyl group. ]
    A group represented by:
    E is the formula
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     [Where:
    X is —S— or —NR X —;
    R X is
    (1) a hydrogen atom; or (2) (a) a halogen atom,
    (B) a hydroxy group,
    (C) a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group, and (d) a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups A C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 7 substituents selected from:
    R 1 is
    (1) a hydrogen atom;
    (2) (a) a C 6-10 aryl group optionally substituted with an amino group,
    (B) a 4 to 6-membered group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group, a C 7-13 aralkyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group and an oxo group Non-aromatic heterocyclic group,
    (C) a 5- to 9-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
    (D) a cyano group,
    (E) a hydroxy group,
    (F) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a mono- or di-C 1-6 alkylamino group,
    (G) a C 1-6 alkylthio group,
    (H) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
    (I) a carbamoyl group,
    (J) an amino group,
    (K) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups,
    (L) a mono- or di-C 6-10 arylamino group,
    (M) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group,
    (N) C 1-6 alkyl - sulfonylamino group, and (o) C 1-6 alkoxy - 1 selected from carbonylamino group to three optionally substituted with a substituent C 1-6 alkyl group;
    (3) a C 2-10 alkynyl group;
    (4) a C 3-10 cycloalkyl group; or (5) a C 1-6 alkyl group, a C 7-13 aralkyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group and an oxo group. A 4- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 4 selected substituents;
    R 2 is
    (1) a hydrogen atom;
    (2) hydroxy group, C 1-6 alkoxy group and a mono- - or di -C 1-6 alkyl - 1 to 3 substituents optionally substituted by a C 1-6 alkyl group selected from amino groups; Or (3) a C 7-13 aralkyl group;
    R 3 is a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 mono- or di-C 1-6 alkyl-amino groups;
    Or R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom,
    (1) a cyano group,
    (2) a hydroxy group,
    (3) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups,
    (4) a halogen atom, hydroxy group, C 1-6 alkoxy group and a mono- - or di -C 1-6 alkyl - substituted by 1 selected from amino group to three substituents C 1-6 An alkyl group,
    (5) a carboxy group,
    (6) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
    (7) a carbamoyl group,
    (8) a C 1-6 alkyl-sulfonyl group,
    (9) an amino group,
    (10) mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group,
    (11) a halogen atom, hydroxy group, C 1-6 alkyl and mono- - or di -C 1-6 alkyl - to 1 selected from amino groups optionally substituted with 1-3 substituents C 1-6 An alkyl-carbonylamino group,
    (12) a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group or an N- (C 1-6 alkyl) -N- (C 1-6 alkoxy-carbonyl) amino group,
    (13) (mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl) amino group or N- (C 1-6 alkyl) -N- (mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl) amino group,
    (14) a C 6-10 aryl group,
    (15) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group,
    (16) a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group, and (17) an optionally substituted 1 to 3 substituents selected from an oxo group, which may form a spiro ring An 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring may be formed. ]
    The compound or its salt of Claim 1 which is group represented by these.
  7. 　Ａが、
    （１）（ａ）ハロゲン原子、シアノ基およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　　（ｂ）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、トリ－Ｃ１－６アルキル－シリル－Ｃ１－６アルコキシ基およびＣ３－１０シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    　　　（ｃ）ハロゲン原子、
    　　　（ｄ）シアノ基、
    　　　（ｅ）ヒドロキシ基、
    　　　（ｆ）カルボキシ基、
    　　　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    　　　（ｈ）カルバモイル基、
    　　　（ｉ）ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（ここにおいて置換されていてもよい２つのＣ１－６アルキル基が、隣接する窒素原子とともに１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいアゼチジン環を形成していてもよい）、
    　　　（ｊ）Ｃ１－６アルコキシカルボンイミドイル基、
    　　　（ｋ）１ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
    　　　（ｌ）フェニル基、
    　　　（ｍ）チエニル基、および
    　　　（ｎ）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいオキセタニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基；
    （２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピラゾリル基またはピリジル基；または
    （３）１ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよく、さらにベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基であり；
    Ｌａが、結合手であり；
    Ｌｂが、
    （１）結合手、または
    （２）（ａ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　　（ｂ）カルボキシ基、
    　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    　　　（ｄ）カルバモイル基、
    　　　（ｅ）Ｃ３－１０シクロアルキル基、および
    　　　（ｆ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいオキセタニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキレン基であり；
    Ｌｃが、結合手であり；
    Ｇが、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、
    Ｚ１が、窒素原子、炭素原子または－ＣＨ－であり；
    Ｚ２が、炭素原子または－ＣＨ－であり；
    Ｚ３が、窒素原子、炭素原子または－ＣＨ－であり；
    Ｚ４が、窒素原子、－ＣＨ－または－Ｃ(Ｃ１－６アルコキシ基)－であり；
    Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基であり；
    Ｒ５が、Ｃ１－６アルキル基である）で表される基であり、
    Ｅが、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     ［式中、
    Ｘが、－Ｓ－または－ＮＲＸ－であり；
    ＲＸが、
    （１）水素原子；または
    （２）（ａ）ハロゲン原子、
    　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
    　　　（ｃ）ジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、および
    　　　（ｄ）１ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基
    から選ばれる１ないし７個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
    Ｒ１が、
    （１）水素原子；
    （２）（ａ）アミノ基で置換されていてもよいフェニル基、
    　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基、
    　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよいチエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、またはインドリル基、
    　　　（ｄ）シアノ基、
    　　　（ｅ）ヒドロキシ基、
    　　　（ｆ）ヒドロキシ基およびジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキルチオ基、
    　　　（ｈ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    　　　（ｉ）カルバモイル基、
    　　　（ｊ）アミノ基、
    　　　（ｋ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、
    　　　（ｌ）モノ－又はジ－フェニルアミノ基、
    　　　（ｍ）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
    　　　（ｎ）Ｃ１－６アルキル－スルホニルアミノ基、および
    　　　（ｏ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
    （３）Ｃ２－１０アルキニル基；
    （４）Ｃ３－１０シクロアルキル基；または
    （５）Ｃ１－６アルキル基、ベンジル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基およびオキソ基から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいオキセタニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジニル基、またはアゼパニル基であり；
    Ｒ２が、
    （１）水素原子；
    （２）ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基およびジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；または
    （３）ベンジル基であり；
    Ｒ３が、１ないし３個のジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
    または、Ｒ１とＲ２が、隣接する窒素原子とともに、
    （１）シアノ基、
    （２）ヒドロキシ基、
    （３）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    （４）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基およびジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    （５）カルボキシ基、
    （６）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    （７）カルバモイル基、
    （８）Ｃ１－６アルキル－スルホニル基、
    （９）アミノ基、
    （１０）モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、
    （１１）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基およびジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
    （１２）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基またはＮ－(Ｃ１－６アルキル)－Ｎ－(Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル)アミノ基、
    （１３）(モノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル)アミノ基またはＮ－(Ｃ１－６アルキル)－Ｎ－(モノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル)アミノ基、
    （１４）フェニル基、
    （１５）イミダゾリル基、
    （１６）ピロリジニル基、
    （１７）ジヒドロピラゾリル基、
    （１８）モルホリニル基、
    （１９）ピリミジニル基、および
    （２０）オキソ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい
    アゼチジン環、ピロリジン環、ピラゾリン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、アゼパン環、ジアゼパン環、
    ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール環、
    １，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン環、
    ２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン環、または
    １，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン環
    を形成していてもよい。］
    で表される基である請求項１記載の化合物またはその塩。     A is
    (1) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a cyano group and a hydroxy group,
    (B) substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a tri-C 1-6 alkyl-silyl-C 1-6 alkoxy group and a C 3-10 cycloalkyl group An optionally substituted C 1-6 alkoxy group,
    (C) a halogen atom,
    (D) a cyano group,
    (E) a hydroxy group,
    (F) a carboxy group,
    (G) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
    (H) a carbamoyl group,
    (I) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a cyano group (two C A 1-6 alkyl group may form an azetidine ring which may be substituted with 1 to 3 hydroxy groups together with the adjacent nitrogen atom),
    (J) a C 1-6 alkoxycarbonimidoyl group,
    (K) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 cyano groups,
    (L) a phenyl group,
    (M) a thienyl group, and (n) each substituted with 1 to 3 substituents selected from an oxetanyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a hydroxy group. May be a phenyl or naphthyl group;
    (2) a pyrazolyl group or a pyridyl group each optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; or (3 ) A C 3-10 cycloalkyl group which may be substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups and may be further condensed with a benzene ring;
    L a is a bond hand;
    L b is
    (1) a bond, or (2) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups,
    (B) a carboxy group,
    (C) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
    (D) a carbamoyl group,
    (E) C 3-10 cycloalkyl groups, and (f) 1 to 3 to 1 selected from optionally oxetanyl group optionally substituted by a hydroxy group may be substituted with 1-3 substituents C 1 A -3 alkylene group;
    L c is a bond;
    G is the formula
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     (Where
    Z 1 is a nitrogen atom, a carbon atom or —CH—;
    Z 2 is a carbon atom or —CH—;
    Z 3 is a nitrogen atom, a carbon atom or —CH—;
    Z 4 is a nitrogen atom, —CH— or —C (C 1-6 alkoxy group) —;
    R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group;
    R 5 is a C 1-6 alkyl group),
    E is the formula
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     [Where:
    X is —S— or —NR X —;
    R X is
    (1) a hydrogen atom; or (2) (a) a halogen atom,
    (B) a hydroxy group,
    Substituted with 1 to 7 substituents selected from (c) a di-C 1-6 alkyl-amino group, and (d) a pyrrolidinyl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups An optionally substituted C 1-6 alkyl group;
    R 1 is
    (1) a hydrogen atom;
    (2) (a) a phenyl group optionally substituted with an amino group,
    (B) a pyrrolidinyl group, a tetrahydrofuryl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group each optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group and an oxo group Group, or morpholinyl group,
    (C) a thienyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a tetrazolyl group, a pyridyl group, or an indolyl group each optionally substituted by a C 1-6 alkyl group optionally substituted by a C 1-6 alkoxy-carbonyl group ,
    (D) a cyano group,
    (E) a hydroxy group,
    (F) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a di-C 1-6 alkylamino group,
    (G) a C 1-6 alkylthio group,
    (H) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
    (I) a carbamoyl group,
    (J) an amino group,
    (K) a di-C 1-6 alkylamino group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups,
    (L) a mono- or di-phenylamino group,
    (M) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group,
    (N) C 1-6 alkyl - sulfonylamino group, and (o) C 1-6 alkoxy - 1 selected from carbonylamino group to three optionally substituted with a substituent C 1-6 alkyl group;
    (3) a C 2-10 alkynyl group;
    (4) a C 3-10 cycloalkyl group; or (5) 1 to 3 selected from a C 1-6 alkyl group, a benzyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group and an oxo group. An oxetanyl group, a pyrrolidinyl group, a tetrahydrofuryl group, a tetrahydrothienyl group, a piperidinyl group, or an azepanyl group each optionally substituted by four substituents;
    R 2 is
    (1) a hydrogen atom;
    (2) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group and a di-C 1-6 alkyl-amino group; or (3 ) A benzyl group;
    R 3 is a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 di-C 1-6 alkyl-amino groups;
    Or R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom,
    (1) a cyano group,
    (2) a hydroxy group,
    (3) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups,
    (4) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group and a di-C 1-6 alkyl-amino group,
    (5) a carboxy group,
    (6) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
    (7) a carbamoyl group,
    (8) a C 1-6 alkyl-sulfonyl group,
    (9) an amino group,
    (10) mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group,
    (11) C 1-6 alkyl-carbonyl optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group and a di-C 1-6 alkyl-amino group An amino group,
    (12) a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group or an N- (C 1-6 alkyl) -N- (C 1-6 alkoxy-carbonyl) amino group,
    (13) a (mono-C 1-6 alkyl-carbamoyl) amino group or an N- (C 1-6 alkyl) -N- (mono-C 1-6 alkyl-carbamoyl) amino group,
    (14) a phenyl group,
    (15) an imidazolyl group,
    (16) pyrrolidinyl group,
    (17) a dihydropyrazolyl group,
    (18) morpholinyl group,
    (19) An azetidine ring, a pyrrolidine ring, a pyrazoline ring, a piperidine ring, a piperazine ring, a morpholine ring, and a thiomorpholine each optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a pyrimidinyl group and (20) an oxo group Ring, azepane ring, diazepane ring,
    Hexahydropyrrolo [3,4-b] pyrrole ring,
    1,7-diazaspiro [4.4] nonane ring,
    A 2,8-diazaspiro [4.5] decane ring or a 1,3,8-triazaspiro [4.5] decane ring may be formed. ]
    The compound or its salt of Claim 1 which is group represented by these.
  8. 　Ａが、１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたフェニル基であり；
    Ｌａが、結合手であり；
    Ｌｂが、Ｃ１－３アルキレン基であり；
    Ｌｃが、結合手であり；
    Ｇが、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     で表される基であり；
    Ｅが、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     ［式中、
    Ｘが、－Ｓ－であり；
    Ｒ１が、
    （１）（ａ）１ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されたピロリジニル基、および
    　　　（ｂ）ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；または
    （２）Ｃ２－１０アルキニル基であり；
    Ｒ２が、水素原子であり；
    または、Ｒ１とＲ２が、隣接する窒素原子とともに、１ないし３個のヒドロキシ基でそれぞれ置換されたアゼチジン環またはピロリジン環を形成していてもよい。］
    で表される基である請求項１記載の化合物またはその塩。     A is a phenyl group substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms;
    L a is a bond hand;
    L b is a C 1-3 alkylene group;
    L c is a bond;
    G is the formula
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     A group represented by:
    E is the formula
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     [Where:
    X is -S-;
    R 1 is
    (1) (a) substituted with 1 to 3 substituents selected from pyrrolidinyl group substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups, and (b) di-C 1-6 alkylamino group An optionally substituted C 1-6 alkyl group; or (2) a C 2-10 alkynyl group;
    R 2 is a hydrogen atom;
    Alternatively, R 1 and R 2 may form an azetidine ring or a pyrrolidine ring each substituted with 1 to 3 hydroxy groups together with the adjacent nitrogen atom. ]
    The compound or its salt of Claim 1 which is group represented by these.
  9. 　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-{[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]アミノ}-1,3-チアゾール-2(5H)-オンまたはその塩。 (5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-{[2- (1-methylpyrrolidin-2-yl ) Ethyl] amino} -1,3-thiazol-2 (5H) -one or a salt thereof.
  10. 　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ}-1,3-チアゾール-2(5H)-オンまたはその塩。 (5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4-{[2- (diethylamino) ethyl] amino} -1 , 3-thiazol-2 (5H) -one or a salt thereof.
  11. 　(5Z)-5-({2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-5-イル}メチリデン)-4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-2(5H)-オンまたはその塩。 (5Z) -5-({2- [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2H-indazol-5-yl} methylidene) -4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -1, 3-thiazol-2 (5H) -one or a salt thereof.
  12. 　請求項１記載の化合物またはその塩を含有する医薬。 A pharmaceutical comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof.
  13. 　ＥＲＲα逆作動薬である請求項１２記載の医薬。 The medicament according to claim 12, which is an ERRα inverse agonist.
  14. 　癌の予防または治療剤である請求項１２記載の医薬。 The medicament according to claim 12, which is a preventive or therapeutic agent for cancer.
  15. 　哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、ＥＲＲα逆作動の方法。 A method of reverse action of ERRα, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to claim 1 to a mammal.
  16. 　哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、癌の予防または治療方法。 A method for preventing or treating cancer, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to claim 1 to a mammal.
  17. 　癌の予防または治療薬を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。 Use of the compound according to claim 1 or a salt thereof for producing a preventive or therapeutic agent for cancer.
  18. 　癌の予防または治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。 The compound according to claim 1 or a salt thereof for use in the prevention or treatment of cancer.
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