WO2011104250A1 - Hybrides dreidimensionales sensorarray, insbesondere zur vermessung elektrogener zellanordnungen, sowie messanordnung - Google Patents

Hybrides dreidimensionales sensorarray, insbesondere zur vermessung elektrogener zellanordnungen, sowie messanordnung Download PDF

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WO2011104250A1
WO2011104250A1 PCT/EP2011/052638 EP2011052638W WO2011104250A1 WO 2011104250 A1 WO2011104250 A1 WO 2011104250A1 EP 2011052638 W EP2011052638 W EP 2011052638W WO 2011104250 A1 WO2011104250 A1 WO 2011104250A1
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sensor array
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measuring
plates
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Andreas Schober
Jörg HAMPL
Uta Fernekorn
Peter Husar
Michael Fischer
Daniel Laqua
Katharina Lilienthal
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Technische Universität Ilmenau
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Definitions

  • the present invention relates to a three-dimensional Sen ⁇ sorarray, which is particularly suitable for receiving electrical signals that occur in natural cell connections.
  • the cell arrangements to be measured are, for example, sections of tissue in the animal or human organism. Specifically, the invention enables the
  • the sensor array according to the invention is composed of several microstructures ⁇ tured sensor plates, which each have a support portion at which each of a plurality of probe needles are arranged comb-like manner.
  • the probe needles are in a ⁇ ers th direction (X-direction) spaced from each other and each carry a plurality of electrode surfaces which in the longitudinal direction
  • the probe needles in the sensor array can be preferably produced as needle structures of silicon or glassy Siliziumdioxidober ⁇ surfaces with metallic core by methods known per se of nanotechnology. For example, self-organizing etching, growth and molding processes can be used. It is also possible to form on the sensor needles geometric surface structures that a
  • an advantageous embodiment is characterized in that the surface of the sensor needles is biologically passivated.
  • the formation of electrochemical voltage series can be prevented ⁇ .
  • the procedure for biological passivation of semiconductor materials such as are suitable for the Erzeu ⁇ account the probe needles, known in the art, so is omitted a detailed description.
  • the electrode surfaces are coated with an electrically insulating, in particular biologically passivated cover. The signal detection is carried out in this case by capaci tive ⁇ measurement methods, where the individual electrode surfaces each form one electrode of a measuring capacitor.
  • the counter electrode required can ⁇ den moral to the probe needles or even by a common capacitor plate by opposing electrical be realized which a eigen Parti- represents part of the sensor array.
  • the interconnects in the sensor array can be provided with an electromagnetically effective shield.
  • Fig. 4 shows a perspective view of a first exporting ⁇ approximate shape of the sensor array.
  • This consists of several sensor plates 01 which are spaced apart by interposed spacing ⁇ elements 11 in the Y direction, so that numerous sensor needles 03 are arranged like a matrix.
  • the electrode surfaces 04 mounted on the sensor needles 03 are distributed over the space defined by the sensor needles.
  • the hybrid three-dimensional structure of the sensor array made before ⁇ preferably by thermo-compression bonding.
  • the spacer elements 11 are alternately stacked with the sensor plates 01, heated in a thermal press to about 90% of the softening temperature of the material of the spacer elements and subjected to a pressure of, for example, 5 MPa.
  • the contacting surfaces of the spacers and the sensor plates may be previously pretreated by plasma activation.
  • the required thermal bonding time is about 3 minutes.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein hybrides dreidimensionales Sensorarray, insbesondere zur Vermessung biologischer Zellanordnungen. Das Sensorarray besitzt mehrere mikrostrukturierte Sensorplatten (1), mit je einem Trägerabschnitt (2), an welchem mehrere Sensornadeln (3) kammartig angeordnet sind, die mehrere Elektrodenflächen (4) tragen. Weiterhin sind mehrere Abstandselemente (11) vorgesehen, die zwischen den Sensorplatten (1) befestigt sind, sodass sowohl die Trägerabschnitte (2) als auch die Sensornadeln (3) benachbarter Sensorplatten (1) voneinander beabstandet sind. Die Erfindung betrifft darüber hinaus eine Messanordnung zur Vermessung elektrischer Aktivitäten biologischer Zellanordnungen mit einem solchen Sensorarray.

Description

Hybrides dreidimensionales Sensorarray, insbesondere zur Vermessung elektrogener Zellanordnungen, sowie Messanordnung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein dreidimensionales Sen¬ sorarray, welches sich insbesondere zur Aufnahme elektrischer Signale eignet, die in natürlichen Zellverbindungen auftreten. Bei den zu vermessenden Zellanordnungen handelt es sich beispielsweise um Gewebeabschnitte im tierischen oder mensch- liehen Organismus. Speziell ermöglicht die Erfindung die
Aufnahme elektrischer oder elektromagnetischer Signale, die von Neuronen erzeugt und an umliegende Neuronen oder muskuläre Zellen weitergeleitet werden. Ebenso findet das erfindungs¬ gemäße Sensorarray Einsatz bei der Untersuchung von Zellkultu- ren, die außerhalb eines Organismus gezüchtet werden,
beispielsweise in einem Kultursystem.
Zur Erfassung von in biologischem Gewebe auftretenden elektrischen Signalen wurden in der Vergangenheit zwei grundsätzlich verschiedene Lösungsansätze verfolgt. Seit langer Zeit ist es möglich, mit flächig angebrachten Elektroden, beispielsweise auf der Hautoberfläche eines Patienten bei der Aufnahme eines EEG, ein Summensignal aufzuzeichnen, wie es an der Oberfläche eines biologischen Gewebes auftritt. Die genaue Position der Entstehung und Weitergabe derartiger Signale innerhalb des biologischen Gewebes lässt sich mit dieser Methode nicht untersuchen. In jüngerer Zeit versucht man, die im biologi¬ schen Gewebe erzeugten Signale und die dort ablaufenden Pro¬ zesse der biologischen Ionenleitung näher zu untersuchen, indem an einzelnen Positionen innerhalb eines dreidimensiona¬ len Gewebekörpers Messelektroden positioniert werden, um die Signale punktuell aufnehmen zu können. Problematisch ist dabei allerdings, dass der genaue Entstehungsort der Signale und der Weg ihrer Weiterleitung nicht bekannt sind, sodass die Positi¬ onierung der Elektroden sehr schwierig ist. Die Signalverteilung im Raum kann mit solchen Sonden ebenfalls nicht bestimmt werden. Grundsätzlich besteht bei der Signalerfassung inner- halb von biologischem Gewebe weiterhin das Problem, dass es aufgrund der sich aufbauenden elektrochemischen Spannungsreihe zu einer Korrosion der Elektroden und/oder mittelfristig zu einer Gewebeveränderung kommt, wodurch die erfassten Signale verfälscht werden. Dieselbe Problematik besteht, wenn zu
Stimulationszwecken elektrische Signale über die Elektroden in das biologische Gewebe eingespeist werden sollen.
In jüngerer Zeit wurden Sensoren vorgeschlagen, die das Problem der exakten Positionierung der Elektrode innerhalb des Gewebes entschärfen sollen. Beispielsweise wurde das sogenannte Utah Electrode Array beschrieben, bei welchem es sich um ein miniaturisiertes Sensorarray handelt, welches auf einem Träger zahlreiche Sensornadeln besitzt, die jeweils an ihrer Sensorspitze eine Elektrode aufweisen. Um die Signalerfassung in unterschiedlich tiefen Schichten des Gewebes zu ermöglichen
(Z-Richtung) , können die Sensornadeln unterschiedliche Längen aufweisen, sodass sie beim Eindringen in das Gewebe unter¬ schiedlich tief in dieses eindringen („Utah Electrode Array to Control Bionic Arm"; 24.05.2006;
http : //www . medgadget . com/archives/print/002076print. html ) .
Aber auch mit diesem Sensorarray lässt sich die räumliche Ver¬ teilung elektrischer Signale in biologischem Gewebe nur sehr beschränkt erfassen, denn jede Sensornadel des Arrays erfasst Signale nur in einer bestimmten Tiefe im Gewebe. Außerdem besteht aufgrund der Konstruktion des Sensorarrays das Prob¬ lem, dass eine ungehinderte Fluidströmung durch das Array von der durchgehenden Trägerplatte verhindert wird, wodurch die NährstoffVersorgung von Zellkulturen in Kultursystemen erheblich beeinträchtigt ist.
Aus der JP 2004237077 A ist ein dreidimensionales Sensorarray mit kammartig angeordneten und gegenseitig in x- und y-Rich- tung beabstandeten Sensornadeln bekannt. Jede Sensornadel besitzt mehrere in Längsrichtung auf der Sensornadel verteilte Elektrodenflächen . Die US 2003/0100823 AI zeigt ein dreidimensionales Sensorarray mit mehreren kammartig angeordneten Sensornadeln. Jede Sensornadel ist mit mehreren in Längsrichtung auf der Sensornadel verteilt angeordneten Elektrodenflächen versehen. Die WO 2010/005479 AI beschreibt ein dreidimensionales Sensor¬ array zur Vermessung elektrischer Signale in biologischen Zellanordnungen. Bei dem aus dieser Druckschrift vorbekannten Sensorarray weist jede Sensornadel nur eine Elektrodenfläche auf .
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, ein verbessertes dreidimensionales Sensorarray bereitzustel¬ len, mit welchem elektrische Signale in einem dreidimensiona¬ len biologischen Zellverbund präzise erfasst werden können, insbesondere in Bezug auf Zeit und Ort des Auftretens solcher
Signale. Eine Teilaufgabe wird darin gesehen, ein Sensorarray derart zu modifizieren, dass eine stromlose Vermessung in Gewebestrukturen möglich wird, um die Korrosion von Elektroden und Gewebeveränderungen zu verhindern. Schließlich besteht eine andere Teilaufgabe darin, das Sensorarray derart zu modi¬ fizieren, dass es sich nicht nur für den Einsatz im lebenden Organismus sondern insbesondere auch für die Vermessung von im Bioreaktor kultivierten Zellverbünden eignet und die Nähr¬ stoffVersorgung der kultivierten Zellen nicht beeinträchtigt.
Die zuvor genannte Hauptaufgabe wird von einem dreidimen- sionalen Sensorarray gemäß dem beigefügten Patentanspruch 1 erfüllt. Die genannten Teilaufgaben werden insbesondere durch bevorzugte Ausführungsformen gemäß den Unteransprüchen
erfüllt . Das erfindungsgemäße Sensorarray ist aus mehreren mikrostruk¬ turierten Sensorplatten zusammengesetzt, die je einen Trägerabschnitt aufweisen, an welchem jeweils mehrere Sensornadeln kammartig angeordnet sind. Die Sensornadeln sind in einer ers¬ ten Richtung (X-Richtung) voneinander beabstandet und tragen jeweils mehrere Elektrodenflächen, die in Längsrichtung der
Sensornadel (Z-Richtung) verteilt sind. Jede der Elektroden¬ flächen ist über eine eigene Leiterbahn kontaktiert, wobei alle Leiterbahnen über den Trägerabschnitt zu einem Kontaktie- rungsabschnitt verlaufen. Zwischen den mehreren Sensorplatten befinden sich Abstandselemente, die der Beabstandung der Sen¬ sorplatten und vorzugsweise gleichzeitig der Befestigung die¬ ser Platten dienen. Auf diese Weise sind die Trägerabschnitte und die daran ausgebildeten Sensornadeln jeweils von den benachbarten Sensorplatten in einer zweiten Richtung (Y-Rich- tung) , die senkrecht zur ersten Richtung und zur Längsrichtung der Sensornadeln (Z) verläuft, voneinander beabstandet.
Zwischen den Abstandselementen und den Trägerabschnitten sind Durchlässe ausgebildet, die eine durch das Sensorarray verlau¬ fende Fluidströmung zwischen den Sensorplatten in Längsrich- tung der Sensornadeln gestatten.
Durch den erfindungsgemäßen Aufbau des Sensorarrays sind zahlreiche Elektrodenflächen ausgebildet, die im Raum gitterartig verteilt angeordnet sind. Wenn das Sensorarray in einem biolo¬ gischen Gewebe eingebracht ist, lassen sich in dem Raum, in dem sich die Sensornadeln erstrecken, auftretende elektrische Signale hinsichtlich des Orts genau bestimmen. Da sämtliche Elektrodenflächen einzeln kontaktiert sind und damit die jeweils erfassten Signale an eine Auswerteeinheit weitergelei¬ tet werden können, lässt sich die entstehende Signalmenge zeitlich und örtlich auflösen, sodass sowohl der Entstehungs¬ punkt als auch die Arte der Weiterleitung von Signalen im Gewebeverbund aufgezeichnet werden können.
Die Sensornadeln im Sensorarray können als Nadelstrukturen vorzugsweise aus Silizium oder glasartigen Siliziumdioxidober¬ flächen mit metallischem Kern durch an sich bekannte Verfahren der Nanotechnologie hergestellt werden. Beispielsweise lassen sich selbstorganisierende Ätz-, Aufwachs- und Formprozesse anwenden. Dabei ist es auch möglich, an den Sensornadeln geometrische Oberflächenstrukturen auszubilden, die eine
Verankerung in biologischem Gewebe erleichtern. Mikrobauteile mit derart ausgeformten nanostrukturierten Oberflächen sind beispielsweise aus der WO 2007/017458 AI bekannt, auf welche hinsichtlich der Erzeugung solcher Oberflächenstrukturen verwiesen wird. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung erstrecken sich die Abstandselemente ausschließlich zwischen den Trägerabschnitten der Sensorplatten, sodass zwischen den Sensornadeln benachbarter Sensorplatten Freiräume verbleiben, die durch das zu untersuchende biologische Gewebe ausgefüllt werden können. Durch die zwischen den Abstands¬ elementen und den Trägerabschnitten ausgebildeten Durchlässe wird eine Fluidströmung durch das Sensorarray in Z-Richtung ermöglicht. Das Sensorarray kann damit sehr einfach als Bestandteil eines Kultursystems gestaltet werden, wobei die Nährstoffzufuhr zu den einzelnen Gewebeschichten durch die Positionierung der Sensorarrays nicht beeinträchtigt oder sogar erleichtert wird.
Vorteilhaft ist die essentielle Sensitivitätserhöhung der elektrischen Messung durch die nadelartigen, grasartigen Nano- strukturen an der Oberfläche der Sensornadeln. Gleichzeitig können diese Nanostrukturen auf der Fügefläche zur nächsten Sensorplatte angebracht sein und so zur neuartigen Aufbau- und
Verbindungstechnik zum realen 3D-MEA beitragen, indem sie in den abstandshaltenden Kunststoff eingepresst werden. Solche neuartigen Aufbau- und Verbindungstechniken, angewandt auf zusätzlich kapazitiv wirksame Materialien, machen die Drei- dimensionalität der beschriebenen Sensoren möglich.
Eine vorteilhafte Ausführungsform zeichnet sich dadurch aus, dass die Oberfläche der Sensornadeln biologisch passiviert ist. Durch Anbringung entsprechender Beschichtungen kann die Entstehung elektrochemischer Spannungsreihen verhindert wer¬ den. Grundsätzlich ist die Vorgehensweise für eine biologische Passivierung von Halbleitermaterialien, wie sie für die Erzeu¬ gung der Sensornadeln verwendbar sind, dem Fachmann bekannt, sodass auf eine detaillierte Beschreibung verzichtet wird. In diesem Zusammenhang ist es jedoch besonders vorteilhaft, wenn auch die Elektrodenflächen mit einer elektrisch isolierenden, insbesondere biologisch passivierten Abdeckung beschichtet sind. Die Signalerfassung erfolgt in diesem Fall durch kapazi¬ tive Messmethoden, wobei die einzelnen Elektrodenflächen jeweils eine Elektrode eines Messkondensators bilden. Die benötigte Gegenelektrode kann durch gegenüberliegende Elektro¬ denflächen an den Sensornadeln oder auch durch eine gemeinsame Kondensatorplatte realisiert sein, welchen einen eigenständi- gen Bestandteil des Sensorarrays darstellt. Um das Überspre¬ chen bei der Signalerfassung zu verringern, können die Leiterbahnen im Sensorarray mit einer elektromagnetisch wirksamen Schirmung versehen werden.
Die oben genannte Aufgabe wird erfindungsgemäß auch durch eine Messanordnung gemäß dem nebengeordneten Anspruch 7 gelöst. Diese Messanordnung umfasst ein zuvor beschriebenes Sensorar¬ ray sowie eine daran angeschlossene Auswerteeinheit, welche die von den mehreren Elektrodenflächen des Sensorarrays gelie¬ ferten Signale zeitlich und örtlich erfasst und verarbeitet. Die Auswerteeinheit oder Teile davon können als On-Chip-Sig- nalverarbeitungsschaltung aufgebaut sein und in unmittelbarer Nähe der Elektrodenflächen am Sensorarray angeordnet werden. Dadurch lässt sich eine Datenreduktion On-Chip ausführen, sodass eine reduzierte Datenmenge beispielsweise durch eine drahtlose Kommunikationsverbindung an eine externe Datenverarbeitungseinheit übertragen werden kann. Vorzugsweise umfasst die Messanordnung darüber hinaus einen Signalgenerator, der ein elektrisches Stimulationssignal an eine oder mehrere
Elektrodenflächen des Sensorarrays liefern kann. Damit können im biologischen Gewebe nicht nur die dort natürlich erzeugten Signale erfasst werden, sondern es ist eine gezielte Stimula¬ tion möglich, beispielsweise um Muskelzellen zu aktivieren oder andere Prozesse im Gewebeverbund zu simulieren.
Weitere Vorteile, Einzelheiten und Weiterbildungen der vorlie¬ genden Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen, unter Bezugnahme auf die Zeichnung. Es zeigen:
Fig. 1: eine vereinfachte Darstellung einer Sensorplatte mit mehreren Sensornadeln in einer Draufsicht; eine Anordnung mehrerer Sensorplatten auf einem Wafer während eines Herstellungsschrittes; eine perspektivische Darstellung eines Abstandsele¬ ments; eine perspektivische Darstellung einer ersten Ausfüh¬ rungsform eines dreidimensionalen Sensorarrays; eine Zusammenbauzeichnung mit abgewandelten Ausführungsformen der Bestandteile des Sensorarrays; eine perspektivische Darstellung eines Zellkultivie¬ rungssystems mit integriertem Sensorarray.
In Fig. 1 ist ein erster Bestandteil des erfindungsgemäßen Sensorarrays in einer Draufsicht vereinfacht dargestellt. Es handelt sich dabei um eine Sensorplatte 01, die durch Mikro- strukturierung hergestellt ist und einen Trägerabschnitt 02 sowie zahlreiche Sensornadeln 03 besitzt. Die Sensornadeln 03 sind kammartig am Trägerabschnitt 02 angeordnet und voneinan¬ der in X-Richtung beabstandet. Der Abstand zwischen den einzelnen Sensornadeln beträgt beispielsweise 50 bis 1000 ym. An jeder Sensornadel 03 sind mehrere Elektrodenflächen 04 ange¬ ordnet, die in Z-Richtung (Längsrichtung der Sensornadel) von einander beabstandet sind. Jede Elektrodenfläche ist an eine eigene Leiterbahn 06 angeschlossen, sodass auf der Sensor¬ platte zahlreiche Leiterbahnen 06 verlaufen, die über den Trä gerabschnitt 02 zu einem Kontaktierungsabschnitt 07 geführt sind . Fig. 2 zeigt die Anordnung mehrerer Sensorplatten Ol auf einem Wafer 08 während eines Herstellungsschrittes. In dieser Phase der Herstellung sind die Sensornadeln 03 zunächst noch von einem Strukturierungsbereich 09 umgeben, der später z.B. durch Ätzen oder Sandstrahlen entfernt werden muss, um die kammartige Struktur der Sensornadeln freizulegen. Die zunächst zweidimensionale Erzeugung der Strukturen auf den einzelnen
Sensorplatten erfolgt vorzugsweise mittels Standard-MEMS-Tech- nologien. Beispielsweise wird ein isolierendes Substrat (Glas, Borofloat 33) in Waferform als Ausgangsmaterial verwendet.
Mithilfe von Dünnschichttechnologien (Sputtern, Bedampfen) werden Metallschichten abgeschieden, die nachfolgend durch Lithografie und Ätzen strukturiert werden können. Um die
Beeinflussung der später zu untersuchenden Zellkulturen durch das Sensorarray gering zu halten, wird eine isolierende, biokompatible Passivierungsschicht (vorzugsweise S13N4 oder Si02) mit einem Niedertemperatur-Abscheideverfahren (PECVD) über der gesamten Struktur abgeschieden. Durch einen weiteren Ätzschritt werden die Elektrodenflächen 04 nachfolgend wieder freigelegt, soweit nicht eine kapazitive Messung bevorzugt wird. Entsprechende Strukturierungsschritte können auf beiden Seiten der Waferscheibe ausgeführt werden, um Elektrodenflä¬ chen beidseitig an den Sensornadeln anzubringen. Abweichende Herstellungsschritte sind erforderlich, wenn die Leiterbahnen 06 zusätzlich mit einer Schirmung versehen werden sollen.
Nachdem die Elektrodenflächen und die Leiterbahnen erzeugt wurden, muss die Kammstruktur für die einzelnen Sensornadeln hergestellt werden, wofür eine Strukturierung durch den kom- pletten Wafer erforderlich ist. Dazu können nass- und trockenchemische Ätzprozesse eingesetzt werden. Ebenso ist bei Ver¬ wendung von vorstrukturierten Masken ein Mikrosandstrahlen möglich, womit die Bearbeitungszeit drastisch reduziert wird. Die auf diese Weise hergestellten Sensorplatten werden durch Wafersägen nachfolgend vereinzelt, sodass mehrere Sensorplat¬ ten vorliegen. Fig. 3 zeigt in einer perspektivischen Ansicht eine bevorzugte
Ausführungsform eines Abstandselements 11, welches einen weiteren Bestandteil des erfindungsgemäßen Sensorarrays bildet. Das Abstandselement 11 besteht vorzugsweise aus Kunst¬ stoff, insbesondere Polycarbonat . In seinen Abmessungen ent- spricht das Abstandselement bezüglich Breite und Länge in etwa der Bemessung des Trägerabschnitts 02 der Sensorplatte. Die Dicke des Abstandselements bestimmt den späteren Abstand der einzelnen Sensorplatten in Y-Richtung und beträgt beispielsweise 50 bis 1000 ym. In dem Abstandselement 11 sind vorzugs- weise beidseitig mehrere Durchlässe 12 als nutförmige Vertie¬ fungen ausgebildet. Im zusammengebauten Sensorarray bewirken diese Durchlässe 12, dass ein Fluidstrom, beispielsweise eine Nährstofflösung, durchströmen kann und somit zwischen den einzelnen Sensorplatten aufrechterhalten wird.
Fig. 4 zeigt eine perspektivische Ansicht einer ersten Ausfüh¬ rungsform des Sensorarrays. Dieses besteht ersichtlich aus mehreren Sensorplatten 01, die durch zwischengelegte Abstands¬ elemente 11 in Y-Richtung voneinander beabstandet sind, sodass zahlreiche Sensornadeln 03 matrixartig angeordnet sind. Die auf den Sensornadeln 03 angebrachten Elektrodenflächen 04 sind über den durch die Sensornadeln definierten Raum verteilt. Der hybride dreidimensionale Aufbau des Sensorarrays erfolgt vor¬ zugsweise durch Thermokompressionsbonden . Dazu werden die Abstandselemente 11 mit den Sensorplatten 01 alternierend gestapelt, in einer Thermo-Presse auf etwa 90 % der Erweichungstemperatur des Materials der Abstandselemente erhitzt und mit einem Druck von beispielsweise von 5 MPa beaufschlagt. Die in Kontakt stehenden Oberflächen der Abstandselemente und der Sensorplatten können zuvor durch eine Plasma-Aktivierung vorbehandelt werden. Die erforderliche Thermo-Bond-Zeit beträgt etwa 3 min.
Wenn bei alternativen Ausführungsformen die Abstandselemente nicht aus Kunststoff sondern aus Silizium bestehen, kann die Verbindung zwischen den Abstandselementen und den Sensorplat¬ ten durch anodisches Bonden hergestellt werden. In diesem Fall muss der Stapel aus Abstandselementen und Sensorplatten sequenziell gebondet werden.
Es ist ersichtlich, dass durch den erfindungsgemäßen Aufbau ausreichend Raum zwischen den Sensornadeln 03 verbleibt, damit sich dort biologische Zellen ansiedeln können. Das Sensorarray lässt sich in natürliche Zellumgebungen einbringen, indem die Sensornadeln in das Gewebe geschoben werden. Anders als bei anderen matrixartigen Sensorarrays bleibt eine Fluidströmung auch in Z-Richtung möglich, da trotz der erforderlichen Ablei- tung der zahlreichen Leiterbahnen auf den Trägerabschnitten zwischen den einzelnen Sensorplatten Strömungskanäle mithilfe der Durchlässe 12 gebildet sind. Eine derartige Durchströmung ist insbesondere bei der Kultivierung von biologischen Zellen erforderlich, um ausreichend Nährstofflösung an sämtliche Zel- len in einem dreidimensionalen Verbund heranzuführen.
Fig. 5 zeigt eine abgewandelte Ausführungsform der Bestand¬ teile des Sensorarrays in einer Zusammenbauzeichnung. Sowohl die Sensorplatten 01 als auch die Abstandselemente 11 besitzen bei dieser Ausführungsform Trennstege 13, die in Z-Richtung etwa die Länge der Sensornadeln 03 besitzen. In X-Richtung sind die Trennstege 13 gleichmäßig positioniert, sodass sie nach dem Zusammenbau des Plattenstapels an den jeweiligen Trennstegen der benachbarten Platten (Sensorplatte bzw.
Abstandselement) dicht anliegen. Weiterhin sind an den Rändern des Plattenstapels zusätzliche Abdeckplatten 14 vorgesehen, die den Raum der dazwischenliegenden Sensornadeln einschlie¬ ßen .
Fig. 6 zeigt in einer perspektivischen Ansicht den weitgehend zusammengebauten Zustand einer abgewandelten Ausführungsform des Sensorarrays , der in diesem Fall integraler Bestandteil eines Zellkultivierungssystems ist. Durch die äußeren Trenn¬ stege 13 sowie die Abdeckplatten 14 wird ein Kultivierungsraum erzeugt, in welchem mehrere Sensornadeln 03 angeordnet sind, wobei zwischen diesen eine Zellkultur gezüchtet werden kann. Bei der dargestellten Ausführungsform ist der Kultivierungs¬ raum in zwei durch mittlere Trennstege 13 getrennte Kammern unterteilt. Zwischen den beiden Kammern kann über in den mitt¬ leren Trennstegen vorgesehene Kanäle eine Kommunikation erfol¬ gen, sodass Fluide strömen können und/oder eine Zellemigration stattfinden kann. Beispielsweise können in einer Kammer Neuro¬ nen kultiviert werden, während in der anderen Kammer Muskel¬ zellen wachsen. Axone der Neuronen können durch die Kanäle in den mittleren Trennstegen hindurchwachsen und an die Muskel¬ zellen andocken. Mithilfe des Sensorarrays lassen sich in beiden Kammern die entstehenden Signale und deren Ausbreitung örtlich und zeitlich aufgelöst bestimmen.
Bezugszeichenliste
Sensorplatte Trägerabschnitt
Sensornadel
Elektrodenflächen
Leiterbahn
Kontaktierungsabschnitt Wafer
Strukturierungsbereich
Abstandselement
Durchlässe
Trennstege
Abdeckplatte

Claims

Dreidimensionales Sensorarray zur Vermessung elektrischer Signale in biologischen Zellanordnungen, umfassend:
mehrere mikrostrukturierte Sensorplatten (1), mit je einem Trägerabschnitt (2) , an welchem mehrere Sensor¬ nadeln (3) kammartig angeordnet sind, sodass sie in einer ersten Richtung (X) voneinander beabstandet sind, wobei jede Sensornadel (3) mehrere in Längsrichtung (Z) auf der Sensornadel (3) verteilte Elektrodenflächen (4) besitzt, die jeweils an eine eigene Leiterbahn (6) kontaktiert sind, und wobei die Leiterbahnen (6) über den Trägerabschnitt (2) zu einem Kontaktierungsabschnitt (7) verlaufen;
mehrere Abstandselemente (11) , die zwischen den Sensor¬ platten (1) befestigt sind, sodass sowohl die Träger¬ abschnitte (2) als auch die Sensornadeln (3) jeweils benachbarter Sensorplatten (1) voneinander in einer zweiten Richtung (Y) beabstandet sind, wobei zwischen den Abstandselementen (11) und den Trägerabschnitten (2) Durchlässe (12) ausgebildet sind, die eine durch das Sensorarray verlaufende Fluidstromung zwischen den Sensorplatten (1) in Längsrichtung (Z) der Sensornadeln (3) gestatten.
Sensorarray nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Abstandselemente (11) ausschließlich zwischen den Trägerabschnitten
(2) der Sensorplatten (1) erstrecken und zwischen den Sensornadeln (3) Freiräume belassen.
3. Sensorarray nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberfläche der Sensornadeln (3) biologisch passi¬ viert ist.
4. Sensorarray nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Elektrodenflächen (4) mit einer elektrisch isolierenden, biologisch passivierten Abdeckung beschichtet sind.
5. Sensorarray nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, dass die Leiterbahnen (6) mit einer elekt¬ romagnetisch wirksamen Schirmung versehen sind.
6. Sensorarray nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, dass die Sensornadeln (3) an ihren Oberflä¬ chen widerhakenförmige Nanostrukturen aufweisen.
7. Messanordnung zur Vermessung elektrischer Aktivitäten
biologischer Zellanordnungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Sensorarray nach einem der Ansprüche 1 bis 6 umfasst, welches an eine Auswerteeinheit angeschlossen ist, welche die von den mehreren Elektrodenflächen (4) des
Sensorarrays gelieferten Signale zeitlich und örtlich aufgelöst erfasst und verarbeitet.
8. Messanordnung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Auswerteeinheit Kapazitätsänderungen an den Elektrodenflächen (4) erfasst und auswertet, wobei die einzelnen Elektrodenflächen (4) jeweils eine Elektrode eines Messkondensators bilden, wobei die Gegenelektrode des Messkonden¬ sators jeweils durch eine gegenüberliegende Elektroden¬ fläche (4) an einer Sensornadel (2) oder eine gemeinsame Kondensatorplatte gebildet ist.
9. Messanordnung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeich¬ net, dass sie einen Signalgenerator umfasst, der bei Akti¬ vierung ein elektrisches Stimulationssignal an eine oder mehrere der Elektrodenflächen (4) liefert.
PCT/EP2011/052638 2010-02-26 2011-02-23 Hybrides dreidimensionales sensorarray, insbesondere zur vermessung elektrogener zellanordnungen, sowie messanordnung WO2011104250A1 (de)

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