WO2011089753A1 - 超分子ファイバーの製造方法 - Google Patents

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supramolecular
fiber
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fibers
hydrogel
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昌治 竹内
弘晃 尾上
乃輔 桐谷
格 浜地
将 池田
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/75—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated
    • G01N21/76—Chemiluminescence; Bioluminescence
    • D—TEXTILES; PAPER
    • D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
    • D01D—MECHANICAL METHODS OR APPARATUS IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS
    • D01D5/00—Formation of filaments, threads, or the like
    • D—TEXTILES; PAPER
    • D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
    • D01D—MECHANICAL METHODS OR APPARATUS IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS
    • D01D5/00—Formation of filaments, threads, or the like
    • D01D5/28—Formation of filaments, threads, or the like while mixing different spinning solutions or melts during the spinning operation; Spinnerette packs therefor
    • D01D5/30—Conjugate filaments; Spinnerette packs therefor
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    • D—TEXTILES; PAPER
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    • D01F—CHEMICAL FEATURES IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS; APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OF CARBON FILAMENTS
    • D01F6/00—Monocomponent artificial filaments or the like of synthetic polymers; Manufacture thereof
    • D01F6/88—Monocomponent artificial filaments or the like of synthetic polymers; Manufacture thereof from mixtures of polycondensation products as major constituent with other polymers or low-molecular-weight compounds
    • D01F6/94—Monocomponent artificial filaments or the like of synthetic polymers; Manufacture thereof from mixtures of polycondensation products as major constituent with other polymers or low-molecular-weight compounds of other polycondensation products
    • D—TEXTILES; PAPER
    • D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
    • D01F—CHEMICAL FEATURES IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS; APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OF CARBON FILAMENTS
    • D01F8/00—Conjugated, i.e. bi- or multicomponent, artificial filaments or the like; Manufacture thereof
    • D01F8/18—Conjugated, i.e. bi- or multicomponent, artificial filaments or the like; Manufacture thereof from other substances

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a supramolecular fiber elongated linearly.
  • Supramolecular hydrogel is a non-covalent hydrogel in which molecules that are supramolecular hydrogelators are self-assembled, and are specifically described in, for example, Dojin News, 118, pp.1-17, 2006.
  • the molecules that make up the supramolecular gel (for convenience, this molecule may be referred to as “supermolecular monomer”) generally have a hydrophobic part and a hydrophilic part, and this supramolecular monomer self-assembles.
  • a supramolecular hydrogel is formed by the three-dimensional formation of the fibers (the central micellar fiber in FIG. 1 is referred to as “supermolecular fiber” in this specification).
  • Supramolecular hydrogels have been shown to have excellent functions as smart biomaterials that function in response to external stimuli (Nat. Biotechnol., 21, pp.1171, 2003). Although the structure and function of supramolecular hydrogels can be controlled according to the molecular design (Dojin ⁇ News, 118, pp.1-17, 2006), supramolecules constituting supramolecular hydrogels have been attracting attention in recent years. Fibers are also expected to be useful as biomaterials. For example, since the supramolecular monomer is bonded by a weak interaction due to non-covalent bonding, it is possible to incorporate another substance into the fiber structure and to move the substance in the gel axis direction. Therefore, supramolecular fibers are expected to be useful as molecular sensors and molecular transporters.
  • supramolecular fibers In order to use supramolecular fibers as biomaterials, it is essential to develop a method for linearly extending a supramolecular fiber in a desired direction and a method for aligning a plurality of supramolecular fibers.
  • a supramolecular fiber is formed from a supramolecular monomer by self-assembly, in general, a three-dimensional entanglement naturally forms a hydrogel. It is difficult to isolate.
  • supramolecular fibers are a structure in which supramolecular monomers are self-assembled into a micellar state, so there is a problem that they are extremely fragile to physical stimuli. It is very difficult to adjust the direction of the fiber. For these reasons, no technique has been developed in the past to align a plurality of supramolecular fibers in a certain direction.
  • An object of the present invention is to provide means for producing a supramolecular fiber elongated linearly. Another object of the present invention is to provide a method for producing a plurality of supramolecular fibers linearly aligned in a certain direction. More specifically, a plurality of supramolecular fibers are straightened in a certain direction. It is an object of the present invention to provide a method of extending simultaneously while aligning in a shape.
  • the present inventors produce linear supramolecular fibers oriented in the direction of flow in the fluid when the supramolecular monomers are self-assembled in the microchannel. It has been found that a plurality of supramolecular fibers can be extended in a linearly aligned state by appropriately adjusting the concentration of supramolecular monomers and / or the flow rate of the microchannel. It has also been found that a core-shell type fiber in which a linear supramolecular fiber elongated in a microchannel is coated with a hydrogel such as alginate gel can be easily prepared. The present invention has been completed based on these findings.
  • a method for producing a linear supramolecular fiber including a step of self-assembling supramolecular monomers in a microchannel.
  • the present invention also provides a method for producing a fiber bundle including a plurality of linearly aligned supramolecular fibers, the method comprising the step of self-assembling supramolecular monomers in a microchannel.
  • a method for producing a gel fiber obtained by coating a linear supramolecular fiber with a hydrogel which can be obtained by self-assembling supramolecular monomers in a microchannel.
  • a method comprising the step of coating a shaped supramolecular fiber with a hydrogel in a microchannel.
  • a method comprising the step of coating a fiber bundle comprising a plurality of linearly aligned supramolecular fibers with a hydrogel in a microchannel.
  • a method for producing a linear organic polymer comprising the steps of: (a) self-assembling supramolecular monomers in a microchannel to form a linear supramolecular fiber or linear A step of producing a fiber bundle containing a plurality of aligned supramolecular fibers; (b) a core-shell type supramolecular fiber or fiber bundle having an organic polymer in the core portion by polymerizing monomers inside the supramolecular fiber; And (c) removing the supramolecular fiber in the shell portion is provided.
  • the step (a) further comprises a step of coating a supramolecular fiber with an alginate gel.
  • a linear supramolecular fiber, and a gel fiber comprising a linear supramolecular fiber coated with a hydrogel, and a fiber bundle comprising a plurality of linearly aligned supramolecular fibers, and a hydrogel
  • a gel fiber comprising the coated fiber bundle is provided by the present invention.
  • a supramolecular fiber that is extremely brittle to physical stimulation can be stretched linearly, and a plurality of supramolecular fibers can be stretched as a fiber bundle while being linearly aligned.
  • the gel fiber produced by the method of the present invention has a core-shell structure in which a supramolecular fiber or fiber bundle is coated with a hydrogel, and is characterized by excellent mechanical strength.
  • the gel fiber is isolated, or an external force is applied to form the gel fiber into a two-dimensional or three-dimensional structure, and then the hydrogel in the shell portion is removed to remove any of the supramolecular fiber or the supramolecular fiber bundle.
  • a structure can be manufactured.
  • FIG. 2 shows an example of a dual coaxial microfluidic device that can be used in the method of the present invention.
  • 3 is a diagram showing a gel fiber having a core-shell structure obtained by the method of Example 1.
  • FIG. 3 (a) is a light intensity profile showing a core-shell structure, and the upper end (Top view) in FIG. 3 (b) shows a coaxial core-shell structure.
  • FIG. 1 It is the figure which showed a mode that the core part diameter and shell part coating thickness in a gel fiber change according to the flow rate ratio ( Qcore / Qshell ) of a core part fluid and a shell part fluid.
  • a core part (supermolecular fiber) 1 ⁇ l / min, shell part (sodium alginate gel) 19 ⁇ l / min
  • b core part (supermolecular fiber) 5 ⁇ l / min, shell part (sodium alginate gel) 15 ⁇ l / min
  • C Core part (supermolecular fiber) 10 ⁇ l / min, shell part (sodium alginate gel) 10 ⁇ l / min
  • d Core part (supermolecular fiber) 15 ⁇ l / min, shell part (sodium alginate gel) 5 ⁇ l / min
  • a fluorescent image and a bright field image respectively.
  • (c) shows the results of preparing a supramolecular hydrogel in a flask as a control and observing it with a transmission electron microscope
  • (d) shows sodium alginate (1.5 wt%) and supramolecular monomers (0.1 wt%) under a confocal laser microscope. wt%) is flowed through double coaxial microchannels, and the gel fiber supramolecular fiber is stained with rhodamine B chloride and observed. It is the figure which showed the result of having investigated the recovery process of the fluorescence intensity after quenching by quenching a part of the core of the core-shell type supramolecular fiber incorporating the FITC lipid using a 488 nm laser.
  • (a) is an image under a confocal laser scanning microscope immediately after irradiation (0 sec) and after 946 seconds, and squares indicate laser irradiation sites.
  • (b) is the figure which showed the fluorescence intensity in an irradiation part with time. It is the figure which showed the method of manufacturing a fiber-like organic polymer using a supramolecular fiber as a casting_mold
  • the term “supermolecular fiber” means a structure in which supramolecular monomers are self-assembled to form a thermodynamically stable micellar fiber (see FIG. 1), usually 10 nm. It is a linear fiber having an outer diameter of about 50 nm. In general, the supramolecular fiber is entangled in the formation process of the supramolecular hydrogel to form a gel, but the term “supramolecular fiber” as used herein does not include supramolecular hydrogels. There is a need to.
  • the term “supramolecular monomer” means a low molecular compound capable of forming a supramolecular hydrogel and a supramolecular fiber, but is used when the supramolecular hydrogel is assumed to correspond to a polymer. It is a convenient term and does not mean that a polymerization process is required to form the supramolecular hydrogel. Supramolecular monomers are sometimes referred to as “supermolecular hydrogels”.
  • the kind of the supramolecular monomer is not particularly limited, and any monomer may be used as long as it can self-assemble and form a thermodynamically stable micellar fiber.
  • Supramolecular monomers capable of forming supramolecular hydrogels typically have hydrophobic and hydrophilic moieties, and optionally linker moieties that join them, although such amphiphilic supergels. Molecular monomers can be preferably used.
  • Examples of the partial structure of the supramolecular monomer include various functional groups such as alkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, alkoxy groups, carboxyl groups, alkoxycarbonyl groups, amino groups, sulfonic acid groups, phosphoric acid groups, hydroxyl groups, and oxo groups.
  • a lipid compound, a sugar compound, a peptide compound, an amino compound, a quaternary salt compound, a phosphoric acid compound or an ester thereof, a carboxylic acid compound or an ester thereof, or a sulfonic acid compound or an ester thereof is optional. Although it may have the residue of these compounds, or those combinations, it is not limited to these.
  • the supramolecular monomer is specifically described in, for example, Dojin News, 118, pp.1-17, 2006, and by referring to this publication and the publications cited therein, those skilled in the art An appropriate supramolecular monomer can be selected according to the purpose.
  • One type of supramolecular monomer can usually be used, but two or more types may be used in combination.
  • the supramolecular fiber is taken up and the supramolecular fiber is stretched, and the supramolecular fiber is aligned. A bundle is obtained.
  • the type of the compound incorporated into the supramolecular fiber is not particularly limited, but is retained in the hydrophilic part or the hydrophobic part of the micelle structure of the supramolecular fiber depending on the properties of the compound.
  • an amphiphilic compound when used, it becomes a part of a micelle structure and is oriented with a supramolecular monomer.
  • low molecular weight compounds can be used as such compounds.
  • physiologically active compounds such as pharmaceutical compounds and neurotransmitters, lipid compounds, peptide compounds, and dyes can be used. It is not limited to.
  • one of the combinations of molecules having specific interaction may be incorporated into the supramolecular fiber.
  • the specific binding of biotin-avidin can be used.
  • biotinylated lipid into a supramolecular fiber
  • the resulting fiber is specifically recognized for avidin.
  • avidin Have a function.
  • the “micellar structure” means a state in which the hydrophobic portions of the supramolecular monomer are aggregated and associated so that the hydrophilic portions are on the outside, and a typical micelle structure is shown in FIG.
  • this term should not be construed as limiting in any way and should be interpreted in the broadest sense.
  • the method of the present invention is a method for producing a linear supramolecular fiber, and includes a step of self-assembling supramolecular monomers in a microchannel.
  • the term “straight” means that the supramolecular fiber is stretched substantially linearly, but does not mean that the supramolecular fiber is completely straight. It must be interpreted as originally stretched.
  • the supramolecular fiber may be entirely or partially curved, or may include partial distortion or twist.
  • the outer diameter of the supramolecular fiber is not particularly limited, but is generally about 10 to 50 nm.
  • the cross section of the supramolecular fiber is generally circular, but a cross section other than circular may be given depending on the type of supramolecular monomer used.
  • the length of the supramolecular fiber is not particularly limited, but is several micrometers or more, preferably several millimeters or more, and may have a length of about several centimeters.
  • the method of the present invention is a method for producing a fiber bundle including a plurality of linearly aligned supramolecular fibers, and includes a step of self-assembling supramolecular monomers in a microchannel.
  • alignment means that a plurality of supramolecular fibers maintain a generally parallel relationship as a whole, but the parallel relationship is partially lost in two or more supramolecular fibers. This term should be construed in the broadest sense and not in a limited sense in any sense, including cases where some or all of a plurality of supramolecular fibers are twisted and overlapped.
  • the term “fiber bundle” means an assembly including two or more aligned supramolecular fibers.
  • the number of supramolecular fibers contained in the fiber bundle is not particularly limited as long as it is 2 or more, but is generally 5 or more, preferably 10 or more, more preferably 20 or more.
  • the upper limit is not particularly limited, but is preferably 1,000 or less, more preferably 100 or less, and still more preferably 50 or less.
  • the length of the fiber bundle is not particularly limited, but is several centimeters or more, preferably tens of centimeters or more, and may have a length of about several meters.
  • the outer diameter of the supramolecular fiber contained in the fiber bundle is not particularly limited, but is generally about 10 to 50 nm.
  • the plurality of supramolecular fibers generally have substantially the same outer diameter, but may have different outer diameters.
  • the cross-sectional shape of the fiber bundle may be various shapes such as a circle, an elliptical system, or a polygon such as a quadrangle or a pentagon, but the cross-sectional shape is preferably a circle.
  • the outer diameter of the fiber bundle is not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the number of fibers. For example, about 20 to 100 ⁇ m can be exemplified, but the outer diameter can be appropriately selected depending on the application.
  • the microchannel used in the method of the present invention is not particularly limited.
  • the diameter of the injection port is about 130 ⁇ m, and the supramolecular monomer solution is injected into the microchannel at a rate of about 1 to 20 ⁇ l / min. It is preferred to use an apparatus that can.
  • the inner diameter of the microchannel is, for example, about 600 ⁇ m, but is not limited thereto.
  • the microchannel for example, those described in Lab. Chip, 4, pp.576-580, 2004 can be used.
  • supramolecular monomer When a solution of supramolecular monomer is injected into the microchannel, the monomer moves along the fluid flow in the channel and self-assembles to form a supramolecular fiber.
  • a single supramolecular fiber or a plurality of supramolecular fibers are formed depending on conditions such as the flow rate of the channel, preferably the flow rate of the microchannel.
  • the formed supramolecular fiber is oriented and elongated in the flow direction of the microchannel to give a linear supramolecular fiber.
  • a plurality of supramolecular fibers are aligned in the flow direction while extending in a straight line while being oriented in the direction of fluid flow.
  • a fiber bundle containing supramolecular fibers is formed.
  • the concentration of the supramolecular monomer injected into the microchannel can be appropriately selected according to the type of supramolecular monomer used, the flow rate in the microchannel, the number of supramolecular fibers to be formed in the microchannel, and the like. Although it is not performed, it can be easily selected by referring to conditions specifically described in the examples of the present specification, for example.
  • a metal ion or the like can be added to the microchannel in order to promote self-assembly. For example, by adding calcium ions or the like into the microchannel, self-assembly of the supramolecular monomer may be promoted, and this aspect is a preferable aspect in the present invention.
  • a gel fiber in which a single supramolecular fiber or a fiber bundle containing a plurality of supramolecular fibers is coated with a hydrogel.
  • a formable coaxial microfluidic device is used. Using this device, two fluids can be injected separately into a core part and a shell part so as to be coaxial, a supramolecular monomer solution as an inner (core part) fluid, and an outer (shell part) fluid.
  • a gelling agent solution capable of forming a hydrogel supramolecular fibers or fiber bundles coated with hydrogel can be prepared.
  • the dual microfluidic device is specifically illustrated in Fig. 1 of, for example, Lab Chip, 4, pp.576-580, 2004.
  • a coaxial microfluidic device preferably used in the method of the present invention is shown in FIG.
  • hydrogel for example, a hydrogel based on chitosan gel, collagen gel, gelatin, peptide gel, fibrin gel, or a mixture thereof can be used.
  • Matrigel Natural Becton Dickinson Co., Ltd.
  • a hydrogel that can be formed by irradiating a water-soluble polymer such as polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, or polyvinylpyrrolidone with ultraviolet rays or radiation may be used.
  • a high-strength hydrogel having excellent mechanical strength is also preferable to use as the hydrogel.
  • the type of the high-strength hydrogel is not particularly limited, but it is preferable to use a hydrogel having substantially the same or higher mechanical strength than, for example, a collagen gel or a polyvinyl alcohol hydrogel. Examples of such gel include alginic acid gel and agarose gel, but are not limited thereto.
  • strength hydrogel the hydrogel which has the property to gelatinize in presence of metal ions, such as a calcium ion, can be used preferably. From such a viewpoint, an alginate gel is preferable.
  • agarose gel a photocurable gel that is cured by UV irradiation, or the like can also be used.
  • the mechanical strength of the gel the tensile strength and load strength can be measured by a method using a tensile tester in water according to a method well known to those skilled in the art.
  • a gel fiber in which a single supramolecular fiber or a bundle of fibers containing a plurality of supramolecular fibers is coated with a hydrogel may be coated with a single hydrogel.
  • it is coated with two or more different hydrogels in multiple layers. May be.
  • a coating with a hydrogel having two or more different strengths for example, a coating with a polyvinyl alcohol hydrogel and a coating with an alginate gel formed on the outside thereof may be included.
  • the outer diameter of the core-shell structured gel fiber is not particularly limited, but is, for example, in the range of 200 nm to 2,000 ⁇ m, and preferably in the range of 50 to 1,000 ⁇ m.
  • Supramolecular fibers, fiber bundles, and gel fibers can be generally prepared using water as a solvent, but an aqueous organic solvent having a property of mixing with water, such as ethanol, acetone, ethylene glycol, propylene glycol, glycerin. , Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or the like may be added.
  • an appropriate component or solvent can be blended. From such a viewpoint, for example, dimethyl sulfoxide can be added as a solvent for the preparation of polyvinyl alcohol hydrogel.
  • a supramolecular fiber forming a core portion is used. Inject the supramolecular monomer solution from the inlet A and inject it from the injection port, and inject the sodium alginate solution before crosslinking from the inlet B and inject it from the injection port so that it is coaxial.
  • a shell-state fluid Forming a shell-state fluid and introducing into the fluid an aqueous solution containing CaCl 2 from inlet C to gel the alginic acid in the shell part, and self-assemble the supramolecular monomer in the core part to form a supramolecular fiber or
  • a fiber bundle, supramolecular fiber or fiber bundle on the inner side (core part) and algin on the outer side (shell part which is the covering part) It is possible to construct a gel fiber containing the gel.
  • the rate of introduction into the aqueous solution containing calcium ions is not particularly limited, but can be, for example, about 1 to 10 ml / min.
  • the fiber bundle and / or hydrogel part in the gel fiber coated with such supramolecular fiber bundle includes, for example, One or more biological components such as cells, proteins, lipids, saccharides, nucleic acids, or antibodies can be added.
  • the type of cell is not particularly limited.
  • various stem cells having pluripotency hematopoietic stem cells, neural stem cells, mesenchymal stem cells, etc.
  • differentiation unity Stem cells hepatic stem cells, reproductive stem cells, etc.
  • various types of differentiated cells such as muscle cells such as skeletal muscle cells and cardiomyocytes, nerve cells, fibroblasts, epithelial cells, hepatocytes, pancreatic ⁇ cells, skin A cell etc.
  • the cells and biological components are not limited to those exemplified above.
  • fibers such as carbon nanofibers, inorganic substances such as catalytic substances, beads coated with antibodies, or artificial objects such as microchips may be added to the fiber bundle or gel fiber. Is possible.
  • the supramolecular fiber can be given recognition ability for various molecules and biopolymers.
  • metal particles Au , Pt, or Pd
  • it is possible to produce a supramolecular fiber coated with metal by aggregating the surface metal particles of the supramolecular fiber obtained in this way at a high concentration, and further having the supramolecular fiber coated with metal as a core part.
  • Gel fibers can also be produced.
  • an organic polymer monomer such as thiophene
  • the supramolecular fiber is used as a template to perform advanced processing.
  • organic polymer monomer is not specifically limited, For example, various monomers including a conductive ⁇ -conjugated molecule can be used.
  • the core-like organic polymer formed in the fiber shape by removing the supermolecules of the shell portion from the core-shell type supramolecular fiber having the fiber-like organic polymer obtained in this way in the core portion. Can also be isolated.
  • the removal of the supramolecular fiber can be easily performed by destroying the self-assembled state of the supramolecular monomer by applying an appropriate physicochemical stimulus such as pH adjustment or temperature change.
  • an embodiment in which a supramolecular fiber or a supramolecular fiber bundle is used as a template for forming a fiber-like organic polymer is also a preferred embodiment of the present invention.
  • the fiber-like organic polymer can be isolated by removing the supramolecular fiber after removing the alginic acid gel.
  • the hydrogel in the shell part can be removed from the gel fiber having a core / shell structure obtained by the method of the present invention to expose the supramolecular fiber or the supramolecular fiber bundle.
  • a calcium ion is removed by applying a chelating agent such as EDTA at an appropriate concentration. Only the hydrogel can be removed to prepare supramolecular fibers or supramolecular fiber bundles. You may perform said removal operation, after shape
  • an arbitrary two-dimensional or three-dimensional structure can be prepared with a supramolecular fiber or a supramolecular fiber bundle.
  • a supramolecular hydrogel having a desired microstructure by preparing a core-shell structure gel fiber and then building a three-dimensional structure with a specific structure and then removing the shell portion.
  • a supramolecular hydrogel having a woven structure by preparing a woven structure using gel fibers having a core / shell structure and then removing the shell portion.
  • a three-dimensional structure or woven fabric structure containing a composite material By using an alginate gel fiber, agarose gel fiber or the like when preparing a three-dimensional structure or woven fabric structure, a three-dimensional structure or woven fabric structure containing a composite material can also be prepared.
  • the use of the linear supramolecular fiber or the supramolecular fiber bundle prepared by the method of the present invention, the gel fiber of the core / shell structure, and the above two-dimensional or three-dimensional structure is not particularly limited. It can be used for various applications such as various sensors, transporters for various substances, and cell culture.
  • a hollow fiber made of hydrogel by removing the supramolecular fiber or the supramolecular fiber bundle in the core part from the gel fiber having a core / shell structure as necessary.
  • an agarose gel is used as a hydrogel
  • a gel fiber is produced by coating a supramolecular fiber or a bundle of supramolecular fibers, and then the supramolecules in the core part are applied by applying appropriate physicochemical stimulation such as pH adjustment or temperature change.
  • the self-assembled state of the monomer can be destroyed and the core part can be removed. You may perform said removal operation, after shape
  • Example 1 Using a double coaxial laminar flow device (Lab. Chip, 4, pp. 576, 2004, Fig. 1) shown in FIG. 2, a core-shell gel fiber having a diameter of 80 ⁇ m was manufactured. 0.1% w / v phosphoric acid head type supramolecular monomer aqueous solution as a core fluid (compound with the structure shown on the left side of Fig. 1: J. Am. Chem.
  • FIG. 3 shows the gel fiber having a core-shell structure obtained.
  • the presence of fluorescent beads incorporated into the alginate gel was confirmed by the light intensity profile shown in FIG. 3 (a), and it was proved that the obtained gel fiber had a coaxial core-shell structure.
  • a coaxial core-shell structure was also confirmed from the cross-sectional image of the gel fiber (top view in FIG. 3 (b): Top view).
  • This gel fiber had a mechanical strength that could be manipulated with tweezers.
  • the core part diameter and shell part coating thickness in the obtained gel fiber changed according to the flow rate ratio (Q core / Q shell ) of the core part fluid and the shell part fluid (FIG. 4).
  • the blue fluorescence shows the alginate gel of the shell part in which the fluorescent beads are incorporated, and it is shown that rhodamine lipid (red) and FITC lipid (green) are incorporated in the supramolecular fiber in the core part as shown in FIG. 5 (a) and It is clear from the result of (b).
  • FIG. 5 (c) shows the result of visualizing biotin in the gel fiber with a streptavidin-binding dye (streptavidin-Alexa-Fluor 488, Invitrogen: green). From this result, it is clear that the supramolecular fiber recognized the streptavidin binding dye by the specific binding of biotin and avidin, and the supramolecular fiber or gel fiber provided by the present invention was used as a member of a sensor or a diagnostic tool. It was shown that it can be applied.
  • a streptavidin-binding dye streptavidin-Alexa-Fluor 488, Invitrogen: green
  • FIG. 6 (b) is an enlarged view of (a), and a plurality of supramolecular fibers oriented in the extending direction of the linear gel fibers can be confirmed.
  • supramolecular hydrogel (supramolecular monomer 0.1%) was prepared in a flask and observed with a transmission electron microscope (TEM).
  • FIG. 6 (c) shows the result. A network in which supramolecular fibers were randomly entangled in three dimensions was formed, and no linearly isolated supramolecular fibers or linearly aligned supramolecular fibers were observed.
  • a hydrogel composed of sodium alginate and supramolecular monomer 15: 1 (wt%) was stained with rhodamine B chloride and observed under a confocal laser microscope, a random three-dimensional network constituting the gel was observed ( FIG. 6 (d)).
  • normal supramolecular hydrogels do not form linearly isolated supramolecular fibers or linearly aligned supramolecular fibers, and a plurality of supramolecules linearly aligned by the method of the present invention. It has been shown that fiber bundles containing fibers can be produced.
  • FIG. 7 shows the results of monitoring over time how the fluorophore which has not been quenched moves to the quenching portion and the fluorescence is restored.
  • FIG. 7 (a) is an image under a confocal laser scanning microscope immediately after irradiation (0 ⁇ sec) and after 946 seconds. Laser irradiation was performed on a portion surrounded by a square.
  • FIG. 7 (b) is a diagram showing the fluorescence recovery in the irradiated part over time. As a result, 16% fluorescence intensity recovery was confirmed after 946 seconds, indicating a slow dispersion state and fluidity in the supramolecular fiber.
  • Example 2 A fiber-like organic polymer was manufactured using a supramolecular fiber as a template by utilizing hydrophobic nano-space in the supramolecular fiber.
  • FIGS. 8 (a) and 8 (b) show schematic diagrams of the production method. Phosphoric head type supramolecular monomer as supramolecule, 0.1% w / v phosphoric acid head type supramolecular monomer aqueous solution and 1.5% w / v sodium alginate aqueous solution as shell fluid, 20 mM chloride as sheath fluid
  • a supramolecular fiber coated with alginate gel was formed in the same manner as in Example 1 under the condition using a calcium solution. The diameter of the internal space of this supramolecular fiber is approximately 5-10 nm.
  • FIG. 8 (c) is a photomicrograph of a polymer coated with supramolecular fibers and alginic acid.
  • a polymer in which a plurality of fiber-like organic polymers formed by removing alginic acid gel from the obtained fiber under the condition of chelating agent and further removing supermolecules under the same condition of Ca 2+ chelating agent are bundled A bunch was obtained.
  • the diameter of the fiber-like organic polymer was about 20-30 nm reflecting the supramolecular fiber diameter, and the length of the fiber was at least millimeter scale.
  • a photomicrograph of the fiber-like organic polymer is shown in FIG. 8 (d).

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Abstract

　直線状に伸長した超分子ファイバー又は直線状に整列した複数の超分子ファイバーを製造する方法であって、マイクロ流路中で超分子モノマーを自己集合させる工程を含む方法。

Description

超分子ファイバーの製造方法
　本発明は直線状に伸長した超分子ファイバーを製造する方法に関する。
　超分子ヒドロゲルは超分子ヒドロゲル化剤である分子が自己集合した非共有結合性のヒドロゲルであり、例えばDojin News, 118, pp.1-17, 2006に具体的に説明されている。超分子ゲルを構成する分子(便宜上、この分子を「超分子モノマー」と呼ぶ場合がある)は一般的には疎水性部分及び親水性部分を有しており、この超分子モノマーが自己集合して熱力学的に安定なミセル状のファイバーを形成する。このファイバーが三次元的に形成されてからみあうことで超分子ヒドロゲルが形成される(図1の中央のミセル状ファイバーを本明細書において「超分子ファイバー」と呼ぶ)。
　超分子ヒドロゲルは外界の刺激に応答して機能するスマートバイオマテリアルとして優れた機能を発揮する可能性が示されており(Nat. Biotechnol., 21, pp.1171, 2003)、理論的にもモノマー分子の設計に応じて超分子ヒドロゲルの構造及び機能制御が可能であることから近年注目を集めているが(Dojin News, 118, pp.1-17, 2006)、超分子ヒドロゲルを構成する超分子ファイバーもバイオマテリアルとしての有用性が期待されている。例えば、超分子モノマーが非共有結合による弱い相互作用により結合していることからファイバー構造中に他の物質を取り込むことが可能であり、ゲル軸方向に物質を移動させることも可能になる。従って、超分子ファイバーは分子センサーや分子トランスポーターとしての有用性が期待されている。
　超分子ファイバーをバイオマテリアルとして利用するためには、超分子ファイバーを所望の方向に直線的に伸長させる手法や、複数の超分子ファイバーを整列させる手法の開発が必須である。しかしながら、超分子モノマーから自己集合により超分子ファイバーを形成させると、一般的には自然に三次元的なからみあいが生じてヒドロゲルが形成されることから、直線的に伸長した状態の超分子ファイバーを単離することは困難である。
　また、超分子ファイバーは超分子モノマーが自己集合してミセル状態となった構築物であることから物理的な刺激に対して極めて脆いという問題があり、超分子ファイバーを単離したり、外力を加えてファイバーの方向を調節することは非常に困難である。このような理由から、複数の超分子ファイバーを一定方向に整列させる技術は従来全く開発されていない。
Dojin News, 118, pp.1-17, 2006
　本発明の課題は、直線状に伸長した超分子ファイバーを製造する手段を提供することにある。
　また、本発明の別の課題は、一定方向に直線状に整列した複数の超分子ファイバーを製造する方法を提供することにあり、より具体的には、複数の超分子ファイバーを一定方向に直線状に整列させながら同時に伸長させる方法を提供することが本発明の課題である。
　本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、マイクロ流路中で超分子モノマーを自己集合させると流体中で流れの方向に配向した直線状の超分子ファイバーを製造することができること、及び超分子モノマーの濃度及び／又はマイクロ流路の流速を適宜調節することにより、複数の超分子ファイバーが直線状に整列した状態で伸長することを見出した。また、マイクロ流路中で伸長させた直線状の超分子ファイバーをアルギン酸ゲルなどのヒドロゲルで被覆したコア・シェル型のファイバーを容易に調製できることも見出した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
　すなわち、本発明により、直線状の超分子ファイバーを製造する方法であって、マイクロ流路中で超分子モノマーを自己集合させる工程を含む方法が提供される。
　また、本発明により、直線状に整列した複数の超分子ファイバーを含むファイバー束を製造する方法であって、マイクロ流路中で超分子モノマーを自己集合させる工程を含む方法が提供される。
　別の観点からは、本発明により、直線状の超分子ファイバーをヒドロゲルで被覆したゲルファイバーを製造する方法であって、マイクロ流路中で超分子モノマーを自己集合させることにより得ることができる直線状の超分子ファイバーをマイクロ流路中でヒドロゲルにより被覆する工程を含む方法が提供される。
　また、本発明により、直線状に整列した複数の超分子ファイバーを含むファイバー束をヒドロゲルで被覆したゲルファイバーを製造する方法であって、マイクロ流路中で超分子モノマーを自己集合させることにより得ることができる直線状に整列した複数の超分子ファイバーを含むファイバー束をマイクロ流路中でヒドロゲルにより被覆する工程を含む方法が提供される。
　さらに、本発明により、直線状の有機高分子を製造する方法であって、下記の工程：(a)マイクロ流路中で超分子モノマーを自己集合させて直線状の超分子ファイバー又は直線状に整列した複数の超分子ファイバーを含むファイバー束を製造する工程；(b)該超分子ファイバーの内部でモノマーを重合させて有機高分子をコア部に有するコア・シェル型の超分子ファイバー又はファイバー束を製造する工程；及び(c)シェル部の超分子ファイバーを除去する工程を含む方法が提供される。好ましい態様によれば、上記工程(a)において、さらにアルギン酸ゲルにより超分子ファイバーを被覆する工程を含む方法が提供される。
　さらに別の観点からは、直線状の超分子ファイバー、及びヒドロゲルで被覆された直線状の超分子ファイバーを含むゲルファイバー、並びに直線状に整列した複数の超分子ファイバーを含むファイバー束、及びヒドロゲルで被覆された該ファイバー束を含むゲルファイバーが本発明により提供される。
　本発明の方法によれば、物理的な刺激に対して極めて脆い超分子ファイバーを直線的に伸長すること、及び複数の超分子ファイバーを直線状に整列させながらファイバー束として伸長することが可能になる。また、本発明の方法により製造されるゲルファイバーは超分子ファイバー又はファイバー束をヒドロゲルで被覆したコア・シェル構造を有しており、力学的強度に優れるという特徴がある。このゲルファイバーを単離し、又は外力を加えてゲルファイバーを二次元的又は三次元的構造体に成型した後にシェル部分のヒドロゲルを除去することにより、超分子ファイバー又は超分子ファイバー束からなる任意の構造体を製造することができる。
超分子モノマーの自己集合により超分子ファイバーが形成され、さらに超分子ヒドロゲルが形成される過程を示した模式図である。 本発明の方法において使用可能な二重の同軸マイクロ流体装置の一例を示した図である。 例1の方法により得られたコアシェル構造のゲルファイバーを示した図である。図3(a)はコア・シェル構造を示す光強度プロファイルであり、図3(b)における上端部(Top view)は同軸のコア・シェル構造を示す。 ゲルファイバーにおけるコア部直径とシェル部被覆厚がコア部流体及びシェル部流体の流速比(Qcore/Qshell)に応じて変化する様子を示した図である。図中、a：コア部(超分子ファイバー)1μl/min、シェル部(アルギン酸ナトリウムゲル)19μl/min；b：コア部(超分子ファイバー)5μl/min、シェル部(アルギン酸ナトリウムゲル)15μl/min；c：コア部(超分子ファイバー)10μl/min、シェル部(アルギン酸ナトリウムゲル)10μl/min；d：コア部(超分子ファイバー)15μl/min、シェル部(アルギン酸ナトリウムゲル)5μl/minの結果を示し、それぞれ蛍光画像と明視野画像を示す。 コア・シェル構造のゲルファイバーのコア部分に取り込まれた蛍光リピッドによりコア部分を蛍光描写した図である。コア部の超分子ファイバに(a)ローダミンリピッド(赤)、(b)FITCリピッド（緑）、及びビオチン化リピッド(緑)が取り込まれている様子を示す。下側の図は取り込まれた蛍光リピッドの様子を概念的に示した図である。 直線的に整列した複数の超分子ファイバーを含むファイバー束を共焦点レーザー顕微鏡下において観察した結果を示した図である。(b)は(a)の拡大図である。(c)は対照としてフラスコ内で超分子ヒドロゲルを調製して透過型電子顕微鏡で観察した結果を示し、(d)は共焦点レーザー顕微鏡下においてアルギン酸ナトリウム(1.5 wt%)及び超分子モノマー(0.1 wt%)を二重の同軸マイクロ流路に流し作成したゲルファイバーの超分子ファイバーをローダミンBクロライドで染色して観察した結果を示す。 FITCリピッドを取り込んだコアシェル型の超分子ファイバーのコアの一部を488 nmのレーザーを用いて消光させ、消光後の蛍光強度の回復過程を調べた結果を示した図である。(a)は照射直後(0 sec)及び946秒後の共焦点レーザースキャン顕微鏡下におけるイメージであり、四角はレーザー照射部位を示す。(b)は照射部における蛍光強度を経時的に示した図である。 超分子ファイバを鋳型としてファイバ状の有機高分子を製造する方法を示した図である。方法の模式図((a)及び(b))、並びに超分子ファイバー及びアルギン酸ゲルにより被覆されたファイバー状高分子の顕微鏡写真(c)、超分子ファイバー及びアルギン酸ゲルを除去したファイバー状の有機高分子の顕微鏡写真(d)を示した。
　本明細書において「超分子ファイバー」とは超分子モノマーが自己集合して熱力学的に安定なミセル状のファイバーを形成した構造体を意味しており(図1を参照)、通常は10 nm～50 nm程度の外径を有する直線状ファイバーである。一般的には、超分子ヒドロゲルの生成過程においてこの超分子ファイバーがからみあってゲルが形成されるが、本明細書において用いられる「超分子ファイバー」の用語には超分子ヒドロゲルは包含されないことに留意する必要がある。
　本明細書において「超分子モノマー」の用語は、超分子ヒドロゲル及び超分子ファイバーを形成可能な低分子化合物を意味しているが、超分子ヒドロゲルをポリマーに相当するものと仮定した場合において使用される便宜的な用語であり、超分子ヒドロゲルの形成にあたり重合過程を要することを意味するものではない。超分子モノマーは「超分子ヒドロゲル剤」と呼ばれる場合もある。
　本発明において超分子モノマーの種類は特に限定されず、自己集合して熱力学的に安定なミセル状のファイバーを形成することができるものであればいかなるものを用いてもよい。超分子ヒドロゲルを形成可能な超分子モノマーは、典型的には疎水性部分及び親水性部分、並びに必要に応じてそれらを結合するリンカー部分を有しているが、このような両親媒性の超分子モノマーを好ましく用いることができる。
　超分子モノマーの部分構造としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、スルホン酸基、リン酸基、水酸基、オキソ基などの多様な官能基又はそれらの任意の組み合わせのほか、脂質化合物、糖化合物、ペプチド化合物、アミノ化合物、四級塩化合物、リン酸化合物若しくはそのエステル、カルボン酸化合物若しくはそのエステル、又はスルホン酸化合物若しくはそのエステルなど任意の化合物の残基又はそれらの組み合わせを有していてもよいが、これらに限定されることはない。
　超分子モノマーについては、例えば、Dojin News, 118, pp.1-17, 2006に具体的に説明されており、この刊行物及びそこに引用された刊行物などを参照することにより、当業者は目的に応じて適宜の超分子モノマーを選択することができる。
　超分子モノマーは通常は1種類を用いることができるが、2種以上を組み合わせて用いてもよい。また、超分子モノマーと任意の化合物の1種又は2種以上との混合物を用いて超分子ファイバーを形成させると、その化合物を取り込んて超分子ファイバーが伸長し、その超分子ファイバーが整列したファイバー束が得られる。
　超分子ファイバーに取り込まれる化合物の種類は特に限定されないが、その化合物の性質に応じて超分子ファイバーのミセル構造の親水性部分又は疎水性部分に保持される。例えば、両親媒性化合物を用いるとミセル構造の一部となって超分子モノマーと配向するようになる。このような化合物として一般的には低分子化合物を利用することができ、例えば、医薬化合物、神経伝達物質などの生理活性化合物、脂質化合物、ペプチド化合物、又は色素などを用いることができるが、これらに限定されることはない。超分子ファイバーに他の分子に対する認識能などの機能性を持たせるために、特異的相互作用を有する分子の組み合わせのうち片方の分子を超分子ファイバーに取り込んでもよい。このような分子の組み合わせの例としてビオチン-アビジンの特異的結合を利用することができ、例えば、ビオチン化リピッドを超分子ファイバーに取り込ませることにより、得られたファイバーはアビジンに対して特異的認識能を有するようになる。なお、本明細書において「ミセル構造」とは、超分子モノマーの疎水性部分が集合し、親水性部分が外側になるように会合した状態を意味しており、典型的なミセル構造を図1に示したが、この用語はいかなる意味においても限定的に解釈してはならず、最も広義に解釈する必要がある。
　本発明の方法は、直線状の超分子ファイバーを製造する方法であって、マイクロ流路中で超分子モノマーを自己集合させる工程を含むことを特徴としている。本明細書において「直線状」の用語は超分子ファイバーが概ね直線的に伸長していることを意味しているが、完全な直線状にあることを意味するものではなく、超分子ファイバーが一次元的に伸長した状態として解釈しなければならない。例えば、超分子ファイバーが全体又は部分的に湾曲している場合や、部分的なゆがみ又はねじれなどを含んでいてもよい。
　超分子ファイバーの外径は特に限定されないが、一般的には10 nm～50 nm程度である。超分子ファイバーの断面は概ね円形であるが、用いる超分子モノマーの種類などに応じて円形以外の断面を与える場合もある。超分子ファイバーの長さも特に限定されないが、数マイクロメートル以上、好ましくは数ミリメートル以上であり、数センチメートル程度の長さを有する場合もある。
　また、本発明の方法は、直線状に整列した複数の超分子ファイバーを含むファイバー束を製造する方法であって、マイクロ流路中で超分子モノマーを自己集合させる工程を含むことを特徴としている。本明細書において「整列」の用語は、複数の超分子ファイバーが全体として概ね平行関係を維持していることを意味しているが、2以上の超分子ファイバーにおいて部分的に平行関係が失われている場合や、複数の超分子ファイバーの一部又は全体がねじれて重なり合う場合なども含めて、この用語は最も広義に解釈すべきであり、いかなる意味においても限定的に解釈してはならない。
　本明細書において「ファイバー束」の用語は、整列した2以上の超分子ファイバーを含む集合体を意味している。ファイバー束に含まれる超分子ファイバーの数は2以上であれば特に限定されないが、一般的には5以上、好ましくは10以上、さらに好ましくは20以上である。上限も特に限定されないが、好ましくは1,000以下、より好ましくは100以下、さらに好ましくは50以下である。
　ファイバー束の長さは特に限定されないが、数センチメートル以上、好ましくは数十センチメートル以上であり、数メートル程度の長さを有する場合もある。ファイバー束に含まれる超分子ファイバーの外径も特に限定されないが、一般的には10 nm～50 nm程度である。複数の超分子ファイバーは一般的には概ね同一の外径を有するが、それぞれ異なった外径を有していてもよい。ファイバー束の断面形状としては、円形、楕円系、又は四角形や五角形などの多角形など多様な形状であってもよいが、断面形状としては円形が好ましい。ファイバー束の外径も特に限定されず、ファイバーの本数に応じて適宜選択することができ、例えば20 nm～100 μm程度を例示することができるが、外径は用途によって適宜選択可能である。
　本発明の方法で用いるマイクロ流路は特に限定されないが、例えば、射出口の口径が　130  μm程度であり、1～20　μl/min程度の速度で超分子モノマーの溶液をマイクロ流路中に射出できる装置を用いることが好ましい。マイクロ流路の内径は、例えば、600μm程度であるが、これに限定されるわけではない。マイクロ流路としては、例えばLab. Chip, 4, pp.576-580, 2004に記載されたものを用いることができる。
　マイクロ流路中に超分子モノマーの溶液を射出すると、流路中の流体の流れに沿ってモノマーが移動しつつ自己集合して超分子ファイバーを形成するが、射出するモノマー濃度及び／又はマイクロ流路の流速などの条件、好ましくはマイクロ流路の流速に応じて、単一の超分子ファイバー又は複数の超分子ファイバーが形成される。形成された超分子ファイバーはマイクロ流路の流れの方向に配向して伸長し、直線状の超分子ファイバーを与える。マイクロ流路中で2本以上の超分子ファイバーが形成される場合には、流体の流れの方向に配向しながら複数の超分子ファイバーが直線的に伸長しつつ流れの方向に整列し、複数の超分子ファイバーを含むファイバー束が形成される。
　マイクロ流路内に射出する超分子モノマー濃度は使用する超分子モノマーの種類、マイクロ流路における流速、及びマイクロ流路内で形成すべき超分子ファイバーの本数などに応じて適宜選択でき、特に限定されるものではないが、例えば、本明細書の実施例に具体的に記載された条件などを参照することにより容易にに選択することができる。超分子モノマーの濃度が低い場合には、自己集合を促進するためにマイクロ流路中に金属イオンなどを添加することもできる。例えば、カルシウムイオンなどをマイクロ流路中に添加することにより、超分子モノマーの自己集合を促進することができる場合があり、この態様は本発明において好ましい態様である。
　本発明の方法により、一本の超分子ファイバー、又は複数の超分子ファイバーを含むファイバー束をヒドロゲルで被覆したゲルファイバーを製造することができるが、この場合には、同軸の二重の流体を形成可能な同軸マイクロ流体装置(coaxial microfluidic device)を用いることが好ましい。この装置を用いると、2つの流体を同軸となるようにコア部及びシェル部に分けて射出することができ、内側(コア部)の流体として超分子モノマー溶液、外側(シェル部)の流体としてヒドロゲルを形成可能なゲル化剤溶液を射出することにより、ヒドロゲルで被覆された超分子ファイバー又はヒドロゲルで被覆されたファイバー束を調製することができる。二重のマイクロ流体装置は、例えば、Lab Chip, 4, pp.576-580, 2004のFig.1に具体的に説明されている。また、本発明の方法において好ましく使用される同軸マイクロ流体装置を図2に示した。
　ヒドロゲルとしては、例えば、キトサンゲル、コラーゲンゲル、ゼラチン、ペプチドゲル、又はフィブリンゲル、あるいはそれらの混合物などを基材とするヒドロゲルを用いることができる。市販されている製品として、例えばマトリゲル(日本ベクトン・ディッキンソン株式会社)などを用いてもよい。また、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、又はポリビニルピロリドンなどの水溶性ポリマーに紫外線や放射線を照射して形成することができるヒドロゲルなどを用いてもよい。
　また、ヒドロゲルとして、機械的強度に優れた高強度ヒドロゲルを用いることも好ましい。高強度ヒドロゲルの種類は特に限定されないが、例えばコラーゲンゲルやポリビニルアルコールヒドロゲルと比べて実質的に同一又はより高い機械的強度を有するヒドロゲルを用いることが好ましい。このようなゲルとしては、例えばアルギン酸ゲルやアガロースゲルを挙げることができるが、これらに限定されることはない。また、高強度ヒドロゲルとしては、カルシウムイオンなどの金属イオンの存在下でゲル化する性質を有するヒドロゲルを好ましく用いることができる。このような観点からはアルギン酸ゲルが好ましい。また、アガロースゲルやUV照射などにより硬化する光硬化性ゲルなどを用いることもできる。ゲルの機械的強度については、当業者に周知の方法に従って、引っ張り試験機を水中で用いる方法などにより引っ張り強度や荷重強度などを測定することができる。
　一本の超分子ファイバー、又は複数の超分子ファイバーを含むファイバー束をヒドロゲルで被覆したゲルファイバーは単一のヒドロゲルで被覆されていてもよいが、例えば2種類以上の異なるヒドロゲルで多層被覆されていてもよい。例えば、2種類以上の異なる強度を有するヒドロゲル、例えばポリビニルアルコールヒドロゲルによる被覆とその外側に形成されるアルギン酸ゲルによる被覆を含んでいてもよい。コア・シェル構造のゲルファイバーの外径は特に限定されないが、例えば200 nm～2,000μmの範囲であり、好ましくは50～1,000μmの範囲である。
　超分子ファイバー及びファイバー束、並びにゲルファイバーの調製は一般的には水を溶媒として行うことができるが、水と混じりあう性質を有する水性有機溶媒、例えばエタノール、アセトン、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドなどを添加してもよい。超分子ファイバーやヒドロゲルの強度を高めるために適宜の成分や溶媒を配合することもできる。このような観点から、例えば、ポリビニルアルコールヒドロゲルの調製のために溶媒としてジメチルスルホキシドを添加することも可能である。
　図2に示した二重の同軸マイクロ流体装置を用いて超分子ファイバー又はファイバー束をアルギン酸などのヒドロゲルで被覆した直線状のゲルファイバーを製造するには、例えば、コア部を形成する超分子ファイバーを調製するための超分子モノマー溶液をinlet Aから注入して射出口から射出し、架橋前のアルギン酸ナトリウム溶液をinlet Bから注入して同軸となるように射出口から射出して、同軸のコア・シェル状態の流体を形成させ、その流体にinlet CからCaCl2を含む水溶液中を導入してシェル部分のアルギン酸をゲル化させるとともに、コア部分の超分子モノマーを自己集合させて超分子ファイバー又はファイバー束を形成させることにより、内側(コア部)に超分子ファイバー又はファイバー束、及び外側(被覆部であるシェル部)にアルギン酸ゲルを含むゲルファイバーを構築することができる。コア部及び／又はシェル部の射出速度を適宜調節することにより、コア部の直径及びシェル部の被覆厚みを適宜調節できる。カルシウムイオンを含む水溶液への導入速度も特に限定されないが、例えば1～10 ml/min程度とすることができる。
　本発明の方法により製造される超分子ファイバー束が十分な外径を有している場合、又はそのような超分子ファイバー束を被覆したゲルファイバー中のファイバー束及び／又はヒドロゲル部分には、例えば、細胞、タンパク質、脂質、糖類、核酸類、又は抗体などの生体成分の1種又は2種以上を添加することができる。細胞の種類は特に限定されないが、例えば、分化万能性を有するES細胞やiPS細胞、分化多能性を有する各種の幹細胞(造血幹細胞、神経幹細胞、間葉系幹細胞など)、分化単一性を有する幹細胞(肝幹細胞、生殖幹細胞など)などのほか、分化した各種の細胞、例えば骨格筋細胞や心筋細胞などの筋細胞、神経細胞、線維芽細胞、上皮細胞、肝細胞、膵β細胞、皮膚細胞などを挙げることができる。もっとも細胞や生体成分は上記に例示したものに限定されることはない。また、上記のファイバー束又はゲルファイバーには、例えば、カーボンナノファイバーなどの繊維類、触媒物質など無機物質類、抗体などで被覆されたビーズ類、又はマイクロチップなどの人工物を添加することも可能である。
　先に説明したように、超分子ファイバーには各種分子や生体高分子に対する認識能を付与することができるが、例えば金属に対する認識能を付与することにより、超分子ファイバーの表面に金属粒子(Au、Pt、又はPdなど)を一次元に配列させることができる。このようにして得られた超分子ファイバーの表面金属粒子を高濃度で凝集させ、金属で被覆された超分子ファイバーを製造することもでき、さらに金属で被覆された超分子ファイバーをコア部として有するゲルファイバーを製造することもできる。また、先に説明したように、超分子ファイバー内部に各種分子を取り込むことが可能であり、例えば有機高分子のモノマー(例えばチオフェンなど)を超分子ファイバー内部に取り込み、超分子ファイバーを鋳型として高度に配向したファイバー状の有機高分子を製造することもでき、さらにファイバー状の有機高分子束を含む超分子ファイバーをコア部として有するゲルファイバーを製造することもできる。有機高分子モノマーの種類は特に限定されないが、例えば導電性のπ共役分子を含めて各種のモノマーを利用することができる。
　また、このようにして得られたファイバー状の有機高分子をコア部に有するコア・シェル型の超分子ファイバーからシェル部の超分子を除去してファイバー状に形成されたコア部の有機高分子を単離することもできる。超分子ファイバーの除去は、例えばpHの調節や温度変化など適宜の物理化学的刺激を加えることにより超分子モノマーの自己集合状態を破壊することにより容易に行うことができる。このようにファイバー状の有機高分子を形成するための鋳型として超分子ファイバー又は超分子ファイバー束を利用する態様も本発明の好ましい態様である。超分子ファイバー又は超分子ファイバー束を鋳型として用いる場合には、強度を改善する目的で超分子ファイバー又は超分子ファイバー束の外側をアルギン酸ゲルなどの高強度ゲルで被覆しておくことも好ましい。この場合、例えば、アルギン酸ゲルを除去した後に超分子ファイバーを除去することにより、ファイバー状の有機高分子を単離することができる。
　本発明の方法により得られるコア・シェル構造のゲルファイバーから必要に応じてシェル部のヒドロゲルを除去して超分子ファイバー又は超分子ファイバー束を露出させることもできる。例えば、ヒドロゲルとしてアルギン酸ゲルを用いて超分子ファイバー又はファイバー束を被覆したコア・シェル構造のゲルファイバーを製造した後、EDTAなどのキレート剤を適宜の濃度で作用させてカルシウムイオンを除去することによりヒドロゲルのみを除去し、超分子ファイバー又は超分子ファイバー束を調製することができる。上記の除去操作はゲルファイバーを適宜成形した後に行ってもよい。
　この方法により、超分子ファイバー又は超分子ファイバー束により任意の二次元又は三次元構造体を調製することができる。例えば、コア・シェル構造のゲルファイバーを調製してから特定構造の三次元構造を構築した後にシェル部分を除去することにより、所望の微細構造を有する構造の超分子ヒドロゲルを調製することが可能になる。また、コア・シェル構造のゲルファイバーを用いて織布構造を調製した後にシェル部分を除去することにより織布構造の超分子ヒドロゲルを調製することも可能である。三次元構造体や織布構造の調製の際にアルギン酸ゲルファイバーやアガロースゲルファイバーなどを用いることにより、複合材料を含む三次元構造体や織布構造を調製することもできる。本発明の方法により調製される直線状の超分子ファイバー又は超分子ファイバー束、コア・シェル構造のゲルファイバーや、上記の二次元又は三次元構造体の用途は特に限定されないが、例えばバイオマテリアルとして各種のセンサーや各種物質のトランスポーター、細胞培養など多様な用途に利用できる。
　また、コア・シェル構造のゲルファイバーから必要に応じてコア部の超分子ファイバー又は超分子ファイバー束を除去し、ヒドロゲルからなる中空ファイバーを調製することも可能である。例えば、ヒドロゲルとしてアガロースゲルを用い、超分子ファイバー又は超分子ファイバー束を被覆してゲルファイバーを製造した後、pHの調節や温度変化など適宜の物理化学的刺激を加えることによりコア部における超分子モノマーの自己集合状態を破壊し、コア部を除去することができる。上記の除去操作はゲルファイバーを適宜成形した後に行ってもよい。
　以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例1
　図2に示す二重の同軸の層流装置(Lab. Chip, 4, pp.576, 2004, Fig.1)を用いて80μmの直径を有するコア・シェル構造のゲルファイバーを製造した。コア用流体として0.1% w/vリン酸ヘッド型超分子モノマー水溶液(図1の左側に示す構造の化合物: J. Am. Chem. Soc., 131, pp.5580-5585, 2009)及びシェル用流体として1.5% w/vアルギン酸ナトリウム水溶液を用い、鞘部の流体として20 mM塩化カルシウム溶液(Qsheath=3.2 ml/min)を用いた。
　ファイバーを作成する際にシェル用流体である1.5% w/vアルギン酸ナトリウム中に蛍光ビーズ(カルボン酸修飾マイクロスフィア、赤φ200 nm)を添加してゲルファイバーを製造した。図3に得られたコアシェル構造のゲルファイバーを示す。図3(a)に示す光強度プロファイルによりアルギン酸ゲル内に取り込まれた蛍光ビーズの存在が確認され、得られたゲルファイバーが同軸のコア・シェル構造を有していることが証明された。ゲルファイバーの断面イメージ(図3(b)における上端部:Top view)からも同軸のコア・シェル構造が確認できた。このゲルファイバーはピンセットで操作できる程度の機械的強度を有していた。また、得られたゲルファイバーにおけるコア部直径とシェル部被覆厚はコア部流体及びシェル部流体の流速比(Qcore/Qshell)に応じて変化した(図4)。
　同様にしてゲルファイバーを作成する際にシェル用流体である1.5% w/vアルギン酸ナトリウム中に両親媒性のオクダデシルローダミンBクロライド(赤)及びFITCリピッド(Fluorescein isothiocyanate-labeled lipid: 緑)の混合物(1-1.5 mM)と蛍光ビーズ(カルボン酸修飾マイクロスフィア、青:φ1μm)を添加してゲルファイバーを製造した。両親媒性の蛍光リピッドはコア部の超分子ファイバーに選択的に取り込まれ、超分子構造を可視化することができた。結果を図5に示す。青色蛍光は蛍光ビーズが取り込まれたシェル部分のアルギン酸ゲルを示しており、コア部の超分子ファイバにはローダミンリピッド(赤)及びFITCリピッド（緑）取り込まれていることが図5(a)及び(b)の結果から明らかである。
　また、ビオチン化リピッドをコア部の超分子ファイバーに取り込ませたゲルファイバーを製造した。このゲルファイバー中のビオチンをストレプトアビジン結合色素(ストレプトアビジン Alexa Fluor 488, Invitrogen: 緑)で可視化した結果を図5(c)に示す。この結果から、ビオチンとアビジンの特異的結合により超分子ファイバーがストレプトアビジン結合色素を認識したことが明らかであり、本発明により提供される超分子ファイバーやゲルファイバーがセンサーや診断用具などの部材として応用できることが示された。
　同様の方法により超分子ファイバーに蛍光リピッドを取り込ませたゲルファイバーを製造して共焦点レーザー顕微鏡下で観察したところ、直線的に整列した複数の超分子ファイバーを含むファイバー束が観察された。結果を図6に示す。図6(b)は(a)の拡大図であり、直線状のゲルファイバーの伸長方向に配向した複数の超分子ファイバーを確認することができる。
　対照としてフラスコ内で超分子ヒドロゲル(超分子モノマー0.1%)を調製して透過型電子顕微鏡(TEM)で観察した結果を図6(c)に示す。超分子ファイバーがランダムに三次元的にからみあったネットワークが形成されており、直線的に孤立した超分子ファイバーや直線的に整列した超分子ファイバーは認められなかった。また、共焦点レーザー顕微鏡下においてアルギン酸ナトリウム及び超分子モノマー15:1(wt%)からなるヒドロゲルをローダミンBクロライドで染色して観察したところ、ゲルを構成するランダムな三次元ネットワークが観察された(図6(d))。これらの結果から、通常の超分子ヒドロゲルでは直線的に孤立した超分子ファイバーや直線的に整列した超分子ファイバーは形成されていないこと、及び本発明の方法により直線的に整列した複数の超分子ファイバーを含むファイバー束を製造できることが示された。
　得られた超分子ファイバーを含むファイバー束内における分子流動特性を確認するため、FITCリピッドを取り込んだコアシェル型の超分子ファイバーのコア部分(コア部直径：1μm)の一部を488 nmのレーザーを用いて室温下に消光させ、消光後の蛍光強度の回復過程を調べた(FRAP: fluorescence recovery after photobleaching)。この方法により、蛍光ラベルされた物質の蛍光団の蛍光強度の回復特性からその物質の移動度を測定することができる。消光されていない蛍光団が消光部分に移動して蛍光が復活する様子を経時的にモニターした結果を図7に示す。図7(a)は照射直後(0 sec)及び946秒後の共焦点レーザースキャン顕微鏡下のイメージであり、四角で囲んだ部分にレーザー照射を行った。図7(b)は照射部における蛍光回復を経時的に示した図である。この結果、946秒後に16%の蛍光強度の回復が確認され、超分子ファイバーにおけるゆっくりとした分散状態及び流動性が示された。
例2
　超分子ファイバーの内部に存在する疎水性ナノ空間を利用して超分子ファイバを鋳型としてファイバ状の有機高分子を製造した。図8(a)及び(b)に製造方法の模式図を示す。超分子としてリン酸ヘッド型超分子モノマーを用いて0.1% w/vリン酸ヘッド型超分子モノマー水溶液及びシェル用流体として1.5% w/vアルギン酸ナトリウム水溶液を用い、鞘部の流体として20 mM塩化カルシウム溶液を用いた条件によりアルギン酸ゲルで被覆された超分子ファイバーを例1と同様に形成した。この超分子ファイバーの内部空間の直径は大凡5-10nmである。この超分子ファイバーの内部に有機高分子モノマーとして 3,4-エチレンジオキシチオフェンをジメチルスルホキシドに溶解させ、超分子ファイバーを浸漬させることで充填し、酸化重合により重合を行った。図8(c)は超分子ファイバー及びアルギン酸により被覆された高分子の顕微鏡写真である。得られたファイバーからアルギン酸ゲルをキレート剤の条件により除去し、さらに超分子を同様にCa2+キレート剤の条件により除去することにより形成された複数のファイバー状有機高分子が束になったポリマー束が得られた。ファイバー状の有機高分子の直径はおおむね超分子ファイバ径を反映した20-30 nm程度であり、ファイバーの長さは少なくともミリメートル・スケールであった。ファイバー状の有機高分子の顕微鏡写真を図8(d)に示した。

Claims (8)

  1. 直線状の超分子ファイバーを製造する方法であって、マイクロ流路中で超分子モノマーを自己集合させる工程を含む方法。
  2. 直線状に整列した複数の超分子ファイバーを含むファイバー束を製造する方法であって、マイクロ流路中で超分子モノマーを自己集合させる工程を含む方法。
  3. 直線状の超分子ファイバーをヒドロゲルで被覆したゲルファイバーを製造する方法であって、マイクロ流路中で超分子モノマーを自己集合させることにより得ることができる直線状の超分子ファイバーをマイクロ流路中でヒドロゲルにより被覆する工程を含む方法。
  4. 直線状に整列した複数の超分子ファイバーを含むファイバー束をヒドロゲルで被覆したゲルファイバーを製造する方法であって、マイクロ流路中で超分子モノマーを自己集合させることにより得ることができる直線状に整列した複数の超分子ファイバーを含むファイバー束をマイクロ流路中でヒドロゲルにより被覆する工程を含む方法。
  5. 請求項１に記載の方法により得ることができる直線状の超分子ファイバー。
  6. 請求項２に記載の方法により得ることができる直線状に整列した複数の超分子ファイバーを含むファイバー束。
  7. 請求項３又は４に記載の方法により得ることができるゲルファイバー。
  8. 直線状の有機高分子を製造する方法であって、下記の工程：
    (a)マイクロ流路中で超分子モノマーを自己集合させて直線状の超分子ファイバー又は直線状に整列した複数の超分子ファイバーを含むファイバー束を製造する工程；
    (b)該超分子ファイバーの内部でモノマーを重合させて有機高分子をコア部に有するコア・シェル型の超分子ファイバー又はファイバー束を製造する工程；及び
    (c)シェル部の超分子ファイバーを除去する工程
    を含む方法。
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