WO2011084086A2 - ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННОГО ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕЕ ОСНОВЕ - Google Patents

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННОГО ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕЕ ОСНОВЕ Download PDF

Info

Publication number
WO2011084086A2
WO2011084086A2 PCT/RU2010/000768 RU2010000768W WO2011084086A2 WO 2011084086 A2 WO2011084086 A2 WO 2011084086A2 RU 2010000768 W RU2010000768 W RU 2010000768W WO 2011084086 A2 WO2011084086 A2 WO 2011084086A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pyrido
indole
tetrahydro
methyl
dimethyl
Prior art date
Application number
PCT/RU2010/000768
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2011084086A3 (ru
Inventor
Роман Викторович ИВАНОВ
Владимир Иосифович ЛОЗИНСКИЙ
Константин Валерьевич БАЛАКИН
Сергей Олегович БАЧУРИН
Original Assignee
Учреждение Российской Академии Наук Институт Физиологически Активных Веществ Ран (Ифав Ран)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Учреждение Российской Академии Наук Институт Физиологически Активных Веществ Ран (Ифав Ран) filed Critical Учреждение Российской Академии Наук Институт Физиологически Активных Веществ Ран (Ифав Ран)
Publication of WO2011084086A2 publication Critical patent/WO2011084086A2/ru
Publication of WO2011084086A3 publication Critical patent/WO2011084086A3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • the proposed group of inventions relates to medicine, more specifically to the use of pharmaceutical compositions based on hydrogenated pyrido (4,3-b) indoles for the treatment of neurodegenerative diseases, especially for improving memory.
  • AD Alzheimer's disease
  • Huntington Huntington’s chorea
  • amyotrophic lateral sclerosis and also cerebral ischemia
  • VAC neurotransmitter excitatory amino acids
  • the neurotoxic factor causing neurodegenerative processes in neurons is an endogenous oligopeptide - beta-amyloid, which is found in neurotic plaques abundantly located on the brain surface of patients with AD (Prelli et al., J. Neurochem., 1988, v. 51, p. 648; Yankner et al., Science. 1990, v. 250, p. 279).
  • amyloid beta significantly enhances the xyxitoxic effect of glutamate via the NMDA receptor system (Koh et al., Brain Res., 1990, v.533, p. 315; Nattson et al., J. Neurosci., 1992, v. 12, p. 376).
  • the concentrations of glutamate mediator non-toxic under normal conditions become toxic to neurons under the conditions of developing beta-amyloidosis and cause their death.
  • the search for effective antagonists of NMDA brain receptors capable of interfering with the implementation of the neurotoxic effect of VAC, it is considered an original and promising approach to the creation of broad-spectrum neuroprotectors, including drugs that inhibit the development of AD and are useful for the treatment of diseases such as AD (Maragos WF et al., Trends Neurosci., 1987, N ° 10, p. 65).
  • a known antagonist of NMDA receptors is 2-amino-5-phosphonovaleric acid (AP5) (Evans et al., Brit. J. Pharma col., 1982, v. 75, p. 65).
  • AP5 2-amino-5-phosphonovaleric acid
  • dimebon exhibits pronounced properties of NMDA receptor antagonists, allowing to restore cognitive function and memory in animals with a model of Alzheimer's disease caused by chronic administration of cholinotoxin AF64A.
  • dimebon has a positive effect on patients with Alzheimer's disease.
  • AD Alzheimer's disease
  • dimebon to improve cognitive function and memory in mice showed (RF Patent N ° 2334514) that dimebon has a dose-dependent property with the most pronounced effect at a dose of 0.1 mg / kg.
  • An intensive search and testing of effective drugs for the treatment of neurodegenerative diseases is currently underway. However, in clinical practice, such drugs are practically absent.
  • the present invention solves the problem of creating drugs that would have high therapeutic activity in small doses and would not cause side effects.
  • a pharmaceutical composition consisting of hydrogenated pyrido (4,3-b) indole (Rs) and a polymer component (Rp) selected from the series: serum albumin, sodium alginate, amylopectin, hydroxyethyl starch, dextran, gelatin, sodium caseinate, carboxymethyl cellulose, carrageenan, starch, phosphorylated starch, lactalbumin, methyl cellulose, ovalbumin, pectin, polyvinylpyrrolidone, sodium polygalacturonate, lactic and glycolic acid copolymer, cyclodextrin, (2-hydroxypropyl, odextrin or mixtures thereof, wherein Rs and Rp are associated and are included in the composition in the following ratios (masses, parts): Rs -10-60, Rp 40-90, which allows significantly better inhibition of neurodegenerative processes caused by ⁇ -amyloid, as well as 10 times reduce the dose, bringing it to a
  • the technical result is to reduce the dose and increase the activity of the claimed composition for the treatment of neurodegenerative diseases.
  • Another aspect of the invention ⁇ is a method for producing the claimed pharmaceutical composition, which consists in the fact that the components Rs and Rp are dissolved in a common solvent, kept at a temperature of from -40 to + 50 ° C for from 0.5 to 8 hours and dried in a known manner . Carrying out the process in this way allows, according to the method of IR spectroscopy, to obtain a pharmaceutical composition in which Rs and Rp are associated, which leads to the appearance of a new unexpected effect of the composition indicated above.
  • a further aspect of the invention is a pharmacological agent for treating neurodegenerative diseases, comprising an active principle and a pharmaceutically acceptable excipient, in which an effective amount of the claimed pharmaceutical composition is contained as an active principle.
  • the pharmacological agent according to the invention is prepared using methods generally accepted in the art and includes a pharmacologically effective amount of an active agent representing a pharmaceutical a composition (hereinafter referred to as the "active principle"), usually comprising from 1 to 50 weight. % or from 1 mg to 50 mg in a dosage form which is a tablet, pill, capsule, dragee or suppository, in combination with one or more pharmaceutically acceptable auxiliary additives, such as diluents, binders, disintegrating agents, adsorbents, flavoring agents, flavoring agents.
  • the pharmacological agent may be presented in various liquid or solid dosage forms.
  • enteric forms include, for example, powders, tablets, capsules, dragees, suppositories.
  • parenteral liquid dosage forms include solutions, emulsions or suspensions.
  • a pharmacological agent is usually obtained using standard procedures involving the mixing of the active principle with a liquid or finely divided solid excipient.
  • Table 1 shows the results of in vitro experiments to determine the dependence of the average survival of neurons (% of control) on the use of hydrogenated pyrido (4,3-b) indoles, polymer components, composition, method for its preparation.
  • Table 2 shows the results of in vitro experiments to determine the dependence of the average survival of neurons (% of control) on the composition of the composition and the method for its preparation using the example of a composition consisting of 2,8-dimethyl-5-benzyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole and amylopectin (sample N ° 20).
  • Table 3 shows the results of in vitro experiments on the effect of pharmaceutical compositions based on dihydrochloride 2,8-dimethyl-5- [2- (6-methyl-Zpiridyl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido ( 4.3-b) indole on the ability of animals to examine an object in a known and new location (percentage of time an object is examined).
  • Example 1 Obtaining a pharmaceutical composition.
  • Example 2 In vitro determination of the ability to inhibit the toxic effect of ⁇ -amyloid on neurons.
  • ⁇ -amyloid peptide The main role in the development of the pathological process in Alzheimer's is assigned to excessive accumulation of ⁇ -amyloid peptide on the surface of a number of brain regions with the formation of plaques. Accordingly, substances capable of preventing the excessive accumulation of ⁇ -amyloid can be considered as effective agents for the treatment of Alzheimer's disease.
  • the process of neurodegeneration caused neurotoxic synthetic ⁇ -amyloid fragment ( ⁇ 25- 35) were evaluated for cell culture rat cerebellar granule. ⁇ 25- 35 at 25 uM concentration causes the death of 45% (55% survival) neurons.
  • the results of the use of 2 ⁇ 2 5 -35 together with hydrogenated pyrido (4,3-b) indoles (Rs) and pharmaceutical compositions based on them (to establish their antineurodegenerative activity) are shown in Table 1. Equimolar concentration of Rs (25 ⁇ M) is used. As can be seen from the table, hydrogenated pyrido (4,3-b) indoles are able to increase the survival of neurons by 20-31%.
  • Table 2 shows the results of in vitro experiments to determine the dependence of the average survival of neurons (% of control) on the composition of the composition and the method for its preparation using the example of a composition consisting of 2,8-dimethyl-5-benzyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole and amylopectin.
  • a decrease in the number of Rs in the composition below the claimed limits leads to the disappearance of antineurodegenerative activity (average survival of neurons maintained at the level achieved using only 2,8-dimethyl-5-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole).
  • Example 3 The effect of pharmaceutical compositions based on dihydrochloride 2,8-dimethyl-5 - ⁇ 2- (6-methyl-3pyridyl) ethyl] -2,3, 4,5-tetrahydro-1 H-pyrido (4,3-L ) indole (dimebon on the ability of animals to examine an object in a known and new location.
  • One of the manifestations of neurodegenerative processes is memory impairment, as is the case, for example, with Alzheimer's disease.
  • a substance or a pharmaceutical composition based on it
  • it is more or less active in the treatment of degenerative processes in the nervous system.
  • mice Males of the C57BL / 6 line.
  • animals were quarantined for two weeks.
  • the mice were kept under standard vivarium conditions with free access to food and water, with a 12-hour (8: 00-20: 00) light cycle.
  • the body weight of the mice was 22-24 g.
  • the experimental groups one of which was a group of control animals, consisted of 10 individuals.
  • the experimental setup is a surveillance camera made of white opaque organic glass with a size of 48x38x30 cm. Brown glass bottles with a diameter of 2.7 cm and a height of 5.5 cm were used as objects for examination. 2 minutes before placing the animal in the camera, the objects were wiped 85% alcohol. Animals were always placed in the center of the chamber.
  • the test samples were dissolved in distilled water, at the rate of 0.1 ml of solution per 10 g of body weight of the animal and introduced at a dose of 0.01 mg / kg, intragastrically.
  • mice On the first day, the mice were brought to the research room and acclimatized for 20-30 minutes. After that, each animal was placed for 10 min in an empty, pre-treated with alcohol, behavioral chamber for review. Then the animal was put in a cage and carried to the vivarium.
  • mice were brought to the research room, acclimatized for 20-30 minutes, and then the test substance solution was administered intragastrically. 1 hour after the introduction of the substance, the animal was placed in a behavioral chamber, on the bottom of which two identical objects (glass bottles) were placed diagonally at a distance of 14.5 cm from the corners (glass bottles) for recognition. The duration of the training of each animal is 15 minutes After 15 minutes, they were put in a cage and returned to the vivarium. Testing
  • mice The mnemotropic effect was evaluated by increasing the percentage of time the object was examined in a new position relative to the time of the examination of the old object location. This reaction demonstrates the process of remembering the old environment (C. Messier, Object recognition in mice: improvement of memory by glucose. Neurobiol. Learn. Mem. 67 (1997), pp. 172-175).
  • the data obtained indicate an improvement in spatial memory in mice (table 3) both in the case of using dimebon and compositions based on it, obtained according to the invention.
  • the table shows that the animals from the control group, which were not administered neither dimebon, nor the studied pharmaceutical compositions, spent 49 ⁇ 2.5% of the time and 52 ⁇ 3% in the new location examining the object.
  • Such a small difference in values indicates that animals perceive both objects as new, i.e. animals did not remember the known localization of one object.
  • the use of dimebon and pharmaceutical compositions based on it led to the fact that the animals spent on the examination of the object in a known location by 35-40% less than in the new one.
  • the dose of dimebon should have been 10 times higher than that of the compositions based on it obtained according to the invention.
  • the present invention will allow the use of new pharmacological agents with increased therapeutic activity at significantly lower doses for the treatment of neurodegenerative diseases.
  • Table 1 The pharmacological agents with increased therapeutic activity at significantly lower doses for the treatment of neurodegenerative diseases.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Предлагаемая изобретений относится к медицине, более конкретно к применению фармацевтических композиций на основе гидрированных пиридо(4,3-b) индолов для лечения нейродегенеративных заболеваний, особенно для улучшения памяти. Фармацевтическая композиция для лечения нейродегенеративных заболеваний, включающая гидрированный пиридо(4,3-b)индол (Rs) и полимерный компонент (Rp), выбранный из ряда: альбумин сыворотки крови, альгинат натрия, амилопектин, гидроксиэтилкрахмал, декстран, желатин, казеинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, каррагинан, крахмал, крахмал фосфорилированный, лактальбумин, метилцеллюлоза, овальбумин, пектин, поливинилпирролидон, полигалактуронат натрия, сополимер молочной и гликолевой кислот, циклодекстрин, (2-гидроксипропил)циклодекстрин или их смеси, причем Rs и Rp ассоциированы и входят в состав композиции в следующих соотношениях (масс, части): Rs..............................10 - 60, Rp..............................40 - 90. Гидрированный пиридо(4,3-b)индол (Rs) представляет собой по крайней мере одно соединение, выбранное из группы: цис(±)2,8-диметил-2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1H- пиридо(4,3-b)индол; 2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индол; 2-бензил-2,3,4,5- тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-b)индол; 2,8-диметил-5-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н- пиридо(4,3-b)индол; 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-Зпиридил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н- пиридо(4,3-b)индола и/или его дигидрохдорид; 2-метил-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил]- 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-b)индол; 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3- b)индол; 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-b)индол; 2-метил-8-бром-2, 3,4,5- тетрагидро- 1 Н-пиридо(4,3 -b)индол. Способ получения фармацевтической композиции по п.1 заключается в том, что компоненты Rs и Rp растворяют в общем растворителе, выдерживают при температуре от -40 до +50°С в течение от 0,5 до 8 часов и высушивают известным способом.

Description

Figure imgf000003_0001
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННОГО ПИРИДО(4,3-Ь)ИНДОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕЕ ОСНОВЕ.
Предлагаемая группа изобретений относится к медицине, более конкретно к применению фармацевтических композиций на основе гидрированных пиридо(4,3-Ь) индолов для лечения нейродегенеративных заболеваний, особенно для улучшения памяти.
Известно, что широкий круг нейрологических заболеваний, таких, как болезнь Альцгеймера (БА), хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, а также ишемия мозга, связан с иксайто-токсическим действием нейромедиаторных возбуждающих аминокислот (ВАК) - глутамата и аспартата (Excitatory Amino Acids and Drug Research. Ed. by M.R. Szewczak & N.J. Huib. Alan R. Liss, New York, 1989, p.380; The NMDA Receptor. Eds. Watkins & Collingridge G., 1989, IRL Press.). В соответствии с этим механизмом гипервозбуждение нейронов при длительной активации их Ν-метил-О- аспартатных (NMDA) рецепторов глутаматом приводит к избыточному входу ионов кальция в клетку, что инициирует целый ряд патологических метаболитических процессов, вызывающих в конечном итоге гибель нервных клеток (Mill S, Neuron, 1990, v.2, р.149; Saitch et.al., Lab Suvest., 1991, v.64, p.596).
В частности, в случае БА массовая гибель нейронов, как предполагают, осуществляется следующим образом. Н^йротоксическим фактором, вызывающим нейродегенеративные процессы в нейронах, является эндогенный олигопептид - бета- амилоид, содержащийся в нейротических бляшках, обильно расположенных на поверхности мозга больных БА (Prelli et al., J. Neurochem., 1988, v.51, p.648; Yankner et al., Science. 1990, v.250, p.279). Как показали исследования последних лет, бета-амилоид существенно усиливает иксайто-токсическое действие глутамата, осуществляемое через систему NMDA-рецепторов (Koh et al., Brain Res., 1990, v.533, p.315; Nattson et al., J. Neurosci., 1992, v.12, p.376). В результате этого нетоксические в нормальных условиях концентрации медиатора глутамата становятся в условиях развивающегося бета- амилоидоза токсическими для нейронов и вызывают их гибель.
В этой связи поиск эффективных антагонистов NMDA-рецепторов мозга, способных препятствовать реализации нейротоксического действия ВАК, считается оригинальным и перспективным подходом к созданию нейропротекторов широкого спектра действия, в том числе препаратов, препятствующих развитию БА и полезных для лечения таких заболеваний, как БА (Maragos W.F. et al., Trends Neurosci., 1987, N°10, p.65).
Известным антагонистом NMDA-рецепторов является 2-амино-5- фосфоновалерионовая кислота (АР5) (Evans et al., Brit. J. Pharma col., 1982, v.75, p.65). Основным недостатком соединения AP5 является побочный нейротоксический эффект (нарушение координации движений, седативное действие), проявляющийся в дозах, в которых оно оказывает свое анти-NMDA действие (Е 50 = 1 0 мг/кг) (Григорьев и др. Хим.-фарм. ж., 1988, , С.275).
Было показано, что димебон проявляет ярко выраженные свойства антагонистов NMDA-рецепторов, позволяющие восстанавливать когнитивные функции и память у животных с моделью болезни Альцгеймера, вызванной хроническим введением холинотоксина AF64A. Крысы с моделью БА, у которых предварительно были поражены холинергические нейроны, после приема димебона в эксперименте условного рефлекса активного избегания показывали значительно лучшие результаты, чем контрольные животные, которые димебон не получали (Bachurin, S., Bukatina, Е., Lermontova, N., et al. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2001, v.939, p.425). Кроме того, димебон оказывает положительное влияние на больных болезнью Альцгеймера. Современные представления о механизмах патогенеза болезни Альцгеймера (БА) говорят о существовании многочисленных нейротических бляшек на поверхности ряда областей мозга. Находящийся в них белок бета-амилоид (β-амилоид) оказывает нейротоксическое действие и вызывает гибель в первую очередь холинергических нейронов (поэтому холинергические препараты ингибиторы холинестераз - арисепт, физостигмин и другие широко применяются для лечения БА). С гибелью нейронов связывают ухудшение памяти и когнитивных функций и при других нейродегенеративных заболеваниях (Alzheimer Disease and Related Disorders. 1999. Willey. Eds. Iqbal et al., 1 -819).
В пилотных клинических исследованиях было показано, что применение димебона в дозе 20 мг три раза в день оказывает улучшение состояния больных БА, имеющих отчетливое нарушение памяти, т.е. восстановление памяти и когнитивных функций (Патент РФ N° 2106864).
Применение димебона для улучшения когнитивных функций и памяти у мышей показало (Патент РФ N° 2334514), что димебон обладает дозозависимым свойством с максимально выраженным эффектом в дозе 0,1 мг/кг. В настоящее время проводится интенсивный поиск и испытание эффективных препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний. Однако в клинической практике такие препараты пока практически отсутствуют.
Предлагаемое изобретение решает задачу создания лекарственных средств, которые обладали бы высокой терапевтической активностью в малых дозах и не вызывали бы побочных эффектов.
В наших исследованиях неожиданно было обнаружено, что фармацевтическая композиция, состоящая из гидрированного пиридо(4,3-Ь)индола (Rs) и полимерного компонента (Rp), выбранного из ряда: альбумин сыворотки крови, альгинат натрия, амилопектин, гидроксиэтилкрахмал, декстран, желатин, казеинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, каррагинан, крахмал, крахмал фосфорилированный, лактальбумин, метилцеллюлоза, овальбумин, пектин, поливинилпирролидон, полигалактуронат натрия, сополимер молочной и гликолевой кислот, циклодекстрин, (2- гидроксипропил)циклодекстрин или их смеси, причем Rs и Rp ассоциированы и входят в состав композиции в следующих соотношениях (масс, части): Rs -10 - 60, Rp 40 - 90, позволяет существенно лучше подавлять нейродегенеративные процессы, вызванные β- амилоидом, а также в 10 раз снизить дозу, доведя ее до значения 0,01 мг/кг, и тем самым на порядок увеличить активность предлагаемой композиции.
Технический результат, таким образом, заключается в снижении дозы и увеличении активности заявляемой композиции для лечения нейродегенеративных заболеваний.
Еще одним аспектом изобретения^ является способ получения заявляемой фармацевтической композиции, заключающийся в том, что компоненты Rs и Rp растворяют в общем растворителе, выдерживают при температуре от -40 до +50°С в течение от 0,5 до 8 ч и высушивают известным способом. Проведение процесса указанным способом позволяет согласно методу ИК-спектроскопии получить фармацевтическую композицию, в которой Rs и Rp ассоциированы, что и приводит к появлению нового неожиданного эффекта этой композиции, указанного выше.
Следующим аспектом изобретения является фармакологическое средство для лечения нейродегенеративных заболеваний, содержащее активное начало и фармацевтически приемлемый наполнитель, в котором в качестве активного начала содержится эффективное количество заявляемой фармацевтической композиции.
Фармакологическое средство согласно изобретению приготавливается с помощью общепринятых в данной области техники приемов и включает фармакологически эффективное количество активного агента, представляющего фармацевтическую композицию (называемую далее "активное начало"), составляющее обычно от 1 до 50 вес. % или от 1 мг до 50 мг в дозируемой форме, которая представляет собой таблетку, пилюлю, капсулу, драже или суппозиторий, в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты. В соответствии с известными методами фармакологическое средство может быть представлено различными жидкими или твердыми лекарственными формами.
Примеры твердых лекарственных: форм, принимаемых энтерально, включают, например, порошки, таблетки, капсулы, драже, суппозитории. Примеры жидких лекарственных форм, принимаемых парентерально, включают растворы, эмульсии или суспензии.
Фармакологическое средство, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного начала с жидким или тонко измельченным твердым наполнителем.
В таблице 1 приведены результаты in vitro экспериментов по определению зависимости средней выживаемости нейронов (% от контроля) от использования гидрированных пиридо(4,3-Ь)индолов, полимерных компонентов, состава композиции, способа ее получения.
В таблице 2 приведены результаты in vitro экспериментов по определению зависимости средней выживаемости нейронов (% от контроля) от состава композиции и способа ее получения на примере композиции, состоящей из 2,8-диметил-5-бензил- 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-Ь)индола и амилопектина (образец N°20).
В таблице 3 приведены результаты in vitro экспериментов по влиянию фармацевтических композиций на основе дигидрохлорида 2,8-диметил-5-[2-(6-метил- Зпиридил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-Ь)индола на способность животных обследовать объект в известной и новой локализации (процент времени обследования объекта).
Возможность осуществления изобретения с реализацией заявляемого назначения подтверждается, но не исчерпывается следующими примерами.
Пример 1. Получение фармацевтической композиции.
47 массовых частей дигидрохлорида 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-Зпиридил)этил]- 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-Ь)индола и 53 массовых части поливинилпирролидона растворяют в 450 массовых частях воды. Выдерживают при +25°С в течение 5 часов, затем высушивают с помощью распылительной сушки (образец N°21 в таблице 1). Проведение процесса указанным способом позволяет получить фармацевтическую композицию, в которой Rs и Rp ассоциированы, что подтверждается методом ИК- спектроскопии.
Аналогично были получены следующие композиции, составы и условия получения которых приведены в таблице 1 , где
Rs
I - цис(±)2,8-диметил-2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1Н-пиридо(4,3-Ь)индол
II - 2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-Ь)индол
III - 2-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-Ь)индол
IV - 2,8-диметил-5-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-Ь)индол
V - 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-Зпиридил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-Ь)индол
VI - дигидрохлорид 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-Зпиридил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н- пиридо(4 , 3 -Ь)ин до л а
VII - 2-метил-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-Ь)индол
VIII - 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-Ь)индол
IX - 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-Ь)индол
X - 2 метил-8-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1НгПиридо(4,3-Ь)индол
Rp
А - альбумин сыворотки крови
В - альгинат натрия
С - амилопектин
D - гидроксиэтилкрахмал
Е - декстран
F - желатин
G - казеинат натрия
Н - карбоксиметилцеллюлоза
J - каррагинан
К - крахмал
L - крахмал фосфорилированный
М - лактальбумин
N - метилцеллюлоза
О - овальбумин
Р - пектин
Q - поливинилпирролидон
R - полигалактуронат натрия S - сополимер молочной и гликолевой кислот
Т - циклодекстрин
U - (2-гидроксипропил)циклодекстрин
W - смесь
** Способ высушивания:
ЛФ - лиофилизация (сублимационная сушка)
PC - распылительная сушка
УП - упаривание.
Пример 2. In vitro определение способности ингибировать токсическое действие β- амилоида на нейроны.
Основную роль в развитии патологического процесса при болезни Альцгеймера отводят избыточному накоплению на поверхности ряда областей мозга пептида β- амилоида с образованием бляшек. Соответственно, вещества, способные предотвращать избыточное накопление β-амилоида могут рассматриваться как эффективные средства для лечения болезни Альцгеймера.
Процесс нейродегенерации, вызываемый синтетическим нейротоксическим фрагментом β-амилоида (Αβ25-35), оценивали на культуре клеток-зерен мозжечка крыс. Αβ25-35 в концентрации 25 мкМ вызывает гибель 45% (выживаемость 55%) нейронов. Результаты применения Αβ25-35 совместно с гидрированными пиридо(4,3-Ь)индолами (Rs) и фармацевтическими композициями на их основе (для установления их антинейродегенеративной активности) приведены в таблице 1. Используются эквимолярные концентрация Rs (25 мкМ). Как видно из таблицы гидрированные пиридо(4,3-Ь)индолы способны увеличивать выживаемость нейронов на 20-31%. Однако теже самые Rs в составе фармацевтических композиций еще больше увеличивают выживаемость нейронов, доводя ее в некоторых случаях до 100%. Применение просто полимеров (Таблица 1, образец N°34 и 35) не приводит к увеличению выживаемости нейронов, т.е. они не обладают антинейродегенеративной активностью.
В таблице 2 приведены результаты in vitro экспериментов по определению зависимости средней выживаемости нейронов (% от контроля) от состава композиции и способа ее получения на примере композиции, состоящей из 2,8-диметил-5-бензил- 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-Ь)индола и амилопектина. Как видно из приведенной таблицы снижение количества Rs в композиции ниже заявляемых пределов приводит к исчезновению антинейродегенеративной активности (средняя выживаемость нейронов сохраняется на уровне, достигаемом при использовании только 2,8-диметил-5-бензил- 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-Ь)индола). К такому же результату приводит и увеличение количества Rs выше заявляемых приделов и, соответственно, снижение количества Rp. Таким образом, выход состава за заявляемые пределы, как и получение композиции простым смешением компонентов не приводит к увеличению выживаемости нейронов.
Пример 3. Влияние фармацевтических композиций на основе дигидрохлорида 2,8- диметил-5 - \2-( 6-метил-3пиридил)этил] -2,3 ,4,5 -тетрагидро- 1 Н-пиридо(4,3 -Ь)индола (димебон на способность животных обследовать объект в известной и новой локализации.
Одним из проявлений нейродегенеративных процессов является ухудшение памяти, как в случае, к примеру, с болезнью Альцгеймера. Таким образом, если вещество (или фармацевтическая композиция на его основе) обладает свойством улучшать память, значит оно в той или иной степени активно в терапии дегенеративных процессов в нервной системе.
Поведенческий эксперимент с целью выявления способности димебона (дигидрохлорид 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-Зпиридил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро- 1 Н- пиридо(4,3-Ь)индола), а также фармацевтических композиций на его основе к улучшению памяти.
Для исследования действия фармацевтических композиций на память животных, у которых предварительно не производилось разрушение нейронов, был использован тест узнавания новой локализации известного объекта ("Object location memory test" (D. Gaffan, Amnesia for complex naturalistic scenes and for objects following fornix transaction in the Rhesus monkey. Eur. J. Neurosci. 4 (1992), pp. 381-388., B. Kolb, K. Buhrmann, R. McDonald and R. Sutherland , Dissociation of the medial prefrontal, posterior parietal, and posterior temporal cortex for spatial navigation and recognition memory in the rat. Cereb. Cortex 6 (1994), pp. 664-680., T. Steckler, W.H.I.M. Drinkenburgh, A. Sahgal and J.P. Aggleton , Recognition memory in rats. I. Concepts and classification. Prog. Neurobiol. 54 (1998), pp. 289-31 1.) ' ,
Эксперименты проводились на мышах, самцах линии C57BL/6. Перед проведением опытов животные были помещены в двухнедельный карантин. Мыши содержались в стандартных условиях вивария в свободном доступе к пище и воде, при 12-ти часовом (8:00-20:00) световом цикле. На момент выполнения эксперимента масса тела мышей составляла 22-24 г. Экспериментальные группы, одной из которых была группа контрольных животных, состояли из 10 особей. Экспериментальная установка представляет собой камеру наблюдения, изготовленную из непрозрачного органического стекла белого цвета с размером 48x38x30 см. В качестве объектов обследования использовали стеклянные флаконы коричневого цвета диаметром 2,7 см и высотой 5,5 см. За 2 мин до помещения животного в камеру объекты протирали 85% спиртом. Животных всегда помещали в центр камеры. Исследуемые образцы растворяли в дистиллированной воде, из расчета 0,1 мл раствора на 10 г массы тела животного и вводили в дозе 0,01 мг/кг, внутрижелудочно.
Порядок проведения эксперимента
Ознакомление с поведенческой камерой
В первый день мышей приносили в исследовательскую комнату и акклиматизировали в течение 20 - 30 мин. После этого каждое животное помещали на 10 мин в пустую, предварительно обработанную спиртом, поведенческую камеру для ознакомления. Затем животное сажали в клетку и уносили в виварий.
Тренировка
На следующий день этих же мышей приносили в исследовательскую комнату, 20 - 30 мин акклиматизировали и затем вводили внутрижелудочно раствор исследуемого вещества. Через 1 час после введения вещества животное помещали в поведенческую камеру, на дно которой ставили по диагонали на расстоянии 14,5 см от углов два одинаковых объекта (стеклянные флаконы) для узнавания. Длительность тренировки каждого животного 15 мин. Через 15 минут сажали в клетку и возвращали в виварий. Тестирование
Тестирование проводили через 48 часов после тренировки. Для этого после акклиматизации животное помещали на 1 мин в камеру для повторного ознакомления. Через минуту его убирали и на дно камеры ставили один объект в известной для животного локализации, а другой - в новой. С помощью двух электронных секундомеров регистрировали, с точностью до 0,1 секунды, время обследования отдельно каждого объекта в течение 10 мин. За поведением животных наблюдали через зеркало. В качестве положительной реакции обследования объекта считали целенаправленное приближение носа животного к объекту на расстояние 2 см или непосредственное касание объекта носом.
Статистическая обработка результатов
В связи с тем, что в данном тесте наблюдаются значительные колебания времени обследования объектов между животными, мы вычисляли процент времени обследования для каждой мыши по формуле 1Нл/(Шл + Шл) х 100, где Шл - время обследования новой локализации и Шл - время обследования старой локализациии. За 100% принимали общее время, затраченное на обследование двух объектов. Дальнейшую обработку результатов проводили по методу Стьюдента с использованием t-теста.
Результаты
Мнемотропный эффект оценивался по увеличению процента времени обследования объекта в новом положении относительно времени обследования старой локализации объекта. Такая реакция демонстрирует процесс запоминания старой обстановки (С. Messier, Object recognition in mice: improvement of memory by glucose. Neurobiol. Learn. Mem. 67 (1997), pp. 172-175). Полученные данные указывают на улучшение пространственной памяти у мышей (Таблица 3) как в случае использования, димебона, так и композиций на его основе, полученных согласно изобретению.
Из таблицы видно, что животные из контрольной группы, которым не вводились ни димебон, ни исследуемые фармацевтические композиции, затрачивали на обследование объекта в известной локализации 49±2,5% времени и в новой локализации 52±3%. Столь небольшая разница в значениях указывает на то, что животные воспринимают оба объекта как новые, т.е. не происходило запоминания животным известной локализации одного объекта. Применение димебона и фармацевтических композиций на его основе привело к тому, что животные затрачивали на обследование объекта в известной локализации на 35-40% меньше, чем в новой. Однако для достижения одинакового эффекта, доза димебона должна была быть в 10 раз больше, чем у композиций на его основе, полученных согласно изобретению.
При исследовании острой токсичности фармацевтических композиции на его основе гидрированных пиридо(4,3-Ь)индолов (Rs) и полимерных компонентов (Rp), согласно изобретению установлено, что ЛД5о для мышей при внутрижелудочном введении составляет более 1000 мг/кг, т.е. находится на уровне разрешенного к применению в качестве лекарственного средства димебона.
Таким образом, предлагаемое изобретение позволит применять для лечения нейродегенеративных заболеваний новые фармакологические средства, обладающие повышенной терапевтической активностью при существенно более низких дозах. Таблица 1.
Figure imgf000012_0001
VIII 60 м 40 -40 2 ЛФ .82
VI 60 н 40 +20 2 PC 98
VII 10 Р 90 +20 4,5 УП 97
VI 60 R 40 +45 0,5 УП 99
IV 10 W 90 -25 1 ЛФ - 94
(Е+Т) (40+50)
V 20 W 80 -18 2 ЛФ 98
(С+Р) (40+40)
- - Q 100 - - - 55
- - Р 100 - - - 55
Таблица 2.
Способ получения Состав композиций Средняя
выживаемость
2,8-диметил-5-бензил - амилопектин нейронов,
2,3 ,4,5-тетрагидро- 1 Н- % от контроля пиридо(4,3-Ь) индол
Согласно 5 95 77
изобретению
Согласно 10 90 90
изобретению
Согласно 52 48 93
изобретению
Согласно 60 40 92
изобретению
Согласно 65 35 78
изобретению
Смешение 52 48 78
компонентов
Таблица 3.
Обозначение Доза Процент времени обследования объекта
образца мг/кг Известная локализация Новая локализация
Контроль - 49±2,5 52±3
Димебон од 39±4,8 60,5±4,8
21 0,01 38±3 63±2
26 0,01 39±2,5 59±2
31 0,01 40±4 61±4

Claims

Формула изобретения
1. Фармацевтическая композиция для лечения нейродегенеративных заболеваний, включающая гидрированный пиридо(4,3-Ь)индол (Rs) и полимерный компонент (Rp), выбранный из ряда: альбумин сыворотки крови, альгинат натрия, амилопектин, гидроксиэтилкрахмал, декстран, желатин, казеинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, каррагинан, крахмал, крахмал фосфорилированный, лактальбумин, метилцеллюлоза, овальбумин, пектин, поливинилпирролидон, полигалактуронат натрия, сополимер молочной и гликолевой кислот, циклодекстрин, (2-гидроксипропил)циклодекстрин или их смеси, причем Rs и Rp ассоциированы и входят в состав композиции в следующих соотношениях (масс, части):
Rs 10 - 60,
Rp 40 - 90.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что гидрированный пиридо(4,3-Ь)индол (Rs) представляет собой по крайней мере одно соединение, выбранное из группы: цис(±)2,8-диметил-2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1Н-пиридо(4,3- Ь)индол; 2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-Ь)индол; 2-бензил-2,3,4,5- тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-Ь)индол; ; 2,8-диметил-5-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н- пиридо(4,3-Ь)индол; 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-Зпиридил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-пиридо(4,3-Ь)индола и/или его дигидрохлорид; 2-метил-5-[2-(6-метил-3- пиридил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирйдо(4,3-Ь)индол; 2-метил-2,3,4,5- тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-Ь)индол; 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3- Ь)индол; 2-метил-8-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-Ь)индол.
3. Способ получения фармацевтической композиции по п.1 заключающийся в том, что компоненты Rs и Rp растворяют в общем растворителе, выдерживают при температуре от -40 до +50°С в течение от 0,5 до 8 часов и высушивают известным способом.
4. Фармакологическое средство для лечения нейродегенеративных заболеваний, содержащее активное начало и фармацевтически приемлемый наполнитель, отличающееся тем, что в качестве активного начала содержит эффективное количество фармацевтической композиции по п.1.
PCT/RU2010/000768 2009-12-29 2010-12-21 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННОГО ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕЕ ОСНОВЕ WO2011084086A2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2009148718 2009-12-29
RU2009148718/15A RU2428185C1 (ru) 2009-12-29 2009-12-29 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННОГО ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕЕ ОСНОВЕ

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2011084086A2 true WO2011084086A2 (ru) 2011-07-14
WO2011084086A3 WO2011084086A3 (ru) 2011-09-22

Family

ID=44306001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2010/000768 WO2011084086A2 (ru) 2009-12-29 2010-12-21 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННОГО ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕЕ ОСНОВЕ

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2428185C1 (ru)
WO (1) WO2011084086A2 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2106864C1 (ru) * 1995-10-23 1998-03-20 Николай Серафимович Зефиров Средство для лечения болезни альцгеймера
RU2334514C1 (ru) * 2006-12-01 2008-09-27 Институт физиологически активных веществ Российской Академии наук СРЕДСТВО ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ И ПАМЯТИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО (4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
RU2338533C1 (ru) * 2007-06-28 2008-11-20 Сергей Олегович Бачурин СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНКСИОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2106864C1 (ru) * 1995-10-23 1998-03-20 Николай Серафимович Зефиров Средство для лечения болезни альцгеймера
US6187785B1 (en) * 1995-10-23 2001-02-13 Selena Pharmaceuticals, Inc. Agent for treating neurodegenerative disorders
RU2334514C1 (ru) * 2006-12-01 2008-09-27 Институт физиологически активных веществ Российской Академии наук СРЕДСТВО ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ И ПАМЯТИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО (4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
RU2338533C1 (ru) * 2007-06-28 2008-11-20 Сергей Олегович Бачурин СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНКСИОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ

Also Published As

Publication number Publication date
RU2009148718A (ru) 2011-07-10
WO2011084086A3 (ru) 2011-09-22
RU2428185C1 (ru) 2011-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6946194B2 (ja) キナーゼを調節する化合物の固体形態
RU2329044C1 (ru) Лиганды 5-ht6 рецепторов, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство
EP2170340B1 (en) Methods and compositions for stimulating neurogenesis and inhibiting neuronal degeneration using isothiazolopyrimidinones
AU2019202922A1 (en) Compositions and methods of using the same for treatment of neurodegenerative and mitochondrial disease
US20220202798A1 (en) Use of pridopidine for the treatment of fragile x syndrome
KR101869185B1 (ko) 혈액학적 장애의 치료에 사용하기 위한 glyt1 억제제
EP1937252B1 (en) Compositions for stimulating neurogenesis and inhibiting neuronal degeneration
CN106132951A (zh) 基于喹啉的激酶抑制剂
CN102046176A (zh) 5-ht3受体调节剂、其制备方法和用途
CN114364382A (zh) Rbp4抑制剂的制剂和使用方法
ZA200503988B (en) Crystalline fumarate salts of 1-azabicyclo[2.2.2] oct substituted furo[2,3-C] pyridinyl carboxamide and compositions and preparations thereof
KR101651933B1 (ko) 세로토닌 5-ｈｔ6 수용체의 2-아미노-3-설포닐-테트라하이드로-피라졸로[1,5-ａ]피리도-피리미딘 길항제, 이의 제조방법 및 이의 용도
KR20180102590A (ko) Cftr 조절제 및 이의 사용방법
EP1636242A1 (en) Acylated imidazo (2,1-b) -1,3,4,-thiadia zole-2-sulfonamides, and uses thereof
RU2428185C1 (ru) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННОГО ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕЕ ОСНОВЕ
JP2001508759A (ja) 片頭痛の処置法
KR20120099215A (ko) 다운 증후군을 치료하기 위한 방법 및 약학적 조성물
CN105979950A (zh) 吡咯并三嗪激酶抑制剂
RU2374245C1 (ru) Лиганд с широким спектром одновременной рецепторной активности, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство
JPS62234029A (ja) 中枢神経賦活剤
JP2020522472A (ja) Ｐｋｃ阻害剤の固体状態形態
CN1356984A (zh) 神经营养蛋白作用增强剂
KR100574378B1 (ko) 소뇌 기능장애 예방 또는 치료를 위한2-아미노-6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸의 용도
US20220143014A1 (en) Selective Agonist Of Alpha6 Containing nAChRs
CN117597128A (zh) 含有氨基的大环化合物在治疗trk激酶介导的肿瘤中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
NENP Non-entry into the national phase in:

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 10842332

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2