WO2012168908A1 - Peptides pour leur utilisation dans le traitement du cancer - Google Patents

Peptides pour leur utilisation dans le traitement du cancer Download PDF

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Jean-Marc Berjeaud
Clémence LOISEAU
Martine TAMISIER
Adrienne MARCHAND
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Poitiers
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Poitiers
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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
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    • A61K38/164—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Definitions

  • the invention relates to peptides for their use in the treatment of cancer and in particular leukemias.
  • the first category corresponds to molecules that have cytotoxic activity and act against healthy cells as well as tumor cells (mellitine, defensins and plantaricin A, for example).
  • the peptides of the second category are characterized by a specific activity at low concentration against cancer cells without action against healthy cells.
  • the cecropins of insects and magainines of amphibians are part of this group.
  • the mode of action of most of these peptides is membranolytic. That is, the membrane of the target cells is permeabilized by the peptides, which leads to cell death. Cancer cells exhibit significant changes in their membrane composition, particularly with regard to their charge.
  • the work of the inventors has focused on a 22-amino acid peptide, the RK warnericin, secreted by Staphylococcus warneri RK (Héchard et al, 2005, Verdon et al., 2008).
  • This peptide like delta-lysines I and II of S. warneri, has a strong anti-Legionella activity, with a minimum inhibitory concentration (MIC) of about one micromolar. Its spectrum of activity is very specific to the genus Legionella and some rare Bacillus spp, but with a higher MIC. In addition, all strains of Legionella spp tested to date have been shown to be sensitive to the action of this peptide (Berjeaud and Héchard 2007). On the other hand, this peptide also has a significant hemolytic activity since a concentration of 2 ⁇ causes 10% hemolysis on human erythrocytes.
  • this peptide did not exert permeabilization effect on monocluated cells isolated from blood of healthy donors, but that significant permeabilization was observed, at the same doses, on isolated malignant T cells. leukemia patients.
  • the object of the invention is therefore to provide such peptides for use in the treatment of cancers.
  • the peptides for such use are chosen from the group comprising warnericin or a derivative of warnericin, the structure of which corresponds to the sequence SEQ ID No. 1
  • XI represents F or V
  • X2 represents F or I
  • X3 represents F or V
  • X4 is G or D Preferred peptides respond to SEQ sequences. ID Nos. 2 to 7 below (their designations indicating the modification of amino acid (s) and its position relative to warnericin is indicated in parentheses: SEQ ID NO: 2: MQFITDLIKKAVDFFKGLFGNK (Warn)
  • SEQ ID NO: 3 MQFITDLIKKAVDFFKGLVGNK (Warn 19V)
  • SEQ ID NO: 4 MQFITDLIKKAVDFFKGLFDNK (Warn 20D)
  • SEQ ID NO: 5 MQFITDLIKKAVDVFKGLFGNK (Warn 14V)
  • SEQ ID NO: 7 MQFITDLIKKAVDVIKGLFGNK (Warnl4V 151)
  • the invention also relates to peptides derived from PSMa (Phenol Soluble Modulin), peptide produced by S. epidermidis (Mehlin et al. 1999), of sequence SEQ. ID N ° 8
  • X5 is D or G
  • X6 represents V or F
  • .X7 represents G or K
  • SEQ ID NO: 10 MADVIAKIVEIVKKUDQFTQK (PSM 14K)
  • SEQ ID NO: 12 MAGVIAKIVEIVKGUDQFTQK (PSM 3G)
  • peptides include inverted warnericin
  • SEQ ID NO: 14 MNGFLGKFFDVAKKILDTIFQK (Warn inv)
  • these peptides have in common the property of being able to selectively permeabilize the cell membranes of cancer cells, leading to their death.
  • compositions for use in the treatment of cancer, comprise a therapeutically effective amount of at least one peptide as defined above, in association with a pharmaceutically inert carrier.
  • compositions contain, where appropriate, the active ingredients of other drugs of interest,
  • Packaging for sale, in particular labeling and instructions for use, as well as packaging are developed according to the intended therapeutic application.
  • compositions of the invention for use for the treatment of cancer are administrable in various forms, especially by injection.
  • the forms of administration comprise injectable solutions intravenous, subcutaneous or intramuscular, developed from sterile or sterilizable solutions. It can also be suspensions or emulsions.
  • injectable forms contain, per unit dose, from 1 to 50 mg of active ingredient, preferably from 10 to 30 mg.
  • the dosage usable in humans will be chosen taking into account in particular the patient's condition and age. Doses of 10 to 50 mg / day are generally appropriate for the treatment of cancer.
  • the above peptides are advantageously obtained by synthesis using standard techniques. Alternatively, they may result from the expression of corresponding nucleotide sequences inserted into appropriate expression vectors, including plasmids. In particular, the sequence SEQ. ID N ° 15.
  • FIGS. 1 to 3 represent, respectively,
  • FIG. 1 1, the% of mononuclluous cells permeabilized by warnericin RK, FIG. 2, the% of Jurkat line cells permeabilized by warnericin RK, and FIG. 3, the% of cells of lines K562 and KG1 permeabilized by warnericin. RK.
  • Jurkat line cells The Jurkat line (ATCC) cells are T lymphoblastic leukemia cells.
  • RPMI medium Roswell Park Memorial Institute 1640, supplemented with 10% fetal calf serum for 4 to 5 days at 37 ° C. under 5% of C0 2 .
  • MNC Human mononuclear cells
  • the cells were washed with phosphate buffered saline (PBS) and then centrifuged again under the same conditions. The concentration of the cells was then reduced to 10 6 cells / ml using a trypan blue count and acetic blue in addition for the mononuclear cells.
  • PBS phosphate buffered saline
  • the peptides tested at the final concentrations of: 0, 1, 3, 6, 12.5 and 25 ⁇ g / ml were added to the cell suspension (1 ml final volume). The suspensions were incubated for 45 minutes at 37 ° C. under 5% CO 2 before analysis in flow cytometry.
  • IP is a red fluorescence fluorochrome (635 nm), which intercalates between the bases of the DNA molecules. The fluorophore penetrates only the cells whose membrane is damaged. Thus labeled cells (IP +) are considered permeabilized and unmarked cells (IP-) are considered to have an intact membrane.
  • the fluorochrome concentration 500 ⁇ g / ml, is added at a height of 5 ⁇ for 1 ml of suspension.
  • the cells are analyzed using a FACSCantoTM II cytometer (BD Biosciences). A total of 100000 events (cells) are measured for each sample and the acquisition is done using BD FACSDiVa 6 software.
  • RK warnericin was tested against human mononuclear cells, including T cells, prepared from the blood of two healthy donors. For this, suspensions containing 10E6 cells per ml were incubated for 45 minutes at 37 ° C with increasing concentrations of peptide in Phosphate Buffer Saline (PBS) buffer. The supersions were then analyzed by flow cytometry after staining with propidium iodide (PI). I P is a fluorophore intercalating DNA that can enter the cells only if they have their plasma membrane damaged so they have been permeabilized.
  • Figure 1 shows the results obtained by giving the percentage of permeabilized cells, therefore marked at ⁇ ⁇ , as a function of the concentration of RK warnerin. It thus appears that the CM N have not been permeabilized by the peptide since the percentage permeabilization remains less than 2% irrespective of the concentration of peptide used (FIG. 1).
  • lymphoblastic cells of the Jurkat line are malignant T cells isolated from a leukemic patient.
  • the results are shown in Figure 2. It appears here that the RK warnericin causes the permeabilization of these cells at a concentration of 6 ⁇ g / ml. In addition, at 25 ⁇ g / ml, all of the treated cells appear labeled at ⁇ .
  • KG1 line which corresponds to: acute myeloid leukemia cells (AML); K562 corresponds to chronic myeloid leukemia cells (LMC).
  • AML acute myeloid leukemia cells
  • LMC chronic myeloid leukemia cells
  • the 100% value corresponds to the mortality obtained with 10% Triton X100 SEQ ID No. 2 MQFITDLIKK AVDFFKGLFG NK: 95.9 ⁇ 0.7
  • the peptides SEQ ID No. 4 and SEQ ID No. 5 are of particular interest because of their high anti-cancer activity (87.7% and 60.5% respectively) and their lower hemolytic activity than that of warnericin RK). by a factor of 3 to 4.
  • warnericin RK acts on cancer cells (Jurkat) by permeabilizing their membrane and thus ultimately by "killing” them while at the same doses the peptide is without action on healthy cells.

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Abstract

Abrégé L'invention se rapporte à des peptides pour une utilisation pour le traitement de cancer, caractérisés en ce qu'ils sont choisis dans le groupe comprenant la warnéricine ou un dérivé de warnéricine, dont la structure répond à la séquence SEQ ID N° MQFITDLIKKAVDX1X2KGLX3X4NK dans laquelle. X1 représente F ou V10. X2 représente F ou I. X3 représente F ou V. X4 représente G ou D 1 (pas de figure)

Description

Peptides pour leur utilisation dans le traitement du cancer
L'invention se rapporte à des peptides pour leur utilisation dans le traitement du cancer et en particulier des leucémies.
Au cours des vingt dernières années plusieurs peptides antimicrobiens ont été décrits pour posséder une activité anticancéreuse (pour revues voir (Hoskin and Ramamoorthy 2008; Schweizer 2009)).
Ces activités ont été essentiellement décrites pour des peptides produits par des organismes supérieurs (insectes, batraciens, mammifères) et dans un cas au moins, la plantaricine A, par une bactérie (Sand et al. 2007).
Deux catégories sont à distinguer parmi ces peptides anticancéreux. La première catégorie correspond aux molécules qui ont une activité cytotoxique et agissent contre les cellules saines autant que sur les cellules tumorales (mellitine, défensines et plantaricine A par exemple). Les peptides de la seconde catégorie se caractérisent par une activité spécifique, à faible concentration, contre les cellules cancéreuses sans action contre les cellules saines. Les cécropines d'insectes et magainines de batraciens font partie de ce groupe. Le mode d'action de la plupart de ces peptides est membranolytique. C'est-à-dire que la membrane des cellules cibles est perméabilisée par les peptides, qui conduit à la mort cellulaire. Les cellules cancéreuses présentent des modifications importantes de leur composition membranaire en particulier concernant leur charge. En effet, une augmentation du contenu en phosphatidyl-sérine de ces cellules a été montrée (Utsugi et al. 1991; Dobrzynska et al. 2005). Cette modification implique une augmentation de la charge négative de surface de la membrane et donc facilite l'adsorption des peptides, cationiques pour la plupart, sur celle-ci.
Les travaux des inventeurs ont porté sur un peptide de 22 acides aminés, la warnéricine RK, sécrété par Staphylococcus warneri RK (Héchard et al. 2005; Verdon et al. 2008). Ce peptide, comme les delta-lysines I et II de S. warneri, présente une forte activité ant -Legionella, avec une concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'ordre du micromolaire. Son spectre d'activité est très spécifique du genre Legionella et de quelques rares Bacillus spp, mais avec une CMI plus élevée. De plus, toutes les souches de Legionella spp testées à ce jour se sont avérées sensibles à l'action de ce peptide (Berjeaud and Héchard 2007). D'autre part ce peptide présente également une activité hémolytique importante puisqu'une concentration de 2 μΜ entraîne 10% d'hémolyse sur érythrocytes humains.
De manière surprenante, il est apparu que ce peptide n'exerçait pas d effet de perméabilisation sur des cellules monocluées isolées à partir de sang de donneurs sains, mais qu'une perméabilisation importante était observée, aux mêmes doses, sur des lymphocytes T malins isolés de patients leucémiques.
Des peptides naturels ou synthétiques, de structure primaire proche de celle de la warnéricine RK, se sont également révélé de grand intérêt.
L'invention a donc pour but de fournir de tels peptides pour une utilisation pour le traitement de cancers.
Elle vise également à fournir une méthode de traitement d'un patient atteint d'un cancer à l'aide desdits peptides.
Conformément à l'invention, les peptides pour une telle utilisation sont choisis dans le groupe comprenant la warnéricine ou un dérivé de warnéricine, dont la structure répond à la séquence SEQ ID N°l
MQFITDLIKKAVDX1X2KGLX3X4NK
dans laquelle
. XI représente F ou V
. X2 représente F ou I
. X3 représente F ou V
. X4 représente G ou D Des peptides préférés répondent aux séquences SEQ. ID N°2 à 7 ci-dessous (leurs désignations donnant la modification d'acide(s) aminé(s) et sa position par rapport à la warnéricine est indiquée entre parenthèses: SEQ ID N°2 : MQFITDLIKKAVDFFKGLFGNK (Warn)
SEQ IDN°3 : MQFITDLIKKAVDFFKGLVGNK (Warn 19V)
SEQ ID N°4: MQFITDLIKKAVDFFKGLFDNK (Warn 20D)
SEQ ID N°5: MQFITDLIKKAVDVFKGLFGNK (Warn 14V)
SEQID N°6: MQFITDLIKKAVDFIKGLFGNK (Warn 151)
SEQ ID N°7: MQFITDLIKKAVDVIKGLFGNK (Warnl4V 151)
L'invention vise également des peptides dérivant de la PSMa (Phénol Soluble Modulin), peptide produit par S. epidermidis (Mehlin et al.1999), de séquence SEQ. ID N°8
SEQ. ID N°8 : MADVIAKIVEIVKGUDQFTQK
et répondant à la structure de séquence SEQ ID N°9 suivante
SEQ ID N°9 : MAX5X6IAKIVEIVKX7LIDQFTQK
. X5 représente D ou G
. X6 représente V ou F
.X7 représente G ou K
Ces peptides répondent aux séquences SEQ ID N°10-13
SEQIDN°10: MADVIAKIVEIVKKUDQFTQK (PSM 14K)
SEQID N°11: MADFIAKIVEIVKKUDQFTQK (PSM 4F)
SEQ ID N°12: MAGVIAKIVEIVKGUDQFTQK (PSM 3G)
SEQID N°13: MAGVIAKIVEIVKKLIDQFTQK (PSM 3G 14K)
D'autres peptides comprennent la warnericine inversée
SEQ ID N°14: MNGFLGKFFDVAKKILDTIFQK (Warn inv)
Comme illustré par les exemples, ces peptides présentent en commun la propriété de pouvoir perméabiliser sélectivement les membranes cellulaires de cellules cancéreuses, conduisant à leur mort.
L'invention vise donc la mise à profit de ces propriétés pour l'élaboration de compositions pharmaceutiques. Ces compositions, pour utilisation pour le traitement du cancer, comprennent une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un peptide tel que défini ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement inerte.
Ces compositions renferment le cas échéant des principes actifs d'autres médicaments d'intérêt,
Les conditionnements en vue de la vente, en particulier l'étiquetage et les notices d'emploi, ainsi que l'emballage sont élaborés en fonction de l'application thérapeutique prévue.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention pour l'utilisation pour le traitement de cancer sont administrables sous différentes formes, plus spécialement par voie injectable. Les formes d'administration comprennent des solutions injectables par voie intra-veineuse, sous-cutanée ou intra-musculaire, élaborées à partir de solutions stériles ou stérilisables. Il peut s'agir également de suspensions ou d'émulsions.
Ces formes injectables renferment par unité de prise de 1 à 50mg de principe actif, de préférence de 10 à 30 mg.
La posologie utilisable chez l'homme sera choisie en tenant compte notamment de l'état du patient et de son âge. Des doses de 10 à 50 mg/jour sont généralement appropriées pour le traitement de cancer.
Les peptides ci-dessus sont avantageusement obtenus par voie de synthèse en opérant selon les techniques classiques. En variante, ils peuvent résulter de l'expression de séquences nucléotidiques correspondantes insérées dans des vecteurs d'expression appropriés, notamment des plasmides. On citera notamment la séquence SEQ. ID N°15.
SEQ. IDN°15: atgcaattta tcacagatct tatcaaaaaa gcagtagatt tcttcaaagg tttatttggt aacaaataa L'invention vise donc également ces vecteurs en tant que nouveaux produits.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention sont donnés dans les exemples qui suivent dans lesquels il est fait référence aux Figures 1 à 3, qui représentent, respectivement,
la Figure 1, le % de cellules mononucluées perméabilisées par la warnéricine RK, la Figure 2, le % de cellules de lignée Jurkat perméabilisées par la warnéricine RK, et la Figure 3, le % de cellules des lignées K562 et KG1 perméabilisées par la warnéricine RK.
Matériels et méthodes
1. Cellules de la lignée Jurkat Les cellules de la lignée Jurkat (ATCC) sont des cellules leucémiques lymphoblastique T.
Elles sont cultivées en milieu RPMI (Roswell Park Mémorial institute) 1640, complémenté en sérum de veau fœtal à 10% pendant 4 à 5 jours à 37°C sous 5% de C02.
2. Cellules mononuclées humaines
Les cellules mononuclées humaines (CMN) ont été récupérées à partir de sang frais, de donneurs sains volontaires, dilué au demi avec du milieu RPMI 1640 complémenté en sérum de veau fœtal à 10%. Deux volumes de ce sang dilué ont été déposés sur un volume de Ficoll avant d'être centrifugés à 1200 g pendant 20 minutes à 4°C sans frein.
L'anneau blanchâtre produit par le gradient de ficoll et correspondant aux cellules mononuclées humaines a été récupéré dans du RPMI 1640 complémenté en sérum de veau fœtal à 10%. Trois séries de lavages et centrifugations permettent d'éliminer les autres cellules. Un comptage est effectué au bleu acétique afin d'énumérer les CMN seulement et un comptage au bleu trypan (0,2%) pour dénombrer les cellules totales mortes et vivantes. Ces deux comptages permettent également de vérifier que l'échantillon n'est pas contaminé par les globules rouges. 3. Test d'activité des peptides
Après centrifugation à 20°C pendant 10 minutes à 400 g, les cellules ont été lavées avec du Phosphate Buffer Saline (PBS)puis centrifugées à nouveau dans les mêmes conditions. La concentration des cellules a alors été ramenée à 106cellules/ml à l'aide d'un comptage au bleu de trypan et au bleu acétique en supplément pour les cellules mononuclées.
Les peptides testés aux concentrations finales de : 0, 1, 3, 6, 12,5 et 25 μg/ml ont été ajoutés à la suspension cellulaire (1 ml volume final). Les suspensions ont été incubées pendant 45 minutes à 37°C sous 5% de C02 avant analyse en cytométrie de flux.
4. Cytométrie en flux Pour chaque type cellulaire les cellules incubées avec les peptides ont été analysées par cytométrie de flux après marquage avec l'Iodure de Propidium (IP). L'IP est un fluorochrome de fluorescence rouge (635 nm), qui s'intercale entre les bases des molécules d'ADN. Le fluorophore ne pénètre que dans les cellules dont la membrane est endommagée. Ainsi les cellules marquées (IP+) sont considérées comme perméabilisées et les cellules non marquées (IP-) sont considérées comme ayant une membrane intègre. Le fluorochrome de concentration 500μg/ml, est ajouté à hauteur de 5μΙ pour 1ml de suspension. Les cellules sont analysées à l'aide d'un cytomètre FACSCantoTM II (BD Biosciences). Un total de 100000 événements (cellules) est mesuré pour chaque échantillon et l'acquisition se fait en utilisant le logiciel BD FACSDiVa 6.
Résultats
L'activité de la warnéricine RK a été testée vis-à-vis de cellules mononucléées humaines, dont des lymphocytes T, préparées à partir de sang de deux donneurs sains. Pour cela, des suspensions contenant 10E6 cellules par ml ont été incubées pendant 45 minutes à 37°C avec des concentrations croissantes de peptide dans un tampon Phosphate Buffer Saline (PBS). Les supensions ont ensuite été analysées en cytométrie de flux après marquage avec de l'iodure de propidium (I P). L'I P est un fluorophore intercalant de l'ADN qui ne peut pénétrer dans les cellules que si celles-ci ont leur membrane plasmique endommagée donc ont été perméabilisées. La figure 1 présente les résultats obtenus en donnant le pourcentage de cellules perméabilisées, donc marquées à ΓΙ Ρ, en fonction de la concentration en warnéricine RK. I l apparaît ainsi que les CM N n'ont pas été perméabilisées par le peptide puisque le pourcentage de perméabilisation reste inférieur à 2% quelle que soit la concentration de peptide utilisée (Fig 1).
Les mêmes expériences ont été menées sur des cellules lymphoblastiques de la lignée Jurkat. Il s'agit de lymphocytes T malins isolés d'un patient leucémique. Les résultats sont présentés sur la figure 2. II apparaît ici que la warnéricine RK entraîne la perméabilisation de ces cellules dès la concentration de 6 μg/ml. De plus à 25 μg/ml la totalité des cellules traitées apparaissent marquées à ΙΊΡ.
Les mêmes essais ont été réalisés sur deux autres lignées leucémiques : lignée KG1 qui correspond à des: cellules leucémiques aiguës myéloïdes (LAM); lignée K562 corresponda nt à des cellules leucémiques myéloïdes chroniques (LMC). Les résultats de perméabilisation sont présentés sur la figure 3.
Pour les trois types cellulaires on observe une perméabilisation révélée par l'internalisation d'iodure de propidium. Cette perméabilisation a été corrélée à la mort cellulaire par comptage des cellules au microscope optique a près marquage au Bleu Trypan. De plus il apparaît a lors que le nombre tota l de cellules entières diminue avec la dose de peptide alors qu'appa raissent des débris cellulaires, ce qui semble indiquer une lyse totale des cellules soumises à l'action de la warnéricine RK. Autres résultats concernant les activités anticancéreuses de peptides analogues à la warnéricine RK Les activités anticancéreuses des peptides de séquences SEQ ID N°2,4 et 5 ont été testées contre des cellules Jurkat et exprimées en % de mortalité induite par le peptide à 25μg/mL.
La valeur 100% correspond à la mortalité obtenue avec 10% de Triton X100 SEQ ID N°2 MQFITDLIKK AVDFFKGLFG NK: 95,9 ± 0,7
SEQ ID N°4 MQFITDLIKK AVDFFKGLFD NK: 87,7 + 2,7
SEQ ID N° 5 MQFITDLIKK AVDVFKGLFG NK: 60,5 + 10,5
Les activités hémolytiques des peptides testés contre des érythrocytes humains exprimées en concentration (μΜ) nécessaire pour induire 10% d'hémolyse sont rapportées ci-après.
Peptide SEQ ID N°2 2,78
Peptide SEQ ID N°4 9,09
Peptide SE4Q ID N° 5 11,1
Les peptides SEQ ID N°4 et SEQ ID N°5 présentent un intérêt particulier du fait de leur forte activité anticancéreuse (87,7% et 60,5% respectivement) et de leur activité hémolytique plus faible que celle de la warnéricine RK) d'un facteur 3 à 4. Conclusion
Les résultats de ces études montrent que la warnéricine RK agit sur les cellules cancéreuses (Jurkat) en perméabilisant leur membrane et donc à terme en les « tuant » alors qu' aux mêmes doses le peptide est sans action sur des cellules saines.
Il est à noter que la PSMa, pour laquelle une activité anti-Legionella a été mise en évidence, n'a pas d'action contre les cellules humaines testées. Références bibliographiques
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Claims

REVENDICATIONS
1 - Peptides pour une utilisation pour le traitement de cancer, caractérisés en ce qu'ils sont choisis dans le groupe comprenant la warnéricine ou un dérivé de warnéricine, dont la structure répond à la séquence SEQ ID N°l
MQFITDLIKKAVDX1X2KGLX3X4NK
dans laquelle
. XI représente F ou V
. X2 représente F ou I
. X3 représente F ou V
. X4 représente G ou D
2 - Peptides selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent aux séquences
SEQ. ID N°2 :MQFITDLIKKAVDFFKGLFGNK
SEQ IDN°3 : MQFITDLIKKAVDFFKGLVGNK
SEQ ID N°4: MQFITDLIKKAVDFFKGLFDNK
SEQ ID N°5: MQFITDLIKKAVDVFKGLFGNK
SEQ ID N°6: MQFITDLIKKAVDFIKGLFGNK
SEQ ID N°7: MQFITDLIKKAVDVIKGLFGNK
-3 - Compositions pharmaceutiques pour utilisation pour le traitement du cancer, caractérisées en ce qu'elles comprennent une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un peptide selon la revendication 1 ou 2, en association avec un véhicule pharmaceutiquement inerte.
- 4 - Compositions selon la revendication 3, caractérisées en ce qu'elles renferment en outre des principes actifs d'autres médicaments. 5 - Compositions pharmaceutiques selon la revendication 3 ou 4, pour l'utilisation pour le traitement de cancer, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous des formes appropriées pour une administration par voie injectable. 6 - Compositions pharmaceutiques selon la revendication 5, pour l'utilisation pour le traitement de leucémies.
7 - Compositions pharmaceutiques selon la revendication 5 ou 6, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous formes de solutions injectables par voie intra-veineuse, sous-cutanée ou intra-musculaire, élaborées à partir de solutions stériles ou stérilisables, ou encore de suspensions ou d'émulsions.
8 - Composition selon la revendication 7, caractérisées en ce qu'elles renferment par unité de prise de 1 à 50 mg de principe actif, de préférence de 10 à 30 mg.
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