WO2013035826A1 - Fused heterocyclic compound - Google Patents

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WO2013035826A1
WO2013035826A1 PCT/JP2012/072857 JP2012072857W WO2013035826A1 WO 2013035826 A1 WO2013035826 A1 WO 2013035826A1 JP 2012072857 W JP2012072857 W JP 2012072857W WO 2013035826 A1 WO2013035826 A1 WO 2013035826A1
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mono
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英人 福士
孝彦 谷口
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武田薬品工業株式会社
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a condensed heterocyclic compound having an excellent phosphodiesterase 10A inhibitory action and useful as a therapeutic or prophylactic agent for schizophrenia and the like.
  • Phosphodiesterases are a superfamily of enzymes encoded by 21 genes, subdivided into 11 independent families by structural and functional properties. Since PDE selectively catalyzes the hydrolysis of 3'-ester bonds to form inactive 5'-monophosphates, these enzymes are universal intracellular second messengers, cyclic Adenosine monophosphate (cAMP) and cyclic guanosine monophosphate (cGMP) are metabolically inactivated.
  • cAMP cyclic Adenosine monophosphate
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • the PDE family is based on substrate specificity and is further divided into three groups: i) cAMP-PDE (PDE4, PDE7, PDE8), ii) cGMP-PDE (PDE5, PDE6 and PDE9), and iii) dual substrate PDE (PDE1) , PDE2, PDE3, PDE10 and PDE11).
  • CAMP and cGMP are involved in the control of physiological processes such as pro-inflammatory mediator production and action, ion channel function, muscle relaxation, learning and memory formation, differentiation apoptosis, lipogenesis, glycogenolysis, and gluconeogenesis.
  • these second messengers play an important role in the control of synaptic transmission, as well as neuronal differentiation and survival in neurons (Non-Patent Document 1).
  • Control of these processes by cAMP and cGMP activates protein kinase A (PKA) and protein kinase G (PKG), thereby controlling various substrates (eg, transcription factors, ion channels, various physiological processes) This is done by phosphorylating the receptor).
  • PKA protein kinase A
  • PKG protein kinase G
  • Intracellular cAMP and cGMP concentrations are temporally, spatially and functionally partitioned by the control of adenyl cyclase and guanyl cyclase in response to extracellular signal transduction and their degradation by PDE (Non-patent Document 2).
  • PDE plays an important role in cyclic nucleotide signaling because it provides the only means of degrading cyclic nucleotides cAMP and cGMP in cells. Therefore, PDE is expected to be a target for various therapeutic agents.
  • Phosphodiesterase 10A was discovered in 1999 (Non-Patent Documents 3 to 5). The expression study reported that PDE10A is most limitedly distributed to the known PDE family, and that PDE10A mRNA is highly expressed only in the brain and testis (Non-Patent Documents 6 and 7). PDE10A mRNA and protein are present in high concentrations in striatal medium spiny neurons (MSN) in the brain (Non-patent Documents 8 and 9). MSN has two groups: direct MSN expressing D 1 dopamine receptors involved in (striatonigral system) channel, and indirect D 2 dopamine receptor involved in (striatopallidal system) path It is classified into MSN expressing.
  • the function of the direct road is planned and executed, while the indirect road acts as a brake for action activation. Since PDE10A is expressed in both MSNs, PDE10A inhibitors can activate both of these pathways.
  • the antipsychotic effects of current pharmacotherapy D 2 or D 2 / 5-HT 2A antagonists are mainly derived from activation of the indirect tract in the striatum. PDE10A inhibitors can activate this pathway. Therefore, PDE10A inhibitors are promising as antipsychotics. Excessive D 2 receptor antagonism in the brain by D 2 antagonists causes problems of extrapyramidal side effects and hyperprolactinemia.
  • PDE10A the expression of PDE10A is to be limited to these striatal pathway in the brain, in comparison with current D 2 antagonists, side effects PDE10A inhibitor is expected to be weak.
  • a PDE10A inhibitor for the pituitary D 2 receptor antagonist does not occur, prolactin is predicted that it will not increase.
  • the presence of PDE10A in the direct path enhances the possibility of having several advantages PDE10A inhibitor over current D 2 antagonists.
  • the direct path thought to promote the desired action, activation of this pathway by PDE10A inhibitors may prevent extrapyramidal symptoms induced by excessive D 2 receptor antagonist.
  • Activation of this pathway can also promote striatal-thalamic outflow and allow procedural strategies to be performed.
  • increasing the concentration of second messengers without blocking dopamine and / or other neurotransmitter receptors has side effects (eg, hyperprolactinemia, weight gain) compared to current antipsychotics. There may also be a therapeutic benefit of less.
  • This unique distribution and function in the brain can make PDE10A an important new target for the treatment of neurological and psychiatric disorders, particularly mental disorders such as schizophrenia.
  • Patent Document 1 discloses that as an apoptosis inducer that inhibits glyoxalase I activity, the formula:
  • the present invention relates to a fused heterocyclic compound having a PDE10A inhibitory action, which has a chemical structure different from that of known compounds (including the aforementioned compounds), and a prophylactic or therapeutic agent for diseases such as schizophrenia containing the fused heterocyclic compound The purpose is to provide.
  • R 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkoxy group or a hydroxy group
  • R 2 and R 3 each independently represent a substituent, or R 2 and R 3 are bonded to form a C 3-6 cycloalkane which may be further substituted with an adjacent carbon atom.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a substituent
  • L represents —Y—, —O—Y—, or —NR 5 —Y— (R 5 represents a hydrogen atom or a substituent, and Y represents an optionally substituted C 1-6 alkylene group. .
  • Ring A represents a heterocyclic ring which may be further substituted. )
  • a salt thereof
  • R 2 and R 3 are each independently an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or R 2 and R 3 are bonded together with an adjacent carbon atom, The compound or salt thereof according to the above [1], which further forms an optionally substituted C 3-6 cycloalkane;
  • R 1 is a methoxy group, and R 2 and R 3 are each a methyl group, or R 2 and R 3 are bonded to form a cyclopentane with adjacent carbon atoms;
  • R 4 is a pyridyl group, L is a C 2-3 alkylene group, and ring A is each optionally substituted with an optionally substituted C 1-4 alkyl group, benzimidazole, quinoline, or The compound or a salt thereof according to the above [1], which is 2,3-dihydroimidazo [1,2-a] benzimidazole; [4] 5'-Methoxy-6 '-[3- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) prop
  • a medicament comprising the compound or salt thereof according to [1] above; [8] The medicament according to the above [7], which is a phosphodiesterase 10A inhibitor; [9] The medicament according to [7] above, which is a therapeutic or prophylactic agent for schizophrenia; [10] A method for inhibiting phosphodiesterase 10A, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] above to a mammal; [11] A method for preventing / treating schizophrenia, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] to a mammal; [12] Use of the compound of the above-mentioned [1] or a salt thereof for producing a prophylactic / therapeutic agent for schizophrenia; [13] The compound of the above-mentioned [1] or a salt thereof for use in the prevention / treatment of schizophrenia; Etc.
  • a compound represented by formula (I) (hereinafter sometimes referred to as compound (I)) or a salt thereof has an excellent PDE10A inhibitory action and is useful as a preventive or therapeutic agent for schizophrenia and the like. (Detailed description of the invention)
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • examples of the “C 1-6 alkyl (group)” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, Neopentyl, hexyl and the like can be mentioned, and examples of the “C 1-4 alkyl (group)” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • examples of the “C 2-6 alkenyl (group)” include vinyl, 1-propen-1-yl, 2-propen-1-yl, isopropenyl, 2-butene. -1-yl, 4-penten-1-yl, 5-hexen-1-yl and the like.
  • examples of the “C 2-6 alkynyl (group)” include ethynyl, 1-propyn-1-yl, 2-propyn-1-yl, 4-pentyne-1- And 5-hexyn-1-yl.
  • C 3-7 cycloalkyl (group) examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • C 6-14 aryl (group) examples include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, 2-biphenyl. Anthril etc. are mentioned.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl (group)” include benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2,2-diphenylethyl, Examples include 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 2-biphenylylmethyl, 3-biphenylylmethyl, 4-biphenylylmethyl, and the like.
  • C 6-14 aryl -C 2-6 alkenyl (group) the above substituted by “C 6-14 aryl (group)”
  • C 2- means 6 alkenyl (group) ", for example, styryl and the like.
  • examples of the “C 1-6 alkylene (group)” include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like, and “C 2-3 Examples of the “alkylene (group)” include ethylene and trimethylene.
  • examples of the “carbon ring having 5 or 6 carbon atoms” include C 5-6 cycloalkane (eg, cyclopentane, cyclohexane), C 5-6 cycloalkene (eg, Cyclopentene, cyclohexene), C 5-6 cycloalkadiene (eg, cyclopentadiene, cyclohexadiene), benzene and the like.
  • examples of “C 3-6 cycloalkane” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane and the like.
  • examples of the “5- or 6-membered heterocyclic ring” include 5 or 6 containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom.
  • a 6-membered heterocyclic ring is mentioned.
  • examples of the “5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom” include pyrrolidine , Tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, tetrahydropyran, morpholine, thiomorpholine, piperazine, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazole, 1, 2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, furazane, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3- Triazole, 1,2,4-triazole, tetrazole, pyridine, pyrid
  • the “heterocyclic group” includes a non-aromatic heterocyclic group and an aromatic heterocyclic group, and includes, for example, 1 to 3 selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom. Examples thereof include 3 to 14 membered heterocyclic groups having 5 heteroatoms.
  • the “heterocyclic group” may be monocyclic, bicyclic, or tricyclic.
  • examples of the “3- to 14-membered heterocyclic group” include pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl) ), Isoxazolyl (eg, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl), oxazolyl (eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isothiazolyl (eg, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5- Isothiazolyl), thiazolyl (eg, 3-iso
  • examples of the “5- to 7-membered heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom” include the above-mentioned “heterocycle Among the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic groups having 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms” exemplified for “group”, from nitrogen, sulfur and oxygen atoms Examples thereof include those having 5 to 7 members having 1 to 4 heteroatoms selected.
  • examples of the “heterocycle” include a ring corresponding to the above “heterocyclic group”.
  • examples of the “5- or 6-membered ring” include benzene, “5- or 6-membered non-aromatic hydrocarbon ring”, “5- or 6-membered aromatic heterocycle”, And “5- or 6-membered non-aromatic heterocycle”.
  • examples of the “5- or 6-membered non-aromatic hydrocarbon ring” include benzene, “5- or 6-membered non-aromatic hydrocarbon ring”, “5- or 6-membered aromatic heterocycle”, And “5- or 6-membered non-aromatic heterocycle”.
  • the “5- or 6-membered non-aromatic hydrocarbon ring” cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, 1,3-cyclopentadiene, 1,3-cyclohexadiene, 1,4-cyclohexadiene , Cyclopentine, cyclohexyne and the like.
  • the “5- or 6-membered aromatic heterocycle” is selected from, for example, an oxygen atom, a sulfur atom (the sulfur atom may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycles containing 1 to 4 heteroatoms are selected from, for example, an oxygen atom, a sulfur atom (the sulfur atom may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • Suitable examples of such 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle include furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, Oxadiazole (eg, 1,2,5-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole), thiadiazole (eg, 1,2,3-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole), triazole ( Examples include 1,2,4-triazole, 1,2,3-triazole), tetrazole, triazine (eg, 1,2,4-triazine) and the like.
  • the 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring is selected from, for example, an oxygen atom, a sulfur atom (the sulfur atom may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 5- or 6-membered monocyclic non-aromatic heterocycles containing 1 to 4 heteroatoms are selected from, for example, an oxygen atom, a sulfur atom (the sulfur atom may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • Suitable examples of such 5- or 6-membered monocyclic non-aromatic heterocycle include pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, tetrahydropyridine (eg, 1,2,3,6-tetrahydropyridine), dihydropyridine (eg, 1,2-dihydropyridine, 2,3-dihydropyridine), morpholine, thiomorpholine, 1,1-dioxidethiomorpholine, piperazine, oxazolidine, thiazolidine, imidazolidine, 2-oxoimidazolidine, oxazoline, thiazoline, imidazoline, dioxol (Eg, 1,3-dioxole), dioxolane (eg, 1,3-dioxolane), dihydrooxadiazole (eg, 4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole), pyran, tetrahydropyran, Thiopyran, tetrahydr
  • examples of the “5-membered ring” include 5-membered rings among the “5- or 6-membered rings”.
  • examples of the “6-membered ring” include 6-membered rings among the “5- or 6-membered rings”.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy (group)” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, And hexyloxy.
  • C 3-7 cycloalkyloxy (group) examples include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • examples of the “C 6-14 aryloxy (group)” include phenyloxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy and the like.
  • examples of the “C 7-16 aralkyloxy (group)” include benzyloxy, phenethyloxy and the like.
  • heterocycle-oxy (group) specifically includes, for example, 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom. 3-14 membered heterocyclic-oxy (group) and the like.
  • aromatic heterocycle-oxy (group) specifically includes, for example, 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom.
  • aromatic heterocyclic-oxy (group) having the following.
  • examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyloxy (group)” include acetoxy, propionyloxy and the like.
  • C 1-6 alkoxy-carbonyloxy (group) examples include methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy and the like.
  • examples of the “C 3-7 cycloalkyl-carbonyloxy (group)” include cyclopropylcarbonyloxy, cyclobutylcarbonyloxy, cyclopentylcarbonyloxy, cyclohexylcarbonyloxy and the like. It is done.
  • examples of the “C 6-14 aryl-carbonyloxy (group)” include benzoyloxy, 1-naphthylcarbonyloxy, 2-naphthylcarbonyloxy and the like.
  • heterocycle-carbonyloxy (group) specifically includes, for example, 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom.
  • heterocycle-carbonyloxy (group) specifically includes, for example, 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom.
  • examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl (group)” include mono-C 1-6 alkyl-carbamoyl such as methylcarbamoyl and ethylcarbamoyl. (Group); di-C 1-6 alkyl-carbamoyl (group) such as dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl and the like.
  • examples of the “mono- or di-C 3-7 cycloalkyl-carbamoyl (group)” include cyclopropylcarbamoyl, cyclobutylcarbamoyl, cyclopentylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl and the like. Can be mentioned.
  • examples of the “mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl (group)” include phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl and the like. .
  • examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy (group)” include mono-C 1-6 such as methylcarbamoyloxy and ethylcarbamoyloxy.
  • examples of the “mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyloxy (group)” include phenylcarbamoyloxy, 1-naphthylcarbamoyloxy, 2-naphthylcarbamoyloxy, and the like.
  • examples of the “C 1-6 alkylsulfonyloxy (group)” include methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy and the like.
  • examples of the “C 1-6 alkylsulfanyl (group)” include methylsulfanyl, ethylsulfanyl, propylsulfanyl, isopropylsulfanyl, butylsulfanyl, sec-butylsulfanyl, tert-butyl. And sulfanyl.
  • C 3-7 cycloalkylsulfanyl (group) examples include cyclopropylsulfanyl, cyclobutylsulfanyl, cyclopentylsulfanyl, cyclohexylsulfanyl and the like.
  • C 6-14 arylsulfanyl (group) examples include phenylsulfanyl, 1-naphthylsulfanyl, 2-naphthylsulfanyl and the like.
  • examples of the “C 7-16 aralkylsulfanyl (group)” include benzylsulfanyl, phenethylsulfanyl and the like.
  • heterocycle-sulfanyl (group) specifically includes, for example, 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom. 3-14 membered heterocycle-sulfanyl (group).
  • C 1-6 alkyl-carbonyl (group) examples include acetyl, propionyl, pivaloyl and the like.
  • examples of the “C 3-7 cycloalkyl-carbonyl (group)” include cyclopropylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl and the like.
  • examples of the “C 6-14 aryl-carbonyl (group)” include benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl and the like.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl-carbonyl (group)” include phenylacetyl, 3-phenylpropionyl and the like.
  • heterocycle-carbonyl (group) specifically includes “a heterocycle having 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom”
  • heterocycle-carbonyl (group) specifically includes “a heterocycle having 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom”
  • To 14-membered heterocycle-carbonyl (group) more specifically, for example, picolinoyl, nicotinoyl, isonicotinoyl, 2-thenoyl, 3-thenoyl, 2-furoyl, 3-furoyl, 4-morpholinyl.
  • examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl (group)” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl and the like.
  • examples of the “C 3-7 cycloalkylsulfonyl (group)” include cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl, cyclopentylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl and the like.
  • examples of the “C 6-14 arylsulfonyl (group)” include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl and the like.
  • heterocycle-sulfonyl (group) specifically has, for example, 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom. 3-14 membered heterocycle-sulfonyl (group).
  • C 1-6 alkylsulfinyl (group) examples include methylsulfinyl, ethylsulfinyl and the like.
  • examples of the “C 3-7 cycloalkylsulfinyl (group)” include cyclopropylsulfinyl, cyclobutylsulfinyl, cyclopentylsulfinyl, cyclohexylsulfinyl and the like.
  • examples of the “C 6-14 arylsulfinyl (group)” include phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl and the like.
  • heterocycle-sulfinyl (group) specifically has, for example, 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom. 3-14 membered heterocycle-sulfinyl (group).
  • examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-amino (group)” include mono-C 1-6 such as methylamino, ethylamino, propylamino and the like. Alkyl-amino (group); di-C 1-6 alkyl-amino (group) such as dimethylamino, diethylamino and the like.
  • examples of the “mono- or di-C 3-7 cycloalkyl-amino (group)” include cyclopropylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino and the like.
  • examples of the “mono- or di-C 6-14 aryl-amino (group)” include phenylamino, diphenylamino and the like.
  • examples of the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-amino (group)” include benzylamino and the like.
  • examples of the “mono- or di- (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino (group)” include acetylamino, propionylamino, pivaloylamino and the like.
  • examples of the “mono- or di- (C 3-7 cycloalkyl-carbonyl) amino (group)” include cyclopropylcarbonylamino, cyclopentylcarbonylamino, cyclohexylcarbonylamino. Etc.
  • examples of the “mono- or di- (C 6-14 aryl-carbonyl) amino (group)” include benzoylamino, 1-naphthoylamino, 2-naphthoyl. Amino and the like.
  • examples of the “mono- or di- (C 1-6 alkoxy-carbonyl) amino (group)” include methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxy And carbonylamino.
  • examples of the “mono- or di- (C 3-7 cycloalkoxy-carbonyl) amino (group)” include cyclopropoxycarbonylamino, cyclopentyloxycarbonylamino, cyclohexyloxy and the like. And carbonylamino.
  • examples of the “mono- or di- (C 1-6 alkylsulfonyl) amino (group)” include methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino and the like.
  • examples of the “mono- or di- (C 3-7 cycloalkylsulfonyl) amino (group)” include cyclopropylsulfonylamino, cyclopentylsulfonylamino, cyclohexylsulfonylamino and the like. Is mentioned.
  • examples of the “mono- or di- (C 6-14 arylsulfonyl) amino (group)” include phenylsulfonylamino, 2-naphthylsulfonylamino, 1-naphthylsulfonyl. Amino and the like.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl (group)” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like.
  • examples of the “C 6-14 aryloxy-carbonyl (group)” include phenoxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl and the like.
  • examples of the “C 7-16 aralkyloxy-carbonyl (group)” include benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl and the like.
  • examples of the “optionally substituted silyloxy-carbonyl (group)” include trimethylsilyloxycarbonyl (TMS—O—CO—), triethylsilyloxycarbonyl (TES—O), and the like.
  • TMS—O—CO— trimethylsilyloxycarbonyl
  • TES—O triethylsilyloxycarbonyl
  • -CO- tert-butyldimethylsilyloxycarbonyl
  • TIPS-O-CO- triisopropylsilyloxycarbonyl
  • TDPS-O-CO- tert-butyldiphenylsilyloxycarbonyl
  • heterocycle-C 1-6 alkyl (group) is specifically represented by “ 1-5 heterocycles selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom”. And a 3 to 14-membered heterocycle having an atom -C 1-6 alkyl (group) ".
  • the “substituent group A” (1) a halogen atom; (2) a nitro group; (3) a cyano group; (4) an optionally substituted C 1-6 alkyl group; (5) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group; (6) an optionally substituted C 2-6 alkynyl group; (7) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group; (8) an optionally substituted C 6-14 aryl group; (9) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group; (10) an optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-6 alkenyl group; (11) an optionally substituted heterocyclic group; (12) a hydroxy group; (13) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group; (14) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyloxy group; (15) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group; (16) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group; (17) an optionally substituted
  • “Optionally substituted C 1-6 alkyl group” in substituent group A “Optionally substituted C 2-6 alkenyl group”, “Optionally substituted C 2-6 alkynyl group”, “Optionally substituted C 1-6 alkoxy group”, “Optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyloxy group”, “Optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyloxy group”, “Optionally substituted mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group”, “Optionally substituted mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy group”, “Optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyloxy group”, “Optionally substituted C 1-6 alkylsulfanyl group”, “C 1-6 alkyl-carbonyl group which may be substituted”, “Optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl group”, “Optionally substituted C 1-6 alkylsulfinyl group”, “
  • the substituent group B is: (a) a halogen atom; (b) a hydroxy group; (c) a nitro group; (d) a cyano group; (e) an optionally substituted C 6-14 aryl group (the C 6-14 aryl group, a halogen atom, hydroxy group, cyano group, amino group, optionally substituted with one to three halogen atoms Good C 1-6 alkyl group, mono-, or di-C 1-6 alkyl-amino group, mono-, or di-C 6-14 aryl-amino group, mono-, or di-C 7-16 aralkyl- Amino group, C 3-7 cycloalkyl group, C 1-6 alkoxy group, formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 3-7 cycloalkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl - carbonyl group, C
  • C 1-6 alkyl group (provided that the "one to three C 1-6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom" exemplified as substituent group for an amino group, a C 1-6 alkyl group, and location of the C 2-6 alkenyl group Not a group), mono - or di -C 1-6 alkyl - amino, mono - or di -C 6-14 aryl - amino, mono - or di -C 7-16 aralkyl - amino group, C 3-7 cycloalkyl group, C 1-6 alkoxy group, formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 3-7 cycloalkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 Aralkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 3-7 cycloalkyloxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group, C 7-16 aral
  • the substituent group B ′ is (a) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, an amino group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group) Group, mono- or di-C 6-14 aryl-amino group, mono- or di-C 7-16 aralkyl-amino group, C 3-7 cycloalkyl group, C 1-6 alkoxy group, formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 3-7 cycloalkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy - carbonyl group, C 7-16 aralkyloxy - carbonyl group, C 1-6 alkylsulfanyl group, C 1-6
  • the “substituent group A ′ group” (1) a halogen atom; (2) a nitro group; (3) a cyano group; (4) an optionally substituted C 1-6 alkyl group; (5) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group; (6) an optionally substituted C 6-14 aryl group; (7) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group; (8) an optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-6 alkenyl group; (9) an optionally substituted heterocyclic group; (10) hydroxy group; (11) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group; (12) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyloxy group; (13) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group; (14) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group; (15) an optionally substituted heterocyclic-oxy group; (16) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyloxy group; (17) an optionally
  • each group having the term “optionally substituted” may have a substituent group that each corresponding group in the substituent group A may have.
  • the same thing as a substituent is mentioned.
  • the number of the substituents is 1 to the maximum number that can be substituted, more preferably 1 to 3, and still more preferably 1.
  • R 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkoxy group or hydroxy group.
  • the “C 1-6 alkoxy group” of the “optionally substituted C 1-6 alkoxy group” represented by R 1 is preferably methoxy, ethoxy and the like, more preferably methoxy.
  • the “C 1-6 alkoxy group” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group B. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
  • R 1 is preferably a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy).
  • R 1 is particularly preferably a methoxy group.
  • R 2 and R 3 each independently represent a substituent, or R 2 and R 3 may combine to form a C 3-6 cycloalkane which may be substituted with an adjacent carbon atom. Good.
  • Examples of the “substituent” represented by R 2 or R 3 include substituents selected from the above-mentioned Substituent group A.
  • the “substituent” represented by R 2 or R 3 preferably includes a substituent selected from the above-mentioned substituent A ′ group.
  • the “substituent” represented by R 2 or R 3 is more preferably an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
  • C 1-6 alkyl group of the "optionally substituted C 1-6 alkyl group” as “substituent” is preferably methyl, ethyl, more preferably Is methyl.
  • the “C 1-6 alkyl group” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group B. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
  • C 3-6 cycloalkane of “optionally substituted C 3-6 cycloalkane” formed by combining R 2 and R 3 together with the adjacent carbon atom is preferably cyclopentane, cyclohexane And more preferably cyclopentane.
  • the “C 3-6 cycloalkane” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
  • R 2 and R 3 are preferably each independently an optionally substituted C 1-6 alkyl group (preferably methyl), or R 2 and R 3 are bonded and adjacent to each other. Together with the carbon atom, it forms an optionally substituted C 3-6 cycloalkane (preferably cyclopentane).
  • R 2 and R 3 are more preferably each independently a C 1-6 alkyl group (preferably methyl), or R 2 and R 3 are bonded together with adjacent carbon atoms to form C 3-6 cycloalkane (preferably cyclopentane) is formed.
  • R 2 and R 3 are particularly preferably each a methyl group or R 2 and R 3 are joined to form a cyclopentane with adjacent carbon atoms.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a substituent.
  • the “substituent” represented by R 4 include a substituent selected from the above-mentioned Substituent group A.
  • the “substituent” represented by R 4 is preferably an optionally substituted C 1-6 alkyl group; an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group; an optionally substituted C 1-6 A 6-14 aryl group; or an optionally substituted heterocyclic group.
  • the “C 1-6 alkyl group” of the “ optionally substituted C 1-6 alkyl group” includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclohexyl, cyclopentyl and the like, More preferably, it is methyl or isobutyl.
  • the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” of the “optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group” includes acetyl, propionyl and the like, and more preferably acetyl.
  • the “C 6-14 aryl group” of the “ optionally substituted C 6-14 aryl group” is preferably phenyl.
  • heterocyclic group of the “optionally substituted heterocyclic group” is preferably pyridyl, pyrimidyl, pyrazolyl, oxazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, etc., more preferably pyridyl.
  • the “C 1-6 alkyl group” and “C 1-6 alkyl-carbonyl group” have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position. You may have.
  • Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group B. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
  • the “C 6-14 aryl group” and the “heterocyclic group” have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position. Also good. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-described substituent group B and substituent group B ′. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom; an optionally substituted C 1-6 alkyl group; an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group; an optionally substituted C 6-14 aryl group Or an optionally substituted heterocyclic group, more preferably a hydrogen atom; a C 1-6 alkyl group (more preferably methyl, isobutyl), mono-, or di-C 1-6 alkyl-amino; A C 1-6 alkyl-carbonyl group (preferably acetyl) optionally substituted with a group (preferably dimethylamino); a C 6-14 aryl group (preferably phenyl); or a heterocyclic group (preferably, Pyridyl).
  • R 4 is particularly preferably a pyridyl group.
  • L represents —Y—, —O—Y—, or —NR 5 —Y— (R 5 represents a hydrogen atom or a substituent, and Y represents an optionally substituted C 1-6 alkylene group. .)
  • R 5 represents a hydrogen atom or a substituent
  • Y represents an optionally substituted C 1-6 alkylene group. .
  • the left bond is bonded to the ring A, and the right bond is bonded to the oxygen atom (O). That is, when L is “—O—Y—”, it is represented by the following formula (IA).
  • L is “—NR 5 —Y—”, it is represented by the following formula (IB).
  • R 5 examples include substituents selected from the above-mentioned Substituent group A.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom.
  • the “C 1-6 alkylene group” of the “ optionally substituted C 1-6 alkylene group” represented by Y is preferably ethylene, trimethylene and the like.
  • the “C 1-6 alkylene group” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
  • L is preferably —Y—, —O—Y—, or —NH—Y— (Y is an optionally substituted C 1-6 alkylene group (preferably ethylene, trimethylene).) It is. L is more preferably a C 2-3 alkylene group (eg, ethylene, trimethylene).
  • Ring A represents a heterocyclic ring which may be further substituted.
  • the “5- to 14-membered aromatic heterocycle” is preferably pyridine, imidazo [1,2-a] pyridine, benzimidazole, quinoline, imidazo [4,5-b] pyridine, quinoxaline, imidazo [1,2 -B] pyridazine.
  • the “3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic ring” is preferably 2,3-dihydroimidazo [1,2-a] benzimidazole.
  • the “heterocycle” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position.
  • substituents include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
  • the “substituent” is preferably a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group. More preferably, they are a halogen atom (preferably a bromine atom), a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, propyl), or a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy).
  • a halogen atom preferably a bromine atom
  • an optionally substituted C 1-4 alkyl group preferably methyl, propyl
  • a C 1-6 alkoxy group preferably Is methoxy
  • Particularly preferred is an optionally substituted C 1-4 alkyl group (preferably methyl, propyl).
  • Ring A is preferably a group selected from a halogen atom (preferably a bromine atom), a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, propyl), and a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy).
  • 5- to 14-membered aromatic heterocycle optionally substituted with three substituents (preferably pyridine, imidazo [1,2-a] pyridine, benzimidazole, quinoline, imidazo [4,5-b Pyridine, quinoxaline, imidazo [1,2-b] pyridazine) or 3-14 membered non-aromatic heterocycle (preferably 2,3-dihydroimidazo [1,2-a] benzimidazole).
  • ring A preferably a halogen atom (preferably a bromine atom), an optionally substituted C 1-4 alkyl group (preferably methyl, propyl), and a C 1-6 alkoxy group
  • a 5- to 14-membered aromatic heterocycle preferably pyridine, imidazo [1,2-a] pyridine, benzoate
  • Ring A is more preferably benzimidazole, quinoline, or 2,3-dihydroimidazo [1,2-a] benzo, each optionally substituted with an optionally substituted C 1-4 alkyl group. Imidazole.
  • R 1 is a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy);
  • R 2 and R 3 are each independently a C 1-6 alkyl group (preferably methyl), or R 2 and R 3 are joined together with an adjacent carbon atom to form a C 3-6 cyclo Forming an alkane (preferably cyclopentane);
  • R 4 may be substituted with a hydrogen atom; a C 1-6 alkyl group (more preferably, methyl, isobutyl); a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group (preferably dimethylamino).
  • a C 1-6 alkyl-carbonyl group (preferably acetyl); a C 6-14 aryl group (preferably phenyl); or a heterocyclic group (preferably pyridyl);
  • L is —Y—, —O—Y—, or —NH—Y— (Y is an optionally substituted C 1-6 alkylene group (preferably ethylene, trimethylene));
  • 1 to 3 ring A is selected from a halogen atom (preferably a bromine atom), a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, propyl), and a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy).
  • R 1 is a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy);
  • R 2 and R 3 are each independently a C 1-6 alkyl group (preferably methyl), or R 2 and R 3 are joined together with an adjacent carbon atom to form a C 3-6 cyclo Forming an alkane (preferably cyclopentane);
  • R 4 may be substituted with a hydrogen atom; a C 1-6 alkyl group (more preferably, methyl, isobutyl); a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group (preferably dimethylamino).
  • a C 1-6 alkyl-carbonyl group (preferably acetyl); a C 6-14 aryl group (preferably phenyl); or a heterocyclic group (preferably pyridyl);
  • L is —Y—, —O—Y—, or —NH—Y— (Y is an optionally substituted C 1-6 alkylene group (preferably ethylene, trimethylene));
  • Ring A is selected from a halogen atom (preferably a bromine atom), an optionally substituted C 1-4 alkyl group (preferably methyl, propyl), and a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy).
  • a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic ring preferably pyridine, imidazo [1,2-a] pyridine, benzimidazole, quinoline, imidazo [4, 5-b] pyridine, quinoxaline, imidazo [1,2-b] pyridazine) or 3-14 membered non-aromatic heterocycle (preferably 2,3-dihydroimidazo [1,2-a] benzimidazole)
  • Compound (I) More preferred specific examples of compound (I) include the following.
  • R 1 is a methoxy group
  • R 2 and R 3 are each independently a methyl group, or R 2 and R 3 are combined to form a cyclopentane with adjacent carbon atoms
  • R 4 is a pyridyl group
  • L is a C 2-3 alkylene group
  • ring A is benzoimidazole, quinoline or 2,3-dihydroimidazo [1,2-a] benzimidazole, each optionally substituted with an optionally substituted C 1-4 alkyl group (I).
  • salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, basic or acidic amino acids, and the like.
  • metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • salt with organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl.
  • salts with ethylenediamine and the like Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene And salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salt with basic amino acid examples include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • salt with acidic amino acid examples include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt)
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, phthalic acid, fumaric acid
  • organic acids such as oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the compound (I) and salts thereof are collectively referred to as the compound of the present invention.
  • compound (I) has an isomer such as a tautomer, an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc., either one of the isomers or a mixture is included in the compound of the present invention. Is included. Furthermore, when compound (I) has an optical isomer, an optical isomer resolved from a racemate is also encompassed in compound (I).
  • Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a mixture of crystal forms.
  • Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility, stability, etc.). It means a crystalline substance composed of a simple solid.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • Compound (I) may be a solvate (for example, hydrate etc.) or a non-solvate (for example, non-hydrate), and both are included in compound (I). .
  • a compound labeled or substituted with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I, etc.) is also encompassed in compound (I).
  • Compound (I) labeled or substituted with an isotope can be used, for example, as a tracer (PET tracer) used in positron emission tomography (PET), and is useful in fields such as medical diagnosis.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated and phosphorylated (for example, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.); Compounds in which the hydroxy group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, borated (for example, the hydroxy group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated , Alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.
  • each raw material compound used for the production of compound (I) may form a salt, and as such a salt, the same salt as the salt of compound (I) described above can be used. Can be mentioned.
  • each raw material compound used for the production of compound (I) can be used in the next reaction as a reaction liquid or as a crude product, but can also be isolated from a reaction mixture according to a conventional method, and is known per se. It can be easily purified by means such as extraction, concentration, neutralization, filtration, distillation, recrystallization, chromatography and the like.
  • the solvent used for the recrystallization include water, alcohols, ethers, hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, ketones, esters, sulfoxides, organic acids, and the like.
  • solvents can be used alone, or two or more kinds of solvents can be mixed at an appropriate ratio, for example, a ratio of 1: 1 to 1:10.
  • a ratio of 1: 1 to 1:10 can be used when the compound in a formula is marketed, a commercial item can also be used as it is, and what was manufactured by the method known per se or a method according to it can also be used.
  • Convertible functional group eg, carboxyl group, amino group, hydroxyl group, carbonyl group, mercapto group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group
  • various compounds can be produced by converting these functional groups by a method known per se or a method analogous thereto. .
  • the substituent When the substituent is a carboxyl group, it can be converted by a reaction such as esterification, reduction, amidation, or a conversion reaction to an amino group which may be protected. When the substituent is an amino group, it can be converted by a reaction such as acylation, sulfonylation, nitrosation, alkylation, arylation, imidation and the like. When the substituent is a hydroxyl group, it can be converted by a reaction such as esterification, carbamoylation, sulfonylation, alkylation, arylation, oxidation, halogenation, and the like.
  • the substituent When the substituent is a carbonyl group, it can be converted by a reaction such as reduction, oxidation, iminization (including oximation or hydrazonation), (thio) ketalization, alkylideneization, thiocarbonylation, and the like.
  • the substituent When the substituent is a mercapto group, it can be converted by a reaction such as alkylation or oxidation.
  • the substituent is a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, a C 6-14 aryloxy-carbonyl group, or a C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group, it can be converted by a reaction such as reduction or hydrolysis. .
  • the substituent when the substituent is a sulfo group, it can be converted by, for example, a reaction such as sulfonamidation or reduction.
  • a reaction such as sulfonamidation or reduction.
  • the substituent when the substituent is a halogen atom, it can be converted by, for example, various nucleophilic substitution reactions, various coupling reactions, and the like.
  • amino-protecting group examples include a formyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, ethylcarbonyl, etc.) each optionally having a substituent, a phenylcarbonyl group, C 1-6.
  • Alkyloxy-carbonyl groups eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl (Boc), etc.
  • allyloxycarbonyl (Alloc) groups phenyloxycarbonyl groups, fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) groups, C 7- 10 alkyl-carbonyl groups (eg, benzylcarbonyl, etc.), C 7-10 aralkyl-oxycarbonyl groups (eg, benzyloxycarbonyl (Z), etc.), C 7-10 aralkyl groups (eg, benzyl, etc.), 2- ( Trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group, trityl group, fluorine Royle group, N, N-dimethylaminomethylene group, etc.
  • SEM Trimethylsilyl
  • substituents include a phenyl group, a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.) , A nitro group or the like is used, and the number of substituents is about 1 to 3.
  • a phenyl group e.g, a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.) , A nitro group or the like is used, and the number of substituents is about 1 to 3.
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group include, for example, C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, etc.) each optionally having a substituent, An allyl group, benzyl group, phenyl group, trityl group, trialkylsilyl group and the like are used.
  • C 1-6 alkyl groups eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, etc.
  • An allyl group, benzyl group, phenyl group, trityl group, trialkylsilyl group and the like are used.
  • substituents examples include a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.), A nitro group or the like is used, and the number of substituents is about 1 to 3.
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • formyl group eg, C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.)
  • C 1-6 alkyl-carbonyl group eg, acetyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.
  • a nitro group or the like is used, and the number of substituents is about 1 to 3.
  • hydroxyl-protecting group examples include a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, etc.), which each may have a substituent, C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl, etc.), formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, ethylcarbonyl, etc.), benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl, etc.) ), Tetrahydropyranyl group, furanyl group, silyl group and the like.
  • C 1-6 alkyl group eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, etc.
  • C 7-10 aralkyl group eg
  • substituents include a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.), C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl etc.), phenyl group, C 7 A -10 aralkyl group (eg, benzyl etc.), a C 1-6 alkoxy group (eg methoxy, ethoxy, n-propoxy etc.), a nitro group etc. are used, and the number of substituents is about 1 to 4.
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.
  • C 1-6 alkyl group eg, methyl, ethyl, n-propyl etc.
  • phenyl group eg, C 7 A -10 aralkyl group (eg, benzyl etc.)
  • the salt of compound (I) is obtained according to a method known per se, for example, when compound (I) is a basic compound, by adding an inorganic acid or an organic acid, or when compound (I) is an acidic compound Can be prepared by adding an organic base or an inorganic base.
  • R 1 ′ represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group
  • Q represents a leaving group
  • other symbols are as defined above.
  • Examples of the leaving group represented by Q include a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), a C 1-6 alkylsulfonyloxy group (eg, methylsulfonyloxy, optionally halogenated).
  • C 6-10 arylsulfonyloxy group optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy), methylsulfonyl group, etc. And is preferably a halogen atom or an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyloxy group.
  • C 1-6 alkyl group" of the "optionally substituted C 1-6 alkyl group” represented by R 1 ' is preferably methyl, ethyl or the like, more preferably methyl.
  • the “C 1-6 alkyl group” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position.
  • substituents include a substituent selected from the above-mentioned substituent group B. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
  • Compound (2) and compound (6) can be produced by a method known per se or a method analogous thereto, the method shown in the following Reaction Scheme 2 or a method analogous thereto.
  • Compound (3), compound (4) and compound (5) can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. It can also be obtained as a commercial product.
  • Step 1 is a method for producing compound (1a) or compound (1b) by reacting compound (2) or compound (6) with compound (3) or compound (4).
  • a base When reacting compound (2) or compound (6) with compound (3), this reaction is carried out in the presence of a base.
  • the amount of compound (3) to be used is about 1-10 mol, preferably 1-5 mol, per 1 mol of compound (2) or compound (6).
  • the base include potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride and the like.
  • the amount of the base to be used is about 1-10 mol, preferably 1-5 mol, per 1 mol of compound (2) or compound (6).
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, dimethylformamide is preferable.
  • the reaction temperature is usually desirably under ice-cooling to heating under reflux conditions, preferably room temperature.
  • the reaction time is usually 1 to 100 hours, preferably 3 to 60 hours.
  • an organophosphorus reagent and Mitsunobu reagent When reacting compound (2) or compound (6) with compound (4), this reaction is carried out in the presence of an organophosphorus reagent and Mitsunobu reagent.
  • the amount of compound (4) to be used is about 1-10 mol, preferably 1-5 mol, per 1 mol of compound (2) or compound (6).
  • the organophosphorus reagent include triphenylphosphine, and the amount thereof used is about 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (2) or compound (6).
  • Examples of the Mitsunobu reagent include di-tert-butyl azodicarboxylate, and the amount used is about 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (2) or compound (6). It is.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • tetrahydrofuran is preferable.
  • the reaction temperature is usually desirably under ice-cooling to heating under reflux conditions, and preferably room temperature.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
  • Step 2 is a method for producing compound (1b) or compound (15) by reacting compound (1a) or compound (14) with compound (5) in the presence of a base. If desired, this reaction can be carried out in an argon atmosphere in the presence of a palladium catalyst and an organophosphorus reagent.
  • the amount of compound (5) to be used is about 1-10 mol, preferably 1-5 mol, per 1 mol of compound (1a) or compound (14).
  • the base include sodium hydride, triethylamine, sodium tert-butoxide and the like, and the amount thereof to be used is about 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (1a) or compound (14). Is a mole.
  • Examples of the palladium catalyst include palladium acetate, and the amount thereof used is about 0.01 to 1 mol, preferably 0.03 to 0.5 mol, relative to 1 mol of compound (1a) or compound (14). It is.
  • Examples of the organic phosphorus reagent include 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene, and the amount thereof is about 0 with respect to 1 mol of the compound (1a) or the compound (14). 0.01 to 1 mol, preferably 0.03 to 0.5 mol.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, dimethylformamide, tetrahydrofuran or toluene is preferable.
  • the reaction temperature is usually desirably from ⁇ 10 ° C. to heating under reflux, and preferably from 0 ° C. to 130 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 24 hours, preferably 3 to 16 hours.
  • Step 3 is a method for producing compound (9) by reacting compound (7) with compound (8) in the presence of aluminum chloride.
  • the amount of compound (8) to be used is about 1-5 mol, preferably 1-2 mol, per 1 mol of compound (7).
  • the amount of aluminum chloride to be used is about 0.3-3 mol, preferably 0.5-2 mol, per 1 mol of compound (7).
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, carbon disulfide is preferable.
  • the reaction temperature is usually desirably 0 ° C. to 50 ° C., preferably room temperature.
  • the reaction time is usually 1 to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • Step 4 is a method for producing compound (10) by reacting compound (9) with a mixed solution of concentrated sulfuric acid and concentrated nitric acid.
  • Concentrated sulfuric acid and concentrated nitric acid are each used in an amount of about 1 to 50 mol, preferably 3 to 20 mol, per 1 mol of compound (9).
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • acetic acid is preferable.
  • the reaction temperature is desirably ⁇ 78 ° C. to 30 ° C., preferably under ice cooling.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 2 hours, preferably 30 minutes to 1 hour.
  • Step 5 is a method for producing the compound (11) by reacting the compound (10) in the presence of palladium on carbon in a hydrogen atmosphere.
  • the amount of palladium carbon used is about 1 to 200% by weight, preferably 10 to 50% by weight, based on compound (10).
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, methanol is preferable.
  • the reaction temperature is usually preferably 0 ° C. to 50 ° C., preferably room temperature.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
  • Step 6 is a method for producing a compound (12) by a reaction between the compound (11) and acetic anhydride.
  • Acetic anhydride is preferably used as a solvent.
  • the reaction temperature is usually preferably 30 ° C to 150 ° C, more preferably 100 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 3 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
  • Step 7 is a method for producing compound (13) by reacting compound (11) with sodium nitrite under acidic conditions and then reacting with sodium azide in the presence of sodium acetate.
  • the acid is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • hydrochloric acid is preferable and it is preferably used as a solvent.
  • the amount of sodium nitrite to be used is about 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (11).
  • the reaction temperature is usually preferably from ⁇ 30 ° C. to 50 ° C., preferably under ice cooling.
  • the reaction time is usually 30 seconds to 1 hour, preferably 1 minute to 10 minutes.
  • the amount of sodium azide to be used is about 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (11).
  • the amount of sodium acetate to be used is about 1-100 mol, preferably 10-20 mol, per 1 mol of compound (11).
  • the reaction temperature is usually preferably from ⁇ 30 ° C. to 50 ° C., preferably under ice cooling.
  • the reaction time is usually 30 seconds to 30 minutes, preferably 1 minute to 5 minutes.
  • Step 8 is a method for producing the compound (14) by reacting the compound (13) with a base.
  • the base is preferably, for example, potassium hydroxide.
  • the amount of the base to be used is about 1-10 mol, preferably 1-3 mol, per 1 mol of compound (13).
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethanol is preferable.
  • the reaction temperature is usually preferably from room temperature to low temperature, preferably at room temperature.
  • the reaction time is usually 1 to 12 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • Step 9 is a method for producing compound (14) by reacting compound (12) with bromine and then reacting with sodium hydroxide.
  • the amount of bromine to be used is about 1-5 mol, preferably 1-3 mol, per 1 mol of compound (12).
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, acetic acid is preferable.
  • the reaction temperature is usually desirably 0 ° C to 80 ° C, preferably room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 1 minute to 1 hour, preferably 10 minutes to 30 minutes.
  • the amount of sodium hydroxide to be used is about 1 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, relative to 1 mol of compound (12).
  • the reaction temperature is usually desirably from room temperature to 150 ° C, preferably from 50 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 3 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
  • Step 10 is a method for producing compound (2) or compound (6) by reaction of compound (14) or compound (15) with a base.
  • the base include potassium hydroxide, sodium cyanide, sodium iodide and the like.
  • the amount of the base used is about 1 to 100 mol, preferably 3 to 1 mol per 1 mol of the compound (14) or the compound (15). 20 moles.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethylene glycol, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, or the like is preferable.
  • the reaction temperature is usually desirably from room temperature to 200 ° C, and preferably from 50 ° C to 130 ° C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 24 hours, preferably 3 hours to 12 hours.
  • the compound (I) of the present invention obtained by the above method can be isolated and purified by usual separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • a known protection / deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction, or substituent exchange may be performed as desired.
  • Compound (I) can be synthesized by using the reaction alone or in combination of two or more thereof.
  • Compound (I) labeled or substituted with an isotope is the compound shown in the above production method or
  • methods known per se for example, App. Radiat. Isot, 2009, 67 (1), 106-110, Biooganic & Medicinal Chemistry, 2005, 13, 1811-1818, App. Radiat. Isot, It can be produced according to the method described in 2002, 57 (1), 335-342, or Journal of Fluorine Chemistry, 2004, 125, 1879-1886.
  • the label obtained by the method or the substituted compound (I) has, for example, an “optionally substituted C 1-6 alkoxy group” represented by R 1 of the formula (I) of the present invention.
  • R 1 of the formula (I) of the present invention examples thereof include compounds in which the substituent group or alkoxy moiety which may be substituted is labeled or substituted.
  • the compound of the present invention has an excellent PDE10A inhibitory action and is toxic (eg, phototoxicity, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc., particularly phototoxicity. ) Is low, is excellent in stability (particularly metabolic stability) and pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion, etc.), and further exhibits high solubility, it is useful as a pharmaceutical product.
  • toxic eg, phototoxicity, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc., particularly phototoxicity.
  • Is low is excellent in stability (particularly metabolic stability) and pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion, etc.), and further exhibits high solubility, it is useful as a pharmaceutical product.
  • the compound of the present invention has a PDE10A inhibitory action on mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, horses, sheep, monkeys, humans, etc.) and has the following diseases and symptoms: : (1) Psychiatric disorders (eg, short-term psychotic disorders, shared psychotic disorders), (2) alcohol, amphetamine, cannabis, cocaine, hallucinogens, obesity, inhalants, psychosis induced by opioids or phencyclidine, (3) delusional disorder, (4) Anxiety disorder, (5) Movement disorders, (6) Mood disorder, (7) major depressive disorder, (8) Major depressive disorder associated with psychosis (including delusional disorder and schizophrenia), (9) Mild, moderate or severe major depression episodes, (10) mania or mixed mood episodes, (11) contempt mood episode, (12) Depression episode with atypical features, (13) Depressive episodes with depressed features, (14) Depressive episode with tonic features, (15) postpartum onset mood episodes, (16) Depression after stroke, (17) Dys
  • compounds labeled or substituted with isotopes are used in mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, horses, sheep, monkeys, humans, etc.).
  • mammals eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, horses, sheep, monkeys, humans, etc.
  • it can be used for quantitative imaging of PDE10A or diagnostic imaging of the above-mentioned diseases and symptoms by PET.
  • the compounds of the present invention are useful for the prevention or treatment of schizophrenia.
  • the compound of the present invention is excellent in metabolic stability, it is expected to show an excellent therapeutic effect against the above diseases even at a low dose.
  • a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention is a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, Japanese Pharmacopoeia)
  • a pharmaceutical preparation eg, Japanese Pharmacopoeia
  • the compound of the present invention alone or mixed with a pharmacologically acceptable carrier, for example, tablets (sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.) ), Pills, powders, granules, capsules (including soft capsules and microcapsules), troches, syrups, solutions, emulsions, suspensions, controlled-release preparations (eg, immediate-release preparations, slow-release preparations) Release preparation, sustained release microcapsule), aerosol, film (eg, oral disintegrating film, oral mucosa film), injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, Intraperitoneal injection , Drops, transdermal preparations
  • Orally or parenterally eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, ophthalmic, intracerebral, intrarectal, intravaginal, intraperitoneal, intratumoral, near tumor Can be safely administered to the patient's position, lesion, etc.
  • Examples of the above-mentioned “pharmacologically acceptable carrier” include various organic or inorganic carrier substances that are commonly used as pharmaceutical materials.
  • excipients lubricants, binders and disintegrants in solid preparations, or liquid preparations
  • Solvent solubilizing agent, suspending agent, isotonic agent, buffering agent, soothing agent and the like.
  • additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, ⁇ -starch, corn starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, pullulan, light anhydrous
  • examples thereof include silicic acid, synthetic aluminum silicate and magnesium aluminate metasilicate.
  • examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binders include ⁇ -starch, crystalline cellulose, sucrose, gum arabic, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose. And sodium carboxymethyl cellulose.
  • disintegrant include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and the like.
  • solvent examples include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate and the like. It is done.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxy
  • hydrophilic polymers such as sodium methylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polysorbate, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • isotonic agent examples include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
  • Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • Examples of the colorant include water-soluble edible tar dyes (eg, edible red Nos. 2 and 3, edible yellow Nos. 4 and 5, edible blue Nos.
  • water-insoluble lake dyes eg, the above water-soluble Edible tar pigment aluminum salts
  • natural pigments eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara
  • sweetening agent examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
  • the content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, etc., but is, for example, about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1% of the whole medicament. ⁇ 95% by weight.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc., but when administered orally to a patient with schizophrenia (adult, about 60 kg body weight), usually about 0.1 to about 20 mg / kg body weight, preferably about 0.2 to about 10 mg / kg body weight, more preferably about 0.5 to about 10 mg / kg body weight. These dosages are about 1 to several times a day depending on the symptoms. It is desirable to administer (eg 1 to 3 times).
  • the compounds of the invention may be administered as the sole active substance or, for example, psychosis (especially schizophrenia and bipolar disorder), obsessive compulsive disorder, major depression, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, cognitive impairment Alternatively, it may be administered in combination with other drugs such as other drugs used for the treatment of memory loss (hereinafter sometimes referred to as “concomitant drugs”).
  • concomitant drugs other drugs used for the treatment of memory loss
  • the combination drug of the present invention is referred to as “the combination drug of the present invention”.
  • Examples of the concomitant drug include nicotinic ⁇ 7 agonist, nicotinic ⁇ 7 partial agonist, nicotinic ⁇ 7 positive allosteric modulator, PDE2 inhibitor, PDE4 inhibitor, PDE5 inhibitor, other PDE inhibitors, calcium channel blocker, muscarinic m1 and m2 modulators, adenosine receptor modulators, ampakines, glycine transporter 1 inhibitors, NMD AR modulators, mGluR modulators, dopamine modulators, serotonin modulators, selective serotonin reuptake inhibitors, serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors, Norepinephrine and dopamine reuptake inhibitors, triple reuptake inhibitors, cannabinoid modulators, cholinesterase inhibitors (eg, donepeji , Rivastigmine, galantamine), and the like.
  • PDE2 inhibitor PDE4 inhibitor
  • PDE5 inhibitor
  • concomitant drug examples include, but are not limited to, other suitable schizophrenia drugs (eg, haloperidol, clozapine, olanzapine, risperidone, aripiprazole, ziprasidone, paliperidone, quetiapine fumarate, etc.), bipolar disorder Drugs (eg, lithium, olanzapine, aripiprazole, valproic acid, etc.), Parkinson's disease drugs (eg, levodopa, bromocriptine, pergolide, pramipexole, tolcapone, procyclidine, trihexyphenidyl, benztropine, etc.), used for the treatment of major depression Drugs (eg, amitriptyline, protriptyline, desipramine, nortriptyline, paroxetine, fluoxetine, sertraline, bupropion, ecitalopram, mirtazapine, venlafaxine, duloxetine ),
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof are simultaneously administered to the administration subject. It may be administered or may be administered after a time difference.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • dosage forms include: (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, (2) Simultaneous administration by the same route of administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, (3) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug with a time difference in the same administration route, (4) Simultaneous administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug by different administration routes, (5) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug at different time intervals in different administration routes (eg, administration in the order of the compound of the present invention and the concomitant drug) Or administration in the
  • the concomitant drug or a pharmaceutical composition thereof when the concomitant drug or a pharmaceutical composition thereof is administered first, the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof is administered for 1 minute to 3 days, preferably 10 minutes to 1 day after administration of the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof. More preferably, it can be administered within 15 minutes to 1 hour.
  • the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof is used for 1 minute to 1 day after administration of the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof, preferably 10 minutes to It can be administered within 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • an arbitrary dose can be set.
  • the dose as a concomitant drug varies depending on the dosage form, administration subject, administration route, target disease, symptom, and the like.
  • To about 20 mg / kg body weight preferably about 0.2 to about 10 mg / kg body weight, more preferably about 0.5 to about 10 mg / kg body weight. It is desirable to administer several times (eg, 1 to 3 times).
  • the dose can be reduced.
  • a concomitant drug can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.)
  • the treatment period can be set longer.
  • a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention the therapeutic effect can be sustained.
  • excellent effects such as a synergistic effect can be obtained.
  • the concomitant drug of the present invention has low toxicity.
  • the compound of the present invention, or (and) the concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se, and a pharmaceutical composition such as a tablet ( Sugar-coated tablets, film-coated tablets, etc.), powders, granules, capsules (including soft capsules), solutions, emulsions, suspensions, injections, suppositories, sustained-release agents (eg, sublingual tablets, microcapsules, etc.) ), A patch, an orally disintegrating tablet, an orally disintegrating film, and the like, and can be safely administered orally or parenterally (eg, subcutaneous, topical, rectal, intravenous administration, etc.).
  • the “pharmacologically acceptable carrier” that may be used for the production of the concomitant drug of the present invention is the above-mentioned “pharmacologically acceptable carrier” that may be used for the production of the pharmaceutical of the present invention.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease and the like.
  • the concomitant drugs in the concomitant drug of the present invention may be used in combination of two or more as necessary.
  • the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 99.9% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight based on the whole preparation. %, More preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 99.9% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably based on the whole preparation. Is about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. Further, when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately, the same content may be used.
  • room temperature usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C. % Indicates mol / mol% for the yield,% by volume for the solvent used in the chromatography, and% by weight for the other.
  • the proton NMR spectrum that cannot be confirmed by broad such as OH and NH protons is not described in the data.
  • Kiesselgel 60 manufactured by Merck & Co., Ltd. was used.
  • Triphenylphosphine (170 mg) was added to a solution of di-tert-butyl azodicarboxylate (120 mg) in tetrahydrofuran (7 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • To the reaction mixture was added 6′-hydroxy-5′-methoxy-1 ′-(pyridin-3-yl) spiro [cyclopentane-1,2′-indole] -3 ′ (1′H) -one (80 mg), And 3- (1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl) propan-1-ol (200 mg) was added and stirred at room temperature for 3 hours.
  • Triphenylphosphine (141 mg) was added to a solution of di-tert-butyl azodicarboxylate (99 mg) in tetrahydrofuran (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • To the reaction mixture was added 6'-hydroxy-5'-methoxyspiro [cyclopentane-1,2'-indole] -3 '(1'H) -one (50 mg), and 2- (2,3-dihydro-1H -Imidazo [1,2-a] benzoimidazol-1-yl) ethanol (131 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Triphenylphosphine (157 mg) was added to a tetrahydrofuran (5 mL) solution of di-tert-butyl azodicarboxylate (115 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. To the reaction mixture was added 6'-hydroxy-5'-methoxy-1'-phenylspiro [cyclopentane-1,2'-indole] -3 '(1'H) -one (70 mg), and 2- (quinoline- 2-yl) ethanol (120 mg) was added and stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 21 1 '-[(Dimethylamino) acetyl] -5'-methoxy-6'-(2- (quinolin-2-yl) ethoxy) spiro [cyclopentane-1,2'-indole] -3 '(1'H )-on
  • Triphenylphosphine (115 mg) was added to a solution of di-tert-butyl azodicarboxylate (81 mg) in tetrahydrofuran (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. To the reaction mixture was added 6-hydroxy-5-methoxy-2,2-dimethyl-1- (pyridin-3-yl) -1,2-dihydro-3H-indol-3-one (50 mg), and 2- (quinoline) -2-yl) ethanol (107 mg) was added and stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and further concentrated under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / ethyl acetate). The title compound (39 mg) was obtained.
  • Example 1 (1) Compound of Example 1 10.0 g (2) Lactose 70.0g (3) Corn starch 50.0g (4) 7.0g of soluble starch (5) Magnesium stearate 3.0 g The compound of Example 1 (10.0 g) and magnesium stearate (3.0 g) were granulated with an aqueous solution of soluble starch (70 mL) (7.0 g as soluble starch), then dried and lactose (70.0 g) And corn starch (50.0 g) (lactose, corn starch, soluble starch, and magnesium stearate are all compatible with the Japanese Pharmacopoeia). The mixture is compressed to obtain tablets.
  • Test Example PDE10A Enzyme Activity Inhibition Test After transducing the human PDE10A full-length gene into Sf9 or COS-7 cells, the cells were disrupted, and human PDE10A enzyme was obtained from the sediment after centrifugation. The enzyme extracted from Sf9 cells was partially purified using a Histag affinity column. The enzyme was stored at -70 ° C before use. The enzyme activity of PDE10A was measured using Scintillation Proximity Assay (SPA) (GE Healthcare).
  • SPA Scintillation Proximity Assay
  • PET analysis of compound (I) labeled or substituted with an isotope or the like is performed with a high resolution tomographic imaging apparatus (High Resolution Research Tomography system (HRRT)). Regions of interest (ROIs) are set in the striatum, whole brain, etc., magnetic resonance imaging (MRI) / PET images are obtained, and% SUV (Standardized Uptake Value: organization (Concentration ⁇ 100 / (dose / body weight)) and the like.
  • HRRT High Resolution Research Tomography system
  • the compound of the present invention exhibits an excellent PDE10A inhibitory action, it can provide a clinically useful prophylactic or therapeutic agent for diseases such as schizophrenia.
  • the compound of the present invention is useful as a pharmaceutical because it is excellent in terms of drug efficacy, low toxicity, stability, pharmacokinetics and the like.

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Abstract

Provided are: a fused heterocyclic compound that has an excellent PDE10A inhibitory effect; and a use of the fused heterocyclic compound. A compound represented by formula (I) or a salt thereof. (In the formula, R1 represents an optionally substituted C1-6 alkoxy group or a hydroxy group; each of R2 and R3 independently represents a substituent, or alternatively, R2 and R3 combine together to form an optionally substituted C3-6 cycloalkane group together with an adjacent carbon atom; R4 represents a hydrogen atom or a substituent; L represents -Y-, -O-Y- or -NR5-Y- (wherein R5 represents a hydrogen atom or a substituent, and Y represents an optionally substituted C1-6 alkylene group); and ring A represents an optionally substituted heterocyclic ring.)

Description

縮合複素環化合物Fused heterocyclic compounds
　本発明は、優れたホスホジエステラーゼ１０Ａ阻害作用を有し、統合失調症などの治療または予防剤等として有用な縮合複素環化合物に関する。 The present invention relates to a condensed heterocyclic compound having an excellent phosphodiesterase 10A inhibitory action and useful as a therapeutic or prophylactic agent for schizophrenia and the like.
（発明の背景）
　ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、２１個の遺伝子によってコードされる酵素のスーパーファミリーであり、構造および機能特性により、独立した１１ファミリーに細分される。ＰＤＥは、３’－エステル結合の加水分解を選択的に触媒して、不活性な５’－モノリン酸塩を形成するため、これらの酵素は、普遍的な細胞内二次メッセンジャーである、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を代謝的に不活性化する。ＰＤＥファミリーは、基質特異性に基づき、さらに３つの群：ｉ）ｃＡＭＰ－ＰＤＥ（ＰＤＥ４、ＰＤＥ７、ＰＤＥ８）、ｉｉ）ｃＧＭＰ－ＰＤＥ（ＰＤＥ５、ＰＤＥ６およびＰＤＥ９）、並びにｉｉｉ）二重基質ＰＤＥ（ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１）に分類することができる。 (Background of the Invention)
Phosphodiesterases (PDEs) are a superfamily of enzymes encoded by 21 genes, subdivided into 11 independent families by structural and functional properties. Since PDE selectively catalyzes the hydrolysis of 3'-ester bonds to form inactive 5'-monophosphates, these enzymes are universal intracellular second messengers, cyclic Adenosine monophosphate (cAMP) and cyclic guanosine monophosphate (cGMP) are metabolically inactivated. The PDE family is based on substrate specificity and is further divided into three groups: i) cAMP-PDE (PDE4, PDE7, PDE8), ii) cGMP-PDE (PDE5, PDE6 and PDE9), and iii) dual substrate PDE (PDE1) , PDE2, PDE3, PDE10 and PDE11).
　ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、前炎症性メディエーター産生および作用、イオンチャネル機能、筋肉弛緩、学習および記憶形成、分化アポトーシス、脂質生成、グリコーゲン分解、糖新生などの生理学的な各工程の制御に関与する。特に、これらの二次メッセンジャーは、神経細胞において、シナプス伝達の制御、並びに、神経細胞分化および神経生存に重要な役割を果たす（非特許文献１）。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰによるこれらの工程の制御は、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）およびプロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）を活性化し、その結果、様々な基質（例えば、転写因子、イオンチャネル、様々な生理学的工程を制御する受容体）をリン酸化することにより為される。細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ濃度は、細胞外シグナル伝達に応じたアデニルシクラーゼおよびグアニルシクラーゼの制御およびＰＤＥによるそれらの分解により、一時的、空間的および機能的に区分化される（非特許文献２）。ＰＤＥは、細胞中の環状ヌクレオチドであるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを分解する唯一の手段を提供するため、ＰＤＥは、環状ヌクレオチドシグナル伝達において重要な役割を担う。従って、ＰＤＥは、様々な治療薬のターゲットとなり得ることが期待される。 CAMP and cGMP are involved in the control of physiological processes such as pro-inflammatory mediator production and action, ion channel function, muscle relaxation, learning and memory formation, differentiation apoptosis, lipogenesis, glycogenolysis, and gluconeogenesis. In particular, these second messengers play an important role in the control of synaptic transmission, as well as neuronal differentiation and survival in neurons (Non-Patent Document 1). Control of these processes by cAMP and cGMP activates protein kinase A (PKA) and protein kinase G (PKG), thereby controlling various substrates (eg, transcription factors, ion channels, various physiological processes) This is done by phosphorylating the receptor). Intracellular cAMP and cGMP concentrations are temporally, spatially and functionally partitioned by the control of adenyl cyclase and guanyl cyclase in response to extracellular signal transduction and their degradation by PDE (Non-patent Document 2). PDE plays an important role in cyclic nucleotide signaling because it provides the only means of degrading cyclic nucleotides cAMP and cGMP in cells. Therefore, PDE is expected to be a target for various therapeutic agents.
　ホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）は、１９９９年に発見された（非特許文献３～５）。その発現研究により、ＰＤＥ１０Ａは、公知のＰＤＥファミリーに最も限定的に分配されること、およびＰＤＥ１０ＡのｍＲＮＡは脳および精巣においてのみ高発現することが報告された（非特許文献６および７）。ＰＤＥ１０ＡのｍＲＮＡおよびタンパク質は、脳においては、線条体の中型有棘神経細胞（ＭＳＮ）に高濃度に存在する（非特許文献８および９）。ＭＳＮは、２つの群：直接（線条体黒質系）路に関与するＤ１ドーパミン受容体を発現するＭＳＮ、および間接（線条体淡蒼球系）路に関与するＤ２ドーパミン受容体を発現するＭＳＮに分類される。直接路の機能は、計画して実行するものであり、一方、間接路は、行動活性化のブレーキとして作用するものである。ＰＤＥ１０Ａは両方のＭＳＮで発現するため、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤はこれらの経路の両方を活性化し得る。現行の薬物療法であるＤ２またはＤ２／５－ＨＴ２Ａアンタゴニストの抗精神病的効果は、主に、線条体における間接路の活性化に由来する。ＰＤＥ１０Ａ阻害剤はこの経路を活性化し得る。従って、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は抗精神病薬として有望である。Ｄ２アンタゴニストによる脳における過剰なＤ２受容体拮抗は、錐体外路副作用および高プロラクチン血症という問題を引き起こす。しかしながら、ＰＤＥ１０Ａの発現は、脳におけるこれらの線条体経路に限定されるため、現行のＤ２アンタゴニストと比べ、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤による副作用は弱いと予測される。また、高プロラクチン血症の問題については、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤では、下垂体においてＤ２受容体拮抗が起こらないため、プロラクチンは増加しないであろうと予測される。さらに、直接路におけるＰＤＥ１０Ａの存在は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤が現行のＤ２アンタゴニストに勝るいくつかの利点を有する可能性を強める。例えば、直接路は、所望の作用を促進すると考えられ、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤によるこの経路の活性化は、過剰なＤ２受容体拮抗により誘導される錐体外路症状を妨げ得る。また、この経路の活性化は、線条体－視床流出を促進し、手順的戦略を遂行させ得る。さらに、ドーパミンおよび／または他の神経伝達物質受容体を遮断することなく、二次メッセンジャーの濃度を高めることにより、現行の抗精神病薬と比べ、副作用（例、高プロラクチン血症、体重増加）が少ないという治療上の利点をも奏し得る。脳におけるこの特有の分布および機能により、ＰＤＥ１０Ａは、神経障害および精神障害、特に統合失調症などの精神異常の治療のための重要な新規ターゲットとなり得る。 Phosphodiesterase 10A (PDE10A) was discovered in 1999 (Non-Patent Documents 3 to 5). The expression study reported that PDE10A is most limitedly distributed to the known PDE family, and that PDE10A mRNA is highly expressed only in the brain and testis (Non-Patent Documents 6 and 7). PDE10A mRNA and protein are present in high concentrations in striatal medium spiny neurons (MSN) in the brain (Non-patent Documents 8 and 9). MSN has two groups: direct MSN expressing D 1 dopamine receptors involved in (striatonigral system) channel, and indirect D 2 dopamine receptor involved in (striatopallidal system) path It is classified into MSN expressing. The function of the direct road is planned and executed, while the indirect road acts as a brake for action activation. Since PDE10A is expressed in both MSNs, PDE10A inhibitors can activate both of these pathways. The antipsychotic effects of current pharmacotherapy D 2 or D 2 / 5-HT 2A antagonists are mainly derived from activation of the indirect tract in the striatum. PDE10A inhibitors can activate this pathway. Therefore, PDE10A inhibitors are promising as antipsychotics. Excessive D 2 receptor antagonism in the brain by D 2 antagonists causes problems of extrapyramidal side effects and hyperprolactinemia. However, the expression of PDE10A is to be limited to these striatal pathway in the brain, in comparison with current D 2 antagonists, side effects PDE10A inhibitor is expected to be weak. As for the problem of hyperprolactinemia, a PDE10A inhibitor for the pituitary D 2 receptor antagonist does not occur, prolactin is predicted that it will not increase. Furthermore, the presence of PDE10A in the direct path, enhances the possibility of having several advantages PDE10A inhibitor over current D 2 antagonists. For example, the direct path, thought to promote the desired action, activation of this pathway by PDE10A inhibitors may prevent extrapyramidal symptoms induced by excessive D 2 receptor antagonist. Activation of this pathway can also promote striatal-thalamic outflow and allow procedural strategies to be performed. In addition, increasing the concentration of second messengers without blocking dopamine and / or other neurotransmitter receptors has side effects (eg, hyperprolactinemia, weight gain) compared to current antipsychotics. There may also be a therapeutic benefit of less. This unique distribution and function in the brain can make PDE10A an important new target for the treatment of neurological and psychiatric disorders, particularly mental disorders such as schizophrenia.
　特許文献１には、グリオキサラーゼＩ活性を阻害するアポトーシス誘導剤として、式： Patent Document 1 discloses that as an apoptosis inducer that inhibits glyoxalase I activity, the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、各記号は特許文献１で定義される通りである。）
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。 (In the formula, each symbol is as defined in Patent Document 1.)
And the following compounds are described.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　また、以下の化合物が公知である。 In addition, the following compounds are known.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
特開２００６－０９６６８７号公報JP 2006-096687 A
　優れたＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有し、統合失調症等の治療または予防剤等として有用であり、かつ、薬効、低毒性、安定性、体内動態等の点で優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。
　本発明は、公知化合物（前記の化合物を含む）とは化学構造が異なる、ＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有する縮合複素環化合物、及び当該縮合複素環化合物を含む統合失調症等の疾患の予防薬または治療薬を提供することを目的とする。 It is hoped to develop a compound that has excellent PDE10A inhibitory action, is useful as a therapeutic or prophylactic agent for schizophrenia, etc., and has excellent properties in terms of drug efficacy, low toxicity, stability, pharmacokinetics, etc. It is rare.
The present invention relates to a fused heterocyclic compound having a PDE10A inhibitory action, which has a chemical structure different from that of known compounds (including the aforementioned compounds), and a prophylactic or therapeutic agent for diseases such as schizophrenia containing the fused heterocyclic compound The purpose is to provide.
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、以下の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が、優れたＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有することを見出し、さらなる研究により、本発明を完成するに至った。 As a result of diligent research to solve the above problems, the present inventors have found that a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof has an excellent PDE10A inhibitory action. The invention has been completed.
　すなわち、本発明は、
［１］式（Ｉ）： That is, the present invention
[1] Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基またはヒドロキシ基を示し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して置換基を示し、もしくは、Ｒ２およびＲ３が結合して、隣接する炭素原子と共にさらに置換されていてもよいＣ３－６シクロアルカンを形成してもよく；
Ｒ４は、水素原子または置換基を示し；
Ｌは、－Ｙ－、－Ｏ－Ｙ－、または－ＮＲ５－Ｙ－（Ｒ５は、水素原子または置換基を示し、Ｙは、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基を示す。）を示し；
環Ａは、さらに置換されていてもよい複素環を示す。）
で表される化合物またはその塩； (Where
R 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkoxy group or a hydroxy group;
R 2 and R 3 each independently represent a substituent, or R 2 and R 3 are bonded to form a C 3-6 cycloalkane which may be further substituted with an adjacent carbon atom. Well;
R 4 represents a hydrogen atom or a substituent;
L represents —Y—, —O—Y—, or —NR 5 —Y— (R 5 represents a hydrogen atom or a substituent, and Y represents an optionally substituted C 1-6 alkylene group. .);
Ring A represents a heterocyclic ring which may be further substituted. )
Or a salt thereof;
［２］Ｒ２およびＲ３が、それぞれ、独立して、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、もしくは、Ｒ２およびＲ３が結合して、隣接する炭素原子と共に、さらに置換されていてもよいＣ３－６シクロアルカンを形成する、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［３］Ｒ1がメトキシ基であり、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ、メチル基であるか、もしくは、Ｒ２およびＲ３が結合して、隣接する炭素原子と共に、シクロペンタンを形成し、Ｒ４がピリジル基であり、ＬがＣ２－３アルキレン基であり、環Ａが、置換されていてもよいＣ１－４アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゾイミダゾール、キノリン、または２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ベンゾイミダゾールである、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［４］5'-メトキシ-6'-[3-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)プロポキシ]-1'-(ピリジン-3-イル)スピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オンまたはその塩；
［５］5-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(ピリジン-3-イル)-6-[2-(キノリン-2-イル)エトキシ]-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-オンまたはその塩；
［６］6-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ]-5-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(ピリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-オンまたはその塩； [2] R 2 and R 3 are each independently an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or R 2 and R 3 are bonded together with an adjacent carbon atom, The compound or salt thereof according to the above [1], which further forms an optionally substituted C 3-6 cycloalkane;
[3] R 1 is a methoxy group, and R 2 and R 3 are each a methyl group, or R 2 and R 3 are bonded to form a cyclopentane with adjacent carbon atoms; R 4 is a pyridyl group, L is a C 2-3 alkylene group, and ring A is each optionally substituted with an optionally substituted C 1-4 alkyl group, benzimidazole, quinoline, or The compound or a salt thereof according to the above [1], which is 2,3-dihydroimidazo [1,2-a] benzimidazole;
[4] 5'-Methoxy-6 '-[3- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) propoxy] -1'-(pyridin-3-yl) spiro [cyclopentane-1,2 ' -Indole] -3 '(1'H) -one or its salt;
[5] 5-Methoxy-2,2-dimethyl-1- (pyridin-3-yl) -6- [2- (quinolin-2-yl) ethoxy] -1,2-dihydro-3H-indole-3- On or its salts;
[6] 6- [2- (2,3-Dihydro-1H-imidazo [1,2-a] benzoimidazol-1-yl) ethoxy] -5-methoxy-2,2-dimethyl-1- (pyridine- 3-yl) -1,2-dihydro-3H-indol-3-one or a salt thereof;
［７］上記［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬；
［８］ホスホジエステラーゼ１０Ａ阻害薬である上記［７］記載の医薬；
［９］統合失調症の治療または予防薬である上記［７］記載の医薬；
［１０］哺乳動物に対して上記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とするホスホジエステラーゼ１０Ａの阻害方法；
［１１］哺乳動物に対して上記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする統合失調症の予防・治療方法；
［１２］統合失調症の予防・治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用；
［１３］統合失調症の予防・治療に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩；
等に関する。 [7] A medicament comprising the compound or salt thereof according to [1] above;
[8] The medicament according to the above [7], which is a phosphodiesterase 10A inhibitor;
[9] The medicament according to [7] above, which is a therapeutic or prophylactic agent for schizophrenia;
[10] A method for inhibiting phosphodiesterase 10A, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] above to a mammal;
[11] A method for preventing / treating schizophrenia, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] to a mammal;
[12] Use of the compound of the above-mentioned [1] or a salt thereof for producing a prophylactic / therapeutic agent for schizophrenia;
[13] The compound of the above-mentioned [1] or a salt thereof for use in the prevention / treatment of schizophrenia;
Etc.
　式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）またはその塩は、優れたＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有し、統合失調症などの予防または治療薬として有用である。
（発明の詳細な説明） A compound represented by formula (I) (hereinafter sometimes referred to as compound (I)) or a salt thereof has an excellent PDE10A inhibitory action and is useful as a preventive or therapeutic agent for schizophrenia and the like.
(Detailed description of the invention)
　以下に、本発明について詳細に説明する。
　本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子が挙げられる。 The present invention is described in detail below.
Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１－６アルキル（基）」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられ、「Ｃ１－４アルキル（基）」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “C 1-6 alkyl (group)” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, Neopentyl, hexyl and the like can be mentioned, and examples of the “C 1-4 alkyl (group)” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ２－６アルケニル（基）」としては、例えば、ビニル、１－プロペン－１－イル、２－プロペン－１－イル、イソプロペニル、２－ブテン－１－イル、４－ペンテン－１－イル、５－へキセン－１－イル等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “C 2-6 alkenyl (group)” include vinyl, 1-propen-1-yl, 2-propen-1-yl, isopropenyl, 2-butene. -1-yl, 4-penten-1-yl, 5-hexen-1-yl and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ２－６アルキニル（基）」としては、例えば、エチニル、１－プロピン－１－イル、２－プロピン－１－イル、４－ペンチン－１－イル、５－へキシン－１－イル等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “C 2-6 alkynyl (group)” include ethynyl, 1-propyn-1-yl, 2-propyn-1-yl, 4-pentyne-1- And 5-hexyn-1-yl.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３－７シクロアルキル（基）」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。 Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 3-7 cycloalkyl (group)” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６－１４アリール（基）」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、２－ビフェニリル、３－ビフェニリル、４－ビフェニリル、２－アンスリル等が挙げられる。 Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 6-14 aryl (group)” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, 2-biphenyl. Anthril etc. are mentioned.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７－１６アラルキル（基）」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチル、２，２－ジフェニルエチル、３－フェニルプロピル、４－フェニルブチル、５－フェニルペンチル、２－ビフェニリルメチル、３－ビフェニリルメチル、４－ビフェニリルメチル等が挙げられる。 Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 7-16 aralkyl (group)” include benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2,2-diphenylethyl, Examples include 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 2-biphenylylmethyl, 3-biphenylylmethyl, 4-biphenylylmethyl, and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６－１４アリール－Ｃ２－６アルケニル（基）」とは、上記「Ｃ６－１４アリール（基）」で置換された上記「Ｃ２－６アルケニル（基）」を意味し、例えば、スチリル等が挙げられる。 Herein, unless otherwise indicated, the term "C 6-14 aryl -C 2-6 alkenyl (group)", the above substituted by "C 6-14 aryl (group)", "C 2- means 6 alkenyl (group) ", for example, styryl and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１－６アルキレン（基）」としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられ、「Ｃ２－３アルキレン（基）」としては、エチレン、トリメチレンが挙げられる。 Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 1-6 alkylene (group)” include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like, and “C 2-3 Examples of the “alkylene (group)” include ethylene and trimethylene.
　本明細書中、特に断りのない限り、「炭素数５または６の炭素環」としては、例えば、Ｃ５－６シクロアルカン（例、シクロペンタン、シクロヘキサン）、Ｃ５－６シクロアルケン（例、シクロペンテン、シクロヘキセン）、Ｃ５－６シクロアルカジエン（例、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン）、ベンゼン等が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３－６シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “carbon ring having 5 or 6 carbon atoms” include C 5-6 cycloalkane (eg, cyclopentane, cyclohexane), C 5-6 cycloalkene (eg, Cyclopentene, cyclohexene), C 5-6 cycloalkadiene (eg, cyclopentadiene, cyclohexadiene), benzene and the like.
Unless otherwise specified, in this specification, examples of “C 3-6 cycloalkane” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「５または６員複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する５または６員の複素環が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “5- or 6-membered heterocyclic ring” include 5 or 6 containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. A 6-membered heterocyclic ring is mentioned.
　本明細書中、特に断りのない限り、「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する５または６員の複素環」としては、例えば、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３－オキサジアゾール、１,２,４－オキサジアゾール、１,３,４－オキサジアゾール、フラザン、１,２,３－チアジアゾール、１,２,４－チアジアゾール、１,３,４－チアジアゾール、１,２,３－トリアゾール、１,２,４－トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom” include pyrrolidine , Tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, tetrahydropyran, morpholine, thiomorpholine, piperazine, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazole, 1, 2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, furazane, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3- Triazole, 1,2,4-triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, Examples include pyrazine and triazine.
　本明細書中、特に断りのない限り、「複素環基」は、非芳香族複素環基、及び芳香族複素環基を含み、例えば、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する３～１４員複素環基等が挙げられる。当該「複素環基」は、単環、２環、又は３環性であってよい。
　本明細書中、特に断りのない限り、「３～１４員複素環基」としては、例えば、ピロリル（例、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、フリル（例、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例、２－チエニル、３－チエニル）、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、イソオキサゾリル（例、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソチアゾリル（例、３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，３－トリアゾール－４－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）、チアジアゾリル（例、１，２，４－チアジアゾール－３－イル、１，２，４－チアジアゾール－５－イル）、テトラゾリル、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、ピラジニル、イソインドリル（例、１－イソインドリル、２－イソインドリル、３－イソインドリル、４－イソインドリル、５－イソインドリル、６－イソインドリル、７－イソインドリル）、インドリル（例、１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル、４－インドリル、５－インドリル、６－インドリル、７－インドリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例、２－ベンゾ［ｂ］フラニル、３－ベンゾ［ｂ］フラニル、４－ベンゾ［ｂ］フラニル、５－ベンゾ［ｂ］フラニル、６－ベンゾ［ｂ］フラニル、７－ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｃ］フラニル（例、１－ベンゾ［ｃ］フラニル、４－ベンゾ［ｃ］フラニル、５－ベンゾ［ｃ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル、（例、２－ベンゾ［ｂ］チエニル、３－ベンゾ［ｂ］チエニル、４－ベンゾ［ｂ］チエニル、５－ベンゾ［ｂ］チエニル、６－ベンゾ［ｂ］チエニル、７－ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｃ］チエニル（例、１－ベンゾ［ｃ］チエニル、４－ベンゾ［ｃ］チエニル、５－ベンゾ［ｃ］チエニル）、インダゾリル（例、１－インダゾリル、２－インダゾリル、３－インダゾリル、４－インダゾリル、５－インダゾリル、６－インダゾリル、７－インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例、１－ベンゾイミダゾリル、２－ベンゾイミダゾリル、４－ベンゾイミダゾリル、５－ベンゾイミダゾリル）、１，２－ベンゾイソオキサゾリル（例、１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル、１，２－ベンゾイソオキサゾール－４－イル、１，２－ベンゾイソオキサゾール－５－イル、１，２－ベンゾイソオキサゾール－６－イル、１，２－ベンゾイソオキサゾール－７－イル）、ベンゾオキサゾリル（例、２－ベンゾオキサゾリル、４－ベンゾオキサゾリル、５－ベンゾオキサゾリル、６－ベンゾオキサゾリル、７－ベンゾオキサゾリル）、１，２－ベンゾイソチアゾリル（例、１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル、１，２－ベンゾイソチアゾール－４－イル、１，２－ベンゾイソチアゾール－５－イル、１，２－ベンゾイソチアゾール－６－イル、１，２－ベンゾイソチアゾール－７－イル）、ベンゾチアゾリル（例、２－ベンゾチアゾリル、４－ベンゾチアゾリル、５－ベンゾチアゾリル、６－ベンゾチアゾリル、７－ベンゾチアゾリル）、イソキノリル（例、１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル、５－イソキノリル）、キノリル（例、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、５－キノリル、８－キノリル）、シンノリニル（例、３－シンノリニル、４－シンノリニル、５－シンノリニル、６－シンノリニル、７－シンノリニル、８－シンノリニル）、フタラジニル（例、１－フタラジニル、５－フタラジニル、６－フタラジニル）、キナゾリニル（例、２－キナゾリニル、４－キナゾリニル、５－キナゾリニル、６－キナゾリニル、７－キナゾリニル、８－キナゾリニル）、キノキサリニル（例、２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、６－キノキサリニル）、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル（例、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル（例、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）、イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾイミダゾリル（例、イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール－１－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール－２－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール－３－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール－５－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール－６－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール－７－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール－８－イル）、イミダゾ［１、２－ｂ］ピリダジニル（例、イミダゾ［１、２－ｂ］ピリダジン－２－イル、イミダゾ［１、２－ｂ］ピリダジン－３－イル、イミダゾ［１、２－ｂ］ピリダジン－６－イル、イミダゾ［１、２－ｂ］ピリダジン－７－イル、イミダゾ［１、２－ｂ］ピリダジン－８－イル）などの、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する５～１４員芳香族複素環基；及び
例えば、テトラヒドロフリル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル（例、１－イミダゾリニル、２－イミダゾリニル、４－イミダゾリニル）、アジリジニル（例、１－アジリジニル、２－アジリジニル）、アゼチジニル（例、１－アゼチジニル、２－アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル）、ピペリジル（例、１－ピペリジル、２－ピペリジル、３－ピペリジル）、アゼパニル（例、１－アゼパニル、２－アゼパニル、３－アゼパニル、４－アゼパニル）、アゾカニル（例、１－アゾカニル、２－アゾカニル、３－アゾカニル、４－アゾカニル）、アゾナニル（例、１－アゾナニル、２－アゾナニル、３－アゾナニル、４－アゾナニル、５－アゾナニル）、ピペラジニル（例、１，４－ピペラジン－１－イル、１，４－ピペラジン－２－イル）、ジアゼピニル（例、１，４－ジアゼピン－１－イル、１，４－ジアゼピン－２－イル、１，４－ジアゼピン－５－イル、１，４－ジアゼピン－６－イル）、ジアゾカニル（例、１，４－ジアゾカン－１－イル、１，４－ジアゾカン－２－イル、１，４－ジアゾカン－５－イル、１，４－ジアゾカン－６－イル、１，５－ジアゾカン－１－イル、１，５－ジアゾカン－２－イル、１，５－ジアゾカン－３－イル）、テトラヒドロピラニル（例、テトラヒドロピラン－４－イル）、モルホリニル（例、４－モルホリニル）、チオモルホリニル（例、４－チオモルホリニル）、２－オキサゾリジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル（例、３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル）、２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ベンゾイミダゾリル（例、２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール－１－イル、２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール－２－イル、２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール－３－イル、２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール－５－イル、２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール－６－イル、２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール－７－イル、２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール－８－イル）などの、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する、飽和、又は部分不飽和の、３～１４員非芳香族複素環基が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, the “heterocyclic group” includes a non-aromatic heterocyclic group and an aromatic heterocyclic group, and includes, for example, 1 to 3 selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom. Examples thereof include 3 to 14 membered heterocyclic groups having 5 heteroatoms. The “heterocyclic group” may be monocyclic, bicyclic, or tricyclic.
Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “3- to 14-membered heterocyclic group” include pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl) ), Isoxazolyl (eg, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl), oxazolyl (eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isothiazolyl (eg, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5- Isothiazolyl), thiazolyl (eg 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), Azolyl (eg, 1,2,3-triazol-4-yl, 1,2,4-triazol-3-yl), oxadiazolyl (eg, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2 , 4-oxadiazol-5-yl), thiadiazolyl (eg, 1,2,4-thiadiazol-3-yl, 1,2,4-thiadiazol-5-yl), tetrazolyl, pyridyl (eg, 2-pyridyl) , 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), pyrazinyl, isoindolyl (eg, 1-isoindolyl, 2-isoindolyl, 3-isoindolyl, 4-isoindolyl, 5-isoindolyl, 6-isoindolyl, 7-isoindolyl) Indolyl (eg, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl, 7-indolyl), benzo [b] furanyl (eg, 2-benzo [b] furanyl, 3 -Benzo [b] furanyl, 4-benzo [b] furanyl, 5-benzo [b] furanyl, 6-benzo [b] furanyl, 7-benzo [b] furanyl), benzo [c] furanyl (eg, 1- Benzo [c] furanyl, 4-benzo [c] furanyl, 5-benzo [c] furanyl), benzo [b] thienyl, (eg, 2-benzo [b] thienyl, 3-benzo [b] thienyl, 4- Benzo [b] thienyl, 5-benzo [b] thienyl, 6-benzo [b] thienyl, 7-benzo [b] thienyl), benzo [c] thienyl (eg, 1-benzo [c] thienyl, 4-ben Zo [c] thienyl, 5-benzo [c] thienyl), indazolyl (eg, 1-indazolyl, 2-indazolyl, 3-indazolyl, 4-indazolyl, 5-indazolyl, 6-indazolyl, 7-indazolyl), benzimidazolyl ( Examples, 1-Benzimidazolyl, 2-Benzimidazolyl, 4-Benzimidazolyl, 5-Benzimidazolyl), 1,2-Benzisoxazolyl (eg, 1,2-Benzisoxazol-3-yl, 1,2-Benzisoxazole) -4-yl, 1,2-benzisoxazol-5-yl, 1,2-benzisoxazol-6-yl, 1,2-benzisoxazol-7-yl), benzoxazolyl (eg 2 -Benzoxazolyl, 4-benzoxazolyl, 5-benzoxazolyl, 6-ben Oxazolyl, 7-benzoxazolyl), 1,2-benzisothiazolyl (eg, 1,2-benzisothiazol-3-yl, 1,2-benzisothiazol-4-yl, 1,2-benzo Isothiazol-5-yl, 1,2-benzisothiazol-6-yl, 1,2-benzisothiazol-7-yl), benzothiazolyl (eg, 2-benzothiazolyl, 4-benzothiazolyl, 5-benzothiazolyl, 6- Benzothiazolyl, 7-benzothiazolyl), isoquinolyl (eg, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl), quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8- Quinolyl), cinnolinyl (eg, 3-cinnolinyl, 4-cinnolinyl, 5-cinnolinyl, 6- Nonolinyl, 7-cinnolinyl, 8-cinnolinyl), phthalazinyl (eg, 1-phthalazinyl, 5-phthalazinyl, 6-phthalazinyl), quinazolinyl (eg, 2-quinazolinyl, 4-quinazolinyl, 5-quinazolinyl, 6-quinazolinyl, 7- Quinazolinyl, 8-quinazolinyl), quinoxalinyl (eg, 2-quinoxalinyl, 5-quinoxalinyl, 6-quinoxalinyl), pyrazolo [1,5-a] pyridyl (eg, pyrazolo [1,5-a] pyridin-2-yl, Pyrazolo [1,5-a] pyridin-3-yl, pyrazolo [1,5-a] pyridin-4-yl, pyrazolo [1,5-a] pyridin-5-yl, pyrazolo [1,5-a] Pyridin-6-yl, pyrazolo [1,5-a] pyridin-7-yl), imidazo [1,2-a] pyridyl (eg, imida Zo [1,2-a] pyridin-2-yl, imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl, imidazo [1,2-a] pyridin-5-yl, imidazo [1,2-a] Pyridin-6-yl, imidazo [1,2-a] pyridin-7-yl, imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl), imidazo [4,5-b] pyridyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl, imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl, 3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl, imidazo [4,5-b ] Pyridin-5-yl, imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl, imidazo [4,5-b] pyridin-7-yl), imidazo [1,2-a] benzoimidazolyl (eg, imidazo [ 1,2-a] benzimidazol-1-yl, imidazo [1,2- Benzimidazol-2-yl, imidazo [1,2-a] benzimidazol-3-yl, imidazo [1,2-a] benzimidazol-5-yl, imidazo [1,2-a] benzimidazole-6 -Yl, imidazo [1,2-a] benzimidazol-7-yl, imidazo [1,2-a] benzimidazol-8-yl), imidazo [1,2-b] pyridazinyl (eg, imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl, imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl, imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl, imidazo [1,2-b] pyridazine-7- A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom, such as yl, imidazo [1,2-b] pyridazin-8-yl); as well as For example, tetrahydrofuryl, oxazolidinyl, imidazolinyl (eg, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl), aziridinyl (eg, 1-aziridinyl, 2-aziridinyl), azetidinyl (eg, 1-azetidinyl, 2-azetidinyl), Pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl), piperidyl (eg, 1-piperidyl, 2-piperidyl, 3-piperidyl), azepanyl (eg, 1-azepanyl, 2-azepanyl, 3-azepanyl, 4-azepanyl), azocanyl (eg, 1-azocanyl, 2-azocanyl, 3-azocanyl, 4-azocanyl), azonanyl (eg, 1-azonanyl, 2-azonanyl, 3-azonanyl, 4-azonanyl, 5-azonanyl) , Piperazinyl (eg, 1,4- Piperazin-1-yl, 1,4-piperazin-2-yl), diazepinyl (eg, 1,4-diazepin-1-yl, 1,4-diazepin-2-yl, 1,4-diazepin-5-yl) 1,4-diazepin-6-yl), diazocanyl (eg, 1,4-diazocan-1-yl, 1,4-diazocan-2-yl, 1,4-diazocan-5-yl, 1,4- Diazocan-6-yl, 1,5-diazocan-1-yl, 1,5-diazocan-2-yl, 1,5-diazocan-3-yl), tetrahydropyranyl (eg, tetrahydropyran-4-yl) , Morpholinyl (eg, 4-morpholinyl), thiomorpholinyl (eg, 4-thiomorpholinyl), 2-oxazolidinyl, dihydrofuryl, dihydropyranyl, dihydroquinolyl, dihydroisoquinolyl (eg, , 4-dihydroisoquinolin-2-yl), 2,3-dihydroimidazo [1,2-a] benzimidazolyl (eg, 2,3-dihydroimidazo [1,2-a] benzimidazol-1-yl, 2, 3-dihydroimidazo [1,2-a] benzimidazol-2-yl, 2,3-dihydroimidazo [1,2-a] benzimidazol-3-yl, 2,3-dihydroimidazo [1,2-a Benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydroimidazo [1,2-a] benzimidazol-6-yl, 2,3-dihydroimidazo [1,2-a] benzimidazol-7-yl, 2, Saturated, having 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms, such as 3-dihydroimidazo [1,2-a] benzimidazol-8-yl) Or partially unsaturated, and 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic group.
　本明細書中、特に断りのない限り、「窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する５～７員複素環基」としては、例えば、上記「複素環基」について例示した「窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する５～１４員芳香族複素環基」のうち、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する５～７員のものが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「複素環」としては、上記「複素環基」に対応する環が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “5- to 7-membered heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom” include the above-mentioned “heterocycle Among the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic groups having 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms” exemplified for “group”, from nitrogen, sulfur and oxygen atoms Examples thereof include those having 5 to 7 members having 1 to 4 heteroatoms selected.
In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “heterocycle” include a ring corresponding to the above “heterocyclic group”.
　本明細書中、特に限定しない限り、「５または６員環」としては、例えば、ベンゼン、「５または６員の非芳香族炭化水素環」、「５または６員の芳香族複素環」、及び「５または６員の非芳香族複素環」が挙げられる。
　ここで、「５または６員の非芳香族炭化水素環」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロへキセン、１，３－シクロペンタジエン、１，３－シクロヘキサジエン、１，４－シクロヘキサジエン、シクロペンチン、シクロへキシン等が挙げられる。
　ここで、「５または６員の芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する５または６員の単環式芳香族複素環が挙げられる。
　このような５または６員の単環式芳香族複素環の好適な例としては、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール（例、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール）、チアジアゾール（例、１，２，３－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール）、トリアゾール（例、１，２，４－トリアゾール、１，２，３－トリアゾール）、テトラゾール、トリアジン（例、１，２，４－トリアジン）等が挙げられる。
　ここで、５または６員の非芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する５または６員の単環式非芳香族複素環が挙げられる。
　このような５または６員の単環式非芳香族複素環の好適な例としては、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン（例、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン）、ジヒドロピリジン（例、１，２－ジヒドロピリジン、２，３－ジヒドロピリジン）、モルホリン、チオモルホリン、１，１－ジオキシドチオモルホリン、ピペラジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、２－オキソイミダゾリジン、オキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、ジオキソール（例、１，３－ジオキソール）、ジオキソラン（例、１，３－ジオキソラン）、ジヒドロオキサジアゾール（例、４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール）、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロトリアゾール（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール）、テトラヒドロトリアゾール（例、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール）、ジヒドロオキサジアゾール（例、４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール）、チアジン（例、１，４－チアジン）、ジヒドロピリダジン（例、１，６－ジヒドロピリダジン）、テトラヒドロピリダジン（例、１，４，５，６－テトラヒドロピリダジン）、ジヒドロチオキサジン（例、２，３－ジヒドロ－１，４－チオキサジン）、ジヒドロチアジン（例、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－チアジン）等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “5- or 6-membered ring” include benzene, “5- or 6-membered non-aromatic hydrocarbon ring”, “5- or 6-membered aromatic heterocycle”, And “5- or 6-membered non-aromatic heterocycle”.
Here, as the “5- or 6-membered non-aromatic hydrocarbon ring”, cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, 1,3-cyclopentadiene, 1,3-cyclohexadiene, 1,4-cyclohexadiene , Cyclopentine, cyclohexyne and the like.
Here, the “5- or 6-membered aromatic heterocycle” is selected from, for example, an oxygen atom, a sulfur atom (the sulfur atom may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. And 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycles containing 1 to 4 heteroatoms.
Suitable examples of such 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle include furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, Oxadiazole (eg, 1,2,5-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole), thiadiazole (eg, 1,2,3-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole), triazole ( Examples include 1,2,4-triazole, 1,2,3-triazole), tetrazole, triazine (eg, 1,2,4-triazine) and the like.
Here, the 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring is selected from, for example, an oxygen atom, a sulfur atom (the sulfur atom may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. And 5- or 6-membered monocyclic non-aromatic heterocycles containing 1 to 4 heteroatoms.
Suitable examples of such 5- or 6-membered monocyclic non-aromatic heterocycle include pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, tetrahydropyridine (eg, 1,2,3,6-tetrahydropyridine), dihydropyridine (eg, 1,2-dihydropyridine, 2,3-dihydropyridine), morpholine, thiomorpholine, 1,1-dioxidethiomorpholine, piperazine, oxazolidine, thiazolidine, imidazolidine, 2-oxoimidazolidine, oxazoline, thiazoline, imidazoline, dioxol (Eg, 1,3-dioxole), dioxolane (eg, 1,3-dioxolane), dihydrooxadiazole (eg, 4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole), pyran, tetrahydropyran, Thiopyran, tetrahydrothiopyran, tetra Drofuran, pyrazolidine, pyrazoline, tetrahydropyrimidine, dihydrotriazole (eg, 2,3-dihydro-1H-1,2,3-triazole), tetrahydrotriazole (eg, 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 2,3-triazole), dihydrooxadiazole (eg, 4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole), thiazine (eg, 1,4-thiazine), dihydropyridazine (eg, 1,6 -Dihydropyridazine), tetrahydropyridazine (eg, 1,4,5,6-tetrahydropyridazine), dihydrothioxazine (eg, 2,3-dihydro-1,4-thioxazine), dihydrothiazine (eg, 3,4) -Dihydro-2H-1,4-thiazine) and the like.
　本明細書中、特に限定しない限り、「５員環」としては、例えば、前記「５または６員環」のうち、５員のものが挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “5-membered ring” include 5-membered rings among the “5- or 6-membered rings”.
　本明細書中、特に限定しない限り、「６員環」としては、例えば、前記「５または６員環」のうち、６員のものが挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “6-membered ring” include 6-membered rings among the “5- or 6-membered rings”.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１－６アルコキシ（基）」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “C 1-6 alkoxy (group)” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, And hexyloxy.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３－７シクロアルキルオキシ（基）」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。 Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 3-7 cycloalkyloxy (group)” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６－１４アリールオキシ（基）」としては、例えば、フェニルオキシ、１－ナフチルオキシ、２－ナフチルオキシ等が挙げられる。 Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 6-14 aryloxy (group)” include phenyloxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７－１６アラルキルオキシ（基）」としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “C 7-16 aralkyloxy (group)” include benzyloxy, phenethyloxy and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「複素環－オキシ（基）」として、具体的には、例えば、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する３～１４員複素環－オキシ（基）等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, the “heterocycle-oxy (group)” specifically includes, for example, 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom. 3-14 membered heterocyclic-oxy (group) and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「芳香族複素環－オキシ（基）」として、具体的には、例えば、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する５～１４員芳香族複素環－オキシ（基）等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, the “aromatic heterocycle-oxy (group)” specifically includes, for example, 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom. And 5- to 14-membered aromatic heterocyclic-oxy (group) having the following.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyloxy (group)” include acetoxy, propionyloxy and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等が挙げられる。 Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyloxy (group)” include methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロブチルカルボニルオキシ、シクロペンチルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ等が挙げられる。 Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 3-7 cycloalkyl-carbonyloxy (group)” include cyclopropylcarbonyloxy, cyclobutylcarbonyloxy, cyclopentylcarbonyloxy, cyclohexylcarbonyloxy and the like. It is done.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、ベンゾイルオキシ、１－ナフチルカルボニルオキシ、２－ナフチルカルボニルオキシ等が挙げられる。 Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 6-14 aryl-carbonyloxy (group)” include benzoyloxy, 1-naphthylcarbonyloxy, 2-naphthylcarbonyloxy and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「複素環－カルボニルオキシ（基）」として、具体的には、例えば、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する３～１４員複素環－カルボニルオキシ（基）等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, the “heterocycle-carbonyloxy (group)” specifically includes, for example, 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom. And 3- to 14-membered heterocyclic-carbonyloxy (group) having
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（基）」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等のモノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（基）；ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等のジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（基）などが挙げられる。 In this specification, unless otherwise specified, examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl (group)” include mono-C 1-6 alkyl-carbamoyl such as methylcarbamoyl and ethylcarbamoyl. (Group); di-C 1-6 alkyl-carbamoyl (group) such as dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－Ｃ３－７シクロアルキル－カルバモイル（基）」としては、例えば、シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル等が挙げられる。 Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “mono- or di-C 3-7 cycloalkyl-carbamoyl (group)” include cyclopropylcarbamoyl, cyclobutylcarbamoyl, cyclopentylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl and the like. Can be mentioned.
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル（基）」としては、例えば、フェニルカルバモイル、１－ナフチルカルバモイル、２－ナフチルカルバモイル等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl (group)” include phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl and the like. .
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－複素環－カルバモイル（基）」として、具体的には、例えば、モノ－、又はジ－（窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する３～１４員複素環）－カルバモイル（基）等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, as “mono- or di-heterocyclic-carbamoyl (group)”, specifically, for example, mono- or di- (nitrogen atom, sulfur atom, and oxygen) And 3- to 14-membered heterocycle having 1 to 5 heteroatoms selected from atoms) -carbamoyl (group) and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等のモノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ（基）；ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等のジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ（基）などが挙げられる。 Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy (group)” include mono-C 1-6 such as methylcarbamoyloxy and ethylcarbamoyloxy. Alkyl-carbamoyloxy (group); di-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy (group) such as dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、フェニルカルバモイルオキシ、１－ナフチルカルバモイルオキシ、２－ナフチルカルバモイルオキシ等が挙げられる。 In this specification, unless otherwise specified, examples of the “mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyloxy (group)” include phenylcarbamoyloxy, 1-naphthylcarbamoyloxy, 2-naphthylcarbamoyloxy, and the like. Etc.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ（基）」としては、例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “C 1-6 alkylsulfonyloxy (group)” include methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１－６アルキルスルファニル（基）」としては、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、ｓｅｃ－ブチルスルファニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルファニル等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “C 1-6 alkylsulfanyl (group)” include methylsulfanyl, ethylsulfanyl, propylsulfanyl, isopropylsulfanyl, butylsulfanyl, sec-butylsulfanyl, tert-butyl. And sulfanyl.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３－７シクロアルキルスルファニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル、シクロペンチルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル等が挙げられる。 Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 3-7 cycloalkylsulfanyl (group)” include cyclopropylsulfanyl, cyclobutylsulfanyl, cyclopentylsulfanyl, cyclohexylsulfanyl and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６－１４アリールスルファニル（基）」としては、例えば、フェニルスルファニル、１－ナフチルスルファニル、２－ナフチルスルファニル等が挙げられる。 Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 6-14 arylsulfanyl (group)” include phenylsulfanyl, 1-naphthylsulfanyl, 2-naphthylsulfanyl and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７－１６アラルキルスルファニル（基）」としては、例えば、ベンジルスルファニル、フェネチルスルファニル等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “C 7-16 aralkylsulfanyl (group)” include benzylsulfanyl, phenethylsulfanyl and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「複素環－スルファニル（基）」として、具体的には、例えば、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する３～１４員複素環－スルファニル（基）が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, the “heterocycle-sulfanyl (group)” specifically includes, for example, 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom. 3-14 membered heterocycle-sulfanyl (group).
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル（基）」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl (group)” include acetyl, propionyl, pivaloyl and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。 Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 3-7 cycloalkyl-carbonyl (group)” include cyclopropylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６－１４アリール－カルボニル（基）」としては、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル等が挙げられる。 Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 6-14 aryl-carbonyl (group)” include benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル（基）」としては、例えば、フェニルアセチル、３－フェニルプロピオニル等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “C 7-16 aralkyl-carbonyl (group)” include phenylacetyl, 3-phenylpropionyl and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「複素環－カルボニル（基）」として、具体的には、「窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する３～１４員複素環－カルボニル（基）」が挙げられ、より具体的には、例えば、ピコリノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、２－テノイル、３－テノイル、２－フロイル、３－フロイル、４－モルホリニルカルボニル、４－チオモルホリニルカルボニル、アジリジン－１－イルカルボニル、アジリジン－２－イルカルボニル、アゼチジン－１－イルカルボニル、アゼチジン－２－イルカルボニル、ピロリジン－１－イルカルボニル、ピロリジン－２－イルカルボニル、ピロリジン－３－イルカルボニル、ピペリジン－１－イルカルボニル、ピペリジン－２－イルカルボニル、ピペリジン－３－イルカルボニル、アゼパン－１－イルカルボニル、アゼパン－２－イルカルボニル、アゼパン－３－イルカルボニル、アゼパン－４－イルカルボニル、アゾカン－１－イルカルボニル、アゾカン－２－イルカルボニル、アゾカン－３－イルカルボニル、アゾカン－４－イルカルボニル、１，４－ピペラジン－１－イルカルボニル、１，４－ピペラジン－２－イルカルボニル、１，４－ジアゼパン－１－イルカルボニル、１，４－ジアゼパン－２－イルカルボニル、１，４－ジアゼパン－５－イルカルボニル、１，４－ジアゼパン－６－イルカルボニル、１，４－ジアゾカン－１－イルカルボニル、１，４－ジアゾカン－２－イルカルボニル、１，４－ジアゾカン－５－イルカルボニル、１，４－ジアゾカン－６－イルカルボニル、１，５－ジアゾカン－１－イルカルボニル、１，５－ジアゾカン－２－イルカルボニル、１，５－ジアゾカン－３－イルカルボニル等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, the “heterocycle-carbonyl (group)” specifically includes “a heterocycle having 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom” To 14-membered heterocycle-carbonyl (group) ”, more specifically, for example, picolinoyl, nicotinoyl, isonicotinoyl, 2-thenoyl, 3-thenoyl, 2-furoyl, 3-furoyl, 4-morpholinyl. Carbonyl, 4-thiomorpholinylcarbonyl, aziridin-1-ylcarbonyl, aziridin-2-ylcarbonyl, azetidin-1-ylcarbonyl, azetidin-2-ylcarbonyl, pyrrolidin-1-ylcarbonyl, pyrrolidin-2-yl Carbonyl, pyrrolidin-3-ylcarbonyl, piperidin-1-ylcarbonyl, piperidin-2-yl Rubonyl, piperidin-3-ylcarbonyl, azepan-1-ylcarbonyl, azepan-2-ylcarbonyl, azepan-3-ylcarbonyl, azepan-4-ylcarbonyl, azocan-1-ylcarbonyl, azocan-2-ylcarbonyl Azocan-3-ylcarbonyl, azocan-4-ylcarbonyl, 1,4-piperazin-1-ylcarbonyl, 1,4-piperazin-2-ylcarbonyl, 1,4-diazepan-1-ylcarbonyl, 1, 4-diazepan-2-ylcarbonyl, 1,4-diazepan-5-ylcarbonyl, 1,4-diazepan-6-ylcarbonyl, 1,4-diazocan-1-ylcarbonyl, 1,4-diazocan-2- Ylcarbonyl, 1,4-diazocan-5-ylcarbonyl, 1,4-diazocan-6 Ylcarbonyl, 1,5-diazocan-1-ylcarbonyl, 1,5-diazocan-2-ylcarbonyl, 1,5-diazocan-3-ylcarbonyl and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１－６アルキルスルホニル（基）」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl (group)” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル等が挙げられる。 Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 3-7 cycloalkylsulfonyl (group)” include cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl, cyclopentylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６－１４アリールスルホニル（基）」としては、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニル等が挙げられる。 Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 6-14 arylsulfonyl (group)” include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「複素環－スルホニル（基）」として、具体的には、例えば、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する３～１４員複素環－スルホニル（基）が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, the “heterocycle-sulfonyl (group)” specifically has, for example, 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom. 3-14 membered heterocycle-sulfonyl (group).
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１－６アルキルスルフィニル（基）」としては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “C 1-6 alkylsulfinyl (group)” include methylsulfinyl, ethylsulfinyl and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３－７シクロアルキルスルフィニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル等が挙げられる。 Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 3-7 cycloalkylsulfinyl (group)” include cyclopropylsulfinyl, cyclobutylsulfinyl, cyclopentylsulfinyl, cyclohexylsulfinyl and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６－１４アリールスルフィニル（基）」としては、例えば、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル等が挙げられる。 Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 6-14 arylsulfinyl (group)” include phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「複素環－スルフィニル（基）」として、具体的には、例えば、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する３～１４員複素環－スルフィニル（基）が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, the “heterocycle-sulfinyl (group)” specifically has, for example, 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom. 3-14 membered heterocycle-sulfinyl (group).
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ（基）」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等のモノ－Ｃ１－６アルキル－アミノ（基）；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ（基）などが挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-amino (group)” include mono-C 1-6 such as methylamino, ethylamino, propylamino and the like. Alkyl-amino (group); di-C 1-6 alkyl-amino (group) such as dimethylamino, diethylamino and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－Ｃ３－７シクロアルキル－アミノ（基）」としては、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が挙げられる。 Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “mono- or di-C 3-7 cycloalkyl-amino (group)” include cyclopropylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ（基）」としては、例えば、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ等が挙げられる。 In this specification, unless otherwise specified, examples of the “mono- or di-C 6-14 aryl-amino (group)” include phenylamino, diphenylamino and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ（基）」としては、例えば、ベンジルアミノ等が挙げられる。 Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-amino (group)” include benzylamino and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－複素環－アミノ（基）」として、具体的には、「モノ－、又はジ－（窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する３～１４員複素環）－アミノ（基）」が挙げられ、より具体的には、例えば、（ピリジン－２－イル）アミノ等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, as “mono- or di-heterocyclic-amino (group)”, specifically, “mono- or di- (nitrogen atom, sulfur atom, and oxygen atom) 3 to 14-membered heterocycle having 1 to 5 heteroatoms selected from the above) -amino (group) ”, and more specifically, (pyridin-2-yl) amino and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ（基）」としては、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ等が挙げられる。 Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “mono- or di- (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino (group)” include acetylamino, propionylamino, pivaloylamino and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－（Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル）アミノ（基）」としては、例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “mono- or di- (C 3-7 cycloalkyl-carbonyl) amino (group)” include cyclopropylcarbonylamino, cyclopentylcarbonylamino, cyclohexylcarbonylamino. Etc.
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－（Ｃ６－１４アリール－カルボニル）アミノ（基）」としては、例えば、ベンゾイルアミノ、１－ナフトイルアミノ、２－ナフトイルアミノ等が挙げられる。 In this specification, unless otherwise specified, examples of the “mono- or di- (C 6-14 aryl-carbonyl) amino (group)” include benzoylamino, 1-naphthoylamino, 2-naphthoyl. Amino and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－（複素環－カルボニル）アミノ（基）」として、具体的には、「モノ－、又はジ－（窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する３～１４員複素環－カルボニル）アミノ（基）」が挙げられ、より具体的には、例えば、（ピリジン－２－イルカルボニル）アミノ等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, as “mono- or di- (heterocycle-carbonyl) amino (group)”, specifically, “mono- or di- (nitrogen atom, sulfur atom, And 3 to 14-membered heterocycle-carbonyl) amino (group) having 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen atoms, and more specifically, for example, (pyridin-2-ylcarbonyl) amino Etc.
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－（Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル）アミノ（基）」としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “mono- or di- (C 1-6 alkoxy-carbonyl) amino (group)” include methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxy And carbonylamino.
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－（Ｃ３－７シクロアルコキシ－カルボニル）アミノ（基）」としては、例えば、シクロプロポキシカルボニルアミノ、シクロペンチルオキシカルボニルアミノ、シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “mono- or di- (C 3-7 cycloalkoxy-carbonyl) amino (group)” include cyclopropoxycarbonylamino, cyclopentyloxycarbonylamino, cyclohexyloxy and the like. And carbonylamino.
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－（複素環－オキシカルボニル）アミノ（基）」として、具体的には、「モノ－、又はジ－（窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する３～１４員複素環－オキシカルボニル）アミノ（基）」が挙げられ、より具体的には、例えば、（ピリジン－２－イルオキシカルボニル）アミノ等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, as “mono- or di- (heterocyclic-oxycarbonyl) amino (group)”, specifically, “mono- or di- (nitrogen atom, sulfur atom) And 3 to 14-membered heterocyclic-oxycarbonyl) amino (group) having 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen atoms, and more specifically, for example, (pyridin-2-yloxy Carbonyl) amino and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－（Ｃ１－６アルキルスルホニル）アミノ（基）」としては、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “mono- or di- (C 1-6 alkylsulfonyl) amino (group)” include methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－（Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル）アミノ（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルホニルアミノ、シクロペンチルスルホニルアミノ、シクロヘキシルスルホニルアミノ等が挙げられる。 Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “mono- or di- (C 3-7 cycloalkylsulfonyl) amino (group)” include cyclopropylsulfonylamino, cyclopentylsulfonylamino, cyclohexylsulfonylamino and the like. Is mentioned.
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－（Ｃ６－１４アリールスルホニル）アミノ（基）」としては、例えば、フェニルスルホニルアミノ、２－ナフチルスルホニルアミノ、１－ナフチルスルホニルアミノ等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “mono- or di- (C 6-14 arylsulfonyl) amino (group)” include phenylsulfonylamino, 2-naphthylsulfonylamino, 1-naphthylsulfonyl. Amino and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－（複素環－スルホニル）アミノ（基）」として、具体的には、「モノ－、又はジ－（窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する３～１４員複素環－スルホニル）アミノ（基）」が挙げられ、より具体的には、例えば、（ピリジン－２－イルスルホニル）アミノ等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, as “mono- or di- (heterocycle-sulfonyl) amino (group)”, specifically, “mono- or di- (nitrogen atom, sulfur atom, And 3 to 14-membered heterocyclic-sulfonyl) amino (group) having 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen atoms, and more specifically, for example, (pyridin-2-ylsulfonyl) amino Etc.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（基）」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl (group)” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル（基）」としては、例えば、フェノキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。 Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 6-14 aryloxy-carbonyl (group)” include phenoxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル（基）」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “C 7-16 aralkyloxy-carbonyl (group)” include benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「置換されていてもよいシリルオキシ－カルボニル（基）」としては、例えば、トリメチルシリルオキシカルボニル（ＴＭＳ－Ｏ－ＣＯ－）、トリエチルシリルオキシカルボニル（ＴＥＳ－Ｏ－ＣＯ－）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシカルボニル（ＴＢＳ－Ｏ－ＣＯ－）、トリイソプロピルシリルオキシカルボニル（ＴＩＰＳ－Ｏ－ＣＯ－）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシカルボニル（ＴＢＤＰＳ－Ｏ－ＣＯ－）等が挙げられる。 Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “optionally substituted silyloxy-carbonyl (group)” include trimethylsilyloxycarbonyl (TMS—O—CO—), triethylsilyloxycarbonyl (TES—O), and the like. -CO-), tert-butyldimethylsilyloxycarbonyl (TBS-O-CO-), triisopropylsilyloxycarbonyl (TIPS-O-CO-), tert-butyldiphenylsilyloxycarbonyl (TBDPS-O-CO-) Etc.
　本明細書中、特に断りのない限り、「複素環－Ｃ１－６アルキル（基）」として、具体的には、「窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する３～１４員複素環－Ｃ１－６アルキル（基）」が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, the “heterocycle-C 1-6 alkyl (group)” is specifically represented by “ 1-5 heterocycles selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom”. And a 3 to 14-membered heterocycle having an atom -C 1-6 alkyl (group) ".
　本明細書中、「置換基Ａ群」は、
（１）ハロゲン原子；
（２）ニトロ基；
（３）シアノ基；
（４）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
（５）置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基；
（６）置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基；
（７）置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基；
（８）置換されていてもよいＣ６－１４アリール基；
（９）置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基；
（１０）置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ２－６アルケニル基；
（１１）置換されていてもよい複素環基；
（１２）ヒドロキシ基；
（１３）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；
（１４）置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルオキシ基；
（１５）置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基；
（１６）置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基；
（１７）置換されていてもよい複素環－オキシ基；
（１８）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ基；
（１９）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基；
（２０）置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル－カルボニルオキシ基；（２１）置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルオキシ基；
（２２）置換されていてもよい複素環－カルボニルオキシ基；
（２３）置換されていてもよいカルバモイル基
［例、
カルバモイル基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ３－７シクロアルキル－カルバモイル基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－複素環－カルバモイル基など］；
（２４）置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基；
（２５）置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基；
（２６）置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基；
（２７）メルカプト基；
（２８）置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルファニル基；
（２９）置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルスルファニル基；
（３０）置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルファニル基；
（３１）置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルファニル基；
（３２）置換されていてもよい複素環－スルファニル基；
（３３）ホルミル基；
（３４）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基；
（３５）置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル－カルボニル基；
（３６）置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基；
（３７）置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル－カルボニル基；
（３８）置換されていてもよい複素環－カルボニル基；
（３９）置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基；
（４０）置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルスルホニル基；
（４１）置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基；
（４２）置換されていてもよい複素環－スルホニル基；
（４３）置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基；
（４４）置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルスルフィニル基；
（４５）置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルフィニル基；
（４６）置換されていてもよい複素環－スルフィニル基；
（４７）スルホ基；
（４８）スルファモイル基；
（４９）スルフィナモイル基；
（５０）スルフェナモイル基；
（５１）チオカルバモイル基；
（５２）置換されていてもよいアミノ基
［例、
アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ３－７シクロアルキル－アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－複素環－アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ６－１４アリール－カルボニル）アミノ基、
ホルミルアミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル）アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（複素環－カルボニル）アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル）アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ３－７シクロアルコキシ－カルボニル）アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（複素環－オキシカルボニル）アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ１－６アルキルスルホニル）アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル）アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ６－１４アリールスルホニル）アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（複素環－スルホニル）アミノ基など］；
（５３）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基；
（５４）置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基；
（５５）置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基；及び
（５６）置換されていてもよいシリルオキシ－カルボニル基
からなる。 In the present specification, the “substituent group A”
(1) a halogen atom;
(2) a nitro group;
(3) a cyano group;
(4) an optionally substituted C 1-6 alkyl group;
(5) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group;
(6) an optionally substituted C 2-6 alkynyl group;
(7) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group;
(8) an optionally substituted C 6-14 aryl group;
(9) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group;
(10) an optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-6 alkenyl group;
(11) an optionally substituted heterocyclic group;
(12) a hydroxy group;
(13) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group;
(14) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyloxy group;
(15) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group;
(16) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group;
(17) an optionally substituted heterocyclic-oxy group;
(18) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyloxy group;
(19) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyloxy group;
(20) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl-carbonyloxy group; (21) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyloxy group;
(22) an optionally substituted heterocyclic-carbonyloxy group;
(23) an optionally substituted carbamoyl group [eg,
A carbamoyl group,
An optionally substituted mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group,
Optionally substituted mono- or di-C 3-7 cycloalkyl-carbamoyl group,
An optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group,
An optionally substituted mono- or di-heterocyclic-carbamoyl group and the like];
(24) an optionally substituted mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy group;
(25) an optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyloxy group;
(26) an optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyloxy group;
(27) a mercapto group;
(28) an optionally substituted C 1-6 alkylsulfanyl group;
(29) an optionally substituted C 3-7 cycloalkylsulfanyl group;
(30) an optionally substituted C 6-14 arylsulfanyl group;
(31) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfanyl group;
(32) an optionally substituted heterocyclic-sulfanyl group;
(33) formyl group;
(34) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group;
(35) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl-carbonyl group;
(36) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyl group;
(37) an optionally substituted C 7-16 aralkyl-carbonyl group;
(38) an optionally substituted heterocyclic-carbonyl group;
(39) an optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl group;
(40) an optionally substituted C 3-7 cycloalkylsulfonyl group;
(41) an optionally substituted C 6-14 arylsulfonyl group;
(42) an optionally substituted heterocyclic-sulfonyl group;
(43) an optionally substituted C 1-6 alkylsulfinyl group;
(44) an optionally substituted C 3-7 cycloalkylsulfinyl group;
(45) an optionally substituted C 6-14 arylsulfinyl group;
(46) an optionally substituted heterocyclic-sulfinyl group;
(47) a sulfo group;
(48) a sulfamoyl group;
(49) Sulfinamoyl group;
(50) a sulfenamoyl group;
(51) a thiocarbamoyl group;
(52) an optionally substituted amino group [eg,
An amino group,
An optionally substituted mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group,
An optionally substituted mono- or di-C 3-7 cycloalkyl-amino group,
An optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-amino group,
An optionally substituted mono- or di-C 7-16 aralkyl-amino group,
An optionally substituted mono- or di-heterocyclic-amino group,
An optionally substituted mono- or di- (C 6-14 aryl-carbonyl) amino group,
Formylamino group,
An optionally substituted mono- or di- (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino group,
An optionally substituted mono- or di- (C 3-7 cycloalkyl-carbonyl) amino group,
An optionally substituted mono- or di- (heterocycle-carbonyl) amino group,
An optionally substituted mono- or di- (C 1-6 alkoxy-carbonyl) amino group,
An optionally substituted mono- or di- (C 3-7 cycloalkoxy-carbonyl) amino group,
An optionally substituted mono- or di- (heterocyclic-oxycarbonyl) amino group,
An optionally substituted mono- or di- (C 1-6 alkylsulfonyl) amino group,
An optionally substituted mono- or di- (C 3-7 cycloalkylsulfonyl) amino group,
An optionally substituted mono- or di- (C 6-14 arylsulfonyl) amino group,
An optionally substituted mono- or di- (heterocycle-sulfonyl) amino group and the like];
(53) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group;
(54) an optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl group;
(55) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group; and (56) an optionally substituted silyloxy-carbonyl group.
　置換基Ａ群中の
「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」、
「置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基」、
「置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基」、
「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」、
「置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基」、
「置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル）アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ１－６アルキルスルホニル）アミノ基」、
「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基」、及び
「置換されていてもよいシリルオキシ－カルボニル基」の置換基としては、例えば、下記の置換基Ｂ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、１個～置換可能な最大数、より好ましくは１～３個である。 “Optionally substituted C 1-6 alkyl group” in substituent group A,
“Optionally substituted C 2-6 alkenyl group”,
“Optionally substituted C 2-6 alkynyl group”,
“Optionally substituted C 1-6 alkoxy group”,
“Optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyloxy group”,
“Optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyloxy group”,
“Optionally substituted mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group”,
“Optionally substituted mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy group”,
“Optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyloxy group”,
“Optionally substituted C 1-6 alkylsulfanyl group”,
“C 1-6 alkyl-carbonyl group which may be substituted”,
“Optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl group”,
“Optionally substituted C 1-6 alkylsulfinyl group”,
“Optionally substituted mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group”,
“Optionally substituted mono- or di- (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino group”,
“Optionally substituted mono- or di- (C 1-6 alkoxy-carbonyl) amino group”,
“Optionally substituted mono- or di- (C 1-6 alkylsulfonyl) amino group”,
Examples of the substituent of the “optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group” and the “optionally substituted silyloxy-carbonyl group” include a substituent selected from the following substituent group B: Is mentioned. The number of the substituent is 1 to the maximum number that can be substituted, more preferably 1 to 3.
　また、置換基Ａ群中の
「置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基」、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリール基」、
「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基」、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ２－６アルケニル基」、
「置換されていてもよい複素環基」、
「置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基」、
「置換されていてもよい複素環－オキシ基」、
「置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル－カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよい複素環－カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ３－７シクロアルキル－カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－複素環－カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルファニル基」、
「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよい複素環－スルファニル基」、
「置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル－カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル－カルボニル基」、
「置換されていてもよい複素環－カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルスルホニル基」、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基」、
「置換されていてもよい複素環－スルホニル基」、
「置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルスルフィニル基」、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルフィニル基」、
「置換されていてもよい複素環－スルフィニル基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ３－７シクロアルキル－アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－複素環－アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ６－１４アリール－カルボニル）アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル）アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－（複素環－カルボニル）アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ３－７シクロアルコキシ－カルボニル）アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－（複素環－オキシカルボニル）アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル）アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ６－１４アリールスルホニル）アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－（複素環－スルホニル）アミノ基」、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基」、及び
「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基」の置換基としては、例えば、下記の置換基Ｂ群、及び下記の置換基Ｂ’群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、１個～置換可能な最大数、より好ましくは１～３個、更に好ましくは１個である。 Further, “optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group” in the substituent group A,
“Optionally substituted C 6-14 aryl group”,
“Optionally substituted C 7-16 aralkyl group”,
“Optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-6 alkenyl group”,
"Optionally substituted heterocyclic group",
“Optionally substituted C 3-7 cycloalkyloxy group”,
“Optionally substituted C 6-14 aryloxy group”,
“Optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group”,
“Optionally substituted heterocycle-oxy group”,
“Optionally substituted C 3-7 cycloalkyl-carbonyloxy group”,
“Optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyloxy group”,
“Optionally substituted heterocycle-carbonyloxy group”,
“Optionally substituted mono- or di-C 3-7 cycloalkyl-carbamoyl group”,
“Optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group”,
“Optionally substituted mono- or di-heterocyclic-carbamoyl group”,
“Optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyloxy group”,
“Optionally substituted C 3-7 cycloalkylsulfanyl group”,
“Optionally substituted C 6-14 arylsulfanyl group”,
“Optionally substituted C 7-16 aralkylsulfanyl group”,
“Optionally substituted heterocycle-sulfanyl group”,
“Optionally substituted C 3-7 cycloalkyl-carbonyl group”,
“Optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyl group”,
“Optionally substituted C 7-16 aralkyl-carbonyl group”,
“Optionally substituted heterocycle-carbonyl group”,
“Optionally substituted C 3-7 cycloalkylsulfonyl group”,
“Optionally substituted C 6-14 arylsulfonyl group”,
"Optionally substituted heterocycle-sulfonyl group",
"C 3-7 cycloalkylsulfinyl group which may be substituted",
“Optionally substituted C 6-14 arylsulfinyl group”,
“Optionally substituted heterocycle-sulfinyl group”,
“Optionally substituted mono- or di-C 3-7 cycloalkyl-amino group”,
“Optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-amino group”,
“Optionally substituted mono- or di-C 7-16 aralkyl-amino group”,
“Optionally substituted mono- or di-heterocyclic-amino group”,
“Optionally substituted mono- or di- (C 6-14 aryl-carbonyl) amino group”,
“Optionally substituted mono- or di- (C 3-7 cycloalkyl-carbonyl) amino group”,
“Optionally substituted mono- or di- (heterocycle-carbonyl) amino group”,
“Optionally substituted mono- or di- (C 3-7 cycloalkoxy-carbonyl) amino group”,
“Optionally substituted mono- or di- (heterocyclic-oxycarbonyl) amino”,
“Optionally substituted mono- or di- (C 3-7 cycloalkylsulfonyl) amino group”,
“Optionally substituted mono- or di- (C 6-14 arylsulfonyl) amino group”,
“Optionally substituted mono- or di- (heterocycle-sulfonyl) amino group”,
Examples of the substituent of “ optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl group” and “optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group” include the following substituent group B And substituents selected from the following substituent group B ′. The number of the substituents is 1 to the maximum number that can be substituted, more preferably 1 to 3, and still more preferably 1.
　本明細書中、置換基Ｂ群は、
(a) ハロゲン原子；
(b) ヒドロキシ基；
(c) ニトロ基；
(d) シアノ基；
(e) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（該Ｃ６－１４アリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、及び、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基等から選択される１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい）；
(f) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基（該Ｃ６－１４アリールオキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、及び、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基等から選択される１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい）；
(g) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基（該Ｃ７－１６アラルキルオキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、及び、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基等から選択される１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい）；
(h) 置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する３～１４員複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、及び、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基等から選択される１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい）；
(i) 置換されていてもよいアミノ基｛例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、複素環基、及び複素環－Ｃ１－６アルキル基からなる群から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基［該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、複素環基、及び複素環－Ｃ１－６アルキル基は、それぞれハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（但し、該「１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」は、アミノ基の置換基として挙げられる、Ｃ１－６アルキル基、及びＣ２－６アルケニル基の置換基ではない）、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ３－７シクロアルキルオキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、Ｃ３－７シクロアルキルスルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、Ｃ３－７シクロアルキルスルフィニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、及び、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基等から選択される１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい］｝；
(j) Ｃ３－７シクロアルキル基；
(k) 置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（該Ｃ１－６アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基、及び、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基等から選択される１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい）；
(l) ホルミル基；
(m) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）；
(n) Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル基；
(o) Ｃ６－１４アリール－カルボニル基；
(p) Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基；
(q) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基；
(r) Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基；
(s) Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基；
(t) Ｃ１－６アルキルスルファニル基；
(u) Ｃ１－６アルキルスルフィニル基；
(v) Ｃ１－６アルキルスルホニル基；
(w) カルバモイル基；
(x) チオカルバモイル基；
(y) モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）；
(z) モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、１－ナフチルカルバモイル、２－ナフチルカルバモイルなど）；及び
(aa) モノ－、又はジ－（窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する５～７員複素環）－カルバモイル基（例、２－ピリジルカルバモイル、３－ピリジルカルバモイル、４－ピリジルカルバモイル、２－チエニルカルバモイル、３－チエニルカルバモイルなど）
からなる。 In the present specification, the substituent group B is:
(a) a halogen atom;
(b) a hydroxy group;
(c) a nitro group;
(d) a cyano group;
(e) an optionally substituted C 6-14 aryl group (the C 6-14 aryl group, a halogen atom, hydroxy group, cyano group, amino group, optionally substituted with one to three halogen atoms Good C 1-6 alkyl group, mono-, or di-C 1-6 alkyl-amino group, mono-, or di-C 6-14 aryl-amino group, mono-, or di-C 7-16 aralkyl- Amino group, C 3-7 cycloalkyl group, C 1-6 alkoxy group, formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 3-7 cycloalkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl - carbonyl group, C 1-6 alkoxy - carbonyl group, C 6-14 aryloxy - carbonyl group, C 7-16 aralkyloxy - carbonyl group, C 1-6 Arukirusu Faniru group, C 1-6 alkylsulfinyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, a carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group, and a mono- - or di -C 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents selected from 6-14 aryl-carbamoyl groups and the like;
(f) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group (the C 6-14 aryloxy group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, an amino group, or 1 to 3 halogen atoms; C 1-6 alkyl group, mono-, or di-C 1-6 alkyl-amino group, mono-, or di-C 6-14 aryl-amino group, mono-, or di-C 7-16 Aralkyl-amino group, C 3-7 cycloalkyl group, C 1-6 alkoxy group, formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 3-7 cycloalkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group , C 7-16 aralkyl - carbonyl group, C 1-6 alkoxy - carbonyl group, C 6-14 aryloxy - carbonyl group, C 7-16 aralkyloxy - carbonyl group, C 1- Alkylsulfanyl group, C 1-6 alkylsulfinyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, a carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group, and a mono- - or di - 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents selected from a C 6-14 aryl-carbamoyl group and the like;
(g) An optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group (the C 7-16 aralkyloxy group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, an amino group, or 1 to 3 halogen atoms). C 1-6 alkyl group, mono-, or di-C 1-6 alkyl-amino group, mono-, or di-C 6-14 aryl-amino group, mono-, or di-C 7-16 Aralkyl-amino group, C 3-7 cycloalkyl group, C 1-6 alkoxy group, formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 3-7 cycloalkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group , C 7-16 aralkyl - carbonyl group, C 1-6 alkoxy - carbonyl groups, C 6-14 aryloxy - carbonyl groups, C 7-16 aralkyloxy - carbonyl groups, C -6 alkylsulfanyl group, C 1-6 alkylsulfinyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, a carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group, and a mono- - or 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents selected from di-C 6-14 aryl-carbamoyl groups and the like;
(h) an optionally substituted 3- to 14-membered heterocyclic group having 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom (the heterocyclic group is a halogen atom, a hydroxy group) A cyano group, an amino group, a C 1-6 alkyl group, mono-, or di-C 1-6 alkyl-amino group, mono-, or di-C optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms 6-14 aryl-amino group, mono- or di-C 7-16 aralkyl-amino group, C 3-7 cycloalkyl group, C 1-6 alkoxy group, formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 3-7 cycloalkyl - carbonyl groups, C 6-14 aryl - carbonyl groups, C 7-16 aralkyl - carbonyl group, C 1-6 alkoxy - carbonyl groups, C 6-14 aryloxy - carbonyl groups, C -16 aralkyloxy - carbonyl group, C 1-6 alkylsulfanyl group, C 1-6 alkylsulfinyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, a carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl Substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents selected from a carbamoyl group and a mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group May be);
(i) an optionally substituted amino group {for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-16 aralkyl group, a heterocyclic group, and a heterocyclic ring- An amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from the group consisting of a C 1-6 alkyl group [the C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 6-14 aryl group, The C 7-16 aralkyl group, heterocyclic group, and heterocyclic-C 1-6 alkyl group may each be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, an amino group, or 1 to 3 halogen atoms. C 1-6 alkyl group (provided that the "one to three C 1-6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom" exemplified as substituent group for an amino group, a C 1-6 alkyl group, and location of the C 2-6 alkenyl group Not a group), mono - or di -C 1-6 alkyl - amino, mono - or di -C 6-14 aryl - amino, mono - or di -C 7-16 aralkyl - amino group, C 3-7 cycloalkyl group, C 1-6 alkoxy group, formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 3-7 cycloalkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 Aralkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 3-7 cycloalkyloxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group, C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group, C 1-6 alkyl Sulfanyl group, C 3-7 cycloalkylsulfanyl group, C 1-6 alkylsulfinyl group, C 3-7 cycloalkylsulfinyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, C 3-7 cycloalkylsulfonyl group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, and mono- or di-C 6-14 May be substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents selected from an aryl-carbamoyl group and the like]};
(j) a C 3-7 cycloalkyl group;
(k) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (the C 1-6 alkoxy group includes a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, mono-, or a di-C 1-6 alkyl-amino group, mono -Or di-C 6-14 aryl-amino group, C 3-7 cycloalkyl group, C 1-6 alkoxy group, formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 3-7 cycloalkyl-carbonyl group C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group, C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group, C 1 -6 alkylsulfanyl group, C 1-6 alkylsulfinyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, a carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono -, also Di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group, mono- - or di -C 6-14 aryl - carbamoyl group, and 1-5 substituents selected from trimethylsilyl (TMS) group and the like (preferably 1 to 3, More preferably 1) may be substituted with a substituent);
(l) formyl group;
(m) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl);
(n) a C 3-7 cycloalkyl-carbonyl group;
(o) a C 6-14 aryl-carbonyl group;
(p) a C 7-16 aralkyl-carbonyl group;
(q) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group;
(r) a C 6-14 aryloxy-carbonyl group;
(s) a C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group;
(t) a C 1-6 alkylsulfanyl group;
(u) a C 1-6 alkylsulfinyl group;
(v) a C 1-6 alkylsulfonyl group;
(w) a carbamoyl group;
(x) a thiocarbamoyl group;
(y) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, etc.);
(z) mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl groups (eg, phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl, etc.); and
(aa) mono- or di- (5- to 7-membered heterocycle having 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom) -carbamoyl group (eg, 2-pyridylcarbamoyl, 3 -Pyridylcarbamoyl, 4-pyridylcarbamoyl, 2-thienylcarbamoyl, 3-thienylcarbamoyl, etc.)
Consists of.
　本明細書中、置換基Ｂ’群は、
(a) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、及び、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基等から選択される１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい）；
(b) 置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（該Ｃ２－６アルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、及び、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基等から選択される１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい）；及び
(c) 置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基（該Ｃ２－６アルキニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、及び、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基等から選択される１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい）
からなる。 In the present specification, the substituent group B ′ is
(a) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, an amino group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group) Group, mono- or di-C 6-14 aryl-amino group, mono- or di-C 7-16 aralkyl-amino group, C 3-7 cycloalkyl group, C 1-6 alkoxy group, formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 3-7 cycloalkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy - carbonyl group, C 7-16 aralkyloxy - carbonyl group, C 1-6 alkylsulfanyl group, C 1-6 alkylsulfinyl group, C 1-6 alkylsulfonyl Group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group, and a mono- - or di -C 6-14 aryl - 1-5 substituents selected from a carbamoyl group, (Preferably 1 to 3, more preferably 1 may be substituted with a substituent);
(b) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group (the C 2-6 alkenyl group is a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, an amino group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group) Group, mono- or di-C 6-14 aryl-amino group, mono- or di-C 7-16 aralkyl-amino group, C 3-7 cycloalkyl group, C 1-6 alkoxy group, formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 3-7 cycloalkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy - carbonyl group, C 7-16 aralkyloxy - carbonyl group, C 1-6 alkylsulfanyl group, C 1-6 alkylsulfinyl group, C 1-6 Arukirusu Honiru group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group, and a mono- - or di -C 6-14 aryl - 1-5 substituents selected from a carbamoyl group, (Preferably 1 to 3, more preferably 1) may be substituted with substituents); and
(c) an optionally substituted C 2-6 alkynyl group (the C 2-6 alkynyl group is a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, an amino group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group) Group, mono- or di-C 6-14 aryl-amino group, mono- or di-C 7-16 aralkyl-amino group, C 3-7 cycloalkyl group, C 1-6 alkoxy group, formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 3-7 cycloalkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy - carbonyl group, C 7-16 aralkyloxy - carbonyl group, C 1-6 alkylsulfanyl group, C 1-6 alkylsulfinyl group, C 1-6 Arukirusu Honiru group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group, and a mono- - or di -C 6-14 aryl - 1-5 substituents selected from a carbamoyl group, (Preferably 1 to 3, more preferably 1) may be substituted with a substituent)
Consists of.
　本明細書中、「置換基Ａ’群」は、
（１）ハロゲン原子；
（２）ニトロ基；
（３）シアノ基；
（４）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
（５）置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基；
（６）置換されていてもよいＣ６－１４アリール基；
（７）置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基；
（８）置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ２－６アルケニル基；
（９）置換されていてもよい複素環基；
（１０）ヒドロキシ基；
（１１）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；
（１２）置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルオキシ基；
（１３）置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基；
（１４）置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基；
（１５）置換されていてもよい複素環－オキシ基；
（１６）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ基；
（１７）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基；
（１８）置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル－カルボニルオキシ基；
（１９）置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルオキシ基；
（２０）置換されていてもよい複素環－カルボニルオキシ基；
（２１）置換されていてもよいカルバモイル基
［例、
カルバモイル基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ３－７シクロアルキル－カルバモイル基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－複素環－カルバモイル基など］；
（２２）置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基；
（２３）置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基；
（２４）置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基；
（２５）メルカプト基；
（２６）置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルファニル基；
（２７）置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルスルファニル基；
（２８）置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルファニル基；
（２９）置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルファニル基；
（３０）置換されていてもよい複素環－スルファニル基；
（３１）ホルミル基；
（３２）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基；
（３３）置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル－カルボニル基；
（３４）置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基；
（３５）置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル－カルボニル基；
（３６）置換されていてもよい複素環－カルボニル基；
（３７）置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基；
（３８）置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルスルホニル基；
（３９）置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基；
（４０）置換されていてもよい複素環－スルホニル基；
（４１）置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基；
（４２）置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルスルフィニル基；
（４３）置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルフィニル基；
（４４）置換されていてもよい複素環－スルフィニル基；
（４５）スルホ基；
（４６）スルファモイル基；
（４７）スルフィナモイル基；
（４８）スルフェナモイル基；
（４９）チオカルバモイル基；
（５０）置換されていてもよいアミノ基
［例、
アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ３－７シクロアルキル－アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－複素環－アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ６－１４アリール－カルボニル）アミノ基、
ホルミルアミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル）アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（複素環－カルボニル）アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル）アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ３－７シクロアルコキシ－カルボニル）アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（複素環－オキシカルボニル）アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ１－６アルキルスルホニル）アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル）アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ６－１４アリールスルホニル）アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（複素環－スルホニル）アミノ基など］；
（５１）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基；
（５２）置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基；
（５３）置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基；及び
（５４）置換されていてもよいシリルオキシ－カルボニル基
からなる。
　置換基Ａ’群中、用語：「置換されていてもよい」を有する各基が有していてもよい置換基としては、置換基Ａ群中の対応する各基が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。当該置換基の数は、１個～置換可能な最大数、より好ましくは１～３個、更に好ましくは１個である。 In the present specification, the “substituent group A ′ group”
(1) a halogen atom;
(2) a nitro group;
(3) a cyano group;
(4) an optionally substituted C 1-6 alkyl group;
(5) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group;
(6) an optionally substituted C 6-14 aryl group;
(7) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group;
(8) an optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-6 alkenyl group;
(9) an optionally substituted heterocyclic group;
(10) hydroxy group;
(11) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group;
(12) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyloxy group;
(13) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group;
(14) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group;
(15) an optionally substituted heterocyclic-oxy group;
(16) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyloxy group;
(17) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyloxy group;
(18) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl-carbonyloxy group;
(19) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyloxy group;
(20) an optionally substituted heterocyclic-carbonyloxy group;
(21) an optionally substituted carbamoyl group [eg,
A carbamoyl group,
An optionally substituted mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group,
Optionally substituted mono- or di-C 3-7 cycloalkyl-carbamoyl group,
An optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group,
An optionally substituted mono- or di-heterocyclic-carbamoyl group and the like];
(22) an optionally substituted mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy group;
(23) an optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyloxy group;
(24) an optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyloxy group;
(25) a mercapto group;
(26) an optionally substituted C 1-6 alkylsulfanyl group;
(27) an optionally substituted C 3-7 cycloalkylsulfanyl group;
(28) an optionally substituted C 6-14 arylsulfanyl group;
(29) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfanyl group;
(30) an optionally substituted heterocyclic-sulfanyl group;
(31) formyl group;
(32) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group;
(33) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl-carbonyl group;
(34) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyl group;
(35) an optionally substituted C 7-16 aralkyl-carbonyl group;
(36) an optionally substituted heterocycle-carbonyl group;
(37) an optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl group;
(38) an optionally substituted C 3-7 cycloalkylsulfonyl group;
(39) an optionally substituted C 6-14 arylsulfonyl group;
(40) an optionally substituted heterocyclic-sulfonyl group;
(41) an optionally substituted C 1-6 alkylsulfinyl group;
(42) an optionally substituted C 3-7 cycloalkylsulfinyl group;
(43) an optionally substituted C 6-14 arylsulfinyl group;
(44) an optionally substituted heterocycle-sulfinyl group;
(45) a sulfo group;
(46) a sulfamoyl group;
(47) Sulfinamoyl group;
(48) a sulfenamoyl group;
(49) a thiocarbamoyl group;
(50) an optionally substituted amino group [eg,
An amino group,
An optionally substituted mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group,
An optionally substituted mono- or di-C 3-7 cycloalkyl-amino group,
An optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-amino group,
An optionally substituted mono- or di-C 7-16 aralkyl-amino group,
An optionally substituted mono- or di-heterocyclic-amino group,
An optionally substituted mono- or di- (C 6-14 aryl-carbonyl) amino group,
Formylamino group,
An optionally substituted mono- or di- (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino group,
An optionally substituted mono- or di- (C 3-7 cycloalkyl-carbonyl) amino group,
An optionally substituted mono- or di- (heterocycle-carbonyl) amino group,
An optionally substituted mono- or di- (C 1-6 alkoxy-carbonyl) amino group,
An optionally substituted mono- or di- (C 3-7 cycloalkoxy-carbonyl) amino group,
An optionally substituted mono- or di- (heterocyclic-oxycarbonyl) amino group,
An optionally substituted mono- or di- (C 1-6 alkylsulfonyl) amino group,
An optionally substituted mono- or di- (C 3-7 cycloalkylsulfonyl) amino group,
An optionally substituted mono- or di- (C 6-14 arylsulfonyl) amino group,
An optionally substituted mono- or di- (heterocycle-sulfonyl) amino group and the like];
(51) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group;
(52) an optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl group;
(53) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group; and (54) an optionally substituted silyloxy-carbonyl group.
In the substituent group A ′ group, each group having the term “optionally substituted” may have a substituent group that each corresponding group in the substituent group A may have. The same thing as a substituent is mentioned. The number of the substituents is 1 to the maximum number that can be substituted, more preferably 1 to 3, and still more preferably 1.
　以下に式（Ｉ）中の各記号について説明する。
　Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基またはヒドロキシ基を示す。
　Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」の「Ｃ１－６アルコキシ基」は、好ましくは、メトキシ、エトキシ等であり、より好ましくはメトキシである。
　該「Ｃ１－６アルコキシ基」は、置換可能な任意の位置に１個以上（好ましくは、１～３個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記の置換基Ｂ群から選択される置換基が挙げられる。該置換基の数が２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）である。
　Ｒ１は、特に好ましくは、メトキシ基である。 The symbols in formula (I) will be described below.
R 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkoxy group or hydroxy group.
The “C 1-6 alkoxy group” of the “optionally substituted C 1-6 alkoxy group” represented by R 1 is preferably methoxy, ethoxy and the like, more preferably methoxy.
The “C 1-6 alkoxy group” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group B. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
R 1 is preferably a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy).
R 1 is particularly preferably a methoxy group.
　Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して置換基を示し、もしくは、Ｒ２およびＲ３が結合して、隣接する炭素原子と共に置換されていてもよいＣ３－６シクロアルカンを形成してもよい。
　Ｒ２またはＲ３で示される「置換基」としては、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。
　Ｒ２またはＲ３で示される「置換基」は、好ましくは、上記の置換基Ａ’群から選択される置換基が挙げられる。
　Ｒ２またはＲ３で示される「置換基」は、より好ましくは、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である。
　Ｒ２またはＲ３で示される「置換基」としての「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」の「Ｃ１－６アルキル基」は、好ましくは、メチル、エチルであり、より好ましくはメチルである。
　該「Ｃ１－６アルキル基」は、置換可能な任意の位置に１個以上（好ましくは、１～３個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記の置換基Ｂ群から選択される置換基が挙げられる。該置換基の数が２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ２およびＲ３が結合して、隣接する炭素原子と共に形成される「置換されていてもよいＣ３－６シクロアルカン」の「Ｃ３－６シクロアルカン」は、好ましくは、シクロペンタン、シクロヘキサン等であり、より好ましくはシクロペンタンである。
　該「Ｃ３－６シクロアルカン」は、置換可能な任意の位置に１個以上（好ましくは、１～３個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。該置換基の数が２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、それぞれ独立して置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）であるか、もしくは、Ｒ２およびＲ３が結合して、隣接する炭素原子と共に、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルカン（好ましくは、シクロペンタン）を形成する。
　Ｒ２およびＲ３は、より好ましくは、それぞれ独立してＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）であるか、もしくは、Ｒ２およびＲ３が結合して、隣接する炭素原子と共に、Ｃ３－６シクロアルカン（好ましくは、シクロペンタン）を形成する。
　Ｒ２およびＲ３は、特に好ましくは、それぞれメチル基であるか、もしくは、Ｒ２およびＲ３が結合して、隣接する炭素原子と共に、シクロペンタンを形成する。 R 2 and R 3 each independently represent a substituent, or R 2 and R 3 may combine to form a C 3-6 cycloalkane which may be substituted with an adjacent carbon atom. Good.
Examples of the “substituent” represented by R 2 or R 3 include substituents selected from the above-mentioned Substituent group A.
The “substituent” represented by R 2 or R 3 preferably includes a substituent selected from the above-mentioned substituent A ′ group.
The “substituent” represented by R 2 or R 3 is more preferably an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
Represented by R 2 or R 3 "C 1-6 alkyl group" of the "optionally substituted C 1-6 alkyl group" as "substituent" is preferably methyl, ethyl, more preferably Is methyl.
The “C 1-6 alkyl group” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group B. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
“C 3-6 cycloalkane” of “optionally substituted C 3-6 cycloalkane” formed by combining R 2 and R 3 together with the adjacent carbon atom is preferably cyclopentane, cyclohexane And more preferably cyclopentane.
The “C 3-6 cycloalkane” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
R 2 and R 3 are preferably each independently an optionally substituted C 1-6 alkyl group (preferably methyl), or R 2 and R 3 are bonded and adjacent to each other. Together with the carbon atom, it forms an optionally substituted C 3-6 cycloalkane (preferably cyclopentane).
R 2 and R 3 are more preferably each independently a C 1-6 alkyl group (preferably methyl), or R 2 and R 3 are bonded together with adjacent carbon atoms to form C 3-6 cycloalkane (preferably cyclopentane) is formed.
R 2 and R 3 are particularly preferably each a methyl group or R 2 and R 3 are joined to form a cyclopentane with adjacent carbon atoms.
　Ｒ４は、水素原子または置換基を示す。
　Ｒ４で示される「置換基」としては、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。
　Ｒ４で示される「置換基」としては、好ましくは、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基；置換されていてもよいＣ６－１４アリール基；または置換されていてもよい複素環基が挙げられる。
　該「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」の「Ｃ１－６アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル等であり、より好ましくは、メチル、またはイソブチルである。
　該「置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」の「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」としては、アセチル、プロピオニル等であり、より好ましくは、アセチルである。
　該「置換されていてもよいＣ６－１４アリール基」の「Ｃ６－１４アリール基」は、好ましくは、フェニルである。
　該「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」は、好ましくは、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル等であり、より好ましくはピリジルである。 R 4 represents a hydrogen atom or a substituent.
Examples of the “substituent” represented by R 4 include a substituent selected from the above-mentioned Substituent group A.
The “substituent” represented by R 4 is preferably an optionally substituted C 1-6 alkyl group; an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group; an optionally substituted C 1-6 A 6-14 aryl group; or an optionally substituted heterocyclic group.
The “C 1-6 alkyl group” of the “ optionally substituted C 1-6 alkyl group” includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclohexyl, cyclopentyl and the like, More preferably, it is methyl or isobutyl.
The “C 1-6 alkyl-carbonyl group” of the “optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group” includes acetyl, propionyl and the like, and more preferably acetyl.
The “C 6-14 aryl group” of the “ optionally substituted C 6-14 aryl group” is preferably phenyl.
The “heterocyclic group” of the “optionally substituted heterocyclic group” is preferably pyridyl, pyrimidyl, pyrazolyl, oxazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, etc., more preferably pyridyl.
　該「Ｃ１－６アルキル基」および「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」は、置換可能な任意の位置に１個以上（好ましくは、１～３個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記の置換基Ｂ群から選択される置換基が挙げられる。該置換基の数が２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
　該「Ｃ６－１４アリール基」および「複素環基」は、置換可能な任意の位置に１個以上（好ましくは、１～３個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記の置換基Ｂ群および置換基Ｂ’群から選択される置換基が挙げられる。該置換基の数が２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。 The “C 1-6 alkyl group” and “C 1-6 alkyl-carbonyl group” have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position. You may have. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group B. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
The “C 6-14 aryl group” and the “heterocyclic group” have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position. Also good. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-described substituent group B and substituent group B ′. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
　Ｒ４は、好ましくは、水素原子；置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基；置換されていてもよいＣ６－１４アリール基；または置換されていてもよい複素環基であり、より好ましくは、水素原子；Ｃ１－６アルキル基（より好ましくは、メチル、イソブチル）、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基（好ましくはジメチルアミノ）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル）；Ｃ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル）；または複素環基（好ましくは、ピリジル）である。
　Ｒ４は、特に好ましくは、ピリジル基である。 R 4 is preferably a hydrogen atom; an optionally substituted C 1-6 alkyl group; an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group; an optionally substituted C 6-14 aryl group Or an optionally substituted heterocyclic group, more preferably a hydrogen atom; a C 1-6 alkyl group (more preferably methyl, isobutyl), mono-, or di-C 1-6 alkyl-amino; A C 1-6 alkyl-carbonyl group (preferably acetyl) optionally substituted with a group (preferably dimethylamino); a C 6-14 aryl group (preferably phenyl); or a heterocyclic group (preferably, Pyridyl).
R 4 is particularly preferably a pyridyl group.
　Ｌは、－Ｙ－、－Ｏ－Ｙ－、または－ＮＲ５－Ｙ－（Ｒ５は、水素原子または置換基を示し、Ｙは、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基を示す。）を示す。
　Ｌで示される「－Ｏ－Ｙ－」および「－ＮＲ５－Ｙ－」は、式（Ｉ）において、左側の結合が環Ａと結合し、右側が酸素原子（Ｏ）と結合する。すなわち、Ｌが「－Ｏ－Ｙ－」である場合は、下記式（ＩＡ）を、Ｌが「－ＮＲ５－Ｙ－」である場合は、下記式（ＩＢ）で表される。 L represents —Y—, —O—Y—, or —NR 5 —Y— (R 5 represents a hydrogen atom or a substituent, and Y represents an optionally substituted C 1-6 alkylene group. .)
In “—O—Y—” and “—NR 5 —Y—” represented by L, in the formula (I), the left bond is bonded to the ring A, and the right bond is bonded to the oxygen atom (O). That is, when L is “—O—Y—”, it is represented by the following formula (IA). When L is “—NR 5 —Y—”, it is represented by the following formula (IB).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
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　Ｒ５で示される「置換基」としては、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。
　Ｒ５は、好ましくは、水素原子である。
　Ｙで示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基」の「Ｃ１－６アルキレン基」は、好ましくは、エチレン、トリメチレン等である。
　該「Ｃ１－６アルキレン基」は、置換可能な任意の位置に１個以上（好ましくは、１～３個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。該置換基の数が２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。 Examples of the “substituent” represented by R 5 include substituents selected from the above-mentioned Substituent group A.
R 5 is preferably a hydrogen atom.
The “C 1-6 alkylene group” of the “ optionally substituted C 1-6 alkylene group” represented by Y is preferably ethylene, trimethylene and the like.
The “C 1-6 alkylene group” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
　Ｌは、好ましくは、－Ｙ－、－Ｏ－Ｙ－、または－ＮＨ－Ｙ－（Ｙは、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基（好ましくは、エチレン、トリメチレン）である。）である。
　Ｌは、より好ましくは、Ｃ２－３アルキレン基（例、エチレン、トリメチレン）である。 L is preferably —Y—, —O—Y—, or —NH—Y— (Y is an optionally substituted C 1-6 alkylene group (preferably ethylene, trimethylene).) It is.
L is more preferably a C 2-3 alkylene group (eg, ethylene, trimethylene).
　環Ａは、さらに置換されていてもよい複素環を示す。
　環Ａで示される「さらに置換されていてもよい複素環」の「複素環」としては、５～１４員芳香族複素環、３～１４員非芳香族複素環が挙げられる。
　該「５～１４員芳香族複素環」は、好ましくは、ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン、キノキサリン、イミダゾ［１、２－ｂ］ピリダジンが挙げられる。
　該「３～１４員非芳香族複素環」は、好ましくは、２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ベンゾイミダゾールが挙げられる。 Ring A represents a heterocyclic ring which may be further substituted.
Examples of the “heterocycle” of the “optionally substituted heterocycle” represented by ring A include a 5- to 14-membered aromatic heterocycle and a 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle.
The “5- to 14-membered aromatic heterocycle” is preferably pyridine, imidazo [1,2-a] pyridine, benzimidazole, quinoline, imidazo [4,5-b] pyridine, quinoxaline, imidazo [1,2 -B] pyridazine.
The “3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic ring” is preferably 2,3-dihydroimidazo [1,2-a] benzimidazole.
　該「複素環」は、置換可能な任意の位置に１個以上（好ましくは、１～３個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。該置換基の数が２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
　該「置換基」は、好ましくは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基である。
　より好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、臭素原子）、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、プロピル）、またはＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）である。
　別の実施態様として、より好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、臭素原子）、置換されていてもよいＣ１－４アルキル基（好ましくは、メチル、プロピル）、またはＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）である。
　特に好ましくは、置換されていてもよいＣ１－４アルキル基（好ましくは、メチル、プロピル）である。 The “heterocycle” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
The “substituent” is preferably a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group.
More preferably, they are a halogen atom (preferably a bromine atom), a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, propyl), or a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy).
As another embodiment, more preferably, a halogen atom (preferably a bromine atom), an optionally substituted C 1-4 alkyl group (preferably methyl, propyl), or a C 1-6 alkoxy group (preferably Is methoxy).
Particularly preferred is an optionally substituted C 1-4 alkyl group (preferably methyl, propyl).
　環Ａは、好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、臭素原子）、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、プロピル）、およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５～１４員芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン、キノキサリン、イミダゾ［１、２－ｂ］ピリダジン）または３～１４員非芳香族複素環（好ましくは、２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール）である。
　環Ａの別の実施態様として、好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、臭素原子）、置換されていてもよいＣ１－４アルキル基（好ましくは、メチル、プロピル）、およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５～１４員芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン、キノキサリン、イミダゾ［１、２－ｂ］ピリダジン）または３～１４員非芳香族複素環（好ましくは、２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール）である。
　環Ａは、さらに好ましくは、置換されていてもよいＣ１－４アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゾイミダゾール、キノリン、または、２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ベンゾイミダゾールである。 Ring A is preferably a group selected from a halogen atom (preferably a bromine atom), a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, propyl), and a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy). 5- to 14-membered aromatic heterocycle optionally substituted with three substituents (preferably pyridine, imidazo [1,2-a] pyridine, benzimidazole, quinoline, imidazo [4,5-b Pyridine, quinoxaline, imidazo [1,2-b] pyridazine) or 3-14 membered non-aromatic heterocycle (preferably 2,3-dihydroimidazo [1,2-a] benzimidazole).
As another embodiment of ring A, preferably a halogen atom (preferably a bromine atom), an optionally substituted C 1-4 alkyl group (preferably methyl, propyl), and a C 1-6 alkoxy group (Preferably, a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (preferably pyridine, imidazo [1,2-a] pyridine, benzoate) each optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from methoxy Imidazole, quinoline, imidazo [4,5-b] pyridine, quinoxaline, imidazo [1,2-b] pyridazine) or 3-14 membered non-aromatic heterocycle (preferably 2,3-dihydroimidazo [1,2 -A] benzimidazole).
Ring A is more preferably benzimidazole, quinoline, or 2,3-dihydroimidazo [1,2-a] benzo, each optionally substituted with an optionally substituted C 1-4 alkyl group. Imidazole.
　化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下が挙げられる。
　Ｒ１が、Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）であり、
　Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立してＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）であるか、もしくは、Ｒ２およびＲ３が結合して、隣接する炭素原子と共に、Ｃ３－６シクロアルカン（好ましくは、シクロペンタン）を形成し、
　Ｒ４が、水素原子；Ｃ１－６アルキル基（より好ましくは、メチル、イソブチル）；モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基（好ましくはジメチルアミノ）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル）；Ｃ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル）；または複素環基（好ましくは、ピリジル）であり、
　Ｌが、－Ｙ－、－Ｏ－Ｙ－、または－ＮＨ－Ｙ－（Ｙは、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基（好ましくは、エチレン、トリメチレン）である。）であり、かつ、
　環Ａが、ハロゲン原子（好ましくは、臭素原子）、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、プロピル）、およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５～１４員芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン、キノキサリン、イミダゾ［１、２－ｂ］ピリダジン）または３～１４員非芳香族複素環（好ましくは、２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール）である、化合物（Ｉ）（化合物（Ｉ）－Ａ）。
　化合物（Ｉ）の別の好適な具体例としては、以下が挙げられる。
　Ｒ１が、Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）であり、
　Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立してＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）であるか、もしくは、Ｒ２およびＲ３が結合して、隣接する炭素原子と共に、Ｃ３－６シクロアルカン（好ましくは、シクロペンタン）を形成し、
　Ｒ４が、水素原子；Ｃ１－６アルキル基（より好ましくは、メチル、イソブチル）；モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基（好ましくはジメチルアミノ）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル）；Ｃ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル）；または複素環基（好ましくは、ピリジル）であり、
　Ｌが、－Ｙ－、－Ｏ－Ｙ－、または－ＮＨ－Ｙ－（Ｙは、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基（好ましくは、エチレン、トリメチレン）である。）であり、かつ、
　環Ａが、ハロゲン原子（好ましくは、臭素原子）、置換されていてもよいＣ１－４アルキル基（好ましくは、メチル、プロピル）、およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５～１４員芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン、キノキサリン、イミダゾ［１、２－ｂ］ピリダジン）または３～１４員非芳香族複素環（好ましくは、２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール）である、化合物（Ｉ）。
　化合物（Ｉ）のより好適な具体例としては、以下が挙げられる。
　Ｒ１が、メトキシ基であり、
　Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立してメチル基であるか、もしくは、Ｒ２およびＲ３が結合して、隣接する炭素原子と共に、シクロペンタンを形成し、
　Ｒ４が、ピリジル基であり、
　Ｌが、Ｃ２－３アルキレン基であり、かつ、
　環Ａが、置換されていてもよいＣ１－４アルキル基でそれぞれ置換基されていてもよい、ベンゾイミダゾール、キノリンまたは２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ベンゾイミダゾールである、化合物（Ｉ）。
　化合物（Ｉ）の特に好適な具体例としては、
　5'-メトキシ-6'-[3-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)プロポキシ]-1'-(ピリジン-3-イル)スピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オンまたはその塩、
　5-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(ピリジン-3-イル)-6-[2-(キノリン-2-イル)エトキシ]-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-オンまたはその塩、および、
　6-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ]-5-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(ピリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-オンまたはその塩が挙げられる。 Preferable specific examples of compound (I) include the following.
R 1 is a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy);
R 2 and R 3 are each independently a C 1-6 alkyl group (preferably methyl), or R 2 and R 3 are joined together with an adjacent carbon atom to form a C 3-6 cyclo Forming an alkane (preferably cyclopentane);
R 4 may be substituted with a hydrogen atom; a C 1-6 alkyl group (more preferably, methyl, isobutyl); a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group (preferably dimethylamino). A C 1-6 alkyl-carbonyl group (preferably acetyl); a C 6-14 aryl group (preferably phenyl); or a heterocyclic group (preferably pyridyl);
L is —Y—, —O—Y—, or —NH—Y— (Y is an optionally substituted C 1-6 alkylene group (preferably ethylene, trimethylene)); And,
1 to 3 ring A is selected from a halogen atom (preferably a bromine atom), a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, propyl), and a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy). 5- to 14-membered aromatic heterocycle optionally substituted with a substituent (preferably pyridine, imidazo [1,2-a] pyridine, benzimidazole, quinoline, imidazo [4,5-b] pyridine, Compound (I), which is quinoxaline, imidazo [1,2-b] pyridazine) or a 3-14 membered non-aromatic heterocycle (preferably 2,3-dihydroimidazo [1,2-a] benzimidazole) ( Compound (I) -A).
The following is mentioned as another suitable specific example of compound (I).
R 1 is a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy);
R 2 and R 3 are each independently a C 1-6 alkyl group (preferably methyl), or R 2 and R 3 are joined together with an adjacent carbon atom to form a C 3-6 cyclo Forming an alkane (preferably cyclopentane);
R 4 may be substituted with a hydrogen atom; a C 1-6 alkyl group (more preferably, methyl, isobutyl); a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group (preferably dimethylamino). A C 1-6 alkyl-carbonyl group (preferably acetyl); a C 6-14 aryl group (preferably phenyl); or a heterocyclic group (preferably pyridyl);
L is —Y—, —O—Y—, or —NH—Y— (Y is an optionally substituted C 1-6 alkylene group (preferably ethylene, trimethylene)); And,
Ring A is selected from a halogen atom (preferably a bromine atom), an optionally substituted C 1-4 alkyl group (preferably methyl, propyl), and a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy). A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic ring (preferably pyridine, imidazo [1,2-a] pyridine, benzimidazole, quinoline, imidazo [4, 5-b] pyridine, quinoxaline, imidazo [1,2-b] pyridazine) or 3-14 membered non-aromatic heterocycle (preferably 2,3-dihydroimidazo [1,2-a] benzimidazole) Compound (I).
More preferred specific examples of compound (I) include the following.
R 1 is a methoxy group,
R 2 and R 3 are each independently a methyl group, or R 2 and R 3 are combined to form a cyclopentane with adjacent carbon atoms;
R 4 is a pyridyl group,
L is a C 2-3 alkylene group, and
The compound wherein ring A is benzoimidazole, quinoline or 2,3-dihydroimidazo [1,2-a] benzimidazole, each optionally substituted with an optionally substituted C 1-4 alkyl group (I).
As particularly preferred specific examples of the compound (I),
5'-Methoxy-6 '-[3- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) propoxy] -1'-(pyridin-3-yl) spiro [cyclopentane-1,2'-indole] -3 '(1'H) -one or a salt thereof,
5-methoxy-2,2-dimethyl-1- (pyridin-3-yl) -6- [2- (quinolin-2-yl) ethoxy] -1,2-dihydro-3H-indol-3-one or its Salt, and
6- [2- (2,3-Dihydro-1H-imidazo [1,2-a] benzoimidazol-1-yl) ethoxy] -5-methoxy-2,2-dimethyl-1- (pyridin-3-yl) ) -1,2-dihydro-3H-indol-3-one or a salt thereof.
　化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
　このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
　以下、化合物（Ｉ）およびその塩を総称して本発明化合物とも称する。 When compound (I) is a salt, examples of such salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, basic or acidic amino acids, and the like. And the like. Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like. Preferable examples of the salt with organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl. And salts with ethylenediamine and the like. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of the salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene And salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like. Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred. For example, when the compound has an acidic functional group, an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt) In addition, when the compound has a basic functional group, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, phthalic acid, fumaric acid And salts with organic acids such as oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
Hereinafter, the compound (I) and salts thereof are collectively referred to as the compound of the present invention.
　化合物（Ｉ）が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。 When compound (I) has an isomer such as a tautomer, an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc., either one of the isomers or a mixture is included in the compound of the present invention. Is included. Furthermore, when compound (I) has an optical isomer, an optical isomer resolved from a racemate is also encompassed in compound (I).
Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a mixture of crystal forms.
　化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性、安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。 Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt. Here, co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility, stability, etc.). It means a crystalline substance composed of a simple solid. The cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
　化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物など）であっても、無溶媒和物（例えば、非水和物）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。 Compound (I) may be a solvate (for example, hydrate etc.) or a non-solvate (for example, non-hydrate), and both are included in compound (I). .
　同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１1Ｃ、１４Ｃ、１8Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識、または置換された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。 A compound labeled or substituted with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I, etc.) is also encompassed in compound (I). Compound (I) labeled or substituted with an isotope can be used, for example, as a tracer (PET tracer) used in positron emission tomography (PET), and is useful in fields such as medical diagnosis.
　化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。 A prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. A compound that changes to compound (I) by hydrolysis or the like due to gastric acid or the like.
　化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；などが挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。 Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated and phosphorylated (for example, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.); Compounds in which the hydroxy group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, borated (for example, the hydroxy group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated , Alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.); Compounds in which the boxy group is esterified or amidated (for example, the carboxy group of the compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxy Carbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compounds, etc.); Is mentioned. These compounds can be produced from compound (I) by a known method. The prodrug of compound (I) changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. There may be.
［製造方法］
　以下、化合物（Ｉ）、および化合物（Ｉ）に包含される化合物（１ａ）および化合物（１ｂ）の製造法について述べる。
　化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば、以下に詳述する反応式１で示される製造法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
　以下の各製造法において、化合物（Ｉ）の製造に用いられる各原料化合物は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、上述した化合物（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。 [Production method]
Hereinafter, the production methods of compound (I) and compound (1a) and compound (1b) included in compound (I) will be described.
Compound (I) can be produced according to a method known per se, for example, the production method shown in Reaction Scheme 1 described in detail below or a method analogous thereto.
In each of the following production methods, each raw material compound used for the production of compound (I) may form a salt, and as such a salt, the same salt as the salt of compound (I) described above can be used. Can be mentioned.
　また、化合物（Ｉ）の製造に用いられる各原料化合物は、反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、自体公知の手段、例えば、抽出、濃縮、中和、ろ過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
　上記再結晶に用いる溶媒としては、例えば、水、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類、有機酸類等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いることもできるし、二種以上の溶媒を適当な割合、例えば、１：１～１：１０の割合で混合して用いてもよい。また、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、自体公知の方法、またはそれに準じた方法にて製造したものを用いることもできる。 In addition, each raw material compound used for the production of compound (I) can be used in the next reaction as a reaction liquid or as a crude product, but can also be isolated from a reaction mixture according to a conventional method, and is known per se. It can be easily purified by means such as extraction, concentration, neutralization, filtration, distillation, recrystallization, chromatography and the like.
Examples of the solvent used for the recrystallization include water, alcohols, ethers, hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, ketones, esters, sulfoxides, organic acids, and the like. . These solvents can be used alone, or two or more kinds of solvents can be mixed at an appropriate ratio, for example, a ratio of 1: 1 to 1:10. Moreover, when the compound in a formula is marketed, a commercial item can also be used as it is, and what was manufactured by the method known per se or a method according to it can also be used.
　化合物（Ｉ）が有する置換基に、変換可能な官能基（例、カルボキシル基、アミノ基、水酸基、カルボニル基、メルカプト基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、スルホ基、ハロゲン原子等）が含まれる場合、これらの官能基を自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって変換することにより種々の化合物を製造することができる。 Convertible functional group (eg, carboxyl group, amino group, hydroxyl group, carbonyl group, mercapto group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group) on the substituent of compound (I) , C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group, sulfo group, halogen atom, etc.), various compounds can be produced by converting these functional groups by a method known per se or a method analogous thereto. .
　該置換基がカルボキシル基の場合、例えば、エステル化、還元、アミド化、保護されていてもよいアミノ基への変換反応等の反応により変換可能である。
　該置換基がアミノ基の場合、例えば、アシル化、スルホニル化、ニトロソ化、アルキル化、アリール化、イミド化等の反応により変換可能である。
　該置換基が水酸基の場合、例えば、エステル化、カルバモイル化、スルホニル化、アルキル化、アリール化、酸化、ハロゲン化等の反応により変換可能である。
　該置換基がカルボニル基の場合、例えば、還元、酸化、イミノ化（オキシム化、ヒドラゾン化を含む）、（チオ）ケタール化、アルキリデン化、チオカルボニル化等の反応により変換可能である。
　該置換基がメルカプト基の場合、例えば、アルキル化、酸化等の反応により変換可能である。
　該置換基がＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、またはＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基の場合、例えば、還元、加水分解等の反応により変換可能である。
　該置換基がスルホ基の場合、例えば、スルホンアミド化、還元等の反応により変換可能である。
　該置換基がハロゲン原子の場合、例えば、各種求核置換反応、各種カップリング反応等により変換可能である。 When the substituent is a carboxyl group, it can be converted by a reaction such as esterification, reduction, amidation, or a conversion reaction to an amino group which may be protected.
When the substituent is an amino group, it can be converted by a reaction such as acylation, sulfonylation, nitrosation, alkylation, arylation, imidation and the like.
When the substituent is a hydroxyl group, it can be converted by a reaction such as esterification, carbamoylation, sulfonylation, alkylation, arylation, oxidation, halogenation, and the like.
When the substituent is a carbonyl group, it can be converted by a reaction such as reduction, oxidation, iminization (including oximation or hydrazonation), (thio) ketalization, alkylideneization, thiocarbonylation, and the like.
When the substituent is a mercapto group, it can be converted by a reaction such as alkylation or oxidation.
When the substituent is a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, a C 6-14 aryloxy-carbonyl group, or a C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group, it can be converted by a reaction such as reduction or hydrolysis. .
When the substituent is a sulfo group, it can be converted by, for example, a reaction such as sulfonamidation or reduction.
When the substituent is a halogen atom, it can be converted by, for example, various nucleophilic substitution reactions, various coupling reactions, and the like.
　前記の各反応において、化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体またはその他の塩に変換することもできる。
　これらの官能基の変換は、自体公知の方法、例えば、Wiley-VCH社、1999年刊、「Comprehensive Organic Transformations」（Richard C. Larock著）に記載の方法等に準じて行えばよい。 In each of the above reactions, when the compound is obtained in a free state, it may be converted into a salt according to a conventional method. When it is obtained as a salt, it is converted into a free form or other salt according to a conventional method. You can also
These functional group transformations may be carried out according to a method known per se, for example, the method described in Wiley-VCH, 1999, “Comprehensive Organic Transformations” (by Richard C. Larock).
　また、化合物（Ｉ）の製造法の各反応および原料化合物合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、水酸基または複素環基を有する場合、これらの基に一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。 In each reaction of the production method of compound (I) and each reaction of raw material compound synthesis, when the raw material compound has an amino group, carboxyl group, hydroxyl group or heterocyclic group as a substituent, it is generally used for these groups. Such a protecting group may be introduced, and the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
　アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル等）、フェニルカルボニル基、Ｃ１－６アルキルオキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）等）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、フェニルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、Ｃ７－１０アルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル等）、Ｃ７－１０アラルキル－オキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）等）、Ｃ７－１０アラルキル基（例、ベンジル等）、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン基等が用いられる。これらの置換基としては、フェニル基、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。 Examples of the amino-protecting group include a formyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, ethylcarbonyl, etc.) each optionally having a substituent, a phenylcarbonyl group, C 1-6. Alkyloxy-carbonyl groups (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl (Boc), etc.), allyloxycarbonyl (Alloc) groups, phenyloxycarbonyl groups, fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) groups, C 7- 10 alkyl-carbonyl groups (eg, benzylcarbonyl, etc.), C 7-10 aralkyl-oxycarbonyl groups (eg, benzyloxycarbonyl (Z), etc.), C 7-10 aralkyl groups (eg, benzyl, etc.), 2- ( Trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group, trityl group, fluorine Royle group, N, N-dimethylaminomethylene group, etc. are used. Examples of these substituents include a phenyl group, a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.) , A nitro group or the like is used, and the number of substituents is about 1 to 3.
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等）、アリル基、ベンジル基、フェニル基、トリチル基、トリアルキルシリル基等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。 Examples of the protecting group for the carboxyl group include, for example, C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, etc.) each optionally having a substituent, An allyl group, benzyl group, phenyl group, trityl group, trialkylsilyl group and the like are used. Examples of these substituents include a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.), A nitro group or the like is used, and the number of substituents is about 1 to 3.
　水酸基の保護基としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等）、Ｃ７－１０アラルキル基（例、ベンジル等）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル等）、ベンゾイル基、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル等）、テトラヒドロピラニル基、フラニル基、シリル基等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ－プロピル等）、フェニル基、Ｃ７－１０アラルキル基（例、ベンジル等）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。 Examples of the hydroxyl-protecting group include a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, etc.), which each may have a substituent, C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl, etc.), formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, ethylcarbonyl, etc.), benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl, etc.) ), Tetrahydropyranyl group, furanyl group, silyl group and the like. These substituents include a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.), C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl etc.), phenyl group, C 7 A -10 aralkyl group (eg, benzyl etc.), a C 1-6 alkoxy group (eg methoxy, ethoxy, n-propoxy etc.), a nitro group etc. are used, and the number of substituents is about 1 to 4.
　これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社、1999年刊、「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。 The introduction or removal of these protecting groups is a method known per se, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.” (By Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts), published in 1999 by Wiley-Interscience. May be performed according to the method described in the above.
　化合物（Ｉ）の塩は、自体公知の手段に従い、例えば、化合物（Ｉ）が塩基性化合物である場合には無機酸または有機酸を加えることによって、あるいは化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。 The salt of compound (I) is obtained according to a method known per se, for example, when compound (I) is a basic compound, by adding an inorganic acid or an organic acid, or when compound (I) is an acidic compound Can be prepared by adding an organic base or an inorganic base.
[製造法Ａ]
　化合物（Ｉ）中、Ｒ１が置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基である化合物（１ａ）および化合物（１ｂ）は、例えば、以下の反応式１で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
反応式１ [Production method A]
In the compound (I), the compound (1a) and the compound (1b) in which R 1 is a C 1-6 alkoxy group which may be substituted are obtained by, for example, the method shown in the following Reaction Scheme 1 or a method analogous thereto. Can be manufactured.
Reaction formula 1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
〔式中、Ｒ１’は置換されてもよいＣ１－６アルキル基、Ｑは脱離基を表し、その他の記号は前記と同意義を表す。〕
　Ｑで表される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ）、メチルスルホニル基等が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子、あるいはハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基である。
　Ｒ１’で示される「置換されてもよいＣ１－６アルキル基」の「Ｃ１－６アルキル基」は、好ましくは、メチル、エチル等であり、より好ましくはメチルである。
　該「Ｃ１－６アルキル基」は、置換可能な任意の位置に１個以上（好ましくは、１～３個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記の置換基Ｂ群から選択される置換基が挙げられる。該置換基の数が２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。 [Wherein, R 1 ′ represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group, Q represents a leaving group, and other symbols are as defined above. ]
Examples of the leaving group represented by Q include a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), a C 1-6 alkylsulfonyloxy group (eg, methylsulfonyloxy, optionally halogenated). Ethylsulfonyloxy, trifluoromethylsulfonyloxy), C 6-10 arylsulfonyloxy group optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy), methylsulfonyl group, etc. And is preferably a halogen atom or an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyloxy group.
"C 1-6 alkyl group" of the "optionally substituted C 1-6 alkyl group" represented by R 1 'is preferably methyl, ethyl or the like, more preferably methyl.
The “C 1-6 alkyl group” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group B. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
　化合物（２）および化合物（６）は、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法や、以下の反応式２で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
　化合物（３）、化合物（４）および化合物（５）は自体公知の方法あるいはそれに準じた方法に従って製造することができる。また、市販品として入手することもできる。 Compound (2) and compound (6) can be produced by a method known per se or a method analogous thereto, the method shown in the following Reaction Scheme 2 or a method analogous thereto.
Compound (3), compound (4) and compound (5) can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. It can also be obtained as a commercial product.
　工程１は、化合物（２）もしくは化合物（６）と化合物（３）もしくは化合物（４）を反応させることにより化合物（１ａ）もしくは化合物（１ｂ）を製造する方法である。
　化合物（２）もしくは化合物（６）と化合物（３）とを反応させる場合、本反応は塩基存在下で行われる。化合物（３）の使用量は、化合物（２）もしくは化合物（６）１モルに対し、約１～１０モル、好ましくは１～５モルである。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（２）もしくは化合物（６）１モルに対し、約１～１０モル、好ましくは１～５モルである。溶媒は反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジメチルホルムアミドが好ましい。反応温度は、通常、氷冷下～加熱還流条件下で行うことが望ましく、室温が好ましい。反応時間は、通常１～１００時間、好ましくは３～６０時間である。 Step 1 is a method for producing compound (1a) or compound (1b) by reacting compound (2) or compound (6) with compound (3) or compound (4).
When reacting compound (2) or compound (6) with compound (3), this reaction is carried out in the presence of a base. The amount of compound (3) to be used is about 1-10 mol, preferably 1-5 mol, per 1 mol of compound (2) or compound (6). Examples of the base include potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride and the like. The amount of the base to be used is about 1-10 mol, preferably 1-5 mol, per 1 mol of compound (2) or compound (6). The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, dimethylformamide is preferable. The reaction temperature is usually desirably under ice-cooling to heating under reflux conditions, preferably room temperature. The reaction time is usually 1 to 100 hours, preferably 3 to 60 hours.
　化合物（２）もしくは化合物（６）と化合物（４）とを反応させる場合、本反応は有機リン試薬および光延試薬の存在下で行われる。化合物（４）の使用量は、化合物（２）もしくは化合物（６）１モルに対し、約１～１０モル、好ましくは１～５モルである。有機リン試薬としては、例えばトリフェニルホスフィンなどが挙げられ、その使用量は、化合物（２）もしくは化合物（６）１モルに対し、約１～１０モル、好ましくは１～５モルである。光延試薬としては、例えばアゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルなどが挙げられ、その使用量は、化合物（２）もしくは化合物（６）１モルに対し、約１～１０モル、好ましくは１～５モルである。溶媒は反応が進行する限り特に限定されないが、例えばテトラヒドロフランが好ましい。反応温度は、通常、氷冷下～加熱還流条件下で行うことが望ましく、室温が好ましい。反応時間は、通常１０分～１０時間、好ましくは３０分～５時間である。 When reacting compound (2) or compound (6) with compound (4), this reaction is carried out in the presence of an organophosphorus reagent and Mitsunobu reagent. The amount of compound (4) to be used is about 1-10 mol, preferably 1-5 mol, per 1 mol of compound (2) or compound (6). Examples of the organophosphorus reagent include triphenylphosphine, and the amount thereof used is about 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (2) or compound (6). Examples of the Mitsunobu reagent include di-tert-butyl azodicarboxylate, and the amount used is about 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (2) or compound (6). It is. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, tetrahydrofuran is preferable. The reaction temperature is usually desirably under ice-cooling to heating under reflux conditions, and preferably room temperature. The reaction time is usually 10 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
　工程２は、塩基存在下で化合物（１ａ）もしくは化合物（１４）と化合物（５）を反応させることにより化合物（１ｂ）もしくは化合物（１５）を製造する方法である。本反応は所望によりアルゴン雰囲気下、パラジウム触媒および有機リン試薬の存在下で行うことができる。化合物（５）の使用量は、化合物（１ａ）もしくは化合物（１４）１モルに対し、約１～１０モル、好ましくは１～５モルである。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、トリエチルアミンもしくはナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどが挙げられ、その使用量は、化合物（１ａ）もしくは化合物（１４）１モルに対し、約１～１０モル、好ましくは１～５モルである。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウムなどが挙げられ、その使用量は、化合物（１ａ）もしくは化合物（１４）１モルに対し、約０．０１～１モル、好ましくは０．０３～０．５モルである。有機リン試薬としては、例えば9,9-ジメチル-4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンなどが挙げられ、その使用量は、化合物（１ａ）もしくは化合物（１４）１モルに対し、約０．０１～１モル、好ましくは０．０３～０．５モルである。溶媒は反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランあるいはトルエンが好ましい。反応温度は、通常、－１０℃～加熱還流条件下で行うことが望ましく、０℃～１３０℃が好ましい。反応時間は、通常１～２４時間、好ましくは３～１６時間である。
反応式２ Step 2 is a method for producing compound (1b) or compound (15) by reacting compound (1a) or compound (14) with compound (5) in the presence of a base. If desired, this reaction can be carried out in an argon atmosphere in the presence of a palladium catalyst and an organophosphorus reagent. The amount of compound (5) to be used is about 1-10 mol, preferably 1-5 mol, per 1 mol of compound (1a) or compound (14). Examples of the base include sodium hydride, triethylamine, sodium tert-butoxide and the like, and the amount thereof to be used is about 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (1a) or compound (14). Is a mole. Examples of the palladium catalyst include palladium acetate, and the amount thereof used is about 0.01 to 1 mol, preferably 0.03 to 0.5 mol, relative to 1 mol of compound (1a) or compound (14). It is. Examples of the organic phosphorus reagent include 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene, and the amount thereof is about 0 with respect to 1 mol of the compound (1a) or the compound (14). 0.01 to 1 mol, preferably 0.03 to 0.5 mol. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, dimethylformamide, tetrahydrofuran or toluene is preferable. The reaction temperature is usually desirably from −10 ° C. to heating under reflux, and preferably from 0 ° C. to 130 ° C. The reaction time is usually 1 to 24 hours, preferably 3 to 16 hours.
Reaction formula 2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中の各記号は前記と同意義を示す。）
　化合物（７）および化合物（８）は自体公知の方法もしくはそれに準じた方法に従って製造することができる。また、市販品として入手することもできる。
　工程３は塩化アルミニウム存在下で化合物（７）と化合物（８）を反応させることにより化合物（９）を製造する方法である。化合物（８）の使用量は、化合物（７）１モルに対し、約１～５モル、好ましくは１～２モルである。塩化アルミニウムの使用量は、化合物（７）１モルに対し、約０．３～３モル、好ましくは０．５～２モルである。溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば二硫化炭素が好ましい。反応温度は通常、０℃～５０℃で行うことが望ましく、室温が好ましい。反応時間は、通常１～１０時間、好ましくは１～５時間である。 (Each symbol in the formula is as defined above.)
Compound (7) and compound (8) can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. It can also be obtained as a commercial product.
Step 3 is a method for producing compound (9) by reacting compound (7) with compound (8) in the presence of aluminum chloride. The amount of compound (8) to be used is about 1-5 mol, preferably 1-2 mol, per 1 mol of compound (7). The amount of aluminum chloride to be used is about 0.3-3 mol, preferably 0.5-2 mol, per 1 mol of compound (7). The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, carbon disulfide is preferable. The reaction temperature is usually desirably 0 ° C. to 50 ° C., preferably room temperature. The reaction time is usually 1 to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.
　工程４は、化合物（９）を濃硫酸および濃硝酸の混合溶液と反応させることにより化合物（１０）を製造する方法である。濃硫酸および濃硝酸の使用量はそれぞれ、化合物（９）１モルに対し約１～５０モル、好ましくは３～２０モルである。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば酢酸などが好ましい。反応温度は通常、－７８℃～３０℃で行うことが望ましく、氷冷下に行うことが好ましい。反応時間は、通常１０分～２時間、好ましくは３０分～１時間である。 Step 4 is a method for producing compound (10) by reacting compound (9) with a mixed solution of concentrated sulfuric acid and concentrated nitric acid. Concentrated sulfuric acid and concentrated nitric acid are each used in an amount of about 1 to 50 mol, preferably 3 to 20 mol, per 1 mol of compound (9). The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, acetic acid is preferable. Usually, the reaction temperature is desirably −78 ° C. to 30 ° C., preferably under ice cooling. The reaction time is usually 10 minutes to 2 hours, preferably 30 minutes to 1 hour.
　工程５は、化合物（１０）を、パラジウム炭素の存在下、水素雰囲気下で反応させることにより化合物（１１）を製造する方法である。パラジウム炭素の使用量は、化合物（１０）に対し、約１～２００重量％、好ましくは１０～５０重量％である。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノールが好ましい。反応温度は通常、０℃～５０℃で行うことが望ましく、室温で行うことが好ましい。反応時間は、通常１０分～５時間、好ましくは３０分～２時間である。 Step 5 is a method for producing the compound (11) by reacting the compound (10) in the presence of palladium on carbon in a hydrogen atmosphere. The amount of palladium carbon used is about 1 to 200% by weight, preferably 10 to 50% by weight, based on compound (10). The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, methanol is preferable. The reaction temperature is usually preferably 0 ° C. to 50 ° C., preferably room temperature. The reaction time is usually 10 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
　工程６は、化合物（１１）と無水酢酸との反応により化合物（１２）を製造する方法である。無水酢酸は溶媒として使用することが好ましい。反応温度は通常、３０℃～１５０℃で行うことが望ましく、１００℃で行うことが好ましい。反応時間は、通常１０分～３時間、好ましくは３０分～２時間である。 Step 6 is a method for producing a compound (12) by a reaction between the compound (11) and acetic anhydride. Acetic anhydride is preferably used as a solvent. The reaction temperature is usually preferably 30 ° C to 150 ° C, more preferably 100 ° C. The reaction time is usually 10 minutes to 3 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
　工程７は、化合物（１１）を酸性条件下、亜硝酸ナトリウムと反応させた後に、酢酸ナトリウム存在下、アジ化ナトリウムと反応させることにより化合物（１３）を製造する方法である。
　化合物（１１）と亜硝酸ナトリウムとの反応では、酸は反応が進行する限り特に限定されないが、例えば塩酸が好ましく、溶媒として使用するのが好ましい。亜硝酸ナトリウムの使用量は、化合物（１１）１モルに対し約１～５モル、好ましくは１～３モルである。反応温度は通常、－３０℃～５０℃で行うことが望ましく、氷冷下で行うことが好ましい。反応時間は、通常３０秒～１時間、好ましくは１分～１０分である。
　続く反応混合物とアジ化ナトリウムとの反応では、アジ化ナトリウムの使用量は、化合物（１１）１モルに対し約１～５モル、好ましくは１～３モルである。酢酸ナトリウムの使用量は、化合物（１１）１モルに対し約１～１００モル、好ましくは１０～２０モルである。反応温度は通常、－３０℃～５０℃で行うことが望ましく、氷冷下で行うことが好ましい。反応時間は、通常３０秒～３０分、好ましくは１分～５分である。 Step 7 is a method for producing compound (13) by reacting compound (11) with sodium nitrite under acidic conditions and then reacting with sodium azide in the presence of sodium acetate.
In the reaction between compound (11) and sodium nitrite, the acid is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, hydrochloric acid is preferable and it is preferably used as a solvent. The amount of sodium nitrite to be used is about 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (11). The reaction temperature is usually preferably from −30 ° C. to 50 ° C., preferably under ice cooling. The reaction time is usually 30 seconds to 1 hour, preferably 1 minute to 10 minutes.
In the subsequent reaction of the reaction mixture with sodium azide, the amount of sodium azide to be used is about 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (11). The amount of sodium acetate to be used is about 1-100 mol, preferably 10-20 mol, per 1 mol of compound (11). The reaction temperature is usually preferably from −30 ° C. to 50 ° C., preferably under ice cooling. The reaction time is usually 30 seconds to 30 minutes, preferably 1 minute to 5 minutes.
　工程８は、化合物（１３）を塩基と反応させることにより化合物（１４）を製造する方法である。塩基は、例えば水酸化カリウムが好ましい。塩基の使用量は、化合物（１３）１モルに対し、約１～１０モル、好ましくは１～３モルである。溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエタノールが好ましい。反応温度は通常、室温～低温で行うことが望ましく、室温で行うことが好ましい。反応時間は、通常１～１２時間、好ましくは１～３時間である。 Step 8 is a method for producing the compound (14) by reacting the compound (13) with a base. The base is preferably, for example, potassium hydroxide. The amount of the base to be used is about 1-10 mol, preferably 1-3 mol, per 1 mol of compound (13). The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethanol is preferable. The reaction temperature is usually preferably from room temperature to low temperature, preferably at room temperature. The reaction time is usually 1 to 12 hours, preferably 1 to 3 hours.
　工程９は、化合物（１２）を臭素と反応させた後に、水酸化ナトリウムと反応させることで化合物（１４）を製造する方法である。臭素の使用量は、化合物（１２）１モルに対し、約１～５モル、好ましくは１～３モルである。溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば酢酸が好ましい。反応温度は通常、０℃～８０℃で行うことが望ましく、室温～５０℃で行うことが好ましい。反応時間は、通常１分～１時間、好ましくは１０分～３０分である。
　続く反応混合物と水酸化ナトリウムとの反応では、水酸化ナトリウムの使用量は、化合物（１２）１モルに対し、約１～２０モル、好ましくは１～１０モルであり、水溶液として使用するのが好ましい。反応温度は通常、室温～１５０℃で行うことが望ましく、５０℃～１００℃で行うことが好ましい。反応時間は、通常１０分～３時間、好ましくは３０分～２時間である。 Step 9 is a method for producing compound (14) by reacting compound (12) with bromine and then reacting with sodium hydroxide. The amount of bromine to be used is about 1-5 mol, preferably 1-3 mol, per 1 mol of compound (12). The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, acetic acid is preferable. The reaction temperature is usually desirably 0 ° C to 80 ° C, preferably room temperature to 50 ° C. The reaction time is usually 1 minute to 1 hour, preferably 10 minutes to 30 minutes.
In the subsequent reaction of the reaction mixture with sodium hydroxide, the amount of sodium hydroxide to be used is about 1 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, relative to 1 mol of compound (12). preferable. The reaction temperature is usually desirably from room temperature to 150 ° C, preferably from 50 ° C to 100 ° C. The reaction time is usually 10 minutes to 3 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
　工程１０は、化合物（１４）もしくは化合物（１５）と塩基との反応により化合物（２）もしくは化合物（６）を製造する方法である。塩基としては、例えば水酸化カリウム、シアン化ナトリウム、ヨウ化ナトリウムなどが挙げられ、その使用量は、化合物（１４）もしくは化合物（１５）１モルに対し、約１～１００モル、好ましくは３～２０モルである。溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、あるいはアセトニトリル等が好ましい。反応温度は通常、室温～２００℃で行うことが望ましく、５０℃～１３０℃で行うことが好ましい。反応時間は、通常１時間～２４時間であり、好ましくは３時間～１２時間である。 Step 10 is a method for producing compound (2) or compound (6) by reaction of compound (14) or compound (15) with a base. Examples of the base include potassium hydroxide, sodium cyanide, sodium iodide and the like. The amount of the base used is about 1 to 100 mol, preferably 3 to 1 mol per 1 mol of the compound (14) or the compound (15). 20 moles. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethylene glycol, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, or the like is preferable. The reaction temperature is usually desirably from room temperature to 200 ° C, and preferably from 50 ° C to 130 ° C. The reaction time is usually 1 hour to 24 hours, preferably 3 hours to 12 hours.
　以上の方法によって得られる本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。
　上記のいずれの製造法又は工程においても、さらに所望により、公知の保護・脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、又は置換基交換反応等を、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて用いることにより、化合物（Ｉ）を合成することができる。
　同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１1Ｃ、１４Ｃ、１8Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識、または置換された化合物（Ｉ）は、上記の製造法で示した化合物あるいはその類縁化合物に対して、自体公知の方法、例えば、App. Radiat. Isot, 2009, 67(1), 106-110, Biooganic & Medicinal Chemistry, 2005, 13, 1811-1818, App. Radiat. Isot, 2002, 57(1), 335-342, or Journal of Fluorine Chemistry, 2004, 125, 1879-1886などに記載の方法等に準じて製造することができる。当該方法によって得られる標識、または置換された化合物（Ｉ）として、例えば、本発明の式（Ｉ）のＲ１で表される「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」が有していてもよい置換基部分またはアルコキシ部分が標識、または置換された化合物等が挙げられる。 The compound (I) of the present invention obtained by the above method can be isolated and purified by usual separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
In any of the above production methods or steps, a known protection / deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction, or substituent exchange may be performed as desired. Compound (I) can be synthesized by using the reaction alone or in combination of two or more thereof.
Compound (I) labeled or substituted with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I, etc.) is the compound shown in the above production method or For the related compounds, methods known per se, for example, App. Radiat. Isot, 2009, 67 (1), 106-110, Biooganic & Medicinal Chemistry, 2005, 13, 1811-1818, App. Radiat. Isot, It can be produced according to the method described in 2002, 57 (1), 335-342, or Journal of Fluorine Chemistry, 2004, 125, 1879-1886. The label obtained by the method or the substituted compound (I) has, for example, an “optionally substituted C 1-6 alkoxy group” represented by R 1 of the formula (I) of the present invention. Examples thereof include compounds in which the substituent group or alkoxy moiety which may be substituted is labeled or substituted.
　本発明の化合物は、優れたＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有し、また毒性（例、光毒性、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等、特に光毒性）が低く、安定性（特に、代謝安定性）および体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄等）にも優れており、さらに高い溶解性を示すので、医薬品として有用である。本発明の化合物は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、ＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有し、以下の疾患および症状：
（１）精神病性障害（例、短期精神病性障害、共有精神病性障害）、
（２）アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、肥満症、吸入薬、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発される精神病、
（３）妄想性障害、
（４）不安障害、
（５）運動障害、
（６）気分障害、
（７）大うつ病性障害、
（８）精神病（妄想性障害および統合失調症を含む）に併発する大うつ病性障害、
（９）軽度、中等度または重度の大うつ病エピソード、
（１０）躁病または混合気分エピソード、
（１１）軽躁気分エピソード、
（１２）非定型な特徴を伴ううつ病エピソード、
（１３）憂鬱な特徴を伴ううつ病エピソード、
（１４）緊張性の特徴を伴ううつ病エピソード、
（１５）産後発症の気分エピソード、
（１６）脳卒中後のうつ、
（１７）気分変調性障害、
（１８）小うつ病性障害、
（１９）自閉症、
（２０）薬物依存、
（２１）神経変性疾患、
（２２）脳外傷に付随する神経変性、
（２３）脳卒中に付随する神経変性、
（２４）脳梗塞に付随する神経変性、
（２５）てんかん発作に付随する神経変性、
（２６）神経毒中毒症に付随する神経変性、
（２７）多系統萎縮症、
（２８）アルツハイマー病、
（２９）認知症、
（３０）多発脳梗塞性認知症、
（３１）アルコール性認知症または他の薬物関連認知症、
（３２）頭蓋内腫瘍または脳外傷に付随する認知症、
（３３）ハンチントン病またはパーキンソン病に付随する認知症、
（３４）エイズ関連認知症、
（３５）前頭側頭型認知症、
（３６）せん妄、
（３７）健忘障害、
（３８）外傷後ストレス障害、
（３９）精神遅滞、
（４０）学習障害（例、読字障害、算数障害、書字表出障害）、
（４１）注意欠陥障害／多動性障害、
（４２）加齢性認知機能低下、
（４３）月経前不快気分障害、
（４４）統合失調症の精神病後うつ病性障害、
（４５）双極性傷害（Ｉ型双極性障害およびＩＩ型双極性障害を含む）、
（４６）気分循環性障害、
（４７）パーキンソン病、
（４８）ハンチントン病、
（４９）偏執傾向、
（５０）統合失調症（例、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化統合失調症、残遺型統合失調症）、
（５１）統合失調症様障害、
（５２）妄想型の統合失調感情障害、
（５３）妄想型の人格障害、
（５４）統合失調型の人格障害、
（５５）肥満症、
（５６）メタボリック症候群、
（５７）インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、
（５８）耐糖能障害
の予防または治療薬として使用できる。
　また、本発明の化合物のうち、同位元素で標識、または置換された化合物は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、ＰＤＥ１０Ａの定量的画像化または上記の疾患および症状のＰＥＴによる画像診断に用いることができる。
　特に、本発明の化合物は、統合失調症の予防または治療に有用である。 The compound of the present invention has an excellent PDE10A inhibitory action and is toxic (eg, phototoxicity, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc., particularly phototoxicity. ) Is low, is excellent in stability (particularly metabolic stability) and pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion, etc.), and further exhibits high solubility, it is useful as a pharmaceutical product. The compound of the present invention has a PDE10A inhibitory action on mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, horses, sheep, monkeys, humans, etc.) and has the following diseases and symptoms: :
(1) Psychiatric disorders (eg, short-term psychotic disorders, shared psychotic disorders),
(2) alcohol, amphetamine, cannabis, cocaine, hallucinogens, obesity, inhalants, psychosis induced by opioids or phencyclidine,
(3) delusional disorder,
(4) Anxiety disorder,
(5) Movement disorders,
(6) Mood disorder,
(7) major depressive disorder,
(8) Major depressive disorder associated with psychosis (including delusional disorder and schizophrenia),
(9) Mild, moderate or severe major depression episodes,
(10) mania or mixed mood episodes,
(11) contempt mood episode,
(12) Depression episode with atypical features,
(13) Depressive episodes with depressed features,
(14) Depressive episode with tonic features,
(15) postpartum onset mood episodes,
(16) Depression after stroke,
(17) Dysthymia disorder,
(18) minor depressive disorder,
(19) Autism,
(20) drug dependence,
(21) neurodegenerative diseases,
(22) neurodegeneration associated with brain trauma,
(23) neurodegeneration associated with stroke,
(24) neurodegeneration associated with cerebral infarction,
(25) neurodegeneration associated with epileptic seizures,
(26) neurodegeneration associated with neurotoxinosis,
(27) Multiple system atrophy,
(28) Alzheimer's disease,
(29) Dementia,
(30) Multiple cerebral infarction dementia,
(31) Alcoholic dementia or other drug-related dementia,
(32) Dementia associated with intracranial tumors or brain trauma,
(33) Dementia associated with Huntington's disease or Parkinson's disease,
(34) AIDS-related dementia,
(35) Frontotemporal dementia,
(36) Delirium,
(37) Amnesia disorder,
(38) Posttraumatic stress disorder,
(39) mental retardation,
(40) Learning disabilities (eg, reading disabilities, arithmetic disabilities, written expression disabilities),
(41) Attention deficit disorder / hyperactivity disorder,
(42) age-related cognitive decline,
(43) premenstrual dysphoric disorder,
(44) Depressive disorder after psychosis in schizophrenia,
(45) Bipolar injury (including type I bipolar disorder and type II bipolar disorder),
(46) Mood circulatory disorder,
(47) Parkinson's disease,
(48) Huntington's disease,
(49) Paranoid tendency,
(50) Schizophrenia (eg, delusional schizophrenia, disorganized schizophrenia, tension schizophrenia, undifferentiated schizophrenia, remnant schizophrenia),
(51) Schizophrenia-like disorder,
(52) Delusional schizophrenic emotional disorder,
(53) Delusional personality disorder,
(54) Schizophrenic personality disorder,
(55) obesity,
(56) metabolic syndrome,
(57) Non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM),
(58) It can be used as a preventive or therapeutic agent for impaired glucose tolerance.
Of the compounds of the present invention, compounds labeled or substituted with isotopes are used in mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, horses, sheep, monkeys, humans, etc.). On the other hand, it can be used for quantitative imaging of PDE10A or diagnostic imaging of the above-mentioned diseases and symptoms by PET.
In particular, the compounds of the present invention are useful for the prevention or treatment of schizophrenia.
　本発明の化合物は代謝安定性に優れるため、低用量であっても、上記疾患に対して優れた治療効果を示すことが予期される。 Since the compound of the present invention is excellent in metabolic stability, it is expected to show an excellent therapeutic effect against the above diseases even at a low dose.
　本発明の化合物は毒性が低いため、本発明の化合物を含有する医薬組成物（以下、「本発明の医薬」と称する）は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、あるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として調製し、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。 Since the compound of the present invention has low toxicity, a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention (hereinafter referred to as “medicament of the present invention”) is a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, Japanese Pharmacopoeia) The compound of the present invention alone or mixed with a pharmacologically acceptable carrier, for example, tablets (sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.) ), Pills, powders, granules, capsules (including soft capsules and microcapsules), troches, syrups, solutions, emulsions, suspensions, controlled-release preparations (eg, immediate-release preparations, slow-release preparations) Release preparation, sustained release microcapsule), aerosol, film (eg, oral disintegrating film, oral mucosa film), injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, Intraperitoneal injection , Drops, transdermal preparations, ointments, lotions, patches, suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), eye drops, etc. Orally or parenterally (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, ophthalmic, intracerebral, intrarectal, intravaginal, intraperitoneal, intratumoral, near tumor Can be safely administered to the patient's position, lesion, etc.
　上記「薬理学的に許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、又は液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。 Examples of the above-mentioned “pharmacologically acceptable carrier” include various organic or inorganic carrier substances that are commonly used as pharmaceutical materials. For example, excipients, lubricants, binders and disintegrants in solid preparations, or liquid preparations Solvent, solubilizing agent, suspending agent, isotonic agent, buffering agent, soothing agent and the like. If necessary, additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
　賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、デンプン、α－デンプン、コーンスターチ、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
　結合剤としては、例えばα－デンプン、結晶セルロース、白糖、アラビアゴム、Ｄ－マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば乳糖、ショ糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　溶剤としては、例えば注射用水、生理食塩水、リンガー液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等が挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の親水性高分子等が挙げられる。
　等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。
　緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
　無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
　防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロール等が挙げられる。
　着色剤としては、例えば水溶性の食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号）、水不溶性のレーキ色素（例、上記水溶性の食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β－カロテン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
　甘味剤としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。 Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, α-starch, corn starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, pullulan, light anhydrous Examples thereof include silicic acid, synthetic aluminum silicate and magnesium aluminate metasilicate.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Examples of binders include α-starch, crystalline cellulose, sucrose, gum arabic, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose. And sodium carboxymethyl cellulose.
Examples of the disintegrant include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and the like.
Examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like.
Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate and the like. It is done.
Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxy Examples include hydrophilic polymers such as sodium methylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polysorbate, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, α-tocopherol and the like.
Examples of the colorant include water-soluble edible tar dyes (eg, edible red Nos. 2 and 3, edible yellow Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2), water-insoluble lake dyes (eg, the above water-soluble Edible tar pigment aluminum salts), natural pigments (eg, β-carotene, chlorophyll, bengara) and the like.
Examples of the sweetening agent include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
　本発明の医薬中の本発明の化合物の含有量は、剤形、本発明の化合物の投与量等により異なるが、例えば、医薬全体の約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～９５重量％である。
　本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状等により異なるが、例えば統合失調症の患者（成人、約６０ｋｇ体重）に経口投与する場合、通常約０．１～約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５～約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、これらの服用量を症状に応じて１日約１～数回（例、１～３回）投与するのが望ましい。 The content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, etc., but is, for example, about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1% of the whole medicament. ~ 95% by weight.
The dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc., but when administered orally to a patient with schizophrenia (adult, about 60 kg body weight), usually about 0.1 to about 20 mg / kg body weight, preferably about 0.2 to about 10 mg / kg body weight, more preferably about 0.5 to about 10 mg / kg body weight. These dosages are about 1 to several times a day depending on the symptoms. It is desirable to administer (eg 1 to 3 times).
　本発明の化合物は、単独の活性物質として投与してもよく、あるいは、例えば、精神病（特に、統合失調症および双極性障害）、強迫性障害、大うつ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害、記憶喪失等の治療に使用される他の薬剤等の他の医薬品（以下、「併用薬物」と称する場合がある）と併用して投与してもよい。
　以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。 The compounds of the invention may be administered as the sole active substance or, for example, psychosis (especially schizophrenia and bipolar disorder), obsessive compulsive disorder, major depression, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, cognitive impairment Alternatively, it may be administered in combination with other drugs such as other drugs used for the treatment of memory loss (hereinafter sometimes referred to as “concomitant drugs”).
Hereinafter, the combined use of the compound of the present invention and a concomitant drug is referred to as “the combination drug of the present invention”.
　併用薬物としては、例えば、ニコチン性α７アゴニスト、ニコチン性α７部分アゴニスト、ニコチン性α７陽性アロステリックモジュレーター、ＰＤＥ２阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、他のＰＤＥ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ムスカリン性ｍ１およびｍ２モジュレーター、アデノシン受容体モジュレーター、アンパカイン、グリシン輸送体１阻害剤、ＮＭＤ　Ａ－Ｒモジュレーター、ｍＧｌｕＲモジュレーター、ドーパミンモジュレーター、セロトニンモジュレーター、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤、三重再取り込み阻害剤、カンナビノイドモジュレーター、コリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）等が挙げられる。 Examples of the concomitant drug include nicotinic α7 agonist, nicotinic α7 partial agonist, nicotinic α7 positive allosteric modulator, PDE2 inhibitor, PDE4 inhibitor, PDE5 inhibitor, other PDE inhibitors, calcium channel blocker, muscarinic m1 and m2 modulators, adenosine receptor modulators, ampakines, glycine transporter 1 inhibitors, NMD AR modulators, mGluR modulators, dopamine modulators, serotonin modulators, selective serotonin reuptake inhibitors, serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors, Norepinephrine and dopamine reuptake inhibitors, triple reuptake inhibitors, cannabinoid modulators, cholinesterase inhibitors (eg, donepeji , Rivastigmine, galantamine), and the like.
　また、併用薬物としては、これらに限定されないが、例えば、他の好適な統合失調症薬（例、ハロペリドール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン、パリペリドン、クエチアピンフマル酸塩等）、双極性障害薬（例、リチウム、オランザピン、アリピプラゾール、バルプロ酸等）、パーキンソン病薬（例、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、トルカポン、プロシクリジン、トリヘキシフェニジル、ベンズトロピン等）、大うつ病の治療に使用される薬剤（例、アミトリプチリン、プロトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、ブプロピオン、エシタロプラム、ミルタザピン、ベンラファクシン、デュロキセチン等）、アルツハイマー病の治療に使用される薬剤（例、ガランタミン、タクリン、ドネペジル、リバスティグミン、メマンチン、ネオトロピン、セレギリン、エストロゲン、ヨードキノール等）、認知症の治療に使用される薬剤（例、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、タクリン、ドネペジル、リバスティグミン等）、てんかんの治療に使用される薬剤（例、フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、バルプロ酸、エトスクシミド、ガバペンチン、フェノバルビタール、ソルフェトン、フェルバトール等）、多発性硬化症の治療薬（例、トルテロジン、オキシブチニン、オキシコドン、インターフェロンβ－１ｂ、インターフェロンβ－１ａ、アザチオプリン、メトトレキサート、ガラティラメル等）、ハンチントン病の治療薬（例、アミトリプチリン、プロトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピン、リスペリドン等）、糖尿病の治療薬［例えば、ＰＰＡＲリガンド（例、ロシグリタゾン、トログリタゾンなどのアゴニスト、アンタゴニスト等）、インスリン分泌促進剤（例、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、グリピジドなどのスルホニルウレア剤；非スルホニル分泌促進剤等）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース等）、インスリン増感剤（例、グリタゾンなどのＰＰＡＲ－γアゴニスト；ビグアニド、ＰＴＰ－１Ｂ阻害剤、ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤、１１β－ＨＳＤ阻害剤等）、肝臓でのグルコース生産低下化合物（例、グルカゴンアンタゴニスト；グルコファージ、グルコファージＸＲなどのメトホルミン）、インスリンおよびインスリン誘導体（長時間作用型および短時間作用型のインスリンおよびインスリン製剤を含む）］、抗肥満薬［例えば、β－３アゴニスト、ＣＢ－１アゴニスト、神経ペプチドＹ５阻害剤、毛様体神経栄養因子および誘導体（例、アキソキン）、食欲抑制剤（例、シブトラミン）、リパーゼ阻害剤（例、オルリスタット）等］等が挙げられる。 Examples of the concomitant drug include, but are not limited to, other suitable schizophrenia drugs (eg, haloperidol, clozapine, olanzapine, risperidone, aripiprazole, ziprasidone, paliperidone, quetiapine fumarate, etc.), bipolar disorder Drugs (eg, lithium, olanzapine, aripiprazole, valproic acid, etc.), Parkinson's disease drugs (eg, levodopa, bromocriptine, pergolide, pramipexole, tolcapone, procyclidine, trihexyphenidyl, benztropine, etc.), used for the treatment of major depression Drugs (eg, amitriptyline, protriptyline, desipramine, nortriptyline, paroxetine, fluoxetine, sertraline, bupropion, ecitalopram, mirtazapine, venlafaxine, duloxetine ), Drugs used to treat Alzheimer's disease (eg, galantamine, tacrine, donepezil, rivastigmine, memantine, neotropin, selegiline, estrogen, iodoquinol, etc.), drugs used to treat dementia (eg, thioridazine) , Haloperidol, risperidone, tacrine, donepezil, rivastigmine, etc.), drugs used for the treatment of epilepsy (eg, phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, valproic acid, ethosuximide, gabapentin, phenobarbital, solfeton, ferbatol, etc.) Therapeutic agents (eg, tolterodine, oxybutynin, oxycodone, interferon β-1b, interferon β-1a, azathioprine, methotrexate, galatiramel, etc.), Huntington (Eg, amitriptyline, protriptyline, desipramine, nortriptyline, paroxetine, fluoxetine, sertraline, tetrabenazine, haloperidol, chlorpromazine, thioridazine, sulpiride, quetiapine, clozapine, risperidone, etc.) Eg, agonists and antagonists such as rosiglitazone and troglitazone), insulin secretagogues (eg, sulfonylureas such as glyburide, glimepiride, chlorpropamide, tolbutamide, glipizide; nonsulfonyl secretagogues), α-glucosidase inhibitors (Eg, acarbose, miglitol, voglibose, etc.), insulin sensitizers (eg, PPAR-γ agonists such as glitazone; biguanide, PTP- B inhibitors, DPP-IV inhibitors, 11β-HSD inhibitors, etc.), compounds that reduce glucose production in the liver (eg, glucagon antagonists; metformin such as glucophage and glucophage XR), insulin and insulin derivatives (long-acting) Type and short-acting insulin and insulin preparations)], anti-obesity drugs [eg β-3 agonists, CB-1 agonists, neuropeptide Y5 inhibitors, ciliary neurotrophic factors and derivatives (eg, axokins) ), Appetite suppressant (eg, sibutramine), lipase inhibitor (eg, orlistat) and the like].
　本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物またはその医薬組成物と、併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。 When using the concomitant drug of the present invention, the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof are simultaneously administered to the administration subject. It may be administered or may be administered after a time difference. The dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
　本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例、本発明の化合物、併用薬物の順序での投与、または逆の順序での投与等）等が挙げられる。 The administration form of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such dosage forms include:
(1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug,
(2) Simultaneous administration by the same route of administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug,
(3) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug with a time difference in the same administration route,
(4) Simultaneous administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug by different administration routes,
(5) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug at different time intervals in different administration routes (eg, administration in the order of the compound of the present invention and the concomitant drug) Or administration in the reverse order).
　例えば、併用薬物またはその医薬組成物を先に投与する場合、本発明の化合物またはその医薬組成物を、併用薬物またはその医薬組成物の投与後１分～３日、好ましくは１０分～１日、より好ましくは１５分～１時間以内に投与することができる。また、本発明の化合物またはその医薬組成物を先に投与する場合、併用薬物またはその医薬組成物は、本発明の化合物またはその医薬組成物の投与後１分～１日、好ましくは１０分～６時間、より好ましくは１５分～１時間以内に投与することができる。 For example, when the concomitant drug or a pharmaceutical composition thereof is administered first, the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof is administered for 1 minute to 3 days, preferably 10 minutes to 1 day after administration of the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof. More preferably, it can be administered within 15 minutes to 1 hour. When the compound of the present invention or a pharmaceutical composition thereof is administered first, the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof is used for 1 minute to 1 day after administration of the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof, preferably 10 minutes to It can be administered within 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
　併用薬物の副作用が問題とならない場合、任意の投与量を設定することができる。併用薬物としての投与量は、剤形、投与対象、投与経路、対象疾患、症状等により異なるが、例えば統合失調症の患者（成人、約６０ｋｇ体重）に経口投与する場合、通常約０．１～約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５～約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、これらの服用量を症状に応じて１日約１～数回（例、１～３回）投与するのが望ましい。 If the side effects of the concomitant drug do not matter, an arbitrary dose can be set. The dose as a concomitant drug varies depending on the dosage form, administration subject, administration route, target disease, symptom, and the like. To about 20 mg / kg body weight, preferably about 0.2 to about 10 mg / kg body weight, more preferably about 0.5 to about 10 mg / kg body weight. It is desirable to administer several times (eg, 1 to 3 times).
　本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物、または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、併用薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。 By combining the compound of the present invention and a concomitant drug,
(1) Compared with the case where the compound of the present invention or the concomitant drug is administered alone, the dose can be reduced.
(2) A concomitant drug can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.)
(3) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention, the treatment period can be set longer.
(4) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention, the therapeutic effect can be sustained.
(5) By using the compound of the present invention in combination with a concomitant drug, excellent effects such as a synergistic effect can be obtained.
　本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物、または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠等も含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤（例、舌下錠、マイクロカプセル等）、貼布剤、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊フィルム等として調製し、経口的または非経口的（例、皮下、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
　本発明の併用剤の製造に用いてもよい「薬理学的に許容される担体」としては、本発明の医薬の製造に用いてもよい「薬理学的に許容される担体」として前記したものが挙げられる。 The concomitant drug of the present invention has low toxicity. For example, the compound of the present invention, or (and) the concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se, and a pharmaceutical composition such as a tablet ( Sugar-coated tablets, film-coated tablets, etc.), powders, granules, capsules (including soft capsules), solutions, emulsions, suspensions, injections, suppositories, sustained-release agents (eg, sublingual tablets, microcapsules, etc.) ), A patch, an orally disintegrating tablet, an orally disintegrating film, and the like, and can be safely administered orally or parenterally (eg, subcutaneous, topical, rectal, intravenous administration, etc.).
The “pharmacologically acceptable carrier” that may be used for the production of the concomitant drug of the present invention is the above-mentioned “pharmacologically acceptable carrier” that may be used for the production of the pharmaceutical of the present invention. Is mentioned.
　本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与経路、対象疾患等により適宜選択することができる。
　本発明の併用剤における併用薬物は、必要により、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
　例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって異なるが、通常製剤全体に対して約０．０１～９９．９重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％である。
　本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって異なるが、通常製剤全体に対して約０．０１～９９．９重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％である。
　本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１～９９．９９重量％、好ましくは約１０～９０重量％である。
　また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。 The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease and the like.
The concomitant drugs in the concomitant drug of the present invention may be used in combination of two or more as necessary.
For example, the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 99.9% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight based on the whole preparation. %, More preferably about 0.5 to 20% by weight.
The content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 99.9% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably based on the whole preparation. Is about 0.5 to 20% by weight.
The content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation.
Further, when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately, the same content may be used.
　本発明は、以下の参考例、実施例、製剤例、及び実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約10℃～約35℃を示す。%は、収率についてはmol/mol%を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒については体積%を、その他については重量%を示す。プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。シリカゲルクロマトグラフィーにおいては、メルク社製Kiesselgel 60を用い、塩基性シリカゲルクロマトグラフィーには、富士シリシア化学社製Chromatorex NHを使用した。HPLC（高速液体クロマトグラフィー）において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒は、特に断らない限り容量比を示す。
　その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
　TFA：トリフルオロ酢酸 The present invention will be described in detail by the following reference examples, examples, formulation examples, and experimental examples, but these examples are merely examples and do not limit the present invention. You may change in the range which does not deviate.
In the following Reference Examples and Examples, “room temperature” usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C. % Indicates mol / mol% for the yield,% by volume for the solvent used in the chromatography, and% by weight for the other. The proton NMR spectrum that cannot be confirmed by broad such as OH and NH protons is not described in the data. For silica gel chromatography, Kiesselgel 60 manufactured by Merck & Co., Ltd. was used. For basic silica gel chromatography, Chromatorex NH manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd. was used. In HPLC (high performance liquid chromatography), when it was described as C18, octadecyl-bonded silica gel was used. The elution solvent indicates a volume ratio unless otherwise specified.
Other abbreviations used in the text have the following meanings.
TFA: trifluoroacetic acid
実施例１
5'-メトキシ-6'-[3-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)プロポキシ]-1'-(ピリジン-3-イル)スピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン Example 1
5'-Methoxy-6 '-[3- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) propoxy] -1'-(pyridin-3-yl) spiro [cyclopentane-1,2'-indole] -3 '(1'H) -ON
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
A) シクロペンチル(3,4-ジメトキシフェニル)メタノン A) Cyclopentyl (3,4-dimethoxyphenyl) methanone
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　ベラトロール（5.7 g）およびシクロペンタンカルボニルクロリド（5.7 g）の二硫化炭素（20 mL）溶液に室温で撹拌しながら塩化アルミニウム（4.0ｇ）を数回に分けて加えた。室温でさらに2時間撹拌した後、反応混合物を、濃硫酸（20 mL）を含む氷水（50 mL）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、標題化合物 (6.5 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 235.1 Aluminum chloride (4.0 g) was added in portions to a solution of veratrol (5.7 g) and cyclopentanecarbonyl chloride (5.7 g) in carbon disulfide (20 mL) at room temperature with stirring. After further stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was poured into ice water (50 mL) containing concentrated sulfuric acid (20 mL) and extracted with diethyl ether. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (6.5 g).
MS (ESI +): [M + H] + 235.1
B) シクロペンチル(4,5-ジメトキシ-2-ニトロフェニル)メタノン B) Cyclopentyl (4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl) methanone
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　シクロペンチル(3,4-ジメトキシフェニル)メタノン（2.5 g）の酢酸（20 mL）溶液に氷冷下、濃硫酸（2.8 mL）および濃硝酸（比重1.4、6.5 mL）の混合液を滴下した。同温で30分間撹拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得た固体をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物(1.9 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 280.1 To a solution of cyclopentyl (3,4-dimethoxyphenyl) methanone (2.5 g) in acetic acid (20 mL) was added dropwise a mixture of concentrated sulfuric acid (2.8 mL) and concentrated nitric acid (specific gravity 1.4, 6.5 mL) under ice cooling. After stirring at the same temperature for 30 minutes, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the resulting solid was washed with diethyl ether to obtain the title compound (1.9 g).
MS (ESI +): [M + H] + 280.1
C) N-[2-(シクロペンチルカルボニル)-4,5-ジメトキシフェニル]アセトアミド C) N- [2- (Cyclopentylcarbonyl) -4,5-dimethoxyphenyl] acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　シクロペンチル(4,5-ジメトキシ-2-ニトロフェニル)メタノン（1.5 g）のメタノール (100 mL) 溶液に10% パラジウム－炭素 (150 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で0.5時間撹拌後、不溶物をセライトを用いてろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を無水酢酸（100 mL）に溶解し、100℃で1時間加熱撹拌した。反応混合物を冷却後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、標題化合物 (920 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 292.1 To a solution of cyclopentyl (4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl) methanone (1.5 g) in methanol (100 mL) was added 10% palladium-carbon (150 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hours in a hydrogen atmosphere. The product was filtered off using Celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in acetic anhydride (100 mL) and stirred with heating at 100 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled and then concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (920 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 292.1
D) 5',6'-ジメトキシスピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン D) 5 ', 6'-Dimethoxyspiro [cyclopentane-1,2'-indole] -3' (1'H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　N-[2-(シクロペンチルカルボニル)-4,5-ジメトキシフェニル]アセトアミド（1.14 g）の酢酸（6 mL）溶液を50℃に加温し、臭素（684 mg）の酢酸（1 mL）溶液を滴下した。同温で30分間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄して得られた固体を2N 水酸化ナトリウム水溶液（10 mL）に加え、100℃で1時間撹拌した。冷却後、反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、標題化合物 (300 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 248.2 A solution of N- [2- (cyclopentylcarbonyl) -4,5-dimethoxyphenyl] acetamide (1.14 g) in acetic acid (6 mL) is heated to 50 ° C., and a solution of bromine (684 mg) in acetic acid (1 mL) is added. It was dripped. After stirring at the same temperature for 30 minutes, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The solid obtained by washing the residue with diethyl ether was added to 2N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hr. After cooling, the reaction mixture is extracted with diethyl ether, and the extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to give the title compound ( 300 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 248.2
E) 5',6'-ジメトキシ-1'-(ピリジン-3-イル)スピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン E) 5 ', 6'-Dimethoxy-1'-(pyridin-3-yl) spiro [cyclopentane-1,2'-indole] -3 '(1'H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　5',6'-ジメトキシスピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン（500 mg）、3-ヨードピリジン（820 mg）、酢酸パラジウム（44 mg）、9,9-ジメチル-4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（100 mg）、およびナトリウムtert-ブトキシド（3.7 g）をトルエン（10 mL）に懸濁させ、アルゴン雰囲気下、終夜加熱還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ別した。ろ液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、さらに減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、標題化合物 (250 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 325.3 5 ', 6'-dimethoxyspiro [cyclopentane-1,2'-indole] -3'(1'H) -one (500 mg), 3-iodopyridine (820 mg), palladium acetate (44 mg), 9,9-Dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene (100 mg) and sodium tert-butoxide (3.7 g) were suspended in toluene (10 mL) and heated under reflux overnight under an argon atmosphere. . After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and the insoluble material was filtered off. The filtrate was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to give the title compound (250 mg). It was.
MS (ESI +): [M + H] + 325.3
F) 6'-ヒドロキシ-5'-メトキシ-1'-(ピリジン-3-イル)スピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン F) 6'-hydroxy-5'-methoxy-1 '-(pyridin-3-yl) spiro [cyclopentane-1,2'-indole] -3' (1'H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　5',6'-ジメトキシ-1'-(ピリジン-3-イル)スピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン（78 mg）のエチレングリコール（2 mL）溶液に水酸化カリウム（250 mg）を加え130℃で終夜加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を1N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、さらに減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、標題化合物 (55 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 311.1 5 ', 6'-Dimethoxy-1'-(pyridin-3-yl) spiro [cyclopentane-1,2'-indole] -3 '(1'H) -one (78 mg) ethylene glycol (2 mL ) Potassium hydroxide (250 mg) was added to the solution, and the mixture was heated and stirred at 130 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (55 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 311.1
G) 5'-メトキシ-6'-[3-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)プロポキシ]-1'-(ピリジン-3-イル)スピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン G) 5'-methoxy-6 '-[3- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) propoxy] -1'-(pyridin-3-yl) spiro [cyclopentane-1,2'- Indole] -3 '(1'H) -On
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル（120 mg）のテトラヒドロフラン（7 mL）溶液にトリフェニルホスフィン（170 mg）を加え室温で10分間撹拌した。反応混合物に6'-ヒドロキシ-5'-メトキシ-1'-(ピリジン-3-イル)スピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン（80 mg）、および3-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)プロパン-1-オール（200 mg）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得た残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系))にて分取し、得られた画分からMP-carbonate resin（バイオタージ・ジャパン株式会社）によりTFAを除いた後、減圧濃縮して標題化合物 (96 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 483.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.45 - 1.55 (2 H, m), 1.81 - 1.93 (4 H, m), 2.02 - 2.13 (2 H, m), 2.44 (2 H, m), 3.09 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 3.72 (3 H, s), 3.82 (3 H, s), 4.04 (2 H, t, J = 5.8 Hz), 6.08 (1 H, s), 7.07 (1 H, s), 7.21 - 7.31 (3 H, m), 7.38 (1 H, dd, J = 8.1, 4.9 Hz), 7.58 - 7.63 (1 H, m), 7.67 (1 H, dd, J = 5.7, 2.8 Hz), 8.56 - 8.62 (2 H, m) Triphenylphosphine (170 mg) was added to a solution of di-tert-butyl azodicarboxylate (120 mg) in tetrahydrofuran (7 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. To the reaction mixture was added 6′-hydroxy-5′-methoxy-1 ′-(pyridin-3-yl) spiro [cyclopentane-1,2′-indole] -3 ′ (1′H) -one (80 mg), And 3- (1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl) propan-1-ol (200 mg) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The residue obtained by concentrating the reaction mixture under reduced pressure was fractionated by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)), and MP-carbonate resin (Biotage Japan Co., Ltd.) was obtained from the obtained fraction. After removing TFA by the company, concentration under reduced pressure gave the title compound (96 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 483.2
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ1.45-1.55 (2 H, m), 1.81-1.93 (4 H, m), 2.02-2.13 (2 H, m), 2.44 (2 H, m), 3.09 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 3.72 (3 H, s), 3.82 (3 H, s), 4.04 (2 H, t, J = 5.8 Hz), 6.08 (1 H, s), 7.07 (1 H, s), 7.21-7.31 (3 H, m), 7.38 (1 H, dd, J = 8.1, 4.9 Hz), 7.58-7.63 (1 H, m), 7.67 (1 H, dd, J = 5.7, 2.8 Hz), 8.56-8.62 (2 H, m)
　実施例１と同様の方法により実施例２～実施例６の化合物を製造した。 The compounds of Examples 2 to 6 were produced in the same manner as in Example 1.
実施例７
6'-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ]-5'-メトキシスピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン Example 7
6 '-[2- (2,3-Dihydro-1H-imidazo [1,2-a] benzoimidazol-1-yl) ethoxy] -5'-methoxyspiro [cyclopentane-1,2'-indole]- 3 '(1'H) -On
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
A) 6'-ヒドロキシ-5'-メトキシスピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン A) 6'-hydroxy-5'-methoxyspiro [cyclopentane-1,2'-indole] -3 '(1'H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　5',6'-ジメトキシスピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン（247 mg）のジメチルスルホキシド（1.5 mL）溶液にシアン化ナトリウム（250 mg）を加え、アルゴン雰囲気下、130℃で終夜撹拌した。冷却後、反応混合物を1N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、標題化合物 (195 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 234.3 Sodium cyanide (250 mg) was added to a solution of 5 ', 6'-dimethoxyspiro [cyclopentane-1,2'-indole] -3'(1'H) -one (247 mg) in dimethyl sulfoxide (1.5 mL). In addition, the mixture was stirred at 130 ° C. overnight under an argon atmosphere. After cooling, the reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (195 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 234.3
B) 6'-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ]-5'-メトキシスピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン B) 6 '-[2- (2,3-Dihydro-1H-imidazo [1,2-a] benzoimidazol-1-yl) ethoxy] -5'-methoxyspiro [cyclopentane-1,2'-indole ] -3 '(1'H) -ON
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル（99 mg）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液にトリフェニルホスフィン（141 mg）を加え室温で10分間撹拌した。反応混合物に6'-ヒドロキシ-5'-メトキシスピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン（50 mg）、および2-(2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ベンゾイミダゾール-1-イル)エタノール（131 mg）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得た残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分からMP-carbonate resin（バイオタージ・ジャパン株式会社）によりTFAを除いた後、減圧濃縮して標題化合物 (45 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 419.3 Triphenylphosphine (141 mg) was added to a solution of di-tert-butyl azodicarboxylate (99 mg) in tetrahydrofuran (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. To the reaction mixture was added 6'-hydroxy-5'-methoxyspiro [cyclopentane-1,2'-indole] -3 '(1'H) -one (50 mg), and 2- (2,3-dihydro-1H -Imidazo [1,2-a] benzoimidazol-1-yl) ethanol (131 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The residue obtained by concentrating the reaction mixture under reduced pressure was separated by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)), and MP-carbonate resin (Biotage Japan Co., Ltd.) was obtained from the obtained fraction. After removing TFA by the company, concentration under reduced pressure gave the title compound (45 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 419.3
　実施例７と同様の方法により実施例８～１６の化合物を製造した。 The compounds of Examples 8 to 16 were produced in the same manner as in Example 7.
実施例１７
5'-メトキシ-1'-フェニル-6'-[2-(キノリン-2-イル)エトキシ]スピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン Example 17
5'-Methoxy-1'-phenyl-6 '-[2- (quinolin-2-yl) ethoxy] spiro [cyclopentane-1,2'-indole] -3'(1'H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
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A) 5',6'-ジメトキシ-1'-フェニルスピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン A) 5 ', 6'-Dimethoxy-1'-phenylspiro [cyclopentane-1,2'-indole] -3' (1'H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　5',6'-ジメトキシスピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン（270 mg）と、3-ヨードベンゼン（820 mg）、酢酸パラジウム（44 mg）、9,9-ジメチル-4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（100 mg）、およびナトリウムtert-ブトキシド（3.7 g）をトルエン（10 mL）に懸濁させ、アルゴン雰囲気下、終夜加熱還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ別した。ろ液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、さらに減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、標題化合物 (190 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 324.2 5 ', 6'-Dimethoxyspiro [cyclopentane-1,2'-indole] -3'(1'H) -one (270 mg), 3-iodobenzene (820 mg), palladium acetate (44 mg) , 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene (100 mg) and sodium tert-butoxide (3.7 g) were suspended in toluene (10 mL) and heated under reflux overnight under an argon atmosphere did. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and the insoluble material was filtered off. The filtrate was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to give the title compound (190 mg). It was.
MS (ESI +): [M + H] + 324.2
B) 6'-ヒドロキシ-5'-メトキシ-1'-フェニルスピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン B) 6'-hydroxy-5'-methoxy-1'-phenylspiro [cyclopentane-1,2'-indole] -3 '(1'H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　5',6'-ジメトキシ-1'-フェニルスピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン（180 mg）のエチレングリコール（2 mL）溶液に水酸化カリウム（180 mg）を加え130℃で終夜加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を1N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、さらに減圧濃縮して、6'-ヒドロキシ-5'-メトキシ-1'-フェニルスピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン（70 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 310.2 5 ', 6'-Dimethoxy-1'-phenylspiro [cyclopentane-1,2'-indole] -3'(1'H) -one (180 mg) in ethylene glycol (2 mL) in potassium hydroxide (180 mg) was added and the mixture was stirred with heating at 130 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and further concentrated under reduced pressure to give 6'-hydroxy-5'-methoxy-1'-phenylspiro [cyclopentane-1,2'-indole] -3 '(1'H)- On (70 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 310.2
C) 5'-メトキシ-1'-フェニル-6'-[2-(キノリン-2-イル)エトキシ]スピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン C) 5'-methoxy-1'-phenyl-6 '-[2- (quinolin-2-yl) ethoxy] spiro [cyclopentane-1,2'-indole] -3' (1'H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル（115 mg）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液にトリフェニルホスフィン（157 mg）を加え室温で10分間撹拌した。反応混合物に6'-ヒドロキシ-5'-メトキシ-1'-フェニルスピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン（70 mg）、および2-(キノリン-2-イル)エタノール（120 mg）を加え室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得た残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分からMP-carbonate resin（バイオタージ・ジャパン株式会社）によりTFAを除いた後、減圧濃縮して標題化合物 (80 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 465.3 Triphenylphosphine (157 mg) was added to a tetrahydrofuran (5 mL) solution of di-tert-butyl azodicarboxylate (115 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. To the reaction mixture was added 6'-hydroxy-5'-methoxy-1'-phenylspiro [cyclopentane-1,2'-indole] -3 '(1'H) -one (70 mg), and 2- (quinoline- 2-yl) ethanol (120 mg) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The residue obtained by concentrating the reaction mixture under reduced pressure was separated by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)), and MP-carbonate resin (Biotage Japan Co., Ltd.) was obtained from the obtained fraction. After removing TFA by the company, concentration under reduced pressure gave the title compound (80 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 465.3
実施例１８
5'-メトキシ-1'-メチル-6'-[2-(キノリン-2-イル)エトキシ]スピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン Example 18
5'-Methoxy-1'-methyl-6 '-[2- (quinolin-2-yl) ethoxy] spiro [cyclopentane-1,2'-indole] -3'(1'H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　5'-メトキシ-6'-[2-(キノリン-2-イル)エトキシ]スピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン（78 mg）をジメチルホルムアミド（3 mL）に溶解し、0℃で60% 水素化ナトリウム（12 mg）を加えた。同温度で10分間撹拌した後、ヨウ化メチル（35 mg）のジメチルホルムアミド（1 mL）溶液を滴下し、徐々に室温まで昇温させ、さらに5時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、さらに減圧濃縮して得た残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分からMP-carbonate resin（バイオタージ・ジャパン株式会社）によりTFAを除いた後、減圧濃縮して、標題化合物 (20 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 403.2 5'-Methoxy-6 '-[2- (quinolin-2-yl) ethoxy] spiro [cyclopentane-1,2'-indole] -3'(1'H) -one (78 mg) was converted to dimethylformamide (78 mg) 3 mL), and 60% sodium hydride (12 mg) was added at 0 ° C. After stirring at the same temperature for 10 minutes, a solution of methyl iodide (35 mg) in dimethylformamide (1 mL) was added dropwise, gradually warmed to room temperature, and further stirred for 5 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)). The TFA was removed from the obtained fraction by MP-carbonate resin (Biotage Japan Co., Ltd.) and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (20 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 403.2
実施例１９
1'-イソブチル-5'-メトキシ-6'-[2-(キノリン-2-イル)エトキシ]スピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン Example 19
1'-isobutyl-5'-methoxy-6 '-[2- (quinolin-2-yl) ethoxy] spiro [cyclopentane-1,2'-indole] -3'(1'H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　実施例１８と同様の方法により標題化合物を製造した。
MS (ESI+): [M+H]+ 445.3 The title compound was produced in the same manner as in Example 18.
MS (ESI +): [M + H] + 445.3
実施例２０
1'-アセチル-5'-メトキシ-6'-[2-(キノリン-2-イル)エトキシ]スピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン Example 20
1'-acetyl-5'-methoxy-6 '-[2- (quinolin-2-yl) ethoxy] spiro [cyclopentane-1,2'-indole] -3'(1'H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　5'-メトキシ-6'-[2-(キノリン-2-イル)エトキシ]スピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン（50 mg）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、トリエチルアミン（300 mg）および塩化アセチル（21 mg）を加え室温で4時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出後、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、さらに減圧濃縮して得た残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分からMP-carbonate resin（バイオタージ・ジャパン株式会社）によりTFAを除いた後、減圧濃縮して、標題化合物 (11 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 431.2 5′-Methoxy-6 ′-[2- (quinolin-2-yl) ethoxy] spiro [cyclopentane-1,2′-indole] -3 ′ (1′H) -one (50 mg) was added to tetrahydrofuran (10 mg). To the mixture was added triethylamine (300 mg) and acetyl chloride (21 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was subjected to HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)). The TFA was removed from the obtained fraction by MP-carbonate resin (Biotage Japan Co., Ltd.) and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (11 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 431.2
実施例２１
1'-[(ジメチルアミノ)アセチル]-5'-メトキシ-6'-(2-(キノリン-2-イル)エトキシ)スピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン Example 21
1 '-[(Dimethylamino) acetyl] -5'-methoxy-6'-(2- (quinolin-2-yl) ethoxy) spiro [cyclopentane-1,2'-indole] -3 '(1'H )-on
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　5'-メトキシ-6'-[2-(キノリン-2-イル)エトキシ]スピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オン（77 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、トリエチルアミン（300 mg）および塩化クロロアセチル（113 mg）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得た油状物をテトラヒドロフラン（30 mL）に溶解し、トリエチルアミン（600 mg）およびジメチルアミン塩酸塩（254 mg）を加え、50℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄、さらに有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、n-ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (43 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 474.3 5′-Methoxy-6 ′-[2- (quinolin-2-yl) ethoxy] spiro [cyclopentane-1,2′-indole] -3 ′ (1′H) -one (77 mg) in tetrahydrofuran (10 To the solution was added a solution of triethylamine (300 mg) and chloroacetyl chloride (113 mg) in tetrahydrofuran (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The oil obtained was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL), triethylamine (600 mg) and dimethylamine hydrochloride (254 mg) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C overnight. Stir. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is obtained by silica gel column chromatography (NH, n-hexane / ethyl acetate). ) To give the title compound (43 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 474.3
実施例２２
5-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(ピリジン-3-イル)-6-[2-(キノリン-2-イル)エトキシ]-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-オン Example 22
5-Methoxy-2,2-dimethyl-1- (pyridin-3-yl) -6- [2- (quinolin-2-yl) ethoxy] -1,2-dihydro-3H-indol-3-one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
A) 1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-メチルプロパン-1-オン A) 1- (3,4-Dimethoxyphenyl) -2-methylpropan-1-one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　ベラトロール（5.0 g）およびイソブチリルクロリド（4.05 g）の二硫化炭素（20 mL）溶液に室温で撹拌しながら塩化アルミニウム（3.47 ｇ）を数回に分けて加えた。室温でさらに2時間撹拌した後、反応混合物を濃硫酸（20 mL）を含む氷水（50 mL）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、標題化合物 (5.9 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 209.2 Aluminum chloride (3.47 g) was added in portions to a solution of veratrol (5.0 g) and isobutyryl chloride (4.05 g) in carbon disulfide (20 mL) at room temperature with stirring. After further stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was poured into ice water (50 mL) containing concentrated sulfuric acid (20 mL) and extracted with diethyl ether. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (5.9 g).
MS (ESI +): [M + H] + 209.2
B) 1-(4,5-ジメトキシ-2-ニトロフェニル)-2-メチルプロパン-1-オン B) 1- (4,5-Dimethoxy-2-nitrophenyl) -2-methylpropan-1-one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-メチルプロパン-1-オン（3.5 g）の酢酸（20 mL）溶液に氷冷下、濃硫酸（5.6 mL）および濃硝酸（比重1.4、13 mL）の混合液を滴下した。同温で30分間撹拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (3.1 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 254.1 To a solution of 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-methylpropan-1-one (3.5 g) in acetic acid (20 mL) under ice cooling, concentrated sulfuric acid (5.6 mL) and concentrated nitric acid (specific gravity 1.4, 13 mL) ) Was added dropwise. After stirring at the same temperature for 30 minutes, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (3.1 g).
MS (ESI +): [M + H] + 254.1
C) 5,6-ジメトキシ-2,2-ジメチル-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-オン C) 5,6-dimethoxy-2,2-dimethyl-1,2-dihydro-3H-indol-3-one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　1-(4,5-ジメトキシ-2-ニトロフェニル)-2-メチルプロパン-1-オン（2.88 g）のメタノール(100 mL) 溶液に10% パラジウム－炭素 (300 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で0.5時間撹拌後、不溶物をセライトを用いてろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を6N 塩酸（20 mL）に溶解させ0℃まで冷却後、亜硝酸ナトリウム（840 mg）の水溶液（1mL）を滴下した。同温で10分間撹拌した後、反応混合物を、0℃に冷却したアジ化ナトリウム（739 mg）および酢酸ナトリウム（15.65 g）の水溶液（30 mL）に滴下した。反応混合物にジエチルエーテルを加えて5分間激しく撹拌した後、有機層を分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を水酸化カリウム（2.5 g）のエタノール（50 mL）溶液に溶解させ、室温で3時間撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物 (2.0 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 222.2 To a solution of 1- (4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl) -2-methylpropan-1-one (2.88 g) in methanol (100 mL) was added 10% palladium-carbon (300 mg), and in a hydrogen atmosphere. After stirring at room temperature for 0.5 hour, the insoluble material was filtered off using celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 6N hydrochloric acid (20 mL), cooled to 0 ° C., and an aqueous solution (1 mL) of sodium nitrite (840 mg) was added dropwise. After stirring at the same temperature for 10 minutes, the reaction mixture was added dropwise to an aqueous solution (30 mL) of sodium azide (739 mg) and sodium acetate (15.65 g) cooled to 0 ° C. Diethyl ether was added to the reaction mixture, and the mixture was vigorously stirred for 5 minutes. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in a solution of potassium hydroxide (2.5 g) in ethanol (50 mL), stirred at room temperature for 3 hours, diluted with water, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the resulting solid was washed with diisopropyl ether to give the title compound (2.0 g).
MS (ESI +): [M + H] + 222.2
D) 5,6-ジメトキシ-2,2-ジメチル-1-(ピリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-オン D) 5,6-dimethoxy-2,2-dimethyl-1- (pyridin-3-yl) -1,2-dihydro-3H-indol-3-one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　5,6-ジメトキシ-2,2-ジメチル-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-オン（221 mg）、3-ヨードピリジン（410 mg）、酢酸パラジウム（22.4 mg）、9,9-ジメチル-4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（57.8 mg）、およびナトリウムtert-ブトキシド（1.9 g）をトルエン（10 mL）に懸濁させ、アルゴン雰囲気下で、終夜加熱還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ別した。ろ液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、さらに減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、標題化合物 (195 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 299.2 5,6-dimethoxy-2,2-dimethyl-1,2-dihydro-3H-indol-3-one (221 mg), 3-iodopyridine (410 mg), palladium acetate (22.4 mg), 9,9- Dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene (57.8 mg) and sodium tert-butoxide (1.9 g) were suspended in toluene (10 mL) and heated to reflux overnight under an argon atmosphere. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and the insoluble material was filtered off. The filtrate was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to give the title compound (195 mg). It was.
MS (ESI +): [M + H] + 299.2
E) 6-ヒドロキシ-5-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(ピリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-オン E) 6-hydroxy-5-methoxy-2,2-dimethyl-1- (pyridin-3-yl) -1,2-dihydro-3H-indol-3-one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　5,6-ジメトキシ-2,2-ジメチル-1-(ピリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-オン（290 mg）のジメチルスルホキシド（1.7 mL）溶液にシアン化ナトリウム（220 mg）を加え、アルゴン雰囲気下、130℃で終夜撹拌した。冷却後、反応混合物を1N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、標題化合物 (198 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 285.2 Cyanide into a solution of 5,6-dimethoxy-2,2-dimethyl-1- (pyridin-3-yl) -1,2-dihydro-3H-indol-3-one (290 mg) in dimethyl sulfoxide (1.7 mL) Sodium (220 mg) was added, and the mixture was stirred at 130 ° C. overnight under an argon atmosphere. After cooling, the reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to give the title compound (198 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 285.2
F) 5-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(ピリジン-3-イル)-6-[2-(キノリン-2-イル)エトキシ]-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-オン F) 5-methoxy-2,2-dimethyl-1- (pyridin-3-yl) -6- [2- (quinolin-2-yl) ethoxy] -1,2-dihydro-3H-indol-3-one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル（81 mg）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液にトリフェニルホスフィン（115 mg）を加え室温で10分間撹拌した。反応混合物に6-ヒドロキシ-5-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(ピリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-オン（50 mg）、および2-(キノリン-2-イル)エタノール（107 mg）を加え室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得た残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分からMP-carbonate resin（バイオタージ・ジャパン株式会社）によりTFAを除いた後、減圧濃縮して標題化合物 (52 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 440.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (6 H, s), 3.49 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 3.83 (3 H, s), 4.43 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 6.29 (1 H, s), 7.10 (1 H, s), 7.34 - 7.42 (2 H, m), 7.47 - 7.54 (1 H, m), 7.60 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.65 - 7.72 (1 H, m), 7.78 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.50 - 8.62 (2 H, m) Triphenylphosphine (115 mg) was added to a solution of di-tert-butyl azodicarboxylate (81 mg) in tetrahydrofuran (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. To the reaction mixture was added 6-hydroxy-5-methoxy-2,2-dimethyl-1- (pyridin-3-yl) -1,2-dihydro-3H-indol-3-one (50 mg), and 2- (quinoline) -2-yl) ethanol (107 mg) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The residue obtained by concentrating the reaction mixture under reduced pressure was separated by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)), and MP-carbonate resin (Biotage Japan Co., Ltd.) was obtained from the obtained fraction. After removing TFA by the company, concentration under reduced pressure gave the title compound (52 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 440.3
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.28 (6 H, s), 3.49 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 3.83 (3 H, s), 4.43 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 6.29 (1 H, s), 7.10 (1 H, s), 7.34-7.42 (2 H, m), 7.47-7.54 (1 H, m), 7.60 (1 H, d, J = 8.1 Hz ), 7.65-7.72 (1 H, m), 7.78 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 8.5 Hz) , 8.50-8.62 (2 H, m)
実施例２３
5-メトキシ-2,2-ジメチル-6-[3-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)プロポキシ]-1-(ピリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-オン Example 23
5-Methoxy-2,2-dimethyl-6- [3- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) propoxy] -1- (pyridin-3-yl) -1,2-dihydro-3H- Indole-3-one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　実施例２２と同様の方法により標題化合物を製造した。
MS (ESI+): [M+H]+ 457.3 The title compound was produced in the same manner as in Example 22.
MS (ESI +): [M + H] + 457.3
実施例２４
6-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ]-5-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(ピリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-オン Example 24
6- [2- (2,3-Dihydro-1H-imidazo [1,2-a] benzoimidazol-1-yl) ethoxy] -5-methoxy-2,2-dimethyl-1- (pyridin-3-yl) ) -1,2-Dihydro-3H-indol-3-one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　6-ヒドロキシ-5-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(ピリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-オン（50 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.5 mL）溶液に1-(2-ヨードエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ベンゾイミダゾール（66.1 mg）および炭酸カリウム（29.2 mg）を加えて室温で60時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、さらに減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して、標題化合物 (39 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 470.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (6 H, s), 3.84 - 3.89 (5 H, m), 4.07 - 4.15 (2 H, m), 4.19 - 4.27 (4 H, m), 6.20 (1 H, s), 6.98 - 7.14 (4 H, m), 7.38 (2 H, d, J= 6.8 Hz), 7.59 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.57 (2 H, br. s.) 6-Hydroxy-5-methoxy-2,2-dimethyl-1- (pyridin-3-yl) -1,2-dihydro-3H-indol-3-one (50 mg) of N, N-dimethylformamide (0.5 mg) 1- (2-iodoethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-a] benzimidazole (66.1 mg) and potassium carbonate (29.2 mg) were added to the solution and stirred at room temperature for 60 hours. . The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and further concentrated under reduced pressure.The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / ethyl acetate). The title compound (39 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 470.3
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.28 (6 H, s), 3.84-3.89 (5 H, m), 4.07-4.15 (2 H, m), 4.19-4.27 (4 H, m), 6.20 (1 H, s), 6.98-7.14 (4 H, m), 7.38 (2 H, d, J = 6.8 Hz), 7.59 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.57 (2 H, br. s.)
　上記の実例化合物の構造式を以下の表１－１～表１－３に示す。表中のＭＳは実測値を示す。 The structural formulas of the above example compounds are shown in Table 1-1 to Table 1-3 below. MS in the table indicates actual measurement values.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
製剤例１
（１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　１０．０ｇ
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０．０ｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　５０．０ｇ
（４）可溶性デンプン　　　　　　　　　　　　　　７．０ｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　３．０ｇ
　実施例１の化合物（１０．０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（３．０ｇ）を可溶性デンプンの水溶液（７０ｍＬ）（可溶性デンプンとして７．０ｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖（７０．０ｇ）及びコーンスターチ（５０．０ｇ）と混合する（乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプン、及びステアリン酸マグネシウムはいずれも日本薬局方適合品）。混合物を圧縮して錠剤を得る。 Formulation Example 1
(1) Compound of Example 1 10.0 g
(2) Lactose 70.0g
(3) Corn starch 50.0g
(4) 7.0g of soluble starch
(5) Magnesium stearate 3.0 g
The compound of Example 1 (10.0 g) and magnesium stearate (3.0 g) were granulated with an aqueous solution of soluble starch (70 mL) (7.0 g as soluble starch), then dried and lactose (70.0 g) And corn starch (50.0 g) (lactose, corn starch, soluble starch, and magnesium stearate are all compatible with the Japanese Pharmacopoeia). The mixture is compressed to obtain tablets.
試験例　ＰＤＥ１０Ａ酵素活性阻害試験
　ヒトＰＤＥ１０Ａ全長遺伝子をSf9もしくはCOS-7細胞に形質導入した後、その細胞を破砕し、遠心後の沈渣からヒトＰＤＥ１０Ａ酵素を得た。Sf9細胞から抽出した酵素については、ヒスタグアフィニティカラムを用いて部分的に精製した。酵素は-70℃で保存した上で使用した。
　シンチレーション近接アッセイ（Scintillation Proximity Assay：SPA）（GE Healthcare）を用いてＰＤＥ１０Ａの酵素活性を測定した。被験化合物の阻害活性を測定する為、10μLの段階希釈した被験化合物と20μLのＰＤＥ１０Ａ酵素とを室温で30分間、アッセイバッファー（50 mM HEPES-NaOH, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EGTA, 0.1 % BSA (pH 7.4)）中で反応させた。反応液中のDMSOの終濃度は1 %であった。
　化合物評価は96ウェルハーフエリアプレート（Corning）を用い、２回ずつ行った。基質[3H] cGMP（25又は50 nM；それぞれGE Healthcare又はPerkinElmer）を10μL添加し、総計40μLとすることで反応を開始させた。60分間の室温での反応の後、反応停止の為に硫酸亜鉛を含んだイットリウムSPAビーズ（6 mg/mL、20μL)を添加した。更に1時間の静置後、シンチレーションカウンター（PerkinElmer）を用いた測定を行い、阻害率を計算した。阻害率は、化合物未添加時（コントロール）の値を0％、化合物および酵素未添加時の値を100％とした。これらの結果を表２に示す。 Test Example PDE10A Enzyme Activity Inhibition Test After transducing the human PDE10A full-length gene into Sf9 or COS-7 cells, the cells were disrupted, and human PDE10A enzyme was obtained from the sediment after centrifugation. The enzyme extracted from Sf9 cells was partially purified using a Histag affinity column. The enzyme was stored at -70 ° C before use.
The enzyme activity of PDE10A was measured using Scintillation Proximity Assay (SPA) (GE Healthcare). In order to measure the inhibitory activity of the test compound, 10 μL of the serially diluted test compound and 20 μL of the PDE10A enzyme were assayed at room temperature for 30 minutes (50 mM HEPES-NaOH, 8.3 mM MgCl 2 , 1.7 mM EGTA, 0.1% BSA). (pH 7.4)). The final concentration of DMSO in the reaction solution was 1%.
Compound evaluation was performed twice using a 96-well half area plate (Corning). The reaction was started by adding 10 μL of substrate [ 3 H] cGMP (25 or 50 nM; GE Healthcare or PerkinElmer, respectively) to make a total of 40 μL. After reaction at room temperature for 60 minutes, yttrium SPA beads (6 mg / mL, 20 μL) containing zinc sulfate were added to stop the reaction. Further, after standing for 1 hour, measurement using a scintillation counter (PerkinElmer) was performed, and the inhibition rate was calculated. The inhibition rate was 0% when no compound was added (control), and 100% when no compound and enzyme were added. These results are shown in Table 2.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
試験例２　ＰＥＴ解析
　同位元素などで標識、または置換された化合物（Ｉ）のＰＥＴ解析は、高分解能で断層撮像装置（Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈ　ｓｙｓｔｅｍ （ＨＲＲＴ））を用いて行われる。線条体や全脳等に関心領域（Ｒｅｇｉｏｎｓ　ｏｆ　ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＲＯＩｓ））を設定して、磁気共鳴映像法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　Ｉｍａｇｉｎｇ（ＭＲＩ））／ＰＥＴ画像を得て、％ＳＵＶ（Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ　Ｕｐｔａｋｅ　Ｖａｌｕｅ：組織濃度×１００／（投与量／体重））等を評価する。 Test Example 2 PET Analysis PET analysis of compound (I) labeled or substituted with an isotope or the like is performed with a high resolution tomographic imaging apparatus (High Resolution Research Tomography system (HRRT)). Regions of interest (ROIs) are set in the striatum, whole brain, etc., magnetic resonance imaging (MRI) / PET images are obtained, and% SUV (Standardized Uptake Value: organization (Concentration × 100 / (dose / body weight)) and the like.
　本発明の化合物は、優れたＰＤＥ１０Ａ阻害作用を示すので、統合失調症等の疾患の臨床上有用な予防薬または治療薬を提供することができる。また、本発明の化合物は、薬効、低毒性、安定性、体内動態等の点で優れているので、医薬として有用である。 Since the compound of the present invention exhibits an excellent PDE10A inhibitory action, it can provide a clinically useful prophylactic or therapeutic agent for diseases such as schizophrenia. In addition, the compound of the present invention is useful as a pharmaceutical because it is excellent in terms of drug efficacy, low toxicity, stability, pharmacokinetics and the like.
　本出願は、日本で出願された特願２０１１－１９６５６１を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。 This application is based on Japanese Patent Application No. 2011-196561 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

Claims (13)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     
    （式中、
    Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基またはヒドロキシ基を示し；
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して置換基を示し、もしくは、Ｒ２およびＲ３が結合して、隣接する炭素原子と共にさらに置換されていてもよいＣ３－６シクロアルカンを形成してもよく；
    Ｒ４は、水素原子または置換基を示し；
    Ｌは、－Ｙ－、－Ｏ－Ｙ－、または－ＮＲ５－Ｙ－（Ｒ５は、水素原子または置換基を示し、
    Ｙは、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基を示す。）を示し；かつ、
    環Ａは、さらに置換されていてもよい複素環を示す。）
    で表される化合物またはその塩。     Formula (I):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001

    (Where
    R 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkoxy group or a hydroxy group;
    R 2 and R 3 each independently represent a substituent, or R 2 and R 3 are bonded to form a C 3-6 cycloalkane which may be further substituted with an adjacent carbon atom. Well;
    R 4 represents a hydrogen atom or a substituent;
    L represents —Y—, —O—Y—, or —NR 5 —Y— (R 5 represents a hydrogen atom or a substituent;
    Y represents an optionally substituted C 1-6 alkylene group. ); And
    Ring A represents a heterocyclic ring which may be further substituted. )
    Or a salt thereof.
  2. 　Ｒ２およびＲ３が、それぞれ、独立して、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、もしくは、Ｒ２およびＲ３が結合して、隣接する炭素原子と共に、さらに置換されていてもよいＣ３－６シクロアルカンを形成する、請求項１記載の化合物またはその塩。 R 2 and R 3 are each independently an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or R 2 and R 3 are bonded together and further substituted with adjacent carbon atoms. The compound or a salt thereof according to claim 1, which forms an optionally C 3-6 cycloalkane.
  3. 　Ｒ1がメトキシ基であり、
    　Ｒ２およびＲ３が、それぞれ、メチル基であるか、もしくは、Ｒ２およびＲ３が結合して、隣接する炭素原子と共に、シクロペンタンを形成し、
    　Ｒ４がピリジル基であり、
    　ＬがＣ２－３アルキレン基であり、かつ、
    　環Ａが置換されていてもよいＣ１－４アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゾイミダゾール、キノリンまたは２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ベンゾイミダゾールである、
    請求項１記載の化合物またはその塩。     R 1 is a methoxy group,
    R 2 and R 3 are each a methyl group, or R 2 and R 3 are combined to form a cyclopentane with adjacent carbon atoms;
    R 4 is a pyridyl group,
    L is a C 2-3 alkylene group, and
    Ring A is benzoimidazole, quinoline or 2,3-dihydroimidazo [1,2-a] benzimidazole, each optionally substituted with an optionally substituted C 1-4 alkyl group.
    The compound according to claim 1 or a salt thereof.
  4. 　5'-メトキシ-6'-[3-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)プロポキシ]-1'-(ピリジン-3-イル)スピロ[シクロペンタン-1,2'-インドール]-3'(1'H)-オンまたはその塩。 5'-Methoxy-6 '-[3- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) propoxy] -1'-(pyridin-3-yl) spiro [cyclopentane-1,2'-indole] -3 '(1'H) -one or a salt thereof.
  5. 　5-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(ピリジン-3-イル)-6-[2-(キノリン-2-イル)エトキシ]-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-オンまたはその塩。 5-methoxy-2,2-dimethyl-1- (pyridin-3-yl) -6- [2- (quinolin-2-yl) ethoxy] -1,2-dihydro-3H-indol-3-one or its salt.
  6. 　6-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ]-5-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(ピリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-オンまたはその塩。 6- [2- (2,3-Dihydro-1H-imidazo [1,2-a] benzoimidazol-1-yl) ethoxy] -5-methoxy-2,2-dimethyl-1- (pyridin-3-yl) ) -1,2-dihydro-3H-indol-3-one or a salt thereof.
  7. 　請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。 A medicament comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof.
  8. 　ホスホジエステラーゼ１０Ａ阻害薬である請求項７記載の医薬。 The medicament according to claim 7, which is a phosphodiesterase 10A inhibitor.
  9. 　統合失調症の治療または予防薬である請求項７記載の医薬。 The medicament according to claim 7, which is a therapeutic or preventive drug for schizophrenia.
  10. 　哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とするホスホジエステラーゼ１０Ａの阻害方法。 A method for inhibiting phosphodiesterase 10A, comprising administering an effective amount of the compound according to claim 1 or a salt thereof to a mammal.
  11. 　哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする統合失調症の予防・治療方法。 A method for preventing and treating schizophrenia, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to claim 1 to a mammal.
  12. 　統合失調症の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。 Use of the compound according to claim 1 or a salt thereof for producing a prophylactic / therapeutic agent for schizophrenia.
  13. 　統合失調症の予防・治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。 The compound according to claim 1 or a salt thereof for use in the prevention / treatment of schizophrenia.
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WO2003074046A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antidepressant
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CHRISTOPHER J. HELAL ET AL.: "Use of Structure-Based Design to Discover a Potent, Selective, In Vivo Active Phosphodiesterase 10A Inhibitor Lead Series for the Treatment of Schizophrenia", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 54, no. 13, June 2011 (2011-06-01), pages 4536 - 4547, XP055013436, DOI: doi:10.1021/jm2001508 *

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