WO2012140300A1 - Compounds and compositions for treating multiple myeloma - Google Patents

Compounds and compositions for treating multiple myeloma Download PDF

Info

Publication number
WO2012140300A1
WO2012140300A1 PCT/ES2012/070240 ES2012070240W WO2012140300A1 WO 2012140300 A1 WO2012140300 A1 WO 2012140300A1 ES 2012070240 W ES2012070240 W ES 2012070240W WO 2012140300 A1 WO2012140300 A1 WO 2012140300A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
inhibitor
compound
gastric
cpt
group
Prior art date
Application number
PCT/ES2012/070240
Other languages
Spanish (es)
French (fr)
Inventor
Germán Manuel PERDOMO HERNÁNDEZ
Irene CÓZAR CASTELLANO
José Manuel TIRADO VÉLEZ
Original Assignee
Servicio Andaluz De Salud
Fundación Para La Gestión De La Investigación Biomédica De Cádiz
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ES201130569A external-priority patent/ES2390306B1/en
Priority claimed from ES201130570A external-priority patent/ES2390303B1/en
Application filed by Servicio Andaluz De Salud, Fundación Para La Gestión De La Investigación Biomédica De Cádiz filed Critical Servicio Andaluz De Salud
Publication of WO2012140300A1 publication Critical patent/WO2012140300A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/336—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having three-membered rings, e.g. oxirane, fumagillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/10—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having one or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/12—Beta-lactones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

The invention relates to compounds that are inhibitors of the enzyme carnitine palmitoyltransferase I (CPT I), to compounds that are inhibitors of gastric and/or pancreatic lipase, to the therapeutic uses of same, and to compositions and low-density lipoproteins (LDLs) comprising at least one compound that is an inhibitor of the enzyme carnitine palmitoyltransferase I (CPT I), at least one gastric lipase inhibitor or at least one inhibitor of the proteasome 26S. The invention also relates to the use of said compositions and LDLs in the treatment of a pathology that presents uncontrolled proliferation of plasma cells, and more specifically, in the treatment of multiple myeloma.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO DE  COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF
MIELOMA MÚLTIPLE  MULTIPLE MYELOMA
CAMPO DE LA INVENCIÓN FIELD OF THE INVENTION
La presente invención se relaciona con compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil trasferasa I (CPT I), compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática y su uso terapéutico. Más concretamente, los autores de la invención han empleado etomoxir, de manera aislada, en combinación con bortezomib, en combinación con orlistat y opcionalmente formulado en forma de combinación con lipoproteínas de baja densidad (LDL), en el tratamiento de una patología que cursa con proliferación incontrolada de células plasmáticas, y más concretamente, en el tratamiento de mieloma múltiple.  The present invention relates to carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compounds, gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds and their therapeutic use. More specifically, the authors of the invention have used etomoxir, in isolation, in combination with bortezomib, in combination with orlistat and optionally formulated in combination with low density lipoproteins (LDL), in the treatment of a pathology with uncontrolled proliferation of plasma cells, and more specifically, in the treatment of multiple myeloma.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN BACKGROUND OF THE INVENTION
Las células plasmáticas son productoras de anticuerpos, los cuales constituyen moléculas de gran importancia en la respuesta inmune. Cada célula plasmática responde específicamente a un antígeno produciendo un anticuerpo específico frente a dicho antígeno. Cuando se produce un cáncer que afecta a las células plasmáticas, éstas se generan en gran cantidad y se denominan células de mieloma. Estas células de mieloma se depositan en la médula ósea y en el hueso. En ocasiones las células de mieloma se acumulan en un único hueso formando una masa de células que se denomina plasmacitoma. En muchos casos, sin embargo, las células de mieloma se acumulan en varios huesos formando tumores y dando lugar a lo que se conoce como mieloma múltiple (MM).  Plasma cells are producing antibodies, which constitute molecules of great importance in the immune response. Each plasma cell responds specifically to an antigen by producing a specific antibody against said antigen. When a cancer that affects plasma cells occurs, they are generated in large numbers and are called myeloma cells. These myeloma cells are deposited in the bone marrow and bone. Sometimes myeloma cells accumulate in a single bone forming a mass of cells called plasmacytoma. In many cases, however, myeloma cells accumulate in several bones forming tumors and giving rise to what is known as multiple myeloma (MM).
El MM es un cáncer incurable y relativamente poco común, que representa el MM is an incurable and relatively rare cancer, which represents the
10-15% de todos los cánceres hematológicos (Mahindra A et al 2010 Blood Rev 24(1):S5-11). Aunque desconocemos la etiología del mismo, el MM se caracteriza por una proliferación incontrolada de las células plasmáticas en la médula ósea. 10-15% of all hematological cancers (Mahindra A et al 2010 Blood Rev 24 (1): S5-11). Although we do not know its etiology, MM is characterized by an uncontrolled proliferation of plasma cells in the bone marrow.
Debido a que como consecuencia del MM se produce un número anormalmente elevado de células plasmáticas idénticas, se produce también una cantidad elevada del anticuerpo determinado producido por dichas células. Como consecuencia del tumor y de los productos que a partir de él se originan, se producen alteraciones en diferentes órganos y síntomas que incluyen dolor óseo, fractura ósea, fallo renal, susceptibilidad a infecciones, anemia, hipercalcemia, y en ocasiones alteraciones en la coagulación, síntomas neurológicos y manifestaciones vasculares como hiperviscosidad. Because as a consequence of MM an abnormally high number of identical plasma cells is produced, a high amount of the determined antibody produced by said cells is also produced. As a consequence of the tumor and the products that originate from it, alterations occur in different organs and symptoms that include bone pain, bone fracture, renal failure, susceptibility to infections, anemia, hypercalcemia, and sometimes coagulation abnormalities, neurological symptoms and vascular manifestations such as hyperviscosity.
El diagnóstico temprano del MM es difícil, porque con frecuencia es asintomático hasta que llega a una etapa avanzada. De igual forma, no podemos prevenir el MM, porque no hay factores de riesgo conocidos evitables.  Early diagnosis of MM is difficult, because it is often asymptomatic until it reaches an advanced stage. Similarly, we cannot prevent MM, because there are no avoidable known risk factors.
El MM es la segunda enfermedad hematológica diagnosticada más frecuente en el mundo occidental, y supone la 14a causa de muerte provocada por cáncer cuando se considera todos los tipos de tumores. Desafortunadamente, el MM es considerado aún una enfermedad incurable. La supervivencia media de los pacientes con MM se mantiene en una media 3-4 años a pesar de los esfuerzos llevados a cabo en las tres últimas décadas para mejorar la actividad citotóxica de las terapias basadas en quimioterapia para el tratamiento del MM. MM is the second most common in the Western world diagnosed hematologic disease, and involves 14 because of death caused by cancer when considering all types of tumors. Unfortunately, MM is still considered an incurable disease. The average survival of patients with MM is maintained for an average of 3-4 years despite the efforts made in the last three decades to improve the cytotoxic activity of chemotherapy-based therapies for the treatment of MM.
El tratamiento actual del MM incluye la radioterapia, cirugía y quimioterapia (Kumar A et al 2011 Acta Haematol 125(l-2):8-22). Entre los agentes empleados en el tratamiento del MM, se tienen los siguientes: dexametasona, melfalano, doxorubicina, lenalidomida, prednisona, carmustina, etopósido, cisplatina, vincristina, ciclofosfamida, talidomida y bortezomib.  Current treatment of MM includes radiotherapy, surgery and chemotherapy (Kumar A et al 2011 Acta Haematol 125 (l-2): 8-22). Among the agents used in the treatment of MM, there are the following: dexamethasone, melphalan, doxorubicin, lenalidomide, prednisone, carmustine, etoposide, cisplatin, vincristine, cyclophosphamide, thalidomide and bortezomib.
El bortezomib (Velcade®) es un medicamento reciente que se emplea en el tratamiento del MM en aquellos pacientes que no son candidatos para trasplante de médula ósea o que no respondan a otros tratamientos como la talidomida o la lenalidomida. Su mecanismo de acción es por medio de un efecto citotóxico, ya que actúa sobre la célula tumoral por inhibición reversible y selectiva del proteasoma, interfiriendo con la maquinaria celular encargada de controlar la división celular.  Bortezomib (Velcade®) is a recent medication used in the treatment of MM in those patients who are not candidates for bone marrow transplantation or who do not respond to other treatments such as thalidomide or lenalidomide. Its mechanism of action is through a cytotoxic effect, since it acts on the tumor cell by reversible and selective inhibition of the proteasome, interfering with the cellular machinery responsible for controlling cell division.
Con los tratamientos disponibles hasta la fecha para el tratamiento del MM, la supervivencia a cinco años para el MM es aún baja (35%), especialmente si se compara con otros tipos de cáncer como por ejemplo el cáncer de mama (88%). Por esta razón, hay una necesidad en el estado de la técnica de encontrar nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento y cura del MM y por tanto es necesario a la vista del estado de la técnica proporcionar compuestos alternativos para el tratamiento del mieloma múltiple que presenten una mayor eficacia y/o una menor toxicidad/con mayor especificidad que los disponibles hasta la fecha. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN With the treatments available to date for the treatment of MM, the five-year survival for MM is still low (35%), especially when compared to other types of cancer such as breast cancer (88%). For this reason, there is a need in the state of the art to find new therapeutic targets for the treatment and cure of MM and therefore it is necessary in view of the state of the art to provide alternative compounds for the treatment of multiple myeloma presenting a greater efficacy and / or less toxicity / with greater specificity than those available to date. SUMMARY OF THE INVENTION
En un aspecto, la invención se relaciona con el uso de un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una patología que cursa con proliferación incontrolada de células plasmáticas en la médula ósea.  In one aspect, the invention relates to the use of an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compounds for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of a proliferating pathology. uncontrolled plasma cells in the bone marrow.
En otro aspecto, la invención se relaciona con el uso de un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de lipasa gástrica y/o pancreática para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una patología que cursa con proliferación incontrolada de células plasmáticas en la médula ósea.  In another aspect, the invention relates to the use of an inhibitor compound or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of a pathology that occurs with uncontrolled cell proliferation. Bone marrow plasma.
En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor del proteasoma 26S.  In another aspect, the invention relates to a composition comprising at least one carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor and at least one 26S proteasome inhibitor.
En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición que comprende al menos un inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática y al menos un inhibidor del proteasoma 26 S.  In another aspect, the invention relates to a composition comprising at least one gastric and / or pancreatic lipase inhibitor and at least one 26 S proteasome inhibitor.
En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática.  In another aspect, the invention relates to a composition comprising at least one carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor and at least one gastric and / or pancreatic lipase inhibitor.
En otro aspecto, la invención se relaciona con una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I).  In another aspect, the invention relates to a low density lipoprotein (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compounds.
En otro aspecto, la invención se relación con una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de lipasa gástrica y/o intestinal.  In another aspect, the invention relates to a low density lipoprotein (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of gastric and / or intestinal lipase inhibitor compounds.
En otro aspecto, la invención se relaciona con una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S.  In another aspect, the invention relates to a low density lipoprotein (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase enzyme (CPT I) inhibitor compounds and an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds.
En otro aspecto, la invención se relaciona con una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de lipasa gástrica y/o intestinal y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S. In another aspect, the invention relates to a low density lipoprotein (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of compounds. Gastric and / or intestinal lipase inhibitors and an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds.
En otro aspecto, la invención se relaciona con una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática.  In another aspect, the invention relates to a low density lipoprotein (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase enzyme (CPT I) inhibitor compounds and an inhibitor compound or combination of gastric lipase inhibitor compounds and / or pancreatic.
En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor del proteasoma 26S, una composición que comprende al menos un inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática y al menos un inhibidor del proteasoma 26S, una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática, una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I), una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de lipasa gástrica y/o intestinal, una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S, una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de lipasa gástrica y/o intestinal y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S y con una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática, todos ellos para su uso en medicina.  In another aspect, the invention relates to a composition comprising at least one carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor and at least one 26S proteasome inhibitor, a composition comprising at least one gastric lipase inhibitor and / or pancreatic and at least one 26S proteasome inhibitor, a composition comprising at least one carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor and at least one gastric and / or pancreatic lipase inhibitor, a low density lipoprotein (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compounds, a low density lipoprotein (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of gastric and / or intestinal lipase inhibitor compounds, a lipoprotein of low density (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase enzyme (CPT I) inhibitor compounds and an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds, a low density lipoprotein (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of gastric and / or intestinal lipase inhibitor compounds and an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds and with a low density lipoprotein (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase enzyme (CPT I) inhibitor compounds and an inhibitor compound or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds, all for Its use in medicine.
En un último aspecto, la invención se relaciona con el uso de una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor del proteasoma 26S, una composición que comprende al menos un inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática y al menos un inhibidor del proteasoma 26S, una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática, una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I), una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de lipasa gástrica y/o intestinal, una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S, una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de lipasa gástrica y/o intestinal y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S y con una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática, todos ellos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una patología que cursa con una proliferación incontrolada de células plasmáticas en la médula ósea. In a final aspect, the invention relates to the use of a composition comprising at least one carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor and at least one 26S proteasome inhibitor, a composition comprising at least one lipase inhibitor gastric and / or pancreatic and at least one 26S proteasome inhibitor, a composition comprising at least one carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor and at least one gastric lipase inhibitor and / or pancreatic, a low density lipoprotein (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compounds, a low density lipoprotein (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of inhibitor compounds Gastric and / or intestinal lipase, a low density lipoprotein (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase enzyme (CPT I) inhibitor compounds and an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds, a lipoprotein of low density (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of gastric and / or intestinal lipase inhibitor compounds and an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds and with a low density lipoprotein (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transfe enzyme inhibitor compounds rasa (CPT I) and an inhibitor compound or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds, all of them for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of a pathology that occurs with an uncontrolled proliferation of plasma cells in the bone marrow.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
La Figura 1 describe que el etomoxir inhibe la oxidación de ácidos grasos en las células de MM. (A) Tasas de oxidación de ácidos grasos en las líneas celulares. *p<0,05 vs RPMI y U266; #p<0,05 NCI vs RPMI. (B) Inhibición de la oxidación de ácidos grasos en RPMI-8226, NCI-H929 y U-266B1 mediada por 50 μΜ de etomoxir durante 18 horas. N=4-6. Figure 1 describes that ethomoxir inhibits the oxidation of fatty acids in MM cells. (A) Fatty acid oxidation rates in cell lines. * p <0.05 vs RPMI and U266; # p <0.05 NCI vs RPMI. (B) Inhibition of fatty acid oxidation in RPMI-8226, NCI-H929 and U-266B1 mediated by 50 μΜ of ethomoxir for 18 hours. N = 4-6.
La Figura 2 describe que el etomoxir y el orlistat disminuyen de forma dosis dependiente la viabilidad de las células de MM.. Las células de mieloma fueron preincubadas en presencia de etomoxir u orlistat a las dosis señaladas durante 18 y 24 horas respectivamente. Seguidamente se determinó la viabilidad celular. Dosis dependencia del etomoxir en las RPMI-8226 (A), U-266B1 (B) y NCI-H929 (C). Dosis dependencia del orlistat en las RPMI-8226 (D) U-266B 1 (E) y NCI-H929 (F).*/ 0,05 vs. Control por ANO VA. N=4-6  Figure 2 describes that etomoxir and orlistat dose dependently decrease the viability of MM cells. Myeloma cells were pre-incubated in the presence of ethomoxir or orlistat at the indicated doses for 18 and 24 hours respectively. Then the cell viability was determined. Dose dependence on ethomoxir in RPMI-8226 (A), U-266B1 (B) and NCI-H929 (C). Dose dependence of orlistat in RPMI-8226 (D) U-266B 1 (E) and NCI-H929 (F). * / 0.05 vs. Control by ANO VA. N = 4-6
La Figura 3 muestra que el etomoxir y el orlistat impiden la progresión del ciclo celular de las células de MM. Las células fueron preincubadas con etomoxir u orlistat a las dosis indicadas. Seguidamente se analizó el porcentaje de células en cada fase del ciclo celular empleando la tinción de Yoduro de Propidio. (A) Fases del ciclo celular en la línea celular U-266B1 tratadas con Etx 50 μΜ durante 18 horas (B) Fases del ciclo celular en la línea celular U-266B1 tratadas con Orí 20 μΜ durante 24 horas. *p<0,05 vs. Control por ANO VA. N=4-6 Figure 3 shows that etomoxir and orlistat prevent the cell cycle progression of MM cells. The cells were preincubated with ethomoxir or orlistat at the indicated doses. Next, the percentage of cells in each phase of the cell cycle using propidium iodide staining. (A) Phases of the cell cycle in the U-266B1 cell line treated with 50 μΜ Etx for 18 hours (B) Phases of the cell cycle in the U-266B1 cell line treated with 20 μΜ Orí for 24 hours. * p <0.05 vs. Control by ANO VA. N = 4-6
La Figura 4 describe que el etomoxir y el orlistat no estimulan la apoptosis de las células de MM. Las células fueron preincubadas con etomoxir u orlistat a las dosis indicadas. Seguidamente se analizó el porcentaje de células caspasa-3 -activa mediante citometría de flujo. (A) Porcentaje de células caspasa-3 -activa en células U-266B1 control y tratadas con Etx 50 μΜ durante 18 horas. (B) Porcentaje de células caspasa-3- activa en células U-266B1 control y tratadas con Orí 20 μΜ durante 24 horas. N=5 en triplicado.  Figure 4 describes that etomoxir and orlistat do not stimulate the apoptosis of MM cells. The cells were preincubated with ethomoxir or orlistat at the indicated doses. Next, the percentage of caspase-3-active cells was analyzed by flow cytometry. (A) Percentage of caspase-3-active cells in control U-266B1 cells and treated with 50 μΜ Etx for 18 hours. (B) Percentage of active caspase-3- cells in control U-266B1 cells and treated with 20 μΜ Orí for 24 hours. N = 5 in triplicate.
La Figura 5 muestra que el etomoxir y el orlistat disminuyen la proliferación de las células de MM. Las células fueron preincubadas con etomoxir u orlistat a las dosis indicadas. Seguidamente se cuantificó la tasa de incorporación de timidina tritiada. (A) Incorporación de timidina tritiada en células U-266B1 control y tratadas con Etx 50 μΜ durante 18 horas. (B) Incorporación de timidina tritiada en células U-266B1 control y tratadas con Orí 20 μΜ durante 24 horas. N=5-6 en triplicado. .*/><0,05 vs. Control por t-Student.  Figure 5 shows that etomoxir and orlistat decrease the proliferation of MM cells. The cells were preincubated with ethomoxir or orlistat at the indicated doses. Next, the rate of incorporation of tritiated thymidine was quantified. (A) Incorporation of tritiated thymidine into control U-266B1 cells and treated with 50 μΜ Etx for 18 hours. (B) Incorporation of tritiated thymidine into control U-266B1 cells and treated with Orí 20 μí for 24 hours. N = 5-6 in triplicate. . * /> <0.05 vs. Control by t-Student.
La Figura 6 muestra que el etomoxir y el orlistat disminuyen la proliferación de las células de cultivos primarios de pacientes con mieloma múltiple. A partir de aspirados de médula ósea de pacientes con mieloma múltiple se aislaron las células de mieloma que fueron preincubadas con etomoxir u orlistat a las dosis indicadas. Seguidamente se cuantificó la tasa de incorporación de timidina tritiada. (A) Incorporación de timidina tritiada en cultivos primarios de células humanas de mieloma control y tratadas con Etx 50 μΜ durante 8 horas. (B) Incorporación de timidina tritiada en cultivos primarios de células humanas de mieloma control y tratadas con Orí 20 μΜ durante 8 horas. N=2 en triplicado.  Figure 6 shows that etomoxir and orlistat decrease the proliferation of the cells of primary cultures of patients with multiple myeloma. From my bone marrow aspirates of patients with multiple myeloma, myeloma cells that were pre-incubated with ethomoxir or orlistat were isolated at the indicated doses. Next, the rate of incorporation of tritiated thymidine was quantified. (A) Incorporation of tritiated thymidine in primary cultures of human control myeloma cells and treated with 50 μΜ Etx for 8 hours. (B) Incorporation of tritiated thymidine in primary cultures of human control myeloma cells and treated with 20 μΜ Orí for 8 hours. N = 2 in triplicate.
La Figura 7 describe que el etomoxir potencia el efecto citotóxico del bortezomib en las células de mieloma múltiple. Efecto del etomoxir sobre la viabilidad de las células de mieloma en combinación con el bortezomib. Las células de mieloma fueron preincubadas en presencia de etomoxir, bortezomib ó bortezomib + etomoxir a las dosis señaladas durante 18 horas. Seguidamente se determinó la viabilidad celular. (A) RPMI-8226, (B) U-266B1, (C) NCI-H929.*/ 0,05 vs Control por ANO VA; #p<0,05 vs. Btz ó Etx por ANO VA. Figure 7 describes that ethomoxir potentiates the cytotoxic effect of bortezomib on multiple myeloma cells. Effect of etomoxir on the viability of myeloma cells in combination with bortezomib. Myeloma cells were pre-incubated in the presence of etomoxir, bortezomib or bortezomib + etomoxir at the indicated doses for 18 hours. Then the cell viability was determined. (A) RPMI-8226, (B) U-266B1, (C) NCI-H929. * / 0.05 vs Control by ANO VA; # p <0.05 vs. Btz or Etx for ANO VA.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Los autores de la presente invención han identificado que compuestos capaces de inhibir la oxidación de ácidos grasos mediada por el enzima carnitina palmitoil trasferasa I (CPT I), y compuestos capaces de inhibir la hidrólisis de ácidos grasos mediada por lipasa gástrica y/o pancreática, son capaces de reducir significativamente la viabilidad de células de mieloma. Así, tal y como se demuestra en el ejemplo de la presente invención, la inhibición farmacológica de la oxidación de ácidos grasos mediada por etomoxir, así como la inhibición farmacológica de la hidrólisis de los ácidos grasos mediada por orlistat, impide la progresión del ciclo celular y disminuye la proliferación de las células de mieloma múltiple. Asimismo, los autores de la presente invención han puesto de manifiesto que los inhibidores de la oxidación de los ácidos grasos y los inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática potencian el efecto citotóxico del bortezomib sobre las células de MM. The authors of the present invention have identified that compounds capable of inhibiting fatty acid oxidation mediated by the enzyme carnitine palmitoyl transferase I (CPT I), and compounds capable of inhibiting the hydrolysis of fatty acids mediated by gastric and / or pancreatic lipase, They are able to significantly reduce the viability of myeloma cells. Thus, as demonstrated in the example of the present invention, pharmacological inhibition of fatty acid oxidation mediated by ethomoxir, as well as pharmacological inhibition of hydrolysis of fatty acids mediated by orlistat, prevents cell cycle progression and decreases the proliferation of multiple myeloma cells. Likewise, the authors of the present invention have shown that fatty acid oxidation inhibitors and gastric and / or pancreatic lipase inhibitors enhance the cytotoxic effect of bortezomib on MM cells.
Uso terapéutico de un compuesto inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) Therapeutic use of a carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compound
En un primer aspecto, la invención se relaciona con el uso de un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una patología que cursa con proliferación incontrolada de células plasmáticas en la médula ósea.  In a first aspect, the invention relates to the use of an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compounds for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of a pathology that involves uncontrolled proliferation of plasma cells in the bone marrow.
Alternativamente, la invención se relaciona con un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) para su uso en el tratamiento y/o prevención de una patología que cursa con proliferación incontrolada de células plasmáticas en la médula ósea.  Alternatively, the invention relates to an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compounds for use in the treatment and / or prevention of a pathology that occurs with uncontrolled proliferation of plasma cells in the bone marrow .
Alternativamente, la invención se relaciona con un método de tratamiento para el tratamiento y/o prevención de una patología que cursa con proliferación incontrolada de células plasmáticas en la médula ósea que comprende la administración de un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I). Alternatively, the invention relates to a method of treatment for the treatment and / or prevention of a pathology that occurs with uncontrolled proliferation of plasma cells in the bone marrow comprising the administration of a inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compounds.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "carnitina palmitoil transferasa I (CPT I)" se refiere a un enzima mitocondrial (EC 2.3.1.21), también llamada carnitina aciltransferasa I o CAT1, que presenta diferentes isoformas en los diferentes tejidos en los que se expresa en humanos. La proteína CPT I media el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de la membrana, uniéndolos a moléculas de carnitina. El gen que codifica la CPT I está conservado en chimpancé, perro, vaca, ratón, rata, pollo, pez cebra, mosca de la fruta, mosquito y C. elegans.  As used in the present invention, the term "carnitine palmitoyl transferase I (CPT I)" refers to a mitochondrial enzyme (EC 2.3.1.21), also called carnitine acyltransferase I or CAT1, which has different isoforms in different tissues in which it is expressed in humans. CPT I protein mediates the transport of long chain fatty acids across the membrane, binding them to carnitine molecules. The gene coding for CPT I is conserved in chimpanzee, dog, cow, mouse, rat, chicken, zebrafish, fruit fly, mosquito and C. elegans.
Asimismo, la invención contempla el uso de inhibidores de variantes funcionalmente equivalentes de dicha enzima. Por "variante funcionalmente equivalente" se entiende todos aquellos polipéptidos derivados de la secuencia de CPT I mediante modificación, inserción y/o deleción de uno o más aminoácidos, siempre y cuando se mantenga sustancialmente la función del enzima CPT I. En concreto, la variante funcionalmente equivalente de CPT I conserva al menos la función relacionada con el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de la membrana interna de la mitocondria, dependiente de carnitina (McGarry & Brown. Eur J Biochem. 1997; 244(1): 1-14).  Also, the invention contemplates the use of inhibitors of functionally equivalent variants of said enzyme. By "functionally equivalent variant" is meant all those polypeptides derived from the sequence of CPT I by modification, insertion and / or deletion of one or more amino acids, provided that the function of the enzyme CPT I is substantially maintained. Specifically, the variant Functionally equivalent of CPT I retains at least the function related to the transport of long-chain fatty acids through the internal membrane of the carnitine-dependent mitochondria (McGarry & Brown. Eur J Biochem. 1997; 244 (1): 1 -14).
Variantes funcionalmente equivalentes de CPT I incluyen aquellas que muestran al menos un 25%, al menos 40%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, al menos 90%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98% o al menos 99%) de identidad de secuencia con respecto a las secuencias de CPT I indicadas anteriormente. El grado de identidad entre dos secuencias de aminoácidos puede determinarse por métodos convencionales, por ejemplo, mediante algoritmos estándar de alineamiento de secuencias conocidos en el estado de la técnica, tales como, por ejemplo BLAST (Altschul S.F. et al. Basic local alignment search tool. J Mol Biol. 1990; 215(3):403-10). El experto en la materia entenderá que las secuencias de aminoácidos a las que se hace referencia en esta descripción pueden estar modificadas químicamente, por ejemplo, mediante modificaciones químicas que son fisiológicamente relevantes, tales como, fosforilaciones, acetilaciones, etc.  Functionally equivalent variants of CPT I include those that show at least 25%, at least 40%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, at least 95%, at least 96% , at least 97%, at least 98% or at least 99%) of sequence identity with respect to the CPT I sequences indicated above. The degree of identity between two amino acid sequences can be determined by conventional methods, for example, by standard sequence alignment algorithms known in the state of the art, such as, for example, BLAST (Altschul SF et al. Basic local alignment search tool J Mol Biol. 1990; 215 (3): 403-10). The person skilled in the art will understand that the amino acid sequences referred to in this description can be chemically modified, for example, by chemical modifications that are physiologically relevant, such as phosphorylations, acetylations, etc.
El término "inhibidor de CPT I" o "combinación de compuestos inhibidores de CPT I", según se usa en la presente invención, se refiere a cualquier compuesto/s que se une específicamente a CPT I (o a la variante funcionalmente equivalente de la misma) y que al unirse es capaz de causar una disminución de la actividad de dicha enzima o bien de disminuir los niveles de ARNm o de proteína CPT I. The term "CPT I inhibitor" or "combination of CPT I inhibitor compounds", as used in the present invention, refers to any compound / s that are specifically binds to CPT I (or the functionally equivalent variant thereof) and which, when bound, is capable of causing a decrease in the activity of said enzyme or decreasing levels of mRNA or CPT I protein.
El experto en la materia apreciará que es posible usar inhibidores de CPT I específicos para proteínas de distintas especies, dependiendo de la especie en la que se desee inhibir CPT I. Así, la invención contempla inhibidores de la proteína CPT I de origen humano, tal como se define en la base de datos NCBI con número de acceso, para la isoforma de hígado M_001876, de músculo M_152245 y de cerebro M_152359 (versión del 31 de marzo de 2011). Sin embargo, el experto apreciará que es posible utilizar homólogos de otras especies de mamíferos, entre las que se incluyen, sin limitar, CPT I de la rata común (Rattus norvegicus) correspondiente a la proteína descrita en NCBI con número de acceso NP_037332.1 (versión 31 de marzo de 2011), CPT I de perro (Canis lupus familiaris) correspondiente a la proteína descrita en la base de datos NCBI con número de acceso AF482992.1 (versión 31 de marzo de 2011), así como aves, cerdos, gatos, equinos, conejos, ratones, especie bovina y similares, así como de otros animales, tal como peces u otros animales de interés.  The person skilled in the art will appreciate that it is possible to use specific CPT I inhibitors for proteins of different species, depending on the species in which it is desired to inhibit CPT I. Thus, the invention contemplates inhibitors of CPT I protein of human origin, such as defined in the NCBI database with access number, for liver isoform M_001876, muscle M_152245 and brain M_152359 (March 31, 2011 version). However, the expert will appreciate that it is possible to use homologues of other mammalian species, including, without limitation, CPT I of the common rat (Rattus norvegicus) corresponding to the protein described in NCBI with accession number NP_037332.1 (version March 31, 2011), CPT I of dog (Canis lupus familiaris) corresponding to the protein described in the NCBI database with accession number AF482992.1 (version March 31, 2011), as well as poultry, pigs , cats, horses, rabbits, mice, bovine species and the like, as well as other animals, such as fish or other animals of interest.
Métodos adecuados para la determinación de aquellos compuestos que son inhibidores de CPT I comprenden tanto los métodos basados en la determinación de los niveles de CPT I o de ARNm que codifica CPT I, como aquellos basados en la capacidad de los inhibidores de reducir la capacidad enzimática de CPT I.  Suitable methods for the determination of those compounds that are CPT I inhibitors comprise both the methods based on the determination of the levels of CPT I or mRNA encoding CPT I, and those based on the ability of the inhibitors to reduce the enzymatic capacity of CPT I.
Métodos adecuados para determinar la capacidad del compuesto de inhibir la actividad de CPT I, incluyen, aunque sin limitarse, el método descrito en la Figura 1 de la presente invención, en el que se determina la tasa de oxidación de ácidos grasos mediante el empleo de radioisótopos siguiendo el protocolo descrito por Perdomo y cois. (Brown NF et al, 2007, Metabolism 56(11): 1500-1507, Sipula IJ et al, 2006, Metabolism 55(12): 1637-1644). En concreto, para determinar la capacidad de un compuesto para inhibir la actividad del enzima CPT I se cuantifica palmitato marcado con tritio en función del tiempo y el número de células. Otros métodos para determinar la capacidad de un compuesto para inhibir la actividad de CPT I como medida de la tasa de oxidación de ácidos grasos incluyen, sin limitarse, el descrito por Giordano A et al 2005 Cell Death Differ. 12:65-77, el descrito por Sebastián D et al 2009 J Lipid Res. 50: 1789-1799, etc. Un compuesto de la invención se considera que inhibe la actividad de CPT I si inhibe su función, es decir si la actividad de CPT I está disminuida en al menos un 15%, al menos un 20%, al menos un 30%, al menos un 40%, al menos un 50%, al menos un 60%), al menos un 70%, al menos un 80%, al menos un 90%, o un 100%, con respecto al control al que no se ha añadido el compuesto inhibidor. Suitable methods for determining the ability of the compound to inhibit CPT I activity, include, but are not limited to, the method described in Figure 1 of the present invention, in which the oxidation rate of fatty acids is determined by the use of radioisotopes following the protocol described by Perdomo and cois. (Brown NF et al, 2007, Metabolism 56 (11): 1500-1507, Sipula IJ et al, 2006, Metabolism 55 (12): 1637-1644). Specifically, to determine the ability of a compound to inhibit the activity of the CPT I enzyme, tritium-labeled palmitate is quantified as a function of time and the number of cells. Other methods for determining the ability of a compound to inhibit CPT I activity as a measure of the oxidation rate of fatty acids include, without limitation, that described by Giordano A et al 2005 Cell Death Differ. 12: 65-77, the one described by Sebastián D et al 2009 J Lipid Res. 50: 1789-1799, etc. A compound of the invention is considered to inhibit the activity of CPT I if it inhibits its function, ie if the activity of CPT I is decreased by at least 15%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%), at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%, with respect to the control to which it has not been added the inhibitor compound.
El término "tratamiento", según se usa en el contexto de esta memoria significa administración de un compuesto según la invención para aliviar o eliminar la patología mencionada anteriormente o reducir o eliminar uno o más síntomas asociados a dicha patología. El término "tratamiento" también abarca aliviar o eliminar las secuelas fisiológicas de la enfermedad.  The term "treatment" as used in the context of this specification means administration of a compound according to the invention to alleviate or eliminate the pathology mentioned above or reduce or eliminate one or more symptoms associated with said pathology. The term "treatment" also includes alleviating or eliminating the physiological sequelae of the disease.
El término "prevención", tal como se usa en la presente invención, se refiere a la capacidad de un compuesto de la invención de prevenir, minimizar o dificultar la aparición o el desarrollo de una enfermedad o estado antes de su aparición.  The term "prevention", as used in the present invention, refers to the ability of a compound of the invention to prevent, minimize or hinder the onset or development of a disease or condition before its onset.
Tal como se usa en la presente invención, una patología que cursa con proliferación incontrolada de células plasmáticas en la médula ósea se refiere a una patología en la que las células plasmáticas de la médula ósea se reproducen sin control. Ejemplos ilustrativos de patologías que cursan con proliferación incontrolada de células plasmáticas en la médula ósea incluyen, aunque no se limitan a, gammapatía monoclonal de importancia no determinada (MGUS), mieloma múltiple quiescente (SMM), macroglobulinemia de Waldenstróm, amiloidosis primaria, gammapatías monoclonales, síndrome de Poems y mieloma múltiple.  As used in the present invention, a pathology with uncontrolled proliferation of plasma cells in the bone marrow refers to a pathology in which the plasma cells of the bone marrow reproduce uncontrollably. Illustrative examples of pathologies that occur with uncontrolled proliferation of plasma cells in the bone marrow include, but are not limited to, monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), multiple quiescent myeloma (SMM), Waldenstrom macroglobulinemia, primary amyloidosis, monoclonal gammopathies , Poems syndrome and multiple myeloma.
En una realización preferida, la patología que cursa con proliferación incontrolada de células plasmáticas en la médula ósea es un mieloma múltiple.  In a preferred embodiment, the pathology that occurs with uncontrolled proliferation of plasma cells in the bone marrow is a multiple myeloma.
Tal como se utiliza en la presente invención, el mieloma múltiple puede encontrarse en cualquiera de las diferentes etapas de la enfermedad, desde la etapa I hasta la etapa III. Preferentemente, el inhibidor es adecuado para su uso en el tratamiento de MM en cualquiera de las etapas I, II y III.  As used in the present invention, multiple myeloma can be found in any of the different stages of the disease, from stage I to stage III. Preferably, the inhibitor is suitable for use in the treatment of MM in any of stages I, II and III.
En una realización particular, el compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) incluyen, aunque no se limitan, un compuesto que se selecciona del grupo consistente en:  In a particular embodiment, the inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compounds includes, but is not limited to, a compound that is selected from the group consisting of:
i) un compuesto según la fórmula: CO— O— R3 en donde i) a compound according to the formula: CO— O— R3 where
Ri y R2 independientemente se seleccionan del grupo formado por: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo nitro y un grupo trifluorometilo; Ri and R 2 independently are selected from the group consisting of: a hydrogen atom, a halogen atom, C1-C4 alkyl group, a C1-C4, a nitro group and a trifluoromethyl group;
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; R3 is a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group;
Y es el grupo -0-(CH2)m, en donde -m es 0 o un número entero entre l y 4; Y is the group -0- (CH 2 ) m , where -m is 0 or an integer between l and 4;
y n es un número entero entre 2 y 8,  and n is an integer between 2 and 8,
o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto,  or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,
ii) un RNAip específico para CPT I, ii) a specific RNAip for CPT I,
iii) un oligonucleótido antisentido específico para CPT I, iii) an antisense oligonucleotide specific for CPT I,
iv) una ribozima específica para CPT I y, iv) a ribozyme specific for CPT I and,
v) un anticuerpo inhibidor de CPT I. mpuesto según la fórmula v) a CPT I inhibitor antibody according to the formula
El compuesto según la fórmula:  The compound according to the formula:
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001
en donde  where
Ri y R2 independientemente se seleccionan del grupo formado por: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo nitro y un grupo trifluorometilo; Ri and R 2 independently are selected from the group consisting of: a hydrogen atom, a halogen atom, C1-C4 alkyl group, a C1-C4, a nitro group and a trifluoromethyl group;
R3 es un átomo de Hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; Y es el grupo -0-(CH2)m, en donde -m es 0 o un número entero entre l y 4; R 3 is a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group; Y is the group -0- (CH 2 ) m , where -m is 0 or an integer between l and 4;
y n es un número entero entre 2 y 8,  and n is an integer between 2 and 8,
o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.  or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound.
Los sustituyentes Ri y R2 del anillo fenilo están preferiblemente en las posiciones meta- o para- con respecto al ácido oxirancarboxílico oxialquileno. Ri and R 2 substituents of the phenyl ring are preferably in positions meta or para to the oxyalkylene oxirancarboxílico acid.
En una realización particular, el compuesto es un compuesto de fórmula  In a particular embodiment, the compound is a compound of formula
Figure imgf000013_0001
en donde:
Figure imgf000013_0001
where:
Ri y R2 están en posición meta o para; Ri and R2 are in meta or para position;
Ri es un Hidrógeno, un átomo de Cloro, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo nitro o un grupo trifluorometilo;  Ri is a Hydrogen, a Chlorine atom, a methyl group, a methoxy group, a nitro group or a trifluoromethyl group;
R2 es un Hidrógeno o un átomo de Cloro; R 2 is a Hydrogen or Chlorine atom;
R3 es un átomo de Hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C4; y R 3 is a hydrogen atom or a Ci-C 4 alkyl group; Y
Y es el grupo -0-(CH2)m, en donde -m es 0 ó 1 y n es un número entero entre 3 y 7, en donde la suma de m y n es un número entero entre 3 y 7. Y is the group -0- (CH 2 ) m , where -m is 0 or 1 and n is an integer between 3 and 7, where the sum of myn is an integer between 3 and 7.
En una realización particular, el compuesto es un compuesto de fórmula In a particular embodiment, the compound is a compound of formula
Figure imgf000013_0002
en donde:
Figure imgf000013_0002
where:
Ri y R2 están en posición meta o para; Ri and R2 are in meta or para position;
Ri es un Hidrógeno, un átomo de Cloro o un grupo trifluorometilo;  Ri is a Hydrogen, a Chlorine atom or a trifluoromethyl group;
R2 es un Hidrógeno; R 2 is a Hydrogen;
R3 es un átomo de Hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo; R 3 is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group;
Y es el grupo -O-, y n es un número entero entre 4 y 6. El término "halógeno" se refiere a un sustituyente de cloro, bromo, flúor o yodo.And it is the group -O-, and n is an integer between 4 and 6. The term "halogen" refers to a substituent of chlorine, bromine, fluorine or iodine.
El término "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación y contiene de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo Ci-C6), preferiblemente de 1 a 4 (alquilo C1-C4) y la cual está enlazada al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. Ejemplos ilustrativos de grupos alquilo incluyen, sin limitar, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, etc. The term "alkyl" refers to a linear or branched hydrocarbon chain consisting of carbon and hydrogen atoms, which does not contain any unsaturation and contains 1 to 6 carbon atoms (Ci-C 6 alkyl), preferably 1 to 4 (C1-C4 alkyl) and which is linked to the rest of the molecule through a single bond. Illustrative examples of alkyl groups include, without limitation, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, etc.
El término "alcoxilo o grupo alcoxi" se refiere a un radical de fórmula -OR' en la que R' es un radical alquilo tal como se definió anteriormente, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, etc. Preferiblemente, el grupo alcoxi contiene de 1 a 6 átomos de carbono y más preferiblemente, entre 1 y 4 carbonos.  The term "alkoxy or alkoxy group" refers to a radical of the formula -OR 'in which R' is an alkyl radical as defined above, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, etc. Preferably, the alkoxy group contains 1 to 6 carbon atoms and more preferably, between 1 and 4 carbons.
En una realización preferida, el compuesto es un compuesto seleccionado del grupo: ester del ácido 2-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-oxiran-2-carboxílico, ester del ácido 2-(4-(3-clorofenoxi)-butil)-oxiran-2-carboxílico, 2-(4-(3-trifluorometilfenoxi)-butil)- oxiran-2-carboxílico, ester del ácido 2-(5-(4-clorofenoxi)-pentil)-oxiran-2- carboxílico, ester del ácido 2-(6-(3,4-diclorofenoxi)-hexil)-oxirane-2- carboxílico, 2-(6-(4- fluorofenoxi)-hexil)-oxiran-2- carboxílico y 2-(6-fenoxihexil)-oxiran-2- carboxílico.  In a preferred embodiment, the compound is a compound selected from the group: 2- (6- (4-chlorophenoxy) -hexyl) -oxyran-2-carboxylic acid ester, 2- (4- (3-chlorophenoxy) acid ester -butyl) -oxyran-2-carboxylic acid, 2- (4- (3-trifluoromethylphenoxy) -butyl) -oxyran-2-carboxylic acid ester 2- (5- (4-chlorophenoxy) -pentyl) -oxyran-2 - carboxylic acid, 2- (6- (3,4-dichlorophenoxy) -hexyl) -oxirane-2-carboxylic acid ester, 2- (6- (4- fluorophenoxy) -hexyl) -oxyran-2- carboxylic acid and 2- (6-phenoxyhexyl) -oxyran-2-carboxylic.
En una realización aún más preferida, el compuesto es el ester del ácido 2-[6-(4- clorofenoxi)hexil]-oxiran-2-carboxílico o etomoxir, según la fórmula:  In an even more preferred embodiment, the compound is the ester of 2- [6- (4- chlorophenoxy) hexyl] -oxyran-2-carboxylic acid or ethomoxir, according to the formula:
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001
Tal como se entiende en la presente invención, puede haber un cierto grado de sustitución en los radicales definidos anteriormente. Por tanto, puede haber sustitución en cualquiera de los grupos de la presente invención. Los grupos anteriores pueden estar sustituidos en una o más posiciones disponibles con uno o más sustituy entes. Dichos sustituyentes incluyen, por ejemplo y en un sentido no limitativo, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclilo, heteroarilo, halógeno, -CN, N02, CF3, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(0)Re, -C(0)ORf, -C(0)N(Rg)(Rh), -OC(0)Ri; en los que Ra, Rb, Rc, ¾ Re, Rf, Rg, Rh y Ri se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo y trifluorometilo. As understood in the present invention, there may be a certain degree of substitution in the radicals defined above. Therefore, there may be substitution in any of the groups of the present invention. The above groups may be substituted in one or more positions available with one or more substitutes. Such substituents include, for example and in a nonlimiting sense, Ci- 6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, halogen, -CN, N0 2, CF 3, -N (R a) (Rb) , -ORc, -SRd, -C (0) Re, -C (0) OR f , -C (0) N (R g ) (R h ), -OC (0) R i; in which R a , R b , R c , ¾ Re, Rf, Rg, Rh and Ri are independently selected from hydrogen, Ci-C 6 alkyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl and trifluoromethyl.
El término "sales o solvatos farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal, éster, solvato farmacéuticamente aceptables, o cualquier otro compuesto que, en su administración, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto tal y como los descritos en el presente documento. No obstante, se observará que las sales farmacéuticamente inaceptables también caen dentro del alcance de la invención, ya que éstas pueden ser útiles para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales, prodrogas y derivados puede ser llevada a cabo mediante métodos conocidos en el estado de la técnica.  The term "pharmaceutically acceptable salts or solvates" refers to any pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, or any other compound that, in its administration, is capable of providing (directly or indirectly) a compound such as those described herein. document. However, it will be noted that pharmaceutically unacceptable salts also fall within the scope of the invention, since these may be useful for the preparation of pharmaceutically acceptable salts. The preparation of salts, prodrugs and derivatives can be carried out by methods known in the state of the art.
Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos proporcionados en el presente documento son sintetizadas a partir del compuesto de la invención, mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales son preparadas, por ejemplo, reaccionando las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos. En general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de las sales de adición ácidas incluyen sales de adición de ácidos minerales tales como, por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluensulfonato. Ejemplos de sales de adición alcalinas incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y sales alcalinas orgánicas tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N,N- dialquilenetanolamina, glucamina y sales aminoácidas básicas.  For example, pharmaceutically acceptable salts of the compounds provided herein are synthesized from the compound of the invention, by conventional chemical methods. In general, such salts are prepared, for example, by reacting the free acidic or basic forms of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or in an organic solvent or in a mixture of both. In general, non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile are preferred. Examples of acid addition salts include addition salts of mineral acids such as, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, and organic acid addition salts such as, for example, acetate, maleate, fumarate , citrate, oxalate, succinate, tartrate, malate, mandelate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate. Examples of alkaline addition salts include inorganic salts such as, for example, sodium, potassium, calcium, ammonium, magnesium, aluminum and lithium, and organic alkaline salts such as, for example, ethylenediamine, ethanolamine, N, N-dialkylene ethalamine, glucamine and basic amino acid salts.
Derivados o prodrogas especialmente preferidos son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de la invención cuando estos compuestos son administrados al sujeto (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más rápidamente a la sangre) o que mejoran el suministro del compuesto a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) respecto al compuesto inicial.  Especially preferred derivatives or prodrugs are those that increase the bioavailability of the compounds of the invention when these compounds are administered to the subject (for example, allowing an orally administered compound to be absorbed more rapidly into the blood) or that improve the supply of the compound to a biological compartment (for example, the brain or lymphatic system) with respect to the initial compound.
Los compuestos de la invención pueden estar en una forma cristalina como compuestos libres o solvatos y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica. Solvatos adecuados son los solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización particular el solvato es un hidrato. The compounds of the invention may be in a crystalline form as free compounds or solvates and it is intended that both forms are within the scope of the present invention. Solvation methods are generally known in the art. Suitable solvates are pharmaceutically acceptable solvates. In a particular embodiment the solvate is a hydrate.
Los compuestos de la invención o sus sales o solvatos están preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable o en forma substancialmente pura. Como forma farmacéuticamente aceptable se entiende, ínter alia, que tienen un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza, excluyendo aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y excipientes, y sin incluir ningún material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el compuesto de la invención están preferiblemente por encima del 50%, más preferiblemente por encima del 70%), y aún más preferiblemente por encima del 90%. En una realización preferida está por encima del 95% del compuesto de la invención, o de sus sales, solvatos o prodrogas.  The compounds of the invention or their salts or solvates are preferably in pharmaceutically acceptable form or in substantially pure form. As a pharmaceutically acceptable form it is understood, inter alia, that they have a pharmaceutically acceptable level of purity, excluding normal pharmaceutical additives such as diluents and excipients, and not including any material considered toxic at normal dosage levels. The purity levels for the compound of the invention are preferably above 50%, more preferably above 70%), and even more preferably above 90%. In a preferred embodiment it is above 95% of the compound of the invention, or of its salts, solvates or prodrugs.
Los compuestos de la presente invención pueden incluir enantiómeros dependiendo de la presencia de centros quirales o isómeros dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E). Los isómeros, enantiómeros o diastereómeros individuales y mezclas de los mismos están dentro del alcance de la presente invención. Cuando un compuesto se dibuja con estereoquímica explícita, se tiene la intención de representar la estructura racémica con la estereoquímica relativa, así como los enantiómeros en diferentes grados de pureza. En cualquier caso, los enantiómeros y los diastereoi someros de los compuestos representados con una estereoquímica particular también forman parte de los compuestos de la invención.  The compounds of the present invention may include enantiomers depending on the presence of chiral centers or isomers depending on the presence of multiple bonds (eg, Z, E). The individual isomers, enantiomers or diastereomers and mixtures thereof are within the scope of the present invention. When a compound is drawn with explicit stereochemistry, it is intended to represent the racemic structure with relative stereochemistry, as well as enantiomers in different degrees of purity. In any case, the enantiomers and the shallow diastereoi of the compounds represented with a particular stereochemistry also form part of the compounds of the invention.
(ii) un RNAip específico para CPT I (ii) a specific RNAip for CPT I
Los ARN de interferencia pequeños o ARNip (siRNA en su denominación en inglés) son agentes que son capaces de inhibir la expresión de un gen diana mediante interferencia del ARN. Un ARNip se puede sintetizar químicamente, se puede obtener mediante transcripción in vitro o se puede sintetizar in vivo en la célula diana. Típicamente, los ARNip consisten en una cadena doble de ARN de entre 15 y 40 nucleótidos de longitud y que puede contener una región protuberante 3' y/o 5' de 1 a 6 nucleótidos. La longitud de la región protuberante es independiente de la longitud total de la molécula de ARNip. Los ARNip actúan mediante la degradación o el silenciamiento post-transcripcional del mensajero diana. Small interference RNAs or siRNAs (siRNAs in their English name) are agents that are capable of inhibiting the expression of a target gene by RNA interference. An siRNA can be chemically synthesized, can be obtained by in vitro transcription or can be synthesized in vivo in the target cell. Typically, siRNAs consist of a double strand of RNA between 15 and 40 nucleotides in length and which may contain a 3 'and / or 5' protruding region of 1 to 6 nucleotides. The length of the protuberant region is independent of the total length of the siRNA molecule. SiRNAs act by degradation or post-transcriptional silencing of the target messenger.
Los ARNip pueden ser los llamados shRNA (short hairpin RNA) caracterizados porque las cadenas antiparalelas que forman el ARNip están conectadas por una región bucle u horquilla. Estos ARNip están compuestos de una secuencia antisentido corta (de 19 a 25 nucleótidos), seguida de un bucle de entre 5 y 9 nucleótidos a la que sigue la cadena sentido. Los shRNAs pueden estar codificados por plásmidos o virus, y estar bajo el control de promotores tales como el promotor U6 de la ARN polimerasa III.  The siRNAs can be called shRNA (short hairpin RNA) characterized in that the antiparallel chains that form the siRNA are connected by a loop or hairpin region. These siRNAs are composed of a short antisense sequence (from 19 to 25 nucleotides), followed by a loop of between 5 and 9 nucleotides followed by the sense chain. The shRNAs may be encoded by plasmids or viruses, and be under the control of promoters such as the U6 promoter of RNA polymerase III.
Los ARNip de la invención son sustancialmente homólogos al ARNm de CPT I o a la secuencia genómica que codifica dicha proteína. Por "sustancialmente homólogos" se entiende que tienen una secuencia que es suficientemente complementaria o similar al ARNm diana de forma que el ARNip sea capaz de provocar la degradación de éste por interferencia de ARN. Los ARNip adecuados para provocar dicha interferencia incluyen ARNip formados por ARN, así como ARNip que contienen distintas modificaciones químicas, tales como:  The siRNAs of the invention are substantially homologous to the mRNA of CPT I or the genomic sequence encoding said protein. By "substantially homologous" is meant that they have a sequence that is sufficiently complementary or similar to the target mRNA so that the siRNA is capable of causing degradation of the latter by RNA interference. Suitable siRNAs to cause such interference include siRNAs formed by RNA, as well as siRNAs containing different chemical modifications, such as:
• ARNip en los que los enlaces entre los nucleótidos son distintos a los que aparecen en la naturaleza, tales como enlaces fosforotioato.  • siRNA in which the bonds between nucleotides are different from those that appear in nature, such as phosphorothioate bonds.
• conjugados de la cadena de ARN con un reactivo funcional, tal como un fluoróforo.  • RNA chain conjugates with a functional reagent, such as a fluorophore.
· Modificaciones de los extremos de las cadenas de ARN, en particular el extremo 3' mediante la modificación con distintos grupos funcionales del hidroxilo en posición 2' .  · Modifications of the ends of the RNA chains, in particular the 3 'end by modification with different functional groups of the hydroxyl in position 2'.
• Nucleótidos con azúcares modificados tales como restos O-alquilados en posición 2' tales como 2'-0-metilribosa-p-2'-0-fluorosibosa.  • Nucleotides with modified sugars such as O-alkylated moieties in 2 'position such as 2'-0-methylribose-p-2'-0-fluorosibose.
· Nucleótidos con bases modificadas tales como bases halogenadas (por ejemplo 5-bromouracilo y 5-iodouracilo), bases alquiladas (por ejemplo 7- metilguanosina).  · Nucleotides with modified bases such as halogenated bases (for example 5-bromouracil and 5-iodouracil), alkylated bases (for example 7- methylguanosine).
Los ARNip y ARNsh de la invención se pueden obtener usando una serie de técnicas conocidas para el experto en la materia. Por ejemplo, el ARNip puede ser sintetizado químicamente a partir de ribonucleósidos protegidos con forsforami ditas en un sintetizador de ADN/ARN convencional. Alternativamente, los ARNip pueden ser producidos de forma recombinante a partir de vectores plasmídicos y virales en cuyo caso la región que codifica la cadena, o cadenas, que forman los ARNip se encuentran bajo control operativo de promotores de ARN polimerasa III. En las células, la ARNasa Dicer procesa los ARNsh en ARNip funcionales. The siRNAs and siRNAs of the invention can be obtained using a series of techniques known to the person skilled in the art. For example, the siRNA can be chemically synthesized from ribonucleosides protected with forsforami dites in a conventional DNA / RNA synthesizer. Alternatively, siRNAs can be produced recombinantly from plasmid and viral vectors in which In this case, the region that encodes the chain, or chains, that form the siRNAs are under operational control of RNA polymerase III promoters. In cells, Dicer RNase processes shRNAs in functional siRNAs.
La región de CPT I que se toma como base para diseñar los ARNip no es limitante y puede contener una región de la secuencia codificante (entre el codón de iniciación y el codón de terminación) o, alternativamente, puede contener secuencias de la región no traducida 5' o 3', es preferentemente de entre 25 y 50 nucleótidos de longitud y en cualquier posición en posición 3' con respecto al codon de iniciación. Una forma de diseñar un ARNip implica la identificación de los motivos AA(N19)TT en donde N puede ser cualquier nucleótido en la secuencia de CPT I y seleccionando aquellos que presenten un alto contenido en G/C. Si no se encuentra dicho motivo, es posible identificar el motivo NA(N21), en donde N puede ser cualquier nucleótido.  The region of CPT I that is taken as the basis for designing the siRNAs is not limiting and may contain a region of the coding sequence (between the initiation codon and the termination codon) or, alternatively, may contain sequences from the non-translated region 5 'or 3', is preferably between 25 and 50 nucleotides in length and in any position in 3 'position with respect to the initiation codon. One way to design an siRNA involves the identification of the AA (N19) TT motifs where N can be any nucleotide in the CPT I sequence and selecting those that have a high G / C content. If this motif is not found, it is possible to identify the motif NA (N21), where N can be any nucleotide.
Los ARNip específicos para CPT I que se pueden utilizar incluyen cualquier ARNip dirigido específicamente a la proteína CPT I de la especie que se desea inhibir. Ejemplos de ARNip incluyen, aunque no de manera limitante, el ARN si sc-40376 para CPT I humano, el ARNsi sc-40377 para CPT I de ratón y el ARNsi se- 156134 para CPT I de rata, todos ellos de Santa Cruz Biotechnology, etc.  CPT I specific siRNAs that can be used include any siRNA specifically targeting the CPT I protein of the species to be inhibited. Examples of siRNA include, but are not limited to, RNA si sc-40376 for human CPT I, siRNA sc-40377 for mouse CPT I and siRNA se-156134 for rat CPT I, all of them from Santa Cruz Biotechnology , etc.
(iii) Oligonucleótidos antisentido específico para CPT I (iii) Specific antisense oligonucleotides for CPT I
Un aspecto adicional de la invención se refiere al uso de ácidos nucleicos A further aspect of the invention relates to the use of nucleic acids.
"antisentido" para inhibir la expresión, por ejemplo inhibiendo la transcripción y/o traducción de un ácido nucleico que codifica CPT I y cuya actividad se desea inhibir. Los ácidos nucleicos antisentido se pueden unir a la diana potencial de la droga mediante complementariedad de bases convencional, o, por ejemplo, en el caso de unirse a ADN bicatenario, a través de interacciones específicas en el surco mayor de la doble hélice. En general, estos métodos se refieren al rango de técnicas generalmente empleadas en la técnica e incluyen cualquier método que se basa en la unión específica a secuencias de oligonucleótidos. "antisense" to inhibit expression, for example by inhibiting the transcription and / or translation of a nucleic acid encoding CPT I and whose activity it is desired to inhibit. Antisense nucleic acids can be linked to the potential target of the drug by conventional base complementarity, or, for example, in the case of binding to double stranded DNA, through specific interactions in the major groove of the double helix. In general, these methods refer to the range of techniques generally employed in the art and include any method that is based on specific binding to oligonucleotide sequences.
Una construcción antisentido de la presente invención se puede distribuir, por ejemplo, como un plásmido de expresión que, cuando se transcribe en la célula, produce ARN que es complementario a al menos una parte única del ARNm celular que codifica CPT I. De forma alternativa, la construcción antisentido es una sonda de oligonucleótidos que se genera ex vivo y que, cuando se introduce en la célula, produce inhibición de la expresión génica hibridando con el ARNm y/o secuencias genómicas de un ácido nucleico diana. Tales sondas de oligonucleótidos son preferiblemente oligonucleótidos modificados, que son resistentes a las nucleasas endógenas, por ejemplo, exonucleasas y/o endonucleasas, y que son por lo tanto estables in vivo. Moléculas de ácidos nucleicos ejemplares para su uso como oligonucleótidos antisentido son análogas de ADN de fosforamidato, fosfotionato y metilfosfonato (ver también las patentes de EE.UU. Nos. 5176996; 5264564; y 5256775). Adicionalmente, se han revisado las aproximaciones generales para construir oligómeros útiles en la terapia antisentido, por ejemplo, en Van der Krol et al, BioTechniques 6: 958-976, 1988; y Stein et al, Cáncer Res 48: 2659-2668, 1988. An antisense construct of the present invention can be distributed, for example, as an expression plasmid which, when transcribed in the cell, produces RNA that is complementary to at least a single part of the cellular mRNA encoding CPT I. Alternatively , the antisense construction is a probe of oligonucleotides that are generated ex vivo and that, when introduced into the cell, produce inhibition of gene expression by hybridizing with the mRNA and / or genomic sequences of a target nucleic acid. Such oligonucleotide probes are preferably modified oligonucleotides, which are resistant to endogenous nucleases, for example, exonucleases and / or endonucleases, and which are therefore stable in vivo. Exemplary nucleic acid molecules for use as antisense oligonucleotides are DNA analogs of phosphoramidate, phosphothionate and methylphosphonate (see also U.S. Patent Nos. 5176996; 5264564; and 5256775). Additionally, the general approaches to construct oligomers useful in antisense therapy have been reviewed, for example, in Van der Krol et al, BioTechniques 6: 958-976, 1988; and Stein et al, Cancer Res 48: 2659-2668, 1988.
Respecto al oligonucleótido antisentido, son preferidas las regiones de oligodesoxirribonucleótidos derivadas del sitio de inicio de la traducción, por ejemplo, entre -10 y +10 del gen diana. Las aproximaciones antisentido implican el diseño de oligonucleótidos (bien ADN, bien ARN) que son complementarios al ARNm que codifica el polipéptido diana. Los oligonucleótidos antisentido se unirán a los transcritos de ARNm y prevendrán la traducción.  With respect to the antisense oligonucleotide, oligodeoxyribonucleotide regions derived from the translation initiation site are preferred, for example, between -10 and +10 of the target gene. Antisense approaches involve the design of oligonucleotides (either DNA, or RNA) that are complementary to the mRNA encoding the target polypeptide. Antisense oligonucleotides will bind to mRNA transcripts and prevent translation.
Los oligonucleótidos antisentido pueden ser de ADN o ARN o mezclas quiméricas o derivados o versiones modificadas de los mismos, de cadena sencilla o de cadena doble. El oligonucleótido se puede modificar en el grupo de la base, el grupo del azúcar o el esqueleto de fosfato, por ejemplo, para mejorar la estabilidad de la molécula, su capacidad de hibridación etc. El oligonucleótido puede incluir otros grupos unidos, tales como péptidos (por ejemplo, para dirigirlos a receptores de células huésped) o agentes para facilitar el transporte a través de la membrana celular (ver, por ejemplo, Letsinger et al, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 86:6553-6556, 1989; Lemaitre et al, Proc. Nati. Acad. Sci. 84:648-652, 1987; Publicación de PCT No. WO88/09810), agentes intercalantes (ver, por ejemplo, Zon, Pharm. Res. 5: 539-549, 1988). Para este fin, el oligonucleótido puede estar conjugado a otra molécula, por ejemplo, un péptido, un agente transportador, agente de corte desencadenado por hibridación, etc.  The antisense oligonucleotides can be DNA or RNA or chimeric mixtures or derivatives or modified versions thereof, single chain or double chain. The oligonucleotide can be modified in the base group, the sugar group or the phosphate skeleton, for example, to improve the stability of the molecule, its hybridization capacity etc. The oligonucleotide may include other bound groups, such as peptides (for example, to direct them to host cell receptors) or agents to facilitate transport across the cell membrane (see, for example, Letsinger et al, Proc. Nati. Acad Sci. USA 86: 6553-6556, 1989; Lemaitre et al, Proc. Nati. Acad. Sci. 84: 648-652, 1987; PCT Publication No. WO88 / 09810), intercalating agents (see, for example, Zon, Pharm. Res. 5: 539-549, 1988). For this purpose, the oligonucleotide may be conjugated to another molecule, for example, a peptide, a transport agent, hybridization triggered cutting agent, etc.
Para la realización de la invención, se pueden usar oligonucleótidos antisentido complementarios a la región codificante de la secuencia diana de ARNm de CPT I, así como aquellos complementarios a la región transcrita no traducida. (iv) Ribozimas específicas para CPT I For the realization of the invention, antisense oligonucleotides complementary to the coding region of the target mRNA sequence of CPT I can be used, as well as those complementary to the untranslated transcribed region. (iv) Ribozymes specific for CPT I
Otro aspecto de la invención contempla el uso de moléculas de ribozimas diseñadas para cortar de forma catalítica transcritos de un ARNm diana para prevenir la traducción de los ARNms que codifican CPT I y cuya actividad se desea inhibir. Las ribozimas son moléculas enzimáticas de ARN capaces de catalizar el corte específico de APvN (Rossi, Current Biology 4:469-471, 1994). El mecanismo de acción de la ribozima implica hibridación específica de secuencia de la molécula de ribozima a un ARN diana complementario, seguido por un suceso de corte endonucleolítico. La composición de las moléculas de ribozima preferiblemente incluye una o más secuencias complementarias al ARNm diana, y a la bien conocida secuencia responsable del corte del ARNm o una secuencia funcionalmente equivalente (patente de EE.UU. No. 5093246).  Another aspect of the invention contemplates the use of ribozyme molecules designed to catalytically cut transcripts of a target mRNA to prevent the translation of mRNAs encoding CPT I and whose activity it is desired to inhibit. Ribozymes are enzymatic RNA molecules capable of catalyzing the specific cut of APvN (Rossi, Current Biology 4: 469-471, 1994). The mechanism of action of ribozyme involves sequence-specific hybridization of the ribozyme molecule to a complementary target RNA, followed by an endonucleolytic sheath event. The composition of the ribozyme molecules preferably includes one or more sequences complementary to the target mRNA, and to the well-known sequence responsible for mRNA cutting or a functionally equivalent sequence (US Patent No. 5093246).
Las ribozimas usadas en las composiciones de la presente invención incluyen las ribozimas de cabeza de martillo, las ARN endorribonucleasa (tipo Cech) (Zaug et al, Science 224:574-578, 1984). Las ribozimas pueden estar compuestas de oligonucleótidos modificados (por ejemplo para mejorar la estabilidad, direccionamiento, etc.) y se deberían distribuir a células que expresan el gen diana in vivo. Un método preferido de distribución implica usar una construcción de ADN que "codifica" la ribozima bajo el control de un promotor constitutivo fuerte de pol III ó pol II, de modo que las células transfectadas producirán cantidades suficientes de la ribozima para destruir los mensajeros diana endógenos e inhibir la traducción. Puesto que las ribozimas, contrariamente a otras moléculas antisentido, son catalíticas, se requiere una concentración intracelular menor para su eficacia.  Ribozymes used in the compositions of the present invention include hammerhead ribozymes, endoribonuclease RNAs (Cech type) (Zaug et al, Science 224: 574-578, 1984). Ribozymes may be composed of modified oligonucleotides (for example to improve stability, targeting, etc.) and should be distributed to cells expressing the target gene in vivo. A preferred method of distribution involves using a DNA construct that "encodes" the ribozyme under the control of a strong constitutive promoter of pol III or pol II, so that the transfected cells will produce sufficient amounts of the ribozyme to destroy the endogenous target messengers. and inhibit translation. Since ribozymes, contrary to other antisense molecules, are catalytic, a lower intracellular concentration is required for their effectiveness.
(v) Anticuerpos inhibidores de CPT I  (v) CPT I inhibitor antibodies
Por "anticuerpo anti-CPT I" se entiende en el contexto de la presente invención todo aquel anticuerpo que es capaz de unirse a CPT I de manera específica provocando la inhibición de la actividad de CPT I. Los anticuerpos anti-CPT I están dirigidos específicamente contra epítopos de la proteína esenciales para desempeñar su función o contra la proteína completa. Los anticuerpos pueden ser preparados usando cualquiera de los métodos que son conocidos para el experto en la materia. Así, los anticuerpos policlonales se preparan mediante inmunización de un animal con la proteína que se desea inhibir. Los anticuerpos monoclonales se preparan usando el método descrito por Kohler, Milstein y col. (Nature, 1975, 256: 495). Anticuerpos adecuados en el contexto de la presente invención incluyen anticuerpos intactos que comprende una región variable de unión a antígeno y una región constante, fragmentos "Fab", "F(ab')2" y "Fab"", Fv, scFv, diabodies y anticuerpos biespecíficos. By "anti-CPT I antibody" is understood in the context of the present invention any antibody that is capable of binding to CPT I specifically causing the inhibition of CPT I activity. Anti-CPT I antibodies are specifically directed against essential protein epitopes to perform their function or against the complete protein. Antibodies can be prepared using any of the methods that are known to the person skilled in the art. Thus, polyclonal antibodies are prepared by immunization of an animal with the protein that is You want to inhibit. Monoclonal antibodies are prepared using the method described by Kohler, Milstein et al. (Nature, 1975, 256: 495). Suitable antibodies in the context of the present invention include intact antibodies comprising a variable region of antigen binding and a constant region, "Fab", "F (ab ' ) 2" and "Fab " "fragments, Fv, scFv, diabodies and bispecific antibodies.
Anticuerpos con capacidad de inhibir la actividad de CPT I incluyen, sin limitación, el anticuerpo dirigido a los residuos 428-441 de CPT I de rata utilizado en Broadway NM et al 2003 Biochem. J. 370:223-231, el anticuerpo para CPT I de hígado de rata empleado por Sebastián D et al J Lipid Res. 50: 1789-1799, etc. Anticuerpos específicos anti-CPT I incluyen también anticuerpos comerciales como los de Santa Cruz Biotechnology (A- 14, H-40 y N-17), que son anticuerpos policlonales dirigidos a CPT I de rata, ratón y humano y generados en cabra o conejo; el anticuerpo GTX110253 de GeneTex dirigido a rata, ratón y humano y generado en conejo; los anticuerpos de Novus Biologicals, que incluyen los anticuerpos policlonales generados en cabra y dirigidos a humano NB 100-53791, NBP1-50401, y el anticuerpo monoclonal H00001374-M02 dirigido también a humano y generado en ratón; los anticuerpos policlonales dirigidos a humano de Sigma-Aldrich SAB2500270 (generado en cabra) y SAB2100476 (generado en conejo) para CPT I A, C6623 (generado en conejo), C6748 (generado en conejo), SAB1300662 (generado en conejo), SAB2501134 (generado en cabra) SAB1300298 (generado en conejo) y HPA029583 para CPT I B, y HPA014529 para CPT I C, etc.  Antibodies capable of inhibiting the activity of CPT I include, without limitation, the antibody directed to residues 428-441 of rat CPT I used in Broadway NM et al 2003 Biochem. J. 370: 223-231, the antibody for rat liver CPT I employed by Sebastián D et al. J Lipid Res. 50: 1789-1799, etc. Specific anti-CPT I antibodies also include commercial antibodies such as those of Santa Cruz Biotechnology (A-14, H-40 and N-17), which are polyclonal antibodies directed to rat, mouse and human CPT I and generated in goat or rabbit ; GeneTex GTX110253 antibody directed to rat, mouse and human and generated in rabbit; Novus Biologicals antibodies, which include goat-generated and human-directed polyclonal antibodies NB 100-53791, NBP1-50401, and H00001374-M02 monoclonal antibody also directed to human and mouse-generated; the human-directed polyclonal antibodies of Sigma-Aldrich SAB2500270 (generated in goat) and SAB2100476 (generated in rabbit) for CPT IA, C6623 (generated in rabbit), C6748 (generated in rabbit), SAB1300662 (generated in rabbit), SAB2501134 ( generated in goat) SAB1300298 (generated in rabbit) and HPA029583 for CPT IB, and HPA014529 for CPT IC, etc.
Uso terapéutico de un compuesto inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática En otro aspecto, la invención se relaciona con el uso de un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de lipasa gástrica y/o pancreática para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una patología que cursa con proliferación incontrolada de células plasmáticas en la médula ósea. Therapeutic use of a gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compound In another aspect, the invention relates to the use of an inhibitor compound or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of a pathology that occurs with uncontrolled proliferation of plasma cells in the bone marrow.
Alternativamente, la invención se relaciona con un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de lipasa gástrica y/o pancreática para su uso en el tratamiento y/o prevención de una patología que cursa con proliferación incontrolada de células plasmáticas en la médula ósea. Alternativamente, la invención se relaciona con un método de tratamiento para el tratamiento y/o prevención de una patología que cursa con proliferación incontrolada de células plasmáticas en la médula ósea que comprende la administración de un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de lipasa gástrica y/o pancreática. Alternatively, the invention relates to an inhibitor compound or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds for use in the treatment and / or prevention of a pathology that occurs with uncontrolled proliferation of plasma cells in the bone marrow. Alternatively, the invention relates to a method of treatment for the treatment and / or prevention of a pathology that occurs with uncontrolled proliferation of plasma cells in the bone marrow comprising the administration of an inhibitor compound or combination of gastric lipase inhibitor compounds and / or pancreatic.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "lipasa" se refiere a una enzima que es capaz de hidrolizar enlaces esteres presentes en sustratos lipídos insolubles en solventes acuosos.  As used in the present invention, the term "lipase" refers to an enzyme that is capable of hydrolyzing ester bonds present in lipid substrates insoluble in aqueous solvents.
Según se usa en la presente invención, el término "lipasa gástrica" se usa para referirse a una lipasa acídica secretada en la mucosa gástrica  As used in the present invention, the term "gastric lipase" is used to refer to an acidic lipase secreted in the gastric mucosa.
Según se usa en la presente invención, los términos "lipasa pancreática" y "triacilglicerol lipasa pancreática" se usan indistintamente para referirse a una lipasa producida por el páncreas y que es el enzima primario que hidroliza las moléeculas de grasa de la dieta en el aparato digestivo, convirtiendo triglicéridos en monoglicéridos y ácidos grasos.  As used in the present invention, the terms "pancreatic lipase" and "pancreatic triacylglycerol lipase" are used interchangeably to refer to a lipase produced by the pancreas and which is the primary enzyme that hydrolyses dietary fat molecules in the apparatus. digestive, converting triglycerides into monoglycerides and fatty acids.
Asimismo, la invención contempla el uso de inhibidores de variantes funcionalmente equivalentes de dicha enzima. Por "variante f ncionalmente equivalente" se entiende todos aquellos polipéptidos derivados de la secuencia de la lipasa gástrica y/o pancreática mediante modificación, inserción y/o deleción de uno o más aminoácidos, siempre y cuando se mantenga sustancialmente la función de dicha enzima.  Also, the invention contemplates the use of inhibitors of functionally equivalent variants of said enzyme. "Functionally equivalent variant" means all those polypeptides derived from the gastric and / or pancreatic lipase sequence by modification, insertion and / or deletion of one or more amino acids, as long as the function of said enzyme is substantially maintained.
Variantes funcionalmente equivalentes de la lipasa gástrica y/o pancreática incluyen aquellas que muestran al menos un 25%, al menos 40%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, al menos 90%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%), al menos 98% o al menos 99% de identidad de secuencia con respecto a las secuencias de la lipasa gástrica y/o pancreática. El grado de identidad entre dos secuencias de aminoácidos puede determinarse por métodos convencionales, por ejemplo, mediante algoritmos estándar de alineamiento de secuencias conocidos en el estado de la técnica, tales como, por ejemplo BLAST (Altschul S.F. et al. Basic local alignment search tool. J Mol Biol. 1990; 215(3):403-10). El experto en la materia entenderá que las secuencias de aminoácidos a las que se hace referencia en esta descripción pueden estar modificadas químicamente, por ejemplo, mediante modificaciones químicas que son fisiológicamente relevantes, tales como, fosforilaciones, acetilaciones, etc. Functionally equivalent variants of gastric and / or pancreatic lipase include those that show at least 25%, at least 40%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, at least 95% , at least 96%, at least 97%), at least 98% or at least 99% sequence identity with respect to gastric and / or pancreatic lipase sequences. The degree of identity between two amino acid sequences can be determined by conventional methods, for example, by standard sequence alignment algorithms known in the state of the art, such as, for example, BLAST (Altschul SF et al. Basic local alignment search tool J Mol Biol. 1990; 215 (3): 403-10). The person skilled in the art will understand that the amino acid sequences referred to in this description can be chemically modified, for example, by chemical modifications that are physiologically relevant, such as, phosphorylations, acetylations, etc.
El término "inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática" o "combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática", según se usa en la presente invención, se refiere a cualquier compuesto/s que es capaz de causar una disminución de la actividad de dicha enzima o bien de disminuir los niveles de ARNm o de proteína.  The term "gastric and / or pancreatic lipase inhibitor" or "combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds", as used in the present invention, refers to any compound / s that is capable of causing a decrease. of the activity of said enzyme or of decreasing levels of mRNA or protein.
El experto en la materia apreciará que es posible usar inhibidores de lipasa gástrica y/o pancreática específicos para proteínas de distintas especies, dependiendo de la especie en la que se desee inhibir la lipasa gástrica y/o pancreática.  The person skilled in the art will appreciate that it is possible to use gastric and / or pancreatic lipase inhibitors specific for proteins of different species, depending on the species in which it is desired to inhibit gastric and / or pancreatic lipase.
Así, la invención contempla inhibidores de la proteína lipasa pancreática de origen humano, tal como se define en la base de datos NCBI con número de acceso P 16233 para la proteína de origen humano, Q6P8U6 para la proteína de origen murino, P00591 para la proteína de origen porcino, P27657 para la proteína de rata, así como aves, cerdos, gatos, equinos, conejos, ratones, especie bovina y similares, así como de otros animales, tal como peces u otros animales de interés.  Thus, the invention contemplates pancreatic lipase protein inhibitors of human origin, as defined in the NCBI database with accession number P 16233 for the protein of human origin, Q6P8U6 for the protein of murine origin, P00591 for the protein of porcine origin, P27657 for rat protein, as well as birds, pigs, cats, horses, rabbits, mice, bovine species and the like, as well as other animals, such as fish or other animals of interest.
Métodos adecuados para la determinación de aquellos compuestos que son inhibidores de lipasa gástrica y/o pancreática comprenden tanto los métodos basados en la determinación de los niveles de la lipasa gástrica y/o pancreática o de ARNm que codifica la lipasa gástrica y/o pancreática, como aquellos basados en la inhibición de la actividad enzimática de la lipasa gástrica y/o pancreática.  Suitable methods for the determination of those compounds that are gastric and / or pancreatic lipase inhibitors comprise both methods based on the determination of the levels of gastric and / or pancreatic lipase or mRNA encoding gastric and / or pancreatic lipase, such as those based on the inhibition of the enzymatic activity of gastric and / or pancreatic lipase.
Métodos adecuados para determinar la capacidad del compuesto de inhibir la actividad de la lipasa gástrica y/o pancreática incluyen, aunque sin limitarse, métodos basados en la medida de la hidrólisis de trioleoilglicerol para dar ácido oleico tal y como se describe, por ejemplo, en Tsujita et al. (J.Lipid Res., 2006, 47: 1852-1858).  Suitable methods for determining the ability of the compound to inhibit the activity of gastric and / or pancreatic lipase include, but are not limited to, methods based on the measurement of trioleoylglycerol hydrolysis to give oleic acid as described, for example, in Tsujita et al. (J.Lipid Res., 2006, 47: 1852-1858).
Un compuesto se considera que inhibe la actividad lipasa gástrica y/o pancreática si inhibe su función, es decir si la actividad de la lipasa gástrica y/o pancreática está disminuida en al menos un 15%, al menos un 20%, al menos un 30%, al menos un 40%, al menos un 50%, al menos un 60%, al menos un 70%, al menos un 80%), al menos un 90%, o un 100%, con respecto al control al que no se ha añadido el compuesto inhibidor. En una realización particular, el compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática incluye, aunque no se limita a, un compuesto que se selecciona del grupo consistente en: A compound is considered to inhibit gastric and / or pancreatic lipase activity if it inhibits its function, that is, if gastric and / or pancreatic lipase activity is decreased by at least 15%, at least 20%, at least one 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%), at least 90%, or 100%, with respect to control over that the inhibitor compound has not been added. In a particular embodiment, the inhibitor compound or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds includes, but is not limited to, a compound that is selected from the group consisting of:
i) un compuesto según la fórmula:  i) a compound according to the formula:
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001
[S] [S] donde A es el grupo
Figure imgf000024_0002
[S] [S] where A is the group
Figure imgf000024_0002
o -(CH2)5- o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, or - (CH 2 ) 5 - or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,
ü) un RNAip específico para lipasa gástrica, gástrica y/o pancreática, iii) un oligonucleótido antisentido específico para lipasa gástrica y/o pancreática,  ü) a specific RNAip for gastric, gastric and / or pancreatic lipase, iii) an antisense oligonucleotide specific for gastric and / or pancreatic lipase,
iv) una ribozima específica para lipasa gástrica y/o pancreática I y,  iv) a specific ribozyme for gastric and / or pancreatic lipase I and,
v) un anticuerpo inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática.  v) a gastric and / or pancreatic lipase inhibitor antibody.
(i) Compuesto según la fórmula: (i) Compound according to the formula:
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000024_0003
[S] [S] donde A es el grupo
Figure imgf000025_0001
[S] [S] where A is the group
Figure imgf000025_0001
o -(CH2)5- o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto. or - (CH 2 ) 5 - or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound.
El término "sales o solvatos farmacéuticamente aceptables" se define como anteriormente  The term "pharmaceutically acceptable salts or solvates" is defined as above.
En una realización particular, el compuesto es la lactona del ácido (2S,3S,5S,7Z, 10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloxi]-2-hexil-3-hidroxi-7,10- hexadecadienoico o lipstatina, según la fórmula:  In a particular embodiment, the compound is the acid lactone (2S, 3S, 5S, 7Z, 10Z) -5 - [(S) -2-formamido-4-methyl-varyloxy] -2-hexyl-3-hydroxy- 7,10- hexadecadienoic or lipstatin, according to the formula:
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0002
[S] [S]  [H.H]
En una realización preferida, el inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática es la lactona del ácido (2S,3S,5S)-5-[(S)-2-fomamido-4-metil-valeriloxi]-2-hexil-3- hidroxi-hexadecanoico, o tetrahidrolipstatina u orlistat según la fórmula: In a preferred embodiment, the gastric and / or pancreatic lipase inhibitor is acid lactone (2S, 3S, 5S) -5 - [(S) -2-fomamido-4-methyl-varyloxy] -2-hexyl- 3- hydroxy-hexadecanoic acid, or tetrahydrolipstatin or orlistat according to the formula:
Figure imgf000025_0003
Figure imgf000025_0003
Tal como se entiende en la presente invención, puede haber un cierto grado de sustitución en los radicales definidos anteriormente. Por tanto, puede haber sustitución en cualquiera de los grupos de la presente invención. Los grupos anteriores pueden estar sustituidos en una o más posiciones disponibles con uno o más sustituy entes. Dichos sustituyentes incluyen, por ejemplo y en un sentido no limitativo, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclilo, heteroarilo, halógeno, -CN, N02, CF3, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(0)Re, -C(0)ORf, -C(0)N(Rg)(Rh), -OC(0)Ri; en los que Ra, Rb, Rc, ¾ Re, Rf, Rg, Rh y Ri se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo y trifluorometilo. As understood in the present invention, there may be a certain degree of substitution in the radicals defined above. Therefore, there may be substitution in any of the groups of the present invention. The above groups may be substituted in one or more positions available with one or more substitutes. Such substituents include, for example and in a nonlimiting sense, Ci- 6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, halogen, -CN, N0 2, CF 3, -N (R a) (Rb) , -ORc, -SRd, -C (0) Re, -C (0) OR f , -C (0) N (R g ) (R h ), -OC (0) R i; in which R a , R b , R c , ¾ Re, R f , R g , R h and Ri are independently selected from hydrogen, Ci-C 6 alkyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl and trifluoromethyl.
El término "sales o solvatos farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal, éster, solvato farmacéuticamente aceptables, o cualquier otro compuesto que, en su administración, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto tal y como los descritos en el presente documento. No obstante, se observará que las sales farmacéuticamente inaceptables también caen dentro del alcance de la invención, ya que éstas pueden ser útiles para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales, prodrogas y derivados puede ser llevada a cabo mediante métodos conocidos en el estado de la técnica.  The term "pharmaceutically acceptable salts or solvates" refers to any pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, or any other compound that, in its administration, is capable of providing (directly or indirectly) a compound such as those described herein. document. However, it will be noted that pharmaceutically unacceptable salts also fall within the scope of the invention, since these may be useful for the preparation of pharmaceutically acceptable salts. The preparation of salts, prodrugs and derivatives can be carried out by methods known in the state of the art.
Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos proporcionados en el presente documento son sintetizadas a partir del compuesto de la invención, mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales son preparadas, por ejemplo, reaccionando las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos. En general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de las sales de adición ácidas incluyen sales de adición de ácidos minerales tales como, por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluensulfonato. Ejemplos de sales de adición alcalinas incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y sales alcalinas orgánicas tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N,N- dialquilenetanolamina, glucamina y sales aminoácidas básicas.  For example, pharmaceutically acceptable salts of the compounds provided herein are synthesized from the compound of the invention, by conventional chemical methods. In general, such salts are prepared, for example, by reacting the free acidic or basic forms of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or in an organic solvent or in a mixture of both. In general, non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile are preferred. Examples of acid addition salts include addition salts of mineral acids such as, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, and organic acid addition salts such as, for example, acetate, maleate, fumarate , citrate, oxalate, succinate, tartrate, malate, mandelate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate. Examples of alkaline addition salts include inorganic salts such as, for example, sodium, potassium, calcium, ammonium, magnesium, aluminum and lithium, and organic alkaline salts such as, for example, ethylenediamine, ethanolamine, N, N-dialkylene ethalamine, glucamine and basic amino acid salts.
Derivados o prodrogas especialmente preferidos son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de la invención cuando estos compuestos son administrados al sujeto (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más rápidamente a la sangre) o que mejoran el suministro del compuesto a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) respecto al compuesto inicial. Los compuestos de la invención pueden estar en una forma cristalina como compuestos libres o solvatos y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica. Solvatos adecuados son los solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización particular el solvato es un hidrato. Especially preferred derivatives or prodrugs are those that increase the bioavailability of the compounds of the invention when these compounds are administered to the subject (for example, allowing an orally administered compound to be absorbed more rapidly into the blood) or that improve the supply of the compound to a biological compartment (for example, the brain or lymphatic system) with respect to the initial compound. The compounds of the invention may be in a crystalline form as free compounds or solvates and both forms are intended to be within the scope of the present invention. Solvation methods are generally known in the art. Suitable solvates are pharmaceutically acceptable solvates. In a particular embodiment the solvate is a hydrate.
Los compuestos de la invención o sus sales o solvatos están preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable o en forma substancialmente pura. Como forma farmacéuticamente aceptable se entiende, ínter alia, que tienen un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza, excluyendo aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y excipientes, y sin incluir ningún material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el compuesto de la invención están preferiblemente por encima del 50%, más preferiblemente por encima del 70%), y aún más preferiblemente por encima del 90%. En una realización preferida está por encima del 95% del compuesto de la invención, o de sus sales, solvatos o prodrogas.  The compounds of the invention or their salts or solvates are preferably in pharmaceutically acceptable form or in substantially pure form. As a pharmaceutically acceptable form it is understood, inter alia, that they have a pharmaceutically acceptable level of purity, excluding normal pharmaceutical additives such as diluents and excipients, and not including any material considered toxic at normal dosage levels. The purity levels for the compound of the invention are preferably above 50%, more preferably above 70%), and even more preferably above 90%. In a preferred embodiment it is above 95% of the compound of the invention, or of its salts, solvates or prodrugs.
Los compuestos de la presente invención pueden incluir enantiómeros dependiendo de la presencia de centros quirales o isómeros dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E). Los isómeros, enantiómeros o diastereómeros individuales y mezclas de los mismos están dentro del alcance de la presente invención. Cuando un compuesto se dibuja con estereoquímica explícita, se tiene la intención de representar la estructura racémica con la estereoquímica relativa, así como los enantiómeros en diferentes grados de pureza. En cualquier caso, los enantiómeros y los diastereoi someros de los compuestos representados con una estereoquímica particular también forman parte de los compuestos de la invención.  The compounds of the present invention may include enantiomers depending on the presence of chiral centers or isomers depending on the presence of multiple bonds (eg, Z, E). The individual isomers, enantiomers or diastereomers and mixtures thereof are within the scope of the present invention. When a compound is drawn with explicit stereochemistry, it is intended to represent the racemic structure with relative stereochemistry, as well as enantiomers in different degrees of purity. In any case, the enantiomers and the shallow diastereoi of the compounds represented with a particular stereochemistry also form part of the compounds of the invention.
(ii) un RNAip específico para lipasas gástrica y/o pancreática (ii) a specific RNAip for gastric and / or pancreatic lipases
Los ARN de interferencia pequeños o ARNip (siRNA en su denominación en inglés) son agentes que son capaces de inhibir la expresión de un gen diana mediante interferencia del ARN. Un ARNip se puede sintetizar químicamente, se puede obtener mediante transcripción in vitro o se puede sintetizar in vivo en la célula diana. Típicamente, los ARNip consisten en una cadena doble de ARN de entre 15 y 40 nucleótidos de longitud y que puede contener una región protuberante 3' y/o 5' de 1 a 6 nucleótidos. La longitud de la región protuberante es independiente de la longitud total de la molécula de ARNip. Los ARNip actúan mediante la degradación o el silenciamiento post-transcripcional del mensajero diana. Small interference RNAs or siRNAs (siRNAs in their English name) are agents that are capable of inhibiting the expression of a target gene by RNA interference. An siRNA can be chemically synthesized, can be obtained by in vitro transcription or can be synthesized in vivo in the target cell. Typically, siRNAs consist of a double strand of RNA between 15 and 40 nucleotides in length and may contain a 3 'and / or 5' protruding region from 1 to 6 nucleotides The length of the protuberant region is independent of the total length of the siRNA molecule. SiRNAs act by degradation or post-transcriptional silencing of the target messenger.
Los ARNip de la invención son sustancialmente homólogos al ARNm de la lipasa gástrica y/o pancreática a la secuencia genómica que codifica dicha proteína. Por "sustancialmente homólogos" se entiende que tienen una secuencia que es suficientemente complementaria o similar al ARNm diana de forma que el ARNip sea capaz de provocar la degradación de éste por interferencia de ARN. Los ARNip adecuados para provocar dicha interferencia incluyen ARNip formados por ARN, así como ARNip que contienen distintas modificaciones químicas, tales como:  The siRNAs of the invention are substantially homologous to the mRNA of the gastric and / or pancreatic lipase to the genomic sequence encoding said protein. By "substantially homologous" is meant that they have a sequence that is sufficiently complementary or similar to the target mRNA so that the siRNA is capable of causing degradation of the latter by RNA interference. Suitable siRNAs to cause such interference include siRNAs formed by RNA, as well as siRNAs containing different chemical modifications, such as:
• ARNip en los que los enlaces entre los nucleótidos son distintos a los que aparecen en la naturaleza, tales como enlaces fosforotioato.  • siRNA in which the bonds between nucleotides are different from those that appear in nature, such as phosphorothioate bonds.
• conjugados de la cadena de ARN con un reactivo funcional, tal como un fluoróforo.  • RNA chain conjugates with a functional reagent, such as a fluorophore.
· Modificaciones de los extremos de las cadenas de ARN, en particular el extremo 3' mediante la modificación con distintos grupos funcionales del hidroxilo en posición 2' .  · Modifications of the ends of the RNA chains, in particular the 3 'end by modification with different functional groups of the hydroxyl in position 2'.
• Nucleótidos con azúcares modificados tales como restos O-alquilados en posición 2' tales como 2'-0-metilribosa-p-2'-0-fluorosibosa.  • Nucleotides with modified sugars such as O-alkylated moieties in 2 'position such as 2'-0-methylribose-p-2'-0-fluorosibose.
· Nucleótidos con bases modificadas tales como bases halogenadas (por ejemplo 5-bromouracilo y 5-iodouracilo), bases alquiladas (por ejemplo 7- metilguanosina).  · Nucleotides with modified bases such as halogenated bases (for example 5-bromouracil and 5-iodouracil), alkylated bases (for example 7- methylguanosine).
Los ARNip y ARNsh de la invención se pueden obtener usando una serie de técnicas conocidas para el experto en la materia. Por ejemplo, el ARNip puede ser sintetizado químicamente a partir de ribonucleósidos protegidos con forsforami ditas en un sintetizador de ADN/ARN convencional. Alternativamente, los ARNip pueden ser producidos de forma recombinante a partir de vectores plasmídicos y virales en cuyo caso la región que codifica la cadena, o cadenas, que forman los ARNip se encuentran bajo control operativo de promotores de ARN polimerasa III. En las células, la ARNasa Dicer procesa los ARNsh en ARNip funcionales.  The siRNAs and siRNAs of the invention can be obtained using a series of techniques known to the person skilled in the art. For example, the siRNA can be chemically synthesized from ribonucleosides protected with forsforami dites in a conventional DNA / RNA synthesizer. Alternatively, siRNAs can be produced recombinantly from plasmid and viral vectors in which case the region encoding the chain, or chains, that form the siRNAs are under operational control of RNA polymerase III promoters. In cells, Dicer RNase processes shRNAs in functional siRNAs.
La región de, ARNm de lipasa gástrica y/o pancreática que se toma como base para diseñar los ARNip no es limitante y puede contener una región de la secuencia codificante (entre el codón de iniciación y el codón de terminación) o, alternativamente, puede contener secuencias de la región no traducida 5' o 3', es preferentemente de entre 25 y 50 nucleótidos de longitud y en cualquier posición en posición 3 ' con respecto al codón de iniciación. Una forma de diseñar un ARNip implica la identificación de los motivos AA(N19)TT en donde N puede ser cualquier nucleótido en la secuencia de la lipasa gástrica y/o pancreática y seleccionando aquellos que presenten un alto contenido en G/C. Si no se encuentra dicho motivo, es posible identificar el motivo NA(N21), en donde N puede ser cualquier nucleótido. The region of gastric and / or pancreatic lipase mRNA that is taken as the basis for designing the siRNAs is not limiting and may contain a region of the sequence coding (between the initiation codon and the termination codon) or, alternatively, may contain sequences from the 5 'or 3' untranslated region, is preferably between 25 and 50 nucleotides in length and at any position in 3 'position with with respect to the initiation codon. One way to design an siRNA involves the identification of the AA (N19) TT motifs where N can be any nucleotide in the gastric and / or pancreatic lipase sequence and selecting those that have a high G / C content. If this motif is not found, it is possible to identify the motif NA (N21), where N can be any nucleotide.
Los ARNip específicos para lipasa gástrica y/o pancreática que se pueden utilizar incluyen cualquier ARNip dirigido específicamente a la proteína lipasa gástrica y/o pancreática de la especie que se desea inhibir. Ejemplos de ARNip para lipasa gástrica incluyen, aunque se limitan a, los siRNA sc-60673 y sc-60674 de Santa Cruz Biotechnology, etc. Ejemplos de ARNip para lipasa pancreática incluyen, aunque no de manera limitante, los siRNA sc-61285 y sc-61286 de Santa Cruz Biotechnology, etc.  Specific siRNAs for gastric and / or pancreatic lipase that can be used include any siRNA specifically directed to the gastric and / or pancreatic lipase protein of the species to be inhibited. Examples of siRNA for gastric lipase include, but are limited to, siRNA sc-60673 and sc-60674 from Santa Cruz Biotechnology, etc. Examples of siRNA for pancreatic lipase include, but are not limited to, the siRNA sc-61285 and sc-61286 of Santa Cruz Biotechnology, etc.
(iii) Oligonucleótidos antisentido específico para lipasa gástrica y/o pancreática (iii) Specific antisense oligonucleotides for gastric and / or pancreatic lipase
Un aspecto adicional de la invención se refiere al uso de ácidos nucleicos "antisentido" para inhibir la expresión, por ejemplo inhibiendo la transcripción y/o traducción de un ácido nucleico que codifica lipasa gástrica y/o pancreática y cuya actividad se desea inhibir. Los ácidos nucleicos antisentido se pueden unir a la diana potencial de la droga mediante complementariedad de bases convencional, o, por ejemplo, en el caso de unirse a ADN bicatenario, a través de interacciones específicas en el surco mayor de la doble hélice. En general, estos métodos se refieren al rango de técnicas generalmente empleadas en la técnica e incluyen cualquier método que se basa en la unión específica a secuencias de oligonucleótidos.  A further aspect of the invention relates to the use of "antisense" nucleic acids to inhibit expression, for example by inhibiting the transcription and / or translation of a nucleic acid encoding gastric and / or pancreatic lipase and whose activity it is desired to inhibit. Antisense nucleic acids can be linked to the potential target of the drug by conventional base complementarity, or, for example, in the case of binding to double stranded DNA, through specific interactions in the major groove of the double helix. In general, these methods refer to the range of techniques generally employed in the art and include any method that is based on specific binding to oligonucleotide sequences.
Una construcción antisentido de la presente invención se puede distribuir, por ejemplo, como un plásmido de expresión que, cuando se transcribe en la célula, produce ARN que es complementario a al menos una parte única del ARNm celular que codifica la lipasa gástrica y/o pancreática. De forma alternativa, la construcción antisentido es una sonda de oligonucleótidos que se genera ex vivo y que, cuando se introduce en la célula, produce inhibición de la expresión génica hibridando con el ARNm y/o secuencias genómicas de un ácido nucleico diana. Tales sondas de oligonucleótidos son preferiblemente oligonucleótidos modificados, que son resistentes a las nucleasas endógenas, por ejemplo, exonucleasas y/o endonucleasas, y que son por lo tanto estables in vivo. Moléculas de ácidos nucleicos ejemplares para su uso como oligonucleótidos antisentido son análogas de ADN de fosforamidato, fosfotionato y metilfosfonato (ver también las patentes de EE.UU. Nos. 5176996; 5264564; y 5256775). Adicionalmente, se han revisado las aproximaciones generales para construir oligómeros útiles en la terapia antisentido, por ejemplo, en Van der Krol et al, BioTechniques 6: 958-976, 1988; y Stein et al, Cáncer Res 48: 2659-2668, 1988. An antisense construct of the present invention can be distributed, for example, as an expression plasmid which, when transcribed in the cell, produces RNA that is complementary to at least a single part of the cellular mRNA encoding gastric lipase and / or pancreatic Alternatively, the antisense construct is an oligonucleotide probe that is generated ex vivo and that, when introduced into the cell, produces inhibition of gene expression by hybridizing with mRNA and / or genomic sequences of a target nucleic acid. Such oligonucleotide probes are preferably modified oligonucleotides, which are resistant to endogenous nucleases, for example, exonucleases and / or endonucleases, and which are therefore stable in vivo. Exemplary nucleic acid molecules for use as antisense oligonucleotides are DNA analogs of phosphoramidate, phosphothionate and methylphosphonate (see also U.S. Patent Nos. 5176996; 5264564; and 5256775). Additionally, the general approaches to construct oligomers useful in antisense therapy have been reviewed, for example, in Van der Krol et al, BioTechniques 6: 958-976, 1988; and Stein et al, Cancer Res 48: 2659-2668, 1988.
Respecto al oligonucleótido antisentido, son preferidas las regiones de oligodesoxirribonucleótidos derivadas del sitio de inicio de la traducción, por ejemplo, entre -10 y +10 del gen diana. Las aproximaciones antisentido implican el diseño de oligonucleótidos (bien ADN, bien ARN) que son complementarios al ARNm que codifica el polipéptido diana. Los oligonucleótidos antisentido se unirán a los transcritos de ARNm y prevendrán la traducción.  With respect to the antisense oligonucleotide, oligodeoxyribonucleotide regions derived from the translation initiation site are preferred, for example, between -10 and +10 of the target gene. Antisense approaches involve the design of oligonucleotides (either DNA, or RNA) that are complementary to the mRNA encoding the target polypeptide. Antisense oligonucleotides will bind to mRNA transcripts and prevent translation.
Los oligonucleótidos antisentido pueden ser de ADN o ARN o mezclas quiméricas o derivados o versiones modificadas de los mismos, de cadena sencilla o de cadena doble. El oligonucleótido se puede modificar en el grupo de la base, el grupo del azúcar o el esqueleto de fosfato, por ejemplo, para mejorar la estabilidad de la molécula, su capacidad de hibridación etc. El oligonucleótido puede incluir otros grupos unidos, tales como péptidos (por ejemplo, para dirigirlos a receptores de células huésped) o agentes para facilitar el transporte a través de la membrana celular (ver, por ejemplo, Letsinger et al, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 86:6553-6556, 1989; Lemaitre et al, Proc. Nati. Acad. Sci. 84:648-652, 1987; Publicación de PCT No. WO88/09810), agentes intercalantes (ver, por ejemplo, Zon, Pharm. Res. 5: 539-549, 1988). Para este fin, el oligonucleótido puede estar conjugado a otra molécula, por ejemplo, un péptido, un agente transportador, agente de corte desencadenado por hibridación, etc.  The antisense oligonucleotides can be DNA or RNA or chimeric mixtures or derivatives or modified versions thereof, single chain or double chain. The oligonucleotide can be modified in the base group, the sugar group or the phosphate skeleton, for example, to improve the stability of the molecule, its hybridization capacity etc. The oligonucleotide may include other bound groups, such as peptides (for example, to direct them to host cell receptors) or agents to facilitate transport across the cell membrane (see, for example, Letsinger et al, Proc. Nati. Acad Sci. USA 86: 6553-6556, 1989; Lemaitre et al, Proc. Nati. Acad. Sci. 84: 648-652, 1987; PCT Publication No. WO88 / 09810), intercalating agents (see, for example, Zon, Pharm. Res. 5: 539-549, 1988). For this purpose, the oligonucleotide may be conjugated to another molecule, for example, a peptide, a transport agent, hybridization triggered cutting agent, etc.
Para la realización de la invención, se pueden usar oligonucleótidos antisentido complementarios a la región codificante de la secuencia diana de ARNm de la lipasa gástrica y/o pancreática, así como aquellos complementarios a la región transcrita no traducida.  For the realization of the invention, antisense oligonucleotides complementary to the coding region of the mRNA target sequence of the gastric and / or pancreatic lipase can be used, as well as those complementary to the untranslated transcribed region.
(iv) Ribozimas específicas para lipasa gástrica y/o pancreática Otro aspecto de la invención contempla el uso de moléculas de ribozimas diseñadas para cortar de forma catalítica transcritos de un ARNm diana para prevenir la traducción de los ARNms que codifican lipasa gástrica y/o pancreática y cuya actividad se desea inhibir. Las ribozimas son moléculas enzimáticas de ARN capaces de catalizar el corte específico de ARN (Rossi, Current Biology 4:469-471, 1994). El mecanismo de acción de la ribozima implica hibridación específica de secuencia de la molécula de ribozima a un ARN diana complementario, seguido por un suceso de corte endonucleolítico. La composición de las moléculas de ribozima preferiblemente incluye una o más secuencias complementarias al ARNm diana, y a la bien conocida secuencia responsable del corte del ARNm o una secuencia funcionalmente equivalente (patente de EE.UU. No. 5093246). (iv) Specific ribozymes for gastric and / or pancreatic lipase Another aspect of the invention contemplates the use of ribozyme molecules designed to catalytically cut transcripts of a target mRNA to prevent the translation of mRNAs encoding gastric and / or pancreatic lipase and whose activity it is desired to inhibit. Ribozymes are enzymatic RNA molecules capable of catalyzing the specific cut of RNA (Rossi, Current Biology 4: 469-471, 1994). The mechanism of action of ribozyme involves sequence-specific hybridization of the ribozyme molecule to a complementary target RNA, followed by an endonucleolytic sheath event. The composition of the ribozyme molecules preferably includes one or more sequences complementary to the target mRNA, and to the well-known sequence responsible for mRNA cutting or a functionally equivalent sequence (US Patent No. 5093246).
Las ribozimas usadas en las composiciones de la presente invención incluyen las ribozimas de cabeza de martillo, las ARN endorribonucleasa (tipo Cech) (Zaug et al, Science 224:574-578, 1984). Las ribozimas pueden estar compuestas de oligonucleótidos modificados (por ejemplo para mejorar la estabilidad, direccionamiento, etc.) y se deberían distribuir a células que expresan el gen diana in vivo. Un método preferido de distribución implica usar una construcción de ADN que "codifica" la ribozima bajo el control de un promotor constitutivo fuerte de pol III ó pol II, de modo que las células transfectadas producirán cantidades suficientes de la ribozima para destruir los mensajeros diana endógenos e inhibir la traducción. Puesto que las ribozimas, contrariamente a otras moléculas antisentido, son catalíticas, se requiere una concentración intracelular menor para su eficacia.  Ribozymes used in the compositions of the present invention include hammerhead ribozymes, endoribonuclease RNAs (Cech type) (Zaug et al, Science 224: 574-578, 1984). Ribozymes may be composed of modified oligonucleotides (for example to improve stability, targeting, etc.) and should be distributed to cells expressing the target gene in vivo. A preferred method of distribution involves using a DNA construct that "encodes" the ribozyme under the control of a strong constitutive promoter of pol III or pol II, so that the transfected cells will produce sufficient amounts of the ribozyme to destroy the endogenous target messengers. and inhibit translation. Since ribozymes, contrary to other antisense molecules, are catalytic, a lower intracellular concentration is required for their effectiveness.
(v) Anticuerpos inhibidores de lipasa gástrica y/o pancreática (v) Gastric and / or pancreatic lipase inhibitor antibodies
Por "anticuerpo anti-lipasa gástrica, anti-lipasa intestinal, anti-lipasa pancreática" se entiende en el contexto de la presente invención todo aquel anticuerpo que es capaz de unirse a lipasa gástrica, lipasa intestinal o lipasa pancreática de manera específica provocando la inhibición de la actividad lipasa. Los anticuerpos anti-lipasa gástrica, anti-lipasa intestinal y anti-lipasa pancreática están dirigidos específicamente contra epítopos de la proteína esenciales para desempeñar su función o contra la proteína completa. Los anticuerpos pueden ser preparados usando cualquiera de los métodos que son conocidos para el experto en la materia. Así, los anticuerpos policlonales se preparan mediante inmunización de un animal con la proteína que se desea inhibir. Los anticuerpos monoclonales se preparan usando el método descrito por Kohler, Milstein y col. (Nature, 1975, 256: 495). Anticuerpos adecuados en el contexto de la presente invención incluyen anticuerpos intactos que comprende una región variable de unión a antígeno y una región constante, fragmentos "Fab", "F(ab')2" y "Fab"", Fv, scFv, diabodies y anticuerpos biespecíficos. The term "gastric anti-lipase antibody, intestinal anti-lipase, anti-pancreatic lipase" means in the context of the present invention any antibody that is capable of binding to gastric lipase, intestinal lipase or pancreatic lipase in a specific manner causing inhibition of lipase activity. Gastric anti-lipase, intestinal anti-lipase and pancreatic lipase antibodies are specifically directed against essential protein epitopes to perform their function or against the whole protein. Antibodies can be prepared using any of the methods that are known to the person skilled in the art. So, the antibodies Polyclonal are prepared by immunization of an animal with the protein that it is desired to inhibit. Monoclonal antibodies are prepared using the method described by Kohler, Milstein et al. (Nature, 1975, 256: 495). Suitable antibodies in the context of the present invention include intact antibodies comprising a variable region of antigen binding and a constant region, "Fab", "F (ab ' ) 2" and "Fab " "fragments, Fv, scFv, diabodies and bispecific antibodies.
Anticuerpos con capacidad de inhibir la actividad de la lipasa gástrica, incluyen, sin limitarse a, los anticuerpos dirigidos a humano D-17, G-16 y S-15 (generados en cabra) y H-70 (generado en conejo), todos ellos de Santa Cruz Biotechnology, el anticuerpo policlonal generado en conejo y dirigido a humano y ratón NB 110-60930, de Novus Biologicals, etc. Anticuerpos con capacidad de inhibir la actividad de la lipasa pancreática incluyen, sin limitación, el clón LIP10-143.3 dirigido a humano y generado en ratón de Pierce Antibodies, los anticuerpos policlonales dirigidos a humano H-41, Z- 24 (generados en conejo), 302, 1.BB.985, 13301, 13302 (generados en ratón), A-12, N- 17 y R-14 (generados en cabra), todos ellos de Santa Cruz Biotechnology, el anticuerpo monoclonal ab30746 dirigido a humano y generado en ratón de Abcam, los anticuerpos policlonales generados en ratón y dirigidos a humano H00005406-B01 y NB 100-62716 de Novus Biologicals, etc. Composiciones de la invención  Antibodies capable of inhibiting gastric lipase activity include, but are not limited to, antibodies directed to human D-17, G-16 and S-15 (generated in goat) and H-70 (generated in rabbit), all they from Santa Cruz Biotechnology, the rabbit-generated polyclonal antibody directed to human and mouse NB 110-60930, from Novus Biologicals, etc. Antibodies capable of inhibiting the activity of pancreatic lipase include, without limitation, clone LIP10-143.3 directed to human and mouse generated by Pierce Antibodies, polyclonal antibodies directed to human H-41, Z-24 (generated in rabbit) , 302, 1.BB.985, 13301, 13302 (mouse generated), A-12, N-17 and R-14 (generated in goat), all of them from Santa Cruz Biotechnology, the human-directed ab30746 monoclonal antibody generated in Abcam mouse, polyclonal antibodies generated in mouse and directed to human H00005406-B01 and NB 100-62716 from Novus Biologicals, etc. Compositions of the invention
En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición, en adelante composición A de la invención, que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor del proteasoma 26S.  In another aspect, the invention relates to a composition, hereinafter composition A of the invention, comprising at least one inhibitor of the carnitine palmitoyl transferase I enzyme (CPT I) and at least one 26S proteasome inhibitor.
Los términos "carnitina palmitoil transferasa I", "inhibidor de carnitina palmitoil trasferasa I" y "combinación de compuestos inhibidores de carnitina palmitoil trasferasa I" hacen referencia a los términos definidos anteriormente.  The terms "carnitine palmitoyl transferase I", "carnitine palmitoyl transferase I inhibitor" and "combination of carnitine palmitoyl transferase I inhibitor compounds" refer to the terms defined above.
En una realización particular, la composición A de la invención comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) que incluye, aunque no se limita a, un compuesto que se selecciona del grupo consistente en:  In a particular embodiment, composition A of the invention comprises an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) inhibitor compounds that includes, but is not limited to, a compound that is selected from the group consisting of:
i) un compuesto según la fórmula:
Figure imgf000033_0001
en donde i) a compound according to the formula:
Figure imgf000033_0001
where
Ri y R2 independientemente se seleccionan del grupo formado por: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo nitro y un grupo trifluorometilo; Ri and R 2 independently are selected from the group consisting of: a hydrogen atom, a halogen atom, C1-C4 alkyl group, a C1-C4, a nitro group and a trifluoromethyl group;
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4;  R3 is a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group;
Y es el grupo -0-(CH2)m, en donde -m es 0 o un número entero entre l y 4; Y is the group -0- (CH 2 ) m , where -m is 0 or an integer between l and 4;
y n es un número entero entre 2 y 8,  and n is an integer between 2 and 8,
o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto,  or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,
ii) un RNAip específico para CPT I,  ii) a specific RNAip for CPT I,
iii) un oligonucleótido antisentido específico para CPT I,  iii) an antisense oligonucleotide specific for CPT I,
iv) una ribozima específica para CPT I y,  iv) a ribozyme specific for CPT I and,
v) un anticuerpo inhibidor de CPT I. tal como se han descrito anteriormente.  v) a CPT I inhibitor antibody as described above.
En una realización preferida, el compuesto inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) de la composición A es etomoxir. In a preferred embodiment, the carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compound of composition A is ethomoxir.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "proteasoma 26S" hace referencia a la forma más común del proteasoma, la 26S, definida por su coeficiente de sedimentación svedberg (S), que incluye un núcleo 20S y dos subunidades reguladoras 19S. El núcleo, que es hueco, presenta una cavidad cerrada donde las proteínas son degradadas. Las aberturas en los extremos del núcleo sirven de entrada a las proteínas. Las subunidades reguladoras 19S situadas en los extremos del barril presentan múltiples sitios con actividad ATPasa y sitios de unión a ubiquitina, conformando así la estructura que se encarga tanto de reconocer a las proteínas poliubiquitinadas, como de transferirlas al núcleo catalítico. También existe una subunidad reguladora 11 S alternativa, que básicamente actúa de la misma manera que las subunidades 19S. El término "inhibidor del proteasoma 26S" o "combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S", según se usa en la presente invención, se refiere a cualquier compuesto/s que se une específicamente a aquellas proteínas que constituyen el proteasoma 26S (o a la variante funcionalmente equivalentes de las mismas) y que al unirse es capaz de causar una disminución de la actividad del proteasoma o bien de disminuir los niveles de ARNm o de proteínas que constituyen el proteasoma 26S. As used in the present invention, the term "26S proteasome" refers to the most common form of the proteasome, 26S, defined by its svedberg sedimentation coefficient (S), which includes a 20S core and two 19S regulatory subunits. The nucleus, which is hollow, has a closed cavity where proteins are degraded. The openings at the ends of the nucleus serve as input to the proteins. The 19S regulatory subunits located at the ends of the barrel have multiple sites with ATPase activity and ubiquitin binding sites, thus forming the structure that is responsible both for recognizing polyubiquitinated proteins, and for transferring them to the catalytic core. There is also an alternative regulatory subunit 11 S, which basically acts in the same way as subunits 19S. The term "26S proteasome inhibitor" or "combination of 26S proteasome inhibitor compounds", as used in the present invention, refers to any compound / s that specifically binds to those proteins that constitute the 26S proteasome (or the variant functionally equivalent of them) and that when united it is capable of causing a decrease in the activity of the proteasome or of decreasing the levels of mRNA or proteins that constitute the 26S proteasome.
Asimismo, la invención contempla el uso de inhibidores de variantes funcionalmente equivalentes del proteasoma 26S. Por "variante funcionalmente equivalente" se entiende todos aquellos polipéptidos derivados de la secuencia del proteasoma 26S mediante modificación, inserción y/o deleción de uno o más aminoácidos, siempre y cuando se mantenga sustancialmente la función del proteasoma 26S. En concreto, la variante funcionalmente equivalente del proteasoma 26S conserva al menos la función relacionada con la degradación de proteínas.  Also, the invention contemplates the use of inhibitors of functionally equivalent variants of the 26S proteasome. By "functionally equivalent variant" is meant all those polypeptides derived from the 26S proteasome sequence by modification, insertion and / or deletion of one or more amino acids, as long as the function of the 26S proteasome is substantially maintained. Specifically, the functionally equivalent variant of the 26S proteasome retains at least the function related to protein degradation.
Variantes funcionalmente equivalentes del proteasoma 26S incluyen aquellas que muestran al menos un 25%, al menos 40%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%), al menos 90%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98% o al menos 99% de identidad de secuencia con respecto a las secuencias del proteasoma 26 S. El grado de identidad entre dos secuencias de aminoácidos puede determinarse por métodos convencionales, por ejemplo, mediante algoritmos estándar de alineamiento de secuencias conocidos en el estado de la técnica, tales como, por ejemplo BLAST (Altschul S.F. et al. Basic local alignment search tool. J Mol Biol. 1990; 215(3):403- 10). El experto en la materia entenderá que las secuencias de aminoácidos a las que se hace referencia en esta descripción pueden estar modificadas químicamente, por ejemplo, mediante modificaciones químicas que son fisiológicamente relevantes, tales como, fosforilaciones, acetilaciones, etc.  Functionally equivalent variants of the 26S proteasome include those that show at least 25%, at least 40%, at least 60%, at least 70%, at least 80%), at least 90%, at least 95%, at least 96 %, at least 97%, at least 98% or at least 99% sequence identity with respect to the 26 S proteasome sequences. The degree of identity between two amino acid sequences can be determined by conventional methods, for example, by algorithms. sequence alignment standard known in the state of the art, such as, for example, BLAST (Altschul SF et al. Basic local alignment search tool. J Mol Biol. 1990; 215 (3): 403-10). The person skilled in the art will understand that the amino acid sequences referred to in this description can be chemically modified, for example, by chemical modifications that are physiologically relevant, such as phosphorylations, acetylations, etc.
El experto en la materia apreciará que es posible usar inhibidores del proteasoma 26S específicos para proteínas de distintas especies, dependiendo de la especie en la que se desee inhibir el proteasoma 26S. La invención contempla inhidores de los diferentes componentes del proteasoma 26S en diferentes especies. Así, la invención contempla inhibidores de los componentes del proteasoma 26 S en humano, como se definen en la base de datos NCBI de la versión del 3 de abril de 2011 con número de acceso, tales como la subunidad reguladora 1 ( M_002807) (versión 3 de abril de 2011 del NCBI), la subunidad reguladora 2 (NM_002808), la subunidad reguladora 3 (NM_002804), la subunidad reguladora 4 (NM_002810), la subunidad reguladora 5 (NM_005047), la subunidad reguladora 6 (NM_014814), la subunidad reguladora 7 (NM_002811), la subunidad reguladora 8 (NM_002812), la subunidad reguladora 9 (NM_002813), la subunidad reguladora 10 (NM_002814 y NM_170750), la subunidad reguladora 11 (NM_002815), la subunidad reguladora 12 (NM_002816), la subunidad reguladora 13 (NM_175932 y NM_002817) y la subunidad reguladora 14 (NM_005805). Sin embargo, el experto apreciará que es posible utilizar homólogos de otras especies de mamíferos, así como aves, cerdos, gatos, equinos, conejos, ratones, especie bovina y similares, así como de otros animales, tal como peces u otros animales de interés. The person skilled in the art will appreciate that it is possible to use specific 26S proteasome inhibitors for proteins of different species, depending on the species in which it is desired to inhibit the 26S proteasome. The invention contemplates inhibitors of the different components of the 26S proteasome in different species. Thus, the invention contemplates inhibitors of the 26 S proteasome components in human, as defined in the NCBI database of the April 3, 2011 version with access number, such as regulatory subunit 1 (M_002807) (version April 3, 2011 from NCBI), Regulatory Subunit 2 (NM_002808), Regulatory Subunit 3 (NM_002804), Regulatory Subunit 4 (NM_002810), Regulatory Subunit 5 (NM_005047), Regulatory Subunit 6 (NM_014814), Regulatory Subunit 7 (NM_002811), Subunit Regulatory 8 (NM_002812), Regulatory Subunit 9 (NM_002813), Regulatory Subunit 10 (NM_002814 and NM_170750), Regulatory Subunit 11 (NM_002815), Regulatory Subunit 12 (NM_002816), Regulatory Subunit 13 (NM_175932 and NM_002817) regulatory subunit 14 (NM_005805). However, the expert will appreciate that it is possible to use homologues of other species of mammals, as well as birds, pigs, cats, horses, rabbits, mice, bovine species and the like, as well as other animals, such as fish or other animals of interest .
Métodos adecuados para la determinación de aquellos compuestos que son inhibidores del proteasoma 26S comprenden tanto los métodos basados en la determinación de los niveles del proteasoma 26S o de ARNm que codifica proteasoma 26S. Los inhibidores del proteasoma 26S incluyen, pero no se limitan a, carfilzomib (PR-171), salinosporamida A (NPI-0052), beta-lactonas como lactacistina, TMC-95, belactosina A y C, disulfiramo, MG-132, y bortezomib (PS-341).  Suitable methods for the determination of those compounds that are inhibitors of the 26S proteasome comprise both the methods based on the determination of the levels of the 26S proteasome or mRNA encoding the 26S proteasome. 26S proteasome inhibitors include, but are not limited to, carfilzomib (PR-171), salinosporamide A (NPI-0052), beta-lactones such as lactacystin, TMC-95, belactosin A and C, disulfiramo, MG-132, and Bortezomib (PS-341).
En una realización particular, la composición A de la invención comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S que incluye, aunque no se limita a, un compuesto según la fórmula:
Figure imgf000035_0001
donde In a particular embodiment, composition A of the invention comprises an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds that includes, but is not limited to, a compound according to the formula:
Figure imgf000035_0001
where
Y es R8-C(0), R8-S02-, R8-NH-C(0)- o R8-0-C(0)-, en donde R8 es alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo; estando cualquier de ellos opcionalmente sustituido o si Y es R8-C(0) o R8-S02-, entonces R8 puede ser también un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-10 miembros, opcionalmente sustituido; Y is R 8 -C (0), R 8 -S0 2 -, R 8 -NH-C (0) - or R 8 -0-C (0) -, where R 8 is alkyl, aryl, alkaryl or aralkyl; any of them being optionally substituted or if Y is R 8 -C (0) or R 8 -S0 2 -, then R 8 may also be a saturated, partially unsaturated or aromatic 5-10 membered heterocycle, optionally substituted;
X3 es un enlace covalente o -C(0)-CH2-; X 3 is a covalent bond or -C (0) -CH 2 -;
R3 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, un heterociclo de 5-10 átomos saturado, parcialmente saturado o insaturado y -CH2-R5, donde R5 es arilo, aralquilo, aleadlo, cicloalquilo, heterociclo o calcógeno-al quilo; y R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, a heterocycle of 5-10 atoms saturated, partially saturated or unsaturated and -CH 2 -R 5 , where R 5 is aryl, aralkyl, alloadlo, cycloalkyl, heterocycle or chalcogen-to the chyl; Y
Z1 y Z2 son independientemente alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o juntos forman un compuesto dihidroxi que tiene al menos dos grupos hidroxi separados por al menos dos átomos conectores como cadena o anillo, comprendiendo dicha cadena o anillo átomos de carbono y, opcionalmente, un heteroátomo o heteroátomos que puede/n ser N, S o O, Z 1 and Z 2 are independently alkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, or together they form a dihydroxy compound having at least two hydroxy groups separated by at least two connecting atoms such as chain or ring, said chain or ring comprising carbon atoms and, optionally, a heteroatom or heteroatoms that may / n be N, S or O,
o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.  or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound.
En una forma preferida de realización, el compuesto inhibidor del proteasoma In a preferred embodiment, the proteasome inhibitor compound
26S es bortezomib, de fórmula 26S is bortezomib, of formula
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0001
Los términos "alquilo", "alcoxilo o grupo alcoxi" o "halógeno"se han descrito anteriormente.  The terms "alkyl", "alkoxy or alkoxy group" or "halogen" have been described above.
El término "arilo" se refiere a un grupo aromático que tiene entre 6 y 18, preferiblemente entre 6 y 10, más preferiblemente 6 o 10, átomos de carbono, que comprende 1, 2 o 3 núcleos aromáticos unidos a través de un enlace carbono-carbono o fusionados. Ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo, etc.  The term "aryl" refers to an aromatic group having between 6 and 18, preferably between 6 and 10, more preferably 6 or 10, carbon atoms, comprising 1, 2 or 3 aromatic nuclei linked through a carbon bond -carbon or fused. Illustrative examples of aryl groups include phenyl, naphthyl, diphenyl, indenyl, phenanthryl, etc.
El grupo "alcarilo o alquilarilo" se refiere a un grupo alquilo, tal y como se ha definido previamente, unido al resto de la molécula a través de un grupo arilo, tal y como se ha definido previamente.  The group "alkaryl or alkylaryl" refers to an alkyl group, as previously defined, attached to the rest of the molecule through an aryl group, as previously defined.
El término "aralquilo o arilalquilo" se refiere a un grupo arilo, tal y como se ha definido previamente, unido al resto de la molécula a través de un grupo alquilo, tal y como se ha definido previamente; por ejemplo bencilo, feniletilo, etc.  The term "aralkyl or arylalkyl" refers to an aryl group, as previously defined, attached to the rest of the molecule through an alkyl group, as previously defined; for example benzyl, phenylethyl, etc.
El término "heterociclo" se refiere a un radical cíclico estable de 3 a 10 miembros, preferiblemente un ciclo de 5 o 6 miembros, que consiste en átomos de carbono y de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3, heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar total o parcialmente saturado o ser aromático ("heteroarilo"). En la presente invención, el heterociclilo puede ser un sistema mono-, bi- o tricíclico, que puede incluir sistemas de anillos fusionados. Ejemplos ilustrativos de grupos heterociclilos incluyen, por ejemplo, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano, bencimidazol, benzotiazol, furano, pirrol, piridina, pirimidina, tiazol, tiofeno, imidazol, indol, etc. The term "heterocycle" refers to a stable cyclic radical of 3 to 10 members, preferably a 5 or 6 member cycle, consisting of carbon atoms and 1 to 5, preferably 1 to 3, heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and which may be totally or partially saturated or aromatic ("heteroaryl"). In the present invention, the heterocyclyl can be a mono-, bi- or tricyclic system, which can include fused ring systems. Illustrative examples of heterocyclyl groups include, for example, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, tetrahydrofuran, benzimidazole, benzothiazole, furan, pyrrole, pyridine, pyrimidine, thiazole, thiophene, imidazole, indole, etc.
El término " ci el oal quilo" se refiere a un radical derivado de cicloalcano que contiene de 3 a 7 ("cicloalquilo C3-C7"), preferiblemente de 3 a 6 ("cicloalquilo C3-C6") átomos de carbono. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. The term "ci el oal quilo" refers to a radical derived from cycloalkane containing from 3 to 7 ("C 3 -C 7 cycloalkyl"), preferably from 3 to 6 ("C3-C 6 cycloalkyl") carbon atoms . Illustrative examples of cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
Tal como se entiende en esta área técnica, puede haber un cierto grado de sustitución en los radicales definidos anteriormente. Por tanto, puede haber sustitución en cualquiera de los grupos de la presente invención. Los grupos anteriores pueden estar sustituidos en una o más posiciones disponibles con uno o más sustituy entes. Dichos sustituyentes incluyen, por ejemplo y en un sentido no limitativo, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclilo, heteroarilo, halógeno, -CN, N02, CF3, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(0)Re, -C(0)ORf, -C(0)N(Rg)(Rh), -OC(0)Ri; en los que Ra, Rb, Rc, ¾ Re, Rf, Rg, Rh y Ri se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo y trifluorometilo. As understood in this technical area, there may be a certain degree of substitution in the radicals defined above. Therefore, there may be substitution in any of the groups of the present invention. The above groups may be substituted in one or more positions available with one or more substitutes. Such substituents include, for example and in a nonlimiting sense, Ci- 6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, halogen, -CN, N0 2, CF 3, -N (R a) (Rb) , -ORc, -SRd, -C (0) Re, -C (0) OR f , -C (0) N (R g ) (R h ), -OC (0) R i; wherein R a , R b , R c , ¾ Re, Rf, Rg, Rh and Ri are independently selected from hydrogen, Ci-C 6 alkyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl and trifluoromethyl.
Los términos "sales o solvatos farmacéuticamente aceptables" y "prodrogas farmacéuticamente aceptables" se refieren tal como se ha indicado anteriormente.  The terms "pharmaceutically acceptable salts or solvates" and "pharmaceutically acceptable prodrugs" refer to as indicated above.
En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición, en adelante composición B de la invención, que comprende al menos un inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática y al menos un inhibidor del proteasoma 26S.  In another aspect, the invention relates to a composition, hereinafter composition B of the invention, comprising at least one gastric and / or pancreatic lipase inhibitor and at least one 26S proteasome inhibitor.
Los términos "lipasa pancreática", "lipasa gástrica", inhibidor de lipasa pancreática o gástica", "combinación de compuestos inhibidores de lipasa pancreática o gástica", "proteasoma 26S", "inhibidor de proteasoma 26S" y "combinación de compuestos inhibidores de preoteasoma 26 S" hacen referencia a los términos definidos anteriormente.  The terms "pancreatic lipase", "gastric lipase", pancreatic or gastic lipase inhibitor "," combination of pancreatic or gastic lipase inhibitors "," 26S proteasome "," 26S proteasome inhibitor "and" combination of inhibitor compounds 26 S preoteasome "refers to the terms defined above.
En una realización particular, la composición B de la invención comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica/pancreática que incluye, aunque no se limita a, un compuesto que se selecciona del grupo consistente en: In a particular embodiment, composition B of the invention comprises an inhibitor compound or combination of lipase inhibitor compounds Gastric / pancreatic that includes, but is not limited to, a compound that is selected from the group consisting of:
i) un compuesto según la fórmula:  i) a compound according to the formula:
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0001
[S] [S] : donde A es el grupo
Figure imgf000038_0002
[S] [S]: where A is the group
Figure imgf000038_0002
o -(CH2)5- o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, or - (CH 2 ) 5 - or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,
ii) un RNAip específico para lipasa gástrica, gástrica y/o pancreática, iii) un oligonucleótido antisentido específico para lipasa gástrica y/o pancreática,  ii) a specific RNAip for gastric, gastric and / or pancreatic lipase, iii) an antisense oligonucleotide specific for gastric and / or pancreatic lipase,
iv) una ribozima específica para lipasa gástrica y/o pancreática I y,  iv) a specific ribozyme for gastric and / or pancreatic lipase I and,
v) un anticuerpo inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática.  v) a gastric and / or pancreatic lipase inhibitor antibody.
tal como se han descrito anteriormente. as described above.
En una realización preferida, el inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática de la composición B es orlistat según la fórmula  In a preferred embodiment, the gastric and / or pancreatic lipase inhibitor of composition B is orlistat according to the formula
Figure imgf000038_0003
Figure imgf000038_0003
ES] [S] En una realización particular, la composición B de la invención comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S que incluye, aunque no se limita a, un compuesto según la fórmula:
Figure imgf000039_0001
donde ES] [S] In a particular embodiment, the composition B of the invention comprises an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds that includes, but is not limited to, a compound according to the formula:
Figure imgf000039_0001
where
Y es R8-C(0), R8-S02-, R8- H-C(0)- o R8-0-C(0)-, en donde R8 es alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo; estando cualquier de ellos opcionalmente sustituido o si Y es R8-C(0) o R8-S02-, entonces R8 puede ser también un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-10 miembros, opcionalmente sustituido; Y is R 8 -C (0), R 8 -S0 2 -, R 8 - HC (0) - or R 8 -0-C (0) -, where R 8 is alkyl, aryl, alkaryl or aralkyl; any of them being optionally substituted or if Y is R 8 -C (0) or R 8 -S0 2 -, then R 8 may also be a saturated, partially unsaturated or aromatic 5-10 membered heterocycle, optionally substituted;
X3 es un enlace covalente o -C(0)-CH2-; X 3 is a covalent bond or -C (0) -CH 2 -;
R3 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, un heterociclo de 5-10 átomos saturado, parcialmente saturado o insaturado y -CH2-R5, donde R5 es arilo, aralquilo, alcarilo, cicloalquilo, heterociclo o calcógeno-alquilo; yR 3 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, a saturated 5-10 atom heterocycle, partially saturated or unsaturated and -CH 2 -R 5 , where R 5 is aryl, aralkyl, alkaryl, cycloalkyl, heterocycle or chalcogen-alkyl; Y
Z1 y Z2 son independientemente alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o juntos forman un compuesto dihidroxi que tiene al menos dos grupos hidroxi separados por al menos dos átomos conectores como cadena o anillo, comprendiendo dicha cadena o anillo átomos de carbono y, opcionalmente, un heteroátomo o heteroátomos que puede/n ser N, S o O, Z 1 and Z 2 are independently alkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, or together they form a dihydroxy compound having at least two hydroxy groups separated by at least two connecting atoms such as chain or ring, said chain or ring comprising carbon atoms and, optionally, a heteroatom or heteroatoms that may / n be N, S or O,
o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.  or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound.
En una forma preferida de realización, el compuesto inhibidor del proteasoma 26S es bortezomib, de fórmula  In a preferred embodiment, the 26S proteasome inhibitor compound is bortezomib, of formula
Figure imgf000039_0002
Los términos "alquilo", "alcoxilo o grupo alcoxi", "halógeno", "arilo", "aleadlo o alquilarilo", "aralquilo o arilalquilo", "heterociclo" o "cicloalquilo" se han descrito anteriormente.
Figure imgf000039_0002
The terms "alkyl", "alkoxy or alkoxy group", "halogen", "aryl", "aleadlo or alkylaryl", "aralkyl or arylalkyl", "heterocycle" or "cycloalkyl" have been described above.
Los términos "sales o solvatos farmacéuticamente aceptables" y "prodrogas farmacéuticamente aceptables" se refieren tal como se ha indicado anteriormente.  The terms "pharmaceutically acceptable salts or solvates" and "pharmaceutically acceptable prodrugs" refer to as indicated above.
En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición, en adelante composición C de la invención, que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática.  In another aspect, the invention relates to a composition, hereinafter Composition C of the invention, comprising at least one inhibitor of the carnitine palmitoyl transferase I enzyme (CPT I) and at least one gastric and / or pancreatic lipase inhibitor.
Los términos "carnitina palmitoil transferasa I", "inhibidor de carnitina palmitoil trasferasa I" y "combinación de compuestos inhibidores de carnitina palmitoil trasferasa The terms "carnitine palmitoyl transferase I", "carnitine palmitoyl transferase I inhibitor" and "combination of carnitine palmitoyl transferase inhibitor compounds
I" hacen referencia a los términos definidos anteriormente. I "refer to the terms defined above.
En una realización particular, la composición C de la invención comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) que incluye, aunque no se limita a, un compuesto que se selecciona del grupo consistente en:  In a particular embodiment, composition C of the invention comprises an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) inhibitor compounds that includes, but is not limited to, a compound that is selected from the group consisting of:
un compuesto según la fórmula:  a compound according to the formula:
Figure imgf000040_0001
en donde
Figure imgf000040_0001
where
Ri y R2 independientemente se seleccionan del grupo formado por: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo nitro y un grupo trifluorometilo; Ri and R 2 independently are selected from the group consisting of: a hydrogen atom, a halogen atom, C1-C4 alkyl group, a C1-C4, a nitro group and a trifluoromethyl group;
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4;  R3 is a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group;
Y es el grupo -0-(CH2)m, en donde -m es 0 o un número entero entre l y 4; Y is the group -0- (CH 2 ) m , where -m is 0 or an integer between l and 4;
y n es un número entero entre 2 y 8,  and n is an integer between 2 and 8,
o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, ii) un RNAip específico para CPT I, or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound, ii) a specific RNAip for CPT I,
iii) un oligonucleótido antisentido específico para CPT I,  iii) an antisense oligonucleotide specific for CPT I,
iv) una ribozima específica para CPT I y,  iv) a ribozyme specific for CPT I and,
v) un anticuerpo inhibidor de CPT I.  v) a CPT I inhibitor antibody.
tal como se han descrito anteriormente. as described above.
En una realización preferida, el compuesto inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) de la composición C es etomoxir.  In a preferred embodiment, the carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compound of composition C is ethomoxir.
En una realización particular, la composición C de la invención comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática que incluye, aunque no se limita a, un compuesto que se selecciona del grupo consistente en:  In a particular embodiment, the composition C of the invention comprises an inhibitor compound or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds that includes, but is not limited to, a compound that is selected from the group consisting of:
un compuesto según la fórmula:  a compound according to the formula:
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0001
[S] [S] donde A es el grupo
Figure imgf000041_0002
[S] [S] where A is the group
Figure imgf000041_0002
o -(CH2)5- o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, or - (CH 2 ) 5 - or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,
un RNAip específico para lipasa gástrica, gástrica y/o pancreática, un oligonucleótido antisentido específico para lipasa gástrica pancreática,  a specific RNAip for gastric, gastric and / or pancreatic lipase, an antisense oligonucleotide specific for pancreatic gastric lipase,
iv) una ribozima específica para lipasa gástrica y/o pancreática y,  iv) a specific ribozyme for gastric and / or pancreatic lipase and,
v) un anticuerpo inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática,  v) a gastric and / or pancreatic lipase inhibitor antibody,
tal como se han descrito anteriormente. En una realización preferida, el compuesto inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática de la composición C es orlistat. as described above. In a preferred embodiment, the gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compound of composition C is orlistat.
En otra realización particular, la invención se relaciona con una composición, en adelante composición D de la invención, que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I), al menos un inhibidor del proteasoma 26S y además al menos un inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática.  In another particular embodiment, the invention relates to a composition, hereinafter composition D of the invention, comprising at least one inhibitor of the carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme, at least one 26S proteasome inhibitor and in addition at least one gastric and / or pancreatic lipase inhibitor.
Los términos "carnitina palmitoil transferasa I", "inhibidor de carnitina palmitoil trasferasa I", "combinación de compuestos inhibidores de carnitina palmitoil trasferasa I", "proteasoma 26S", "inhibidor de proteasoma 26S", "combinación de compuestos inhibidores de proteasoma 26S", "lipasa gástrica y/o pancreática", "inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática" y "combinación de compuestos inhibidores de lipasa gástrica y/o pancreática" hacen referencia a los términos definidos anteriormente.  The terms "carnitine palmitoyl transferase I", "carnitine palmitoyl transferase I inhibitor", "combination of carnitine palmitoyl transferase I inhibitor compounds", "26S proteasome", "26S proteasome inhibitor", "combination of 26S proteasome inhibitor compounds "," gastric and / or pancreatic lipase "," gastric and / or pancreatic lipase inhibitor "and" combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds "refer to the terms defined above.
En una realización particular, la composición D de la invención comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) que incluye, aunque no se limita a, un compuesto que se selecciona del grupo consistente en:  In a particular embodiment, composition D of the invention comprises an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) inhibitor compounds that includes, but is not limited to, a compound that is selected from the group consisting of:
i) un compuesto según la fórmula:  i) a compound according to the formula:
Figure imgf000042_0001
en donde
Figure imgf000042_0001
where
Ri y R2 independientemente se seleccionan del grupo formado por: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo nitro y un grupo trifluorometilo; Ri and R 2 independently are selected from the group consisting of: a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group C 1 -C 4 alkoxy group C1 - C4, a nitro group and a trifluoromethyl group;
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; R3 is a hydrogen atom or a group C1 - C4 alkyl;
Y es el grupo -0-(CH2)m, en donde -m es 0 o un número entero entre l y 4; Y is the group -0- (CH 2 ) m , where -m is 0 or an integer between l and 4;
y n es un número entero entre 2 y 8,  and n is an integer between 2 and 8,
o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, ii) un RNAip específico para CPT I, or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound, ii) a specific RNAip for CPT I,
iii) un oligonucleótido antisentido específico para CPT I,  iii) an antisense oligonucleotide specific for CPT I,
iv) una ribozima específica para CPT I y,  iv) a ribozyme specific for CPT I and,
v) un anticuerpo inhibidor de CPT I. tal como se han descrito anteriormente.  v) a CPT I inhibitor antibody as described above.
En una realización preferida, el compuesto inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) de la composición D es etomoxir.  In a preferred embodiment, the carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compound of composition D is ethomoxir.
En una realización particular, la composición D de la invención comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S que incluye, aunque no se limita a, un compuesto según la fórmula:
Figure imgf000043_0001
In a particular embodiment, the composition D of the invention comprises an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds that includes, but is not limited to, a compound according to the formula:
Figure imgf000043_0001
donde  where
Y es R8-C(0), R8-S02-, R8- H-C(0)- o R8-0-C(0)-, en donde R8 es alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo; estando cualquier de ellos opcionalmente sustituido o si Y es R8-C(0) o R8-S02-, entonces R8 puede ser también un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-10 miembros, opcionalmente sustituido; Y is R 8 -C (0), R 8 -S0 2 -, R 8 - HC (0) - or R 8 -0-C (0) -, where R 8 is alkyl, aryl, alkaryl or aralkyl; any of them being optionally substituted or if Y is R 8 -C (0) or R 8 -S0 2 -, then R 8 may also be a saturated, partially unsaturated or aromatic 5-10 membered heterocycle, optionally substituted;
X3 es un enlace covalente o -C(0)-CH2-; X 3 is a covalent bond or -C (0) -CH 2 -;
R3 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, un heterociclo de 5-10 átomos saturado, parcialmente saturado o insaturado y -CH2-R5, donde R5 es arilo, aralquilo, alcarilo, cicloalquilo, heterociclo o calcógeno-al quilo; y R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, a saturated 5-10 atom heterocycle, partially saturated or unsaturated and -CH 2 -R 5 , where R 5 is aryl, aralkyl, alkaryl, cycloalkyl, heterocycle or chalcogen-to chyl; Y
Z1 y Z2 son independientemente alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o juntos forman un compuesto dihidroxi que tiene al menos dos grupos hidroxi separados por al menos dos átomos conectores como cadena o anillo, comprendiendo dicha cadena o anillo átomos de carbono y, opcionalmente, un heteroátomo o heteroátomos que puede/n ser N, S o O, Z 1 and Z 2 are independently alkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, or together they form a dihydroxy compound having at least two hydroxy groups separated by at least two connecting atoms such as chain or ring, said chain or ring comprising carbon atoms and, optionally, a heteroatom or heteroatoms that may / n be N, S or O,
o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto. En una realización preferida, el compuesto inhibidor del proteasoma 26 S de la composición D es bortezomib. or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound. In a preferred embodiment, the 26 S proteasome inhibitor compound of composition D is bortezomib.
En una realización particular, la composición D de la invención comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática que incluye, aunque no se limita a, un compuesto que se selecciona del grupo consistente en:  In a particular embodiment, the composition D of the invention comprises an inhibitor compound or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds that includes, but is not limited to, a compound that is selected from the group consisting of:
i) un compuesto según la fórmula:  i) a compound according to the formula:
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0001
[S] [S] : donde A es el grupo
Figure imgf000044_0002
[S] [S]: where A is the group
Figure imgf000044_0002
o -(CH2)5- o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, or - (CH 2 ) 5 - or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,
ii) un RNAip específico para lipasa gástrica, gástrica y/o pancreática, iii) un oligonucleótido antisentido específico para lipasa gástrica y/o pancreática,  ii) a specific RNAip for gastric, gastric and / or pancreatic lipase, iii) an antisense oligonucleotide specific for gastric and / or pancreatic lipase,
iv) una ribozima específica para lipasa gástrica y/o pancreática I y,  iv) a specific ribozyme for gastric and / or pancreatic lipase I and,
v) un anticuerpo inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática,  v) a gastric and / or pancreatic lipase inhibitor antibody,
tal como se han descrito anteriormente. as described above.
En una realización preferida, el compuesto inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática de la composición D es orlistat.  In a preferred embodiment, the gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compound of composition D is orlistat.
Las composiciones A, B, C y D de la presente invención contienen cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos anteriormente indicados.  Compositions A, B, C and D of the present invention contain therapeutically effective amounts of the compounds indicated above.
En el contexto de la presente invención se entiende por "cantidad terapéuticamente eficaz" la cantidad de compuesto de la invención necesaria para conseguir el efecto deseado que, en este caso concreto, es la inhibición de CPT I, del proteasoma 26S y de la lipasa gástrica y/o pancreática. En general, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto según la presente invención a administrar dependerá, entre otros factores, del individuo que vaya a ser tratado, de la severidad de la enfermedad que padezca dicho individuo, de la forma de administración elegida, etc. Por este motivo, las dosis que se administrarán serán ajustadas por un experto en la materia, según las circunstancias concretas. In the context of the present invention, "therapeutically effective amount" is understood as the amount of compound of the invention necessary for achieve the desired effect which, in this specific case, is the inhibition of CPT I, 26S proteasome and gastric and / or pancreatic lipase. In general, the therapeutically effective amount of the compound according to the present invention to be administered will depend, among other factors, on the individual to be treated, on the severity of the disease suffered by said individual, on the chosen form of administration, etc. For this reason, the doses to be administered will be adjusted by a person skilled in the art, depending on the specific circumstances.
El término "composición", según se usa en la presente invención, se refiere a una composición de materia que comprende los componentes indicados, es decir, el inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I), un inhibidor del proteasoma 26S y/o un inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática así como cualquier producto resultante, directa o indirectamente, de la combinación de los distintos componentes en cualquier cantidad de los mismos. El experto en la materia apreciará que la composición puede venir formulada como una única formulación o puede presentarse como formulaciones de cada uno de los componentes por separado que pueden combinarse para su uso conjunto como una preparación combinada. La composición puede ser un kit de partes en donde cada uno de los componentes se formula y empaqueta de forma separada.  The term "composition", as used in the present invention, refers to a composition of matter comprising the indicated components, that is, the carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor, a 26S proteasome inhibitor and / or a gastric and / or pancreatic lipase inhibitor as well as any product resulting, directly or indirectly, from the combination of the various components in any quantity thereof. The person skilled in the art will appreciate that the composition may be formulated as a single formulation or may be presented as formulations of each of the components separately that may be combined for joint use as a combined preparation. The composition can be a kit of parts where each of the components is formulated and packaged separately.
Las composiciones A, B, C y D de la invención pueden comprender adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable, junto con los inhibidores. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo que debe estar aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o un gobierno estatal o enumerado en la Farmacopea Estadounidense o la Farmacopea Europea, u otra farmacopea reconocida generalmente para su uso en animales, y más concretamente en humanos. El término "vehículo" se refiere a un diluyente, coadyuvante, excipiente o portador con el que se deben administrar los compuestos de la invención; obviamente, dicho vehículo debe ser compatible con dichos compuestos.  Compositions A, B, C and D of the invention may additionally comprise a pharmaceutically acceptable carrier, together with the inhibitors. The term "pharmaceutically acceptable vehicle" refers to a vehicle that must be approved by a federal government regulatory agency or a state government or listed in the United States Pharmacopoeia or the European Pharmacopoeia, or other pharmacopoeia generally recognized for use in animals, and more specifically in humans. The term "vehicle" refers to a diluent, adjuvant, excipient or carrier with which the compounds of the invention should be administered; obviously, said vehicle must be compatible with said compounds.
Tales vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua, disolventes, aceites o surfactantes, incluyendo los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, como por ejemplo, y sin sentido limitativo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, aceites de ricino, polisorbatos, ésteres de sorbitano, éter sulfates, sulfates, betaínas, glucósidos, maltósidos, alcoholes grasos, nonoxinoles, poloxámeros, polioxietilenos, polietilenglicoles, dextrosa, glicerol, digitonina y similares. En "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin se describen diluyentes, adyuvantes o excipientes como vehículos adecuados. Such pharmaceutical vehicles may be liquids, such as water, solvents, oils or surfactants, including those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, for example, and without limitation, peanut oil, soybean oil, mineral oil, oil sesame, castor oils, polysorbates, sorbitan esters, ether sulfates, sulfates, betaines, glycosides, maltósidos, fatty alcohols, nonoxinoles, poloxamers, polyoxyethylene, polyethylene glycols, dextrose, glycerol, digitonin and the like. "Remington's Pharmaceutical Sciences" by EW Martin describes diluents, adjuvants or excipients as suitable carriers.
Las composiciones A, B, C y D de la invención se pueden administrar junto con un vehículo de liberación sostenida. El término "liberación sostenida" se utiliza en sentido convencional refiriéndose a un sistema de vehiculización de un compuesto que proporciona la liberación gradual de dicho compuesto durante un período de tiempo y preferiblemente, aunque no necesariamente, con niveles de liberación del compuesto relativamente constantes a lo largo de un período de tiempo.  Compositions A, B, C and D of the invention can be administered together with a sustained release vehicle. The term "sustained release" is used in the conventional sense referring to a system of vehiculization of a compound that provides for the gradual release of said compound over a period of time and preferably, but not necessarily, with relatively constant levels of compound release at over a period of time.
Ejemplos ilustrativos de vehículos o sistemas de liberación sostenida incluyen, aunque no se limitan, a liposomas, liposomas mixtos, oleosomas, niosomas, etosomas, milicápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, esponjas, ciclodextrinas, vesículas, micelas, micelas mixtas de tensioactivos, micelas mixtas fosfolípido-tensioactivo, miliesferas, microesferas, nanoesferas, lipoesferas, microemulsiones, nanoemulsiones, minipartículas, milipartículas, micropartículas, nanopartículas, nanopartículas sólidas lipídicas y soportes lipidíeos nanoestructurados.  Illustrative examples of sustained release vehicles or systems include, but are not limited to, liposomes, mixed liposomes, oleosomes, niosomes, ethosomes, milicocapsules, microcapsules, nanocapsules, sponges, cyclodextrins, vesicles, micelles, mixed surfactant micelles, phospholipid mixed micelles - surfactant, microspheres, microspheres, nanospheres, lipospheres, microemulsions, nanoemulsions, miniparticles, miliparticles, microparticles, nanoparticles, solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid supports.
En una realización particular, la composición A de la invención comprende uno o más inhibidores de CPT I y uno o más inhibidores de proteasoma 26S. Dichos inhibidores se podrían combinar en proporciones iguales o diferentes, y podrían formar parte de la misma formulación o podrían formularse en formulaciones diferentes para su administración secuencial, conjunta o simultánea.  In a particular embodiment, composition A of the invention comprises one or more CPT I inhibitors and one or more 26S proteasome inhibitors. Such inhibitors could be combined in equal or different proportions, and could be part of the same formulation or could be formulated in different formulations for sequential, joint or simultaneous administration.
En una realización particular, la composición B de la invención comprende uno o más inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática y uno o más inhibidores del proteasoma 26S. Dichos inhibidores se podrían combinar en proporciones iguales o diferentes, y podrían formar parte de la misma formulación o podrían formularse en formulaciones diferentes para su administración secuencial, conjunta o simultánea.  In a particular embodiment, composition B of the invention comprises one or more gastric and / or pancreatic lipase inhibitors and one or more 26S proteasome inhibitors. Such inhibitors could be combined in equal or different proportions, and could be part of the same formulation or could be formulated in different formulations for sequential, joint or simultaneous administration.
En una realización particular, la composición C de la invención comprende uno o más inhibidores de CPT I y uno o más inhibidores del proteasoma 26S. Dichos inhibidores se podrían combinar en proporciones iguales o diferentes, y podrían formar parte de la misma formulación o podrían formularse en formulaciones diferentes para su administración secuencial, conjunta o simultánea. En una realización particular, la composición D de la invención comprende uno o más inhibidores de CPT I, uno o más inhibidores de proteasoma 26S y uno o más inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática. Dichos inhibidores se podrían combinar en proporciones iguales o diferentes, y podrían formar parte de la misma formulación o podrían formularse en formulaciones diferentes para su administración secuencial, conjunta o simultánea. In a particular embodiment, composition C of the invention comprises one or more CPT I inhibitors and one or more 26S proteasome inhibitors. Such inhibitors could be combined in equal or different proportions, and could be part of the same formulation or could be formulated in different formulations for sequential, joint or simultaneous administration. In a particular embodiment, the composition D of the invention comprises one or more CPT I inhibitors, one or more 26S proteasome inhibitors and one or more gastric and / or pancreatic lipase inhibitors. Such inhibitors could be combined in equal or different proportions, and could be part of the same formulation or could be formulated in different formulations for sequential, joint or simultaneous administration.
En una realización particular, las composiciones farmacéuticas de la invención se administran por vía tópica, transdérmica, oral, nasal, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, enteral o parenteral. Ejemplos ilustrativos de administración tópica o transdérmica incluye, aunque no se limita, iontoforesis, sonoforesis, electroporación, presión mecánica, gradiente de presión osmótica, cura oclusiva, microinyecciones, inyecciones sin agujas mediante presión, parches microeléctricos y cualquier combinación de ellas. Ejemplos ilustrativos de formas farmacéuticas de administración por vía oral incluyen comprimidos, cápsulas, granulados, soluciones, suspensiones, etc., y pueden contener los excipientes convencionales, tales como aglutinantes, diluy entes, desintegrantes, lubrificantes, humectantes, etc., y pueden ser preparadas por métodos convencionales. Las composiciones farmacéuticas también pueden ser adaptadas para su administración parenteral, en forma de, por ejemplo, soluciones, suspensiones o productos liofilizados, estériles, en la forma de dosificación apropiada; en este caso, dichas composiciones farmacéuticas incluirán los excipientes adecuados, tales como tampones, tensioactivos, etc. En cualquier caso, los excipientes se elegirán en función de la forma farmacéutica de administración seleccionada. Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de fármacos y de su preparación puede encontrarse en el libro "Tratado de Farmacia Galénica", de C. Faulí i Trillo, 10 Edición, 1993, Luzán 5, S.A. de Ediciones.  In a particular embodiment, the pharmaceutical compositions of the invention are administered topically, transdermally, orally, nasally, intramuscularly, intravenously, intraperitoneally, subcutaneously, enterally or parenterally. Illustrative examples of topical or transdermal administration include, but are not limited to, iontophoresis, sonophoresis, electroporation, mechanical pressure, osmotic pressure gradient, occlusive cure, microinjections, needleless injections by pressure, microelectric patches and any combination thereof. Illustrative examples of pharmaceutical forms of oral administration include tablets, capsules, granules, solutions, suspensions, etc., and may contain conventional excipients, such as binders, diluents, disintegrants, lubricants, humectants, etc., and may be prepared by conventional methods. The pharmaceutical compositions may also be adapted for parenteral administration, in the form of, for example, sterile lyophilized solutions, suspensions or products, in the appropriate dosage form; in this case, said pharmaceutical compositions will include suitable excipients, such as buffers, surfactants, etc. In any case, the excipients will be chosen based on the pharmaceutical form of administration selected. A review of the different pharmaceutical forms of drug administration and their preparation can be found in the book "Treaty of Pharmacy Galenica", by C. Faulí i Trillo, 10 Edition, 1993, Luzán 5, S.A. of Editions.
En una realización particular, dicho medicamento comprende uno o más inhibidores de CPT I, uno o más inhibidores de proteasoma 26S y uno o más inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática. En este sentido, se podrían combinar dichos inhibidores en proporciones iguales o distintas, y podrían formar parte de la misma formulación o podrían formularse en formulaciones diferentes para su administración secuencial o simultánea. Las composiciones farmacéuticas conteniendo uno o más inhibidores de CPT I, uno o más inhibidores de proteasoma 26S y uno o más inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática pueden presentarse en cualquier forma farmacéutica de administración que se considere adecuada para la vía de administración elegida, por ejemplo, por vía sistémica, oral, parenteral o tópica, para lo cual incluirán los excipientes farmacéuticamente aceptables necesarios para la formulación de la forma de administración deseada. In a particular embodiment, said medicament comprises one or more CPT I inhibitors, one or more 26S proteasome inhibitors and one or more gastric and / or pancreatic lipase inhibitors. In this sense, said inhibitors could be combined in equal or different proportions, and could be part of the same formulation or could be formulated in different formulations for sequential or simultaneous administration. Pharmaceutical compositions containing one or more CPT I inhibitors, one or more 26S proteasome inhibitors and one or more gastric and / or pancreatic lipase inhibitors may be presented in any pharmaceutical form of administration deemed appropriate for the route of administration chosen. , for example, systemically, orally, parenterally or topically, for which they will include the pharmaceutically acceptable excipients necessary for the formulation of the desired administration form.
La cantidad efectiva de uno o más inhibidores de CPT I, uno o más inhibidores de proteasoma 26S y uno o más inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática puede variar dentro de un amplio intervalo y, en general, variará en función de circunstancias particulares de aplicación, la duración de la exposición y consideraciones de este tipo.  The effective amount of one or more CPT I inhibitors, one or more 26S proteasome inhibitors and one or more gastric and / or pancreatic lipase inhibitors may vary within a wide range and, in general, will vary depending on particular circumstances. of application, the duration of exposure and considerations of this type.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas convencionales, cápsulas de liberación sostenida, comprimidos convencionales, comprimidos de liberación sostenida, comprimidos masticables, comprimidos sublinguales, comprimidos efervescentes, pildoras, suspensiones, polvos, gránulos y geles. En dichas formas de dosificación sólidas, los compuestos activos pueden mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluy entes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos, comprimidos efervescentes y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Los comprimidos y pildoras pueden prepararse con recubrimientos entéricos.  Solid dosage forms for oral administration may include conventional capsules, sustained-release capsules, conventional tablets, sustained-release tablets, chewable tablets, sublingual tablets, effervescent tablets, pills, suspensions, powders, granules and gels. In such solid dosage forms, the active compounds may be mixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose or starch. Such dosage forms may also comprise, as in normal practice, additional substances other than inert diluents, for example, lubricating agents such as magnesium stearate. In the case of capsules, tablets, effervescent tablets and pills, the dosage forms may also comprise buffering agents. The tablets and pills can be prepared with enteric coatings.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes habitualmente usados en la técnica, tales como agua. Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, y agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.  Liquid dosage forms for oral administration may include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents commonly used in the art, such as water. Such compositions may also comprise adjuvants, such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, and sweetening, flavoring and perfuming agents.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables y estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes adecuados, agentes humectantes y/o agentes de suspensión. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden usarse están agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro sódico. Los aceites estériles también se usan convencionalmente como disolventes o medios de suspensión. Injectable preparations, for example, injectable and sterile aqueous or oleaginous suspensions may be formulated according to the known technique using suitable dispersing agents, wetting agents and / or suspending agents. Between Acceptable vehicles and solvents that can be used are water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. Sterile oils are also conventionally used as solvents or suspending media.
Para su administración tópica, los inhibidores de CPT I, de proteasoma 26S y de la lipasa gástrica y/o pancreática pueden formularse en forma de cremas, geles, lociones, líquidos, pomadas, soluciones de pulverización, dispersiones, barras sólidas, emulsiones, microemulsiones y similares, que pueden formularse de acuerdo con los métodos convencionales que usan excipientes adecuados, tales como, por ejemplo, emulsionantes, tensioactivos, agentes espesantes, , colorantes y combinaciones de dos o más de los mismos.  For topical administration, CPT I, 26S proteasome and gastric and / or pancreatic lipase inhibitors can be formulated in the form of creams, gels, lotions, liquids, ointments, spray solutions, dispersions, solid bars, emulsions, microemulsions and the like, which can be formulated according to conventional methods using suitable excipients, such as, for example, emulsifiers, surfactants, thickening agents, colorants and combinations of two or more thereof.
Adicionalmente, los inhibidores de CPT I, de proteasoma 26S y de la lipasa gástrica y/o pancreática pueden administrarse por vía transdérmica en forma de parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. En una realización, el inhibidor o inhibidores de CPT I, de proteasoma 26S y de la lipasa gástrica y/o pancreática se administra/n en forma de un parche transdérmico, por ejemplo, en forma de parche transdérmico de liberación sostenida. Se describen parches transdérmicos adecuados con más detalle en, por ejemplo, US5262165, US5948433, US6010715 y US6071531.  Additionally, CPT I, 26S proteasome and gastric and / or pancreatic lipase inhibitors can be administered transdermally in the form of transdermal patches or iontophoresis devices. In one embodiment, the CPT I inhibitor or inhibitors of 26S proteasome and gastric and / or pancreatic lipase are administered in the form of a transdermal patch, for example, in the form of a transdermal sustained-release patch. Suitable transdermal patches are described in more detail in, for example, US5262165, US5948433, US6010715 and US6071531.
Las composiciones conteniendo los inhibidores de CPT I, de proteasoma 26S y de la lipasa gástrica y/o pancreática pueden incluir adicionalmente excipientes convencionales, es decir, vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la aplicación parenteral que no reaccionan de forma nociva con los compuestos activos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, agua, soluciones salinas, alcohol, aceites vegetales, polietilenglicoles, gelatina, lactosa, amilosa, estearato de magnesio, talco, tensioactivos, ácido silícico, parafina viscosa, aceite perfumante, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos petroetrales, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares.  Compositions containing CPT I inhibitors, 26S proteasome and gastric and / or pancreatic lipase may additionally include conventional excipients, that is, pharmaceutically acceptable carriers suitable for parenteral application that do not react harmfully with the active compounds. Suitable pharmaceutically acceptable carriers include, for example, water, saline solutions, alcohol, vegetable oils, polyethylene glycols, gelatin, lactose, amylose, magnesium stearate, talcum, surfactants, silicic acid, viscous paraffin, perfuming oil, monoglycerides and acid diglycerides. fatty, esters of petroetrales fatty acids, hydroxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like.
Se conocen diversos sistemas de suministro de fármacos y pueden usarse para administrar los compuestos o composiciones de la invención, incluyendo, por ejemplo, encapsulación en liposomas, microburbujas, emulsiones, micropartículas, microcápsulas y similares. La dosificación necesaria puede administrarse en forma de una única unidad o en una forma de liberación sostenida. Las formas de liberación sostenida adecuadas así como los materiales y métodos para su preparación se describen en, por ejemplo, "Modified-Release Drug Delivery Technology", Rathbone, M. J. Hadgraft, J. and Roberts, M. S. (eds.), Marcel Dekker, Inc., New York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled Reléase Technology", Wise, D. L. (ed.), Marcel Dekker, Inc. New York, (2000); En una realización de la invención, la forma administrable por vía oral de los inhibidores de CPT I, de proteasoma 26S y de la lipasa gástrica y/o pancreática está en una forma de liberación sostenida que comprende adicionalmente al menos un recubrimiento o matriz. El recubrimiento o matriz de liberación sostenida incluye, pero sin limitación, polímeros naturales, semisintéticos o sintéticos insolubles en agua, modificados, ceras, grasas, alcoholes grasos, ácidos grasos, plastificantes naturales semisintéticos o sintéticos, o una combinación de dos o más de los mismos. Various drug delivery systems are known and can be used to administer the compounds or compositions of the invention, including, for example, encapsulation in liposomes, microbubbles, emulsions, microparticles, microcapsules and the like. The necessary dosage can be administered in the form of a single unit or in a sustained release form. Suitable sustained release forms as well as materials and methods for their preparation are described in, for example, "Modified-Release Drug Delivery Technology", Rathbone, MJ Hadgraft, J. and Roberts, MS (eds.), Marcel Dekker, Inc., New York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled Relay Technology", Wise, DL (ed.), Marcel Dekker, Inc. New York, (2000); In one embodiment of the invention, the orally administrable form of CPT I inhibitors, 26S proteasome and gastric and / or pancreatic lipase is in a sustained release form that additionally comprises at least one coating or matrix. The sustained release coating or matrix includes, but is not limited to, natural, semi-synthetic or synthetic water-insoluble, modified polymers, waxes, fats, fatty alcohols, fatty acids, semi-synthetic or synthetic natural plasticizers, or a combination of two or more of the same.
Los recubrimientos entéricos pueden aplicarse usando procesos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica, como se describe en, por ejemplo, Johnson, J. L., "Pharmaceutical tablet coating", Coatings Technology Handbook (Segunda Edición), Satas, D. and Tracton, A. A. (eds), Marcel Dekker, Inc. New York, (2001); Carstensen, T., "Coating Tablets in Advanced Pharmaceutical Solids", Swarbrick, J. (ed.), Marcel Dekker, Inc. New York (2001), 455-468;  Enteric coatings can be applied using conventional processes known to those skilled in the art, as described in, for example, Johnson, JL, "Pharmaceutical tablet coating", Coatings Technology Handbook (Second Edition), Satas, D. and Tracton, AA (eds), Marcel Dekker, Inc. New York, (2001); Carstensen, T., "Coating Tablets in Advanced Pharmaceutical Solids", Swarbrick, J. (ed.), Marcel Dekker, Inc. New York (2001), 455-468;
Aunque las necesidades individuales pueden variar, la determinación de los intervalos óptimos para cantidades eficaces de los inhibidores de CPT I, de proteasoma 26S y de la lipasa gástrica y/o pancreática pertenece a la experiencia habitual de los especialistas en la técnica. En general, la dosificación necesaria para proporcionar una cantidad eficaz de dichos inhibidores de de CPT I, de proteasoma 26S y de la lipasa gástrica y/o pancreática, que pueda ajustarse por un especialista en la técnica, variará dependiendo de la edad, salud, estado físico, sexo, dieta, peso, grado de la alteración del receptor, frecuencia de tratamiento y la naturaleza y alcance de la alteración o enfermedad, afección médica del paciente, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como la actividad, eficacia, perfil farmacocinético y de toxicología del compuesto particular usado, si se usa un sistema de suministro del fármaco, y si el compuesto se administra como parte de una combinación de fármacos.  Although individual needs may vary, the determination of optimal ranges for effective amounts of CPT I inhibitors, 26S proteasome and gastric and / or pancreatic lipase belongs to the usual experience of those skilled in the art. In general, the dosage necessary to provide an effective amount of said CPT I, 26S proteasome and gastric and / or pancreatic lipase inhibitors, which can be adjusted by a person skilled in the art, will vary depending on age, health, physical condition, sex, diet, weight, degree of the alteration of the recipient, frequency of treatment and the nature and extent of the alteration or disease, medical condition of the patient, the route of administration, pharmacological considerations such as activity, efficacy, profile Pharmacokinetic and toxicology of the particular compound used, if a drug delivery system is used, and if the compound is administered as part of a combination of drugs.
La cantidad de inhibidor de CPT I, de proteasoma 26S y de la lipasa gástrica y/o pancreática que será eficaz en el tratamiento de un trastorno o afección particular dependerá de la naturaleza del trastorno o afección, y puede determinarse por técnicas clínicas convencionales, incluyendo la referencia a Goodman and Gilman, supra; The Physician's Desk Reference, Medical Economics Company, Inc., Oradell, N.J., 1995; y Drug Facts and Comparisons, Inc., St. Louis, MO, 1993. La dosis exacta a usar en la formulación también dependerá de la vía de administración, y la gravedad de la enfermedad o trastorno, y debe decidirse a criterio del médico y de las circunstancias del paciente. The amount of CPT I inhibitor, 26S proteasome and gastric and / or pancreatic lipase that will be effective in treating a particular disorder or condition it will depend on the nature of the disorder or condition, and can be determined by conventional clinical techniques, including the reference to Goodman and Gilman, supra; The Physician's Desk Reference, Medical Economics Company, Inc., Oradell, NJ, 1995; and Drug Facts and Comparisons, Inc., St. Louis, MO, 1993. The exact dose to be used in the formulation will also depend on the route of administration, and the severity of the disease or disorder, and should be decided at the discretion of the physician and of the patient's circumstances.
Lipoproteínas de baja densidad (LDL) y composiciones que comprenden LDLs En un aspecto, la invención se relaciona con una lipoproteína de baja densidadLow density lipoproteins (LDL) and compositions comprising LDLs In one aspect, the invention relates to a low density lipoprotein
(LDL), en adelante lipoproteína de baja densidad 1 (LDL1) de la invención, que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I). (LDL), hereinafter low density lipoprotein 1 (LDL1) of the invention, which comprises an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compounds.
Los términos "carnitina palmitoil transferasa I", "inhibidor de carnitina palmitoil trasferasa I" y "combinación de compuestos inhibidores de carnitina palmitoil trasferasa I" hacen referencia a los términos definidos anteriormente.  The terms "carnitine palmitoyl transferase I", "carnitine palmitoyl transferase I inhibitor" and "combination of carnitine palmitoyl transferase I inhibitor compounds" refer to the terms defined above.
Por "lipoproteína de baja densidad", según se utiliza en la presente invención, se entiende una lipoproteína de densidad superior a la del quilomicrón, lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) y lipoproteína de densidad intermedia (TDL), y de densidad inferior a la de la lipoproteína de alta densidad (HDL), con un valor de densidad de 1,019-1,063 g/ml y un diámetro de 19-23 nm en humano. La lipoproteína de baja densidad está formada por un núcleo formado por ésteres de colesterol rodeado por una monocapa de fosfolípidos que comprenden colesterol libre y Apoproteina B como apoproteína principal. En el torrente circulatorio, las LDL son responsables del transporte del colesterol a los tejidos periféricos.  By "low density lipoprotein", as used in the present invention, is meant a lipoprotein of greater density than chylomicron, very low density lipoprotein (VLDL) and intermediate density lipoprotein (TDL), and of density less than that of high density lipoprotein (HDL), with a density value of 1,019-1,063 g / ml and a diameter of 19-23 nm in human. Low density lipoprotein is formed by a nucleus formed by cholesterol esters surrounded by a monolayer of phospholipids comprising free cholesterol and Apoprotein B as the main apoprotein. In the bloodstream, LDLs are responsible for transporting cholesterol to peripheral tissues.
Métodos para la preparación de moléculas con estructura basada en la de las lipoproteínas y para su empleo como agentes vehiculizantes de compuestos han sido descritos en Favero GM et al (Biol. Res., 2010, 43 :443-444), Hungría VTM et al (Leukemia Research, 1999, 23 :637-641), WO05047490A2 y WO2007145659. Preferiblemente, las LDLs de acuerdo a la presente invención se obtienen a partir de una mezcla de fosfatidilcolina, colesterol, ésteres de colesterol, triglicéridos, al menos un polipéptido con capacidad de unirse a un receptor de ApoB y el o los principios activos usando una relación molar de los distintos componentes previamente determinada mediante experimentación rutinaria como la que permite generar LDLs sintéticas con las características adecuadas. Methods for the preparation of molecules with a structure based on that of lipoproteins and for their use as compounding agents have been described in Favero GM et al (Biol. Res., 2010, 43: 443-444), Hungary VTM et al (Leukemia Research, 1999, 23: 637-641), WO05047490A2 and WO2007145659. Preferably, the LDLs according to the present invention are obtained from a mixture of phosphatidylcholine, cholesterol, cholesterol esters, triglycerides, at least one polypeptide capable of binding to an ApoB receptor and the active ingredient (s). using a molar relationship of the different components previously determined by routine experimentation such as that which allows to generate synthetic LDLs with the appropriate characteristics.
En una realización particular, la LDL1 de la invención comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) que incluye, aunque no se limita, un compuesto que se selecciona del grupo consistente en:  In a particular embodiment, the LDL1 of the invention comprises an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) inhibitor compounds that includes, but is not limited to, a compound that is selected from the group consisting of:
i) un compuesto según la fórmula:  i) a compound according to the formula:
Figure imgf000052_0001
en donde
Figure imgf000052_0001
where
Ri y R2 independientemente se seleccionan del grupo formado por: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo nitro y un grupo trifluorometilo; Ri and R 2 independently are selected from the group consisting of: a hydrogen atom, a halogen atom, C1-C4 alkyl group, a C1-C4, a nitro group and a trifluoromethyl group;
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4;  R3 is a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group;
Y es el grupo -0-(CH2)m, en donde -m es 0 o un número entero entre l y 4; Y is the group -0- (CH 2 ) m , where -m is 0 or an integer between l and 4;
y n es un número entero entre 2 y 8,  and n is an integer between 2 and 8,
o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto,  or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,
ii) un RNAip específico para CPT I,  ii) a specific RNAip for CPT I,
iii) un oligonucleótido antisentido específico para CPT I,  iii) an antisense oligonucleotide specific for CPT I,
iv) una ribozima específica para CPT I y,  iv) a ribozyme specific for CPT I and,
v) un anticuerpo inhibidor de CPT I.  v) a CPT I inhibitor antibody.
tal como se han descrito anteriormente. as described above.
En una realización preferida, el compuesto inhibidor de carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) de la LDL1 de la invención es etomoxir.  In a preferred embodiment, the carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) inhibitor compound of the LDL1 of the invention is ethomoxir.
En otro aspecto, la invención se relaciona con una lipoproteína de baja densidad (LDL), en adelante lipoproteína de baja densidad 2 (LDL2) de la invención, que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática. In another aspect, the invention relates to a low density lipoprotein (LDL), hereinafter low density lipoprotein 2 (LDL2) of the invention, which It comprises an inhibitor compound or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds.
Los términos "lipasa pancreática", "lipasa gástrica", inhibidor de lipasa pancreática o gástica", y "combinación de compuestos inhibidores de lipasa pancreática o gástica" hacen referencia a los términos definidos anteriormente, así como el término "lipoproteína de baja densidad".  The terms "pancreatic lipase", "gastric lipase", pancreatic or gastic lipase inhibitor ", and" combination of pancreatic or gastic lipase inhibitor compounds "refer to the terms defined above, as well as the term" low density lipoprotein " .
En una realización particular, la LDL2 de la invención comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática que incluye, aunque no se limita a, un compuesto que se selecciona del grupo consistente en:  In a particular embodiment, the LDL2 of the invention comprises an inhibitor compound or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds that includes, but is not limited to, a compound that is selected from the group consisting of:
i) un compuesto según la fórmula:  i) a compound according to the formula:
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0001
[S] [S] donde A es el grupo
Figure imgf000053_0002
[S] [S] where A is the group
Figure imgf000053_0002
o -(CH2)5- o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, or - (CH 2 ) 5 - or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,
ii) un RNAip específico para lipasa gástrica, gástrica y/o pancreática, iii) un oligonucleótido antisentido específico para lipasa gástrica y/o pancreática,  ii) a specific RNAip for gastric, gastric and / or pancreatic lipase, iii) an antisense oligonucleotide specific for gastric and / or pancreatic lipase,
iv) una ribozima específica para lipasa gástrica y/o pancreática I y,  iv) a specific ribozyme for gastric and / or pancreatic lipase I and,
v) un anticuerpo inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática  v) a gastric and / or pancreatic lipase inhibitor antibody
tal y como se han definido anteriormente.  as defined above.
En una realización preferida, el compuesto inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática de la LDL2 es orlistat. En otro aspecto, la invención se relaciona con una lipoproteína de baja densidad (LDL), en adelante lipoproteína de baja densidad 3 de la invención (LDL3), que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasal (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S. In a preferred embodiment, the LDL2 gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compound is orlistat. In another aspect, the invention relates to a low density lipoprotein (LDL), hereinafter low density lipoprotein 3 of the invention (LDL3), which comprises an inhibitor compound or combination of inhibitors compounds of the transferase carnitine carnitine enzyme (CPT I ) and an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds.
Los términos "lipoproteína de baja densidad", "carnitina palmitoil transferasa I", "inhibidor de carnitina palmitoil trasferasa I" y "combinación de compuestos inhibidores de carnitina palmitoil trasferasa I", "proteasoma 26S", "inhibidor de proteasoma 26S" y "combinación de compuestos inhibidores de proteasoma 26S" hacen referencia a los términos definidos anteriormente.  The terms "low density lipoprotein", "carnitine palmitoyl transferase I", "carnitine palmitoyl transferase I inhibitor" and "combination of carnitine palmitoyl transferase I inhibitor compounds", "26S proteasome", "26S proteasome inhibitor" and " combination of 26S proteasome inhibitor compounds "refer to the terms defined above.
En una realización particular, la LDL3 de la invención comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) que incluye, aunque no se limita a, un compuesto que se selecciona del grupo consistente en:  In a particular embodiment, the LDL3 of the invention comprises an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) inhibitor compounds that includes, but is not limited to, a compound that is selected from the group consisting of:
i) un compuesto según la fórmula:  i) a compound according to the formula:
Figure imgf000054_0001
en donde
Figure imgf000054_0001
where
Ri y R2 independientemente se seleccionan del grupo formado por: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo nitro y un grupo trifluorometilo; Ri and R 2 independently are selected from the group consisting of: a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group C 1 -C 4 alkoxy group C1 - C4, a nitro group and a trifluoromethyl group;
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; R3 is a hydrogen atom or a group C1 - C4 alkyl;
Y es el grupo -0-(CH2)m, en donde -m es 0 o un número entero entre l y 4; Y is the group -0- (CH 2 ) m , where -m is 0 or an integer between l and 4;
y n es un número entero entre 2 y 8,  and n is an integer between 2 and 8,
o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto,  or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,
ii) un RNAip específico para CPT I,  ii) a specific RNAip for CPT I,
iii) un oligonucleótido antisentido específico para CPT I, iv) una ribozima específica para CPT I y, iii) an antisense oligonucleotide specific for CPT I, iv) a ribozyme specific for CPT I and,
v) un anticuerpo inhibidor de CPT I,  v) a CPT I inhibitor antibody,
tal como se ha descrito anteriormente. as described above.
En una realización preferida, el compuesto inhibidor de carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) de la LDL3 de la invención es etomoxir.  In a preferred embodiment, the carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) inhibitor compound of the LDL3 of the invention is ethomoxir.
En una realización particular, la LDL3 de la invención comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S que incluye, aunque no se limita a, un compuesto según la fórmula:
Figure imgf000055_0001
In a particular embodiment, the LDL3 of the invention comprises an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds that includes, but is not limited to, a compound according to the formula:
Figure imgf000055_0001
donde  where
Y es R8-C(0), R8-S02-, R8- H-C(0)- o R8-0-C(0)-, en donde R8 es alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo; estando cualquier de ellos opcionalmente sustituido o si Y es R8-C(0) o R8-S02-, entonces R8 puede ser también un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-10 miembros, opcionalmente sustituido; Y is R 8 -C (0), R 8 -S0 2 -, R 8 - HC (0) - or R 8 -0-C (0) -, where R 8 is alkyl, aryl, alkaryl or aralkyl; any of them being optionally substituted or if Y is R 8 -C (0) or R 8 -S0 2 -, then R 8 may also be a saturated, partially unsaturated or aromatic 5-10 membered heterocycle, optionally substituted;
X3 es un enlace covalente o -C(0)-CH2-; X 3 is a covalent bond or -C (0) -CH 2 -;
R3 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, un heterociclo de 5-10 átomos saturado, parcialmente saturado o insaturado y -CH2-R5, donde R5 es arilo, aralquilo, alcarilo, cicloalquilo, heterociclo o calcógeno-al quilo; y R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, a saturated 5-10 atom heterocycle, partially saturated or unsaturated and -CH 2 -R 5 , where R 5 is aryl, aralkyl, alkaryl, cycloalkyl, heterocycle or chalcogen-to chyl; Y
Z1 y Z2 son independientemente alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o juntos forman un compuesto dihidroxi que tiene al menos dos grupos hidroxi separados por al menos dos átomos conectores como cadena o anillo, comprendiendo dicha cadena o anillo átomos de carbono y, opcionalmente, un heteroátomo o heteroátomos que puede/n ser N, S o O, Z 1 and Z 2 are independently alkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, or together they form a dihydroxy compound having at least two hydroxy groups separated by at least two connecting atoms such as chain or ring, said chain or ring comprising carbon atoms and, optionally, a heteroatom or heteroatoms that may / n be N, S or O,
o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.  or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound.
En una realización preferida, el compuesto inhibidor del proteasoma 26 S de la LDL3 de la invención es bortezomib. En una realización preferida, el compuesto inhibidor de carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) de la LDL3 de la invención es etomoxir y el compuesto inhibidor del proteasoma 26S de la LDL3 de la invención es bortezomib. In a preferred embodiment, the 26 S proteasome inhibitor compound of the LDL3 of the invention is bortezomib. In a preferred embodiment, the LDL3 carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) inhibitor compound of the invention is ethomoxir and the 26S proteasome inhibitor compound of the LDL3 of the invention is bortezomib.
En otro aspecto, la invención se relaciona con una lipoproteína de baja densidad (LDL), en adelante lipoproteína de baja densidad 4 de la invención (LDL4), que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S.  In another aspect, the invention relates to a low density lipoprotein (LDL), hereinafter low density lipoprotein 4 of the invention (LDL4), which comprises an inhibitor compound or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds and an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds.
Los términos "lipoproteína de baja densidad", "inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática", "proteasoma 26S", "inhibidor de proteasoma 26S" y "combinación de compuestos inhibidores de proteasoma 26S" hacen referencia a los términos definidos anteriormente.  The terms "low density lipoprotein", "gastric and / or pancreatic lipase inhibitor", "26S proteasome", "26S proteasome inhibitor" and "combination of 26S proteasome inhibitor compounds" refer to the terms defined above.
En una realización particular, la LDL4 de la invención comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática que incluye, aunque no se limita a, un compuesto que se selecciona del grupo consistente en:  In a particular embodiment, the LDL4 of the invention comprises an inhibitor compound or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds that includes, but is not limited to, a compound that is selected from the group consisting of:
i) un compuesto según la fórmula:  i) a compound according to the formula:
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0001
[S] [S] donde A es el grupo
Figure imgf000056_0002
[S] [S] where A is the group
Figure imgf000056_0002
o -(CH2)5- o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, or - (CH 2 ) 5 - or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,
ii) un RNAip específico para lipasa gástrica, gástrica y/o pancreática, iii) un oligonucleótido antisentido específico para lipasa gástrica y/o pancreática, ii) a specific RNAip for gastric, gastric and / or pancreatic lipase, iii) an antisense oligonucleotide specific for gastric and / or pancreatic lipase,
iv) una ribozima específica para lipasa gástrica y/o pancreática I y,  iv) a specific ribozyme for gastric and / or pancreatic lipase I and,
v) un anticuerpo inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática,  v) a gastric and / or pancreatic lipase inhibitor antibody,
tal como se han descrito anteriormente.  as described above.
En una realización preferida, el compuesto inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática de la LDL4 es orlistat.  In a preferred embodiment, the gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compound of LDL4 is orlistat.
En una realización particular, la LDL4 de la invención comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S que incluye, aunque no se limita a, un compuesto según la fórmula:
Figure imgf000057_0001
donde In a particular embodiment, the LDL4 of the invention comprises an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds that includes, but is not limited to, a compound according to the formula:
Figure imgf000057_0001
where
Y es R8-C(0), R8-S02-, R8- H-C(0)- o R8-0-C(0)-, en donde R8 es alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo; estando cualquier de ellos opcionalmente sustituido o si Y es R8-C(0) o R8-S02-, entonces R8 puede ser también un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-10 miembros, opcionalmente sustituido; Y is R 8 -C (0), R 8 -S0 2 -, R 8 - HC (0) - or R 8 -0-C (0) -, where R 8 is alkyl, aryl, alkaryl or aralkyl; any of them being optionally substituted or if Y is R 8 -C (0) or R 8 -S0 2 -, then R 8 may also be a saturated, partially unsaturated or aromatic 5-10 membered heterocycle, optionally substituted;
X3 es un enlace covalente o -C(0)-CH2-; X 3 is a covalent bond or -C (0) -CH 2 -;
R3 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, un heterociclo de 5-10 átomos saturado, parcialmente saturado o insaturado y -CH2-R5, donde R5 es arilo, aralquilo, alcarilo, cicloalquilo, heterociclo o calcógeno-alquilo; yR 3 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, a saturated 5-10 atom heterocycle, partially saturated or unsaturated and -CH 2 -R 5 , where R 5 is aryl, aralkyl, alkaryl, cycloalkyl, heterocycle or chalcogen-alkyl; Y
Z1 y Z2 son independientemente alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o juntos forman un compuesto dihidroxi que tiene al menos dos grupos hidroxi separados por al menos dos átomos conectores como cadena o anillo, comprendiendo dicha cadena o anillo átomos de carbono y, opcionalmente, un heteroátomo o heteroátomos que puede/n ser N, S o O, Z 1 and Z 2 are independently alkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, or together they form a dihydroxy compound having at least two hydroxy groups separated by at least two connecting atoms such as chain or ring, said chain or ring comprising carbon atoms and, optionally, a heteroatom or heteroatoms that may / n be N, S or O,
o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.  or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound.
En una realización preferida, el compuesto inhibidor del proteasoma 26S de la LDL4 de la invención es bortezomib. En una realización preferida, el compuesto inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática de la LDL4 es orlistat y el compuesto inhibidor del proteasoma 26S de la LDL4 de la invención es bortezomib. In a preferred embodiment, the LDL4 26S proteasome inhibitor compound of the invention is bortezomib. In a preferred embodiment, the gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compound of LDL4 is orlistat and the 26S proteasome inhibitor compound of LDL4 of the invention is bortezomib.
En otro aspecto, la invención se relaciona con una lipoproteína de baja densidad (LDL), en adelante lipoproteína de baja densidad 5 de la invención (LDL5), que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasal (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática.  In another aspect, the invention relates to a low density lipoprotein (LDL), hereinafter low density lipoprotein 5 of the invention (LDL5), which comprises an inhibitor compound or combination of inhibitors of the enzyme carnitine palmitoyl transferase (CPT I) ) and an inhibitor compound or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds.
Los términos "carnitina palmitoil transferasa I", "inhibidor de carnitina palmitoil trasferasa I", "combinación de compuestos inhibidores de carnitina palmitoil trasferasa I", "proteasoma 26S", "inhibidor de proteasoma 26S", "combinación de compuestos inhibidores de proteasoma 26S", "lipasa gástrica y/o pancreática", "inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática" y "combinación de compuestos inhibidores de lipasa gástrica y/o pancreática" hacen referencia a los términos definidos anteriormente.  The terms "carnitine palmitoyl transferase I", "carnitine palmitoyl transferase I inhibitor", "combination of carnitine palmitoyl transferase I inhibitor compounds", "26S proteasome", "26S proteasome inhibitor", "combination of 26S proteasome inhibitor compounds "," gastric and / or pancreatic lipase "," gastric and / or pancreatic lipase inhibitor "and" combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds "refer to the terms defined above.
En una realización particular, la LDL5 de la invención comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) que incluye, aunque no se limita a, un compuesto que se selecciona del grupo consistente en:  In a particular embodiment, the LDL5 of the invention comprises an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) inhibitor compounds that includes, but is not limited to, a compound that is selected from the group consisting of:
un compuesto según la fórmula:  a compound according to the formula:
Figure imgf000058_0001
en donde
Figure imgf000058_0001
where
Ri y R2 independientemente se seleccionan del grupo formado por: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo nitro y un grupo trifluorometilo; Ri and R 2 independently are selected from the group consisting of: a hydrogen atom, a halogen atom, C1-C4 alkyl group, a C1-C4, a nitro group and a trifluoromethyl group;
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4;  R3 is a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group;
Y es el grupo -0-(CH2)m, en donde -m es 0 o un número entero entre l y 4; Y is the group -0- (CH 2 ) m , where -m is 0 or an integer between l and 4;
y n es un número entero entre 2 y 8, o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, and n is an integer between 2 and 8, or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,
ii) un RNAip específico para CPT I,  ii) a specific RNAip for CPT I,
iii) un oligonucleótido antisentido específico para CPT I,  iii) an antisense oligonucleotide specific for CPT I,
iv) una ribozima específica para CPT I y,  iv) a ribozyme specific for CPT I and,
v) un anticuerpo inhibidor de CPT I,  v) a CPT I inhibitor antibody,
tal como se han descrito anteriormente. as described above.
En una realización preferida, el compuesto inhibidor de carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) de la LDL5 de la invención es etomoxir.  In a preferred embodiment, the carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) inhibitor compound of the LDL5 of the invention is ethomoxir.
En una realización particular, la LDL5 de la invención comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática que incluye, aunque no se limita a, un compuesto que se selecciona del grupo consistente en:  In a particular embodiment, the LDL5 of the invention comprises an inhibitor compound or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds that includes, but is not limited to, a compound that is selected from the group consisting of:
i) un compuesto según la fórmula:  i) a compound according to the formula:
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0001
[S] ES] : donde A es el grupo [S] ES]: where A is the group
o -(CH2)5- o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, or - (CH 2 ) 5 - or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,
ii) un RNAip específico para lipasa gástrica, gástrica y/o pancreática, iii) un oligonucleótido antisentido específico para lipasa gástrica y/o pancreática,  ii) a specific RNAip for gastric, gastric and / or pancreatic lipase, iii) an antisense oligonucleotide specific for gastric and / or pancreatic lipase,
iv) una ribozima específica para lipasa gástrica y/o pancreática I y,  iv) a specific ribozyme for gastric and / or pancreatic lipase I and,
v) un anticuerpo inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática, tal como se han descrito anteriormente. v) a gastric and / or pancreatic lipase inhibitor antibody, as described above.
En una realización preferida, el compuesto inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática de la LDL5 es orlistat.  In a preferred embodiment, the LDL5 gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compound is orlistat.
En una realización preferida, el compuesto inhibidor de carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) de la LDL5 de la invención es etomoxir y el compuesto inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática de la LDL5 es orlistat.  In a preferred embodiment, the LDL5 carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) inhibitor compound of the invention is ethomoxir and the LDL5 gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compound is orlistat.
En una realización preferida, la invención se relaciona con una lipoproteína de baja densidad (LDL), en adelante lipoproteína de baja densidad 6 (LDL6) de la invención, que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasal (CPT I), un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S (LDL3) y además un compuesto inhibidor o compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática.  In a preferred embodiment, the invention relates to a low density lipoprotein (LDL), hereinafter low density lipoprotein 6 (LDL6) of the invention, which comprises an inhibitor compound or combination of inhibitors of the enzyme carnitine palmitoyl transferase (CPT) I), an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds (LDL3) and also an inhibitor compound or gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds.
En una realización preferida, la LDL6 de la invención comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) que incluye, aunque no se limita a, un compuesto que se selecciona del grupo consistente en:  In a preferred embodiment, the LDL6 of the invention comprises an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) inhibitor compounds that includes, but is not limited to, a compound that is selected from the group consisting of:
i) un compuesto según la fórmula:  i) a compound according to the formula:
Figure imgf000060_0001
en donde
Figure imgf000060_0001
where
Ri y R2 independientemente se seleccionan del grupo formado por: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo nitro y un grupo trifluorometilo; Ri and R 2 independently are selected from the group consisting of: a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group C 1 -C 4 alkoxy group C1 - C4, a nitro group and a trifluoromethyl group;
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; R3 is a hydrogen atom or a group C1 - C4 alkyl;
Y es el grupo -0-(CH2)m, en donde -m es 0 o un número entero entre l y 4; Y is the group -0- (CH 2 ) m , where -m is 0 or an integer between l and 4;
y n es un número entero entre 2 y 8,  and n is an integer between 2 and 8,
o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, ii) un RNAip específico para CPT I, or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound, ii) a specific RNAip for CPT I,
iii) un oligonucleótido antisentido específico para CPT I,  iii) an antisense oligonucleotide specific for CPT I,
iv) una ribozima específica para CPT I y,  iv) a ribozyme specific for CPT I and,
v) un anticuerpo inhibidor de CPT I,  v) a CPT I inhibitor antibody,
tal como se han descrito anteriormente. as described above.
En una realización preferida, el compuesto inhibidor de carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) de la LDL6 es etomoxir.  In a preferred embodiment, the carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) inhibitor compound of LDL6 is ethomoxir.
En una realización preferida, la LDL6 de la invención comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S que incluye, aunque no se limita a, un compuesto según la fórmula:
Figure imgf000061_0001
donde In a preferred embodiment, the LDL6 of the invention comprises an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds that includes, but is not limited to, a compound according to the formula:
Figure imgf000061_0001
where
Y es R8-C(0), R8-S02-, R8- H-C(0)- o R8-0-C(0)-, en donde R8 es alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo; estando cualquier de ellos opcionalmente sustituido o si Y es R8-C(0) o R8-S02-, entonces R8 puede ser también un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-10 miembros, opcionalmente sustituido; Y is R 8 -C (0), R 8 -S0 2 -, R 8 - HC (0) - or R 8 -0-C (0) -, where R 8 is alkyl, aryl, alkaryl or aralkyl; any of them being optionally substituted or if Y is R 8 -C (0) or R 8 -S0 2 -, then R 8 may also be a saturated, partially unsaturated or aromatic 5-10 membered heterocycle, optionally substituted;
X3 es un enlace covalente o -C(0)-CH2-; X 3 is a covalent bond or -C (0) -CH 2 -;
R3 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, un heterociclo de 5-10 átomos saturado, parcialmente saturado o insaturado y -CH2-R5, donde R5 es arilo, aralquilo, alcarilo, cicloalquilo, heterociclo o calcógeno-al quilo; y R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, a saturated 5-10 atom heterocycle, partially saturated or unsaturated and -CH 2 -R 5 , where R 5 is aryl, aralkyl, alkaryl, cycloalkyl, heterocycle or chalcogen-to chyl; Y
Z1 y Z2 son independientemente alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o juntos forman un compuesto dihidroxi que tiene al menos dos grupos hidroxi separados por al menos dos átomos conectores como cadena o anillo, comprendiendo dicha cadena o anillo átomos de carbono y, opcionalmente, un heteroátomo o heteroátomos que puede/n ser N, S o O, Z 1 and Z 2 are independently alkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, or together they form a dihydroxy compound having at least two hydroxy groups separated by at least two connecting atoms such as chain or ring, said chain or ring comprising carbon atoms and, optionally, a heteroatom or heteroatoms that may / n be N, S or O,
o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto,  or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,
tal como se ha descrito anteriormente. En una realización aún más preferida, la LDL6 de la invención comprende un compuesto inhibidor del proteasoma 26S que es bortezomib. as described above. In an even more preferred embodiment, the LDL6 of the invention comprises a 26S proteasome inhibitor compound that is bortezomib.
En una realización preferida, la LDL6 de la invención comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática que incluye, aunque no se limita a, un compuesto que se selecciona del grupo consistente en:  In a preferred embodiment, the LDL6 of the invention comprises an inhibitor compound or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds that includes, but is not limited to, a compound that is selected from the group consisting of:
i) un compuesto según la fórmula:  i) a compound according to the formula:
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0001
[S] [S] donde A es el grupo
Figure imgf000062_0002
[S] [S] where A is the group
Figure imgf000062_0002
o -(CH2)5- o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, or - (CH 2 ) 5 - or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,
ii) un RNAip específico para lipasa gástrica, gástrica y/o pancreática, iii) un oligonucleótido antisentido específico para lipasa gástrica y/o pancreática,  ii) a specific RNAip for gastric, gastric and / or pancreatic lipase, iii) an antisense oligonucleotide specific for gastric and / or pancreatic lipase,
iv) una ribozima específica para lipasa gástrica y/o pancreática I y,  iv) a specific ribozyme for gastric and / or pancreatic lipase I and,
v) un anticuerpo inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática,  v) a gastric and / or pancreatic lipase inhibitor antibody,
tal como se han descrito anteriormente. as described above.
En una realización preferida, el compuesto inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática de la LDL6 es orlistat.  In a preferred embodiment, the LDL6 gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compound is orlistat.
En una realización preferida, el compuesto inhibidor de carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) de la LDL6 es etomoxir, el compuesto inhibidor del proteasoma 26S es bortezomib y el compuesto inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática de la LDL6 es orlistat. La presente invención incluye también composiciones formadas por distintos tipos de LDLs y, en particular, composiciones que comprenden al menos dos LDLs seleccionadas del grupo: In a preferred embodiment, the carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) inhibitor compound of LDL6 is ethomoxir, the 26S proteasome inhibitor compound is bortezomib and the gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compound of LDL6 is orlistat. The present invention also includes compositions formed by different types of LDLs and, in particular, compositions comprising at least two LDLs selected from the group:
(i) LDLs que comprenden un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I);  (i) LDLs comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compounds;
(ii) LDLs que comprenden un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S,  (ii) LDLs comprising an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds,
(iii) LDLs que comprenden un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática  (iii) LDLs comprising an inhibitor compound or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds
Preferiblemente, la invención se refiere a composiciones que comprenden LDLs que comprenden un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y LDLs que comprenden un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S. Alternativamente, la invención se refiere a composiciones que comprenden LDLs que comprenden un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática y LDLs que comprenden un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S. Alternativamente, la invención se refiere a composiciones que comprenden LDLs que comprenden un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y LDLs que comprenden un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática. Alternativamente, la invención se refiere a composiciones que comprenden LDLs que comprenden un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I), LDLs que comprenden un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S y LDLs que comprenden un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática.  Preferably, the invention relates to compositions comprising LDLs comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compounds and LDLs comprising an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds. Alternatively, the invention relates to compositions comprising LDLs comprising an inhibitor compound or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds and LDLs comprising an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds. Alternatively, the invention relates to compositions comprising LDLs comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compounds and LDLs comprising an inhibitor compound or combination of gastric lipase inhibitor compounds and / or pancreatic Alternatively, the invention relates to compositions comprising LDLs comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compounds, LDLs comprising an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds and LDLs comprising an inhibitor compound or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds.
Primer uso médico de las composiciones y de las lipoproteínas de la invención En un aspecto adicional, la invención se relaciona con una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor del proteasoma 26S (composición A de la invención), con una composición que comprende al menos un inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática y al menos un inhibidor del proteasoma 26S (composición B de la invención), con una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática (composición C de la invención), con una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I), al menos un inhibidor del proteasoma 26S y al menos un inhibidor de las lipasa gástrica y/o pancreática (composición D de la invención), con una lipoproteína que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) (LDLl de la invención), con una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de lipasa gástrica y/o intestinal (LDL2 de la invención), con una lipoproteína que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S (LDL3 de la invención), con una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de lipasa gástrica y/o intestinal y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S (LDL4 de la invención), con una lipoproteína que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática (LDL5 de la invención) y por último con una lipoproteína que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I), un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26 S, y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática (LDL6 de la invención), todos ellos para su uso en medicina. First medical use of the compositions and lipoproteins of the invention In a further aspect, the invention relates to a composition comprising at least one carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor and at least one 26S proteasome inhibitor ( composition A of the invention), with a composition comprising at least one gastric and / or pancreatic lipase inhibitor and at least one 26S proteasome inhibitor (composition B of the invention), with a composition comprising at least one carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor and at least one gastric and / or pancreatic lipase inhibitor (composition C of the invention), with a composition comprising at least one carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor, at least one 26S proteasome inhibitor and at least a gastric and / or pancreatic lipase inhibitor (composition D of the invention), with a lipoprotein comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compounds (LDL1 of the invention), with a low density lipoprotein (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of gastric and / or intestinal lipase inhibitor compounds (LDL2 of the invention), with a lipopr otein comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I enzyme inhibitor compounds (CPT I) and an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds (LDL3 of the invention), with a low density lipoprotein (LDL) which comprises an inhibitor compound or combination of gastric and / or intestinal lipase inhibitor compounds and an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds (LDL4 of the invention), with a lipoprotein comprising an inhibitor compound or combination of enzyme inhibitor compounds carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) and an inhibitor compound or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds (LDL5 of the invention) and finally with a lipoprotein comprising an inhibitor compound or combination of carnitine enzyme inhibitor compounds palmitoyl transferase I (CPT I), an inhibitor or combination compound tion of 26 S proteasome inhibitor compounds, and an inhibitor compound or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds (LDL6 of the invention), all of them for use in medicine.
Uso terapéutico de las composiciones y de las lipoproteínas de la invención Therapeutic use of the compositions and lipoproteins of the invention
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor del proteasoma 26S (composición A de la invención), con una composición que comprende al menos un inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática y al menos un inhibidor del proteasoma 26S (composición B de la invención), con una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática (composición C de la invención), con una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I), al menos un inhibidor del proteasoma 26S y al menos un inhibidor de las lipasa gástrica y/o pancreática (composición D de la invención), con una lipoproteína que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) (LDL1 de la invención), con una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de lipasa gástrica y/o intestinal (LDL2 de la invención), con una lipoproteína que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S (LDL3 de la invención), con una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de lipasa gástrica y/o intestinal y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S (LDL4 de la invención), con una lipoproteína que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática (LDL5 de la invención) y por último con una lipoproteína que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I), un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S, y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática (LDL6 de la invención) para su uso terapéutico. In another aspect, the invention relates to a composition comprising at least one carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor and at least one 26S proteasome inhibitor (composition A of the invention), with a composition comprising at least one gastric and / or pancreatic lipase inhibitor and at least one 26S proteasome inhibitor (composition B of the invention), with a composition comprising at least one inhibitor of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme and at less a gastric and / or pancreatic lipase inhibitor (composition C of the invention), with a composition comprising at least one palmityl palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor, at least one 26S proteasome inhibitor and at least one gastric and / or pancreatic lipase inhibitor (composition D of the invention), with a lipoprotein comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compounds (LDL1 of the invention), with a lipoprotein Low density (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of gastric and / or intestinal lipase inhibitor compounds (LDL2 of the invention), with a lipoprotein that c It comprises an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I enzyme inhibitor compounds (CPT I) and an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds (LDL3 of the invention), with a low density lipoprotein (LDL) comprising a inhibitor compound or combination of gastric and / or intestinal lipase inhibitor compounds and an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds (LDL4 of the invention), with a lipoprotein comprising an inhibitor compound or combination of palmitoyl carnitine enzyme inhibitor compounds Transferase I (CPT I) and an inhibitor compound or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds (LDL5 of the invention) and finally with a lipoprotein comprising an inhibitor compound or combination of inhibitors compounds of the carnitine palmitoyl transferase enzyme I (CPT I), an inhibitor compound or combination of comp 26S proteasome inhibitor sites, and an inhibitor compound or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds (LDL6 of the invention) for therapeutic use.
En un último aspecto, la invención se relaciona con el uso de una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor del proteasoma 26S (composición A de la invención), con una composición que comprende al menos un inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática y al menos un inhibidor del proteasoma 26S (composición B de la invención), con una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática (composición C de la invención), con una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I), al menos un inhibidor del proteasoma 26S y al menos un inhibidor de las lipasa gástrica y/o pancreática (composición D de la invención), con una lipoproteína que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) (LDL1 de la invención), con una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de lipasa gástrica y/o intestinal (LDL2 de la invención), con una lipoproteína que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S (LDL3 de la invención), con una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de lipasa gástrica y/o intestinal y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S (LDL4 de la invención), con una lipoproteína que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática (LDL5 de la invención) y por último con una lipoproteína que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I), un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26 S, y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática (LDL6 de la invención) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una patología que cursa con una proliferación incontrolada de células plasmáticas en la médula ósea. In a final aspect, the invention relates to the use of a composition comprising at least one carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor and at least one 26S proteasome inhibitor (composition A of the invention), with a composition comprising at least one gastric and / or pancreatic lipase inhibitor and at least one 26S proteasome inhibitor (composition B of the invention), with a composition comprising at least one inhibitor of the carnitine palmitoyl transferase I enzyme (CPT I) and at least one gastric and / or pancreatic lipase inhibitor (composition C of the invention), with a composition comprising at least an inhibitor of the carnitine palmitoyl transferase I enzyme (CPT I), at least one 26S proteasome inhibitor and at least one gastric and / or pancreatic lipase inhibitor (composition D of the invention), with a lipoprotein comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compounds (LDL1 of the invention), with a low density lipoprotein (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of gastric and / or intestinal lipase inhibitor compounds (LDL2 of the invention), with a lipoprotein comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compounds and a compound To inhibit or combine 26S proteasome inhibitor compounds (LDL3 of the invention), with a low density lipoprotein (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of gastric and / or intestinal lipase inhibitor compounds and an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds (LDL4 of the invention), with a lipoprotein comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I enzyme inhibitor compounds (CPT I) and an inhibitor compound or combination of gastric lipase inhibitor compounds and / or pancreatic (LDL5 of the invention) and finally with a lipoprotein comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compounds, an inhibitor compound or combination of 26 S proteasome inhibitor compounds, and a inhibitor compound or combination of gastric lipase and / or pancr inhibitor compounds ethics (LDL6 of the invention) for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of a pathology that occurs with an uncontrolled proliferation of plasma cells in the bone marrow.
Alternativamente, la invención se relaciona con una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor del proteasoma 26S (composición A de la invención), con una composición que comprende al menos un inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática y al menos un inhibidor del proteasoma 26S (composición B de la invención), con una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática (composición C de la invención), con una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I), al menos un inhibidor del proteasoma 26S y al menos un inhibidor de las lipasa gástrica y/o pancreática (composición D de la invención), con una lipoproteína que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) (LDLl de la invención), con una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de lipasa gástrica y/o intestinal (LDL2 de la invención), con una lipoproteína que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S (LDL3 de la invención), con una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de lipasa gástrica y/o intestinal y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S (LDL4 de la invención), con una lipoproteína que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática (LDL5 de la invención) y por último con una lipoproteína que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I), un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26 S, y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática (LDL6 de la invención) para su uso en el tratamiento y/o prevención de una patología que cursa con una proliferación incontrolada de células plasmáticas en la médula ósea. Alternatively, the invention relates to a composition comprising at least one carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor and at least one 26S proteasome inhibitor (composition A of the invention), with a composition comprising at least one inhibitor of gastric and / or pancreatic lipase and at least one 26S proteasome inhibitor (composition B of the invention), with a composition comprising at least one carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor and at least one gastric and / or pancreatic lipase inhibitor (composition C of the invention), with a composition comprising at least one carnitine enzyme inhibitor palmitoyl transferase I (CPT I), at least one 26S proteasome inhibitor and at least one gastric and / or pancreatic lipase inhibitor (composition D of the invention), with a lipoprotein comprising an inhibitor compound or combination of inhibitor compounds of the Carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme (LDLl of the invention), with a low density lipoprotein (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of gastric and / or intestinal lipase inhibitor compounds (LDL2 of the invention), with a lipoprotein comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compounds and an inhibitor or combination compound ation of 26S proteasome inhibitor compounds (LDL3 of the invention), with a low density lipoprotein (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of gastric and / or intestinal lipase inhibitor compounds and an inhibitor compound or combination of inhibitor compounds of the 26S proteasome (LDL4 of the invention), with a lipoprotein comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I enzyme inhibitor compounds (CPT I) and an inhibitor compound or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds ( LDL5 of the invention) and finally with a lipoprotein comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compounds, an inhibitor compound or combination of 26 S proteasome inhibitor compounds, and an inhibitor compound or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds (LDL6 of i nvention) for use in the treatment and / or prevention of a pathology that involves uncontrolled proliferation of plasma cells in the bone marrow.
Alternativamente, la invención se relaciona con un método de tratamiento y/o prevención de una patología que cursa con una proliferación incontrolada de células plasmáticas en la médula ósea que comprende la administración de una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor del proteasoma 26S (composición A de la invención), con una composición que comprende al menos un inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática y al menos un inhibidor del proteasoma 26S (composición B de la invención), con una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática (composición C de la invención), con una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I), al menos un inhibidor del proteasoma 26S y al menos un inhibidor de las lipasa gástrica y/o pancreática (composición D de la invención), con una lipoproteína que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) (LDL1 de la invención), con una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de lipasa gástrica y/o intestinal (LDL2 de la invención), con una lipoproteína que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S (LDL3 de la invención), con una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de lipasa gástrica y/o intestinal y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S (LDL4 de la invención), con una lipoproteína que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática (LDL5 de la invención) y por último con una lipoproteína que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I), un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26 S, y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática (LDL6 de la invención) Asimismo, se pueden combinar los compuestos y lipoproteínas de la invención con otros compuestos que se utilicen de manera convencional para el mismo propósito, es decir, para el tratamiento y/o prevención de una patología que cursa con una proliferación incontrolada de células plasmáticas. Alternatively, the invention relates to a method of treatment and / or prevention of a pathology that involves uncontrolled proliferation of plasma cells in the bone marrow comprising the administration of a composition comprising at least one inhibitor of the carnitine palmitoyl transferase I enzyme (CPT I) and at least one 26S proteasome inhibitor (composition A of the invention), with a composition comprising at least one gastric lipase inhibitor and / or pancreatic and at least one 26S proteasome inhibitor (composition B of the invention), with a composition comprising at least one carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) inhibitor and at least one gastric and / or pancreatic lipase inhibitor ( composition C of the invention), with a composition comprising at least one carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor, at least one 26S proteasome inhibitor and at least one gastric and / or pancreatic lipase inhibitor (composition D of the invention), with a lipoprotein comprising an inhibitor compound or combination of inhibitors of the enzyme carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) (LDL1 of the invention), with a low density lipoprotein (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of gastric and / or intestinal lipase inhibitor compounds (LDL2 of the invention), with a lipoprotein comprising an inhibitor compound or combination of compounds Carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitors and an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds (LDL3 of the invention), with a low density lipoprotein (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of inhibitor compounds of Gastric and / or intestinal lipase and an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds (LDL4 of the invention), with a lipoprotein comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compounds and a inhibitor compound or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds (LDL5 of the invention) and finally with a lipoprotein comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compounds, a compound inhibitor or combination of 26 S proteasome inhibitor compounds, and an inhib compound idor or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds (LDL6 of the invention) Also, the compounds and lipoproteins of the invention can be combined with other compounds that are conventionally used for the same purpose, that is, for the treatment and / or prevention of a pathology that involves uncontrolled proliferation of plasma cells.
Las componentes que forman las composiciones de la invención se pueden administrar conjuntamente como formulaciones farmacéuticas separadas o como parte de la misma forma de dosificación unitaria. Alternativamente, los distintos componentes de las composiciones de la invención se pueden administrar por separado pero como parte de una pauta terapéutica. En el caso de la administración separada, los componentes no necesitan ser administrados esencialmente a la vez, aunque es posible si se desea. De este modo, el compuesto inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I), el inhibidor del proteasoma 26S y el inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática se pueden administrar simultáneamente pero por distintas vías de administración. Opcionalmente, la administración separada del inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I), del inhibidor del proteasoma 26S y del inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática se puede realizar a diferentes tiempos y en cualquier orden. The components that form the compositions of the invention can be co-administered as separate pharmaceutical formulations or as part of the same unit dosage form. Alternatively, the different components of the compositions of the invention can be administered separately but as part of a therapeutic regimen. In the case of separate administration, the components do not need to be administered essentially at once, although it is possible if desired. Thus, the carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compound, the 26S proteasome inhibitor and the gastric and / or pancreatic lipase inhibitor can be administered simultaneously but by different routes of administration. Optionally, separate administration of the carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor, 26S proteasome inhibitor and gastric and / or pancreatic lipase inhibitor can be performed at different times and in any order.
Así, la invención contempla productos que comprenden;  Thus, the invention contemplates products comprising;
(i) un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y un inhibidor del proteasoma 26S,  (i) a carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor and a 26S proteasome inhibitor,
(ii) un inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática y un inhibidor del proteasoma 26S,  (ii) a gastric and / or pancreatic lipase inhibitor and a 26S proteasome inhibitor,
(iii) un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática,  (iii) an inhibitor of the carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme and gastric and / or pancreatic lipase inhibitor,
(iv) un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I), un inhibidor del proteasoma 26S y un inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática,  (iv) a carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor, a 26S proteasome inhibitor and a gastric and / or pancreatic lipase inhibitor,
(v) una LDL que comprende un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y una LDL que comprende un inhibidor del proteasoma 26S,  (v) an LDL comprising a carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor and an LDL comprising a 26S proteasome inhibitor,
(vi) una LDL que comprende un inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática y una LDL que comprende un inhibidor del proteasoma 26S,  (vi) an LDL comprising a gastric and / or pancreatic lipase inhibitor and an LDL comprising a 26S proteasome inhibitor,
(vii) una LDL que comprende un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y un LDL que comprende un inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática,  (vii) an LDL comprising a carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor and an LDL comprising a gastric and / or pancreatic lipase inhibitor,
(viii) una LDL que comprende un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I), una LDL que comprende un inhibidor del proteasoma 26S y una LDL que comprende un inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática  (viii) an LDL comprising a carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor, an LDL comprising a 26S proteasome inhibitor and an LDL comprising a gastric and / or pancreatic lipase inhibitor
como un preparado combinado para el uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento de enfermedades infecciosas o neoplásicas. Otra opción consiste en mezclar cualesquiera de dichos compuestos adicionales en una misma composición y administrarlos conjuntamente. as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use for the treatment of infectious or neoplastic diseases. Another option is to mix any of said additional compounds in the same composition and administer them together.
En una realización particular, se puede utilizar una combinación de los compuestos inhibidores que forman parte de la composición de la invención o de la lipoproteína de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una patología que cursa con una proliferación incontrolada de células plasmáticas.  In a particular embodiment, a combination of the inhibitor compounds that are part of the composition of the invention or of the lipoprotein of the invention can be used for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of a pathology that involves a uncontrolled proliferation of plasma cells.
Asimismo, se pueden combinar los compuestos de la invención con otros compuestos que se utilicen de manera convencional para el mismo propósito, es decir, para el tratamiento y/o prevención de una patología que cursa con una proliferación incontrolada de células plasmáticas.  Likewise, the compounds of the invention can be combined with other compounds that are used in a conventional manner for the same purpose, that is, for the treatment and / or prevention of a pathology that involves uncontrolled proliferation of plasma cells.
En una realización preferida, la patología que cursa con una proliferación incontrolada de células plasmáticas es el mieloma múltiple.  In a preferred embodiment, the pathology that occurs with an uncontrolled proliferation of plasma cells is multiple myeloma.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención y no deben ser considerados como limitativos del alcance de la misma.  The following examples serve to illustrate the invention and should not be considered as limiting the scope thereof.
EJEMPLOSEXAMPLES
MATERIALES Y MÉTODOS MATERIALS AND METHODS
Líneas celulares y cultivos primarios de MM  MM cell lines and primary cultures
Se han empleado tres líneas celulares de mieloma múltiple de origen humano: Three multiple myeloma cell lines of human origin have been used:
RPMI-8226, NCI-H929 y U-266B1. Las células fueron crecidas en medio de cultivo RPMI-1640 suplementado con suero fetal bovino (10%), glutamina (1%) y antibióticos (100 U/mL penicilina, 100 μg/mL estreptomicina). Las células fueron crecidas en condiciones estándar de oxígeno, humedad y temperatura en un incubador. RPMI-8226, NCI-H929 and U-266B1. The cells were grown in RPMI-1640 culture medium supplemented with fetal bovine serum (10%), glutamine (1%) and antibiotics (100 U / mL penicillin, 100 µg / mL streptomycin). The cells were grown under standard conditions of oxygen, humidity and temperature in an incubator.
A partir de aspirados de médula ósea de pacientes con mieloma múltiple se obtuvieron cultivos primarios de mieloma múltiple (Hernandez-Ruiz L et al. (2006) Haematologica 91 (9): 1180-1186). El comité ético del HUPM aprobó estos estudios.  From primary bone marrow aspirates of patients with multiple myeloma, primary cultures of multiple myeloma were obtained (Hernandez-Ruiz L et al. (2006) Haematologica 91 (9): 1180-1186). The ethical committee of the HUPM approved these studies.
Compuestos farmacológicos utilizados Pharmacological compounds used
Para inhibir la oxidación de ácidos grasos se empleó el etomoxir (CAS: 828934- To inhibit the oxidation of fatty acids, ethomoxir was used (CAS: 828934-
41-4) (Sigma, USA). Para inhibir la síntesis de novo de ácidos grasos se empleó el orlistat (CAS: 96829-58-2) (Sigma, USA). Determinación de la viabilidad celular mediante microscopía 41-4) (Sigma, USA). To inhibit de novo synthesis of fatty acids, orlistat (CAS: 96829-58-2) (Sigma, USA) was used. Determination of cell viability by microscopy
La determinación de la viabilidad celular se realizó mediante el empleo del Azul The determination of cell viability was carried out through the use of Blue
Tripán y el contaje de células en una cámara de Neubauer. Este método está fundado en que las células viables (vivas) dejan entrar el colorante dentro de las células y lo expulsan activamente, mientras que las no viables (muertas) no son capaces de expulsar el colorante. Trypan and cell count in a Neubauer chamber. This method is based on the fact that viable (live) cells let the dye into the cells and actively expel it, while non-viable (dead) cells are not able to expel the dye.
Determinación de la tasa de oxidación de ácidos grasos Determination of the oxidation rate of fatty acids
La tasa de oxidación de ácidos grasos fue evaluada mediante el empleo de radioisótopos según se ha descrito en Brown NF et al. (2007) (Metabolism 56 (11): 1500-1507) y en Sipula IJ et al. (2006) (Metabolism 55 (12): 1637-1644).  The fatty acid oxidation rate was evaluated by the use of radioisotopes as described in Brown NF et al. (2007) (Metabolism 56 (11): 1500-1507) and in Sipula IJ et al. (2006) (Metabolism 55 (12): 1637-1644).
Determinación de la proliferación celular Determination of cell proliferation
Se empleó el método de la incorporación de [3H]-timidina para cuantificar la tasa de proliferación celular. The method of incorporating [ 3 H] -thymidine was used to quantify the rate of cell proliferation.
Citometría de flujo Flow cytometry
La citometría de flujo se empleó para los ensayos de apoptosis y ciclo celular. Se empleó un citómetro de flujo FACScalibur (Becton Dickinson).  Flow cytometry was used for apoptosis and cell cycle assays. A flow cytometer FACScalibur (Becton Dickinson) was used.
Para caracterizar el efecto del etomoxir y orlistat sobre la apoptosis celular se empleó la detección de la caspasa-3 -activa seguida de un análisis del porcentaje de células que expresan caspasa-3 -activa mediante el citómetro de flujo. La caspasa-3- activa es la proteasa principal implicada en la muerte celular mediada por apoptosis.  To characterize the effect of etomoxir and orlistat on cell apoptosis, the detection of caspase-3 -active was used followed by an analysis of the percentage of cells expressing caspase-3 -active by means of the flow cytometer. Active caspase-3- is the main protease involved in apoptosis-mediated cell death.
Para caracterizar el efecto del etomoxir y orlistat sobre las fases del ciclo celular se empleó la tinción de Yoduro de Propidio seguida de un análisis celular en el citómetro de flujo. Esta técnica se basa en la unión del Yoduro de Propidio al ADN, permitiendo cuantificar el porcentaje de células en fase SubGO, G0/G1, S y G2.  To characterize the effect of etomoxir and orlistat on the phases of the cell cycle, propidium iodide staining was used followed by a cell analysis in the flow cytometer. This technique is based on the binding of Propidium Iodide to DNA, allowing quantifying the percentage of cells in the SubGO, G0 / G1, S and G2 phases.
Western blot Western blot
La cuantificación de los niveles de proteínas del ciclo celular se realizó mediante la técnica del western blot. Análisis estadístico The quantification of cell cycle protein levels was performed using the western blot technique. Statistic analysis
El análisis estadístico de los datos se realizó con el programa informático SPSS para Windows y la hoja de cálculo de Microsoft Excel. Los datos se expresan como la media y el error estándar de la media. Tras determinar si las muestras eran paramétricas o no paramétricas, se realizó un análisis estadístico empleando una t-Student ó un ANO VA. Se consideró significativo p<0,05.  The statistical analysis of the data was carried out with the SPSS software for Windows and the Microsoft Excel spreadsheet. Data are expressed as the mean and the standard error of the mean. After determining whether the samples were parametric or non-parametric, a statistical analysis was performed using a t-Student or an ANO VA. It was considered significant p <0.05.
EJEMPLO 1 : Efecto del etomoxir sobre la tasa de oxidación de ácidos grasos en células de mieloma múltiple EXAMPLE 1: Effect of ethomoxir on the oxidation rate of fatty acids in multiple myeloma cells
En primer lugar, los investigadores han demostrado que las células de mieloma múltiple (MM) tienen la capacidad de oxidar ácidos grasos. Para ello, se emplearon tres líneas celulares de MM (RPMI-8226, NCI-H929 y U-266B1) y se determinó la tasa de oxidación de ácidos grasos en función del número de células (Fig. 1A). Seguidamente, se determinó la concentración de etomoxir (Etx) capaz de inhibir en un 90-100% la capacidad de oxidación de ácidos grasos (Fig. IB). De esta manera, se demostró que las células de MM pueden oxidar ácidos grasos y que una dosis de 50 μΜ de Etx inhibe este proceso.  First, researchers have shown that multiple myeloma cells (MM) have the ability to oxidize fatty acids. For this, three MM cell lines (RPMI-8226, NCI-H929 and U-266B1) were used and the oxidation rate of fatty acids was determined based on the number of cells (Fig. 1A). Next, the concentration of ethomoxir (Etx) capable of inhibiting the oxidation capacity of fatty acids was determined by 90-100% (Fig. IB). In this way, it was shown that MM cells can oxidize fatty acids and that a 50 μΜ dose of Etx inhibits this process.
EJEMPLO 2: Impacto del etomoxir y orlistat sobre la viabilidad de las células de MM. EXAMPLE 2: Impact of etomoxir and orlistat on the viability of MM cells.
Para determinar el impacto del Etx y el orlistat (Orí) sobre la viabilidad de las células de MM se realizó un ensayo de dosis dependencia de ambos fármacos empleando las líneas celulares (RPMI-8226, NCI-H929 y U-266B1). Las células fueron tratadas con los fármacos a distintas concentraciones durante un periodo de 18-24 horas. Como se puede observar en la Figura 2, ambos fármacos redujeron de manera significativa la viabilidad de estas células.  To determine the impact of Etx and orlistat (Orí) on the viability of MM cells, a dose dependence trial of both drugs was performed using cell lines (RPMI-8226, NCI-H929 and U-266B1). The cells were treated with the drugs at different concentrations for a period of 18-24 hours. As can be seen in Figure 2, both drugs significantly reduced the viability of these cells.
EJEMPLO 3 : Mecanismos de acción del etomoxir y orlistat en las células de MM. EXAMPLE 3: Mechanisms of action of etomoxir and orlistat in MM cells.
Una vez que se demostró que el Etx y Orí disminuyen la viabilidad de las células de MM, estudiamos los mecanismos moleculares implicados. El efecto del Etx y Orí sobre la viabilidad puede ser debido a un aumento en la apoptosis celular y/o una disminución en la proliferación celular. Para determinar el mecanismo de acción del Etx y Orí se estudiaron las fases del ciclo celular de las células tratadas con Etx (50 μΜ) ó Orí (20 μΜ) durante 18-24 horas en la línea celular U-266B1. Como se indica en la Figura 3, el Etx y Orí impiden la progresión del ciclo celular. El Etx arresta a las células en fase G0/G1 y el Orí en fase de síntesis (fase S). Once it was shown that Etx and Orí decrease the viability of MM cells, we study the molecular mechanisms involved. The effect of Etx and Orí on the viability may be due to an increase in cell apoptosis and / or a decrease in cell proliferation. To determine the mechanism of action of Etx and Orí, the cell cycle phases of cells treated with Etx (50 μΜ) or Orí (20 μΜ) were studied for 18-24 hours on the U-266B1 cell line. As indicated in Figure 3, Etx and Orí prevent cell cycle progression. Etx arrests cells in the G0 / G1 phase and the Orí in the synthesis phase (S phase).
Seguidamente se analizó la capacidad apoptótica del Etx y el Orí en las células de MM. Para ello la línea celular U-266B1 fue tratada con Orí (20 μΜ) y Etx (50 μΜ) durante 18-24 horas. Seguidamente se analizó por citometría de flujo el porcentaje de células caspasa-activa positivas. Como se indica en la Figura 4, la tasa de apoptosis no cambió de manera significativa entre las células tratadas y no tratadas, indicando que estos compuestos no tienen un efecto sobre la apoptosis de las células de MM. Estos datos están en concordancia con los expuestos anteriormente, y sugieren que el mecanismo principal de acción de estos fármacos es mediante la inhibición de la proliferación celular.  Next, the apoptotic capacity of Etx and Orí in MM cells was analyzed. For this, the U-266B1 cell line was treated with Orí (20 μΜ) and Etx (50 μΜ) for 18-24 hours. Next, the percentage of caspase-active positive cells was analyzed by flow cytometry. As indicated in Figure 4, the apoptosis rate did not change significantly between treated and untreated cells, indicating that these compounds do not have an effect on the apoptosis of MM cells. These data are in accordance with those described above, and suggest that the main mechanism of action of these drugs is by inhibiting cell proliferation.
Para corroborar esta hipótesis, se analizó la tasa de proliferación celular mediante un ensayo de incorporación de timidina tritiada. Como se indica en la Figura 5 la tasa de incorporación de timidina tritiada disminuyó significativamente en las células tratadas con Etx ó Orí respecto a las células control.  To corroborate this hypothesis, the rate of cell proliferation was analyzed by a tritiated thymidine incorporation assay. As indicated in Figure 5, the rate of incorporation of tritiated thymidine decreased significantly in the cells treated with Etx or Orí with respect to the control cells.
Finalmente, para validar los datos obtenidos en las líneas celulares, se emplearon cultivos primarios de mieloma humano. Estos cultivos primarios se obtuvieron a partir del aspirado de médula ósea de pacientes con mieloma múltiple. Las células fueron preincubadas en presencia o ausencia de los fármacos (Etx ó Orí) y se procedió a determinar la tasa de proliferación celular. Como se indica en la Figura 6, existe una disminución en la proliferación de las células tratadas con Etx ó Orí. Esta disminución no alcanzó la significancia estadística debido al número de experimentos realizados (n=2, en duplicado). Esta parte del trabajo sigue abierta a la espera de obtener un número mayor de muestras de mieloma. Por tanto, se concluye que el Etx y Orí disminuyen la proliferación de los cultivos primarios de células de mieloma. EJEMPLO 4: Efectos del etomoxir y orlistat sobre la acción del bortezomib sobre las células de MM. Finally, to validate the data obtained in the cell lines, primary cultures of human myeloma were used. These primary cultures were obtained from the bone marrow aspirate of patients with multiple myeloma. The cells were pre-incubated in the presence or absence of the drugs (Etx or Orí) and the cell proliferation rate was determined. As indicated in Figure 6, there is a decrease in the proliferation of cells treated with Etx or Orí. This decrease did not reach statistical significance due to the number of experiments performed (n = 2, in duplicate). This part of the work is still waiting to obtain a larger number of myeloma samples. Therefore, it is concluded that Etx and Orí decrease the proliferation of primary myeloma cell cultures. EXAMPLE 4: Effects of etomoxir and orlistat on the action of bortezomib on MM cells.
Se estudiaron los efectos del etomoxir en combinación con el bortezomib (Btz) sobre la viabilidad de las células de mieloma. Para ello, se preincubaron las células de mieloma con Btz, Etx o la combinación de ambos fármacos durante 18 horas y se cuantificó la viabilidad celular. Como se puede observar en la Figura 7, la combinación del Btz y el Etx disminuyen significativamente la viabilidad de las células de mieloma, siendo éste un efecto aditivo.  The effects of etomoxir in combination with bortezomib (Btz) on the viability of myeloma cells were studied. For this, myeloma cells were pre-incubated with Btz, Etx or the combination of both drugs for 18 hours and cell viability was quantified. As can be seen in Figure 7, the combination of Btz and Etx significantly decreases the viability of myeloma cells, this being an additive effect.
EJEMPLO 5: Efectos del etomoxir y orlistat sobre la regulación de los niveles de proteínas del ciclo celular en células de MM. EXAMPLE 5: Effects of etomoxir and orlistat on the regulation of cell cycle protein levels in MM cells.
Para profundizar en el mecanismo por el cual el etomoxir u orlistat actúan sobre la inhibición de la proliferación celular de células de mieloma se estudiaron los niveles de p21 (inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 1A), ciclina D2 (ciclina D2 específica de Gl/S), quinasa dependiente de ciclina 6 (Cdk6) y proteína del retinoblastoma (pRb). Estas proteínas son necesarias para la progresión del ciclo celular.  To deepen the mechanism by which etomoxir or orlistat act on the inhibition of cell proliferation of myeloma cells, we studied the levels of p21 (cyclin 1A-dependent kinase inhibitor), cyclin D2 (Gl / S specific cyclin D2 ), cyclin 6-dependent kinase (Cdk6) and retinoblastoma protein (pRb). These proteins are necessary for cell cycle progression.
Los resultados obtenidos mediante western blot indicaron que el etomoxir disminuye los niveles de p21 y cyclinD2 y la fosforilación del Rb. Además, parece que disminuye los niveles de cdK6 (p=0,06). Por otro lado, el orlistat también disminuye los niveles de p21 y ciclina D2. Estos resultados corroboran y apoyan los datos anteriores sobre el efecto que etomoxir y orlistat tienen sobre la regulación del ciclo celular y proliferación de las células de MM.  The results obtained by western blot indicated that ethomoxir decreases the levels of p21 and cyclinD2 and phosphorylation of Rb. In addition, it seems to decrease the levels of cdK6 (p = 0.06). On the other hand, the orlistat also lowers the levels of p21 and cyclin D2. These results corroborate and support the previous data on the effect that ethomoxir and orlistat have on the regulation of the cell cycle and proliferation of MM cells.

Claims

REIVINDICACIONES
Uso de un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una patología que cursa con proliferación incontrolada de células plasmáticas en la médula ósea. Use of an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compounds for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of a pathology that occurs with uncontrolled proliferation of plasma cells in the bone marrow.
2. Uso según la reivindicación 1 en donde el inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) se selecciona del grupo consistente en 2. Use according to claim 1 wherein the carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor is selected from the group consisting of
i) un compuesto según la fórmula:  i) a compound according to the formula:
Figure imgf000075_0001
en donde
Figure imgf000075_0001
where
Ri y R2 independientemente se seleccionan del grupo formado por: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo nitro y un grupo trifluorometilo; Ri and R 2 independently are selected from the group consisting of: a hydrogen atom, a halogen atom, C1-C4 alkyl group, a C1-C4, a nitro group and a trifluoromethyl group;
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4;  R3 is a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group;
Y es el grupo -0-(CH2)m, en donde -m es 0 o un número entero entre n es un número entero entre 2 y 8, Y is the group -0- (CH 2 ) m , where -m is 0 or an integer between n is an integer between 2 and 8,
cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto,  any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,
un RNAip específico para CPT I,  a specific RNAip for CPT I,
un oligonucleótido antisentido específico para CPT I,  an antisense oligonucleotide specific for CPT I,
una ribozima específica para CPT I y,  a ribozyme specific for CPT I and,
un anticuerpo inhibidor de CPT I.  a CPT I inhibitor antibody.
3. según la reivindicación 2 en donde el inhibidor es etomoxir. 3. according to claim 2 wherein the inhibitor is ethomoxir.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde la patología que cursa con proliferación incontrolada de células plasmáticas en la médula ósea es un mieloma múltiple. 5. Uso de un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de lipasa gástrica y/o pancreática para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una patología que cursa con proliferación incontrolada de células plasmáticas en la médula ósea. 4. Use according to any of claims 1 to 3 wherein the pathology that occurs with uncontrolled proliferation of plasma cells in the bone marrow is a multiple myeloma. 5. Use of an inhibitor compound or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of a pathology that occurs with uncontrolled proliferation of plasma cells in the bone marrow.
Uso según la reivindicación 5 en donde el inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática se selecciona del grupo consistente en Use according to claim 5 wherein the gastric and / or pancreatic lipase inhibitor is selected from the group consisting of
i) un compuesto según la fórmula:  i) a compound according to the formula:
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0001
[S] [SJ : donde A es el grupo
Figure imgf000076_0002
[S] [SJ: where A is the group
Figure imgf000076_0002
o -(CH2)5- o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, or - (CH 2 ) 5 - or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,
ii) un RNAip específico para lipasa gástrica y/o pancreática,  ii) a specific RNAip for gastric and / or pancreatic lipase,
iii) un oligonucleótido antisentido específico para lipasa gástrica y/o pancreática,  iii) an antisense oligonucleotide specific for gastric and / or pancreatic lipase,
iv) una ribozima específica para lipasa gástrica y/o pancreática y, v) un anticuerpo inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática. Uso según la reivindicación 6 en donde el inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática es orlistat. iv) a specific ribozyme for gastric and / or pancreatic lipase and, v) a gastric and / or pancreatic lipase inhibitor antibody. Use according to claim 6 wherein the gastric and / or pancreatic lipase inhibitor is orlistat.
Uso según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 en donde la patología que cursa con proliferación incontrolada de células plasmáticas en la médula ósea es un mieloma múltiple. Use according to any of claims 5 to 7 wherein the pathology that occurs with uncontrolled proliferation of plasma cells in the bone marrow is a multiple myeloma.
Una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor del proteasoma 26 S. A composition comprising at least one carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor and at least one 26 S proteasome inhibitor.
10. Composición según la reivindicación 9 en donde el inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) se selecciona del grupo consistente en: 10. Composition according to claim 9 wherein the carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor is selected from the group consisting of:
i) un compuesto según la fórmula:  i) a compound according to the formula:
Figure imgf000077_0001
en donde
Figure imgf000077_0001
where
Ri y R2 independientemente se seleccionan del grupo formado por: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo nitro y un grupo trifluorometilo; Ri and R 2 independently are selected from the group consisting of: a hydrogen atom, a halogen atom, C1-C4 alkyl group, a C1-C4, a nitro group and a trifluoromethyl group;
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4;  R3 is a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group;
Y es el grupo -0-(CH2)m, en donde -m es 0 o un número entero entreY is the group -0- (CH 2 ) m , where -m is 0 or an integer between
I y 4; I and 4;
n es un número entero entre 2 y 8,  n is an integer between 2 and 8,
cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto,  any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,
ii) un RNAip específico para CPT I,  ii) a specific RNAip for CPT I,
iii) un oligonucleótido antisentido específico para CPT I,  iii) an antisense oligonucleotide specific for CPT I,
iv) una ribozima específica para CPT I,  iv) a ribozyme specific for CPT I,
v) un anticuerpo inhibidor de CPT I. v) a CPT I inhibitor antibody.
11. Composición según la reivindicación 10 en donde el inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) es etomoxir. 12. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 en donde el inhibidor del proteasoma 26S es un compuesto según la fórmula: 11. Composition according to claim 10 wherein the carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor is ethomoxir. 12. Composition according to any of claims 9 to 11 wherein the 26S proteasome inhibitor is a compound according to the formula:
Figure imgf000078_0001
donde
Figure imgf000078_0001
where
Y es R8-C(0), R8-S02-, R8- H-C(0)- o R8-0-C(0)-, en donde R8 es alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo; estando cualquier de ellos opcionalmente sustituido o si Y es R8-C(0) o R8-S02-, entonces R8 puede ser también un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-10 miembros, opcionalmente sustituido; Y is R 8 -C (0), R 8 -S0 2 -, R 8 - HC (0) - or R 8 -0-C (0) -, where R 8 is alkyl, aryl, alkaryl or aralkyl; any of them being optionally substituted or if Y is R 8 -C (0) or R 8 -S0 2 -, then R 8 may also be a saturated, partially unsaturated or aromatic 5-10 membered heterocycle, optionally substituted;
X3 es un enlace covalente o -C(0)-CH2-; X 3 is a covalent bond or -C (0) -CH 2 -;
R3 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, un heterociclo de 5-10 átomos saturado, parcialmente saturado o insaturado y -CH2-R5, donde R5 es arilo, aralquilo, alcarilo, cicloalquilo, heterociclo o calcógeno-al quilo; y R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, a saturated 5-10 atom heterocycle, partially saturated or unsaturated and -CH 2 -R 5 , where R 5 is aryl, aralkyl, alkaryl, cycloalkyl, heterocycle or chalcogen-to chyl; Y
Z1 y Z2 son independientemente alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o juntos forman un compuesto dihidroxi que tiene al menos dos grupos hidroxi separados por al menos dos átomos conectores como cadena o anillo, comprendiendo dicha cadena o anillo átomos de carbono y, opcionalmente, un heteroátomo o heteroátomos que puede/n ser N, S o O, Z 1 and Z 2 are independently alkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, or together they form a dihydroxy compound having at least two hydroxy groups separated by at least two connecting atoms such as chain or ring, said chain or ring comprising carbon atoms and, optionally, a heteroatom or heteroatoms that may / n be N, S or O,
o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.  or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound.
13. Composición según la reivindicación 12 en donde el compuesto inhibidor del proteasoma 26S es bortezomib. 13. Composition according to claim 12 wherein the 26S proteasome inhibitor compound is bortezomib.
14. Una composición que comprende al menos un inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática y al menos un inhibidor del proteasoma 26S. 14. A composition comprising at least one gastric and / or pancreatic lipase inhibitor and at least one 26S proteasome inhibitor.
15. Composición según la reivindicación 14 en donde el inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática se selecciona del grupo consistente en: 15. Composition according to claim 14 wherein the gastric and / or pancreatic lipase inhibitor is selected from the group consisting of:
i) un compuesto según la fórmula:  i) a compound according to the formula:
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0001
[S] ES] donde A es el grupo
Figure imgf000079_0002
[S] ES] where A is the group
Figure imgf000079_0002
o -(CH2)5- o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, or - (CH 2 ) 5 - or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,
ü) un RNAip específico para lipasa gástrica y/o pancreática,  ü) a specific RNAip for gastric and / or pancreatic lipase,
iii) un oligonucleótido antisentido específico para lipasa gástrica y/o pancreática,  iii) an antisense oligonucleotide specific for gastric and / or pancreatic lipase,
iv) una ribozima específica para lipasa gástrica y/o pancreática y,  iv) a specific ribozyme for gastric and / or pancreatic lipase and,
v) un anticuerpo inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática.  v) a gastric and / or pancreatic lipase inhibitor antibody.
16. Composición según la reivindicación 15 en donde el inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática es orlistat. 16. Composition according to claim 15 wherein the gastric and / or pancreatic lipase inhibitor is orlistat.
17. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 en donde el inhibidor del proteasoma 26S es un compuesto según la fórmula:
Figure imgf000080_0001
17. Composition according to any of claims 14 to 16 wherein the 26S proteasome inhibitor is a compound according to the formula:
Figure imgf000080_0001
donde  where
Y es R8-C(0), R8-S02-, R8- H-C(0)- o R8-0-C(0)-, en donde R8 es alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo; estando cualquier de ellos opcionalmente sustituido o si Y es R8-C(0) o R8-S02-, entonces R8 puede ser también un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-10 miembros, opcionalmente sustituido; Y is R 8 -C (0), R 8 -S0 2 -, R 8 - HC (0) - or R 8 -0-C (0) -, where R 8 is alkyl, aryl, alkaryl or aralkyl; any of them being optionally substituted or if Y is R 8 -C (0) or R 8 -S0 2 -, then R 8 may also be a saturated, partially unsaturated or aromatic 5-10 membered heterocycle, optionally substituted;
X3 es un enlace covalente o -C(0)-CH2-; X 3 is a covalent bond or -C (0) -CH 2 -;
R3 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, un heterociclo de 5-10 átomos saturado, parcialmente saturado o insaturado y -CH2-R5, donde R5 es arilo, aralquilo, alcarilo, cicloalquilo, heterociclo o calcógeno-al quilo; y R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, a saturated 5-10 atom heterocycle, partially saturated or unsaturated and -CH 2 -R 5 , where R 5 is aryl, aralkyl, alkaryl, cycloalkyl, heterocycle or chalcogen-to chyl; Y
Z1 y Z2 son independientemente alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o juntos forman un compuesto dihidroxi que tiene al menos dos grupos hidroxi separados por al menos dos átomos conectores como cadena o anillo, comprendiendo dicha cadena o anillo átomos de carbono y, opcionalmente, un heteroátomo o heteroátomos que puede/n ser N, S o O, Z 1 and Z 2 are independently alkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, or together they form a dihydroxy compound having at least two hydroxy groups separated by at least two connecting atoms such as chain or ring, said chain or ring comprising carbon atoms and, optionally, a heteroatom or heteroatoms that may / n be N, S or O,
o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.  or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound.
Composición según la reivindicación 17 en donde el compuesto inhibidor del proteasoma 26S es bortezomib. Composition according to claim 17 wherein the 26S proteasome inhibitor compound is bortezomib.
Una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática. A composition comprising at least one carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor and at least one gastric and / or pancreatic lipase inhibitor.
20. Composición según la reivindicación 19 en donde el inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) se selecciona del grupo consistente en: i) un compuesto según la fórmula: CO— O— R3 en donde 20. Composition according to claim 19 wherein the carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor is selected from the group consisting of: i) a compound according to the formula: CO— O— R3 where
Ri y R2 independientemente se seleccionan del grupo formado por: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo nitro y un grupo trifluorometilo; Ri and R 2 independently are selected from the group consisting of: a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group C1 -C4, an alkoxy group C1 -C4, a nitro group and a trifluoromethyl group;
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4;R3 is a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl;
Y es el grupo -0-(CH2)m, en donde -m es 0 o un número entero entre l y 4; Y is the group -0- (CH 2 ) m , where -m is 0 or an integer between l and 4;
y n es un número entero entre 2 y 8,  and n is an integer between 2 and 8,
o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto,  or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,
ii) un RNAip específico para CPT I, ii) a specific RNAip for CPT I,
iii) un oligonucleótido antisentido específico para CPT I, iii) an antisense oligonucleotide specific for CPT I,
iv) una ribozima específica para CPT I, iv) a ribozyme specific for CPT I,
v) un anticuerpo inhibidor de CPT I. v) a CPT I inhibitor antibody.
Composición según la reivindicación 20 en donde el inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) es etomoxir. Composition according to claim 20 wherein the carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor is ethomoxir.
Composición según las reivindicación 19 a 21 en donde el compuesto inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática se selecciona del grupo consistente en: Composition according to claims 19 to 21 wherein the gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compound is selected from the group consisting of:
i) un compuesto según la fórmula: i) a compound according to the formula:
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0001
[SI [S] donde A es el grupo
Figure imgf000082_0001
[YES [Y] where A is the group
Figure imgf000082_0001
o -(CH2)5- o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, or - (CH 2 ) 5 - or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,
ii) un RNAip específico para lipasa gástrica y/o pancreática, ii) a specific RNAip for gastric and / or pancreatic lipase,
iii) un oligonucleótido antisentido específico para lipasa gástrica y/o pancreática, iii) an antisense oligonucleotide specific for gastric and / or pancreatic lipase,
iv) una ribozima específica para lipasa gástrica y/o pancreática y, iv) a specific ribozyme for gastric and / or pancreatic lipase and,
v) un anticuerpo inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática. v) a gastric and / or pancreatic lipase inhibitor antibody.
Composición según la reivindicación 22 en donde el inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática es orlistat. Composition according to claim 22 wherein the gastric and / or pancreatic lipase inhibitor is orlistat.
Composición según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23 que comprende adicionalmente al menos un inhibidor del proteasoma 26S. Composition according to any of claims 19 to 23 further comprising at least one 26S proteasome inhibitor.
Composición según la reivindicación 24 en donde el inhibidor del proteasoma 26S es un compuesto según la fórmula: Composition according to claim 24 wherein the 26S proteasome inhibitor is a compound according to the formula:
Figure imgf000082_0002
donde
Figure imgf000082_0002
where
Y es R8-C(0), R8-S02-, R8- H-C(0)- o R8-0-C(0)-, en donde R8 es alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo; estando cualquier de ellos opcionalmente sustituido o si Y es R8-C(0) o R8-S02-, entonces R8 puede ser también un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-10 miembros, opcionalmente sustituido; Y is R 8 -C (0), R 8 -S0 2 -, R 8 - HC (0) - or R 8 -0-C (0) -, where R 8 is alkyl, aryl, alkaryl or aralkyl; any of them being optionally substituted or if Y is R 8 -C (0) or R 8 -S0 2 -, then R 8 may also be a saturated, partially unsaturated or aromatic 5-10 membered heterocycle, optionally substituted;
X3 es un enlace covalente o -C(0)-CH2-; R3 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, un heterociclo de 5-10 átomos saturado, parcialmente saturado o insaturado y -CH2-R5, donde R5 es arilo, aralquilo, aleadlo, cicloalquilo, heterociclo o calcógeno-al quilo; y X 3 is a covalent bond or -C (0) -CH 2 -; R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, a saturated 5-10 atom heterocycle, partially saturated or unsaturated and -CH 2 -R 5 , where R 5 is aryl, aralkyl, alloadyl, cycloalkyl, heterocycle or chalcogen-to chyl; Y
Z1 y Z2 son independientemente alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o juntos forman un compuesto dihidroxi que tiene al menos dos grupos hidroxi separados por al menos dos átomos conectores como cadena o anillo, comprendiendo dicha cadena o anillo átomos de carbono y, opcionalmente, un heteroátomo o heteroátomos que puede/n ser N, S o O, Z 1 and Z 2 are independently alkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, or together they form a dihydroxy compound having at least two hydroxy groups separated by at least two connecting atoms such as chain or ring, said chain or ring comprising carbon atoms and, optionally, a heteroatom or heteroatoms that may / n be N, S or O,
o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.  or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound.
Composición según la reivindicación 25 en donde el compuesto inhibidor del proteasoma 26S es bortezomib. Composition according to claim 25 wherein the 26S proteasome inhibitor compound is bortezomib.
Una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I). A low density lipoprotein (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compounds.
Lipoproteína de baja densidad (LDL) según la reivindicación 27 en donde el compuesto inhibidor de CPT I se selecciona del grupo consistente por: Low density lipoprotein (LDL) according to claim 27 wherein the CPT I inhibitor compound is selected from the group consisting of:
i) un compuesto según la fórmula: i) a compound according to the formula:
Figure imgf000083_0001
en donde
Figure imgf000083_0001
where
Ri y R2 independientemente se seleccionan del grupo formado por: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo nitro y un grupo trifluorometilo; Ri and R 2 independently are selected from the group consisting of: a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group C 1 -C 4 alkoxy group C1 - C4, a nitro group and a trifluoromethyl group;
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; Y es el grupo -0-(CH2)m, en donde -m es 0 o un número entero entre l y 4; R3 is a hydrogen atom or a group C1 - C4 alkyl; Y is the group -0- (CH 2 ) m , where -m is 0 or an integer between l and 4;
n es un número entero entre 2 y 8,  n is an integer between 2 and 8,
cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto,  any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,
ii) un RNAip específico para CPT I,  ii) a specific RNAip for CPT I,
iii) un oligonucleótido antisentido específico para CPT I,  iii) an antisense oligonucleotide specific for CPT I,
iv) una ribozima específica para CPT I ,  iv) a ribozyme specific for CPT I,
v) un anticuerpo inhibidor de CPT I.  v) a CPT I inhibitor antibody.
29. Lipoproteína de baja densidad (LDL) según la reivindicación 28 en donde el compuesto inhibidor de CPT I es etomoxir. 29. Low density lipoprotein (LDL) according to claim 28 wherein the CPT I inhibitor compound is ethomoxir.
30. Una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de lipasa gástrica y/o intestinal. 30. A low density lipoprotein (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of gastric and / or intestinal lipase inhibitor compounds.
31. Lipoproteína de baja densidad (LDL) según la reivindicación 30 en donde el compuesto inhibidor de lipasa gástrica y/o intestinal se selecciona del grupo consistente en: 31. Low density lipoprotein (LDL) according to claim 30 wherein the gastric and / or intestinal lipase inhibitor compound is selected from the group consisting of:
i) un compuesto según la fórmula:  i) a compound according to the formula:
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0001
[S] [S] donde A es el grupo
Figure imgf000084_0002
[S] [S] where A is the group
Figure imgf000084_0002
o -(CH2)5-, o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, or - (CH 2 ) 5 -, or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,
ii) un RNAip específico para lipasa gástrica y/o pancreática,  ii) a specific RNAip for gastric and / or pancreatic lipase,
iii) un oligonucleótido antisentido específico para lipasa gástrica y/o pancreática,  iii) an antisense oligonucleotide specific for gastric and / or pancreatic lipase,
iv) una ribozima específica para lipasa gástrica y/o pancreática y,  iv) a specific ribozyme for gastric and / or pancreatic lipase and,
v) un anticuerpo inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática.  v) a gastric and / or pancreatic lipase inhibitor antibody.
32. Lipoproteína de baja densidad (LDL) según la reivindicación 31 en donde el compuesto inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática es orlistat. 32. Low density lipoprotein (LDL) according to claim 31 wherein the gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compound is orlistat.
33. Una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S. 33. A low density lipoprotein (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compounds and an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds.
34. Lipoproteína de baja densidad (LDL) según la reivindicación 33 en donde el compuesto inhibidor de CPT I se selecciona del grupo consistente por: 34. Low density lipoprotein (LDL) according to claim 33 wherein the CPT I inhibitor compound is selected from the group consisting of:
i) un compuesto según la fórmula:  i) a compound according to the formula:
Figure imgf000085_0001
en donde
Figure imgf000085_0001
where
Ri y R2 independientemente se seleccionan del grupo formado por: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo nitro y un grupo trifluorometilo; Ri and R 2 independently are selected from the group consisting of: a hydrogen atom, a halogen atom, C1-C4 alkyl group, a C1-C4, a nitro group and a trifluoromethyl group;
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4;  R3 is a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group;
Y es el grupo -0-(CH2)m, en donde -m es 0 o un número entero entre l y 4; Y is the group -0- (CH 2 ) m , where -m is 0 or an integer between l and 4;
y n es un número entero entre 2 y 8, o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, and n is an integer between 2 and 8, or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,
ii) un RNAip específico para CPT I, ii) a specific RNAip for CPT I,
iii) un oligonucleótido antisentido específico para CPT I, iii) an antisense oligonucleotide specific for CPT I,
iv) una ribozima específica para CPT I , iv) a ribozyme specific for CPT I,
v) un anticuerpo inhibidor de CPT I. v) a CPT I inhibitor antibody.
Lipoproteína de baja densidad (LDL) según la reivindicación 34 en donde el compuesto inhibidor de CPT I es etomoxir. Low density lipoprotein (LDL) according to claim 34 wherein the CPT I inhibitor compound is ethomoxir.
Lipoproteína de baja densidad (LDL) según las reivindicaciones 33 a 35 en donde el inhibidor del proteasoma 26S es un compuesto según la fórmula: Low density lipoprotein (LDL) according to claims 33 to 35 wherein the 26S proteasome inhibitor is a compound according to the formula:
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000086_0001
donde  where
Y es R8-C(0), R8-S02-, R8- H-C(0)- o R8-0-C(0)-, en donde R8 es alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo; estando cualquier de ellos opcionalmente sustituido o si Y es R8-C(0) o R8-S02-, entonces R8 puede ser también un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-10 miembros, opcionalmente sustituido; Y is R 8 -C (0), R 8 -S0 2 -, R 8 - HC (0) - or R 8 -0-C (0) -, where R 8 is alkyl, aryl, alkaryl or aralkyl; any of them being optionally substituted or if Y is R 8 -C (0) or R 8 -S0 2 -, then R 8 may also be a saturated, partially unsaturated or aromatic 5-10 membered heterocycle, optionally substituted;
X3 es un enlace covalente o -C(0)-CH2-; X 3 is a covalent bond or -C (0) -CH 2 -;
R3 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, un heterociclo de 5-10 átomos saturado, parcialmente saturado o insaturado y -CH2-R5, donde R5 es arilo, aralquilo, alcarilo, cicloalquilo, heterociclo o calcógeno-al quilo; y R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, a saturated 5-10 atom heterocycle, partially saturated or unsaturated and -CH 2 -R 5 , where R 5 is aryl, aralkyl, alkaryl, cycloalkyl, heterocycle or chalcogen-to chyl; Y
Z1 y Z2 son independientemente alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o juntos forman un compuesto dihidroxi que tiene al menos dos grupos hidroxi separados por al menos dos átomos conectores como cadena o anillo, comprendiendo dicha cadena o anillo átomos de carbono y, opcionalmente, un heteroátomo o heteroátomos que puede/n ser N, S o O o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto. Z 1 and Z 2 are independently alkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, or together they form a dihydroxy compound having at least two hydroxy groups separated by at least two connecting atoms such as chain or ring, said chain or ring comprising carbon atoms and, optionally, a heteroatom or heteroatoms that can / n be N, S or O or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound.
37. Lipoproteína de baja densidad (LDL) según la reivindicación 36 en donde el compuesto inhibidor del proteasoma 26S es bortezomib. 37. Low density lipoprotein (LDL) according to claim 36 wherein the 26S proteasome inhibitor compound is bortezomib.
Una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de lipasa gástrica y/o intestinal y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S. A low density lipoprotein (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of gastric and / or intestinal lipase inhibitor compounds and an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds.
Lipoproteína de baja densidad (LDL) según la reivindicación 38 en donde el compuesto inhibidor de lipasa gástrica y/o intestinal se selecciona del grupo consistente en: Low density lipoprotein (LDL) according to claim 38 wherein the gastric and / or intestinal lipase inhibitor compound is selected from the group consisting of:
i) un compuesto según la fórmula:  i) a compound according to the formula:
Figure imgf000087_0001
donde A es el grupo
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000087_0001
where A is the group
Figure imgf000087_0002
o -(CH2)5- o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, or - (CH 2 ) 5 - or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,
ii) un RNAip específico para lipasa gástrica y/o pancreática,  ii) a specific RNAip for gastric and / or pancreatic lipase,
iii) un oligonucleótido antisentido específico para lipasa gástrica y/o pancreática,  iii) an antisense oligonucleotide specific for gastric and / or pancreatic lipase,
iv) una ribozima específica para lipasa gástrica y/o pancreática y, v) un anticuerpo inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática iv) a specific ribozyme for gastric and / or pancreatic lipase and, v) a gastric and / or pancreatic lipase inhibitor antibody
40. Lipoproteína de baja densidad (LDL) según la reivindicación 39 en donde el compuesto inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática es orlistat. 40. Low density lipoprotein (LDL) according to claim 39 wherein the gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compound is orlistat.
41. Lipoproteína de baja densidad (LDL) según las reivindicaciones 38 a 41 en donde el inhibidor del proteasoma 26S es un compuesto según la fórmula: 41. Low density lipoprotein (LDL) according to claims 38 to 41 wherein the 26S proteasome inhibitor is a compound according to the formula:
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000088_0001
donde  where
Y es R8-C(0), R8-S02-, R8- H-C(0)- o R8-0-C(0)-, en donde R8 es alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo; estando cualquier de ellos opcionalmente sustituido o si Y es R8-C(0) o R8-S02-, entonces R8 puede ser también un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-10 miembros, opcionalmente sustituido; Y is R 8 -C (0), R 8 -S0 2 -, R 8 - HC (0) - or R 8 -0-C (0) -, where R 8 is alkyl, aryl, alkaryl or aralkyl; any of them being optionally substituted or if Y is R 8 -C (0) or R 8 -S0 2 -, then R 8 may also be a saturated, partially unsaturated or aromatic 5-10 membered heterocycle, optionally substituted;
X3 es un enlace covalente o -C(0)-CH2-; X 3 is a covalent bond or -C (0) -CH 2 -;
R3 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, un heterociclo de 5-10 átomos saturado, parcialmente saturado o insaturado y -CH2-R5, donde R5 es arilo, aralquilo, alcarilo, cicloalquilo, heterociclo o calcógeno-al quilo; y R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, a saturated 5-10 atom heterocycle, partially saturated or unsaturated and -CH 2 -R 5 , where R 5 is aryl, aralkyl, alkaryl, cycloalkyl, heterocycle or chalcogen-to chyl; Y
Z1 y Z2 son independientemente alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o juntos forman un compuesto dihidroxi que tiene al menos dos grupos hidroxi separados por al menos dos átomos conectores como cadena o anillo, comprendiendo dicha cadena o anillo átomos de carbono y, opcionalmente, un heteroátomo o heteroátomos que puede/n ser N, S o O Z 1 and Z 2 are independently alkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, or together they form a dihydroxy compound having at least two hydroxy groups separated by at least two connecting atoms such as chain or ring, said chain or ring comprising carbon atoms and, optionally, a heteroatom or heteroatoms that can / n be N, S or O
o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.  or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound.
42. Lipoproteína de baja densidad (LDL) según la reivindicación 41 en donde el compuesto inhibidor del proteasoma 26S es bortezomib. 42. Low density lipoprotein (LDL) according to claim 41 wherein the 26S proteasome inhibitor compound is bortezomib.
43. Una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática. 43. A low density lipoprotein (LDL) comprising an inhibitor compound or combination of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor compounds and an inhibitor compound or combination of gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compounds.
44. Lipoproteína de baja densidad (LDL) según la reivindicación 43 en donde el inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) se selecciona del grupo consistente en: 44. Low density lipoprotein (LDL) according to claim 43 wherein the carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor is selected from the group consisting of:
i) un compuesto según la fórmula:  i) a compound according to the formula:
Figure imgf000089_0001
en donde
Figure imgf000089_0001
where
Ri y R2 independientemente se seleccionan del grupo formado por: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo nitro y un grupo trifluorometilo; Ri and R 2 independently are selected from the group consisting of: a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group C 1 -C 4 alkoxy group C1 - C4, a nitro group and a trifluoromethyl group;
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; R 3 is a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group;
Y es el grupo -0-(CH2)m, en donde -m es 0 o un número entero entre l y 4; Y is the group -0- (CH 2 ) m , where -m is 0 or an integer between l and 4;
y n es un número entero entre 2 y 8,  and n is an integer between 2 and 8,
o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto,  or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,
ii) un RNAip específico para CPT I,  ii) a specific RNAip for CPT I,
iii) un oligonucleótido antisentido específico para CPT I,  iii) an antisense oligonucleotide specific for CPT I,
iv) una ribozima específica para CPT I,  iv) a ribozyme specific for CPT I,
v) un anticuerpo inhibidor de CPT I.  v) a CPT I inhibitor antibody.
45. Lipoproteína de baja densidad (LDL) según la reivindicación 44 en donde el inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) es etomoxir Lipoproteína de baja densidad (LDL) según las reivindicación 43 a 45 en donde el compuesto inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática se selecciona del grupo consistente en: 45. Low density lipoprotein (LDL) according to claim 44 wherein the carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) enzyme inhibitor is ethomoxir Low density lipoprotein (LDL) according to claims 43 to 45 wherein the gastric and / or pancreatic lipase inhibitor compound is selected from the group consisting of:
i) un compuesto según la fórmula:  i) a compound according to the formula:
Figure imgf000090_0001
donde A es el grupo
Figure imgf000090_0002
Figure imgf000090_0001
where A is the group
Figure imgf000090_0002
o -(CH2)5- o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, or - (CH 2 ) 5 - or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,
ii) un RNAip específico para lipasa gástrica y/o pancreática,  ii) a specific RNAip for gastric and / or pancreatic lipase,
iii) un oligonucleótido antisentido específico para lipasa gástrica y/o pancreática,  iii) an antisense oligonucleotide specific for gastric and / or pancreatic lipase,
iv) una ribozima específica para lipasa gástrica y/o pancreática y,  iv) a specific ribozyme for gastric and / or pancreatic lipase and,
v) un anticuerpo inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática.  v) a gastric and / or pancreatic lipase inhibitor antibody.
Lipoproteína de baja densidad (LDL) según la reivindicación 46 en donde el inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática es orlistat. 48. Lipoproteína de baja densidad (LDL) según las reivindicaciones 43 a 47 que comprende además un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S. Low density lipoprotein (LDL) according to claim 46 wherein the gastric and / or pancreatic lipase inhibitor is orlistat. 48. Low density lipoprotein (LDL) according to claims 43 to 47 further comprising an inhibitor compound or combination of 26S proteasome inhibitor compounds.
49. LDL según la reivindicación 48 en donde el inhibidor del proteasoma 26S es un compuesto según la fórmula:
Figure imgf000091_0001
49. LDL according to claim 48 wherein the 26S proteasome inhibitor is a compound according to the formula:
Figure imgf000091_0001
donde  where
Y es R8-C(0), R8-S02-, R8- H-C(0)- o R8-0-C(0)-, en donde R8 es alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo; estando cualquier de ellos opcionalmente sustituido o si Y es R8-C(0) o R8-S02-, entonces R8 puede ser también un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-10 miembros, opcionalmente sustituido; Y is R 8 -C (0), R 8 -S0 2 -, R 8 - HC (0) - or R 8 -0-C (0) -, where R 8 is alkyl, aryl, alkaryl or aralkyl; any of them being optionally substituted or if Y is R 8 -C (0) or R 8 -S0 2 -, then R 8 may also be a saturated, partially unsaturated or aromatic 5-10 membered heterocycle, optionally substituted;
X3 es un enlace covalente o -C(0)-CH2-; X 3 is a covalent bond or -C (0) -CH 2 -;
R3 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, un heterociclo de 5-10 átomos saturado, parcialmente saturado o insaturado y -CH2-R5, donde R5 es arilo, aralquilo, alcarilo, cicloalquilo, heterociclo o calcógeno-al quilo; y R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, a saturated 5-10 atom heterocycle, partially saturated or unsaturated and -CH 2 -R 5 , where R 5 is aryl, aralkyl, alkaryl, cycloalkyl, heterocycle or chalcogen-to chyl; Y
Z1 y Z2 son independientemente alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o juntos forman un compuesto dihidroxi que tiene al menos dos grupos hidroxi separados por al menos dos átomos conectores como cadena o anillo, comprendiendo dicha cadena o anillo átomos de carbono y, opcionalmente, un heteroátomo o heteroátomos que puede/n ser N, S o O, Z 1 and Z 2 are independently alkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, or together they form a dihydroxy compound having at least two hydroxy groups separated by at least two connecting atoms such as chain or ring, said chain or ring comprising carbon atoms and, optionally, a heteroatom or heteroatoms that may / n be N, S or O,
o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.  or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound.
LDL según la reivindicación 49 en donde el compuesto inhibidor del proteasoma 26S es bortezomib. LDL according to claim 49 wherein the 26S proteasome inhibitor compound is bortezomib.
51. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 26 o lipoproteína de baja densidad (LDL) según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 50 para su uso en medicina. 51. Composition according to any of claims 9 to 26 or low density lipoprotein (LDL) according to any of claims 27 to 50 for use in medicine.
52. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 26 o de una lipoproteína de baja densidad (LDL) según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 50, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una patología que cursa con proliferación incontrolada de células plasmáticas en la médula ósea. 52. Use of a composition according to any of claims 9 to 26 or a low density lipoprotein (LDL) according to any of claims 27 to 50, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of a pathology with uncontrolled proliferation of plasma cells in the bone marrow.
Uso según la reivindicación 52 en donde la patología que cursa con proliferación incontrolada de células plasmáticas es un mieloma múltiple. Use according to claim 52 wherein the pathology that occurs with uncontrolled proliferation of plasma cells is a multiple myeloma.
PCT/ES2012/070240 2011-04-11 2012-04-10 Compounds and compositions for treating multiple myeloma WO2012140300A1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201130569A ES2390306B1 (en) 2011-04-11 2011-04-11 COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR MULTIPLE MYELOMA TREATMENT.
ES201130570A ES2390303B1 (en) 2011-04-11 2011-04-11 COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR MULTIPLE MYELOMA TREATMENT.
ESP201130570 2011-04-11
ESP201130569 2011-04-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012140300A1 true WO2012140300A1 (en) 2012-10-18

Family

ID=47008870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/ES2012/070240 WO2012140300A1 (en) 2011-04-11 2012-04-10 Compounds and compositions for treating multiple myeloma

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2012140300A1 (en)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004110368A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of hypertension
EP1815865A1 (en) * 2004-11-08 2007-08-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for diabetes comprising protease-inhibiting compound
WO2008109727A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted phenoxy thiazolidinediones as estrogen related receptor-alpha modulators

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004110368A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of hypertension
EP1815865A1 (en) * 2004-11-08 2007-08-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for diabetes comprising protease-inhibiting compound
WO2008109727A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted phenoxy thiazolidinediones as estrogen related receptor-alpha modulators

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARKO, L. ET AL.: "Experimental approaches for the treatment of Malignant gliomas", PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS, vol. 128, 2010, pages 1 - 36, XP027278601 *
SAMUDIO, I. ET AL.: "Pharmacologic inhibition of fatty acid oxidation sensitizes human leukemia cells to apoptosis induction", THE JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION, vol. 120, no. 1, 2010, pages 142 - 156, XP002639772, DOI: doi:10.1172/JCI38942 *
TIRADO VELEZ, J.M. ET AL.: "La inhibicion farmacologica del metabolismo intracelular de los acidos grasos arresta en fase de sintesis a las celulas de mieloma multiple", JORNADAS ANDALUZAS SALUD INVESTIGA., 20 October 2010 (2010-10-20), CADIZ (ESPANA). *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220087531A1 (en) Rna interference compositions and methods for malignant tumors
US10940151B2 (en) Methods for treating renal disease
US10760080B2 (en) Anti-TNF compounds
DK2694072T3 (en) COMBINATION OF ACT-INHIBITOR RELATIONSHIP AND ABIRATERON FOR USE IN THERAPEUTIC TREATMENTS
JP2010539104A (en) Combination therapy of cancer with selective inhibitors of histone deacetylases HDAC1, HDAC2 and / or HDAC3 and microtubule stabilizers
US11033518B2 (en) Pharmaceutical composition containing niclosamide for treating axin-GSK3 interaction-related diseases
US9861679B2 (en) Method of treating cancer
EP3213752B1 (en) Composition for treating cancer stem cells
WO2016040877A1 (en) Human dosing of phosphatase inhibitor
US20130336962A1 (en) Aziridine bisphenol ethers and related compounds and methods for their use
CN106588908A (en) ITE for cancer intervention and eradication
AU2012228007B2 (en) Combination of anti-clusterin oligonucleotide with androgen receptor antagonist for the treatment of prostate cancer
KR20140038388A (en) Combination of anti-clusterin oligonucleotide with hsp90 inhibitor for the treatment of prostate cancer
KR102034276B1 (en) Composition for preventing or treating cancer comprising IDF-11774 and autolysosome formation inhibitor
EP3400008A2 (en) Therapeutic compositions and methods for treating hepatitis b
ES2390306B1 (en) COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR MULTIPLE MYELOMA TREATMENT.
ES2390303B1 (en) COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR MULTIPLE MYELOMA TREATMENT.
WO2012140300A1 (en) Compounds and compositions for treating multiple myeloma
WO2019113155A1 (en) Oxabicycloheptanes for treatment of secondary acute myeloid leukemia
WO2009108633A2 (en) Sphingosine 1-phosphate antagonism
CN115087463A (en) Combination drug
Fang et al. Structure-based drug discovery of novel fused-pyrazolone carboxamide derivatives as potent and selective AXL inhibitors
ES2843654T3 (en) RNA interference compositions and methods for malignant tumors
WO2012100835A1 (en) Methods and compositions for the treatment of aids
JP2018510917A (en) Anticancer therapeutic agent

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12771874

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 12771874

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1