WO2011103788A1 - 抗耐甲氧西林金黄葡萄球菌的(±)-MarinopyrroleA及其合成衍生物 - Google Patents

抗耐甲氧西林金黄葡萄球菌的(±)-MarinopyrroleA及其合成衍生物 Download PDF

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秦勇
宋颢
程春伟
邓祥林
王晓琳
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Sichuan University
Chongqing Zhien Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Sichuan University
Chongqing Zhien Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a natural product (s) for the treatment of Gram-positive bacteria infections such as Staphylococcus aureus, oxicillin-sensitive Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, and vancomycin-resistant Enterococcus; -marinopyrrole A Synthesize 4 contaminated organisms. Jit, the present invention also relates to a process for the preparation of marinopyrrole A and its novel synthetic derivatives. Background technique
  • Neomycin-resistant Staphylococcus aureus is a unique strain derived from the variant of Staphylococcus aureus, which can cause serious infections of various tissues and organs such as human epidermis, soft tissues, mucous membranes, bones and joints, and can resist the inclusion of oxicillin and its A cephalosporin antibiotic with a beta-lactam structure.
  • the infection is mainly caused by hospital-associated MRSA (HA-MRSA). After being first discovered in the UK in 1961, it spreads around the world at an alarming rate.
  • the representative drugs are vancomycin, norvancomycin, teicoplanin, telavancin, oritavancin and dalbavancin.
  • This type of antibiotic can be highly affinityd with the alanyl alanine at the end of the bacterial cell wall precursor peptide.
  • the combination of force blocks the formation of the polymer peptidoglycan skeleton, which is the main component of the cell wall of the pathogen, thereby inhibiting the synthesis of the cell wall of the pathogen and killing the pathogen.
  • telavancin can inhibit the synthesis of cell wall, but also destroy the cell membrane of the bacteria, thereby reducing the production of bacterial resistance (Projan, SJ; Bradford, PAC rr. Opin. Microbiol.
  • linezolid mainly inhibits the first stage of protein synthesis of the disease.
  • the drug selectively binds to the ribosome of the pathogen, disturbs the transcription of the mRNA, thereby inhibiting the synthesis of the protein of the pathogen, preventing The growth and proliferation of pathogens.
  • the drug is also the first oxazolidinone antibiotic approved for clinical use (Prasad, JVNV Curr. Opin. Microbiol.
  • ⁇ -lactam antibiotics which are currently One of the most studied anti-MRSA infection drugs, including ceftobiprole, ceftaroline and the like.
  • PBP2a penicillin-binding protein 2a
  • PBP2a has a low binding capacity to ⁇ -lactam antibiotics, making MRSA resistant to most ⁇ -lactam antibiotics, while ceftobiprole and ceftaroline can bind to penicillin-binding proteins of S.
  • Daptomycin can inhibit the biosynthesis of bacterial cell wall peptidoglycan and alter the nature of plasma membrane by disrupting the transport of amino acids in cell membranes. At the same time, it can sterilize by destroying the cell membrane of bacteria and letting its contents leak out. purpose.
  • the unique mechanism of action of daptomycin makes the possibility of bacterial resistance to be greatly reduced (Raja, A.; LaBonte, J.; Lebbos, J.; Kirkpatrick, P., Nature Rev. Drug Discov. 2003, 2, 943); (5), glycyl tetracycline, the representative drug is tigecycline.
  • the drug binds to the 30S ribosome of the bacteria, prevents the entry of the tRNA, interferes with the formation of the amino acid peptide chain, and thereby blocks the synthesis of the bacterial protein, thereby limiting the growth of the pathogen; (6), the compound preparation.
  • Both dalfopristin and quinupristin act on the ribosome of the pathogen, inhibiting the early and late stages of protein synthesis, respectively, and exhibiting good synergy in both combinations, thus effectively Anti-MRSA infection.
  • Structural modification of active natural products is one of the important ways to discover new drugs.
  • Fenical et al., 2008 extraction of bispyrrole compounds from marine Streptomyces sp. Marinopyrrole A and marinopyrrole B are novel natural products with a double ratio of 17 structures.
  • the active screening revealed that the above two new compounds have anti-MRSA activity consistent with vancomycin (for MRSA: (-) -marinopyrrole A, (+)-marinopyrrole A and (-) -marinopyrrole B have an MIC 90 of 0.61 ⁇ , respectively.
  • vancomycin has a MIC 90 of 0.14-0.27 ⁇ ), which is a star molecule with good drug development prospects (William Fenical et al. Organic Lett. 2008, 10, 629).
  • vancomycin has attracted the attention of many pharmacologists once found, but due to its novel skeleton, no relevant research reports on synthesis and structure-activity relationship have been reported.
  • a second object of the present invention is to provide a process for producing marinopyrrole A and a derivative thereof represented by Formula 1.
  • the third object of the present invention is to treat marinopyrrole A and its derivatives represented by Formula 1 in the treatment of anti-resistant methicillin-resistant Staphylococcus aureus, oxicillin-sensitive Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, vancomycin-resistant Enterococcus, and the like. Application in Gram-positive infections.
  • the substituent at the 2-position of the Ar group is hydrogen, fluorine, hydroxy, decyloxy, trifluoromethyl, preferably hydroxy;
  • Ri, R 2 , R 3 are in the 3-position of the phenyl ring, 4-position , 5-position, each independently representing hydrogen, halogen, hydroxy, nitro, alkoxy, cyano, azide, amine, sulfonic acid and its amide, carboxylic acid and its amide, sulfone containing different substituents a five- or six-membered ring heterocyclic ring containing nitrogen and sulfur, and R 2 and R 3 are not hydrogen at the same time.
  • the derivatives of the present invention include pharmaceutically acceptable organic and inorganic salts of the compounds of Formula 1.
  • R in Ar is a hydroxyl group
  • R 2 and R 3 are one of the groups as defined above or a combination thereof.
  • the invention also provides a preparation method of the compound represented by formula 1,
  • the acid in this step is p-nonylbenzenesulfonic acid.
  • the reaction solvent is toluene or benzene, and the reaction temperature is 110 ° C (see Li, M. D. et al. Chem. Industry Engineer Pro. 2006, 10, 1201).
  • R represents an amine group protecting group
  • the amine group protecting group is a commonly used means in chemical synthesis, and there are many protection methods.
  • a protecting group is selected for easy leaving, and R may be P-Mercaptobenzenesulfonyl, p-nitrophenylsulfonyl, benzyl, acetyl, preferably p-nonylbenzenesulfonyl.
  • the invention is subjected to amine group protection under alkaline conditions, and the base used may be 4-diaminopyridine/diisopropylethylamine, sodium hydride, sodium hydroxide/tetrabutylammonium hydrogen sulfate, 4-diamino group.
  • the solvent may be dichlorosilane or tetrahydrofuran. Chlorodioxane is preferred.
  • the meaning of R in this step is the same as in step b).
  • the reducing agent may be lithium aluminum hydride, sodium borohydride or diisobutylaluminum hydride, preferably diisobutylaluminum hydride.
  • the solvent may be dichlorosilane, Tetrahydrofuran, preferably dichlorodecane. Reaction temperature -78 ° C to 40 ° C, preferably 25 ° C
  • the meaning of R in this step is the same as in step b).
  • the oxidizing agent may be 2-iodobenzoic acid, Dess-Martin periodinane, dimercaptosulfoxide/triethylamine/oxalyl chloride, pyridinium chlorochromate, and preferably the oxidizing agent is 2-iodobenzoic acid.
  • the reaction solvent may be dichlorosilane or disulfoxide, preferably disulfoxide.
  • the reaction temperature is from 25 ° C to 100 ° C, preferably 50 ° C.
  • the compound of the formula 8 can be obtained by two routes.
  • Route 1 The brominated aryl hydrocarbon is first prepared into a format reagent by a format addition reaction, and then reacted with the substance shown in Formula 7, to obtain a substance represented by Formula 8; the solvent in the route may be tetrahydrofuran or benzene, preferably. Tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is -10 to 80 degrees, preferably 0 degree.
  • Route 2 A brominated aryl hydrocarbon is prepared as a lithium salt with n-butyllithium or tert-butyllithium, and then a substance represented by the formula 8 is obtained by an alkylation reaction from the substance represented by the formula 7.
  • the solvent for this route may be tetrahydrofuran, diethyl ether, preferably tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is -78 ° C to 50 ° C, preferably -78 ° C.
  • oxidizing the substance represented by Formula 8 to a substance represented by Formula 9 using an oxidizing agent The meaning of R in this step is the same as in step b).
  • the meanings of R 2 and R 3 in Ar are the same as those described in Formula 1.
  • the oxidizing agent may be 2-iodobenzoic acid, Dess-Martin oxidant
  • the reaction solvent may be dichlorosilane, disulfoxide or pyridine, preferably pyridine.
  • the reaction temperature is from 25 ° C to 100 ° C. It is preferably 30 °C.
  • R in this step is the same as in step b).
  • the meanings of R 2 and R 3 in Ar are the same as those described in Formula 1.
  • the basic condition is potassium hydroxide
  • the solvent may be decyl alcohol, tetrahydrofuran or a mixed solvent of the two.
  • the solvent is a mixed solvent of decyl alcohol and tetrahydrofuran, and the optimum mixing ratio is 1:1.
  • R 2 and R 3 in Ar are the same as those described in Formula 1.
  • the chlorinating reagent is N-chlorosuccinimide, and the solvent may be dichlorosilane or acetonitrile, preferably acetonitrile.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to 80 ° C, preferably 45 ° C.
  • the desulfonation reagent in this step may be aluminum trichloride or boron tribromide, preferably boron tribromide.
  • Solvent Think of dichlorosilane.
  • the reaction temperature was -40 ° C at 25 ° C.
  • the temperature is -25 °C.
  • the process for the preparation of the compound of the formula 1 of the present invention has the advantage of a short synthetic route and high cost-effectiveness, and the synthesis of the natural product marinopyrrole A can be completed in a total yield of 30% in only 9 steps.
  • the preparation of its derivatives can be successfully carried out by a similar synthesis method.
  • Applicants' experiments on the in vitro antibacterial activity of Compound 1 of the present invention showed that the compound was sensitive to oxicillin-sensitive Staphylococcus aureus (MSSA), methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), and vancomycin-resistant Enterococcus (VRE).
  • Gram-positive bacteria such as oxacillin heterogeneous drug-resistant Staphylococcus aureus (ORSA) and Staphylococcus epidermidis (MRSE) have strong antibacterial activity, while against Gram-negative bacteria such as Escherichia coli ESBLs (E. Coli), Klebsiella pneumoniae ESBLs (K. pneumoniae) and P. aeruginosa have almost no bacteriostatic effect.
  • the results are shown in Table 1.
  • MRSA ⁇ MSSA C MRSApaper ⁇ ⁇ ⁇ e ⁇ rT)T g VRE P. aeruginosa
  • EtOAc EtOAc
  • O-decyloxybromobenzene (4.37 g, 23.39 mmol) was slowly added to a dry THF solution containing magnesium strips under a nitrogen atmosphere and reacted at 45 ° C for 1.5 h.
  • the freshly prepared Grignard reagent was slowly added dropwise to a solution of compound 7 (1.00 g, 2.92 mmol) in dry THF (25 mL) at 0 ° C, and then quenched with saturated Na 2 SO 4 (5 mL).
  • the compound 9b-9e was prepared by the method of the synthesis of the compound 9a.
  • Compound 10b-10m was prepared by the method of synthesis of Compound 10a.
  • Ar 4-OMe-phenyl Id
  • Ar 4-OMe-phenyl lOd
  • Ar 2-CF 3 -phenyl I k
  • Ar 2-CF 3 -phenyl lOj
  • Ar 4-CF 3 -phenyl II
  • Ar 4-CF 3 -phenyl

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Description

抗耐甲氧西林金黄葡萄球菌的 (±)-marinopyrrole A及其合成衍生物 本申请要求于 2010 年 2 月 24 日提交中国专利局、 申请号为 201010113282.8、发明名称为"抗耐曱氧西林金黄葡萄球菌的（士）-marinopyrrole A及其合成衍生物"的中国专利申请的优先权， 其全部内容通过引用结合在本 申请中。 技术领域
本发明涉及用于治疗抗耐曱氧西林金黄葡萄球菌、曱氧西林敏感金黄葡萄 球菌、 表皮葡萄球菌、 耐万古霉素肠球菌等革兰氏阳性菌感染的天然产物 (士) -marinopyrrole A的合成 4汙生物。 jit夕卜 , 本发明还涉及 marinopyrrole A及其 新的合成衍生物的制备方法。 背景技术
抗生素耐药性的产生和治疗是困扰医学界多年的难题，其中由耐曱氧西林 金黄葡萄球菌 ( Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA )导致的耐药 性更是近年来的医学难题之一。耐曱氧西林金黄葡萄球菌是由金黄葡萄球菌变 种而来的一种独特菌株， 可引起人类表皮、 软组织、 黏膜、 骨和关节等多种组 织器官的严重感染， 能抵抗包括曱氧西林及含 β-内酰胺结构的头孢抗生素。 该 病菌感染主要来源于医院 （ Hospital-associated MRSA , HA-MRSA ) , 于 1961 年在英国被首次发现后， 即以惊人的速度在世界范围内蔓延，每年至少有十万 人因感染 MRSA而住院治疗， 成为全世界医院内感染的主要病原菌。 而在医院 环境中， MRSA往往能抵御消毒剂的杀伤， 造成患者创口感染， 严重时甚至致 人死亡； 同时， 由于近年来广谱高效抗生素在临床的大量使用， MRSA的耐药 性明显增高， 使得 MRSA的治疗更显困难， 因此该病菌在医院内又被称作"超 级病菌"。 目前， MRS A感染已超过 AIDS、 结核和病毒性肝炎成为患者首位 致死原因， 近年来还出现了社区型 MRSA ( Community-associated MRSA , CA-MRSA )和耐万古霉素 （VRE ) 的相关才艮道， 严重威胁公共卫生安全。
鉴于耐曱氧西林金黄葡萄球菌对患者健康造成的巨大危害， 寻找对其具 有高效抑制活性的药物一直是医疗卫生和药物化学领域的研究热点之一。近年 来， 科学家们对 MRSA的耐药机制进行了大量的研究， 并发现了一些具有临床 应用价值的新化合物， 根据不同的抗菌机理， 目前治疗 MRSA感染的药物主 要可分为以下几大类 （Malina, S. I.; Andres, R.; Hartmut, L. Curr. Opin. Crit. Care 2^5, 77, 481 ): (一）、 糖肽类抗生素。 糖肽类抗生素是目前治疗 MRSA 感染的主要药物， 其代表药物有万古霉素 （vancomycin ) , 去曱万古霉素 ( norvancomycin )、 替考拉宁 ( teicoplanin )、 telavancin、 oritavancin和 dalbavancin。该类抗生素能与病菌细胞壁前体肽聚末端的丙氨酰丙氨酸高亲和 力结合， 阻断病菌细胞壁的主要成分高分子肽聚糖骨架的形成，从而抑制病 菌细胞壁的合成， 杀灭病菌。 其中 telavancin除能抑制细胞壁的合成外， 还能 破坏病菌细胞膜，从而降低细菌耐药性的产生（ Projan, S. J.; Bradford, P. A.C rr. Opin. Microbiol. 2007, 10, 441 ); (二）、 噁唑烷酮类抗生素， 该类抗生素的主要 代表药物是利奈唑胺（linezolid )。 与其他抗生素通常作用于蛋白质合成的最 后阶段不同， 利奈唑胺主要抑制病菌蛋白质合成的第一阶段， 该药物能选择 性与病菌核糖体结合， 扰乱 mRNA的转录， 从而抑制病菌蛋白质的合成， 阻止 病菌的生长和增殖。 该药物也是首个被批准用于临床的噁唑烷酮类抗生素 ( Prasad, J. V. N. V. Curr. Opin. Microbiol. 2007, 10, 454 ); (三）、 β-内酰胺类抗 生素， 该类抗生素是目前研究最多的一类抗 MRSA感染药物， 其代表药物包 括 ceftobiprole、 ceftaroline等。 研究表明， 青霉素结合蛋白 2a ( PBP2a )是一种 特定的 MRSA结合蛋白， 该蛋白决定了金葡菌株的耐曱氧西林能力。 通常情况 下， PBP2a与 β-内酰胺抗菌素结合能力 4艮低， 使得 MRSA对大多数的 β-内酰胺 抗菌素耐药， 而 ceftobiprole和 ceftaroline则能高亲和力地与金黄色葡萄球菌的 青霉素结合蛋白 （PBP2a )结合， 阻止其细胞中肽聚糖的交联， 从而抑制细菌 细胞壁的合成 ( Kontou, P.; Kuti, J. L.; Nicolau, D. P. Formulary, 2008, 43, 66; Murthy B.; Schmitt-Hoffmann A. Clin. Pharmacokinet 2008, 47, 21 ; Jones, M. E. Clin. Microbiol. Infec. 2007, 73(Suppl 2), 17; Kanafani Z. A.; Corey, G. R. Future Microbiol. 2009, 4, 25; Zhanel, G. G. et al. Drugs, 2009, 69, 809 ); (四）、 脂肽类 抗生素， 其代表药物是达托霉素 （ daptomycin )。 达托霉素通过扰乱细胞膜对 氨基酸的转运，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖的生物合成，改变细胞质膜的性质； 同时， 它还能通过破坏细菌的细胞膜， 使其内容物外泄而达到杀菌的目的。 达 托霉素独特的作用机制使得细菌对其产生耐药性的可能性大大减低（Raja, A.; LaBonte, J.; Lebbos, J.; Kirkpatrick, P., Nature Rev. Drug Discov. 2003, 2, 943 ); (五）、 甘氨酰四环素类， 其代表药物是替加环素 （ tigecycline )。 该药物通过 与细菌 30S核糖体结合， 阻止 tRNA的进入， 干扰氨基酸肽链的形成， 进而阻断 病菌蛋白质的合成，限制病菌的生长；（六）、复方制剂。达福普丁（ dalfopristin ) 和奎奴普丁（ quinupristin )均作用于病菌的核糖体， 分别抑制蛋白质合成的早 期阶段和后期阶段， 两种联合应用时能表现出良好的协同作用， 从而有效地抗 MRSA感染。
如上所述， 虽然目前各大制药公司陆续开发出一些治疗 MRSA感染的新 型药物， 但迄今为止， 已在临床使用多年的糖肽类抗生素代表药物万古霉素 仍然是治疗 MRSA感染的一线治疗药物。 近年来， 随着耐万古霉素 MRSA 个案的出现和各种药物毒副作用的逐渐显现， 寻找新的具有抗 MRSA活性的 化合物已成为药物化学研究的热点之一。
对活性天然产物进行结构改造是发现新药的重要途径之一。 Fenical等人 2008 年从海洋链霉菌 （marine Streptomyces sp. ) 中提取的双吡咯化合物 marinopyrrole A和 marinopyrrole B为结构新颖的具有双比17各结构的天然产物。 活性筛选发现， 上述两种新化合物具有与万古霉素一致的抗 MRSA活性（对 MRSA： (-) -marinopyrrole A, (+)-marinopyrrole A和 (-) -marinopyrrole B的 MIC90 分别为 0.61 μΜ, 0.31 μΜ和 1.1 μΜ; 万古霉素的 MIC90为 0.14-0.27μΜ ), 是具 有良好药物开发前景的明星分子 （ William Fenical et al. Organic Lett. 2008, 10, 629 )。鉴于该类化合物重要的生物活性和药物开发价值， 一经发现即吸引了众 多药物学家的关注，但由于其骨架新颖， 目前尚未见相关合成及构效关系研究 报道。
Figure imgf000005_0001
X = H, Marinopyrrole A (1a)
X = Br, Marinopyrrole B
双口比 p各化合物 marinopyrrole A和 marinopyrrole B的化学结构 发明内容
本发明的目的在于提供通式 1所示的 marinopyrrole A及其衍生物。
本发明的第二的目的在于提供通式 1所示的 marinopyrrole A及其衍生物 的制备方法。
本发明的第三个目的在于通式 1所示的 marinopyrrole A及其衍生物在治 疗抗耐曱氧西林金黄葡萄球菌、 曱氧西林敏感金黄葡萄球菌、 表皮葡萄球菌、 耐万古霉素肠球菌等革兰氏阳性菌感染中的应用。
一种^口通式 1所示的 marinop 下结构：
Figure imgf000005_0002
其中： Ar基团的 2-位取代基 R为氢、 氟、 羟基、 曱氧基、 三氟曱基， 优 选为羟基； Ri、 R2、 R3在苯环的 3-位， 4-位， 5-位， 各自独立地代表氢、 卤素、 羟基、 硝基、 烷氧基、 氰基、 叠氮、 胺基、 磺酸基及其酰胺、 羧酸及其酰胺、 含不同取代基的砜、 含氮和硫的五、 六元环杂环， 且 、 R2、 R3不同时为氢。 本发明所述衍生物包括通式 1所示化合物可药用的有机盐和无机盐。
Ar中 R为羟基， R2和 R3为如前定义的基团之一或其组合。
上述结构通式中， R=OH, R = R2 = R3 = H时，即为天然产物 marinopyrrole A的结构。
本发明还提供了一种式 1所表示化合物的制备方法,
Figure imgf000006_0001
包括如下步骤：
a ): 化合物 2和 3在酸性条件下完成双吡咯骨架的构建， 生成化合物 4;
Figure imgf000006_0002
此步骤中所述酸为对曱基苯磺酸。反应溶剂为曱苯或苯，反应温度为 110°C (参见 Li, M. D. et al. Chem. Industry Engineer Pro. 2006, 10, 1201 )。
b ): 化合物 4在
Figure imgf000006_0003
4 5
式 5所示物质中， R，表示胺基保护基，胺基保护基是化学合成中常用的手 段， 保护办法也很多， 本发明中， 选用保护基以容易离去为原则， R，可以为对 曱基苯磺酰基、 对硝基苯磺酰基、 苄基、 乙酰基， 优选为对曱基苯磺酰基。 本 发明在碱性条件下进行胺基保护， 所使用碱可以为 4-二曱氨基吡啶 /二异丙基 乙胺， 氢化钠、 氢氧化钠 /四丁基硫酸氢铵、 4-二曱氨基吡啶、 三乙胺， 优选碱 为 4-二曱氨基吡啶 /二异丙基乙胺。 溶剂可以为二氯曱烷、 四氢呋喃。 优选二 氯曱烷。
c ): 利用还原剂将式 5表示的物质还原成式 6表示的物质；
Figure imgf000006_0004
此步骤中 R，基的含义与步骤 b )中相同。 所述还原剂可以为氢化铝锂、 硼 氢化钠、 二异丁基氢化铝， 优选使用二异丁基氢化铝。 溶剂可以为二氯曱烷、 四氢呋喃， 优选二氯曱烷。 反应温度 -78°C至 40°C , 优选 25°C
d ): 利用氧化剂将式 6表示的物质氧化成式 7表示的物质；
Figure imgf000007_0001
此步骤中 R，基的含义与步骤 b ) 中相同。 所述氧化剂可以为 2-碘酰基苯 曱酸、 戴斯-马丁氧化剂、 二曱基亚砜 /三乙基胺 /草酰氯、 氯铬酸吡啶鐺盐， 优选氧化剂为 2-碘酰基苯曱酸。反应溶剂可以为二氯曱烷、二曱亚砜， 优选二 曱亚砜。 反应温度为 25°C至 100°C , 优选 50°C。
e ): 化合物 7制备得到化合物 8;
Figure imgf000007_0002
此步骤中 R，基的含义与步骤 b ) 中相同。 Ar中 R2、 R3的含义与通式
1所述含义相同。 可通过两种途径获得式 8所示化合物。 途径一： 通过格式加 成反应， 首先将溴代芳基烃制备成格式试剂后再与式 7所示物质反应， 制备得 到式 8所示物质； 该途径下溶剂可以为四氢呋喃、 曱苯， 优选四氢呋喃。 反应 温度为 -10度至 80度， 优选温度为 0度。 途径二： 将溴代芳基烃与正丁基锂或 叔丁基锂制备成锂盐后，再通过烷基化反应由式 7所示物质制备得到式 8所示 物质。 该途径的溶剂可以为四氢呋喃、 乙醚，优选四氢呋喃。反应温度为 -78 °C 至 50°C , 优选 -78°C。
途径:
Figure imgf000007_0003
f ): 利用氧化剂将式 8表示的物质氧化成式 9表示的物质;
Figure imgf000008_0001
此步骤中 R，基的含义与步骤 b ) 中相同。 Ar中 R2、 R3的含义与通式 1 所述含义相同。 所述氧化剂可以为 2-碘酰基苯曱酸、 戴斯 -马丁氧化剂
( Dess-Martin氧化剂）、 二曱基亚 三乙基胺 /草酰氯、 氯铬酸吡啶鐺盐、 三 氧化铬。优选氧化剂为三氧化铬。反应溶剂可以为二氯曱烷、二曱亚砜、吡啶， 优选吡啶。 反应温度为 25°C至 100°C。 优选 30°C。
g ): 在碱性条件下， 式 9所示物质的吡咯氮保护基离去， 得到式 10所示物 质；
Figure imgf000008_0002
9 10
此步骤中 R，基的含义与步骤 b ) 中相同。 Ar中 R2、 R3的含义与通式 1 所述含义相同。 所述碱性条件为氢氧化钾， 溶剂可以为曱醇、 四氢呋喃或两者 的混合溶剂。 优选溶剂为曱醇和四氢呋喃的混合溶剂， 最优混合比例为 1 : 1。 h ): 在氯代试剂的作用下， 式 10所示物质氯代生成式 1;
Figure imgf000008_0003
此步骤中 Ar中 R2、 R3的含义与通式 1所述含义相同。 所述氯代试 剂为 N-氯代丁二酰亚胺， 溶剂可以为二氯曱烷、 乙腈， 优选乙腈。 反应温度 为 0°C至 80°C , 优选 45°C。
i ): 当通式 1的 2-位为曱氧基取代基时， 经脱曱基后制备得到 2-位为羟基取 代的化合物。
Figure imgf000008_0004
此步骤中脱曱基试剂可以为三氯化铝、 三溴化硼， 优选三溴化硼。 溶剂可 以为二氯曱烷。 反应温度为 -40°C为 25°C。 优选温度为 -25°C。
本发明所述的制备通式 1所示化合物的方法具有合成路线短、经济高效的 优点， 仅需 9步反应即可以 30%的总收率完成天然产物 marinopyrrole A的合 成。 采用相似的合成方法即能顺利完成其衍生物的制备。
申请人对本发明所涉及化合物 1进行的体外抗菌活性 选实验表明，化合 物对曱氧西林敏感金葡球菌 （MSSA )、 耐曱氧西林金葡球菌 （MRSA )、 耐万 古霉素肠球菌 （VRE )、 苯唑西林异质耐药金葡球菌 （ORSA )和表皮葡萄球 菌（MRSE )等革兰氏阳性菌具有较强的抗菌活性， 而对革兰氏阴性菌如大肠 埃希菌 ESBLs ( E. coli )、 肺炎克雷伯菌 ESBLs ( K. pneumoniae )和铜绿假单 胞菌 （ P. aeruginosa ) 几乎没有抑菌作用， 结果见表一。
表一化合物 1的体外抗菌活性（MIC g/mL) a
MIC Range ( g/mL)
MRSA^ MSSAC MRSA „ϋ Ο Λ e ^rT)T g VRE 绿脓
D 0RSA Λ MRSE7 VRE
(WHO-25) (WHO-3) h
MICso MIC90 MIC50 MIC90 (WHO-31) 杆囷
la 1 1 0.5 0.5 1-1 1-1 0.06-1 0.5-0.5 16-128 >128 >128 > lb 8 8 8 16 4-4 8-8 2-4 2-2 >128 >128 >128 > lc >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >
Id >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 > le 4 8 4 8 4-4 4-4 0.25-4 0.5-0.5 >128 >128 >128 >
If >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 > ig 8 8 4 8 4-4 4-4 0.5-4 2-2 >128 >128 >128 > lh >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 > li 64 128 4 16 4-4 4-4 0.125-1 4-4 >128 >128 >128 > ij 16 16 16 16 4-4 8-8 0.25-4 4-4 >128 >128 >128 > lk >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >
11 64 >128 16 32 8-8 8-8 0.03-4 8-8 >128 >128 >128 > lm >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >
10a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >
101 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >
10m 4 8 8 8 8-8 32-32 2-4 32-32 >64 >64 >64 >
10η 32 64 32 64 32-32 32-32 2-64 2-2 >128 >128 >128 > 万古霉素 0.5 0.5 0.5 1 0.5-0.5 2-2 0.13-0.5 64-64 >128 >128 >128 > a: 除 WHO菌株外， 其余菌株均为 2008年 6月至 2009年 10月在四川成都地区、 北京地区及山东地区， 苏州医 大学附属第一医院收集的临床分离致病菌； δ:甲氧西林耐受的金葡球菌， 共 10株； e:甲氧西林敏感的金葡球菌， 10株； rf:meCA和 PBP2a基因阳性的金葡球菌， 1株； e:苯唑西林异质耐药的金葡球菌， 1株； 表皮葡萄球菌， 共 株； g:耐万古霉素屎肠球 （VanA基因）， 1株； :高度耐万古霉素粪肠球菌， 共 2株； '：铜绿假单孢菌， 共 4株； 〗 5 大肠埃希菌 ESBL+ (超产广谱 -内酰胺酶） 菌， 共 4株； 巿炎克雷伯菌 ESBL+ (超产广谱 -内酰胺酶） 菌， 共 4株
具体实施方式
以下所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的 普通技术人员来说，在不脱离本发明原理得前提下，还可以做出若干改进 和润饰， 这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
实施实例 1
Figure imgf000012_0001
2 4
将化合物 2 ( 2.00 g, 10.50 mmol )溶于 20 mL曱苯中， 依次加入化合 物 3 ( 3.40g, 15.74 mmol )和对曱苯横酸 ( 26 mg, 0.14 mmol )。 反应液 回流 10 h后冷却至室温， 饱和碳酸氢钠溶液调 pH = 7 , 乙酸乙酯萃取水 相 （3x20 mL ), 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 粗品经硅胶柱分离纯化（ 10% 乙酸乙酯 /石油醚）得淡黄色粉末状固体 4 ( 2.40 g,产率 82% )。 Mp 70-71.6 °C； ¾ NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.10-4.19 (m, 4H), 6.26 (dd, ·/ = 4.0, 2.8 Hz, 1H), 6.31 (t, J = 2.S Hz, 1H), 6.89 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 9.32 (br, s, 1H) ppm; 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 13.8, 14.2, 59.6, 60.2, 108.5, 109.6, 117.4, 117.7, 120.6, 124.5, 129.7, 130.1, 160.1, 160.6 ppm; HRMS (M+Na+) calcd for C14H16N2Na04 299.1008, found 299.0987; IR (KBr) 3300, 2987, 1713, 1672, 1421, 1282, 1138, 733, 608 cm"1.
Figure imgf000012_0002
4 5
将化合物 4 ( 2.00 g, 7.25 mmol )溶解于 20 mL干燥 CH2C12中， 0°C 下力口入 DMAP ( 4.40 g, 36.07 mmol )和 DIPEA ( 4.70 g, 36.43 mmol ), 搅拌 10 min后緩慢加入对曱苯磺酸酰氯（11.50 g, 72.33 mmol ), 反应液 升至室温。反应 8 h后将反应液倒入水中，用 CH2C12萃取水相（ 3x25 mL ), 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 粗品经硅胶柱分离 纯化（5% 乙酸乙酯 /石油醚）得淡黄色固体 5 ( 2.96 g, 产率 95%)。 Mp 87-89 °C ; ¾ NMR(400 MHz, CDC13) δ 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.22 (dd, J= 4, 2.8 Hz, IH), 6.37 (d, J= 3.6 Hz, IH), 6.81 (dd, J= 2.8, 2.0 Hz IH), 7.03 (q, / = 2.0 Hz, IH), 7.35 (ά, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (ά, J = 3.2 Hz, IH), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 13.4, 13.9, 21.6, 59.8, 60.9, 109.0, 111.1, 118.1, 120.7, 124.7, 125.3, 128.2, 128.2, 129.5, 129.5, 129.7, 134.3, 135.7, 145.1, 158.2, 160.1 ppm; HRMS (M+Na+) calcd for C21H22N2Na06S 453.1096, found 453.1097; IR (KBr) 3436, 3141, 2982, 1727, 1579, 1441, 1374, 1179, 1101, 1024, 748, 671, 591 cm"1.
Figure imgf000013_0001
在冰水浴中， 氮气保护下， 将 DIBAL ( 4.67 mL, 4.70 mmol )緩慢 滴加到化合物 5 ( 500 mg, 1.16 mmol ) 的干燥 CH2C12 ( 5 mL )溶液中。 滴加完毕后将反应液升至室温继续反应 6 h后用饱和 Na2S04溶液淬灭反 应，有大量白色沉淀生成。过滤除去沉淀， 乙酸乙酯洗涤滤饼（3x50 mL ), 合并滤液， 减压蒸除溶剂， 粗品经硅胶柱分离纯化（33% 乙酸乙酯 /石油 醚）得白色固体 6 ( 370 mg,产率 92% )。 Mp 103-106°C ; ¾ NMR(400 MHz, CDC13) δ 2.44 (s, 3H), 2.63 (br, s, IH), 3.48 (br, s, IH), 4.31 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.19 (t, J = 3.6 Hz, IH), 6.29 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, IH), 6.33 (d, J = 3.6 Hz, IH), 6.63 (q, J= 1.6 Hz, IH), 7.30 (d, J= 3.2 Hz, IH), 7.35 (d, J= 8.4 Hz: 2H), 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 21..6, 52.3, 55.3, 108.6, 109.9, 111.4, 121.4, 124.2, 127.2, 127.7, 127.7, 130.1, 130.1, 130.1, 134.3, 135.5, 145.7 ppm; HRMS (M+Na+) calcd for C17H18N2Na04S 369.0885, found 369.0881 ; IR (KBr) 3324, 2928, 1646, 1592, 1453, 1375, 1148, 1087, 1006, 670, 602 cm"1.
Figure imgf000013_0002
将化合物 6 ( 2.90 g, 8.38 mmol )溶于 20 mL干燥 DMSO中， 将 IBX ( 7.04 g, 25.14 mmol) 分批加入反应液中。 将反应升温至 70°C反应 6 h 后冷却至室温， 过滤， 乙酸乙酯洗涤滤饼（3x50 mL ), 滤液倒入水中， 用乙酸乙酯萃取水相（3x 15 mL ), 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 粗品经硅胶柱分离纯化（ 12% 乙酸乙酯 /石油醚）得淡黄 色固体 7 ( 2.58 g, 产率 90% )。 Mp 138-140°C ; ¾ NMR(400 MHz, CDC13) δ 2.44 (s, 3H), 6.41 (dd, J = 4.0, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.02-7.03 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (ά, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.49 (s, 1H), 9.71 (s, 1H) ppm; 13C NMR (CDC13, 50 MHz) δ 21.7, 111.3, 111.6, 124.1, 125.7, 127.5, 127.9, 127.9, 130.1, 130.1, 132.3, 133.0, 134.7, 136.6, 146.3, 177.2, 179.4 ppm; HRMS (M+Na+) calcd for C17H14N2Na04S 365.0572, found 365.0530; IR (KBr) 3444, 3137, 2923, 1668, 1562, 1447, 1361, 1180, 1014, 752, 668 cm"1.
Figure imgf000014_0001
氮气保护下， 将邻曱氧基溴苯（4.37 g, 23.39 mmol )緩慢加入含镁 条的干燥 THF溶液中， 于 45°C下反应 1.5 h。 0°C下， 将新鲜制备的格氏 试剂緩慢滴加到化合物 7 ( 1.00 g, 2.92 mmol ) 的干燥 THF ( 25 mL )溶 液中， 5 h后用饱和 Na2S04溶液（ 5 mL ) 淬灭反应， 乙酸乙酯萃取水相 ( 3x20 mL ), 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 粗 品经碱性 A1203柱层析分离纯化后（ 12% 乙酸乙酯 /石油醚），得化合物 8。 将化合物 8溶于 15 mL干燥吡啶中， 加入 Cr03 ( 1.17 g, 11.70 mmol )。 室 温下反应 4 h后， 减压蒸除溶剂， 乙酸乙酯溶解固体， 过滤， 乙酸乙酯洗 涤滤饼（3x30 mL ), 合并滤液， 真空浓缩， 粗品经硅胶柱分离纯化（ 12% 乙酸乙酯 /石油醚）得淡黄色固体 9a ( 1.12 g, 产率 69% )。 Mp 113-115°C ; ¾ NMR(400 MHz, CDC13) δ 2.44 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.83 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.66-6.75 (m, 3H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 4H), 7.57 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (CDC13, 50 MHz) δ 21.3, 55.5, 55.5, 109.3, 111.7, 111.9, 112.0, 119.7, 119.7, 119.7, 122.8, 125.4, 126.8, 128.0, 128.0, 128.7, 129.2, 129.9, 129.9, 130.6, 131.2, 132.0, 132.4, 132.5, 133.6, 135.7, 145.4, 156.5, 157.8, 182.6, 182.9 ppm; HRMS (M+Na+) calcd for C31H26N2Na06S 577.1409, found 577.1386; IR (KBr) 3451, 3139, 2926, 3843, 1646, 1596, 1487, 1412, 1367, 1176, 1020, 754 cm"1. 实施实例 6 化合物 10的制备
Figure imgf000015_0001
将化合物 9a ( 58 mg, 0.10 mmol )溶于 MeOH: THF = 1 : 1混合溶 液（ 2 mL ) 中， 加入 KOH ( 24 mg, 0.42 mmol ), 室温下反应 1 h后用稀 盐酸调 H = 7。 乙酸乙酯萃取水相 （ 3x10 mL ), 合并有机相， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 粗品经硅胶柱分离纯化（ 14% 乙酸乙酯 / 石油醚）得淡黄色粉末状固体 10a ( 40 mg,产率 95% )。 Mp 175-176°C ; ¾ NMR(400 MHz, CDC13) δ 3.72 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.81 (dd, J= 4.0, 2.8 Hz, 1H), 6.33-6.35 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 6.69-6.72 (m, 2H), 6.93-6.97 (m, 2H), 7.07 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.17-7.23 (m, 3H), 7.39 (td, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 9.43 (br, s, 1H) ppm; 13C NMR (CDC13, 50 MHz) δ 55.3, 55.6, 108.4, 110.6, 110.6, 111.4, 119.5, 119.9, 122.9, 123.2, 125.9, 128.0, 128.7, 129.0, 129.4, 129.7, 130.8, 130.9, 131.2, 132.3, 156.5, 157.1, 183.4, 183.8 ppm; HRMS (M+Na+) calcd for C24H2oN2Na04 423.1321, found 423.1310; IR (KBr) 3363, 3069, 2934, 2841, 1625, 1491, 1437, 1407, 1250, 1164, 1027, 726 cm"1.
Figure imgf000015_0002
将化合物 10a ( 400 mg, 1.0 mmol )溶于 5 mL干燥乙腈中， 加入 NCS ( 534 mg, 4.0 mmol )。 于 40°C反应 30 h后， 将反应液倒入水中， 乙酸乙 酯萃取水相 （3x 10 mL ), 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸 除溶剂， 粗品经硅胶柱分离纯化（ 11% 乙酸乙酯 /石油醚）得淡黄色粉末 状固体 lb( 401 mg,产率 75% )。 Mp 193-194 °C ; ¾ NMR(400 MHz, CDC13) δ 3.74 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 6.68 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.18 (dt, J= 7.2, 1.2 Hz, 2H), 7.25 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 9.76 (br, s, 1H) ppm; 13C NMR (CDC13, 50 MHz) δ 55.5, 55.7, 110.4, 110.0, 111.6, 111.6, 119.7, 119.8, 120.2, 120.7, 124.0, 125.0, 125.7, 126.5, 127.9, 128.7, 129.3, 130.9, 131.6, 131.7, 156.6, 157.2, 182.4, 182.4 ppm; HRMS (M+H+) calcd for C24H17C14N204536.9942, found 536.9940; IR (KBr) 3447, 2931, 2856, 1639 1598, 1489, 1430, 1402, 1250, 1023, 929, 754, 646 cm"1.
Figure imgf000016_0001
，D marinopyrrole A
(1a)
氮气保护下，将化合物 lb ( 100 mg, 0.19 mmol )溶于 2 mL干燥 CH2C12 中， 在 -78°C下将 BBr3 ( 187 mg, 0.75 mmol ) 的 CH2C12溶液（ 1 mL )緩 慢滴加入反应液中， 于 -78°C反应半小时后用 0.5 mL曱醇淬灭反应。 反应 液升至室温后， 将反应液倒入水中， CH2C12萃取水相 （ 3 X 10 mL ) , 合并 有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 粗品经硅胶柱分离纯化 ( 10% 乙酸乙酯 /石油醚） 得黄色固体 la ( 90 mg , 产率 95% )。 Mp 205-207 °C ; ¾ NMR(400 MHz, CDC13) δ 6.52 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.35 (td, J= 7.2, 1.2 Hz, 1H) 7.47-7.53 (m, 2H), 7.57 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 10.00 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 11.20 (s, 1H) ppm; 13C NMR (CDC13, 50MHz) δ 110.6, 112.7, 117.7, 118.3, 118.6, 118.9, 118.9, 119.0, 120.3, 120.4, 123.2, 123.8, 124.1, 128.8, 130.3, 131.8, 136.1, 136.2, 161.0, 162.4, 185.9, 186.8 ppm; HRMS (M+Na+) calcd for C22H12Cl4N2Na04530.9449, found 530.9455; IR (KBr) 3302, 3247, 2923, 2854, 1622, 1592, 1441, 1406, 1257, 1026, 867, 764, 584 cm"1. 实施实例 9 化合物 9b-9e的制备 , Ar = 3-OMe-phenyl , Ar = 4-OMe-phenyl
, Ar = 2,4-di-OMe-phenyl , Ar = phenyl
Figure imgf000016_0002
8 9b~9e
参照化合物 9a的合成方法制备化合物 9b-9e。
9b: 使用醛 7 ( 500 mg, 1.46 mmol ), 间曱氧基溴苯（ 2.16 g, 11.69 mmol ) 和 Cr03 ( 584 mg, 5.84 mmol )制备得到浅黄色固体 9b ( 10% 乙酸乙酯 / 石油醚， 320 mg, 产率 40% )。 Mp 127-129。C; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.45 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.95 (dd, J = 4.0 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 4.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 3H), 7.26-7.37 (m, 2H), 7.36 (ά, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, 3.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 21.7, 55.1, 55.3, 109.6, 111.2, 112.6, 113.7, 118.2, 120.5, 121.9, 122.3, 123.4, 124.6, 126.1, 128.2, 128.2, 129.0, 129.1, 129.7, 129.7, 131.1, 132.1, 132.5, 135.7, 138.1, 139.8, 145.4, 159.2, 159.3, 184.0, 186.0 ppm; HRMS (M+H+) calcd for C31H27F2N206S 555.1590, found 555.1621 ; IR (KBr) 3738, 3420, 2926, 2844, 1640, 1586, 1429, 1265, 1133, 1038, 747, 670, 590 cm"1.
9c: 使用醛 7 ( 200 mg, 0.58 mmol ), 对曱氧基溴苯（ 858 mg, 4.64 mmol ) 和 Cr03 ( 232 mg, 2.32 mmol )制备得到棕黄色固体 9c ( 10% 乙酸乙酯 / 石油醚， 80 mg,产率 25% )。 Mp 166-169 ° C; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.42 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.94 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 6.71 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 4.8, 3.2 Hz, 4H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 21.7, 55.3, 55.4, 109.2, 111.3, 113.2, 113.2, 113.3, 113.3, 122.2, 123.5, 126.1, 128.1, 128.1, 129.6, 129.6, 129.8, 131.2, 131.2, 131.4, 131.6, 131.6, 131.8, 132.0, 132.0, 135.7, 145.2, 162.7, 163.6, 183.3, 185.2 ppm; HRMS (M+H+) calcd for C31H27N206S 555.1590, found 555.1584; IR (KBr) 3446, 3133, 2933, 1650, 1571, 1423, 1261, 1170, 1137, 1026, 766, 674, 577 cm"1.
9d:使用醛 7( 200 mg, 0.58 mmol ), 2, 4-二曱氧基溴苯（ 998 mg, 4.64 mmol ) 和 Cr03 ( 232 mg, 2.32 mmol )制备得到黄色固体 9d ( 12% 乙酸乙酯 /石 油醚， 71 mg, 产率 20% )。 Mp 178-180 ° C; ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.96 (dd, J = 4.0, 2.8 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 6.33-6.37 (m, 2H), 6.48-6.52 (m, 2H), 6.58 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.85 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 21.2, 55.5, 55.6, 55.6, 55.6, 98.1, 98.9, 104.2, 105.0, 109.1, 112.1, 119.9, 121.8, 122.0, 123.7, 127.7, 127.7, 128.6, 129.9, 129.9, 130.5, 130.8, 131.9, 132.6, 133.3, 135.6, 145.3, 158.6, 160.5, 162.1, 164.3, 182.0, 182.0 ppm; HRMS (M+Na+) calcd for C33H30N2NaO8S 637.1621, found 637.1611 ; IR (KBr) 3448, 3139, 2938, 2841, 1739, 1646, 1602, 1458, 1407, 1211, 1172, 1019, 864, 829, 670, 586 cm"1.
9e: 使用醛 7 ( 100 mg, 0.29 mmol ), 溴苯（ 360 mg, 2.32 mmol )和 Cr03 ( 116 mg, 1.16 mmol )制备得到黄色固体 9e ( 13% 乙酸乙酯 /石油醚， 86 mg,产率 60% )。 Mp 194-196。C; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.45 (s, 3H), 5.92 (dd, J= 2.8, 1.2 Hz, 1H ), 6.42 (d, J= 3.6, 1H), 6.53 (dd, J= 4.0, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.35-7.42 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (ά, J = 3.6 Hz, 1H), 7.65-7.71 (m, 4H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 21.6, 109.4, 111.2, 123.3, 124.5, 126.1 , 127.9, 127.9, 128.0, 128.0, 128.2, 128.2, 129.2, 129.2, 129.4, 129.4, 129.6, 129.6, 131.1 , 131.7, 132.0, 132.5, 133.0, 135.7, 136.7, 138.6, 145.3, 184.3, 186.2 ppm; HRMS (M+H+) calcd for C29H22N204S 495.1379, found 495.1378; IR (KBr) 3442, 3146, 2923, 1650, 1596, 1469, 1280, 1176, 724, 666, 584 cm"1. 实施实例 10 化合物 9f-9m的制备 l
l
Figure imgf000018_0001
9f: 氮气保护下， 将邻氟溴苯 ( 4.09 g， 23.39 mmol )溶于 30 mL干燥 THF 中， 于— 78 °C下将 -BuLi ( 21.59 mL, 1.3 M in «-pentane , 28.07 mmol )緩 慢滴加入反应液中。 于 -78 °C搅拌 40分钟后，将醛 7 ( 1.00 g, 2.92 mmol ) 的 THF溶液（ 5 mL )緩慢滴加入反应液中。 于 -78 °C反应 6小时后， 饱 和 N¾C1 水溶液淬灭反应。 将反应液升至室温后， 用乙酸乙酯萃取反应 液（20 mL x 3 ) , 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 粗品溶于 30 mL吡啶中，加入 Cr03 ( 1.17 g, 11.68 mmol ), 室温下反应 4 h 后， 减压蒸除溶剂， 乙酸乙酯溶解固体， 过滤， 乙酸乙酯洗涤滤饼（3 x30 mL ), 合并滤液， 真空浓缩， 粗品经硅胶柱分离纯化（ 13% 乙酸乙酯 /石 油醚）得淡黄色固体 9f( 155 mg ,产率 10% )。Mp 170-174 ° C; !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.46 (s, 3H), 5.93 (dd, J = 4.0, 2.8 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 2.0 Hz. 1H), 6.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.95
Figure imgf000018_0002
Hz, 1H), 7.27-7.48 (m, 6H), 7.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 21.7, 109.9, 111.4, 115.8, 116.1 , 116.2, 123.6, 123.6, 124.0, 125.7, 128.3, 128.3, 129.6, 129.7, 130.0, 131.4, 132.1 , 132.2, 132.8, 133.7, 133.8, 135.6, 145.3, 158.9, 158.5, 160.5, 160.8, 180.8, 180.5 ppm; HRMS (M+H+) calcd for C29H21F2N204S 531.1190, found 531.1183; IR (KBr) 3446, 3135, 2923, 1651 , 1410, 1178, 754, 584 cm"1. 参照 9f的方法制备 9g-9m
9g: 使用间氟溴苯 ( 803 mg, 4.64 mmol ) , t-Bu ( 4.1 1 mL, 1.3 M in «-pentane, 5.34 mmol )、 醛 7 ( 200 mg, 0.58 mmol )和 Cr03 ( 232 mg, 2.32 mmol )制备得到白色固体 9g ( 13% 乙酸乙酯 /石油醚， 46 mg ,产率 15% )。 Mp 142-146 ° C; lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.46 (s, 3H), 5.96 (dd, J= 4.0, 2.8 Hz, IH), 6.41 (d, J= 3.6 Hz, IH), 6.58 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, IH), 6.72 (dd, J= 6.8, 1.6 Hz, IH), 7.04-7.08 (m, IH), 7.09-7.18 (m, IH), 7.21-7.26 (m, IH), 7.35-7.43 (m, 5H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.62 (d, J = 3.2 Hz, IH), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) 521.7, 109.9, 111.0, 115.8, 115.9, 116.0, 116.1 , 118.7, 118.9, 120.0, 120.2, 123.6, 124.9, 124.9, 125.2, 128.2, 128.2, 129.7, 129.7, 129.8, 130.8, 132.3, 135.6, 138.6, 140.5, 145.5, 161.0, 163.4, 182.8, 184.7 ppm; HRMS (M+H+) calcd for C29H21F2N204S 531.1190, found 531.1200; IR (KBr) 3419, 3153, 2923, 2856, 1654, 1585, 1431, 1348, 1175, 809, 670, 591 cm"1.
9h: 使用对氟溴苯 ( 401 mg, 2.32 mmol )、 i-BuLi ( 2.05 mL, 1.3 M in «-pentane, 2.67 mmol )、 醛 7 ( 100 mg, 0.29 mmol )和 Cr03 ( 116 mg, 1.16 mmol )制备得到棕色固体 9h ( 11% 乙酸乙酯 /石油醚， 84 mg,产率 55% )。 Mp 185-188 ° C; lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.45 (s, 3H), 5.96 (t, / = 3.2 Hz, IH), 6.38 (d, J= 3.6 Hz, IH), 6.55 (d, J= 3.2 Hz, IH), 6.71 (t, J= 3.2 Hz, IH), 6.85 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 7.11 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 3.6 Hz, IH), 7.71-7.77 (m, 4H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 21.7, 109.7, 111.1, 115.1, 115.1, 115.3, 115.3,
123.0, 124.6, 128.2, 128.2, 129.7, 129.7, 129.8, 130.9, 131.6, 131.7, 132.0,
132.1 , 132.2, 132.3, 135.6, 145.5, 163.8, 164.3, 166.3, 166.9, 182.9, 184.7 ppm; HRMS (M+H+) calcd for C29H21F2N202S 531.1190, found 531.1188; IR (KBr) 3441, 3141 , 2924, 1658, 1626, 1417, 1240, 756, 673, 586 cm"1.
9i: 使用邻溴三氟曱苯（ 476 mg, 2.32 mmol )、 ί-BuLi ( 2.05 mL, 1.3 M in «-pentane, 2.67 mmol )、 醛 7 ( 100 mg, 0.29 mmol )和 Cr03 ( 116 mg, 1.16 mmol )制备得到浅黄色固体 9i( 11% 乙酸乙酯 /石油醚， 18 mg,产率 10% )。 Mp 85-88。C; lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.46 (s, 3H), 5.80 (dd, J = 4.4, 2.8 Hz, IH), 6.20 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, IH), 6.35 (d, J= 3.2 Hz, IH), 6.66 (t, J = 5.2 Hz, IH), 7.27-7.43 (m, 5H), 7.54-7.59 (m, 4H), 7.72-7.74 (m, IH), 7.80 (d, J = 3.6 Hz, IH), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 21.7, 109.7, 111.4, 124.7, 126.7, 126.7, 127.6, 128.4, 128.4, 128.6, 129.5, 129.6, 129.6, 129.8, 129.8, 130.6, 131.0, 131.0, 131.0, 133.5, 135.4, 135.7, 136.6, 138.0, 145.3, 150.3, 151.9, 161.2, 161.9, 182.4, 183.0 ppm; HRMS (M+H+) calcd for C31H21F6N204S 631.1126, found 631.1131 ; IR (KBr) 3422, 3134, 2924, 1652, 1415, 1316, 1145, 675, 584 cm"1.
9j : 使用对溴三氟曱苯 ( 476 mg, 2.32 mmol )、 ί-BuLi ( 2.05 mL, 1.3 M in «-pentane, 2.67 mmol )、 醛 7 ( 100 mg, 0.29 mmol )和 Cr03 ( 116 mg, 1.16 mmol )制备得到白色固体 9j ( 12% 乙酸乙酯 /石油醚， 95 mg,产率 52% )。 Mp 157-159 ° C; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.46 (s, 3H), 5.99 (t, / = 3.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.38 8.0 Hz, 2H), 7.44 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 3.2
Hz, 1H), 7.67-7.77 (m, 6H), 7.92 (d, / = 8.0 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 21.7, 110.1, 111.1 , 123.8, 124.9, 125.0, 125.0, 125.0, 125.1, 125.2, 125.2, 125.2, 125.9, 128.2, 128.2, 129.4, 129.4, 129.6, 129.6, 129.8,
129.8, 130.8, 132.7, 133.0 ,133.9, 135.4, 139.7, 141.4, 145.7, 183.1, 185.0 ppm; HRMS (M+H+) calcd for C31H21F6N204S 631.1126, found 631.1132; IR (KBr) 3740, 3422, 2960, 2923, 1642, 1567, 1415, 1321, 1134, 1023, 806, 671, 587 cm"1.
9k:使用 1-溴萘（ 476 mg, 2.32 mmol )、 i-BuLi( 2.05 mL, 1.3 M in «-pentane, 2.67 mmol ) 、 醛 7 ( 100 mg, 0.29 mmol ) 和 Cr03 ( 116 mg, 1.16 mmol ) 制备得到浅黄色固体 9k ( 12% 乙酸乙酯 /石油酸， 78 mg, 产率 45% )。 Mp 101-104 ° C; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.45 (s, 3H), 5.64 (t, «/ = 2.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.73 (d, ·/= 2.8 Hz: 1H), 7.07 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 7.6 Hz, 1H): 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47-7.49 (m, 4H), 7.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.78-7.89 (m, 5H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.51-8.53 (m, 1H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 21.7, 109.3, 111.5,
123.9, 124.1, 124.1, 125.3, 125.4, 125.4, 126.2, 126.3, 126.9, 127.4, 128.0,
128.1 , 128.2, 128.4, 128.4, 128.6, 129.6, 129.6, 130.7, 130.7, 130.8, 132.4,
132.8, 133.0, 133.4, 133.6, 133.6, 134.2, 135.8, 136.3, 145.3, 145.3, 185.3, 186.3 ppm; HRMS (M+H+) calcd for C37H27N204S 595.1692, found 595.1700; IR (KBr) 3440, 3052, 2923, 1640, 1413, 1370, 1176, 904, 786, 671, 587 cm"1.
91:使用 2-溴 p塞。分（ 374 mg, 2.32 mmol )、 i-BuLi( 2.05 mL, 1.3 M in «-pentane: 2.67 mmol ) 、 醛 7 ( 100 mg, 0.29 mmol ) 和 Cr03 ( 116 mg, 1.16 mmol ) 制备得到黄色固体 91 ( 12% 乙酸乙酯 /石油醚， 20 mg, 产率 14% )。 Mp 174-176。C; lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.43 (s, 3H), 6.01 (t, 2.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77-6.79 (m, 2H), 6.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.14 (ΐ, /= 2.8 Ηζ, 1H), 7.35 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.49-7.51 (m, 3H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 21.7, 109.7, 111.1 , 121.6, 123.8, 127.7, 128.0, 128.3, 128.3, 129.7, 129.7, 130.0,
130.9, 131.7, 132.9, 135.1, 135.5, 136.0, 143.3, 143.9, 145.5, 145.5, 176.0,
177.2, 178.3 ppm; HRMS (M+H+) calcd for C25H19N204S3 507.0507, found 507.0500; IR (KBr) 3443, 3107, 2922, 1629, 1514, 1417, 1365, 1174, 1143, 1044, 812, 740, 592 cm"1.
9m: 使用 1-Ts-吲味 ( 628 mg, 2.32 mmol ), i-BuLi ( 2.05 mL, 1.3 M in «-pentane, 2.67 mmol )、 醛 7 ( 100 mg, 0.29 mmol )和 Cr03 ( 116 mg, 1.16 mmol )制备得到黄色固体 9m( 12% 乙酸乙酯 /石油醚， 51 mg,产率 20% )。 Mp 269-272。C; Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.37 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 6.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 3H), 7.34-7.43 (m, 7H), 7.49 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.95-7.98 (m, 5H), 8.04-8.08 (m, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 21.4, 21.5, 21.6, 109.9 111.4, 114.3, 114.9, 115.8, 118.7, 122.1, 123.3, 123.4, 123.8, 124.6, 126.3, 126.4, 126.7, 127.2, 127.5, 127.5, 127.5, 127.9, 127.9, 128.2, 128.6, 128.6, 129.1, 129.1, 129.2, 129.2, 129.4, 129.4, 131.5, 134.4, 134.8, 135.1, 135.6, 136.4, 136.7, 137.2, 137.8, 138.3, 144.6, 144.9, 145.1, 173.0, 174.9 ppm; HRMS (M+H+) calcd for C47H37N408S3 881.1774, found 881.1767; IR (KBr) 2959, 2926, 2855, 1647, 1444, 1373, 1179, 751, 672, 577 cm"1. l l
Figure imgf000021_0001
参照化合物 10a的合成方法制备化合物 10b-10m。
10b: 使用 9b ( 320 mg, 0.57 mmol )和 KOH ( 129 mg, 2.31 mmol ) 制备 得到浅黄色固体 10b ( 12% 乙酸乙酯 /石油酸， 212 mg, 产率 93% )。 Mp 51-54 °C; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.58 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.03 (dd, J = 3.6, 2.8 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88-6.90 (m, 1H), 6.96 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 7.02-7.12 (m, 5H), 7.14 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 9.55 (br, s, 1H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 54.9, 55.2, 109.2, 109.3, 111.7, 113.6, 118.2, 118.3, 120.3, 121.9, 123.0, 123.4, 124.3, 128.6, 128.6, 130.6, 131.1, 131.8,
139.0, 139.7, 158.9, 159.0, 184.0, 184.9 ppm; HRMS (M+H+) calcd for C24H21N204 401.1501, found 401.1513; IR (KBr) 3305, 2931, 2838, 1627, 1584, 1407, 1249, 1039, 747 cm"1.
10c: 使用 9c ( 80 mg, 0.14 mmol )和 KOH ( 32 mg, 0.57 mmol )制备得到 浅黄色固体 10c( 12% 乙酸乙酯 /石油醚， 53 mg,产率 95% )。 Mp 78-83 °C; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.77 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.03 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.29 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.43 (br, s, 1H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 55.3, 55.4, 109.1, 109.6, 113.1, 113.1, 113.1,
113.1, 121.9, 122.3, 124.6, 129.9, 130.2, 130.5, 130.5, 130.7, 131.2, 131.4, 131.7, 131.7, 162.3, 162.7, 183.4, 183.9 ppm; HRMS (M+H+) calcd for C24H21N204 401.1501, found 401.1510; IR (KBr) 3742, 3418, 2928, 1602, 1508, 1412, 1257, 1158, 1029, 882, 747 cm"1. lOd: 使用 9d ( 71 mg, 0.11 mmol )和 KOH ( 26 mg, 0.46 mmol )制备得到 浅黄色固体 10d ( 14% 乙酸乙酯 /石油醚， 48 mg,产率 94% )。 Mp 203-205 °C; lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.67 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.85 (dd, J = 4.0, 2.8 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.25 (t, 2.8 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.8, 8.8 Hz, 2H), 9.62 (br, s, 1H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 55.3, 55.3, 55.4, 55.5, 98.0, 98.7, 103.2, 104.0, 108.3, 110.3, 120.9, 122.3, 122.4, 122.4, 125.8, 130.7, 131.0,
131.7, 131.8, 132.5, 158.6, 159.3, 162.3, 162.3, 182.7, 183.0 ppm; HRMS (M+H+) calcd for C26H25N206 461.1713, found 461.1731 ; IR (KBr) 3375, 3124, 2953, 2843, 1628, 1605, 1563, 1504, 1411, 1284, 1027, 869, 827 cm"1. lOe: 使用 9e ( 86 mg, 0.17 mmol )和 KOH ( 38 mg, 0.68 mmol )制备得到 棕黄色固体 10e ( 14% 乙酸乙酯 /石油醚， 55 mg,产率 96% )。 Mp 160-161 °C; lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.97 (t, J= 3.2 Hz, 1H), 6.27 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 4.0, 1.6 HZ, 1H), 6.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 3H), 7.27-7.37 (m, 3H), 7.45-7.49 (m, 3H), 7.53 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 10.23 (br, s, 1H) ppm; 13C NMR (50 MHz, CDC13) δ 109.1, 109.3, 122.6, 123.6, 124.3,
127.8, 127.8, 127.9, 127.9, 128.1, 128.1, 128.9, 128.9, 130.2, 131.1, 131.3, 131.7, 132.7, 138.1, 138.6, 183.6, 184.3 ppm; HRMS (M+Na+) calcd for C22H16N2Na02 363.1109, found 363.1127; IR (KBr) 3371, 3294, 3111, 1632, 1308, 1504, 1356, 1163, 886, 768, 605 cm"1. lOf: 使用 9f ( 100 mg, 0.19 mmol )和 KOH ( 42 mg, 0.75 mmol ) 制备得 到棕黄色固体 lOf ( 14% 乙酸乙酯 /石油醚， 65 mg,产率 92% )。 Mp 79-81 °C; lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.91 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 6.37 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.12-7.31 (m, 4H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 9.51 (br, s, 1H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 109.0, 110.5, 115.9, 116.1, 123.5, 123.5, 123.5, 1 23.6, 124.0, 124.0, 124.1, 125.6, 129.3, 130.1, 131.7, 131.8, 131.9, 133.2, 157.9, 160.4, 180.5, 180.9 ppm; HRMS (M+H+) calcd for C22H15F2N202 377.1102, found 377.1112; IR (KBr) 3334, 2923, 1626, 1405, 1369, 1224, 883, 753 cm"1. lOg: 使用 9g ( 46 mg, 0.09 mmol )和 KOH ( 20 mg, 0.36 mmol )制备得到 浅黄色固体 10g( 14% 乙酸乙酯 /石油醚， 31 mg,产率 93% )。 Mp 70-73。C; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.05 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.35 (t, 2.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.81 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 3H), 7.21-7.26 (m, 3H), 7.36-7.40 (m, 2H), 9.43 (br, s, 1H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 109.7, 109.9, 114.6, 114.9, 116.0, 116.2, 118.2, 118.6, 123.1, 123.4, 123.6, 123.7, 124.5, 125.0, 129.4, 129.5, 130.7, 132.3,
140.6, 160.8, 163.2, 183.6 ppm; HRMS (M+Na+) calcd for C22H14F2N2Na02 399.0921, found 399.0912; IR (KBr) 3298, 3069, 2932, 1630, 1583, 1407, 1132, 886, 886, 746 cm"1. lOh: 使用 9h ( 84 mg, 0.16 mmol )和 KOH ( 36 mg, 0.64 mmol )制备得 到黄色固体 10h ( 13% 乙酸乙酯 /石油醚， 55 mg,产率 92% )。 Mp 184-188 °C; lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.06 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 6.31 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 6.78-6.82 (m, 3H), 7.06-7.12 (m, 3H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.61-7.64 (m, 2H), 9.45 (br, s, 1H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 109.5, 109.5, 114.7, 114.9, 114.9, 115.1, 122.8, 123.5, 124.3, 130.5, 130.6, 131.0, 131.8, 131.9, 133.8, 134.6, 163.3, 163.8, 165.8, 166.3, 183.0, 183.7 ppm; HRMS (M+H+) calcd for C22H15F2N202 377.3635, found 377.1102; IR (KBr) 3295, 3116, 2923, 1628, 1602, 1504, 1409, 1356, 1226, 1096, 843, 749 cm"1. lOi: 使用 9i ( 18 mg, 0.03 mmol )和 KOH ( 7 mg, 0.12 mmol )制备得到棕 黄色固体 10i ( 14% 乙酸乙酯 /石油醚， 14 mg, 产率 95% )。 Mp 77-81 °C; lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.69 (dd, J= 4.0, 2.4 Hz, 1H), 6.25 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.S Hz, 1H), 6.54 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J= 2.S Hz, 1H), 7.21 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49-7.60 (m, 4H), 7.75-7.77 (m, 1H), 9.87 (br, s, 1H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 109.3,
110.8, 122.3, 124.4, 124.4, 124.7, 125.1, 126.2, 126.2, 126.7, 126.8, 127.8, 128.3, 129.0, 129.5, 129.8, 130.9, 131.0, 131.7, 133.3, 136.4, 138.2, 183.1, 183.2 ppm; HRMS (M+H+) calcd for C24H15F6N202 477.1038, found 477.0998; IR (KBr) 3265, 2924, 1646, 1619, 1407, 1315, 1128, 879, 771 cm"1. lOj : 使用 9j ( 95 mg, 0.15 mmol )和 KOH ( 34 mg, 0.60mmol )制备得到 棕黄色固体 10j ( 11% 乙酸乙酯 /石油醚， 64 mg, 产率 90% )。 Mp 165-168 °C; lR NMR (400 MHz, CDC13) ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.09 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 9.79 (br, s, 1H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 110.0, 110.0, 123.6, 123.8, 124.4, 124.6,
124.7, 124.7, 124.7, 124.9, 124.9, 124.9, 125.0, 127.9, 127.9, 129.3, 129.3,
129.9, 130.7, 132.4, 140.7, 141.3, 183.0, 183.4 ppm; HRMS (M+Na+) calcd for C24H14F6N2Na02 499.0857, found 499.0841 ; IR (KBr) 3279, 3109, 2921 , 1639, 1604, 1553, 1414, 1329, 1126, 1067, 783 cm"1. 10k: 使用 9k ( 78 mg, 0.13 mmol )和 KOH ( 29 mg, 0.52 mmol )制备得 到浅黄色固体 10k ( 14% 乙酸乙酯 /石油醚， 52 mg,产率 91% )。 Mp 72-74 。C; lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.72 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.70-6.78 (m, 1H), 7.15 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 3.2 Hz, 2H), 7.38-7.48 (m, 4H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81-7.83 (m, 3H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (ά, J = 8.4 Hz, 1H), 9.59 (br, s, 1H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 108.9, 109.1, 110.3, 123.6, 123.8, 123.9, 124.1, 125.4, 125.4, 126.0, 126.1, 126.2, 126.7, 127.2, 127.6, 128.0, 128.0, 130.3, 130.4, 130.5, 130.7, 131.3, 132.4, 132.4, 132.5, 133.4, 134.9, 136.4, 185.3, 185.6 ppm; HRMS (M+H+) calcd for C3QH21N202 441.1603, found 441.1588; IR (KBr) 3401, 3284, 3049, 1732, 1630, 1560, 1409, 1359, 1052, 887, 789, 744, 640 cm'1.
101: 使用 91 ( 20 mg, 0.04 mmol )和 KOH ( 9 mg, 0.16 mmol )制备得到黄 色固体 101 ( 14% 乙酸乙酯 /石油醚， 13 mg, 产率 93% )。 Mp 213-215 °C; lR NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.16 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 6.31 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 6.76 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 6.88 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.04-7.06 (m, 2H), 7.10 (t, 2.8 Hz, 1H), 7.43 4.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J
= 3.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.33 (br, s, 1H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 109.0, 109.8, 120.7, 123.3, 123.7, 127.9, 128.3, 129.2, 130.9, 131.3, 132.2, 133.1, 133.6, 133.8, 142.9, 143.8, 175.5, 175.9 ppm; HRMS (M+H+) calcd for C18H13N202S2 353.0418, found 353.0420; IR (KBr) 3445, 3256, 3105, 2961, 2920, 1589, 1413, 1262, 1081, 1041 , 807 cm"1.
10m: 使用 9m ( 51 mg, 0.06 mmol )和 KOH ( 34 mg, 0.60mmol )制备得 到黄色固体 10m ( 14% 乙酸乙酯 /石油醚， 16 mg,产率 60% )。 Mp 157-161 °C; lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.30 (t, J= 3.6 Hz, 1H), 6.04 (t, J= 3.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 5H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.49 (t, J= SA Hz, 2H), 9.13 (br, s, 1H), 9.23 (br, s, 1H), 9.43 (br, s, 1H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 107.8, 109.0, 109.6, 112.6, 120.1, 120.3, 120.5, 122.4, 122.6, 122.7, 122.8, 124.3, 124.7, 124.8, 124.9, 127.0, 127.1, 127.2, 128.9, 131.5, 132.1, 134.6, 135.6, 137.6, 175.1, 175.4 ppm; HRMS (M+H+) calcd for C26H18N402 441.1327, found 441.1308; IR (KBr) 3434, 2924, 2854, 1603, 1569, 1527, 1426, 1132, 1027, 745 cm"1. 实施实例 12 化合物 lc， Id, lf-lm的制备 10b, Ar = 3-OMe-phenyl lc, Ar = 3-OMe-phenyl
10c, Ar = 4-OMe-phenyl Id, Ar = 4-OMe-phenyl lOd, Ar = 2,4-di-OMe-phenyl If, Ar = 2,4-di-OMe-5-CI-phenyl lOe, Ar = phenyl Ig, Ar = phenyl
lOf, Ar = 2-F-phenyl l h, Ar = 2-F-phenyl
lOg, Ar = 3-F-phenyl l i, Ar = 3-F-phenyl
lOh, Ar = 4-F-phenyl Ij, Ar = 4-F-phenyl
lOi, Ar = 2-CF3-phenyl I k, Ar = 2-CF3-phenyl lOj, Ar = 4-CF3-phenyl
Figure imgf000025_0001
I I, Ar = 4-CF3-phenyl
10k, Ar =1-naphthalyl 1m, Ar =1-naphthalene 参照化合物 lb的合成方法制备化合物 lc-lm。
lc: 使用 10b ( 30 mg, 0.08 mmol )和 NCS ( 43 mg, 0.32 mmol )制备得到 白色固体 lc ( 3% 乙酸乙酯 /石油醚， 24 mg,产率 56% )。 Mp 56-59 °C; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.89 (s, IH), 7.11-7.14 (m, IH), 7.23-7.25 (m, IH), 7.31 (dd, J = 2.0 Hz, 0.8 Hz, IH), 7.36-7.47 (m, 5H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 55.4, 55.5, 111.9, 112.0, 113.1, 113.6, 113.7, 114.4, 118.4, 118.8, 120.8, 121.8, 122.6, 123.9, 124.9, 129.3,
130.1, 130.2, 132.8, 138.8, 159.5, 160.0, 164.9, 183.1 ppm; HRMS (M+K+) calcd for C24H16C14KN204 574.9501, found 574.9504; IR (KBr) 3431, 2960, 2925, 1729, 1642, 1582, 1435, 1266, 1207, 1041, 806 cm"1.
Id: 使用 10c ( 53 mg, 0.13 mmol )和 NCS ( 71 mg, 0.52 mmol )制备得到 黄色固体 Id ( 4% 乙酸乙酯 /石油醚， 45 mg, 产率 65% )。 Mp 67-72 °C; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.83 (s, IH), 6.95-7.02 (m, 4H), 7.81-7.84 (m, 4H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 55.5, 55.7, 111.3, 111.7, 112.7, 113.5, 113.7, 113.7, 114.7, 114.7, 118.0, 120.0, 123.7,
130.2, 130.5, 131.6, 131.6, 132.2, 134.0, 134.0, 163.2, 164.0, 165.6, 182.4 ppm; HRMS (M+K+) calcd for C24H16C14KN204 574.9501, found 574.9650; IR (KBr) 3448, 2925, 2847, 1722, 1600, 1510, 1438, 1258, 1172, 1026, 845
If: 参照化合物 lb的合成方法使用 10d ( 48 mg, 0.10 mmol )和 NCS ( 80 mg, 0.60 mmol )制备得到黄色固体 If ( 4% 乙酸乙酯 /石油醚， 50 mg,产 率 75% )。Mp 106-108 °C; ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.38 (s, IH), 6.44 (s, IH), 6.50 (s, IH), 7.18 (s, IH), 7.30 (s, IH), 8.26 (br, s, IH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 56.0, 56.0, 56.3, 60.4, 95.8, 96.5, 111.6, 112.8, 112.9, 119.0, 120.0, 120.2, 120.7, 124.2, 125.2, 129.9, 130.7, 131.5, 157.6, 157.6, 158.0, 158.4, 178.1, 178.1, 180.2, 180.3 ppm; HRMS (M+H+) calcd for C26H19C16N206 664.9374, found 664.9387; IR (KBr) 3415, 3215, 2939, 1638, 1600, 1432, 1402, 1288, 1211, 1026, 612 cm"1. lg: 参照化合物 lb的合成方法使用 10e ( 55 mg, 0.16 mmol )和 NCS ( 86 mg, 0.64 mmol )制备得到黄色固体 lg ( 10% 乙酸乙酯 /石油醚， 56 mg,产 率 74% )。Mp 118-122。C; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.30 (br, s, IH), 6.44 (s, IH), 7.10 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 7.32 (t, J= 7.6 Hz, IH), 7.37-7.43 (m, 4H), 7.47-7.55 (m, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) 5110.6, 112.0, 120.6,
120.8, 123.7, 124.6, 124.7, 127.8, 127.8, 127.9, 127.9, 128.3, 128.3, 129.4, 129.4, 129.8, 131.8, 132.6, 136.9, 137.1, 183.5, 183.9 ppm; HRMS (M+Na+) calcd for C22H12Cl4N2Na02498.9551, found 498.9543; IR (KBr) 3442, 3211 , 2930, 1637, 1399, 1240, 1013, 706 cm"1. lh: 参照化合物 lb的合成方法使用 10f ( 30 mg, 0.08 mmol )和 NCS ( 53 mg, 0.40 mmol )制备得到浅黄色固体 lh( 4% 乙酸乙酯 /石油醚 , 20 mg,产 率 50% )。 Mp 46-48。C; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.78 (s, IH), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, IH), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.33 (t, J= 7.6 Hz, IH), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.65-7.75 (m, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 116.3, 116.5, 116.9, 117.2, 121.2, 121.4, 124.0, 124.1, 125.0, 125.0, 130.4, 132.2, 133.0, 133.1, 136.7, 136.8, 158.5, 160.2, 161.0, 161.1, 162.8, 179.7 ppm; HRMS (M+K+) calcd for C22H10Cl4F2KN2O2 550.9102, found 550.9101 ; IR (KBr) 3437, 2923, 2854, 1727, 1649, 1608, 1412, 1284, 1098, 925, 753 cm"1. li: 参照化合物 lb的合成方法使用 10g ( 31 mg, 0.08 mmol )和 NCS ( 53 mg, 0.40 mmol )制备得到浅黄色固体 li( 3% 乙酸乙酯 /石油醚， 26 mg,产 率 65% )。 Mp 38-41。C; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.89 (s, IH), 7.30 (td, J = 8.4, 2.0 Hz, IH), 7.41-7.54 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, IH), 7.58-7.62 (m, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 115.9, 116.1, 117.5, 117.7, 119.4, 119.6, 121.2, 122.6, 122.8, 124.9, 127.0, 129.6, 130.1, 130.2, 131.0, 131.1, 133.7, 139.5, 161.5, 163.7, 163.7, 181.9 ppm; HRMS (M+K+) calcd for C22H10Cl4F2KN2O2 550.9102, found 550.9216; IR (KBr) 3132, 2963, 2632, 1794, 1732, 1645, 1588, 1441 cm"1. lj : 参照化合物 lb的合成方法使用 10h ( 30 mg, 0.08 mmol )和 NCS ( 53 mg, 0.40 mmol )制备得到浅黄色固体 lj ( 3% 乙酸乙酯 /石油醚， 27 mg, 产 率 67% )。 Mp 48-52 °C; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.85 (s, IH), 7.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.83-7.92 (m, 4H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 115.5, 115.8, 116.7, 116.9, 120.8, 121.1 , 125.1, 127.9,
129.9, 131.7, 131.8, 132.0, 132.1, 133.8, 134.1, 134.2, 163.8, 164.1, 165.8, 166.6, 168.4, 182.1 ppm; HRMS (M+K+) calcd for C22H10Cl4F2KN2O2 550.9102, found 550.9116; IR (KBr) 3438, 3127, 2921, 1729, 1643, 1596, 1434, 1238, 1152, 850 cm"1.
Ik: 参照化合物 lb的合成方法使用 10i ( 14 mg, 0.03 mmol )和 NCS ( 20 mg, 0.15 mmol )制备得到黄色固体 lk ( 4% 乙酸乙酯 /石油醚， 11 mg, 产 率 58% )。 Mp 35-39 °C; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.54 (s, 1H), 7.48 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.47-7.49 (m, 3H), 7.71 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 112.7, 115.6, 119.8, 121.5, 122.4, 124.2, 126.8, 126.8, 127.6, 127.6, 128.0, 128.5, 129.6,
130.2, 130.6, 131.3, 132.1, 132.3, 133.1, 136.7, 136.7, 162.9, 162.9, 182.1 ppm; HRMS (M+K+) calcd for C24H10Cl4KN2O2 650.9038, found 650.8985; IR (KBr) 3449, 2924, 2855, 1738, 1649, 1421, 1316, 1277, 1126, 924, 770 cm"1.
11:参照化合物 lb的合成方法使用 10j( 30 mg, 0.06 mmol )和 NCS( 36 mg, 0.27 mmol )制备得到白色固体 11 ( 3% 乙酸乙酯 /石油醚， 18 mg,产率 48% )。 Mp 39-43 °C; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.87 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.90 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.00 (d, J= 8.0 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 112.6, 121.7, 121.7, 121.9, 124.4,125.4, 125.5, 125.5, 125.5, 125.9, 126.3, 126.3, 126.3, 129.4, 129.4, 129.5, 129.6, 131.4, 131.4, 134.1 , 136.3, 140.6, 164.1, 182.3 ppm; HRMS (M+K+) calcd for C24H10Cl4KN2O2 650.9038, found 650.9099; IR (KBr) 2954, 2923, 2853, 1737, 1645, 1436, 1323, 1133, 1065, 856, 678 cm"1. lm: 参照化合物 lb的合成方法使用 10k ( 25 mg, 0.06 mmol )和 NCS ( 32 mg, 0.24 mmol )制备得到棕黄色固体 lm ( 5% 乙酸乙酯 /石油醚， 17 mg, 产率 50% )。 Mp 65-68。C; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.69 (s, 1H), 7.49-7.56 (m, 4H), 7.63 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H), 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 112.3, 112.4, 113.7, 114.5, 119.0, 121.7, 124.2, 124.7, 124.8, 125.2, 125.5, 126.5, 127.2, 127.3, 127.5, 128.3, 128.8, 128.9, 129.2, 130.6, 131.1,
131.3, 131.5, 132.6, 133.6, 133.8, 135.3, 135.7, 164.4, 184.6 ppm; HRMS (M+K+) calcd for C30H16Cl4KN2O2 614.9603, found 614.9597; IR (KBr) 3738, 3437, 3054, 2925, 1724, 1642, 1433, 1278, 1124, 906, 782 cm"1. 实施实例 13 化合物 le的制备
Figure imgf000027_0001
参照化合物 la的制备方法， 使用 If ( 50 mg, 0.08 mmol )和 BBr3 ( 74 mg, 0.30 mmol )制备得到黄色固体 le ( 3% 乙酸乙酯 /石油醚 , 46 mg,产 率 92% )。 Mp 251-253。C; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.42 (s, IH), 6.52 (s, IH), 6.72 (s, IH), 7.44 (s, 1H),7.46 (s, IH), 9.77 (br, s, IH), 11.13 (s, IH), 11.77 (s, IH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 56.5, 56.5, 100.4, 101.1, 110.5, 112.1, 112.5, 113.1, 113.2, 113.7, 119.8, 120.2, 122.7, 123.3, 123.7, 128.6, 131.1, 132.0, 161.1, 161.2, 163.2, 164.2, 183.6, 184.5 ppm; HRMS (M+Na+) calcd for C24H14Cl6N2Na06 658.8881, found 658.8830; IR (KBr) 3305, 2920, 2851, 1624, 1582, 1443, 1276, 1060, 919, 783 cm"1.

Claims

权 利 要 求
1. 一种结构如通式 1所示的化合物：
Figure imgf000029_0001
Ar基团的 2-位取代基 R为氢、 氟、 羟基、 曱氧基、 三氟曱基， 优选 为羟基； 、 R2、 R3在苯环的 3-位， 4-位， 5-位， 各自独立地代表氢、 卤 素、 羟基、 硝基、 烷氧基、 氰基、 叠氮、 胺基、 磺酸基及其酰胺、 羧酸及 其酰胺、 含不同取代基的砜、 含氮和石克的五、 六元环杂环， 且 R2、 R3不同时为氢。
2. 根据权利要求 1所示化合物的可药用的有机盐或无机盐。
3. 根据权利要求 1所示化合物的制备方法， 其特征在于， 由以下步 骤组成：
a ): 化合物 2和 3在酸性条件下完成双吡咯骨架的构建， 生成化合 物 4;
Figure imgf000029_0002
剂将式 5表 式 6表示的物质;
Figure imgf000029_0003
6
d ): 利用氧化剂将式 6表示的物质氧化成式 7表示的物质;
Figure imgf000030_0001
6
e): 通过格式试剂加成（途径一）或有机锂试剂加成反应 （途径二） 两种途径通过式 7所示化合物制备得到式 8所示化合物；
途径-
8 途径二:
Figure imgf000030_0002
): 利用氧化剂将式 8表示的物质氧化成式 9表示的物质;
Figure imgf000030_0003
8 9
g ): 在碱性条件下， 式 9所示物质的吡咯 ί呆护基离去， 得到式 10 所示物质；
Figure imgf000030_0004
9 10
物质氯代生成式 1;
Figure imgf000030_0005
4. 根据权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于， 所述 R，选自对曱 基苯磺酰基、 对硝基苯磺酰基、 苄基、 乙酰基。
5. 根据权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 a ) 中所述 的酸为对曱基苯磺酸； 反应溶剂可以是曱苯、 苯； 反应温度为 80至 110 度。
6. 根据权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 b ) 中所述 的碱可以是 4-二曱氨基吡啶 /二异丙基乙胺， 氢化钠、 氢氧化钠 /四丁基硫 酸氢铵、 4-二曱氨基吡啶、 三乙胺。
7. 根据权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 b ) 中所使 用溶剂可以为二氯曱烷、 四氢呋喃， 优选二氯曱烷。
8. 根据权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 c ) 中所述 还原剂可以为氢化铝锂、 硼氢化钠、 二异丁基氢化铝。
9. 根据权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 c ) 中所述 溶剂可以为二氯曱烷、 四氢呋喃。
10. 根据权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 c ) 中所述 反应温度 -78 °C至 40 °C , 优选 25 °C。
11. 根据权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 d ) 中所述 氧化剂可以为 2-碘酰基苯曱酸、 戴斯-马丁氧化剂、 二曱基亚 三乙基 胺 /草酰氯、 氯铬酸吡啶鐺盐。
12. 根据权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 d ) 中所述 反应溶剂可以为二氯曱烷、 二曱亚砜， 优选二曱亚砜。
13. 根据权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 d ) 中所述 反应温度为 25°C至 100°C , 优选 50 °C。
14. 根据权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 e ) 中所述 途径一的溶剂可以为四氢呋喃、 曱苯； 反应温度为 -10°C至 80°C , 优选温 度为 0°C。
15. 根据权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 e ) 中所述 途径二的锂试剂为正丁基锂或叔丁基锂； 溶剂为四氢呋喃、 乙醚； 反应温 度为 -78°C至 50°C。
16. 根据权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 f ) 中所述 氧化剂可以为 2-碘酰基苯曱酸、戴斯 -马丁氧化剂（ Dess-Martin氧化剂）、 二曱基亚砜 /三乙基胺 /草酰氯、 氯铬酸吡啶鐺盐、 三氧化铬。
17. 根据权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 f ) 中所述 反应溶剂可以为二氯曱烷、 二曱亚砜、 吡啶， 优选吡啶。
18. 根据权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 f ) 中所述 反应温度为 25°C至 100°C , 优选 30 °C。
19. 根据权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 g ) 中所述 碱为氢氧化钾； 溶剂为曱醇、 四氢呋喃或两者的混合溶剂， 优选溶剂为曱 醇和四氢呋喃比例为 1： 1的混合溶剂。
20. 根据权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 h ) 中所述 氯代试剂可以为 N-氯代丁二酰亚胺； 溶剂可以为二氯曱烷、 乙腈， 优选 乙腈； 反应温度为 0°C至 80°C , 优选 45°C。
21. 根据权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 i ) 中所述 脱曱基试剂可以为三氯化铝、 三溴化硼； 溶剂为二氯曱烷； 反应温度为 -40 °C为 25 °C , 优选温度为 -25 °C。
22.根据权利要求 1所述化合物或权利要求 2所述可药用的有机盐或 无机盐在治疗或预防对曱氧西林敏感金葡球菌 （MSSA )、 耐曱氧西林金 葡球菌（MRSA )、 耐万古霉素肠球菌（VRE )、 苯唑西林异质耐药金葡球 菌 （ORSA )和表皮葡萄球菌 （MRSE )等革兰氏阳性菌感染中的应用。
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