WO2011061454A1 - Use of polyvalent immunoglobulins for treating alcoholic or metabolic liver cirrhosis - Google Patents

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WO2011061454A1
WO2011061454A1 PCT/FR2010/052460 FR2010052460W WO2011061454A1 WO 2011061454 A1 WO2011061454 A1 WO 2011061454A1 FR 2010052460 W FR2010052460 W FR 2010052460W WO 2011061454 A1 WO2011061454 A1 WO 2011061454A1
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treatment
polyvalent
prevention
cirrhosis
alcoholic
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PCT/FR2010/052460
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French (fr)
Inventor
Zéra TELLIER
Original Assignee
Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/06—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from serum

Definitions

  • the invention relates to the prevention and / or treatment of alcoholic or metabolic hepatic cirrhosis, possibly associated with hepatorenal syndrome, portal hypertension, inflammation and / or sepsis, and more generally prevention and / or treatment of portal hypertension.
  • Cirrhosis can result from a large number of chronic liver diseases such as alcoholic liver disease, chronic viral hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), autoimmune diseases, liver immune system (primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and autoimmune hepatitis). Cirrhosis progresses over several years. It is first "compensated” (about 700 000 patients in France). The classic term "compensated" cirrhosis defines a state in which cirrhosis has no functional manifestations or complications. It corresponds to stage A of the Child-Pugh classification.
  • hepatic encephalopathy hyponatremia.
  • cirrhosis predisposes to the development of primary liver cancer: hepatocellular carcinoma. The incidence of hepatocellular carcinoma (the most common form of primary liver cancer) is increasing in the United States and Europe, while the incidence of most other forms of liver cancer is decreasing.
  • the prognosis of cirrhosis depends on its stage of evolution.
  • the median survival is about 10 years for compensated cirrhosis while it is only one and a half years for decompensated cirrhosis.
  • Cirrhosis is the 8 th leading cause of death worldwide.
  • Cirrhosis is characterized by progressive destruction of liver cells combined with abnormal regeneration, and accumulation of fibrosis, ie accumulation of extracellular matrix due to overproduction by cells starred liver. This accumulation of fibrosis disrupts the intrahepatic angio-architecture that disrupts microcirculation and liver function.
  • a direct consequence of fibrosis accumulation is the increase in intrahepatic vascular resistance that is responsible for increased pressure in the portal vein. This is the phenomenon of portal hypertension.
  • splanchnic arterioles In addition to the two phenomena described above, fibrosis and decreased NO production, another mechanism contributes to the maintenance or even aggravation of portal hypertension: it is the vasodilatation of splanchnic arterioles. In fact, this has the effect of increasing the arterial flow that enters the splanchnic territory so that the blood pressure increases mechanically in the portal vein.
  • the mechanism of splanchnic arteriolar vasodilatation is incompletely known. It is well established, however, that it is closely related to the translocation of gram-negative intestinal bacteria which, in the absence of patent infection, and via their products such as lipopolysaccharide, stimulate expression and growth. NOSe activity in splanchnic arterioles. They relax because of excessive NO production. In the case of arterioles, therefore, there is the opposite of what occurs in the hepatic sinusoids.
  • portosystemic shunts function as high-rate arteriovenous fistulas.
  • portosystemic shunts may be the site of localized varicose dilations most frequently in their oesophageal segments, and then in the cardio-tuberosity segments. Varicose veins can break down and cause these serious complications such as digestive haemorrhages.
  • SHR hepatorenal syndrome
  • liver cirrhosis is considered an irreversible disease.
  • the proposed treatments are most often symptomatic: diuretics, ascites punctures, prevention of rupture of oesophageal varices (by beta-blockers and / or endoscopic ligations depending on the case).
  • a liver transplant can be considered in selected indications.
  • the patent application EP 1 153 61 1 discloses the use of human immunoglobulins for intravenous use (IglV) for treating fibrosis deposits in several fibrotic pathologies, including hepatic cirrhosis caused by hepatitis C.
  • IglV intravenous use
  • the Applicant proposes now to use polyvalent immunoglobulins (also called intravenous human immunoglobulins or IgGV) for the prevention and / or treatment of hepatic cirrhosis, more particularly liver cirrhosis of alcoholic origin (also called alcoholic liver cirrhosis) or of metabolic origin (also called metabolic hepatic cirrhosis).
  • polyvalent immunoglobulins also called intravenous human immunoglobulins or IgGV
  • IgGV intravenous human immunoglobulins
  • Another object of the invention is a polyvalent human immunoglobulin composition for use in the prevention and / or treatment of portal hypertension.
  • An object of the invention is more particularly a composition of polyvalent human immunoglobulins for use in the prevention and / or treatment of hepatic cirrhosis, preferably alcoholic or metabolic, possibly associated with portal hypertension, inflammation and / or sepsis.
  • An object of the invention is preferably a polyvalent human immunoglobulin composition for use in the prevention and / or treatment of alcoholic or metabolic hepatic cirrhosis associated with hepatorenal syndrome (SHR).
  • SHR hepatorenal syndrome
  • an object of the invention is therefore a polyvalent human immunoglobulin composition for use in the prevention and / or treatment of alcoholic liver cirrhosis associated with a hepatorenal syndrome (SHR). More particularly, an object of the invention is therefore a polyvalent human immunoglobulin composition for use in the prevention and / or treatment of hepatic metabolic cirrhosis, associated with a hepatorenal syndrome (SHR).
  • SHR hepatorenal syndrome
  • cirrhosis is therefore not cirrhosis of viral origin.
  • the invention relates to the prevention and / or treatment of a hepatorenal syndrome (SHR) associated with hepatic cirrhosis, preferably alcoholic or metabolic.
  • SHR hepatorenal syndrome
  • Another subject of the invention relates to the use of polyvalent human immunoglobulins for the manufacture of a pharmaceutical composition intended for the prevention and / or treatment of hepatic cirrhosis, preferably alcoholic or metabolic, preferably associated with a hepatorenal syndrome.
  • the inventors have demonstrated that the administration of IglV to model cirrhotic rats makes it possible to significantly reduce the weight of the spleen, the volume of which is increased following portal hypertension. They deduce that IGIVs have lowered portal hypertension, which makes it possible to propose the use of IGIV to prevent and / or treat portal hypertension, or to prevent and / or treat hepatic cirrhosis, preferably alcoholic or metabolic. Preferably hepatic cirrhosis is associated with a hepatorenal syndrome (SHR). In addition the inventors suggest that IGIVs also act by decreasing the inflammatory symptoms induced by cirrhosis.
  • SHR hepatorenal syndrome
  • Patients with alcoholic or metabolic liver cirrhosis, namely non-viral cirrhosis, are preferentially targeted.
  • Patients with hepatic cirrhosis, which is preferably alcoholic or metabolic, at the stage of onset or development of hepatorenal syndrome are particularly concerned.
  • Hepatorenal syndrome is characterized by hepatic failure associated with portal hypertension, leading to acute functional renal failure. These patients usually have a creatinine level in the blood of at least 133 ⁇ " ⁇ / ⁇ .
  • treatment includes both curative and prophylactic treatment of the disease.
  • a curative treatment is defined as a treatment resulting in a cure or treatment that alleviates, improves and / or eliminates, reduces and / or stabilizes the symptoms of an illness or the suffering it causes.
  • Prophylactic treatment includes both treatment leading to the prevention of a disease and treatment reducing and / or delaying the incidence of a disease. disease or the risk of it occurring.
  • IglVs are particularly useful for preventing or reducing portal hypertension.
  • IglVs are polyvalent human immunoglobulins. These are therapeutic preparations of normal human immunoglobulin G obtained from human blood plasma, more particularly from a pool of plasma from several thousand healthy donors. The reactivity spectrum of these IgGs that make up these IglV preparations is very broad.
  • polyvalent immunoglobulins in the context of the invention means whole polyvalent immunoglobulins, polyvalent immunoglobulin fragments such as F (ab ') 2 or F (ab) fragments and any intermediate fraction obtained during the process. manufacturing versatile IglV.
  • IglVs mainly contain immunoglobulin G (IgG). The preparation of IgG fractions is generally performed by affinity chromatography using the property of these IgGs to recognize each other or to recognize IgM.
  • IglVs immunomodulators
  • PTAI autoimmune thrombocytopenic purpura
  • the IglVs useful in the invention may in particular be purified from fresh or frozen human plasma or from plasma fractions derived from purification by conventional methods well known to those skilled in the art.
  • the IglVs useful according to the invention may previously undergo specific steps of virus inactivation / removal, such as solvent / detergent treatment, pasteurization and / or nanofiltration.
  • IglVs useful in the invention can be obtained by fractionation of human plasma.
  • Preferred fractionation methods of human plasma are described by Cohn et al (J. Am Chem Soc., 68, 459, 1946), Kistler et al. (Vox Sang, 7, 1962, 414-424), Steinbuch et al (French Rev. et.Clin, and Biol., XIV, 1054, 1969).
  • the IglV according to the invention can be obtained as described in the patent application WO 94/9334.
  • a method for preparing an IglV composition is also described in patent applications WO 02/092632 and WO2007 / 077365.
  • IGIV can be combined with pharmaceutically acceptable excipients, particularly excipients for stabilization and cryoprotection of the formulation when it is stored in freeze-dried form.
  • the pharmaceutical composition may contain, for example, a sugar such as mannitol, an amino acid such as glycine, and a detergent.
  • IglVs useful in the invention may be marketed specialties such as Kiovig® and Gammagard® (Baxter Laboratories), Sandoglobulin® and Sandoglobulin 120 mg / ml® (CSL Behring Laboratories), Tégéline® (Laboratoires LFB-Biotcaments) , and Octagam® (Octapharma Laboratories).
  • IVIG useful in the invention can be preferably Tegeline ®.
  • a general method for preparing polyvalent IglV is described below. It basically includes the following steps:
  • IglVs can be stored in lyophilized form, and are reconstituted in liquid form extemporaneously.
  • the polyvalent immunoglobulin composition can be administered parenterally intravenously, subcutaneously, or intramuscularly. Preferably, the polyvalent immunoglobulin composition is administered by injection or intravenous infusion.
  • the polyvalent immunoglobulin composition may be administered at a dose of between 0.5 and 2 g, preferably between 1 and 2 g, for example 2 g of immunoglobulins per kilogram of body weight.
  • a dose of between 0.5 and 2 g, preferably between 1 and 2 g, for example 2 g of immunoglobulins per kilogram of body weight For example, total doses per course of 10 to 180 g, preferably 40 to 180 g, preferably 70 to 140 g are provided.
  • the polyvalent immunoglobulin composition is administered by intravenous infusion over 1 to 2 days, or alternatively the dose to be administered is divided into repeated infusions for four or five days.
  • the polyvalent immunoglobulins may be administered repeatedly, at intervals of 4 to 8 weeks.
  • Figure is a histogram showing the weight of the spleen (g / 100 g body weight) in different tested rats.
  • Sham P non-cirrhotic rat given placebo
  • Ig sham non-cirrhotic rat that received IgG
  • CBS P cirrhotic rat given placebo
  • CBS IglV cirrhotic rat that received IglV.
  • Cirrhotic rats have splenomegaly, that is, an increase in spleen volume as a consequence of portal hypertension.
  • Group 2 placebo of IglV; these rats received the vehicle intraperitoneally (placebo IglV) in a single injection, at a rate of 1 g / kg, two weeks after the operation, as for group 1.
  • the rats in groups 1 and 2 were sacrificed during the 4 th week following the operation (or its "simulation").
  • IglV administered in the cirrhotic rat model significantly reduce the weight of the spleen.
  • IVIG were administered 15 days after the operation, as in Example 1.
  • the LPS was administered once in the 4th week after the operation. Rats were sacrificed one hour after administration of LPS or placebo.
  • LPS increased the relative expression level of the following mRNAs: tnf, N1b, and ifng.
  • Pre-treatment with IVIG decreased hepatic LPS induction of tnf and ifng.

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Abstract

The invention relates to a composition of polyvalent human immunoglobulins (IVIgs) for use in the prevention and/or treatment of alcoholic or metabolic liver cirrhosis.

Description

Utilisation d'immunoglobulines polyvalentes pour traiter une cirrhose hépatique alcoolique ou métabolique  Use of polyvalent immunoglobulins to treat alcoholic or metabolic liver cirrhosis
L'invention concerne la prévention et/ou le traitement d'une cirrhose hépatique alcoolique ou métabolique, éventuellement associée à un syndrome hépato-rénal, une hypertension portale, une inflammation et/ou un sepsis, et plus généralement la prévention et/ou le traitement d'une hypertension portale. The invention relates to the prevention and / or treatment of alcoholic or metabolic hepatic cirrhosis, possibly associated with hepatorenal syndrome, portal hypertension, inflammation and / or sepsis, and more generally prevention and / or treatment of portal hypertension.
Arrière-plan technologique : Technological background:
Environ 2 à 3 % des adultes ont une maladie chronique incluant la cirrhose. La cirrhose peut résulter d'un grand nombre de maladies chroniques du foie telle que la maladie alcoolique du foie, l'hépatite virale chronique, la stéato-hépatite non-alcoolique (en anglais « NASH » pour npnalcoholic steatohepatitis), les maladies auto-immunes du foie (cirrhose biliaire primitive, cholangite sclérosante primitive, et l'hépatite auto-immune). La cirrhose progresse sur plusieurs années. Elle est d'abord « compensée » (environ 700 000 malades en France). Le terme classique de cirrhose « compensée » définit un état où la cirrhose n'a pas de manifestations fonctionnelles, ni de complication. Elle correspond au stade A de la classification de Child-Pugh. La survenue de complications indique le passage à la phase dite « décompensée » (environ 100 000 malades par an en France) ; ces complications incluent l'ascite (30 000 malades par an en France), l'hémorragie digestive (10 000 épisodes/an en France), l'insuffisance rénale (qui est très fréquente sans que l'on puisse donner des chiffres précis car plusieurs épisodes peuvent survenir chez un même malade), l'infection bactérienne (qui est très fréquente et souvent due à la translocation de bactéries intestinales Gram-négatif), l'encéphalopathie hépatique, l'hyponatrémie. La survenue de ces complications est en relation avec le degré de l'insuffisance hépatique et de l'hypertension portale. Par ailleurs, la cirrhose prédispose au développement du cancer primitif du foie : le carcinome hépatocellulaire. L'incidence du carcinome hépatocellulaire (la forme la plus fréquente de cancer primitif du foie) augmente aux Etats-Unis et en Europe, alors que la fréquence de la plupart des autres formes de cancer du foie diminue. About 2 to 3% of adults have a chronic disease including cirrhosis. Cirrhosis can result from a large number of chronic liver diseases such as alcoholic liver disease, chronic viral hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), autoimmune diseases, liver immune system (primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and autoimmune hepatitis). Cirrhosis progresses over several years. It is first "compensated" (about 700 000 patients in France). The classic term "compensated" cirrhosis defines a state in which cirrhosis has no functional manifestations or complications. It corresponds to stage A of the Child-Pugh classification. The occurrence of complications indicates the transition to the so-called "decompensated" phase (approximately 100,000 patients per year in France); these complications include ascites (30,000 patients per year in France), digestive hemorrhage (10,000 episodes / year in France), renal failure (which is very common without being able to give precise figures because several episodes may occur in the same patient), bacterial infection (which is very common and often due to the translocation of gram-negative intestinal bacteria), hepatic encephalopathy, hyponatremia. The occurrence of these complications is related to the degree of hepatic insufficiency and portal hypertension. In addition, cirrhosis predisposes to the development of primary liver cancer: hepatocellular carcinoma. The incidence of hepatocellular carcinoma (the most common form of primary liver cancer) is increasing in the United States and Europe, while the incidence of most other forms of liver cancer is decreasing.
Le pronostic de la cirrhose dépend de son stade évolutif. La médiane de survie est d'environ 10 ans pour la cirrhose compensée alors qu'elle n'est que de un an et demi pour la cirrhose décompensée. La cirrhose est la 8eme cause de décès dans le monde. The prognosis of cirrhosis depends on its stage of evolution. The median survival is about 10 years for compensated cirrhosis while it is only one and a half years for decompensated cirrhosis. Cirrhosis is the 8 th leading cause of death worldwide.
La cirrhose est caractérisée par une destruction progressive des cellules hépatiques combinée à une régénération anormale, et l'accumulation de fibrose, c'est-à-dire une accumulation de matrice extracellulaire en raison de sa surproduction par les cellules étoilées du foie. Cette accumulation de fibrose désorganise l'angio-architecture intra- hépatique qui perturbe la microcirculation et la fonction hépatique. Une conséquence directe de l'accumulation de fibrose est l'augmentation de la résistance vasculaire intra-hépatique qui est responsable d'une augmentation de la pression dans la veine porte. C'est le phénomène d'hypertension portale. Cirrhosis is characterized by progressive destruction of liver cells combined with abnormal regeneration, and accumulation of fibrosis, ie accumulation of extracellular matrix due to overproduction by cells starred liver. This accumulation of fibrosis disrupts the intrahepatic angio-architecture that disrupts microcirculation and liver function. A direct consequence of fibrosis accumulation is the increase in intrahepatic vascular resistance that is responsible for increased pressure in the portal vein. This is the phenomenon of portal hypertension.
Un autre mécanisme se surajoute au précédent pour augmenter la résistance vasculaire intra-hépatique. Dans la cirrhose, les cellules endothéliales des sinusoïdes hépatiques (les « capillaires du foie ») ont une diminution très marquée de la production d'un gaz vasorelaxant le monoxyde d'azote (NO pour « nitric oxide ») en raison d'une inhibition de la « NO synthase » endothéliale (NOSe, qui est l'enzyme productrice de NO) par des mécanismes encore mal compris. La conséquence de la sous-production de NO par l'endothélium des sinusoïdes hépatiques est la contraction des myofibroblastes et des cellules étoilées du foie, contraction qui augmente la résistance vasculaire intra-hépatique et donc contribue aussi à l'hypertension portale.  Another mechanism is added to the previous one to increase intrahepatic vascular resistance. In cirrhosis, endothelial cells of the liver sinusoids (the "liver capillaries") have a very marked decrease in the production of a gas vasorelaxing nitric oxide (NO) due to inhibition. endothelial "NO synthase" (NOSe, which is the NO-producing enzyme) by mechanisms still poorly understood. The consequence of the under-production of NO by the endothelium of the liver sinusoids is the contraction of the myofibroblasts and the stellate cells of the liver, contraction which increases the intrahepatic vascular resistance and thus also contributes to the portal hypertension.
En plus des deux phénomènes décrits ci-dessus, fibrose et diminution de la production de NO, un autre mécanisme participe au maintien voire à l'aggravation de l'hypertension portale : il s'agit de la vasodilatation des artérioles splanchniques. En effet, celle-ci a pour conséquence d'augmenter le débit artériel qui entre dans le territoire splanchnique de sorte que la pression sanguine augmente mécaniquement dans la veine porte. Le mécanisme de la vasodilatation artériolaire splanchnique est incomplètement connu. Il est bien établi toutefois qu'elle est en relation étroite avec la translocation de bactéries intestinales à Gram- négatif qui en l'absence d'infection patente et par l'intermédiaire de leurs produits tels que le lipopolysaccharide stimulent l'expression et l'activité de la NOSe dans les artérioles splanchniques. Celles-ci se relâchent en raison d'une production excessive de NO. Il se produit donc dans les artérioles le contraire de ce qui se produit dans les sinusoïdes hépatiques. In addition to the two phenomena described above, fibrosis and decreased NO production, another mechanism contributes to the maintenance or even aggravation of portal hypertension: it is the vasodilatation of splanchnic arterioles. In fact, this has the effect of increasing the arterial flow that enters the splanchnic territory so that the blood pressure increases mechanically in the portal vein. The mechanism of splanchnic arteriolar vasodilatation is incompletely known. It is well established, however, that it is closely related to the translocation of gram-negative intestinal bacteria which, in the absence of patent infection, and via their products such as lipopolysaccharide, stimulate expression and growth. NOSe activity in splanchnic arterioles. They relax because of excessive NO production. In the case of arterioles, therefore, there is the opposite of what occurs in the hepatic sinusoids.
L'hypertension portale entraîne l'ouverture de shunts porto-systémiques, ce qui a pour conséquence de court-circuiter le foie et d'augmenter le retour veineux au cœur droit et donc le débit cardiaque. Il a été suggéré que les shunts porto-systémiques fonctionnent comme des fistules artério-veineuses à haut débit. Une fois constitués, les shunts porto-systémiques peuvent être le siège, de dilatations variqueuses localisées le plus fréquemment dans leurs segments oesophagiens, puis dans les segments cardio-tubérositaires. Les varices peuvent se rompre et être à l'origine de ces complications graves que sont les hémorragies digestives. Lorsque la cirrhose s'aggrave, un syndrome hépato-rénal (SHR) peut survenir, associant une insuffisance hépatique et une insuffisance rénale aiguë, qui engage le pronostic vital à court terme. Portal hypertension causes the opening of portosystemic shunts, which has the effect of bypassing the liver and increasing the venous return to the right heart and therefore the cardiac output. It has been suggested that portosystemic shunts function as high-rate arteriovenous fistulas. Once formed, portosystemic shunts may be the site of localized varicose dilations most frequently in their oesophageal segments, and then in the cardio-tuberosity segments. Varicose veins can break down and cause these serious complications such as digestive haemorrhages. When cirrhosis worsens, hepatorenal syndrome (SHR) may occur, associating hepatic insufficiency and acute renal failure, which is life-threatening in the short term.
Actuellement la cirrhose hépatique avancée est considérée comme une maladie irréversible. Les traitements proposés sont le plus souvent symptomatiques : diurétiques, ponctions d'ascite, prévention de la rupture de varices œsophagiennes (par des béta-bloquants et/ou ligatures endoscopiques selon les cas). Une greffe de foie peut être envisagée dans des indications sélectionnées.  Currently advanced liver cirrhosis is considered an irreversible disease. The proposed treatments are most often symptomatic: diuretics, ascites punctures, prevention of rupture of oesophageal varices (by beta-blockers and / or endoscopic ligations depending on the case). A liver transplant can be considered in selected indications.
La demande de brevet EP 1 153 61 1 divulgue l'utilisation d'immunoglobulines humaines destinées à une utilisation intraveineuse (IglV) pour traiter des dépôts de fibrose dans plusieurs pathologies fibrotiques, dont la cirrhose hépatique causée par une hépatite C. The patent application EP 1 153 61 1 discloses the use of human immunoglobulins for intravenous use (IglV) for treating fibrosis deposits in several fibrotic pathologies, including hepatic cirrhosis caused by hepatitis C.
Il existe donc un besoin important de nouveaux traitements de la cirrhose hépatique et de ses complications. There is therefore a great need for new treatments for hepatic cirrhosis and its complications.
Résumé de l'invention : Summary of the invention
La Demanderesse propose maintenant d'utiliser des immunoglobulines polyvalentes (aussi appelées immunoglobulines humaines intraveineuses ou IglV) pour la prévention et/ou le traitement d'une cirrhose hépatique, plus particulièrement une cirrhose hépatique d'origine alcoolique (aussi appelée cirrhose hépatique alcoolique) ou d'origine métabolique (aussi appelée cirrhose hépatique métabolique).  The Applicant proposes now to use polyvalent immunoglobulins (also called intravenous human immunoglobulins or IgGV) for the prevention and / or treatment of hepatic cirrhosis, more particularly liver cirrhosis of alcoholic origin (also called alcoholic liver cirrhosis) or of metabolic origin (also called metabolic hepatic cirrhosis).
Un autre objet de l'invention est une composition d'immunoglobulines humaines polyvalentes pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une hypertension portale.  Another object of the invention is a polyvalent human immunoglobulin composition for use in the prevention and / or treatment of portal hypertension.
Un objet de l'invention est plus particulièrement une composition d'immunoglobulines humaines polyvalentes pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une cirrhose hépatique, de préférence alcoolique ou métabolique, le cas échéant associée à une hypertension portale, une inflammation et/ou un sepsis.  An object of the invention is more particularly a composition of polyvalent human immunoglobulins for use in the prevention and / or treatment of hepatic cirrhosis, preferably alcoholic or metabolic, possibly associated with portal hypertension, inflammation and / or sepsis.
Un objet de l'invention est de préférence une composition d'immunoglobulines humaines polyvalentes pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une cirrhose hépatique alcoolique ou métabolique, associée à un syndrome hépato-rénal (SHR).  An object of the invention is preferably a polyvalent human immunoglobulin composition for use in the prevention and / or treatment of alcoholic or metabolic hepatic cirrhosis associated with hepatorenal syndrome (SHR).
Plus particulièrement, un objet de l'invention est donc une composition d'immunoglobulines humaines polyvalentes pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une cirrhose hépatique alcoolique, associée à un syndrome hépato-rénal (SHR). Plus particulièrement, un objet de l'invention est donc une composition d'immunoglobulines humaines polyvalentes pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une cirrhose hépatique métabolique, associée à un syndrome hépato-rénal (SHR). More particularly, an object of the invention is therefore a polyvalent human immunoglobulin composition for use in the prevention and / or treatment of alcoholic liver cirrhosis associated with a hepatorenal syndrome (SHR). More particularly, an object of the invention is therefore a polyvalent human immunoglobulin composition for use in the prevention and / or treatment of hepatic metabolic cirrhosis, associated with a hepatorenal syndrome (SHR).
De manière préférée, la cirrhose n'est donc pas une cirrhose d'origine virale.  Preferably, cirrhosis is therefore not cirrhosis of viral origin.
De manière préférée, l'invention vise la prévention et/ou le traitement d'un syndrome hépato-rénal (SHR) associé à une cirrhose hépatique, de préférence alcoolique ou métabolique. Preferably, the invention relates to the prevention and / or treatment of a hepatorenal syndrome (SHR) associated with hepatic cirrhosis, preferably alcoholic or metabolic.
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'immunoglobulines humaines polyvalentes pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à la prévention et/ou au traitement d'une cirrhose hépatique, de préférence alcoolique ou métabolique, de préférence associée à un syndrome hépato-rénal.  Another subject of the invention relates to the use of polyvalent human immunoglobulins for the manufacture of a pharmaceutical composition intended for the prevention and / or treatment of hepatic cirrhosis, preferably alcoholic or metabolic, preferably associated with a hepatorenal syndrome.
Description détaillée de l'invention : Detailed description of the invention
Les inventeurs ont mis en évidence que l'administration d'IglV à des rats cirrhotiques modèles permettait de réduire significativement le poids de la rate, dont le volume est augmenté suite à une hypertension portale. Ils en déduisent que les IglV ont abaissé l'hypertension portale, ce qui permet de proposer l'utilisation des IglV pour prévenir et/ou traiter une hypertension portale, ou pour prévenir et/ou traiter une cirrhose hépatique, de préférence alcoolique ou métabolique. De préférence la cirrhose hépatique est associée à un syndrome hépato-rénal (SHR). En outre les inventeurs suggèrent que les IglV agissent également en diminuant les symptômes inflammatoires induits par une cirrhose.  The inventors have demonstrated that the administration of IglV to model cirrhotic rats makes it possible to significantly reduce the weight of the spleen, the volume of which is increased following portal hypertension. They deduce that IGIVs have lowered portal hypertension, which makes it possible to propose the use of IGIV to prevent and / or treat portal hypertension, or to prevent and / or treat hepatic cirrhosis, preferably alcoholic or metabolic. Preferably hepatic cirrhosis is associated with a hepatorenal syndrome (SHR). In addition the inventors suggest that IGIVs also act by decreasing the inflammatory symptoms induced by cirrhosis.
Les patients atteints de cirrhose hépatique alcoolique ou métabolique, à savoir une cirrhose non-virale, sont préférentiellement visés. Les patients atteints d'une cirrhose hépatique, qui est de préférence alcoolique ou métabolique, au stade d'apparition ou de développement d'un syndrome hépato-rénal sont particulièrement concernés. Le syndrome hépato-rénal est caractérisée par une insuffisance hépatique associée à une hypertension portale, conduisant à une insuffisance rénale fonctionnelle aiguë. On observe généralement chez ces patients un taux de créatinine dans le sang d'au moins 133μη"ΐοΙ/Ι.  Patients with alcoholic or metabolic liver cirrhosis, namely non-viral cirrhosis, are preferentially targeted. Patients with hepatic cirrhosis, which is preferably alcoholic or metabolic, at the stage of onset or development of hepatorenal syndrome are particularly concerned. Hepatorenal syndrome is characterized by hepatic failure associated with portal hypertension, leading to acute functional renal failure. These patients usually have a creatinine level in the blood of at least 133μη "ΐοΙ / Ι.
Le terme "traitement" ou "thérapie" comprend aussi bien un traitement curatif qu'un traitement prophylactique de la maladie. Un traitement curatif est défini par un traitement aboutissant à une guérison ou un traitement allégeant, améliorant et/ou éliminant, réduisant et/ou stabilisant les symptômes d'une maladie ou la souffrance qu'elle provoque. Un traitement prophylactique comprend aussi bien un traitement aboutissant à la prévention d'une maladie qu'un traitement réduisant et/ou retardant l'incidence d'une maladie ou le risque qu'elle survienne. Selon l'invention, les IglV sont particulièrement utiles pour prévenir ou réduire une hypertension portale. The term "treatment" or "therapy" includes both curative and prophylactic treatment of the disease. A curative treatment is defined as a treatment resulting in a cure or treatment that alleviates, improves and / or eliminates, reduces and / or stabilizes the symptoms of an illness or the suffering it causes. Prophylactic treatment includes both treatment leading to the prevention of a disease and treatment reducing and / or delaying the incidence of a disease. disease or the risk of it occurring. According to the invention, IglVs are particularly useful for preventing or reducing portal hypertension.
Les IglV sont des immunoglobulines humaines polyvalentes. Il s'agit de préparations thérapeutiques d'immunoglobulines G humaines normales obtenues à partir de plasma humain sanguin, plus particulièrement d'un pool de plasma provenant de plusieurs milliers de donneurs sains. Le spectre de réactivité de ces IgG qui composent ces préparations d'IglV est très large. On entend par « immunoglobulines polyvalentes » dans le cadre de l'invention, des immunoglobulines polyvalentes entières, des fragments d'immunoglobulines polyvalentes tels que les fragments F(ab')2 ou F(ab) et toute fraction intermédiaire obtenue au cours du procédé de fabrication des IglV polyvalentes. Les IglV contiennent majoritairement des immunoglobulines G (IgG). La préparation des fractions d'IgG est généralement réalisée par chromatographie d'affinité en utilisant la propriété de ces IgG de se reconnaître entre elles ou de reconnaître les IgM. IglVs are polyvalent human immunoglobulins. These are therapeutic preparations of normal human immunoglobulin G obtained from human blood plasma, more particularly from a pool of plasma from several thousand healthy donors. The reactivity spectrum of these IgGs that make up these IglV preparations is very broad. The term "polyvalent immunoglobulins" in the context of the invention means whole polyvalent immunoglobulins, polyvalent immunoglobulin fragments such as F (ab ') 2 or F (ab) fragments and any intermediate fraction obtained during the process. manufacturing versatile IglV. IglVs mainly contain immunoglobulin G (IgG). The preparation of IgG fractions is generally performed by affinity chromatography using the property of these IgGs to recognize each other or to recognize IgM.
L'utilisation des IglV en tant qu'immunomodulateurs s'est largement développée depuis la démonstration de leur efficacité dans le purpura thrombopénique auto-immun (PTAI) en 1981. Les IglV sont utilisées notamment pour traiter la maladie de Kawasaki ou encore le syndrome de Guillain-Barré. The use of IglVs as immunomodulators has largely developed since the demonstration of their efficacy in autoimmune thrombocytopenic purpura (PTAI) in 1981. IglVs are used in particular to treat Kawasaki's disease or Guillain Barre.
Les IglV utiles dans l'invention peuvent notamment être purifiées à partir de plasma frais ou congelé humain ou de fractions plasmatiques provenant d'une purification par des procédés classiques bien connus de l'homme du métier. The IglVs useful in the invention may in particular be purified from fresh or frozen human plasma or from plasma fractions derived from purification by conventional methods well known to those skilled in the art.
Les IglV utiles selon l'invention peuvent au préalable subir des étapes spécifiques d'inactivation/élimination de virus, tel qu'un traitement solvant/détergent, une pasteurisation et/ou une nanofiltration. The IglVs useful according to the invention may previously undergo specific steps of virus inactivation / removal, such as solvent / detergent treatment, pasteurization and / or nanofiltration.
Par exemple, les IglV utiles dans l'invention peuvent être obtenues par fractionnement du plasma humain. Des méthodes de fractionnement préférées du plasma humain sont décrites par Cohn et al (J. Am. Chem. Soc, 68, 459, 1946), Kistler et al. (Vox Sang., 7, 1962, 414-424), Steinbuch et al (Rev. Franç. Et. Clin, et Biol., XIV, 1054, 1969). For example, IglVs useful in the invention can be obtained by fractionation of human plasma. Preferred fractionation methods of human plasma are described by Cohn et al (J. Am Chem Soc., 68, 459, 1946), Kistler et al. (Vox Sang, 7, 1962, 414-424), Steinbuch et al (French Rev. et.Clin, and Biol., XIV, 1054, 1969).
De façon avantageuse, les IglV selon l'invention peuvent être obtenues comme décrit dans la demande de brevet WO 94/9334. Une méthode de préparation d'une composition d'IglV est également décrite dans les demandes de brevet WO 02/092632 et WO2007/077365. Dans la composition pharmaceutique, les IglV peuvent être associées à des excipients pharmaceutiquement acceptables, en particulier des excipients destinés à la stabilisation et à la cryoprotection de la formulation lorsqu'elle est conservée sous forme lyophilisée. Advantageously, the IglV according to the invention can be obtained as described in the patent application WO 94/9334. A method for preparing an IglV composition is also described in patent applications WO 02/092632 and WO2007 / 077365. In the pharmaceutical composition, IGIV can be combined with pharmaceutically acceptable excipients, particularly excipients for stabilization and cryoprotection of the formulation when it is stored in freeze-dried form.
Comme décrit notamment dans la demande de brevet WO2004/091656, la composition pharmaceutique peut contenir par exemple un sucre comme du mannitol, un acide aminé comme de la glycine, et un détergent. As described in particular in the patent application WO2004 / 091656, the pharmaceutical composition may contain, for example, a sugar such as mannitol, an amino acid such as glycine, and a detergent.
En particulier, les IglV utiles dans l'invention peuvent être des spécialités commercialisées telles que Kiovig® et Gammagard® (Laboratoires Baxter), Sandoglobuline® et Sandoglobuline 120 mg/ml® (Laboratoires CSL Behring), Tégéline® (Laboratoires LFB- Biomédicaments), et Octagam® (Laboratoires Octapharma). In particular, the IglVs useful in the invention may be marketed specialties such as Kiovig® and Gammagard® (Baxter Laboratories), Sandoglobulin® and Sandoglobulin 120 mg / ml® (CSL Behring Laboratories), Tégéline® (Laboratoires LFB-Biomédicaments) , and Octagam® (Octapharma Laboratories).
Les IglV utiles dans l'invention peuvent être de préférence Tégéline®. IVIG useful in the invention can be preferably Tegeline ®.
Un procédé général de préparation d'IglV polyvalentes est décrit ci-dessous. Il comprend essentiellement les étapes suivantes:  A general method for preparing polyvalent IglV is described below. It basically includes the following steps:
- Fractionnement du plasma provenant d'un pool de donneurs par adsorption et/ou filtration puis ultrafiltration (obtention d'une première fraction),  Fractionation of plasma from a donor pool by adsorption and / or filtration and then ultrafiltration (obtaining a first fraction),
puis then
- Soit traitement par la pepsine à pH acide, formulation, répartition, et lyophilisation, - Either treatment with pepsin at acidic pH, formulation, distribution, and freeze-drying,
- Soit chromatographie sur colonne échangeuse d'anions, ultrafiltration, obtention d'une fraction intermédiaire, chauffage, ultrafiltration, formulation et répartition (obtention d'une fraction IglV liquide). - Either anion exchange column chromatography, ultrafiltration, obtaining an intermediate fraction, heating, ultrafiltration, formulation and distribution (obtaining a liquid IglV fraction).
Les IglV peuvent être conservées sous forme lyophilisées, et sont reconstituées sous forme liquide extemporanément.  IglVs can be stored in lyophilized form, and are reconstituted in liquid form extemporaneously.
La composition d'immunoglobulines polyvalentes peut être administrée par voie parentérale intraveineuse, sous-cutanée, ou intramusculaire. De manière préférée, la composition d'immunoglobulines polyvalentes est administrée par injection ou perfusion intraveineuse.  The polyvalent immunoglobulin composition can be administered parenterally intravenously, subcutaneously, or intramuscularly. Preferably, the polyvalent immunoglobulin composition is administered by injection or intravenous infusion.
Typiquement, la composition d'immunoglobulines polyvalentes peut être administrée à une dose comprise entre 0,5 et 2g, de préférence entre 1 et 2g, par exemple 2g d'immunoglobulines par kilogramme de poids corporel. Par exemples des doses totales par cure de 10 à 180g, de préférence de 40 à 180g, de préférence de 70 à 140g sont prévues. Selon le mode préféré de l'invention, la composition d'immunoglobulines polyvalentes est administrée par une perfusion intraveineuse sur 1 à 2 jours, ou alternativement la dose à administrer est fractionnée en perfusions répétées pendant quatre ou cinq jours. Typically, the polyvalent immunoglobulin composition may be administered at a dose of between 0.5 and 2 g, preferably between 1 and 2 g, for example 2 g of immunoglobulins per kilogram of body weight. For example, total doses per course of 10 to 180 g, preferably 40 to 180 g, preferably 70 to 140 g are provided. According to the preferred mode of the invention, the polyvalent immunoglobulin composition is administered by intravenous infusion over 1 to 2 days, or alternatively the dose to be administered is divided into repeated infusions for four or five days.
Avantageusement, les immunoglobulines polyvalentes peuvent être administrées de manière répétée, par intervalles de 4 à 8 semaines.  Advantageously, the polyvalent immunoglobulins may be administered repeatedly, at intervals of 4 to 8 weeks.
Les exemples et la figure illustrent l'invention sans en limiter la portée. The examples and the figure illustrate the invention without limiting its scope.
Légende de la Figure : Legend of the Figure:
La Figure est un histogramme qui présente le poids de la rate (g/100 g de poids corporel) chez différents rats testés. Sham P : rat non cirrhotique ayant reçu le placebo ; Sham Ig : rat non cirrhotique ayant reçu les IglV ; CBS P : rat cirrhotique ayant reçu le placebo ; CBS IglV : rat cirrhotique ayant reçu les IglV. Figure is a histogram showing the weight of the spleen (g / 100 g body weight) in different tested rats. Sham P: non-cirrhotic rat given placebo; Ig sham: non-cirrhotic rat that received IgG; CBS P: cirrhotic rat given placebo; CBS IglV: cirrhotic rat that received IglV.
Exemple 1 : Effet des IVIG sur l'hypertension portale chez des rats cirrhotigues Example 1 Effect of IVIG on portal hypertension in cirrhotic rats
Animaux et méthodes Animals and methods
Animaux Animals
Des rats maies ont été utilisés; certains ont été opérés d'une ligature section du cholédoque, d'autres non (sham). L'opération permet d'obtenir une cirrhose histologiquement prouvée en 3-4 semaines. Deux groupes d'animaux ont été alors testés : des rats dits normaux et des rats cirrhotiques.  Male rats were used; some were operated on a bile duct ligation, others not (sham). The operation makes it possible to obtain histologically proven cirrhosis in 3-4 weeks. Two groups of animals were then tested: so-called normal rats and cirrhotic rats.
Les rats cirrhotiques présentent une splénomégalie, c'est-à-dire une augmentation du volume de la rate, conséquence d'une hypertension portale.  Cirrhotic rats have splenomegaly, that is, an increase in spleen volume as a consequence of portal hypertension.
Protocole  Protocol
Six groupes de 6 rats normaux et 6 rats cirrhotiques ont été étudiés : Six groups of 6 normal rats and 6 cirrhotic rats were studied:
- Groupe 1 : 'IglV ; ces rats ont reçu par voie intrapéritonéale 1 g/kg d'IglV (Tégéline®) deux semaines après l'opération (ou sa « simulation »). - Group 1: 'IglV; these rats received intraperitoneal 1 g / kg of IVIG (Tegeline ®) two weeks after the operation (or its "simulation").
- Groupe 2 : 'placebo des IglV; ces rats ont reçu par voie intrapéritonéale le véhicule, (placebo des IglV) en une seule injection, à raison d' 1 g/kg, deux semaines après l'opération, comme pour le groupe 1. Les rats des groupes 1 et 2 ont été sacrifiés pendant la 4eme semaine suivant l'opération (ou sa « simulation »). - Group 2: placebo of IglV; these rats received the vehicle intraperitoneally (placebo IglV) in a single injection, at a rate of 1 g / kg, two weeks after the operation, as for group 1. The rats in groups 1 and 2 were sacrificed during the 4 th week following the operation (or its "simulation").
Résultats  Results
Les résultats sont présentés sur la Figure en annexe. Les IglV administrées dans le modèle de rat cirrhotique réduisent significativement le poids de la rate.  The results are shown in the attached figure. IglV administered in the cirrhotic rat model significantly reduce the weight of the spleen.
Ces données montrent que les IglV sont utiles pour abaisser l'hypertension portale responsable de la splénomégalie chez ces rats cirrhotiques.  These data show that IglVs are useful for lowering portal hypertension responsible for splenomegaly in these cirrhotic rats.
Exemple 2 : Effet des IVIG sur la réponse immune innée induite par le lipopolysaccharide (LPS) chez des rats cirrhotiques EXAMPLE 2 Effect of IVIG on Lipopolysaccharide-Induced Inborn Immune Response (LPS) in Cirrhotic Rats
Animaux et méthodes  Animals and methods
Animaux Animals
Quatre groupes de rats cirrhotiques ont été obtenus par une ligature section du cholédoque comme dans l'exemple 1 , et séparés selon leur traitement :  Four groups of cirrhotic rats were obtained by bile duct section ligation as in Example 1, and separated according to their treatment:
- double placebo (placebo des IVIG+placebo LPS)  - double placebo (placebo IVIG + placebo LPS)
- placebo des IVIG+LPS  - placebo of IVIG + LPS
- IVIG+placebo du LPS  - IVIG + placebo of LPS
- IVIG+LPS  - IVIG + LPS
Protocole Protocol
Les IVIG ont été administrées 15 jours après l'opération, comme dans l'exemple 1. Le LPS a été administré une fois dans la 4ème semaine après l'opération. Les rats ont été sacrifiés une heure après l'administration de LPS ou de son placebo. IVIG were administered 15 days after the operation, as in Example 1. The LPS was administered once in the 4th week after the operation. Rats were sacrificed one hour after administration of LPS or placebo.
Résultats  Results
Dans le foie, le LPS a augmenté le niveau d'expression relative des ARNm suivants : tnf, N1 b, et ifng. Le pré-traitement par IVIG a diminué l'induction hépatique par LPS de tnf et ifng.  In the liver, LPS increased the relative expression level of the following mRNAs: tnf, N1b, and ifng. Pre-treatment with IVIG decreased hepatic LPS induction of tnf and ifng.
Cette expérience simule l'inflammation et le sepsis survenant dans un contexte de cirrhose. Ces résultats soutiennent l'intérêt des IglV pour limiter l'inflammation hépatique observée. This experiment simulates inflammation and sepsis occurring in cirrhosis. These results support the interest of IglV to limit the hepatic inflammation observed.

Claims

Revendications claims
1 . Composition d'immunoglobulines humaines polyvalentes pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une cirrhose hépatique alcoolique ou métabolique. 1. A polyvalent human immunoglobulin composition for use in the prevention and / or treatment of alcoholic or metabolic liver cirrhosis.
2. Composition d'immunoglobulines humaines polyvalentes pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une cirrhose hépatique alcoolique ou métabolique, associée à un syndrome hépato-rénal. 2. Composition of polyvalent human immunoglobulins for use in the prevention and / or treatment of alcoholic or metabolic hepatic cirrhosis associated with hepatorenal syndrome.
3. Composition d'immunoglobulines humaines polyvalentes selon la revendication 2, pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la cirrhose hépatique alcoolique, associée à un syndrome hépato-rénal (SHR). 3. A polyvalent human immunoglobulin composition according to claim 2 for use in the prevention and / or treatment of alcoholic liver cirrhosis associated with hepatorenal syndrome (SHR).
4. Composition d'immunoglobulines humaines polyvalentes selon la revendication 2, pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la cirrhose hépatique métabolique, associée à un syndrome hépato-rénal (SHR). The polyvalent human immunoglobulin composition of claim 2 for use in the prevention and / or treatment of hepatic metabolic cirrhosis associated with hepatorenal syndrome (SHR).
5. Composition d'immunoglobulines humaines polyvalentes selon la revendication 1 , pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une cirrhose hépatique alcoolique ou métabolique, associée à une hypertension portale. The polyvalent human immunoglobulin composition of claim 1 for use in the prevention and / or treatment of alcoholic or metabolic hepatic cirrhosis associated with portal hypertension.
6. Composition d'immunoglobulines humaines polyvalentes selon la revendication 1 , pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une cirrhose hépatique alcoolique ou métabolique, associée à une inflammation et/ou un sepsis. The polyvalent human immunoglobulin composition of claim 1 for use in the prevention and / or treatment of alcoholic or metabolic hepatic cirrhosis associated with inflammation and / or sepsis.
7. Composition d'immunoglobulines humaines polyvalentes, pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une hypertension portale. 7. Composition of polyvalent human immunoglobulins for use in the prevention and / or treatment of portal hypertension.
Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que I immunoglobulines polyvalentes sont destinées à être administrées par injection perfusion intraveineuse. Composition according to one of Claims 1 to 7, characterized in that the polyvalent immunoglobulins are intended to be administered by intravenous infusion injection.
9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que les immunoglobulines polyvalentes sont destinées à être administrées à une dose comprise entre 1 et 2 g d'immunoglobulines par kilo de poids corporel. 9. Composition according to one of claims 1 to 8, characterized in that the polyvalent immunoglobulins are intended to be administered at a dose of between 1 and 2 g of immunoglobulins per kilogram of body weight.
10. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que les immunoglobulines polyvalentes sont destinées à être administrées de manière répétée, par intervalles de 4 à 8 semaines. 10. Composition according to one of claims 1 to 9, characterized in that the polyvalent immunoglobulins are intended to be administered repeatedly, at intervals of 4 to 8 weeks.
1 1 . Utilisation d'immunoglobulines humaines polyvalentes pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à la prévention et/ou au traitement d'une cirrhose hépatique alccolique ou métabolique. 1 1. Use of polyvalent human immunoglobulins for the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of alkaline or metabolic hepatic cirrhosis.
12. Utilisation selon la revendication 1 1 , dans laquelle la cirrrhose hépatique alcoolique et métabolique est associée à un syndrome hépato-rénal. 12. Use according to claim 11, wherein the alcoholic and metabolic hepatic cirrrosis is associated with a hepatorenal syndrome.
13. Utilisation selon la revendication 1 1 , dans laquelle la cirrrhose hépatique alcoolique et métabolique est associée à une hypertension portale, une inflammation et/un sepsis. Use according to claim 11 wherein the alcoholic and metabolic liver cirrhosis is associated with portal hypertension, inflammation and / or sepsis.
14. Utilisation d'immunoglobulines humaines polyvalentes pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à la prévention et/ou au traitement d'une hypertension portale. 14. Use of polyvalent human immunoglobulins for the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of portal hypertension.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MD4458C1 (en) * 2014-06-19 2017-08-31 Мария ДАНУ Use of Polybiolin drug in patients with liver cirrhosis

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994009334A1 (en) 1992-10-21 1994-04-28 Dynamit Nobel Aktiengesellschaft Cylinder bolt mechanism in a repeating rifle
EP1153611A2 (en) 2000-05-05 2001-11-14 Omrix Biopharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition for the treatment of fibrosis
WO2002092632A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies Method for preparing human immunoglobulin concentrates for therapeutic use
WO2004091656A2 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies. Groupement D'interet Public Stabilising formulation for immunoglobulin g compositions in liquid form and in lyophilised form
WO2007077365A2 (en) 2005-12-26 2007-07-12 Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies Societe Anonyme IMMUNOGLOBULIN G (IgG) CONCENTRATE DEPLETED OF ANTI-A AND ANTI-B ANTIBODIES AND OF POLYREACTIVE IgGs

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994009334A1 (en) 1992-10-21 1994-04-28 Dynamit Nobel Aktiengesellschaft Cylinder bolt mechanism in a repeating rifle
EP1153611A2 (en) 2000-05-05 2001-11-14 Omrix Biopharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition for the treatment of fibrosis
WO2002092632A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies Method for preparing human immunoglobulin concentrates for therapeutic use
WO2004091656A2 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies. Groupement D'interet Public Stabilising formulation for immunoglobulin g compositions in liquid form and in lyophilised form
WO2007077365A2 (en) 2005-12-26 2007-07-12 Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies Societe Anonyme IMMUNOGLOBULIN G (IgG) CONCENTRATE DEPLETED OF ANTI-A AND ANTI-B ANTIBODIES AND OF POLYREACTIVE IgGs

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Les cirrhoses", vol. 8, 4 May 2010 (2010-05-04), XP002581067, Retrieved from the Internet <URL:www.repere-medical.com/article-122.html> [retrieved on 20100504] *
COHN ET AL., J. AM. CHEM. SOC., vol. 68, 1946, pages 459
DATABASE MEDLINE [Online] US NATIONAL LIBRARY OF MEDICINE (NLM), BETHESDA, MD, US; 2002, MACURA-BIEGUN ANNA ET AL: "[Common variable immunodeficiency concomitant with liver cirrhosis--case report]", XP002581066, Database accession no. NLM12418290 *
KISTLER ET AL., VOX SANG., vol. 7, 1962, pages 414 - 424
KRAUSE ILAN ET AL: "Absence of anti-idiotypic antibodies in IVIG preparations to autoantibodies of rare autoimmune diseases", CLINICAL IMMUNOLOGY AND IMMUNOPATHOLOGY, vol. 77, no. 3, 1995, pages 229 - 235, XP002581076, ISSN: 0090-1229 *
STEINBUCH ET AL., REV. FRANÇ. ET. CLIN. ET BIOL., vol. XIV, 1969, pages 1054

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MD4458C1 (en) * 2014-06-19 2017-08-31 Мария ДАНУ Use of Polybiolin drug in patients with liver cirrhosis

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