WO2012117140A1 - Compuesto termosensible para la liberación controlada de sustancias activas o indicador - Google Patents

Compuesto termosensible para la liberación controlada de sustancias activas o indicador Download PDF

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Elena AZNAR GIMENO
María Dolores MARCOS MARTÍNEZ
Ramón MARTÍNEZ MAÑEZ
José Vicente ROS LIS
Félix SANCENÓN GALARZA
Juan Soto Camino
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Universidad Politecnica de Valencia
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    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars

Definitions

  • Heat sensitive compound for controlled release of active substances or indicator
  • the invention describes a new controlled release system of active substances in response to temperature variations as a specific stimulus.
  • the nature of the union of the temperature sensitive part with that containing the active substance also falls within the scope of the invention.
  • the methodology for its preparation and use has been developed.
  • Controlled release systems with response to environmental stimuli are of interest to a wide variety of fields of application, including biotechnology, medicine, agriculture, environment, etc.
  • the stimuli studied so far include among other physical stimuli such as variations in temperature, electric current, pressure, ultrasound, and magnetic fields.
  • a wide range of systems that respond to chemical stimuli such as pH, solvent, the presence of ions, or certain organic molecules are also described.
  • the present invention has focused on the development of temperature controlled release systems that are simple to prepare and reproducible, in which the release occurs in a narrow temperature range and in which the presence of the species Chemicals found in the environment do not cause uncontrolled releases.
  • the three-dimensional supports used in this type of systems can be synthesized in a wide variety of morphologies with a defined pore size, and have a high specific surface area.
  • porous materials such as titanium oxides, organic polymers, porous carbons, etc.
  • HMS HMS
  • MSU-n MSU-V
  • FSM-16 KSW-2
  • SBA-n 1, 2, 3, 8, 11-16
  • the mesoporous solids of the MCM family are aluminosilicates with a pore size between 20 and 500 ⁇ and, depending on the synthesis conditions, different phases can be obtained within this family (from the hexagonal in the MCM-41, cubic in the MCM-48 and laminar on the MCM-50).
  • MCM-41 because it can be prepared by controlling the pore size (it has a pore size between 2 and 3 nm), it is highly stable and easy to prepare.
  • three-dimensional mesoporous matrices that is, with pores in the range between 2 and 50 nm is especially interesting, since they are suitable as support for the development of hybrid materials with functions such as controlled molecular motion. Likewise, the appearance of new hybrid materials with a nanoscopic molecular gate function can be highlighted.
  • These types of devices are capable of control the entry and exit of molecules from the pores through the action of a given stimulus, allowing the control of mass transport. It is very interesting the possibility of releasing species of interest at a given time chosen by the user himself without spreading from the inside of the matrix until the moment chosen.
  • Stoddart et al. (WO 2009/094580 and WO 2009/097439) to produce controlled release using oxidation-reduction reactions or pH changes as stimuli for the opening / closing mechanism, while in other examples, such as those described by V. Lin et al. in US2006 / 154069 or US2009 / 0252811, they use CdS nanoparticles or different polymers to coat the synthesized material.
  • thermosensitive compound for the controlled release of active substances formed by a porous support and a heat sensitive surface layer is mentioned, so as to increase the temperature , there is a conformational change in the copolymer allowing the release of the occluded substances in the polymer matrix.
  • a fundamental point of the present invention is that the support containing the active substance and the part that shows variation of its properties with temperature are joined by a molecule covalently bound to the first and forming non-covalent interactions with the second.
  • thermosensitive compound for the controlled release of at least one active substance or indicator, characterized in that it comprises:
  • an interface layer comprising lipophilic nature molecules, wherein said molecules comprise a first end covalently bonded to the porous support and a second end consisting of lipophilic organic chains, preferably alkyl chains, joined by non-covalent interactions to a heat sensitive surface layer located on the surface of the porous support, covering the pores, where said thermosensitive surface layer comprises organic substances of non-polymeric lipophilic nature that, over a threshold temperature, decrease their interaction with the interface layer, unblocking the entrance of the pores of the porous support and releasing the active substance or indicator accordingly.
  • the molecules that comprise the interface layer and those that comprise the thermosensitive surface layer are mixed together, actually forming part of a single coating layer.
  • the presence of the interface layer is essential for the proper functioning of the controlled release system since, in the absence of said interface layer, precise control of the thickness of the coating layer that blocks the exit of the active substance or indicator would not be obtained. , nor would the binding of the temperature sensitive substance to the compound be achieved.
  • the interface layer allows to obtain a thin and homogeneous coating, with a thickness preferably between 1 and 100 nm. This thickness may be heterogeneously distributed on the surface of the porous support, or part of the porous support may not be effectively coated, which may result in extemporaneous releases or responses at various temperatures and at varying intervals.
  • the porous support may consist of an inorganic matrix characterized by comprising at least one material preferably selected from a group consisting of metals, semiconductors, organic polymers, carbons or oxides of different inorganic species, such as carbon, titanium, zirconium. , silicon, magnesium or boron, among other examples.
  • said material may comprise pores with a pore size preferably between 2 and 50 nm and a specific surface area of up to 1500 m 2 / g.
  • the mesoporous solids of the MCM family are aluminosilicates with pore size between 20 and 500 ⁇ .
  • the porous solid may consist of MCM-41, with a pore size between 2-3 nm.
  • the inorganic matrix of the porous support may comprise magnetic or gold nanoparticles occluded therein. These nanoparticles occluded in the inorganic matrix give the material magnetic or optical properties, with what can be manipulated magnetically, monitored by nuclear magnetic resonance or can increase its temperature by magnetic fields or light pulses.
  • the lipophilic nature molecules of the interface layer may comprise organic chains, preferably, chains with more than 7 carbons, which may contain heteroatoms such as O, N, P and S. These chains may preferably consist of alkyl chains. In a particularly preferred embodiment of the invention, said molecule may consist of octadecyltrimethoxysilane.
  • the presence of the interface layer ensures the fixation of the heat sensitive surface layer and controls its proper distribution and thickness.
  • said substances consist of non-polymeric lipophilic organic substances that can modify their interaction with the interface layer as a function of temperature, preferably in a temperature range between 0 and 100 ° C. In this way, once the threshold temperature is exceeded, they decrease their interaction with the interface layer, detaching and releasing the pores of the porous support.
  • the heat sensitive surface layer may comprise hydrocarbons with more than 9 carbons, and preferably with more than 12 carbons, which may contain heteroatoms such as O, N, P and S.
  • the heat sensitive surface layer may comprise alkanes of between 12 and 60 carbons, preferably between 16 and 30 carbons, more preferably, docosan.
  • thermosensitive compound of the invention may be presented as a powder. However, the invention may also refer to a formulation in which the compound is in solution, on textile fibers, or embedded in polymers.
  • the thermosensitive controlled release compound may have a submicron structure in the form of nanoparticulate material.
  • nanoparticulate material refers to a material whose micrometric structure is formed by nanoparticles of a size, preferably between 0 and 750 nm.
  • One of the main advantages of the compound object of the invention is that it allows a practically zero release of the active substances below the critical temperature or threshold and a rapid release above it.
  • the critical temperature can also be modulated in a couple of degrees, allowing "on-off" systems with response in a narrow range.
  • a second aspect of the invention refers to a process for the preparation of the described compound, which may be based on porous supports that have previously been surface functionalized with the interface layer, preferably by common grafting or co-condensation techniques, widely known in the technique.
  • thermosensitive compound for the controlled release of active substances object of the invention is characterized in that it comprises the following steps:
  • a) weigh an amount, preferably greater than 5 mg and more preferably between 5 mg and 10 g of surface-functionalized porous support with an interface layer comprising molecules of lipophilic nature, which is then suspended in a non-polar solvent, preferably a alkane with less than 10 carbons, and more preferably hexane;
  • a suitable amount is added, preferably between 1 and 100 times the weight of the material obtained in the previous stage (a), of the non-polymeric lipophilic nature substances comprising the thermosensitive surface layer , and proceed to stir to favor the formation of a supramolecular structure;
  • the solvent is removed, preferably by centrifugation, and the compound obtained is dried, preferably in vacuo.
  • the formation of the suspension in step (b) can be favored by sonication between 1 minute and 6 hours.
  • a third aspect of the invention refers to the use of the described compound for the controlled release of active substances or as indicators of temperature variation. For this, it is possible to raise the temperature of the compound until reaching the threshold temperature at which there is a decrease in the interactions between the interface layer and the surface layer, unblocking the pores of the porous layer and releasing the active substance or indicator into the medium. contained in said pores.
  • the active substance may consist of a substance preferably selected from a group consisting of drugs, biocides, perfumes, etc.
  • the active substances may consist of biologically active substances, with a size suitable to be introduced into the pores of the porous support, and characterized in that they do not react with the material constituting said support. porous.
  • the active substances may consist of molecules used for cancer treatments, such as camptothecin, doxorubicin or paclitaxel, nucleic acids such as siRNA or DNA, antioxidant molecules such as n-acetylcysteine, vitamin E or vitamin C, molecules pharmacologically active that can be encapsulated, such as analgesics, hormones, spheroids, antiepileptics, antihypertensives, antibiotics, antiviral agents, cardio-stimulants, polypeptides, moisturizers, hormones, contrast agents, biocides, enzymes or antibodies, among others.
  • This controlled release of the Active substance can be carried out in solution, in the air, on the skin or in biological or cellular systems.
  • indicator substance is understood as a colored substance or with fluorescent or luminescent properties.
  • FIG. 1 The scheme of operation of a particular embodiment of the thermosensitive compound of the invention, called “SI material” is shown.
  • SI material The material inhibits the release of the active substance until it is subjected to the predefined temperature change;
  • Figure 2 Representative image of transmission electron microscopy of the "SI material", where both the porous structure of the material and the lipophilic layer that surrounds it and inhibits the release of the active load or substance can be appreciated;
  • Figure 3 Graph of the response of the "SI material” as a function of temperature. The graph shows the absorbance variation of the indicator (dye) that has been released to the solution as a function of temperature.
  • a porous solid (1) of a mesoporous silicon nature of the nanoparticulate MCM-41 type and superficially modified with 18-carbon alkyl chains constituting an interface layer (3) was charged with an indicator ( 2), specifically [Ru (bipi) 3] Cl 2 in 40 mL of hexane, subjecting the mixture to sonication for 30 minutes.
  • an indicator ( 2) specifically [Ru (bipi) 3] Cl 2 in 40 mL of hexane
  • 500 mg of docosan was added, subjecting the mixture to sonicated for an additional 15 minutes and forming the surface layer (4).
  • the mixture was stirred for 15 minutes, centrifuging at 3500 rpm, for 3 min.
  • the solid was resuspended in water and stirred for 2 hours, then filtered and dried.
  • the resulting material, "SI material” was dried under vacuum.
  • Figure 1 shows a scheme thereof.
  • Figure 2 shows a representative image of electron transmission microscopy in which both the porous structure of the material and the lipophilic layer that surrounds it can be appreciated, and it can be estimated that the lipophilic layer has a thickness of about 15 nm.
  • Example 2 Activity as a system of controlled release of SI as a function of temperature

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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto termosensible para la liberación controlada de al menos una sustancia activa o indicador, caracterizado por que comprende: (a) un soporte poroso que comprende un conjunto de poros que contienen dicha sustancia activa o indicador; y (b) una capa interfaz que comprende moléculas de naturaleza lipofílica, donde dichas moléculas comprenden un primer extremo unido covalentemente al soporte poroso y un segundo extremo constituido por cadenas orgánicas lipofílicas unidas por interacciones no covalentes a una capa superficial termosensible situada sobre la superficie del soporte poroso, cubriendo los poros, donde dicha capa superficial termosensible comprende sustancias orgánicas de naturaleza lipofílica no polimérica que por encima de una temperatura umbral disminuyen su interacción con la capa interfaz, desbloqueando la entrada de los poros del soporte poroso y liberando la sustancia activa o indicador. Es asimismo objeto de la invención su procedimiento de obtención y el uso de dicho compuesto para la liberación controlada de sustancias activas e indicador.

Description

Compuesto termosensible para la liberación controlada de sustancias activas o indicador
Campo de la invención
La invención describe un nuevo sistema de liberación controlada de sustancias activas en respuesta a variaciones de la temperatura como estimulo especifico. Entra dentro del campo de la invención también la naturaleza de la unión de la parte sensible a la temperatura con aquella que contiene la sustancia activa. Además, se ha desarrollado la metodología para su preparación y utilización.
Antecedentes de la invención
Los sistemas de liberación controlada con respuesta a estímulos ambientales son de interés para una amplia variedad de campos de aplicación, incluyendo biotecnología, medicina, agricultura, medio ambiente, etc. Los estímulos estudiados hasta el momento incluyen entre otros estímulos físicos como variaciones en la temperatura, corriente eléctrica, presión, ultrasonidos, y campos magnéticos. También se encuentran descritos una amplia gama de sistemas que responden a estímulos químicos como pH, disolvente, la presencia de iones, o de ciertas moléculas orgánicas.
Entre ellos, son de especial interés los sistemas con respuesta a variaciones de temperatura en aplicaciones biológicas o farmacéuticas, dado que en general los organismos vivos muestran una temperatura constante, de modo que la variación de tan solo algunos grados puede ser indicativa de sintomatologías o requerir una determinada respuesta. Asimismo, los organismos vivos que no mantienen su temperatura constante, ven influenciada su actividad por este factor.
Hasta el momento, la mayor parte de los sistemas de liberación controlada estimulados por la temperatura se basan en el uso de polímeros orgánicos que varían su tamaño, porosidad y polaridad en función de transiciones de fase, siendo los más importantes los basados en el quitosan y en derivados de la poliacrilamida o policaprolactama . Estos sistemas muestran como principales defectos que no en todos los casos pueden funcionar a temperaturas fisiológicas o se pueden controlar mediante el diseño la temperatura a la que se desea se produzca el cambio. Sus propiedades vienen definidas por procesos de polimerización, en algunos casos complicados, que generan residuos y subproductos y pueden dar lugar a diferentes estructuras con su efecto sobre las propiedades del sistema. Además, suelen presentar amplios rangos de temperatura con liberaciones parciales entre los extremos de liberación y no liberación, lo que disminuye su especificidad y conlleva que se trate de procesos de liberación por lo general lentos. Finalmente, debido a su composición química, la respuesta no solo se produce frente a variaciones de temperatura, sino que otra serie de estímulos presentes en disolución pueden dar lugar a la transición actuando como interferentes . Sería el caso por ejemplo de variaciones en el pH.
Por ello, la presente invención se ha centrado en el desarrollo de sistemas de liberación controlada con la temperatura que sean sencillos de preparar y reproducibles , en los que la liberación se produzca en un estrecho rango de temperatura y en la que la presencia de las especies químicas que se encuentren en el medio no provoquen liberaciones descontroladas.
En las últimas décadas, la combinación de los materiales con respuesta a la temperatura para liberación controlada con soportes inorgánicos ha dado lugar al desarrollo de materiales híbridos orgánico-inorgánicos funcionales, basados en interacciones de tipo supramolecular y que actúan siguiendo las reglas del reconocimiento molecular. Una de las combinaciones más prometedoras es con matrices tridimensionales que proporcionan huecos "almacén" y que pueden alojar en su interior gran variedad y cantidad de moléculas o incluso de macromoléculas . Las estructuras resultantes de estos materiales híbridos son interesantes ya que sus propiedades pueden trascender significativamente a aquellas de sus partes componentes. El desarrollo de materiales con dimensiones (tamaño de partícula y de poro) controlables a escala nanoscópica y con una distribución homogénea, ha permitido la obtención de nuevos materiales con "propiedades a la carta", aplicables en diversas áreas de la ciencia como la bioquímica, la química analítica (desarrollo de sensores) o la ingeniería de materiales.
Los soportes tridimensionales que se emplean en este tipo de sistemas pueden ser sintetizados en una amplia variedad de morfologías con un tamaño de poro definido, y presentan una elevada superficie específica. En general, se pueden utilizar distintos tipos de materiales porosos tales como óxidos de titanio, polímeros orgánicos, carbones porosos, etc., pero es de destacar por el interés que despiertan las sílices porosas del tipo MCM-n (n=41, 48), HMS, MSU-n, MSU-V, FSM-16, KSW-2, SBA-n (n= 1, 2, 3, 8, 11- 16) UVM-7, UVM-8, M-UVM-7 o M-UVM-8, o la "sílica hollow". Éstas presentan un tamaño de partícula comprendido generalmente entre 10 nm y varios micrómetros, y una superficie específica de 200 a 1100 m2/g. En esta invención se ha decidido utilizar como ejemplo una sílice porosa de tipo MCM. Los sólidos mesoporosos de la familia MCM son aluminosilicatos con un tamaño de poro comprendido entre 20 y 500 Á y, dependiendo de las condiciones de síntesis, se pueden obtener distintas fases dentro de esta familia (desde la hexagonal en la MCM-41, cúbica en la MCM-48 y laminar en la MCM-50) . Uno de los más estudiados es la MCM- 41 debido a que se puede preparar controlando el tamaño de poro (tiene un tamaño de poro entre 2 y 3 nm) , es altamente estable y de fácil preparación.
El empleo de matrices tridimensionales mesoporosas, es decir, con poros en el rango entre 2 y 50 nm resulta especialmente interesante, ya que son apropiadas como soporte para el desarrollo de materiales híbridos con funciones como el movimiento molecular controlado. Asimismo, puede destacarse la aparición de nuevos materiales híbridos con función de puerta molecular nanoscópica. Este tipo de dispositivos son capaces de controlar la entrada y salida de moléculas de los poros mediante la acción de un estimulo dado, permitiendo el control del trasporte de masa. Resulta muy interesante la posibilidad de liberar especies de interés en un momento dado elegido por el propio usuario sin que se produzca una difusión desde el interior de la matriz hasta el momento elegido. Este hecho, permite la encapsulación y liberación controlada de especies altamente nocivas no sólo para el ser humano, como medicamentos de toxicidad elevada, sino para el medioambiente, como por ejemplo biocidas, que resultan inocuos hasta el momento de su liberación, facilitando enormemente por ejemplo su almacenamiento y transporte hasta el punto de acción. Además, la encapsulación en matrices tridimensionales permite el almacenamiento de la sustancia activa sin tener que modificarla químicamente, ni someterla a medios altamente agresivos como acidez, basicidad o condiciones de óxido- reducción agresivas.
Recientemente se han descrito algunos materiales funcionalizados con puertas moleculares mediante el empleo de estructuras sólidas nanoscópicas organizadas (mesoporosos del tipo MCM-41) en las que se han anclado moléculas orgánicas funcionales en su superficie externa. De esta manera se han descrito materiales funcionalizados con puertas moleculares cuyos ciclos de apertura/cierre están controlados por la presencia de ciertos iones, cambios en el pH del medio, temperatura, reacciones redox, irradiación con luz o en presencia de bio-moléculas . Una de las aplicaciones que se ha dado a este tipo de sistemas es su capacidad de transportar sustancias activas a un sitio específico del organismo y liberarlas de forma controlada mediante estímulos externos o provocados a nivel celular. De entre los sistemas patentados existentes, en las patentes descritas por J. Zink, F. Stoddart y colaboradores (WO 2009/094580 y WO 2009/097439) se utilizan este tipo de materiales para producir una liberación controlada empleando reacciones de oxidación-reducción o cambios de pH como estímulos para el mecanismo de apertura/cierre, mientras que en otros ejemplos, tales como los descritos por V. Lin y colaboradores en US2006/154069 o US2009/0252811, utilizan nanoparticulas de CdS o diferentes polímeros para recubrir el material sintetizado.
Pese a la amplia gama de ejemplos de materiales con respuesta a estímulos externos, en el campo de la liberación controlada hay pocas estrategias para conseguir la liberación en función de la temperatura. La más común se basa en el uso de barreras de derivados de poliacrilamida u otros polímeros que varían su polaridad en función de la temperatura debido a cambios de fase.
Frente a ello, en la presente invención se describe un nuevo sistema de liberación controlada con respuesta a la temperatura basado en la modificación superficial, con materiales con variación de fase no poliméricos, de soportes que contienen el colorante o sustancia activa a ser liberada.
Como antecedente a este tipo de sistemas cabe mencionar la invención descrita en la solicitud US2002169235, la cual se refiere a un compuesto termosensible para la liberación controlada de sustancias activas formado por un soporte poroso y una capa superficial termosensible, de modo que al aumentar la temperatura, se produce un cambio conformacional en el copolímero permitiendo la liberación de las sustancias ocluidas en la matriz polimérica.
Sin embargo, a diferencia de la solicitud anterior, un punto fundamental de la presente invención es que el soporte que contiene la sustancia activa y la parte que muestra variación de sus propiedades con la temperatura se encuentran unidas por una molécula covalentemente unida a la primera y formando interacciones no covalentes con la segunda .
En este tipo de sistema, cuando la temperatura sube por encima de cierto umbral se produce el desbloqueo de los poros que contienen la sustancia activa y su liberación al medio. La variación en los componentes permite obtener sistemas con diferentes capacidades de carga, con prácticamente nula liberación por debajo de la temperatura crítica y una rápida liberación por encima de esta. La temperatura crítica puede además modularse en un par de grados, permitiendo sistemas "on-off" con respuesta en un estrecho intervalo.
Descripción de la invención
En un primer objeto de la invención un compuesto termosensible para la liberación controlada de al menos una sustancia activa o indicador, caracterizado por que comprende:
(a) un soporte poroso que comprende un conjunto de poros que contienen al menos una sustancia activa o indicador;
(b) una capa interfaz que comprende moléculas de naturaleza lipofílica, donde dichas moléculas comprenden un primer extremo unido covalentemente al soporte poroso y un segundo extremo constituido por cadenas orgánicas lipofílicas, preferentemente, cadenas alquílicas, unidas por interacciones no covalentes a una capa superficial termosensible situada sobre la superficie del soporte poroso, cubriendo los poros, donde dicha capa superficial termosensible comprende sustancias orgánicas de naturaleza lipofílica no polimérica que por encima de una temperatura umbral disminuyen su interacción con la capa interfaz, desbloqueando la entrada de los poros del soporte poroso y liberando en consecuencia la sustancia activa o indicador.
Debido a su naturaleza, las moléculas que comprenden la capa interfaz y las que comprenden la capa superficial termosensible se encuentran mezcladas formando en realidad parte de una única capa de recubrimiento.
La presencia de la capa interfaz es fundamental para el adecuado funcionamiento del sistema de liberación controlada ya que, en ausencia de dicha capa interfaz, no se obtendría un control preciso del grosor de la capa de recubrimiento que bloquea la salida de la sustancia activa o indicador, ni se conseguiría la unión de la sustancia sensible a la temperatura al compuesto. De este modo, la capa interfaz permite obtener un recubrimiento delgado y homogéneo, con un grosor comprendido preferentemente entre 1 y 100 nm. Este grosor puede encontrarse heterogéneamente distribuido sobre la superficie del soporte poroso, o puede que parte del soporte poroso no se encuentre efectivamente recubierto, lo que puede dar lugar a liberaciones extemporáneas o respuestas a diversas temperaturas y en intervalos diversos.
De manera particular, el soporte poroso puede consistir en una matriz inorgánica caracterizada por comprender al menos un material seleccionado preferentemente de un grupo que consiste en metales, semiconductores, polímeros orgánicos, carbones u óxidos de diferentes especies inorgánicas, tales como carbono, titanio, zirconio, silicio, magnesio o boro, entre otros ejemplos. De manera aún más preferida, dicho material puede comprender poros con un tamaño de poro comprendido preferentemente entre 2 y 50 nm y una superficie específica de hasta 1500 m2/g.
En una realización particular de la invención, el soporte poroso puede estar constituido por sílice de elevada superficie específica, preferentemente, superior a 200 m2/g y hasta 1500 m2/g, y más preferentemente, una sílice porosa del tipo MCM-n (n=41, 48), HMS, MSU-n, MSU-V, FSM-16, KSW-2, SBA-n (n= 1, 2, 3, 8, 11-16) UVM-7, UVM-8, M-UVM-7, M-UVM-8, o "sílica hollow". Los sólidos mesoporosos de la familia MCM son aluminosilicatos con tamaño de poro comprendido entre los 20 y 500 Á. Dependiendo de las condiciones de síntesis se pueden obtener distintas fases dentro de esta familia (desde hexagonal en la MCM-41, cúbica en la MCM-48 y laminar en la MCM-50) . De manera preferida, el sólido poroso puede consistir en MCM-41, con un tamaño de poro comprendido entre 2-3 nm.
En una realización particular de la invención, la matriz inorgánica del soporte poroso puede comprender nanopartículas magnéticas o de oro ocluidas en la misma. Estas nanopartículas ocluidas en la matriz inorgánica confieren al material propiedades magnéticas u ópticas, con lo que pueden ser manipuladas magnéticamente, monitorizadas mediante resonancia magnética nuclear o pueden incrementar su temperatura mediante campos magnéticos o impulsos lumínicos .
En una realización preferida de la invención, las moléculas de naturaleza lipofílica de la capa interfaz pueden comprender cadenas orgánicas, preferentemente, cadenas con más de 7 carbonos, que pueden contener heteroátomos como O, N, P y S. Estas cadenas pueden consistir preferentemente en cadenas alquílicas. En una realización particularmente preferida de la invención, dicha molécula puede consistir en octadeciltrimetoxisilano .
La presencia de la capa interfaz asegura la fijación de la capa superficial termosensible y controla su adecuada distribución y grosor.
Respecto a las sustancias que comprenden la capa superficial termosensible, dichas sustancias consisten en sustancias orgánicas de naturaleza lipofílica no polimérica que pueden modificar su interacción con la capa interfaz en función de la temperatura, preferentemente, en un intervalo de temperaturas comprendido entre 0 y 100°C. De este modo, una vez superada la temperatura umbral, disminuyen su interacción con la capa interfaz, desprendiéndose y liberando los poros del soporte poroso.
En una realización preferida de la invención, la capa superficial termosensible puede comprender hidrocarburos con más de 9 carbonos, y preferentemente con más de 12 carbonos, que pueden contener heteroátomos como O, N, P y S .
En una realización preferida adicional de la invención, la capa superficial termosensible puede comprender alcanos de entre 12 y 60 carbonos, preferentemente entre 16 y 30 carbonos, más preferentemente, docosano.
El compuesto termosensible de la invención puede presentarse en forma de polvo. No obstante, la invención pude referirse también a una formulación en la que el compuesto se encuentre en disolución, sobre fibras textiles, o embebido en polímeros. En una realización particular de la invención, el compuesto termosensible de liberación controlada puede presentar una estructura submicrométrica en forma de material nanoparticulado . El término material nanoparticulado hace referencia a un material cuya estructura micrométrica está formada por nanoparticulas de un tamaño comprendido, preferentemente, entre 0 y 750 nm.
Una de las principales ventajas del compuesto objeto de la invención es que permite una liberación prácticamente nula de las sustancias activas por debajo de la temperatura critica o umbral y una rápida liberación por encima de ésta. La temperatura critica puede además modularse en un par de grados, permitiendo sistemas "on-off" con respuesta en un estrecho intervalo.
Un segundo aspecto de la invención hace referencia a un procedimiento para la preparación del compuesto descrito, el cual puede partir de soportes porosos que hayan sido previamente funcionalizados superficialmente con la capa interfaz, preferentemente, por técnicas comunes de grafting o cocondensación, ampliamente conocidas en la técnica.
De este modo, el procedimiento para la preparación del compuesto termosensible para la liberación controlada de sustancias activas objeto de la invención se caracteriza por que comprende las siguientes etapas:
a) pesar una cantidad, preferentemente superior a 5 mg y más preferentemente entre 5 mg y 10 g de soporte poroso funcionalizado superficialmente con una capa interfaz que comprende moléculas de naturaleza lipofilica, el cual es suspendido a continuación en un disolvente apolar, preferentemente, un alcano con menos de 10 carbonos, y más preferentemente hexano;
b) sobre la suspensión obtenida en la etapa anterior, se añade una cantidad adecuada, preferentemente entre 1 y 100 veces el peso del material obtenido en la etapa anterior (a) , de las sustancias de naturaleza lipofilica no polimérica que comprenden la capa superficial termosensible, y se procede a agitar para favorecer la formación de una estructura supramolecular ;
c) se elimina el disolvente, preferentemente mediante centrifugación, y se seca el compuesto obtenido, preferentemente a vacio.
En una realización preferida de la invención, la formación de la suspensión en la etapa (b) puede favorecerse mediante sonicación entre 1 minuto y 6 horas.
Un tercer aspecto de la invención hace referencia al uso del compuesto descrito para la liberación controlada de sustancias activas o como indicadores de variación de temperatura. Para ello, es posible elevar la temperatura del compuesto hasta alcanzar la temperatura umbral a la que se produce una disminución en las interacciones entre la capa interfaz y la capa superficial, desbloqueando los poros de la capa porosa y liberando al medio la sustancia activa o indicador contenida en dichos poros.
En una realización preferida de la invención, la sustancia activa puede consistir en una sustancia seleccionada preferentemente de un grupo que consiste en fármacos, biocidas, perfumes, etc.
En una realización particular adicional de la invención, las sustancias activas pueden consistir en sustancias biológicamente activas, con un tamaño adecuado para poder ser introducidas en el interior de los poros del soporte poroso, y caracterizadas por que no reaccionan con el material que constituye dicho soporte poroso.
Adicionalmente, las sustancias activas pueden consistir en moléculas empleadas para el tratamientos contra el cáncer, como la camptotecina, doxorrubicina o el paclitaxel, ácidos nucleicos como siRNA o DNA, moléculas antioxidantes como la n-acetilcisteina, la vitamina E o la vitamina C, moléculas farmacológicamente activas que puedan encapsularse, tales como analgésicos, hormonas, esferoides, antiepilépticos, antihipertensivos , antibióticos, agentes antivirales, cardioestimulantes , polipéptidos , hidratantes, hormonas, agentes de contraste, biocidas, enzimas o anticuerpos, entre otras. Esta liberación controlada de la sustancia activa puede llevarse a cabo en disolución, al aire, sobre la piel o en sistemas biológicos o celulares.
Asimismo, a efectos de esta patente, se entiende por sustancia indicador una sustancia coloreada o con propiedades fluorescentes o luminiscentes.
Breve descripción de las figuras
Figura 1: Se muestra el esquema de funcionamiento de una realización particular del compuesto termosensible de la invención, denominado "material SI". El material inhibe la liberación de la sustancia activa hasta que es sometido al cambio predefinido de temperatura;
Figura 2: Imagen representativa de microscopía electrónica de transmisión del "material SI", donde puede apreciarse tanto la estructura porosa del material como la capa lipofilica que lo envuelve e inhibe la liberación de la carga o sustancia activa;
Figura 3: Gráfico de la respuesta del "material SI" en función de la temperatura. En el gráfico se representa la variación de absorbancia del indicador (colorante) que se ha liberado a la disolución en función de la temperatura.
Descripción preferida de la invención
A continuación se recogen una serie de ejemplos, con carácter ilustrativo y no limitante de la invención, y con referencia a las figuras que acompañan a esta descripción:
Ejemplo 1. Obtención del "material SI"
En una realización particular de la invención, 50 mg de un sólido poroso (1) de naturaleza mesoporosa silicia de tipo MCM-41 nanoparticulada y modificado superficialmente con cadenas alquilicas de 18 carbonos constituyendo una capa interfaz (3), fue cargado con un indicador (2), concretamente [Ru (bipi ) 3 ] Cl2 en 40 mL de hexano, sometiendo la mezcla a sonicado durante 30 minutos. Seguidamente, se añadieron 500 mg de docosano, sometiendo la mezcla a sonicado durante 15 minutos más y formando la capa superficial (4) . Finalmente, la mezcla fue agitada durante 15 minutos, centrifugando a 3500 rpm, durante 3 min. El sólido se resuspendió en agua y se agitó durante 2 horas, filtrando y secando a continuación. El material resultante, "material SI", se secó a vacio. La figura 1 muestra un esquema del mismo.
El material se caracterizó usando procedimientos estándar. La Figura 2 muestra una imagen representativa de microscopía de transmisión electrónica en la que puede apreciarse tanto la estructura porosa del material como la capa lipofílica que lo envuelve, pudiéndose estimar que la capa lipofílica tiene un espesor de unos 15 nm.
Ejemplo 2. Actividad como sistema de liberación controlada de SI en función de la temperatura
En este segundo ejemplo, se añadieron 10 mg del
"material SI" a 25 mL de agua a la temperatura del experimento. La mezcla se agitó durante una hora en un vaso con una camisa termostatizada a la temperatura del experimento. Seguidamente se midió la cantidad de colorante liberado mediante espectroscopia UV-vis a λ=454 nm (máximo de absorción del colorante [Ru (bipi) 3] Cl2 · En la Figura 3 se muestran los resultados obtenidos, observándose que el material no libera colorante hasta que no se supera la temperatura correspondiente al docosano (42,5°C).

Claims

Reivindicaciones
1. Compuesto termosensible para la liberación controlada de al menos una sustancia activa o indicador, caracterizado por que comprende:
(a) un soporte poroso que comprende un conjunto de poros que contienen dicha sustancia activa o indicador;
(b) una capa interfaz que comprende moléculas de naturaleza lipofilica, donde dichas moléculas comprenden un primer extremo unido covalentemente al soporte poroso y un segundo extremo constituido por cadenas orgánicas lipofilicas unidas por interacciones no covalentes a una capa superficial termosensible situada sobre la superficie del soporte poroso, cubriendo los poros, donde dicha capa superficial termosensible comprende sustancias orgánicas de naturaleza lipofilica no polimérica que por encima de una temperatura umbral disminuyen su interacción con la capa interfaz, desbloqueando la entrada de los poros del soporte poroso y liberando la sustancia activa o indicador.
2. Compuesto, de acuerdo a la reivindicación 1, donde el soporte poroso está constituido por al menos un material seleccionado de un grupo que consiste en metales, semiconductores, polímeros orgánicos, carbones y óxidos de al menos una especie inorgánica.
3. Compuesto, de acuerdo a la reivindicación 2, donde la especia inorgánica es seleccionada de un grupo que consiste en carbono, titanio, zirconio, silicio, magnesio y boro, así como cualquiera de sus combinaciones.
4. Compuesto, de acuerdo a la reivindicación 1, donde el soporte poroso es sílice con una superficie específica superior a 200 m2/g.
5. Compuesto, de acuerdo a la reivindicación 4, donde soporte poroso es sílice seleccionada de un grupo consiste en MCM-41, MCM-48, HMS, MSU-n, MSU-V, FSM-16, KSW- 2, SBA-1, SBA-2, SBA-3, SBA-8, SBA-11, SBA-12, SBA-13, SBA- 14, SBA-15, SBA-16, UVM-7, UVM-8, M-UVM-7, M-UVM-8 y silica hollow, asi como cualquiera de sus combinaciones.
6. Compuesto, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde las moléculas de naturaleza lipofilica de la capa interfaz comprenden cadenas orgánicas lipofilicas con más de 7 carbonos.
7. Compuesto, de acuerdo a la reivindicación 6, donde las cadenas orgánicas lipofilicas comprenden adicionalmente al menos un heteroátomo seleccionado de un grupo que consiste en O, N, P y S.
8. Compuesto, de acuerdo a la reivindicación 6 o 7, donde las cadenas orgánicas lipofilicas son cadenas alquilicas.
9. Compuesto, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde las sustancias que comprenden la capa superficial termosensible consisten en hidrocarburos con más de 9 carbonos.
10. Compuesto, de acuerdo a la reivindicación 9, donde los hidrocarburos con más de 9 carbonos comprenden al menos un heteroátomo seleccionado de un grupo que consiste en O, N, P y S.
11. Compuesto, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la capa superficial termosensible comprende alcanos de entre 12 y 60 carbonos.
12. Compuesto, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el soporte poroso presenta una estructura submicrométrica, en forma de material nanoparticulado formado por nanoparticulas de un tamaño comprendido entre 0 y 750 nm.
13. Compuesto, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el soporte poroso comprende nanoparticulas magnéticas o de oro ocluidas en dicho soporte poroso.
14. Compuesto, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que se presenta suspendido en disolución, en forma de polvo, sobre fibras textiles o embebido en polímeros.
15. Compuesto, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que las sustancias activas consisten en sustancias biológicamente activas con un tamaño adecuado para ser introducidas en el interior de los poros del soporte poroso, siendo además dichas sustancias activas inertes respecto al material que constituye el soporte poroso.
16. Compuesto, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde las sustancias activas son seleccionadas de un grupo que consiste en moléculas para el tratamiento contra el cáncer, ácidos nucleicos, moléculas antioxidantes, moléculas encapsuladas farmacológicamente activas y biocidas, así como cualquiera de sus combinaciones .
17. Compuesto, de acuerdo a la reivindicación 16, donde las moléculas encapsuladas farmacológicamente activas son seleccionadas de un grupo que consiste en analgésicos, hormonas, esferoides, antiepilépticos, antihipertensivos , antibióticos, agentes antivirales, cardioestimulantes , polipéptidos , hidratantes, hormonas, agentes de contraste, enzimas y anticuerpos, así como cualquiera de sus combinaciones .
18. Procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado por que comprende:
a) suspender un soporte poroso funcionalizado superficialmente con una capa interfaz que comprende moléculas de naturaleza lipofílica en un disolvente apolar;
b) añadir a la suspensión obtenida en la etapa anterior, las sustancias de naturaleza lipofílica no polimérica que comprenden la capa superficial termosensible, y agitar para favorecer la formación de una estructura supramolecular ;
c) eliminar el disolvente y secar el compuesto obtenido.
19. Procedimiento, de acuerdo a la reivindicación 18, donde el disolvente apolar es un alcano con menos de 10 carbonos.
20. Procedimiento, de acuerdo a la reivindicación 19, donde el disolvente apolar es hexano.
21. Procedimiento, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, donde la suspensión se logra por sonicación entre 1 minuto y 6 horas.
22. Procedimiento, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, donde el disolvente se elimina mediante centrifugación.
23. Uso de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la liberación controlada de la sustancia activa o indicador contenida en los poros del soporte poroso.
24. Uso, de acuerdo a la reivindicación 23, donde la liberación controlada de la sustancia activa se lleva a cabo en disolución, al aire, sobre la piel o en sistemas biológicos o celulares.
25. Uso, de acuerdo a la reivindicación 23 o 24, caracterizado por que comprende elevar la temperatura del sistema descrito hasta alcanzar la temperatura umbral a la que se produce una disminución en las interacciones entre la capa interfaz y la capa superficial termosensible, desbloqueando los poros del soporte poroso y liberando al medio la sustancia activa o indicador contenida en dichos poros .
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Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDREZA DE SOUSA ET AL.: "Synthesis and characterization of mesoporous silica/poly(Nisopropylacrylamide) functional hybrid useful for drug delivery", J. MATER. SCI., vol. 45, 22 December 2009 (2009-12-22), pages 1478 - 1486 *
SEHNMIN ZHU ET AL.: "Thermo-responsive polymer-functionalized mesoporous carbon for controlled drug release", MATERIALS CHEMISTRY AND PHYSICS, vol. 126, 4 December 2009 (2009-12-04), pages 357 - 363 *
YUAN GAO ET AL.: "Temperature-sensitive and highly water-soluble titanate nanotubes", POLYMER, vol. 50, 21 April 2009 (2009-04-21), pages 2572 - 2577 *
ZHENGYANG ZHOU ET AL.: "Grafting of thermo-responsive polymer inside mesoporous silica with large pore size using ATRP and investigation of its use in drug release", JOURNAL OF MATERIALS CHEMISTRY, vol. 17, 2007, pages 2428 - 2433 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2692165A1 (es) * 2018-05-29 2018-11-30 Universitat Politècnica De València Sistema de liberación controlada y método de preparación del mismo

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