WO2012020787A1 - Malignant lymphoma therapeutic agent - Google Patents

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pyrazin
ylamino
ethylamino
ethyl
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秀豪 藤原
哲夫 浅木
勝俊 堀
はるな 内藤
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日本新薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic or preventive agent for malignant lymphoma containing an aminopyrazine derivative as an active ingredient.
  • JAK2 tyrosine kinase (hereinafter also referred to as JAK2) is involved in cell proliferation and survival and anti-apoptosis by activating various intracellular signal pathways including the JAK / STAT pathway.
  • JAK2 is known to be involved in the development and development of many solid cancers and blood cancers (eg, polycythemia vera, essential thrombocythemia), but it is suggested that JAK2 is also involved in malignant lymphoma Yes.
  • B cell lymphoma eg, mediastinal large B cell lymphoma
  • NK / T cell lymphoma eg, hemangioblastic T cell lymphoma, ALK positive anaplastic large cell lymphoma
  • JAK2 Activation of JAK2 based on mutation or translocation is recognized (for example, refer nonpatent literature 1).
  • SOCS1 which is a suppressor of JAK2 in Hodgkin lymphoma and B cell lymphoma (for example, mediastinal large cell B cell lymphoma, diffuse large cell lymphoma, follicular lymphoma, mantle cell lymphoma, Burkitt lymphoma)
  • Activation of JAK2 due to inactivation of cytokine signal inhibitory factor 1
  • JAK2 activation is considered to cause abnormal lymphocyte proliferation.
  • SB1518 which is a JAK2 inhibitor
  • SB1518 has started clinical trials as a therapeutic agent for Hodgkin and non-Hodgkin's lymphoma that are refractory to relapse (see, for example, Non-Patent Documents 5 and 6).
  • a JAK2 inhibitor can suppress the abnormal proliferation of the lymphocyte of a malignant lymphoma patient efficiently, and is promising as a novel molecular target drug.
  • polycythemia vera and essential thrombocythemia are converted to myelofibrosis.
  • JAK2 inhibitor is useful as a therapeutic agent for these secondary myelofibrosis and secondary acute myeloid leukemia.
  • the main object of the present invention is to provide a novel therapeutic or preventive agent for malignant lymphoma.
  • the compound of the present invention a compound represented by the following general formula [1] (hereinafter referred to as “the compound of the present invention”) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is the case of either of the following (I) or (II): Malignant lymphoma therapeutic agent or prophylactic agent containing a salt as an active ingredient.
  • X represents CH or N.
  • R 1 represents halogen.
  • R 2 is (1) H, (2) halogen, (3) cyano, (4) a group represented by the following general formula [2],
  • R C , R D and R E are the same or different and each represents (a) H, or (b) alkyl optionally substituted with hydroxy or alkoxy. Or two of R C , R D and R E together with adjacent C represent a saturated heterocyclic group containing one N. The remaining one represents H.
  • a saturated heterocyclic group may be substituted with an alkylsulfonyl), (5) a group represented by the following general formula [3],
  • R F and R G are the same or different, and (a) H, (b) hydroxy, amino, dialkylamino, saturated cyclic amino group, alkylcarbonylamino, alkyl (C) alkylcarbonyl, (c) alkyl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of sulfonylamino, aryl, heteroaryl optionally substituted with alkyl, tetrahydrofuranyl, and carbamoyl d) represents alkylsulfonyl, (e) carbamoyl, or (f) heteroaryl optionally substituted with alkyl, or R F and R G together with adjacent N to form a saturated cyclic amino group
  • saturated cyclic amino groups are (a) halogen, (b) cyano, (c) hydroxy, (d) hydroxy, al Alkyl optionally substituted with 1 or 2 groups selected from the group consisting of xyl, amino,
  • R H represents alkyl or aryl
  • j a group represented by the following general formula [5],
  • R I and R J are the same or different and represent H, alkyl, carbamoyl, alkylcarbonyl, or alkylsulfonyl), (k) the following general formula [ 6],
  • R K is alkyl, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, (cycloalkyl) alkylamino, (hydroxyalkyl) amino, (alkoxyalkyl) (Represents an amino, alkoxy, alkylsulfonylamino, or saturated cyclic amino group), and (l) substituted with one or two groups selected from the group consisting of a saturated cyclic amino group optionally substituted with hydroxy Or may be spiro-bonded to a group represented by the following general formula [7A] or [7B].
  • R L is a saturated cyclic amino group optionally substituted with (a) alkyl, (b) hydroxy, (c) alkoxy, (d) alkyl or alkylsulfonyl. Or (e) optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, aralkyl, haloalkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxyalkyl, and hydroxyalkyl Represents amino), (7) a group represented by the following general formula [9],
  • R M , R N and R O are the same or different and represent H, halogen, cyano, alkoxy, carbamoyl, sulfamoyl, monoalkylaminosulfonyl, or alkylsulfonyl.
  • R P is selected from hydroxy, dialkylamino, alkoxy, tetrahydrofuranyl, and alkyl substituted with a group selected from the group consisting of cycloalkyl, or, optionally substituted by hydroxy Or a saturated cyclic group which may contain one O.
  • R P is selected from hydroxy, dialkylamino, alkoxy, tetrahydrofuranyl, and alkyl substituted with a group selected from the group consisting of cycloalkyl, or, optionally substituted by hydroxy Or a saturated cyclic group which may contain one O.
  • R 3 represents H or hydroxy.
  • R B is substituted with 1 or 2 groups selected from the group consisting of (a) alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, and alkoxyalkyl). Which represents an optionally substituted amino, (b) alkoxy, (c) hydroxy, or (d) a saturated cyclic amino group.)
  • R 1 represents halogen.
  • R 2 represents H.
  • R 3 represents H or hydroxy.
  • R 4 represents H or alkyl.
  • R 5 represents H or alkyl.
  • a compound represented by the general formula [1], which is any of the following [i] or [ii], or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable.
  • [I] X is CH or N
  • R 2 is (1) a group represented by the following general formula [11],
  • R F1 and R G1 are the same or different and (a) H, (b) hydroxy, amino, dialkylamino, saturated cyclic amino group, alkylcarbonylamino, alkyl (C) alkylcarbonyl, (c) alkyl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of sulfonylamino, aryl, heteroaryl optionally substituted with alkyl, tetrahydrofuranyl, and carbamoyl d) represents alkylsulfonyl, (e) carbamoyl, or (f) heteroaryl optionally substituted with alkyl, or R F1 and R G1 together with adjacent N to form a saturated cyclic amino group
  • saturated cyclic amino groups are (a) halogen, (b) cyano, (c) hydroxy, (d) hydroxy.
  • Alkyl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of alkoxy, amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, and alkylcarbonylamino, (e) cycloalkyl, (f) haloalkyl, (G) alkoxy, (h) oxo, (i) a group represented by the following general formula [4],
  • R P1 represents alkyl optionally substituted with a group selected from the group consisting of hydroxy, dialkylamino, alkoxy, tetrahydrofuranyl, and cycloalkyl), or ( 5) substituted with 1 or 2 groups selected from the group consisting of cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, aralkyl, hydroxycarbonyl and alkoxyalkyl Optionally heteroaryl.
  • X is -CR A
  • R A is a group represented by the following general formula [10]:
  • R 2 is H.
  • X is CH
  • R 2 is (1) a group represented by the following general formula [11],
  • R P1 is as defined above
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is more preferably a heteroaryl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of aralkyl, hydroxycarbonyl and alkoxyalkyl.
  • halogen include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Alkyl is, for example, linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, Examples thereof include tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, and n-octyl.
  • alkyl having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and alkyl having 1 to 3 carbon atoms is more preferable.
  • Alkylsulfonyl “alkylcarbonylamino”, “hydroxyalkyl”, “(cycloalkyl) alkyl”, “alkoxyalkyl”, “alkylamino”, “(hydroxyalkyl) amino”, “(alkoxyalkyl) amino”, Alkyl part of “dialkylamino”, “dialkylaminoalkyl” “(cycloalkyl) alkylamino”, “alkylcarbonyl”, “alkylcarbonylamino”, “alkylsulfonyl”, “alkylsulfonylamino”, “monoalkylaminosulfonyl” Can be the same as the above-mentioned “alkyl”.
  • haloalkyl examples include linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms substituted at any position where one or more halogen atoms can be substituted.
  • alkyl part and the halogen part of “haloalkyl” include those similar to the above “alkyl” and “halogen”, respectively.
  • Cycloalkyl includes, for example, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexyl, cyclooctyl and the like.
  • cycloalkyl moiety of “(cycloalkyl) alkyl”, “cycloalkylamino”, and “(cycloalkyl) alkylamino” include those similar to the above “cycloalkyl”.
  • Alkoxy is, for example, linear or branched alkoxy having 1 to 8 carbon atoms, specifically, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy. , T-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy and n-octyloxy.
  • alkoxyalkyl examples include those similar to the above “alkoxy”.
  • Aryl includes aryl having 6 to 10 carbon atoms such as phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl. Of these, phenyl is preferred.
  • the “aralkyl” is, for example, a linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms substituted at any position where an aryl having 6 to 10 carbon atoms can be substituted, such as benzyl, phenylethyl ( For example, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl), phenylpropyl (1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, etc.), naphthylmethyl (eg, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, etc.) Can be mentioned.
  • the “saturated cyclic amino group” includes, for example, a 4-membered to 7-membered saturated cyclic amino group having one or two N, which may have one O or S as a ring-constituting atom, Examples include 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-imidazolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, 1-tetrahydropyrimidinyl, morpholino, thiomorpholino and 1-homopiperazinyl.
  • the “saturated heterocyclic group containing 1 N” is, for example, a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group having 1 N as a ring-constituting atom, specifically, for example, 2-pyrrolidinyl , 3-pyrrolidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl.
  • the “saturated cyclic group optionally containing one O” for example, a 5-membered or 6-membered saturated cyclic group optionally having 1 O as a ring-constituting atom, specifically, Can include, for example, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl.
  • Heteroaryl is, for example, a 5-membered or 6-membered ring having 1 to 4 N, O, S as a ring atom, specifically, for example, furyl (for example, 2-furyl, 3 -Furyl), thienyl (eg 2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (eg 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl) Pyrazolyl (eg 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), triazolyl (eg 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2, 4-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl), oxazolyl (eg 2- Xazo
  • tetrahydrofuranyl examples include 2-tetrahydrofuranyl and 3-tetrahydrofuranyl.
  • tetrahydropyranyl examples include 2-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydropyranyl and 4-tetrahydropyranyl.
  • the “malignant lymphoma” is not particularly limited as long as it is a lymphoma involving JAK2, and examples thereof include Hodgkin lymphoma and non-Hodgkin lymphoma including those intractable from relapse.
  • non-Hodgkin lymphoma examples include B cell lymphoma or NK / T cell lymphoma.
  • Hodgkin lymphoma examples include nodular lymphocyte-dominated Hodgkin lymphoma and classic Hodgkin lymphoma.
  • B cell lymphoma examples include precursor B lymphoblastic leukemia / lymphoma, follicular lymphoma, mantle cell lymphoma, small lymphocytic lymphoma / chronic lymphocytic leukemia, marginal zone B cell lymphoma, extranodal List follicular marginal zone lymphoma, splenic follicular marginal zone lymphoma, nodal marginal zone lymphoma, lymphoplasmacellular lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, mediastinal large B-cell lymphoma, Burkitt lymphoma Can do.
  • NK / T cell lymphoma examples include precursor T cell lymphoblastic leukemia / lymphoma, T cell prolymphocytic leukemia, T cell large granular lymphocytic leukemia, rapidly progressive NK cell leukemia, Adult T cell leukemia / lymphoma, mycosis fungoides, Sezary syndrome, primary cutaneous CD30 positive T cell proliferative disorder, extranodal NK / T cell lymphoma / nasal type, enteropathic T cell lymphoma, hepatosplenic T cell lymphoma Subcutaneous panniculitis-like T cell lymphoma, angioimmunoblastic lymphoma, peripheral T cell lymphoma / non-specific type, anaplastic large cell lymphoma.
  • secondary myelofibrosis examples include secondary myelofibrosis secondary to polycythemia vera and secondary myelofibrosis secondary to essential thrombocythemia.
  • secondary acute myeloid leukemia examples include secondary acute myeloid leukemia secondary to polycythemia vera, secondary acute myeloid leukemia secondary to essential thrombocythemia, and secondary myelofibrosis. Mention may be made of secondary acute myeloid leukemia.
  • the compound of the present invention can be produced from a known compound or an easily synthesizeable intermediate, for example, according to the following method.
  • the reaction is generally carried out after the raw material is protected with a suitable protecting group by a known method in advance.
  • the protecting group can be removed after the reaction by a known method.
  • This reaction is a condensation reaction of the compound [12] and the compound [13] using a palladium catalyst, and therefore can be performed by a method known per se as a condensation reaction.
  • Solvents that can be used are not particularly limited as long as they are not involved in the reaction. For example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, Examples thereof include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • the reaction is carried out in the range of 20 ° C. to 200 ° C. in the presence of a base.
  • the palladium catalyst examples include tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and palladium (II) acetate.
  • the amount of the palladium catalyst that can be used is suitably in the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide.
  • Examples of the ligand of the palladium catalyst that can be used include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9′-dimethylxanthene, and 2-dicyclohexylphosphino- 2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, ( ⁇ ) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, bis Mention may be made of [2- (diphenylphosphino) phenyl] ether and tri-t-butylphosphine.
  • Examples of the base that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used, the reaction temperature, etc., but is usually in the range of 10 minutes to 24 hours.
  • Compound [12] which is a raw material compound, is produced according to a known method (Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 2004, 4249-4252, Org. Lett., 6, 2004, 3671-3675, etc.). be able to.
  • R 2 is -OR P (wherein, R P has the same meaning as defined above.)
  • R P is substituted with a group selected from the group consisting of hydroxy, dialkylamino, alkoxy, tetrahydrofuranyl, and cycloalkyl. And represents a saturated cyclic group which may be substituted with alkyl or hydroxy and may contain one O.
  • This reaction is carried out by a condensation reaction of compound [1a] and alcohol compound [14] using a palladium catalyst. Solvents that can be used are not particularly limited as long as they are not involved in the reaction.
  • hydrocarbons such as toluene and xylene
  • ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran
  • N N-dimethylformamide
  • examples thereof include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • This reaction can be carried out in the range of 20 ° C. to 200 ° C. in the presence of a base.
  • the palladium catalyst include tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and palladium (II) acetate.
  • the amount of the palladium catalyst that can be used is suitably in the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide.
  • the palladium catalyst ligand that can be used include 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9′-dimethylxanthene, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, ( ⁇ ) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, bis [2- (diphenylphosphino) phenyl] ether be able to.
  • the base that can be used include sodium t-butoxide and tripotassium phosphate.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used, the reaction temperature, etc., but is usually in the range of 10 minutes to
  • This reaction is a condensation reaction of compound [15] and compound [13] using a palladium catalyst, and can be carried out by the same method as in Production Method 1.
  • Compound [15] which is a raw material compound, can be produced, for example, according to the following method.
  • Process 1 Compound [18] can be produced by reacting compound [16] with alcohol compound [17] in the presence of a base in the range of ⁇ 20 ° C. to 100 ° C.
  • a base in the range of ⁇ 20 ° C. to 100 ° C.
  • the base include sodium hydride and sodium hydroxide.
  • Solvents that can be used are not particularly limited as long as they are not involved in the reaction.
  • hydrocarbons such as toluene and xylene
  • ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran
  • N N-dimethylformamide
  • Examples thereof include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, water, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but usually 30 minutes to 24 hours is appropriate.
  • Process 2 This reaction is a condensation reaction of the compound [18] and the compound [19] using a palladium catalyst, and therefore can be performed by a method known per se as a condensation reaction.
  • Solvents that can be used are not particularly limited as long as they are not involved in the reaction.
  • hydrocarbons such as toluene and xylene
  • ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran
  • N N-dimethylformamide
  • examples thereof include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • This reaction can be carried out in the range of 20 ° C. to 200 ° C. in the presence of a base.
  • the palladium catalyst that can be used include tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and palladium (II) acetate.
  • the amount of the palladium catalyst that can be used is suitably in the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide.
  • the palladium catalyst ligand that can be used include 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9′-dimethylxanthene, ( ⁇ ) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1.
  • Examples include '-binaphthyl, 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, bis [2- (diphenylphosphino) phenyl] ether, and tri-t-butylphosphine.
  • Examples of the base that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used, the reaction temperature, etc., but is usually in the range of 10 minutes to 24 hours.
  • R 2 is a group represented by the following general formula [9],
  • R 6 and R 7 all represent hydroxy, or R 6 and R 7 together represent —O—C ( It represents CH 3 ) 2 —C (CH 3 ) 2 —O—, —O— (CH 2 ) 3 —O—, or —O—CH 2 —C (CH 3 ) 2 —CH 2 —O—.
  • R 8 is a group represented by the following general formula [9],
  • R M , R N , R O and * are as defined above
  • Substituted with one or two groups selected from the group consisting of cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, aralkyl, hydroxycarbonyl and alkoxyalkyl Represents a good heteroaryl (provided that the bond is from C).
  • This reaction is a cross-coupling reaction using compound [1a] and organoboron compound [20], and can be carried out by a method known per se. This reaction can be carried out, for example, at 20 to 200 ° C.
  • a palladium catalyst examples include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex.
  • the amount of the palladium catalyst that can be used is suitably in the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide.
  • the reaction solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol and ethanol, N
  • amides such as N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide
  • hydrocarbons such as benzene and toluene, water, or a mixed solvent thereof.
  • base examples include sodium hydroxide, potassium carbonate, and sodium carbonate.
  • the reaction time varies depending on the type of raw material used and the reaction temperature, but it is usually within the range of 30 minutes to 24 hours.
  • This reaction is a condensation reaction of compound [21] and compound [13] using a palladium catalyst, and is performed by a method known per se.
  • Solvents that can be used are not particularly limited as long as they do not participate in the reaction.
  • hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, N Examples thereof include amides such as dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • This reaction can be carried out in the range of 20 ° C. to 200 ° C.
  • the palladium catalyst examples include tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and palladium (II) acetate.
  • the amount of the palladium catalyst that can be used is suitably in the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide.
  • Examples of the ligand of the palladium catalyst that can be used include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9′-dimethylxanthene, and 2-dicyclohexylphosphino- 2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, ( ⁇ ) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, bis Mention may be made of [2- (diphenylphosphino) phenyl] ether and tri-t-butylphosphine.
  • Examples of the base that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used, the reaction temperature, etc., but is usually in the range of 10 minutes to 24 hours.
  • Compound [21] which is a raw material compound, can be produced, for example, according to the following three methods.
  • Process 1 This reaction is a cross-coupling reaction using compound [22] and organoboron compound [20], and can be performed by a method known per se. This reaction can be carried out, for example, in the presence of a palladium catalyst and a base in a suitable solvent at a temperature in the range of 20 to 200 ° C.
  • Examples of the palladium catalyst that can be used include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex. Can do.
  • the amount of the palladium catalyst that can be used is suitably in the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide.
  • the reaction solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol and ethanol, N
  • amides such as N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide
  • hydrocarbons such as benzene and toluene, water, or a mixed solvent thereof.
  • base examples include sodium hydroxide, potassium carbonate, and sodium carbonate.
  • the reaction time varies depending on the type of raw material used and the reaction temperature, but it is usually within the range of 30 minutes to 24 hours.
  • This reaction is a condensation reaction of the compound [23] and the compound [19] using a palladium catalyst, and therefore can be performed by a method known per se as a condensation reaction.
  • Solvents that can be used are not particularly limited as long as they are not involved in the reaction. For example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, Examples thereof include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • This reaction can be carried out in the range of 20 ° C. to 200 ° C. in the presence of a base.
  • Examples of the palladium catalyst that can be used include tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and palladium (II) acetate.
  • the amount of the palladium catalyst that can be used is suitably in the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide.
  • Examples of the palladium catalyst ligand that can be used include 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9′-dimethylxanthene, ( ⁇ ) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1.
  • Examples include '-binaphthyl, 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, bis [2- (diphenylphosphino) phenyl] ether, and tri-t-butylphosphine.
  • Examples of the base that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used, the reaction temperature, etc., but is usually in the range of 10 minutes to 24 hours.
  • This reaction is a cross-coupling reaction using compound [12] and organotin compound [24] and can be carried out by a method known per se. This reaction can be carried out, for example, at 20 to 200 ° C. in a suitable solvent in the presence of a palladium catalyst.
  • Examples of the palladium catalyst that can be used include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex, and palladium acetate. Can be mentioned.
  • the amount of the palladium catalyst that can be used is suitably in the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide.
  • the reaction solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, N, N -Amides such as dimethylacetamide, hydrocarbons such as benzene and toluene, or mixed solvents thereof.
  • Additives such as copper oxide and silver oxide can also be added.
  • the reaction time varies depending on the type of raw material used and the reaction temperature, but it is usually within the range of 1 to 24 hours.
  • This reaction is a cross-coupling reaction using compound [12] and organoboron compound [20], and can be carried out by a method known per se.
  • This reaction can be carried out, for example, in the presence of a palladium catalyst and a base in a suitable solvent at a temperature in the range of 20 to 200 ° C.
  • Examples of the palladium catalyst that can be used include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex. Can do.
  • the amount of the palladium catalyst that can be used is suitably in the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide.
  • the reaction solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol and ethanol, N
  • amides such as N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide
  • hydrocarbons such as benzene and toluene, water, or a mixed solvent thereof.
  • base examples include sodium hydroxide, potassium carbonate, and sodium carbonate.
  • the reaction time varies depending on the type of raw material used and the reaction temperature, but it is usually within the range of 30 minutes to 24 hours.
  • R 2 is a group represented by the following general formula [3]
  • R 12 represents a group represented by the following general formula [3].
  • This reaction is a cross-coupling reaction using compound [1a] and compound [25] and can be carried out by a method known per se.
  • Solvents that can be used are not particularly limited as long as they are not involved in the reaction. For example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, Examples thereof include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • This reaction can be carried out, for example, in the presence of a palladium catalyst and a base in a suitable solvent at a temperature in the range of 20 to 200 ° C.
  • a palladium catalyst examples include tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and palladium (II) acetate.
  • the amount of the palladium catalyst that can be used is suitably in the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide.
  • Examples of the ligand of the palladium catalyst that can be used include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9′-dimethylxanthene, and 2-dicyclohexylphosphino- 2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, ( ⁇ ) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, bis Mention may be made of [2- (diphenylphosphino) phenyl] ether and tri-t-butylphosphine.
  • Examples of the base that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate.
  • the reaction time varies depending on the type of raw material used and the reaction temperature, but it is usually within the range of 30 minutes to 24 hours.
  • This reaction is a condensation reaction of compound [26] and compound [13] using a palladium catalyst and can be carried out by a method known per se.
  • Solvents that can be used are not particularly limited as long as they are not involved in the reaction. For example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, Examples thereof include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof. This reaction can be carried out in the range of 20 ° C.
  • the palladium catalyst examples include tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and palladium (II) acetate.
  • the amount of the palladium catalyst that can be used is suitably in the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide.
  • Examples of the ligand of the palladium catalyst that can be used include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9′-dimethylxanthene, and 2-dicyclohexylphosphino- 2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, ( ⁇ ) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, bis Mention may be made of [2- (diphenylphosphino) phenyl] ether and tri-t-butylphosphine.
  • Examples of the base that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used, the reaction temperature, etc., but is usually in the range of 10 minutes to 24 hours.
  • Compound [26] which is a raw material compound, can be produced, for example, according to the following two methods.
  • Method a Compound [26] can be produced by reacting compound [12] and compound [25] in a suitable solvent in the presence of a base within the range of 20 ° C to 200 ° C.
  • a base within the range of 20 ° C to 200 ° C.
  • the base include pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate.
  • Solvents that can be used are not particularly limited as long as they do not participate in the reaction, but alcohols such as 1-butanol and 2-methoxyethanol, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, Examples thereof include amides such as N, N-dimethylacetamide, hydrocarbons such as benzene and toluene, acetonitrile, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction time varies depending on the type of raw material used and the reaction temperature, but it is usually within the range of 1 to 24 hours.
  • Method b Compound [26] is a condensation reaction of compound [12] and compound [25] using a palladium catalyst and can be carried out by a method known per se.
  • Solvents that can be used are not particularly limited as long as they are not involved in the reaction. Examples thereof include hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, and mixed solvents thereof. it can. This reaction can be carried out in the range of 20 ° C. to 200 ° C. in the presence of a base.
  • the palladium catalyst examples include tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and palladium (II) acetate.
  • the amount of the palladium catalyst that can be used is suitably in the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide.
  • Examples of the ligand of the palladium catalyst that can be used include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9′-dimethylxanthene, and 2-dicyclohexylphosphino- 2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, ( ⁇ ) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, bis Mention may be made of [2- (diphenylphosphino) phenyl] ether and tri-t-butylphosphine.
  • Examples of the base that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used, the reaction temperature, etc., but is usually in the range of 10 minutes to 24 hours.
  • R 2 is one or two groups selected from the group consisting of cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, aralkyl, hydroxycarbonyl and alkoxyalkyl.
  • optionally substituted heteroaryl provided that the bond is from N
  • R 13 is cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, aralkyl, Heteroaryl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of hydroxycarbonyl and alkoxyalkyl (provided that the bond is from N)
  • This reaction is a condensation reaction of compound [27] and compound [13] using a palladium catalyst, and can be carried out in the same manner as in the above production method 4-2.
  • Compound [27] which is a raw material compound, can be produced according to the following method.
  • This reaction is a cross-coupling reaction using compound [12] and compound [28] and can be carried out by a method known per se.
  • This reaction can be carried out, for example, in the range of 20 to 200 ° C. in a suitable solvent in the presence or absence of a copper catalyst.
  • the copper catalyst examples include copper iodide and copper acetate.
  • the amount of the copper catalyst that can be used is suitably in the range of 0.01 to 0.2 mole per mole of aryl halide.
  • Examples of copper ligands include trans-N, N′-dimethylcyclohexane-1,2-diamine, trans-1,2-cyclohexanediamine, and 1,10-phenanthroline.
  • the reaction solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol and ethanol, N
  • Examples thereof include amides such as N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, hydrocarbons such as benzene and toluene, and mixed solvents thereof.
  • Examples of the base that can be used include tripotassium phosphate, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate and the like.
  • the reaction time varies depending on the type of raw material used and the reaction temperature, but it is usually within the range of 30 minutes to 24 hours.
  • Compound [29] which is a raw material compound, can be produced according to the following method.
  • This reaction is a condensation reaction of the compound [30] and the compound [19] using a palladium catalyst, and can be performed by the same method as in Step 2 of the production method of the compound [15] as the raw material compound.
  • This reaction is a hydrolysis reaction of the compound [1f] and can be carried out by a method known per se.
  • compound [1g] can be produced by hydrolyzing compound [1f] in the presence of an acid or a base.
  • the acid used in this reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid
  • examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the reaction solvent that can be used in this reaction include alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, water, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C., and the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • R 2 is (a) a saturated cyclic amino group optionally substituted with alkyl or alkylsulfonyl, or (b) alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, aralkyl, haloalkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxyalkyl
  • aminocarbonyl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of hydroxyalkyl
  • R 15 , R 16 are the same or different, and H, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, aralkyl, haloalkyl, dialkylaminoalkyl, (Represents alkoxyalkyl or hydroxyalkyl, or together with the adjacent N represents a saturated cyclic amino group, which may be substituted with alkyl or alkylsulfonyl).
  • This reaction is a condensation reaction between compound [1g] and compound [31] and can be carried out by a method known per se as a condensation reaction.
  • Compound [1h] can be synthesized by reacting carboxylic acid represented by compound [1g] or a reactive derivative thereof with compound [31].
  • the reactive derivative of the compound [1g] include acid halides (for example, acid chloride, acid bromide), mixed acid anhydrides, imidazolides, active amides, and the like that are commonly used in amide condensation formation reactions.
  • the reaction can be performed at ⁇ 20 to 100 ° C. using a condensing agent in the presence or absence of a base.
  • condensing agent examples include 1,1′-oxalyldiimidazole, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, diethyl cyanophosphonate, O- (benzotriazole).
  • 1,1′-oxalyldiimidazole 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, diethyl cyanophosphonate
  • O- (benzotriazole) examples include 1,1′-oxalyldiimidazole, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, diethyl cyanophosphonate, O- (benzotriazole).
  • Examples of the base that can be used in this reaction include organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, and 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene. Can be mentioned. Solvents that can be used are not particularly limited as long as they are not involved in the reaction. For example, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and diethyl ether, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like can be used.
  • Examples thereof include amides, nitriles such as acetonitrile and propiononitrile, hydrocarbons such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride, and mixed solvents thereof.
  • an additive can be used as needed.
  • additives that can be used include 1-hydroxybenzotriazole and 1-hydroxy-7-azabenzotriazole.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used, the reaction temperature, etc., but is usually in the range of 10 minutes to 24 hours.
  • the amount of compound [31] and condensing agent used is, for example, suitably in the range of 1 to 3 mol per mol of compound [1g].
  • R 2 is H, an alkylcarbonyl, a saturated heterocyclic group containing 1 N optionally substituted with alkylsulfonyl, or an alkyl optionally substituted with hydroxy or alkoxy
  • R 17 is a saturated heterocyclic group containing 1 N optionally substituted with H, alkylcarbonyl, or alkylsulfonyl; Or represents an alkyl optionally substituted with hydroxy or alkoxy)
  • This reaction is a condensation reaction of compound [32] and compound [13] using a palladium catalyst, and can be carried out by the same method as in Production Method 1.
  • This reaction is a cyanation reaction of compound [1a] and can be carried out by a method known per se. This reaction can be carried out, for example, in the presence or absence of a palladium catalyst, in a suitable solvent, with a cyano compound and in the range of 20 to 200 ° C., if necessary, using a microwave.
  • Examples of the palladium catalyst that can be used include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0 ).
  • the amount of the palladium catalyst that can be used is suitably in the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide.
  • a palladium ligand 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9'-dimethylxanthene, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl, 2-dicyclohexyl Phosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl and the like can be used.
  • cyano compounds that can be used include copper (I) cyanide, zinc (II) cyanide, potassium cyanide, and sodium cyanide.
  • the reaction solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • N, N-dimethylformamide N
  • examples thereof include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, hydrocarbons such as benzene and toluene, dimethyl sulfoxide, water, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction time varies depending on the type of raw material used and the reaction temperature, but it is usually within the range of 30 minutes to 24 hours.
  • Compound [33] which is a raw material compound, can be produced according to the following method.
  • This reaction is a condensation reaction of compound [34] and compound [19] using a palladium catalyst, and can be carried out in the same manner as in production method 3-2 and method A, step 2.
  • This reaction is a hydrolysis reaction of the compound [1k] and can be carried out by the same method as in Production Method 7.
  • R 19 , R 20 are the same or different and each represents H, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl or alkoxyalkyl, or together with the adjacent N represents a saturated cyclic amino group.
  • This reaction is a condensation reaction of compound [1j] and compound [36] and can be carried out by the same method as in Production Method 8.
  • Compound [37] which is a raw material compound, can be produced according to the following method.
  • This step can be produced by reacting compound [38] and compound [39] in an appropriate solvent at 20 ° C. to 200 ° C. in the presence of a base, if necessary, using a microwave.
  • a base examples include sodium hydride, lithium diisopropylamide, n-butyllithium and the like.
  • Solvents that can be used are not particularly limited as long as they are not involved in the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide
  • hydrocarbons such as benzene and toluene, acetonitrile, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but is usually within the range of 10 minutes to 24 hours.
  • This reaction is a condensation reaction of compound [40] and compound [13] using a palladium catalyst, and can be carried out by the same method as in Production Method 1.
  • a palladium catalyst As the base that can be used in this reaction, sodium t-butoxide is suitable.
  • Compound [40] which is a raw material compound, can be produced according to the following method.
  • Process 1 Compound [42] can be produced according to a known method (J. Org. Chem., 65, 2000, 9059-9068, etc.).
  • Process 2 This step is a condensation reaction of the compound [42] and the compound [43] using a palladium catalyst, and can be performed, for example, by the same method as the production method 1.
  • the compound of the present invention can be used as a medicine as it is, but can also be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt by a known method.
  • Such salts include salts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Mention may be made of salts of organic acids such as methanesulfonic acid.
  • the hydrochloride of the compound of the present invention can be obtained by dissolving the compound of the present invention in an alcohol solution of hydrogen chloride, an ethyl acetate solution or a diethyl ether solution.
  • optical isomers are known, for example, from the racemates obtained as described above, using optically active acids (tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc.) utilizing the basicity. It can be optically resolved by the above method or can be produced using a previously prepared optically active compound as a raw material. In addition, it can also be produced by optical resolution or asymmetric synthesis using a chiral column. In addition, when a geometric isomer or tautomer exists in the compound of the present invention, not only one isomer but also a mixture thereof is also included in the compound of the present invention.
  • the compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof have high JAK2 tyrosine kinase inhibitory activity as shown in the test examples described later, and are useful as pharmaceuticals.
  • a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient can be used as a therapeutic or prophylactic agent for malignant lymphoma involving JAK2 tyrosine kinase.
  • the compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof have high JAK2 tyrosine kinase inhibitory activity as shown in the test examples described later, and are useful as pharmaceuticals.
  • a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is used as a therapeutic or prophylactic agent for secondary myelofibrosis involving JAK2 tyrosine kinase or secondary acute myeloid leukemia be able to.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered as a pharmaceutical
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as it is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier
  • a pharmaceutical composition containing 0.001% to 99.5%, preferably 0.1% to 90% is administered to mammals including humans.
  • the carrier a solid, semi-solid, or liquid diluent, filler, and one or more auxiliary agents for formulation are used.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is desirably administered in a dosage unit form.
  • the pharmaceutical composition can be administered intra-tissue, oral, intravenous, topical (transdermal, ophthalmic, etc.) or rectally.
  • the dosage as a pharmaceutical is adjusted in consideration of the patient's condition such as age, weight, type of disease, degree of administration, etc., and the route of administration.
  • the amount of the effective component of the salt to be administered is 0.1 mg to 5 g / adult, preferably 1 mg to 500 mg / adult, per day for oral administration. In some cases, less than this may be sufficient, and vice versa.
  • it can be administered once or divided into several times a day, or can be continuously administered intravenously over 1 to 24 hours.
  • Reference Example 1 2.4 g of (S) -4,6-dichloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] pyrimidin-2-amine 2,4,6-trichloropyrimidine was dissolved in 24 ml of tetrahydrofuran.
  • Example 6 (S) —N 2 ′ -[1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -6-methoxy-N 6 ′ -(pyrazin-2-yl) -3,4 ′ ′-bipyridine-2 ′, 6 ' -Diamine
  • 2-methoxy-5-pyridineboronic acid instead of 1-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole, Using 2-methoxy-5-pyridineboronic acid, the title compound was obtained as a pale yellow powder.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 960 mg of the title compound as a pale yellow powder.
  • Example 11 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl)-6-(1H-pyrazol-4-yl) pyrimidine-2,4 Diamine hydrochloride
  • 4- (methylsulfonyl) phenylboronic acid 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl )-1H-pyrazole -1-carbamic acid t- butyl
  • (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- ( 1H-pyrazol-4-yl) pyrimidine-2,4-diamine was obtained.
  • Step 2 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (pyridin-3-yl) pyrimidine-2,4-diamine (S ) -4-chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -6- (pyridin-3-yl) pyrimidin-2-amine 100 mg, 2-aminopyrazine 35 mg, 4,5-bis (diphenylphos) Fino) -9,9′-dimethylxanthene 18 mg, tripotassium phosphate 129 mg and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium 2 ml were added with 2 ml of 1,4-dioxane, deaerated and purged with argon.
  • Step 2 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (pyridin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine (S ) -4-chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -6- (pyridin-2-yl) pyrimidin-2-amine 62 mg, 2-aminopyrazine 22 mg, 4,5-bis (diphenylphos) (Fino) -9,9'-dimethylxanthene (22 mg), tripotassium phosphate (80 mg) and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (2 ml) were added with degassed and
  • N-diisopropylethylamine 122 ⁇ l was added and stirred at 80 ° C. for 32 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, 136 mg of the title compound was obtained as a white powder.
  • Step 2 (S) -4- ⁇ 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl ⁇ piperazin-2,6-dione Degassed 1 , 4-dioxane in 2.5 ml, (S) -4- ⁇ 6-chloro-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyrimidin-4-yl ⁇ piperazine-2,6-dione, 119 mg, -Aminopyrazine 34 mg, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9'-dimethylxanthene 19 mg, tripotassium phosphate 139 mg and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium 17 mg were sequentially added, and an argon atmosphere The mixture was stirred at 100 ° C.
  • Example 21 (S) -1- ⁇ 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl ⁇ imidazolidin-2-one hydrochloride degassed to 1,4-dioxane 5 ml, (S)-6-chloro -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine ( Example 9) 150 mg, 2-imidazolidinone 224 mg, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9'-dimethylxanthene 26 mg, tripotassium phosphate 185 mg and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium 23 mg was sequentially added, and the mixture was stirred at 100 ° C.
  • Step 2 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (oxazol-5-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine hydrochloride (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- [2- (triisopropylsilyl) oxazol-5-yl] pyrimidin-2, 122 mg of 4-diamine was dissolved in 1.2 ml of tetrahydrofuran, and 1M tetrabutylammonium fluoride.
  • Step 2 (S) -4- ⁇ 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl ⁇ pyridin-2-ol
  • S -N 2 - [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -6- (2-fluoropyridin-4-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine 80mg in 1,2-dimethoxyethane Ethane (1 ml) and 10% aqueous hydrochloric acid solution (1 ml) were added, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 2 hours.
  • Example 26 (S) -5- ⁇ 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl ⁇ pyridin-2-ol Same as Example 7 (S) —N 2 ′ -[1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -6-methoxy-N 6 ′ -(pyrazin-2-yl) -3,4′-bipyridine-2 ′, instead of 6'-diamine, (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (6-methoxypyridin-3-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) Using pyrimidine-2,4-diamine (Example 23), the title compound was obtained as a light brown powder.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 90 mg of the title compound.
  • Step 3 (S) -6-Chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (1- ⁇ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl) pyridine -2-amine
  • 100 mg of 2,6-dichloro-4- (1- ⁇ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl) pyridine obtained in Step 2 44 mg of (S)-( ⁇ )-1- (4-fluorophenyl) ethylamine, 17 mg of 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, 70 mg of sodium t-butoxide and 6 mg of palladium acetate were successively added in an argon atmosphere.
  • the mixture was stirred at 85 ° C. for 1.5 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 70 mg of the title compound as a colorless oil.
  • Step 4 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (1- ⁇ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ -1H -Pyrazol-4-yl) pyridine-2,6-diamine
  • S -6-Chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4 obtained in Step 3 was added to 2 mL of degassed toluene.
  • Step 5 (S) -N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2,6-diamine
  • S —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (1- ⁇ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] obtained in Step 4
  • a mixed solution of 1 ml of trifluoroacetic acid and 0.1 ml of water was added to 53 mg of methyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl) pyridine-2,6-diamine, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, diluted with water, and made alkaline with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Extraction operation was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 15 mg of the title compound as a pale yellow amorphous.
  • Step 2 1- (2,6-Dichloropyridin-4-yl) ethanone 490 mg of 2,6-dichloro-N-methoxy-N-methylisonicotinamide was dissolved in tetrahydrofuran, and 3M methylmagnesium bromide at 0 ° C. Tetrahydrofuran solution (2.1 ml) was added dropwise and stirred at 0 ° C.
  • N, N-dimethylformamide diethyl acetal was distilled off, and 5 ml of ethanol and 91 ⁇ l of hydrazine monohydrate were added to the resulting residue, followed by heating under reflux for 1 hour.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 320 mg of the title compound.
  • the mixture was stirred at 85 ° C. for 1 hour.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 130 mg of the title compound as a brown oil.
  • Step 6 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (1- ⁇ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ -1H -Pyrazol-3-yl) pyridin-2,6-diamine (S) -6-chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -6 obtained in Step 5 was added to 3 mL of degassed toluene.
  • Step 7 (S) -N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (1H-pyrazol-3-yl) pyridin-2,6-diamine
  • S —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (1- ⁇ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] obtained in step 6
  • a mixed solution of 3 ml of trifluoroacetic acid and 0.3 ml of water was added to 95 mg of (methyl ⁇ -1H-pyrazol-3-yl) pyridine-2,6-diamine, and the mixture was stirred at 60 ° C.
  • Example 31 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6-morpholino -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine maleate
  • Example 20 It was synthesized by the method (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6-morpholino -N 4 - a (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine, example 30 A maleate was obtained by the same method.
  • Example 36 (S) -N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6- Diamine hydrochloride
  • (S) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -N 6- (pyrazine-2 -Yl) pyridine-2,6-diamine was prepared.
  • Step 3 (S) -6-Chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-amine
  • 145 mg of 2,6-dichloro-4- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridine obtained in step 2 87 mg of (S)-( ⁇ )-1- (4-fluorophenyl) ethylamine, 34 mg of 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, 109 mg of sodium t-butoxide and 13 mg of palladium acetate were sequentially added, followed by stirring at 85 ° C.
  • Step 4 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2 , 6-diamine hydrochloride
  • Example 41 (S) -3- ⁇ 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl ⁇ propan-1-ol hydrochloride
  • Example 12 In the same manner as described above, 1,3-propanediol was used in place of ethylene glycol to obtain the title compound as a yellow powder.
  • the mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with 5% aqueous citric acid solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 146 mg of a brown oil. This was dissolved in 2.5 ml of methylene chloride, 1 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After evaporating the solvent under reduced pressure, 66 mg of N- (azetidin-3-yl) acetamide trifluoroacetate was obtained.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 17 mg of the title compound as a bright yellow powder.
  • Example 46 (S) -4- (1-Ethyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-Diamine
  • iodoethane was used in place of 2-bromopropane to give the title compound as a pale yellow powder.
  • Step 2 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (thiazol-5-yl) pyrimidine-2,4-diamine (S ) -4-chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -6- (thiazol-5-yl) pyrimidin-2-amine 155 mg, 2-aminopyrazine 53 mg, 4,5-bis (diphenylphos) Fino) -9,9'-dimethylxanthene 72 mg, tripotassium phosphate 196 mg and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium 4 ml was added with 4 ml of 1,4-dioxane, degassed and purged with argon, 100 ° C.
  • Step 2 1- ⁇ 2-[(S) -1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl ⁇ pyrrolidin-3-ol hydrochloride Degassed 1 , 4-dioxane 3 ml, 1- ⁇ 6-chloro-2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyrimidin-4-yl ⁇ pyrrolidin-3-ol 119 mg, 2-aminopyrazine 40 mg 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9'-dimethylxanthene, 150 mg of tripotassium phosphate and 19 mg of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium were added in that order, and 2.
  • Example 51 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (5- methylthiazol-2-yl) -N 6 - (pyrazin-2-yl) pyrimidin-2, 4,6-Triamine
  • 2-amino-5-methylthiazole was used in place of 2-pyrrolidone to obtain the title compound as a pale yellow powder.
  • Step 2 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4,5′-bipyrimidine-2,6-diamine
  • S -6- Chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4,5′-bipyrimidin-2-amine 90 mg, 2-aminopyrazine 31 mg, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9′-
  • To 4 mg of dimethylxanthene, 116 mg of tripotassium phosphate and 28 mg of tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium was added 2 ml of 1,4-dioxane, deaerated, purged with argon, and stirred at 100 ° C.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 285 mg of the title compound as a colorless oil.
  • Step 2 (S) -4-Chloro-6- (thiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl [1- (4-fluorophenyl) ethyl] carbamate t-butyl
  • Degassed toluene (5 ) -4,6-dichloropyrimidin-2-yl) [1- (4-fluorophenyl) ethyl] carbamate 270 mg, 2- (tributylstannyl) thiazole 314 mg and tetrakis (triphenylphosphine) palladium 81 mg
  • the mixture was added sequentially and stirred at 100 ° C. for 3 hours under an argon atmosphere.
  • Example 56 (S) -1- ⁇ 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl ⁇ piperidine-4-carboxamide Hydrochloride
  • (S) -1- ⁇ 2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazine) was used instead of piperazin-2-one using isonicopetamide.
  • -2-ylamino) pyrimidin-4-yl ⁇ piperidine-4-carboxamide was obtained.
  • the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a white powder.
  • Trifluoroacetic acid was distilled off, diluted with water, and made alkaline with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Extraction operation was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and dried over magnesium sulfate. After distilling off the solvent, the title compound was obtained as a pale yellow powder.
  • Example 61 (S) -2-( ⁇ 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl ⁇ (2-hydroxyethyl) amino) ethane -1-ol hydrochloride
  • diethanolamine instead of piperazin-2-one, diethanolamine was used and (S) -2-( ⁇ 2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (Pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl ⁇ (2-hydroxyethyl) amino) ethane-1-ol was obtained.
  • Example 66 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl)-6-(1H-pyrrol-3-yl) pyrimidine-2,4 diamine ⁇ br/> step 1 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- [1- (triisopropylsilyl)-1H- Pyrr-3-yl] pyrimidine-2,4-diamine
  • 1- (triisopropylsilyl) -1H-pyrrole-3-boronic acid was used instead of pyrimidine-5-boronic acid.
  • Step 2 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl)-6-(1H-pyrrol-3-yl) pyrimidine-2,4-diamine
  • S (S) -N 2 - [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- [1- (triisopropylsilyl)-1H-pyrrol-3-yl] pyrimidine -2,4-diamine (305 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (3 ml), and 1M tetrabutylammonium fluoride / tetrahydrofuran solution (0.86 ml) was added under ice water cooling, followed by stirring at room temperature for 15 minutes.
  • Example 71 (S) -1- ⁇ 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl ⁇ piperidin-4-ol hydrochloride
  • Example 1 (S) -1- ⁇ 2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2) using 4-hydroxypiperidine instead of piperazin-2-one -Iylamino) pyrimidin-4-yl ⁇ piperidin-4-ol was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a pale yellow powder.
  • Step 3 ((S) -5- ⁇ 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl ⁇ nicotinonitrile
  • (S) -5- ⁇ 6-Chloro - 2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyrimidin-4-yl ⁇ nicotinonitrile 55 mg
  • 2-aminopyrazine 16 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′ , 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl 15 mg, sodium t-butoxide 21 mg, and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium 8 mg were sequentially added, followed by stirring in an argon atmosphere at 100 ° C.
  • Step 2 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl)-6-(2H-tetrazol-5-yl) pyrimidine-2,4-diamine
  • S -6- [2- (benzyloxymethyl) -2H- tetrazol-5-yl] N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine -
  • 50 mg of 2,4-diamine was dissolved in 1.5 ml of methanol, 1.5 ml of a 10% hydrochloric acid aqueous solution was added, and the mixture was stirred at 80 ° C.
  • Example 76 (S) -N 4 - ( 2- aminoethyl) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 6 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4,6 Triamine dihydrochloride
  • t-butoxycarbonylamino 2-aminoethyl
  • t-butyl N- (2-aminoethyl) carbamate was used, and (S) —N 4 — (2-aminoethyl) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 6 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4,6-triamine.
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran, 223 ⁇ l of N, N-diisopropylethylamine and 23 ⁇ l of acetyl chloride were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, and extraction with ethyl acetate was performed. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate.
  • Example 81 (S) -3- ⁇ 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl ⁇ benzonitrile
  • 3-cyanophenylboronic acid in place of 4- (methylsulfonyl) phenylboronic acid, the title compound was obtained as a pale yellow amorphous.
  • Example 86 (S) -2- ⁇ 2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-ylamino ⁇ -2-phenylethanol
  • (S)-(+)-2-phenylglycinol was used instead of piperazin-2-one, and 2-ethoxyethanol was used as the reaction solvent in Step 1 at 135 ° C. Reaction gave the title compound as a brown powder.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 51 mg of the title compound as a white powder.
  • Example 96 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -N 6 - [2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] pyrimidine - 2,4,6-Triamine
  • 1- (2-aminoethyl) pyrrolidine was used in place of piperazin-2-one to give the title compound as a brown powder.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 196 mg of the title compound as a white powder.
  • Example 101 (1S, 2S) -2- ⁇ 2-[(S) -1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yloxy ⁇ cyclohexanol hydrochloride
  • (1S, 2S) -trans-1,2-cyclohexanediol was used instead of tetrahydrofurfuryl alcohol, and (1S, 2S) -2- ⁇ 2-[(S)- 1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yloxy ⁇ cyclohexanol was obtained.
  • step 1 4- (hydroxymethyl) piperidin-4-ol hydrochloride 1-benzyl-4- (hydroxymethyl) piperidin-4-ol 500mg (J.Med.Chem, 1988,486-491 Was synthesized in 10 ml of ethanol, 300 mg of 10% palladium carbon and 0.38 ml of concentrated hydrochloric acid were added, and hydrogenated at room temperature overnight. The insoluble material was filtered off, washed with ethanol and water, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Diethyl ether was added to the residue to form a powder, and 374 mg of the desired product was obtained as a white powder.
  • Step 2 (S) -1- ⁇ 6-Chloro-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyrimidin-4-yl ⁇ -4- (hydroxymethyl) piperidin-4-ol (S) -4 , 6-dichloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] pyrimidin-2-amine 150 mg and 4- (hydroxymethyl) piperidin-4-ol hydrochloride 97 mg are dissolved in 3 ml of 2-ethoxyethanol, , N-diisopropylethylamine (274 ⁇ l) was added, and the mixture was stirred at 135 ° C. for 20 hours.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, 194 mg of the title compound was obtained as a brown oil.
  • Step 3 (S) -1- ⁇ 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl ⁇ -4- (hydroxymethyl) piperidine-4-
  • Example 106 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -N 6 - (pyridin-2-ylmethyl) pyrimidine-2,4,6 -Triamine
  • 2- (aminomethyl) pyridine was used in place of piperazin-2-one, and 2-ethoxyethanol was used as the reaction solvent in Step 1 at 135 ° C.
  • the title compound was obtained as a brown powder.
  • Decan-8-yl) pyrimidin-2,4-diamine was used instead of piperazin-2-one, and In Step 1, the reaction was conducted at 135 ° C. using 2-ethoxyethanol as a reaction solvent to obtain the title compound as a brown powder.
  • Example 116 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (1H-pyrrol-3-yl) pyridin-2,6- Diamine dihydrochloride
  • (S) —N 2 — [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (1H-pyrrol-3-yl) pyridine-2,6-diamine was obtained.
  • Step 2 (S) -N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine dihydrochloride
  • Step 2 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (4-methyl -1H- imidazol-1-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidin-2 , 4-diamine hydrochloride
  • (S) -4-chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -6- (4-methyl-1H-imidazolyl-1-yl) Pyrimidin-2-amine 60 mg, 2-aminopyrazine 19 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl 17 mg, sodium t-butoxide 35 mg and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium 9 mg successively The mixture was added and stirred at 100 ° C.
  • Example 121 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -4-methyl -N 6 - (pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine hydrochloride ⁇ br/> step 1 (S) -6-Chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-methylpyridin-2-amine To 6 ml of degassed N, N-dimethylformamide, add 2,6-dichloro-4 -500 mg of iodopyridine, 0.51 ml of trimethylboroxine, 1.0 g of potassium carbonate and 208 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium were sequentially added and stirred at 110 ° C for 3 hours under an argon atmosphere.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 330 mg of a pale yellow solid. This was dissolved in 6 ml of degassed toluene, 253 mg of (S)-( ⁇ )-1- (4-fluorophenyl) ethylamine, 147 mg of bis [2- (diphenylphosphino) phenyl] ether, 244 mg of sodium t-butoxide and 40 mg of palladium acetate was sequentially added, and the mixture was stirred at 80 ° C.
  • Step 2 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4-methyl-N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine hydrochloride
  • S degassed toluene
  • S -6-chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-methylpyridin-2-amine
  • 2-aminopyrazine 40 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′ , 6′-triisopropylbiphenyl 34 mg, sodium t-butoxide 48 mg and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium 19 mg were sequentially added, and the mixture was stirred at 100 ° C.
  • Example 131 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 6 - (pyrazin-2-yl) -N 4 - (pyrimidin-2-yl) pyridine-2,4,6 -Triamine
  • 2-aminopyrimidine instead of (S) -N- (pyrrolidin-3-yl) acetamide and 1,4-dioxane
  • Step 2 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinic acid methyl ester
  • (S) -2-chloro- 4.4-g of 6- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] isonicotinic acid 1.3 g of 2-aminopyrazine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl 2 .67 g, tripotassium phosphate 5.0 g and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium 1.28 g were sequentially added, and the mixture was stir
  • Example 136 (S) -N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine dihydrochloride 2,6-dichloro-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl) pyridine 1.10 g, 4-methylimidazole 164 mg, 0.56 ml of triethylamine and 0.32 ml of pyridine were dissolved in 4 ml of methylene chloride, 545 mg of copper acetate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
  • 2,4,6-Trichloropyridine 400 mg was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, and extraction with ethyl acetate was performed. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 133 mg of the title compound as a colorless oil.
  • Step 2 (S) -6-Chloro-4- (cyclopropylmethoxy) -N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] pyridin-2-amine
  • 2,6-dichloro-4 -(Cyclopropylmethoxy) pyridine 130 mg
  • sodium t-butoxide 144 mg and palladium acetate 14 mg was sequentially added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 15 minutes under an argon atmosphere.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 122 mg of the title compound as a colorless oil.
  • Step 3 (S) -4- (Cyclopropylmethoxy) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine Degassed 1 , 4-dioxane in 2 ml, (S) -6-chloro-4- (cyclopropylmethoxy) -N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] pyridin-2-amine 112 mg, 2-aminopyrazine 43 mg, -Dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl 67 mg, sodium t-butoxide 51 mg and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium 36 mg were sequentially added, and the mixture was added at 100 ° C.
  • Example 141 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinic acid (S) -2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl 5 ml of methanol was added to 500 mg of amino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinic acid methyl ester (Example 134), followed by 2.7 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. After diluting with ethyl acetate and water and extracting the aqueous layer, 2N hydrochloric acid was added.
  • Example 146 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) 150 mg of pyrimidine-2,4-diamine hydrochloride (S) -2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidine-4-carbonitrile (Example 143) It melt
  • the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 140 mg of brown amorphous.
  • 5 ml of triethyl orthoformate and 7 mg of p-tosylic acid were added and stirred at 60 ° C. for 4 hours.
  • the reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • Step 2 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) methyl nicotinate
  • 4.09 g of tripotassium phosphate and 475 mg of tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium were sequentially added, and the mixture was stirred at 100 ° C.
  • the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 45 mg of the title compound as a pale yellow powder.
  • Example 151 (S) —Nt-butyl-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide
  • dimethyl T-Butylamine was used in place of amine hydrochloride to give the title compound as a white powder.
  • Example 156 (S) -1- ⁇ 2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl ⁇ azetidine-2-carboxamide
  • (S) -azetidine-2-carboxamide (synthesized according to Chem. Phram. Bull., 1998, 787-796) was used.
  • 1,4-dioxane was used as a reaction solvent to give the title compound as a brown powder.
  • Example 161 (S)- ⁇ 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl ⁇ (morpholino) methanone
  • morpholino morpholino methanone
  • Example 166 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N-propyl-6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide
  • ethylamine hydrochloride instead of 1-propylamine, the title compound was obtained as a pink powder.
  • Example 171 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) -N- (2,2,2, -trifluoroethyl) isonicotinamide
  • 2,2,2, -trifluoroethylamine was used instead of ethylamine hydrochloride to give the title compound as a pale yellow powder.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 158 mg of the title compound.
  • Step 2 (S) -1- ⁇ 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl ⁇ -N-methylazetidine-3-carboxamide 1 -150 mg of benzhydryl-N-methylazetidine-3-carboxamide was dissolved in 6 ml of methanol, 535 ⁇ l of 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution and 150 mg of 20% palladium hydroxide were added, and hydrogenated at room temperature and 4 atm overnight. Palladium hydroxide was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 150 mg of a pale yellow oil.
  • Example 176 (S) -1- ⁇ 2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl ⁇ -N, N-dimethylazetidine-3 Carboxamide
  • dimethylamine hydrochloride instead of methylamine hydrochloride
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 12 mg of the title compound as a pale yellow powder.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, 610 mg of the title compound was obtained as a pale yellow oil.
  • Step 2 3- [6-Chloro-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl] -4- (4-fluorophenyl) oxazolidine-2-one Degassed 1,4 -To 10 ml of dioxane, 379 mg of 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridine, 300 mg of 4- (4-fluorophenyl) oxazolidine-2-one, 4,5-bis ( Diphenylphosphino) -9,9'-dimethylxanthene (192 mg), tripotassium phosphate (705 mg) and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (172 mg) were sequentially added, and the mixture was stirred at 90 ° C.
  • Step 3 2- (4-Fluorophenyl) -2- [4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-2-ylamino] ethanol Degassed 1 , 4-dioxane in 2.5 ml, 3- [6-chloro-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl] -4- (4-fluorophenyl) oxazolidine-2- ON 80mg, 2-aminopyrazine 20mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl 20mg, sodium t-butoxide 41mg and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium 22mg And stirred at 90 ° C.
  • Example 181 (S) -N, N-diethyl-1- ⁇ 2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl ⁇ azetidine-3- Carboxamide
  • diethylamine instead of methylamine hydrochloride
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove methanol.
  • the obtained aqueous layer was washed with diethyl ether, adjusted to pH 3 with 10% hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with water. Drying under reduced pressure gave 880 mg of the title compound as a pale yellow powder.
  • Step 2 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N-methyl-6- (pyrazin-2-ylamino) nicotinamide
  • S -2- [1- (4-Fluorophenyl) ) Ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) nicotinic acid (80 mg) was dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran, and O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexa 86 mg of fluorophosphate (HBTU) and 59 mg of triethylamine were added.
  • HBTU fluorophosphate
  • Example 186 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N, N-dimethyl-6- (pyrazin-2-ylamino) nicotinamide 2M methyl by a method similar to that in Example 185 Dimethylamine hydrochloride was used in place of the amine / tetrahydrofuran solution to give the title compound as a white powder.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, 5 ml of concentrated aqueous ammonia was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 30 minutes. After allowing to cool, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 13 mg of the title compound as a brown powder.
  • Example 191 (S) -1- ⁇ 2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl ⁇ -N-isopropylazetidine-3-carboxamide
  • isopropylamine instead of methylamine hydrochloride
  • Example 196 (S)-(1- ⁇ 2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl ⁇ azetidin-3-yl) (morpholino)
  • morpholine was used instead of methylamine hydrochloride to give the title compound as a white powder.
  • Example 201 (S) -1- ⁇ 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl ⁇ -3-isopropylazetidin-3-ol Hydrochloride salt
  • 3-isopropylazetidin-3-ol hydrochloride (synthesized according to US2007 / 275930) was used, and (S) -1- ⁇ 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl ⁇ -3-isopropylazetidin-3-ol was obtained.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous ammonium chloride and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (S) -1- ⁇ 2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazine-2 78 mg of -ylamino) pyridin-4-yl ⁇ azetidin-3-ol were obtained. Furthermore, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain 60 mg of the title compound as a brown powder.
  • Example 205 (S) -1- ⁇ 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl ⁇ -3-methylazetidin-3-ol Hydrochloride
  • 3-methylazetidin-3-ol hydrochloride was used instead of 3-hydroxyazetidine hydrochloride, and toluene was used instead of 1,4-dioxane as the solvent.
  • Example 206 (S) -1- ⁇ 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl ⁇ -3- (trifluoromethyl) azetidine- 3-ol hydrochloride
  • 3- (trifluoromethyl) azetidin-3-ol hydrochloride was used instead of 3-hydroxyazetidine hydrochloride, and 1,4-dioxane was used as the solvent.
  • Example 207 (S) -4- (3,3-difluoroazetidin-1-yl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine hydrochloride
  • 3,3-difluoroazetidine hydrochloride was used instead of 3-hydroxyazetidine hydrochloride, and 1,4-dioxane was used as the solvent.
  • Step 2 (S) -2-Chloro-6- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] t-butyl 4-pyrocarbamate
  • t-butyl pyridin-4-ylcarbamate To 10 ml of degassed 1,4-dioxane, 2,6-dichloro 390 mg of t-butyl pyridin-4-ylcarbamate, 220 ⁇ l of (S)-( ⁇ )-1- (4-fluorophenyl) ethylamine, 243 mg of bis [2- (diphenylphosphino) phenyl] ether, 199 mg of sodium t-butoxide And 67 mg of palladium acetate were sequentially added, followed by stirring at 100 ° C.
  • Step 3 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-ylcarbamate t-butyl carbamate
  • Step 4 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2,4,6-triamine
  • S -2- [1- ( 2-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-ylcarbamate t-butyl (210 mg) was dissolved in methylene chloride (3 ml), trifluoroacetic acid (1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. did. The reaction solution was poured into an ice-cooled saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate.
  • Step 5 (S) —N- ⁇ 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl ⁇ acetamide
  • S —N 2 — [1- 50 mg of (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2,4,6-triamine is dissolved in 1 ml of methylene chloride, 43 ⁇ l of triethylamine, 22 ⁇ l of acetic anhydride and 1 mg of 4-dimethylaminopyridine And stirred at room temperature overnight.
  • reaction solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 32 mg of the title compound as a yellow powder.
  • Step 2 1-Benzhydryl-3-cyclopropyl-3-methoxyazetidine 334 mg of 1-benzhydryl-3-cyclopropylazetidin-3-ol was dissolved in N, N-dimethylformamide and 60% hydrogenated under ice water cooling. Sodium (72 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Step 3 (S) -4- (3-Cyclopropyl-3-methoxyazetidin-1-yl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) Pyridine-2,6-diamine hydrochloride
  • 1-Benzhydryl-3-cyclopropyl-3-methoxyazetidine (275 mg) was dissolved in 15 ml of methanol, 0.70 ml of 2N hydrochloric acid and 150 mg of 20% palladium hydroxide were added, and 3.5 kgf / cm 2 And stirred at room temperature overnight. Insoluble matter was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 146 mg of white powder.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 631 mg of the title compound.
  • the extract was washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, 221 mg of a brown solid was obtained. This was dissolved in 10 ml of methylene chloride, 270 ⁇ l of triethylamine, 251 mg of methanesulfonic anhydride and 1 mg of 4-dimethylaminopyridine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • Step 3 (S) -6-Chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- [1- (methylsulfonyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] pyridine -2-Amine
  • 225 mg of 2,6-dichloro-4- [1- (methylsulfonyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] pyridine To 5 ml of degassed tetrahydrofuran, 225 mg of 2,6-dichloro-4- [1- (methylsulfonyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] pyridine, (S)-( ⁇ )-1 -(4-Fluorophenyl) ethylamine 104 ⁇ l, ( ⁇ ) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-bina
  • Step 4 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- [1- (methylsulfonyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -N 6 — (Pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine
  • (S) -6-chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- [1- (methyl (Sulfonyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] pyridin-2-amine 115 mg, 2-aminopyrazine 40 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl 53 mg Sodium t-butoxide (40 mg) and tris (dibenzylideneacetone
  • Step 5 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- [1- (methanesulfonyl) piperidin-4-yl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2 , 6-Diamine (S) -N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- [1- (methylsulfonyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -N 6- (pyrazine -2-yl) pyridin-2,6-diamine (88 mg) was dissolved in methanol (5 ml), ammonium formate (599 mg) and 20% palladium hydroxide (18 mg) were added, and the mixture was refluxed for 3 hours.
  • Example 216 (S) -N- ⁇ 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl ⁇ propionamide Similar to Example 208, Step 5 By using propionic anhydride instead of acetic anhydride, the title compound was obtained as a yellow amorphous.
  • the mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous ammonium chloride solution, water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After removing the solvent under reduced pressure, 148 mg was obtained as a yellow oil. This was dissolved in 3 ml of acetonitrile, 209 mg of iodine and 451 mg of diammonium cerium (IV) nitrate were added under ice water cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. To this was added 6 ml of 5% aqueous sodium hydrogen sulfite solution, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • the mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 167 mg of the title compound as a pale yellow oil.
  • Step 2 (S) -4- (1-Cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine
  • 1-cyclopropyl-4-iodo-1H-pyrazole instead of 4-iodo-1-isopropyl-1H-pyrazole
  • Example 221 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- [3- (methylamino) azetidin-1-yl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine - 2,4-Diamine
  • the 2M-methylamine / tetrahydrofuran solution was used in place of the 2M-dimethylamine / tetrahydrofuran solution to give the title compound as a white powder.
  • Example 226 4- ⁇ 2-[(1S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl ⁇ -1 ⁇ 6 , 4-thiomorpholine-1 , 1-dione ⁇ br/> step 1 4- ⁇ 6-chloro -2 - [(1S) -1- ( 4- fluorophenyl) ethylamino] pyrimidin-4-yl ⁇ llambda 6, 4-thiomorpholine - 1,1-dione
  • step 1 after reaction using thiomorpholine-1,1-dioxide instead of piperazin-2-one, the product was purified by silica gel column chromatography.
  • Step 2 (S) -1- (1- ⁇ 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl ⁇ azetidin-3-yl) urea (S) -1- (1- ⁇ 6-chloro-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyrimidine- (S) -1- (1- ⁇ 6-chloro-2- [1-fluorophenyl) ethylamino] pyrimidine- 4-yl ⁇ azetidin-3-yl) urea 73 mg, 2-aminopyrazine 25 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl 38 mg, sodium t-butoxide 29 mg and tris (dibenzylideneacetone) ) 18 mg of dipall
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 31 mg of the title compound as a brown powder.
  • Test Example 1 JAK2 and JAK3 tyrosine kinase inhibitory activity test Preparation of test substance The test substance was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) at 10 mM, and further 100 times the measured concentration (1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0). 0.03, 0.01 ⁇ M) was diluted with DMSO. Further, a solution diluted 20 times with assay buffer was used as a test substance solution. As a negative control, a solution obtained by diluting DMSO 20 times with assay buffer was used.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • JAK2 tyrosine kinase (Karna Biosciences) (diluted to 0.75 nM in assay buffer) or JAK3 tyrosine kinase (Karna Biosciences) (diluted to 0.75 nM in assay buffer) was added and stirred. And reacted at 30 ° C. for 1 hour.
  • the plate was washed 4 times with wash buffer (50 mM Tris-Cl, pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.02 (v / v)% Tween-20), then blocking buffer (0.1% Bovine Serum Albumin, 50 mM Tris, 50 mM Tris).
  • the reaction was stopped by adding 100 ⁇ L of 0.1 M sulfuric acid. Absorbance at 450 nm was measured with a microplate reader (BIO-RAD, Model 3550). 3. Analysis of Measurement Results The measured absorbance was subjected to nonlinear regression analysis using a SAS system (SAS Institute Inc.), and the concentration (IC 50 ) of the test substance that inhibits each tyrosine kinase activity by 50% was calculated. The results are shown in Tables 13 to 18.
  • the compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof have high JAK2 tyrosine kinase inhibitory activity.
  • the compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof are excellent from the viewpoint of side effects because of their weak inhibitory activity against JAK3 tyrosine kinase.
  • Test Example 2 Growth Inhibitory Action on Mutant JAK2-expressing Cells
  • BaF3 cells (BaF3 / JAK2 V617F cells) introduced with the JAK2 V617F gene were seeded in 96-well plates to 1 ⁇ 10 3 cells / well and allowed to stand in a CO 2 incubator. did. The next day, the test substance was added to the cells. Test substances were serially diluted with DMSO to prepare 10 mM, 6 mM, 3 mM, 1 mM, 600 ⁇ M, 300 ⁇ M, 100 ⁇ M, 60 ⁇ M, 30 ⁇ M, and 10 ⁇ M.
  • test substance solutions 100 ⁇ M, 60 ⁇ M, 30 ⁇ M, 10 ⁇ M, 6 ⁇ M, 3 ⁇ M, 1 ⁇ M, 600 nM, 300 nM, and 100 nM.
  • 10 ⁇ L of this test substance solution was added per well.
  • 10 ⁇ L of 1% DMSO solution was added per well.
  • the final concentration of the test substance solution was 10 ⁇ M, 6 ⁇ M, 3 ⁇ M, 1 ⁇ M, 600 nM, 300 nM, 100 nM, 60 nM, 30 nM, 10 nM, 0 nM (0.1% DMSO solution).
  • the test substance solution was added to each well in triplicate. After culturing for 3 days, the number of viable cells was counted by the MTT method.
  • the MTT method was performed as follows. First, 10 ⁇ L of 5 mg / mL MTT (3- (4,5-Dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide) solution was added to each well. After standing for 4 hours in a CO 2 incubator, 100 ⁇ L of 2-propanol solution containing 0.04N hydrochloric acid was added to each well to stop the reaction.
  • the produced MTT formazan was sufficiently dissolved with a multi-channel pipette, and the absorbance at 595 nm (Thermo's Multiskan FC) was measured using 655 nm as a control.
  • Nonlinear regression analysis was performed using a SAS system (SAS Institute Inc.), and the concentration of the test substance that inhibits cell growth by 50% (IC 50 ) was calculated. The results are shown in Table 19.
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof have a growth inhibitory action on mutant JAK2 tyrosine kinase-expressing cells.
  • Formulation Example 1 Tablet (internal tablet) Prescription 1 tablet 80mg The compound of the present invention of Example 1 5.0 mg Corn starch 46.6mg Crystalline cellulose 24.0mg Methylcellulose 4.0mg Magnesium stearate 0.4mg This proportion of the mixed powder is formed into tablets by a conventional method.
  • Formulation Example 2 Tablet (internal tablet) Prescription 1 tablet 80mg The compound of the present invention of Example 2 5.0 mg Corn starch 46.6mg Crystalline cellulose 24.0mg Methylcellulose 4.0mg Magnesium stearate 0.4mg This proportion of the mixed powder is formed into tablets by a conventional method.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof showed JAK2 tyrosine kinase inhibitory activity, malignant lymphoma, secondary myelofibrosis secondary to polycythemia vera, essential thrombocythemia Secondary myelofibrosis secondary, secondary acute myeloid leukemia secondary to polycythemia vera, secondary acute myeloid leukemia secondary to essential thrombocythemia, or secondary acute myeloid secondary to myelofibrosis It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for leukemia.

Abstract

The present invention provides a malignant lymphoma therapeutic or preventive agent that comprises as the active ingredient a compound represented by general formula [1] as defined by (I) or (II), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. [1] (I) X is CH or N; R1 is a halogen; R2 is a halogen, H, a cyano, a group represented by general formula [9], [9] an optionally substituted heteroaryl, or the like; R3 is H or a hydroxyl; R4 is H or an alkyl; and R5 is H or an alkyl. (II) X is -CRA, RA is -CORB, RB is an optionally substituted amino, alkoxy, or saturated cyclic amino group; R1 is a halogen; R2 is H; R3is H or a hydroxy; R4 is H or an alkyl; and R5 is H or an alkyl.

Description

悪性リンパ腫治療剤Malignant lymphoma treatment
　本発明は、アミノピラジン誘導体を有効成分として含有する悪性リンパ腫治療剤又は予防剤に関するものである。 The present invention relates to a therapeutic or preventive agent for malignant lymphoma containing an aminopyrazine derivative as an active ingredient.
　ＪＡＫ２チロシンキナーゼ（以下、ＪＡＫ２ともいう）はＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を始めとした種々の細胞内シグナル経路を活性化することで細胞の増殖及び生存、抗アポトーシスに関与する。ＪＡＫ２は多くの固形癌及び血液がん（例えば、真性多血症、本態性血小板血症）の発症及び進展に関与することが知られているが、悪性リンパ腫においてもＪＡＫ２の関与が示唆されている。例えばホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫（例えば、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性未分化大細胞型リンパ腫）において、ＪＡＫ２の変異若しくは転座に基づくＪＡＫ２の活性化が認められている（例えば、非特許文献１参照。）。また、同時に、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）において、ＪＡＫ２の抑制因子であるＳＯＣＳ１（サイトカインシグナル抑制因子１）の不活性化によるＪＡＫ２の活性化が確認されている（例えば、非特許文献２，３，４参照。）。このように、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫において複数のメカニズムによるＪＡＫ２の活性化が確認されていることから、ＪＡＫ２活性化が異常なリンパ球の増殖を引き起こすと考えられる。
　また現在、ＪＡＫ２阻害剤であるＳＢ１５１８については、再発難治性を含むホジキン、非ホジキンリンパ腫の治療剤として、臨床試験が開始されている（例えば、非特許文献５、６参照。）。
　以上より、ＪＡＫ２阻害剤は効率的に悪性リンパ腫患者のリンパ球の異常増殖を抑えることができると考えられ、新規な分子標的薬として有望である。
　一方、真性多血症及び本態性血小板血症の一部は、骨髄線維症に転化することが知られており、真性多血症から続発した続発性骨髄線維症の患者、及び、本態性血小板血症から続発した続発性骨髄線維症の患者のＪＡＫ２遺伝子に変異が生じていることが報告されている（例えば、非特許文献７、８参照。）。
　更に、一部の患者においては、真性多血症、本態性血小板血症、又は、骨髄線維症が急性骨髄性白血病に転化することも報告されており、真性多血症から続発した急性骨髄性白血病の患者、本態性血小板血症から続発した急性骨髄性白血病の患者、及び、骨髄線維症から続発した急性骨髄性白血病の患者のＪＡＫ２遺伝子に変異が生じていることも報告されている（例えば、非特許文献７、８参照。）。
　従って、ＪＡＫ２阻害剤はこれらの続発性骨髄線維症、及び、続発性急性骨髄性白血病の治療剤としても有用である。
JAK2 tyrosine kinase (hereinafter also referred to as JAK2) is involved in cell proliferation and survival and anti-apoptosis by activating various intracellular signal pathways including the JAK / STAT pathway. JAK2 is known to be involved in the development and development of many solid cancers and blood cancers (eg, polycythemia vera, essential thrombocythemia), but it is suggested that JAK2 is also involved in malignant lymphoma Yes. For example, in Hodgkin lymphoma, B cell lymphoma (eg, mediastinal large B cell lymphoma), NK / T cell lymphoma (eg, hemangioblastic T cell lymphoma, ALK positive anaplastic large cell lymphoma) Activation of JAK2 based on mutation or translocation is recognized (for example, refer nonpatent literature 1). At the same time, SOCS1 which is a suppressor of JAK2 in Hodgkin lymphoma and B cell lymphoma (for example, mediastinal large cell B cell lymphoma, diffuse large cell lymphoma, follicular lymphoma, mantle cell lymphoma, Burkitt lymphoma) Activation of JAK2 due to inactivation of (cytokine signal inhibitory factor 1) has been confirmed (see, for example, Non-Patent Documents 2, 3, and 4). Thus, since activation of JAK2 by several mechanisms has been confirmed in Hodgkin lymphoma, B cell lymphoma, and T cell lymphoma, JAK2 activation is considered to cause abnormal lymphocyte proliferation.
Currently, SB1518, which is a JAK2 inhibitor, has started clinical trials as a therapeutic agent for Hodgkin and non-Hodgkin's lymphoma that are refractory to relapse (see, for example, Non-Patent Documents 5 and 6).
As mentioned above, it is thought that a JAK2 inhibitor can suppress the abnormal proliferation of the lymphocyte of a malignant lymphoma patient efficiently, and is promising as a novel molecular target drug.
On the other hand, it is known that some of polycythemia vera and essential thrombocythemia are converted to myelofibrosis. Patients with secondary myelofibrosis secondary to polycythemia vera and essential platelets It has been reported that a mutation has occurred in the JAK2 gene of a patient with secondary myelofibrosis secondary to blood glucose (see, for example, Non-Patent Documents 7 and 8).
Furthermore, in some patients, it has been reported that polycythemia vera, essential thrombocythemia, or myelofibrosis is converted to acute myeloid leukemia, and acute myeloid disease secondary to polycythemia vera It has also been reported that mutations have occurred in the JAK2 gene in patients with leukemia, patients with acute myeloid leukemia secondary to essential thrombocythemia, and patients with acute myeloid leukemia secondary to myelofibrosis (eg, Non-Patent Documents 7 and 8).
Therefore, a JAK2 inhibitor is useful as a therapeutic agent for these secondary myelofibrosis and secondary acute myeloid leukemia.
　本発明の主目的は、悪性リンパ腫の新規な治療剤又は予防剤を提供することにある。 The main object of the present invention is to provide a novel therapeutic or preventive agent for malignant lymphoma.
　本発明として、次の（Ｉ）又は（ＩＩ）のいずれかの場合である、次の一般式［１］で表される化合物（以下、「本発明化合物」という。）又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する悪性リンパ腫治療剤又は予防剤を挙げることができる。 As the present invention, a compound represented by the following general formula [1] (hereinafter referred to as “the compound of the present invention”) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is the case of either of the following (I) or (II): Malignant lymphoma therapeutic agent or prophylactic agent containing a salt as an active ingredient.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （Ｉ）
Ｘは、ＣＨ又はＮを表す。
Ｒ１は、ハロゲンを表す。
Ｒ２は、
（１）Ｈ、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）次の一般式［２］で表される基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 (I)
X represents CH or N.
R 1 represents halogen.
R 2 is
(1) H,
(2) halogen,
(3) cyano,
(4) a group represented by the following general formula [2],
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、＊は、結合位置を表す。ＲＣ、ＲＤ、ＲＥは、同一又は異なって、（ａ）Ｈ、若しくは（ｂ）ヒドロキシ若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキルを表すか、又は、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥのうち２つの基が隣接するＣと一緒になって、１個のＮを含む飽和複素環式基を表す。残り１つの基はＨを表す。かかる飽和複素環式基は、アルキルスルホニルで置換されていてもよい。）、
（５）次の一般式［３］で表される基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 (In the formula, * represents a bonding position. R C , R D and R E are the same or different and each represents (a) H, or (b) alkyl optionally substituted with hydroxy or alkoxy. Or two of R C , R D and R E together with adjacent C represent a saturated heterocyclic group containing one N. The remaining one represents H. A saturated heterocyclic group may be substituted with an alkylsulfonyl),
(5) a group represented by the following general formula [3],
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、＊は、前記と同義である。ＲＦ、ＲＧは、同一又は異なって、（ａ）Ｈ、（ｂ）ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、飽和環状アミノ基、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリール、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、テトラヒドロフラニル、及びカルバモイルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアルキル、（ｃ）アルキルカルボニル、（ｄ）アルキルスルホニル、（ｅ）カルバモイル、若しくは（ｆ）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールを表すか、又は、ＲＦとＲＧとが隣接するＮと一緒になって、飽和環状アミノ基を表す。かかる飽和環状アミノ基は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）シアノ、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、及びアルキルカルボニルアミノからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアルキル、（ｅ）シクロアルキル、（ｆ）ハロアルキル、（ｇ）アルコキシ、（ｈ）オキソ、（ｉ）次の一般式［４］で表される基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 (In the formula, * is as defined above. R F and R G are the same or different, and (a) H, (b) hydroxy, amino, dialkylamino, saturated cyclic amino group, alkylcarbonylamino, alkyl (C) alkylcarbonyl, (c) alkyl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of sulfonylamino, aryl, heteroaryl optionally substituted with alkyl, tetrahydrofuranyl, and carbamoyl d) represents alkylsulfonyl, (e) carbamoyl, or (f) heteroaryl optionally substituted with alkyl, or R F and R G together with adjacent N to form a saturated cyclic amino group Such saturated cyclic amino groups are (a) halogen, (b) cyano, (c) hydroxy, (d) hydroxy, al Alkyl optionally substituted with 1 or 2 groups selected from the group consisting of xyl, amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, and alkylcarbonylamino, (e) cycloalkyl, (f) haloalkyl, ( g) alkoxy, (h) oxo, (i) a group represented by the following general formula [4],
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、＊は、前記と同義である。ＲＨは、アルキル又はアリールを表す）、（ｊ）次の一般式［５］で表される基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 (Wherein, * is as defined above, R H represents alkyl or aryl), (j) a group represented by the following general formula [5],
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、＊は、前記と同義である。ＲＩ、ＲＪは、同一又は異なって、Ｈ、アルキル、カルバモイル、アルキルカルボニル、又はアルキルスルホニルを表す。）、（ｋ）次の一般式［６］で表される基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 (Wherein * is as defined above. R I and R J are the same or different and represent H, alkyl, carbamoyl, alkylcarbonyl, or alkylsulfonyl), (k) the following general formula [ 6],
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （式中、＊は、前記と同義である。ＲＫは、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、（シクロアルキル）アルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、（アルコキシアルキル）アミノ、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、又は飽和環状アミノ基を表す）、及び（ｌ）ヒドロキシで置換されていてもよい飽和環状アミノ基からなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよく、次の一般式［７Ａ］若しくは［７Ｂ］で表される基とスピロ結合していてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 (Wherein * has the same meaning as defined above .R K is alkyl, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, (cycloalkyl) alkylamino, (hydroxyalkyl) amino, (alkoxyalkyl) (Represents an amino, alkoxy, alkylsulfonylamino, or saturated cyclic amino group), and (l) substituted with one or two groups selected from the group consisting of a saturated cyclic amino group optionally substituted with hydroxy Or may be spiro-bonded to a group represented by the following general formula [7A] or [7B].
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （式中、＊は、前記と同義である。））、
（６）次の一般式［８］で表される基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 (Wherein, * is as defined above)),
(6) a group represented by the following general formula [8],
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、＊は、前記と同義である。ＲＬは、（ａ）アルキル、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）アルコキシ、（ｄ）アルキル若しくはアルキルスルホニルで置換されていてもよい飽和環状アミノ基、又は（ｅ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアミノを表す。）、
（７）次の一般式［９］で表される基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 (Wherein * is as defined above. R L is a saturated cyclic amino group optionally substituted with (a) alkyl, (b) hydroxy, (c) alkoxy, (d) alkyl or alkylsulfonyl. Or (e) optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, aralkyl, haloalkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxyalkyl, and hydroxyalkyl Represents amino),
(7) a group represented by the following general formula [9],
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （式中、＊は、前記と同義である。ＲＭ、ＲＮ、ＲＯは、同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、カルバモイル、スルファモイル、モノアルキルアミノスルホニル、若しくは、アルキルスルホニルを表すか、又はＲＭ、ＲＮ、ＲＯのうち２つの基が一緒になってメチレンジオキシを表す。残り１つの基はＨを表す。）、
（８）－ＯＲＰ（ＲＰは、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、テトラヒドロフラニル、及びシクロアルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキル、又は、ヒドロキシで置換されていてもよく、１個のＯを含んでいてもよい飽和環式基を表す。）、又は
（９）シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリールを表す。
Ｒ３は、Ｈ又はヒドロキシを表す。
Ｒ４は、Ｈ又はアルキルを表す。
Ｒ５は、Ｈ又はアルキルを表す。

（ＩＩ）
Ｘは、－ＣＲＡを表す。
ＲＡは、次の一般式［１０］で表される基を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 (In the formula, * is as defined above. R M , R N and R O are the same or different and represent H, halogen, cyano, alkoxy, carbamoyl, sulfamoyl, monoalkylaminosulfonyl, or alkylsulfonyl. Or two groups of R M , R N , R O together represent methylenedioxy, the remaining one represents H)
(8) -OR P (R P is selected from hydroxy, dialkylamino, alkoxy, tetrahydrofuranyl, and alkyl substituted with a group selected from the group consisting of cycloalkyl, or, optionally substituted by hydroxy Or a saturated cyclic group which may contain one O.) or (9) cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, aralkyl Represents heteroaryl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of hydroxycarbonyl and alkoxyalkyl.
R 3 represents H or hydroxy.
R 4 represents H or alkyl.
R 5 represents H or alkyl.

(II)
X represents —CR A.
R A represents a group represented by the following general formula [10].
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （式中、＊は、前記と同義である。ＲＢは、（ａ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアミノ、（ｂ）アルコキシ、（ｃ）ヒドロキシ、又は（ｄ）飽和環状アミノ基を表す。）
Ｒ１は、ハロゲンを表す。
Ｒ２は、Ｈを表す。
Ｒ３は、Ｈ又はヒドロキシを表す。
Ｒ４は、Ｈ又はアルキルを表す。
Ｒ５は、Ｈ又はアルキルを表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 (Wherein * is as defined above. R B is substituted with 1 or 2 groups selected from the group consisting of (a) alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, and alkoxyalkyl). Which represents an optionally substituted amino, (b) alkoxy, (c) hydroxy, or (d) a saturated cyclic amino group.)
R 1 represents halogen.
R 2 represents H.
R 3 represents H or hydroxy.
R 4 represents H or alkyl.
R 5 represents H or alkyl.
　本発明化合物の中で、一般式［１］で表される化合物であって、次の［ｉ］又は［ｉｉ］のいずれかの場合である化合物、又はその医薬上許容される塩が好ましい。

［ｉ］
ＸがＣＨ又はＮ、
Ｒ２が、
（１）次の一般式［１１］で表される基、 Among the compounds of the present invention, a compound represented by the general formula [1], which is any of the following [i] or [ii], or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable.

[I]
X is CH or N,
R 2 is
(1) a group represented by the following general formula [11],
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 （式中、＊は、前記と同義である。ＲＦ１、ＲＧ１は、同一又は異なって、（ａ）Ｈ、（ｂ）ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、飽和環状アミノ基、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリール、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、テトラヒドロフラニル、及びカルバモイルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアルキル、（ｃ）アルキルカルボニル、（ｄ）アルキルスルホニル、（ｅ）カルバモイル、若しくは（ｆ）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールを表すか、又は、ＲＦ１とＲＧ１とが隣接するＮと一緒になって、飽和環状アミノ基を表す。かかる飽和環状アミノ基は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）シアノ、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、及びアルキルカルボニルアミノからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアルキル、（ｅ）シクロアルキル、（ｆ）ハロアルキル、（ｇ）アルコキシ、（ｈ）オキソ、（ｉ）次の一般式［４］で表される基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 (In the formula, * is as defined above. R F1 and R G1 are the same or different and (a) H, (b) hydroxy, amino, dialkylamino, saturated cyclic amino group, alkylcarbonylamino, alkyl (C) alkylcarbonyl, (c) alkyl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of sulfonylamino, aryl, heteroaryl optionally substituted with alkyl, tetrahydrofuranyl, and carbamoyl d) represents alkylsulfonyl, (e) carbamoyl, or (f) heteroaryl optionally substituted with alkyl, or R F1 and R G1 together with adjacent N to form a saturated cyclic amino group Such saturated cyclic amino groups are (a) halogen, (b) cyano, (c) hydroxy, (d) hydroxy. , Alkyl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of alkoxy, amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, and alkylcarbonylamino, (e) cycloalkyl, (f) haloalkyl, (G) alkoxy, (h) oxo, (i) a group represented by the following general formula [4],
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 （式中、＊、ＲＨは、前記と同義である。）、（ｊ）次の一般式［５］で表される基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 (Wherein, * and R H are as defined above), (j) a group represented by the following general formula [5],
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 （式中、＊、ＲＩ、ＲＪは、前記と同義である。）、（ｋ）次の一般式［６］で表される基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 (Wherein, *, R I and R J are as defined above), (k) a group represented by the following general formula [6],
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 （式中、＊、ＲＫは、前記と同義である。）、及び（ｌ）ヒドロキシで置換されていてもよい飽和環状アミノ基からなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよい。
（２）次の一般式［８］で表される基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 (Wherein, *, R K are the same as defined above.), And (l) substituted with one or two groups selected from the group consisting of may also be a saturated cyclic amino group optionally substituted by hydroxy It may be.
(2) a group represented by the following general formula [8],
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 （式中、＊、ＲＬは、前記と同義である。）、
（３）次の一般式［９］で表される基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 (Wherein, * and RL are as defined above),
(3) a group represented by the following general formula [9],
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 （式中、＊、ＲＭ、ＲＮ、ＲＯは、前記と同義である。）、
（４）－ＯＲＰ１（式中、ＲＰ１は、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、テトラヒドロフラニル、及びシクロアルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキルを表す。）、又は
（５）シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール。

［ｉｉ］
Ｘが、－ＣＲＡ、
ＲＡが、次の一般式［１０］で表される基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 (Wherein, *, R M , R N and R O are as defined above),
(4) —OR P1 (wherein R P1 represents alkyl optionally substituted with a group selected from the group consisting of hydroxy, dialkylamino, alkoxy, tetrahydrofuranyl, and cycloalkyl), or ( 5) substituted with 1 or 2 groups selected from the group consisting of cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, aralkyl, hydroxycarbonyl and alkoxyalkyl Optionally heteroaryl.

[Ii]
X is -CR A ,
R A is a group represented by the following general formula [10]:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 （式中、＊、ＲＢは、前記と同義である。）
Ｒ２がＨ。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 (Wherein, *, R B are the same as defined above.)
R 2 is H.
　本発明化合物の中で、
ＸがＣＨであり、
Ｒ２が、
（１）次の一般式［１１］で表される基、 Among the compounds of the present invention,
X is CH,
R 2 is
(1) a group represented by the following general formula [11],
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 （式中、＊、ＲＦ１、ＲＧ１は、前記と同義である。）、
（２）次の一般式［８］で表される基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 (Wherein, *, R F1 and R G1 are as defined above),
(2) a group represented by the following general formula [8],
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 （式中、＊、ＲＬは、前記と同義である。）、
（３）次の一般式［９］で表される基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 (Wherein, * and RL are as defined above),
(3) a group represented by the following general formula [9],
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 （式中、＊、ＲＭ、ＲＮ、ＲＯは、前記と同義である。）、
（４）－ＯＲＰ１（式中、ＲＰ１は、前記と同義である。）、又は
（５）シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリールである、本発明化合物又はその医薬上許容される塩がさらに好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 (Wherein, *, R M , R N and R O are as defined above),
(4) —OR P1 (wherein R P1 is as defined above), or (5) cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, The compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is more preferably a heteroaryl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of aralkyl, hydroxycarbonyl and alkoxyalkyl.
　具体的には、次の（１）～（２２９）の化合物又はその医薬上許容される塩が好ましい。
（１）　（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペラジン－２－オン、
（２）　Ｎ－｛（Ｓ）－１－［２－｛［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］アミノ｝－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル］ピロリジン－３－イル｝アセトアミド、
（３）　（Ｓ）－６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル　］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（４）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（５）　（Ｓ）－Ｎ２’－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６’－（ピラジン－２－イル）－３，４’－ビピリジン－２’，６’－ジアミン、
（６）　（Ｓ）－Ｎ２’－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－メトキシ－Ｎ６’－（ピラジン－２－イル）－３，４’－ビピリジン－２’，６’－ジアミン、
（７）　（Ｓ）－２’－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６’－（ピラジン－２－イルアミノ）－３，４’－ビピリジン－６－オール、
（８）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（オキサゾール－５－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（９）　（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（１０）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（１１）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（１２）　（Ｓ）－２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イルオキシ｝エタノール、
（１３）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（１４）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（１５）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（１６）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－２－オン、
（１７）　（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペラジン－２，６－ジオン、
（１８）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、
（１９）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（２０）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－モルホリノ－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（２１）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝イミダゾリジン－２－オン、
（２２）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（オキサゾール－５－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（２３）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（６－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（２４）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（２５）　（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピリジン－２－オール、
（２６）　（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピリジン－２－オール、
（２７）　Ｎ－（（Ｒ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－３－イル）アセトアミド、
（２８）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（２９）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（３０）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［３－（メチルスルホニル）フェニル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（３１）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（３２）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（３３）　Ｎ－｛（Ｓ）－１－［２－｛［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］アミノ｝－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル］ピロリジン－３－イル｝アセトアミド、
（３４）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－モルホリノ－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（３５）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－チオモルホリノピリジン－２，６－ジアミン、
（３６）　（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝プロパン－１－オール、
（３７）　（Ｓ）－Ｎ－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）アセトアミド、
（３８）　（Ｓ）－６－（アゼチジン－１－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（３９）　（Ｓ）－６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（４０）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－２－オン、
（４１）　（Ｓ）－４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（４２）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（４３）　（Ｓ）－４－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（４４）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（チアゾール－５－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（４５）　１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－３－オール
（４６）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（５－メチルチアゾール－２－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
（４７）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４，５’－ビピリミジン－２，６－ジアミン、
（４８）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（２－メトキシチアゾール－５－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（４９）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（チアゾール－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（５０）　（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピコリノニトリル、
（５１）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－４－カルボキサミド、（５２）　（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピコリンアミド、
（５３）　４－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペラジン－２－カルボキサミド、（５４）　６－（３－アミノピロリジン－１－イル）－Ｎ２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（５５）　Ｎ－（１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－３－イル）メタンスルホンアミド、
（５６）　（Ｓ）－２－（｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エタン－１－オール、
（５７）　（Ｓ）－Ｎ４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
（５８）　１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－３－カルボキサミド、（５９）　（Ｓ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－２－カルボキサミド、
（６０）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（６１）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（１Ｈ－ピロール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（６２）　（Ｒ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン、
（６３）　Ｎ２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－Ｎ６－［（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル］ピリミジン－２，４，６－トリアミン
（６４）　（（Ｓ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－２－イル）メタノール、
（６５）　（（Ｒ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－２－イル）メタノール、
（６６）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－４－オール、
（６７）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－オール、
（６８）　１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－３－オール、
（６９）　（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ニコチノニトリル、
（７０）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（７１）　（Ｓ）－Ｎ４－（２－アミノエチル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
（７２）　（Ｓ）－Ｎ－（２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝エチル）メタンスルホンアミド、
（７３）　（Ｓ）－Ｎ－（２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝エチル）アセトアミド、
（７４）　（Ｓ）－２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝アセトアミド、
（７５）　（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ベンズアミド、
（７６）　（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ベンゾニトリル、
（７７）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（フラン－３－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（７８）　（Ｓ）－　１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－４－カルボン酸エチル、
（７９）　（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ニコチンアミド、
（８０）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－４－カルボン酸、
（８１）　（Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝－２－フェニルエタノール、
（８２）　（Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝－３－フェニルプロパン－１－オール、
（８３）　（Ｒ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝－４－メチルペンタン－１－オール、
（８４）　（Ｓ）－６－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（８５）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸、
（８６）　（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ベンズアミド、
（８７）　（Ｓ）－６－（ベンゾ［ｄ］１，３－ジオキソール－５－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（８８）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（２－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（８９）　Ｎ２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－［（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ］ピリミジン－２，４－ジアミン、
（９０）　（Ｓ）－２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルオキシ｝エタノール、
（９１）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－Ｎ６－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
（９２）　（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝イソニコチンアミド、
（９３）　（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝イソニコチノニトリル、
（９４）　（Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝－３－メチルブタン－１－オール、
（９５）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－クロロフェニル）エチル］－６－［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（９６）　（１Ｓ，２Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルオキシ｝シクロヘキサノール、
（９７）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
（９８）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
（９９）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－Ｎ６－［１－（ピリジン－３－イル）エチル］ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
（１００）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－オール、
（１０１）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－Ｎ６－（ピリジン－２－イルメチル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
（１０２）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－Ｎ６－（ピリジン－３－イルメチル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
（１０３）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－Ｎ６－（ピリジン－４－イルメチル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
（１０４）　（Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝－３－ヒドロキシプロパンアミド、
（１０５）　（３Ｓ，４Ｓ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－３，４－ジオール、
（１０６）　Ｎ２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（１０７）　（Ｓ）－８－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－１，３－ジオキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－オン、
（１０８）　（Ｓ）－４－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１０９）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［４－（フェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（１１０）　（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝ベンズアミド、
（１１１）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（１Ｈ－ピロール－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１１２）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１１３）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（１１４）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（４－メトキシフェニル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１１５）　（Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１１６）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－メチル－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１１７）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド、
（１１８）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（フラン－３－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１１９）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１２０）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－オール、
（１２１）　（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝ベンゼンスルホンアミド、
（１２２）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－メトキシ－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１２３）　４－｛２－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－１λ６，４－チオモルホリン－１，１－ジオン、
（１２４）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝ピペリジン－４－オール、
（１２５）　（Ｓ）－１－（４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－１，４－ジアゼパン－１－イル）エタノン、
（１２６）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－Ｎ４－（ピリミジン－２－イル）ピリジン－２，４，６－トリアミン、
（１２７）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－Ｎ４－（ピリジン－２－イル）ピリジン－２，４，６－トリアミン、
（１２８）　Ｎ２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１２９）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチン酸メチルエステル、
（１３０）　（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド、
（１３１）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１３２）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４，Ｎ６－ジ（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，４，６－トリアミン、
（１３３）　（Ｓ）－４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１３４）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ２－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１３５）　（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝メタノール、
（１３６）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチン酸、
（１３７）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１３８）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－カルボニトリル
（１３９）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチノニトリル、
（１４０）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１４１）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（１４２）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１４３）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチン酸メチル、
（１４４）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１４５）　（Ｓ）－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、（１４６）　（Ｓ）－Ｎ－ｔ－ブチル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１４７）　（Ｓ）－Ｎ－エチル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１４８）　（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝［４－（メタンスルホニル）ピペラジン－１－イル］メタノン、
（１４９）　（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝（ピロリジン－１－イル）メタノン、
（１５０）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－イソプロピル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１５１）　（Ｓ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－２－カルボキサミド、
（１５２）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１５３）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボキサミド、
（１５４）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１５５）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－メチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１５６）　（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝（モルホリノ）メタノン、
（１５７）　（Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１５８）　（Ｓ）－Ｎ－シクロプロピル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１５９）　（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン、
（１６０）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－（２－メトキシエチル）－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６１）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－プロピル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６２）　（Ｓ）－Ｎ－シクロプロピルメチル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６３）　（Ｓ）－Ｎ－シクロブチル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６４）　（Ｓ）－Ｎ－ブチル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６５）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－イソブチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６６）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）－Ｎ－（２，２，２，－トリフルオロエチル）イソニコチンアミド、
（１６７）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６８）　（Ｓ）－Ｎ－（２－エトキシエチル）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６９）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド、
（１７０）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（メトキシメチル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１７１）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルアゼチジン－３－カルボキサミド、
（１７２）　（Ｓ）－Ｎ－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メタンスルホンアミド、
（１７３）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボニトリル、
（１７４）　２－（４－フルオロフェニル）－２－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－２－イルアミノ］エタノール、
（１７５）　（Ｓ）－Ｎ－エチル－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボキサミド、
（１７６）　（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボキサミド、
（１７７）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝エタノン、
（１７８）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（１７９）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－３－メチルアゼチジン－３－オール、
（１８０）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－メチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチンアミド、
（１８１）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチンアミド、
（１８２）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチンアミド、
（１８３）　（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル｝（モルホリノ）メタノン、
（１８４）　（Ｓ）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチンアミド、
（１８５）　（Ｓ）－Ｎ－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）エタンスルホンアミド、
（１８６）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－イソプロピルアゼチジン－３－カルボキサミド、
（１８７）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－オール、
（１８８）　（Ｓ）－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン、
（１８９）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－（２－メトキシエチル）アゼチジン－３－カルボキサミド、
（１９０）　（Ｓ）－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン、
（１９１）　（Ｓ）－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン、
（１９２）　（Ｓ）－Ｎ－（シクロプロピル）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボキサミド、
（１９３）　（Ｓ）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボキサミド、
（１９４）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－３－カルボキサミド、
（１９５）　（Ｓ）－３－シクロプロピル－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－オール、
（１９６）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－３－イソプロピルアゼチジン－３－オール、
（１９７）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝アゼチジン－３－オール、
（１９８）　（Ｓ）－３－シクロプロピル－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝アゼチジン－３－オール、
（１９９）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－３－イソプロピルアゼチジン－３－オール、
（２００）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－３－メチルアゼチジン－３－オール、
（２０１）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－オール、
（２０２）　（Ｓ）－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（２０３）　（Ｓ）－Ｎ－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝アセトアミド、
（２０４）　（Ｓ）－Ｎ－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝メタンスルホンアミド、
（２０５）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝ウレア、
（２０６）　（Ｓ）－４－（３－シクロプロピル－３－メトキシアゼチジン－１－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（２０７）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（３－イソプロピル－３－メトキシアゼチジン－１－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（２０８）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（３－メトキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（２０９）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（５－メチルピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（２１０）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（２１１）　（Ｓ）－Ｎ－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝プロピオンアミド、
（２１２）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（２１３）　（Ｓ）－４－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（２１４）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［１－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（２１５）　（Ｓ）－６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（２１６）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（２１７）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－［３－（ピロリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリミジン－２，４－ジアミン、
（２１８）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（２１９）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（２２０）　（Ｓ）－（１－｛１－［２－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）ピペリジン－４－オール、
（２２１）　４－｛２－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－１λ６，４－チオモルホリン－１，１－ジオン、
（２２２）　（Ｓ）－１－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）ウレア、
（２２３）　（Ｓ）－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メタノール、
（２２４）　（Ｓ）－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メチルカルバミン酸ｔ－ブチル、
（２２５）　（Ｓ）－６－［３－（アミノメチル）アゼチジン－１－イル］－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（２２６）　（Ｓ）－Ｎ－［（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メチル］エタンスルホンアミド、
（２２７）　（Ｓ）－Ｎ－［（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メチル］アセトアミド、
（２２８）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［３－モルホリノアゼチジン－１－イル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（２２９）　（Ｓ）－１－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）ピペリジン－４－オール。
Specifically, the following compounds (1) to (229) or pharmaceutically acceptable salts thereof are preferred.
(1) (S) -4- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperazin-2-one,
(2) N-{(S) -1- [2-{[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethyl] amino} -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl] pyrrolidine -3-yl} acetamide,
(3) (S) -6- ( 3,3- difluoro-1-yl) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine - 2,4-diamine,
(4) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine,
(5) (S) —N 2 ′ -[1- (4-fluorophenyl) ethyl] —N 6 ′ -(pyrazin-2-yl) -3,4′-bipyridine-2 ′, 6′-diamine,
(6) (S) —N 2 ′ -[1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -6-methoxy-N 6 ′ -(pyrazin-2-yl) -3,4′-bipyridine-2 ′, 6 '-Diamine,
(7) (S) -2 '-[1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6'-(pyrazin-2-ylamino) -3,4'-bipyridin-6-ol,
(8) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (oxazol-5-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine,
(9) (S) -6- chloro -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
(10) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4 Diamine,
(11) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl)-6-(1H-pyrazol-4-yl) pyrimidine-2,4 Diamine,
(12) (S) -2- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yloxy} ethanol,
(13) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (pyridin-3-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
(14) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (pyridin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
(15) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (pyridin-4-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
(16) (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-2-one,
(17) (S) -4- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperazine-2,6-dione,
(18) (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} tetrahydropyrimidin-2 (1H) -one,
(19) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
(20) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6-morpholino -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
(21) (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} imidazolidin-2-one,
(22) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (oxazol-5-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
(23) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (6-methoxypyridin-3-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4 -Diamines,
(24) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl)-6-(1H-pyrazol-3-yl) pyrimidine-2,4 Diamine,
(25) (S) -4- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyridin-2-ol,
(26) (S) -5- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyridin-2-ol,
(27) N-((R) -1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidine-3 -Yl) acetamide,
(28) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2,6- Diamine,
(29) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (1H-pyrazol-3-yl) pyridin-2,6- Diamine,
(30) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4 Diamine,
(31) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6- Diamine,
(32) (S) -N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine,
(33) N-{(S) -1- [2-{[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethyl] amino} -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl] pyrrolidine -3-yl} acetamide,
(34) (S) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-morpholino-N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine,
(35) (S) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4-thiomorpholinopyridine-2,6-diamine,
(36) (S) -3- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} propan-1-ol,
(37) (S) —N- (1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) acetamide ,
(38) (S) -6- (azetidin-1-yl) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
(39) (S) -6- ( 3- fluoro-1-yl) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidin-2, 4-diamine,
(40) (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-2-one,
(41) (S) -4- (1-Ethyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine,
(42) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine,
(43) (S) -4- (1- (Cyclopropylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazine-2- Yl) pyridine-2,6-diamine,
(44) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (thiazol-5-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
(45) 1- {2-[(S) -1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-3-ol (46) (S ) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (5- methylthiazol-2-yl) -N 6 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4,6-triamine ,
(47) (S) —N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4,5′-bipyrimidine-2,6-diamine,
(48) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (2-methoxy-5-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4 -Diamines,
(49) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (thiazol-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
(50) (S) -5- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} picolinonitrile,
(51) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperidine-4-carboxamide, (52) S) -5- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} picolinamide,
(53) 4- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperazine-2-carboxamide, (54) 6 - (3-amino-pyrrolidin-1-yl) -N 2 - [(S) -1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
(55) N- (1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-3-yl) methane Sulfonamide,
(56) (S) -2-({2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} (2-hydroxyethyl) amino) ethane -1-all,
(57) (S) -N 4 - [2- ( dimethylamino) ethyl] -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 6 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4 , 6-triamine,
(58) 1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperidine-3-carboxamide, (59) S) -1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidine-2-carboxamide;
(60) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- [4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine - 2,4-diamine,
(61) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl)-6-(1H-pyrrol-3-yl) pyrimidine-2,4 Diamine,
(62) (R) -1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -4-hydroxypyrrolidine- 2-on,
(63) N 2 - [( S) -1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -N 6 - [(tetrahydrofuran-2-yl) methyl] pyrimidin-2, 4,6-triamine (64) ((S) -1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} Pyrrolidin-2-yl) methanol,
(65) ((R) -1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-2-yl )methanol,
(66) (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperidin-4-ol,
(67) (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-ol,
(68) 1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperidin-3-ol,
(69) (S) -5- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} nicotinonitrile,
(70) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl)-6-(2H-tetrazol-5-yl) pyrimidine-2,4 Diamine,
(71) (S) -N 4 - (2- aminoethyl) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 6 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4,6 Triamine,
(72) (S) -N- (2- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-ylamino} ethyl) methanesulfonamide,
(73) (S) -N- (2- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-ylamino} ethyl) acetamide,
(74) (S) -2- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-ylamino} acetamide,
(75) (S) -4- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} benzamide,
(76) (S) -3- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} benzonitrile,
(77) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (furan-3-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
(78) (S)-1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperidine-4-carboxylate,
(79) (S) -5- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} nicotinamide,
(80) (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperidine-4-carboxylic acid,
(81) (S) -2- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-ylamino} -2-phenylethanol,
(82) (S) -2- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-ylamino} -3-phenylpropane- 1-ol,
(83) (R) -2- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-ylamino} -4-methylpentane- 1-ol,
(84) (S) -6- [ 2- ( dimethylamino) ethoxy] -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4 Diamine,
(85) (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -1H-pyrazole-4-carboxylic acid,
(86) (S) -3- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} benzamide;
(87) (S) -6- (benzo [d] 1,3-dioxol-5-yl) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) Pyrimidine-2,4-diamine,
(88) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (2-fluoropyridin-4-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4 -Diamines,
(89) N 2 - [( S) -1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6 - [(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] pyrimidine-2,4 -Diamines,
(90) (S) -2- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yloxy} ethanol,
(91) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -N 6 - [2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] pyrimidine - 2,4,6-triamine,
(92) (S) -3- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} isonicotinamide,
(93) (S) -3- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} isonicotinonitrile,
(94) (S) -2- {2-[(S) -1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-ylamino} -3-methylbutane-1 -All,
(95) (S) -N 2 - [1- (4- chlorophenyl) ethyl] -6- [4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidin-2 , 4-diamine,
(96) (1S, 2S) -2- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yloxy} cyclohexanol,
(97) (S) -N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 4 -[(5-methylpyrazin-2-yl) methyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyrimidine -2,4,6-triamine,
(98) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (furan-2-ylmethyl) -N 6 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4,6 -Triamine,
(99) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -N 6 - [1- (pyridin-3-yl) ethyl] pyrimidine - 2,4,6-triamine,
(100) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -4- (hydroxymethyl) piperidine-4 -All,
(101) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -N 6 - (pyridin-2-ylmethyl) pyrimidine-2,4,6 -Triamine,
(102) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -N 6 - (pyridin-3-ylmethyl) pyrimidine-2,4,6 -Triamine,
(103) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -N 6 - (pyridin-4-ylmethyl) pyrimidine-2,4,6 -Triamine,
(104) (S) -2- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-ylamino} -3-hydroxypropanamide ,
(105) (3S, 4S) -1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidine-3, 4-diol,
(106) N 2 - [( S) -1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] Decan-8-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
(107) (S) -8- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -1,3-dioxo-8-azaspiro [4.5] Decan-2-one,
(108) (S) -4- (1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine,
(109) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- [4- (phenylsulfonyl) piperazin-1-yl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine - 2,4-diamine,
(110) (S) -4- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} benzamide,
(111) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (1H-pyrrol-3-yl) pyridin-2,6- Diamine,
(112) (S) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine,
(113) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (4-methyl -1H- imidazol-1-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine - 2,4-diamine,
(114) (S) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (4-methoxyphenyl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine,
(115) (S) -4- (4-fluorophenyl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine,
(116) (S) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-methyl-N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine,
(117) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -N- (methylsulfonyl) piperidine-4 -Carboxamide,
(118) (S) —N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (furan-3-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine,
(119) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- [4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine,
(120) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} -4- (hydroxymethyl) piperidine-4 -All,
(121) (S) -4- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} benzenesulfonamide,
(122) (S) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-methoxy-N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine,
(123) 4- {2-[(1S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} -1λ 6 , 4-thiomorpholine-1 , 1-dione,
(124) (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} piperidin-4-ol,
(125) (S) -1- (4- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} -1,4-diazepane- 1-yl) ethanone,
(126) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 6 - (pyrazin-2-yl) -N 4 - (pyrimidin-2-yl) pyridine-2,4,6 -Triamine,
(127) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 6 - (pyrazin-2-yl) -N 4 - (pyridin-2-yl) pyridine-2,4,6 -Triamine,
(128) N 2 -[(S) -1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] Decan-8-yl) pyridine-2,6-diamine,
(129) (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinic acid methyl ester,
(130) (S) -4- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -N-methylbenzenesulfonamide,
(131) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine,
(132) (S) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 4 , N 6 -di (pyrazin-2-yl) pyridin-2,4,6-triamine,
(133) (S) -4- (cyclopropylmethoxy) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine,
(134) (S) -N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 2 -methyl-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 6- (pyrazine-2 -Yl) pyridine-2,6-diamine,
(135) (S)-{2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} methanol,
(136) (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinic acid,
(137) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (2-methoxyethoxy) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine,
(138) (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidine-4-carbonitrile (139) (S) -2- [1- ( 4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinonitrile,
(140) (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
(141) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) Pyrimidine-2,4-diamine,
(142) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) Pyridine-2,6-diamine,
(143) methyl (S) -2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) nicotinate,
(144) (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N, N-dimethyl-6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
(145) (S) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide, (146) (S) -Nt-butyl-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
(147) (S) -N-ethyl-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
(148) (S)-{2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} [4- (methanesulfonyl) piperazin-1-yl ] Methanone,
(149) (S)-{2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} (pyrrolidin-1-yl) methanone,
(150) (S) -2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -N-isopropyl-6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
(151) (S) -1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidine-2-carboxamide;
(152) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) pyridine-2, 6-diamine,
(153) (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidine-3-carboxamide;
(154) (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N- (2-hydroxyethyl) -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
(155) (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N-methyl-6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
(156) (S)-{2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} (morpholino) methanone,
(157) (S) -N-benzyl-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
(158) (S) -N-cyclopropyl-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
(159) (S)-{2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl}) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone ,
(160) (S) -2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -N- (2-methoxyethyl) -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
(161) (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N-propyl-6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
(162) (S) -N-cyclopropylmethyl-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
(163) (S) -N-cyclobutyl-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
(164) (S) -N-butyl-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
(165) (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N-isobutyl-6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
(166) (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) -N- (2,2,2, -trifluoroethyl) isonicotinamide,
(167) (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N- (3-hydroxypropyl) -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
(168) (S) -N- (2-ethoxyethyl) -2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
(169) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -N-methylazetidine-3-carboxamide ,
(170) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (methoxymethyl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine,
(171) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -N, N-dimethylazetidine-3 -Carboxamide,
(172) (S) —N- (1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) methane Sulfonamide,
(173) (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidine-3-carbonitrile,
(174) 2- (4-Fluorophenyl) -2- [4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-2-ylamino] ethanol,
(175) (S) -N-ethyl-1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidine-3-carboxamide;
(176) (S) —N, N-diethyl-1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidine-3- Carboxamide,
(177) (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} ethanone,
(178) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (3-methoxy-1-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidin-2, 4-diamine,
(179) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -3-methylazetidin-3-ol ,
(180) (S) -2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -N-methyl-6- (pyrazin-2-ylamino) nicotinamide,
(181) (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N, N-dimethyl-6- (pyrazin-2-ylamino) nicotinamide,
(182) (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) nicotinamide,
(183) (S)-{2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-3-yl} (morpholino) methanone,
(184) (S) -N- (cyclopropylmethyl) -2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) nicotinamide,
(185) (S) -N- (1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) ethane Sulfonamide,
(186) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -N-isopropylazetidine-3-carboxamide ,
(187) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -3- (trifluoromethyl) azetidine- 3-ol,
(188) (S)-(1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) (pyrrolidine- 1-yl) methanone,
(189) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -N- (2-methoxyethyl) azetidine -3-carboxamide,
(190) (S)-(1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) (piperidine- 1-yl) methanone,
(191) (S)-(1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) (morpholino) Methanone,
(192) (S) —N- (cyclopropyl) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidine-3 -Carboxamide,
(193) (S) —N- (cyclopropylmethyl) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidine- 3-carboxamide,
(194) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -N- (2-hydroxyethyl) azetidine -3-carboxamide,
(195) (S) -3-cyclopropyl-1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-ol ,
(196) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -3-isopropylazetidin-3-ol ,
(197) (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} azetidin-3-ol,
(198) (S) -3-Cyclopropyl-1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} azetidin-3-ol ,
(199) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} -3-isopropylazetidin-3-ol ,
(200) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} -3-methylazetidin-3-ol ,
(201) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} -3- (trifluoromethyl) azetidine- 3-ol,
(202) (S) -4- (3,3-Difluoroazetidin-1-yl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine,
(203) (S) -N- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} acetamide,
(204) (S) -N- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} methanesulfonamide,
(205) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} urea,
(206) (S) -4- (3-Cyclopropyl-3-methoxyazetidin-1-yl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) ) Pyridine-2,6-diamine,
(207) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (3-isopropyl-3-methoxyazetidin-1-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) Pyridine-2,6-diamine,
(208) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (3-methoxy-3-methylazetidin-1-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) Pyridine-2,6-diamine,
(209) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 6- (5-methylpyrazin-2-yl) ) Pyridine-2,6-diamine,
(210) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- [1- (methanesulfonyl) piperidin-4-yl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine,
(211) (S) -N- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} propionamide,
(212) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- [1- (2-methoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -N 6- (pyrazine-2 -Yl) pyridine-2,6-diamine,
(213) (S) -4- (1-Cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine -2,6-diamine,
(214) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- [1- (methoxymethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -N 6- (pyrazin-2-yl) ) Pyridine-2,6-diamine,
(215) (S) -6- [ 3- ( dimethylamino) azetidin-1-yl] -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine - 2,4-diamine,
(216) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- [3- (methylamino) azetidin-1-yl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine - 2,4-diamine,
(217) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- [3- (pyrrolidin-1-yl) azetidin-1-yl ] Pyrimidine-2,4-diamine,
(218) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (3-morpholinopropoxy-1-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidin-2, 4-diamine,
(219) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) azetidin-1-yl] -N 4 - (pyrazin - 2-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
(220) (S)-(1- {1- [2- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) piperidine-4 -All,
(221) 4- {2-[(1S) -1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -1λ 6 , 4-thiomorpholine-1 , 1-dione,
(222) (S) -1- (1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) urea ,
(223) (S)-(1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) methanol,
(224) (S)-(1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) methylcarbamic acid t -Butyl,
(225) (S) -6- [ 3- ( aminomethyl) azetidin-1-yl] -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine - 2,4-diamine,
(226) (S) —N-[(1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) Methyl] ethanesulfonamide,
(227) (S) -N-[(1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) Methyl] acetamide,
(228) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- [3-morpholinoazetidin-1-yl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2, 6-diamine,
(229) (S) -1- (1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} azetidin-3-yl) piperidine -4-ol.
　以下に本明細書における各用語を詳述する。
　「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。
　「アルキル」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１～８のアルキル、具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－ヘプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチルを挙げることができる。なかでも、炭素数１～６のアルキルが好ましく、炭素数１～３のアルキルがより好ましい。
　「アルキルスルホニル」、「アルキルカルボニルアミノ」、「ヒドロキシアルキル」、「（シクロアルキル）アルキル」、「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノ」、「（ヒドロキシアルキル）アミノ」、「（アルコキシアルキル）アミノ」、「ジアルキルアミノ」、「ジアルキルアミノアルキル」「（シクロアルキル）アルキルアミノ」、「アルキルカルボニル」、「アルキルカルボニルアミノ」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホニルアミノ」、「モノアルキルアミノスルホニル」のアルキル部分としては、上記の「アルキル」と同様のものを挙げることができる。
　「ハロアルキル」としては、例えば、１個又はそれ以上のハロゲン原子が置換可能な任意の位置で置換された直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１～８のアルキルを挙げることができる。「ハロアルキル」のアルキル部分、ハロゲン部分としては、それぞれ上記の「アルキル」、「ハロゲン」と同様のものを挙げることができる。
　「シクロアルキル」としては、例えば、炭素数３～８のシクロアルキル、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘブチル、シクロオクチル等が挙げられる。
　「（シクロアルキル）アルキル」、「シクロアルキルアミノ」、「（シクロアルキル）アルキルアミノ」のシクロアルキル部分としては、上記の「シクロアルキル」と同様のものを挙げることができる。
　「アルコキシ」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１～８のアルコキシ、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、ｎ－ヘプチルオキシ、ｎ－オクチルオキシを挙げることができる。
　「アルコキシアルキル」、「（アルコキシアルキル）アミノ」のアルコキシ部分としては、上記の「アルコキシ」と同様のものを挙げることができる。
　「アリール」としては、炭素数６～１０のアリール、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチルを挙げることができる。なかでもフェニルが好ましい。
　「アラルキル」としては、例えば、炭素数６～１０のアリールが置換可能な任意の位置で置換された直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１～８のアルキル、例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、１－フェニルエチル，２－フェニルエチル）、フェニルプロピル（１－フェニルプロピル、２－フェニルプロピル、３－フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチル等）が挙げることができる。
　「飽和環状アミノ基」としては、例えば、環構成原子として、Ｏ又はＳを１個有していてもよい、Ｎを１個又は２個有する４員～７員の飽和環状アミノ基、具体的には、１－アゼチジニル、１－ピロリジニル、１－イミダゾリジニル、ピペリジノ、１－ピペラジニル、１－テトラヒドロピリミジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、１－ホモピペラジニルを挙げることができる。
　「１個のＮを含む飽和複素環式基」としては、例えば、環構成原子として、Ｎを１個有する５員又は６員の飽和複素環式基、具体的には、例えば、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニルを挙げることができる。
　「１個のＯを含んでいてもよい飽和環式基」としては、例えば、環構成原子として、Ｏを１個有していてもよい５員又は６員の飽和環式基、具体的には、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルを挙げることができる。
　「ヘテロアリール」としては、例えば、環構成原子として、Ｎ、Ｏ、Ｓを１個ないし４個有する５員若しくは６員のもの、具体的には、例えば、フリル（例えば、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例えば、２－チエニル、３－チエニル）、ピロリル（例えば、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例えば、１－テトラゾリル、２－テトラゾリル、５－テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル、５－イソキサゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、チアゾリル（例えば、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、ピラジニル（例えば、２－ピラジニル）を挙げることができる。
　「テトラヒドロフラニル」としては、例えば、２－テトラヒドロフラニル、３－テトラヒドロフラニルを挙げることができる。
　「テトラヒドロピラニル」としては、例えば、２－テトラヒドロピラニル、３－テトラヒドロピラニル、４－テトラヒドロピラニルを挙げることができる。
　「悪性リンパ腫」としては、ＪＡＫ２が関与するリンパ腫であれば特に限定されるものではなく、例えば、再発難治性のものを含む、ホジキンリンパ、及び、非ホジキンリンパ腫を挙げることができる。
　「非ホジキンリンパ腫」としては、例えば、Ｂ細胞性リンパ腫又はＮＫ／Ｔ細胞性リンパ腫を挙げることができる。
　「ホジキンリンパ腫」としては、例えば、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、古典的ホジキンリンパ腫を挙げることができる。
　「Ｂ細胞性リンパ腫」としては、例えば、前駆Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫／慢性リンパ性白血病、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外性濾胞辺縁帯リンパ腫、脾濾胞辺縁帯リンパ腫、節性辺縁帯リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫を挙げることができる。
　「ＮＫ／Ｔ細胞性リンパ腫」としては、例えば、前駆Ｔ細胞性リンパ芽球性白血病／リンパ腫、Ｔ細胞性前リンパ球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病、急速進行性ＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、原発性皮膚ＣＤ３０陽性Ｔ細胞増殖性疾患、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫・鼻型、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫・非特異型、未分化大細胞リンパ腫を挙げることができる。
　「続発性骨髄線維症」としては、例えば、真性多血症から続発した続発性骨髄線維症、本態性血小板血症から続発した続発性骨髄線維症を挙げることができる。
　「続発性急性骨髄性白血病」としては、例えば、真性多血症から続発した続発性急性骨髄性白血病、本態性血小板血症から続発した続発性急性骨髄性白血病、及び、骨髄線維症から続発した続発性急性骨髄性白血病を挙げることができる。
Each term in this specification is explained in full detail below.
Examples of “halogen” include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
“Alkyl” is, for example, linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, Examples thereof include tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, and n-octyl. Of these, alkyl having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and alkyl having 1 to 3 carbon atoms is more preferable.
“Alkylsulfonyl”, “alkylcarbonylamino”, “hydroxyalkyl”, “(cycloalkyl) alkyl”, “alkoxyalkyl”, “alkylamino”, “(hydroxyalkyl) amino”, “(alkoxyalkyl) amino”, Alkyl part of “dialkylamino”, “dialkylaminoalkyl” “(cycloalkyl) alkylamino”, “alkylcarbonyl”, “alkylcarbonylamino”, “alkylsulfonyl”, “alkylsulfonylamino”, “monoalkylaminosulfonyl” Can be the same as the above-mentioned “alkyl”.
Examples of the “haloalkyl” include linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms substituted at any position where one or more halogen atoms can be substituted. Examples of the alkyl part and the halogen part of “haloalkyl” include those similar to the above “alkyl” and “halogen”, respectively.
“Cycloalkyl” includes, for example, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexyl, cyclooctyl and the like.
Examples of the cycloalkyl moiety of “(cycloalkyl) alkyl”, “cycloalkylamino”, and “(cycloalkyl) alkylamino” include those similar to the above “cycloalkyl”.
“Alkoxy” is, for example, linear or branched alkoxy having 1 to 8 carbon atoms, specifically, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy. , T-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy and n-octyloxy.
Examples of the alkoxy moiety of “alkoxyalkyl” and “(alkoxyalkyl) amino” include those similar to the above “alkoxy”.
“Aryl” includes aryl having 6 to 10 carbon atoms such as phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl. Of these, phenyl is preferred.
The “aralkyl” is, for example, a linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms substituted at any position where an aryl having 6 to 10 carbon atoms can be substituted, such as benzyl, phenylethyl ( For example, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl), phenylpropyl (1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, etc.), naphthylmethyl (eg, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, etc.) Can be mentioned.
The “saturated cyclic amino group” includes, for example, a 4-membered to 7-membered saturated cyclic amino group having one or two N, which may have one O or S as a ring-constituting atom, Examples include 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-imidazolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, 1-tetrahydropyrimidinyl, morpholino, thiomorpholino and 1-homopiperazinyl.
The “saturated heterocyclic group containing 1 N” is, for example, a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group having 1 N as a ring-constituting atom, specifically, for example, 2-pyrrolidinyl , 3-pyrrolidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl.
As the “saturated cyclic group optionally containing one O”, for example, a 5-membered or 6-membered saturated cyclic group optionally having 1 O as a ring-constituting atom, specifically, Can include, for example, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl.
“Heteroaryl” is, for example, a 5-membered or 6-membered ring having 1 to 4 N, O, S as a ring atom, specifically, for example, furyl (for example, 2-furyl, 3 -Furyl), thienyl (eg 2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (eg 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl) Pyrazolyl (eg 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), triazolyl (eg 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2, 4-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl), oxazolyl (eg 2- Xazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl), oxadiazolyl (eg 1,3,4-oxadiazol-2-yl), thiazolyl (eg 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), thiadiazolyl, isothiazolyl (eg 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl), pyridyl (eg 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), Examples include pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), and pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl).
Examples of “tetrahydrofuranyl” include 2-tetrahydrofuranyl and 3-tetrahydrofuranyl.
Examples of “tetrahydropyranyl” include 2-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydropyranyl and 4-tetrahydropyranyl.
The “malignant lymphoma” is not particularly limited as long as it is a lymphoma involving JAK2, and examples thereof include Hodgkin lymphoma and non-Hodgkin lymphoma including those intractable from relapse.
Examples of “non-Hodgkin lymphoma” include B cell lymphoma or NK / T cell lymphoma.
Examples of “Hodgkin lymphoma” include nodular lymphocyte-dominated Hodgkin lymphoma and classic Hodgkin lymphoma.
Examples of “B cell lymphoma” include precursor B lymphoblastic leukemia / lymphoma, follicular lymphoma, mantle cell lymphoma, small lymphocytic lymphoma / chronic lymphocytic leukemia, marginal zone B cell lymphoma, extranodal List follicular marginal zone lymphoma, splenic follicular marginal zone lymphoma, nodal marginal zone lymphoma, lymphoplasmacellular lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, mediastinal large B-cell lymphoma, Burkitt lymphoma Can do.
Examples of “NK / T cell lymphoma” include precursor T cell lymphoblastic leukemia / lymphoma, T cell prolymphocytic leukemia, T cell large granular lymphocytic leukemia, rapidly progressive NK cell leukemia, Adult T cell leukemia / lymphoma, mycosis fungoides, Sezary syndrome, primary cutaneous CD30 positive T cell proliferative disorder, extranodal NK / T cell lymphoma / nasal type, enteropathic T cell lymphoma, hepatosplenic T cell lymphoma Subcutaneous panniculitis-like T cell lymphoma, angioimmunoblastic lymphoma, peripheral T cell lymphoma / non-specific type, anaplastic large cell lymphoma.
Examples of “secondary myelofibrosis” include secondary myelofibrosis secondary to polycythemia vera and secondary myelofibrosis secondary to essential thrombocythemia.
Examples of “secondary acute myeloid leukemia” include secondary acute myeloid leukemia secondary to polycythemia vera, secondary acute myeloid leukemia secondary to essential thrombocythemia, and secondary myelofibrosis. Mention may be made of secondary acute myeloid leukemia.
　本発明化合物は、公知化合物又は容易に合成可能な中間体から、例えば下記の方法に従って製造することができる。本発明化合物の製造において、原料が反応に影響を及ぼす置換基を有する場合には、原料をあらかじめ公知の方法により適当な保護基で保護した後に反応を行うのが一般的である。保護基は、反応後に、公知の方法により脱離することができる。
The compound of the present invention can be produced from a known compound or an easily synthesizeable intermediate, for example, according to the following method. In the production of the compound of the present invention, when the raw material has a substituent that affects the reaction, the reaction is generally carried out after the raw material is protected with a suitable protecting group by a known method in advance. The protecting group can be removed after the reaction by a known method.
　製法１　Ｒ ２ がハロゲンの場合 Production method 1 When R 2 is halogen
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 （Ｒ１、Ｒ５は、前記と同義である。Ｘ１は、ＣＨ又はＮを表す。Ｈａｌ１、Ｈａｌ２は、同一又は異なって、ハロゲンを表す。）
　本反応は、化合物［１２］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、それ故、縮合反応としてそれ自体公知の方法によって行うことができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなどのアミド類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応は塩基の存在下、２０℃～２００℃の範囲内で行う。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１～０．１モルの範囲内が適当である。使用しうるパラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、ビス［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、トリｔ－ブチルホスフィンを挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウムｔ－ブトキシド、リン酸三カリウム、炭酸セシウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、１０分～２４時間の範囲内が適当である。

　原料化合物である化合物［１２］は、公知の方法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４，２００４，４２４９－４２５２、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，６，２００４，３６７１－３６７４など）に準じて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 (R 1 and R 5 are as defined above. X 1 represents CH or N. Hal 1 and Hal 2 are the same or different and represent halogen.)
This reaction is a condensation reaction of the compound [12] and the compound [13] using a palladium catalyst, and therefore can be performed by a method known per se as a condensation reaction. Solvents that can be used are not particularly limited as long as they are not involved in the reaction. For example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, Examples thereof include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof. The reaction is carried out in the range of 20 ° C. to 200 ° C. in the presence of a base. Examples of the palladium catalyst that can be used include tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and palladium (II) acetate. The amount of the palladium catalyst that can be used is suitably in the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide. Examples of the ligand of the palladium catalyst that can be used include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9′-dimethylxanthene, and 2-dicyclohexylphosphino- 2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, (±) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, bis Mention may be made of [2- (diphenylphosphino) phenyl] ether and tri-t-butylphosphine. Examples of the base that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate. The reaction time varies depending on the type of raw materials used, the reaction temperature, etc., but is usually in the range of 10 minutes to 24 hours.

Compound [12], which is a raw material compound, is produced according to a known method (Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 2004, 4249-4252, Org. Lett., 6, 2004, 3671-3675, etc.). be able to.
　製法２　Ｒ ２ が－ＯＲ Ｐ の場合（式中、ＲＰは、前記と同義である。） If method 2 R 2 is -OR P (wherein, R P has the same meaning as defined above.)
　製法２－１ Production method 2-1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 （Ｘ１、Ｒ１、Ｒ５、Ｈａｌ２は、前記と同義である。ＲＰは、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、テトラヒドロフラニル、及びシクロアルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキル、又は、ヒドロキシで置換されていてもよく、１個のＯを含んでいてもよい飽和環式基を表す。）

　本反応は、化合物［１ａ］とアルコール化合物［１４］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応により行われる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなどのアミド類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。本反応は塩基の存在下、２０℃～２００℃の範囲内で行うことができる。パラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１～０．１モルの範囲内が適当である。使用しうるパラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、ビス［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテルを挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウムｔ－ブトキシド、リン酸三カリウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、１０分～２４時間の範囲内が適当である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 (X 1 , R 1 , R 5 , Hal 2 are as defined above. R P is substituted with a group selected from the group consisting of hydroxy, dialkylamino, alkoxy, tetrahydrofuranyl, and cycloalkyl. And represents a saturated cyclic group which may be substituted with alkyl or hydroxy and may contain one O.)

This reaction is carried out by a condensation reaction of compound [1a] and alcohol compound [14] using a palladium catalyst. Solvents that can be used are not particularly limited as long as they are not involved in the reaction. For example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, Examples thereof include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof. This reaction can be carried out in the range of 20 ° C. to 200 ° C. in the presence of a base. Examples of the palladium catalyst include tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and palladium (II) acetate. The amount of the palladium catalyst that can be used is suitably in the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide. Examples of the palladium catalyst ligand that can be used include 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9′-dimethylxanthene, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, (±) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, bis [2- (diphenylphosphino) phenyl] ether be able to. Examples of the base that can be used include sodium t-butoxide and tripotassium phosphate. The reaction time varies depending on the type of raw materials used, the reaction temperature, etc., but is usually in the range of 10 minutes to 24 hours.
　製法２－２ Manufacturing method 2-2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 （Ｘ１、Ｒ１、Ｒ５、ＲＰ、Ｈａｌ１は、前記と同義である。）
　本反応は、化合物［１５］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、前記製法１と同様の方法によって行うことができる。
　　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 (X 1 , R 1 , R 5 , R P , and Hal 1 are as defined above.)
This reaction is a condensation reaction of compound [15] and compound [13] using a palladium catalyst, and can be carried out by the same method as in Production Method 1.
　原料化合物である化合物［１５］は、例えば、次の方法に従って製造することができる。 Compound [15], which is a raw material compound, can be produced, for example, according to the following method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 （Ｘ１、Ｒ１、ＲＰ、Ｈａｌ１、Ｈａｌ２は、前記と同義である。）

工程１
　化合物［１８］は、化合物［１６］とアルコール化合物［１７］とを適当な溶媒中、塩基の存在下、－２０℃～１００℃の範囲内で反応させることにより製造することができる。使用しうる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム等を挙げることができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなどのアミド類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常３０分から２４時間が適当である。

　　工程２
　本反応は、化合物［１８］と化合物［１９］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、それ故、縮合反応としてそれ自体公知の方法によって行うことができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなどのアミド類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。本反応は、塩基の存在下、２０℃～２００℃の範囲内で反応を行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１～０．１モルの範囲内が適当である。使用しうるパラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、ビス［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、トリｔ－ブチルホスフィンを挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウムｔ－ブトキシド、リン酸三カリウム、炭酸セシウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、１０分～２４時間の範囲内が適当である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 (X 1 , R 1 , R P , Hal 1 , and Hal 2 are as defined above.)

Process 1
Compound [18] can be produced by reacting compound [16] with alcohol compound [17] in the presence of a base in the range of −20 ° C. to 100 ° C. Examples of the base that can be used include sodium hydride and sodium hydroxide. Solvents that can be used are not particularly limited as long as they are not involved in the reaction. For example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, Examples thereof include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, water, or a mixed solvent thereof. The reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but usually 30 minutes to 24 hours is appropriate.

Process 2
This reaction is a condensation reaction of the compound [18] and the compound [19] using a palladium catalyst, and therefore can be performed by a method known per se as a condensation reaction. Solvents that can be used are not particularly limited as long as they are not involved in the reaction. For example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, Examples thereof include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof. This reaction can be carried out in the range of 20 ° C. to 200 ° C. in the presence of a base. Examples of the palladium catalyst that can be used include tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and palladium (II) acetate. The amount of the palladium catalyst that can be used is suitably in the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide. Examples of the palladium catalyst ligand that can be used include 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9′-dimethylxanthene, (±) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1. Examples include '-binaphthyl, 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, bis [2- (diphenylphosphino) phenyl] ether, and tri-t-butylphosphine. Examples of the base that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate. The reaction time varies depending on the type of raw materials used, the reaction temperature, etc., but is usually in the range of 10 minutes to 24 hours.
　製法３　Ｒ ２ が次の一般式［９］で表される基、 Production Method 3 R 2 is a group represented by the following general formula [9],
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 （式中、Ｒ(Wherein R ＭM 、Ｒ, R ＮN 、Ｒ, R ＯO 、＊は、前記と同義である。）、又は、, * Is as defined above. ) Or
シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール（但し、結合手がＣから出ているものに限る。）の場合Substituted with one or two groups selected from the group consisting of cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, aralkyl, hydroxycarbonyl and alkoxyalkyl In the case of a good heteroaryl (provided that the bond is from C)
　製法３－１ Production method 3-1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 （Ｘ１、Ｒ１、Ｒ５、Ｈａｌ２は、前記と同義である。Ｒ６、Ｒ７は、いずれもヒドロキシを表すか、Ｒ６とＲ７が一緒になって、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ２）３－Ｏ－、又は、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－Ｏ－を表す。
Ｒ８は、次の一般式［９］で表される基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 (X 1 , R 1 , R 5 and Hal 2 are as defined above. R 6 and R 7 all represent hydroxy, or R 6 and R 7 together represent —O—C ( It represents CH 3 ) 2 —C (CH 3 ) 2 —O—, —O— (CH 2 ) 3 —O—, or —O—CH 2 —C (CH 3 ) 2 —CH 2 —O—.
R 8 is a group represented by the following general formula [9],
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 （式中、ＲＭ、ＲＮ、ＲＯ、＊は、前記と同義である。）、又は、
シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール（但し、結合手がＣから出ているものに限る。）を表す。）

　本反応は、化合物［１ａ］と有機ホウ素化合物［２０］とを用いたクロスカップリング反応であり、それ自体公知の方法によって行うことができる。本反応は、例えばパラジウム触媒と塩基の存在下、適当な溶媒中、２０～２００℃で行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１～０．１モルの範囲内が適当である。使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。また、使用しうる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分～２４時間の範囲内が適当である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 (Wherein R M , R N , R O and * are as defined above), or
Substituted with one or two groups selected from the group consisting of cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, aralkyl, hydroxycarbonyl and alkoxyalkyl Represents a good heteroaryl (provided that the bond is from C). )

This reaction is a cross-coupling reaction using compound [1a] and organoboron compound [20], and can be carried out by a method known per se. This reaction can be carried out, for example, at 20 to 200 ° C. in a suitable solvent in the presence of a palladium catalyst and a base. Examples of the palladium catalyst that can be used include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex. Can do. The amount of the palladium catalyst that can be used is suitably in the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide. The reaction solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol and ethanol, N, Examples thereof include amides such as N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, hydrocarbons such as benzene and toluene, water, or a mixed solvent thereof. Examples of the base that can be used include sodium hydroxide, potassium carbonate, and sodium carbonate. The reaction time varies depending on the type of raw material used and the reaction temperature, but it is usually within the range of 30 minutes to 24 hours.
　製法３－２ Manufacturing method 3-2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 （Ｘ１、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８、Ｈａｌ１は、前記と同義である。）

　本反応は、化合物［２１］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、それ自体公知の方法によって行われる。使用しうる溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなどのアミド類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。本反応は塩基の存在下、２０℃～２００℃の範囲内で反応を行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１～０．１モルの範囲内が適当である。使用しうるパラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、ビス［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、トリｔ－ブチルホスフィンを挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウムｔ－ブトキシド、リン酸三カリウム、炭酸セシウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、１０分～２４時間の範囲内が適当である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 (X 1 , R 1 , R 5 , R 8 , and Hal 1 are as defined above.)

This reaction is a condensation reaction of compound [21] and compound [13] using a palladium catalyst, and is performed by a method known per se. Solvents that can be used are not particularly limited as long as they do not participate in the reaction. For example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, N Examples thereof include amides such as dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof. This reaction can be carried out in the range of 20 ° C. to 200 ° C. in the presence of a base. Examples of the palladium catalyst that can be used include tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and palladium (II) acetate. The amount of the palladium catalyst that can be used is suitably in the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide. Examples of the ligand of the palladium catalyst that can be used include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9′-dimethylxanthene, and 2-dicyclohexylphosphino- 2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, (±) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, bis Mention may be made of [2- (diphenylphosphino) phenyl] ether and tri-t-butylphosphine. Examples of the base that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate. The reaction time varies depending on the type of raw materials used, the reaction temperature, etc., but is usually in the range of 10 minutes to 24 hours.
　原料化合物である化合物［２１］は、例えば次の３つの方法に従って製造することができる。 Compound [21], which is a raw material compound, can be produced, for example, according to the following three methods.
　方法Ａ Method A
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 （Ｘ１、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｈａｌ１、Ｈａｌ２は、前記と同義である。Ｈａｌ３は、ハロゲンを表す。）

工程１
　本反応は、化合物［２２］と有機ホウ素化合物［２０］とを用いたクロスカップリング反応であり、それ自体公知の方法によって行うことができる。本反応は、例えばパラジウム触媒と塩基の存在下、適当な溶媒中、２０～２００℃の範囲内で行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１～０．１モルの範囲内が適当である。使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分～２４時間の範囲内が適当である。
工程２
　本反応は、化合物［２３］と化合物［１９］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、それ故、縮合反応としてそれ自体公知の方法によって行うことができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなどのアミド類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。本反応は、塩基の存在下、２０℃～２００℃の範囲内で反応を行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１～０．１モルの範囲内が適当である。使用しうるパラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、ビス［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、トリｔ－ブチルホスフィンを挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウムｔ－ブトキシド、リン酸三カリウム、炭酸セシウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、１０分～２４時間の範囲内が適当である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 (X 1 , R 1 , R 6 , R 7 , R 8 , Hal 1 , Hal 2 are as defined above. Hal 3 represents halogen.)

Process 1
This reaction is a cross-coupling reaction using compound [22] and organoboron compound [20], and can be performed by a method known per se. This reaction can be carried out, for example, in the presence of a palladium catalyst and a base in a suitable solvent at a temperature in the range of 20 to 200 ° C. Examples of the palladium catalyst that can be used include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex. Can do. The amount of the palladium catalyst that can be used is suitably in the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide. The reaction solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol and ethanol, N, Examples thereof include amides such as N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, hydrocarbons such as benzene and toluene, water, or a mixed solvent thereof. Examples of the base that can be used include sodium hydroxide, potassium carbonate, and sodium carbonate. The reaction time varies depending on the type of raw material used and the reaction temperature, but it is usually within the range of 30 minutes to 24 hours.
Process 2
This reaction is a condensation reaction of the compound [23] and the compound [19] using a palladium catalyst, and therefore can be performed by a method known per se as a condensation reaction. Solvents that can be used are not particularly limited as long as they are not involved in the reaction. For example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, Examples thereof include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof. This reaction can be carried out in the range of 20 ° C. to 200 ° C. in the presence of a base. Examples of the palladium catalyst that can be used include tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and palladium (II) acetate. The amount of the palladium catalyst that can be used is suitably in the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide. Examples of the palladium catalyst ligand that can be used include 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9′-dimethylxanthene, (±) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1. Examples include '-binaphthyl, 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, bis [2- (diphenylphosphino) phenyl] ether, and tri-t-butylphosphine. Examples of the base that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate. The reaction time varies depending on the type of raw materials used, the reaction temperature, etc., but is usually in the range of 10 minutes to 24 hours.
　方法Ｂ Method B
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 （Ｘ１、Ｒ１、Ｒ８、Ｈａｌ１、Ｈａｌ２は、前記と同義である。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、同一又は異なって、アルキルを表す。）

　本反応は、化合物［１２］と有機スズ化合物［２４］とを用いたクロスカップリング反応で、それ自体公知の方法によって行うことができる。本反応は、例えばパラジウム触媒存在下、適当な溶媒中、２０～２００℃で行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体、酢酸パラジウムを挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１～０．１モルの範囲内が適当である。使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。また酸化銅や酸化銀のような添加剤を加えることも出来る。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１～２４時間の範囲内が適当である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 (X 1 , R 1 , R 8 , Hal 1 and Hal 2 are as defined above. R 9 , R 10 and R 11 are the same or different and represent alkyl.)

This reaction is a cross-coupling reaction using compound [12] and organotin compound [24] and can be carried out by a method known per se. This reaction can be carried out, for example, at 20 to 200 ° C. in a suitable solvent in the presence of a palladium catalyst. Examples of the palladium catalyst that can be used include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex, and palladium acetate. Can be mentioned. The amount of the palladium catalyst that can be used is suitably in the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide. The reaction solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, N, N -Amides such as dimethylacetamide, hydrocarbons such as benzene and toluene, or mixed solvents thereof. Additives such as copper oxide and silver oxide can also be added. The reaction time varies depending on the type of raw material used and the reaction temperature, but it is usually within the range of 1 to 24 hours.
　方法Ｃ Method C
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 （Ｘ１、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｈａｌ１、Ｈａｌ２は、前記と同義である。）

　本反応は、化合物［１２］と有機ホウ素化合物［２０］とを用いたクロスカップリング反応であり、それ自体公知の方法によって行うことができる。本反応は、例えばパラジウム触媒と塩基の存在下、適当な溶媒中、２０～２００℃の範囲内で行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１～０．１モルの範囲内が適当である。使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分～２４時間の範囲内が適当である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 (X 1 , R 1 , R 6 , R 7 , R 8 , Hal 1 , Hal 2 are as defined above.)

This reaction is a cross-coupling reaction using compound [12] and organoboron compound [20], and can be carried out by a method known per se. This reaction can be carried out, for example, in the presence of a palladium catalyst and a base in a suitable solvent at a temperature in the range of 20 to 200 ° C. Examples of the palladium catalyst that can be used include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex. Can do. The amount of the palladium catalyst that can be used is suitably in the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide. The reaction solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol and ethanol, N, Examples thereof include amides such as N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, hydrocarbons such as benzene and toluene, water, or a mixed solvent thereof. Examples of the base that can be used include sodium hydroxide, potassium carbonate, and sodium carbonate. The reaction time varies depending on the type of raw material used and the reaction temperature, but it is usually within the range of 30 minutes to 24 hours.
　製法４　Ｒ ２ が次の一般式［３］で表される基 Production Method 4 R 2 is a group represented by the following general formula [3]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 （式中、Ｒ(Wherein R ＦF 、Ｒ, R ＧG は、前記と同義である。）の場合Is as defined above. )in the case of
　製法４－１ Manufacturing method 4-1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 （Ｘ１、Ｒ１、Ｒ５、Ｈａｌ２は、前記と同義である。Ｒ１２は、次の一般式［３］で表される基を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 (X 1 , R 1 , R 5 and Hal 2 have the same meanings as described above. R 12 represents a group represented by the following general formula [3].
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 （式中、ＲＦ、ＲＧは、前記と同義である。））

　本反応は、化合物［１ａ］と化合物［２５］とを用いたクロスカップリング反応であり、それ自体公知の方法によって行うことができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなどのアミド類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。本反応は、例えばパラジウム触媒と塩基の存在下、適当な溶媒中、２０～２００℃の範囲内で行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１～０．１モルの範囲内が適当である。使用しうるパラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、ビス［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、トリｔ－ブチルホスフィンを挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウムｔ－ブトキシド、リン酸三カリウム、炭酸セシウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分～２４時間の範囲内が適当である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 (Wherein R F and R G are as defined above.)

This reaction is a cross-coupling reaction using compound [1a] and compound [25] and can be carried out by a method known per se. Solvents that can be used are not particularly limited as long as they are not involved in the reaction. For example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, Examples thereof include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof. This reaction can be carried out, for example, in the presence of a palladium catalyst and a base in a suitable solvent at a temperature in the range of 20 to 200 ° C. Examples of the palladium catalyst that can be used include tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and palladium (II) acetate. The amount of the palladium catalyst that can be used is suitably in the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide. Examples of the ligand of the palladium catalyst that can be used include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9′-dimethylxanthene, and 2-dicyclohexylphosphino- 2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, (±) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, bis Mention may be made of [2- (diphenylphosphino) phenyl] ether and tri-t-butylphosphine. Examples of the base that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate. The reaction time varies depending on the type of raw material used and the reaction temperature, but it is usually within the range of 30 minutes to 24 hours.
　製法４－２ Manufacturing method 4-2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 （Ｘ１、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１２、Ｈａｌ１は、前記と同義である。）

　本反応は、化合物［２６］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、それ自体公知の方法によって行うことができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなどのアミド類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。本反応は塩基の存在下、２０℃～２００℃の範囲内で反応を行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１～０．１モルの範囲内が適当である。使用しうるパラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、ビス［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、トリｔ－ブチルホスフィンを挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウムｔ－ブトキシド、リン酸三カリウム、炭酸セシウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、１０分～２４時間の範囲内が適当である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 (X 1 , R 1 , R 5 , R 12 and Hal 1 are as defined above.)

This reaction is a condensation reaction of compound [26] and compound [13] using a palladium catalyst and can be carried out by a method known per se. Solvents that can be used are not particularly limited as long as they are not involved in the reaction. For example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, Examples thereof include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof. This reaction can be carried out in the range of 20 ° C. to 200 ° C. in the presence of a base. Examples of the palladium catalyst that can be used include tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and palladium (II) acetate. The amount of the palladium catalyst that can be used is suitably in the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide. Examples of the ligand of the palladium catalyst that can be used include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9′-dimethylxanthene, and 2-dicyclohexylphosphino- 2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, (±) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, bis Mention may be made of [2- (diphenylphosphino) phenyl] ether and tri-t-butylphosphine. Examples of the base that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate. The reaction time varies depending on the type of raw materials used, the reaction temperature, etc., but is usually in the range of 10 minutes to 24 hours.
　原料化合物である化合物［２６］は、例えば、次の２つの方法に従って製造することができる。 Compound [26], which is a raw material compound, can be produced, for example, according to the following two methods.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 （Ｘ１、Ｒ１、Ｒ１２、Ｈａｌ１、Ｈａｌ２は、前記と同義である。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 (X 1 , R 1 , R 12 , Hal 1 , and Hal 2 are as defined above.)
　方法ａ
　化合物［２６］は、化合物［１２］と化合物［２５］とを適当な溶媒中、塩基の存在下、２０℃～２００℃の範囲内で反応させることにより製造することができる。使用しうる塩基は、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムを挙げることができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、１－ブタノール、２－メトキシエタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１～２４時間の範囲内が適当である。
 Method a
Compound [26] can be produced by reacting compound [12] and compound [25] in a suitable solvent in the presence of a base within the range of 20 ° C to 200 ° C. Examples of the base that can be used include pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate. Solvents that can be used are not particularly limited as long as they do not participate in the reaction, but alcohols such as 1-butanol and 2-methoxyethanol, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, Examples thereof include amides such as N, N-dimethylacetamide, hydrocarbons such as benzene and toluene, acetonitrile, or a mixed solvent thereof. The reaction time varies depending on the type of raw material used and the reaction temperature, but it is usually within the range of 1 to 24 hours.
　方法ｂ
　化合物［２６］は、化合物［１２］と化合物［２５］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、それ自体公知の方法によって行うことができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。本反応は塩基の存在下、２０℃～２００℃の範囲内で反応を行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１～０．１モルの範囲内が適当である。使用しうるパラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、ビス［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、トリｔ－ブチルホスフィンを挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウムｔ－ブトキシド、リン酸三カリウム、炭酸セシウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、１０分～２４時間の範囲内が適当である。
 Method b
Compound [26] is a condensation reaction of compound [12] and compound [25] using a palladium catalyst and can be carried out by a method known per se. Solvents that can be used are not particularly limited as long as they are not involved in the reaction. Examples thereof include hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, and mixed solvents thereof. it can. This reaction can be carried out in the range of 20 ° C. to 200 ° C. in the presence of a base. Examples of the palladium catalyst that can be used include tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and palladium (II) acetate. The amount of the palladium catalyst that can be used is suitably in the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide. Examples of the ligand of the palladium catalyst that can be used include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9′-dimethylxanthene, and 2-dicyclohexylphosphino- 2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, (±) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, bis Mention may be made of [2- (diphenylphosphino) phenyl] ether and tri-t-butylphosphine. Examples of the base that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate. The reaction time varies depending on the type of raw materials used, the reaction temperature, etc., but is usually in the range of 10 minutes to 24 hours.
　製法５　Ｒ ２ がシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール（但し、結合手がＮから出ているものに限る。）の場合 Production Method 5 R 2 is one or two groups selected from the group consisting of cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, aralkyl, hydroxycarbonyl and alkoxyalkyl. In the case of optionally substituted heteroaryl (provided that the bond is from N)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 （Ｘ１、Ｒ１、Ｒ５、Ｈａｌ１は、前記と同義である。Ｒ１３は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール（但し、結合手がＮから出ているものに限る。）を表す。）

　本反応は、化合物［２７］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、前記製法４－２と同様の方法により行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 (X 1 , R 1 , R 5 , Hal 1 are as defined above. R 13 is cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, aralkyl, Heteroaryl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of hydroxycarbonyl and alkoxyalkyl (provided that the bond is from N)

This reaction is a condensation reaction of compound [27] and compound [13] using a palladium catalyst, and can be carried out in the same manner as in the above production method 4-2.
　原料化合物である化合物［２７］は、次の方法に従って製造することができる。 Compound [27], which is a raw material compound, can be produced according to the following method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 （Ｘ１、Ｒ１、Ｒ１３、Ｈａｌ１、Ｈａｌ２は、前記と同義である。）
　本反応は、化合物［１２］と化合物［２８］とを用いたクロスカップリング反応であり、それ自体公知の方法によって行うことができる。本反応は、例えば、銅触媒の存在又は非存在下に、適当な溶媒中、２０～２００℃の範囲内で行うことができる。使用しうる銅触媒としては、例えば、ヨウ化銅、酢酸銅などを挙げることができる。使用しうる銅触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．０１～０．２モルの範囲内が適当である。また、銅の配位子として、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、トランス－１，２－シクロヘキサンジアミン、１，１０－フェナントロリンなどを挙げることができる。使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、リン酸三カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分～２４時間の範囲内が適当である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 (X 1 , R 1 , R 13 , Hal 1 , and Hal 2 are as defined above.)
This reaction is a cross-coupling reaction using compound [12] and compound [28] and can be carried out by a method known per se. This reaction can be carried out, for example, in the range of 20 to 200 ° C. in a suitable solvent in the presence or absence of a copper catalyst. Examples of the copper catalyst that can be used include copper iodide and copper acetate. The amount of the copper catalyst that can be used is suitably in the range of 0.01 to 0.2 mole per mole of aryl halide. Examples of copper ligands include trans-N, N′-dimethylcyclohexane-1,2-diamine, trans-1,2-cyclohexanediamine, and 1,10-phenanthroline. The reaction solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol and ethanol, N, Examples thereof include amides such as N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, hydrocarbons such as benzene and toluene, and mixed solvents thereof. Examples of the base that can be used include tripotassium phosphate, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate and the like. The reaction time varies depending on the type of raw material used and the reaction temperature, but it is usually within the range of 30 minutes to 24 hours.
　製法６　Ｒ ２ がアルコキシカルボニルの場合 Production Method 6 When R 2 is Alkoxycarbonyl
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 （Ｘ１、Ｒ１、Ｒ５、Ｈａｌ１は、前記と同義である。Ｒ１４は、アルキルを表す。）
　本反応は、化合物［２９］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、前記製法４－２と同様の方法により行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 (X 1 , R 1 , R 5 and Hal 1 are as defined above. R 14 represents alkyl.)
This reaction is a condensation reaction of compound [29] and compound [13] using a palladium catalyst, and can be carried out in the same manner as in Production Method 4-2.
　原料化合物である化合物［２９］は、次の方法に従って製造することができる。 Compound [29], which is a raw material compound, can be produced according to the following method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 （Ｘ１、Ｒ１、Ｒ１４、Ｈａｌ１、Ｈａｌ３は、前記と同義である。）
　本反応は、化合物［３０］と化合物［１９］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、前記原料化合物である化合物［１５］の製法の工程２と同様の方法により行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 (X 1 , R 1 , R 14 , Hal 1 , Hal 3 are as defined above.)
This reaction is a condensation reaction of the compound [30] and the compound [19] using a palladium catalyst, and can be performed by the same method as in Step 2 of the production method of the compound [15] as the raw material compound.
　製法７　Ｒ ２ がヒドロキシカルボニルの場合 Production Method 7 When R 2 is Hydroxycarbonyl
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 （Ｘ１、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１４は、前記と同義である。）
　本反応は、化合物［１ｆ］の加水分解反応であって、それ自体公知の方法によって行うことができる。通常、酸又は塩基存在下において、化合物［１ｆ］を加水分解することにより化合物［１ｇ］を製造することができる。本反応に使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸のような無機酸、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基を挙げることができる。本反応に使用しうる反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、０℃～１００℃で行われ、反応時間は通常３０分～２４時間である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 (X 1 , R 1 , R 5 and R 14 have the same meanings as described above.)
This reaction is a hydrolysis reaction of the compound [1f] and can be carried out by a method known per se. Usually, compound [1g] can be produced by hydrolyzing compound [1f] in the presence of an acid or a base. Examples of the acid used in this reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide. Examples of the reaction solvent that can be used in this reaction include alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, water, and a mixed solvent thereof. The reaction temperature is 0 to 100 ° C., and the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
　製法８　Ｒ ２ が（ａ）アルキル若しくはアルキルスルホニルで置換されていてもよい飽和環状アミノ基、又は、（ｂ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基を置換されていてもよいアミノカルボニルの場合 Production Method 8 R 2 is (a) a saturated cyclic amino group optionally substituted with alkyl or alkylsulfonyl, or (b) alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, aralkyl, haloalkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxyalkyl In the case of aminocarbonyl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of hydroxyalkyl
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 （Ｘ１、Ｒ１、Ｒ５は、前記と同義である。Ｒ１５、Ｒ１６は、同一又は異なって、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、若しくは、ヒドロキシアルキルを表すか、又は隣接するＮと一緒になって、飽和環状アミノ基を表す。かかる飽和環状アミノ基は、アルキル又はアルキルスルホニルで置換されていてもよい。）

　本反応は、化合物［１ｇ］と化合物［３１］との縮合反応であって、縮合反応としてそれ自体公知の方法によって行うことができる。化合物［１ｇ］で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体と、化合物［３１］を反応させることにより、化合物［１ｈ］を合成することができる。化合物［１ｇ］の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド（例えば、酸クロリド、酸ブロミド）、混合酸無水物、イミダゾリド、活性アミド等、アミド縮合形成反応に通常用いられるものを挙げることができる。化合物［１ｇ］を用いる場合には、塩基の存在又は非存在下において、縮合剤を使用して、－２０～１００℃で反応を行うことができる。本反応に使用しうる縮合剤としては、例えば、１，１’－オキサリルジイミダゾール、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートを挙げることができる。本反応に使用しうる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセンの有機塩基を挙げることができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオンニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。また、必要に応じて、添加剤を使用することができる。使用しうる添加剤としては、例えば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾールを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、１０分～２４時間の範囲内が適当である。化合物［３１］及び縮合剤の使用量としては、例えば、化合物［１ｇ］１モルに対して１倍モル～３倍モルの範囲内が適当である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 (X 1 , R 1 , R 5 are as defined above. R 15 , R 16 are the same or different, and H, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, aralkyl, haloalkyl, dialkylaminoalkyl, (Represents alkoxyalkyl or hydroxyalkyl, or together with the adjacent N represents a saturated cyclic amino group, which may be substituted with alkyl or alkylsulfonyl).

This reaction is a condensation reaction between compound [1g] and compound [31] and can be carried out by a method known per se as a condensation reaction. Compound [1h] can be synthesized by reacting carboxylic acid represented by compound [1g] or a reactive derivative thereof with compound [31]. Examples of the reactive derivative of the compound [1g] include acid halides (for example, acid chloride, acid bromide), mixed acid anhydrides, imidazolides, active amides, and the like that are commonly used in amide condensation formation reactions. . When using the compound [1g], the reaction can be performed at −20 to 100 ° C. using a condensing agent in the presence or absence of a base. Examples of the condensing agent that can be used in this reaction include 1,1′-oxalyldiimidazole, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, diethyl cyanophosphonate, O- (benzotriazole). -1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate, 1H-benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate. Examples of the base that can be used in this reaction include organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, and 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene. Can be mentioned. Solvents that can be used are not particularly limited as long as they are not involved in the reaction. For example, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and diethyl ether, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like can be used. Examples thereof include amides, nitriles such as acetonitrile and propiononitrile, hydrocarbons such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride, and mixed solvents thereof. Moreover, an additive can be used as needed. Examples of additives that can be used include 1-hydroxybenzotriazole and 1-hydroxy-7-azabenzotriazole. The reaction time varies depending on the type of raw materials used, the reaction temperature, etc., but is usually in the range of 10 minutes to 24 hours. The amount of compound [31] and condensing agent used is, for example, suitably in the range of 1 to 3 mol per mol of compound [1g].
　製法９　Ｒ ２ がＨ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルで置換されていてもよい１個のＮを含む飽和複素環式基、又は、ヒドロキシ若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキルである場合 Production Method 9 When R 2 is H, an alkylcarbonyl, a saturated heterocyclic group containing 1 N optionally substituted with alkylsulfonyl, or an alkyl optionally substituted with hydroxy or alkoxy
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 （Ｘ１、Ｒ１、Ｒ５、Ｈａｌ１は、前記と同義である。Ｒ１７は、Ｈ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルで置換されていてもよい１個のＮを含む飽和複素環式基、又は、ヒドロキシ若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキルを表す）
　本反応は、化合物［３２］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、前記製法１と同様の方法によって行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 (X 1 , R 1 , R 5 and Hal 1 are as defined above. R 17 is a saturated heterocyclic group containing 1 N optionally substituted with H, alkylcarbonyl, or alkylsulfonyl; Or represents an alkyl optionally substituted with hydroxy or alkoxy)
This reaction is a condensation reaction of compound [32] and compound [13] using a palladium catalyst, and can be carried out by the same method as in Production Method 1.
　製法１０　Ｒ ２ がシアノである場合 Production Method 10 When R 2 is Cyano
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 （Ｘ１、Ｒ１、Ｒ５、Ｈａｌ２は、前記と同義である。）

　本反応は、化合物［１ａ］のシアノ化反応であって、それ自体公知の方法によって行うことができる。本反応は、例えばパラジウム触媒の存在又は非存在下に、適当な溶媒中、シアノ化合物と２０～２００℃の範囲内で、必要であればマイクロウエーブを用いて行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１～０．１モルの範囲内が適当である。必要であればパラジウムのリガンドとして、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニルなどを用いることができる。使用しうるシアノ化合物としては、シアン化銅（Ｉ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）、シアン化カリウム、シアン化ナトリウムを挙げることができる。使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分～２４時間の範囲内が適当である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 (X 1 , R 1 , R 5 and Hal 2 are as defined above.)

This reaction is a cyanation reaction of compound [1a] and can be carried out by a method known per se. This reaction can be carried out, for example, in the presence or absence of a palladium catalyst, in a suitable solvent, with a cyano compound and in the range of 20 to 200 ° C., if necessary, using a microwave. Examples of the palladium catalyst that can be used include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0 ). The amount of the palladium catalyst that can be used is suitably in the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide. If necessary, as a palladium ligand, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9'-dimethylxanthene, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl, 2-dicyclohexyl Phosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl and the like can be used. Examples of cyano compounds that can be used include copper (I) cyanide, zinc (II) cyanide, potassium cyanide, and sodium cyanide. The reaction solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, alcohols such as methanol and ethanol, N, N-dimethylformamide, N, Examples thereof include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, hydrocarbons such as benzene and toluene, dimethyl sulfoxide, water, and a mixed solvent thereof. The reaction time varies depending on the type of raw material used and the reaction temperature, but it is usually within the range of 30 minutes to 24 hours.
　製法１１　Ｘが－ＣＲ Ａ であって、Ｒ Ａ がアルコキシカルボニルの場合 Production Method 11 When X is —CR A and R A is Alkoxycarbonyl
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 （Ｒ１、Ｒ５、Ｈａｌ１は、前記と同義である。Ｒ１８は、アルキルを表す。）
　本反応は、化合物［３３］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、前記製法４－２と同様の方法により行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 (R 1 , R 5 , and Hal 1 are as defined above. R 18 represents alkyl.)
This reaction is a condensation reaction of compound [33] and compound [13] using a palladium catalyst, and can be carried out in the same manner as in Production Method 4-2.
　原料化合物である化合物［３３］は、次の方法に従って製造することができる。 Compound [33], which is a raw material compound, can be produced according to the following method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 （Ｒ１、Ｒ１８、Ｈａｌ１、Ｈａｌ３は、前記と同義である。）

　本反応は、化合物［３４］と化合物［１９］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、前記製法３－２、方法Ａの工程２と同様の方法により行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 (R 1 , R 18 , Hal 1 , Hal 3 are as defined above.)

This reaction is a condensation reaction of compound [34] and compound [19] using a palladium catalyst, and can be carried out in the same manner as in production method 3-2 and method A, step 2.
　製法１２　Ｘが－ＣＲ Ａ であって、Ｒ Ａ がヒドロキシカルボニルの場合 Production Method 12 When X is —CR A and R A is Hydroxycarbonyl
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 （Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１８は、前記と同義である。）
　本反応は、化合物［１ｋ］の加水分解反応であり、前記製法７と同様の方法によって行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 (R 1 , R 5 and R 18 are as defined above.)
This reaction is a hydrolysis reaction of the compound [1k] and can be carried out by the same method as in Production Method 7.
　製法１３　Ｘが－ＣＲ Ａ であって、Ｒ Ａ が次の一般式［３５］で表される基の場合 Production Method 13 When X is —CR A and R A is a Group Represented by the General Formula [35]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 （式中、＊は前記と同義である。Ｒ(In the formula, * is as defined above. R １９19 、Ｒ, R ２０20 は、同一又は異なって、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、若しくは、アルコキシアルキルを表すか、又は、隣接するＮと一緒になって、飽和環状アミノ基を表す。）Are the same or different and each represents H, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl or alkoxyalkyl, or together with the adjacent N represents a saturated cyclic amino group. )
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 （Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１９、Ｒ２０は、前記と同義である。）
　本反応は、化合物［１ｊ］と化合物［３６］との縮合反応であって、前記製法８と同様の方法によって行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 (R 1 , R 5 , R 19 , R 20 have the same meanings as described above.)
This reaction is a condensation reaction of compound [1j] and compound [36] and can be carried out by the same method as in Production Method 8.
　製法１４　Ｒ ４ がアルキルの場合 Process 14 When R 4 is alkyl
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 （Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｈａｌ１は、前記と同義である。Ｒ２１は、アルキルを表す。）
　本反応は、化合物［３７］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、前記製法４－２と同様の方法により行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 (X, R 1 , R 2 , R 3 , R 5 and Hal 1 are as defined above. R 21 represents alkyl.)
This reaction is a condensation reaction of compound [37] and compound [13] using a palladium catalyst, and can be carried out in the same manner as in Production Method 4-2.
　原料化合物である化合物［３７］は、次の方法に従って製造することができる。 Compound [37], which is a raw material compound, can be produced according to the following method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 （Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２１、Ｈａｌ１は、前記と同義である。Ｈａｌ４はハロゲンを表す。）

　本工程は、化合物［３８］と化合物［３９］を適当な溶媒中、塩基の存在下、２０℃～２００℃で、必要であればマイクロウエーブを用いて、反応させることにより製造することができる。使用しうる塩基は、例えば、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ－ブチルリチウムなどを挙げることができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１０分～２４時間の範囲内が適当である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 (X 1 , R 1 , R 2 , R 3 , R 21 , and Hal 1 are as defined above. Hal 4 represents halogen.)

This step can be produced by reacting compound [38] and compound [39] in an appropriate solvent at 20 ° C. to 200 ° C. in the presence of a base, if necessary, using a microwave. . Examples of the base that can be used include sodium hydride, lithium diisopropylamide, n-butyllithium and the like. Solvents that can be used are not particularly limited as long as they are not involved in the reaction. For example, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, Examples thereof include hydrocarbons such as benzene and toluene, acetonitrile, or a mixed solvent thereof. The reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but is usually within the range of 10 minutes to 24 hours.
　製法１５　Ｒ ３ がヒドロキシである場合 Process 15 When R 3 is hydroxy
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 （Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｈａｌ１は、前記と同義である。）
　本反応は、化合物［４０］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、前記製法１と同様の方法によって行うことができる。本反応に使用しうる塩基としては、ナトリウムｔ－ブトキシドが適当である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 (X 1 , R 1 , R 2 , R 5 and Hal 1 are as defined above.)
This reaction is a condensation reaction of compound [40] and compound [13] using a palladium catalyst, and can be carried out by the same method as in Production Method 1. As the base that can be used in this reaction, sodium t-butoxide is suitable.
　原料化合物である化合物［４０］は、次の方法に従って製造することができる。 Compound [40], which is a raw material compound, can be produced according to the following method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 （Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｈａｌ１、Ｈａｌ３は、前記と同義である。）

工程１
　化合物［４２］は、公知の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５，２０００，９０５９－９０６８など）に準じて製造することができる。

工程２
　本工程は、化合物［４２］と化合物［４３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、例えば、前記製法１と同様の方法によって行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 (X 1 , R 1 , R 2 , Hal 1 , Hal 3 have the same meanings as described above.)

Process 1
Compound [42] can be produced according to a known method (J. Org. Chem., 65, 2000, 9059-9068, etc.).

Process 2
This step is a condensation reaction of the compound [42] and the compound [43] using a palladium catalyst, and can be performed, for example, by the same method as the production method 1.
　本発明化合物は、そのまま医薬として用いることができるが、公知の方法により医薬上許容される塩の形にして用いることもできる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩などを挙げることができる。
　例えば、本発明化合物の塩酸塩は、本発明化合物を塩化水素のアルコール溶液、酢酸エチル溶液又はジエチルエーテル溶液に溶解することにより得ることができる。 The compound of the present invention can be used as a medicine as it is, but can also be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt by a known method. Such salts include salts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Mention may be made of salts of organic acids such as methanesulfonic acid.
For example, the hydrochloride of the compound of the present invention can be obtained by dissolving the compound of the present invention in an alcohol solution of hydrogen chloride, an ethyl acetate solution or a diethyl ether solution.
　本発明化合物の中には、不斉炭素を有するものも存在するが、各光学異性体及びそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。光学異性体は、例えば、上記のようにして得られたラセミ体から、その塩基性を利用して光学活性な酸（酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、１０－カンファースルホン酸等）を用いて公知の方法により光学分割するか、予め調製した光学活性な化合物を原料に用いて製造することができる。その他、キラルカラムを用いた光学分割や不斉合成により製造することもできる。
　また、本発明化合物に幾何異性体や互変異性体が存在する場合は、いずれか一方の異性体のみならず、それらの混合物も本発明化合物に含まれる。 Some of the compounds of the present invention have asymmetric carbons, but any of the optical isomers and mixtures thereof are included in the present invention. Optical isomers are known, for example, from the racemates obtained as described above, using optically active acids (tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc.) utilizing the basicity. It can be optically resolved by the above method or can be produced using a previously prepared optically active compound as a raw material. In addition, it can also be produced by optical resolution or asymmetric synthesis using a chiral column.
In addition, when a geometric isomer or tautomer exists in the compound of the present invention, not only one isomer but also a mixture thereof is also included in the compound of the present invention.
　本発明化合物及びその医薬上許容される塩は、後記の試験例に示すように、高いＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害活性を有しており、医薬として有用である。本発明化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、ＪＡＫ２チロシンキナーゼが関与する悪性リンパ腫の治療剤又は予防剤として用いることができる。 The compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof have high JAK2 tyrosine kinase inhibitory activity as shown in the test examples described later, and are useful as pharmaceuticals. A pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient can be used as a therapeutic or prophylactic agent for malignant lymphoma involving JAK2 tyrosine kinase.
　本発明化合物及びその医薬上許容される塩は、後記の試験例に示すように、高いＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害活性を有しており、医薬として有用である。本発明化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、ＪＡＫ２チロシンキナーゼが関与する続発性骨髄線維症、又は、続発性急性骨髄性白血病の治療剤又は予防剤として用いることができる。 The compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof have high JAK2 tyrosine kinase inhibitory activity as shown in the test examples described later, and are useful as pharmaceuticals. A pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is used as a therapeutic or prophylactic agent for secondary myelofibrosis involving JAK2 tyrosine kinase or secondary acute myeloid leukemia be able to.
　本発明化合物又はその医薬上許容される塩を医薬として投与する場合、本発明化合物又はその医薬上許容される塩をそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、０．００１％～９９．５％、好ましくは０．１％～９０％含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与される。
　担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。本発明に係る医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。医薬組成物は、組織内投与、経口投与、静脈内投与、局所投与（経皮投与、点眼等）又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。
　医薬としての用量は、年齢、体重、疾病の種類、程度等の患者の状態、投与経路を考慮した上で調製することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明化合物又はその医薬上許容される塩の有効成分量として、経口投与の場合、１日あたり、０．１ｍｇ～５ｇ／成人の範囲、好ましくは、１ｍｇ～５００ｍｇ／成人の範囲が適当である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。通常、１日１回又は数回に分けて投与するか又は１～２４時間かけて静脈内に連続投与することができる。
When the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered as a pharmaceutical, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as it is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example, A pharmaceutical composition containing 0.001% to 99.5%, preferably 0.1% to 90%, is administered to mammals including humans.
As the carrier, a solid, semi-solid, or liquid diluent, filler, and one or more auxiliary agents for formulation are used. The pharmaceutical composition according to the present invention is desirably administered in a dosage unit form. The pharmaceutical composition can be administered intra-tissue, oral, intravenous, topical (transdermal, ophthalmic, etc.) or rectally. Of course, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods.
It is desirable that the dosage as a pharmaceutical is adjusted in consideration of the patient's condition such as age, weight, type of disease, degree of administration, etc., and the route of administration. The amount of the effective component of the salt to be administered is 0.1 mg to 5 g / adult, preferably 1 mg to 500 mg / adult, per day for oral administration. In some cases, less than this may be sufficient, and vice versa. Usually, it can be administered once or divided into several times a day, or can be continuously administered intravenously over 1 to 24 hours.
　以下に参考例、実施例、試験例及び製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。

参考例１　（Ｓ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］ピリミジン－２－アミン
　２，４，６－トリクロロピリミジン２．４ｇをテトラヒドロフラン２４ｍｌに溶解し、室温にてトリエチルアミン２．０ｍｌを加え、続いて（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミン２．０ｇのテトラヒドロフラン溶液１２ｍｌを滴下した後、室温にて９．５時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を１．７７ｇ得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２８６（Ｍ＋Ｈ）＋

参考例２　（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン

工程１　（Ｓ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］ピリジン－２－アミン
　２，４，６－トリクロロピリジン７．２ｇ及び（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミン２．７４ｇを１－ブタノール２５ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１３．７ｍｌを加え、１２０℃で４２時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２．５７ｇを黄色油状物として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２８５（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２　（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
　（Ｓ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］ピリジン－２－アミン７３４ｍｇ、２－アミノピラジン３４３ｍｇ、リン酸三カリウム１．３９ｇ、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９、９’－ジメチルキサンテン１９０ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム１７０ｍｇに、１，４－ジオキサン　１７ｍｌを加え、脱気、アルゴン置換して、１００℃で１９時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物６５４ｍｇを茶色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３４４（Ｍ＋Ｈ）＋
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples, Examples, Test Examples and Formulation Examples, but the present invention is not limited to these.

Reference Example 1 2.4 g of (S) -4,6-dichloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] pyrimidin-2-amine 2,4,6-trichloropyrimidine was dissolved in 24 ml of tetrahydrofuran. Then, 2.0 ml of triethylamine was added thereto, followed by dropwise addition of 12 ml of a tetrahydrofuran solution of 2.0 g of (S)-(−)-1- (4-fluorophenyl) ethylamine, followed by stirring at room temperature for 9.5 hours. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.77 g of the title compound.
MS (ESI) m / z 286 (M + H) +

Reference Example 2 (S) -4-Chloro-N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine

Step 1 (S) -4,6-Dichloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] pyridin-2-amine 7.2 g of 2,4,6-trichloropyridine and (S)-(−) — 2.74 g of 1- (4-fluorophenyl) ethylamine was dissolved in 25 ml of 1-butanol, 13.7 ml of N, N-diisopropylethylamine was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 42 hours. After allowing to cool, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 2.57 g of the title compound as a yellow oil.
MS (ESI) m / z 285 (M + H) +
Step 2 (S) -4-Chloro-N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine (S) -4,6- Dichloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] pyridin-2-amine 734 mg, 2-aminopyrazine 343 mg, tripotassium phosphate 1.39 g, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9, 9 To 190 mg of '-dimethylxanthene and 170 mg of tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium, 17 ml of 1,4-dioxane was added, deaerated, purged with argon, and stirred at 100 ° C. for 19 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 654 mg of the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 344 (M + H) +
実施例１　（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペラジン－２－オン
工程１　（Ｓ）－４－｛６－クロロ－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン－４－イル｝ピペラジン－２－オン
　（Ｓ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］ピリミジン－２－アミン１５０ｍｇ及びピペラジン－２－オン５８ｍｇを１－ブタノール１．５ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを１８３μｌ加え、６０℃で２０時間撹拌した。室温まで放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、標記化合物１９６ｍｇを白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３５５（Ｍ＋Ｈ）＋

工程２　（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペラジン－２－オン
　脱気したトルエン６ｍｌに、（Ｓ）－４－｛６－クロロ－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン－４－イル｝ピペラジン－２－オン１９６ｍｇ、２－アミノピラジン５５ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル５０ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド１０１ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム２７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１９６ｍｇを淡茶色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０９（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２　Ｎ－｛（Ｓ）－１－［２－｛［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］アミノ｝－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル］ピロリジン－３－イル｝アセトアミド　塩酸塩
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、（Ｓ）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）アセトアミドを用いて、Ｎ－｛（Ｓ）－１－［２－｛［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］アミノ｝－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル］ピロリジン－３－イル｝アセトアミドを製造した。これをメタノールに溶解し、１Ｎ塩酸を等量加えた後、溶媒を留去して、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３７（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例３　（Ｓ）－６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル　］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル　）ピリミジン－２，４－ジアミン　塩酸塩
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩を用いて、（Ｓ）－６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンを製造した。これをメタノールに溶解し、１Ｎ塩酸を等量加えた後、溶媒を留去して、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０２（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例４　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　塩酸塩
工程１　２，６－ジクロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン
　脱気した１，４－ジオキサン７．５ｍｌと水２．５ｍｌの混合溶液に、２，６－ジクロロ－４－ヨードピリジン５００ｍｇ、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール３７９ｍｇ、炭酸カリウム７５３ｍｇ及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体７４ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９０℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２５７ｍｇを得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２２８（Ｍ＋Ｈ）＋

工程２　（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン
　脱気したトルエン６ｍｌに、工程１で得られた２，６－ジクロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン２５７ｍｇ、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミン１６４ｍｇ、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル６６ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド２７１ｍｇ及び酢酸パラジウム２５ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、８５℃で２時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２４０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３３１（Ｍ＋Ｈ）＋

工程３　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　塩酸塩
　脱気したトルエン６ｍｌに、（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン２３５ｍｇ、２－アミノピラジン７４ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル６８ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド９５ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム３７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン２０４ｍｇを淡黄色粉末として得た。これをエタノールに溶解し、１Ｎ塩酸を等量加えた後、溶媒を留去して、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９０（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例５　（Ｓ）－Ｎ ２’ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ６’ －（ピラジン－２－イル）－３，４’－ビピリジン－２’，６’－ジアミン　塩酸塩
　実施例４と同様の方法により、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、３－（１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）ピリジンを用い、（Ｓ）－Ｎ２’－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６’－（ピラジン－２－イル）－３，４’－ビピリジン－２’，６’－ジアミンを製造した。これをエタノールに溶解し、１Ｎ塩酸を等量加えた後、溶媒を留去して、標記化合物を黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３８７（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 1 (S) -4- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperazin-2-one 1 (S) -4- {6-chloro-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyrimidin-4-yl} piperazin-2-one (S) -4,6-dichloro-N- [ 1- (4-Fluorophenyl) ethyl] pyrimidin-2-amine 150 mg and piperazin-2-one 58 mg are dissolved in 1-butanol 1.5 ml, 183 μl of N, N-diisopropylethylamine is added, and the mixture is stirred at 60 ° C. for 20 hours. did. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, 196 mg of the title compound was obtained as a white powder.
MS (ESI) m / z 355 (M + H) +

Step 2 (S) -4- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperazin-2-one To 6 ml of degassed toluene (S) -4- {6-chloro-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyrimidin-4-yl} piperazin-2-one 196 mg, 2-aminopyrazine 55 mg, 2-dicyclohexylphosphino -2 ′, 4 ′, 6′-Triisopropylbiphenyl 50 mg, sodium t-butoxide 101 mg and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium 27 mg were sequentially added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 196 mg of the title compound as a light brown powder.
MS (ESI) m / z 409 (M + H) +

Example 2 N-{(S) -1- [2-{[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethyl] amino} -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl] pyrrolidine -3-yl} acetamide hydrochloride In the same manner as in Example 1, using (S) -N- (pyrrolidin-3-yl) acetamide instead of piperazin-2-one, N-{(S) -1- [2-{[(S) -1- (4-Fluorophenyl) ethyl] amino} -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl] pyrrolidin-3-yl} acetamide was prepared . This was dissolved in methanol, 1N hydrochloric acid was added in an equal amount, and then the solvent was distilled off to obtain the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 437 (M + H) +

Example 3 (S) -6- (3,3- difluoro-1-yl) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine - 2,4-diamine hydrochloride In the same manner as in Example 1, but using 3,3-difluoroazetidine hydrochloride instead of piperazin-2-one, (S) -6- (3,3-difluoro azetidin-1-yl) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (prepared pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine. This was dissolved in methanol, 1N hydrochloric acid was added in an equal amount, and then the solvent was distilled off to obtain the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 402 (M + H) +

Example 4 (S) -N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine hydrochloride Step 1 2,6-Dichloro-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridine 7.5 ml of degassed 1,4-dioxane and water To a mixed solution of 5 ml, 500 mg of 2,6-dichloro-4-iodopyridine, 1-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H -379 mg of pyrazole, 753 mg of potassium carbonate and 74 mg of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex were sequentially added, and the mixture was stirred at 90 ° C for 2 hours under an argon atmosphere. Stir. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 257 mg of the title compound.
MS (ESI) m / z 228 (M + H) +

Step 2 (S) -6-Chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-amine To 6 ml of degassed toluene , 257 mg of 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridine obtained in Step 1, 164 mg of (S)-(−)-1- (4-fluorophenyl) ethylamine, 66 mg of 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, 271 mg of sodium t-butoxide and 25 mg of palladium acetate were sequentially added, followed by stirring at 85 ° C. for 2 hours under an argon atmosphere. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography to obtain 240 mg of the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 331 (M + H) +

Step 3 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2 , 6-diamine hydrochloride To 6 ml of degassed toluene, (S) -6-chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) Pyridine-2-amine 235 mg, 2-aminopyrazine 74 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl 68 mg, sodium t-butoxide 95 mg and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium 37 mg was sequentially added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1.5 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and (S) —N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (1-methyl-1H 204 mg of -pyrazol-4-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine were obtained as a pale yellow powder. This was dissolved in ethanol, 1N hydrochloric acid was added in an equal amount, and then the solvent was distilled off to obtain the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 390 (M + H) +

Example 5 (S) —N 2 ′ -[1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6 ′ -(pyrazin-2-yl) -3,4′-bipyridine-2 ′, 6′-diamine Hydrochloric acid In the same manner as in Example 4, instead of 1-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole, 3- Using (1,3,2-dioxaborin-2-yl) pyridine, (S) —N 2 ′ -[1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6 ′ -(pyrazin-2-yl) -3 4,4′-bipyridine-2 ′, 6′-diamine was prepared. This was dissolved in ethanol, 1N hydrochloric acid was added in an equal amount, and then the solvent was distilled off to obtain the title compound as a yellow powder.
MS (ESI) m / z 387 (M + H) +
実施例６　（Ｓ）－Ｎ ２’ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－メトキシ－Ｎ ６’ －（ピラジン－２－イル）－３，４’－ビピリジン－２’，６’－ジアミン
　実施例４と同様の方法により、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、２－メトキシ－５－ピリジンボロン酸を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１７（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例７　（Ｓ）－２’－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６’－（ピラジン－２－イルアミノ）－３，４’－ビピリジン－６－オール　塩酸塩
　（Ｓ）－Ｎ２’－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－メトキシ－Ｎ６’－（ピラジン－２－イル）－３，４’－ビピリジン－２’，６’－ジアミン１０８ｍｇをアセトニトリル３ｍｌに溶解させ、ヨウ化ナトリウム１１６ｍｇ及びトリメチルシリルクロライド９９μｌ加え、アルゴン雰囲気下、７０℃で３．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル及び水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて、ｐＨ９にした。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－２’－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６’－（ピラジン－２－イルアミノ）－３，４’－ビピリジン－６－オール７８ｍｇを淡黄色粉末として得た。これをメタノールに溶解し、１Ｎ塩酸を等量加えた後、溶媒を留去して、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例８　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（オキサゾール－５－イル）－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
工程１　　５－（２，６－ジクロロピリジン－４－イル）オキサゾール
　２，６－ジクロロイソニコチンアルデヒド（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，１５６７－１５６８に記載の方法に準じて合成）５２８ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解させ、ｐ－トルエンスルホニルメチルイソシアニド５８６ｍｇ及び炭酸カリウム４１５ｍｇ加え、５０℃にて３０分間攪拌した。反応液を濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、目的物を白色粉末として６３０ｍｇ得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２１５（Ｍ＋Ｈ）＋

工程２　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（オキサゾール－５－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
　脱気したトルエン３０ｍｌに、工程１で得られた５－（２，６－ジクロロピリジン－４－イル）オキサゾール６３０ｍｇ、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミン４０８ｍｇ、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル１８２ｍｇ、炭酸セシウム１．９ｇ及び酢酸パラジウム６６ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１．５時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（オキサゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン６００ｍｇを淡黄色粉末として得た。これに脱気したトルエン１０ｍｌを加え、続いて２－アミノピラジン１８０ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル１８０ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド２５４ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム９８ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３９０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７７（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例９　（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
　（Ｓ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］ピリミジン－２－アミン１．３７ｇ（参考例１）、２－アミノピラジン４６０ｍｇ、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９、９’－ジメチルキサンテン２７７ｍｇ、リン酸三カリウム２．０４ｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム２４８ｍｇに１，４－ジオキサン３０ｍｌを加え、脱気、アルゴン置換して、１００℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物９６０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３４５（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１０　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン　塩酸塩
　脱気した１，４－ジオキサン３ｍｌと水１．２ｍｌに、（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン１００ｍｇ、４－（メチルスルホニル）フェニルボロン酸１４５ｍｇ、炭酸ナトリウム１２３ｍｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン１２４ｍｇを白色粉末として得た。これをメタノールに溶解し、１Ｎ塩酸を等量加えた後、溶媒を留去して、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 6 (S) —N 2 ′ -[1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -6-methoxy-N 6 ′ -(pyrazin-2-yl) -3,4 ′ ′-bipyridine-2 ′, 6 ' -Diamine In the same manner as in Example 4, instead of 1-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole, Using 2-methoxy-5-pyridineboronic acid, the title compound was obtained as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 417 (M + H) +

Example 7 (S) -2 ′-[1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6 ′-(pyrazin-2-ylamino) -3,4′-bipyridin-6-ol hydrochloride (S) — N 2 ′ -[1- (4-fluorophenyl) ethyl] -6-methoxy-N 6 ′ -(pyrazin-2-yl) -3,4 ′ ′-bipyridine-2 ′, 6′-diamine (108 mg) in 3 ml of acetonitrile Then, 116 mg of sodium iodide and 99 μl of trimethylsilyl chloride were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 3.5 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water, and adjusted to pH 9 with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain (S) -2 ′-[1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6 ′-(pyrazine-2 78 mg of -ylamino) -3,4'-bipyridin-6-ol were obtained as a pale yellow powder. This was dissolved in methanol, 1N hydrochloric acid was added in an equal amount, and then the solvent was distilled off to obtain the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 403 (M + H) +

Example 8 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (oxazol-5-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine Step 1 5- (2,6-Dichloropyridin-4-yl) oxazole 2,6-Dichloroisonicotinaldehyde (Method described in J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1998, 1567-1568) 528 mg was dissolved in 10 ml of methanol, 586 mg of p-toluenesulfonylmethyl isocyanide and 415 mg of potassium carbonate were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated, diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, 630 mg of the desired product was obtained as a white powder.
MS (ESI) m / z 215 (M + H) +

Step 2 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (oxazol-5-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine Degassing To 30 ml of toluene, 630 mg of 5- (2,6-dichloropyridin-4-yl) oxazole obtained in Step 1, 408 mg of (S)-(−)-1- (4-fluorophenyl) ethylamine, 2,2 182 mg of '-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl, 1.9 g of cesium carbonate and 66 mg of palladium acetate were sequentially added, followed by stirring at 100 ° C. for 1.5 hours under an argon atmosphere. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography, and 600 mg of (S) -6-chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (oxazol-5-yl) pyridin-2-amine was lightly added. Obtained as a yellow powder. To this was added 10 ml of degassed toluene, followed by 180 mg of 2-aminopyrazine, 180 mg of 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, 254 mg of sodium t-butoxide and tris (dibenzylideneacetone). 98 mg of dipalladium was sequentially added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 390 mg of the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 377 (M + H) +

Example 9 (S)-6-chloro -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine (S)-4,6 -Dichloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] pyrimidin-2-amine 1.37 g (Reference Example 1), 2-aminopyrazine 460 mg, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9, 9 '-Dimethylxanthene (277 mg), tripotassium phosphate (2.04 g) and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (248 mg) were added with 30 ml of 1,4-dioxane, purged with argon, and stirred at 100 ° C for 2 hours. did. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 960 mg of the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 345 (M + H) +

Example 10 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4 diamine hydrochloride was degassed 1,4-dioxane 3ml of water 1.2ml, (S) -6- chloro -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2 Yl) pyrimidine-2,4-diamine (100 mg), 4- (methylsulfonyl) phenylboronic acid (145 mg), sodium carbonate (123 mg) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (17 mg) were sequentially added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours in an argon atmosphere. . The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain (S) —N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -6- [4- (methylsulfonyl). ) phenyl] -N 4 - a (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine 124mg was obtained as a white powder. This was dissolved in methanol, 1N hydrochloric acid was added in an equal amount, and then the solvent was distilled off to obtain the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 465 (M + H) +
実施例１１　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン　塩酸塩
　実施例１０と同様の方法により、４－（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルバミン酸ｔ－ブチルを用いて、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２　（Ｓ）－２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イルオキシ｝エタノール　塩酸塩
　（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン１５０ｍｇ、リン酸三カリウム１８７ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル８４ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム４６ｍｇに、エチレングリコール３ｍｌと１，４－ジオキサン１．５ｍｌ加え、脱気、アルゴン置換して、１００℃で１３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イルオキシ｝エタノール６２ｍｇを淡茶色粉末として得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物５２ｍｇを黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７０（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１３　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）－６－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
工程１　（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－アミン
　脱気したトルエン１５ｍｌ、エタノール７ｍｌ及び水１０ｍｌの混合溶媒に、（Ｓ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］ピリミジン－２－アミン５００ｍｇ（参考例１）、３－（１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）ピリジン３１４ｍｇ、炭酸ナトリウム９２７ｍｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２０２ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１１０℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２１８ｍｇを白色粉末として得た。

工程２　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
　（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－アミン１００ｍｇ、２－アミノピラジン３５ｍｇ、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン１８ｍｇ、リン酸三カリウム１２９ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム１６ｍｇに１，４－ジオキサン２ｍｌを加え、脱気、アルゴン置換して、１００℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５４ｍｇを白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３８８（Ｍ＋Ｈ）＋
　比旋光度［α］Ｄ ２０＝－２９．６０°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例１４　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）－６－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
工程１　（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン
　脱気したトルエンに、（Ｓ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］ピリミジン－２－アミン２００ｍｇ（参考例１）、２－（トリブチルスタニル）ピリジン０．２２ｍｌ、酸化銅５５ｍｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８１ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１１０℃で４時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物６３ｍｇを無色油状物として得た。

工程２　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
　（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン６２ｍｇ、２－アミノピラジン２２ｍｇ、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン２２ｍｇ、リン酸三カリウム８０ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム２０ｍｇに１，４－ジオキサン２ｍｌを加え、脱気、アルゴン置換して、１００℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２５ｍｇを白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３８８（Ｍ＋Ｈ）＋
　比旋光度［α］Ｄ ２０＝－６１．２０°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例１５　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）－６－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
　実施例１４と同様の方法により、２－（トリブチルスタニル）ピリジンの代わりに、４－（トリブチルスタニル）ピリジンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３８８（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 11 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl)-6-(1H-pyrazol-4-yl) pyrimidine-2,4 Diamine hydrochloride In the same manner as in Example 10, instead of 4- (methylsulfonyl) phenylboronic acid, 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl )-1H-pyrazole -1-carbamic acid t- butyl, (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- ( 1H-pyrazol-4-yl) pyrimidine-2,4-diamine was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 377 (M + H) +
Example 12 (S) -2- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yloxy} ethanol Hydrochloride (S) -4-Chloro -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine 150 mg, tripotassium phosphate 187 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, To 84 mg of 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl and 46 mg of tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium, 3 ml of ethylene glycol and 1.5 ml of 1,4-dioxane were added, degassed and purged with argon, at 100 ° C. Stir for 13 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and (S) -2- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazine- 62 mg of 2-ylamino) pyridin-4-yloxy} ethanol was obtained as a light brown powder. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain 52 mg of the title compound as a yellow powder.
MS (ESI) m / z 370 (M + H) +

Example 13 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (pyridin-3-yl) pyrimidine-2,4-diamine < Step 1 (S) -4-Chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -6- (pyridin-3-yl) pyrimidin-2-amine 15 ml of degassed toluene, 7 ml of ethanol and To a mixed solvent of 10 ml of water, 500 mg of (S) -4,6-dichloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] pyrimidin-2-amine (Reference Example 1), 3- (1,3,2 -Dioxaborin-2-yl) pyridine (314 mg), sodium carbonate (927 mg) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (202 mg) were sequentially added, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 3 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 218 mg of the title compound as a white powder.

Step 2 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (pyridin-3-yl) pyrimidine-2,4-diamine (S ) -4-chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -6- (pyridin-3-yl) pyrimidin-2-amine 100 mg, 2-aminopyrazine 35 mg, 4,5-bis (diphenylphos) Fino) -9,9′-dimethylxanthene 18 mg, tripotassium phosphate 129 mg and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium 2 ml were added with 2 ml of 1,4-dioxane, deaerated and purged with argon. For 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 54 mg of the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 388 (M + H) +
Specific rotation [α] D 20 = −29.60 ° (c = 0.5, methanol)

Example 14 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (pyridin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine < Step 1 (S) -4-Chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -6- (pyridin-2-yl) pyrimidin-2-amine To degassed toluene, (S) -4,6-dichloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] pyrimidin-2-amine 200 mg (Reference Example 1), 2- (tributylstannyl) pyridine 0.22 ml, copper oxide 55 mg and tetrakis ( Triphenylphosphine) palladium (81 mg) was sequentially added, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 4 hours under an argon atmosphere. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography to obtain 63 mg of the title compound as a colorless oil.

Step 2 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (pyridin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine (S ) -4-chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -6- (pyridin-2-yl) pyrimidin-2-amine 62 mg, 2-aminopyrazine 22 mg, 4,5-bis (diphenylphos) (Fino) -9,9'-dimethylxanthene (22 mg), tripotassium phosphate (80 mg) and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (2 ml) were added with degassed and purged with argon. For 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 25 mg of the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 388 (M + H) +
Specific rotation [α] D 20 = −61.20 ° (c = 0.5, methanol)

Example 15 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (pyridin-4-yl) pyrimidine-2,4-diamine [ In the same manner as in Example 14, 4- (tributylstannyl) pyridine was used in place of 2- (tributylstannyl) pyridine to give the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 388 (M + H) +
実施例１６　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－２－オン
工程１　（Ｓ）－１－｛６－クロロ－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－２－オン
　脱気した１，４－ジオキサン３ｍｌに、（Ｓ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］ピリミジン－２－アミン１００ｍｇ（参考例１）、２－ピロリドン３３ｍｇ、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン２０ｍｇ、リン酸三カリウム１４９ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム１９ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間攪拌した。不溶物を濾別した後、減圧下、溶媒を留去させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１０６ｍｇを黄色油状物として得た。

工程２　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－２－オン
　脱気した１，４－ジオキサン３ｍｌに、（Ｓ）－１－｛６－クロロ－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－２－オン１０４ｍｇ、２－アミノピラジン３３ｍｇ、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン１８ｍｇ、リン酸三カリウム１３２ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム１７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１１時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物７４ｍｇを淡褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９４（Ｍ＋Ｈ）＋
　比旋光度［α］Ｄ ２０＝－１９．６０°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例１７　（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペラジン－２，６－ジオン
工程１　（Ｓ）－４－｛６－クロロ－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン－４－イル｝ピペラジン－２，６－ジオン
　（Ｓ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］ピリミジン－２－アミン１８２ｍｇ（参考例１）及びピペラジン－２，６－ジオン８０ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌ及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを１２２μｌ加え、８０℃で３２時間撹拌した。室温まで放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、標記化合物１３６ｍｇを白色粉末として得た。

工程２　（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペラジン－２，６－ジオン
　脱気した１，４－ジオキサン２．５ｍｌに、（Ｓ）－４－｛６－クロロ－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン－４－イル｝ピペラジン－２，６－ジオン１１９ｍｇ、２－アミノピラジン３４ｍｇ、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン１９ｍｇ、リン酸三カリウム１３９ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム１７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間攪拌した。、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２６ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４２３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１８　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン
　実施例１６と同様の方法により、２－ピロリドンの代わりに、テトラヒドロ－２－ピリミジノンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０９（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１９　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）－６－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、ピロリジンを用い、標記化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３８０（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２０　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－モルホリノ－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、モルホリンを用い、標記化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
　比旋光度［α］Ｄ ２０＝－２５．１９°（ｃ＝０．５，メタノール）
 Example 16 (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-2-one 1 (S) -1- {6-Chloro-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-2-one To 3 ml of degassed 1,4-dioxane, (S ) -4,6-dichloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] pyrimidin-2-amine 100 mg (Reference Example 1), 2-pyrrolidone 33 mg, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9 , 9′-dimethylxanthene 20 mg, tripotassium phosphate 149 mg and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium 19 mg were sequentially added, and the mixture was added at 100 ° C. under an argon atmosphere. Stir for hours. The insoluble material was filtered off, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (106 mg) as a yellow oil.

Step 2 (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-2-one Degassed 1,4 -To 3 ml of dioxane, 104 mg of (S) -1- {6-chloro-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-2-one, 33 mg of 2-aminopyrazine, 4 mg , 5-bis (diphenylphosphino) -9,9′-dimethylxanthene, 132 mg of tripotassium phosphate and 17 mg of tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium were added successively, and the mixture was stirred at 100 ° C. under an argon atmosphere. Stir for hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 74 mg of the title compound as a light brown powder.
MS (ESI) m / z 394 (M + H) +
Specific rotation [α] D 20 = −19.60 ° (c = 0.5, methanol)

Example 17 (S) -4- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperazine-2,6-dione > Step 1 (S) -4- {6-Chloro-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyrimidin-4-yl} piperazine-2,6-dione (S) -4,6-Dichloro 182 mg of -N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] pyrimidin-2-amine (Reference Example 1) and 80 mg of piperazine-2,6-dione were dissolved in 2 ml of tetrahydrofuran and 2 ml of N, N-dimethylformamide. , N-diisopropylethylamine 122 μl was added and stirred at 80 ° C. for 32 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, 136 mg of the title compound was obtained as a white powder.

Step 2 (S) -4- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperazin-2,6-dione Degassed 1 , 4-dioxane in 2.5 ml, (S) -4- {6-chloro-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyrimidin-4-yl} piperazine-2,6-dione, 119 mg, -Aminopyrazine 34 mg, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9'-dimethylxanthene 19 mg, tripotassium phosphate 139 mg and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium 17 mg were sequentially added, and an argon atmosphere The mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 26 mg of the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 423 (M + H) +

Example 18 (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} tetrahydropyrimidin-2 (1H) -one In the same manner as in Example 16, tetrahydro-2-pyrimidinone was used in place of 2-pyrrolidone to obtain the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 409 (M + H) +

Example 19 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-2,4-diamine [ In the same manner as in Example 1, pyrrolidine was used instead of piperazin-2-one to give the title compound as a pale yellow amorphous product.
MS (ESI) m / z 380 (M + H) +

Example 20 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6-morpholino -N 4 - (pyrazin-2-yl) same manner as pyrimidine-2,4-diamine Example 1 Used morpholine instead of piperazin-2-one to give the title compound as a pale yellow amorphous.
MS (ESI) m / z 396 (M + H) +
Specific rotation [α] D 20 = −25.19 ° (c = 0.5, methanol)
実施例２１　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝イミダゾリジン－２－オン　塩酸塩
　脱気した１，４－ジオキサン５ｍｌに、（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（実施例９）１５０ｍｇ、２－イミダゾリジノン２２４ｍｇ、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン２６ｍｇ、リン酸三カリウム１８５ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム２３ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間攪拌した。、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝イミダゾリジン－２－オン８０ｍｇを白色粉末として得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物５６ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９５（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ８Ｏ・ＨＣｌ＋０．５Ｈ２Ｏ＋０．１Ｃ２Ｈ５ＯＨとして）
　計算値（％）　Ｃ：５１．８８　Ｈ：４．９０　Ｎ：２５．２１
　実測値（％）　Ｃ：５１．７１　Ｈ：４．７７　Ｎ：２４．８７

実施例２２　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（オキサゾール－５－イル）－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン　塩酸塩
工程１　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－［２－（トリイソプロピルシリル）オキサゾール－５－イル］ピリミジン－２，４－ジアミン
　脱気したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５ｍｌに、（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン１５０ｍｇ（実施例９）、５－（トリブチルスタニル）－２－（トリイソプロピルシリル）オキサゾール２４６ｍｇ（ＷＯ２００７／１７０９６に準じて合成）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２５ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２．５時間攪拌した。５－（トリブチルスタニル）－２－（トリイソプロピルシリル）オキサゾール２４６ｍｇを追加して、さらに４時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出操作を行った。水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－［２－（トリイソプロピルシリル）オキサゾール－５－イル］ピリミジン－２，４－ジアミン１５３ｍｇを淡橙色油状物として得た。

工程２　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（オキサゾール－５－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン塩酸塩
　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－［２－（トリイソプロピルシリル）オキサゾール－５－イル］ピリミジン－２，４－ジアミン１２２ｍｇをテトラヒドロフラン１．２ｍｌに溶解させ、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド．テトラヒドロフラン溶液０．５ｍｌを加えた。室温で２０分撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈した。水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（オキサゾール－５－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン６０ｍｇを白色粉末として得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物４５ｍｇを淡橙色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７８（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ７Ｏ・ＨＣｌとして）
　計算値（％）　Ｃ：５５．１４　Ｈ：４．１４　Ｎ：２３．６９
　実測値（％）　Ｃ：５４．９４　Ｈ：３．９２　Ｎ：２３．８１

実施例２３　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（６－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン　塩酸塩　
　実施例１０と同様の方法により、４－（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに、２－メトキシ－５－ピリジンボロン酸を用いて、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（６－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１８（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ７Ｏ・ＨＣｌとして）
　計算値（％）　Ｃ：５８．２１　Ｈ：４．６６　Ｎ：２１．６０
　実測値（％）　Ｃ：５７．８０　Ｈ：４．４８　Ｎ：２１．５４
　比旋光度［α］Ｄ ２０＝－２４．８０°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例２４　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン　塩酸塩　
　実施例１０と同様の方法により、４－（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに、１Ｈ－ピラゾール－３－ボロン酸を用いて、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ８・ＨＣｌ＋０．８Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：５３．４１　Ｈ：４．６２　Ｎ：２６．２３
　実測値（％）　Ｃ：５３．２１　Ｈ：４．３１　Ｎ：２６．２５
　比旋光度［α］Ｄ ２０＝－８６．４０°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例２５　（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピリジン－２－オール
工程１（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（２－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
　実施例１０と同様の方法により、４－（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに、２－フルオロピリジン－４－ボロン酸を用いて、標記化合物を得た。

工程２（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピリジン－２－オール
　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（２－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン８０ｍｇに１，２－ジメトキシエタン１ｍｌ及び１０％塩酸水溶液１ｍｌを加え、８５℃で２時間撹拌した。１０％塩酸水溶液を０．５ｍｌ追加して、さらに２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。分液した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、濾過後、減圧乾燥し、標記化合物５４ｍｇを白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０４（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 21 (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} imidazolidin-2-one hydrochloride degassed to 1,4-dioxane 5 ml, (S)-6-chloro -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine ( Example 9) 150 mg, 2-imidazolidinone 224 mg, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9'-dimethylxanthene 26 mg, tripotassium phosphate 185 mg and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium 23 mg was sequentially added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours under an argon atmosphere. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazine-2 80 mg of -ylamino) pyrimidin-4-yl} imidazolidin-2-one were obtained as a white powder. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain 56 mg of the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 395 (M + H) +
Elemental analysis (as C 19 H 19 FN 8 O · HCl + 0.5H 2 O + 0.1C 2 H 5 OH)
Calculated value (%) C: 51.88 H: 4.90 N: 25.21
Actual value (%) C: 51.71 H: 4.77 N: 24.87

Example 22 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (oxazol-5-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine hydrochloride salts <br/> step 1 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- [2- (triisopropylsilyl) oxazole -5 - yl] pyrimidine-2,4-diamine degassed N, N- dimethylformamide 5ml, (S) -6- chloro -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin -2-yl) pyrimidine-2,4-diamine 150 mg (Example 9), 5- (tributylstannyl) -2- (triisopropylsilyl) oxazole 246 mg (synthesized according to WO2007 / 17096), Tetrakis (triphenylphosphine) were sequentially added palladium 25mg, under argon atmosphere, and stirred for 2.5 hours at 100 ° C.. An additional 246 mg of 5- (tributylstannyl) -2- (triisopropylsilyl) oxazole was added, and the mixture was further stirred for 4 hours. The reaction solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography, (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2 Yl) -6- [2- (triisopropylsilyl) oxazol-5-yl] pyrimidine-2,4-diamine (153 mg) was obtained as a pale orange oil.

Step 2 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (oxazol-5-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine hydrochloride (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- [2- (triisopropylsilyl) oxazol-5-yl] pyrimidin-2, 122 mg of 4-diamine was dissolved in 1.2 ml of tetrahydrofuran, and 1M tetrabutylammonium fluoride. 0.5 ml of tetrahydrofuran solution was added. After stirring at room temperature for 20 minutes, the reaction solution was diluted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain (S) —N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -6- (oxazol-5-yl). ) -N 4 - (pyrazine-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine 60mg as a white powder. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain 45 mg of the title compound as a pale orange powder.
MS (ESI) m / z 378 (M + H) +
Elemental analysis value (as C 19 H 16 FN 7 O · HCl)
Calculated value (%) C: 55.14 H: 4.14 N: 23.69
Actual value (%) C: 54.94 H: 3.92 N: 23.81

Example 23 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (6-methoxypyridin-3-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4 -Diamine hydrochloride
In the same manner as in Example 10, using 2-methoxy-5-pyridineboronic acid instead of 4- (methylsulfonyl) phenylboronic acid, (S) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ) ethyl] -6- (6-methoxypyridin-3-yl) -N 4 - (pyrazine-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 418 (M + H) +
Elemental analysis value (as C 22 H 20 FN 7 O · HCl)
Calculated value (%) C: 58.21 H: 4.66 N: 21.60
Actual value (%) C: 57.80 H: 4.48 N: 21.54
Specific rotation [α] D 20 = −24.80 ° (c = 0.5, methanol)

Example 24 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl)-6-(1H-pyrazol-3-yl) pyrimidine-2,4 Diamine hydrochloride
In the same manner as in Example 10, using 1H-pyrazole-3-boronic acid instead of 4- (methylsulfonyl) phenylboronic acid, (S) —N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl)-6-(1H-pyrazol-3-yl) pyrimidine-2,4-diamine. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 377 (M + H) +
Elemental analysis value (as C 19 H 17 FN 8 · HCl + 0.8H 2 O)
Calculated value (%) C: 53.41 H: 4.62 N: 26.23
Actual value (%) C: 53.21 H: 4.31 N: 26.25
Specific rotation [α] D 20 = −86.40 ° (c = 0.5, methanol)

Example 25 (S) -4- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyridin-2-ol 1 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (2-fluoropyridin-4-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine The title compound was obtained in a similar manner to Example 10 using 2-fluoropyridine-4-boronic acid instead of 4- (methylsulfonyl) phenylboronic acid.

Step 2 (S) -4- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyridin-2-ol (S) -N 2 - [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -6- (2-fluoropyridin-4-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine 80mg in 1,2-dimethoxyethane Ethane (1 ml) and 10% aqueous hydrochloric acid solution (1 ml) were added, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 2 hours. 0.5 ml of 10% aqueous hydrochloric acid solution was added, and the mixture was further stirred for 2 hours. Dilute with ethyl acetate and make alkaline with saturated aqueous sodium bicarbonate. After liquid separation, it was dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained solid was washed with diethyl ether, filtered and dried under reduced pressure to obtain 54 mg of the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 404 (M + H) +
実施例２６　（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピリジン－２－オール
　実施例７と同様の方法により、（Ｓ）－Ｎ２’－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－メトキシ－Ｎ６’－（ピラジン－２－イル）－３，４’－ビピリジン－２’，６’－ジアミンの代わりに、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（６－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（実施例２３）を用い、標記化合物を淡褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０４（Ｍ＋Ｈ）＋
　比旋光度［α］Ｄ ２０＝－３９．６０°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例２７　Ｎ－（（Ｒ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－３－イル）アセトアミド　塩酸塩
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、（Ｒ）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）アセトアミドを用い、Ｎ－（（Ｒ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－３－イル）アセトアミドを製造した。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ８Ｏ・ＨＣｌとして）
　計算値（％）　Ｃ：５５．８７　Ｈ：５．５４　Ｎ：２３．６９
　実測値（％）　Ｃ：５５．４９　Ｈ：５．２１　Ｎ：２３．５９
　比旋光度［α］Ｄ ２０＝１１３．５９°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例２８　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
工程１　２，６－ジクロロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン
　脱気した１，４－ジオキサン３ｍｌと水１ｍｌの混合溶液に、２，６－ジクロロ－４－ヨードピリジン１８８ｍｇ、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルバミン酸ｔ－ブチル２０１ｍｇ、炭酸カリウム２８４ｍｇ及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体５６ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９０℃で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物９０ｍｇ得た。

工程２　２，６－ジクロロ－４－（１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン
　アルゴン雰囲気下、２，６－ジクロロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン９０ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解させ、０℃にて６０％水素化ナトリウム２０ｍｇを加え、０℃にて１５分撹拌した。続いて、（２－クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン８２μｌ加え、室温まで昇温して２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出操作を行い、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１０６ｍｇ得た。

工程３　（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン
　脱気したトルエン３ｍｌに、工程２で得られた２，６－ジクロロ－４－（１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン１００ｍｇ、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミン４４ｍｇ、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル１７ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド７０ｍｇ及び酢酸パラジウム６ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、８５℃で１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物７０ｍｇを無色油状物として得た。

工程４　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
　脱気したトルエン２ｍＬに、工程３で得られた（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン６８ｍｇ、２－アミノピラジン１７ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル１５ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド２１ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム８ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物７０ｍｇを無色油状物として得た。

工程５　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
　工程４で得られた（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２，６－ジアミン５３ｍｇにトリフルオロ酢酸１ｍｌと水０．１ｍｌの混合溶液を加え、室温で３時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。酢酸エチルで抽出操作を行い、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１５ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７６（Ｍ＋Ｈ）＋
　比旋光度［α］Ｄ ２０＝－１０３．５９°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例２９　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
工程１　２，６－ジクロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルイソニコチンアミド　
　２，６－ジクロロイソニコチン酸５８６ｍｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解させ、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩６９０ｍｇ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール４９０ｍｇ、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩４４０ｍｇ及びトリエチルアミン１．６７ｍｌ加え、室温にて１７時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５００ｍｇ得た。
　　
工程２　１－（２，６－ジクロロピリジン－４－イル）エタノン　
　２，６－ジクロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルイソニコチンアミド４９０ｍｇをテトラヒドロフランに溶解させ、０℃にて３Ｍ臭化メチルマグネシウム．テトラヒドロフラン溶液２．１ｍｌを滴下し、０℃にて１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物３２５ｍｇ得た。

工程３　２，６－ジクロロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン
　１－（２，６－ジクロロピリジン－４－イル）エタノン３２５ｍｇにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール５ｍｌを加え、３０分加熱還流した。減圧下、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタールを留去し、得られた残渣にエタノール５ｍｌ、ヒドラジン１水和物９１μｌ加え、１時間加熱還流した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３２０ｍｇ得た。

工程４　２，６－ジクロロ－４－（１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン
　アルゴン雰囲気下、２，６－ジクロロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン２５０ｍｇをテトラヒドロフラン６ｍｌに溶解させ、０℃にて６０％水素化ナトリウム５６ｍｇを少しずつ加え、０℃にて３０分撹拌した。続いて、（２－クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン０．２５ｍｌ加え、室温まで昇温して２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出操作を行い、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物４４０ｍｇ得た。

工程５　（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン
　脱気したトルエン３ｍｌに、工程４で得られた２，６－ジクロロ－４－（１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン１００ｍｇ、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミン４５ｍｇ、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル１７ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド７０ｍｇ及び酢酸パラジウム７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、８５℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１３０ｍｇを褐色油状物として得た。

工程６　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
　脱気したトルエン３ｍＬに、工程５で得られた（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン１３０ｍｇ、２－アミノピラジン３５ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル３０ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド４２ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム１８ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物９５ｍｇを褐色油状物として得た。

工程７　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
　工程６で得られた（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン９５ｍｇにトリフルオロ酢酸３ｍｌと水０．３ｍｌの混合溶液を加え、６０℃にて１時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。酢酸エチルで抽出操作を行い、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去させ、標記化合物２０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７６（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例３０　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　マレイン酸塩
　脱気したトルエン１３ｍｌに、実施例４、工程１，２と同様にして合成した（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン１．３４ｇ、２－アミノピラジン４２３ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル１５４ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド５４４ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム７４ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン１．２６ｇを淡黄色粉末として得た。続いて、得られた（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン１．０ｇをメタノール１ｍｌに溶解させ、マレイン酸３００ｍｇを加えた。酢酸エチル６ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。析出した固体をろ過し、標記化合物１．１ｇを白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９０（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ７Ｏ４として）
　計算値（％）　Ｃ：　５９．４０　Ｈ：　４．７９　Ｎ：１９．４０
　実測値（％）　Ｃ：　５９．１９　Ｈ：　４．５８　Ｎ：１９．３６
　比旋光度［α］Ｄ ２０＝６８．４０°（ｃ＝０．５，メタノール）
 Example 26 (S) -5- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyridin-2-ol Same as Example 7 (S) —N 2 ′ -[1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -6-methoxy-N 6 ′ -(pyrazin-2-yl) -3,4′-bipyridine-2 ′, instead of 6'-diamine, (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (6-methoxypyridin-3-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) Using pyrimidine-2,4-diamine (Example 23), the title compound was obtained as a light brown powder.
MS (ESI) m / z 404 (M + H) +
Specific rotation [α] D 20 = −39.60 ° (c = 0.5, methanol)

Example 27 N-((R) -1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidine-3 -Yl) acetamide hydrochloride In the same manner as in Example 1, (R) -N- (pyrrolidin-3-yl) acetamide was used instead of piperazin-2-one, and N-((R) -1- {2-[(S) -1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-3-yl) acetamide was prepared. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 437 (M + H) +
Elemental analysis value (as C 22 H 25 FN 8 O · HCl)
Calculated value (%) C: 55.87 H: 5.54 N: 23.69
Actual value (%) C: 55.49 H: 5.21 N: 23.59
Specific rotation [α] D 20 = 113.59 ° (c = 0.5, methanol)

Example 28 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2,6- Diamine Step 1 2,6-Dichloro-4- (1H-pyrazol-4-yl) pyridine To a mixed solution of 3 ml of degassed 1,4-dioxane and 1 ml of water, 2,6-dichloro-4- 188 mg iodopyridine, 201 mg t-butyl 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl) -1H-pyrazole-1-carbamate, 284 mg potassium carbonate and 1, 56 mg of 1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex was sequentially added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 5 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 90 mg of the title compound.

Step 2 2,6-Dichloro-4- (1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -1H-pyrazol-4-yl) pyridine 2,6-Dichloro-4- (1H-pyrazole) under an argon atmosphere 90 mg of -4-yl) pyridine was dissolved in 2 ml of tetrahydrofuran, 20 mg of 60% sodium hydride was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes. Subsequently, 82 μl of (2-chloromethoxy) ethyltrimethylsilane was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. Water was added, extraction was performed with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 106 mg of the title compound.

Step 3 (S) -6-Chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -1H-pyrazol-4-yl) pyridine -2-amine To 3 ml of degassed toluene, 100 mg of 2,6-dichloro-4- (1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -1H-pyrazol-4-yl) pyridine obtained in Step 2 , 44 mg of (S)-(−)-1- (4-fluorophenyl) ethylamine, 17 mg of 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, 70 mg of sodium t-butoxide and 6 mg of palladium acetate were successively added in an argon atmosphere. The mixture was stirred at 85 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 70 mg of the title compound as a colorless oil.

Step 4 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -1H -Pyrazol-4-yl) pyridine-2,6-diamine (S) -6-Chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4 obtained in Step 3 was added to 2 mL of degassed toluene. -(1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-amine 68 mg, 2-aminopyrazine 17 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6 '-Triisopropylbiphenyl 15 mg, sodium t-butoxide 21 mg, and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium 8 mg were sequentially added, and an argon atmosphere was added. Below, and the mixture was stirred for 1 hour at 100 ℃. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography to obtain 70 mg of the title compound as a colorless oil.

Step 5 (S) -N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2,6-diamine (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] obtained in Step 4 A mixed solution of 1 ml of trifluoroacetic acid and 0.1 ml of water was added to 53 mg of methyl} -1H-pyrazol-4-yl) pyridine-2,6-diamine, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, diluted with water, and made alkaline with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Extraction operation was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 15 mg of the title compound as a pale yellow amorphous.
MS (ESI) m / z 376 (M + H) +
Specific rotation [α] D 20 = −103.59 ° (c = 0.5, methanol)

Example 29 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (1H-pyrazol-3-yl) pyridin-2,6- Diamine Step 1 2,6-Dichloro-N-methoxy-N-methylisonicotinamide
586 mg of 2,6-dichloroisonicotinic acid is dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide, 690 mg of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, 490 mg of 1-hydroxybenzotriazole, N, O— 440 mg of dimethylhydroxyamine hydrochloride and 1.67 ml of triethylamine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 500 mg of the title compound.

Step 2 1- (2,6-Dichloropyridin-4-yl) ethanone
490 mg of 2,6-dichloro-N-methoxy-N-methylisonicotinamide was dissolved in tetrahydrofuran, and 3M methylmagnesium bromide at 0 ° C. Tetrahydrofuran solution (2.1 ml) was added dropwise and stirred at 0 ° C. for 1 hour. Aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 325 mg of the title compound.

Step 3 2,6-Dichloro-4- (1H-pyrazol-3-yl) pyridine 5 ml of N, N-dimethylformamide diethyl acetal was added to 325 mg of 1- (2,6-dichloropyridin-4-yl) ethanone, and 30 Heated to reflux for minutes. Under reduced pressure, N, N-dimethylformamide diethyl acetal was distilled off, and 5 ml of ethanol and 91 μl of hydrazine monohydrate were added to the resulting residue, followed by heating under reflux for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 320 mg of the title compound.

Step 4 2,6-Dichloro-4- (1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -1H-pyrazol-3-yl) pyridine 2,6-Dichloro-4- (1H-pyrazole) under argon atmosphere -3-yl) pyridine (250 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (6 ml), 60% sodium hydride (56 mg) was added little by little at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Subsequently, 0.25 ml of (2-chloromethoxy) ethyltrimethylsilane was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. Water was added, extraction was performed with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 440 mg of the title compound.

Step 5 (S) -6-Chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -6- (1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -1H-pyrazol-3-yl) pyridine -2-amine To 3 ml of degassed toluene, 100 mg of 2,6-dichloro-4- (1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -1H-pyrazol-3-yl) pyridine obtained in Step 4 , (S)-(−)-1- (4-fluorophenyl) ethylamine 45 mg, 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl 17 mg, sodium t-butoxide 70 mg and palladium acetate 7 mg were sequentially added in an argon atmosphere. The mixture was stirred at 85 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 130 mg of the title compound as a brown oil.

Step 6 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -1H -Pyrazol-3-yl) pyridin-2,6-diamine (S) -6-chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -6 obtained in Step 5 was added to 3 mL of degassed toluene. -(1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -1H-pyrazol-3-yl) pyridin-2-amine 130 mg, 2-aminopyrazine 35 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6 30 mg of '-triisopropylbiphenyl, 42 mg of sodium t-butoxide and 18 mg of tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium were sequentially added, and argon was added. Under 囲気, and the mixture was stirred for 1 hour at 100 ℃. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography to obtain 95 mg of the title compound as a brown oil.

Step 7 (S) -N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (1H-pyrazol-3-yl) pyridin-2,6-diamine (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] obtained in step 6 A mixed solution of 3 ml of trifluoroacetic acid and 0.3 ml of water was added to 95 mg of (methyl} -1H-pyrazol-3-yl) pyridine-2,6-diamine, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, diluted with water, and made alkaline with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Extraction operation was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 20 mg of the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 376 (M + H) +

Example 30 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- (S) -6-Chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] synthesized in the same manner as in Example 4, Steps 1 and 2 in 13 ml of 2,6-diamine maleate degassed toluene -4- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-amine 1.34 g, 2-aminopyrazine 423 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl 154 mg Sodium tert-butoxide (544 mg) and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (74 mg) were sequentially added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour in an argon atmosphere. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and (S) —N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (1-methyl-1H There was obtained 1.26 g of -pyrazol-4-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine as a pale yellow powder. Subsequently, the obtained (S) —N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) was obtained. ) 1.0 g of pyridine-2,6-diamine was dissolved in 1 ml of methanol, and 300 mg of maleic acid was added. 6 ml of ethyl acetate was added and stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated solid was filtered to obtain 1.1 g of the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 390 (M + H) +
Elemental analysis (as C 25 H 24 FN 7 O 4 )
Calculated Value (%) C: 59.40 H: 4.79 N: 19.40
Actual value (%) C: 59.19 H: 4.58 N: 19.36
Specific rotation [α] D 20 = 68.40 ° (c = 0.5, methanol)
実施例３１　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－モルホリノ－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン　マレイン酸塩
　実施例２０の方法により合成した（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－モルホリノ－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンを、実施例３０と同様の方法により、マレイン酸塩とした。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ７Ｏ５として）
　計算値（％）　Ｃ：５６．３５　Ｈ：５．１２　Ｎ：１９．１７
　実測値（％）　Ｃ：５６．４２　Ｈ：５．０７　Ｎ：１９．４１
　比旋光度［α］Ｄ ２０＝８１．２０°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例３２　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）－６－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン　１／２マレイン酸塩
　実施例１３の方法により合成した（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンを、実施例３０と同様の方法により、マレイン酸塩とした。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３８８（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ７Ｏ２として）
　計算値（％）　Ｃ：６２．０２　Ｈ：４．５３　Ｎ：２２．０１
　実測値（％）　Ｃ：６１．７９　Ｈ：４．５０　Ｎ：２２．１４
　比旋光度［α］Ｄ ２０＝－４２．００°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例３３　Ｎ－｛（Ｓ）－１－［２－｛［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］アミノ｝－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル］ピロリジン－３－イル｝アセトアミド　マレイン酸塩
　実施例２の方法により合成したＮ－｛（Ｓ）－１－［２－｛［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］アミノ｝－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル］ピロリジン－３－イル｝アセトアミドを、実施例３０と同様の方法により、マレイン酸塩とした。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ８Ｏ５として）
　計算値（％）　Ｃ：５６．５２　Ｈ：５．２９　Ｎ：２０．２８
　実測値（％）　Ｃ：５６．４９　Ｈ：５．２４　Ｎ：２０．４５
　比旋光度［α］Ｄ ２０＝２６．３９°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例３４　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン　マレイン酸塩
　実施例１１の方法により合成した（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンを、実施例３０と同様の方法により、マレイン酸塩とした。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ８Ｏ４＋０．２Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：５５．６９　Ｈ：４．３５　Ｎ：２２．５９
　実測値（％）　Ｃ：５５．３２　Ｈ：４．３３　Ｎ：２２．６１
　比旋光度［α］Ｄ ２０＝－５１．６０°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例３５　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［３－（メチルスルホニル）フェニル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン　塩酸塩
　実施例１０と同様の方法により、４－（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに、　３－（メチルスルホニル）フェニルボロン酸を用いて、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［３－（メチルスルホニル）フェニル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ６Ｏ２Ｓ・ＨＣｌ＋０．５Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：５４．１７　Ｈ：４．５５　Ｎ：１６．４８
　実測値（％）　Ｃ：５４．０４　Ｈ：４．３５　Ｎ：１６．１０
　比旋光度［α］Ｄ ２０＝－１２．４０°（ｃ＝０．５，メタノール）
 Example 31 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6-morpholino -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine maleate Example 20 It was synthesized by the method (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6-morpholino -N 4 - a (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine, example 30 A maleate was obtained by the same method.
MS (ESI) m / z 396 (M + H) +
Elemental analysis (as C 24 H 26 FN 7 O 5 )
Calculated value (%) C: 56.35 H: 5.12 N: 19.17
Actual value (%) C: 56.42 H: 5.07 N: 19.41
Specific rotation [α] D 20 = 81.20 ° (c = 0.5, methanol)

Example 32 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (pyridin-3-yl) pyrimidine-2,4-diamine 1 / 2 was synthesized by the method of maleate example 13 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (pyridin-3 Yl) pyrimidine-2,4-diamine was converted to the maleate salt in the same manner as in Example 30.
MS (ESI) m / z 388 (M + H) +
Elemental analysis (as C 23 H 20 FN 7 O 2 )
Calculated value (%) C: 62.02 H: 4.53 N: 22.01
Actual value (%) C: 61.79 H: 4.50 N: 22.14
Specific rotation [α] D 20 = −42.00 ° (c = 0.5, methanol)

Example 33 N-{(S) -1- [2-{[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethyl] amino} -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl] pyrrolidine -3-yl} acetamide maleate N-{(S) -1- [2-{[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethyl] amino} -6- synthesized by the method of Example 2 (Pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl] pyrrolidin-3-yl} acetamide was converted to the maleate salt by the same method as in Example 30.
MS (ESI) m / z 437 (M + H) +
Elemental analysis value (as C 26 H 29 FN 8 O 5 )
Calculated value (%) C: 56.52 H: 5.29 N: 20.28
Actual value (%) C: 56.49 H: 5.24 N: 20.45
Specific rotation [α] D 20 = 26.39 ° (c = 0.5, methanol)

Example 34 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl)-6-(1H-pyrazol-4-yl) pyrimidine-2,4 was synthesized by the method of the diamine maleate example 11 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl)-6-(1H-pyrazol -4 -Yl) pyrimidine-2,4-diamine was converted to the maleate salt in the same manner as in Example 30.
MS (ESI) m / z 377 (M + H) +
Elemental analysis (as C 23 H 21 FN 8 O 4 + 0.2H 2 O)
Calculated value (%) C: 55.69 H: 4.35 N: 22.59
Actual value (%) C: 55.32 H: 4.33 N: 22.61
Specific rotation [α] D 20 = −51.60 ° (c = 0.5, methanol)

Example 35 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4 Diamine hydrochloride In the same manner as in Example 10, but using 3- (methylsulfonyl) phenylboronic acid instead of 4- (methylsulfonyl) phenylboronic acid, (S) -N 2- [1- (4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine - fluorophenyl) ethyl] -6- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -N 4. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 465 (M + H) +
Elemental analysis (as C 23 H 21 FN 6 O 2 S · HCl + 0.5H 2 O)
Calculated value (%) C: 54.17 H: 4.55 N: 16.48
Actual value (%) C: 54.04 H: 4.35 N: 16.10
Specific rotation [α] D 20 = -12.40 ° (c = 0.5, methanol)
実施例３６　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　塩酸塩
　実施例４と同様の方法により、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、４－（メチルスルホニル）フェニルボロン酸を用い、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミンを製造した。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４６４（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ５Ｏ２Ｓ・ＨＣｌ＋０．２Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：５７．２４　Ｈ：４．６８　Ｎ：１３．９１
　実測値（％）　Ｃ：５６．９７　Ｈ：４．３５　Ｎ：１３．７１
　比旋光度［α］Ｄ ２０＝７４．００°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例３７　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　塩酸塩
工程１　４－ヨード－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール
　アルゴン雰囲気下、６０％水素化ナトリウム９６ｍｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６ｍｌに懸濁させ、０℃にて４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール３８８ｍｇを加え、０℃にて３０分撹拌した。続いて、２－ブロモプロパン０．２１ｍｌ加え、１００℃にて２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出操作を行い、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３２８ｍｇ得た。

工程２　２，６－ジクロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン
　脱気した１，４－ジオキサン６ｍｌと水２ｍｌの混合溶液に、２，６－ジクロロ－４－（４，４，５，５，－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリジン（Ｊ　．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００３，１２５，７７９２－７７９３に記載の方法に準じて合成）２５１ｍｇ、４－ヨード－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール３２５ｍｇ、炭酸カリウム３８１ｍｇ及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体２２ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９０℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１４５ｍｇを得た。

工程３　（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン
　脱気したトルエン６ｍｌに、工程２で得られた２，６－ジクロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン１４５ｍｇ、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミン８７ｍｇ、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル３４ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド１０９ｍｇ及び酢酸パラジウム１３ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、８５℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５９ｍｇを淡黄色粉末として得た。

工程４　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン塩酸塩
　脱気したトルエン５ｍｌに、（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン５９ｍｇ、２－アミノピラジン１９ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル１６ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド２２ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム９ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、８５℃で１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン４０ｍｇを淡黄色粉末として得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物３０ｍｇを褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１８（Ｍ＋Ｈ）＋
　比旋光度［α］Ｄ ２０＝７６．４０°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例３８　Ｎ－｛（Ｓ）－１－［２－｛［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］アミノ｝－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル］ピロリジン－３－イル｝アセトアミド　塩酸塩
　脱気したトルエン６ｍｌに、（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン（参考例２）１００ｍｇ、（Ｓ）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）アセトアミド１１２ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル６９ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド９２ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム３０ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ－｛（Ｓ）－１－［２－｛［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］アミノ｝－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル］ピロリジン－３－イル｝アセトアミド１１５ｍｇを淡褐色粉末として得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物６７ｍｇを褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３６（Ｍ＋Ｈ）＋
　比旋光度［α］Ｄ ２０＝６３．２０°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例３９　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－モルホリノ－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
　実施例３８と同様の方法により、（Ｓ）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）アセトアミドの代わりに、モルホリンを用いて、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９５（Ｍ＋Ｈ）＋
　比旋光度［α］Ｄ ２０＝－３８．８０°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例４０　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）－４－チオモルホリノピリジン－２，６－ジアミン
　実施例３８と同様の方法により、（Ｓ）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）アセトアミドの代わりに、チオモルホリンを用いて、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１１（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 36 (S) -N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6- Diamine hydrochloride In the same manner as in Example 4, instead of 1-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole, Using 4- (methylsulfonyl) phenylboronic acid, (S) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -N 6- (pyrazine-2 -Yl) pyridine-2,6-diamine was prepared. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain the title compound as a yellow powder.
MS (ESI) m / z 464 (M + H) +
Elemental analysis (as C 24 H 22 FN 5 O 2 S · HCl + 0.2H 2 O)
Calculated value (%) C: 57.24 H: 4.68 N: 13.91
Actual value (%) C: 56.97 H: 4.35 N: 13.71
Specific rotation [α] D 20 = 74.00 ° (c = 0.5, methanol)

Example 37 (S) -N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine hydrochloride Step 1 4-Iodo-1-isopropyl-1H-pyrazole Under argon atmosphere, 96 mg of 60% sodium hydride was suspended in 6 ml of N, N-dimethylformamide and brought to 0 ° C. 4-iodo-1H-pyrazole (388 mg) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 min. Subsequently, 0.21 ml of 2-bromopropane was added and stirred at 100 ° C. for 2 hours. Water was added, extraction was performed with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 328 mg of the title compound.

Step 2 2,6-Dichloro-4- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridine To a mixed solution of 6 ml of degassed 1,4-dioxane and 2 ml of water, 2,6-dichloro-4- ( 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl) pyridine (synthesized according to the method described in J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 7792-7793 ) 251 mg, 4-iodo-1-isopropyl-1H-pyrazole 325 mg, potassium carbonate 381 mg, and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex 22 mg were sequentially added under an argon atmosphere. , And stirred at 90 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 145 mg of the title compound.

Step 3 (S) -6-Chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-amine To 6 ml of degassed toluene 145 mg of 2,6-dichloro-4- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridine obtained in step 2, 87 mg of (S)-(−)-1- (4-fluorophenyl) ethylamine, 34 mg of 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, 109 mg of sodium t-butoxide and 13 mg of palladium acetate were sequentially added, followed by stirring at 85 ° C. for 2 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 59 mg of the title compound as a pale yellow powder.

Step 4 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2 , 6-diamine hydrochloride To 5 ml of degassed toluene, (S) -6-chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) Pyridine-2-amine 59 mg, 2-aminopyrazine 19 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl 16 mg, sodium t-butoxide 22 mg and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium 9 mg was sequentially added, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 1.5 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain (S) —N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (1-isopropyl-1H). 40 mg of -pyrazol-4-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine were obtained as a pale yellow powder. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain 30 mg of the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 418 (M + H) +
Specific rotation [α] D 20 = 76.40 ° (c = 0.5, methanol)

Example 38 N-{(S) -1- [2-{[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethyl] amino} -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl] pyrrolidine -3-yl} acetamide hydrochloride To 6 ml of degassed toluene, (S) -4-chloro-N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine (Reference Example 2) 100 mg, (S) -N- (pyrrolidin-3-yl) acetamide 112 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl 69 mg, sodium t -92 mg of butoxide and 30 mg of tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium were sequentially added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and N-{(S) -1- [2-{[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethyl ] 115 mg of amino} -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl] pyrrolidin-3-yl} acetamide was obtained as a light brown powder. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain 67 mg of the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 436 (M + H) +
Specific rotation [α] D 20 = 63.20 ° (c = 0.5, methanol)

Example 39 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4-morpholino-N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine Similar to Example 38 Gave the title compound as a brown powder using morpholine instead of (S) —N- (pyrrolidin-3-yl) acetamide.
MS (ESI) m / z 395 (M + H) +
Specific rotation [α] D 20 = −38.80 ° (c = 0.5, methanol)

Example 40 (S) -N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4-thiomorpholinopyridine-2,6-diamine Similar to Example 38 The method gave the title compound as a brown powder using thiomorpholine instead of (S) —N- (pyrrolidin-3-yl) acetamide.
MS (ESI) m / z 411 (M + H) +
実施例４１　（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝プロパン－１－オール　塩酸塩
　実施例１２と同様の方法により、エチレングリコールの代わりに、１，３－プロパンジオールを用いて、標記化合物を黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３８４（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例４２　（Ｓ）－Ｎ－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミ　ジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）アセトアミド
　アゼチジン－３－イルカルバミン酸ｔ－ブチル１００ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２２５ｍｇを加えた。氷冷下、塩化アセチル６８ｍｇを加え、室温で２日撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、褐色油状物１４６ｍｇを得た。これを塩化メチレン２．５ｍｌに溶解させ、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。減圧下、溶媒を留去後、Ｎ－（アゼチジン－３－イル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩６６ｍｇを得た。続いて、脱気した１，４－ジオキサン３ｍｌに、得られたＮ－（アゼチジン－３－イル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩３３ｍｇ、トリエチルアミン１４８ｍｇ、（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン１００ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル２８ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド５６ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム３０ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９０℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１７ｍｇを山吹色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４２３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例４３　（Ｓ）－６－（アゼチジン－１－イル）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、アゼチジン塩酸塩を用い、標記化合物を白色アモルファスとして得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３６６（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例４４　（Ｓ）－６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、３－フルオロアゼチジン塩酸塩を用い、標記化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３８４（Ｍ＋Ｈ）＋
　比旋光度［α］Ｄ ２０＝８４．００°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例４５　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－２－オン
　脱気した１，４－ジオキサン３ｍｌに、（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン１００ｍｇ（実施例９）、２－アゼチジノン４１ｍｇ、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン３４ｍｇ、リン酸三カリウム１２３ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム３０ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９０℃で５時間攪拌した。不溶物を濾別した後、減圧下、溶媒を留去させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５８ｍｇを白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３８０（Ｍ＋Ｈ）＋
　比旋光度［α］Ｄ ２０＝－６２．４０°（ｃ＝０．５，メタノール）
 Example 41 (S) -3- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} propan-1-ol hydrochloride Example 12 In the same manner as described above, 1,3-propanediol was used in place of ethylene glycol to obtain the title compound as a yellow powder.
MS (ESI) m / z 384 (M + H) +

Example 42 (S) -N- (1- { 2- [1- (4- fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) Pirimi Jin-4-yl} azetidin-3-yl) 100 mg of t-butyl acetamidoazetidin -3-ylcarbamate was dissolved in 5 ml of methylene chloride, and 225 mg of N, N-diisopropylethylamine was added. Under ice cooling, 68 mg of acetyl chloride was added and stirred at room temperature for 2 days. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with 5% aqueous citric acid solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 146 mg of a brown oil. This was dissolved in 2.5 ml of methylene chloride, 1 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After evaporating the solvent under reduced pressure, 66 mg of N- (azetidin-3-yl) acetamide trifluoroacetate was obtained. Subsequently, to 3 ml of degassed 1,4-dioxane, 33 mg of the obtained N- (azetidin-3-yl) acetamide trifluoroacetate, 148 mg of triethylamine, (S) -6-chloro-N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine 100 mg, 2-dicyclohexyl phosphino-2 ', 4', 6'-triisopropyl biphenyl 28 mg, sodium t -56 mg of butoxide and 30 mg of tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium were sequentially added, followed by stirring at 90 ° C. for 2 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 17 mg of the title compound as a bright yellow powder.
MS (ESI) m / z 423 (M + H) +

Example 43 (S) -6- (azetidin-1-yl) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine [ In the same manner as in Example 1, azetidine hydrochloride was used in place of piperazin-2-one to give the title compound as a white amorphous product.
MS (ESI) m / z 366 (M + H) +

Example 44 (S) -6- (3- fluoro-1-yl) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidin-2, 4-Diamine By the same method as in Example 1, 3-fluoroazetidine hydrochloride was used in place of piperazin-2-one to give the title compound as a pale yellow amorphous.
MS (ESI) m / z 384 (M + H) +
Specific rotation [α] D 20 = 84.00 ° (c = 0.5, methanol)

Example 45 (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-2-one degassed 1, 4-dioxane 3ml, (S) -6- chloro -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine 100 mg (example 9), 41 mg of 2-azetidinone, 34 mg of 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9'-dimethylxanthene, 123 mg of tripotassium phosphate and 30 mg of tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium were added successively. The mixture was stirred at 90 ° C. for 5 hours under an argon atmosphere. The insoluble material was filtered off, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 58 mg of the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 380 (M + H) +
Specific rotation [α] D 20 = −62.40 ° (c = 0.5, methanol)
実施例４６　（Ｓ）－４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
　実施例３７と同様の方法により、２－ブロモプロパンの代わりに、ヨードエタンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０４（Ｍ＋Ｈ）＋
　比旋光度［α］Ｄ ２０＝－８３．６０°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例４７　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
　実施例４と同様の方法により、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９０（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例４８　（Ｓ）－４－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
　実施例３７と同様の方法により、２－ブロモプロパンの代わりに、（ブロモメチル）シクロプロパンを用い、標記化合物を黄土色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３０（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例４９　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）－６－（チアゾール－５－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
工程１　（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（チアゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン
　脱気したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに、（Ｓ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］ピリミジン－２－アミン２８６ｍｇ（参考例１）、５－（トリブチルスタニル）チアゾール４１１ｍｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１１５ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（チアゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン１７５ｍｇを白色固体として得た。

工程２　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（チアゾール－５－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
　（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（チアゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン１５５ｍｇ、２－アミノピラジン５３ｍｇ、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン７２ｍｇ、リン酸三カリウム１９６ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム８１ｍｇに１，４－ジオキサン４ｍｌを加え、脱気、アルゴン置換して、１００℃で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１０５ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９４（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例５０　１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－３－オール　塩酸塩工程１　１－｛６－クロロ－２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－３－オール
　実施例１工程１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、ＤＬ－３－ピロリジノールを用い、標記化合物を白色粉末として得た。

工程２　１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－３－オール　塩酸塩
　脱気した１，４－ジオキサン３ｍｌに、１－｛６－クロロ－２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－３－オール１１９ｍｇ、２－アミノピラジン４０ｍｇ、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン２０ｍｇ、リン酸三カリウム１５０ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１９ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２．５時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－３－オール４７ｍｇを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物３２ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ７Ｏ・ＨＣｌ＋０．２５Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：５５．０４　Ｈ：５．４３　Ｎ：２２．４７
　実測値（％）　Ｃ：５５．０６　Ｈ：５．１２　Ｎ：２２．５０
 Example 46 (S) -4- (1-Ethyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-Diamine By a method similar to that in Example 37, iodoethane was used in place of 2-bromopropane to give the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 404 (M + H) +
Specific rotation [α] D 20 = −83.60 ° (c = 0.5, methanol)

Example 47 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine In the same manner as in Example 4, instead of 1-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole 1-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole was used to obtain the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 390 (M + H) +

Example 48 (S) -4- (1- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazine-2- Yl) pyridine-2,6-diamine In the same manner as in Example 37, (bromomethyl) cyclopropane was used instead of 2-bromopropane to give the title compound as an ocher powder.
MS (ESI) m / z 430 (M + H) +

Example 49 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (thiazol-5-yl) pyrimidine-2,4-diamine < Step 1 (S) -4-Chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -6- (thiazol-5-yl) pyrimidin-2-amine Degassed N, N-dimethylformamide (S) -4,6-dichloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] pyrimidin-2-amine 286 mg (Reference Example 1), 5- (tributylstannyl) thiazole 411 mg and tetrakis (tri Phenylphosphine) palladium (115 mg) was sequentially added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 5 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and (S) -4-chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -6- (thiazole- 175 mg of 5-yl) pyrimidin-2-amine was obtained as a white solid.

Step 2 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (thiazol-5-yl) pyrimidine-2,4-diamine (S ) -4-chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -6- (thiazol-5-yl) pyrimidin-2-amine 155 mg, 2-aminopyrazine 53 mg, 4,5-bis (diphenylphos) Fino) -9,9'-dimethylxanthene 72 mg, tripotassium phosphate 196 mg and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium 4 ml was added with 4 ml of 1,4-dioxane, degassed and purged with argon, 100 ° C. For 5 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 105 mg of the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 394 (M + H) +

Example 50 1- {2-[(S) -1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-3-ol hydrochloride Step 1 1 -{6-Chloro-2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-3-ol Piperazine-2-ol was prepared in the same manner as in Example 1, Step 1. DL-3-pyrrolidinol was used in place of ON to give the title compound as a white powder.

Step 2 1- {2-[(S) -1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-3-ol hydrochloride Degassed 1 , 4-dioxane 3 ml, 1- {6-chloro-2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-3-ol 119 mg, 2-aminopyrazine 40 mg 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9'-dimethylxanthene, 150 mg of tripotassium phosphate and 19 mg of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium were added in that order, and 2. at 100 ° C. under an argon atmosphere. Stir for 5 hours. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give 1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino]. 47 mg of -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-3-ol was obtained. Further, the hydrochloride was converted according to a conventional method to obtain 32 mg of the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 396 (M + H) +
Elemental analysis (as C 20 H 22 FN 7 O · HCl + 0.25H 2 O)
Calculated value (%) C: 55.04 H: 5.43 N: 22.47
Actual value (%) C: 55.06 H: 5.12 N: 22.50
実施例５１　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（５－メチルチアゾール－２－イル）－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン
　実施例１６と同様の方法により、２－ピロリドンの代わりに、２－アミノ－５－メチルチアゾールを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４２３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例５２　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）－４，５’－ビピリミジン－２，６－ジアミン
工程１（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４，５’－ビピリミジン－２－アミン
　脱気した１，４－ジオキサン３ｍｌと水１ｍｌに、（Ｓ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］ピリミジン－２－アミン（参考例１）２１０ｍｇ、ピリミジン－５－ボロン酸９１ｍｇ、炭酸カリウム３０４ｍｇ及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体６０ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９０℃で６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４，５’－ビピリミジン－２－アミン７３ｍｇを白色アモルファスとして得た。

工程２　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４，５’－ビピリミジン－２，６－ジアミン
　（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４，５’－ビピリミジン－２－アミン９０ｍｇ、２－アミノピラジン３１ｍｇ、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン３１ｍｇ、リン酸三カリウム１１６ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム２８ｍｇに１，４－ジオキサン２ｍｌを加え、脱気、アルゴン置換して、１００℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３８９（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例５３　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（２－メトキシチアゾール－５－イル）－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
　実施例４９と同様の方法により、５－（トリブチルスタニル）チアゾールの代わりに、２－メトキシ－５－（トリブチルスタニル）チアゾールを用い、標記化合物を淡橙色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４２４（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例５４　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）－６－（チアゾール－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
工程１　（（Ｓ）－４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）［１－（４－フルオロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ－ブチル
　（Ｓ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］ピリミジン－２－アミン３００ｍｇをテトラヒドロフラン７ｍｌに溶解し、ジ－ｔ－ブチルジカルボナート０．７０ｍｌ及び４－ジメチルアミノピリジン５８ｍｇ加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２８５ｍｇを無色油状物として得た。

工程２（Ｓ）－４－クロロ－６－（チアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル［１－（４－フルオロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ－ブチル
　脱気したトルエン５ｍｌに、（（Ｓ）－４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）［１－（４－フルオロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ－ブチル２７０ｍｇ、２－（トリブチルスタニル）チアゾール３１４ｍｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８１ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１５０ｍｇを淡黄色油状物として得た。

工程３（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（チアゾール－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン　　
　脱気した１，４－ジオキサン４ｍｌに、（Ｓ）－４－クロロ－６－（チアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル［１－（４－フルオロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ－ブチル１３０ｍｇ、２－アミノピラジン３４ｍｇ、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン３５ｍｇ、リン酸三カリウム１２７ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム３１ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油状物９０ｍｇを得た。これに、トリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。減圧下、トリフルオロ酢酸を留去後、水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。酢酸エチルで抽出操作を行い、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２５ｍｇを白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９４（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例５５　（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピコリノニトリル
　実施例５２と同様の方法により、ピリミジン－５－ボロン酸の代わりに、２－シアノピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１３（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 51 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (5- methylthiazol-2-yl) -N 6 - (pyrazin-2-yl) pyrimidin-2, 4,6-Triamine In the same manner as in Example 16, 2-amino-5-methylthiazole was used in place of 2-pyrrolidone to obtain the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 423 (M + H) +

Example 52 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 6 - (pyrazin-2-yl) 4,5'-bipyrimidine-2,6-diamine <br/> step 1 (S) -6-chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4,5′-bipyrimidin-2-amine To 3 ml of degassed 1,4-dioxane and 1 ml of water, (S) -4,6-dichloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] pyrimidin-2-amine (Reference Example 1) 210 mg, pyrimidine-5-boronic acid 91 mg, potassium carbonate 304 mg and 1,1′-bis 60 mg of (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex was sequentially added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 6 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and (S) -6-chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4,5′- 73 mg of bipyrimidin-2-amine was obtained as a white amorphous.

Step 2 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4,5′-bipyrimidine-2,6-diamine (S) -6- Chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4,5′-bipyrimidin-2-amine 90 mg, 2-aminopyrazine 31 mg, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9′- To 4 mg of dimethylxanthene, 116 mg of tripotassium phosphate and 28 mg of tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium was added 2 ml of 1,4-dioxane, deaerated, purged with argon, and stirred at 100 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 30 mg of the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 389 (M + H) +

Example 53 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (2-methoxy-5-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4 - in the same manner as diamine example 49, 5- (tributylstannyl) thiazole, using 2-methoxy-5- (tributylstannyl) thiazole, the title compound was obtained as a pale orange powder.
MS (ESI) m / z 424 (M + H) +

Example 54 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (thiazol-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine < Step 1 ((S) -4,6-Dichloropyrimidin-2-yl) [1- (4-fluorophenyl) ethyl] t-butyl carbamate (S) -4,6-dichloro-N- [ 300 mg of 1- (4-fluorophenyl) ethyl] pyrimidin-2-amine was dissolved in 7 ml of tetrahydrofuran, 0.70 ml of di-t-butyl dicarbonate and 58 mg of 4-dimethylaminopyridine were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 285 mg of the title compound as a colorless oil.

Step 2 (S) -4-Chloro-6- (thiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl [1- (4-fluorophenyl) ethyl] carbamate t-butyl Degassed toluene (5 ) -4,6-dichloropyrimidin-2-yl) [1- (4-fluorophenyl) ethyl] carbamate 270 mg, 2- (tributylstannyl) thiazole 314 mg and tetrakis (triphenylphosphine) palladium 81 mg The mixture was added sequentially and stirred at 100 ° C. for 3 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 150 mg of the title compound as a pale yellow oil.

Step 3 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (thiazol-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine
To 4 ml of degassed 1,4-dioxane, 130 mg of t-butyl (S) -4-chloro-6- (thiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl [1- (4-fluorophenyl) ethyl] carbamate , 34 mg of 2-aminopyrazine, 35 mg of 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9′-dimethylxanthene, 127 mg of tripotassium phosphate and 31 mg of tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium were sequentially added, The mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 90 mg of a pale yellow oil. To this, 2 ml of trifluoroacetic acid was added and stirred at room temperature for 2 hours. Under reduced pressure, trifluoroacetic acid was distilled off, diluted with water, and made alkaline with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Extraction operation was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with water and saturated brine, and then dried over magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 25 mg of the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 394 (M + H) +

Example 55 (S) -5- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} picolinonitrile Similar method to Example 52 By using 2-cyanopyridine-5-boronic acid pinacol ester instead of pyrimidine-5-boronic acid, the title compound was obtained as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 413 (M + H) +
実施例５６　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－４－カルボキサミド
　塩酸塩
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、イソニコペタミドを用い、（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－４－カルボキサミドを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３７（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例５７　（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピコリンアミド
　（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピコリノニトリル３８ｍｇにｔ－ブタノールを加え、続いてアルミナ担持フッ化カリウム６０ｍｇを加え、９０℃にて４時間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２５ｍｇをアモルファスとして得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例５８　４－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペラジン－２－カルボキサミド
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、ピペラジン－２－カルボキサミドを用い、標記化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３８（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例５９　６－（３－アミノピロリジン－１－イル）－Ｎ ２ －［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、３－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを用い、１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－３－イルカルバミン酸ｔ－ブチルを得た。これに、トリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を留去後、水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。酢酸エチルで抽出操作を行い、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９５（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例６０　Ｎ－（１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－３－イル）メタンスルホンアミド　塩酸塩
　６－（３－アミノピロリジン－１－イル）－Ｎ２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン１１０ｍｇ（実施例５９）をテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン９１μｌ及びメタンスルホニルクロライド２１μｌを０℃にて加え、０℃で１時間撹拌した。水を加えた後、反応液を酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ－（１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－３－イル）メタンスルホンアミド９２ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。常法に従い塩酸塩とし、標記化合物７０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４７３（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ８Ｏ２Ｓ・ＨＣｌ＋０．５Ｈ２Ｏ＋０．２ＣＨ３ＣＯ２Ｃ２Ｈ５として）
　計算値（％）　Ｃ：４８．８８　Ｈ：５．３８　Ｎ：２０．９２
　実測値（％）　Ｃ：４８．６４　Ｈ：５．１７　Ｎ：２０．７３ Example 56 (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperidine-4-carboxamide
Hydrochloride In the same manner as in Example 1, (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazine) was used instead of piperazin-2-one using isonicopetamide. -2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperidine-4-carboxamide was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 437 (M + H) +

Example 57 (S) -5- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} picolinamide (S) -5- {2 -[1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} picolinonitrile was added to 38 mg of t-butanol, followed by 60 mg of alumina-supported potassium fluoride. , And stirred at 90 ° C. for 4 hours. Insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 25 mg of the title compound as amorphous.
MS (ESI) m / z 431 (M + H) +

Example 58 4- {2-[(S) -1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperazine-2-carboxamide as in Example 1 By using piperazine-2-carboxamide instead of piperazin-2-one, the title compound was obtained as a pale yellow amorphous product.
MS (ESI) m / z 438 (M + H) +

Example 59 6- (3-Amino-l-yl) -N 2 - [(S) -1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4 -Diamine In the same manner as in Example 1, but using 3- (t-butoxycarbonylamino) pyrrolidine instead of piperazin-2-one, 1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ) Ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-3-ylcarbamate t-butyl was obtained. To this, 2 ml of trifluoroacetic acid was added and stirred at room temperature for 1 hour. Trifluoroacetic acid was distilled off, diluted with water, and made alkaline with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Extraction operation was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and dried over magnesium sulfate. After distilling off the solvent, the title compound was obtained as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 395 (M + H) +

Example 60 N- (1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-3-yl) methane sulfonamide hydrochloride 6- (3-amino-l-yl) -N 2 - [(S) -1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidin-2, 110 mg of 4-diamine (Example 59) was dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran, 91 μl of N, N-diisopropylethylamine and 21 μl of methanesulfonyl chloride were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. After adding water, the reaction solution was extracted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and N- (1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- 92 mg of (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-3-yl) methanesulfonamide was obtained as a pale yellow amorphous. The hydrochloride was obtained by a conventional method to obtain 70 mg of the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 473 (M + H) +
Elemental analysis (as C 21 H 25 FN 8 O 2 S · HCl + 0.5H 2 O + 0.2CH 3 CO 2 C 2 H 5)
Calculated value (%) C: 48.88 H: 5.38 N: 20.92
Actual value (%) C: 48.64 H: 5.17 N: 20.73
実施例６１　（Ｓ）－２－（｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エタン－１－オール　塩酸塩
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、ジエタノールアミンを用い、（Ｓ）－２－（｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エタン－１－オールを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１４（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ７Ｏ２・ＨＣｌ＋Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：５２．９７　Ｈ：５．６５　Ｎ：２１．６２
　実測値（％）　Ｃ：５２．９１　Ｈ：５．４５　Ｎ：２１．３７

実施例６２　（Ｓ）－Ｎ ４ －［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン　二塩酸塩
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミンを用い、（Ｓ）－Ｎ４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９７（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ８・２ＨＣｌ＋１．５Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：４８．３９　Ｈ：６．０９　Ｎ：２２．５７
　実測値（％）　Ｃ：４８．３０　Ｈ：５．８１　Ｎ：２２．４５

実施例６３　１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－３－カルボキサミド塩酸塩
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、ニペコタミドを用い、１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－３－カルボキサミドを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３７（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例６４　（Ｓ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－２－カルボキサミド　塩酸塩
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、Ｌ－プロリンアミドを用い、（Ｓ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－２－カルボキサミドを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ８Ｏ・ＨＣｌ＋１．５Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：５１．９０　Ｈ：５．６０　Ｎ：２３．０６
　実測値（％）　Ｃ：５１．８９　Ｈ：５．２６　Ｎ：２２．９７

実施例６５　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン　塩酸塩
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、１－メタンスルホニルピペラジンを用い、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンをを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４７３（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ８Ｏ２Ｓ・ＨＣｌ＋１．６Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：４６．９０　Ｈ：５．４７　Ｎ：２０．８３
　実測値（％）　Ｃ：４６．５２　Ｈ：５．０９　Ｎ：２０．６９
 Example 61 (S) -2-({2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} (2-hydroxyethyl) amino) ethane -1-ol hydrochloride In the same manner as in Example 1, instead of piperazin-2-one, diethanolamine was used and (S) -2-({2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (Pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} (2-hydroxyethyl) amino) ethane-1-ol was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 414 (M + H) +
Elemental analysis value (as C 20 H 24 FN 7 O 2 .HCl + H 2 O)
Calculated value (%) C: 52.97 H: 5.65 N: 21.62
Actual value (%) C: 52.91 H: 5.45 N: 21.37

Example 62 (S) -N 4 - [ 2- ( dimethylamino) ethyl] -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 6 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4 in the same manner as 6-triamine dihydrochloride example 1, instead of piperazin-2-one, N, using N- dimethylethylenediamine, (S) -N 4 - [ 2- ( dimethylamino) ethyl] -N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4,6-triamine was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a light brown powder.
MS (ESI) m / z 397 (M + H) +
Elemental analysis (as C 20 H 25 FN 8 · 2HCl + 1.5H 2 O)
Calculated value (%) C: 48.39 H: 6.09 N: 22.57
Actual value (%) C: 48.30 H: 5.81 N: 22.45

Example 63 1- {2-[(S) -1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperidine-3-carboxamide hydrochloride Example 1 1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) using nipecotamide instead of piperazin-2-one Pyrimidin-4-yl} piperidine-3-carboxamide was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 437 (M + H) +

Example 64 (S) -1- {2-[(S) -1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidine-2-carboxamide Hydrochloric acid In the same manner as in Example 1, but using L-prolinamide instead of piperazin-2-one, (S) -1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino was used. ] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidine-2-carboxamide was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a yellow powder.
MS (ESI) m / z 423 (M + H) +
Elemental analysis value (as C 21 H 23 FN 8 O.HCl + 1.5H 2 O)
Calculated value (%) C: 51.90 H: 5.60 N: 23.06
Actual value (%) C: 51.89 H: 5.26 N: 22.97

Example 65 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- [4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine - 2,4-diamine hydrochloride In the same manner as in Example 1, 1-methanesulfonylpiperazine was used instead of piperazin-2-one, and (S) —N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl was used. ] -6- [4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl] -N 4 - was obtained a (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 473 (M + H) +
Elemental analysis value (as C 21 H 25 FN 8 O 2 S · HCl + 1.6H 2 O)
Calculated value (%) C: 46.90 H: 5.47 N: 20.83
Actual value (%) C: 46.52 H: 5.09 N: 20.69
実施例６６　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）－６－（１Ｈ－ピロール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
工程１（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－［１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］ピリミジン－２，４－ジアミン
　実施例５２と同様の方法により、ピリミジン－５－ボロン酸の代わりに、１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロール－３－ボロン酸を用いて、標記化合物を得た。
工程２（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（１Ｈ－ピロール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－［１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］ピリミジン－２，４－ジアミン３０５ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、氷水冷下１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液０．８６ｍｌを加え、室温で１５分撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出操作を行い、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１９９ｍｇを淡茶色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７６（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例６７　（Ｒ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン
　実施例１６と同様の方法により、２－ピロリドンの代わりに、（Ｒ）－（＋）－４－ヒドロキシ－２－ピロリジノンを用い、標記化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１０（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例６８　Ｎ ２ －［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）－Ｎ ６ －［（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル］ピリミジン－２，４，６－トリアミン
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、テトラヒドロフルフリルアミンを用い、標記化合物をアモルファスとして得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１０（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例６９　（（Ｓ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－２－イル）メタノール　塩酸塩
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、Ｌ－プロリノールを用い、（（Ｓ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－２－イル）メタノールを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１０（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ７Ｏ・ＨＣｌ＋０．４Ｈ２Ｏ＋０．５ＣＨ３ＯＨとして）
　計算値（％）　Ｃ：５５．０４　Ｈ：５．９７　Ｎ：２０．９０
　実測値（％）　Ｃ：５５．０５　Ｈ：５．７５　Ｎ：２０．５７

実施例７０　（（Ｒ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－２－イル）メタノール　塩酸塩
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、Ｄ－プロリノールを用い、（（Ｒ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－２－イル）メタノールを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１０（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ７Ｏ・ＨＣｌ＋０．４Ｈ２Ｏ＋０．５ＣＨ３ＯＨとして）
　計算値（％）　Ｃ：５５．０４　Ｈ：５．９７　Ｎ：２０．９０
　実測値（％）　Ｃ：５４．７４　Ｈ：５．７０　Ｎ：２０．７０
 Example 66 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl)-6-(1H-pyrrol-3-yl) pyrimidine-2,4 diamine <br/> step 1 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- [1- (triisopropylsilyl)-1H- Pyrr-3-yl] pyrimidine-2,4-diamine In the same manner as in Example 52, 1- (triisopropylsilyl) -1H-pyrrole-3-boronic acid was used instead of pyrimidine-5-boronic acid. To give the title compound.
Step 2 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl)-6-(1H-pyrrol-3-yl) pyrimidine-2,4-diamine (S) -N 2 - [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- [1- (triisopropylsilyl)-1H-pyrrol-3-yl] pyrimidine -2,4-diamine (305 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (3 ml), and 1M tetrabutylammonium fluoride / tetrahydrofuran solution (0.86 ml) was added under ice water cooling, followed by stirring at room temperature for 15 minutes. Water was added, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 199 mg of the title compound as a light brown powder.
MS (ESI) m / z 376 (M + H) +

Example 67 (R) -1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -4-hydroxypyrrolidine- 2-one By the same method as in Example 16, (R)-(+)-4-hydroxy-2-pyrrolidinone was used instead of 2-pyrrolidone to obtain the title compound as a pale yellow amorphous.
MS (ESI) m / z 410 (M + H) +

Example 68 N 2 - [(S) -1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -N 6 - [(tetrahydrofuran-2-yl) methyl] pyrimidin-2, 4,6- Triamine In the same manner as in Example 1, tetrahydrofurfurylamine was used in place of piperazin-2-one to obtain the title compound as an amorphous substance.
MS (ESI) m / z 410 (M + H) +

Example 69 ((S) -1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-2-yl ) Methanol hydrochloride In the same manner as in Example 1, using L-prolinol instead of piperazin-2-one, ((S) -1- {2-[(S) -1- (4-fluoro Phenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-2-yl) methanol was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 410 (M + H) +
Elemental analysis (as C 21 H 24 FN 7 O · HCl + 0.4H 2 O + 0.5CH 3 OH)
Calculated value (%) C: 55.04 H: 5.97 N: 20.90
Actual value (%) C: 55.05 H: 5.75 N: 20.57

Example 70 ((R) -1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-2-yl ) Methanol hydrochloride In the same manner as in Example 1, D-prolinol was used instead of piperazin-2-one, and ((R) -1- {2-[(S) -1- (4-fluoro Phenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-2-yl) methanol was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 410 (M + H) +
Elemental analysis (as C 21 H 24 FN 7 O · HCl + 0.4H 2 O + 0.5CH 3 OH)
Calculated value (%) C: 55.04 H: 5.97 N: 20.90
Actual value (%) C: 54.74 H: 5.70 N: 20.70
実施例７１　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－４－オール　塩酸塩
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、４－ヒドロキシピペリジンを用い、（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－４－オールを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１０（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ７Ｏ・ＨＣｌ）
　計算値（％）　Ｃ：５６．５６　Ｈ：５．６５　Ｎ：２１．９９
　実測値（％）　Ｃ：５６．２３　Ｈ：５．５３　Ｎ：２１．９９

実施例７２　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－オール　塩酸塩
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、３－ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を用い、（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－オールを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ７Ｏ・ＨＣｌ＋１．２Ｈ２Ｏ＋０．２ＣＨ３ＯＨとして）
　計算値（％）　Ｃ：５１．７２　Ｈ：５．４７　Ｎ：２１．９９
　実測値（％）　Ｃ：５１．４５　Ｈ：５．１４　Ｎ：２２．２９

実施例７３　１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－３－オール　塩酸塩
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、３－ヒドロキシピペリジンを用い、１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－３－オールを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１０（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ７Ｏ・ＨＣｌ＋０．９Ｈ２Ｏ＋０．４ＣＨ３ＯＨとして）
　計算値（％）　Ｃ：５４．１２　Ｈ：６．０３　Ｎ：２０．６４
　実測値（％）　Ｃ：５３．９０　Ｈ：５．７８　Ｎ：２０．９３

実施例７４　（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ニコチノニトリル
工程１　５－（トリメチルスタニル）ニコチノニトリル
　脱気した１，４－ジオキサン５ｍｌに、５－ブロモ－３－シアノピリジン３００ｍｇ、ヘキサメチルジチン７５０ｍｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１８５ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１７８ｍｇを無色油状物として得た。
　　
工程２　（Ｓ）－５－｛６－クロロ－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン－４－イル｝ニコチノニトリル
　脱気したトルエン３ｍｌに、（Ｓ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］ピリミジン－２－アミン１８７ｍｇ（参考例１）、５－（トリメチルスタニル）ニコチノニトリル１７５ｍｇ、ヨウ化銅２５ｍｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム７５ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１１０℃で１７時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－５－｛６－クロロ－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン－４－イル｝ニコチノニトリル５８ｍｇを無色油状物として得た。

工程３　（（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ニコチノニトリル
　脱気したトルエン２ｍｌに、（Ｓ）－５－｛６－クロロ－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン－４－イル｝ニコチノニトリル５５ｍｇ、２－アミノピラジン１６ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル１５ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド２１ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム８ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２１ｍｇを白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例７５　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）－６－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン工程１　（Ｓ）－６－［２－（ベンジルオキシメチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル］－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
　実施例７４と同様の方法により、５－（トリメチルスタニル）ニコチノニトリルの代わりに、２－（ベンジルオキシメチル）－５－（トリブチルスタニル）－２Ｈ－テトラゾール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，２０００，４１，２８０５－２８０９に準じて合成）を用い、（Ｓ）－６－［２－（ベンジルオキシメチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル］－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンを得た。

工程２　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
　（Ｓ）－６－［２－（ベンジルオキシメチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル］Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン５０ｍｇをメタノール１．５ｍｌに溶解し、１０％塩酸水溶液１．５ｍｌを加え、８０℃で２０時間撹拌した。放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ４とした。有機層に対し抽出操作を行い、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物を、メタノールで洗浄して、濾過後、減圧乾燥し、標記化合物１５ｍｇを白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 71 (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperidin-4-ol hydrochloride Example 1 (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2) using 4-hydroxypiperidine instead of piperazin-2-one -Iylamino) pyrimidin-4-yl} piperidin-4-ol was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 410 (M + H) +
Elemental analysis (C 21 H 24 FN 7 O · HCl)
Calculated value (%) C: 56.56 H: 5.65 N: 21.99
Actual value (%) C: 56.23 H: 5.53 N: 21.99

Example 72 (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-ol hydrochloride Example 1 (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- () using 3-hydroxyazetidine hydrochloride instead of piperazin-2-one Pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-ol was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 382 (M + H) +
Elemental analysis (as C 19 H 20 FN 7 O · HCl + 1.2H 2 O + 0.2CH 3 OH)
Calculated value (%) C: 51.72 H: 5.47 N: 21.99
Actual value (%) C: 51.45 H: 5.14 N: 22.29

Example 73 1- {2-[(S) -1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperidin-3-ol hydrochloride Example 1 1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2) using 3-hydroxypiperidine instead of piperazin-2-one -Iylamino) pyrimidin-4-yl} piperidin-3-ol was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 410 (M + H) +
Elemental analysis (as C 21 H 24 FN 7 O · HCl + 0.9H 2 O + 0.4CH 3 OH)
Calculated value (%) C: 54.12 H: 6.03 N: 20.64
Actual value (%) C: 53.90 H: 5.78 N: 20.93

Example 74 (S) -5- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} nicotinonitrile Step 1 5 -(Trimethylstannyl) nicotinonitrile To 5 ml of degassed 1,4-dioxane, 300 mg of 5-bromo-3-cyanopyridine, 750 mg of hexamethylditine and 185 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium were added in succession. The mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours under an atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 178 mg of the title compound as a colorless oil.

Step 2 (S) -5- {6-Chloro-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyrimidin-4-yl} nicotinonitrile To 3 ml of degassed toluene, (S) -4,6 -Dichloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] pyrimidin-2-amine 187 mg (Reference Example 1), 5- (trimethylstannyl) nicotinonitrile 175 mg, copper iodide 25 mg and tetrakis (triphenylphosphine) ) 75 mg of palladium was sequentially added, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 17 hours under an argon atmosphere. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography, and 58 mg of (S) -5- {6-chloro - 2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyrimidin-4-yl} nicotinonitrile was obtained as a colorless oil. Got as.

Step 3 ((S) -5- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} nicotinonitrile To 2 ml of degassed toluene, (S) -5- {6-Chloro - 2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyrimidin-4-yl} nicotinonitrile 55 mg, 2-aminopyrazine 16 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′ , 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl 15 mg, sodium t-butoxide 21 mg, and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium 8 mg were sequentially added, followed by stirring in an argon atmosphere at 100 ° C. for 1 hour. Purification by silica gel column chromatography gave 21 mg of the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 413 (M + H) +

Example 75 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl)-6-(2H-tetrazol-5-yl) pyrimidine-2,4 diamine step 1 (S) -6- [2- (benzyloxymethyl) -2H- tetrazol-5-yl] -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2 Yl) pyrimidine-2,4-diamine In the same manner as in Example 74, instead of 5- (trimethylstannyl) nicotinonitrile, 2- (benzyloxymethyl) -5- (tributylstannyl) -2H- Using tetrazole (synthesized according to Tetrahedron Lett., 2000, 41, 2805-2809), (S) -6- [2- (benzyloxymethyl) -2H-tetrazole- - yl] -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine.

Step 2 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl)-6-(2H-tetrazol-5-yl) pyrimidine-2,4-diamine (S) -6- [2- (benzyloxymethyl) -2H- tetrazol-5-yl] N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine - 50 mg of 2,4-diamine was dissolved in 1.5 ml of methanol, 1.5 ml of a 10% hydrochloric acid aqueous solution was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 20 hours. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and adjusted to pH 4 with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was extracted, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was washed with methanol, filtered and dried under reduced pressure to obtain 15 mg of the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 379 (M + H) +
実施例７６　（Ｓ）－Ｎ ４ －（２－アミノエチル）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン　二塩酸塩
　実施例５９と同様の方法により、３－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンの代わりに、Ｎ－（２－アミノエチル）カルバミン酸ｔ－ブチルを用い、（Ｓ）－Ｎ４－（２－アミノエチル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３６９（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ８・２ＨＣｌ＋０．５Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：４８．０１　Ｈ：５．３７　Ｎ：２４．８８
　実測値（％）　Ｃ：４７．７２　Ｈ：５．５１　Ｎ：２４．７０

実施例７７　（Ｓ）－Ｎ－（２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝エチル）メタンスルホンアミド　塩酸塩
　実施例６０と同様の方法により、６－（３－アミノピロリジン－１－イル）－Ｎ２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンの代わりに、（Ｓ）－Ｎ４－（２－アミノエチル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミンを用い、（Ｓ）－Ｎ－（２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝エチル）メタンスルホンアミドを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４４７（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ８Ｏ２Ｓ・ＨＣｌ＋Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：４５．５５　Ｈ：５．２３　Ｎ：２２．３７
　実測値（％）　Ｃ：４５．６１　Ｈ：５．０７　Ｎ：２２．２４

実施例７８　（Ｓ）－Ｎ－（２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝エチル）アセトアミド　塩酸塩
　（Ｓ）－Ｎ４－（２－アミノエチル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン二塩酸塩（実施例７６）１４１ｍｇに、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、０℃にてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２２３μｌ及び塩化アセチル２３μｌを加え、０℃にて３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－Ｎ－（２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝エチル）アセトアミド９５ｍｇを白色粉末として得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物７４ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１１（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ８Ｏ・ＨＣｌとして）
　計算値（％）　Ｃ：５３．７５　Ｈ：５．４１　Ｎ：２５．０７
　実測値（％）　Ｃ：５３．４７　Ｈ：５．５５　Ｎ：２４．８７

実施例７９　（Ｓ）－２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝アセトアミド　塩酸塩
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、２－アミノアセタミドを用い、（Ｓ）－２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝アセトアミドを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡茶色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ８Ｏ・ＨＣｌ＋１．２Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：４９．０８　Ｈ：５．１３　Ｎ：２５．４４
　実測値（％）　Ｃ：４９．３３　Ｈ：５．４５　Ｎ：２５．１４

実施例８０　（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ベンズアミド　塩酸塩
　実施例１０と同様の方法により、４－（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに、４－カルバモイルフェニルボロン酸を用いて、（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ベンズアミドを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ７Ｏ・ＨＣｌ＋Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：５７．０９　Ｈ：４．７９　Ｎ：２０．２６
　実測値（％）　Ｃ：５７．１６　Ｈ：４．６８　Ｎ：２０．４５
 Example 76 (S) -N 4 - ( 2- aminoethyl) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 6 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4,6 Triamine dihydrochloride In the same manner as in Example 59, instead of 3- (t-butoxycarbonylamino) pyrrolidine, t-butyl N- (2-aminoethyl) carbamate was used, and (S) —N 4 — (2-aminoethyl) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 6 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4,6-triamine. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 369 (M + H) +
Elemental analysis (as C 18 H 21 FN 8 · 2HCl + 0.5H 2 O)
Calculated value (%) C: 48.01 H: 5.37 N: 24.88
Actual value (%) C: 47.72 H: 5.51 N: 24.70

Example 77 (S) -N- (2- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-ylamino} ethyl) methanesulfonamide hydrochloride in the same manner as in example 60, 6- (3-amino-l-yl) -N 2 - [(S) -1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl ) instead of pyrimidine-2,4-diamine, (S) -N 4 - ( 2- aminoethyl) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 6 - (pyrazin-2-yl ) Pyrimidine-2,4,6-triamine and (S) -N- (2- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidine-4 -Ilamino} ethyl) To obtain a down sulfonamide. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 447 (M + H) +
Elemental analysis (as C 19 H 23 FN 8 O 2 S · HCl + H 2 O)
Calculated value (%) C: 45.55 H: 5.23 N: 22.37
Actual value (%) C: 45.61 H: 5.07 N: 22.24

Example 78 (S) -N- (2- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-ylamino} ethyl) acetamide hydrochloride (S ) -N 4 - (2-aminoethyl) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 6 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4,6-triamine dihydrochloride ( Example 76) To 141 mg, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and chloroform were added and separated. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran, 223 μl of N, N-diisopropylethylamine and 23 μl of acetyl chloride were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, and extraction with ethyl acetate was performed. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain (S) -N- (2- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- There were obtained 95 mg of (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-ylamino} ethyl) acetamide as a white powder. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain 74 mg of the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 411 (M + H) +
Elemental analysis (as C 20 H 23 FN 8 O · HCl)
Calculated value (%) C: 53.75 H: 5.41 N: 25.07
Actual value (%) C: 53.47 H: 5.55 N: 24.87

Example 79 (S) -2- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-ylamino} acetamide hydrochloride Method similar to that in Example 1 By using 2-aminoacetamide instead of piperazin-2-one, (S) -2- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidine- 4-ylamino} acetamide was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a light brown powder.
MS (ESI) m / z 383 (M + H) +
Elemental analysis (as C 18 H 19 FN 8 O · HCl + 1.2H 2 O)
Calculated value (%) C: 49.08 H: 5.13 N: 25.44
Actual value (%) C: 49.33 H: 5.45 N: 25.14

Example 80 (S) -4- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} benzamide hydrochloride Method similar to that in Example 10 By using 4-carbamoylphenylboronic acid instead of 4- (methylsulfonyl) phenylboronic acid, (S) -4- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- ( Pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} benzamide was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 430 (M + H) +
Elemental analysis (as C 23 H 20 FN 7 O · HCl + H 2 O)
Calculated value (%) C: 57.09 H: 4.79 N: 20.26
Actual value (%) C: 57.16 H: 4.68 N: 20.45
実施例８１　（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ベンゾニトリル
　実施例１０と同様の方法により、４－（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに、３－シアノフェニルボロン酸を用いて、標記化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１２（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例８２　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（フラン－３－イル）－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン　塩酸塩
　実施例１０と同様の方法により、４－（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに、３－フリルボロン酸を用いて、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（フラン－３－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ６Ｏ・ＨＣｌとして）
　計算値（％）　Ｃ：５８．１８　Ｈ：４．３９　Ｎ：２０．３６
　実測値（％）　Ｃ：５７．８８　Ｈ：４．５８　Ｎ：２０．２４

実施例８３　（Ｓ）－　１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－４－カルボン酸エチル
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、イソニペコチン酸エチルを用い、標記化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４６６（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例８４　（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ニコチンアミド
　実施例５７と同様の方法により、（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピコリノニトリルの代わりに、（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ニコチノニトリルを用い、標記化合物をアモルファスとして得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例８５　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－４－カルボン酸
　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－４－カルボン酸エチル１２８ｍｇ（実施例８３）をエタノール３ｍｌに溶解し、１２％水酸化ナトリウム水溶液０．２８ｍｌを加え、室温で６時間撹拌した。エタノールを留去後、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を１０％塩酸水溶液でｐＨ７とした。水層に対し酢酸エチルで抽出操作を行い、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物を、ジエチルエーテルで洗浄して、濾過後、減圧乾燥し、標記化合物５８ｍｇを白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３８（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 81 (S) -3- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} benzonitrile By a method similar to that in Example 10. Using 3-cyanophenylboronic acid in place of 4- (methylsulfonyl) phenylboronic acid, the title compound was obtained as a pale yellow amorphous.
MS (ESI) m / z 412 (M + H) +

Example 82 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (furan-3-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine hydrochloride In the same manner as in Example 10, substituting 3-furylboronic acid for 4- (methylsulfonyl) phenylboronic acid, (S) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl]- 6- (furan-3-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 377 (M + H) +
Elemental analysis (as C 20 H 17 FN 6 O · HCl)
Calculated value (%) C: 58.18 H: 4.39 N: 20.36
Actual value (%) C: 57.88 H: 4.58 N: 20.24

Example 83 (S)-1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperidine-4-carboxylate Example 1 In the same manner as above, ethyl isonipecotate was used in place of piperazin-2-one to give the title compound as a pale yellow amorphous product.
MS (ESI) m / z 466 (M + H) +

Example 84 (S) -5- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} nicotinamide By a method similar to that in Example 57 Instead of (S) -5- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} picolinonitrile, (S) -5 The title compound was obtained as amorphous using-{2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} nicotinonitrile.
MS (ESI) m / z 431 (M + H) +

Example 85 (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperidine-4-carboxylic acid (S)- 128 mg (Example 83) of ethyl 1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperidine-4-carboxylate was added to 3 ml of ethanol. After dissolution, 0.28 ml of 12% aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Ethanol was distilled off, diluted with water and washed with diethyl ether. The aqueous layer was adjusted to pH 7 with 10% aqueous hydrochloric acid. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was washed with diethyl ether, filtered and dried under reduced pressure to obtain 58 mg of the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 438 (M + H) +
実施例８６　（Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝－２－フェニルエタノール
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、（Ｓ）－（＋）－２－フェニルグリシノールを用い、また工程１において反応溶媒に２－エトキシエタノールを用いて１３５℃で反応して、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４４６（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例８７　（Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝－３－フェニルプロパン－１－オール
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、Ｌ－フェニルアラニノールを用い、また工程１において反応溶媒に２－エトキシエタノールを用いて１３５℃で反応して、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４６０（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例８８　（Ｒ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝－４－メチルペンタン－１－オール
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、Ｄ－ロイシノールを用い、また工程１において反応溶媒に２－エトキシエタノールを用いて１３５℃で反応して、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４２６（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例８９　（Ｓ）－６－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン　二塩酸塩
　（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン１７２ｍｇ、リン酸三カリウム２１２ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル９５ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム５２ｍｇに、２－ジメチルアミノエタノール４ｍｌを加え、脱気、アルゴン置換して、１００℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－６－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン１１８ｍｇを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物１０１ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９８（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ７Ｏ・２ＨＣｌ＋１．２Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：４８．８３　Ｈ：５．８２　Ｎ：１９．９３
　実測値（％）　Ｃ：４８．８９　Ｈ：５．６３　Ｎ：１９．８６

実施例９０　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
工程１　（Ｓ）－１－｛６－クロロ－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル
　脱気した１，４－ジオキサン１０ｍｌに、（Ｓ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］ピリミジン－２－アミン１５０ｍｇ（参考例１）５００ｍｇ、４－ピラゾールカルボン酸エチル２７０ｍｇ、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン０．２０ｍｌ、リン酸三カリウム７８０ｍｇ及びヨウ化銅１００ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５１ｍｇを白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９０（Ｍ＋Ｈ）＋

工程２（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル
　脱気したトルエン２ｍｌに、（Ｓ）－１－｛６－クロロ－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル５０ｍｇ、２－アミノピラジン１５ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル１２ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド１７ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４５ｍｇを白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４４９（Ｍ＋Ｈ）＋

工程３（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル３５ｍｇにエタノール２ｍｌ、テトラヒドロフラン１ｍｌ、１２％水酸化ナトリウム水溶液８０μｌを加え、室温で１８時間撹拌した。１２％水酸化ナトリウム水溶液１６０μｌを追加し、さらに３時間撹拌した。エタノールを留去後、水で希釈し、１０％塩酸水溶液でｐＨ７とした。水層に対し酢酸エチルで抽出操作を行い、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、標記化合物１４ｍｇを白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 86 (S) -2- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-ylamino} -2-phenylethanol In the same manner as in Example 1, (S)-(+)-2-phenylglycinol was used instead of piperazin-2-one, and 2-ethoxyethanol was used as the reaction solvent in Step 1 at 135 ° C. Reaction gave the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 446 (M + H) +

Example 87 (S) -2- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-ylamino} -3-phenylpropane- 1-ol In the same manner as in Example 1, reaction was performed at 135 ° C. using L-phenylalaninol instead of piperazin-2-one and using 2-ethoxyethanol as a reaction solvent in Step 1. The title compound was obtained as a brown powder.
MS (ESI) m / z 460 (M + H) +

Example 88 (R) -2- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-ylamino} -4-methylpentane- 1-ol In the same manner as in Example 1, reaction was carried out at 135 ° C. using D-leucinol in place of piperazin-2-one and 2-ethoxyethanol as the reaction solvent in Step 1. Was obtained as a brown powder.
MS (ESI) m / z 426 (M + H) +

Example 89 (S) -6- [2- (dimethylamino) ethoxy] -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4 diamine dihydrochloride (S)-6-chloro -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine 172 mg, tripotassium phosphate 212 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl (95 mg) and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (52 ml) were added with 4 ml of 2-dimethylaminoethanol, degassed and purged with argon And stirred at 100 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography, (S) -6- [2- (dimethylamino) ethoxy] -N 2 - [1- (4- fluorophenyl ) ethyl] -N 4 - (pyrazine-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine 118 mg. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain 101 mg of the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 398 (M + H) +
Elemental analysis (as C 20 H 24 FN 7 O · 2HCl + 1.2H 2 O)
Calculated value (%) C: 48.83 H: 5.82 N: 19.93
Actual value (%) C: 48.89 H: 5.63 N: 19.86

Example 90 (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -1H-pyrazole-4-carboxylic acid Step 1 (S) -1- {6-Chloro-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyrimidin-4-yl} -1H-pyrazole-4-carboxylate ethyl degassed 1 , 4-dioxane in 10 ml, (S) -4,6-dichloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] pyrimidin-2-amine 150 mg (Reference Example 1) 500 mg, ethyl 4-pyrazolecarboxylate 270 mg , Trans-N, N′-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (0.20 ml), tripotassium phosphate (780 mg) and copper iodide (100 mg) were added in that order under an argon atmosphere. And the mixture was stirred for 6 hours at 100 ℃. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 51 mg of the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 390 (M + H) +

Step 2 (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -1H-pyrazole-4-carboxylate Into 2 ml of toluene, 50 mg of ethyl (S) -1- {6-chloro-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyrimidin-4-yl} -1H-pyrazole-4-carboxylate was obtained. -Aminopyrazine 15 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl 12 mg, sodium t-butoxide 17 mg and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium 7 mg were sequentially added, and an argon atmosphere The mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography to obtain 45 mg of the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 449 (M + H) +

Step 3 (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (S ) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -1H-pyrazole-4-carboxylate 35 mg and ethanol 2 ml, Tetrahydrofuran (1 ml) and 12% aqueous sodium hydroxide (80 μl) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. 160 μl of 12% aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was further stirred for 3 hours. Ethanol was distilled off, diluted with water, and adjusted to pH 7 with 10% aqueous hydrochloric acid. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, 14 mg of the title compound was obtained as a white powder.
MS (ESI) m / z 421 (M + H) +
実施例９１　（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ベンズアミド
　（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ベンゾニトリル１９２ｍｇ（実施例８１）をｔ－ブタノール５ｍｌに加え、アルミナ担持フッ化カリウム３８４ｍｇを加え、８０℃で２時間撹拌した。アルミナ担持フッ化カリウム３８４ｍｇを追加し、さらに１５時間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１５８ｍｇを白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３０（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例９２　（Ｓ）－６－（ベンゾ［ｄ］１，３－ジオキソール－５－イル）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン　塩酸塩
　実施例１０と同様の方法により、４－（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに、　３，４－（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸を用いて、（Ｓ）－６－（ベンゾ［ｄ］１，３－ジオキソール－５－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３１（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２３Ｈ１９ＦＮ６Ｏ２・ＨＣｌ＋Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：５６．９７　Ｈ：４．５７　Ｎ：１７．３３
　実測値（％）　Ｃ：５６．５８　Ｈ：４．３８　Ｎ：１７．４５

実施例９３　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（２－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
　実施例１０と同様の方法により、４－（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに、２－フルオロピリジン－４－ボロン酸を用いて、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０６（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例９４　Ｎ ２ －［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）－６－［（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ］ピリミジン－２，４－ジアミン
　（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン２００ｍｇ、リン酸三カリウム２４６ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル１１１ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム６０ｍｇに、テトラヒドロフルフリルアルコール４ｍｌ及び１，４－ジオキサン２ｍｌを加え、脱気、アルゴン置換して、１００℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物７７ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例９５　（Ｓ）－２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルオキシ｝エタノール　塩酸塩
　実施例９４と同様の方法により、テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりに、エチレングリコールを用い、（Ｓ）－２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルオキシ｝エタノールを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７１（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ６Ｏ２・ＨＣｌとして）
　計算値（％）　Ｃ：５３．１４　Ｈ：４．９５　Ｎ：２０．６６
　実測値（％）　Ｃ：５２．９４　Ｈ：４．９５　Ｎ：２０．５２
 Example 91 (S) -3- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} benzamide (S) -3- {2- 192 mg (Example 81) of [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} benzonitrile was added to 5 ml of t-butanol, and 384 mg of potassium fluoride supported on alumina. And stirred at 80 ° C. for 2 hours. 384 mg of potassium fluoride supported on alumina was added, and the mixture was further stirred for 15 hours. Insolubles were filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 158 mg of the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 430 (M + H) +

Example 92 (S) -6- (benzo [d] 1,3-dioxol-5-yl) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) Pyrimidine-2,4-diamine hydrochloride In the same manner as in Example 10, but using 3,4- (methylenedioxy) phenylboronic acid instead of 4- (methylsulfonyl) phenylboronic acid, (S) 6- (benzo [d] 1,3-dioxol-5-yl) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4 Diamine was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 431 (M + H) +
Elemental analysis value (as C 23 H 19 FN 6 O 2 .HCl + H 2 O)
Calculated value (%) C: 56.97 H: 4.57 N: 17.33
Actual value (%) C: 56.58 H: 4.38 N: 17.45

Example 93 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (2-fluoropyridin-4-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4 -Diamine By the same method as in Example 10, 2-fluoropyridine-4-boronic acid was used in place of 4- (methylsulfonyl) phenylboronic acid to give the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 406 (M + H) +

Example 94 N 2 - [(S) -1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6 - [(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] pyrimidine-2,4 - diamine (S)-6-chloro -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine 200mg, tripotassium phosphate 246 mg, To 111 mg of 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl and 60 mg of tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium is added 4 ml of tetrahydrofurfuryl alcohol and 2 ml of 1,4-dioxane. The atmosphere was replaced with argon, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 77 mg of the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 411 (M + H) +

Example 95 (S) -2- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yloxy} ethanol hydrochloride Method similar to that of Example 94 By using ethylene glycol instead of tetrahydrofurfuryl alcohol, (S) -2- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidine-4- Iroxy} ethanol was obtained. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 371 (M + H) +
Elemental analysis value (as C 18 H 19 FN 6 O 2 .HCl)
Calculated value (%) C: 53.14 H: 4.95 N: 20.66
Actual value (%) C: 52.94 H: 4.95 N: 20.52
実施例９６　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）－Ｎ ６ －［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］ピリミジン－２，４，６－トリアミン
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、１－（２－アミノエチル）ピロリジンを用い、標記化合物を褐色粉末としてとして得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４２３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例９７　（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝イソニコチンアミド
　脱気した１，４－ジオキサン３．５ｍｌと水１．５ｍｌに、（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン１５０ｍｇ、４－シアノピリジン－３－ボロン酸ネオペンチルグリコールエステル２３５ｍｇ、炭酸ナトリウム１８４ｍｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２５ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた粉末を酢酸エチルで洗浄して、濾過後、減圧乾燥し、（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝イソニコチンアミド３１ｍｇを白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例９８　（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝イソニコチノニトリル
　実施例９７で得られた濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝イソニコチノニトリル１５ｍｇを白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例９９　（Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝－３－メチルブタン－１－オール　塩酸塩
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、Ｌ－バリノールを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１２（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ７Ｏ・ＨＣｌ＋Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：５４．１３　Ｈ：６．２７　Ｎ：２１．０４
　実測値（％）　Ｃ：５４．１８　Ｈ：５．９１　Ｎ：２１．１４

実施例１００　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－クロロフェニル）エチル］－６－［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン　塩酸塩
　工程１　（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－［１－（４－クロロフェニル）エチル］－４－［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－２－アミン
　（Ｓ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－［１－（４－クロロフェニル）エチル］ピリミジン－２－アミン２００ｍｇ及び１－メタンスルホニルピペラジン１１９ｍｇを１－ブタノール３ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．２３ｍｌを加え、６０℃で２０時間撹拌した。室温まで放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１９６ｍｇを白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３０（Ｍ＋Ｈ）＋

工程２　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－クロロフェニル）エチル］－６－［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン　塩酸塩
　脱気したトルエン６ｍｌに、（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－［１－（４－クロロフェニル）エチル］－４－［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－２－アミン２１０ｍｇ、２－アミノピラジン５６ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル４７ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド６６ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム２５ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で４時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－クロロフェニル）エチル］－６－［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン１２０ｍｇを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４８９（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮ８Ｏ２Ｓ・ＨＣｌ＋０．４Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：４７．３５　Ｈ：５．０７　Ｎ：２１．０４
　実測値（％）　Ｃ：４７．２４　Ｈ：４．７９　Ｎ：２０．９７
 Example 96 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -N 6 - [2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] pyrimidine - 2,4,6-Triamine In the same manner as in Example 1, 1- (2-aminoethyl) pyrrolidine was used in place of piperazin-2-one to give the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 423 (M + H) +

Example 97 (S) -3- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} isonicotinamide degassed 1,4- dioxane 3.5ml and water 1.5ml, (S) -6- chloro -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4 150 mg of diamine, 235 mg of 4-cyanopyridine-3-boronic acid neopentyl glycol ester, 184 mg of sodium carbonate and 25 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium were sequentially added, followed by stirring at 100 ° C. for 5 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained powder was washed with ethyl acetate, filtered and dried under reduced pressure to give (S) -3- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino]- 31 mg of 6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} isonicotinamide was obtained as a white powder.
MS (ESI) m / z 431 (M + H) +

Example 98 (S) -3- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} isonicotinonitrile obtained in Example 97 The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography to obtain (S) -3- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidine-4. -Il} isonicotinonitrile 15 mg was obtained as a white powder.
MS (ESI) m / z 413 (M + H) +

Example 99 (S) -2- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-ylamino} -3-methylbutane-1 -Ol hydrochloride In the same manner as in Example 1, L-valinol was used in place of piperazin-2-one to give the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 412 (M + H) +
Elemental analysis value (as C 21 H 26 FN 7 O.HCl + H 2 O)
Calculated value (%) C: 54.13 H: 6.27 N: 21.04
Actual value (%) C: 54.18 H: 5.91 N: 21.14

Example 100 (S) -N 2 - [ 1- (4- chlorophenyl) ethyl] -6- [4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidin-2 , 4-diamine hydrochloride step 1 (S) -6-chloro-N- [1- (4-chlorophenyl) ethyl] -4- [4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-2-amine ( S) -4,6-dichloro-N- [1- (4-chlorophenyl) ethyl] pyrimidin-2-amine (200 mg) and 1-methanesulfonylpiperazine (119 mg) were dissolved in 1-butanol (3 ml), and N, N-diisopropylethylamine 0 .23 ml was added and stirred at 60 ° C. for 20 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 196 mg of the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 430 (M + H) +

Step 2 (S) -N 2 - [ 1- (4- chlorophenyl) ethyl] -6- [4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidin-2, 4-diamine hydrochloride To 6 ml of degassed toluene, (S) -6-chloro-N- [1- (4-chlorophenyl) ethyl] -4- [4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidine- 2-amine 210 mg, 2-aminopyrazine 56 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl 47 mg, sodium t-butoxide 66 mg and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium 25 mg Sequentially added and stirred at 100 ° C. for 4 hours under an argon atmosphere. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography, (S) -N 2 - [ 1- (4- chlorophenyl) ethyl] -6- [4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl] -N 4 - (pyrazine -2-yl) pyrimidine-2,4-diamine (120 mg) was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 489 (M + H) +
Elemental analysis value (as C 21 H 25 ClFN 8 O 2 S · HCl + 0.4H 2 O)
Calculated value (%) C: 47.35 H: 5.07 N: 21.04
Actual value (%) C: 47.24 H: 4.79 N: 20.97
実施例１０１　（１Ｓ，２Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルオキシ｝シクロヘキサノール　塩酸塩
　実施例９４と同様の方法により、テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりに、（１Ｓ，２Ｓ）－トランス－１，２－シクロヘキサンジオールを用い、（１Ｓ，２Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルオキシ｝シクロヘキサノールを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末としてとして得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ６Ｏ２・ＨＣｌ＋０．２Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：５６．８８　Ｈ：５．７３　Ｎ：１８．０９
　実測値（％）　Ｃ：５６．９４　Ｈ：５．５３　Ｎ：１８．１４

実施例１０２　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン　塩酸塩
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、２－（アミノメチル）－５－メチルピラジンを用い、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ９・ＨＣｌ＋Ｈ２Ｏ＋０．５ＣＨ３ＯＨとして）
　計算値（％）　Ｃ：５３．８４　Ｈ：５．４２　Ｎ：２５．１１
　実測値（％）　Ｃ：５３．４４　Ｈ：５．０５　Ｎ：２５．４０

実施例１０３　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（フラン－２－イルメチル）－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン　塩酸塩
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、フルフリルアミンを用い、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミンをを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０６（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ７Ｏ・ＨＣｌ＋１．５Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：５３．７９　Ｈ：５．１６　Ｎ：２０．９１
　実測値（％）　Ｃ：５３．８５　Ｈ：４．８４　Ｎ：２０．８５

実施例１０４　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）－Ｎ ６ －［１－（ピリジン－３－イル）エチル］ピリミジン－２，４，６－トリアミン
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、１－（３－ピリジル）エチルアミンを用い、また工程１において反応溶媒に２－エトキシエタノールを用いて１３５℃で反応して、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１０５　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－オール
工程１　４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－オール塩酸塩
　１－ベンジル－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－オール５００ｍｇ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，４８６－４９１に準じて合成）をエタノール１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素３００ｍｇ及び濃塩酸０．３８ｍｌを加え、室温で終夜水素添加した。不溶物をろ別し、エタノール及び水で洗浄して、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え粉末化させ、目的物３７４ｍｇを白色粉末として得た。

工程２（Ｓ）－１－｛６－クロロ－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン－４－イル｝－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－オール
　（Ｓ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］ピリミジン－２－アミン１５０ｍｇ及び４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－オール塩酸塩９７ｍｇを２－エトキシエタノール３ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを２７４μｌを加え、１３５℃で２０時間撹拌した。室温まで放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、標記化合物１９４ｍｇを褐色油状物として得た。

工程３（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－オール
　脱気したトルエン３ｍｌ及び１，４－ジオキサン２ｍｌの混合溶液に、（Ｓ）－１－｛６－クロロ－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン－４－イル｝－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－オール１００ｍｇ、２－アミノピラジン３２ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル４５ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド３８ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム２７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物８０ｍｇを褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４４０（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 101 (1S, 2S) -2- {2-[(S) -1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yloxy} cyclohexanol hydrochloride In the same manner as in Example 94, (1S, 2S) -trans-1,2-cyclohexanediol was used instead of tetrahydrofurfuryl alcohol, and (1S, 2S) -2- {2-[(S)- 1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yloxy} cyclohexanol was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 425 (M + H) +
Elemental analysis (as C 22 H 25 FN 6 O 2 · HCl + 0.2H 2 O)
Calculated value (%) C: 56.88 H: 5.73 N: 18.09
Actual value (%) C: 56.94 H: 5.53 N: 18.14

Example 102 (S) -N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 4 -[(5-methylpyrazin-2-yl) methyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyrimidine -2,4,6-triamine hydrochloride In the same manner as in Example 1, 2- (aminomethyl) -5-methylpyrazine was used instead of piperazin-2-one, and (S) -N 2- [ 1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 4 -[(5-methylpyrazin-2-yl) methyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyrimidin-2,4,6-triamine was obtained. . Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 432 (M + H) +
Elemental analysis (as C 22 H 22 FN 9 · HCl + H 2 O + 0.5CH 3 OH)
Calculated value (%) C: 53.84 H: 5.42 N: 25.11
Actual value (%) C: 53.44 H: 5.05 N: 25.40

Example 103 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (furan-2-ylmethyl) -N 6 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4,6 - in the same manner as triamine hydrochloride example 1, instead of piperazin-2-one, using furfuryl amine, (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - ( Furan-2-ylmethyl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyrimidin-2,4,6-triamine was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 406 (M + H) +
Elemental analysis value (as C 21 H 20 FN 7 O.HCl + 1.5H 2 O)
Calculated value (%) C: 53.79 H: 5.16 N: 20.91
Actual value (%) C: 53.85 H: 4.84 N: 20.85

Example 104 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -N 6 - [1- (pyridin-3-yl) ethyl] pyrimidine - 2,4,6-Triamine In the same manner as in Example 1, 1- (3-pyridyl) ethylamine was used instead of piperazin-2-one, and 2-ethoxyethanol was used as the reaction solvent in Step 1. Reaction at 135 ° C. gave the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 431 (M + H) +

Example 105 (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -4- (hydroxymethyl) piperidine-4 -. All <br/> step 1 4- (hydroxymethyl) piperidin-4-ol hydrochloride 1-benzyl-4- (hydroxymethyl) piperidin-4-ol 500mg (J.Med.Chem, 1988,486-491 Was synthesized in 10 ml of ethanol, 300 mg of 10% palladium carbon and 0.38 ml of concentrated hydrochloric acid were added, and hydrogenated at room temperature overnight. The insoluble material was filtered off, washed with ethanol and water, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Diethyl ether was added to the residue to form a powder, and 374 mg of the desired product was obtained as a white powder.

Step 2 (S) -1- {6-Chloro-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyrimidin-4-yl} -4- (hydroxymethyl) piperidin-4-ol (S) -4 , 6-dichloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] pyrimidin-2-amine 150 mg and 4- (hydroxymethyl) piperidin-4-ol hydrochloride 97 mg are dissolved in 3 ml of 2-ethoxyethanol, , N-diisopropylethylamine (274 μl) was added, and the mixture was stirred at 135 ° C. for 20 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, 194 mg of the title compound was obtained as a brown oil.

Step 3 (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -4- (hydroxymethyl) piperidine-4- To a mixed solution of 3 ml of degassed toluene and 2 ml of 1,4-dioxane, (S) -1- {6-chloro-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyrimidin-4-yl}- 4- (hydroxymethyl) piperidin-4-ol 100 mg, 2-aminopyrazine 32 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl 45 mg, sodium t-butoxide 38 mg and tris (dibenzylideneacetone) ) (Chloroform) dipalladium (27 mg) was sequentially added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 80 mg of the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 440 (M + H) +
実施例１０６　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）－Ｎ ６ －（ピリジン－２－イルメチル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、２－（アミノメチル）ピリジンを用い、また工程１において反応溶媒に２－エトキシエタノールを用いて１３５℃で反応して、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１７（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１０７　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）－Ｎ ６ －（ピリジン－３－イルメチル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、３－（アミノメチル）ピリジンを用い、また工程１において反応溶媒に２－エトキシエタノールを用いて１３５℃で反応して、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１７（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１０８　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）－Ｎ ６ －（ピリジン－４－イルメチル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、４－（アミノメチル）ピリジンを用い、また工程１において反応溶媒に２－エトキシエタノールを用いて１３５℃で反応して、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１７（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１０９　（Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝－３－ヒドロキシプロパンアミド
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、Ｌ－セリンアミドを用い、また工程１において反応溶媒に２－エトキシエタノールを用いて１３５℃で反応して、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１１０　（３Ｓ，４Ｓ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－３，４－ジオール
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ピロリジノールを用い、標記化合物を黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１２（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 106 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -N 6 - (pyridin-2-ylmethyl) pyrimidine-2,4,6 -Triamine In the same manner as in Example 1, 2- (aminomethyl) pyridine was used in place of piperazin-2-one, and 2-ethoxyethanol was used as the reaction solvent in Step 1 at 135 ° C. The title compound was obtained as a brown powder.
MS (ESI) m / z 417 (M + H) +

Example 107 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -N 6 - (pyridin-3-ylmethyl) pyrimidine-2,4,6 -Triamine In the same manner as in Example 1, 3- (aminomethyl) pyridine was used in place of piperazin-2-one, and reaction was performed at 135 ° C using 2-ethoxyethanol as the reaction solvent in Step 1. The title compound was obtained as a brown powder.
MS (ESI) m / z 417 (M + H) +

Example 108 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -N 6 - (pyridin-4-ylmethyl) pyrimidine-2,4,6 -Triamine In the same manner as in Example 1, 4- (aminomethyl) pyridine was used in place of piperazin-2-one, and 2-ethoxyethanol was used as the reaction solvent in Step 1 at 135 ° C. The title compound was obtained as a brown powder.
MS (ESI) m / z 417 (M + H) +

Example 109 (S) -2- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-ylamino} -3-hydroxypropanamide In the same manner as in Example 1, reaction was carried out at 135 ° C. using L-serine amide in place of piperazin-2-one and using 2-ethoxyethanol as the reaction solvent in Step 1 to give the title compound as a white powder. Got as.
MS (ESI) m / z 413 (M + H) +

Example 110 (3S, 4S) -1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidine-3, 4-Diol By the same method as in Example 1, (3S, 4S) -3,4-pyrrolidinol was used instead of piperazin-2-one to obtain the title compound as a yellow powder.
MS (ESI) m / z 412 (M + H) +
実施例１１１　Ｎ ２ －［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）－６－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンを用い、また工程１において反応溶媒に２－エトキシエタノールを用いて１３５℃で反応して、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４５２（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１１２　（Ｓ）－８－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－１，３－ジオキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－オン
　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－オール（実施例１０５）５０ｍｇ及びＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール２４ｍｇを塩化メチレン２ｍｌに溶解し、室温で１５分撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５２ｍｇを淡褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４６６（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１１３　（Ｓ）－４－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
　実施例４と同様の方法により、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、１－ベンジル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４６６（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１１４　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［４－（フェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン　塩酸塩
　実施例５０と同様の方法により、ＤＬ－３－ピロジノールの代わりに、１－フェニルスルホニルピペラジンを用い、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［４－（フェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５３５（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ８Ｏ２Ｓ・ＨＣｌ＋１．３Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：５２．５３　Ｈ：５．１９　Ｎ：１８．８５
　実測値（％）　Ｃ：５２．６５　Ｈ：５．０２　Ｎ：１８．５４

実施例１１５　（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝ベンズアミド　二塩酸塩　
　脱気した１，４－ジオキサン３ｍｌと水０．６ｍｌの混合溶液に、（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン（参考例２）１５０ｍｇ、４－カルバモイルフェニルボロン酸１０８ｍｇ、炭酸セシウム５６７ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル２１ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１３ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１７時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝ベンズアミド３９ｍｇ得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物３１ｍｇを橙色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４２９（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ６Ｏ・２ＨＣｌ＋Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：５５．５０　Ｈ：４．８５　Ｎ：１６．１８
　実測値（％）　Ｃ：５５．５７　Ｈ：４．７０　Ｎ：１６．２５
 Example 111 N 2 - [(S) -1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] Decan-8-yl) pyrimidin-2,4-diamine In the same manner as in Example 1, 1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane was used instead of piperazin-2-one, and In Step 1, the reaction was conducted at 135 ° C. using 2-ethoxyethanol as a reaction solvent to obtain the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 452 (M + H) +

Example 112 (S) -8- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -1,3-dioxo-8-azaspiro [4.5] Decan-2-one (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -4- 50 mg of (hydroxymethyl) piperidin-4-ol (Example 105) and 24 mg of N, N′-carbonyldiimidazole were dissolved in 2 ml of methylene chloride and stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography to obtain 52 mg of the title compound as a light brown powder.
MS (ESI) m / z 466 (M + H) +

Example 113 (S) -4- (1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine In the same manner as in Example 4, instead of 1-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole 1-Benzyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole was used to obtain the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 466 (M + H) +

Example 114 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- [4- (phenylsulfonyl) piperazin-1-yl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine - 2,4-diamine hydrochloride In the same manner as in Example 50, but using 1-phenylsulfonylpiperazine instead of DL-3-pyrodinol, (S) —N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl ] -6- [4- (phenylsulfonyl) piperazin-1-yl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 535 (M + H) +
Elemental analysis value (as C 26 H 27 FN 8 O 2 S · HCl + 1.3H 2 O)
Calculated value (%) C: 52.53 H: 5.19 N: 18.85
Actual value (%) C: 52.65 H: 5.02 N: 18.54

Example 115 (S) -4- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} benzamide dihydrochloride
To a mixed solution of 3 ml of degassed 1,4-dioxane and 0.6 ml of water, (S) -4-chloro-N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazine-2- Yl) pyridine-2,6-diamine (Reference Example 2) 150 mg, 4-carbamoylphenylboronic acid 108 mg, cesium carbonate 567 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl 21 mg and tris (dibenzylideneacetone) 13 mg of dipalladium was sequentially added, followed by stirring at 100 ° C. for 17 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain (S) -4- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazine- 39 mg of 2-ylamino) pyridin-4-yl} benzamide were obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain 31 mg of the title compound as an orange powder.
MS (ESI) m / z 429 (M + H) +
Elemental analysis (as C 24 H 21 FN 6 O · 2HCl + H 2 O)
Calculated value (%) C: 55.50 H: 4.85 N: 16.18
Actual value (%) C: 55.57 H: 4.70 N: 16.25
実施例１１６　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）－４－（１Ｈ－ピロール－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　二塩酸塩
　実施例１１５と同様の方法により、４－カルバモイルフェニルボロン酸の代わりに、１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロール－３－ボロン酸を用いて、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（１Ｈ－ピロール－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミンを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を橙色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７５（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ６・２ＨＣｌ＋０．４Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：５５．４９　Ｈ：４．８３　Ｎ：１８．４９
　実測値（％）　Ｃ：５５．７０　Ｈ：４．８０　Ｎ：１８．１１

実施例１１７　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　二塩酸塩
工程１（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］ピリジン－２－アミン
　脱気したトルエン６ｍｌに、２，６－ジクロロピリジン３００ｍｇ、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミン２９６ｍｇ、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル１１９ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド４８７ｍｇ及び酢酸パラジウム４５ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、８５℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２１０ｍｇを淡黄色油状物として得た。

工程２（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　二塩酸塩
　脱気したトルエン４ｍｌに、（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］ピリジン－２－アミン２０７ｍｇ、２－アミノピラジン８６ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル７９ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド１１１ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム４３ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン２０２ｍｇを淡黄色粉末として得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物１２８ｍｇを淡橙色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３１０（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１１８　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン　塩酸塩
工程１（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－２－アミン
　（Ｓ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］ピリミジン－２－アミン２００ｍｇと４－メチルイミダゾール６３ｍｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１９３ｍｇ加え、１００℃にて１７時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物６２ｍｇを白色固体として得た。
工程２　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン　塩酸塩
　脱気したトルエン２ｍｌに、（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾイル－１－イル）ピリミジン－２－アミン６０ｍｇ、２－アミノピラジン１９ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル１７ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド３５ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム９ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン６９ｍｇを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物４８ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１１９　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（４－メトキシフェニル）－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　塩酸塩
　実施例３７と同様の方法により、４－ヨード－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、４－ブロモアニソールを用い、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（４－メトキシフェニル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミンを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１６（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ５Ｏ・ＨＣｌ＋１．５Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：６０．１９　Ｈ：５．４７　Ｎ：１４．６２
　実測値（％）　Ｃ：６０．３７　Ｈ：５．０８　Ｎ：１４．７１

実施例１２０　（Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　塩酸塩
　実施例３７と同様の方法により、４－ヨード－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、４－ブロモフルオロベンゼンを用い、（Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミンを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０４（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 116 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (1H-pyrrol-3-yl) pyridin-2,6- Diamine dihydrochloride In the same manner as in Example 115, but using 1- (triisopropylsilyl) -1H-pyrrole-3-boronic acid instead of 4-carbamoylphenylboronic acid, (S) —N 2 — [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (1H-pyrrol-3-yl) pyridine-2,6-diamine was obtained. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain the title compound as an orange powder.
MS (ESI) m / z 375 (M + H) +
Elemental analysis (as C 21 H 19 FN 6 · 2HCl + 0.4H 2 O)
Calculated value (%) C: 55.49 H: 4.83 N: 18.49
Actual value (%) C: 55.70 H: 4.80 N: 18.11

Example 117 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 6 - (pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine dihydrochloride <br/> Step 1 (S ) -6-Chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] pyridin-2-amine To 6 ml of degassed toluene, 300 mg of 2,6-dichloropyridine, (S)-(−)-1- ( 296 mg of 4-fluorophenyl) ethylamine, 119 mg of 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, 487 mg of sodium t-butoxide and 45 mg of palladium acetate were successively added, followed by stirring at 85 ° C. for 2 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 210 mg of the title compound as a pale yellow oil.

Step 2 (S) -N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine dihydrochloride To 4 ml of degassed toluene, (S ) -6-chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] pyridin-2-amine 207 mg, 2-aminopyrazine 86 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl 79 mg, sodium t-butoxide 111 mg, and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium 43 mg were sequentially added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour in an argon atmosphere. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography, and 202 mg of (S) —N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine was lightly added. Obtained as a yellow powder. Furthermore, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain 128 mg of the title compound as a pale orange powder.
MS (ESI) m / z 310 (M + H) +

Example 118 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (4-methyl -1H- imidazol-1-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine - 2,4-diamine hydrochloride Step 1 (S) -4-chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -6- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) 200 mg of pyrimidine-2-amine (S) -4,6-dichloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] pyrimidin-2-amine and 63 mg of 4-methylimidazole are dissolved in 2 ml of N, N-dimethylformamide. 193 mg of potassium carbonate was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 17 hours. The reaction solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 62 mg of the title compound as a white solid.
Step 2 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (4-methyl -1H- imidazol-1-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidin-2 , 4-diamine hydrochloride To 2 ml of degassed toluene, (S) -4-chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -6- (4-methyl-1H-imidazolyl-1-yl) Pyrimidin-2-amine 60 mg, 2-aminopyrazine 19 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl 17 mg, sodium t-butoxide 35 mg and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium 9 mg successively The mixture was added and stirred at 100 ° C. for 2 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and (S) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -6- (4-methyl-1H - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine 69 mg - imidazol-1-yl) -N 4. Furthermore, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain 48 mg of the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 391 (M + H) +

Example 119 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (4-methoxyphenyl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine hydrochloride In the same manner as in Example 37, using 4-bromoanisole instead of 4-iodo-1-isopropyl-1H-pyrazole, (S) —N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl]- 4- (4-Methoxyphenyl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine was obtained. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 416 (M + H) +
Elemental analysis (as C 24 H 22 FN 5 O · HCl + 1.5H 2 O)
Calculated value (%) C: 60.19 H: 5.47 N: 14.62
Actual value (%) C: 60.37 H: 5.08 N: 14.71

Example 120 (S) -4- (4-Fluorophenyl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine hydrochloride In the same manner as in Example 37, instead of 4-iodo-1-isopropyl-1H-pyrazole, 4-bromofluorobenzene was used, and (S) -4- (4-fluorophenyl) -N 2- [1 -(4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine was obtained. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 404 (M + H) +
実施例１２１　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－メチル－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　塩酸塩
工程１　（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－メチルピリジン－２－アミン
　脱気したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６ｍｌに、２，６－ジクロロ－４－ヨードピリジン５００ｍｇ、トリメチルボロキシン０．５１ｍｌ、炭酸カリウム１．０ｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２０８ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１１０℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３３０ｍｇの淡黄色固体を得た。これを脱気したトルエン６ｍｌに溶解し、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミン２５３ｍｇ、ビス［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル１４７ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド２４４ｍｇ及び酢酸パラジウム４０ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、８０℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１００ｍｇを無色油状物として得た。

工程２　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－メチル－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　塩酸塩
　脱気したトルエン６ｍｌに、（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－メチルピリジン－２－アミン９５ｍｇ、２－アミノピラジン４０ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル３４ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド４８ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム１９ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－メチル－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン８５ｍｇを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物３８ｍｇを黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ５・ＨＣｌ＋０．５Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：　５８．６２　Ｈ：　５．４７　Ｎ：１８．９９
　実測値（％）　Ｃ：　５８．８６　Ｈ：　５．６８　Ｎ：１８．６１

実施例１２２　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
　アルゴン雰囲気下、（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－４－カルボン酸（実施例８５）９２ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール４１ｍｇを加え、７０℃で１時間撹拌した。室温に冷却し、メタンスルホンアミド８０ｍｇと１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセン６３μｌを加え、室温で４時間撹拌した。水で希釈した後、酢酸を加えｐＨ４にした。酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、標記化合物４２ｍｇを白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５１５（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１２３　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（フラン－３－イル）－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
　実施例３７と同様の方法により、４－ヨード－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、３－ブロモフランを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７６（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１２４　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　塩酸塩
　実施例３８と同様の方法により、（Ｓ）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）アセトアミドの代わりに、１－メタンスルホニルピペラジンを用いて、また反応溶媒として１，４－ジオキサンを用い、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４７２（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１２５　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－オール
　実施例３８と同様の方法により、（Ｓ）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）アセトアミドの代わりに、２，２－ジメチル－１，３－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンを用いて、また反応溶媒として１，４－ジオキサンを用い、（Ｓ）－４－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミンを得た。このうち４６ｍｇを、クロロホルム１ｍｌに溶解し、０℃にて５０％トリフルオロ酢酸水溶液０．５ｍｌを加えて攪拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２１ｍｇを褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 121 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -4-methyl -N 6 - (pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine hydrochloride <br/> step 1 (S) -6-Chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-methylpyridin-2-amine To 6 ml of degassed N, N-dimethylformamide, add 2,6-dichloro-4 -500 mg of iodopyridine, 0.51 ml of trimethylboroxine, 1.0 g of potassium carbonate and 208 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium were sequentially added and stirred at 110 ° C for 3 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 330 mg of a pale yellow solid. This was dissolved in 6 ml of degassed toluene, 253 mg of (S)-(−)-1- (4-fluorophenyl) ethylamine, 147 mg of bis [2- (diphenylphosphino) phenyl] ether, 244 mg of sodium t-butoxide and 40 mg of palladium acetate was sequentially added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 100 mg of the title compound as a colorless oil.

Step 2 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4-methyl-N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine hydrochloride To 6 ml of degassed toluene (S) -6-chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-methylpyridin-2-amine 95 mg, 2-aminopyrazine 40 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′ , 6′-triisopropylbiphenyl 34 mg, sodium t-butoxide 48 mg and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium 19 mg were sequentially added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour in an argon atmosphere. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography, and (S) —N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-methyl-N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6- 85 mg of diamine was obtained. Furthermore, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain 38 mg of the title compound as a yellow powder.
MS (ESI) m / z 324 (M + H) +
Elemental analysis (as C 18 H 18 FN 5 · HCl + 0.5H 2 O)
Calculated value (%) C: 58.62 H: 5.47 N: 18.99
Actual value (%) C: 58.86 H: 5.68 N: 18.61

Example 122 (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -N- (methylsulfonyl) piperidine-4 - (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperidine-4-carboxylic acid under a carboxamide argon atmosphere ( Example 85) 92 mg was dissolved in 2 ml of tetrahydrofuran, 41 mg of N, N′-carbonyldiimidazole was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, 80 mg of methanesulfonamide and 63 μl of 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After dilution with water, acetic acid was added to pH 4. The mixture was extracted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, 42 mg of the title compound was obtained as a white powder.
MS (ESI) m / z 515 (M + H) +

Example 123 (S) -N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (furan-3-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine carried out In the same manner as in Example 37, 3-bromofuran was used instead of 4-iodo-1-isopropyl-1H-pyrazole to obtain the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 376 (M + H) +

Example 124 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- [4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine hydrochloride In the same manner as in Example 38, 1-methanesulfonylpiperazine was used instead of (S) —N- (pyrrolidin-3-yl) acetamide and 1,4 as the reaction solvent. -(S) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- [4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl] -N 6- (pyrazin-2-yl) with dioxane Pyridine-2,6-diamine was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 472 (M + H) +

Example 125 (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} -4- (hydroxymethyl) piperidine-4 All in the same manner as in Example 38, but instead of (S) —N- (pyrrolidin-3-yl) acetamide, 2,2-dimethyl-1,3-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane And using 1,4-dioxane as a reaction solvent, (S) -4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl)- N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine was obtained. 46 mg of this was dissolved in 1 ml of chloroform, and 0.5 ml of 50% aqueous trifluoroacetic acid solution was added at 0 ° C. and stirred. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain 21 mg of the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 439 (M + H) +
実施例１２６　（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝ベンゼンスルホンアミド
　実施例３７と同様の方法により、４－ヨード－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、４－ブロモベンゼンスルホンアミドを用い、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４６５（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１２７　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－メトキシ－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
　実施例４と同様の方法により、２，６－ジクロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジンの代わりに、２，６－ジクロロ－４－メトキシピリジン（ＷＯ２００７／２１７１０Ａ１に準じて合成）を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３４０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２８　４－｛２－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－１λ ６ ，４－チオモルホリン－１，１－ジオン
　実施例３８と同様の方法により、（Ｓ）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）アセトアミドの代わりに、チオモルホリン－１，１－ジオキシドを用いて、また反応溶媒として１，４－ジオキサンを用い、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４４３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１２９　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝ピペリジン－４－オール
　実施例３８と同様の方法により、（Ｓ）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）アセトアミドの代わりに、４－ヒドロキシピペリジンを用いて、また反応溶媒として１，４－ジオキサンを用い、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０９（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１３０　（Ｓ）－１－（４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－１，４－ジアゼパン－１－イル）エタノン
　実施例３８と同様の方法により、（Ｓ）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）アセトアミドの代わりに、Ｎ－アセチルホモピペラジンを用いて、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４５０（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 126 (S) -4- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} benzenesulfonamide Similar method to Example 37 Used 4-bromobenzenesulfonamide instead of 4-iodo-1-isopropyl-1H-pyrazole to give the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 465 (M + H) +

Example 127 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4-methoxy-N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine Similar method to Example 4 By using 2,6-dichloro-4-methoxypyridine (synthesized according to WO2007 / 21710A1) instead of 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridine, The title compound was obtained as a white powder.
MS (ESI) m / z 340 (M + H) +
Example 128 4- {2-[(1S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} -1λ 6 , 4-thiomorpholine-1 , 1-dione In the same manner as in Example 38, using thiomorpholine-1,1-dioxide instead of (S) —N- (pyrrolidin-3-yl) acetamide and 1,4 as the reaction solvent. Using dioxane, the title compound was obtained as a brown powder.
MS (ESI) m / z 443 (M + H) +

Example 129 (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} piperidin-4-ol Same as Example 38 By using 4-hydroxypiperidine instead of (S) -N- (pyrrolidin-3-yl) acetamide and 1,4-dioxane as a reaction solvent, the title compound was obtained as a brown powder. .
MS (ESI) m / z 409 (M + H) +

Example 130 (S) -1- (4- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} -1,4-diazepane- 1-yl) ethanone In the same manner as in Example 38, N-acetylhomopiperazine was used instead of (S) —N- (pyrrolidin-3-yl) acetamide to give the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 450 (M + H) +
実施例１３１　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）－Ｎ ４ －（ピリミジン－２－イル）ピリジン－２，４，６－トリアミン
　実施例３８と同様の方法により、（Ｓ）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）アセトアミドの代わりに、２－アミノピリミジンを用いて、また反応溶媒として１，４－ジオキサンを用い、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１３２　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）－Ｎ ４ －（ピリジン－２－イル）ピリジン－２，４，６－トリアミン
　実施例３８と同様の方法により、（Ｓ）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）アセトアミドの代わりに、２－アミノピリジンを用いて、また反応溶媒として１，４－ジオキサンを用い、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０２（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１３３　Ｎ ２ －［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）－４－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
　実施例３８と同様の方法により、（Ｓ）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）アセトアミドの代わりに、１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンを用いて、また反応溶媒として１，４－ジオキサンを用い、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４５１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１３４　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチン酸メチルエステル
工程１　（Ｓ）－２－クロロ－６－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］イソニコチン酸メチルエステル
　脱気した１，４－ジオキサン１００ｍｌに、２，６－ジクロロイソニコチン酸メチルエステル８．３ｇ、（Ｓ）－（－）－（４－フルオロ－１－フェニル）エチルアミン６．１ｍｌ、炭酸セシウム２０．５ｇ、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル２．１ｇ及び酢酸パラジウム５０５ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、７０℃で７時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４．４ｇを淡黄色粉末として得た。

工程２　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチン酸メチルエステル
　脱気したトルエン１００ｍｌに、（Ｓ）－２－クロロ－６－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］イソニコチン酸メチルエステル４．４ｇ、２－アミノピラジン１．３ｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル２．６７ｇ、リン酸三カリウム５．０ｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１．２８ｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２４時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４．９ｇを白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３６８（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１３５　（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド　塩酸塩
　実施例１０と同様の方法により、４－（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに、４－（Ｎ－メチルスルファモイル）フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いて、（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミドを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４８０（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ７Ｏ２Ｓ・ＨＣｌ＋０．２Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：５３．１７　Ｈ：４．５４　Ｎ：１８．８７
　実測値（％）　Ｃ：５２．９８　Ｈ：４．３４　Ｎ：１８．８４
 Example 131 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 6 - (pyrazin-2-yl) -N 4 - (pyrimidin-2-yl) pyridine-2,4,6 -Triamine In the same manner as in Example 38, using 2-aminopyrimidine instead of (S) -N- (pyrrolidin-3-yl) acetamide and 1,4-dioxane as the reaction solvent, The compound was obtained as a brown powder.
MS (ESI) m / z 403 (M + H) +

Example 132 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 6 - (pyrazin-2-yl) -N 4 - (pyridin-2-yl) pyridine-2,4,6 -Triamine In the same manner as in Example 38, using 2-aminopyridine instead of (S) -N- (pyrrolidin-3-yl) acetamide and 1,4-dioxane as the reaction solvent, The compound was obtained as a brown powder.
MS (ESI) m / z 402 (M + H) +

Example 133 N 2 -[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] Decan-8-yl) pyridine-2,6-diamine In the same manner as in Example 38, instead of (S) -N- (pyrrolidin-3-yl) acetamide, 1,4-dioxa-8-azaspiro [ 4.5] Using decane and 1,4-dioxane as the reaction solvent, the title compound was obtained as a brown powder.
MS (ESI) m / z 451 (M + H) +

Example 134 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinic acid methyl ester Step 1 (S) -2-Chloro- 6- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] isonicotinic acid methyl ester To 100 ml of degassed 1,4-dioxane, 8.3 g of 2,6-dichloroisonicotinic acid methyl ester, (S)-(− )-(4-Fluoro-1-phenyl) ethylamine 6.1 ml, cesium carbonate 20.5 g, (±) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl 2.1 g and palladium acetate 505 mg was sequentially added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 7 hours under an argon atmosphere. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography to obtain 4.4 g of the title compound as a pale yellow powder.

Step 2 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinic acid methyl ester To 100 ml of degassed toluene, (S) -2-chloro- 4.4-g of 6- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] isonicotinic acid, 1.3 g of 2-aminopyrazine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl 2 .67 g, tripotassium phosphate 5.0 g and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium 1.28 g were sequentially added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 24 hours in an argon atmosphere. The reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 4.9 g of the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 368 (M + H) +

Example 135 (S) -4- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -N-methylbenzenesulfonamide hydrochloride In the same manner as in Example 10, instead of 4- (methylsulfonyl) phenylboronic acid, using 4- (N-methylsulfamoyl) phenylboronic acid pinacol ester, (S) -4- {2- [ 1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -N-methylbenzenesulfonamide was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 480 (M + H) +
Elemental analysis (as C 23 H 22 FN 7 O 2 S · HCl + 0.2H 2 O)
Calculated value (%) C: 53.17 H: 4.54 N: 18.87
Actual value (%) C: 52.98 H: 4.34 N: 18.84
実施例１３６　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　二塩酸塩
　２，６－ジクロロ－４－（４，４，５，５，－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリジン１．１０ｇ、４－メチルイミダゾール１６４ｍｇ、トリエチルアミン０．５６ｍｌ及びピリジン０．３２ｍｌを塩化メチレン４ｍｌに溶解し、酢酸銅５４５ｍｇを加え、室温にて２４時間撹拌した。反応液を水で希釈した後、クロロホルムと濃アンモニア水を加え、分液した。水層に対しさらにクロロホルムで抽出操作を行い、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２，６－ジクロロ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン１１７ｍｇ得た。続いて、実施例４工程２、３と同様の方法により、２，６－ジクロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジンの代わりに、２，６－ジクロロ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジンを用い、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミンを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３７　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ ，Ｎ ６ －ジ（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，４，６－トリアミン
　実施例３８と同様の方法により、（Ｓ）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）アセトアミドの代わりに、２－アミノピラジンを用いて、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１３８　（Ｓ）－４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
工程１　２，６－ジクロロ－４－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン
　シクロプロピルカルビノール１０９ｍｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、氷水冷下、６０％水素化ナトリウム６０ｍｇを加え、室温で２０分撹拌した。２，４，６－トリクロロピリジン４００ｍｇを加え、室温で３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１３３ｍｇを無色油状物として得た。

工程２（Ｓ）－６－クロロ－４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］ピリジン－２－アミン
　脱気したトルエン２ｍｌに、２，６－ジクロロ－４－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン１３０ｍｇ、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミン９２ｍｇ、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル３６ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド１４４ｍｇ及び酢酸パラジウム１４ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、８０℃で１５分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１２２ｍｇを無色油状物として得た。

工程３（Ｓ）－４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
　脱気した１，４－ジオキサン２ｍｌに、（Ｓ）－６－クロロ－４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］ピリジン－２－アミン１１２ｍｇ、２－アミノピラジン４３ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル６７ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド５１ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム３６ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１０３ｍｇを褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３８０（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１３９　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ２ －メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　塩酸塩
工程１　（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン
　（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン９２ｍｇをテトラヒドロフラン１．５ｍｌに溶解し、６０％水素化ナトリウム１７ｍｇを加え、室温で１０分撹拌した。ヨウ化メチル２６μｌを加え、マイクロウエーブにて１００℃で５分反応した。６０％水素化ナトリウム８ｍｇ及びヨウ化メチル２６μｌを追加して、１３０℃で１０分攪拌し、さらに、６０％水素化ナトリウム１７ｍｇ及びヨウ化メチル２６μｌを追加して、１３０℃で１０分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物６２ｍｇを淡黄色油状物として得た。

工程２（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ２－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　塩酸塩
　脱気したトルエン２ｍｌに、（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン６０ｍｇ、２－アミノピラジン１８ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル１６ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド２４ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム９ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ２－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン６０ｍｇを淡黄色油状物として得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物２９ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０４（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ７・ＨＣｌ＋２．２Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：５５．１０　Ｈ：５．７６　Ｎ：２０．４５
　実測値（％）　Ｃ：５５．２７　Ｈ：５．４４　Ｎ：２０．０９

実施例１４０　（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝メタノール
　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチン酸メチルエステル１００ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、水素化リチウムアルミニウム２０ｍｇを少しずつ加え、室温で６時間撹拌した。テトラヒドロフランで希釈した後、０℃に冷却し、水２５μｌ及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５μｌ、さらに水７５μｌを加え、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物６０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３４０（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 136 (S) -N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine dihydrochloride 2,6-dichloro-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl) pyridine 1.10 g, 4-methylimidazole 164 mg, 0.56 ml of triethylamine and 0.32 ml of pyridine were dissolved in 4 ml of methylene chloride, 545 mg of copper acetate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After the reaction solution was diluted with water, chloroform and concentrated aqueous ammonia were added to separate the solution. The aqueous layer was further extracted with chloroform, and the organic layers were combined and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 117 mg of 2,6-dichloro-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) pyridine. Subsequently, 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridine instead of 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridine was prepared in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 4. Using (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) pyridine, (S) —N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) ) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine was obtained. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain the title compound as a yellow powder.
MS (ESI) m / z 390 (M + H) +
Example 137 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 4 , N 6 -di (pyrazin-2-yl) pyridin-2,4,6-triamine Same as Example 38 By using 2-aminopyrazine instead of (S) —N- (pyrrolidin-3-yl) acetamide, the title compound was obtained as a brown powder.
MS (ESI) m / z 403 (M + H) +

Example 138 (S) -4- (cyclopropylmethoxy) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine > Step 1 2,6-Dichloro-4- (cyclopropylmethoxy) pyridine 109 mg of cyclopropylcarbinol was dissolved in 2 ml of N, N-dimethylformamide, 60 mg of 60% sodium hydride was added under ice-water cooling, and 20 mg at room temperature Stir for minutes. 2,4,6-Trichloropyridine (400 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, and extraction with ethyl acetate was performed. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 133 mg of the title compound as a colorless oil.

Step 2 (S) -6-Chloro-4- (cyclopropylmethoxy) -N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] pyridin-2-amine To 2 ml of degassed toluene, 2,6-dichloro-4 -(Cyclopropylmethoxy) pyridine 130 mg, (S)-(−)-1- (4-fluorophenyl) ethylamine 92 mg, 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl 36 mg, sodium t-butoxide 144 mg and palladium acetate 14 mg was sequentially added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 15 minutes under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 122 mg of the title compound as a colorless oil.

Step 3 (S) -4- (Cyclopropylmethoxy) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine Degassed 1 , 4-dioxane in 2 ml, (S) -6-chloro-4- (cyclopropylmethoxy) -N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] pyridin-2-amine 112 mg, 2-aminopyrazine 43 mg, -Dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl 67 mg, sodium t-butoxide 51 mg and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium 36 mg were sequentially added, and the mixture was added at 100 ° C. under argon atmosphere. Stir for 5 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 103 mg of the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 380 (M + H) +

Example 139 (S) —N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 2 -methyl-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 6- (pyrazine-2) -Yl) pyridine-2,6-diamine hydrochloride Step 1 (S) -6-chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N-methyl-4- (1-methyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-amine (S) -6-chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl ) 92 mg of pyridin-2-amine was dissolved in 1.5 ml of tetrahydrofuran, 17 mg of 60% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. 26 μl of methyl iodide was added, and the mixture was reacted at 100 ° C. for 5 minutes in a microwave. 60 mg sodium hydride (8 mg) and methyl iodide (26 μl) were added, and the mixture was stirred at 130 ° C. for 10 minutes. Further, 60% sodium hydride (17 mg) and methyl iodide (26 μl) were added, and the mixture was stirred at 130 ° C. for 10 minutes. Water was added to the reaction solution, and extraction with ethyl acetate was performed. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 62 mg of the title compound as a pale yellow oil.

Step 2 (S) -N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 2 -methyl-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 6- (pyrazine-2- Yl) pyridine-2,6-diamine hydrochloride To 2 ml of degassed toluene, add (S) -6-chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N-methyl-4- (1-methyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-amine 60 mg, 2-aminopyrazine 18 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl 16 mg, sodium t-butoxide 24 mg and tris ( Dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (9 mg) was sequentially added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour in an argon atmosphere. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography, and (S) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 2 -methyl-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) 60 mg of —N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine was obtained as a pale yellow oil. Furthermore, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain 29 mg of the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 404 (M + H) +
Elemental analysis (as C 22 H 22 FN 7 · HCl + 2.2H 2 O)
Calculated value (%) C: 55.10 H: 5.76 N: 20.45
Actual value (%) C: 55.27 H: 5.44 N: 20.09

Example 140 (S)-{2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} methanol (S) -2- [1- (4 -Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinic acid methyl ester (100 mg) was dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran, 20 mg of lithium aluminum hydride was added little by little, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. After diluting with tetrahydrofuran, the mixture was cooled to 0 ° C., 25 μl of water, 25 μl of 2N aqueous sodium hydroxide solution and 75 μl of water were further added, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 60 mg of the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 340 (M + H) +
実施例１４１　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチン酸
　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチン酸メチルエステル（実施例１３４）５００ｍｇにメタノール５ｍｌを加え、続いて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．７ｍｌを加え、室温で６時間撹拌した。酢酸エチルと水で希釈し、水層に対し抽出操作を行った後、２Ｎ塩酸を加えた。析出した固体をろ取し、減圧乾燥して、標記化合物１６０ｍｇを白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３５４（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１４２　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　塩酸塩
　実施例１２と同様の方法により、エチレングリコールの代わりに、２－メトキシエタノールを用いて、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３８４（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１４３　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－カルボニトリル
　（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（実施例９）５００ｍｇ、シアン化亜鉛１９７ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル６６ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム６６ｍｇにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（９９／１）の混合溶液を加え、アルゴンを３分間バブリングした後、マイクロウエーブにて１５０℃、１５分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３２３ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３３６（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１４４　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチノニトリル
　実施例１４３と同様の方法により、（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（実施例９）の代わりに、（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３３５（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１４５　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド
　メチル　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチン酸（実施例１３４）５００ｍｇに、７Ｎアンモニア／メタノール溶液１５ｍｌを加え封管した後、１００℃にて３日撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３１０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 141 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinic acid (S) -2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl 5 ml of methanol was added to 500 mg of amino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinic acid methyl ester (Example 134), followed by 2.7 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. After diluting with ethyl acetate and water and extracting the aqueous layer, 2N hydrochloric acid was added. The precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 160 mg of the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 354 (M + H) +

Example 142 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (2-methoxyethoxy) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine hydrochloride In the same manner as in Example 12, using 2-methoxyethanol instead of ethylene glycol, (S) —N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (2-methoxyethoxy) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 384 (M + H) +

Example 143 (S) -2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidine-4-carbonitrile (S) -6-chloro-N 2- [1 - (4-fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine (example 9) 500 mg, zinc cyanide 197 mg, 2-dicyclohexyl phosphino-2 ', 6' -A mixed solution of N, N-dimethylformamide / water (99/1) was added to 66 mg of dimethoxybiphenyl and 66 mg of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, and argon was bubbled for 3 minutes. Stir for minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 323 mg of the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 336 (M + H) +

Example 144 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinonitrile In the same manner as in Example 143, (S) -6- chloro -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - instead of (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine (example 9), (S)-4-chloro Using -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine, the title compound was obtained as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 335 (M + H) +

Example 145 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamidomethyl (S) -2- [1- (4-fluorophenyl) Ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinic acid (Example 134) was added with 15 ml of a 7N ammonia / methanol solution and sealed, and then stirred at 100 ° C. for 3 days. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 310 mg of the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 353 (M + H) +
実施例１４６　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン　塩酸塩
　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－カルボニトリル（実施例１４３）１５０ｍｇを無水エタノール５ｍｌに溶解し、ヒドロキシアミン塩酸塩１５６ｍｇ及びトリエチルアミン３０９μｌを加え、２時間加熱還流した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色アモルファス１４０ｍｇを得た。これにオルトギ酸トリエチル５ｍｌ及びｐ－トシル酸７ｍｇを加え、６０℃で４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン１４１ｍｇを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物６７ｍｇを黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ８Ｏ・ＨＣｌとして）
　計算値（％）　Ｃ：５２．１２　Ｈ：３．８９　Ｎ：２７．０１
　実測値（％）　Ｃ：５２．３３　Ｈ：３．９７　Ｎ：２６．９０

実施例１４７　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１，２，４－オキサジアゾル－３－イル）－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　塩酸塩
　実施例１４６と同様の方法により、（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－カルボニトリルの代わりに、（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチノニトリルを用いて、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７８（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１４８　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチン酸メチル
工程１　（Ｓ）－６－クロロ－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］ニコチン酸メチル
　２，６－ジクロロニコチン酸メチルエステル５．０ｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミン４．３９ｇ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン６．２７ｇ及び４－ジメチルアミノピリジン１５０ｍｇ加え、６０℃にて２４時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２．８３ｇを白色粉末として得た。

工程２（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチン酸メチル
　脱気した１，４－ジオキサン１５ｍｌに、（Ｓ）－６－クロロ－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］ニコチン酸メチル２．８３ｇ、２－アミノピラジン８７０ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル１．０６ｇ、リン酸三カリウム４．０９ｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム４７５ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３．１４ｇを橙色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３６８（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１４９　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド
　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチン酸（実施例１４１）７０ｍｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド０．５ｍｌに溶解し、ジメチルアミン塩酸塩８１ｍｇ、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３７ｍｇ、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール３２ｍｇ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．１８ｍｌを加え、室温で４時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物４５ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３８１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１５０　（Ｓ）－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド
　実施例１４９と同様の方法により、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４２４（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 146 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) 150 mg of pyrimidine-2,4-diamine hydrochloride (S) -2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidine-4-carbonitrile (Example 143) It melt | dissolved in 5 ml of absolute ethanol, 156 mg of hydroxyamine hydrochloride and 309 microliters of triethylamine were added, and it heated and refluxed for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 140 mg of brown amorphous. To this, 5 ml of triethyl orthoformate and 7 mg of p-tosylic acid were added and stirred at 60 ° C. for 4 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and (S) —N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -6- (1,2,4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine 141 mg - oxadiazol-3-yl) -N 4. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain 67 mg of the title compound as a yellow powder.
MS (ESI) m / z 379 (M + H) +
Elemental analysis value (as C 18 H 15 FN 8 O · HCl)
Calculated value (%) C: 52.12 H: 3.89 N: 27.01
Actual value (%) C: 52.33 H: 3.97 N: 26.90

Example 147 (S) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine hydrochloride (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidine-4-carbonitrile was prepared in the same manner as in Example 146. (S) -2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinonitrile is used instead of (S) -N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 378 (M + H) +

Example 148 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) methyl nicotinate Step 1 (S) -6-Chloro-2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] methyl nicotinate 5.0 g of 2,6-dichloronicotinic acid methyl ester is dissolved in 50 ml of N, N-dimethylformamide, and (S)-(−)-1- ( 4.39 g of 4-fluorophenyl) ethylamine, 6.27 g of N, N-diisopropylethylamine and 150 mg of 4-dimethylaminopyridine were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was cooled, diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 2.83 g of the title compound as a white powder.

Step 2 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) methyl nicotinate To 15 ml of degassed 1,4-dioxane, (S) -6- 2.83 g of methyl chloro-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] nicotinate, 870 mg of 2-aminopyrazine, 1.06 g of 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl Then, 4.09 g of tripotassium phosphate and 475 mg of tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium were sequentially added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour in an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 3.14 g of the title compound as an orange powder.
MS (ESI) m / z 368 (M + H) +

Example 149 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N, N-dimethyl-6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide (S) -2- [1- ( 4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinic acid (Example 141) 70 mg was dissolved in 0.5 ml of N, N-dimethylformamide, 81 mg of dimethylamine hydrochloride, 1-ethyl 37 mg of -3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, 32 mg of 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, and 0.18 ml of N, N-diisopropylethylamine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 45 mg of the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 381 (M + H) +

Example 150 (S) —N- [2- (dimethylamino) ethyl] -2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide Example 149 and In the same manner, N, N-dimethylethylenediamine was used in place of dimethylamine hydrochloride to obtain the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 424 (M + H) +
実施例１５１　（Ｓ）－Ｎ－ｔ－ブチル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド
　実施例１４９と同様の方法により、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに、ｔ－ブチルアミンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０９（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１５２　（Ｓ）－Ｎ－エチル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド
　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチン酸（実施例１４１）４５０ｍｇ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２．２ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液に、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート１．３２ｇを加え１５分撹拌した。エチルアミン塩酸塩５２０ｍｇを加え、２日間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物３９０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３８１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１５３　（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝［４－（メタンスルホニル）ピペラジン－１－イル］メタノン
　実施例１５２と同様の方法により、エチルアミン塩酸塩の代わりに、１－メタンスルホニルピペラジンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５００（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１５４　（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝（ピロリジン－１－イル）メタノン
　実施例１５３の副生成物として、（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝（ピロリジン－１－イル）メタノンを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０７（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１５５　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－イソプロピル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド
　実施例１４９と同様の方法により、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに、イソプロピルアミンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９５（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 151 (S) —Nt-butyl-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide In the same manner as in Example 149, dimethyl T-Butylamine was used in place of amine hydrochloride to give the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 409 (M + H) +

Example 152 (S) -N-ethyl-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide (S) -2- [1- (4- Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinic acid (Example 141) 450 mg of N, N-diisopropylethylamine 2.2 ml of N, N-dimethylformamide solution in 1H-benzotriazole- 1.32 g of 1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate was added and stirred for 15 minutes. 520 mg of ethylamine hydrochloride was added and stirred for 2 days. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 390 mg of the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 381 (M + H) +

Example 153 (S)-{2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} [4- (methanesulfonyl) piperazin-1-yl Methanone By the same method as in Example 152, 1-methanesulfonylpiperazine was used instead of ethylamine hydrochloride to give the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 500 (M + H) +

Example 154 (S)-{2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} (pyrrolidin-1-yl) methanone of Example 153 (S)-{2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} (pyrrolidin-1-yl) methanone as a by-product Obtained as a yellow powder.
MS (ESI) m / z 407 (M + H) +

Example 155 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N-isopropyl-6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide In the same manner as in Example 149, dimethylamine hydrochloride Isopropylamine was used in place of the salt to give the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 395 (M + H) +
実施例１５６　（Ｓ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－２－カルボキサミド
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、（Ｓ）－アゼチジン－２－カルボキサミド（Ｃｈｅｍ．Ｐｈｒａｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９８，７８７－７９６に準じて合成）を用い、また工程２において反応溶媒として１，４－ジオキサンを用い、標記化合物を褐色粉末としてとして得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０９（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１５７　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）ピリジン－２，６－ジアミン　塩酸塩
　実施例１３８と同様の方法により、シクロプロピルカルビノールの代わりに、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オールを用い、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）ピリジン－２，６－ジアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１０（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１５８　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボキサミド
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、３－アゼチジンカルボキサミドを用い、また工程２において反応溶媒として１，４－ジオキサンを用い、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０９（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１５９　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド
　実施例１４９と同様の方法により、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに、２－ヒドロキシエチルアミンを用い、標記化合物を赤褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９７（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１６０　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－メチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド
　実施例１４９と同様の方法により、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに、メチルアミン塩酸塩を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３６７（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 156 (S) -1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidine-2-carboxamide In the same manner as in Example 1, instead of piperazin-2-one, (S) -azetidine-2-carboxamide (synthesized according to Chem. Phram. Bull., 1998, 787-796) was used. In 1,4-dioxane was used as a reaction solvent to give the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 409 (M + H) +

Example 157 (S) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) pyridine-2, 6-diamine hydrochloride In the same manner as in Example 138, instead of cyclopropylcarbinol, tetrahydro-2H-pyran-4-ol was used and (S) —N 2- [1- (4-fluorophenyl) Ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) pyridine-2,6-diamine was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 410 (M + H) +

Example 158 (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidine-3-carboxamide Same as Example 1 In this manner, 3-azetidinecarboxamide was used in place of piperazin-2-one, and 1,4-dioxane was used as a reaction solvent in Step 2, to obtain the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 409 (M + H) +

Example 159 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N- (2-hydroxyethyl) -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide Similar method to Example 149 Used 2-hydroxyethylamine in place of dimethylamine hydrochloride to give the title compound as a reddish brown powder.
MS (ESI) m / z 397 (M + H) +

Example 160 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N-methyl-6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide In the same manner as in Example 149, dimethylamine hydrochloride Instead of the salt, methylamine hydrochloride was used to give the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 367 (M + H) +
実施例１６１　（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝（モルホリノ）メタノン
　実施例１４９と同様の方法により、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに、モルホリンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４２３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１６２　（Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド　塩酸塩
　実施例１５２と同様の方法により、エチルアミン塩酸塩の代わりに、ベンジルアミンを用い、（Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミドを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４４３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１６３　（Ｓ）－Ｎ－シクロプロピル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド
　実施例１４９と同様の方法により、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに、シクロプロピルアミンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１６４　（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン　塩酸塩
　実施例１５２と同様の方法により、エチルアミン塩酸塩の代わりに、１－メチルピペラジンを用い、（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３６（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１６５　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－（２－メトキシエチル）－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド
　実施例１５２と同様の方法により、エチルアミン塩酸塩の代わりに、メトキシエチルアミンを用い、標記化合物を黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１１（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 161 (S)-{2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} (morpholino) methanone In the same manner as in Example 149 Using morpholine in place of dimethylamine hydrochloride, the title compound was obtained as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 423 (M + H) +

Example 162 (S) -N-benzyl-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide hydrochloride In the same manner as in Example 152, ethylamine Benzylamine was used in place of the hydrochloride to give (S) -N-benzyl-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a yellow powder.
MS (ESI) m / z 443 (M + H) +

Example 163 (S) —N-cyclopropyl-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide In the same manner as in Example 149, dimethylamine Cyclopropylamine was used in place of the hydrochloride to give the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 393 (M + H) +

Example 164 (S)-{2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl}) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone In the same manner as in Example 152, instead of ethylamine hydrochloride, 1-methylpiperazine was used and (S)-{2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazine- 2-ylamino) pyridin-4-yl}) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a yellow powder.
MS (ESI) m / z 436 (M + H) +

Example 165 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N- (2-methoxyethyl) -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide Similar method to Example 152 Used methoxyethylamine instead of ethylamine hydrochloride to give the title compound as a yellow powder.
MS (ESI) m / z 411 (M + H) +
実施例１６６　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－プロピル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド
　実施例１５２と同様の方法により、エチルアミン塩酸塩の代わりに、１－プロピルアミンを用い、標記化合物を桃色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９５（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１６７　（Ｓ）－Ｎ－シクロプロピルメチル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド
　実施例１５２と同様の方法により、エチルアミン塩酸塩の代わりに、シクロプロピルメチルアミンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０７（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１６８　（Ｓ）－Ｎ－シクロブチル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド
　実施例１５２と同様の方法により、エチルアミン塩酸塩の代わりに、シクロブチルアミンを用い、標記化合物を赤褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０７（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１６９　（Ｓ）－Ｎ－ブチル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド
　実施例１５２と同様の方法により、エチルアミン塩酸塩の代わりに、ｎ－ブチルアミンを用い、標記化合物を黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７０　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－イソブチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド
　実施例１５２と同様の方法により、エチルアミン塩酸塩の代わりに、イソブチルアミンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 166 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N-propyl-6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide In the same manner as in Example 152, ethylamine hydrochloride Instead of 1-propylamine, the title compound was obtained as a pink powder.
MS (ESI) m / z 395 (M + H) +

Example 167 (S) —N-cyclopropylmethyl-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide In the same manner as in Example 152, ethylamine Cyclopropylmethylamine was used in place of the hydrochloride to give the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 407 (M + H) +

Example 168 (S) —N-cyclobutyl-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide In the same manner as in Example 152, ethylamine hydrochloride Instead of, cyclobutylamine was used to give the title compound as a reddish brown powder.
MS (ESI) m / z 407 (M + H) +

Example 169 (S) -N-butyl-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide In the same manner as in Example 152, ethylamine hydrochloride N-Butylamine was used instead of to give the title compound as a yellow powder.
MS (ESI) m / z 409 (M + H) +
Example 170 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N-isobutyl-6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide In the same manner as in Example 152, ethylamine hydrochloride Instead of, isobutylamine was used to give the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 409 (M + H) +
実施例１７１　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）－Ｎ－（２，２，２，－トリフルオロエチル）イソニコチンアミド
　実施例１５２と同様の方法により、エチルアミン塩酸塩の代わりに、２，２，２，－トリフルオロエチルアミンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３５（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１７２　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド
　実施例１５２と同様の方法により、エチルアミン塩酸塩の代わりに、３－ヒドロキシプロピルアミンを用い、標記化合物を黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１７３　（Ｓ）－Ｎ－（２－エトキシエチル）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド
　実施例１５２と同様の方法により、エチルアミン塩酸塩の代わりに、２－エトキシエチルアミンを用い、標記化合物を黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４２５（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１７４　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド
工程１　１－ベンズヒドリル－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド
　１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－カルボン酸４００ｍｇ（ＷＯ２００５／４９６０２に準じて合成）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、トリエチルアミン６８３ｍｇ、メチルアミン塩酸塩１２２ｍｇ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール３０４ｍｇ及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩４３１ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１５８ｍｇを得た。

工程２　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド
　１－ベンズヒドリル－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド１５０ｍｇをメタノール６ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液５３５μｌ及び２０％水酸化パラジウム１５０ｍｇを加え、室温、４気圧で終夜水素添加した。水酸化パラジウムをろ別し、減圧下、溶媒を留去後、淡黄色油状物１５０ｍｇを得た。このうち８１ｍｇを、脱気した１，４－ジオキサン５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン８１ｍｇ、（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン１８４ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル５１ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド１０３ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム５５ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９０℃で３．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド２４ｍｇを黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４２３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１７５　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（メトキシメチル）－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
　（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝メタノール（実施例１４０）２０ｍｇを塩化メチレンに溶解し、氷冷下、四臭化炭素５９ｍｇ及びトリフェニルホスフィン４７ｍｇを加え、３０分撹拌した。続いて９．８Ｍナトリウムメトキシド／メタノール溶液９０μｌを加え、さらに終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物７ｍｇを黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３５４（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 171 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) -N- (2,2,2, -trifluoroethyl) isonicotinamide In the same manner as in Example 152, 2,2,2, -trifluoroethylamine was used instead of ethylamine hydrochloride to give the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 435 (M + H) +

Example 172 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N- (3-hydroxypropyl) -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide Similar method to Example 152 Used 3-hydroxypropylamine instead of ethylamine hydrochloride to give the title compound as a yellow powder.
MS (ESI) m / z 411 (M + H) +

Example 173 (S) -N- (2-Ethoxyethyl) -2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide Similar method to Example 152 Used 2-ethoxyethylamine in place of ethylamine hydrochloride to give the title compound as a yellow powder.
MS (ESI) m / z 425 (M + H) +

Example 174 (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -N-methylazetidine-3-carboxamide Step 1 1-benzhydryl-N-methylazetidine-3-carboxamide 400 mg of 1-benzhydrylazetidine-3-carboxylic acid (synthesized according to WO2005 / 49602) in 4 ml of N, N-dimethylformamide After dissolution, 683 mg of triethylamine, 122 mg of methylamine hydrochloride, 304 mg of 1-hydroxybenzotriazole and 431 mg of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 158 mg of the title compound.

Step 2 (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -N-methylazetidine-3-carboxamide 1 -150 mg of benzhydryl-N-methylazetidine-3-carboxamide was dissolved in 6 ml of methanol, 535 μl of 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution and 150 mg of 20% palladium hydroxide were added, and hydrogenated at room temperature and 4 atm overnight. Palladium hydroxide was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 150 mg of a pale yellow oil. Of this 81 mg, was dissolved in degassed 1,4-dioxane 5 ml, triethylamine 81mg, (S) -6- chloro -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin - 2-yl) pyrimidine-2,4-diamine 184 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl 51 mg, sodium t-butoxide 103 mg and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium 55 mg was sequentially added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 3.5 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazine- 24 mg of 2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -N-methylazetidine-3-carboxamide were obtained as a yellow powder.
MS (ESI) m / z 423 (M + H) +

Example 175 (S) —N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (methoxymethyl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine (S) — 20 mg of {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} methanol (Example 140) was dissolved in methylene chloride, and the solution was stirred under ice-cooling. Carbon bromide 59 mg and triphenylphosphine 47 mg were added and stirred for 30 minutes. Subsequently, 90 μl of a 9.8M sodium methoxide / methanol solution was added, and the mixture was further stirred overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 7 mg of the title compound as a yellow powder.
MS (ESI) m / z 354 (M + H) +
実施例１７６　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルアゼチジン－３－カルボキサミド
　実施例１７４と同様の方法により、メチルアミン塩酸塩の代わりに、ジメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３７（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１７７　（Ｓ）－Ｎ－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メタンスルホンアミド
　１－（ｔ－ブトキシカルボニル）－３－アミノアゼチジン１００ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２２５ｍｇを加えた。続いて、氷水冷下にて、メタンスルホニルクロライド１００ｍｇを加え、室温に昇温し、終夜撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、５％クエン酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、無色油状物１９９ｍｇを得た。これを塩化メチレン２．５ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下、溶媒を留去して、黄色油状物を得た。これを脱気した１，４－ジオキサン６ｍｌに溶解し、（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン２００ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル５５ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド１１１ｍｇ、トリエチルアミン２９４ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム６０ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９０℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１２ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４５９（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１７８　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボニトリル
　１－（ｔ－ブトキシカルボニル）－３－シアノアゼチジン２１６ｍｇを塩化メチレン２．５ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。減圧下、溶媒を濃縮し、茶淡色油状物を得た。これを脱気した１，４－ジオキサン４ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３０２ｍｇ、（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン２０５ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル５７ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド２２９ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム６２ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９０℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５８ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１７９　２－（４－フルオロフェニル）－２－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－２－イルアミノ］エタノール
工程１　４－（４－フルオロフェニル）オキサゾリジン－２－オン
　２－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オール６００ｍｇ及び炭酸カリウム８０ｍｇを炭酸ジエチル９１４ｍｇに懸濁させ、１３０℃で２．５時間攪拌し、さらに１００℃にて２．５時間攪拌し、生成するエタノールを除いた。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、標記化合物６１０ｍｇを淡黄色油状物として得た。

工程２　３－［６－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］－４－（４－フルオロフェニル）オキサゾリジン－２－オン
　脱気した１，４－ジオキサン１０ｍｌに、２，６－ジクロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン３７９ｍｇ、４－（４－フルオロフェニル）オキサゾリジン－２－オン３００ｍｇ、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン１９２ｍｇ、リン酸三カリウム７０５ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム１７２ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９０℃で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２１２ｍｇを黄色粉末として得た。

工程３　２－（４－フルオロフェニル）－２－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－２－イルアミノ］エタノール
　脱気した１，４－ジオキサン２．５ｍｌに、３－［６－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］－４－（４－フルオロフェニル）オキサゾリジン－２－オン８０ｍｇ、２－アミノピラジン２０ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル２０ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド４１ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム２２ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９０℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３４ｍｇを白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０６（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１８０　（Ｓ）－Ｎ－エチル－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボキサミド
　実施例１７４と同様の方法により、メチルアミン塩酸塩の代わりに、エチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 176 (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -N, N-dimethylazetidine-3 Carboxamide In the same manner as in Example 174, but using dimethylamine hydrochloride instead of methylamine hydrochloride, the title compound was obtained as a white powder.
MS (ESI) m / z 437 (M + H) +

Example 177 (S) -N- (1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) methane 100 mg of sulfonamide 1- (t-butoxycarbonyl) -3-aminoazetidine was dissolved in 5 ml of methylene chloride, and 225 mg of N, N-diisopropylethylamine was added. Subsequently, 100 mg of methanesulfonyl chloride was added under ice-water cooling, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred overnight. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with 5% aqueous citric acid solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, 199 mg of a colorless oil was obtained. This was dissolved in 2.5 ml of methylene chloride, 1 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a yellow oil. This was dissolved in degassed 1,4-dioxane 6ml, (S) -6- chloro -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine - 200 mg 2,4-diamine, 55 mg 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, 111 mg sodium t-butoxide, 294 mg triethylamine and 60 mg tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium in order The mixture was added and stirred at 90 ° C. for 3 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 12 mg of the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 459 (M + H) +

Example 178 (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidine-3-carbonitrile 1- (t -Butoxycarbonyl) -3-cyanoazetidine (216 mg) was dissolved in methylene chloride (2.5 ml), trifluoroacetic acid (1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was concentrated under reduced pressure to give a light brown oil. This was dissolved in degassed 1,4-dioxane 4 ml, triethylamine 302mg, (S) -6- chloro -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl ) Pyrimidine-2,4-diamine 205 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl 57 mg, sodium t-butoxide 229 mg and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium 62 mg in order The mixture was added and stirred at 90 ° C. for 3 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 58 mg of the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 391 (M + H) +

Example 179 2- (4-Fluorophenyl) -2- [4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-2-ylamino] ethanol > Step 1 4- (4-Fluorophenyl) oxazolidin-2-one 600 mg of 2-amino-2- (4-fluorophenyl) ethan-1-ol and 80 mg of potassium carbonate were suspended in 914 mg of diethyl carbonate at 130 ° C. The mixture was stirred for 2.5 hours, and further stirred at 100 ° C. for 2.5 hours to remove the generated ethanol. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, 610 mg of the title compound was obtained as a pale yellow oil.

Step 2 3- [6-Chloro-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl] -4- (4-fluorophenyl) oxazolidine-2-one Degassed 1,4 -To 10 ml of dioxane, 379 mg of 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridine, 300 mg of 4- (4-fluorophenyl) oxazolidine-2-one, 4,5-bis ( Diphenylphosphino) -9,9'-dimethylxanthene (192 mg), tripotassium phosphate (705 mg) and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (172 mg) were sequentially added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 5 hours in an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 212 mg of the title compound as a yellow powder.

Step 3 2- (4-Fluorophenyl) -2- [4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-2-ylamino] ethanol Degassed 1 , 4-dioxane in 2.5 ml, 3- [6-chloro-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl] -4- (4-fluorophenyl) oxazolidine-2- ON 80mg, 2-aminopyrazine 20mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl 20mg, sodium t-butoxide 41mg and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium 22mg And stirred at 90 ° C. for 1 hour under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 34 mg of the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 406 (M + H) +

Example 180 Implementation of (S) -N-ethyl-1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidine-3-carboxamide In the same manner as in Example 174, ethylamine hydrochloride was used in place of methylamine hydrochloride to give the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 437 (M + H) +
実施例１８１　（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボキサミド
　実施例１７４と同様の方法により、メチルアミン塩酸塩の代わりに、ジエチルアミンを用いて、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４６５（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１８２　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝エタノン　塩酸塩
工程１　（Ｓ）－１－｛２－クロロ－６－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリジン－４－イル｝エタノン　
　脱気したトルエン１０ｍｌに、１－（２，６－ジクロロピリジン－４－イル）エタノン５３５ｍｇ（実施例２９工程１，２）、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミン３９１ｍｇ、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル２６２ｍｇ、炭酸セシウム１．２８ｇ及び酢酸パラジウム６３ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１３２ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２９３（Ｍ＋Ｈ）＋

工程２　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝エタノン　塩酸塩
　脱気したトルエン６ｍｌに、（Ｓ）－１－｛２－クロロ－６－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリジン－４－イル｝エタノン１５０ｍｇ、２－アミノピラジン５１ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル４９ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド５９ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２３ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２０分攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝エタノン７７ｍｇを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３５２（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ・ＨＣｌ＋０．８Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：５６．７３　Ｈ：５．１６　Ｎ：１７．４１
　実測値（％）　Ｃ：５７．０６　Ｈ：５．２０　Ｎ：１７．０２

実施例１８３　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン　塩酸塩
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、３－メトキシアゼチジン塩酸塩を用い、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ７Ｏ・ＨＣｌ＋０．３Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：５４．９３　Ｈ：５．４４　Ｎ：２２．４２
　実測値（％）　Ｃ：５５．１４　Ｈ：５．４４　Ｎ：２２．１６

実施例１８４　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－３－メチルアゼチジン－３－オール　塩酸塩
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、３－メチルアゼチジン－３－オール塩酸塩を用い、（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－３－メチルアゼチジン－３－オールを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９６（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１８５　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－メチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチンアミド
工程１（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチン酸
　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチン酸メチル１．０ｇをメタノール６０ｍｌに溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え、４時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮して、メタノールを除いた。得られた水層をジエチルエーテルで洗浄後、１０％塩酸でｐＨ３とし、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。減圧下乾燥して、標記化合物８８０ｍｇを淡黄色粉末として得た。

工程２　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－メチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチンアミド
　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチン酸８０ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）８６ｍｇ及びトリエチルアミン５９ｍｇ加えた。室温で３０分撹拌した後、２Ｍメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液１１９μｌを加え、５時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４５ｍｇを白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３６７（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 181 (S) -N, N-diethyl-1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidine-3- Carboxamide In the same manner as in Example 174, but using diethylamine instead of methylamine hydrochloride, the title compound was obtained as a white powder.
MS (ESI) m / z 465 (M + H) +

Example 182 (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} ethanone hydrochloride Step 1 ( S) -1- {2-Chloro-6- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyridin-4-yl} ethanone
To 10 ml of degassed toluene, 535 mg of 1- (2,6-dichloropyridin-4-yl) ethanone (Example 29, Steps 1 and 2), (S)-(−)-1- (4-fluorophenyl) ethylamine 391 mg, (±) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (262 mg), cesium carbonate (1.28 g) and palladium acetate (63 mg) were sequentially added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours under an argon atmosphere. did. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography to obtain 132 mg of the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 293 (M + H) +

Step 2 (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} ethanone hydrochloride To 6 ml of degassed toluene, S) -1- {2-chloro-6- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyridin-4-yl} ethanone 150 mg, 2-aminopyrazine 51 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′ , 6'-triisopropylbiphenyl 49 mg, sodium t-butoxide 59 mg and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium 23 mg were sequentially added, followed by stirring at 100 ° C. for 20 minutes under an argon atmosphere. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography, and (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} ethanone 77 mg Got. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain the title compound as a yellow powder.
MS (ESI) m / z 352 (M + H) +
Elemental analysis (as C 19 H 18 FN 5 O · HCl + 0.8H 2 O)
Calculated value (%) C: 56.73 H: 5.16 N: 17.41
Actual value (%) C: 57.06 H: 5.20 N: 17.02

Example 183 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (3-methoxy-1-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidin-2, 4-diamine hydrochloride In the same manner as in Example 1, 3-methoxyazetidine hydrochloride was used instead of piperazin-2-one, and (S) —N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl was used. ] -6- (3-methoxy-1-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 396 (M + H) +
Elemental analysis (as C 20 H 22 FN 7 O · HCl + 0.3H 2 O)
Calculated value (%) C: 54.93 H: 5.44 N: 22.42
Actual value (%) C: 55.14 H: 5.44 N: 22.16

Example 184 (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -3-methylazetidin-3-ol Hydrochloride In the same manner as in Example 1, using 3-methylazetidin-3-ol hydrochloride instead of piperazin-2-one, (S) -1- {2- [1- (4-fluoro Phenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -3-methylazetidin-3-ol was obtained. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 396 (M + H) +

Example 185 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N-methyl-6- (pyrazin-2-ylamino) nicotinamide Step 1 (S) -2- [ 1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) nicotinic acid (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) ) 1.0 g of methyl nicotinate was dissolved in 60 ml of methanol, 20 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was refluxed for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove methanol. The obtained aqueous layer was washed with diethyl ether, adjusted to pH 3 with 10% hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with water. Drying under reduced pressure gave 880 mg of the title compound as a pale yellow powder.

Step 2 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N-methyl-6- (pyrazin-2-ylamino) nicotinamide (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ) Ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) nicotinic acid (80 mg) was dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran, and O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexa 86 mg of fluorophosphate (HBTU) and 59 mg of triethylamine were added. After stirring for 30 minutes at room temperature, 119 μl of 2M methylamine / tetrahydrofuran solution was added and stirred for 5 hours. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography to obtain 45 mg of the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 367 (M + H) +
実施例１８６　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチンアミド
　実施例１８５と同様の方法により、２Ｍメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液の代わりに、ジメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３８１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１８７　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチンアミド
　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチン酸（実施例１８５，工程１）８２ｍｇにオキサリルクロライド２ｍｌを加え、３０分加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、濃アンモニア水５ｍｌを加え、１００℃で３０分撹拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１３ｍｇを茶色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８８　（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル｝（モルホリノ）メタノン　二塩酸塩
　実施例１８５と同様の方法により、２Ｍメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液の代わりに、モルホリンを用いて、（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル｝（モルホリノ）メタノンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏ２・２ＨＣｌとして）
　計算値（％）　Ｃ：５３．３４　Ｈ：５．０９　Ｎ：１６．９６
　実測値（％）　Ｃ：５３．１８　Ｈ：４．８６　Ｎ：１６．９９

実施例１８９　（Ｓ）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチンアミド
　実施例１８５と同様の方法により、２Ｍメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液の代わりに、シクロプロピルメチルアミンを用いて、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０７（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１９０　（Ｓ）－Ｎ－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）エタンスルホンアミド
　実施例１７７と同様の方法により、メタンスルホニルクロライドの代わりに、エタンスルホニルクロライドを用い、標記化合物を淡橙色粉末して得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４７３（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 186 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N, N-dimethyl-6- (pyrazin-2-ylamino) nicotinamide 2M methyl by a method similar to that in Example 185 Dimethylamine hydrochloride was used in place of the amine / tetrahydrofuran solution to give the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 381 (M + H) +

Example 187 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) nicotinamide (S) -2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino ] To 6 mg of 6- (pyrazin-2-ylamino) nicotinic acid (Example 185, Step 1) was added 2 ml of oxalyl chloride, and the mixture was heated to reflux for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 5 ml of concentrated aqueous ammonia was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 30 minutes. After allowing to cool, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 13 mg of the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 353 (M + H) +
Example 188 (S)-{2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-3-yl} (morpholino) methanone dihydrochloride As in Example 185 By using morpholine instead of 2M methylamine / tetrahydrofuran solution, (S)-{2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridine- 3-yl} (morpholino) methanone was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 423 (M + H) +
Elemental analysis value (as C 22 H 23 FN 6 O 2 · 2HCl)
Calculated value (%) C: 53.34 H: 5.09 N: 16.96
Actual value (%) C: 53.18 H: 4.86 N: 16.99

Example 189 (S) -N- (cyclopropylmethyl) -2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) nicotinamide In the same manner as in Example 185, Cyclopropylmethylamine was used in place of the 2M methylamine / tetrahydrofuran solution to give the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 407 (M + H) +

Example 190 (S) -N- (1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) ethane Sulfonamide By the same method as in Example 177, ethanesulfonyl chloride was used in place of methanesulfonyl chloride, and the title compound was obtained as a pale orange powder.
MS (ESI) m / z 473 (M + H) +
実施例１９１　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－イソプロピルアゼチジン－３－カルボキサミド
　実施例１７４と同様の方法により、メチルアミン塩酸塩の代わりに、イソプロピルアミンを用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４５１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１９２　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－オール　塩酸塩
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－オール塩酸塩（ＵＳ２００７／２７５９３０に準じて合成）を用い、（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－オールを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４５０（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２０Ｈ１９Ｆ４Ｎ７Ｏ・ＨＣｌ＋Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：４７．６７　Ｈ：４．４０　Ｎ：１９．４６
　実測値（％）　Ｃ：４８．０５　Ｈ：４．１１　Ｎ：１９．２３

実施例１９３　（Ｓ）－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン
　実施例１７４と同様の方法により、メチルアミン塩酸塩の代わりに、ピロリジンを用いて、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４６３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１９４　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－（２－メトキシエチル）アゼチジン－３－カルボキサミド
　実施例１７４と同様の方法により、メチルアミン塩酸塩の代わりに、２－メトキシエチルアミンを用いて、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４６７（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１９５　（Ｓ）－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン
　実施例１７４と同様の方法により、メチルアミン塩酸塩の代わりに、ピペリジンを用いて、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４７７（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 191 (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -N-isopropylazetidine-3-carboxamide In the same manner as in Example 174, using isopropylamine instead of methylamine hydrochloride, the title compound was obtained as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 451 (M + H) +

Example 192 (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -3- (trifluoromethyl) azetidine- 3-ol hydrochloride In the same manner as in Example 1, instead of piperazin-2-one, 3- (trifluoromethyl) azetidin-3-ol hydrochloride (synthesized according to US2007 / 275930) was used. S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -3- (trifluoromethyl) azetidin-3-ol Obtained. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 450 (M + H) +
Elemental analysis (as C 20 H 19 F 4 N 7 O · HCl + H 2 O)
Calculated value (%) C: 47.67 H: 4.40 N: 19.46
Actual value (%) C: 48.05 H: 4.11 N: 19.23

Example 193 (S)-(1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) (pyrrolidine- 1-yl) methanone In the same manner as in Example 174, but using pyrrolidine instead of methylamine hydrochloride, the title compound was obtained as a white powder.
MS (ESI) m / z 463 (M + H) +

Example 194 (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -N- (2-methoxyethyl) azetidine -3-Carboxamide In the same manner as in Example 174, using 2-methoxyethylamine instead of methylamine hydrochloride, the title compound was obtained as a white powder.
MS (ESI) m / z 467 (M + H) +

Example 195 (S)-(1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) (piperidine- 1-yl) methanone In the same manner as in Example 174, but using piperidine instead of methylamine hydrochloride, the title compound was obtained as a white powder.
MS (ESI) m / z 477 (M + H) +
実施例１９６　（Ｓ）－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン
　実施例１７４と同様の方法により、メチルアミン塩酸塩の代わりに、モルホリンを用いて、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４７９（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１９７　（Ｓ）－Ｎ－（シクロプロピル）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボキサミド
　実施例１７４と同様の方法により、メチルアミン塩酸塩の代わりに、シクロプロピルアミンを用いて、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４４９（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１９８　（Ｓ）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボキサミド
　実施例１７４と同様の方法により、メチルアミン塩酸塩の代わりに、シクロプロピルメチルアミンを用いて、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４６３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１９９　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－３－カルボキサミド
　実施例１７４と同様の方法により、メチルアミン塩酸塩の代わりに、２－ヒドロキシエチルアミンを用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４５３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２００　（Ｓ）－３－シクロプロピル－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－オール　塩酸塩
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、３－シクロプロピルアゼチジン－３－オール塩酸塩（ＵＳ２００７／２７５９３０に準じて合成）を用い、（Ｓ）－３－シクロプロピル－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－オールを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ７Ｏ・ＨＣｌ＋０．５Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：５６．５９　Ｈ：５．６１　Ｎ：２１．００
　実測値（％）　Ｃ：５６．３５　Ｈ：５．２４　Ｎ：２０．９７
 Example 196 (S)-(1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) (morpholino) In the same manner as in Methanone Example 174, morpholine was used instead of methylamine hydrochloride to give the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 479 (M + H) +

Example 197 (S) -N- (cyclopropyl) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidine-3 Carboxamide In the same manner as in Example 174, but using cyclopropylamine instead of methylamine hydrochloride, the title compound was obtained as a white powder.
MS (ESI) m / z 449 (M + H) +

Example 198 (S) -N- (cyclopropylmethyl) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidine- 3-Carboxamide In the same manner as in Example 174, cyclopropylmethylamine was used instead of methylamine hydrochloride to give the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 463 (M + H) +

Example 199 (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -N- (2-hydroxyethyl) azetidine -3-Carboxamide In the same manner as in Example 174, using 2-hydroxyethylamine instead of methylamine hydrochloride, the title compound was obtained as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 453 (M + H) +

Example 200 (S) -3-Cyclopropyl-1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-ol In the same manner as in Example 1 of hydrochloride , instead of piperazin-2-one, 3-cyclopropylazetidin-3-ol hydrochloride (synthesized according to US2007 / 275930) was used, and (S) -3- Cyclopropyl-1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-ol was obtained. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 422 (M + H) +
Elemental analysis (as C 22 H 24 FN 7 O · HCl + 0.5H 2 O)
Calculated value (%) C: 56.59 H: 5.61 N: 21.00
Actual value (%) C: 56.35 H: 5.24 N: 20.97
実施例２０１　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－３－イソプロピルアゼチジン－３－オール　塩酸塩
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、３－イソプロピルアゼチジン－３－オール塩酸塩（ＵＳ２００７／２７５９３０に準じて合成）を用い、（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－３－イソプロピルアゼチジン－３－オールを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４２４（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ７Ｏ・ＨＣｌ＋０．４Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：５６．５６　Ｈ：６．００　Ｎ：２０．９９
　実測値（％）　Ｃ：５６．８１　Ｈ：５．８２　Ｎ：２０．９４

実施例２０２　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝アゼチジン－３－オール　塩酸塩
　メタノール２ｍｌに３－ヒドロキシアゼチジン塩酸塩１００ｍｇを溶解し、ナトリウムｔ－ブトキシド４３ｍｇ加え、減圧下溶媒を留去した。この残渣に脱気した１，４－ジオキサン４ｍｌを加え、続いて、（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン（参考例２）１０５ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル５７ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド９６ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム３２ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝アゼチジン－３－オール７８ｍｇ得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物６０ｍｇを褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３８１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２０３　（Ｓ）－３－シクロプロピル－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝アゼチジン－３－オール　塩酸塩
　実施例２０２と同様の方法により、３－ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに、３－シクロプロピルアゼチジン－３－オール塩酸塩を用いて、（Ｓ）－３－シクロプロピル－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝アゼチジン－３－オールを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０４　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－３－イソプロピルアゼチジン－３－オール　塩酸塩
　実施例２０２と同様の方法により、３－ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに、３－イソプロピルアゼチジン－３－オール塩酸塩を用い、また溶媒として１，４－ジオキサンの代わりにトルエンを用いて、（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－３－イソプロピルアゼチジン－３－オールを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４２３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２０５　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－３－メチルアゼチジン－３－オール　塩酸塩
　実施例２０２と同様の方法により、３－ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに、３－メチルアゼチジン－３－オール塩酸塩を用い、また溶媒として１，４－ジオキサンの代わりにトルエンを用いて、（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－３－メチルアゼチジン－３－オールを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９５（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 201 (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -3-isopropylazetidin-3-ol Hydrochloride salt In the same manner as in Example 1, instead of piperazin-2-one, 3-isopropylazetidin-3-ol hydrochloride (synthesized according to US2007 / 275930) was used, and (S) -1- { 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -3-isopropylazetidin-3-ol was obtained. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 424 (M + H) +
Elemental analysis (as C 22 H 26 FN 7 O · HCl + 0.4H 2 O)
Calculated value (%) C: 56.56 H: 6.00 N: 20.99
Actual value (%) C: 56.81 H: 5.82 N: 20.94

Example 202 (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} azetidin-3-ol hydrochloride in 2 ml of methanol 100 mg of 3-hydroxyazetidine hydrochloride was dissolved, 43 mg of sodium t-butoxide was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To this residue was added 4 ml of degassed 1,4-dioxane followed by (S) -4-chloro-N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl). ) Pyridine-2,6-diamine (Reference Example 2) 105 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl 57 mg, sodium t-butoxide 96 mg and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) 32 mg of dipalladium was sequentially added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous ammonium chloride and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazine-2 78 mg of -ylamino) pyridin-4-yl} azetidin-3-ol were obtained. Furthermore, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain 60 mg of the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 381 (M + H) +

Example 203 (S) -3-Cyclopropyl-1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} azetidin-3-ol In the same manner as in Example 202, but using 3-cyclopropylazetidin-3-ol hydrochloride instead of 3-hydroxyazetidine hydrochloride, (S) -3-cyclopropyl-1- { 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} azetidin-3-ol was obtained. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 421 (M + H) +
Example 204 (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} -3-isopropylazetidin-3-ol Hydrochloride In the same manner as in Example 202, 3-isopropylazetidin-3-ol hydrochloride was used instead of 3-hydroxyazetidine hydrochloride, and toluene was used instead of 1,4-dioxane as the solvent. (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} -3-isopropylazetidin-3-ol Obtained. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 423 (M + H) +

Example 205 (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} -3-methylazetidin-3-ol Hydrochloride In the same manner as in Example 202, 3-methylazetidin-3-ol hydrochloride was used instead of 3-hydroxyazetidine hydrochloride, and toluene was used instead of 1,4-dioxane as the solvent. (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} -3-methylazetidin-3-ol Obtained. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 395 (M + H) +
実施例２０６　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－オール　塩酸塩
　実施例２０２と同様の方法により、３－ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに、３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－オール塩酸塩を用い、また溶媒として１，４－ジオキサンの代わりにトルエンを用いて、（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－オールを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４４９（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２０７　（Ｓ）－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　塩酸塩
　実施例２０２と同様の方法により、３－ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに、３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩を用い、また溶媒として１，４－ジオキサンの代わりにトルエンを用いて、（Ｓ）－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミンを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２０８　（Ｓ）－Ｎ－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝アセトアミド
工程１　２，６－ジクロロピリジン－４－イルカルバミン酸ｔ－ブチル
　２，６－ジクロロイソニコチン酸１．０ｇをｔ－ブチルアルコール２０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．８７ｍｌ及びジフェニルホスホリルアジド１．２ｍｌを加え、終夜加熱還流した。反応液を、減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物９６９ｍｇを白色粉末として得た。

工程２　（Ｓ）－２－クロロ－６－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリジン－４－イルカルバミン酸ｔ－ブチル
　脱気した１，４－ジオキサン１０ｍｌに、２，６－ジクロロピリジン－４－イルカルバミン酸ｔ－ブチル３９０ｍｇ、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミン２２０μｌ、ビス［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル２４３ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド１９９ｍｇ及び酢酸パラジウム６７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１０時間攪拌した。反応液に酢酸１１８μｌを加えた後、酢酸エチルで希釈した。不溶物をセライトろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２１０ｍｇを白色アモルファスとして得た。

工程３　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イルカルバミン酸ｔ－ブチル
　脱気したトルエン１０ｍｌに、（Ｓ）－２－クロロ－６－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリジン－４－イルカルバミン酸ｔ－ブチル１９５ｍｇ、２－アミノピラジン６１ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル１５２ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド７１ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム７３ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で終夜攪拌した。反応液に酢酸４３μｌを加えた後、酢酸エチルで希釈した。不溶物をセライトろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２０３ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。

工程４　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，４，６－トリアミン
　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イルカルバミン酸ｔ－ブチル２１０ｍｇを塩化メチレン３ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温にて５時間撹拌した。反応液を、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１５１ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。

工程５　（Ｓ）－Ｎ－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝アセトアミド
　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，４，６－トリアミン５０ｍｇを塩化メチレン１ｍｌに溶解し、トリエチルアミン４３μｌ、無水酢酸２２μｌ及び４－ジメチルアミノピリジン１ｍｇを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出操作を行い、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３２ｍｇを黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３６７（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２０９　（Ｓ）－Ｎ－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝メタンスルホンアミド　塩酸塩
　実施例２０８、工程５と同様の方法により、無水酢酸の代わりに、メタンスルホン酸無水物を用い、（Ｓ）－Ｎ－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝メタンスルホンアミドを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２１０　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝ウレア
　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，４，６－トリアミン５０ｍｇを塩化メチレン２ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール４９ｍｇ加え、室温で終夜撹拌した。飽和アンモニア／メタノール溶液を加え、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２３ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 206 (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} -3- (trifluoromethyl) azetidine- 3-ol hydrochloride In the same manner as in Example 202, 3- (trifluoromethyl) azetidin-3-ol hydrochloride was used instead of 3-hydroxyazetidine hydrochloride, and 1,4-dioxane was used as the solvent. (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} -3- (tri Fluoromethyl) azetidin-3-ol was obtained. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 449 (M + H) +

Example 207 (S) -4- (3,3-difluoroazetidin-1-yl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine hydrochloride In the same manner as in Example 202, 3,3-difluoroazetidine hydrochloride was used instead of 3-hydroxyazetidine hydrochloride, and 1,4-dioxane was used as the solvent. (S) -4- (3,3-difluoroazetidin-1-yl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) with toluene Pyridine-2,6-diamine was obtained. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 401 (M + H) +

Example 208 (S) -N- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} acetamide Step 1 2,6 -Dichloropyridin-4-ylcarbamate t-butyl 2,6-dichloroisonicotinic acid 1.0 g was dissolved in t-butyl alcohol 20 ml, triethylamine 0.87 ml and diphenylphosphoryl azide 1.2 ml were added, and the mixture was heated to reflux overnight. did. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 969 mg of the title compound as a white powder.

Step 2 (S) -2-Chloro-6- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] t-butyl 4-pyrocarbamate To 10 ml of degassed 1,4-dioxane, 2,6-dichloro 390 mg of t-butyl pyridin-4-ylcarbamate, 220 μl of (S)-(−)-1- (4-fluorophenyl) ethylamine, 243 mg of bis [2- (diphenylphosphino) phenyl] ether, 199 mg of sodium t-butoxide And 67 mg of palladium acetate were sequentially added, followed by stirring at 100 ° C. for 10 hours under an argon atmosphere. After adding 118 μl of acetic acid to the reaction solution, it was diluted with ethyl acetate. Insoluble matters were removed by Celite filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 210 mg of the title compound as a white amorphous substance.

Step 3 (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-ylcarbamate t-butyl carbamate To 10 ml of degassed toluene, (S) 2-Chloro-6- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyridin-4-ylcarbamate t-butyl 195 mg, 2-aminopyrazine 61 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6 152 mg of '-triisopropylbiphenyl, 71 mg of sodium t-butoxide and 73 mg of tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium were sequentially added, followed by stirring at 100 ° C. overnight under an argon atmosphere. After adding 43 μl of acetic acid to the reaction solution, it was diluted with ethyl acetate. Insolubles were removed by Celite filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 203 mg of the title compound as a pale yellow amorphous product.

Step 4 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2,4,6-triamine (S) -2- [1- ( 2-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-ylcarbamate t-butyl (210 mg) was dissolved in methylene chloride (3 ml), trifluoroacetic acid (1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. did. The reaction solution was poured into an ice-cooled saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 151 mg of the title compound as a pale yellow amorphous.

Step 5 (S) —N- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} acetamide (S) —N 2 — [1- 50 mg of (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2,4,6-triamine is dissolved in 1 ml of methylene chloride, 43 μl of triethylamine, 22 μl of acetic anhydride and 1 mg of 4-dimethylaminopyridine And stirred at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 32 mg of the title compound as a yellow powder.
MS (ESI) m / z 367 (M + H) +

Example 209 (S) -N- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} methanesulfonamide hydrochloride Example 208, process (S) —N- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazine-2- (Ilamino) pyridin-4-yl} methanesulfonamide was obtained. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain the title compound as a yellow powder.
MS (ESI) m / z 403 (M + H) +

Example 210 (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} urea (S) —N 2 — [1 50 mg of-(4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,4,6-triamine is dissolved in 2 ml of methylene chloride, and 49 mg of N, N′-carbonyldiimidazole is added at room temperature. And stirred overnight. Saturated ammonia / methanol solution was added and further stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 23 mg of the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 368 (M + H) +
実施例２１１　（Ｓ）－４－（３－シクロプロピル－３－メトキシアゼチジン－１－イル）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　塩酸塩
工程１　１－ベンズヒドリル－３－シクロプロピルアゼチジン－３－オール
　１Ｍシクロプロピルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン溶液３．８ｍｌに、氷水冷下、１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－オン３００ｍｇのテトラヒドロフラン溶液２ｍｌを加え、室温に昇温し、３０分撹拌した。反応液を飽和炭酸ナトリウム水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３３４ｍｇを得た。

工程２　１－ベンズヒドリル－３－シクロプロピル－３－メトキシアゼチジン
　１－ベンズヒドリル－３－シクロプロピルアゼチジン－３－オール３３４ｍｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、氷水冷下、６０％水素化ナトリウム７２ｍｇを加え、室温で３０分撹拌した。ヨウ化メチル１１２μｌを加え、さらに室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出操作を行い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２８０ｍｇを得た。

工程３（Ｓ）－４－（３－シクロプロピル－３－メトキシアゼチジン－１－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン塩酸塩
　１－ベンズヒドリル－３－シクロプロピル－３－メトキシアゼチジン２７５ｍｇをメタノール１５ｍｌに溶解し、２Ｎ塩酸０．７０ｍｌ及び２０％水酸化パラジウム１５０ｍｇ加え、３．５ｋｇｆ／ｃｍ２、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、白色粉末１４６ｍｇを得た。このうち６２ｍｇをメタノール２ｍｌに溶解し、ナトリウムｔ－ブトキシド４１ｍｇ加え、減圧下溶媒を留去した。この残渣に脱気したトルエン４ｍｌを加え、続いて、（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン（参考例２）１００ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル５５ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド４１ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（Ｓ）－４－（３－シクロプロピル－３－メトキシアゼチジン－１－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン４７ｍｇを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３５（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２１２　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（３－イソプロピル－３－メトキシアゼチジン－１－イル）－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　塩酸塩
　実施例２１１と同様の方法により、１Ｍシクロプロピルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン溶液の代わりに、０．７９Ｍイソプロピルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン溶液を用い、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（３－イソプロピル－３－メトキシアゼチジン－１－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３７（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２１３　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（３－メトキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　塩酸塩
　実施例２１１と同様の方法により、１Ｍシクロプロピルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン溶液の代わりに、３Ｍメチルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン溶液を用い、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（３－メトキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０９（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２１４　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ ６ －（５－メチルピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
　脱気したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド４ｍｌに、２－アミノ－５－ブロモピラジン２５０ｍｇ、トリメチルボロキシン０．４０ｍｌ、炭酸カリウム７９４ｍｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１６６ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１１０℃で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１００ｍｇの淡黄色油状物を得た。これを脱気したトルエン６ｍｌに溶解し、（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン１００ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル２９ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド４１ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１４ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物９０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０４（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２１５　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
工程１　４－（２，６－ジクロロピリジン－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルバミン酸ｔ－ブチルエステル
　脱気したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１６ｍｌに、２，６－ジクロロ－４－（４，４，５，５，－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリジン８７４ｍｇ、４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルバミン酸ｔ－ブチルエステル１．０６ｇ、炭酸カリウム１．３３ｇ及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体２６ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、８０℃で１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物６３１ｍｇを得た。

工程２　２，６－ジクロロ－４－［１－（メチルスルホニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］ピリジン
　４－（２，６－ジクロロピリジン－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルバミン酸ｔ－ブチルエステル３２７ｍｇを塩化メチレン４ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出操作を行った。水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、褐色固体２２１ｍｇを得た。これを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２７０μｌ、メタンスルホン酸無水物２５１ｍｇ及び４－ジメチルアミノピリジン１ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出操作を行い、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２３６ｍｇを淡褐色粉末として得た。

工程３　（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［１－（メチルスルホニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］ピリジン－２－アミン　
　脱気したテトラヒドロフラン５ｍｌに、２，６－ジクロロ－４－［１－（メチルスルホニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］ピリジン２２５ｍｇ、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミン１０４μｌ、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル６８ｍｇ、炭酸セシウム３５９ｍｇ及び酢酸パラジウム１７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、６０℃で１０時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１１８ｍｇを淡黄色粉末として得た。

工程４　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［１－（メチルスルホニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
　脱気したトルエン５ｍｌに、（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［１－（メチルスルホニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］ピリジン－２－アミン１１５ｍｇ、２－アミノピラジン４０ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル５３ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド４０ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２６ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物８９ｍｇを淡褐色粉末として得た。

工程５　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　
　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［１－（メチルスルホニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン８８ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解し、ギ酸アンモニウム５９９ｍｇ及び２０％水酸化パラジウム１８ｍｇを加え、３時間還流した。ギ酸アンモニウム５９９ｍｇ及び２０％水酸化パラジウム１８ｍｇを追加し、さらに２時間還流した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３４ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 211 (S) -4- (3-Cyclopropyl-3-methoxyazetidin-1-yl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) ) Pyridine-2,6-diamine hydrochloride Step 1 1-Benzhydryl-3-cyclopropylazetidin-3-ol To 3.8 ml of 1M cyclopropylmagnesium bromide / tetrahydrofuran solution under ice-water cooling, 1-benz 2 ml of a tetrahydrofuran solution containing 300 mg of hydrylazetidin-3-one was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium carbonate, extracted with diethyl ether, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 334 mg of the title compound.

Step 2 1-Benzhydryl-3-cyclopropyl-3-methoxyazetidine 334 mg of 1-benzhydryl-3-cyclopropylazetidin-3-ol was dissolved in N, N-dimethylformamide and 60% hydrogenated under ice water cooling. Sodium (72 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 112 μl of methyl iodide was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, extraction operation was performed with diethyl ether, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 280 mg of the title compound.

Step 3 (S) -4- (3-Cyclopropyl-3-methoxyazetidin-1-yl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) Pyridine-2,6-diamine hydrochloride 1-Benzhydryl-3-cyclopropyl-3-methoxyazetidine (275 mg) was dissolved in 15 ml of methanol, 0.70 ml of 2N hydrochloric acid and 150 mg of 20% palladium hydroxide were added, and 3.5 kgf / cm 2 And stirred at room temperature overnight. Insoluble matter was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 146 mg of white powder. 62 mg of this was dissolved in 2 ml of methanol, 41 mg of sodium t-butoxide was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. 4 ml of degassed toluene was added to this residue, followed by (S) -4-chloro-N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2 , 6-diamine (Reference Example 2) 100 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl 55 mg, sodium t-butoxide 41 mg and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium 27 mg were sequentially added. The mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour in an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous ammonium chloride and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (S) -4- (3-cyclopropyl-3-methoxyazetidin-1-yl) -N 2- [1 47 mg of-(4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 435 (M + H) +

Example 212 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (3-isopropyl-3-methoxyazetidin-1-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) Pyridine-2,6-diamine hydrochloride In the same manner as in Example 211, instead of 1M cyclopropylmagnesium bromide / tetrahydrofuran solution, 0.79M isopropylmagnesium bromide / tetrahydrofuran solution was used, and (S) —N 2 — [ 1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (3-isopropyl-3-methoxyazetidin-1-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 437 (M + H) +

Example 213 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (3-methoxy-3-methylazetidin-1-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) Pyridine-2,6-diamine hydrochloride In the same manner as in Example 211, instead of 1M cyclopropylmagnesium bromide / tetrahydrofuran solution, 3M methylmagnesium bromide / tetrahydrofuran solution was used, and (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (3-methoxy-3-methylazetidin-1-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine was obtained. Further, the hydrochloride was obtained according to a conventional method to obtain the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 409 (M + H) +

Example 214 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 6- (5-methylpyrazin-2 -yl) ) To 4 ml of pyridine-2,6-diamine- degassed N, N-dimethylformamide, 250 mg of 2-amino-5-bromopyrazine, 0.40 ml of trimethylboroxine, 794 mg of potassium carbonate and 166 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium were added. Sequentially added and stirred at 110 ° C. overnight under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 100 mg of a pale yellow oil. This was dissolved in 6 ml of degassed toluene and (S) -6-chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridine- 100 mg of 2-amine, 29 mg of 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, 41 mg of sodium t-butoxide and 14 mg of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium were successively added, and the mixture was added under an argon atmosphere. Stir at 1 ° C. for 1 hour. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography to obtain 90 mg of the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 404 (M + H) +

Example 215 (S) -N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- [1- (methanesulfonyl) piperidin-4-yl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine Step 1 4- (2,6-Dichloropyridin-4-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carbamic acid t-butyl ester Degassed N, N- To 16 ml of dimethylformamide, 874 mg of 2,6-dichloro-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl) pyridine, 4- (trifluoromethylsulfonyloxy) -5,6-Dihydropyridine-1 (2H) -carbamic acid t-butyl ester 1.06 g, potassium carbonate 1.33 g and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-para Um (II) dichloride - dichloromethane was added complex 26mg successively under an argon atmosphere and stirred for 1.5 hours at 80 ° C.. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 631 mg of the title compound.

Step 2 2,6-Dichloro-4- [1- (methylsulfonyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] pyridine 4- (2,6-dichloropyridin-4-yl) -5 , 6-Dihydropyridine-1 (2H) -carbamic acid t-butyl ester 327 mg was dissolved in 4 ml of methylene chloride, 2 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into 2N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, 221 mg of a brown solid was obtained. This was dissolved in 10 ml of methylene chloride, 270 μl of triethylamine, 251 mg of methanesulfonic anhydride and 1 mg of 4-dimethylaminopyridine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 236 mg of the title compound as a light brown powder.

Step 3 (S) -6-Chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- [1- (methylsulfonyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] pyridine -2-Amine
To 5 ml of degassed tetrahydrofuran, 225 mg of 2,6-dichloro-4- [1- (methylsulfonyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] pyridine, (S)-(−)-1 -(4-Fluorophenyl) ethylamine 104 μl, (±) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl 68 mg, cesium carbonate 359 mg and palladium acetate 17 mg were sequentially added. The mixture was stirred at 60 ° C. for 10 hours. After dilution with ethyl acetate, the insoluble material was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 118 mg of the title compound as a pale yellow powder.

Step 4 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- [1- (methylsulfonyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -N 6 — (Pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine To 5 ml of degassed toluene, add (S) -6-chloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- [1- (methyl (Sulfonyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] pyridin-2-amine 115 mg, 2-aminopyrazine 40 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl 53 mg Sodium t-butoxide (40 mg) and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (26 mg) were sequentially added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 5 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 89 mg of the title compound as a light brown powder.

Step 5 (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- [1- (methanesulfonyl) piperidin-4-yl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2 , 6-Diamine
(S) -N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- [1- (methylsulfonyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -N 6- (pyrazine -2-yl) pyridin-2,6-diamine (88 mg) was dissolved in methanol (5 ml), ammonium formate (599 mg) and 20% palladium hydroxide (18 mg) were added, and the mixture was refluxed for 3 hours. 599 mg of ammonium formate and 18 mg of 20% palladium hydroxide were added, and the mixture was further refluxed for 2 hours. Insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 34 mg of the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 471 (M + H) +
実施例２１６　（Ｓ）－Ｎ－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝プロピオンアミド
　実施例２０８、工程５と同様の方法により、無水酢酸の代わりに、プロピオン酸無水物を用い、標記化合物を黄色アモルファスとして得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３８１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２１７　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
　実施例３７と同様の方法により、２－ブロモプロパンの代わりに、２－ブロモエチルメチルエーテルを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３４（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２１８　（Ｓ）－４－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
工程１　１－シクロプロピル－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール　
　ピラゾール１００ｍｇ、シクロプロピルボロン酸２５３ｍｇ、炭酸ナトリウム３１２ｍｇを１，２－ジクロロエタン２．５ｍｌに加え、酢酸銅２６７ｍｇ及び２，２－ビピリジン２３０ｍｇが懸濁した１，２－ジクロロエタン５ｍｌを滴下し、７０℃で４時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、黄色油状物として１４８ｍｇ得た。これをアセトニトリル３ｍｌに溶解し、氷水冷下ヨウ素２０９ｍｇ及び硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）４５１ｍｇを加え、室温で５時間撹拌した。これに５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液６ｍｌを加え、室温で１０分撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１６７ｍｇを淡黄色油状物として得た。

工程２　（Ｓ）－４－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
　実施例３７と同様の方法により、４－ヨード－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、１－シクロプロピル－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾールを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１６（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２１９　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［１－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
　実施例３７と同様の方法により、２－ブロモプロパンの代わりに、ブロモメチルメチルエーテルを用い、標記化合物を茶色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４２０（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２２０　（Ｓ）－６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
工程１　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－オン
　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－オール１５６ｍｇ（実施例７２）をジメチルスルホキシド１ｍｌに溶解し、トリエチルアミン５７１μｌを加えて１５℃に冷却した。ここにジメチルスルホキシド０．５ｍｌに懸濁したピリジン－三酸化硫黄コンプレックス３８８ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に氷、飽和塩化アンモニウム水を加えて約１５分間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水及び水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５０ｍｇを褐色アモルファスとして得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３８０（Ｍ＋Ｈ）＋

工程２　（Ｓ）－６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－オン３００ｍｇを１，２－ジクロロエタン５ｍｌに溶解し、２Ｍ―ジメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液１２ｍｌ、酢酸２９０μｌを加えて室温で３０分間攪拌した。ここにトリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム３４０ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１８７ｍｇを褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 216 (S) -N- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} propionamide Similar to Example 208, Step 5 By using propionic anhydride instead of acetic anhydride, the title compound was obtained as a yellow amorphous.
MS (ESI) m / z 381 (M + H) +

Example 217 (S) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- [1- (2-methoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -N 6- (pyrazine-2) -Yl) Pyridine-2,6-diamine In the same manner as in Example 37, 2-bromoethyl methyl ether was used in place of 2-bromopropane to give the title compound as a pale yellow powder.
MS (ESI) m / z 434 (M + H) +

Example 218 (S) -4- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine -2,6-diamine Step 1 1-cyclopropyl-4-iodo-1H-pyrazole
100 mg of pyrazole, 253 mg of cyclopropylboronic acid and 312 mg of sodium carbonate were added to 2.5 ml of 1,2-dichloroethane, and 5 ml of 1,2-dichloroethane in which 267 mg of copper acetate and 230 mg of 2,2-bipyridine were suspended was added dropwise to For 4 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous ammonium chloride solution, water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After removing the solvent under reduced pressure, 148 mg was obtained as a yellow oil. This was dissolved in 3 ml of acetonitrile, 209 mg of iodine and 451 mg of diammonium cerium (IV) nitrate were added under ice water cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. To this was added 6 ml of 5% aqueous sodium hydrogen sulfite solution, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 167 mg of the title compound as a pale yellow oil.

Step 2 (S) -4- (1-Cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine In the same manner as in Example 37, but using 1-cyclopropyl-4-iodo-1H-pyrazole instead of 4-iodo-1-isopropyl-1H-pyrazole, the title compound was prepared as a pale yellow powder. Got as.
MS (ESI) m / z 416 (M + H) +

Example 219 (S) —N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- [1- (methoxymethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -N 6- (pyrazin-2-yl) ) Pyridine-2,6-diamine In the same manner as in Example 37, but using bromomethyl methyl ether instead of 2-bromopropane, the title compound was obtained as a brown powder.
MS (ESI) m / z 420 (M + H) +

Example 220 (S) -6- [3- (dimethylamino) azetidin-1-yl] -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine - 2,4-diamine Step 1 (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidine- 3-one (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-ol 156 mg (Example 72) ) Was dissolved in 1 ml of dimethyl sulfoxide, 571 μl of triethylamine was added, and the mixture was cooled to 15 ° C. To this was added 388 mg of a pyridine-sulfur trioxide complex suspended in 0.5 ml of dimethyl sulfoxide, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Ice and saturated aqueous ammonium chloride were added to the reaction mixture, stirred for about 15 minutes, diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous ammonium chloride and water, and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 50 mg of the title compound as a brown amorphous.
MS (ESI) m / z 380 (M + H) +

Step 2 (S) -6- [3- (dimethylamino) azetidin-1-yl] -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidin-2 , 4-diamine (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-one, After dissolving in 5 ml of 2-dichloroethane, 12 ml of 2M-dimethylamine / tetrahydrofuran solution and 290 μl of acetic acid were added and stirred at room temperature for 30 minutes. To this, 340 mg of sodium triacetoxyhydroborate was added and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 187 mg of the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 409 (M + H) +
実施例２２１　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
　実施例２２０と同様の方法により、２Ｍ―ジメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液の代わりに、２Ｍ―メチルアミン／テトラヒドロフラン溶液を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９５（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２２２　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）－６－［３－（ピロリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリミジン－２，４－ジアミン
　実施例２２０と同様の方法により、２Ｍ―ジメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液の代わりに、ピロリジンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２３　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
　実施例２２０と同様の方法により、２Ｍ―ジメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液の代わりに、モルホリンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４５１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２２４　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
　実施例２２０と同様の方法により、２Ｍ―ジメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液の代わりに、Ｎ－メチルピペラジンを用い、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４６４（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２２５　（Ｓ）－（１－｛１－［２－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）ピペリジン－４－オール
　実施例２２０と同様の方法により、２Ｍ―ジメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液の代わりに、４－ヒドロキシピペリジンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 221 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- [3- (methylamino) azetidin-1-yl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine - 2,4-Diamine In the same manner as in Example 220, the 2M-methylamine / tetrahydrofuran solution was used in place of the 2M-dimethylamine / tetrahydrofuran solution to give the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 395 (M + H) +

Example 222 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- [3- (pyrrolidin-1-yl) azetidin-1-yl Pyrimidine-2,4-diamine By the same method as in Example 220, pyrrolidine was used in place of the 2M-dimethylamine / tetrahydrofuran solution to give the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 435 (M + H) +
Example 223 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (3-morpholinopropoxy-1-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidin-2, 4-Diamine By the same method as in Example 220, morpholine was used instead of the 2M-dimethylamine / tetrahydrofuran solution to give the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 451 (M + H) +

Example 224 (S) -N 2 - [ 1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) azetidin-1-yl] -N 4 - (pyrazin - 2-yl) pyrimidine-2,4-diamine In the same manner as in Example 220, N-methylpiperazine was used instead of 2M-dimethylamine / tetrahydrofuran solution to give the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 464 (M + H) +

Example 225 (S)-(1- {1- [2- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) piperidine-4 In the same manner as in Example 220, 4-hydroxypiperidine was used in place of the 2M-dimethylamine / tetrahydrofuran solution to give the title compound as a white powder.
MS (ESI) m / z 465 (M + H) +
実施例２２６　４－｛２－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－１λ ６ ，４－チオモルホリン－１，１－ジオン
工程１　４－｛６－クロロ－２－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン－４－イル｝－１λ６，４－チオモルホリン－１，１－ジオン
　実施例１工程１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、チオモルホリン－１，１－ジオキシドを用いて反応後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を無色アモルファスとして得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３８５（Ｍ＋Ｈ）＋

工程２　４－｛２－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－１λ６，４－チオモルホリン－１，１－ジオン
　実施例１工程２と同様の方法で、原料に４－｛６－クロロ－２－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン－４－イル｝－１λ６，４－チオモルホリン－１，１－ジオンを用い、反応溶媒をトルエンの代わりにトルエン／１，４－ジオキサン混合溶媒を用い、標記化合物を褐色アモルファスとして得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４４４（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２２７　（Ｓ）－１－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）ウレア
工程１（Ｓ）－１－（１－｛６－クロロ－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）ウレア
　３－（カルバモイルアミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル１０５ｍｇを塩化メチレン２ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加え、室温で３０分撹拌した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物を１－ブタノール３ｍｌに溶解した。（Ｓ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］ピリミジン－２－アミン１０８ｍｇ及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン３３１μｌを加え、６０℃で２０時間撹拌した。室温まで放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、標記化合物８９ｍｇを白色粉末として得た。

工程２　（Ｓ）－１－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）ウレア
　脱気したトルエン／１，４－ジオキサン（１／１）３ｍｌの混合溶媒に、（Ｓ）－１－（１－｛６－クロロ－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）ウレア７３ｍｇ、２－アミノピラジン２５ｍｇ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル３８ｍｇ、ナトリウムｔ－ブトキシド２９ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１８ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９０℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３１ｍｇを褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４２４（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２２８　（Ｓ）－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メタノール
工程１　（Ｓ）－（１－｛６－クロロ－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル］メタノール
　実施例１工程１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、アゼチジン－３－イル－メタノール塩酸塩を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３２３（Ｍ＋Ｈ）＋

工程２　（Ｓ）－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メタノール
　実施例１工程２と同様の方法で、原料に（Ｓ）－（１－｛６－クロロ－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）メタノールを用い、反応溶媒をトルエンの代わりに１，４－ジオキサンを用いて標記化合物を褐色アモルファスとして得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９６（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２２９　（Ｓ）－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メチルカルバミン酸ｔ－ブチル
　実施例１と同様の方法により、ピペラジン－２－オンの代わりに、アゼチジン－３－イルメチルカルバミン酸ｔ－ブチルを用い、標記化合物を褐色アモルファスとして得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４９５（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２３０　（Ｓ）－６－［３－（アミノメチル）アゼチジン－１－イル］－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ ４ －（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
　（Ｓ）－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メチルカルバミン酸ｔ－ブチル８０ｍｇをジクロロメタン４ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸０．８ｍｌを加えて室温で１時間攪拌した。溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物６３ｍｇを褐色アモルファスとして得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９５（Ｍ＋Ｈ）＋
Example 226 4- {2-[(1S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -1λ 6 , 4-thiomorpholine-1 , 1-dione <br/> step 1 4- {6-chloro -2 - [(1S) -1- ( 4- fluorophenyl) ethylamino] pyrimidin-4-yl} llambda 6, 4-thiomorpholine - 1,1-dione In the same manner as in Example 1, step 1, after reaction using thiomorpholine-1,1-dioxide instead of piperazin-2-one, the product was purified by silica gel column chromatography. Obtained as a colorless amorphous.
MS (ESI) m / z 385 (M + H) +

Step 2 4- {2-[(1S) -1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -1λ 6 , 4-thiomorpholine-1, 1-dione In the same manner as in Example 1, step 2, 4- {6-chloro-2-[(1S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyrimidin-4-yl} -1λ 6 , 4-thiomorpholine-1,1-dione was used, and the reaction solvent was a toluene / 1,4-dioxane mixed solvent instead of toluene to give the title compound as a brown amorphous substance.
MS (ESI) m / z 444 (M + H) +

Example 227 (S) -1- (1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) urea Step 1 (S) -1- (1- {6-Chloro-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) urea 3- ( 105 mg of carbamoylamino) azetidine-1-carboxylate t-butyl was dissolved in 2 ml of methylene chloride, 0.5 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in 3 ml of 1-butanol. (S) -4,6-dichloro-N- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] pyrimidin-2-amine (108 mg) and N, N-diisopropylethylamine (331 μl) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 20 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, 89 mg of the title compound was obtained as a white powder.

Step 2 (S) -1- (1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) urea (S) -1- (1- {6-chloro-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyrimidine- (S) -1- (1- {6-chloro-2- [1-fluorophenyl) ethylamino] pyrimidine- 4-yl} azetidin-3-yl) urea 73 mg, 2-aminopyrazine 25 mg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl 38 mg, sodium t-butoxide 29 mg and tris (dibenzylideneacetone) ) 18 mg of dipalladium was sequentially added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 1 hour under an argon atmosphere. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 31 mg of the title compound as a brown powder.
MS (ESI) m / z 424 (M + H) +

Example 228 (S)-(1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) methanol <br Step 1 (S)-(1- {6-Chloro-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl] methanol Same as Example 1, Step 1 By using azetidin-3-yl-methanol hydrochloride instead of piperazin-2-one, the title compound was obtained as a white powder.
MS (ESI) m / z 323 (M + H) +

Step 2 (S)-(1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) methanol Example 1 In the same manner as in Step 2, (S)-(1- {6-chloro-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] pyrimidin-4-yl) azetidin-3-yl) methanol was used as a raw material. The title compound was obtained as a brown amorphous using 1,4-dioxane instead of toluene as the reaction solvent.
MS (ESI) m / z 396 (M + H) +

Example 229 (S)-(1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) methylcarbamic acid t - in the same manner as butyl example 1, instead of piperazin-2-one, using azetidin-3-yl methylcarbamate t- butyl, to give the title compound as a brown amorphous.
MS (ESI) m / z 495 (M + H) +

Example 230 (S) -6- [3- (aminomethyl) azetidin-1-yl] -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine - 2,4-diamine (S)-(1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) methylcarbamine 80 mg of t-butyl acid was dissolved in 4 ml of dichloromethane, 0.8 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 63 mg of the title compound as a brown amorphous.
MS (ESI) m / z 395 (M + H) +
実施例２３１　（Ｓ）－Ｎ－［（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メチル］エタンスルホンアミド
　（Ｓ）－６－［３－（アミノメチル）アゼチジン－１－イル］－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン２３ｍｇを１，２－ジクロロエタン２ｍｌに溶解し、エタンスルホニルクロライド８．１ｍｇ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２２μｌを加えて室温で終夜攪拌した。溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１５ｍｇを褐色アモルファスとして得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４８７（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２３２　（Ｓ）－Ｎ－［（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メチル］アセトアミド
　（Ｓ）－６－［３－（アミノメチル）アゼチジン－１－イル］－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン２３ｍｇを１，２－ジクロロエタン２ｍｌに溶解し、無水酢酸７μｌ、ピリジン１１μｌを加えて室温で終夜攪拌した。溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２０ｍｇを褐色アモルファスとして得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３７（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２３３　（Ｓ）－Ｎ ２ －［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［３－モルホリノアゼチジン－１－イル］－Ｎ ６ －（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
　実施例３８と同様の方法により、（Ｓ）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）アセトアミドの代わりに、４－（アゼチジン－３－イル）モルホリン二塩酸塩を用いて、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４５０（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２３４　（Ｓ）－１－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）ピペリジン－４－オール
　実施例３８と同様の方法により、（Ｓ）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）アセトアミドの代わりに、１－（３－アゼチジジニル）－４－ピペリジノール二塩酸塩を用いて、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４６４（Ｍ＋Ｈ）＋

　実施例１～実施例２３４の構造式を表１～表１２に示す。 Example 231 (S) -N-[(1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) methyl] ethanesulfonamide (S) -6- [3- (aminomethyl) azetidin-1-yl] -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) 23 mg of pyrimidine-2,4-diamine was dissolved in 2 ml of 1,2-dichloroethane, 8.1 mg of ethanesulfonyl chloride and 22 μl of N, N-diisopropylethylamine were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. After the solvent was distilled off, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 15 mg of the title compound as a brown amorphous.
MS (ESI) m / z 487 (M + H) +

Example 232 (S) -N-[(1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) methyl] acetamide (S) -6- [3- (aminomethyl) azetidin-1-yl] -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine - 23 mg of 2,4-diamine was dissolved in 2 ml of 1,2-dichloroethane, and 7 μl of acetic anhydride and 11 μl of pyridine were added and stirred overnight at room temperature. After the solvent was distilled off, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 20 mg of the title compound as a brown amorphous.
MS (ESI) m / z 437 (M + H) +

Example 233 (S) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- [3-morpholinoazetidin-1-yl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2, 6-diamine In the same manner as in Example 38, instead of (S) —N- (pyrrolidin-3-yl) acetamide, 4- (azetidin-3-yl) morpholine dihydrochloride was used to give the title compound. Obtained as a brown powder.
MS (ESI) m / z 450 (M + H) +

Example 234 (S) -1- (1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} azetidin-3-yl) piperidine 4-ol In the same manner as in Example 38, but using 1- (3-azetidinidyl) -4-piperidinol dihydrochloride instead of (S) -N- (pyrrolidin-3-yl) acetamide, the title The compound was obtained as a brown powder.
MS (ESI) m / z 464 (M + H) +

The structural formulas of Examples 1 to 234 are shown in Tables 1 to 12.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
  
試験例１　ＪＡＫ２及びＪＡＫ３チロシンキナーゼ阻害活性試験
１．被験物質の調製
　被験物質はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭに溶解し、さらに測定濃度の１００倍の濃度（１０００、３００、１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１μＭ）になるようにＤＭＳＯで希釈した。さらにアッセイバッファーで２０倍に希釈した溶液を被験物質溶液とした。陰性コントロールにはＤＭＳＯをアッセイバッファーで２０倍に希釈した溶液を用いた。アッセイバッファーには１５ｍＭ　Ｔｒｉｓ－Ｃｌ（ｐＨ７．５）、０．０１（ｖ／ｖ）％　Ｔｗｅｅｎ－２０、１ｍＭ　ジチオスレイトールを用いた。
 
２．ＪＡＫ２及びＪＡＫ３チロシンキナーゼ活性の測定
　活性の測定にはＥＬＩＳＡ法を用いた。被験物質溶液をＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎｅ　ｃｏａｔｅｄ　９６　ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅ（ＤＥＬＦＩＡ　Ｓｔｒｉｐ　Ｐｌａｔｅ　８×１２ｗｅｌｌ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）に１０μＬずつ添加し（ｎ＝２）、基質溶液（６２５ｎＭ　ビオチン標識ペプチド基質、２５μＭ　ＡＴＰ、２５ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１５ｍＭ　Ｔｒｉｓ－Ｃｌ（ｐＨ７．５）、０．０１（ｖ／ｖ）％　Ｔｗｅｅｎ－２０、１ｍＭ　ジチオスレイトール）を２０μＬずつ添加し攪拌した。最後にＪＡＫ２チロシンキナーゼ（カルナバイオサイエンス社）（アッセイバッファーにて０．７５ｎＭに希釈）又はＪＡＫ３チロシンキナーゼ（カルナバイオサイエンス社）（アッセイバッファーにて０．７５ｎＭに希釈）を２０μＬずつ添加して攪拌し、３０℃で１時間反応を行った。プレートを洗浄バッファー（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－Ｃｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、０．０２（ｖ／ｖ）％　Ｔｗｅｅｎ－２０）で４回洗浄した後、ブロッキングバッファー（０．１％　Ｂｏｖｉｎｅ　Ｓｅｒｕｍ　Ａｌｂｕｍｉｎ、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－Ｃｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、０．０２（ｖ／ｖ）％　Ｔｗｅｅｎ－２０）を１５０μＬずつ添加して、３０℃で３０分間ブロッキングを行った。ブロッキングバッファーを取り除き、Ｈｏｒｓｅ　Ｒａｄｉｓｈ　Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ標識抗リン酸化チロシン抗体（ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）（ブロッキングバッファーにて１００００倍に希釈）を１００μＬずつ添加し、３０℃で３０分間インキュベートした。プレートを洗浄バッファーで４回洗浄し、３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン溶液（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）を１００μＬずつ添加して１０分間発色させた。０．１Ｍ硫酸を１００μＬずつ添加して反応を停止した。マイクロプレートリーダー（ＢＩＯ－ＲＡＤ社、Ｍｏｄｅｌ３５５０）にて４５０ｎｍの吸光度を測定した。
 
３．測定結果の解析
　測定した吸光度について、ＳＡＳシステム（ＳＡＳ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　Ｉｎｃ．）により非線形回帰分析を行い、各チロシンキナーゼ活性を５０％阻害する被験物質の濃度（ＩＣ５０）を算定した。その結果を表１３～表１８に示す。 Test Example 1 JAK2 and JAK3 tyrosine kinase inhibitory activity test Preparation of test substance The test substance was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) at 10 mM, and further 100 times the measured concentration (1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0). 0.03, 0.01 μM) was diluted with DMSO. Further, a solution diluted 20 times with assay buffer was used as a test substance solution. As a negative control, a solution obtained by diluting DMSO 20 times with assay buffer was used. As the assay buffer, 15 mM Tris-Cl (pH 7.5), 0.01 (v / v)% Tween-20, 1 mM dithiothreitol was used.

2. Measurement of JAK2 and JAK3 tyrosine kinase activity ELISA was used to measure the activity. Test substance solution Streptavidine coated 96 well plate (DELFIA Strip Plate 8 × 12well, PerkinElmer , Inc.) was added to each 10μL (n = 2), substrate solution (625 nM biotinylated peptide substrate, 25μM ATP, 25mM MgCl 2, 15mM Tris- Cl (pH 7.5), 0.01 (v / v)% Tween-20, 1 mM dithiothreitol) was added in an amount of 20 μL and stirred. Finally, 20 μL of JAK2 tyrosine kinase (Karna Biosciences) (diluted to 0.75 nM in assay buffer) or JAK3 tyrosine kinase (Karna Biosciences) (diluted to 0.75 nM in assay buffer) was added and stirred. And reacted at 30 ° C. for 1 hour. The plate was washed 4 times with wash buffer (50 mM Tris-Cl, pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.02 (v / v)% Tween-20), then blocking buffer (0.1% Bovine Serum Albumin, 50 mM Tris, 50 mM Tris). -Cl, pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.02 (v / v)% Tween-20) was added in an amount of 150 μL, and blocking was performed at 30 ° C. for 30 minutes. The blocking buffer was removed, and Horse Radish Peroxidase-labeled anti-phosphotyrosine antibody (BD Bioscience) (diluted 10,000-fold with blocking buffer) was added in an amount of 100 μL and incubated at 30 ° C. for 30 minutes. The plate was washed four times with a washing buffer, and 100 μL of 3,3 ′, 5,5′-tetramethylbenzidine solution (Sigma-Aldrich) was added to develop the color for 10 minutes. The reaction was stopped by adding 100 μL of 0.1 M sulfuric acid. Absorbance at 450 nm was measured with a microplate reader (BIO-RAD, Model 3550).

3. Analysis of Measurement Results The measured absorbance was subjected to nonlinear regression analysis using a SAS system (SAS Institute Inc.), and the concentration (IC 50 ) of the test substance that inhibits each tyrosine kinase activity by 50% was calculated. The results are shown in Tables 13 to 18.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
 　上記の通り、本発明化合物及びその医薬上許容される塩は、高いＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害活性を有していることは明らかである。
　また、本発明化合物及びその医薬上許容される塩は、ＪＡＫ３チロシンキナーゼに対する阻害活性も弱いことから、副作用の観点からも優れている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
 As described above, it is clear that the compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof have high JAK2 tyrosine kinase inhibitory activity.
In addition, the compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof are excellent from the viewpoint of side effects because of their weak inhibitory activity against JAK3 tyrosine kinase.
試験例２　変異型ＪＡＫ２発現細胞に対する増殖抑制作用
　ＪＡＫ２　Ｖ６１７Ｆ遺伝子を導入したＢａＦ３細胞（ＢａＦ３／ＪＡＫ２　Ｖ６１７Ｆ細胞）を９６ｗｅｌｌプレートに１ｘ１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように播種し、ＣＯ２インキュベーター中で静置した。翌日、細胞に被験物質を添加した。被験物質はＤＭＳＯで段階希釈し１０ｍＭ、６ｍＭ、３ｍＭ、１ｍＭ、６００μＭ、３００μＭ、１００μＭ、６０μＭ、３０μＭ、１０μＭに調製した。これを蒸留水で１００倍希釈し、１００μＭ、６０μＭ、３０μＭ、１０μＭ、６μＭ、３μＭ、１μＭ、６００ｎＭ、３００ｎＭ、１００ｎＭの被験物質溶液を調製した。この被験物質溶液を１ｗｅｌｌあたり１０μＬずつ添加した。陰性対照として１％ＤＭＳＯ溶液を１ｗｅｌｌあたり１０μＬずつ添加した。以上の操作により、被験物質溶液の最終濃度は１０μＭ、６μＭ、３μＭ、１μＭ、６００ｎＭ、３００ｎＭ、１００ｎＭ、６０ｎＭ、３０ｎＭ、１０ｎＭ，０ｎＭ（０．１％　ＤＭＳＯ溶液）となった。被験物質溶液の各ｗｅｌｌへの添加はトリプリケートで行った。
　３日間培養を継続した後、生細胞数をＭＴＴ法により計測した。ＭＴＴ法は次のように行った。まず５ｍｇ／ｍＬ　ＭＴＴ（３－（４，５－Ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－２－ｙｌ）－２，５－ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ　ｂｒｏｍｉｄｅ）溶液１０μＬずつを各ｗｅｌｌに添加した。ＣＯ２インキュベーター内で４時間静置した後、０．０４Ｎ塩酸を含む２－プロパノール溶液１００μＬを各ｗｅｌｌに添加して反応を停止した。生成したＭＴＴホルマザンをマルチチャンネルピペットで十分溶解し、６５５ｎｍを対照として５９５ｎｍの吸光度（Ｔｈｅｒｍｏ社Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ　ＦＣ）を測定した。ＳＡＳシステム（ＳＡＳ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　Ｉｎｃ．）により非線形回帰分析を行い、細胞増殖を５０％阻害する被験物質の濃度（ＩＣ５０）を算定した。その結果を表１９に示す。 Test Example 2 Growth Inhibitory Action on Mutant JAK2-expressing Cells BaF3 cells (BaF3 / JAK2 V617F cells) introduced with the JAK2 V617F gene were seeded in 96-well plates to 1 × 10 3 cells / well and allowed to stand in a CO 2 incubator. did. The next day, the test substance was added to the cells. Test substances were serially diluted with DMSO to prepare 10 mM, 6 mM, 3 mM, 1 mM, 600 μM, 300 μM, 100 μM, 60 μM, 30 μM, and 10 μM. This was diluted 100 times with distilled water to prepare test substance solutions of 100 μM, 60 μM, 30 μM, 10 μM, 6 μM, 3 μM, 1 μM, 600 nM, 300 nM, and 100 nM. 10 μL of this test substance solution was added per well. As a negative control, 10 μL of 1% DMSO solution was added per well. By the above operation, the final concentration of the test substance solution was 10 μM, 6 μM, 3 μM, 1 μM, 600 nM, 300 nM, 100 nM, 60 nM, 30 nM, 10 nM, 0 nM (0.1% DMSO solution). The test substance solution was added to each well in triplicate.
After culturing for 3 days, the number of viable cells was counted by the MTT method. The MTT method was performed as follows. First, 10 μL of 5 mg / mL MTT (3- (4,5-Dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide) solution was added to each well. After standing for 4 hours in a CO 2 incubator, 100 μL of 2-propanol solution containing 0.04N hydrochloric acid was added to each well to stop the reaction. The produced MTT formazan was sufficiently dissolved with a multi-channel pipette, and the absorbance at 595 nm (Thermo's Multiskan FC) was measured using 655 nm as a control. Nonlinear regression analysis was performed using a SAS system (SAS Institute Inc.), and the concentration of the test substance that inhibits cell growth by 50% (IC 50 ) was calculated. The results are shown in Table 19.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
 　上記の通り、本発明化合物及びその医薬上許容される塩は、変異型ＪＡＫ２チロシンキナーゼ発現細胞に対して増殖抑制作用を有することは明らかである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
 As described above, it is clear that the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof have a growth inhibitory action on mutant JAK2 tyrosine kinase-expressing cells.
製剤例１
錠剤（内服錠）　
　処方１錠８０ｍｇ　中　
　　実施例１の本発明化合物　　　　　　　５．０ｍｇ　
　　トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　４６．６ｍｇ　
　　結晶セルロース　　　　　　　　　　２４．０ｍｇ　
　　メチルセルロース　　　　　　　　　　４．０ｍｇ　
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　０．４ｍｇ　
　この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。　
製剤例２
錠剤（内服錠）　
　処方１錠８０ｍｇ　中　
　　実施例２の本発明化合物　　　　　　　５．０ｍｇ　
　　トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　４６．６ｍｇ　
　　結晶セルロース　　　　　　　　　　２４．０ｍｇ　
　　メチルセルロース　　　　　　　　　　４．０ｍｇ　
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　０．４ｍｇ　
　この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。　
Formulation Example 1
Tablet (internal tablet)
Prescription 1 tablet 80mg
The compound of the present invention of Example 1 5.0 mg
Corn starch 46.6mg
Crystalline cellulose 24.0mg
Methylcellulose 4.0mg
Magnesium stearate 0.4mg
This proportion of the mixed powder is formed into tablets by a conventional method.
Formulation Example 2
Tablet (internal tablet)
Prescription 1 tablet 80mg
The compound of the present invention of Example 2 5.0 mg
Corn starch 46.6mg
Crystalline cellulose 24.0mg
Methylcellulose 4.0mg
Magnesium stearate 0.4mg
This proportion of the mixed powder is formed into tablets by a conventional method.
　上記の通り、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、ＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害活性を示したことから、悪性リンパ腫、真性多血症から続発した続発性骨髄線維症、本態性血小板血症から続発した続発性骨髄線維症、真性多血症から続発した続発性急性骨髄性白血病、本態性血小板血症から続発した続発性急性骨髄性白血病、又は、骨髄線維症から続発した続発性急性骨髄性白血病の治療剤又は予防剤として有用である。 As described above, since the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof showed JAK2 tyrosine kinase inhibitory activity, malignant lymphoma, secondary myelofibrosis secondary to polycythemia vera, essential thrombocythemia Secondary myelofibrosis secondary, secondary acute myeloid leukemia secondary to polycythemia vera, secondary acute myeloid leukemia secondary to essential thrombocythemia, or secondary acute myeloid secondary to myelofibrosis It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for leukemia.

Claims (4)

  1. 次の（Ｉ）又は（ＩＩ）のいずれかの場合である、次の一般式［１］で表される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する悪性リンパ腫治療剤又は予防剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （Ｉ）
    Ｘは、ＣＨ又はＮを表す。
    Ｒ１は、ハロゲンを表す。
    Ｒ２は、
    （１）Ｈ、
    （２）ハロゲン、
    （３）シアノ、
    （４）次の一般式［２］で表される基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、＊は、結合位置を表す。ＲＣ、ＲＤ、ＲＥは、同一又は異なって、（ａ）Ｈ、若しくは（ｂ）ヒドロキシ若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキルを表すか、又は、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥのうち２つの基が隣接するＣと一緒になって、１個のＮを含む飽和複素環式基を表す。残り１つの基はＨを表す。かかる飽和複素環式基は、アルキルスルホニルで置換されていてもよい。）、
    （５）次の一般式［３］で表される基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、＊は、前記と同義である。ＲＦ、ＲＧは、同一又は異なって、（ａ）Ｈ、（ｂ）ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、飽和環状アミノ基、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリール、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、テトラヒドロフラニル、及びカルバモイルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアルキル、（ｃ）アルキルカルボニル、（ｄ）アルキルスルホニル、（ｅ）カルバモイル、若しくは（ｆ）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールを表すか、又は、ＲＦとＲＧとが隣接するＮと一緒になって、飽和環状アミノ基を表す。かかる飽和環状アミノ基は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）シアノ、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、及びアルキルカルボニルアミノからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアルキル、（ｅ）シクロアルキル、（ｆ）ハロアルキル、（ｇ）アルコキシ、（ｈ）オキソ、（ｉ）次の一般式［４］で表される基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、＊は、前記と同義である。ＲＨは、アルキル又はアリールを表す）、（ｊ）次の一般式［５］で表される基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、＊は、前記と同義である。ＲＩ、ＲＪは、同一又は異なって、Ｈ、アルキル、カルバモイル、アルキルカルボニル、又はアルキルスルホニルを表す。）、（ｋ）次の一般式［６］で表される基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、＊は、前記と同義である。ＲＫは、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、（シクロアルキル）アルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、（アルコキシアルキル）アミノ、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、又は飽和環状アミノ基を表す）、及び（ｌ）ヒドロキシで置換されていてもよい飽和環状アミノ基からなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよく、又は次の一般式［７Ａ］若しくは［７Ｂ］で表される基とスピロ結合していてもよい。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、＊は、前記と同義である。））、
    （６）次の一般式［８］で表される基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、＊は、前記と同義である。ＲＬは、（ａ）アルキル、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）アルコキシ、（ｄ）アルキル若しくはアルキルスルホニルで置換されていてもよい飽和環状アミノ基、又は（ｅ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアミノを表す。）、
    （７）次の一般式［９］で表される基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、＊は、前記と同義である。ＲＭ、ＲＮ、ＲＯは、同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、カルバモイル、スルファモイル、モノアルキルアミノスルホニル、若しくは、アルキルスルホニルを表すか、又はＲＭ、ＲＮ、ＲＯのうち２つの基が一緒になってメチレンジオキシを表す。残り１つの基はＨを表す。）、
    （８）－ＯＲＰ（ＲＰは、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、テトラヒドロフラニル、及びシクロアルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキル、又は、ヒドロキシで置換されていてもよく、１個のＯを含んでいてもよい飽和環式基を表す。）、又は
    （９）シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリールを表す。
    Ｒ３は、Ｈ又はヒドロキシを表す。
    Ｒ４は、Ｈ又はアルキルを表す。
    Ｒ５は、Ｈ又はアルキルを表す。

    （ＩＩ）
    Ｘは、－ＣＲＡを表す。
    ＲＡは、次の一般式［１０］で表される基を表す。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、＊は、前記と同義である。ＲＢは、（ａ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアミノ、（ｂ）アルコキシ、（ｃ）ヒドロキシ、又は（ｄ）飽和環状アミノ基を表す。）
    Ｒ１は、ハロゲンを表す。
    Ｒ２は、Ｈを表す。
    Ｒ３は、Ｈ又はヒドロキシを表す。
    Ｒ４は、Ｈ又はアルキルを表す。
    Ｒ５は、Ｈ又はアルキルを表す。     The therapeutic or preventive agent for malignant lymphoma containing the compound represented by the following general formula [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient in any of the following (I) or (II): .
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     (I)
    X represents CH or N.
    R 1 represents halogen.
    R 2 is
    (1) H,
    (2) halogen,
    (3) cyano,
    (4) a group represented by the following general formula [2],
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     (In the formula, * represents a bonding position. R C , R D and R E are the same or different and each represents (a) H, or (b) alkyl optionally substituted with hydroxy or alkoxy. Or two of R C , R D and R E together with adjacent C represent a saturated heterocyclic group containing one N. The remaining one represents H. A saturated heterocyclic group may be substituted with an alkylsulfonyl),
    (5) a group represented by the following general formula [3],
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     (In the formula, * is as defined above. R F and R G are the same or different, and (a) H, (b) hydroxy, amino, dialkylamino, saturated cyclic amino group, alkylcarbonylamino, alkyl (C) alkylcarbonyl, (c) alkyl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of sulfonylamino, aryl, heteroaryl optionally substituted with alkyl, tetrahydrofuranyl, and carbamoyl d) represents alkylsulfonyl, (e) carbamoyl, or (f) heteroaryl optionally substituted with alkyl, or R F and R G together with adjacent N to form a saturated cyclic amino group Such saturated cyclic amino groups are (a) halogen, (b) cyano, (c) hydroxy, (d) hydroxy, al Alkyl optionally substituted with 1 or 2 groups selected from the group consisting of xyl, amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, and alkylcarbonylamino, (e) cycloalkyl, (f) haloalkyl, ( g) alkoxy, (h) oxo, (i) a group represented by the following general formula [4],
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     (Wherein, * is as defined above, R H represents alkyl or aryl), (j) a group represented by the following general formula [5],
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     (Wherein * is as defined above. R I and R J are the same or different and represent H, alkyl, carbamoyl, alkylcarbonyl, or alkylsulfonyl), (k) the following general formula [ 6],
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     (Wherein * has the same meaning as defined above .R K is alkyl, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, (cycloalkyl) alkylamino, (hydroxyalkyl) amino, (alkoxyalkyl) (Represents amino, alkoxy, alkylsulfonylamino, or saturated cyclic amino group), and (l) substituted with one or two groups selected from the group consisting of a saturated cyclic amino group optionally substituted with hydroxy Or a spiro bond with a group represented by the following general formula [7A] or [7B].
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     (Wherein, * is as defined above)),
    (6) a group represented by the following general formula [8],
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     (Wherein * is as defined above. R L is a saturated cyclic amino group optionally substituted with (a) alkyl, (b) hydroxy, (c) alkoxy, (d) alkyl or alkylsulfonyl. Or (e) optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, aralkyl, haloalkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxyalkyl, and hydroxyalkyl Represents amino),
    (7) a group represented by the following general formula [9],
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     (In the formula, * is as defined above. R M , R N and R O are the same or different and represent H, halogen, cyano, alkoxy, carbamoyl, sulfamoyl, monoalkylaminosulfonyl, or alkylsulfonyl. Or two groups of R M , R N , R O together represent methylenedioxy, the remaining one represents H)
    (8) -OR P (R P is selected from hydroxy, dialkylamino, alkoxy, tetrahydrofuranyl, and alkyl substituted with a group selected from the group consisting of cycloalkyl, or, optionally substituted by hydroxy Or a saturated cyclic group which may contain one O.) or (9) cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, aralkyl Represents heteroaryl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of hydroxycarbonyl and alkoxyalkyl.
    R 3 represents H or hydroxy.
    R 4 represents H or alkyl.
    R 5 represents H or alkyl.

    (II)
    X represents —CR A.
    R A represents a group represented by the following general formula [10].
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     (Wherein * is as defined above. R B is substituted with 1 or 2 groups selected from the group consisting of (a) alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, and alkoxyalkyl). Which represents an optionally substituted amino, (b) alkoxy, (c) hydroxy, or (d) a saturated cyclic amino group.)
    R 1 represents halogen.
    R 2 represents H.
    R 3 represents H or hydroxy.
    R 4 represents H or alkyl.
    R 5 represents H or alkyl.
  2. 次の［ｉ］又は［ｉｉ］のいずれかの場合である、請求項１記載の一般式［１］で表される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する悪性リンパ腫治療剤又は予防剤。
    ［ｉ］
    ＸがＣＨ又はＮ、
    Ｒ２が、
    （１）次の一般式［１１］で表される基、　　
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （式中、＊は、結合位置を表す。ＲＦ１、ＲＧ１は、同一又は異なって、（ａ）Ｈ、（ｂ）ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、飽和環状アミノ基、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリール、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、テトラヒドロフラニル、及びカルバモイルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアルキル、（ｃ）アルキルカルボニル、（ｄ）アルキルスルホニル、（ｅ）カルバモイル、若しくは（ｆ）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールを表すか、又は、ＲＦ１とＲＧ１とが隣接するＮと一緒になって、飽和環状アミノ基を表す。かかる飽和環状アミノ基は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）シアノ、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、及びアルキルカルボニルアミノからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアルキル、（ｅ）シクロアルキル、（ｆ）ハロアルキル、（ｇ）アルコキシ、（ｈ）オキソ、（ｉ）次の一般式［４］で表される基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     （式中、＊は、前記と同義である。ＲＨは、アルキル又はアリールを表す）、（ｊ）次の一般式［５］で表される基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     （式中、＊は、前記と同義である。ＲＩ、ＲＪは、同一又は異なって、Ｈ、アルキル、カルバモイル、アルキルカルボニル、又はアルキルスルホニルを表す。）、（ｋ）次の一般式［６］で表される基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     （式中、＊は、前記と同義である。ＲＫは、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、（シクロアルキル）アルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、（アルコキシアルキル）アミノ、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、又は飽和環状アミノ基を表す）、及び（ｌ）ヒドロキシで置換されていてもよい飽和環状アミノ基からなる群から選択される１又は２個の基で置換されていてもよい。）、
    （２）次の一般式［８］で表される基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     （式中、＊は、前記と同義である。ＲＬは、（ａ）アルキル、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）アルコキシ、（ｄ）アルキル若しくはアルキルスルホニルで置換されていてもよい飽和環状アミノ基、又は（ｅ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアミノを表す。）、
    （３）次の一般式［９］で表される基、
    （式中、＊は、前記と同義である。ＲＭ、ＲＮ、ＲＯは、同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、カルバモイル、スルファモイル、モノアルキルアミノスルホニル、若しくは、アルキルスルホニルを表すか、又はＲＭ、ＲＮ、ＲＯのうち２つの基が一緒になってメチレンジオキシを表す。残り１つの基はＨを表す。）、
    （４）－ＯＲＰ１（式中、ＲＰ１は、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、テトラヒドロフラニル、及びシクロアルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキルを表す。）、又は
    （５）シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール。

    ［ｉｉ］
    Ｘが、－ＣＲＡ、
    ＲＡが、次の一般式［１０］で表される基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     （式中、＊は、前記と同義である。ＲＢが、（ａ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアミノ、（ｂ）アルコキシ、（ｃ）ヒドロキシ、又は（ｄ）飽和環状アミノ基を表す。）、
    Ｒ２がＨ。     The therapeutic agent for malignant lymphoma comprising, as an active ingredient, the compound represented by the general formula [1] according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the following [i] and [ii]: Or a preventive agent.
    [I]
    X is CH or N,
    R 2 is
    (1) a group represented by the following general formula [11],
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     (In the formula, * represents a bonding position. R F1 and R G1 are the same or different, and (a) H, (b) hydroxy, amino, dialkylamino, saturated cyclic amino group, alkylcarbonylamino, alkylsulfonyl Alkyl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of amino, aryl, heteroaryl optionally substituted with alkyl, tetrahydrofuranyl, and carbamoyl, (c) alkylcarbonyl, (d ) Represents alkylsulfonyl, (e) carbamoyl, or (f) heteroaryl optionally substituted with alkyl, or R F1 and R G1 together with adjacent N form a saturated cyclic amino group Such saturated cyclic amino groups are (a) halogen, (b) cyano, (c) hydroxy, (d) hydroxy Alkyl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of alkoxy, amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, and alkylcarbonylamino, (e) cycloalkyl, (f) haloalkyl, ( g) alkoxy, (h) oxo, (i) a group represented by the following general formula [4],
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     (Wherein, * is as defined above, R H represents alkyl or aryl), (j) a group represented by the following general formula [5],
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     (Wherein * is as defined above. R I and R J are the same or different and represent H, alkyl, carbamoyl, alkylcarbonyl, or alkylsulfonyl), (k) the following general formula [ 6],
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     (Wherein * has the same meaning as defined above .R K is alkyl, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, (cycloalkyl) alkylamino, (hydroxyalkyl) amino, (alkoxyalkyl) (Represents an amino, alkoxy, alkylsulfonylamino, or saturated cyclic amino group), and (l) substituted with one or two groups selected from the group consisting of a saturated cyclic amino group optionally substituted with hydroxy May be. ),
    (2) a group represented by the following general formula [8],
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     (Wherein * is as defined above. R L is a saturated cyclic amino group optionally substituted with (a) alkyl, (b) hydroxy, (c) alkoxy, (d) alkyl or alkylsulfonyl. Or (e) optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, aralkyl, haloalkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxyalkyl, and hydroxyalkyl Represents amino),
    (3) a group represented by the following general formula [9],
    (In the formula, * is as defined above. R M , R N and R O are the same or different and represent H, halogen, cyano, alkoxy, carbamoyl, sulfamoyl, monoalkylaminosulfonyl, or alkylsulfonyl. Or two groups of R M , R N , R O together represent methylenedioxy, the remaining one represents H)
    (4) —OR P1 (wherein R P1 represents alkyl optionally substituted with a group selected from the group consisting of hydroxy, dialkylamino, alkoxy, tetrahydrofuranyl, and cycloalkyl), or ( 5) substituted with 1 or 2 groups selected from the group consisting of cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, aralkyl, hydroxycarbonyl and alkoxyalkyl Optionally heteroaryl.

    [Ii]
    X is -CR A ,
    R A is a group represented by the following general formula [10]:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     (Wherein * is as defined above, R B is substituted with 1 or 2 groups selected from the group consisting of (a) alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, and alkoxyalkyl). Which may be amino, (b) represents alkoxy, (c) hydroxy, or (d) a saturated cyclic amino group).
    R 2 is H.
  3. ＸがＣＨであり、
    Ｒ２が、
    （１）次の一般式［１１］で表される基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     （式中、＊は、結合位置を表す。ＲＦ１、ＲＧ１は、同一又は異なって、（ａ）Ｈ、（ｂ）ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、飽和環状アミノ基、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリール、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、テトラヒドロフラニル、及びカルバモイルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアルキル、（ｃ）アルキルカルボニル、（ｄ）アルキルスルホニル、（ｅ）カルバモイル、若しくは（ｆ）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールを表すか、又は、ＲＦ１とＲＧ１とが隣接するＮと一緒になって、飽和環状アミノ基を表す。かかる飽和環状アミノ基は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）シアノ、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、及びアルキルカルボニルアミノからなる群から選択される１若しくは２個の基を置換されていてもよいアルキル、（ｅ）シクロアルキル、（ｆ）ハロアルキル、（ｇ）アルコキシ、（ｈ）オキソ、（ｉ）次の一般式［４］で表される基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     （式中、＊は、前記と同義である。ＲＨは、アルキル又はアリールを表す）、（ｊ）次の一般式［５］で表される基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     （式中、＊は、前記と同義である。ＲＩ、ＲＪは、同一又は異なって、Ｈ、アルキル、カルバモイル、アルキルカルボニル、又はアルキルスルホニルを表す。）、（ｋ）次の一般式［６］で表される基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     （式中、＊は、前記と同義である。ＲＫは、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、（シクロアルキル）アルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、（アルコキシアルキル）アミノ、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、又は飽和環状アミノ基を表す）、及び（ｌ）ヒドロキシで置換されていてもよい飽和環状アミノ基からなる群から選択される１又は２個の基で置換されていてもよい。）、
    （２）次の一般式［８］で表される基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     （式中、＊は、前記と同義である。ＲＬは、（ａ）アルキル、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）アルコキシ、（ｄ）アルキル若しくはアルキルスルホニルで置換されていてもよい飽和環状アミノ基、又は（ｅ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアミノを表す。）、
    （３）次の一般式［９］で表される基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
     （式中、＊は、前記と同義である。ＲＭ、ＲＮ、ＲＯは、同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、カルバモイル、スルファモイル、モノアルキルアミノスルホニル、若しくは、アルキルスルホニルを表すか、又はＲＭ、ＲＮ、ＲＯのうち２つの基一緒になってメチレンジオキシを表す。残り１つの基はＨを表す。）、
    （４）－ＯＲＰ１（式中、ＲＰ１は、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、テトラヒドロフラニル、及びシクロアルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキルを表す。）、又は
    （５）シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１記載の一般式［１］で表される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、悪性リンパ腫治療剤又は予防剤。     X is CH,
    R 2 is
    (1) a group represented by the following general formula [11],
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     (In the formula, * represents a bonding position. R F1 and R G1 are the same or different, and (a) H, (b) hydroxy, amino, dialkylamino, saturated cyclic amino group, alkylcarbonylamino, alkylsulfonyl Alkyl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of amino, aryl, heteroaryl optionally substituted with alkyl, tetrahydrofuranyl, and carbamoyl, (c) alkylcarbonyl, (d ) Represents alkylsulfonyl, (e) carbamoyl, or (f) heteroaryl optionally substituted with alkyl, or R F1 and R G1 together with adjacent N form a saturated cyclic amino group Such saturated cyclic amino groups are (a) halogen, (b) cyano, (c) hydroxy, (d) hydroxy One or two groups selected from the group consisting of alkoxy, amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, and alkylcarbonylamino, optionally substituted alkyl, (e) cycloalkyl, (f) haloalkyl, ( g) alkoxy, (h) oxo, (i) a group represented by the following general formula [4],
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     (Wherein, * is as defined above, R H represents alkyl or aryl), (j) a group represented by the following general formula [5],
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     (Wherein * is as defined above. R I and R J are the same or different and represent H, alkyl, carbamoyl, alkylcarbonyl, or alkylsulfonyl), (k) the following general formula [ 6],
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     (Wherein * has the same meaning as defined above .R K is alkyl, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, (cycloalkyl) alkylamino, (hydroxyalkyl) amino, (alkoxyalkyl) (Represents an amino, alkoxy, alkylsulfonylamino, or saturated cyclic amino group), and (l) substituted with one or two groups selected from the group consisting of a saturated cyclic amino group optionally substituted with hydroxy May be. ),
    (2) a group represented by the following general formula [8],
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     (Wherein * is as defined above. R L is a saturated cyclic amino group optionally substituted with (a) alkyl, (b) hydroxy, (c) alkoxy, (d) alkyl or alkylsulfonyl. Or (e) optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, aralkyl, haloalkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxyalkyl, and hydroxyalkyl Represents amino),
    (3) a group represented by the following general formula [9],
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
     (In the formula, * is as defined above. R M , R N and R O are the same or different and represent H, halogen, cyano, alkoxy, carbamoyl, sulfamoyl, monoalkylaminosulfonyl, or alkylsulfonyl. Or two groups of R M , R N , R O together represent methylenedioxy, the remaining one represents H).
    (4) —OR P1 (wherein R P1 represents alkyl optionally substituted with a group selected from the group consisting of hydroxy, dialkylamino, alkoxy, tetrahydrofuranyl, and cycloalkyl), or ( 5) substituted with 1 or 2 groups selected from the group consisting of cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, aralkyl, hydroxycarbonyl and alkoxyalkyl A therapeutic or prophylactic agent for malignant lymphoma, comprising as an active ingredient a compound represented by the general formula [1] according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a heteroaryl which may be a heteroaryl.
  4. 次の化合物（１）～（２２９）からなる群から選択される請求項１記載の一般式［１］で表される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、悪性リンパ腫治療剤又は予防剤。
    （１）　（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペラジン－２－オン、
    （２）　Ｎ－｛（Ｓ）－１－［２－｛［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］アミノ｝－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル］ピロリジン－３－イル｝アセトアミド、
    （３）　（Ｓ）－６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル　］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （４）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （５）　（Ｓ）－Ｎ２’－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６’－（ピラジン－２－イル）－３，４’－ビピリジン－２’，６’－ジアミン、
    （６）　（Ｓ）－Ｎ２’－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－メトキシ－Ｎ６’－（ピラジン－２－イル）－３，４’－ビピリジン－２’，６’－ジアミン、
    （７）　（Ｓ）－２’－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６’－（ピラジン－２－イルアミノ）－３，４’－ビピリジン－６－オール、
    （８）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（オキサゾール－５－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （９）　（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （１０）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （１１）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （１２）　（Ｓ）－２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イルオキシ｝エタノール、
    （１３）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （１４）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （１５）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （１６）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－２－オン、
    （１７）　（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペラジン－２，６－ジオン、
    （１８）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、
    （１９）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （２０）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－モルホリノ－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （２１）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝イミダゾリジン－２－オン、
    （２２）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（オキサゾール－５－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （２３）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（６－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （２４）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （２５）　（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピリジン－２－オール、
    （２６）　（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピリジン－２－オール、
    （２７）　Ｎ－（（Ｒ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－３－イル）アセトアミド、
    （２８）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （２９）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （３０）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［３－（メチルスルホニル）フェニル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （３１）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （３２）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （３３）　Ｎ－｛（Ｓ）－１－［２－｛［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］アミノ｝－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル］ピロリジン－３－イル｝アセトアミド、
    （３４）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－モルホリノ－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （３５）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－チオモルホリノピリジン－２，６－ジアミン、
    （３６）　（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝プロパン－１－オール、
    （３７）　（Ｓ）－Ｎ－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）アセトアミド、
    （３８）　（Ｓ）－６－（アゼチジン－１－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （３９）　（Ｓ）－６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （４０）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－２－オン、
    （４１）　（Ｓ）－４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （４２）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （４３）　（Ｓ）－４－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （４４）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（チアゾール－５－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （４５）　１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－３－オール
    （４６）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（５－メチルチアゾール－２－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
    （４７）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４，５’－ビピリミジン－２，６－ジアミン、
    （４８）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（２－メトキシチアゾール－５－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （４９）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（チアゾール－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （５０）　（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピコリノニトリル、
    （５１）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－４－カルボキサミド、（５２）　（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピコリンアミド、
    （５３）　４－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペラジン－２－カルボキサミド、（５４）　６－（３－アミノピロリジン－１－イル）－Ｎ２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （５５）　Ｎ－（１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－３－イル）メタンスルホンアミド、
    （５６）　（Ｓ）－２－（｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エタン－１－オール、
    （５７）　（Ｓ）－Ｎ４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
    （５８）　１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－３－カルボキサミド、（５９）　（Ｓ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－２－カルボキサミド、
    （６０）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （６１）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（１Ｈ－ピロール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （６２）　（Ｒ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン、
    （６３）　Ｎ２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－Ｎ６－［（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル］ピリミジン－２，４，６－トリアミン
    （６４）　（（Ｓ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－２－イル）メタノール、
    （６５）　（（Ｒ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－２－イル）メタノール、
    （６６）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－４－オール、
    （６７）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－オール、
    （６８）　１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－３－オール、
    （６９）　（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ニコチノニトリル、
    （７０）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （７１）　（Ｓ）－Ｎ４－（２－アミノエチル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
    （７２）　（Ｓ）－Ｎ－（２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝エチル）メタンスルホンアミド、
    （７３）　（Ｓ）－Ｎ－（２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝エチル）アセトアミド、
    （７４）　（Ｓ）－２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝アセトアミド、
    （７５）　（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ベンズアミド、
    （７６）　（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ベンゾニトリル、
    （７７）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（フラン－３－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （７８）　（Ｓ）－　１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－４－カルボン酸エチル、
    （７９）　（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ニコチンアミド、
    （８０）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－４－カルボン酸、
    （８１）　（Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝－２－フェニルエタノール、
    （８２）　（Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝－３－フェニルプロパン－１－オール、
    （８３）　（Ｒ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝－４－メチルペンタン－１－オール、
    （８４）　（Ｓ）－６－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （８５）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸、
    （８６）　（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ベンズアミド、
    （８７）　（Ｓ）－６－（ベンゾ［ｄ］１，３－ジオキソール－５－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （８８）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（２－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （８９）　Ｎ２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－［（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ］ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （９０）　（Ｓ）－２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルオキシ｝エタノール、
    （９１）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－Ｎ６－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
    （９２）　（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝イソニコチンアミド、
    （９３）　（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝イソニコチノニトリル、
    （９４）　（Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝－３－メチルブタン－１－オール、
    （９５）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－クロロフェニル）エチル］－６－［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （９６）　（１Ｓ，２Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルオキシ｝シクロヘキサノール、
    （９７）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
    （９８）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
    （９９）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－Ｎ６－［１－（ピリジン－３－イル）エチル］ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
    （１００）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－オール、
    （１０１）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－Ｎ６－（ピリジン－２－イルメチル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
    （１０２）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－Ｎ６－（ピリジン－３－イルメチル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
    （１０３）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－Ｎ６－（ピリジン－４－イルメチル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
    （１０４）　（Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝－３－ヒドロキシプロパンアミド、
    （１０５）　（３Ｓ，４Ｓ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－３，４－ジオール、
    （１０６）　Ｎ２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （１０７）　（Ｓ）－８－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－１，３－ジオキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－オン、
    （１０８）　（Ｓ）－４－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１０９）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［４－（フェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （１１０）　（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝ベンズアミド、
    （１１１）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（１Ｈ－ピロール－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１１２）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１１３）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （１１４）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（４－メトキシフェニル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１１５）　（Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１１６）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－メチル－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１１７）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド、
    （１１８）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（フラン－３－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１１９）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１２０）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－オール、
    （１２１）　（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝ベンゼンスルホンアミド、
    （１２２）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－メトキシ－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１２３）　４－｛２－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－１λ６，４－　チオモルホリン－１，１－ジオン、
    （１２４）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝ピペリジン－４－オール、
    （１２５）　（Ｓ）－１－（４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－１，４－ジアゼパン－１－イル）エタノン、
    （１２６）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－Ｎ４－（ピリミジン－２－イル）ピリジン－２，４，６－トリアミン、
    （１２７）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－Ｎ４－（ピリジン－２－イル）ピリジン－２，４，６－トリアミン、
    （１２８）　Ｎ２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１２９）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチン酸メチルエステル、
    （１３０）　（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド、
    （１３１）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１３２）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４，Ｎ６－ジ（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，４，６－トリアミン、
    （１３３）　（Ｓ）－４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１３４）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ２－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１３５）　（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝メタノール、
    （１３６）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチン酸、
    （１３７）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１３８）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－カルボニトリル
    （１３９）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチノニトリル、
    （１４０）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１４１）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （１４２）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１４３）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチン酸メチル、
    （１４４）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１４５）　（Ｓ）－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、（１４６）　（Ｓ）－Ｎ－ｔ－ブチル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１４７）　（Ｓ）－Ｎ－エチル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１４８）　（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝［４－（メタンスルホニル）ピペラジン－１－イル］メタノン、
    （１４９）　（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝（ピロリジン－１－イル）メタノン、
    （１５０）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－イソプロピル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１５１）　（Ｓ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－２－カルボキサミド、
    （１５２）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１５３）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボキサミド、
    （１５４）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１５５）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－メチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１５６）　（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝（モルホリノ）メタノン、
    （１５７）　（Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１５８）　（Ｓ）－Ｎ－シクロプロピル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１５９）　（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン、
    （１６０）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－（２－メトキシエチル）－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１６１）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－プロピル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１６２）　（Ｓ）－Ｎ－シクロプロピルメチル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１６３）　（Ｓ）－Ｎ－シクロブチル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１６４）　（Ｓ）－Ｎ－ブチル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１６５）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－イソブチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１６６）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）－Ｎ－（２，２，２，－トリフルオロエチル）イソニコチンアミド、
    （１６７）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１６８）　（Ｓ）－Ｎ－（２－エトキシエチル）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１６９）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド、
    （１７０）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（メトキシメチル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１７１）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルアゼチジン－３－カルボキサミド、
    （１７２）　（Ｓ）－Ｎ－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メタンスルホンアミド、
    （１７３）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボニトリル、
    （１７４）　２－（４－フルオロフェニル）－２－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－２－イルアミノ］エタノール、
    （１７５）　（Ｓ）－Ｎ－エチル－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボキサミド、
    （１７６）　（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボキサミド、
    （１７７）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝エタノン、
    （１７８）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （１７９）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－３－メチルアゼチジン－３－オール、
    （１８０）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－メチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチンアミド、
    （１８１）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチンアミド、
    （１８２）　（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチンアミド、
    （１８３）　（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル｝（モルホリノ）メタノン、
    （１８４）　（Ｓ）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチンアミド、
    （１８５）　（Ｓ）－Ｎ－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）エタンスルホンアミド、
    （１８６）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－イソプロピルアゼチジン－３－カルボキサミド、
    （１８７）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－オール、
    （１８８）　（Ｓ）－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン、
    （１８９）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－（２－メトキシエチル）アゼチジン－３－カルボキサミド、
    （１９０）　（Ｓ）－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン、
    （１９１）　（Ｓ）－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン、
    （１９２）　（Ｓ）－Ｎ－（シクロプロピル）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボキサミド、
    （１９３）　（Ｓ）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボキサミド、
    （１９４）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－３－カルボキサミド、
    （１９５）　（Ｓ）－３－シクロプロピル－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－オール、
    （１９６）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－３－イソプロピルアゼチジン－３－オール、
    （１９７）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝アゼチジン－３－オール、
    （１９８）　（Ｓ）－３－シクロプロピル－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝アゼチジン－３－オール、
    （１９９）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－３－イソプロピルアゼチジン－３－オール、
    （２００）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－３－メチルアゼチジン－３－オール、
    （２０１）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－オール、
    （２０２）　（Ｓ）－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （２０３）　（Ｓ）－Ｎ－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝アセトアミド、
    （２０４）　（Ｓ）－Ｎ－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝メタンスルホンアミド、
    （２０５）　（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝ウレア、
    （２０６）　（Ｓ）－４－（３－シクロプロピル－３－メトキシアゼチジン－１－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （２０７）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（３－イソプロピル－３－メトキシアゼチジン－１－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （２０８）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（３－メトキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （２０９）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（５－メチルピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （２１０）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （２１１）　（Ｓ）－Ｎ－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝プロピオンアミド、
    （２１２）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （２１３）　（Ｓ）－４－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （２１４）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［１－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （２１５）　（Ｓ）－６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （２１６）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （２１７）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－［３－（ピロリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （２１８）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （２１９）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （２２０）　（Ｓ）－（１－｛１－［２－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）ピペリジン－４－オール、
    （２２１）　４－｛２－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－１λ６，４－　チオモルホリン－１，１－ジオン、
    （２２２）　（Ｓ）－１－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）ウレア、
    （２２３）　（Ｓ）－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メタノール、
    （２２４）　（Ｓ）－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メチルカルバミン酸ｔ－ブチル、
    （２２５）　（Ｓ）－６－［３－（アミノメチル）アゼチジン－１－イル］－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （２２６）　（Ｓ）－Ｎ－［（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メチル］エタンスルホンアミド、
    （２２７）　（Ｓ）－Ｎ－［（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メチル］アセトアミド、
    （２２８）　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［３－モルホリノアゼチジン－１－イル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （２２９）　（Ｓ）－１－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）ピペリジン－４－オール。      Therapeutic malignant lymphoma comprising as an active ingredient a compound represented by the general formula [1] according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of the following compounds (1) to (229): Agent or preventive agent.
    (1) (S) -4- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperazin-2-one,
    (2) N-{(S) -1- [2-{[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethyl] amino} -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl] pyrrolidine -3-yl} acetamide,
    (3) (S) -6- ( 3,3- difluoro-1-yl) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine - 2,4-diamine,
    (4) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine,
    (5) (S) —N 2 ′ -[1- (4-fluorophenyl) ethyl] —N 6 ′ -(pyrazin-2-yl) -3,4′-bipyridine-2 ′, 6′-diamine,
    (6) (S) —N 2 ′ -[1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -6-methoxy-N 6 ′ -(pyrazin-2-yl) -3,4′-bipyridine-2 ′, 6 '-Diamine,
    (7) (S) -2 '-[1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6'-(pyrazin-2-ylamino) -3,4'-bipyridin-6-ol,
    (8) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (oxazol-5-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine,
    (9) (S) -6- chloro -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
    (10) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4 Diamine,
    (11) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl)-6-(1H-pyrazol-4-yl) pyrimidine-2,4 Diamine,
    (12) (S) -2- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yloxy} ethanol,
    (13) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (pyridin-3-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
    (14) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (pyridin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
    (15) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (pyridin-4-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
    (16) (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-2-one,
    (17) (S) -4- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperazine-2,6-dione,
    (18) (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} tetrahydropyrimidin-2 (1H) -one,
    (19) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
    (20) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6-morpholino -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
    (21) (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} imidazolidin-2-one,
    (22) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (oxazol-5-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
    (23) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (6-methoxypyridin-3-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4 -Diamines,
    (24) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl)-6-(1H-pyrazol-3-yl) pyrimidine-2,4 Diamine,
    (25) (S) -4- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyridin-2-ol,
    (26) (S) -5- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyridin-2-ol,
    (27) N-((R) -1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidine-3 -Yl) acetamide,
    (28) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2,6- Diamine,
    (29) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (1H-pyrazol-3-yl) pyridin-2,6- Diamine,
    (30) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4 Diamine,
    (31) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6- Diamine,
    (32) (S) -N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine,
    (33) N-{(S) -1- [2-{[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethyl] amino} -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl] pyrrolidine -3-yl} acetamide,
    (34) (S) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-morpholino-N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine,
    (35) (S) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4-thiomorpholinopyridine-2,6-diamine,
    (36) (S) -3- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} propan-1-ol,
    (37) (S) —N- (1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) acetamide ,
    (38) (S) -6- (azetidin-1-yl) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
    (39) (S) -6- ( 3- fluoro-1-yl) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidin-2, 4-diamine,
    (40) (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-2-one,
    (41) (S) -4- (1-Ethyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine,
    (42) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine,
    (43) (S) -4- (1- (Cyclopropylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazine-2- Yl) pyridine-2,6-diamine,
    (44) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (thiazol-5-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
    (45) 1- {2-[(S) -1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-3-ol (46) (S ) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (5- methylthiazol-2-yl) -N 6 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4,6-triamine ,
    (47) (S) —N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4,5′-bipyrimidine-2,6-diamine,
    (48) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (2-methoxy-5-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4 -Diamines,
    (49) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (thiazol-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
    (50) (S) -5- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} picolinonitrile,
    (51) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperidine-4-carboxamide, (52) S) -5- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} picolinamide,
    (53) 4- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperazine-2-carboxamide, (54) 6 - (3-amino-pyrrolidin-1-yl) -N 2 - [(S) -1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
    (55) N- (1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-3-yl) methane Sulfonamide,
    (56) (S) -2-({2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} (2-hydroxyethyl) amino) ethane -1-all,
    (57) (S) -N 4 - [2- ( dimethylamino) ethyl] -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 6 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4 , 6-triamine,
    (58) 1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperidine-3-carboxamide, (59) S) -1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidine-2-carboxamide;
    (60) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- [4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine - 2,4-diamine,
    (61) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl)-6-(1H-pyrrol-3-yl) pyrimidine-2,4 Diamine,
    (62) (R) -1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -4-hydroxypyrrolidine- 2-on,
    (63) N 2 - [( S) -1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -N 6 - [(tetrahydrofuran-2-yl) methyl] pyrimidin-2, 4,6-triamine (64) ((S) -1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} Pyrrolidin-2-yl) methanol,
    (65) ((R) -1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-2-yl )methanol,
    (66) (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperidin-4-ol,
    (67) (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-ol,
    (68) 1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperidin-3-ol,
    (69) (S) -5- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} nicotinonitrile,
    (70) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl)-6-(2H-tetrazol-5-yl) pyrimidine-2,4 Diamine,
    (71) (S) -N 4 - (2- aminoethyl) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 6 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4,6 Triamine,
    (72) (S) -N- (2- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-ylamino} ethyl) methanesulfonamide,
    (73) (S) -N- (2- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-ylamino} ethyl) acetamide,
    (74) (S) -2- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-ylamino} acetamide,
    (75) (S) -4- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} benzamide,
    (76) (S) -3- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} benzonitrile,
    (77) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (furan-3-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
    (78) (S)-1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperidine-4-carboxylate,
    (79) (S) -5- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} nicotinamide,
    (80) (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} piperidine-4-carboxylic acid,
    (81) (S) -2- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-ylamino} -2-phenylethanol,
    (82) (S) -2- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-ylamino} -3-phenylpropane- 1-ol,
    (83) (R) -2- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-ylamino} -4-methylpentane- 1-ol,
    (84) (S) -6- [ 2- ( dimethylamino) ethoxy] -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4 Diamine,
    (85) (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -1H-pyrazole-4-carboxylic acid,
    (86) (S) -3- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} benzamide;
    (87) (S) -6- (benzo [d] 1,3-dioxol-5-yl) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) Pyrimidine-2,4-diamine,
    (88) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (2-fluoropyridin-4-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4 -Diamines,
    (89) N 2 - [( S) -1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6 - [(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] pyrimidine-2,4 -Diamines,
    (90) (S) -2- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yloxy} ethanol,
    (91) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -N 6 - [2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] pyrimidine - 2,4,6-triamine,
    (92) (S) -3- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} isonicotinamide,
    (93) (S) -3- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} isonicotinonitrile,
    (94) (S) -2- {2-[(S) -1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-ylamino} -3-methylbutane-1 -All,
    (95) (S) -N 2 - [1- (4- chlorophenyl) ethyl] -6- [4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidin-2 , 4-diamine,
    (96) (1S, 2S) -2- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yloxy} cyclohexanol,
    (97) (S) -N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 4 -[(5-methylpyrazin-2-yl) methyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyrimidine -2,4,6-triamine,
    (98) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (furan-2-ylmethyl) -N 6 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4,6 -Triamine,
    (99) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -N 6 - [1- (pyridin-3-yl) ethyl] pyrimidine - 2,4,6-triamine,
    (100) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -4- (hydroxymethyl) piperidine-4 -All,
    (101) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -N 6 - (pyridin-2-ylmethyl) pyrimidine-2,4,6 -Triamine,
    (102) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -N 6 - (pyridin-3-ylmethyl) pyrimidine-2,4,6 -Triamine,
    (103) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -N 6 - (pyridin-4-ylmethyl) pyrimidine-2,4,6 -Triamine,
    (104) (S) -2- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-ylamino} -3-hydroxypropanamide ,
    (105) (3S, 4S) -1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} pyrrolidine-3, 4-diol,
    (106) N 2 - [( S) -1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] Decan-8-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
    (107) (S) -8- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -1,3-dioxo-8-azaspiro [4.5] Decan-2-one,
    (108) (S) -4- (1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine,
    (109) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- [4- (phenylsulfonyl) piperazin-1-yl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine - 2,4-diamine,
    (110) (S) -4- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} benzamide,
    (111) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (1H-pyrrol-3-yl) pyridin-2,6- Diamine,
    (112) (S) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine,
    (113) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (4-methyl -1H- imidazol-1-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine - 2,4-diamine,
    (114) (S) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (4-methoxyphenyl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine,
    (115) (S) -4- (4-fluorophenyl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine,
    (116) (S) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-methyl-N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine,
    (117) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -N- (methylsulfonyl) piperidine-4 -Carboxamide,
    (118) (S) —N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (furan-3-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine,
    (119) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- [4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine,
    (120) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} -4- (hydroxymethyl) piperidine-4 -All,
    (121) (S) -4- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} benzenesulfonamide,
    (122) (S) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-methoxy-N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine,
    (123) 4- {2-[(1S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} -1λ 6 , 4-thiomorpholine-1 , 1-dione,
    (124) (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} piperidin-4-ol,
    (125) (S) -1- (4- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} -1,4-diazepane- 1-yl) ethanone,
    (126) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 6 - (pyrazin-2-yl) -N 4 - (pyrimidin-2-yl) pyridine-2,4,6 -Triamine,
    (127) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 6 - (pyrazin-2-yl) -N 4 - (pyridin-2-yl) pyridine-2,4,6 -Triamine,
    (128) N 2 -[(S) -1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] Decan-8-yl) pyridine-2,6-diamine,
    (129) (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinic acid methyl ester,
    (130) (S) -4- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -N-methylbenzenesulfonamide,
    (131) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine,
    (132) (S) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 4 , N 6 -di (pyrazin-2-yl) pyridin-2,4,6-triamine,
    (133) (S) -4- (cyclopropylmethoxy) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine,
    (134) (S) -N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 2 -methyl-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 6- (pyrazine-2 -Yl) pyridine-2,6-diamine,
    (135) (S)-{2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} methanol,
    (136) (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinic acid,
    (137) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (2-methoxyethoxy) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine,
    (138) (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidine-4-carbonitrile (139) (S) -2- [1- ( 4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinonitrile,
    (140) (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
    (141) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) Pyrimidine-2,4-diamine,
    (142) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) Pyridine-2,6-diamine,
    (143) methyl (S) -2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) nicotinate,
    (144) (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N, N-dimethyl-6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
    (145) (S) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide, (146) (S) -Nt-butyl-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
    (147) (S) -N-ethyl-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
    (148) (S)-{2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} [4- (methanesulfonyl) piperazin-1-yl ] Methanone,
    (149) (S)-{2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} (pyrrolidin-1-yl) methanone,
    (150) (S) -2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -N-isopropyl-6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
    (151) (S) -1- {2-[(S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidine-2-carboxamide;
    (152) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) -4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) pyridine-2, 6-diamine,
    (153) (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidine-3-carboxamide;
    (154) (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N- (2-hydroxyethyl) -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
    (155) (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N-methyl-6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
    (156) (S)-{2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} (morpholino) methanone,
    (157) (S) -N-benzyl-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
    (158) (S) -N-cyclopropyl-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
    (159) (S)-{2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl}) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone ,
    (160) (S) -2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -N- (2-methoxyethyl) -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
    (161) (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N-propyl-6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
    (162) (S) -N-cyclopropylmethyl-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
    (163) (S) -N-cyclobutyl-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
    (164) (S) -N-butyl-2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
    (165) (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N-isobutyl-6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
    (166) (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) -N- (2,2,2, -trifluoroethyl) isonicotinamide,
    (167) (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N- (3-hydroxypropyl) -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
    (168) (S) -N- (2-ethoxyethyl) -2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) isonicotinamide,
    (169) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -N-methylazetidine-3-carboxamide ,
    (170) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (methoxymethyl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridin-2,6-diamine,
    (171) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -N, N-dimethylazetidine-3 -Carboxamide,
    (172) (S) —N- (1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) methane Sulfonamide,
    (173) (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidine-3-carbonitrile,
    (174) 2- (4-Fluorophenyl) -2- [4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-2-ylamino] ethanol,
    (175) (S) -N-ethyl-1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidine-3-carboxamide;
    (176) (S) —N, N-diethyl-1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidine-3- Carboxamide,
    (177) (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} ethanone,
    (178) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (3-methoxy-1-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidin-2, 4-diamine,
    (179) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -3-methylazetidin-3-ol ,
    (180) (S) -2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -N-methyl-6- (pyrazin-2-ylamino) nicotinamide,
    (181) (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -N, N-dimethyl-6- (pyrazin-2-ylamino) nicotinamide,
    (182) (S) -2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) nicotinamide,
    (183) (S)-{2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-3-yl} (morpholino) methanone,
    (184) (S) -N- (cyclopropylmethyl) -2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) nicotinamide,
    (185) (S) -N- (1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) ethane Sulfonamide,
    (186) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -N-isopropylazetidine-3-carboxamide ,
    (187) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -3- (trifluoromethyl) azetidine- 3-ol,
    (188) (S)-(1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) (pyrrolidine- 1-yl) methanone,
    (189) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -N- (2-methoxyethyl) azetidine -3-carboxamide,
    (190) (S)-(1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) (piperidine- 1-yl) methanone,
    (191) (S)-(1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) (morpholino) Methanone,
    (192) (S) —N- (cyclopropyl) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidine-3 -Carboxamide,
    (193) (S) —N- (cyclopropylmethyl) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidine- 3-carboxamide,
    (194) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -N- (2-hydroxyethyl) azetidine -3-carboxamide,
    (195) (S) -3-cyclopropyl-1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-ol ,
    (196) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -3-isopropylazetidin-3-ol ,
    (197) (S) -1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} azetidin-3-ol,
    (198) (S) -3-Cyclopropyl-1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} azetidin-3-ol ,
    (199) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} -3-isopropylazetidin-3-ol ,
    (200) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} -3-methylazetidin-3-ol ,
    (201) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} -3- (trifluoromethyl) azetidine- 3-ol,
    (202) (S) -4- (3,3-Difluoroazetidin-1-yl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine,
    (203) (S) -N- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} acetamide,
    (204) (S) -N- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} methanesulfonamide,
    (205) (S) -1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} urea,
    (206) (S) -4- (3-Cyclopropyl-3-methoxyazetidin-1-yl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) ) Pyridine-2,6-diamine,
    (207) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (3-isopropyl-3-methoxyazetidin-1-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) Pyridine-2,6-diamine,
    (208) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (3-methoxy-3-methylazetidin-1-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) Pyridine-2,6-diamine,
    (209) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 6- (5-methylpyrazin-2-yl) ) Pyridine-2,6-diamine,
    (210) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- [1- (methanesulfonyl) piperidin-4-yl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine- 2,6-diamine,
    (211) (S) -N- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} propionamide,
    (212) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- [1- (2-methoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -N 6- (pyrazine-2 -Yl) pyridine-2,6-diamine,
    (213) (S) -4- (1-Cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine -2,6-diamine,
    (214) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- [1- (methoxymethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -N 6- (pyrazin-2-yl) ) Pyridine-2,6-diamine,
    (215) (S) -6- [ 3- ( dimethylamino) azetidin-1-yl] -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine - 2,4-diamine,
    (216) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- [3- (methylamino) azetidin-1-yl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine - 2,4-diamine,
    (217) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) -6- [3- (pyrrolidin-1-yl) azetidin-1-yl ] Pyrimidine-2,4-diamine,
    (218) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- (3-morpholinopropoxy-1-yl) -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidin-2, 4-diamine,
    (219) (S) -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -6- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) azetidin-1-yl] -N 4 - (pyrazin - 2-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
    (220) (S)-(1- {1- [2- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) piperidine-4 -All,
    (221) 4- {2-[(1S) -1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} -1λ 6 , 4-thiomorpholine-1 , 1-dione,
    (222) (S) -1- (1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) urea ,
    (223) (S)-(1- {2- [1- (4-fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) methanol,
    (224) (S)-(1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) methylcarbamic acid t -Butyl,
    (225) (S) -6- [ 3- ( aminomethyl) azetidin-1-yl] -N 2 - [1- (4- fluorophenyl) ethyl] -N 4 - (pyrazin-2-yl) pyrimidine - 2,4-diamine,
    (226) (S) —N-[(1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) Methyl] ethanesulfonamide,
    (227) (S) -N-[(1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl) Methyl] acetamide,
    (228) (S) —N 2- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4- [3-morpholinoazetidin-1-yl] -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2, 6-diamine,
    (229) (S) -1- (1- {2- [1- (4-Fluorophenyl) ethylamino] -6- (pyrazin-2-ylamino) pyridin-4-yl} azetidin-3-yl) piperidine -4-ol.
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