WO2012107376A1 - Gewebekleber auf basis aminosubstituierter triacetale - Google Patents

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WO2012107376A1
WO2012107376A1 PCT/EP2012/051915 EP2012051915W WO2012107376A1 WO 2012107376 A1 WO2012107376 A1 WO 2012107376A1 EP 2012051915 W EP2012051915 W EP 2012051915W WO 2012107376 A1 WO2012107376 A1 WO 2012107376A1
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WO
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radical
independently
polyols
polyurea system
component
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PCT/EP2012/051915
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English (en)
French (fr)
Inventor
Heike Heckroth
Christoph Eggert
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Covestro Deutschland AG
Original Assignee
Bayer MaterialScience AG
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/30—Low-molecular-weight compounds
    • C08G18/38—Low-molecular-weight compounds having heteroatoms other than oxygen
    • C08G18/3819—Low-molecular-weight compounds having heteroatoms other than oxygen having nitrogen
    • C08G18/3821—Carboxylic acids; Esters thereof with monohydroxyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/08—Processes
    • C08G18/10—Prepolymer processes involving reaction of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen in a first reaction step

Definitions

  • the present invention relates to a compound for use in a polyurea system, which is particularly intended for sealing, bonding, gluing or covering of cellular tissue. Further objects of the invention are a compound of the invention comprising polyurea system and a metering system for the polyurea system according to the invention.
  • tissue adhesives Various materials used as tissue adhesives are commercially available. These include cyanoacrylates Dermabond ® (octyl-2-cyanoacrylate) and Histoacryl ® Blue (butyl cyanoacrylate). The prerequisite for efficient bonding of cyanoacrylates, however, are dry substrates. With heavy bleeding such adhesives fail.
  • biological adhesives such as BioGlue ® , a mixture of glutaraldehyde and bovine serum albumin, various collagen and gelatine-based systems (FloSeal ® ) and fibrin glue (Tissucol) are available. These systems are primarily used for hemostasis (haemostasis). In addition to the high costs, fibrin sealants are characterized by a relatively low adhesive strength and a rapid degradation, so that they can be used only for minor injuries on non-tensioned tissue. Collagen and gelatin based systems such as FloSeal ® are for hemostasis only.
  • QuikClot ® or QuikClot ACS + TM is available for treatment of traumatic wounds, which is a mineral granulate that is brought into the wound in an emergency, where it leads to coagulation through dehydration. In the case of QuikClot® this is a strongly exothermic reaction leading to burns.
  • QuikClot ACS + TM is a gauze in which the salt is embedded. The system must be firmly pressed onto the wound for hemostasis.
  • WO 2009/106245 A2 discloses the production and use of polyurea systems as tissue adhesives.
  • the systems disclosed herein comprise at least two components. This is an amino-functional aspartic acid ester and an isocyanate-functional prepolymer obtainable by reacting aliphatic polyisocyanates with polyester polyols.
  • the described 2-components Polyurea systems can be used as tissue adhesives for the closure of wounds in human and animal cell aggregates. In this case, a very good adhesive result can be achieved.
  • the polyurea systems are designed to biodegrade within a period of up to 6 months. In order to ensure a good miscibility of the two components of the polyurea system, the viscosity of the components at 23 ° C should be less than 10,000 mPas.
  • a correspondingly low viscosity have prepolymers with NCO functionalities of less than 3. If such prepolymers are used, it is necessary to use an aspartic acid ester with an amino functionality of more than 2 as the second component, since otherwise no polymeric network can be produced. However, this is necessary so that the polyurea system or an existing adhesive seam having the desired mechanical properties such as elasticity and strength. Moreover, when using di Shentechnischeller aspartic ester is disadvantageous that the curing time is up to 24 h, the polyurea system remains sticky even after this time in many cases, so not tack free.
  • WO 2009/106245 A2 The systems known from WO 2009/106245 A2 are also designed to biodegrade within a period of up to 6 months. In many cases, however, it is desirable that degradation takes place in a few days or weeks.
  • the object of the invention was to provide an isocyanate-reactive component for a polyurea system which is readily miscible with a prepolymer, has an amino functionality of more than 2 and can be reacted rapidly with the prepolymer to form a three-dimensional polyurea network ie within a time of a few minutes has sufficient mechanical stability and adhesive strength and tack is free.
  • the hardened system can biodegrade within a period of significantly less than 6 months, making it suitable for use in living organisms.
  • Ri is a C 1 to C 6 alkyl radical or H
  • R 2 is an organic radical containing a secondary amino function
  • R 3, R 4 are each, independently of one another, an organic radical which has no Zereptinoff-active hydrogen
  • R5, R6 are each independently a CFb-COORv radical wherein R7 is an organic radical having no Zerewitinoff active hydrogen, a linear or branched C1 to C4 alkyl, a cyclopentyl, a cyclohexyl radical or Are H,
  • X, Y are each independently of one another a (CH 2 ) p -O radical, where p> 2 ⁇ 4, or a CH 2 radical,
  • n, m are each independently> 1 and ⁇ 6 and
  • the compound of the invention can be easily mixed with a prepolymer, since it has a viscosity of less than 10,000 mPas at 23 ° C. In addition, it has an amino functionality of 3 and thus is capable of rapidly forming a three-dimensional polyurea network with prepolymers. This network is characterized by high elasticity, strength and adhesive strength. In addition, the network is no longer sticky after a short time, i. In addition, it can be broken down under physiological conditions within a period of significantly less than 6 months.
  • a polyurea system is considered degradable under physiological conditions when it dissolves in an isotonic NaCl solution (containing 0.9 weight percent NaCl dissolved in water) at 37 ° C.
  • groups having Zerewitinoff-active hydrogen are OH, NH or SH.
  • R 2 may be a radical of the formula (II)
  • Rs, R 9 are each independently an organic radical which has no Zereptinoff-active hydrogen.
  • Rs may be a linear or branched, saturated, optionally also in the chain with hetero atoms substituted organic radical, in particular a linear or branched, saturated, aliphatic Cl to CIO, preferably C2 to C8 and particularly preferably C2 to C6 hydrocarbon radical.
  • R9 can be a radical of the formula (III)
  • R 1 each independently of one another or at the same time a C 1 to C 10, preferably a C 1 to C 8, particularly preferably a C 2 to C 6 alkyl radical and very particularly preferably a methyl and / or an ethyl radical.
  • Such compounds react particularly fast with a prepolymer to a three-dimensional polyurea system.
  • R5, R5 are each a drb COORv radical in which R7 is an organic radical which has no Zerewitinoff-active hydrogen.
  • R3, R4 and optionally R7 are each independently or simultaneously a Cl to CIO, preferably a Cl to C8, more preferably a C2 to C6 alkyl radical and most preferably a methyl and or an ethyl radical.
  • X and Y are each simultaneously an Orb radical.
  • the indices n and m can each independently or simultaneously be> 1 and ⁇ 6, preferably> 1 and ⁇ 4 and particularly preferably 1 or 2.
  • Another object of the invention is a polyurea system comprising as component A) isocyanate-functional prepolymers obtainable by reacting aliphatic polyisocyanates AI) with polyols A2), in particular a number average molecular weight of>
  • component B) an amino-functional compound according to formula (I), optionally as component C) organic fillers, in particular a viscosity measured according to DIN 53019 at 23 ° C in the range from 10 to 6000 mPas, optionally as component D) reaction products of isocyanate-functional prepolymers according to component A) with amino-functional compounds according to component B) and / or organic fillers according to component C) and optionally as component E) water and / or a tertiary amine.
  • component D) reaction products of isocyanate-functional prepolymers according to component A) with amino-functional compounds according to component B) and / or organic fillers according to component C) and optionally as component E) water and / or a tertiary amine.
  • the polyurea systems according to the invention are obtained by mixing the prepolymers A) with the amino-functional compound B) and optionally the components C), D) and / or E).
  • the ratio of free or blocked amino groups to free NCO groups is preferably 1: 1.5, particularly preferably 1: 1. Water and / or A-min are thereby mixed with component B) or C b).
  • the isocyanate-functional prepolymers A) can be obtained by reacting polyisocyanates AI) with polyols A2), if appropriate with the addition of catalysts and auxiliaries and additives.
  • polyisocyanates AI for example, monomeric aliphatic or cycloaliphatic di- or triisocyanates such as 1,4-butylene diisocyanate (BDI), 1,6-hexamethylene diisocyanate (HDI), isophorone diisocyanate (IPDI), 2,2,4- and / or 2,4 , 4-trimethylhexamethylene diisocyanate, the isomeric bis (4,4'-isocyanatocyclohexyl) methanes or mixtures thereof of any isomer content, 1,4-cyclohexylene diisocyanate, 4-isocyanatomethyl-1,8-octane diisocyanate (nonane triisocyanate), and alkyl 2,6-diisocyanatohe
  • Polyisocyanates AI) of the abovementioned type with exclusively aliphatically or cycloaliphatically bound isocyanate groups or mixtures thereof are preferably used.
  • polyisocyanates AI of the above type having an average NCO functionality of from 1.5 to 2.5, preferably from 1.6 to 2.4, more preferably from 1.7 to 2.3, are very particularly preferred from 1.8 to 2.2 and especially from 2 will be used.
  • the polyols A2) are polyester polyols and / or polyester-polyether polyols and / or polyether polyols. Particularly preferred are polyester-polyether polyols and / or polyether polyols having an ethylene oxide content between 60 and 90 wt .-%.
  • the polyols A2) have a number-average molecular weight of 4000 to 8500 g / mol.
  • Suitable polyetheresterpolyols preferably by polycondensation of polycarboxylic acids, anhydrides of polycarboxylic acids, and esters of polycarboxylic acids with volatile alcohols, preferably Cl to C6 monools, such as methanol, ethanol, propanol or butanol, with molar excess, low molecular weight and / or higher molecular weight Polyol prepared, wherein polyols as the polyol ether fate optionally used in mixtures with other ether weakness clar polyols.
  • Suitable molar excess low molecular weight polyols are, for example, polyols having molecular weights of from 62 to 299 daltons, having 2 to 12 carbon atoms and hydroxyl functionalities of at least 2, which may furthermore be branched or unbranched and whose hydroxyl groups are primary or secondary. These low molecular weight polyols may also have ether groups. Typical representatives are ethylene glycol, 1,2-propanediol, 1,3-propanediol, butanediol
  • Suitable molar excess higher molecular weight polyols are, for example, polyols having molecular weights of 300 to 3000 daltons, which can be obtained by ring-opening polymerization of epoxides, preferably ethylene and / or propylene oxide, as well as acid-catalyzed, ring-opening polymerization of tetrahydrofuran.
  • epoxides preferably ethylene and / or propylene oxide
  • acid-catalyzed, ring-opening polymerization of tetrahydrofuran for ring-opening polymerization of epoxides, either alkali metal hydroxides or double metal cyanide catalysts can be used.
  • initiators for ring-opening epoxide polymerizations it is possible to use all at least bifunctional molecules from the group of amines and the above-mentioned.
  • low molecular weight polyols are used. Typical representatives are 1, 1, 1-trimethylolpropane, glycerol, o-TDA, ethylenediamine, propylene glycol-1,2, etc., and water, including mixtures thereof. Of course, mixtures can also be used within the group of excess higher molecular weight polyols.
  • the structure of the higher molecular weight polyols as far as it is hydroxyl-terminated polyalkylene oxides of ethylene and / or propylene oxide, can be carried out randomly or in blocks, wherein mixing blocks may be included.
  • Polycarboxylic acids are both aliphatic and aromatic carboxylic acids, which may be both cyclic, linear, branched or unbranched and which may have between 4 and 24 carbon atoms.
  • Examples are succinic acid, glutaric acid, adipic acid, azelaic acid, sebacic acid, 1, 10-decanedicarboxylic acid, 1, 12-dodecanedicarboxylic acid, phthalic acid, terephthalic acid, isophthalic acid, trimellitic acid, pyromellitic acid.
  • Succinic acid, glutaric acid, adipic acid are preferred.
  • Particularly preferred are succinic acid, glutaric acid and adipic acid.
  • the group of polycarboxylic acids also hydroxycarboxylic acids, or their internal anhydrides, such. Caprolactone, lactic acid, hydroxybutyric acid, ricinoleic acid, etc. Also included are monocarboxylic acids, in particular those which have more than 10 carbon atoms, such as soybean oil fatty acid, palm oil fatty acid and peanut oil fatty acid, wherein their share of the total, the polyetheresterpolyol constituent reaction mixture 10 wt. % and, in addition, the associated minor functionality is compensated by the concomitant use of at least trifunctional polyols, be it on the side of the low molecular weight or the high molecular weight polyols.
  • monocarboxylic acids in particular those which have more than 10 carbon atoms, such as soybean oil fatty acid, palm oil fatty acid and peanut oil fatty acid, wherein their share of the total, the polyetheresterpolyol constituent reaction mixture 10 wt. % and, in addition, the associated minor functionality is
  • blends of polyether polyols with polyester polyols in any ratios can be used.
  • Polyether polyols are preferably polyalkylene oxide polyethers based on ethylene oxide and optionally propylene oxide. These polyether polyols are preferably based on di- or higher-functional starter molecules, such as di- or higher-functional alcohols or amines.
  • initiators are water (considered as a diol), ethylene glycol, propylene glycol, butylene glycol, glycerol, TMP, sorbitol, pentaerythritol, triethanolamine, ammonia or ethylenediamine.
  • hydroxyl-containing polycarbonates preferably polycarbonatediols, having number-average molecular weights M n of from 400 to 8000 g / mol, preferably from 600 to 3000 g / mol.
  • carbonic acid derivatives such as diphenyl carbonate, dimethyl carbonate or phosgene
  • diols examples include ethylene glycol, 1,2- and 1,3-propanediol, 1,3- and 1,4-butanediol, 1,6-hexanediol, 1,8-octanediol, neopentyl glycol, 1,4-bis-hydroxymethylcyclohexane,
  • the thin-film distillation is used for this purpose.
  • stabilizers such as benzoyl chloride, isophthaloyl chloride, dibutyl phosphate, 3-chloropropionic acid or methyl tosylate may be added during the preparation.
  • the reaction temperature in the preparation of the prepolymers A) is preferably 20 to 120 ° C, and more preferably 60 to 100 ° C.
  • the prepolymers produced have a measured according to DIN EN ISO 11909 average NCO content of 2 to 10 wt .-%, preferably 2.5 to 8 wt .-%.
  • the prepolymers A) can have an average NCO functionality of from 1.5 to 2.5, preferably from 1.6 to 2.4, more preferably from 1.7 to 2.3, completely particularly preferably from 1.8 to 2.2 and in particular from 2.
  • the organic fillers of component C) may preferably be hydroxy-functional compounds, in particular polyether polyols having repeating ethylene oxide units.
  • the fillers of component C) have an average OH functionality of from 1.5 to 3, preferably from 1.8 to 2.2 and particularly preferably from 2.
  • liquid polyethylene glycols such as PEG 200 to PEG 600
  • their mono- or dialkyl ethers such as PEG 500 dimethyl ether
  • liquid polyether and polyester polyols liquid polyesters
  • ultramoll Lixess AG, Leverkusen, DE
  • glycerin and its liquid derivatives e.g. Triacetin (Lanxess AG, Leverkusen, DE).
  • the viscosity of the organic fillers measured according to DIN 53019 at 23 ° C. is preferably 50 to 4000 mPas, more preferably 50 to 2000 mPas.
  • polyethylene glycols are used as organic fillers. These have zugt a number average molecular weight of 100 to 1000 g / mol, particularly preferably from 200 to 400 g / mol.
  • component E) is a tertiary amine of the general formula (IV)
  • the compounds used in component E) may very particularly preferably be tertiary amine selected from the group triethanolamine, tetrakis (2-hydroxyethyl) ethylenediamine, N, N-dimethyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethanamine, 2- ⁇ [2- (dimethylamino) ethyl] (methyl) amino ⁇ ethanol, 3,3 ', 3 "- (1,3,5-triazinane-1,3,5-triyl) tris (N , N-dimethyl-propane-1-amine) act.
  • tertiary amine selected from the group triethanolamine, tetrakis (2-hydroxyethyl) ethylenediamine, N, N-dimethyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethanamine, 2- ⁇ [2- (dimethylamino) ethyl] (methyl) amino ⁇ ethanol, 3,3 ', 3 "- (1,3,5-triazinan
  • component E) contains 0.2 to 2.0% by weight of water and / or 0.1 to 1.0% by weight of the tertiary amine.
  • polyurea system may also contain pharmacologically active agents such as analgesics with and without anti-inflammatory action, anti-inflammatory drugs, antimicrobial active substances, antimycotics, antiparasitic acting substances.
  • pharmacologically active agents such as analgesics with and without anti-inflammatory action, anti-inflammatory drugs, antimicrobial active substances, antimycotics, antiparasitic acting substances.
  • the polyurea system according to the invention is particularly suitable for sealing, bonding, gluing or covering cell tissue and, in particular, for arresting the escape of blood or tissue fluids or for closing leaks in cell tissue. Most preferably, it may be used for the use or preparation of a means for sealing, bonding, adhering or covering human or animal cell tissue. With its help, fast-curing, strongly adhering to the tissue, transparent, flexible and biocompatible adhesive seams can be produced.
  • Yet another object of the invention is metering system with two chambers for a polyurea system according to the invention, wherein in one chamber, the component A) and in the other chamber, the components B) and optionally the components C), D) and E) of Polyurea system are included.
  • a metering system is particularly suitable for applying the polyurea system as an adhesive to tissue.
  • the structure of the acetal structure was carried out by transacetalization of 2- (4,4-dimethoxybutyl) isoindoline-l, 3-dione with 3-azidopropane-l-ol. Subsequently, the amino function was obtained by hydrazinolysis of the imide and catalytic hydrogenation of the azido function. The final product was prepared by Michael addition of triamine to diethyl maleate.
  • the molecular weights of the prepolymers were determined by gel permeation chromatography (GPC) as follows: Calibration was carried out using polystyrene standards with molecular weights of Mp 1,000,000 to 162. The eluent was tetrahydrofuran p.A. used. The following parameters were observed during the double measurement: Degassing: Online - Degasser; Flow: 1 ml / min; Analysis time: 45 minutes; Detectors: refractometer and UV detector; Injection volume: 100 ⁇ - 200 ⁇ . The calculation of the molecular weight averages Mw; Mn and Mp and the polydispersity Mw / Mn were software-based. Baseline points and evaluation limits were determined in accordance with DIN 55672 Part 1.
  • NCO content Unless otherwise stated, the NCO content was determined volumetrically in accordance with DIN-EN ISO 11909.
  • Viscosity The viscosity was determined according to ISO 3219 at 23 ° C.
  • Residual monomer content The residual monomer content was determined in accordance with DIN ISO 17025.
  • NMR The NMR spectra were generated with a Bruker DRX 700 instrument.
  • HDI Hexamethylene diisocyanate (Bayer MaterialScience AG) All other chemicals and solvents used are from Aldrich.
  • the structure of the acetal structure was carried out by transacetalization of 2- (4,4-dimethoxybutyl) isoindoline-l, 3-dione with 3-azidopropane-l-ol. Subsequently, the amino function was obtained by hydrazinolysis of the imide and catalytic hydrogenation of the azido function. The final product was prepared by Michael addition of triamine to diethyl maleate.
  • the time after which the polyurea system was no longer sticky was measured by sticking tests with a glass rod. For this purpose, the glass rod was brought into contact with the layer of the polyurea system. If this did not stick, the system was considered tack free.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindung der Formel (I), in der R1 ein C1- bis C6-Alkyl-Rest oder H ist, R2 ein organischer Rest enthaltend eine sekundäre Aminofunktion ist, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander ein organischer Rest sind, der keinen Zerewitinoff-aktiven Wasserstoff aufweist, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander ein CH2-COOR7-Rest, bei dem R7 ein organischer Rest ist, der keinen Zerewitinoff-aktiven Wasserstoff aufweist, ein linearer oder verzweigter C1- bis C4-Alkyl-, ein Cyclo- pentyl-, ein Cyclohexyl-Rest oder H sind, X, Y jeweils unabhängig voneinander ein (CH2)p-O-Rest, wobei p ≥ 2 ≤ 4 ist, oder ein CH2-Rest sind, n, m jeweils unabhängig voneinander ≥ 1 und ≤ 6 sind und o ≥ 1 und ≤ 10 ist. Weitere Gegenstände der Erfindung sind ein die erfindungsgemäße Verbindung umfassendes Polyharnstoff-System sowie ein Dosiersystem für das erfindungsgemäße Polyharnstoff- System.

Description

Gewebekleber auf Basis aminosubstituierter Triacetale
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung zur Verwendung in einem Polyharnstoff- System, das insbesondere zum Verschließen, Verbinden, Verkleben oder Abdecken von Zellgewebe vorgesehen ist. Weitere Gegenstände der Erfindung sind ein die erfindungsgemäßen Verbindung umfassendes Polyharnstoff-System sowie ein Dosiersystem für das erfindungsgemäße Polyharnstoff-System.
Diverse Materialien, die als Gewebekleber eingesetzt werden, sind im Handel erhältlich. Hierzu gehören die Cyanacrylate Dermabond® (Octyl-2-Cyanoacrylat) und Histoacryl Blue® (Butyl-Cyanoacrylat). Voraussetzung für eine effiziente Klebung der Cyanacrylate sind aller- dings trockene Untergründe. Bei starken Blutungen versagen derartige Klebstoffe.
Als Alternative zu den Cyanacrylaten stehen biologische Klebstoffe wie zum Beispiel BioGlue®, eine Mischung aus Glutaraldehyd und Bovinem Serumalbumin, diverse kollagen- und gelatinebasierte Systeme (FloSeal®) sowie die Fibrinkleber (Tissucol) zur Verfügung. Diese Systeme dienen in erster Linie der Blutstillung (Hämostase). Neben den hohen Kosten zeichnen sich Fibrinkleber durch eine relative schwache Klebestärke und einen schnellen Abbau aus, so dass sie nur bei kleineren Verletzungen auf nicht gespanntem Gewebe verwendet werden können. Kollagen- und Gelatinebasierte Systeme wie FloSeal® dienen ausschließlich der Hämostase. Zudem besteht, da Fibrin und Thrombin aus humanem-, Collagen und Gelatine aus tierischem Material gewonnen werden, bei biologischen Systemen immer die Gefahr einer Infektion. Biologische Materialien müssen außerdem gekühlt gelagert werden, so dass ein Einsatz in der Notfallversorgung wie z. B. in Katastrophengebieten, bei militärischen Einsetzen etc. nicht möglich ist. Hier steht zur Behandlung traumatischer Wunden QuikClot® oder QuikClot ACS+™ zur Verfügung, welches ein mineralisches Granulat ist, das im Notfall in die Wunde gebracht wird und dort durch Wasserentzug zur Koagulation führt. Im Falle von QuikClot® ist dies eine stark exotherme Reaktion, die zu Verbrennungen führt. QuikClot ACS+™ ist eine Gaze, in die das Salz eingebettet ist. Das System muss zur Blutstillung fest auf die Wunde gedrückt werden.
Aus der WO 2009/106245 A2 ist die Herstellung und Verwendung von Polyharnstoff- Systemen als Gewebekleber bekannt. Die hier offenbarten Systeme umfassen wenigstens zwei Komponenten. Dabei handelt es sich um einen aminofunktionellen Asparaginsäureester und ein isocyanatfunktionelles Prepolymer, das durch Umsetzung von aliphatischen Polyisocyana- ten mit Polyesterpolyolen erhältlich ist. Die beschriebenen 2-Komponenten Polyhamstoff-Systeme können als Gewebekleber für den Verschluss von Wunden in menschlichen und tierischen Zellverbänden eingesetzt werden. Dabei kann ein sehr gutes Klebeergebnis erzielt werden. Die Polyharnstoff-Systeme sind dafür ausgelegt, innerhalb einer Zeit von bis zu 6 Monaten biologisch abgebaut zu werden. Um eine gute Mischbarkeit der beiden Komponenten des Polyharnstoff-Systems sicher zu stellen, sollte die Viskosität der Komponenten bei 23 °C möglichst kleiner als 10.000 mPas sein. Eine entsprechend niedrige Viskosität weisen Prepolymere mit NCO-Funktionalitäten von weniger als 3 auf. Wenn derartige Prepolymere eingesetzt werden, ist es notwendig, als zweite Komponente einen Asparaginsäureester mit einer Aminofünktionalität von mehr als 2 einzusetzen, da ansonsten kein polymeres Netzwerk hergestellt werden kann. Dies ist jedoch erforderlich, damit das Polyharnstoff-System bzw. eine daraus bestehende Klebnaht die gewünschten mechanischen Eigenschaften wie Elastizität und Festigkeit aufweist. Darüber hinaus ist bei der Verwendung difünktioneller Asparaginsäureester nachteilig, dass die Aushärtungszeit bis zu 24 h beträgt, wobei das Polyharnstoff-System selbst nach dieser Zeit in vielen Fällen klebrig bleibt, also nicht tack free ist.
Die aus der WO 2009/106245 A2 bekannten Systeme sind außerdem dafür ausgelegt, innerhalb eines Zeitraums von bis zu 6 Monaten biologische abgebaut zu werden. In vielen Fällen ist es jedoch wünschenswert, das ein Abbau in wenigen Tagen oder Wochen erfolgt.
Aufgabe der Erfindung war es, eine Isocyanat-reaktive Komponente für ein Polyharnstoff- System bereit zu stellen, die gut mit einem Prepolymer mischbar ist, eine Aminofünktionalität von mehr als 2 aufweist und mit dem Prepolymer schnell unter Ausbildung eines dreidimensionalen Polyharnstoff-Netzwerks umgesetzt werden kann, d.h. innerhalb einer Zeit von wenigen Minuten eine ausreichende mechanische Stabilität und Klebestärke aufweist und tack free ist. Dabei war als zusätzliche Bedingung zu beachten, dass das ausgehärtete System innerhalb eines Zeitraums von deutlich weniger als 6 Monaten biologisch abgebaut werden kann, so dass es auch für Anwendungen im lebenden Organismus geeignet ist.
Dieses Aufgabe ist erfindungsgemäß durch eine Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000003_0001
(I) gelöst, in der
Ri ein C 1 - bis C6-Alkyl-Rest oder H ist,
R2 ein organischer Rest enthaltend eine sekundäre Aminofunktion ist,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander ein organischer Rest sind, der keinen Zere- witinoff-aktiven Wasserstoff aufweist,
R5, R6 jeweils unabhängig voneinander ein CFb-COORv-Rest, bei dem R7 ein organischer Rest ist, der keinen Zerewitinoff-aktiven Wasserstoff aufweist, ein linearer oder verzweigter Cl- bis C4-Alkyl-, ein Cyclopentyl-, ein Cyclohexyl- Rest oder H sind,
X, Y jeweils unabhängig voneinander ein (CH2)p-0-Rest, wobei p > 2 < 4 ist, oder ein CH2-Rest sind,
n, m jeweils unabhängig voneinander > 1 und < 6 sind und
o > l und < 10 ist.
Die erfindungsgemäße Verbindung lässt sich leicht mit einem Prepolymeren vermischen, da sie bei 23 °C eine Viskosität von weniger als 10.000 mPas aufweist. Darüber hinaus hat sie eine Aminofunktionalität von 3 und ist folglich befähigt mit Prepolymeren schnell ein dreidimensionales Polyharnstoff-Netzwerk zu bilden. Dieses Netzwerk zeichnet sich durch hohe Elastizität, Festigkeit und Klebstärke aus. Außerdem ist das Netzwerk bereits nach kurzer Zeit nicht mehr klebrig, d.h. tack free und kann darüber hinaus innerhalb eines Zeitraums von deutlich weniger als 6 Monate unter physiologischen Bedingungen abgebaut werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird ein Polyharnstoff-System als unter physiologischen Bedingungen abbaubar angesehen, wenn es sich in einer isotonischen NaCl-Lösung (enthaltend 0,9 Gewichtsprozent NaCl gelöst in Wasser) bei 37 °C auflöst.
Zur Definition von Zerewitinoff-aktivem Wasserstoff wird auf Römpp Chemie Lexikon, Georg Thieme Verlag Stuttgart verwiesen. Bevorzugt werden unter Gruppen mit Zerewitinoff- aktivem Wasserstoff OH, NH oder SH verstanden.
Gemäß einer ersten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann R2 ein Rest der Formel (II)
Figure imgf000005_0001
sein, in der
Rs, R9 jeweils unabhängig voneinander ein organischer Rest sind, der keinen Zere- witinoff-aktiven Wasserstoff aufweist.
Rs kann ein linearer oder verzweigter, gesättigter, gegebenenfalls auch in der Kette mit Hete- roatomen substituierter organischer Rest, insbesondere ein linearer oder verzweigter, gesättigter, aliphatischer Cl bis CIO, bevorzugt C2 bis C8 und besonders bevorzugt C2 bis C6 Kohlenwasserstoffrest sein.
R9 kann ein Rest der Formel (III)
O
M O - 1 1
O
(III)
sein, in der
Rio, RH jeweils unabhängig voneinander oder gleichzeitig ein Cl- bis CIO, bevorzugt ein Cl bis C8, besonders bevorzugt ein C2 bis C6 Alkyl- Rest und ganz besonders bevorzugt ein Methyl und / oder ein Ethyl- Rest sind.
Derartige Verbindungen reagieren besonders schnell mit einem Prepolymer zu einem dreidimensionalen Polyharnstoff-System.
Bevorzugt ist auch, wenn R5, R5 jeweils ein drb-COORvRest sind, bei dem R7 ein organischer Rest ist, der keinen Zerewitinoff-aktiven Wasserstoff aufweist.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindung ist vorgesehen, dass R3, R4 und gegebenenfalls R7 jeweils unabhängig voneinander oder gleichzeitig ein Cl- bis CIO, bevorzugt ein Cl bis C8, besonders bevorzugt ein C2 bis C6 Alkyl-Rest und ganz besonders bevorzugt ein Methyl und / oder ein Ethyl-Rest sind.
Bevorzugt ist auch, wenn X und Y jeweils gleichzeitig ein Orb-Rest sind. Die Indizes n und m können jeweils unabhängig voneinander oder gleichzeitig > 1 und < 6, bevorzugt > 1 und < 4 und besonders bevorzugt 1 oder 2 sein.
Ebenfalls vorteilhaft ist, wenn o > 1 und < 10, bevorzugt > 1 und < 4 und besonders bevorzugt 1 oder 2 ist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Polyharnstoff-System, umfassend als Komponente A) isocyanatfunktionelle Prepolymere erhältlich durch Umsetzung von aliphatischen Polyisocyanaten AI) mit Polyolen A2), die insbesondere ein zahlenmittleres Molekulargewicht von >
400 g/mol und eine mittlere OH-Funktionalität von 2 bis 6 aufweisen können, als Komponente B) eine erfindungsgemäße aminofunktionelle Verbindung gemäß Formel (I), gegebenenfalls als Komponente C) organische Füllstoffe, die insbesondere eine nach DIN 53019 gemessenen Viskosität bei 23 °C im Bereich von 10 bis 6000 mPas aufweisen können, gegebenenfalls als Komponente D) Umsetzungsprodukte von isocyanatfunktionellen Prepolymeren gemäß Komponente A) mit aminofunktionellen Verbindungen gemäß Komponente B) und/oder organischen Füllstoffen gemäß Komponente C) und gegebenenfalls als Komponente E) Wasser und/oder ein tertiäres Amin.
Die erfindungsgemäßen Polyharnstoff-Systeme werden durch Mischung der Prepolymere A) mit den aminofunktionellen Verbindung B) sowie gegebenenfalls den Komponenten C), D) und/oder E) erhalten. Das Verhältnis von freien oder blockierten Aminogruppen zu freien NCO-Gruppen beträgt dabei bevorzugt 1 : 1,5, besonders bevorzugt 1 : 1. Wasser und/oder A- min werden dabei der Komponente B) bzw. C b) beigemischt.
Die isocyanatfunktionellen Prepolymere A) sind durch Umsetzung von Polyisocyanaten AI) mit Polyolen A2) gegebenenfalls unter Zusatz von Katalysatoren sowie Hilfs- und Zusatzstoffen erhältlich. Als Polyisocyanate AI) können beispielsweise monomere aliphatische oder cycloaliphatische Di- oder Triisocyanate wie 1,4-Butylendiisocyanat (BDI), 1,6-Hexamethylendiisocyanat (HDI), Isophorondiisocyanat (IPDI), 2,2,4- und/oder 2,4,4-Trimethylhexa- methylendiisocyanat, die isomeren Bis-(4,4'-isocyanatocyclohexyl)-methane oder deren Mi- schungen beliebigen Isomerengehalts, 1,4-Cyclohexylendiisocyanat, 4-Isocyanatomethyl-l,8- octandiisocyanat (Nonan-triisocyanat), sowie Alkyl-2,6-diisocyanatohexanoat (Lysindiisocya- nat) mit Cl-C8-Alkylgruppen eingesetzt werden.
Neben den vorstehend genannten monomeren Polyisocyanaten AI) können auch deren höhermolekulare Folgeprodukte mit Uretdion-, Isocyanurat-, Urethan-, Allophanat-, Biuret-, Imi- nooxadiazindion- oder Oxadiazintrionstruktur sowie deren Mischungen verwendet werden
Bevorzugt werden Polyisocyanate AI) der vorstehend genannten Art mit ausschließlich aliphatisch oder cycloaliphatisch gebundenen Isocyanatgruppen oder deren Mischungen eingesetzt.
Ebenfalls bevorzugt ist, wenn Polyisocyanate AI) der vorstehenden Art mit einer mittlere NCO-Funktionalität von 1,5 bis 2,5, bevorzugt von 1,6 bis 2,4, weiter bevorzugt von 1,7 bis 2,3, ganz besonders bevorzugt von 1,8 bis 2,2 und insbesondere von 2 verwendet werde.
Ganz besonders bevorzugt wird Hexamethylendiisocyanat als Polyisocyanat AI) eingesetzt
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Polyharnstoff-Systems ist vorgesehen, dass die Polyole A2) Polyesterpolyole und/oder Polyester-Polyether-Polyole und/oder Polyetherpolyole sind. Insbesondere bevorzugt sind dabei Polyester-Polyether- Polyole und/oder Polyetherpolyole mit einem Ethylenoxidanteil zwischen 60 und 90 Gew.-%.
Bevorzugt ist auch, wenn die Polyole A2) ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 4000 bis 8500 g/mol aufweisen.
Geeignete Polyetheresterpolyole werden entsprechend dem Stand der Technik vorzugsweise durch Polykondensation aus Polycarbonsäuren, Anhydriden von Polycarbonsäuren, sowie Estern von Polycarbonsäuren mit leichtflüchtigen Alkoholen, bevorzugt Cl bis C6 Monoolen, wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Butanol, mit molar überschüssigem, niedermolekularem und/oder höhermolekularem Polyol hergestellt, wobei als Polyol ethergruppenhaltige Polyole gegebenenfalls in Mischungen mit anderen ethergruppenfreien Polyolen eingesetzt werden.
Selbstverständlich können zur Polyetherestersynthese auch Gemische der höhermolekularen und der niedermolekularen Polyole verwendet werden. Geeignete molar überschüssigen niedermolekularen Polyole sind beispielsweise Polyole mit Molmassen von 62 bis 299 Dalton, mit 2 bis 12 C-Atomen und Hydroxylfunktionalitäten von mindestens 2, die weiterhin verzweigt oder unverzweigt sein können und deren Hydroxylgruppen primär oder sekundär sind. Diese niedermolekularen Polyole können auch Ethergruppen aufweisen. Typische Vertreter sind Ethylenglykol, Propandiol-1,2, Propandiol-1,3, Butandiol-
1,4, Butandiol-2,3, 2-Methyl-propandiol-l,3, Pentandiol-1,5, Hexandiol-1,6, 3-Methyl- pentandiol-1,5, 1,8-Octandiol, 1, 10-Decandiol, 1, 12-Dodecandiol, Cyclohexandiol, Diethyl- englykol, Triethylenglykol und höhere Homologe, Dipropylenglykol, Tripropylenglykol und höhere Homologe, Glycerin, 1, 1, 1-Trimethylolpropan, sowie Oligo-tetrahydrof rane mit Hyd- roxylendgruppen. Selbstverständlich können innerhalb dieser Gruppe auch Gemische verwendet werden.
Geeignete molar überschüssige höhermolekulare Polyole sind beispielsweise Polyole mit Molmassen von 300 bis 3000 Dalton, die durch ringöffenende Polymerisation von Epoxiden, bevorzugt Ethylen- und/oder Propylenoxid, sowie durch säurekatalysierte, ringöffhende Poly- merisation von Tetrahydrofuran, erhalten werden können. Zur ringöffhenden Polymerisation von Epoxiden können entweder Alkalihydroxide oder Doppelmetallcyanidkatalysatoren verwendet werden.
Als Starter für ringöffhende Epoxidpolymerisationen können alle mindestens bifunktionellen Moleküle aus der Gruppe der Amine und der o.g. niedermolekularen Polyole verwendet wer- den. Typische Vertreter sind 1, 1, 1-Trimethylolpropan, Glycerin, o-TDA, Ethylendiamin, Pro- pylenglykol-1,2, etc. sowie Wasser, einschließlich deren Gemische. Selbstverständlich können innerhalb der Gruppe der überschüssigen höhermolekularen Polyole auch Gemische verwendet werden.
Der Aufbau der höhermolekularen Polyole, soweit es sich um Hydroxylgruppen terminierte Polyalkylenoxide aus Ethylen- und/oder Propylenoxid handelt, kann statistisch oder blockweise erfolgen, wobei auch Mischblöcke enthalten sein können.
Polycarbonsäuren sind sowohl aliphatische als auch aromatische Carbonsäuren, die sowohl cyclisch, linear, verzweigt oder unverzweigt sein können und die zwischen 4 und 24 C-Atome aufweisen können. Beispiele sind Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Azelainsäure, Sebacinsäure, 1, 10- Decandicarbonsäure, 1, 12-Dodecandicarbonsäure, Phthalsäure, Terephthalsäure, Isophthal- säure, Trimellitsäure, Pyromellitsäure. Bevorzugt sind Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipin- säure, Sebacinsäure, Milchsäure, Phthalsäure, Terephthalsäure, Isophthalsäure, Trimellitsäu- re, Pyromellitsäure. Besonders bevorzugt sind Bernsteinsäure, Glutarsäure und Adipinsäure.
Weiterhin umfasst die Gruppe der Polycarbonsäuren auch Hydroxycarbonsäuren, bzw. deren innere Anhydride, wie z.B. Caprolacton, Milchsäure, Hydroxybuttersäure, Ricinolsäure, usw. Mit umfasst sind weiterhin auch Monocarbonsäuren, insbesondere solche, die über mehr als 10 C-Atome verfügen, wie Sojaölfettsäure, Palmölfettsäure und Erdnussölfettsäure, wobei deren Anteil am gesamten, das Polyetheresterpolyol aufbauenden Reaktionsmischung 10 Gew.-% nicht übersteigt und zusätzlich die dadurch einhergehende Minderfunktionalität durch Mitverwendung von mindestens trifünktionellen Polyolen, sei es auf Seiten der niedermoleku- laren oder der hochmolekularen Polyole ausgeglichen wird.
Selbstverständlich können auch Abmischungen von Polyetherpolyolen mit Polyesterpolyolen in beliebigen Verhältnissen eingesetzt werden.
Polyetherpolyole sind bevorzugt Polyalkylenoxid-Polyether auf Basis von Ethylenoxid und gegebenenfalls Propylenoxid. Diese Polyetherpolyole basieren bevorzugt auf di- oder höherfünktionellen Startermolekülen wie zwei- oder höherfünktionellen Alkoholen oder Aminen.
Beispiele solcher Starter sind Wasser (als Diol aufgefasst), Ethylenglykol, Propylenglykol, Butylenglykol, Glycerin, TMP, Sorbit, Pentaerythrit, Triethanolamin, Ammoniak oder Ethyl- endiamin. Ebenfalls können Hydroxylgruppen aufweisende Polycarbonate, bevorzugt Polycarbonatdiole, mit zahlenmittleren Molekulargewichten Mn von 400 bis 8000 g/mol, bevorzugt 600 bis 3000 g/mol eingesetzt werden. Diese sind durch Reaktion von Kohlensäurederivaten, wie Diphe- nylcarbonat, Dimethylcarbonat oder Phosgen, mit Polyolen, bevorzugt Diolen, erhältlich.
Beispiele geeigneter Diole sind Ethylenglykol, 1,2- und 1,3-Propandiol, 1,3- und 1,4- Butandiol, 1,6-Hexandiol, 1,8-Octandiol, Neopentylglykol, 1,4-Bishydroxymethylcyclohexan,
2-Methyl-l,3-propandiol, 2,2,4-Trimethylpentandiol-l,3, Dipropylenglykol, Polypropylengly- kole, Dibutylen-glykol, Polybutylenglykole, Bisphenol A und lactonmodifizierte Diole der vorstehend genannten Art in Frage.
Zur Herstellung des Prepolymers A) kann das Polyisocyanat AI) mit dem Polyol A2) bei einem NCO/OH- Verhältnis von bevorzugt 4: 1 bis 12: 1, besonders bevorzugt 8: 1 umgesetzt und anschließend der Anteil an nicht umgesetzten Polyisocyanates mittels geeigneter Methoden abgetrennt werden. Üblicherweise wird hierfür die Dünnschichtdestillation verwendet. Bevorzugt sind Prepolymere mit Restmonomergehalten von weniger als 1 Gew.-%, besonders bevorzugt von weniger als 0, 1 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt von weniger als 0,03 Gew.-%.
Gegebenenfalls können während der Herstellung Stabilisatoren wie Benzoylchlorid, Isoph- thaloylchlorid, Dibutylphosphat, 3 -Chlorpropionsäure oder Methyltosylat zugesetzt werden.
Die Reaktionstemperatur bei der Herstellung der Prepolymere A) beträgt bevorzugt 20 bis 120 °C und weiter bevorzugt 60 bis 100 °C. Die hergestellten Prepolymere haben einen nach DIN EN ISO 11909 gemessenen mittleren NCO-Gehalt von 2 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 2,5 bis 8 Gew.-%.
Gemäße einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Polyharnstoff-Systems können die Prepolymere A) eine mittlere NCO-Funktionalität von 1,5 bis 2,5, bevorzugt von 1,6 bis 2,4, weiter bevorzugt von 1,7 bis 2,3, ganz besonders bevorzugt von 1,8 bis 2,2 und insbe- sondere von 2 aufweisen.
Bei den organischen Füllstoffen der Komponente C) kann es sich bevorzugt um hydroxyfunk- tionelle Verbindungen, insbesondere um Polyetherpolyole mit sich wiederholenden Ethylenoxid Einheiten handelt.
Vorteilhaft ist auch, wenn die Füllstoffe der Komponente C) eine mittlere OH-Funktionalität von 1,5 bis 3, bevorzugt von 1,8 bis 2,2 und besonders bevorzugt von 2 aufweisen.
Beispielsweise können als organische Füllstoffe bei 23 °C flüssige Polyethylenglykole wie PEG 200 bis PEG 600, deren Mono- bzw. Dialkylether wie PEG 500 Dimethylether, flüssige Polyether- und Polyesterpolyole, flüssige Polyester wie z.B. Ultramoll (Lanxess AG, Leverkusen, DE) sowie Glycerin und seine flüssigen Derivate wie z.B. Triacetin (Lanxess AG, Le- verkusen, DE) eingesetzt werden.
Die Viskosität der organischen Füllstoffe gemessen nach DIN 53019 bei 23 °C beträgt bevorzugt 50 bis 4000 mPas, besonders bevorzugt 50 bis 2000 mPas.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Polyharnstoff- Systems werden als organische Füllstoffe Polyethylenglykole eingesetzt. Diese haben bevor- zugt ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 100 bis 1000 g/mol, besonders bevorzugt von 200 bis 400 g/mol.
Um das mittlere Equivalentgewicht der insgesamt zur Prepolymervernetzung eingesetzten Verbindungen bezogen auf die NCO-reaktiven Gruppen weiter zu reduzieren, ist es möglich zusätzlich Umsetzungsprodukte der Prepolymere A) mit der aminofunktionellen Verbindung
B) und/oder den organischen Füllstoffen C), sofern diese amino- oder hydroxyfunktionell sind, in einer separaten Vorreaktion herzustellen und dann als höhermolekulare Härterkomponente einzusetzen.
Bevorzugt werden bei der Vorverlängerung Verhältnisse von isocyanatreaktiven Gruppen zu Isocyanatgruppen von 50 zu 1 bis 1,5 zu 1, besonders bevorzugt 15 zu 1 bis 4 zu 1 eingestellt.
Vorteil dieser Modifizierung durch Vorverlängerung ist, dass das Equivalentgewicht und das Equivalentvolumen der Härterkomponente in größeren Grenzen modifizierbar ist. Dadurch können zur Applikation kommerziell verfügbare 2-Kammerdosiersysteme eingesetzt werden, um ein Klebesystem zu erhalten, das bei bestehenden Verhältnissen der Kammervolumina in das gewünschte Verhältnis von NCO-reaktiven Gruppen zu NCO-Gruppen eingestellt werden kann.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Polyharnstoff- Systems ist vorgesehen, dass die Komponente E) ein tertiäre Amine der allgemeinen Formel (IV)
R-12
<14 <13
(IV)
unabhängig voneinander Alkyl- oder Heteroalkyreste mit Heteroato- men in der Alkylkette oder an deren Ende sein können, oder R7 und R« gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen aliphatischen, ungesättigten oder aromatischen Heterozyklus bilden können, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann.
Diese Polyharnstoff-Systeme zeichnen sich durch eine besonders schnelle Aushärtung aus. Bei den in Komponente E) verwendeten Verbindungen kann es sich ganz besonders bevorzugt um tertiäre Amin ausgewählt aus der Gruppe Triethanolamin, Tetrakis (2-hydroxyethyl) ethy- lendiamin, N,N-Dimethyl-2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)ethanamin, 2- { [2-(Dimethylamino)e- thyl] (methyl)amino } ethanol, 3,3',3"-( 1,3,5 -Triazinan- 1,3,5 -triyl)tris(N,N-dimethyl-propan- 1 - amin) handeln.
Besonders hohe Aushärtungsgeschwindigkeiten können auch erzielt werden, wenn die Komponente E) 0,2 bis 2,0 Gew.-% Wasser und/oder 0, 1 bis 1,0 Gew.-% des tertiären Amins enthält.
Selbstverständlich kann das Polyharnstoff-System auch pharmakologisch aktive Wirkstoffe wie Analgetika mit und ohne antiinflammatorische Wirkung, Antiphlogistika, antimikrobiell wirksame Substanzen, Antimykotika, antiparasitär wirkende Stoffe enthalten.
Das erfindungsgemäße Polyharnstoff-System ist besonders zum Verschließen, Verbinden, Verkleben oder Abdecken von Zellgewebe und insbesondere zur Stillung des Austritts von Blut oder Gewebeflüssigkeiten oder dem Verschluss von Leckagen in Zellgewebe geeignet. Ganz besonders bevorzugt kann es zur Verwendung oder zur Herstellung eines Mittels zum Verschließen, Verbinden, Verkleben oder Abdecken von menschliches oder tierisches Zellgewebe verwendet werden. Mit seiner Hilfe können schnell aushärtende, stark am Gewebe anhaftende, transparente, flexible und biokompatible Klebnähte hergestellt werden.
Noch ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist Dosiersystem mit zwei Kammern für ein erfindungsgemäßes Polyharnstoff-System, bei dem in der einen Kammer die Komponente A) und in der anderen Kammer die Komponenten B) und gegebenenfalls die Komponenten C), D) und E) des Polyharnstoff-Systems enthalten sind. Ein derartiges Dosiersystem eignet sich insbesondere dafür, dass Polyharnstoff-System als Kleber auf Gewebe zu applizieren.
Beispiele:
Die Erfindung wird im Folgenden anhand von Beispielen näher erläutert.
Der Aufbau der Acetalstruktur erfolgte durch Transacetalisierung von 2-(4,4- Dimethoxybutyl)isoindolin-l,3-dion mit 3-Azidopropan-l-ol. Anschließend wurde die Amino- funktion über Hydrazinolyse des Imids und katalytische Hydrierung der Azidofunktion erhalten. Das Endprodukt wurde durch Michaeladdition des Triamins an Maleinsäurediethylester hergestellt.
Figure imgf000013_0001
Methoden:
Molekulargewicht: Die Molekulargewichte der Prepolymere wurden mittels Gel- permeationschromatographie (GPC) wie folgt bestimmt: Die Kalibrierung erfolgt mit Polystyrol-Standards mit Molekulargewichten von Mp 1.000.000 bis 162. Als Eluent wurde Tet- rahydrofuran p.A. verwendet. Die folgenden Parameter wurden bei der Doppelmessung eingehalten: Entgasung: Online - Degasser; Durchfluß: 1 ml/Min; Analysenzeit: 45 Minuten; Detektoren: Refraktometer und UV-Detektor; Injektionsvolumen: 100 μΐ - 200 μΐ. Die Berechnung der Molmassenmittelwerte Mw; Mn und Mp sowie der Polydispersität Mw/Mn erfolgte softwaregestützt. Basislinienpunkte und Auswertegrenzen wurden entsprechend der DIN 55672 Teil 1 festgelegt.
NCO-Gehalt: Der NCO-Gehalt wurde, wenn nicht ausdrücklich anders erwähnt, volumetrisch gemäß DIN-EN ISO 11909 bestimmt.
Viskosität: Die Viskosität wurde nach ISO 3219 bei 23°C bestimmt.
Restmonomergehalt: Der Restmonmergehalt wurde nach DIN ISO 17025 bestimmt.
NMR: Die NMR Spektren wurden mit einem Bruker DRX 700 Gerät erstellt.
Substanzen:
HDI: Hexamethylendiisocyanat (Bayer MaterialScience AG) Alle anderen eingesetzten Chemikalien und Lösemittel stammen von der Firma Aldrich.
Herstellung von Tetraethyl 8-{3-[(l,4-diethoxy-l,4-dioxobutan-2-yl)amino]propyl}-7,9- dioxa-3,13-diazapentadecan-l,2,14,15-tetracarboxylat (6)
Der Aufbau der Acetalstruktur erfolgte durch Transacetalisierung von 2-(4,4- Dimethoxybutyl)isoindolin-l,3-dion mit 3-Azidopropan-l-ol. Anschließend wurde die Amino- fünktion über Hydrazinolyse des Imids und katalytische Hydrierung der Azidofunktion erhal- ten. Das Endprodukt wurde durch Michaeladdition des Triamins an Maleinsäurediethylester hergestellt.
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
Eine Lösung von 9, 1 g (68 mmol) 4,4-Dimethoxybutan-l-amin in 100 ml Ethanol wurde mit 15 g (68 mmol) l,3-Dioxoisoindolin-2-carbonsäureethylester 2 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösemittel im Vakuum entfernt und das Produkt säulenchromatographisch gereinigt (Hexan/Ethylacetat im Verhältnis 1 : 1). Es wurden 4,2 g (23 %) des Produktes als farbloses Öl erhalten.
3-Azidopropan-l-ol (2)
Figure imgf000017_0001
Zu einer Lösung von 19,5 g (204 mmol) 3-Chlor-l-propanol in 130 ml DMF wurden 39,8 g (612 mmol) Natriumazid gegeben und die Reaktionsmischung 16 h bei 60 °C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit 400 ml Wasser verdünnt und die wässrige Phase mit 400 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösemittels im Vakuum wurden 19,7 g (96 %) des Produktes als farblose Flüssigkeit erhalten.
2-[4,4-Bis(3-Azidopropoxy)butyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (3)
Figure imgf000017_0002
Eine Lösung von 5 g (18,6 mmol) 2-(4,4-Dimethoxybutyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (1), 160 mg (0,93 mmol) p-Toluolsulfonsäure und 4, 15 g (41 mmol) 3-Azido-l-propanol (2) in 70 ml Toluol wurde so lange am Wasserabscheider gekocht, bis kein Edukt mehr nachzuweisen war. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösemittel im Vakuum entfernt und das Produkt mittels Säulenchromatographie gereinigt. Es wurden 3,84 g (51 %) des Produktes als farbloser Feststoff erhalten.
4,4-Bis(3-azidopropoxy)butan-l-amin (4)
Figure imgf000018_0001
Zu einer Lösung von 5,6 g (14 mmol) 2-[4,4-Bis(3-Azidopropoxy)butyl]-lH-isoindol- l,3(2H)-dion (3) in 1 10 ml Ethanol wurden 3,5 g (70 mmol) Hydrazinhydrat zugesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand dreimal mit Diethylether ausgerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und verworfen. Nach Entfernen des Lösemittels im Vakuum wurden 3,6 g des Produktes (95 %) als farbloses Öl erhalten.
4,4-Bis(3-aminopropoxy)butan-l-amin (5)
Figure imgf000018_0002
4 g (14.7 mmol) 4,4-Bis(3-azidopropoxy)butan-l-amin (4) wurden in 100 ml Methanol mit 400 mg (10 Gewichtsprozent) Palladium auf Kohle im Autoklaven bei Raumtemperatur und 20 bar 16 h hydriert. Anschließend wurde über Celite filtriert und mit Methanol nachgewa- schen. Nach Entfernen des Lösemittels im Vakuum wurden 3, 1 g (96 %) des Produktes als farbloses Öl erhalten.
Tetraethyl 8-{3-[(l,4-diethoxy-l,4-dioxobutan-2-yl)amino]propyl}-7,9-dioxa-3,13-diaza- pentadecan-l,2,14,15-tetracarboxylat (6)
Figure imgf000019_0001
Zu einer Lösung von 3, 1 g (14, 1 mmol) in 160 ml Ethanol wurden 7,7 g (45 mmol) Malein- säurediethylester getropft. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösemittels im Vakuum wurde das Produkt säulenchromatographisch gereinigt (Hexan/Ethylacetat 1 : 1, danach Dichlormethan/Methanol 10: 1). Es wurden 7,2 g (70 %) des Produktes als gelbes Öl erhalten.
1H-NMR (CDCI3, 700 MHz): δ = 1.3 (t, 9H), 1.31 (t, 9H), 1.52 (m,2H), 1.62 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.91 (s, br 3NH), 2.65 (m, 6H), 2.72 (m, 6H), 3.43 (m, 2H), 3.6 (m, 5H), 4.17 (q, 6H), 4.21 (q, 6H), 4.42 (t, 1H).
13C-NMR (CDC13, 700 MHz): 14.2, 25.3, 30.4, 31.3, 38.2, 45.3, 47.8, 57.8, 60.6, 60.9, 63.7, 103.1, 170.8, 173.7.
Synthese von Prepolymer A 212,5 g (1,8 mol) Bersteinsäure wurden mit 1591,5 g Polyethylenglykol 600 (2,6 mol) unter Rühren auf 235 °C erhitzt. Dabei wurde über 8,5 h das entstehende Wasser abdestilliert. Anschließend wurden 100 ppm Zinn(II)chlorid hinzugegeben und für weitere 9 h unter Vakuum (15 mbar) am Wasserabscheider auf 235 °C erhitzt. 672 g HDI (4 mol) wurden mit 0, 1 Gew% Benzoylchlorid vorgelegt und auf 80°C erhitzt.
Anschließend wurde unter Rühren 788 g des Polyesters über lh zudosiert und bis zum Erreichen eines konstanten NCO-Gehalts bei 80°C weiter gerührt. Das überschüssige HDI wurde bei 140°C und 0, 1 mittels Dünnschichtverdampfer entfernt. Das erhaltene Prepolymer hat einen NCO-Gehalt von 3,5 % und eine Viskosität von 4700 mPas/23°C. Der Restmonomeren- gehalt betrug < 0,03 % HDI.
Synthese von Prepolymer B
Analog zu Prepolymer B wurden aus 263 g (1,8 mol) Adipinsäure und 1591,5 g Polyethylenglykol 600 (2,6 mol) Das erhaltene Prepolymer hat einen NCO-Gehalt von 5,93 % und eine Viskosität von 1450 mPas/23°C. Der Restmonomerengehalt betrug < 0,03 % HDI.
Herstellung des Gewebeklebers
4 g des jeweiligen Prepolymers wurden mit einer equivalenten Menge der hergestellten amino- funktionellen Verbindung 3 in einem Becher gut verrührt. Das Polyharnstoff-System wurde unmittelbar danach auf das zu klebende Muskelgewebe als dünne Schicht aufgetragen. Als Verarbeitungszeit wurde dabei die Zeit bestimmt, innerhalb der das Polyharnstoff-System noch eine so niedrige Viskosität besaß, dass es problemlos auf das Gewebe aufgetragen werden könnte.
Die Zeit, nach der das Polyharnstoff-System nicht mehr klebrig war (tack free time) wurde durch Haftversuche mit einem Glasstab gemessen. Dazu wurde der Glasstab mit der Schicht aus dem Polyharnstoff-System in Kontakt gebracht. Blieb dieser nicht mehr haften, wurde die System als tack free angesehen. Zusätzlich wurde die Klebekraft bestimmt, indem zwei Stücke Muskelgewebe (1 = 4 cm, h = 0.3 cm, b = 1 cm) an den Enden 1 cm weit mit dem Polyharnstoff-System bestrichen und überlappend geklebt wurden. Die Klebkraft des Polyharnstoff- Systems wurde jeweils durch Zug überprüft. Härter Verarbeitungszeit Tack free time Klebekraft
Prepolymer A 6 3 min 30 s 4 min 30s +
Prepolymer B 6 2 min 15 s 3 min 20s 0
Prepolymer B 7 8 min > 30 min + (Vergleichsbeispiel 1)
+: gut; o: mittel
Vergleichsbeispiel 1 : Difunktionelles Prepolymer + difunktioneller Härter
Anstelle der aminofunktionellen Verbindnung 6 wurde das in EP 2 145 634 beschriebene Tet- raethyl-2,2'-[(2-methylpentan-l,5-diyl)diimino]dibutandioat (7) eingesetzt. Die Verarbeitungszeit mit Prepolymer B lag bei 8 min. Der Klebstoff war auch nach 30 min nicht tack free.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000022_0001
0
(I)
in der Ri ein Cl - bis C6-Alkyl-Rest oder H ist, R2 ein organischer Rest enthaltend eine sekundäre Aminofunktion ist,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander ein organischer Rest sind, der keinen
Zerewitinoff-aktiven Wasserstoff aufweist,
R5, R6 jeweils unabhängig voneinander ein CFb-COORvRest, bei dem R7 ein organischer Rest ist, der keinen Zerewitinoff-aktiven Wasserstoff aufweist, ein linearer oder verzweigter Cl- bis C4-Alkyl-, ein Cyclo- pentyl-, ein Cyclohexyl-Rest oder H sind,
X, Y jeweils unabhängig voneinander ein (CH2)p-0-Rest, wobei p > 2 < 4 ist, oder ein Orb-Rest sind,
n, m jeweils unabhängig voneinander > 1 und < 6 sind und
o > l und < 10 ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Rest der Formel
Figure imgf000022_0002
ist, in der
Rs, R9 jeweils unabhängig voneinander ein organischer Rest sind, der keinen
Zerewitinoff-aktiven Wasserstoff aufweist. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R« ein linearer oder verzweigter, gesättigter, gegebenenfalls auch in der Kette mit Heteroatomen substituierter organischer Rest, insbesondere ein linearer oder verzweigter, gesättigter, aliphatischer Cl bis CIO, bevorzugt C2 bis C8 und besonders bevorzugt C2 bis C6 Kohlenwasserstoffrest ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass R9 ein Rest der Formel (III)
Figure imgf000023_0001
ist, in der
Rio, RH jeweils unabhängig voneinander oder gleichzeitig ein Cl- bis
CIO. bevorzugt ein Cl bis C8, besonders bevorzugt ein C2 bis C6 Alkyl-Rest und ganz besonders bevorzugt ein Methyl und / oder ein Ethyl-Rest sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R5, R5 jeweils ein CEb-COORn-Rest sind, bei dem R7 ein organischer Rest ist, der keinen Zerewitinoff-aktiven Wasserstoff aufweist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R3, R4 und gegebenenfalls R7 jeweils unabhängig voneinander oder gleichzeitig ein Cl- bis CIO, bevorzugt ein Cl bis C8, besonders bevorzugt ein C2 bis C6 Alkyl-Rest und ganz besonders bevorzugt ein Methyl und / oder ein Ethyl-Rest sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass X und Y jeweils gleichzeitig ein CEb-Rest sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass n und m jeweils unabhängig voneinander oder gleichzeitig > 1 und < 6, bevorzugt > 1 und < 4 und besonders bevorzugt 1 oder 2 sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass o > 1 und < 10, bevorzugt > 1 und < 4 und besonders bevorzugt 1 oder 2 ist.
10. Polyhamstoff-System, umfassend
als Komponente A) isocyanatfunktionelle Prepolymere erhältlich durch Umsetzung von
aliphatischen Isocyanaten AI) mit
Polyolen A2), die insbesondere ein zahlenmittleres Molekulargewicht von >
400 g/mol und eine mittlere OH-Funktionalität von 2 bis 6 aufweisen können und
als Komponente B) wenigstens eine aminofuntionelleVerbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9.
11. Polyhamstoff-System nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyole
A2) Polyesterpolyole und/oder Polyester-Polyether-Polyole und/oder Polyetherpolyole und insbesondere Polyester-Polyether-Polyole und/oder Polyetherpolyole mit einem Ethylenoxidanteil zwischen 60 und 90 Gew.-%, enthalten.
12. Polyhamstoff-System nach einem der Ansprüche 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyole A2) ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 4000 bis 8500 g/mol aufweisen.
13. Polyhamstoff-System nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass es als Komponente C) organische Füllstoffe umfasst, die insbesondere eine nach DIN 53019 gemessenen Viskosität bei 23 °C im Bereich von 10 bis 20.000 mPas aufweisen, wobei es sich besonders bevorzugt um hydroxyfunktionelle Verbindungen und ganz besonders bevorzugt um Polyetherpolyole handeln kann.
14. Polyhamstoff-System nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass es als Komponente D) Wasser und/oder ein tertiäres Amin enthält, wobei das tertiäre Amin insbesondere aus der Gruppe Triethanolamin, Tetrakis (2-hydroxyethyl) ethylendiamin, N,N-Dimethyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethanamin, 2-{[2-(Dimethyl- amino)ethyl] (methyl)amino } ethanol, 3,3',3"-(l,3,5 -Triazinan- 1,3,5 -triyl)tris(N,N- dimethyl-propan-l-amin) ausgewählt ist.
15. Polyhamstoff-System nach einem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass es als Komponente E) pharmakologisch aktive Verbindungen, insbesondere Analgetika mit oder ohne antiinflammatorische Wirkung, Antiphlogistika, antimikro- biell wirksame Substanzen oder Antimykotika umfasst.
16. Polyhamstoff-System nach einem der Ansprüche 10 bis 15 zum Verschließen, Verbinden, Verkleben oder Abdecken von Zellgewebe, insbesondere zur Stillung des Austritts von Blut oder Gewebeflüssigkeiten oder dem Verschluss von Leckagen in Zellgewebe.
17. Dosiersystem mit zwei Kammern für ein Polyharnstoff-System nach einem der Ansprüche 10 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass in der einen Kammer die Komponente A) und in der anderen Kammer die Komponenten B) sowie gegebenenfalls die Komponenten C), D) und E) des Polyharnstoff-Systems enthalten sind.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP2011808A1 (de) * 2007-07-03 2009-01-07 Bayer MaterialScience AG Medizinische Klebstoffe für die Chirurgie
WO2009106245A2 (de) 2008-02-28 2009-09-03 Bayer Materialscience Ag Postoperative adhäsionsbarrieren
EP2145634A1 (de) 2008-07-17 2010-01-20 Bayer MaterialScience AG Medizinische Klebstoffe zur Stillung schwerwiegender Blutungen und Abdichtung von Leckagen

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2011808A1 (de) * 2007-07-03 2009-01-07 Bayer MaterialScience AG Medizinische Klebstoffe für die Chirurgie
WO2009106245A2 (de) 2008-02-28 2009-09-03 Bayer Materialscience Ag Postoperative adhäsionsbarrieren
EP2145634A1 (de) 2008-07-17 2010-01-20 Bayer MaterialScience AG Medizinische Klebstoffe zur Stillung schwerwiegender Blutungen und Abdichtung von Leckagen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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"Römpp Chemie Lexikon", GEORG THIEME VERLAG

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