WO2012004372A1

WO2012004372A1 - Procede et kit de pronostic ou de diagnostic associes aux cas d'hemorragies post-partum

Info

Publication number: WO2012004372A1
Application number: PCT/EP2011/061585
Authority: WO
Inventors: Alexandre Mebazaa; Matthieu Resche-Rigon; Etienne Gayat
Original assignee: Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Current assignee: Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Priority date: 2010-07-09
Filing date: 2011-07-08
Publication date: 2012-01-12
Anticipated expiration: 2013-01-09
Also published as: FR2962552A1; FR2962552B1

Abstract

La présente invention concerne un procédé in vitro, un kit et un dispositif de pronostic ou de diagnostic d'un arrêt du saignement chez une patiente atteinte d'hémorragie post-partum en l'absence de procédure invasive.

Description

PROCEDE ET KIT DE PRONOSTIC OU DE DIAGNOSTIC ASSOCIES AUX CAS

D'HEMORRAGIES POST-PARTUM

La présente invention concerne un nouveau procédé de pronostic ou de diagnostic associé aux cas d'hémorragies post-partum (HPP).

L'hémorragie post-partum, qui est définie comme la perte de plus de 500 ml de sang après un accouchement, est encore observée lors de près de 18% des naissances. Il s'agit de la cause majeure des décès maternels et des hystérectomies peripartum dans la majorité des pays développés et la première cause de mortalité maternelle en France. L'incidence annuelle des hémorragies post-partum est ainsi de 14 millions de cas dans le monde ; lesquelles sont responsables de 124 000 décès maternels En France, l'incidence annuelle de ces hémorragies est elle de 70 000 à 80 000 cas qui sont responsables de près de 250 décès. A ce titre, un rapport français explique que près de 75% de ces décès mettraient en cause un défaut de prise en charge au regard des recommandations d'usage intégrant notamment le délai de transfusion, la procédure hémostatique, etc.

Toutefois, les causes de ces hémorragies étant multiples, il est difficile à ce jour de définir un protocole de prise en charge permettant de limiter les décès liés aux hémorragies post-partum.

Il existe donc un besoin urgent de développer un test prédictif permettant aux praticiens de mieux gérer la prise en charge des patientes souffrant d'hémorragie post-partum. Après une analyse exhaustive de différentes cohortes de parturientes ayant subi des hémorragies post-partum, les inventeurs avaient mis en évidence l'existence de différents facteurs de risque à partir desquels ils avaient développé un score permettant de prédire efficacement la nécessité d'effectuer une procédure invasive en vue de stopper le saignement chez les patientes. Tel que décrit dans la Demande PCT WO 2010/15690, ce score est composé de deux paramètres cliniques et requiert la détermination de trois paramètres biologiques, à savoir la concentration plasmatique, la concentration sanguine en troponine et le temps de prothrombine (TP) de ladite patiente.

Toutefois, ce score bien que particulièrement efficace, ne peut être utilisé dans tous les centres médicaux gérant des patientes souffrant d'hémorragie post-partum. En effet, de nombreux centres aussi bien dans les pays développés que dans les pays en voie de développement ne disposent pas de moyens de détermination de l'ensemble de ces trois marqueurs biologiques.

De plus, la multiplication des paramètres biologiques, rend plus difficile la possibilité d'obtenir un test de pronostic ou diagnostic peu onéreux et utilisable sous forme de biologie embarquée ou délocalisée. Or, la mise au point d'un test de pronostic ou de diagnostic associé aux cas d'hémorragies post-partum utilisable sous forme de biologie embarquée ou délocalisée est d'un intérêt majeur, non seulement pour la réduction du délai d'obtention des résultats de tests mais surtout pour une meilleure prise en charge du patient. En effet, la réalisation d'actes de biologie médicale, tels que la détermination de paramètres biologiques, au plus près du lieu de la prise de décision diagnostique et/ou thérapeutique permet d'améliorer considérablement l'efficacité de la prise en charge du patient.

Il subsiste donc un besoin de disposer de procédé de diagnostic ou pronostic rapide, efficace, peu onéreux à mettre en œuvre, adaptée à la biologie embarquée et délocalisée et utilisable dans le plus grand nombre de centres médicaux, ce test permettant aux cliniciens de prendre la décision thérapeutique la plus adaptée pour chaque patiente souffrant d'hémorragie post-partum.

De manière surprenante, les inventeurs ont maintenant mis en évidence qu'un score comprenant deux paramètres cliniques et seulement un ou deux paramètres biologiques permet de pronostiquer ou diagnostiquer in vitro un arrêt du saignement chez une patiente atteinte d'hémorragie post-partum en l'absence de procédure invasive, avec une sensibilité et une spécificité satisfaisantes, équivalentes à celles obtenues avec le score décrit dans la Demande PCT WO 2010/15690.

Cette sensibilité et cette spécificité satisfaisantes obtenues avec un minimum de paramètres biologiques sont particulièrement inattendues. En effet, le score décrit dans la Demande PCT WO 2010/15690 requiert la détermination de l'ensemble des trois paramètres biologiques afin d'obtenir un pronostic efficace. En particulier, cette demande décrit l'importance de la détermination de l'ensemble des trois paramètres biologiques pour obtenir un test prédictif satisfaisant, chacun de ces paramètres ayant un poids équivalent (0 ou 1) dans le calcul du score. Il est donc particulièrement surprenant que la suppression d'un ou deux de ces paramètres ayant chacun un poids équivalent dans le calcul du score décrit dans la Demande PCT WO 2010/15690 permette d'obtenir un test prédictif efficace. De plus, les inventeurs ont montré que des scores comprenant les deux marqueurs cliniques avec un seul de ces trois marqueurs biologiques (pris en considération dans le calcul du score décrit dans la Demande PCT WO 2010/15690) n'étaient pas tous utilisables, puisque seulement un seul de ces scores permet d'obtenir une sensibilité et une spécificité satisfaisantes.

Ainsi, selon un premier aspect, l'invention a pour objet, un procédé in vitro de pronostic ou de diagnostic d'un arrêt du saignement chez une patiente atteinte d'hémorragie post-partum en l'absence de procédure invasive, comprenant les étapes suivantes : a) déterminer, à partir d'au moins un échantillon biologique de ladite patiente : - le temps de prothrombine et la concentration plasmatique de fibrinogène ; ou le temps de prothrombine et la concentration sanguine de troponine ; ou la concentration plasmatique de fïbrinogène et la concentration sanguine de troponine ; ou la concentration sanguine de troponine ; β) étudier deux marqueurs cliniques de ladite patiente, lesdites deux marqueurs cliniques étant la fréquence cardiaque et la présence d'anomalies de placentation ; et γ) calculer un score Z selon la formule suivante : Z= a+ b + c + d + e, i) où a est associé à l'existence d'anomalies de placentation chez ladite patiente, avec a valant 0 lorsque aucune anomalie de placentation n'est observée chez ladite patiente et a valant 1 lorsqu'une ou plus anomalies de placentation sont observées chez ladite patiente ; ii) où b est associé à la fréquence cardiaque de ladite patiente avec b valant 0 lorsque la fréquence cardiaque de ladite patiente est inférieure ou égale à 115 bpm (battements par minute) et b valant 1 lorsque la fréquence cardiaque est supérieure à 115 bpm ; iii) où c est associé à la concentration plasmatique de fïbrinogène de ladite patiente avec c valant 0 lorsque ladite concentration est supérieure ou égale à 2 g/L ou lorsque ladite concentration n'a pas été déterminée à l'étape a) et c valant 1 lorsque ladite concentration est inférieure à 2g/L ; iv) où d est associé à la concentration sanguine en troponine de ladite patiente avec d valant 0 lorsque ladite concentration est inférieure au seuil de détection ou lorsque ladite concentration n'a pas été déterminée à l'étape a) et d valant 1 lorsque ladite concentration est supérieure ou égale au seuil de détection; v) où e est associé au temps de prothrombine (TP) de ladite patiente avec e valant 0 lorsque ledit temps de prothrombine est supérieur ou égal à 50% ou lorsque ledit temps de prothrombine n'a pas été déterminée à l'étape a) et e valant 1 lorsque ledit temps de prothrombine est inférieur à 50% ; où un score Z supérieur ou égal à une valeur de 2 est indicatif de la nécessité d'effectuer une procédure invasive en vue de stopper le saignement chez ladite patiente souffrant d'une hémorragie post-partum.

Ainsi, dans le procédé selon l'invention l'étape γ) correspond à l'étape suivante : γ) calculer un score Z selon l'une des formules suivantes : Z= a+ b + c + d lorsque la concentration plasmatique de fïbrinogène et la concentration sanguine de troponine ont été déterminées à l'étape a) ;

Z= a + b+ c + e lorsque le temps de prothrombine et la concentration plasmatique de fïbrinogène ont été déterminées à l'étape a) ;

Z= a + b + d + e lorsque le temps de prothrombine et la concentration sanguine de troponine ont été déterminées à l'étape a) ;

Z = a + b + d lorsque la concentration sanguine de troponine a été déterminée à l'étape a) ; i) où a est associé à l'existence d'anomalies de placentation chez ladite patiente, avec a valant 0 lorsque aucune anomalie de placentation n'est observée chez ladite patiente et a valant 1 lorsqu'une ou plus anomalies de placentation sont observées chez ladite patiente ; ii) où b est associé à la fréquence cardiaque de ladite patiente avec b valant 0 lorsque la fréquence cardiaque de ladite patiente est inférieure ou égale à 115 bpm (battements par minute) et b valant 1 lorsque la fréquence cardiaque est supérieure à 115 bpm ; iii) où c est associé à la concentration plasmatique de fïbrinogène de ladite patiente avec c valant 0 lorsque ladite concentration est supérieure ou égale à 2 g/L et c valant 1 lorsque ladite concentration est inférieure à 2g/L ; iv) où d est associé à la concentration sanguine en troponine de ladite patiente avec d valant 0 lorsque ladite concentration est inférieure au seuil de détection et d valant 1 lorsque ladite concentration est supérieure ou égale au seuil de détection; v) où e est associé au temps de prothrombine (TP) de ladite patiente avec e valant 0 lorsque ledit temps de prothrombine est supérieur ou égal à 50% et e valant 1 lorsque ledit temps de prothrombine est inférieur à 50% ; où un score Z supérieur ou égal à une valeur de 2 est indicatif de la nécessité d'effectuer une procédure invasive en vue de stopper le saignement chez ladite patiente souffrant d'une hémorragie post-partum.

Le procédé selon l'invention présente notamment les avantages suivants : il est simple, rapide, peu onéreux et adapté à la biologie embarquée et délocalisée du fait qu'il utilise au maximum deux paramètres biologiques. La détermination d'un ou deux paramètres biologiques peut être réalisée rapidement par des mini- laboratoires au plus près de la prise de décision thérapeutique, ce qui permet une prise en charge plus précise des patientes ; il peut être utilisé dans de nombreux centres médicaux gérant des patientes souffrant d'hémorragie post-partum, du fait qu'il utilise d'une part un nombre réduit de paramètres biologiques et d'autre part différentes combinaisons possibles de ces paramètres. En effet, tous les centres médicaux ne disposent pas de l'ensemble des moyens de détermination des paramètres biologiques mais seulement de certains qui sont variables d'un centre à l'autre ; il permet de pronostiquer ou de diagnostiquer un arrêt du saignement chez une patiente atteinte d'hémorragie post-partum en l'absence de procédure invasive, avec une sensibilité et une spécificité satisfaisantes (surface sous la courbe ROC d'environ 0,8). Une courbe ROC « Receiver Operating Characteristics » est le tracé des valeurs de la sensibilité en fonction de « 1 -Spécificité ».

En effet, les inventeurs ont mis en évidence qu'un score de 2 ou plus était associé à une probabilité de plus de 60 % d'effectuer une procédure invasive. Plus spécifiquement, les inventeurs ont mis en évidence qu'un score de 2 est associé à une probabilité de plus de 60 % d'effectuer une procédure invasive et un score de 3 est associé à une probabilité de plus de 70% d'effectuer une procédure invasive.

Finalement, le procédé développé par les inventeurs permet de définir simplement et avec une importante sensibilité, les patientes souffrant d'hémorragies post-partum nécessitant une procédure invasive en vue de stopper le saignement et, ainsi, d'envisager une prise en charge la plus adaptée dans les meilleurs délais.

De préférence, on entend par « échantillon biologique », un échantillon sanguin.

On entend par " fibrinogène " ou "facteur I" une glycoprotéine du plasma sanguin qui se transforme en fibrine sous l'action de la thrombine lors de la coagulation sanguine. Cette glycoprotéine est soluble et présente à une concentration normale comprise entre 1.8 et 4,0 g/L dans le plasma humain. La concentration plasmatique de fibrinogène peut être déterminée simplement par des méthodes de mesure bien connues de l'homme du métier. A titre de méthode de mesure de la concentration de fibrinogène, on peut citer la méthode ELISA telle qu'utilisée dans le kit STA FIBRINOGEN (DIAGNOSTICA STAGO).

On entend par " troponine ", un complexe protéique agissant dans la sensibilisation des cellules musculaires au calcium.

Par " seuil de détection " et pour la troponine, on entend une concentration supérieure à la concentration détectable par la méthode utilisée. A titre d'exemple, on entend par seuil de détection généralement une valeur de 1 pg/L, de préférence de 10 pg/L et de manière particulièrement préférée de 0,02 ng/L.

Ainsi, d vaut 0 notamment lorsque ladite concentration est inférieure à 1 pg/L, de préférence inférieure à 10 pg/L, et de manière particulièrement préférée inférieure à 0,02 ng/L. De préférence, la troponine est la troponine I.

On entend par" Troponine I " ou " Tnl " la sous-unité protéique responsable de l'inhibition de la liaison entre la myosine et l'actine (en masquant le site de l'actine qui sert à la liaison avec la myosine).

De préférence encore, ladite troponine I est la troponine I cardiaque (SEQ ID NO : 1), laquelle présente une fonction inhibitrice permettant d'amorcer la décontraction musculaire.

La troponine et, notamment, la troponine I, sont normalement absentes dans le sang et leur détection dans le sang est consécutive d'un stress et leur concentration sanguine normale doit être considérée comme nulle. La détection de troponine ou de troponine I peut être réalisée à l'aide de méthodes bien connues de l'homme du métier. A titre d'exemple, on peut citer notamment l'immuno fluorescence avec notamment les kits STAT Troponin-I (Architect Ï2000SR Abbott®), TROPONIN I ELISA kit (CALBIOTECH), ou CLEARVIEW TROPONIN I (INVERNESS MEDICAL INTERNATIONAL).

Par « temps de prothrombine » ou « TP », on parle également de « temps de Quick », on fait référence au temps de coagulation d'un plasma sanguin citraté en présence d'un extrait de tissu humain, animal ou synthétique appelé thromboplastine, cytozyme ou thrombokinase qui comprend un ensemble d'enzymes nécessaires à la coagulation du sang et permet de transformer la prothrombine en thrombine. Plus spécifiquement, le temps de Quick correspond à ce temps de coagulation mesuré et exprimé en secondes par rapport au temps obtenu pour un plasma témoin (en fait, la moyenne d'une cinquantaine de patients normaux) et le temps de prothrombine correspond lui à une valeur en pourcentage obtenu en reportant le temps de Quick obtenu pour le plasma à tester sur la droite de Thivolle (obtenue en testant des dilutions successives d'un plasma témoin normal). A titre d'exemple, le temps de prothrombine du plasma normal est par définition de 100%, celui du plasma normal dilué au demi de 50%, et ce temps de prothrombine est normalement compris entre 70 et 100 %. Ce temps de prothrombine peut être mesuré simplement à l'aide de très nombreux kits ou appareillages disponibles sur le marché tels que les kits STA NEOPLASTINE (DIAGNOSTICA STAGO) ou IMMEDIA™ PT System (FARALLON MEDICAL). Toutefois, ce taux de prothrombine a le principal défaut de varier suivant le réactif utilisé, c'est pourquoi on préfère parfois se baser sur l'INR (International Normalized Ratio ou rapport international normalisé) pour pouvoir comparer des mesures répétées chez un même patient. L'INR qui ne présente pas d'unité, prend lui en compte la sensibilité du réactif thromboplastine selon un indice déterminé internationalement. A titre d'exemple, un temps de prothrombine inférieur à 50% correspond à un INR supérieur à 1,6 (pour un TP mesuré par le kit STA NEOPLASTINE (DIAGNOSTICO STAGO).

Par « anomalies de placentation », on entend une anomalie de l'insertion placentaire. A titre d'exemple d'anomalies de placentation, on peut citer le placenta praevia, le placenta accreta, le placenta increta et le placenta percreta.

Le placenta praevia est caractérisé par une insertion basse du placenta (segment inférieur de l'utérus), qui obstrue donc partiellement ou complètement la voie d'expulsion naturelle, constituant un obstacle mécanique à l'accouchement par voie vaginale.

Pour le placenta accreta, c'est le placenta qui adhère de façon pathologique sur la paroi de la cavité utérine, dans cette anomalie, la décidua disparaît et les villosités trophoblastiques s'insèrent directement sur la couche musculaire de la paroi utérine (le myomètre). Selon le degré de la pénétration des villosités trophoblastiques placentaires dans le myomètre, on décrit trois niveaux de gravité :

^■ le placenta accreta : la pénétration des villosités trophoblastiques est limitée à la couche superficielle du myomètre ; le placenta increta : les villosités trophoblastiques pénètrent dans l'épaisseur du myomètre ;

^■ le placenta percreta : les villosités trophoblastiques traversent la totalité de l'épaisseur du myomètre pour atteindre la séreuse et même les organes avoisinants (en particulier la vessie).

Par « procédure invasive », on entend, notamment, une chirurgie d'hémostase ou une embolisation artérielle invasive.

A titre de chirurgie d'hémostase, on peut citer l'hystérectomie, la ligature vasculaire et/ou le packing intra-abdominal. De telles opérations de chirurgie d'hémostase sont notamment décrites dans l'article de SERGENT et al. (Ann. Chir., vol.l31(4), p236-43, 2006). Selon un mode de réalisation particulier du procédé selon l'invasion, le score Z est utilisé pour le choix de ladite procédure invasive en vue de stopper le saignement chez ladite patiente.

Le procédé selon l'invention peut comprendre en outre une étape de détermination d'autres paramètres biologiques que ceux déterminés à l'étape a) (à savoir, le temps de prothrombine, la concentration plasmatique de fîbrinogène, la concentration sanguine de troponine), comme la concentration sanguine en hémoglobine, lesquels paramètres n'interviennent pas dans le calcul du score Z.

Le procédé selon l'invention peut être facilement automatisé, la détermination des paramètres biologiques à l'étape a) (à savoir, le temps de prothrombine, la concentration plasmatique de fîbrinogène, la concentration sanguine de troponine) pouvant être effectué automatiquement, les données étant envoyées à un ordinateur agencé de sorte à pouvoir calculer le score Z ; l'ordinateur comportant à cette fin un processeur relié à des moyens de mémorisation et/ou de stockage, des moyens d'entrée de données et des moyens de sortie de résultats. Les données obtenues par le médecin sont par conséquent plus facilement interprétables et permettent une amélioration du processus de décision de la nécessité d'une procédure invasive.

Selon un deuxième aspect, l'invention a pour objet un dispositif de pronostic ou de diagnostic d'un arrêt du saignement chez une patiente atteinte d'hémorragie post-partum en l'absence de procédure invasive, ledit dispositif étant agencé de sorte à mettre en œuvre le procédé selon l'invention tel que décrit ci-dessus. Ledit dispositif permettant de mettre en œuvre le procédé selon l'invention tel que décrit ci- dessus, peut comprendre : des moyens de réception et d'analyse d'un échantillon biologique de ladite patiente, en particulier d'un échantillon sanguin ; des moyens de détermination : - du temps de prothrombine et de la concentration plasmatique de fîbrinogène ; ou du temps de prothrombine et de la concentration sanguine de troponine ; ou de la concentration plasmatique de fîbrinogène et de la concentration sanguine de troponine ; ou de la concentration sanguine de troponine ; ou du temps de prothrombine, de la concentration plasmatique de fîbrinogène et de la concentration sanguine de troponine.

des moyens de calcul du score Z ; et des moyens d'affichage du résultat, notamment du résultat du score Z calculé et éventuellement du résultat du pronostic ou diagnostic d'un arrêt du saignement chez ladite patiente atteinte d'hémorragie post-partum en l'absence de procédure invasive.

Ledit dispositif peut comprendre en outre des moyens d'entrée de données, notamment de données relatives à l'existence d'anomalies de placentation chez ladite patiente et à la fréquence cardiaque de ladite patiente. Les données relatives à la fréquence cardiaque de la patiente qui peuvent être entrées dans ledit dispositif selon l'invention, peuvent notamment être :

- 0 lorsque la fréquence cardiaque de ladite patiente est inférieure ou égale à 115 bpm (battements par minute) ; ou

1 lorsque la fréquence cardiaque est supérieure à 115 bpm ; ou - la valeur de la fréquence cardiaque de ladite patiente, par exemple le nombre de battements par minute de ladite patiente.

Les données relatives à l'existence d'anomalies de placentation chez ladite patiente qui peuvent être entrées dans ledit dispositif selon l'invention, peuvent notamment être :

0 lorsque aucune anomalie de placentation n'est observée chez ladite patiente ; ou - 1 lorsqu'une ou plus anomalies de placentation sont observées chez ladite patiente ; ou

Le type d'anomalies de placentation observée chez ladite patiente.

Selon un troisième aspect, l'invention a pour objet un kit de pronostic ou de diagnostic d'un arrêt du saignement chez une patiente atteinte d'hémorragie post-partum en l'absence de procédure invasive comprenant : - des instructions pour calculer un score Z tel que défini ci-dessus selon l'invention. Les instructions, en particulier par le calcul du score Z et l'analyse du score Z ainsi calculé, permettent de pronostiquer ou diagnosticr un arrêt du saignement chez une patiente atteinte d'hémorragie post-partum en l'absence de procédure invasive, notamment après la détermination de paramètres biologiques (en particulier, les paramètres biologiques déterminées à l'étape a) selon le procédé selon l'invention). En particulier, ledit score Z supérieur ou égal à une valeur de 2 est indicatif de la nécessité d'effectuer une procédure invasive en vue de stopper le saignement chez ladite patiente souffrant d'une hémorragie post-partum ; et des moyens de détermination : du temps de prothrombine et de la concentration plasmatique de fïbrinogène ; ou du temps de prothrombine et de la concentration sanguine de troponine ; ou de la concentration plasmatique de fïbrinogène et de la concentration sanguine de troponine ; ou de la concentration sanguine de troponine ; ou du temps de prothrombine, de la concentration plasmatique de fïbrinogène et de la concentration sanguine de troponine.

Ces moyens de détermination sont bien connus de l'Homme du Métier et peuvent être notamment :

de la thromboplastine pour déterminer le temps de prothrombine ;

de la thrombine pour déterminer la concentration plasmatique de fïbrinogène ;

des anticorps spécifiques dirigés contre la troponine pour déterminer la concentration sanguine de troponine. Les instructions peuvent apparaître sur un support imprimé ou au sein d'un logiciel enregistré sur un support de mémorisation utilisable par un ordinateur.

D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront au regard des exemples qui suivent.

Ces exemples sont donnés à titre illustratif et non limitatif. La figure 1A représente l'évolution du risque d'effectuer une procédure invasive en fonction de la valeur du score tel que décrit dans la Demande PCT 2010/015690, au sein des cohortes initiale (de 257 patientes), et de validation multicentrique (de 239 patientes)

La figure 1B représente la courbe ROC (« courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur » « Receiver Operating Characteristics ») pour le score tel que décrit dans la Demande PCT 2010/015690, au sein des cohortes de validation multicentrique (de 239 patientes), de validation (de 150 patientes) et des autres centres (de 89 patientes). L'aire sous la courbe (« ASC ») ROC est indiquée. La figure 2A représente l'évolution du risque d'effectuer une procédure invasive en fonction de la valeur du score Z selon l'invention (Score Z dans lequel le temps de prothrombine et la concentration plasmatique de fîbrinogène sont pris en considération, ayant été déterminés à partir d'au moins un échantillon biologique de ladite patiente), au sein des cohortes initiale (de 257 patientes), et de validation multicentrique (de 239 patientes).

La figure 2B représente la courbe ROC (« courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur » « Receiver Operating Characteristics ») pour le score Z selon l'invention (Score Z dans lequel le temps de prothrombine et la concentration plasmatique de fîbrinogène sont pris en considération, ayant été déterminés à partir d'au moins un échantillon biologique de ladite patiente), au sein des cohortes initiale (de 257 patientes), et de validation multicentrique (de 239 patientes). L'aire sous la courbe (« ASC ») ROC est indiquée.

La figure 3A représente l'évolution du risque d'effectuer une procédure invasive en fonction de la valeur du score Z selon l'invention (Score Z dans lequel le temps de prothrombine et la concentration sanguine de troponine sont pris en considération, ayant été déterminés à partir d'au moins un échantillon biologique de ladite patiente), au sein des cohortes initiale (de 257 patientes), et de validation multicentrique (de 239 patientes).

La figure 3B représente la courbe ROC (« courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur » « Receiver Operating Characteristics ») pour le score Z selon l'invention (Score Z dans lequel le temps de prothrombine et la concentration sanguine de troponine sont pris en considération, ayant été déterminés à partir d'au moins un échantillon biologique de ladite patiente), au sein des cohortes initiale (de 257 patientes), et de validation multicentrique (de 239 patientes). L'aire sous la courbe (« ASC ») ROC est indiquée.

La figure 4A représente l'évolution du risque d'effectuer une procédure invasive en fonction de la valeur du score Z selon l'invention (Score Z dans lequel la concentration plasmatique de fîbrinogène et la concentration sanguine de troponine sont pris en considération, ayant été déterminés à partir d'au moins un échantillon biologique de ladite patiente), au sein des cohortes initiale (de 257 patientes), et de validation multicentrique (de 239 patientes).

La figure 4B représente la courbe ROC (« courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur » « Receiver Operating Characteristics ») pour le score Z selon l'invention (Score Z dans lequel la concentration plasmatique de fîbrinogène et la concentration sanguine de troponine sont pris en considération, ayant été déterminés à partir d'au moins un échantillon biologique de ladite patiente), au sein des cohortes initiale (de 257 patientes), et de validation multicentrique (de 239 patientes). L'aire sous la courbe (« ASC ») ROC est indiquée.

La figure 5A représente l'évolution du risque d'effectuer une procédure invasive en fonction de la valeur du score Z selon l'invention (Score Z dans lequel la concentration sanguine de troponine est pris en considération, ayant été déterminés à partir d'au moins un échantillon biologique de ladite patiente, au sein des cohortes initiale (de 257 patientes), et de validation multicentrique (de 239 patientes).

La figure 5B représente la courbe ROC (« courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur » « Receiver Operating Characteristics ») pour le score Z selon l'invention (Score Z dans lequel la concentration sanguine de troponine est pris en considération, ayant été déterminés à partir d'au moins un échantillon biologique de ladite patiente), au sein des cohortes initiale (de 257 patientes), et de validation multicentrique (de 239 patientes). L'aire sous la courbe (« ASC ») ROC est indiquée.

EXEMPLES I. Score d'hémorragie post-partum pour prédire la performance d'une procédure invasive, tel que décrit dans la Demande PCT WO 2010/15690

1.1 Elaboration du score décrit dans la Demande PCT WO 2010/15690 à partir d'une cohorte initiale

Le score décrit dans la demande PCT WO 2010/15690 a été élaboré à partir d'une première cohorte : une cohorte de 257 patientes (cohorte initiale) de 31 ans d'âge moyen (28-35) souffrant d'hémorragies post-partum ont été sélectionnées, lesquelles ont été admises entre le 1^er janvier 2004 et le 31 décembre 2005 à l'hôpital Lariboisière (Paris, France). Parmi ces 257 patientes, 30 d'entre elles étaient déjà initialement à l'hôpital Lariboisière et les 227 autres ont été admises consécutivement à leur transfert depuis un autre centre hospitalier après que les différents traitements administrés pour réduire les saignements aient fait preuve de leur inefficacité. Le temps moyen pour le transfert était de 4,8 heures (3,4-7,2), transfert durant lequel la majorité des parturientes (87%) ont reçu des infusions continues de sulprostone. Plus spécifiquement, 12 avaient alors subi une hystérectomie et 11 une ligature vasculaire.

Dès leur entrée dans le service, les patientes se sont vues prises en charge avec un suivi et une correction des désordres hémodynamiques immédiats mettant en danger ces dernières. La persistance et l'intensité du saignement du vagin et/ou du péritoine ont été évaluées par un examen physique simultanément avec une ultrasonographie.

A l'admission, les parturientes ont révélées des signes sévères avec des niveaux d'hémoglobine de 9,2 g/L et d'hématocrite de 27% malgré une transfusion de deux culots globulaires et d'un plasma frais congelé en moyenne avant admission. Les parturientes montraient également d'autres signes d'hémorragie incluant une tachycardie (fréquence cardiaque moyenne de 107 bpm), une coagulopathie (temps de prothrombine (TP) moyen de 67%>) et thrombocytopénie (nombre moyen de plaquettes de 118 000 par mm³). Ainsi, le score de SAPS II (« Simplifïed Acute Physiology Score ») était de 18 pour les 257 patients. Ces premières analyses ont montré que la cause principale d'hémorragie post-partum était une atonie utérine (69%), des lésions du tractus génital (22%) et enfin des anomalies de placentation (8%).

En fonction des résultats obtenus, deux options thérapeutiques étaient envisageables 1) une procédure invasive pour contrôler le saignement génital incluant i) une chirurgie pour une hémostase chirurgicale ou ii) une angiographie avec une embolisation utérine ; et 2) si aucune des deux n'était indiquée immédiatement, dans la mesure où le saignement aurait été stoppé ou serait minimal, les parturientes seraient maintenues en observation.

Après l'évaluation initiale, 110 parturientes ont subies des procédures invasives hémostatiques en raison de saignements persistants, après lesquelles les parturientes ont été maintenues en unité de soins intensifs ou intermédiaires.

Ces procédures ont inclus 85 embohsations artérielles seules (majoritairement des artères utérines), 14 chirurgies d'hémostase seules, et 11 embohsations et chirurgies combinées. Les chirurgies d'hémostase (n=25) incluaient des hystérectomies, des ligatures vasculaires et des pansements péritonéaux, effectués de façon combinée ou non. Plus spécifiquement, les embohsations artérielles ont été effectuées 1,9 heures (1,2-2,5) après admission et les procédures invasives ont-elles été effectuées 2,1 heures (1,4-4,6) après admission.

Pour la suite de l'analyse, la cohorte de 257 patientes s'est vue subdivisée en sous-groupes selon que la patiente ait subie ou non une procédure invasive, une procédure invasive (PI) étant définie comme étant une chirurgie d'hémostase (hystérectomie et/ou ligature vasculaire et/ou packing intra-abdominal) et/ou une embolisation artérielle utérine. Ainsi, les 257 patientes ont été subdivisées en un groupe « PI » incluant les patientes nécessitant une PI et un groupe « suivi médical » (SM) incluant des patientes dont aucune n'a subi une des procédures mentionnées précédemment. Pour les 110 parturientes du groupe PI, deux décès ont été à déplorer et le temps moyen de séjour des autres parturientes de ce groupe a été de 3,2 jours (2,3-6,2), le saignement ayant été stoppé chez toutes les parturientes et aucune ré-hospitalisation n'ayant été observé.

Pour les 147 parturientes du groupe SM, le saignement a été considéré comme faible aussi bien durant l'admission que consécutivement. Aucune mort n'a été à déplorer dans ce groupe et le temps moyen d'hospitalisation de ces patientes a été de 0,9 jour (0,65-2,1) avec aucune réhospitalisation n'a été à déplorer.

Les caractéristiques précises de ces deux sous-groupes par rapport à la cohorte globale sont détaillées dans le tableau I qui suit. Tableau I

Plus spécifiquement, les différents paramètres collectés sur les patientes préalablement à l'admission et lors de l'admission sont présentés respectivement dans les tableaux II et III suivants.

Tableau II

Total (n=257) Groupe SM Groupe PI Valeur p

(n=147) (n=110)

Age 31 [29-35] 31 [27-35] 32 [30-36] 0.019

Paramètres

obstétricaux

Primiparité 109 (46) 49 41 0.23

Primigestité 85 (35) 39 29 0.51

Hémorragie antérieure 8 (3) 4 2 0.48 post partum

Fibrome utérin 12 (5) 9 (6) 3 (3) 0.37

Utérus cicatriciel 30 (12) 14(8) 16 (16) 0.07

Toxémie 30 (12) 18 (12) 12 (12) 0.92

Terme (semaines) 39 [37-40] 39 [38-40] 39 [37-40] 0.042

Gémélité 15 (6) 7 (6) 8 (7) 1

Accouchement dans un 57 (22) 25 (15) 32 (32) 0.0016 hôpital universitaire Détails de

l'accouchement

Déclenchement de 49 (20) 37 (25) 12 (13) 0.034 l'accouchement

Accouchement vaginal 175 (70) 110 (75) 65 (65) 0.21

Durée du travail (heures) 5 [4-8] 6 [4-8] 4 [2-6] 0.016

Manœuvres 51 (21) 33 (22) 18(19) 0.63 instrumentales

Délivrance artificielle 124 (49) 71 (48) 53 (53) 0.31

Révision utérine 174 (70) 106 (72) 68 (68) 0.57

Anesthésie 0.35 obstétricale

- Anesthésie générale 27 (10) 13(9) 14 (14)

- Anesthésie épidurale 162 (65) 98 (66) 64 (62)

- Anesthésie spinale 30 (12) 18(12) 12 (13)

- Pas d 'anesthésie 31 (13) 20 (14) 11 (11)

Causes d'hémorragie 0.0034

- Atonie utérine primaire 178 (69) 109 (74) 69 (61)

- Lésion génital 56 (22) 34 (23) 22 (20)

- Anormalité placentaire 20 (8) 4(3) 16(14)

- Rupture utérine 3(1) 0(0) 3(3)

Intervention

chirurgicale avant

transfert

- Examen vaginal 90 (36) 61 (41) 29 (30) 0.11 (écarteur)

- Hystérectomie 12(5) 4(3) 8(8) 0.079

- packing intra- 5(2) 0(0) 5(5) 0.012 abdominal

- Ligature vasculaire 11 (4) 7(5) 4(4) 1

Suivi médical avant

admission

Infusion de sulprostone 217 (87) 131 (89) 86 (85) 0.44

Catécholamine 5(2) 0(0) 5(5) 0.011

Ventilation mécanique 35(14) 13(9) 22 (20) 0.028

Culot Globulaire 1.8 +1-2.2 1.2+/-2.0 2.8+/-4.1 0.00042

Plasma Frais Congelé 1.0+/-2.4 0.6+/-1.7 1.6+/-3.1 0.0026

UCP 0.2+/-1.3 0.1+/-0.4 0.4+/-1.9 0.11

Temps entre 5 [3-7] 5 [4-7] 4 [3-7]

l'accouchement et

l'admission (heures)

Durée du transport 0.5 [0.2-0.7] 0.5 [0.2-0.7] 0.5 [0.2-0.7] 1 (heures) Tableau III

Total Groupe SM Groupe PI Valeur p (n=257) (n=147) (n=110)

Statut hémodynamique

PAS 1 10 [95-120] 1 10 [100-120] 100 [87-1 15] 0.00069

(Pression

artérielle

systolique)

(mmHg)

PAD 55 [50-60] 60 [50-65] 50 [45-60] 0.00084

(Pression

artérielle

diastolique)

(mmHg)

FC 105 [90-120] 100 [90-1 15] 1 15 [100-130] 1.6^e-05

(fréquence

cardiaque)

(bpm)

Valeurs biologiques

pH 7.42 [7.37- 7.43 [7.4-7.45] 7.39 [7.32-7.43] 1.9^e-06

7.44]

PaC0₂ 32 [29-36] 32 [29-35] 33 [29.25-38] 0.1 (mmHg)

Pa02 161 [1 10- 138 [104-187] 195 [144-247] 9.1^e-06 (mmHg) 220.8]

Bicarbonate 22 [21-24] 23 [22-24] 22 [20-23] 3.8^e-05 (mmol/l)

Protéines 42 [37-49] 45 [40-51] 38 [32.5-43] 1.7^e-10

(g/L)

Créatinine 58 [50-69] 57.5 [50.75-67.25] 59 [48.5-70.5] 0.66 (μπηοΙ/Ι)

Lactate 2.13 [1.56- 1.91 [1.39-2.5] 2.5 [1.92-3.73] 6.8^e-07 (mmol/l) 2.76]

AST (Ul/ml) 22 [18-31] 23 [19.25-30] 21 [16-31] 0.094

ALT (Ul/ml) 13 [10-17] 12 [10-16] 13 [10-18] 0.13

Troponine (n 0 [0-0.2] 0 [0-0.03] 0.06 [0-0.4] 1.6^e-07 g/ml)

Bilirubine 7 [4-12] 7 [4-1 1] 8 [5-15] 0.17 (mmol/l)

Hb (g/dL) 9.2 [7.9-10.3] 9.5 [8.2-10.6] 8.7 [7.0-9.9] 0.0013

Hématocrite 27 [23-30] 27 [24-31] 25 [20-30] 0.00064 (%)

Plaquettes 1 18000 130500 [97750- 92500 [63750- 4.5^e-05 (/mm³) [80250- 161200] 133000]

154000]

TP (%) 69 [55-79] 73 [64-85] 58.5 [38-73] 8.7^e-09 Fibrinogène 2.34 [1 .55- 2.65 [2.08-3.46] 1 .8 [1 .09-2.52] 2.9^e-10

(g/L) 3.12]

Facteur V 49 [31 -61 ] 52 [39-66] 41 [23-56] 0.00057

(%)

Les résultats font apparaître que, parmi les paramètres démographiques et obstétricaux collectés préalablement à l'admission des patientes, peu de différences ont pu être identifié entre les groupes PI et SM (voir tableau II). Parmi les paramètres significatifs identifiés, on peut ainsi citer un âge plus avancé, un terme écourté, une durée du travail plus courte, un usage plus fréquent du déclenchement du travail, une moindre atonie utérine primaire et plus d'anormalités de placentation (placenta praevia, placenta accreta et placenta percreta) parmi les patientes du groupe PI par rapport à celle du groupe SM. En revanche, des différences importantes ont pu être observé dans les mesures hémodynamiques et biologiques entre les groupes PI et SM lors de l'admission (voir tableaux II et III). Les patientes du groupe PI ont ainsi montré un statut hémodynamique instable avec une PAS et une PAD basse, une fréquence cardiaque élevée, un faible niveau d'hémoglobine, un niveau important de troponine I plasmatique et une acidose métabolique malgré une transfusion importante de globules rouges et une administration plus importante de catécholamine. La coagulopathie était également plus importante dans le groupe PI avec une faible quantité de plaquettes, un faible TP, un faible niveau de facteur V et de fibrinogène bien que plus de patientes du groupe PI aient été transfusées par rapport à celles du groupe SM.

En vue d'identifier les paramètres pertinents pour élaborer un modèle prédictif de la performance invasive, ces différents paramètres ont été analysés plus avant. Le but de l'étude étant de définir au moins la nécessité d'une embolisation, d'un packing intra-abdominal, d'une hystérectomie ou d'une ligature vasculaire, une association marginale entre des variables seules et le pronostic a été déterminé par un test de WILCOXON pour des variables quantitatives et par un test exact de FISCHER.

Pour se faire, une régression logistique multiple a été utilisée pour déterminer un ensemble de variables indépendamment associée à chaque pronostic. Les variables associées avec une intervention à un niveau de 0,15 et avec moins de 5% de données manquantes ont été considérées dans le modèle multiple. Pour la validité interne clinique, les covariables continues ont été catégorisées, notamment la pression artérielle systolique (PAS) < à 90 mmHg, la pression artérielle diastolique (PAD) < à 55 mmHg, une fréquence cardiaque (FC) > à 115 battements par minutes (bpm), le temps de prothrombine (TP) < à 50%, une concentration en fibrinogène < à 2g/L, et un niveau de troponine I détectable ou non.

Finalement, l'analyse multivariable a permis d'identifier 5 facteurs indépendants prédictifs du groupe PI, lesquels facteurs étaient identifiables dès l'admission des patientes. Ces facteurs étaient les suivants : 1) anormalités de placentation (OR : 7,05 [2,26-22,03], p=0,0007)

2) fréquence cardiaque (FC) > 115 bpm (OR : 2,18 [1,03-4,62], p=0,04)

3) Temps de prothrombine < 50% (OR : 3,55 [1,38-9,17], p=0,008)

4) Fibrinogène < 2 g/L (OR : 2,75 [1,51-4,95], p=0,005)

5) Niveau détectable de troponine I (OR : 2,73 [1,51-4,95], p=0,0009)

Au regard de ces facteurs, il a été possible de développer un score prédictif tel que défini dans la demande PCT WO 2010/15690, pour une patiente donné pour lequel score une valeur de 1 est attribuée pour chacun des précédents dès lors qu'il est observé chez cette patiente. Pour une patiente donnée et en fonction des facteurs identifiés chez celle-ci, un score pourra donc être déterminé, lequel score présentera une valeur comprise entre 0 et 5 selon que l'on observe ou non l'un ou plusieurs des facteurs précédemment décrits.

Au final, il est ressortit des résultats obtenus qu'une patiente présentant au moins un score, tel que défini selon la demande PCT WO 2010/15690, de deux ou plus présentait un risque supérieur à 70%> de nécessiter une procédure invasive pour le stopper le saignement consécutif à une hémorragie post-partum (cf. figure 1 A).

Le score tel que décrit dans la demande PCT WO 2010/15690 permet d'établir un pronostic ou un diagnostic avec une spécificité et une sensibilité satisfaisantes, l'aire sous la courbe ROC étant de 0,83 (cf. figure 1B).

1.2 Validation du score décrit dans la Demande PCT WO 2010/15690

Le score décrit dans la Demande PCT WO 2010/15690 et développé selon la méthode décrite au point 1.1 ci-dessus a été testé sur une seconde cohorte (cohorte de validation) de 150 patientes souffrant d'hémorragies post-partum admises durant l'année 2007 et sur une cohorte de validation multicentrique. Cette cohorte de validation multicentrique comprend les 150 patientes de la cohorte de validation enrichie de 89 patientes issues de 6 autres centres de référence pour les cas d'hémorragies post-partum (HPP) également recrutées prospectivement durant l'année 2007 Ces six autres centres sont localisés dans différentes régions de France (Hôpital Lariboisière, Paris ; Hôpital Beaujon, Clichy-La Garenne ; Hôpital de la Pitié- Salpêtrière, Paris ; Hôpital Béclère, Clamart ; CHU de Limoges ; CHU de Besançon et CHU de Nîmes).

Les différents paramètres mesurés à l'admission sur ces cohortes de validation (n=150) et de validation multicentrique (n=239) par rapport à ceux de la cohorte initiale sont décrits dans le tableau IV. Tableau IV

Cohorte initiale Cohorte de Cohorte de validation (2004/2005) (n=257) validation (2007) multicentrique (2007)

(n=150) (n=239)

DETAILS OBSTETRICAUX

Age 31 (29-35) 32 (28-36) 32 (29 to 36)

Primiparité 109 (46) 67 (44) 106 (46.1)

Primigestité 85 (35) 56 (37) 88 (38.1)

Toxémie 30 (12) 15(11) -

Provenance d'un hôpital 57 (22) 51 (34) - universitaire

Gémélarité 15(6) 8(5) -

Terme (semaines) 39 (37-40) 39 (38-40) -

Détails de

l'accouchement

Accouchement vaginal 175 (70) 83 (56) 135 (57)

Manœuvre instrumentale 51 (21) 20 (14) 35(14.8)

Révision utérine 174 (70) 83 (55) -

Cause de l'hémorragie

Atonie utérine primaire 178 (69) 110 (73) 171 (71.5)

Lésion du tractus 56 (22) 28(19) 39 (16.5) génitale

Anormalités de 20 (8) 11 (7) 23 (9.5) placentation

Rupture utérine 3(1) 1 (1) 6 (2.5)

PRISE EN CHARGE AVANT TRANSFERT

Temps avant transfert 5 (3-7) 4,8 (3,4-7,2) -

Chirurgie avant

transfert

Examen avec rétracteur 90 (36) 75 (50= - vaginal

Hystérectomie 12(5) 4(3) 9(4)

Ligature vasculaire 11 (4) 8(5) 11 (5)

Prise en charge

médicale

Infusion de sulprostone 217 (87) 141 (94) 219 (92.4)

Ventilation mécanique 35(14) 15(10) -

Culot Globulaire 1,8 ±3,2 2,1 ±2,8 2.1 ± 3

Plasma Frais Congelé 1,0 ±2,4 1,1 ±2,3 1.1 ±2.5

VALEURS A L'ADMISSION

Hémodynamique PAS (mmHg) 1 10 (95-120) 120 (1 10-132) 120 (105 - 135)

PAD (mmHg) 55 (50-60) 70 (60-78) 70 (60 - 80)

FC (bpm) 105 (90-120) 100 (80-1 10) 98 (80 - 1 16)

Valeurs biologiques

Troponine 1 (ng/ml) 0 (0-0,2) 0 (0-0,04) 0 (0 - 0.1 )

Hb (g/dL) 9,2 (7,9-10,3) 9,0 (7,5-10,3) 9 (7.5 - 10.6)

Plaquettes (par mm³) 1 18 000 (80 250- 130 000 (92 000- 131000 (88500 - 166500)

154 000) 160 000)

TP (%) 69 (55-79) 67 (58-76) 67 (56 to 78)

Fibrinogène (g/L) 2,34 (1 ,55-3,12) 2,7 (1 ,91-3,28) 2.7 (1.8 to 3.3)

PRISE EN CHARGE DANS LE CENTRE

SAPS-2 18 (12-24) 13 (9,5-20) -

Embolisation artérielle 96 (37%) 37 (25%) 66 (27.8)

Seconde embolisation 7 (2,7%) 2 (2%) - artérielle

Chirurgie d'hémostase

Hystérectomie 7 (2,8) 2 (1 ) 14 (6)

Ligature Vasculaire 6 (2,4) 2 (1 ) 5 (2.1 )

Séjour en réanimation 37 (14,4%) 10 (7%) -

Décès 2 (0,8%) 0 (0%) 1 (0%)

Les résultats ont montré que les caractéristiques de la cohorte 2007 sont similaires à celles de la cohorte initiale avec toutefois plus d'examen au rétracteur vaginal et moins de procédure invasive par rapport à la cohorte précédente.

Le score tel que décrit dans la Demande PCT WO2010/15690 (point 1.1 ci-dessus) a été utilisé sur cette deuxième cohorte (cohorte de validation).

La figure 1A représente l'évolution du risque d'effectuer une procédure invasive en fonction de la valeur du score tel que décrit dans la Demande PCT WO 2010/015690, au sein des cohortes initiale (de 257 patientes) et de validation multicentriques (de 239 patientes) (telle que décrite au point 1.2 ci-dessus). La figure 1B représente la courbe ROC (« courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur » « Receiver Operating Characteristics ») pour le score tel que décrit dans la Demande PCT WO 2010/015690, au sein des cohortes de validation multicentrique (de 239 patientes), de validation (de 150 patientes) et des autres centres (de 89 patientes). L'aire sous la courbe (« ASC ») ROC est indiquée. Ces résultats montrent que le score tel que décrit dans la demande PCT WO 2010/15690 permet d'établir un pronostic ou un diagnostic avec une spécificité et une sensibilité satisfaisantes (cf. figure 1B). IL Nouveau score d'hémorragie post-partum pour prédire la performance d'une procédure invasive selon l'invention

Les performances du score Z selon l'invention ont été évalués par i) le taux d'événement d'intérêt (la procédure invasive telle que décrite ci-dessus) en fonction des valeurs du score Z selon l'invention et par ii) l'aire sous la courbe ROC du score Z selon l'invention pour la prédiction de l'événement d'intérêt, d'autre part.

Ces performances ont été étudiées au sein de la cohorte initiale (telle que décrite au point 1.1 ci-dessus) et au sein de la cohorte de validation multicentrique (n=239) (telle que décrite au point 1.2 ci-dessus).

Les résultats sont présentés dans le tableau V ci-dessous et sur les figures 2 (A-B) à 5 (A-B).

Les différents résultats obtenus sur la cohorte initiale (telle que décrite au point 1.1 ci- dessus) avec le score Z selon l'invention par rapport à ceux obtenus avec le score tel que décrit dans la demande PCT WO 2010/15690 sont décrits dans le tableau V.

Tableau V

Score > 1 Score > 2

Sensibilité Spécificité Sensibilité Spécificité

Score tel que décrit dans la demande

95 47 68 84

PCT WO 2010/15690

Score Z selon l'invention

dans lequel le temps de prothrombine et la

concentration plasmatique de fibrinogène sont

pris en considération, à savoir ont été déterminés

à partir d'au moins un échantillon biologique de

89 59 51 93 chacune des patientes de la cohorte initiale. Le

score Z a été calculé selon la formule suivante :

Z= a + b + c + d + e avec d valant 0, la

concentration sanguine en troponine de ladite

patiente n'ayant pas été déterminée

Score Z selon l'invention

dans lequel le temps de prothrombine et la

concentration sanguine de troponine sont pris en

considération, à savoir ont été déterminés à partir

d'au moins un échantillon biologique de chacune

des patientes de la cohorte initiale. Le score Z a 87 52 55 89 été calculé selon la formule suivante : Z= a + b +

c + d + e avec c valant 0, la concentration

plasmatique de fibrinogène de ladite patiente

n'ayant pas été déterminée. Score Z selon l'invention

dans lequel la concentration plasmatique de fibrinogène et la concentration sanguine de

troponine sont pris en considération, à savoir ont été déterminées à partir d'au moins un

échantillon biologique de chacune des patientes de la cohorte initiale. Le score Z a été 94 47 64 85 calculé selon la formule suivante : Z= a + b + c + d + e avec e valant 0, le temps de

prothrombine de ladite patiente n'ayant pas été déterminé.

Score Z selon l'invention

dans lequel la concentration sanguine de troponine est pris en considération, à savoir a été

déterminée à partir d'au moins un échantillon biologique de chacune des patientes de la

cohorte initiale. 83 53 42 91

Le score Z a été calculé selon la formule suivante : Z= a + b + c + d + e avec c valant 0 et

e valant 0, le temps de prothrombine et la concentration plasmatique de fibrinogène de

ladite patiente n'ayant pas été déterminés.

La figure 2 (A et B) illustre les résultats relatifs au Score Z selon l'invention dans lequel le temps de prothrombine et la concentration plasmatique de fibrinogène sont pris en considération, à savoir ont été déterminés à partir d'au moins un échantillon biologique de chacune des patientes des cohortes initiales et de validation multicentrique. Le score Z a été calculé selon la formule suivante : Z= a + b + c + d + e avec d valant 0, la concentration sanguine en troponine de ladite patiente n'ayant pas été déterminée.

La figure 3 (A et B) illustre les résultats relatifs au Score Z selon l'invention dans lequel le temps de prothrombine et la concentration sanguine de troponine sont pris en considération, à savoir ont été déterminés à partir d'au moins un échantillon biologique de chacune des patientes des cohortes initiales et de validation multicentrique. Le score Z a été calculé selon la formule suivante : Z= a + b + c + d + e avec c valant 0, la concentration plasmatique de fibrinogène de ladite patiente n'ayant pas été déterminée. La figure 4 (A et B) illustre les résultats relatifs au Score Z selon l'invention dans lequel la concentration plasmatique de fibrinogène et la concentration sanguine de troponine sont pris en considération, à savoir ont été déterminées à partir d'au moins un échantillon biologique de chacune des patientes des cohortes initiales et de validation multicentrique. Le score Z a été calculé selon la formule suivante : Z= a + b + c + d + e avec e valant 0, le temps de prothrombine de ladite patiente n'ayant pas été déterminé.

La figure 5 (A et B) illustre les résultats relatifs au Score Z selon l'invention dans lequel la concentration sanguine de troponine est pris en considération, à savoir a été déterminée à partir d'au moins un échantillon biologique de chacune des patientes des cohortes initiales et de validation multicentrique. Le score Z a été calculé selon la formule suivante : Z= a + b + c + d + e avec c valant 0 et e valant 0, le temps de prothrombine et la concentration plasmatique de fibrinogène de ladite patiente n'ayant pas été déterminés. Il ressort des résultats obtenus qu'un score de 2 ou plus selon l'invention est associé à une probabilité de plus de 60 %, un score de 3 est associé à une probabilité de 70 % d'effectuer une procédure invasive.

Le score selon l'invention permet d'établir un pronostic ou un diagnostic avec une spécificité et une sensibilité satisfaisantes, l'aire sous la courbe ROC étant supérieur à 0,75, en moyenne supérieure à 0,78 (cf. figures 2B à 5B).

Les résultats obtenus ont permis de confirmer la spécificité et la sensibilité importantes du score selon l'invention en tant qu'outil prédictif de la nécessité d'effectuer une procédure invasive pour stopper le saignement consécutif d'une hémorragie post-partum.

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé in vitro de pronostic ou de diagnostic d'un arrêt du saignement chez une patiente atteinte d'hémorragie post-partum en l'absence de procédure invasive, comprenant les étapes suivantes : a) déterminer, à partir d'au moins un échantillon biologique de ladite patiente : le temps de prothrombine et la concentration plasmatique de fibrinogène ; ou le temps de prothrombine et la concentration sanguine de troponine ; ou la concentration plasmatique de fibrinogène et la concentration sanguine de troponine ; ou - la concentration sanguine de troponine ; et β) étudier deux marqueurs cliniques de ladite patiente, lesdites deux marqueurs cliniques étant la fréquence cardiaque et la présence d'anomalies de placentation ; et γ) calculer un score Z selon l'une des formules suivantes :

Z= a+ b + c + d lorsque la concentration plasmatique de fibrinogène et la concentration sanguine de troponine ont été déterminées à l'étape a) ;

Z= a + b+ c + e lorsque le temps de prothrombine et la concentration plasmatique de fibrinogène ont été déterminées à l'étape a) ;

Z= a + b + d + e lorsque le temps de prothrombine et la concentration sanguine de troponine ont été déterminées à l'étape a) ; - Z = a + b + d lorsque la concentration sanguine de troponine a été déterminée à l'étape a) ; i) où a est associé à l'existence d'anomalies de placentation chez ladite patiente, avec a valant 0 lorsque aucune anomalie de placentation n'est observée chez ladite patiente et a valant 1 lorsqu'une ou plus anomalies de placentation sont observées chez ladite patiente ; ii) où b est associé à la fréquence cardiaque de ladite patiente avec b valant 0 lorsque la fréquence cardiaque de ladite patiente est inférieure ou égale à 115 bpm (battements par minute) et b valant 1 lorsque la fréquence cardiaque est supérieure à 115 bpm ; iii) où c est associé à la concentration plasmatique de fïbrinogène de ladite patiente avec c valant 0 lorsque ladite concentration est supérieure ou égale à 2 g/L ou lorsque ladite concentration n'a pas été déterminée à l'étape a) et c valant 1 lorsque ladite concentration est inférieure à 2g/L ; iv) où d est associé à la concentration sanguine en troponine de ladite patiente avec d valant 0 lorsque ladite concentration est inférieure au seuil de détection ou lorsque ladite concentration n'a pas été déterminée à l'étape a) et d valant 1 lorsque ladite concentration est supérieure ou égale au seuil de détection; v) où e est associé au temps de prothrombine (TP) de ladite patiente avec e valant 0 lorsque ledit temps de prothrombine est supérieur ou égal à 50% ou lorsque ledit temps de prothrombine n'a pas été déterminée à l'étape a) et e valant 1 lorsque ledit temps de prothrombine est inférieur à 50% ; où un score Z supérieur ou égal à une valeur de 2 est indicatif de la nécessité d'effectuer une procédure invasive en vue de stopper le saignement chez ladite patiente souffrant d'une hémorragie post-partum.

2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel ledit au moins un échantillon biologique est un échantillon sanguin.

3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, dans lequel ladite troponine est la troponine I.

4. Procédé selon la revendication 3, dans lequel ladite troponine I est la troponine I cardiaque.

5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel d vaut 0 lorsque la concentration sanguine en troponine est inférieure à lpg/L.

6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel lesdites anomalies de placentation sont choisies dans le groupe comprenant le placenta praevia, le placenta accreta, le placenta increta et le placenta percreta.

7. Kit de pronostic ou de diagnostic d'un arrêt du saignement chez une patiente atteinte d'hémorragie post-partum en l'absence de procédure invasive comprenant : des instructions pour calculer un score Z tel que défini selon la revendication 1 ; et des moyens de détermination : du temps de prothrombine et de la concentration plasmatique de fïbrinogène ; ou du temps de prothrombine et de la concentration sanguine de troponine ; ou de la concentration plasmatique de fïbrinogène et de la concentration sanguine de troponine ; ou de la concentration sanguine de troponine ; ou du temps de prothrombine, de la concentration plasmatique de fïbrinogène et de la concentration sanguine de troponine.

8. Dispositif de pronostic ou de diagnostic d'un arrêt du saignement chez une patiente atteinte d'hémorragie post-partum en l'absence de procédure invasive, ledit dispositif étant agencé de sorte à mettre en œuvre le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ; ledit dispositif comprenant :

des moyens de réception et d'analyse d'un échantillon biologique de ladite patiente, en particulier d'un échantillon sanguin ; des moyens de détermination : du temps de prothrombine et de la concentration plasmatique de fïbrinogène ; ou du temps de prothrombine et de la concentration sanguine de troponine ; ou de la concentration plasmatique de fïbrinogène et de la concentration sanguine de troponine ; ou de la concentration sanguine de troponine ; ou du temps de prothrombine, de la concentration plasmatique de fïbrinogène et de la concentration sanguine de troponine.