WO2012019998A1 - Herstellung von n'-(4-{[3-(4-chlorbenzyl)-1,2,4-thiadiazol-5-yl]oxy}-2,5-dimethylphenyl)-n-ethyl-n-methylimidoformamid - Google Patents

Herstellung von n'-(4-{[3-(4-chlorbenzyl)-1,2,4-thiadiazol-5-yl]oxy}-2,5-dimethylphenyl)-n-ethyl-n-methylimidoformamid Download PDF

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WO2012019998A1
WO2012019998A1 PCT/EP2011/063622 EP2011063622W WO2012019998A1 WO 2012019998 A1 WO2012019998 A1 WO 2012019998A1 EP 2011063622 W EP2011063622 W EP 2011063622W WO 2012019998 A1 WO2012019998 A1 WO 2012019998A1
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formula
reaction scheme
following reaction
xvi
enyl
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Frank Volz
Thomas Himmler
Klaus Kunz
Jörg GREUL
Ulrich Heinemann
Thomas Seitz
Pierre Cristau
Oswald Ort
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Bayer Cropscience Ag
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles

Definitions

  • WO-A-03/093 224 discloses the use of arylamidine derivatives as fungicides.
  • C 7 _i 9 aralkyl group includes the largest range defined herein for an arylalkyl group having a total of 7 to 19 atoms in the backbone and alkylene chain. Specifically, this definition includes, for example, the meanings benzyl and phenylethyl.
  • nitrobenzene derivatives of the formula (III) are reacted with a thiadiazolyl alcohol of the formula (II) according to the following reaction scheme to give a nitrophenyl ether of the formula (VI):
  • aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbons such as, for example, petroleum ether, hexane, heptane, cyclohexane, methylcyclohexane, benzene, toluene, xylene or decalin; halogenated hydrocarbons, e.g.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft verschiedene Verfahren zur Herstellung von N'-(4-{[3-(4-Chlorbenzyl)-1,2,4-thiadiazol-5-yl]oxy}-2,5-dimethylphenyl)-N-ethyl-N-methylimidoformamid.

Description

Herstellung von N'-(4-{[3-(4-Chlorbenzyl)-l,2,4-thiadiazol-5-ylloxy}-2,5-dimethylphenyl)-N- ethyl-N-methylimidoformamid
Die vorliegende Erfindung betrifft verschiedene Verfahren zur Herstellung von N'-(4-{[3-(4- Chlorbenzyl)- 1 ,2,4-thiadiazol-5 -yl] oxy } -2,5 -dimethylphenyl)-N-ethyl-N-methylimidoformamid. WO-A-00/046 184 offenbart die Verwendung von Amidinen als Fungizide.
WO-A-03/093 224 offenbart die Verwendung von Arylamidin-Derivaten als Fungizide.
WO-A-03/024 219 offenbart Fungizidzusammensetzungen umfassend wenigstens ein N2- Phenylamidin-Derivat in Kombination mit einem weiteren ausgewählten bekannten Wirkstoff.
WO-A-04/037 239 offenbart fungizide Medikamente auf der Basis von N2-Phenylamidin- Derivaten.
WO-A-07/031 513 offenbart thiadiazolyl-substituierte Phenylamidine sowie deren Herstellung und Verwendung als Fungizide.
WO-A-09/156098 offenbart Thiadiazolyloxyphenylamidine sowie deren Herstellung und Verwendung als Fungizide. Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Herstellungswege für N'-(4-{[3-(4- Chlorbenzyl)- 1 ,2,4-thiadiazol-5 -yl] oxy } -2,5 -dimethylphenyl)-N-ethyl-N-methylimidoformamid aufzuzeigen.
Die Aufgabe wurde überraschenderweise gelöst durch ein Herstellverfahren umfassend wenigstens einen der folgenden Schritte (a) bis (j):
(a) Umsetzung von Nitrobenzolderivaten der Formel (III) mit einem Thiadiazolyl- Alkohol der Formel (II) gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema:
Figure imgf000003_0001
(b) Umsetzung von Nitrophenolderivaten der Formel (V) mit Thiadiazolyl-Derivaten der Formel (IV) gemäß dem nachfolgenden Reaktions Schema:
Figure imgf000004_0001
Reduktion der Nitrophenoxyether der Formel (VI) zu Anilinethem der Formel (VIII) gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema:
Figure imgf000005_0001
Umsetzung der Anilinether der Formel (VIII) mit
Aminoacetalen der Formel (XIII) oder
Amiden der Formel (XIV) oder
(iii) Aminen der Formel (XV) in Gegenwart von Orthoestem der Formel (XVI)
(iv) Orthoestem der Formel (XVI) zu Imidoformiaten der Formel (XVIII) und in einem zweiten Schritt mit Methylethylamin (XV) gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema:
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Umsetzung der Aminophenole der Formel (XII) mit
(i) Aminoacetalen der Formel (XIII) oder
(ii) Amiden der Formel (XIV) oder
(iii) Aminen der Formel (XV) in Gegenwart von Orthoestem der Formel (XVI)
(iv) Orthoestem der Formel (XVI) zu Imidoformiaten der Formel (XIX) und in einem zweiten Schritt mit Methylethylamin (XV) gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema:
Figure imgf000007_0001
Umsetzung der Aniline der Formel (VII) mit
(i) Aminoacetalen der Formel (XIII) oder
(ii) Amiden der Formel (XIV) oder
(iii) Aminen der Fonnel (XV) in Gegenwart von Orthoestem der Formel (XVI)
(iv) Orthoestem der Fonnel (XVI) zu Imidoformiaten der Formel (XX) und in einem zweiten Schritt mit Methylethylamin (XV) gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema:
Figure imgf000008_0001
Umsetzung von Amidinen der Formel (X) mit Thiadiazolyl-Derivaten der Formel (IV) gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema:
Figure imgf000009_0001
wobei in den obigen Schemata eine Austrittsgruppe ist; und
R bis R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
Wasserstoff, Ci_i2-Alkyl-, C2-i2-Alkenyl-, C2-i2-Alkinyl-, C5_ig-Aryl-, C7_i9- Arylalkyl- oder C7_i9-Alkylaryl -Gruppen und jeweils R8 mit R9, R8 mit R10 oder R9 mit R10 gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind und gegebenenfalls mit weiteren C-, N-, O- oder S-Atomen einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden können;
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R8 bi s R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci_i2-Alkyl. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R8 bis R10 jeweils eine Methyl, Ethyl, Propyl oder iso- Propyl-Gruppe.
R11 und R12 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
Wasserstoff, Ci_i2-Alkyl-, C2_i2-Alkenyl-, C2_i2-Alkinyl-, C5_ig-Aryl- oder C7_i9-Arylalkyl-Gruppen und gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden können. iegende Erfindung umfasst auch Imidoformiate der Formel (XVIII)
Figure imgf000010_0001
wobei R8, R9bzw. R10 die gleiche Bedeutung haben, wie oben angegeben.
Die vorliegende Erfindung umfasst weiter Imidoformiate der Formel (XIX)
Figure imgf000010_0002
wobei R8, R9bzw. R10 die gleiche Bedeutung haben, wie oben angegeben. Allgemeine Definitionen
Alkyl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, lineare, verzweigte oder ringförmige Kohlenwasserstoff-Gruppen, die optional eine, zwei oder mehrere einfache oder zweifache Unsättigungen oder ein, zwei oder mehrere Heteroatome, die ausgewählt sind aus O, N, P und S aufweisen können. Außerdem können die erfindungsgemäßen Alkyl-Gruppen optional durch weitere Gruppen substituiert sein, die ausgewählt sind aus -R', Halogen- (-X), Alkoxy- (-OR'), Thioether- oder Mercapto- (-SR'), Amino- (-NR'2), Silyl- (-SiR'3), Carboxyl- (-COOR'), Cyan- (-CN), Acyl- (-(C=0)R') und Amid-Gruppen (-CONR'2), wobei R' Wasserstoff oder eine Ci_i2-Alkyl-Gruppe, vorzugsweise C2-io-Alkyl -Gruppe, besonders bevorzugt C3_g-Alkyl-Gruppe ist, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O, P und S, aufweisen kann.
Die Definition Ci-Ci2-Alkyl umfasst den größten hierin definierten Bereich für einen Alkyl- Gruppe. Im Einzelnen umfasst diese Definition beispielsweise die Bedeutungen Methyl, Ethyl, n-, iso-Propyl, n-, iso-, sec- und t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 1,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, n- Heptyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl.
Alkenyl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, lineare, verzweigte oder ringförmige Kohlenwasserstoff-Gruppen, die wenigstens eine einfache Unsättigung (Doppelbindung) enthalten und optional eine, zwei oder mehrere einfache oder zweifache Unsättigungen oder ein, zwei oder mehrere Heteroatome, die ausgewählt sind aus O, N, P und S aufweisen können. Außerdem können die erfindungsgemäßen Alkenyl-Gruppen optional durch weitere Gruppen substituiert sein, die ausgewählt sind aus -R', Halogen- (-X), Alkoxy- (-OR'), Thioether- oder Mercapto- (-SR'), Amino- (-NR'2), Silyl- (-SiR'3), Carboxyl- (-COOR'), Cyan- (-CN), Acyl- (-(C=0)R') und Amid-Gruppen (-CONR'2), wobei R' Wasserstoff oder eine Ci_i2-Alkyl-Gruppe, vorzugsweise C2_i0-Alkyl -Gruppe, besonders bevorzugt C3_g-Alkyl-Gruppe ist, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O, P und S, aufweisen kann.
Die Definition C2-Ci2-Alkenyl umfasst den größten hierin definierten Bereich für einen Alkenyl- Gruppe. Im Einzelnen umfasst diese Definition beispielsweise die Bedeutungen Vinyl; Allyl (2- Propenyl), Isopropenyl (1-Methylethenyl); But-l-enyl (Crotyl), But-2-enyl, But-3-enyl; Hex-1- enyl, Hex-2-enyl, Hex-3-enyl, Hex-4-enyl, Hex-5-enyl; Hept-l-enyl, Hept-2-enyl, Hept-3-enyl, Hept-4-enyl, Hept-5-enyl, Hept-6-enyl; Oct-l-enyl, Oct-2-enyl, Oct-3-enyl, Oct-4-enyl, Oct-5-enyl, Oct-6-enyl, Oct-7-enyl; Non-l-enyl, Νοη-2-enyl, Νοη-3-enyl, Νοη-4-enyl, Νοη-5-enyl, Non-6- enyl, Νοη-7-enyl, Νοη-8-enyl; Dec-l-enyl, Dec-2-enyl, Dec-3-enyl, Dec-4-enyl, Dec-5-enyl, Dec- 6-enyl, Dec-7-enyl, Dec-8-enyl, Dec-9-enyl; Undec-l-enyl, Undec-2-enyl, Undec-3-enyl, Undec-4- enyl, Undec-5-enyl, Undec-6-enyl, Undec-7-enyl, Undec-8-enyl, Undec-9-enyl, Undec-10-enyl; Dodec-l-enyl, Dodec-2-enyl, Dodec-3-enyl, Dodec-4-enyl, Dodec-5-enyl, Dodec-6-enyl, Dodec-7- enyl, Dodec-8-enyl, Dodec-9-enyl, Dodec-10-enyl, Dodec-1 1-enyl; Buta-l,3-dienyl, Penta-1,3- dienyl. Alkinyl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, lineare, verzweigte oder ringförmige Kohlenwasserstoff-Gruppen, die wenigstens eine zweifache Unsättigung (Dreifachbindung) enthalten und optional eine, zwei oder mehrere einfache oder zweifache Unsättigungen oder ein, zwei oder mehrere Heteroatome, die ausgewählt sind aus O, N, P und S, aufweisen können. Außerdem können die erfindungsgemäßen Alkinyl-Gruppen optional durch weitere Gruppen substituiert sein, die ausgewählt sind aus -R', Halogen- (-X), Alkoxy- (-OR'), Thioether- oder Mercapto- (-SR'), Amino- (-NR'2), Silyl- (-SiR'3), Carboxyl- (-COOR'), Cyan- (-CN), Acyl- (-(C=0)R') und Amid-Gruppen (-CONR'2), wobei R' Wasserstoff oder eine lineare, verzweigte oder cyclische Ci_i2-Alkyl-Gruppe ist, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O, P und S, aufweisen kann.
Die Definition C2-Ci2-Alkinyl umfasst den größten hierin definierten Bereich für einen Alkinyl- Gruppe . Im Einzelnen umfasst diese Definition beispielsweise die Bedeutungen Ethinyl (Acetylenyl); Prop-l-inyl und Prop-2-inyl.
Aryl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, aromatische Kohlenwasserstoff-Gruppen, die ein, zwei oder mehrere Heteroatome, die ausgewählt sind aus O, N, P und S aufweisen können und optional durch weitere Gruppen substituiert sein können, die ausgewählt sind aus -R', Halogen- (-X), Alkoxy- (-OR'), Thioether- oder Mercapto- (-SR'), Amino- (-NR'2), Silyl- (-SiR'3), Carboxyl- (-COOR'), Cyan- (-CN), Acyl- (-(C=0)R') und Amid-Gruppen (-CONR'2), wobei R' Wasserstoff oder eine Ci_i2-Alkyl-Gruppe, vorzugsweise C2_io-Alkyl-Gruppe, besonders bevorzugt C3_g-Alkyl-Gruppe ist, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O, P und S, aufweisen kann.
Die Definition C5_i8-Aryl umfasst den größten hierin definierten Bereich für eine Aryl-Gruppe mit 5 bis 18 Gerüst-Atomen, wobei die C-Atome gegen Heteroatome ausgetauscht sein können. Im Einzelnen umfasst diese Definition beispielsweise die Bedeutungen Cyclopentadienyl, Phenyl, Cycloheptatrienyl, Cyclooctatetraenyl, Naphthyl und Anthracenyl; 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3- Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 3-Isothiazolyl, 4- Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5- Oxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, l,2,4-Oxadiazol-3-yl, l,2,4-Oxadiazol-5-yl, l,2,4-Thiadiazol-3-yl, l,2,4-Thiadiazol-5-yl, l,2,4-Triazol-3-yl, 1,3,4- Oxadiazol-2-yl, l,3,4-Thiadiazol-2-yl und l,3,4-Triazol-2-yl; 1-Pyrrolyl, 1-Pyrazolyl, 1,2,4- Triazol-l-yl, 1-Imidazolyl, 1,2,3-Triazol-l-yl, 1,3,4-Triazol-l-yl; 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2- Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, l,3,5-Triazin-2-yl und l,2,4-Triazin-3-yl.
Arylalkyl-Gruppen (Aralkyl-Gruppen) sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, durch Aryl-Gruppen substituierte Alkyl-Gruppen, die eine Ci_8- Alkylenkette aufweisen können und im Arylgerüst oder der Alkylenkette durch eines oder mehrere Heteroatome, die ausgewählt sind aus O, N, P und S und optional durch weitere Gruppen substituiert sein können, die ausgewählt sind aus -R', Halogen- (-X), Alkoxy- (-OR'), Thioether- oder Mercapto- (-SR'), Amino- (-NR'2), Silyl- (-SiR'3), Carboxyl- (-COOR'), Cyan- (-CN), Acyl- (-(C=0)R') und Amid-Gruppen (-CONR'2), wobei R' Wasserstoff oder eine Ci_i2-Alkyl-Gruppe, vorzugsweise C2-io-Alkyl-Gruppe, besonders bevorzugt C3_8-Alkyl-Gruppe ist, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O, P und S, aufweisen kann.
Die Definition C7_i9-Aralkyl-Gruppe umfasst den größten hierin definierten Bereich für einen Arylalkyl-Gruppe mit insgesamt 7 bis 19 Atomen in Gerüst und Alkylenkette. Im Einzelnen umfasst diese Definition beispielsweise die Bedeutungen Benzyl- und Phenylethyl-.
Alkylaryl-Gruppen (Alkaryl-Gruppen) sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, durch Alkyl-Gruppen substituierte Aryl-Gruppen, die eine Ci_8- Alkylkette aufweisen können und im Arylgerüst oder der Alkylkette durch eines oder mehrere Heteroatome, die ausgewählt sind aus O, N, P und S und optional durch weitere Gruppen substituiert sein können, die ausgewählt sind aus -R', Halogen- (-X), Alkoxy- (-OR'), Thioether- oder Mercapto- (-SR'), Amino- (-NR'2), Silyl- (-SiR'3), Carboxyl- (-COOR'), Cyan- (-CN), Acyl- (-(C=0)R') und Amid-Gruppen (-CONR'2), wobei R' Wasserstoff oder eine Ci_i2-Alkyl-Gruppe, vorzugsweise C2-io-Alkyl-Gruppe, besonders bevorzugt C3_8-Alkyl-Gruppe ist, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O, P und S, aufweisen kann. Die Definition C7_i9-Alkylaryl-Gruppe umfasst den größten hierin definierten Bereich für einen Alkylaryl-Gruppe mit insgesamt 7 bis 19 Atomen in Gerüst und Alkylkette. Im Einzelnen umfasst diese Definition beispielsweise die Bedeutungen Tolyl-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dimethylphenyl .
Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl,- Alkaryl- und Aralkylgruppen können zudem ein oder mehrere Heteroatome aufweisen, die - soweit nicht abweichend definiert - ausgewählt sind aus N, O, P und S. Die Heteroatome ersetzen dabei die bezifferten Kohlenstoffatome.
Herstellung von N'-(4-{[3-(4-Chlorbenzyl)-l,2,4-thiadiazol-5-yl]oxy}-2,5-dimethylphenyl)-N- ethyl-N-methylimidoformamid
N'-(4-{[3-(4-Chlorbenzyl)-l,2,4-thiadiazol-5-yl]oxy}-2,5-dimethylphenyl)-N-ethyl-N- methylimidoformamid kann durch das in den folgenden Schemata (Ia) und (Ib) dargestellte Verfahren erhalten werden:
Figure imgf000014_0001
Schema (Ia)
Figure imgf000015_0001
Schema (Ib) Schritt (a)
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform werden Nitrobenzolderivate der Formel (III) mit einem Thiadiazolyl-Alkohol der Formel (II) gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema zu einem Nitrophenylether der Formel (VI) umgesetzt:
Figure imgf000016_0001
Als Austrittsgruppe Z sind alle Substituenten geeignet, die bei den vorherrschenden Reaktionsbedingungen eine ausreichende Nucleofugizität aufweisen. Beispielhaft seien Halogene, Triflat, Mesylat, Tosylat oder S02Me als geeignete Austrittsgruppen genannt.
Die Nitrobenzolderivate der Formel (III) sind gemäß Journal of the Chemical Society 1926, 2036 erhältlich.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base.
Geeignete Basen sind organische und anorganische Basen, die üblicherweise in solchen Reaktionen verwendet werden. Vorzugsweise werden Basen verwendet, die beispielhaft ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydriden, Hydroxiden, Amiden, Alkoholaten, Acetaten, Fluoriden, Phosphaten, Carbonaten und Hydrogencarbonaten von Alkali- oder Erdalkalimetallen. Besonders bevorzugt sind dabei Natriumamid, Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Natriummethanolat, Kalium-fert-butanolat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumacetat, Natriumphosphat, Kaliumphosphat, Kaliumfluorid, Caesiumfluorid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kalium- hydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Caesiumcarbonat. Außerdem sind tertiäre Amine, wie z.B. Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N,N- Dimethylbenzylamin, N-Methylpiperidin, Ν,Ν-Dimethylaminopyridin, Diazabicyclooctan (DABCO), Diazabicyclononen (DBN) und Diazabicycloundecen (DBU) sowie Pyridin, 2-, 3- oder 4-Picolin, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- und 3,5-Lutidin und 5-Ethyl-2-methyl-pyridin verwendbar. Gegebenenfalls kann ein Katalysator, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Palladium, Kupfer und deren Salzen oder Komplexen eingesetzt werden.
Die Reaktion des Nitrobenzolderivats mit dem Phenol kann in Substanz oder in einem Lösungsmittel erfolgen; vorzugsweise wird die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches ausgewählt ist aus üblichen, bei den vorherrschenden Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmitteln.
Bevorzugt werden aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan oder Trichlorethan; Ether, wie beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether (MTBE), Methyl-tert-amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan oder Anisol; Nitrile, wie beispielsweise Acetonitril, Propionitril, n- oder iso-Butyronitril oder Benzonitril; Amide, wie beispielsweise N,N- Dimethylformamid (DMF), Ν,Ν-Dimethylacetamid, N-Methylformanilid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; oder Mischungen dieser mit Wasser sowie reines Wasser.
Die Reaktion kann im Vakuum, bei Normaldruck oder unter Überdruck und bei Temperaturen von -20 bis 200 °C durchgeführt werden, vorzugsweise erfolgt die Reaktion bei Normaldruck und Temperaturen von 50 bis 150 °C. Schritt (b)
In einer alternativen erfindungsgemäßen Ausführungsform wird das Nitrophenolderivat der Formel (V) mit Thiadiazolyl-Derivaten der Formel (IV) gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema zu einem Nitrophenylether der Formel (VI) umgesetzt:
Figure imgf000017_0001
Das Nitrophenolderivat der Formel (V) ist gemäß Journal of the Chemical Society 1926, 2036 erhältlich.
Im Hinblick auf Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel, Katalysatoren und geeignete Austrittsgruppen, sei auf Schritt (a) verwiesen. Schritt (c)
In einer weiteren alternativen erfindungsgemäßen Ausführungsform werden Aniline der Formel (VII) mit einem Thiadiazolyl-Alkohol der Formel (II) gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema zu dem Aminophenylether der Formel (VIII) umgesetzt:
Figure imgf000018_0001
Im Hinblick auf Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel, Katalysatoren und geeignete Austrittsgruppen, sei auf Schritt (a) verwiesen.
Schritt (d)
In einer weiteren alternativen erfindungsgemäßen Ausführungsform wird das Aminophenol der Formel (XII) mit Thiadiazolyl-Derivaten der Formel (IV) gemäß dem nachfolgenden Reaktions- Schema zu dem Aminophenylether der Formel (VIII) umgesetzt:
Figure imgf000019_0001
Im Hinblick auf Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel, Katalysatoren und geeignete Austrittsgruppen, sei auf Schritte (a) und (c) verwiesen.
Schritt (e) Das in den Schritten (a) und (b) erhaltenen Nitrophenylether der Formel (VI) kann gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema zu dem Anilinether der Formel (VIII) reduziert werden:
Figure imgf000019_0002
Die Reduktion gemäß Schritt (e) kann durch sämtliche im Stand der Technik zur Reduktion von Nitro-Gruppen beschriebenen Methoden erfolgen.
Vorzugsweise erfolgt die Reduktion mit Zinnchlorid in konzentrierter Salzsäure wie in WO-A- 0 046 184 beschrieben. Alternativ kann die Reduktion aber auch mit Wasserstoffgas, ggf. in Gegenwart geeigneter Hydrierkatalysatoren, wie z.B. Raney-Nickel oder Pd/C, erfolgen. Die Reaktionsbedingungen sind im Stand der Technik vorbeschrieben und dem Fachmann geläufig.
Figure imgf000020_0001
Die einzelnen alternativen Ausführungsformen (i) bis (iii) des erfindungsgemäßen Verfahrens sollen im Folgenden kurz erläutert werden:
(i) Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform, die im Schema (Ib) als Schritt (i) dargestellt ist, werden der Anilinether der Formel (VIII) mit Aminoacetalen der Formel (XIII), in der R11 und R12 ausgewählt sind aus Ci_8-Alkyl-Gruppen, vorzugsweise aus C2-6-Alkyl-Gruppen, besonders bevorzugt aus C3_5-Alkyl-Gruppen und gemeinsam mit den O-Atomen, an die sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden können, zu der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) umgesetzt.
Die Aminoacetale der Formel (XIII) sind aus den in JACS, 65, 1566 (1943) beschriebenen Formamiden durch Umsetzung mit Alkylierungsreagenzien, wie z.B. Dimethylsulfat, erhältlich.
Die Reaktion gemäß Schritt (i) erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Säure. Geeignete Säuren sind beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen und anorganischen Säuren, wobei p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure (gasförmig, wässrig oder in organischer Lösung) oder Schwefelsäure bevorzugt sind.
(ii) In einer alternativen erfindungsgemäßen Ausführungsform, die im Schema (Ib) als Schritt (ii) dargestellt ist, wird der Anilinether der Formel (VIII) mit dem Amid der Formel (XIV), zu der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) umgesetzt.
Die Reaktion gemäß Schritt (ii) erfolgt ggf. in Gegenwart eines Halogenierungsmittels. Geeignete Halogenierungsmittel sind beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PC15, PC13, POCl3 oder SOCl2.
Zudem kann die Reaktion alternativ in Gegenwart eines Kondensationsmittels erfolgen.
Geeignete Kondensationsmittel sind solche, die üblicherweise zur Knüpfung von Amidbindungen verwendet werden; beispielhaft seien Säurehalogenidbildner wie z.B . Phosgen, Phosphortribromid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphor- trichloridoxid oder Thionylchlorid; Anhydridbildner wie z.B. Chlorformiate w ie z.B. Methylchlorformiat, Isopropylchlorformiat, Isobutylchlorformiat,
Methansulfonylchlorid; Carbodiimide wie z.B. Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder andere übliche Kondensationsmittel wie z.B. Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure, Ν,Ν'- Carbodiimidazol, 2-Ethoxy-N-ethoxycarbonyl-l,2-dihydroquinolin (EEDQ), Triphenyl- phosphin/Tetrachlormethan oder Bromtripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat genannt.
Die Reaktion gemäß Schritt (ii) erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, welches ausgewählt ist aus den üblichen, bei den vorherrschenden Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt werden aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methyl- cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlor- ethan oder Trichlorethan; Ether, wie beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Methyl -tert-butylether (MTBE), Methyl-tert-amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2- Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan oder Anisol; Nitrile, wie beispielsweise Acetonitril, Propionitril, n- oder iso-Butyronitril oder Benzonitril; Amide, wie beispielsweise N,N- Dimethylformamid (DMF), Ν,Ν-Dimethylacetamid, N-Methylformanilid, N- Methylpyrrolidon (NMP) oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Ester, wie beispielsweise Methyl- oder Ethylacetat; Sulfoxide, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid (DMSO); Sulfone, wie beispielsweise Sulfolan; Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, n- oder iso-Propanol, n-, iso-, sec- oder tert-Butanol, Ethandiol, Propan-l,2-diol, Ethoxy- ethanol, Methoxyethanol, Diethylenglycolmonomethylether, Diethylenglycol- monoethylether oder Mischungen dieser verwendet.
Gemäß einer weiteren alternativen erfindungsgemäßen Ausführungsform, die in Schema (Ib) als Schritt (iii) dargestellt ist, wird der Anilinether der Formel (VIII) mit einem Amin der Formel (XV), in Gegenwart von Orthoestern der Formel (XVI), in der R8 bis R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Ci_8-Alkyl-Gruppen, besonders bevorzugt aus Ci-4-Alkyl-Gruppen und gemeinsam mit den O-Atomen, an die sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden können, zu der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) umgesetzt.
Die Reaktion gemäß Schritt (iii) erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, welches ausgewählt ist aus den üblichen, bei den vorherrschenden Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt werden aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methyl- cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlor- ethan oder Trichlorethan; Ether, wie beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Methyl -tert-butylether (MTBE), Methyl -tert-amylether, Dioxan, Tetrahydrof ran, 1,2- Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan oder Anisol; Nitrile, wie beispielsweise Acetonitril, Propionitril, n- oder iso-Butyronitril oder Benzonitril; Amide, wie beispielsweise N,N- Dimethylformamid (DMF), Ν,Ν-Dimethylacetamid, N-Methylformanilid, N- Methylpyrrolidon (NMP) oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Ester, wie beispielsweise Methyl- oder Ethylacetat; Sulfoxide, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid (DMSO); Sulfone, wie beispielsweise Sulfolan; Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, n- oder iso-Propanol, n-, iso-, sec- oder tert-Butanol, Ethandiol, Propan-l,2-diol, Ethoxy- ethanol, Methoxyethanol, Diethylenglycolmonomethylether, Diethylenglycolmono- ethylether; oder Mischungen dieser mit Wasser sowie reines Wasser verwendet. Alternativ zu dem Verfahren (iii) kann ein Imidoformiat der Formel (XVIII) durch Zugabe eines Orthoesters der Formel (XVI) zu einem Anilinether der Formel (VIII) hergestellt werden. Das Imidoformiat der Formel (XVIII) wird dann in einem zweiten Schritt mit einem Amin der Formel (XV) zu der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) umgesetzt. Schritt (g)
In einer alternativen erfindungsgemäßen Ausfuhrungsform kann bereits das Aminophenol der Formel (XII)
(i) mit Aminoacetalen der Formel (XIII) oder (ii) mit dem Amid der Formel (XIV) oder
(iii) mit dem Amin der Formel (XV) in Gegenwart von Orthoestem der Formel (XVI)
(iv) Orthoestem der Formel (XVI) zu Imidoformiaten der Formel (XVIV) und in einem zweiten Schritt mit Methylethylamin (XV) gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema zu dem Amidin der Formel (X) umgesetzt werden:
Figure imgf000023_0001
Hinsichtlich der Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel und Katalysatoren, sei auf Schritt (f) wiesen. Die weitere Umsetzung des Amidins der Formel (X) zu dem erfindungsgemäßen Zielmolekül der Formel (I) kann beispielsweise wie in Schritt (j) beschrieben erfolgen.
Schritt (h)
In einer alternativen erfindungsgemäßen Ausfuhrungsform können die Aminophenylderivate der Formel (VII)
(i) mit Aminoacetalen der Formel (XIII) oder
(ii) mit dem Amid der Formel (XIV) oder
(iii) mit dem Amin der Formel (XV) in Gegenwart von Orthoestem der Formel (XVI)
(iv) Orthoestem der Formel (XVI) zu Imidoformiaten der Formel (XX) und in einem zweiten Schritt mit Methylethylamin (XV) gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema zu Amidinen der Formel (XI) umgesetzt werden:
Figure imgf000024_0001
Hinsichtlich der Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel und Katalysatoren, sei auf Schritt (f) verwiesen.
Die weitere Umsetzung der Amidine der Formel (XI) zu dem erfindungsgemäßen Zielmolekül der Formel (I) kann beispielsweise wie in Schritt (i) beschrieben erfolgen. Schritt (i)
Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform können die aus Schritt (h) erhältlichen Amidine der Formel (XI) mit dem Thiadiazolyl -Alkohol der Formel (II) zu de m erfindungsgemäßen Zielmolekül der Formel (I) gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema umgesetzt werden:
Figure imgf000025_0001
Hinsichtlich der Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel und Katalysatoren sei auf Schritt (f) verwiesen.
Schritt (i)
Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform kann das aus Schritt (g) erhältliche Amidin der Formel (X) mit Thiadiazolyl-Derivaten der Formel (IV) zu dem erfindungsgemäßen Zielmolekül der Formel (I) gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema umgesetzt werden:
Figure imgf000026_0001
Hinsichtlich der Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel und Katalysatoren, sei auf Schritt (f) und auf Tabellen I und II verwiesen.
Im Zusammenhang mit den erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung des Amidins der Formel (I) sind die folgenden Kombinationen von Reaktionsschritten als Vorteilhaft anzusehen: Schritte (a), (e) und (f); Schritte (b), (e) und (f); Schritte (c) und (f); Schritte (d) und (f); Schritte (h) und (i) und/oder Schritte (g) und (j).
Die Herstellung des erfindungsgemäßen Thiadiazolyloxyphenylamidins erfolgt ggf. ohne zwischenzeitliche Isolierung der Zwischenprodukte. Die abschließende Reinigung des Thiadiazolyloxyphenylamidins kann ggf. durch übliche Reinigungsverfahren erfolgen. Vorzugsweise erfolgt die Reinigung durch Kristallisation.
Die in Schritten (b), (d) und (j) des zuvor beschriebenen Verfahrens verwendeten Thiadiazolyl- Derivate der Formel (IVa) worin Z ein Chloratom ist, können beispielsweise gemäß dem im nachfolgenden Schema oder den in DE-A-960281 oder in Chemische Berichte, 90, 182-7; 1957 beschriebenen Verfahren erhalten werden:
Figure imgf000027_0001
Die Chloride der Formel (IVa) können durch saure Hydrolyse in die Alkohole der Formel (II) überführt werden.
Die in Schritten (b), (d) und j) des zuvor beschriebenen Verfahrens verwendeten Thiadiazolyl- Derivate der Formel (IVb), worin Z eine Tosyl-Gruppe ist, können beispielsweise gemäß dem im nachfolgenden Schema beschriebenen Verfahren erhalten werden:
Figure imgf000027_0002
Die verwendeten Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (XVII) können beispielsweise nach der Vorschrift in Houben-W eyl VIII, S.655 ff. hergestellt werden Svnthesebeispiele:
Beispiel für Verfahren d)
Unter einer Argon-Schutzgasatmosphäre werden 2,74 g [20 mmol] 4-Amino-2,5-dimethylphenol und 1,2 g [30 mmol] NaOH (in Form sogn. Micropills) in 15 ml entgastem und wasserfreiem DMAC vorgelegt. Man rührt 30 Minuten bei 40°C, kühlt dann auf Raumtemperatur ab und tropft dann unter Kühlung bei maximal 20°C eine Lösung von 4,9 g [10 mmol] 5-Chlor-3-(4- chlorbenzyl)-l,2,4-thiadiazol in 5 ml entgastem DMAC zu. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur filtriert man das Reaktionsgemisch über eine etwas Kieselgur und engt dann das Filtrat am Rotationsverdampfer bei maximal 50°C Badtemperatur im Vakuum ein. Das so erhaltene Öl wird mit ca. 50 ml Wasser verrührt. Man extrahiert mit insgesamt etwa 100 ml Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Es resultieren 6,9 g braunes Öl, das lt. HPLC-Analyse zu 84% aus 4-{[3-(4-Chlorbenzyl)-l,2,4-thiadiazol-5- yl]oxy}-2,5-dimethylanilin besteht (Ausbeute = 83,8% der Theorie).
LC/MS: m/e = 346 (MH+). Beispiel für Verfahren f)
Zu einer Lösung von 1,045 g [12 mmol] N-Ethyl-N-methyl-formamid in 10 ml Methylenchlorid tropft man 2,38 g [20 mmol] Thionylchlorid. Man erhitzt für 2 Stunden zum Rückfluß, kühlt auf 5- 10°C ab und tropft dann eine Lösung von 2,42 g [7 mmol] 4-{[3-(4-Chlorbenzyl)-l,2,4-thiadiazol- 5-yl]oxy}-2,5-dimethylanilin zu. Nach 2 Stunden bei 5-10°C läßt man auf Raumtemperatur kommen und rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird danach mit 30 ml halbkonzentrierter Salzsäure verrührt. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit 30 ml Wasser und engt am Rotationsverdampfer ein. Man erhält 3,9 g beigen Feststoff, der lt. HPLC zu 90% aus N'-(4-{[3-(4-Chlorbenzyl)-l,2,4-thiadiazol-5-yl]oxy}-2,5-dimethylphenyl)-N-ethyl-N- methylimidoformamid-Hydrochlorid besteht. Beispiel für Verfahren g)
Zu einer Lösung von 6,86 g [50 mmol] 4-Amino-2,5-dimethylphenol und 5,23 g [60 mmol] N- Ethyl-N-methyl-formamid in 20 ml Acetonitril tropft man bei maximal 60°C 9,2 g [60 mmol] PÖC13. Nach 1 Stunde bei 60°C kühlt man auf Raumtemperatur ab, engt das Reaktionsgemisch zu einem dicken Brei ein, verrührt diesen mit ca. 20 ml kaltem Isopropanol, saugt den Feststoff ab, wäscht ihn mit 10 ml kaltem Isopropanol und trocknet. Man erhält 10,4 g hellbeigen Feststoff, der nach GC/MS(sil.) und HPLC zu 99,5% aus N-Ethyl-N'-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)-N- methylimidoformamid-Hydrochlorid besteht (Ausbeute = 85% der Theorie). GC/MS(sil.): m/e = 278 (M+, sil, 100%), 263 (M+, sil - Me, 70%), 205 (M+ sil - 73, 20%). Beispiel für Verfahren f)
Zu einer Lösung von 15,45 g [44,7 mmol] 4-{[3-(4-Chlorbenzyl)-l,2,4-thiadiazol-5-yl]oxy}-2,5- dimethylanilin in 100 ml Trimethylorthoformiat gibt man 0,5 g des Ionenaustauscherharzes Amberlite IR 120 (vor Gebrauch durch Erhitzen im Vakuum getrocknet) und erhitzt dann für 1 Stunde auf etwa 100 °C, so daß das enstandene Methanol kontinuierlich über eine Destillationsbrücke abdestilliert werden kann. Anschließend wird filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhält 19,35 g eines dicken Öles, das lt. GC/MS zu 85,8% Methyl-(4-{[3-(4-chlorbenzyl)-l,2,4-thiadiazol-5-yl]oxy}-2,5-dimethylphenyl)imidoformiat enthält (Ausbeute = 96% der Theorie).
GC/MS: m/e = 387 (M+, 5C1, 100%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.93 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
Beispiel für Verfahren f) Man läßt eine Lösung von 1,84 g [5 mmol] Methyl-(4-{ [3-(4-chlorbenzyl)-l,2,4-thiadiazol-5- yl]oxy}-2,5-dimethylphenyl)imidoformiat und 0,323 g [5,75 mmol] Ethyl-methyl-amin in 10 ml wasserfreiem Methanol 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird dann in 40 ml kaltes Wasser eingerührt. Man extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Es resultieren 2,35 g Rückstand, der lt. HPLC zu 80% aus N'-(4-{[3-(4-Chlorbenzyl)-l,2,4-thiadiazol- 5-yl]oxy}-2,5-dimethylphenyl)-N-ethyl-N-methylimidoformamid besteht (Ausbeute = 90% der Theorie).
LC/MS: m/e = 415 (MH+).
GC/MS: m/e = 414 (M+, 5C1, 60%), 399 (M-Me, 5C1, 100%). Beispiel für Verfahren f)
Zu einer Lösung aus 20 g [57 mmol] 4-{[3-(4-Chlorbenzyl)-l,2,4-thiadiazol-5-yl]oxy}-2,5- dimethylanilin, 8.4 g[57mmol] Triethylorthoformiat in 100 ml Butyronitril werden 2 Tropfen Schwefelsäure hinzugefügt und das erhaltene Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 1 15°C gerührt. Nach Abkühlen auf 40°C werden 3.8 g [62 mmol] Ethylmethylamin zugegeben und über Nacht bei 40°C gerührt. Der gesamte Reaktionsansatz wird am Rotationsverdampfer eingeengt und man erhält ein hoch viskoses Öl, das lt. HPLC zu 52% aus N'-(4-{[3-(4-Chlorbenzyl)-l,2,4-thiadiazol-5-yl]oxy}-2,5-dimethylphenyl)-N-ethyl-N- methylimidoformamid besteht (Ausbeute = 47% der Theorie).
Beispiel für Verfahren g) Man legt 2,74 g [20 mmol] 4-Amino-2,5-dimethylphenol in 20 ml Orthoameisensäuretrimethyl- ester vor, gibt 228 mg para-Toluolsulfonsäure-Hydrat zu, und erhitzt für 2 Stunden zum Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter vermindertem Druck eingeeengt. Man erhält 4,9 g braunen Feststoff, der lt. GC/MS-Analyse zu 61,3% aus Methyl-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)- imidoformiat besteht (83,8% der Theorie). GC/MS: m/e = 179 (M+, 80%), 148 (M+-OMe, 100%).

Claims

Patentansprüche:
Verfahren zum Herstellen von N'-(4-{ [3-(4-Chlorbenzyl)-l,2,4-thiadiazol-5-yl]oxy}-2,5- dimethylphenyl)-N-ethyl-N-methylimidoformamid umfas send wenigstens einen der folgenden Schritte (a) bis (j):
Umsetzung von Nitrobenzolderivaten der Formel (III) mit einem Thiadiazolyl- Alkohol der Formel (II) gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema:
Figure imgf000031_0001
Umsetzung des Nitrophenolderivates der Formel (V) mit Thiadiazolyl-Derivaten der Formel (IV) gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema:
Figure imgf000031_0002
(IV)
(c) Umsetzung von Anilinen der Formel (VII) mit einem Thiadiazolyl-Alkohol der Formel (II) gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema:
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
Reduktion des Nitrophenoxyethers der Formel (VI) zu dem Anilinether der Formel (VIII) gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema:
Figure imgf000032_0003
Umsetzung des Anilinethers der Formel (VIII) mit
(i) Aminoacetalen der Formel (XIII) oder
(ii) einem Amid der Formel (XIV) oder (iii) einem Amin der Formel (XV) in Gegenwart von Orthoestem der Formel
(xvi)
(iv) Orthoestem der Formel (XVI) zu Imidoformiaten der Formel (XVIII) und in einem zweiten Schritt mit Methylethylamin (XV) gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema:
Figure imgf000033_0001
(g) Umsetzung eines Aminophenols der Formel (XII) mit (i) Aminoacetalen der Formel (XIII) oder (ii) einem Amid der Formel (XIV) oder
(iii) einem Amin der Formel (XV) in Gegenwart von Orthoestem der Formel
(xvi)
(iv) Orthoestem der Formel (XVI) zu Imidoformiaten der Formel (XIX) und in einem zweiten Schritt mit Methylethylamin (XV) gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema:
Figure imgf000034_0001
Umsetzung der Aminophenole der Formel (VII) mit
(i) Aminoacetalen der Formel (XIII) oder
(ii) einem Amid der Formel (XIV) oder
(iii) einem Amin der Formel (XV) in Gegenwart von Orthoestem der Formel
(xvi)
(iv) Orthoestem der Formel (XVI) zu Imidoformiaten der Formel (XX) und in einem zweiten Schritt mit Methylethylamin (XV)
gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema:
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
Umsetzung von einem Amidin der Formel (X) mit Thiadiazolyl-Derivaten der Formel (IV) gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema:
Figure imgf000036_0001
wobei in den obigen Schemata
Z eine Austrittsgruppe ist; und
R8 bis R1' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
Wasserstoff, Ci_i2-Alkyl-, C2-i2-Alkenyl-, C2-i2-Alkinyl-, C5_ig-Aryl-, C7-19- Arylalkyl- oder C7_i9-Alkylaryl -Gruppen und jeweils R8 mit R9, R8 mit R10 oder R9 mit R10 gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind und gegebenenfalls mit weiteren C-, N-, O- oder S-Atomen einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden können;
R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
Wasserstoff, Ci_i2-Alkyl-, C2-i2-Alkenyl-, C2-i2-Alkinyl-, C5_ig-Aryl- oder C7_i9-Arylalkyl-Gruppen und gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden können.
2. Thiadiazolylalkohol der Formel (II)
Figure imgf000037_0001
Thiadiazolyl-Derivate der Formel (IV)
Figure imgf000037_0002
in der Z eine Austnttsgmppe. ausgewählt aus der Gnippe bestehend aus Halogenen, Triflat. Mesylat, Tosylat oder S02Me ist..
4. Thiadiazolylaminophenylether der Formel (VIII)
Figure imgf000037_0003
5. Thiadiazolylmtrophenylether der Formel (VI)
Figure imgf000038_0001
Imidoformiate der Formel (XVIII)
Figure imgf000038_0002
wobei R8, R9 bzw. R10 die gleiche Bedeutung haben, wie in Anspruch 1 vorgegeben.
Imidoformiate der Formel (XIX)
Figure imgf000039_0001
wobei R8, R9 bzw. R10 die gleiche Bedeutung haben, wie in Anspruch 1 vorgegeben.
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