WO2011058933A1 - Cyclic amine-1-carboxylic acid ester derivative and pharmaceutical composition containing same - Google Patents

Cyclic amine-1-carboxylic acid ester derivative and pharmaceutical composition containing same Download PDF

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Abstract

Disclosed is a compound represented by formula (I) or a salt thereof. (In the formula, R1 represents a methyl group or the like; R2 represents H or the like; R3 represents a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an aryl group or a heteroaryl group (with each group being optinally substituted by an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group or a halogen atom), or represents an alkyl group or an alkenyl group; X represents -NH-C(=O)-NH-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=S)-NH-, -C(=S)-NH-, -NH-C(=S)-, -NH-C(=O)-CH2-, -NH-C(=O)-CH2-CH2-, -NH-C(=O)-O-, -O-C(=O)-NH-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)- or -C(=O)-; n and m each represents a number of 1-3; and p represents a number of 0-2.)

Description

環状アミン－１－カルボン酸エステル誘導体およびそれを含有する医薬組成物Cyclic amine-1-carboxylic acid ester derivative and pharmaceutical composition containing the same
　本発明は疼痛および炎症の治療薬として有用な環状アミン－１－カルボン酸エステル誘導体、詳しくは、環上に３，４－ジ置換ベンジル基を有する置換基を持つ環状アミン－１－カルボン酸エステル誘導体およびそれを含有する医薬組成物に関する。 The present invention relates to a cyclic amine-1-carboxylic acid ester derivative useful as a therapeutic agent for pain and inflammation, and more specifically, a cyclic amine-1-carboxylic acid ester having a substituent having a 3,4-disubstituted benzyl group on the ring. The present invention relates to a derivative and a pharmaceutical composition containing it.
　現在、鎮痛薬としてはモルヒネ等の麻薬性鎮痛薬とＮＳＡＩＤｓ（Non-Steroidal　Anti-Inflammatory　Drugs）等の非麻薬性鎮痛薬が主として用いられている。しかしながら、麻薬性鎮痛薬は、耐性、依存性あるいはその他の重篤な副作用の発現のため使用が厳しく制限されている。また、ＮＳＡＩＤｓも激痛には有効ではないうえに、長期投与で上部消化管障害や肝障害が高率で発生するなど問題を有している。それゆえ、より鎮痛効果が高く副作用の少ない鎮痛薬が切望されている。さらに、糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、ＨＩＶ－多発性神経障害痛のような神経因性疼痛（ニューロパシックペイン）に対しては未だ満足度の高い鎮痛薬は見いだされておらず、それらに有効な治療薬の開発も期待されている。 Currently, narcotic analgesics such as morphine and non-narcotic analgesics such as NSAIDs (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) are mainly used as analgesics. However, narcotic analgesics are severely restricted in their use due to the development of tolerance, dependence or other serious side effects. In addition, NSAIDs are not effective for severe pain, and have problems such as a high rate of upper gastrointestinal tract disorders and liver disorders after long-term administration. Therefore, analgesics with higher analgesic effects and fewer side effects are eagerly desired. In addition, highly satisfactory analgesics have been found for neuropathic pain (neuropathic pain) such as diabetic neuropathic pain, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, and HIV-polyneuropathy. However, the development of therapeutic agents effective for them is also expected.
　カプサイシン；（Ｅ）－８－メチル－Ｎ－バニリル－６－ノネンアミドはトウガラシ属植物の果汁に含まれており、香辛料として使用されるだけでなく、鎮痛作用や抗炎症作用を有していることが知られている。また、カプサイシンの幾何異性体であるシバミド；（Ｚ）－８－メチル－Ｎ－バニリル－６－ノネンアミドも鎮痛作用を有することが知られている。カプサイシンは、一次求心性感覚神経（主にＣ線維：カプサイシン感受性神経）に存在する特殊な受容体に特異的に作用することによって、鎮痛作用や抗炎症作用を発現するが、強烈な刺激性（痛み）を有することもよく知られている。近年、この受容体がクローニングされ、バニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）と名づけられた［非特許文献１］。その後、本受容体はＴＲＰ（transient　receptor　potential）スーパーファミリーのＴＲＰＶに分類され、ＴＲＰＶ１と呼ばれている［非特許文献２］。 Capsaicin; (E) -8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamide is contained in the juice of Capsicum plants, and is not only used as a spice but also has analgesic and anti-inflammatory effects It has been known. In addition, civamide, a geometric isomer of capsaicin; (Z) -8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamide is also known to have analgesic action. Capsaicin exerts analgesic and anti-inflammatory effects by acting specifically on a special receptor present in primary afferent sensory nerves (mainly C fibers: capsaicin-sensitive nerves), but it exhibits intense irritation ( It is also well known to have (pain). In recent years, this receptor has been cloned and named vanilloid receptor subtype 1 (VR1) [Non-patent Document 1]. Thereafter, this receptor is classified into TRPV (transient receptor potential) superfamily TRPV and is called TRPV1 [Non-Patent Document 2].
　ＴＲＰＶ１はそのアミノ酸配列から６回膜貫通領域を有するＣａ２＋透過性の高いカチオンチャンネルであると考えられており、カプサイシン様化合物だけではなく、熱や酸等の刺激によっても活性化され、種々の病態での痛みに関与する可能性が示唆されている。カプサイシンが一次求心性感覚神経上のＴＲＰＶ１に作用すると、そのカチオンチャンネルが開口し、膜が脱分極されサブスタンスＰ等の神経ペプチドの遊離等が起こり、痛みが惹起される。このような痛み刺激物質であるカプサイシンが、糖尿病性神経障害やリウマチ性関節炎等の痛みの治療に実際に用いられているのは、カプサイシンによる持続的なＴＲＰＶ１カチオンチャンネル開口の結果として、感覚神経が痛み刺激に対して不応答になる（脱感作）ためと理解されている［非特許文献３］。 TRPV1 is considered to be a Ca 2+ highly permeable cation channel having a transmembrane region 6 times from its amino acid sequence, and is activated not only by capsaicin-like compounds but also by stimulation with heat, acid, etc. It has been suggested that it may contribute to pain in the pathology. When capsaicin acts on TRPV1 on the primary afferent sensory nerve, its cation channel is opened, the membrane is depolarized, neuropeptides such as substance P are released, etc., and pain is induced. Capsaicin, which is such a pain stimulating substance, is actually used in the treatment of pain such as diabetic neuropathy and rheumatoid arthritis, as a result of persistent TRPV1 cation channel opening by capsaicin. It is understood that it becomes unresponsive (desensitization) to painful stimulation [Non-Patent Document 3].
　そこで、カプサイシン様化合物（ＴＲＰＶ１アゴニスト）が、既存の鎮痛薬とは全く異なる薬効機序（カプサイシン感受性感覚神経の脱感作）に基づいて鎮痛効果を発現できると考えられ、既存の鎮痛薬が十分に奏効しない神経因性疼痛をはじめリウマチ性関節炎や変形性関節炎等種々の病態に起因する疼痛に対する治療薬としてその有効性が大いに期待されている。 Therefore, it is considered that capsaicin-like compounds (TRPV1 agonists) can exert analgesic effects based on a completely different medicinal mechanism (capsaicin-sensitive sensory nerve desensitization) from existing analgesics. It is highly expected to be effective as a therapeutic drug for pain caused by various pathological conditions such as neuropathic pain not responding to rheumatoid arthritis and osteoarthritis.
　米国ではカプサイシンがクリームの形態で鎮痛薬として販売されている。しかし、このクリームは、初期刺激痛が強いという問題を有している。従って、特に、神経因性疼痛やリウマチ性関節炎や変形性関節炎等の種々の病態に起因する疼痛に対する治療薬として、カプサイシン様の薬効機序を有し、十分な鎮痛効果とともに刺激性の弱い化合物の開発が望まれている。 In the US, capsaicin is sold as an analgesic in the form of cream. However, this cream has a problem that initial irritation is strong. Therefore, it has a capsaicin-like medicinal mechanism as a therapeutic agent for pain caused by various pathological conditions such as neuropathic pain, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, etc. Development is desired.
　また、カプサイシン様の薬効機序を有する化合物は、一次求心性感覚神経（Ｃ線維）の関与する病態であるそう痒症、アレルギー性および非アレルギー性の鼻炎、過活動膀胱、脳卒中、過敏性腸症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍および炎症性腸症候群の治療薬としても有用であると考えられている。 In addition, compounds having a capsaicin-like medicinal mechanism can be used for pruritus, allergic and non-allergic rhinitis, overactive bladder, stroke, irritable bowel, which are pathologies involving primary afferent sensory nerves (C fibers). It is also considered useful as a therapeutic agent for syndromes, respiratory diseases such as asthma / chronic obstructive pulmonary disease, dermatitis, mucositis, gastric / duodenal ulcer and inflammatory bowel syndrome.
　さらに、カプサイシンはアドレナリンの分泌を促進して抗肥満作用を示すことが報告されていることから［非特許文献４］、カプサイシン様の薬効機序を有する化合物は肥満の治療薬としても有用であると考えられている。また、糖尿病ラットをカプサイシンで処置することによって、インスリン抵抗性を改善することが報告されていることから［非特許文献５］、糖尿病治療薬としても有用であると考えられる。 Furthermore, since it has been reported that capsaicin promotes the secretion of adrenaline and exhibits an anti-obesity effect [Non-patent Document 4], a compound having a medicinal mechanism of capsaicin is useful as a therapeutic agent for obesity. It is believed that. Further, since it has been reported that insulin resistance is improved by treating diabetic rats with capsaicin [Non-Patent Document 5], it is considered useful as a therapeutic agent for diabetes.
　本発明の課題は、神経因性疼痛、リウマチ性関節炎および変形性関節炎等の種々の病態に起因する疼痛や炎症に対する治療薬または予防薬として有用な、十分な鎮痛作用を有するとともに刺激性の低い化合物を提供することにある。 An object of the present invention is to have sufficient analgesic action and low irritation useful as a therapeutic or preventive agent for pain and inflammation caused by various pathologies such as neuropathic pain, rheumatoid arthritis and osteoarthritis. It is to provide a compound.
　本発明者らは、鋭意研究を続けた結果、環上に３，４－ジ置換ベンジル基を有する置換基を持つ環状アミン－１－カルボン酸エステル誘導体、即ち、下記式（Ｉ）で表される化合物が、強い鎮痛作用を有するが、刺激性は低いことを見いだし、本発明を完成した。即ち、本発明は、以下の発明を提供するものである。 As a result of intensive research, the inventors of the present invention have obtained a cyclic amine-1-carboxylic acid ester derivative having a substituent having a 3,4-disubstituted benzyl group on the ring, that is, represented by the following formula (I). Has been found to have a strong analgesic action but is less irritating, thus completing the present invention. That is, the present invention provides the following inventions.
項１：　下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 Item 1: The following formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、
　Ｒ１は、メチルまたは水素原子を示し、
　Ｒ２は、水素原子、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルを示し、
　Ｒ３は、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール（該各基は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ３～８シクロアルキルまたはハロゲンにより置換可能な位置にて置換されていてもよい。）を示すか；或いはＣ６～１２アルキルまたはＣ６～１２アルケニルを示し、
　Ｘは、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（＝Ｏ）－を示し、
　ｎおよびｍは、同一または相異なって１、２または３の整数を示し、
　ｐは、０、１または２の整数を示す。］
で表される化合物またはその生理的に許容される塩。 [Where:
R 1 represents a methyl or hydrogen atom,
R 2 represents a hydrogen atom, C 1 ~ 4 alkyl, C 1 ~ 4 alkyl or arylcarbonyl,
R 3 is substituted, C 3 ~ 8 cycloalkyl, C 3 ~ 8 cycloalkenyl, aryl or heteroaryl (respective group, C 1 ~ 6 alkyl, C 2 ~ 6 alkenyl, a C 3 ~ 8 cycloalkyl or halogen . which can be optionally substituted at the position) or shown; or C 6 ~ 12 represent an alkyl or C 6 ~ 12 alkenyl,
X represents —NH—C (═O) —NH—, —C (═O) —NH—, —NH—C (═S) —NH—, —C (═S) —NH—, —NH—. C (═S) —, —NH—C (═O) —CH 2 —, —NH—C (═O) —CH 2 —CH 2 —, —NH—C (═O) —O—, —O —C (═O) —NH—, —C (═O) —O—, —O—C (═O) — or —C (═O) —
n and m are the same or different and each represents an integer of 1, 2 or 3,
p represents an integer of 0, 1 or 2. ]
Or a physiologically acceptable salt thereof.
項２：　式（Ｉ）において、Ｒ３が、Ｃ３～８シクロアルキルまたはアリール（該各基は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選ばれる、同一または相異なった１個～５個の置換基で置換されていてもよい。）である、項１に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
項３：　式（Ｉ）において、Ｘが、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－または－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－である項１または２に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
項４：　式（Ｉ）において、Ｘが、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－または－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－である項３に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
項５：　式（Ｉ）において、Ｘが、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－である項１または２に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
項６：　式（Ｉ）において、Ｘが、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－である項１または２に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
項７：　式（Ｉ）において、Ｘが、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－である項１または２に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
項８：　式（Ｉ）において、ｎおよびｍが、同一または相異なって１または２の整数である項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
項９：　式（Ｉ）において、ｎおよびｍが、共に２である項８に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
項１０：　式（Ｉ）において、ｐが、１の整数である項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。 Section 2: In formula (I), R 3 is, C 3 ~ 8 cycloalkyl or aryl (respective groups are selected from C 1 ~ 6 alkyl, C 2 ~ 6 alkenyl and C 3 ~ 8 group consisting cycloalkyl Or a physiologically acceptable salt thereof, which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents.
Item 3: In the formula (I), X is —NH—C (═O) —NH—, —C (═O) —NH—, —NH—C (═S) —NH—, —C (= Item 3. The compound or a physiologically acceptable salt thereof according to Item 1 or 2, which is S) -NH- or -NH-C (= S)-.
Item 4: In item 3, in formula (I), X is —NH—C (═O) —NH—, —NH—C (═S) —NH— or —NH—C (═S) —. Or a physiologically acceptable salt thereof.
Item 5: The compound according to Item 1 or 2, or a physiologically acceptable salt thereof, wherein, in the formula (I), X is —NH—C (═O) —NH—.
Item 6: The compound or a physiologically acceptable salt thereof according to Item 1 or 2, wherein in the formula (I), X is —NH—C (═S) —.
Item 7: The compound according to Item 1 or 2, or a physiologically acceptable salt thereof, wherein, in the formula (I), X is —C (═O) —NH—.
Item 8: The compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 4, wherein in formula (I), n and m are the same or different and each is an integer of 1 or 2.
Item 9: The compound according to Item 8 or a physiologically acceptable salt thereof, wherein in the formula (I), n and m are both 2.
Item 10: The compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 9, wherein, in the formula (I), p is an integer of 1.
項１１：　式（Ｉ）において、Ｒ１がメチルである、項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
項１２：　式（Ｉ）において、Ｒ２が水素原子である、項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
項１３：　活性成分として項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩を含有する医薬組成物。
項１４：　項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有する疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤。
項１５：　項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩を有効成分とする鎮痛薬または抗炎症薬。 Item 11: The compound according to any one of Items 1 to 10, or a physiologically acceptable salt thereof, wherein in the formula (I), R 1 is methyl.
Item 12: The compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 11, wherein in the formula (I), R 2 is a hydrogen atom.
Item 13: A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Items 1 to 12 or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
Item 14: A therapeutic or preventive agent for pain and / or inflammation comprising the compound according to any one of Items 1 to 12 or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
Item 15: An analgesic or anti-inflammatory agent comprising the compound according to any one of Items 1 to 12 or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
項１６：　項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、疼痛および／または炎症を治療または予防するための方法。
項１７：　疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤を製造するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩の使用。
項１８：　請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩と、
　麻薬性鎮痛薬、神経因性疼痛治療薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗攣縮薬、麻酔薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬および抗不安薬からなる群より選択される少なくとも１種の他の薬剤と、を備える医薬。
項１９：　活性成分として請求項１８に記載の医薬を含有する医薬組成物。
項２０：　請求項１８に記載の医薬を有効成分として含有する、疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤。
項２１：　請求項１８に記載の医薬の有効量を患者に投与することを含む、疼痛および／または炎症を治療または予防するための方法。
項２２：　疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤を製造するための、請求項１８に記載の医薬の使用。 Item 16: A method for treating or preventing pain and / or inflammation, comprising administering an effective amount of the compound according to any one of Items 1 to 12 or a physiologically acceptable salt thereof to a patient. .
Item 17: Use of the compound according to any one of claims 1 to 12 or a physiologically acceptable salt thereof for the manufacture of a therapeutic or preventive agent for pain and / or inflammation.
Item 18: The compound according to any one of Items 1 to 12 or a physiologically acceptable salt thereof,
Narcotic analgesics, neuropathic pain treatments, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, steroidal anti-inflammatory drugs, antidepressants, antiepileptic drugs, anticonvulsants, anesthetics, antiarrhythmic drugs, local anesthetics and anxiolytics And at least one other drug selected from the group consisting of drugs.
Item 19: A pharmaceutical composition comprising the medicament according to claim 18 as an active ingredient.
Item 20: A therapeutic or prophylactic agent for pain and / or inflammation, comprising the medicament according to claim 18 as an active ingredient.
Item 21: A method for treating or preventing pain and / or inflammation, comprising administering to a patient an effective amount of the medicament according to Item 18.
Item 22: Use of the medicament according to claim 18 for producing a therapeutic or preventive agent for pain and / or inflammation.
　本発明によれば、強力な鎮痛作用を有し、しかも刺激性が弱い化合物を提供できるので、鎮痛薬および抗炎症薬、例えば、既存の鎮痛薬が十分に奏効しない神経因性疼痛、炎症性疼痛、筋骨格性疼痛、内臓性疼痛、骨性疼痛、癌性疼痛、およびそれらの組み合わせの疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤を提供することができる。疼痛および／または炎症の病態として、例えば、糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、ＨＩＶ－多発性神経障害痛、術後疼痛、中枢性または末梢性ニューロパシー、および、神経障害性の腰背部痛をはじめとする様々なタイプの神経因性疼痛、リウマチ性関節症、変形性関節症、腰背部痛、線維筋痛症、非典型的胸痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、骨盤痛、筋膜顔面痛、腹痛、頸痛、中枢性疼痛、歯痛、オピオイド耐性痛、内臓性疼痛、手術疼痛、骨損傷痛、狭心症痛、および治療を必要とする様々な疼痛または炎症が挙げられる。さらには、本発明によれば、偏頭痛または群発性頭痛、そう痒症、アレルギー性または非アレルギー性の鼻炎、過活動膀胱、脳卒中、過敏性腸症候群、喘息および慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群および糖尿病、並びに肥満症の治療剤または予防剤を提供することができる。 According to the present invention, it is possible to provide a compound having a strong analgesic action and a weak irritation, so that analgesics and anti-inflammatory drugs, for example, neuropathic pain, inflammatory properties in which existing analgesics are not sufficiently effective A therapeutic or preventive agent for pain and / or inflammation of pain, musculoskeletal pain, visceral pain, skeletal pain, cancer pain, and combinations thereof can be provided. Pain and / or inflammation pathologies include, for example, diabetic neuropathic pain, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, HIV-polyneuropathy, postoperative pain, central or peripheral neuropathy, and neuropathic Various types of neuropathic pain including low back pain, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, low back pain, fibromyalgia, atypical chest pain, herpes neuralgia, phantom limb pain, pelvic pain, Fascia facial pain, abdominal pain, neck pain, central pain, toothache, opioid resistant pain, visceral pain, surgical pain, bone injury pain, angina pain, and various pains or inflammations that require treatment . Furthermore, according to the present invention, such as migraine or cluster headache, pruritus, allergic or non-allergic rhinitis, overactive bladder, stroke, irritable bowel syndrome, asthma and chronic obstructive pulmonary disease A therapeutic or prophylactic agent for respiratory diseases, dermatitis, mucositis, gastric / duodenal ulcer, inflammatory bowel syndrome and diabetes, and obesity can be provided.
　以下、本発明の式（Ｉ）で表される化合物について、さらに説明する。 Hereinafter, the compound represented by the formula (I) of the present invention will be further described.
　式（Ｉ）で表される化合物の生理的に許容される塩とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される酸付加塩、または構造中に塩基との塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される塩基との塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、およびリン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、およびトリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、並びに、グルタミン酸塩、およびアスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。塩基との塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、ピリジン塩、およびトリエチルアミン塩のような有機塩基との塩、並びにリジン、およびアルギニン等のアミノ酸との塩が挙げられる。 The physiologically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) is a physiologically acceptable acid addition salt of the compound of the formula (I) having a group capable of forming an acid addition salt in the structure, Or the salt with the physiologically acceptable base of the compound of the formula (I) which has a group which can form a salt with a base in a structure is meant. Specific examples of the acid addition salt include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, perchlorate, phosphate, and other inorganic acid salts, oxalate, malonate, Maleate, fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, trifluoroacetate, acetate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, and trifluoromethanesulfone Examples include organic acid salts such as acid salts, and amino acid salts such as glutamate and aspartate. Specific examples of salts with bases include alkali metal or alkaline earth metal salts such as sodium, potassium and calcium salts, salts with organic bases such as pyridine salts and triethylamine salts, and lysine and arginine. And salts with amino acids such as
　式（Ｉ）の化合物およびその塩は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。即ち、「本発明の化合物」には、上記式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの生理的に許容される塩に加えて、これらの水和物および／または溶媒和物が含まれる。 Since the compounds of formula (I) and their salts may exist in the form of hydrates and / or solvates, these hydrates and / or solvates are also included in the compounds of the present invention. The That is, the “compound of the present invention” includes these hydrates and / or solvates in addition to the compound represented by the above formula (I) and physiologically acceptable salts thereof.
　また、式（Ｉ）の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在しうる。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物およびラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。 In addition, the compound of formula (I) may have one or more asymmetric carbon atoms and may cause geometric isomerism and axial chirality, and therefore may exist as several stereoisomers. . In the present invention, these stereoisomers, mixtures thereof and racemates are included in the compound represented by the formula (I) of the present invention.
　本明細書における用語について以下に説明する。 The terms used in this specification are explained below.
　「アルキル」とは、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１～４アルキル」または「Ｃ１～６アルキル」とは炭素原子数が１～４または１～６の基を意味する。「Ｃ１～４アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。「Ｃ１～６アルキル」としては、上記のアルキルに加えて、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシル等が挙げられる。そのほか、たとえば、「Ｃ６～１２アルキル」としては、ヘキシル、イソヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシル等が挙げられる。該アルキルは直鎖状であってもよいし、分枝鎖状であってもよい。 “Alkyl” means a linear or branched saturated hydrocarbon group. For example, “C 1-4 alkyl” or “C 1-6 alkyl” means 1 to 4 carbon atoms or 1 to 6 groups are meant. “C 1-4 alkyl” includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like. Examples of “C 1-6 alkyl” include pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like in addition to the above alkyl. In addition, for example, the "C 6 ~ 12 alkyl", hexyl, isoheptyl, octyl, nonyl, and decyl, and the like. The alkyl may be linear or branched.
　「アルケニル」とは、二重結合を少なくとも１個有する直鎖状または分枝鎖状の不飽和の炭化水素基を意味する。例えば「Ｃ２～６アルケニル」とは二重結合を少なくとも１個有する、炭素原子数が２～６の不飽和の炭化水素基を意味する。「Ｃ２～６アルケニル」の具体例としては、例えば、ビニル、アリル、１－プロペニル、イソプロペニル、１－、２－若しくは３－ブテニル、１，３－ブタジエニル、２－、３－若しくは４－ペンテニル、２－メチル－２－ブテニル、３－メチル－１－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、４－メチル－１－ペンテニル、３，３－ジメチル－１－ブテニル、および５－ヘキセニルが挙げられる。「Ｃ６～１２アルケニル」としては、４－メチル－３－ペンテニル、３，３－ジメチル－１－ブテニル、５－ヘキセニル、３－エチル－ペンテニル、および３－オクテニル等が挙げられる。該アルケニルは直鎖状であってもよいし、分枝鎖状であってもよい。また、該アルケニルが含有する二重結合の数は、１個であってもよいし、２個であってもよい。 “Alkenyl” means a straight or branched unsaturated hydrocarbon group having at least one double bond. For example, Yes at least one double bond and "C 2-6 alkenyl", carbon atoms means a unsaturated hydrocarbon group of 2 to 6. Specific examples of the "C 2 ~ 6 alkenyl" include vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 2-, 3- or 4- Pentenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 4-methyl-1-pentenyl, 3,3-dimethyl-1-butenyl, and 5-hexenyl It is done. The "C 6 ~ 12 alkenyl", 4-methyl-3-pentenyl, 3,3-dimethyl-1-butenyl, 5-hexenyl, 3-ethyl - include pentenyl, and 3-octenyl and the like. The alkenyl may be linear or branched. Further, the number of double bonds contained in the alkenyl may be one or two.
　「Ｃ３～８シクロアルキル」とは、炭素原子数が３～８の単環式飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ３～８シクロアルキル」の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。 The "C 3-8 cycloalkyl", carbon atoms means a monocyclic saturated hydrocarbon group of 3 to 8. Specific examples of the "C 3 ~ 8 cycloalkyl", cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
　「Ｃ３～８シクロアルケニル」とは、二重結合を１～２個有する炭素原子数が３～８の単環式不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ３～８シクロアルケニル」の具体例としては、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロペンテニル、および２，４－シクロヘキサジエニルが挙げられる。該シクロアルケニルが含有する二重結合の数は、１個が好ましい。 The "C 3-8 cycloalkenyl", number of carbon atoms having one or two double bonds means a monocyclic unsaturated hydrocarbon group having 3 to 8. Specific examples of the "C 3 ~ 8 cycloalkenyl" cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclopentenyl, and 2,4-cyclohexadienyl and the like. The number of double bonds contained in the cycloalkenyl is preferably one.
　「アリール」とは、フェニルまたはナフチルを意味する。フェニルが好ましい。同様に「アリールカルボニル」とは、フェニルカルボニルまたはナフチルカルボニルを意味する。 “Aryl” means phenyl or naphthyl. Phenyl is preferred. Similarly, “arylcarbonyl” means phenylcarbonyl or naphthylcarbonyl.
　「ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１～４個のヘテロ原子並びに１～１２個の炭素原子からなる１～３環性の不飽和の複素環式基を意味し、それぞれの環は３～８員環である。その具体例としては、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピリダジニル、ピラゾロピリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、キノリル、イソキノリル、およびナフチリジニルが挙げられる。「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が例示できる。「Ｃ１～４アルキルカルボニル」における炭素原子数は直後に続く基または部分のみを修飾する。したがって、上記の場合、Ｃ１～４はアルキルのみを修飾するので、「Ｃ１アルキルカルボニル」とはアセチルに該当する。よって、「Ｃ１～４アルキルカルボニル」の具体例としては、アセチル、プロピオニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、およびｔｅｒｔ－ブチルカルボニルが挙げられる。 “Heteroaryl” means 1 to 3 heteroatoms of 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and 1 to 12 carbon atoms. Meaning a group, each ring being a 3-8 membered ring. Specific examples thereof include thienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, isoxazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, pyrimidinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, benzisoxazolyl, benzoxiadiazolyl, benzothiadiazolyl, pyridazinyl, And pyrazolopyridinyl, cinnolinyl, triazolyl, quinolyl, isoquinolyl, and naphthyridinyl. Examples of “halogen” include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Number of carbon atoms in the "C 1 ~ 4 alkyl carbonyl" modifying only group or moiety immediately following. Therefore, in the above case, since C 1-4 modifies only alkyl, “C 1 alkylcarbonyl” corresponds to acetyl. Therefore, specific examples of the "C 1 ~ 4 alkyl-carbonyl" include acetyl, propionyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, iso-butylcarbonyl, and tert- butylcarbonyl and the like.
　「アルキルで置換されたシクロアルキル」とは、上記シクロアルキルの１または２個以上（例えば、１～５個、好ましくは１～４個）の水素原子が上記記載のアルキルで置換された基を意味する。「アルキルで置換されたシクロアルキル」の具体例としては、２－メチルシクロヘキシル、３－メチルシクロヘキシル、４－メチルシクロヘキシル、２－エチルシクロヘキシル、３－エチルシクロヘキシル、４－エチルシクロヘキシル、４，４－ジメチルシクロヘキシル、３，５－ジメチルシクロヘキシル、３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル、４，４－ジエチルシクロヘキシル、２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキシル、４－ブチルシクロヘキシル、４－プロピルシクロヘキシル、４－イソプロピルシクロヘキシル、および４－ｔ－ブチルシクロヘキシルが挙げられる。アルキルで置換された以下の各置換基：シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールも同様である。 “Alkyl-substituted cycloalkyl” refers to a group in which one or more (for example, 1 to 5, preferably 1 to 4) hydrogen atoms of the above cycloalkyl are substituted with the above-described alkyl. means. Specific examples of “cycloalkyl substituted with alkyl” include 2-methylcyclohexyl, 3-methylcyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, 2-ethylcyclohexyl, 3-ethylcyclohexyl, 4-ethylcyclohexyl, 4,4-dimethyl. Cyclohexyl, 3,5-dimethylcyclohexyl, 3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl, 4,4-diethylcyclohexyl, 2-isopropyl-5-methylcyclohexyl, 4-butylcyclohexyl, 4-propylcyclohexyl, 4-isopropyl Examples include cyclohexyl, and 4-t-butylcyclohexyl. The same applies to each of the following substituents substituted with alkyl: cycloalkenyl, aryl, heteroaryl.
　また、「アルケニルで置換されたシクロアルキル」とは、上記シクロアルキルの１または２個以上（例えば、１～２個、好ましくは１個）の水素原子が上記アルケニルで置換されたものをいう。「アルケニルで置換されたシクロアルキル」の具体例としては、２－エテニルシクロヘキシル、３－エテニルシクロヘキシル、４－エテニルシクロヘキシル、２－（１－プロペニル）シクロヘキシル、３－（１－プロペニル）シクロヘキシル、４－（１－プロペニル）シクロヘキシル、２－イソプロペニルシクロヘキシル、３－イソプロペニルシクロヘキシル、４－イソプロペニルシクロヘキシル、４－（１－ブテニル）シクロヘキシル、４－（２－ブテニル）シクロヘキシル、および４－（１－イソブテニル）シクロヘキシルが挙げられる。アルケニルで置換された以下の各置換基：シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールも同様である。 Further, “cycloalkyl substituted with alkenyl” refers to one in which one or more (for example, 1 to 2, preferably 1) hydrogen atoms of the cycloalkyl are substituted with the alkenyl. Specific examples of “alkenyl-substituted cycloalkyl” include 2-ethenylcyclohexyl, 3-ethenylcyclohexyl, 4-ethenylcyclohexyl, 2- (1-propenyl) cyclohexyl, and 3- (1-propenyl) cyclohexyl. , 4- (1-propenyl) cyclohexyl, 2-isopropenylcyclohexyl, 3-isopropenylcyclohexyl, 4-isopropenylcyclohexyl, 4- (1-butenyl) cyclohexyl, 4- (2-butenyl) cyclohexyl, and 4- ( 1-isobutenyl) cyclohexyl. The same applies to each of the following substituents substituted with alkenyl: cycloalkenyl, aryl, and heteroaryl.
　「シクロアルキルで置換されたアリール」とは、上記アリールの１または２個以上（例えば、１～３個、好ましくは、１個）の水素原子がシクロアルキルで置換された基を意味する。「シクロアルキルで置換されたアリール」の具体例としては、２－シクロプロピルフェニル、４－シクロプロピルフェニル、２－シクロブチルフェニル、４－シクロブチルフェニル、２－シクロペンチルフェニル、４－シクロペンチルフェニル、２－シクロヘキシルフェニル、および４－シクロヘキシルフェニルが挙げられる。シクロアルキルで置換された以下の各置換基：シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールも同様である。 “Aryl substituted with cycloalkyl” means a group in which one or more (eg, 1 to 3, preferably 1) hydrogen atoms of the above aryl are substituted with cycloalkyl. Specific examples of “aryl substituted with cycloalkyl” include 2-cyclopropylphenyl, 4-cyclopropylphenyl, 2-cyclobutylphenyl, 4-cyclobutylphenyl, 2-cyclopentylphenyl, 4-cyclopentylphenyl, 2 -Cyclohexylphenyl, and 4-cyclohexylphenyl. The same applies to each of the following substituents substituted with cycloalkyl: cycloalkyl, cycloalkenyl, and heteroaryl.
　「ハロゲンで置換されたアリール」とは、上記アリールの１または２個以上（例えば、１～５個、好ましくは、１～２個）の水素原子がハロゲンで置換された基を意味する。「ハロゲンで置換されたアリール」の具体例としては、２－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、４－ブロモフェニル、２－ヨードフェニル、および４－ヨードフェニルが挙げられる。ハロゲンで置換された以下の各置換基：シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールも同様である。 “Aryl substituted with halogen” means a group in which one or more (for example, 1 to 5, preferably 1 to 2) hydrogen atoms of the aryl are substituted with halogen. Specific examples of “aryl substituted with halogen” include 2-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 4-bromophenyl, 2-iodophenyl, and 4- And iodophenyl. The same applies to the following substituents substituted with halogen: cycloalkyl, cycloalkenyl, and heteroaryl.
　なお、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールの水素原子が複数の置換基で置換される場合、それら置換基は同一であってもよく、異なっていてもよい。それら複数の置換基の具体例は、上記に例示された置換基の任意の組み合わせであり得る。 In addition, when the hydrogen atom of cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl or heteroaryl is substituted with a plurality of substituents, these substituents may be the same or different. Specific examples of the plurality of substituents may be any combination of the substituents exemplified above.
　本発明の化合物（Ｉ）における各基は、以下のものが例示できる。 Examples of each group in the compound (I) of the present invention include the following.
　Ｒ１は、メチルまたは水素原子を示し、好ましくはメチルである。Ｒ２は、水素原子、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルを示し、好ましくは、水素原子である。 R 1 represents a methyl or hydrogen atom, preferably methyl. R 2 is a hydrogen atom, C 1 ~ 4 alkyl, shows a C 1 ~ 4 alkyl or arylcarbonyl, preferably a hydrogen atom.
　Ｒ３は、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール（該各基は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ３～８シクロアルキルまたはハロゲンで、置換可能な位置にて置換されていてもよく、たとえば、同一または相異なった１個～５個の上記置換基で置換されていてもよい）を示すか、或いは、Ｃ６～１２アルキルまたはＣ６～１２アルケニルを示す。 R 3 is, C 3 ~ 8 cycloalkyl, C 3 ~ 8 cycloalkenyl, aryl or heteroaryl (respective group, C 1 ~ 6 alkyl, C 2 ~ 6 alkenyl, in C 3 ~ 8 cycloalkyl or halogen, may be substituted at a substitutable position, for example, it may be substituted by the same or different and one to five of the substituents) or show, or, C 6 - 12 alkyl or C show 6 to 12 alkenyl.
　該シクロアルキルは、好ましくは、Ｃ４～８シクロアルキル、より好ましくは、Ｃ５～７シクロアルキルである。また、該シクロアルキルは、好ましくは、無置換または１個～５個の同一または異なるＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ３～８シクロアルキルで置換されているのがよく、より好ましくは、無置換または１～５個の同一または異なるＣ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニルもしくはＣ３～６シクロアルキルで置換されているのがよい。 The cycloalkyl is preferably, C 4 ~ 8 cycloalkyl, more preferably, C 5 ~ 7 cycloalkyl. Further, the cycloalkyl is preferably unsubstituted or one to five identical or different C 1 - 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, better to be substituted with C 3 ~ 8 cycloalkyl, more preferably, unsubstituted or one to five identical or different C 1 ~ 4 alkyl, it is to be substituted with C 2 ~ 4 alkenyl or C 3 ~ 6 cycloalkyl.
　該シクロアルケニルは、好ましくは、Ｃ４～８シクロアルケニル、より好ましくは、Ｃ５～８シクロアルケニルである。また、該シクロアルケニルは、好ましくは、無置換または１～５個、好ましくは１～２個の同一または異なるＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルもしくはＣ３～８シクロアルキルで置換されているのがよく、より好ましくは、無置換または１～２個の同一または異なるＣ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニルもしくはＣ３～６シクロアルキルで置換されているのがよい。 The cycloalkenyl is preferably C 4 ~ 8 cycloalkenyl, more preferably C 5 ~ 8 cycloalkenyl. Further, the cycloalkenyl is preferably unsubstituted or 1 to 5, preferably substituted with 1 to 2 identical or different C 1 ~ 6 alkyl, C 2 ~ 6 alkenyl or C 3 ~ 8 cycloalkyl are the well, and more preferably, an unsubstituted or 1-2 same or different C 1 ~ 4 alkyl, it is to be substituted with C 2 ~ 4 alkenyl or C 3 ~ 6 cycloalkyl.
　アリールは、好ましくは、フェニルである。また、該アリールは、好ましくは、無置換または１～５個の同一若しくは異なるＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルまたはＣ３～８シクロアルキルで置換されているのがよく、より好ましくは、無置換または１～２個の同一若しくは異なるＣ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニルまたはＣ３～６シクロアルキルで置換されているのがよい。 Aryl is preferably phenyl. Further, the aryl is preferably unsubstituted or one to five identical or different C 1 ~ 6 alkyl, good to be substituted with C 2 ~ 6 alkenyl or C 3 ~ 8 cycloalkyl, more preferably , it is to be substituted with an unsubstituted or 1-2 same or different C 1 ~ 5 alkyl, C 2 ~ 5 alkenyl or C 3 ~ 6 cycloalkyl.
　ヘテロアリールとしては、好ましくは、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピリダジニル、ピラゾロピリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、キノリル、イソキノリル、およびナフチリジニル等が挙げられ、より好ましくは、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、およびナフチリジニル等が挙げられる。また、該へテロアリールは、好ましくは、無置換または置換可能な位置にて１～５個の同一若しくは異なるＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルまたはＣ３～８シクロアルキルで置換されているのがよく、より好ましくは、無置換または１～２個の同一若しくは異なるＣ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニルまたはＣ３～６シクロアルキルで置換されているのがよい。 As heteroaryl, preferably thienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, isoxazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, pyrimidinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, benzoisoxazolyl, benzoxiadiazolyl, benzothiadiazolyl, Examples include pyridazinyl, pyrazolopyridinyl, cinnolinyl, triazolyl, quinolyl, isoquinolyl, and naphthyridinyl, and more preferably thienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, isoxazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, pyrimidinyl, oxadiazolyl , Thiadiazolyl, benzisoxazolyl, benzoxiadiazolyl, benzothiadiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, Fine-naphthyridinyl, and the like. Further, heteroaryl said are preferably substituted with an unsubstituted or same 1 to 5 at substitutable positions or different C 1 ~ 6 alkyl, C 2 ~ 6 alkenyl or C 3 ~ 8 cycloalkyl good to have, more preferably, it is to be substituted with an unsubstituted or 1-2 same or different C 1 ~ 5 alkyl, C 2 ~ 5 alkenyl or C 3 ~ 6 cycloalkyl.
　これらＲ３の中で、好ましい群としては、Ｃ３～８シクロアルキルまたはアリール（該各基は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選ばれる、同一または相異なった１個～５個の置換基で置換されていてもよい。）、より好ましい群としては、１個～４個の同一または異なるＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルまたはＣ３～８シクロアルキルで置換されていてもよいＣ５～７シクロアルキル、或いは1個～２個の同一または異なるＣ１～６アルキルまたはＣ３～６シクロアルキルで置換されていてもよいフェニルである。 Among these R 3, A preferred group, C 3 ~ 8 cycloalkyl or aryl (respective group is selected from C 1 ~ 6 alkyl, C 2 ~ 6 alkenyl and C 3 ~ 8 group consisting cycloalkyl may be substituted by the same or different and 1 to 5 substituents.), a more preferred group, one to four identical or different C 1 - 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl or C 3 - which may be substituted by 8 cycloalkyl C 5 - 7 cycloalkyl, or one to two may be substituted by the same or different C 1 - 6 alkyl or C 3 - 6 cycloalkyl Phenyl.
　Ｘは、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（＝Ｏ）－を示し、好ましくは、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－または－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－であり、より好ましくは－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－または－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－であり、最も好ましくは、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－または－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－である。 X represents —NH—C (═O) —NH—, —C (═O) —NH—, —NH—C (═S) —NH—, —C (═S) —NH—, —NH—. C (═S) —, —NH—C (═O) —CH 2 —, —NH—C (═O) —CH 2 —CH 2 —, —NH—C (═O) —O—, —O —C (═O) —NH—, —C (═O) —O—, —O—C (═O) — or —C (═O) —, preferably —NH—C (═O ) —NH—, —C (═O) —NH—, —NH—C (═S) —NH—, —C (═S) —NH— or —NH—C (═S) —, and more Preferred is —NH—C (═O) —NH—, —NH—C (═S) —NH—, —C (═O) —NH— or —NH—C (═S) —, and most preferred Is —NH—C (═O) —NH—, —C (═O) —NH— or —NH—C = S) - it is.
　ｎおよびｍは、同一または相異なって１、２または３の整数を示し、好ましくは、１または２であり、より好ましくは、共に１または２の整数であるか、一方が１で他方が２である。特に好ましくは、共に２である。 n and m are the same or different and each represents an integer of 1, 2 or 3, preferably 1 or 2, more preferably an integer of 1 or 2, or one is 1 and the other is 2 It is. Particularly preferably, both are 2.
　ｐは、０、１または２の整数を示し、好ましくは、１または２の整数であり、より好ましくは、１の整数である。 P represents an integer of 0, 1 or 2, preferably an integer of 1 or 2, more preferably an integer of 1.
　本発明における好ましい化合物は、下記式（Ｉ’） Preferred compounds in the present invention are represented by the following formula (I ′)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中、
Ｒ３’は、１個～４個の同一または異なるＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルまたはＣ３～８シクロアルキルで置換されていてもよいＣ５～７シクロアルキルであり、
Ｘは、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－または－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－であり、
ｎおよびｍは、共に１または２の整数を示すか、または一方が１で他方が２を示す。］
で表される化合物またはその生理的に許容される塩である。 [Where:
R 3 'is 1 to 4 identical or different C 1 - 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl or C 3 - which may be substituted by 8 cycloalkyl C 5 - 7 cycloalkyl,
X represents —NH—C (═O) —NH—, —C (═O) —NH—, —NH—C (═S) —NH—, —C (═S) —NH— or —NH—. C (= S) −,
n and m both represent an integer of 1 or 2, or one represents 1 and the other represents 2. ]
Or a physiologically acceptable salt thereof.
　なお、本明細書において記載の簡略化のために、次のような略号を用いることもある。 In addition, the following abbreviations may be used for the simplification described in this specification.
　Ｍｅ：メチル、ｔ－：ｔｅｒｔ－、ｐ－：ｐａｒａ－、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド。 Me: methyl, t-: tert-, p-: para-, THF: tetrahydrofuran, DMF: N, N-dimethylformamide.
本発明化合物の製造方法
　式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される塩は、新規化合物であり、例えば、以下に述べる方法、後述する実施例または公知の方法に準じた方法によって製造することができる。 Method for Producing the Compound of the Present Invention The compound represented by the formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof is a novel compound, and includes, for example, a method according to the method described below, examples described later or known methods. Can be manufactured by.
　下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成していてもよい。 The compound used in the following production method may form a salt as long as the reaction is not hindered.
　また、下記各反応において、出発物質の構造中に反応に関与する可能性のある官能基、例えば、アミノ、カルボキシル、水酸基、およびカルボニルを含む場合には、これらの基に一般的に用いられるような保護基を導入することによって保護しておいてもよく、また、その場合には反応終了後適宜保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。 In addition, in each of the following reactions, when a functional group that may participate in the reaction is included in the structure of the starting material, for example, amino, carboxyl, hydroxyl group, and carbonyl, it is generally used for these groups. It may be protected by introducing a protective group, and in that case, the desired compound can be obtained by removing the protective group as appropriate after completion of the reaction.
　アミノの保護基としては、例えば、アセチル、およびプロピオニル等のアルキルカルボニル；ホルミル；フェニルカルボニル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔ－ブトキシカルボニル等のアルキルオキシカルボニル；フェニルオキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル等のアラルキルオキシカルボニル；トリチル；フタロイル；トシルが用いられる。 Examples of amino protecting groups include alkylcarbonyl such as acetyl and propionyl; formyl; phenylcarbonyl; alkyloxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and t-butoxycarbonyl; aralkyl such as phenyloxycarbonyl; benzyloxycarbonyl and the like. Oxycarbonyl; trityl; phthaloyl; tosyl are used.
　カルボキシルの保護基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチル等のアルキル；フェニル；ベンジル；トリチル；シリルが用いられる。 As the carboxyl protecting group, for example, alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and tert-butyl; phenyl; benzyl; trityl;
　水酸基の保護基としては、例えば、メチル；ｔｅｒｔ－ブチル；アリル；メトキシメチル、およびメトキシエトキシメチル等の置換メチル；エトキシエチル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；トリチル；ベンジル等のアラルキル；アセチル、およびプロピオニル等のアルキルカルボニル；ホルミル；ベンゾイル；ベンジルオキシカルボニル等のアラルキルオキシカルボニル；シリルが用いられる。 Examples of the hydroxyl-protecting group include methyl; tert-butyl; allyl; substituted methyl such as methoxymethyl and methoxyethoxymethyl; ethoxyethyl; tetrahydropyranyl; tetrahydrofuranyl; trityl; aralkyl such as benzyl; acetyl and propionyl. Such as alkylcarbonyl, such as formyl, benzoyl, aralkyloxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl, and silyl.
　カルボニルの保護は、カルボニルをジメチルケタールおよびジエチルケタール等のアサイクリックケタールまたは、１，３－ジオキソランおよび１，３－ジオキサン等のサイクリックケタールに変換させることによって行うことができる。 The carbonyl can be protected by converting the carbonyl to an acyclic ketal such as dimethyl ketal and diethyl ketal or a cyclic ketal such as 1,3-dioxolane and 1,3-dioxane.
式（Ｉ）の化合物の製法（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 Process for the preparation of the compound of formula (I) (1)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは、その好ましい態様も含めて、式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐと同様に定義される。Ｙは脱離基（例えば、ハロゲン原子、低級アルコキシ、フェノキシ、およびイミダゾリル）を示す。 In formulas (II), (III) and (IV), R 1 , R 2 , R 3 , X, m, n and p, including preferred embodiments thereof, are R 1 , R 2 , Defined similarly to R 3 , X, m, n and p. Y represents a leaving group (for example, a halogen atom, lower alkoxy, phenoxy, and imidazolyl).
　式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）で表される反応性誘導体に変換した後、式（ＩＶ）の化合物と通常用いられる条件下で反応させることによって製造することができる。 A compound of formula (I) is prepared by converting a compound of formula (II) into a reactive derivative represented by formula (III) and then reacting it with a compound of formula (IV) under commonly used conditions. be able to.
　式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との上記反応は、通常溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、およびＤＭＦが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上の混合溶媒として用いることができる。また、本反応は通常塩基の存在下で行われる。塩基の具体例としては、炭酸カリウム、および重炭酸ナトリウム等の無機塩基、或いは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、および４－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約－３０℃～約１５０℃であり、好ましくは約－１０℃～約８０℃である。反応時間は、１時間～４８時間程度である。 The above reaction between the compound of formula (III) and the compound of formula (IV) is usually carried out in a solvent or in the absence of a solvent. The solvent to be used should be selected according to the type of raw material compound and the like, and examples thereof include toluene, THF, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, methylene chloride, chloroform, ethyl acetate, acetone, acetonitrile, and DMF. These solvents can be used alone or as a mixed solvent of two or more. Moreover, this reaction is normally performed in presence of a base. Specific examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate and sodium bicarbonate, or organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, and 4-dimethylaminopyridine. While the reaction temperature varies depending on the kind of starting compound used, etc., it is generally about −30 ° C. to about 150 ° C., preferably about −10 ° C. to about 80 ° C. The reaction time is about 1 to 48 hours.
　化合物（ＩＩ）から化合物（ＩＩＩ）の製造は、例えば、J.　Org.　Chem.,　27,　961　（1962）、J.　Chem.　Soc.,　Perkin　Trans.　1,　1205　（1996）、Tetrahedron,　61,　7153　（2005）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って行うことができる。なお、式（ＩＩ）の化合物は、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用し、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。 The production of compound (III) from compound (II) is, for example, J. Org. Chem., 27, 961 (1962), J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1205 (1996), Tetrahedron, 61, 7153 (2005) or the like, or a method based on these methods. The compound of formula (II) may be used in the form of an acid addition salt such as hydrochloride and the free base may be generated in the reaction system.
　式（ＩＶ）の化合物は、市販されているか、公知の方法、或いは、これに準じた方法により製造することができる。 The compound of the formula (IV) is commercially available, or can be produced by a known method or a method analogous thereto.
式（Ｉ）の化合物の製法（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 Process for the preparation of the compound of formula (I) (2)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　式（ＩＩ）、（Ｖ）および（ＶＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは、その好ましい態様も含めて、式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐと同様に定義される。Ｙは脱離基（例えば、ハロゲン原子、低級アルコキシ、フェノキシ、およびイミダゾリル）を示す。 In the formulas (II), (V) and (VI), R 1 , R 2 , R 3 , X, m, n and p, including preferred embodiments thereof, are R 1 , R 2 , Defined similarly to R 3 , X, m, n and p. Y represents a leaving group (for example, a halogen atom, lower alkoxy, phenoxy, and imidazolyl).
　式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と式（Ｖ）または式（ＶＩ）の化合物との通常用いられる条件下で反応させることによって製造することができる。式（ＩＩ）の化合物と式（Ｖ）または式（ＶＩ）の化合物との上記反応は、通常溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、およびＤＭＦが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、または２種以上の混合溶媒として用いることができる。なお、式（ＩＩ）の化合物は、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用し、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。また、本反応は通常塩基の存在下で行われる。塩基の具体例としては、炭酸カリウム、および重炭酸ナトリウム等の無機塩基、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、および４－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約－３０℃～約１５０℃であり、好ましくは約－１０℃～約８０℃である。反応時間は、１時間～４８時間程度である。 The compound of the formula (I) can be produced by reacting the compound of the formula (II) with the compound of the formula (V) or the formula (VI) under usually used conditions. The above reaction of the compound of formula (II) with the compound of formula (V) or formula (VI) is usually carried out in a solvent or without solvent. The solvent to be used should be selected according to the type of raw material compound and the like, and examples thereof include toluene, THF, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, methylene chloride, chloroform, ethyl acetate, acetone, acetonitrile, and DMF. These solvents can be used alone or as a mixed solvent of two or more. The compound of formula (II) may be used in the form of an acid addition salt such as hydrochloride and the free base may be generated in the reaction system. Moreover, this reaction is normally performed in presence of a base. Specific examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate and sodium bicarbonate, or organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, and 4-dimethylaminopyridine. While the reaction temperature varies depending on the kind of starting compound used, etc., it is generally about −30 ° C. to about 150 ° C., preferably about −10 ° C. to about 80 ° C. The reaction time is about 1 to 48 hours.
　式（Ｖ）の化合物は、市販されているか、或いは公知の方法、例えば、Synthesis,　103　（1993）、J.　Org.　Chem.,　53,　2340　（1988）等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。また、式（ＶＩ）の化合物は、公知の方法、例えば、J.　Org.　Chem.,　27,　1901　（1962）、Org.　Synth.,　VI,　418　（1988）等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。 The compound of the formula (V) is commercially available, or a known method such as the method described in Synthesis, 103 (1993), J. Org. Chem., 53, 2340 (1988), or the like. Can be produced according to the methods described above. In addition, the compound of formula (VI) can be obtained by known methods such as those described in J. Org. Chem., 27, 1901 (1962), Org. Synth., VI, 418 (1988), or the like. It can be produced according to a similar method.
式（ＩＩ’）の化合物の製法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 Process for the preparation of the compound of formula (II ′)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＩＩ’）中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎおよびｐは、その好ましい態様も含めて、式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、ｍ、ｎおよびｐと同様に定義される。Ｙは脱離基（例えば、ハロゲン原子、低級アルコキシ、フェノキシ、およびイミダゾリル）を示し、Ｐ１はアミノ基の保護基を示す。 In formulas (VII), (VIII), (IX), (X), and (II ′), R 1 , R 2 , m, n, and p are R 1 in formula (I) including preferred embodiments thereof. , R 2 , m, n and p. Y represents a leaving group (for example, a halogen atom, lower alkoxy, phenoxy, and imidazolyl), and P 1 represents an amino-protecting group.
　式（ＩＩ’）の化合物は、式（Ｘ）の保護基（Ｐ１）を脱保護することによって製造できる。式（Ｘ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）で表される反応性誘導体に変換した後、式（ＩＸ）の化合物と通常用いられる条件下で反応させることによって製造することができる。 A compound of formula (II ′) can be prepared by deprotecting the protecting group (P 1 ) of formula (X). A compound of formula (X) is prepared by converting a compound of formula (VII) into a reactive derivative represented by formula (VIII) and then reacting it with a compound of formula (IX) under commonly used conditions. be able to.
　化合物（ＶＩＩ）から化合物（Ｘ）の製造は、例えば、Tetrahedron,　61,　7153　（2005）、Synthesis,　423　（1989）等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って行うことができる。なお、式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、公知の方法、或いは、これに準じた方法により製造することができ、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用し、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。 The production of compound (X) from compound (VII) can be carried out, for example, according to the method described in Tetrahedron, 61, 7153 (2005), Synthesis, 423 (1989), or the like. The compound of the formula (VII) is commercially available or can be produced by a known method or a method analogous thereto, and is used in the form of an acid addition salt such as hydrochloride, in the reaction system. A free base may be generated.
式（ＩＩ’’）の化合物の製法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 Process for the preparation of the compound of formula (II ″)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）および（ＩＩ’’）中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎおよびｐは、その好ましい態様も含めて、式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、ｍ、ｎおよびｐと同様に定義される。Ｐ１はアミノの保護基を示す。 In formulas (XI), (XII), (XIII) and (II ″), R 1 , R 2 , m, n and p, including preferred embodiments thereof, R 1 , R 2 in formula (I) , M, n and p. P 1 represents an amino protecting group.
　式（ＩＩ’’）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の保護基（Ｐ１）を脱保護することによって製造できる。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物と式（ＸＩＩ）の化合物との通常用いられる反応条件下でのアミド化反応によって製造することができる。式（ＸＩ）の化合物は、カルボキシル基における反応性誘導体に変換させた後に、式（ＸＩＩ）の化合物と反応させてもよい。 A compound of formula (II ″) can be prepared by deprotecting the protecting group (P 1 ) of formula (XIII). The compound of the formula (XIII) can be produced by an amidation reaction between a compound of the formula (XI) and a compound of the formula (XII) under a commonly used reaction condition. The compound of formula (XI) may be reacted with a compound of formula (XII) after conversion to a reactive derivative at the carboxyl group.
　式（ＸＩ）の化合物は、市販されているか、公知の方法、或いは、これに準じた方法により製造することができる。 The compound of formula (XI) is commercially available, or can be produced by a known method or a method analogous thereto.
式（Ｉ’’’）の化合物の製法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 Process for the preparation of the compound of formula (I ′ ″)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　式（Ｉ’’）、（Ｉ’’’）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよびｐは、その好ましい態様も含めて、式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよびｐと同様に定義される。 In the formulas (I ″) and (I ″ ′), R 1 , R 2 , R 3 , m, n and p, including preferred embodiments thereof, are R 1 , R 2 , R in the formula (I). 3 Defined similarly to m, n and p.
　式（Ｉ’’）の化合物から式（Ｉ’’’）の化合物の製造は、例えば、ローソン試薬を使用してTetrahedron,　41,　2567　（1985）、Synthesis,　152　（1988）等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って行うことができる。 The production of the compound of the formula (I ′ ″) from the compound of the formula (I ″) can be carried out, for example, using the Lawson reagent, as described in Tetrahedron, 41, 2567 (1985), Synthesis, 152 (1988), etc. Or it can carry out according to the method according to these.
　式（Ｉ’’）の化合物は、上述にある式（Ｉ）の化合物の製法（１）および（２）に記載の方法等に従って製造することができる。 The compound of the formula (I ″) can be produced according to the methods described in the production methods (1) and (2) of the compound of the formula (I) described above.
　式（Ｉ）において、Ｘが、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－等である化合物も上記製法や実施例に記載の方法に準じて同様に製造できる。 In the formula (I), a compound in which X is —NH—C (═S) —NH—, —C (═S) —NH— or the like is also produced according to the above-described production methods and the methods described in the examples. it can.
　上記製法により得られる式（Ｉ）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、および再沈殿等の常法に従って単離および精製することができる。また、光学異性体については、不斉中心を持つ出発原料を用いる等の不斉合成から誘導するか、キラルカラムの使用または分別再結晶等の光学分割をしても誘導できる。シス体、トランス体等の幾何異性体は、合成上誘導することも可能であり、カラムを用いて分離することができる。式（Ｉ）の化合物は、構造式中に存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応処理条件により、塩の形で得られる場合もあるが、常法に従って式（Ｉ）の化合物に変換することができる。一方、例えば、構造式中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。 The compound of the formula (I) obtained by the above production method can be isolated and purified according to conventional methods such as chromatography, recrystallization, reprecipitation and the like. The optical isomer can also be derived from asymmetric synthesis such as using a starting material having an asymmetric center, or by optical resolution such as using a chiral column or fractional recrystallization. Geometric isomers such as cis isomer and trans isomer can be derived synthetically and can be separated using a column. The compound of formula (I) may be obtained in the form of a salt depending on the type of functional group present in the structural formula, selection of the raw material compound, and reaction treatment conditions. Can be converted. On the other hand, for example, the compound of the formula (I) having a group capable of forming an acid addition salt in the structural formula can be converted into an acid addition salt by treating with various acids according to a conventional method.
　本発明の化合物並びにその生理的に許容される塩類およびその水和物若しくは溶媒和物は、強力な鎮痛作用を有し、しかも刺激性が弱いので、経口投与だけでなく非経口、例えば経皮投与、局所投与、経鼻投与、膀胱内注射投与でも有効である。従って、本発明の化合物は、鎮痛薬および抗炎症薬として、例えば、既存の鎮痛薬が十分に奏効しない神経因性疼痛、炎症性疼痛、筋骨格性疼痛、内臓性疼痛、骨性疼痛、癌性疼痛、およびそれらの組み合わせの疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤として有用である。疼痛および／または炎症の病態として、例えば、糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、ＨＩＶ－多発性神経障害痛、術後疼痛、中枢性および末梢性ニューロパシー、神経障害性の腰背部痛をはじめとする様々なタイプの神経因性疼痛、リウマチ性関節症、変形性関節症、腰背部痛、線維筋痛症、非典型的胸痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、骨盤痛、筋膜顔面痛、腹痛、頸痛、中枢性疼痛、歯痛、オピオイド耐性痛、内臓性疼痛、手術疼痛、骨損傷痛、狭心症痛、および治療を必要とする様々な疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤として有用である。さらには、偏頭痛または群発性頭痛、そう痒症、アレルギー性または非アレルギー性の鼻炎、過活動膀胱、脳卒中、過敏性腸症候群、喘息および慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群および糖尿病、肥満症の予防および／または治療薬としても有用である。 The compounds of the present invention and physiologically acceptable salts thereof and hydrates or solvates thereof have a strong analgesic action and are weakly irritating, so that not only oral administration but also parenteral, for example, transdermal Administration, topical administration, nasal administration and intravesical injection are also effective. Therefore, the compounds of the present invention are used as analgesics and anti-inflammatory drugs, for example, neuropathic pain, inflammatory pain, musculoskeletal pain, visceral pain, skeletal pain, cancer in which existing analgesics do not sufficiently respond It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for sexual pain, and pain and / or inflammation of a combination thereof. Pain and / or inflammation pathologies include, for example, diabetic neuropathic pain, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, HIV-polyneuropathy, postoperative pain, central and peripheral neuropathy, neuropathic lumbar back Various types of neuropathic pain including pain, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, low back pain, fibromyalgia, atypical chest pain, herpes neuralgia, phantom limb pain, pelvic pain, fascia Facial pain, abdominal pain, neck pain, central pain, toothache, opioid resistance pain, visceral pain, surgical pain, bone injury pain, angina pain, and various pain and / or inflammation treatments that require treatment Or it is useful as a preventive agent. Furthermore, migraine or cluster headache, pruritus, allergic or non-allergic rhinitis, overactive bladder, stroke, irritable bowel syndrome, respiratory diseases such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease, dermatitis It is also useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for mucositis, gastric / duodenal ulcer, inflammatory bowel syndrome and diabetes, and obesity.
　「神経因性疼痛」は、末梢または中枢神経系に対する損傷またはこれにおける病理学的変化によって引き起こされる慢性疼痛であり、神経因性疼痛に関連し得るかまたは神経因性疼痛についての基礎を形成し得る。神経性疼痛としては、例えば、以下が挙げられる：糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、切断の外傷後疼痛（末梢性および／または中枢性感作（例えば、幻肢痛）を生じさせる損傷による神経損傷原因）、神経障害性の腰背部痛、癌、化学傷害、毒素、他の大手術、外傷性傷害圧迫に起因する末梢神経損傷、腰背部または頚部の神経根障害痛、線維筋痛症、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、カウザルギア、視床症候群、神経根裂離もしくは開胸後疼痛、栄養失調、またはウイルスもしくは細菌感染（例えば、帯状ヘルペスもしくはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）－多発性神経障害痛）、あるいはそれらの組み合わせ、転移性浸潤、有痛脂肪症、上記以外の様々な中枢性および末梢性ニューロパシー、または視床状態に関連する中枢性疼痛状態、およびそれらの組み合わせに続発する状態もまた、神経因性疼痛の定義に含まれる。 “Neuropathic pain” is chronic pain caused by damage to or pathological changes in the peripheral or central nervous system and can be related to or form the basis for neuropathic pain. obtain. Examples of neuropathic pain include: diabetic neuropathic pain, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, amputation posttraumatic pain (peripheral and / or central sensitization (eg, phantom limb pain) Cause nerve damage due to injury), neuropathic back pain, cancer, chemical injury, toxins, other major surgery, peripheral nerve damage caused by traumatic injury pressure, lumbar or cervical radiculopathy, fiber Myalgia, glossopharyngeal neuralgia, reflex sympathetic dystrophy, causal gear, thalamic syndrome, nerve root detachment or post-thoracotomy pain, malnutrition, or viral or bacterial infection (eg, herpes zoster or human immunodeficiency virus (HIV ) -Multiple neuropathic pain), or combinations thereof, metastatic infiltration, painful steatosis, various other central and peripheral neuropathies other than those listed above, or Central pain conditions related to bottom state, and the state secondary to a combination thereof are also included in the definition of neuropathic pain.
　本発明の化合物の投与経路としては、経口投与或いは非経口投与が可能であり、非経口投与の一つである経皮投与が好ましい。本発明の化合物の投与量は、化合物の種類、投与形態、投与方法、患者の症状および年齢等により異なるが、通常０．００５ｍｇ／ｋｇ／日～１５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.０５ｍｇ／ｋｇ／日～２０ｍｇ／ｋｇ／日であり、１回または数回に分けて投与することができる。 As the administration route of the compound of the present invention, oral administration or parenteral administration is possible, and transdermal administration which is one of parenteral administration is preferable. The dose of the compound of the present invention varies depending on the type of compound, administration form, administration method, patient symptom, age, etc., but is usually 0.005 mg / kg / day to 150 mg / kg / day, preferably 0.05 mg / day. kg / day to 20 mg / kg / day, which can be administered once or in several divided doses.
　本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて医薬を構成することもできる。これにより相加的および相乗的な薬理効果を得ることができる。本発明の化合物は、例えば、麻薬性鎮痛薬、神経因性疼痛治療薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗攣縮薬、麻酔薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬および抗不安薬からなる群より選択される少なくとも１種の他の薬剤と組み合わせた医薬として用いられ得る。これらの中でも、麻薬性鎮痛薬、神経因性疼痛治療薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬および局所麻酔薬からなる群より選択される少なくとも１種の他の薬剤が好ましい。 The compound of the present invention can be combined with other drugs to form a medicine. Thereby, additive and synergistic pharmacological effects can be obtained. The compounds of the present invention include, for example, narcotic analgesics, neuropathic pain therapeutics, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, steroidal anti-inflammatory drugs, antidepressants, antiepileptic drugs, anticonvulsants, anesthetics, antiarrhythmic drugs It can be used as a medicament in combination with at least one other drug selected from the group consisting of drugs, local anesthetics and anxiolytics. Among these, at least one other drug selected from the group consisting of narcotic analgesics, therapeutic agents for neuropathic pain, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antiepileptic drugs, antiarrhythmic drugs and local anesthetics is preferable. .
　麻薬性鎮痛薬の具体例としては、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ペチジン、フェンタニール、ペンタゾシン、トラマドール、ブトルファノールおよびブプレノルフィンがある。神経因性疼痛治療薬の具体例としては、様々なタイプのものが例示でき、たとえば、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、リドカイン、デュロキセチンおよびメキシレチンが挙げられる。非ステロイド性抗炎症薬の具体例としては、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、アセトアミノフェン、エトドラク、メロキシカム、セレコキシブおよびロフェコキシブがある。ステロイド性抗炎症薬の具体例としては、メチルプレゾニドロン、プレゾニドロンおよびデキサメサゾンがある。抗うつ薬の具体例としては、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、アモキサピン、パロキセチン、フルボキサミン、ミルナシプランおよびデュロキセチンがある。抗てんかん薬の具体例としては、カルバマゼピン、ラモトリジン、ガバペンチンおよびプレガバリンがある。抗攣縮薬の具体例としては、バクロフェンがある。麻酔薬の具体例としては、メピバカイン、ブピバカイン、テトラカイン、ジブカインおよび塩酸ケタミンがある。抗不整脈薬および局所麻酔薬の具体例としては、リドカイン、プロカイン、メキシレチンおよびフレカイニドがある。抗不安薬の具体例としては、ジアゼパムおよびエチゾラムがある。 Specific examples of narcotic analgesics include morphine, codeine, oxycodone, pethidine, fentanyl, pentazocine, tramadol, butorphanol and buprenorphine. Specific examples of therapeutic agents for neuropathic pain include various types such as pregabalin, gabapentin, carbamazepine, lidocaine, duloxetine and mexiletine. Specific examples of non-steroidal anti-inflammatory drugs include acetylsalicylic acid, ibuprofen, loxoprofen sodium, diclofenac sodium, acetaminophen, etodolac, meloxicam, celecoxib and rofecoxib. Specific examples of steroidal anti-inflammatory drugs include methylprezonidolone, prezonidolone and dexamethasone. Specific examples of antidepressants include amitriptyline, nortriptyline, amoxapine, paroxetine, fluvoxamine, milnacipran and duloxetine. Specific examples of antiepileptic drugs are carbamazepine, lamotrigine, gabapentin and pregabalin. A specific example of an anticonvulsant is baclofen. Specific examples of anesthetics include mepivacaine, bupivacaine, tetracaine, dibucaine and ketamine hydrochloride. Specific examples of antiarrhythmic and local anesthetics include lidocaine, procaine, mexiletine and flecainide. Specific examples of anxiolytic drugs are diazepam and etizolam.
　本発明の化合物と組み合わせる他の薬剤は、これらの中でも、モルヒネ、コデイン、フェンタニール、ペンタゾシン、カルバマゼピン、ラモトリジン、プレギャバリン、ガバペンチン、リドカイン、ロキソプロフェンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、アセトアミノフェン、エトドラク、メロキシカム、セレコキシブおよびロフェコキシブからなる群より選択される少なくとも１種が好ましい。 Other agents combined with the compounds of the present invention are morphine, codeine, fentanyl, pentazocine, carbamazepine, lamotrigine, pregabalin, gabapentin, lidocaine, loxoprofen sodium, diclofenac sodium, acetaminophen, etodolac, meloxicam, celecoxib and rofecoxib At least one selected from the group consisting of
　本発明の化合物と上述の他の薬剤との組み合わせから構成される医薬は、特に、鎮痛薬および抗炎症薬として、例えば、既存の鎮痛薬が十分に奏効しない神経因性疼痛、炎症性疼痛、筋骨格性疼痛、内臓性疼痛、骨性疼痛、癌性疼痛、およびそれらの組み合わせの疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤として、提供することができる。疼痛および／または炎症の病態として、例えば、糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、ＨＩＶ－多発性神経障害痛、術後疼痛、中枢性および末梢性ニューロパシー、神経障害性の腰背部痛をはじめとする様々なタイプの神経因性疼痛、リウマチ性関節症、変形性関節症、腰背部痛、線維筋痛症、非典型的胸痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、骨盤痛、筋膜顔面痛、腹痛、頸痛、中枢性疼痛、歯痛、オピオイド耐性痛、内臓性疼痛、手術疼痛、骨損傷痛、狭心症痛、および治療を必要とする様々な疼痛および炎症が挙げられる。本発明の医薬の化合物と他の薬剤との組み合わせから構成される医薬は、これら病態の疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤として提供することができる。 The medicament composed of the combination of the compound of the present invention and the above-mentioned other drugs, particularly as an analgesic and an anti-inflammatory drug, for example, neuropathic pain, inflammatory pain in which existing analgesics are not sufficiently effective, It can be provided as a therapeutic or prophylactic agent for pain and / or inflammation of musculoskeletal pain, visceral pain, bone pain, cancer pain, and combinations thereof. Pain and / or inflammation pathologies include, for example, diabetic neuropathic pain, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, HIV-polyneuropathy, postoperative pain, central and peripheral neuropathy, neuropathic lumbar back Various types of neuropathic pain including pain, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, low back pain, fibromyalgia, atypical chest pain, herpes neuralgia, phantom limb pain, pelvic pain, fascia Facial pain, abdominal pain, neck pain, central pain, toothache, opioid resistant pain, visceral pain, surgical pain, bone injury pain, angina pain, and various pains and inflammations that require treatment. A pharmaceutical comprising a combination of the pharmaceutical compound of the present invention and another drug can be provided as a therapeutic or prophylactic agent for pain and / or inflammation of these pathological conditions.
　本発明の化合物またはこれと上記他の薬剤との組み合わせからなる医薬は、通常、医薬用担体と混合して調製した医薬組成物の形で投与される。具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、細粒剤、液剤、舌下剤、および懸濁剤等の経口剤、軟膏剤、坐剤（直腸内投与剤）、膀胱内注入剤、貼付剤（テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤等）、ローション剤、乳液剤、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、外用散剤、吸入剤、および点鼻剤等の外用剤、皮内注射剤、皮下注射剤および腹腔内、関節腔内等の体腔内注射剤等の注射剤、並びに点滴剤が挙げられる。これらの医薬組成物は常法に従って調製される。すなわち、式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される塩を含有する医薬組成物は、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定剤、崩壊剤、基剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤、粘度調節剤、ゲル化剤、無痛化剤、保存剤、可塑剤、吸収促進剤、老化防止剤、保湿剤、防腐剤、および香料等の医薬用担体を含有することができ、２種以上の医薬用担体添加物を適宜選択して用いることもできる。 The medicament comprising the compound of the present invention or a combination thereof with the above other drugs is usually administered in the form of a pharmaceutical composition prepared by mixing with a pharmaceutical carrier. Specific examples include tablets, capsules, granules, powders, syrups, fine granules, solutions, sublinguals, suspensions and other oral preparations, ointments, suppositories (rectal administration), intravesical Injections, patches (tapes, transdermal patch preparations, poultices, etc.), lotions, emulsions, creams, jellies, gels, external powders, inhalants, and nasal preparations, skin Examples thereof include injections such as internal injections, subcutaneous injections, intraperitoneal injections and intracavitary injections, and infusions. These pharmaceutical compositions are prepared according to conventional methods. That is, a pharmaceutical composition containing a compound represented by the formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof includes an excipient, a binder, a lubricant, a stabilizer, a disintegrant, a base, and a buffer. , Solubilizer, tonicity agent, solubilizer, pH adjuster, surfactant, emulsifier, suspending agent, dispersant, suspending agent, thickener, viscosity modifier, gelling agent, soothing Can contain pharmaceutical carriers such as agents, preservatives, plasticizers, absorption promoters, anti-aging agents, moisturizers, preservatives, and perfumes, and can select two or more pharmaceutical carrier additives as appropriate It can also be used.
　医薬用担体としては、医薬分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。医薬用担体の具体例としては、乳糖、トウモロコシデンプン、白糖、マンニトール、硫酸カルシウム、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、変性デンプン、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、硬化油、カルナウバロウ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、酸化チタン、リン酸カルシウム、オリーブ油、精製ラノリン、スクワラン、シリコーンオイル、ヒマシ油、大豆油、綿実油、流動パラフィン、白色ワセリン、黄色ワセリン、パラフィン、ラウリル酸、ミリスチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール、ミツロウ、サラシミツロウ等、コレステロールエステル、エチレングリコールモノエステル、プロピレングリコールモノエステル、モノステアリン酸グリセリン、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール、ソルビトース液、水、親水軟膏、バニシングクリーム、吸水軟膏、コールドクリーム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリイソブチレン、酢酸ビニル共重合体、アクリル系共重合体、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、ジエチレングリコール、ドデシルピロリドン、尿素、ラウリル酸エチル、エイゾン、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、アガロース、カラギーナン、アルギン酸またはその塩、トラガント、アカシアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、デキストリン、ポリビニルアルコール、ラウリン酸カリウム、パルミチン酸カリウム、ミリスチン酸カリウム等、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、ヒマシ油硫酸化物（ロート油）、Ｓｐａｎ（ステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、およびトリオレイン酸ソルビタン等）、Ｔｗｅｅｎ（ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（いわゆるＨＣＯ）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポロキサマー（いわゆるプルロニック）、レシチン（ホスファチジルコリン、およびホスファチジルセリン等のレシチンから単離された精製リン脂質をも含む）またはその水素添加物をはじめとする誘導体、フロン系ガス（フロン－１１、フロン－１２、フロン－２１、フロン－２２、フロン－１１３、フロン－１１４、フロン－１２３、フロン－１４２ｃ、フロン－１３４ａ、フロン－２２７、フロン－Ｃ３１８、および１，１，１，２－テトラフルオロエタン等）、代替フロンガス（ＨＦＡ－２２７、およびＨＦＡ－１３４ａ等）、プロパン、イソブタン、ブタン、ジエチルエーテル、窒素ガス、炭酸ガス、塩化ベンザルコニウム、パラベン、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、濃グリセリン、塩化ベンザルコニウム、パラベン、ステアリン酸の塩、デンプン、並びにセルロース等が挙げられる。 As the pharmaceutical carrier, a substance that is commonly used in the pharmaceutical field and does not react with the compound of the present invention is used. Specific examples of the pharmaceutical carrier include lactose, corn starch, sucrose, mannitol, calcium sulfate, crystalline cellulose, croscarmellose sodium, modified starch, carmellose calcium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, methylcellulose, gelatin, Arabic gum, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, povidone, light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, talc, sucrose fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, hydrogenated oil, carnauba wax, hydroxypropyl methylcellulose, macrogol, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose Acetate phthalate, titanium oxide, calcium phosphate, olive oil, refined lanolin, squalane, silico Oil, castor oil, soybean oil, cottonseed oil, liquid paraffin, white petrolatum, yellow petrolatum, paraffin, lauric acid, myristic acid, oleic acid, stearic acid, lauryl alcohol, myristyl alcohol, oleyl alcohol, cetyl alcohol, beeswax, beeswax, etc. , Cholesterol ester, ethylene glycol monoester, propylene glycol monoester, glyceryl monostearate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, polyethylene glycol, glycerin, propylene glycol, ethanol, sorbitol solution, water, hydrophilic ointment, burnishing cream, water-absorbing ointment , Cold cream, carboxyvinyl polymer, polyvinylpyrrolidone, polyisobutylene, vinyl acetate copolymer, acrylic Polymer, triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, diethyl phthalate, diethyl sebacate, dibutyl sebacate, acetylated monoglyceride, diethylene glycol, dodecyl pyrrolidone, urea, ethyl laurate, azone, kaolin, bentonite, zinc oxide, agarose, Carrageenan, alginic acid or a salt thereof, tragacanth, acacia gum, carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxyvinyl polymer, xanthan gum, dextrin, polyvinyl alcohol, potassium laurate, potassium palmitate, potassium myristate, etc., sodium lauryl sulfate, sodium cetyl sulfate, Castor oil sulfate (funnel oil), Span (Sorbitan stearate, Sorbitan monooleate, Seth Sorbitan chioleate and sorbitan trioleate), Tween (polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 65, polysorbate 80, polysorbate 85, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, etc.), polyoxyethylene hydrogenated castor oil (so-called HCO), polyoxyethylene lauryl ether, polyoxyethylene cetyl ether, polyoxyethylene oleyl ether, polyethylene glycol monolaurate, polyethylene glycol monostearate, poloxamer (so-called pluronic), lecithin (phosphatidylcholine, and phosphatidylserine). Including isolated purified phospholipids) or its hydrogenated derivatives, CFCs, CFC-12, CFC-12, CFC-22, CFC-22, CFC-113, CFC-114, CFC-123, CFC-142c, CFC-134a, CFC-227, CFC-318 , 1,1,2-tetrafluoroethane, etc.), alternative CFCs (HFA-227, HFA-134a, etc.), propane, isobutane, butane, diethyl ether, nitrogen gas, carbon dioxide, benzalkonium chloride, paraben, phosphorus Examples thereof include sodium acid, sodium acetate, sodium chloride, concentrated glycerin, benzalkonium chloride, paraben, a salt of stearic acid, starch, and cellulose.
　医薬組成物中における本発明の化合物の含有量はその剤形に応じて異なるが、通常、全組成物中０．００２５～２０質量％である。これらの医薬組成物はまた、治療上有効な他の物質を含有していてもよい。 The content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, but is usually 0.0025 to 20% by mass in the total composition. These pharmaceutical compositions may also contain other therapeutically effective substances.
　本発明の化合物と上述の他の薬剤との組み合わせを採用した医薬は、本発明の化合物と共に上記他の薬剤を含有する単体の医薬組成物を構成できる。あるいは、本発明の化合物を含有する第一の医薬組成物と、上記他の薬剤を含有する第二の医薬組成物とが別々に提供され、これらが一定時間かけて別々に、または同時に投与されてもよい。より具体的には、これらの有効成分を一緒に含有する単一の製剤（配合剤）であってもよいし、これらの有効成分の各々を別々に製剤化した複数の製剤であってもよい。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。 A pharmaceutical that employs a combination of the compound of the present invention and the above-mentioned other drug can constitute a single pharmaceutical composition containing the above-mentioned other drug together with the compound of the present invention. Alternatively, a first pharmaceutical composition containing the compound of the present invention and a second pharmaceutical composition containing the other drug are provided separately and administered separately or simultaneously over a period of time. May be. More specifically, it may be a single preparation (compound) containing these active ingredients together, or may be a plurality of preparations in which each of these active ingredients is separately formulated. . When formulated separately, the formulations can be administered separately or simultaneously. Moreover, when it formulates separately, those formulations can be mixed using a diluent etc. at the time of use, and can be administered simultaneously.
　これら医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。医薬の投与経路としては、経口投与および非経口投与が可能である。 In these medicines, the compounding ratio of the drugs can be appropriately selected depending on the age, sex, weight, symptoms, administration time, dosage form, administration method, combination of drugs and the like of the patient. As the administration route of the medicine, oral administration and parenteral administration are possible.
　以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。化合物の同定は、ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ）等によって行った。構造式中のＲおよびＳはいずれも不斉炭素原子上の立体の絶対配置を意味し、Ｒ＊およびＳ＊はいずれも不斉炭素原子上の立体の相対配置を意味する。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples. The compound was identified by NMR spectrum (300 MHz or 400 MHz) or the like. In the structural formula, R and S both represent the absolute configuration of the stereo on the asymmetric carbon atom, and R * and S * both represent the relative configuration of the stereo on the asymmetric carbon atom.
実施例１
シス－４－エチルシクロヘキシル　４－［３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）ウレイド］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造： Example 1
Preparation of cis-4-ethylcyclohexyl 4- [3- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) ureido] piperidine-1-carboxylate:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　（１）４－アミノ－１－ｔ－ブトキシカルボニルピペリジン（３３１ｍｇ）とトリエチルアミン（１８２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解し、氷冷下にクロロぎ酸p－ニトロフェニル（３４７ｍｇ）を加え、０℃で１時間撹拌した。この反応液に対し、４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジルアミン塩酸塩（５０４ｍｇ）、トリエチルアミン（４１５ｍｇ）およびジメチルスルホキシド（８ｍｌ）を加え、室温に昇温して１７時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液（４回）、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント）で精製し、t－ブチル　４－［３－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジル）ウレイド］ピペリジン－１－カルボキシレートを６５６ｍｇ得た。 (1) 4-Amino-1-t-butoxycarbonylpiperidine (331 mg) and triethylamine (182 mg) were dissolved in tetrahydrofuran (8 ml), and p-nitrophenyl chloroformate (347 mg) was added under ice-cooling to 0 ° C. For 1 hour. To this reaction solution, 4-benzyloxy-3-methoxybenzylamine hydrochloride (504 mg), triethylamine (415 mg) and dimethyl sulfoxide (8 ml) were added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 17 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous potassium carbonate solution (4 times), saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine in this order. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. did. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = gradient from 100/0 to 0/100), t-butyl 4- [3- (4-benzyloxy-3-methoxybenzyl) ureido] 656 mg of piperidine-1-carboxylate was obtained.
　（２）上記（１）の生成物（６３３ｍｇ）をクロロホルム（１２ｍｌ）に溶解し、塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／ｌ、４ｍｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応液にヘキサン（３０ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取し、１－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）ウレア塩酸塩を５０６ｍｇ得た。 (2) The product (633 mg) of (1) above was dissolved in chloroform (12 ml), and an ethyl acetate solution of hydrogen chloride (4 mol / l, 4 ml) was added. After stirring at room temperature for 18 hours, hexane (30 ml) was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 1- (4-benzyloxy-3-methoxybenzyl) -3- (piperidin-4-yl) urea. 506 mg of hydrochloride was obtained.
　（３）シス－４－エチルシクロヘキサノール（１．０２ｇ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合物にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（１．６７ｇ）を加えた。反応液を室温で１４時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、シス－4－エチルシクロヘキシル　１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレートを１．７１ｇ得た。 (3) N, N′-carbonyldiimidazole (1.67 g) was added to a mixture of cis-4-ethylcyclohexanol (1.02 g) and dichloromethane (10 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 14 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then saturated brine and dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.71 g of cis-4-ethylcyclohexyl 1H-imidazole-1-carboxylate.
　（４）上記（１）の生成物（１３６ｍｇ）およびジメチルスルホキシド（３ｍｌ）の混合物に上記（２）の生成物（２０６ｍｇ）、トリエチルアミン（１５３ｍｇ）および４－ピロリジノピリジン（１３ｍｇ）を加え、７０℃で１３時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水（２回）、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント）で精製してシス－４－エチルシクロヘキシル　４－［３－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジル）ウレイド］ピペリジン－１－カルボキシレートを２０７ｍｇ得た。 (4) To the mixture of the product (1) (136 mg) and dimethyl sulfoxide (3 ml), the product (206), triethylamine (153 mg) and 4-pyrrolidinopyridine (13 mg) were added. The mixture was stirred at 13 ° C. for 13 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution, water (twice) and saturated brine in this order. After drying the organic layer with magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = gradient from 100/0 to 0/100) to give cis-4-ethylcyclohexyl 4- [3- (4-benzyloxy-3-methoxybenzyl). ) Ureido] 207 mg of piperidine-1-carboxylate was obtained.
　（５）上記（４）の生成物（１９９ｍｇ）をエタノール／テトラヒドロフラン（１／１）の混合溶媒（８ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１０４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で接触水素添加を行った。３時間後、触媒を濾去し、溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント）で精製して目的物を８７ｍｇ得た。
1H-NMR　（CDCl3,　δ）：　0.88　（3H,　t）,　1.21-1.28　（7H,　m）,　1.46-1.57　（4H,　m）,　1.60-1.94　（4H,　m）,　2.89　（2H,　t）,　3.73-3.80　（1H,　m）,　3.87　（3H,　s）,　4.04　（2H,　t）,　4.25-4.27　（3H,　m）,　4.60　（1H,　t）,　4.88　（1H,　brs）,　5.63　（1H,　s）,　6.77　（1H,　dd）,　6.82　（1H,　d）,　6.86　（1H,　d）. (5) The product of (4) (199 mg) is dissolved in a mixed solvent (8 ml) of ethanol / tetrahydrofuran (1/1), 10% palladium on carbon (104 mg) is added, and catalytic hydrogen is added at room temperature in a hydrogen atmosphere. The addition was made. After 3 hours, the catalyst was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = gradient from 100/0 to 0/100) for the purpose. 87 mg of product was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.88 (3H, t), 1.21-1.28 (7H, m), 1.46-1.57 (4H, m), 1.60-1.94 (4H, m), 2.89 (2H, t ), 3.73-3.80 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.04 (2H, t), 4.25-4.27 (3H, m), 4.60 (1H, t), 4.88 (1H, brs), 5.63 ( 1H, s), 6.77 (1H, dd), 6.82 (1H, d), 6.86 (1H, d).
実施例２
２，６－ジメチル－４－ヘプチル　４－［３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）ウレイド］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造： Example 2
Preparation of 2,6-dimethyl-4-heptyl 4- [3- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) ureido] piperidine-1-carboxylate:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　実施例１におけるシス－４－エチルシクロヘキサノールの代わりに２，６－ジメチル－４－ヘプタノールを用い、実施例１と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR　（CDCl3,　δ）：0.91　（12H,　d）,　1.12-1.35　（4H,　m）,　1.41-1.70　（4H,　m）,　1.89-2.00　（2H,　m）,　2.81-2.97　（2H,　m）,　3.70-3.82　（1H,　m）,　3.88　（3H,　s）,　3.98-4.14　（3H,　m）,　4.27　（2H,　d）,　4.42-4.50　（1H,　m）,　4.87-5.97　（1H,　m）,　5.58　（1H,　brs）,　6.76　（1H,　dd）,　6.83　（1H,　d）,　6.86　（1H,　d）. Using 2,6-dimethyl-4-heptanol instead of cis-4-ethylcyclohexanol in Example 1, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 1 to obtain the desired product.
1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.91 (12H, d), 1.12-1.35 (4H, m), 1.41-1.70 (4H, m), 1.89-2.00 (2H, m), 2.81-2.97 (2H , m), 3.70-3.82 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.98-4.14 (3H, m), 4.27 (2H, d), 4.42-4.50 (1H, m), 4.87-5.97 (1H , m), 5.58 (1H, brs), 6.76 (1H, dd), 6.83 (1H, d), 6.86 (1H, d).
実施例３
４，４－ジメチルシクロヘキシル　４－［３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）ウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造： Example 3
Preparation of 4,4-dimethylcyclohexyl 4- [3- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) ureido) piperidine-1-carboxylate:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　実施例１における４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジルアミンの代わりにJ.　Chem.　Soc.,　1863　（1961）に記載の方法で合成できる４－ベンジルオキシ－３－メトキシアニリンを、シス－４－エチルシクロヘキサノールの代わりに４，４－ジメチルシクロヘキサノールを用い、実施例１と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR　（CDCl3,　δ）：　0.91　（6H,　d）,　1.19-1.28　（4H,　m）,　1.36-1.44　（2H,　m）,　1.49-1.60　（2H,　m）,　1.70-1.78　（2H,　m）,　1.92-1.96　（2H,　m）,　2.89　（2H,　t）,　3.79-3.87　（4H,　m）,　4.05　（2H,　d）,　4.58-4.64　（2H,　m）,　5.57　（1H,　s）,　6.26　（1H,　s）,　6.59　（1H,　dd）,　6.85　（1H,　d）,　7.01　（1H,　d）. Instead of 4-benzyloxy-3-methoxybenzylamine in Example 1, 4-benzyloxy-3-methoxyaniline, which can be synthesized by the method described in J. Chem. Soc., 1863 (1961), was converted into cis-4- Using 4,4-dimethylcyclohexanol instead of ethylcyclohexanol, reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the desired product.
1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.91 (6H, d), 1.19-1.28 (4H, m), 1.36-1.44 (2H, m), 1.49-1.60 (2H, m), 1.70-1.78 (2H , m), 1.92-1.96 (2H, m), 2.89 (2H, t), 3.79-3.87 (4H, m), 4.05 (2H, d), 4.58-4.64 (2H, m), 5.57 (1H, s ), 6.26 (1H, s), 6.59 (1H, dd), 6.85 (1H, d), 7.01 (1H, d).
実施例４
シクロヘキシル　４－［３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）チオウレイド］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造： Example 4
Preparation of cyclohexyl 4- [3- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) thioureido] piperidine-1-carboxylate:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　（１）実施例１におけるシス－４－エチルシクロヘキサノールの代わりにシクロヘキサノールを、１－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）ウレア塩酸塩の代わりに４－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを用い、実施例１（３）および（４）と同様に反応および処理してシクロヘキシル　４－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。 (1) Instead of cis-4-ethylcyclohexanol in Example 1, cyclohexanol was used instead of 1- (4-benzyloxy-3-methoxybenzyl) -3- (piperidin-4-yl) urea hydrochloride 4- (t-Butoxycarbonylamino) piperidine was used for the reaction and treatment in the same manner as in Example 1 (3) and (4) to obtain cyclohexyl 4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate. .
　（２）実施例１におけるｔ－ブチル　４－［３－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジル）ウレイド］ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに上記（１）の生成物を用い、実施例１（２）と同様に反応および処理してシクロヘキシル　４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート塩酸塩を得た。 (2) The product of the above (1) was used in place of t-butyl 4- [3- (4-benzyloxy-3-methoxybenzyl) ureido] piperidine-1-carboxylate in Example 1, Example 1 Reaction and treatment were carried out in the same manner as in (2) to obtain cyclohexyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate hydrochloride.
　（３）米国特許第６，９８４，６４７号明細書に記載の方法で合成できる４－イソチオシアナトメチル－２－メトキシ－１－（メトキシメトキシ）ベンゼン（１９５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（４ｍｌ）の混合物に、上記（２）の生成物（２３５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０９ｍｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント）で精製してシクロヘキシル　４－｛３－［３－メトキシ－４－（メトキシメトキシ）ベンジル］チオウレイド｝ピペリジン－１－カルボキシレートを３６３ｍｇ得た。 (3) To a mixture of 4-isothiocyanatomethyl-2-methoxy-1- (methoxymethoxy) benzene (195 mg) and tetrahydrofuran (4 ml), which can be synthesized by the method described in US Pat. No. 6,984,647 The product of the above (2) (235 mg) and triethylamine (0.09 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate, and washed successively with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = gradient from 100/0 to 0/100) and purified from cyclohexyl 4- {3- [3-methoxy-4- (methoxymethoxy) benzyl] thioureido} 363 mg of piperidine-1-carboxylate was obtained.
　（４）上記（３）の生成物をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、２ｍｏｌ／ｌの塩酸（４ｍｌ）を加え、５０℃で２時間加熱した。反応液に２－プロパノール（２ｍｌ）を加え、５０℃で５時間加熱撹拌した。反応液に３５％塩酸（１ｍｌ）を加え、８０℃で１時間加熱撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３回精製、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２で２回およびクロロホルム／メタノール＝１００／０から１００／２のグラジエントで１回）で精製して目的物を５３ｍｇ得た。
1H-NMR　（CDCl3,　δ）：　1.26-1.59　（8H,　m）,　1.65-1.69　（2H,　m）,　1.75-1.83　（2H,　m）,　1.99-2.04　（2H,　m）,　2.90　（2H,　t）,　3.88　（3H,　s）,　4.02　（2H,　d）,　4.27　（1H,　brs）,　4.46　（2H,　brs）,　4.62　（1H,　brs）,　5.59　（1H,　brs）,　5.67　（1H,　s）,　6.12　（1H,　brs）,　6.79　（1H,　dd）,　6.84　（1H,　d）,　6.88　（1H,　d）. (4) The product of (3) above was dissolved in tetrahydrofuran (4 ml), 2 mol / l hydrochloric acid (4 ml) was added, and the mixture was heated at 50 ° C. for 2 hours. 2-Propanol (2 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was heated and stirred at 50 ° C. for 5 hours. 35% hydrochloric acid (1 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was heated with stirring at 80 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was concentrated, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with water and saturated brine in that order. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (3 times purification, elution solvent: hexane / ethyl acetate = 1/2 and twice with chloroform / methanol = 100/0 to 100/2 gradient). 53 mg was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.26-1.59 (8H, m), 1.65-1.69 (2H, m), 1.75-1.83 (2H, m), 1.99-2.04 (2H, m), 2.90 (2H , t), 3.88 (3H, s), 4.02 (2H, d), 4.27 (1H, brs), 4.46 (2H, brs), 4.62 (1H, brs), 5.59 (1H, brs), 5.67 (1H, s), 6.12 (1H, brs), 6.79 (1H, dd), 6.84 (1H, d), 6.88 (1H, d).
実施例５
シクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルチオカルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造： Example 5
Preparation of cyclohexyl 4- (4-hydroxy-3-methoxybenzylthiocarbamoyl) piperidine-1-carboxylate:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　（１）１－（ｔ－ブトキシカルボニル）－ピペリジン－４－カルボン酸（１１．５ｇ）、４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジルアミン塩酸塩（１１．５ｇ）、トリエチルアミン（１４．０ｍｌ）および塩化メチレン（３００ｍｌ）の混合物に１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２．５ｇ）を加えた。反応液を室温で２０時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント）で精製してt－ブチル　４－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレートを１６．３ｇ得た。 (1) 1- (t-butoxycarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid (11.5 g), 4-benzyloxy-3-methoxybenzylamine hydrochloride (11.5 g), triethylamine (14.0 ml) and chloride To a mixture of methylene (300 ml) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (12.5 g). The reaction solution was stirred at room temperature for 20 hours, washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine in that order, the organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 100/0 to 0/100 gradient) and purified by t-butyl 4- (4-benzyloxy-3-methoxybenzylcarbamoyl) -piperidine-1. 16.3 g of carboxylate were obtained.
　（２）上記（１）の生成物（１６．３ｇ）を酢酸エチル（２７０ｍｌ）に溶解し、塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／ｌ、９０ｍｌ）を加えた。混合物を６時間攪拌した後、反応液にヘキサン（２００ｍｌ）を加え、析出結晶を濾取し、Ｎ－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジル）－４－ピペリジンカルボキサミド塩酸塩を１１．４ｇ得た。 (2) The product of the above (1) (16.3 g) was dissolved in ethyl acetate (270 ml), and an ethyl acetate solution of hydrogen chloride (4 mol / l, 90 ml) was added. After the mixture was stirred for 6 hours, hexane (200 ml) was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 11.4 g of N- (4-benzyloxy-3-methoxybenzyl) -4-piperidinecarboxamide hydrochloride. It was.
　（３）実施例１におけるシス－４－エチルシクロヘキサノールの代わりにシクロヘキサノールを、１－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）ウレア塩酸塩の代わりに上記（２）の生成物を用い、実施例１（３）および（４）と同様に反応および処理してシクロヘキシル　４－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。 (3) Instead of cis-4-ethylcyclohexanol in Example 1, instead of cyclohexanol instead of 1- (4-benzyloxy-3-methoxybenzyl) -3- (piperidin-4-yl) urea hydrochloride The product of (2) above was reacted and treated in the same manner as in Examples 1 (3) and (4) to give cyclohexyl 4- (4-benzyloxy-3-methoxybenzylcarbamoyl) piperidine-1-carboxylate. Obtained.
　（４）実施例１におけるシス－４－エチルシクロヘキシル　４－［３－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジル）ウレイド］ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに上記（３）の生成物を用い、実施例１（５）と同様に反応および処理してシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。 (4) The product of (3) above was used instead of cis-4-ethylcyclohexyl 4- [3- (4-benzyloxy-3-methoxybenzyl) ureido] piperidine-1-carboxylate in Example 1. The reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 1 (5) to obtain cyclohexyl 4- (4-hydroxy-3-methoxybenzylcarbamoyl) piperidine-1-carboxylate.
　（５）上記（４）の生成物（３２５ｍｇ）、２，４－ビス（４－メトキシフェニル）―１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（ローソン試薬）（１８５ｍｇ）およびトルエン（８ｍｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２回精製、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエントおよびクロロホルム／メタノール＝１００／０から１００／２のグラジエント）で精製して目的物を８４ｍｇ得た。
1H-NMR　（CDCl3,　δ）：　1.26-1.50　（6H,　m）,　1.65-1.72　（2H,　m）,　1.79-1.87　（6H,　m）,　2.59-2.74　（3H,　m）,　3.89　（3H,　s）,　4.27　（2H,　brd）,　4.63-4.69　（1H,　m）,　4.73　（2H,　d）,　5.63　（1H,　s）,　6.81　（1H,　dd）,　6.84　（1H,　d）,　6.90　（1H,　d）,　7.21　（1H,　brs）. (5) The product of the above (4) (325 mg), 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfide (Lawson reagent) ( 185 mg) and toluene (8 ml) were heated at 80 ° C. for 2 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography (purified twice, elution solvent: hexane / ethyl acetate = 100/0 to 0/100 gradient and chloroform / methanol = 100/0 to 100/2. To obtain 84 mg of the desired product.
1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.26-1.50 (6H, m), 1.65-1.72 (2H, m), 1.79-1.87 (6H, m), 2.59-2.74 (3H, m), 3.89 (3H , s), 4.27 (2H, brd), 4.63-4.69 (1H, m), 4.73 (2H, d), 5.63 (1H, s), 6.81 (1H, dd), 6.84 (1H, d), 6.90 ( 1H, d), 7.21 (1H, brs).
実施例６
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－２－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルチオカルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造： Example 6
Production of (1R * , 2S * )-2-methylcyclohexyl 4- (4-hydroxy-3-methoxybenzylthiocarbamoyl) piperidine-1-carboxylate:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　実施例５におけるシクロヘキサノールの代わりに（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－２－メチルシクロヘキサノールを用い、実施例５と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR　（CDCl3,　δ）：　0.88　（3H,　d）,　1.26-1.36　（2H,　m）,　1.45-1.50　（4H,　m）,　1.62-1.70　（2H,　m）,　1.80-1.89　（5H,　m）,　2.59-2.69　（1H,　m）,　2.77　（2H,　brs）,　3.89　（3H,　s）,　4.29　（2H,　d）,　4.74　（2H,　d）,　4.82　（1H,　brs）,　5.64　（1H,　s）,　6.81　（1H,　dd）,　6.85　（1H,　d）,　6.90　（1H,　d）,　7.23　（1H,　brs）. Using (1R * , 2S * )-2-methylcyclohexanol instead of cyclohexanol in Example 5, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 5 to obtain the desired product.
1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.88 (3H, d), 1.26-1.36 (2H, m), 1.45-1.50 (4H, m), 1.62-1.70 (2H, m), 1.80-1.89 (5H , m), 2.59-2.69 (1H, m), 2.77 (2H, brs), 3.89 (3H, s), 4.29 (2H, d), 4.74 (2H, d), 4.82 (1H, brs), 5.64 ( 1H, s), 6.81 (1H, dd), 6.85 (1H, d), 6.90 (1H, d), 7.23 (1H, brs).
実施例７
２，６－ジメチル－４－ヘプチル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルチオカルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造： Example 7
Preparation of 2,6-dimethyl-4-heptyl 4- (4-hydroxy-3-methoxybenzylthiocarbamoyl) piperidine-1-carboxylate:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　実施例５におけるシクロヘキサノールの代わりに２，６－ジメチル－４－ヘプタノールを用い、実施例５と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR　（CDCl3,　δ）：　0.90　（12H,　dd）,　1.24-1.33　（2H,　m）,　1.45-1.54　（2H,　m）,　1.60-1.67　（2H,　m）,　1.74-1.88　（4H,　m）,　2.57-2.67　（1H,　m）,　2.71-2.78　（2H,　m）,　3.89　（3H,　s）,　4.26　（2H,　d）,　4.73　（2H,　d）,　4.87-4.96　（1H,　m）,　5.65　（1H,　s）,　6.81　（1H,　dd）,　6.84　（1H,　d）,　6.90　（1H,　d）,　7.24　（1H,　brs） Using 2,6-dimethyl-4-heptanol instead of cyclohexanol in Example 5, reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 5 to obtain the desired product.
1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.90 (12H, dd), 1.24-1.33 (2H, m), 1.45-1.54 (2H, m), 1.60-1.67 (2H, m), 1.74-1.88 (4H , m), 2.57-2.67 (1H, m), 2.71-2.78 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.26 (2H, d), 4.73 (2H, d), 4.87-4.96 (1H, m ), 5.65 (1H, s), 6.81 (1H, dd), 6.84 (1H, d), 6.90 (1H, d), 7.24 (1H, brs)
実施例８
シクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイルオキシ）ピペリジン-1-カルボキシレートの製造： Example 8
Preparation of cyclohexyl 4- (4-hydroxy-3-methoxybenzylcarbamoyloxy) piperidine-1-carboxylate:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　（１）実施例１におけるシス－４－エチルシクロヘキサノールの代わりにシクロヘキサノールを、１－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）ウレア塩酸塩の代わりに４－ヒドロキシピペリジンを用い、実施例１（３）および（４）と同様に反応および処理してシクロヘキシル　４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートを得た。 (1) Instead of cis-4-ethylcyclohexanol in Example 1, cyclohexanol was used instead of 1- (4-benzyloxy-3-methoxybenzyl) -3- (piperidin-4-yl) urea hydrochloride 4-Hydroxypiperidine-1-carboxylate was obtained by reacting and treating in the same manner as in Examples 1 (3) and (4) using 4-hydroxypiperidine.
　（２）実施例１におけるシス－４－エチルシクロヘキサノールの代わりに上記（１）の生成物を用い、実施例１（３）と同様に反応および処理してシクロヘキシル　４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。 (2) The product of (1) above was used instead of cis-4-ethylcyclohexanol in Example 1, and the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 1 (3) to prepare cyclohexyl 4- (1H-imidazole-1 -Carbonyloxy) piperidine-1-carboxylate was obtained.
　（３）実施例１における１－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）ウレア塩酸塩の代わりに４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジルアミン塩酸塩を、シス－４－エチルシクロヘキシル　１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレートの代わりに上記（２）の生成物を用い、実施例１（４）と同様に反応および処理してシクロヘキシル　４－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジルカルバモイルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。 (3) Instead of 1- (4-benzyloxy-3-methoxybenzyl) -3- (piperidin-4-yl) urea hydrochloride in Example 1, 4-benzyloxy-3-methoxybenzylamine hydrochloride was used. Cis-4-ethylcyclohexyl Using the product of (2) above in place of 1H-imidazole-1-carboxylate, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 1 (4) to prepare cyclohexyl 4- (4-benzyloxy- 3-Methoxybenzylcarbamoyloxy) piperidine-1-carboxylate was obtained.
　（４）実施例１におけるシス－４－エチルシクロヘキシル　４－［３－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジル）ウレイド］ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに上記（３）の生成物を用い、実施例１（５）と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR　（CDCl3,　δ）：　1.27-1.49　（8H,　m）,　1.65-1.70　（2H,　m）,　1.82-1.91　（4H,　m）,　3.25　（2H,　brt）,　3.73-3.77　（2H,　m）,　3.88　（3H,　s）,　4.27　（2H,　d）,　4.63-4.70　（1H,　m）,　4.86-4.94　（2H,　m）,　5.61　（1H,　s）,　6.76-6.80　（2H,　m）,　6.87　（1H,　d） (4) In place of cis-4-ethylcyclohexyl 4- [3- (4-benzyloxy-3-methoxybenzyl) ureido] piperidine-1-carboxylate in Example 1, the product of (3) above was used. The target product was obtained by reacting and treating in the same manner as in Example 1 (5).
1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.27-1.49 (8H, m), 1.65-1.70 (2H, m), 1.82-1.91 (4H, m), 3.25 (2H, brt), 3.73-3.77 (2H , m), 3.88 (3H, s), 4.27 (2H, d), 4.63-4.70 (1H, m), 4.86-4.94 (2H, m), 5.61 (1H, s), 6.76-6.80 (2H, m ), 6.87 (1H, d)
実施例９
シクロヘキシル　４－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトキシ］ピペリジン-1-カルボキシレートの製造： Example 9
Preparation of cyclohexyl 4- [2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetoxy] piperidine-1-carboxylate:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　（１）４－ベンジルオキシ－３－メトキシフェニル酢酸（１．０４ｇ）、１－（ｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピペリジン（０．６９８ｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．４４５ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４７ｇ）および１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．８６１ｇ）を加えた。反応液を室温で２１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント）で精製してｔ－ブチル　４－［２－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシフェニル）アセトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレートを０．８２７ｇ得た。 (1) Mixture of 4-benzyloxy-3-methoxyphenylacetic acid (1.04 g), 1- (t-butoxycarbonyl) -4-hydroxypiperidine (0.698 g) and N, N-dimethylformamide solution (10 ml) To the mixture was added triethylamine (0.445 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.047 g) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.861 g). The reaction mixture was stirred at room temperature for 21 hours, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water (twice), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in this order, and then dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 100/0 to 0/100 gradient) and purified by t-butyl 4- [2- (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) acetoxy] 0.827 g of piperidine-1-carboxylate was obtained.
　（２）実施例１におけるt－ブチル　４－［３－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジル）ウレイド］ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに上記（１）の生成物を用い、実施例１（２）と同様に反応および処理して４－ピペリジニル　２－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシフェニル）アセテート塩酸塩を得た。 (2) The product of the above (1) was used instead of t-butyl 4- [3- (4-benzyloxy-3-methoxybenzyl) ureido] piperidine-1-carboxylate in Example 1, Example 1 Reaction and treatment in the same manner as in (2) gave 4-piperidinyl 2- (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) acetate hydrochloride.
　（３）実施例１におけるシス－４－エチルシクロヘキサノールの代わりにシクロヘキサノールを、１－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）ウレア塩酸塩に上記（２）の生成物を用い、実施例１（３）および（４）同様に反応および処理してシクロヘキシル　４－［２－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシフェニル）アセトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。 (3) Cyclohexanol is used instead of cis-4-ethylcyclohexanol in Example 1 as 1- (4-benzyloxy-3-methoxybenzyl) -3- (piperidin-4-yl) urea hydrochloride The product of 2) was used in the same manner as in Example 1 (3) and (4) and treated to give cyclohexyl 4- [2- (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) acetoxy] piperidine-1-carboxylate. Got.
　（４）実施例１におけるシス－４－エチルシクロヘキシル　４－［３－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジル）ウレイド］ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに上記（３）の生成物を用い、実施例１（５）と反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR　（CDCl3,　δ）：　1.24-1.70　（10H,　m）,　1.80-1.86　（4H,　m）,　3.24-3.32　（2H,　m）,　3.53　（2H,　s）,　3.64-3.68　（2H,　m）,　3.88　（3H,　s）,　4.63-4.69　（1H,　m）,　4.91-4.98　（1H,　m）,　5.55　（1H,　s）,　6.76　（1H,　dd）,　6.80　（1H,　d）,　6.86　（1H,　d）. (4) In place of cis-4-ethylcyclohexyl 4- [3- (4-benzyloxy-3-methoxybenzyl) ureido] piperidine-1-carboxylate in Example 1, the product of (3) above was used. Reaction and treatment with Example 1 (5) gave the desired product.
1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.24-1.70 (10H, m), 1.80-1.86 (4H, m), 3.24-3.32 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.64-3.68 (2H , m), 3.88 (3H, s), 4.63-4.69 (1H, m), 4.91-4.98 (1H, m), 5.55 (1H, s), 6.76 (1H, dd), 6.80 (1H, d), 6.86 (1H, d).
実施例１０
シス－４－メチルシクロヘキシル　４－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造： Example 10
Preparation of cis-4-methylcyclohexyl 4- [2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetoxy] piperidine-1-carboxylate:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　実施例９におけるシクロヘキサノールの代わりにシス－４－メチルシクロヘキサノールを用い、実施例９と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR　（CDCl3,　δ）：0.91　（3H,　d）,　1.14-1.27　（2H,　m）,　1.39-1.66　（6H,　m）,　1.81-1.87　（4H,　m）,　3.25-3.34　（2H,　m）,　3.54　（3H,　s）,　3.64-3.72　（2H,　m）,　3.88　（3H,　s）,　4.90-4.99　（2H,　m）,　5.56　（1H,　s）,　6.76　（1H,　dd）,　6.80　（1H,　d）,　6.86　（1H,　d） Using cis-4-methylcyclohexanol instead of cyclohexanol in Example 9, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 9 to obtain the desired product.
1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.91 (3H, d), 1.14-1.27 (2H, m), 1.39-1.66 (6H, m), 1.81-1.87 (4H, m), 3.25-3.34 (2H , m), 3.54 (3H, s), 3.64-3.72 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.90-4.99 (2H, m), 5.56 (1H, s), 6.76 (1H, dd), 6.80 (1H, d), 6.86 (1H, d)
実施例１１
１－シクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレートの製造： Example 11
Preparation of 1-cyclohexyl 4- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) piperidine-1,4-dicarboxylate:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　（１）実施例１におけるシス－４－エチルシクロヘキサノールの代わりにシクロヘキサノールを、１－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）ウレア塩酸塩の代わりにイソニペコチン酸エチルを用い、実施例１（３）および（４）と同様に反応および処理して１－シクロヘキシル　４－エチル　ピペリジン－１，４－ジカルボキシレートを得た。 (1) Instead of cis-4-ethylcyclohexanol in Example 1, cyclohexanol was used instead of 1- (4-benzyloxy-3-methoxybenzyl) -3- (piperidin-4-yl) urea hydrochloride The reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 1 (3) and (4) using ethyl isonipecotate to obtain 1-cyclohexyl 4-ethyl piperidine-1,4-dicarboxylate.
　（２）上記（１）の生成物（４８４ｍｇ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、２ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した後、反応液に２ｍｏｌ／ｌの塩酸を加えてｐHを１に調整し、生じた結晶を濾取して１－（シクロヘキシルオキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸を４０６ｍｇ得た。 (2) The product of (1) (484 mg) was dissolved in methanol (3 ml), and 2 mol / l aqueous sodium hydroxide solution (3 ml) was added. After the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, 2 mol / l hydrochloric acid was added to the reaction solution to adjust the pH to 1, and the resulting crystals were collected by filtration to give 1- (cyclohexyloxycarbonyl) piperidine-4-carboxylic acid. 406 mg was obtained.
　（３）上記（２）の生成物（２００ｍｇ）、バニリルアルコール（１２０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２０５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（４ｍｌ）の混合物に氷冷下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１５８ｍｇ）を加えた。反応液を室温で４日間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から１００／１のグラジエント）で精製して目的物を２８ｍｇ得た。
1H-NMR　（CDCl3,　δ）：　1.25-1.54　（6H,　m）,　1.61-1.77　（4H,　m）,　1.81-1.91　（4H,　m）,　2.49　（1H,　tt）,　2.86　（2H,　t）,　3.09　（3H,　s）,　4.06　（2H,　brd）,　4.62-4.69　（1H,　m）,　5.04　（2H,　s）,　5.65　（1H,　s）,　6.84-6.91　（3H,　m） (3) Diisopropyl azodicarboxylate (158 mg) was added to a mixture of the product of (2) (200 mg), vanillyl alcohol (120 mg), triphenylphosphine (205 mg) and tetrahydrofuran (4 ml) under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 days, diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order, the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform / methanol = gradient from 100/0 to 100/1) to obtain 28 mg of the desired product.
1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.25-1.54 (6H, m), 1.61-1.77 (4H, m), 1.81-1.91 (4H, m), 2.49 (1H, tt), 2.86 (2H, t ), 3.09 (3H, s), 4.06 (2H, brd), 4.62-4.69 (1H, m), 5.04 (2H, s), 5.65 (1H, s), 6.84-6.91 (3H, m)
実施例１２
シス－４－メチルシクロヘキシル　４－［３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）プロパノイル］－ピペリジン－１－カルボキシレートの製造： Example 12
Preparation of cis-4-methylcyclohexyl 4- [3- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) propanoyl] -piperidine-1-carboxylate:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　（１）実施例１におけるシス－４－エチルシクロヘキサノールの代わりにシス－４－メチルシクロヘキサノールを、１－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）ウレア塩酸塩の代わりにイソニペコチン酸を用い、実施例１（３）および（４）と同様に反応および処理して１－［（シス－４－メチルシクロヘキシルオキシ）カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸を得た。 (1) Instead of cis-4-ethylcyclohexanol in Example 1, cis-4-methylcyclohexanol was replaced with 1- (4-benzyloxy-3-methoxybenzyl) -3- (piperidin-4-yl) urea Using isonipecotic acid in place of hydrochloride, reaction and treatment were carried out in the same manner as in Examples 1 (3) and (4) to give 1-[(cis-4-methylcyclohexyloxy) carbonyl] piperidine-4-carboxylic acid. It was.
　（２）上記（１）の生成物（４０８ｍｇ）、塩化チオニル（０．５ｍｌ）およびトルエン（４ｍｌ）の混合物を８０℃で３時間加熱撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、シス－４－メチルシクロヘキシル　４－（クロロカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレートを４２３ｍｇ得た。 (2) A mixture of the product of (1) (408 mg), thionyl chloride (0.5 ml) and toluene (4 ml) was heated and stirred at 80 ° C. for 3 hours, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure to give cis-4- 423 mg of methylcyclohexyl 4- (chlorocarbonyl) piperidine-1-carboxylate was obtained.
　（３）Tetrahedron,　14,　46　（1961）に記載の方法で合成できる１－ベンジルオキシ－４－（２－ヨードエチル）－２－メトキシベンゼン（７３６ｍｇ）、亜鉛（７８４ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（４ｍｌ）の混合物を１．５時間加熱還流した。反応液の上澄み（１．８ｍｌ）を、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５６ｍｇ）、上記（２）の生成物（４２３ｍｇ）およびトルエン（４ｍｌ）の混合物に４５℃で滴下した後、同条件下で３時間加熱撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、セライトで濾過し、１ｍｏｌ／ｌの塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント）で精製してシス－４－メチルシクロヘキシル　４－［３－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシフェニル）プロパノイル］－ピペリジン－１－カルバメートを２６３ｍｇ得た。 (3) A mixture of 1-benzyloxy-4- (2-iodoethyl) -2-methoxybenzene (736 mg), zinc (784 mg) and tetrahydrofuran (4 ml), which can be synthesized by the method described in Tetrahedron, 14, 46 (1961) Was heated to reflux for 1.5 hours. The supernatant (1.8 ml) of the reaction solution was added dropwise at 45 ° C. to a mixture of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (56 mg), the product of the above (2) (423 mg) and toluene (4 ml). The mixture was heated and stirred for 3 hours under the same conditions. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, filtered through celite, and washed with 1 mol / l hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine in this order. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = gradient from 100/0 to 0/100) to give cis-4-methylcyclohexyl 4- [3- (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl). 263 mg of propanoyl] -piperidine-1-carbamate.
　（４）実施例１におけるシス－４－エチルシクロヘキシル　４－［３－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジル）ウレイド］ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに上記（３）の生成物を用い、実施例１（５）と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR　（CDCl3,　δ）：　0.91　（3H,　d）,　1.14-1.28　（3H,　m）,　1.39-1.58　（6H,　m）,　1.81　（4H,　t）,　2.44　（1H,　tt）,　2.72-2.86　（6H,　m）,　3.87　（3H,　s）,　4.11-4.16　（2H,　m）,　4.89　（1H,　brs）,　5.48　（1H,　s）,　6.64-6.68　（2H,　m）,　6.82　（1H,　d）. (4) In place of cis-4-ethylcyclohexyl 4- [3- (4-benzyloxy-3-methoxybenzyl) ureido] piperidine-1-carboxylate in Example 1, the product of (3) above was used. The target product was obtained by reacting and treating in the same manner as in Example 1 (5).
1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.91 (3H, d), 1.14-1.28 (3H, m), 1.39-1.58 (6H, m), 1.81 (4H, t), 2.44 (1H, tt), 2.72-2.86 (6H, m), 3.87 (3H, s), 4.11-4.16 (2H, m), 4.89 (1H, brs), 5.48 (1H, s), 6.64-6.68 (2H, m), 6.82 ( 1H, d).
実施例１３
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキシル　４－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］－ピペリジン－１－カルボキシレートの製造： Example 13
Preparation of (1R, 2S, 5R) -2-isopropyl-5-methylcyclohexyl 4- [2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetamido] -piperidine-1-carboxylate:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　（１）４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル酢酸（４．５６ｇ）、Ｎ－ベンジル－４－アミノピペリジン（４．７６ｇ）、トリエチルアミン（３．５２ｍｌ）および塩化メチレン（１００ｍｌ）の混合物に１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６．２３ｇ）およびＮ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．２１ｇ）を加えた。反応液を室温で２日間攪拌後、クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をエタノールおよびクロロホルムの混合物で結晶化し、６．９３ｇ得た。 (1) 1-ethyl was added to a mixture of 4-hydroxy-3-methoxyphenylacetic acid (4.56 g), N-benzyl-4-aminopiperidine (4.76 g), triethylamine (3.52 ml) and methylene chloride (100 ml). -3- (3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (6.23 g) and N-hydroxybenzotriazole (4.21 g) were added. The reaction solution was stirred at room temperature for 2 days, then washed in order with an aqueous citric acid solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was crystallized with a mixture of ethanol and chloroform to give 6.93 g.
　（２）上記（１）の生成物（６．９３ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を加え、４０℃で接触水素添加を行った。２４時間後、触媒を濾去し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで結晶化し、５．０８ｇの生成物を得た。 (2) The product of (1) (6.93 g) was dissolved in ethanol (150 ml), 10% palladium carbon (500 mg) was added, and catalytic hydrogenation was performed at 40 ° C. After 24 hours, the catalyst was removed by filtration and the solvent was distilled off. The residue was crystallized with ethyl acetate to give 5.08 g of product.
　（３）上記（２）の生成物（２００ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）およびピリジン（１ｍｌ）に溶解し、氷冷下（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキシルクロロホルメート（１７１ｍｇ）を加えた。反応液を２時間攪拌後、溶媒を減圧で留去し、酢酸エチルを加えた。クエン酸水溶液、水、炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント）で精製して目的物を１７０ｍｇ得た。
1H-NMR　（CDCl3,　δ）：0.76　（3H,　d）,　0.88（4H,　d）,　0.89-1.39　（6H,　m）,　1.41-1.74　（4H,　m）,　1.77-1.92　（2H,　m）,　2.76-2.98　（2H,　m）,　3.48　（2H,　s）,　3.86-4.10　（3H,　m）,　3.88　（3H,　s）,　4.46-4.58　（1H,　m）,　5.30　（1H,　d）,　5.69　（1H,　s）,　6.71　（1H,　dd）,　6.75　（1H,　d）,　6.88　（1H,　d）. (3) The product of (2) (200 mg) was dissolved in N, N-dimethylformamide (3 ml) and pyridine (1 ml), and the mixture was cooled with ice (1R, 2S, 5R) -2-isopropyl-5-methyl. Cyclohexyl chloroformate (171 mg) was added. After stirring the reaction solution for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate was added. Washing was carried out in this order with aqueous citric acid solution, water, aqueous potassium carbonate solution and saturated brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 100/0 to 0/100 gradient) to obtain 170 mg of the desired product.
1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.76 (3H, d), 0.88 (4H, d), 0.89-1.39 (6H, m), 1.41-1.74 (4H, m), 1.77-1.92 (2H, m ), 2.76-2.98 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.86-4.10 (3H, m), 3.88 (3H, s), 4.46-4.58 (1H, m), 5.30 (1H, d), 5.69 (1H, s), 6.71 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.88 (1H, d).
実施例１４～２２
　実施例１３における（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキシルクロロホルメートの代わりに各種クロロホルメートを用い、実施例１３と同様に反応および処理して表１および表２に示す化合物を得た。 Examples 14-22
Table 1 and Table 2 show the same reactions and treatments as in Example 13 except that various chloroformates were used instead of (1R, 2S, 5R) -2-isopropyl-5-methylcyclohexyl chloroformate in Example 13. The compound shown was obtained.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
実施例２３
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－２－メチルシクロヘキシル　４－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）エタンチオアミド］－ピペリジン－１－カルバメートの製造： Example 23
Preparation of (1R * , 2S * )-2-methylcyclohexyl 4- [2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) ethanethioamide] -piperidine-1-carbamate:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　実施例５におけるシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに実施例１９の生成物を用い、実施例５（５）と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR　（CDCl3,　δ）：　0.86　（3H,　d）,　1.23-1.32　（4H,　m）,　1.42-1.49　（4H,　m）,　1.64-1.68　（2H,　m）,　1.83-1.86　（1H,　m）,　2.00-2.04　（2H,　m）,　2.94　（2H,　t）,　3.88　（3H,　s）,　4.02-4.06　（4H,　m）,　4.54-4.59　（1H,　m）,　4.79-4.81　（1H,　m）,　5.65　（1H,　s）,　6.68-6.73　（2H,　m）,　6.85-6.92　（2H,　m）. The product of Example 19 was used instead of cyclohexyl 4- (4-hydroxy-3-methoxybenzylcarbamoyl) piperidine-1-carboxylate in Example 5, and the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 5 (5). The desired product was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.86 (3H, d), 1.23-1.32 (4H, m), 1.42-1.49 (4H, m), 1.64-1.68 (2H, m), 1.83-1.86 (1H , m), 2.00-2.04 (2H, m), 2.94 (2H, t), 3.88 (3H, s), 4.02-4.06 (4H, m), 4.54-4.59 (1H, m), 4.79-4.81 (1H , m), 5.65 (1H, s), 6.68-6.73 (2H, m), 6.85-6.92 (2H, m).
実施例２４
シクロヘキシル　４－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルアミノ）－２－オキソエチル］－ピペリジン－１－カルボキシレートの製造： Example 24
Preparation of cyclohexyl 4- [2- (4-hydroxy-3-methoxybenzylamino) -2-oxoethyl] -piperidine-1-carboxylate:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　実施例５における１－（ｔ－ブトキシカルボニル）－ピペリジン－４－カルボン酸の代わりに２－［１－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］酢酸を用い、実施例５（１）から（４）までと同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR　（CDCl3,　δ）：　1.08-1.19　（2H,　m）,　1.27-1.57　（6H,　m）,　1.60-1.81　（6H,　m）,　2.04-2.11　（3H,　m）,　2.75　（2H,　t）,　3.87　（3H,　s）,　4.13　（2H,　d）,　4.35　（2H,　d）,　4.64-4.67　（1H,　m）,　5.62　（1H,　s）,　5.67　（1H,　brs）,　6.75　（1H,　dd）,　6.79　（1H,　d）,　6.87　（1H,　d）. From Example 5 (1) using 2- [1- (t-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] acetic acid instead of 1- (t-butoxycarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid in Example 5 The target product was obtained by reacting and treating in the same manner as in (4).
1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.08-1.19 (2H, m), 1.27-1.57 (6H, m), 1.60-1.81 (6H, m), 2.04-2.11 (3H, m), 2.75 (2H , t), 3.87 (3H, s), 4.13 (2H, d), 4.35 (2H, d), 4.64-4.67 (1H, m), 5.62 (1H, s), 5.67 (1H, brs), 6.75 ( 1H, dd), 6.79 (1H, d), 6.87 (1H, d).
実施例２５
シクロヘキシル　４－［３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルアミノ）－３－オキソプロピル］－ピペリジン－１－カルボキシレートの製造： Example 25
Preparation of cyclohexyl 4- [3- (4-hydroxy-3-methoxybenzylamino) -3-oxopropyl] -piperidine-1-carboxylate:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　実施例５における１－（ｔ－ブトキシカルボニル）－ピペリジン－４－カルボン酸の代わりに３－［１－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］プロピオンを用い、実施例５（１）から（４）までと同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR　（CDCl3,　δ）：　1.03-1.17　（2H,　m）,　1.23-1.54　（8H,　m）,　1.57-1.70　（5H,　m）,　1.81-1.86　（2H,　m）,　2.22　（2H,　t）,　2.69　（2H,　t）,　3.88　（3H,　s）,　4.08-4.15　（2H,　m）,　4.35　（2H,　d）,　4.62-4.68　（1H,　m）,　5.63　（1H,　s）,　5.66　（1H,　brs）,　6.76　（1H,　dd）,　6.80　（1H,　d）,　6.86　（1H,　d）. From Example 5 (1) using 3- [1- (t-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] propion instead of 1- (t-butoxycarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid in Example 5 The target product was obtained by reacting and treating in the same manner as in (4).
1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.03-1.17 (2H, m), 1.23-1.54 (8H, m), 1.57-1.70 (5H, m), 1.81-1.86 (2H, m), 2.22 (2H , t), 2.69 (2H, t), 3.88 (3H, s), 4.08-4.15 (2H, m), 4.35 (2H, d), 4.62-4.68 (1H, m), 5.63 (1H, s), 5.66 (1H, brs), 6.76 (1H, dd), 6.80 (1H, d), 6.86 (1H, d).
　以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、本発明の化合物についての薬理作用を説明する。ただし、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。 Hereinafter, the pharmacological test results of the representative compounds of the present invention will be shown, and the pharmacological action of the compounds of the present invention will be described. However, the present invention is not limited to these test examples.
試験例１：細胞内カルシウム濃度を生物活性指標とするTRPV1アゴニスト活性測定：fluorescence　image　plate　reader（FLIPR）法
　本試験は、TRPV1の発現が豊富なラット後根神経節培養細胞を用いて、細胞内カルシウム濃度上昇を指標に、試験化合物のTRPV1のアゴニスト活性を測定するものであり、Jerman等の方法（Jerman,J.C.,et　al.,　Comparison　of　effects　of　anandamide　at　recombinant　and　endogenous　rat　vanilloid　receptors.　Br　J　Anaesth,　2002.　89（6）:　p.882-7）に準じて試験を実施した。即ち、生後７日目のWistar系ラットから後根神経節を摘出し、コラゲナーゼ―トリプシン処置により細胞を単離した。その後、５％ＣＯ２、３７℃に設定したＣＯ２インキュベーターで２日間の初代培養を行った。培養液として、NeurobasalTM　mediumにL-glutamine、nerve　growth　factor、N-2　Supplement、Penicillin－Streptomycin、5－Fluoro－2’－deoxyuridine（培養１日目のみ）を添加したものを用いた。 Test Example 1: TRPV1 agonist activity measurement using intracellular calcium concentration as a biological activity index: fluorescence image plate reader (FLIPR) method This test was performed using rat dorsal root ganglion culture cells rich in TRPV1 expression. BrJ Anaesth measures the agonist activity of TRPV1 of the test compound using the increase in calcium concentration as an indicator. The method of Jerman et al. (Jerman, JC, et al., Comparison of effects of anandamide at recombinant and endogenous rat vanilloid receptors. , 2002. 89 (6): p.882-7). That is, dorsal root ganglia were excised from 7-day-old Wistar rats, and cells were isolated by collagenase-trypsin treatment. Thereafter, primary culture was performed for 2 days in a CO 2 incubator set at 37 ° C. with 5% CO 2 . The culture solution used was Neurobasal ™ medium supplemented with L-glutamine, nerve growth factor, N-2 Supplement, Penicillin-Streptomycin, 5-Fluoro-2'-deoxyuridine (only on the first day of culture).
　細胞内カルシウム濃度測定には、FLIPRTETRAシステム（Molecular　Device社）を使用した。カルシウム蛍光試薬を取り込ませたラット後根神経節初代細胞に試験化合物を適用させた際に上昇する蛍光強度を測定することによって、TRPV1アゴニスト活性の指標とした。結果を以下の表３に示す。 The FLIPR TETRA system (Molecular Device) was used for intracellular calcium concentration measurement. By measuring the fluorescence intensity rising when the test compound was applied to the rat dorsal root ganglion primary cells into which the calcium fluorescent reagent was incorporated, it was used as an index of TRPV1 agonist activity. The results are shown in Table 3 below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
　表３に示すように、本発明の化合物はTRPV1アゴニストであるカプサイシンと同様の細胞内カルシウム濃度の上昇を引き起こした。 As shown in Table 3, the compound of the present invention caused an increase in intracellular calcium concentration similar to that of capsaicin, which is a TRPV1 agonist.
試験例２：刺激性の検討（アイワイピング（eye-wiping）試験）
　本試験は本発明の化合物が、どの程度の刺激性を有するかを検討するものであり、Jancso等の方法［Acta.　Physiol.　Acad.　Sci.　Hung.，19,　113-131（1961）］およびSzallasi等の方法［Brit.　J.　Pharmacol.，119,　283-290（1996）］に準じて実施した。具体的には、５％Ｔｗｅｅｎ　８０および５％エタノールを含有する生理食塩液に、各濃度（１０μｇ／ｍｌまたは３０μｇ／ｍｌ）になるように試験化合物を溶解させ、得られた溶液をＳｔｄ：ｄｄｙ系雄性マウス（一群５匹，体重２０ｇ～３０ｇ）の眼へ一滴滴下し、前肢での防御的拭い取り動作（protective　wiping　behavior）の回数を一分毎に投与後５分まで数えた。試験終了後、各分毎の回数の平均値を求め、最大回数を代表値とした。また、溶媒対照として５％Ｔｗｅｅｎ　８０および５％エタノールを含有する生理食塩液を用い、同様の試験を行った。結果を表４に示す。 Test Example 2: Examination of irritation (eye-wiping test)
This test examines the degree of irritation of the compounds of the present invention. The method of Jancso et al. [Acta. Physiol. Acad. Sci. Hung., 19, 113-131 (1961)] and This was carried out according to the method of Szallasi et al. [Brit. J. Pharmacol., 119, 283-290 (1996)]. Specifically, a test compound is dissolved in physiological saline containing 5% Tween 80 and 5% ethanol so as to have each concentration (10 μg / ml or 30 μg / ml), and the resulting solution is Std: ddy. One drop was dropped on the eyes of male male mice (5 mice per group, body weight 20 g to 30 g), and the number of protective wiping behaviors in the forelimbs was counted every minute up to 5 minutes after administration. After completion of the test, the average value of the number of times for each minute was obtained, and the maximum number of times was used as the representative value. Moreover, the same test was done using physiological saline containing 5% Tween 80 and 5% ethanol as a solvent control. The results are shown in Table 4.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
　表４に示すように、１０μｇ／ｍｌの濃度のカプサイシンを滴下することによって、激しい拭い取り動作が観察された。一方、表３に挙げた実施例化合物は、いずれも３０μｇ／ｍｌの濃度であっても拭い取り動作の回数は、少なく、刺激性が弱いことがわかった。 As shown in Table 4, when a capsaicin having a concentration of 10 μg / ml was dropped, a violent wiping operation was observed. On the other hand, it was found that all of the Example compounds listed in Table 3 had a small number of wiping operations and weak irritation even at a concentration of 30 μg / ml.
　本発明の化合物およびその生理的に許容される塩類は、強力な鎮痛作用を有し、しかもカプサイシンよりも刺激性が弱く、鎮痛薬および抗炎症薬として、また、既存の鎮痛薬が十分に奏効しない糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、ＨＩＶ－多発性神経障害痛等をはじめとする様々なタイプの神経因性疼痛やリウマチ性関節炎や変形性関節炎に起因する疼痛の治療薬として有用である。さらに、これらは偏頭痛や群発性頭痛、そう痒症、アレルギー性および非アレルギー性の鼻炎、過活動膀胱、脳卒中、過敏性腸症候群、喘息および慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群および糖尿病、肥満症の予防および／または治療薬としても有用である。 The compounds of the present invention and physiologically acceptable salts thereof have a strong analgesic action and are less irritating than capsaicin, and as an analgesic and anti-inflammatory drug, existing analgesics are sufficiently effective. Remedy for various types of neuropathic pain such as diabetic neuropathic pain, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, HIV-multiple neuropathic pain, and pain caused by rheumatoid arthritis and osteoarthritis Useful as. In addition, these include migraine and cluster headaches, pruritus, allergic and non-allergic rhinitis, overactive bladder, stroke, irritable bowel syndrome, respiratory diseases such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease, skin It is also useful as a preventive and / or therapeutic agent for inflammation, mucositis, gastric / duodenal ulcer, inflammatory bowel syndrome and diabetes, and obesity.

Claims (21)

  1. 　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Ｒ１は、メチルまたは水素原子を示し、
    　Ｒ２は、水素原子、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルを示し、
    　Ｒ３は、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール（該各基は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ３～８シクロアルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよい。）を示すか；或いはＣ６～１２アルキルまたはＣ６～１２アルケニルを示し、
    　Ｘは、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（＝Ｏ）－を示し、
    　ｎおよびｍは、同一または相異なって１、２または３の整数を示し、
    　ｐは、０、１または２の整数を示す。］
    で表される化合物またはその生理的に許容される塩。     The following formula (I):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [Where:
    R 1 represents a methyl or hydrogen atom,
    R 2 represents a hydrogen atom, C 1 ~ 4 alkyl, C 1 ~ 4 alkyl or arylcarbonyl,
    R 3 is substituted, C 3 ~ 8 cycloalkyl, C 3 ~ 8 cycloalkenyl, aryl or heteroaryl (respective group, C 1 ~ 6 alkyl, C 2 ~ 6 alkenyl, a C 3 ~ 8 cycloalkyl or halogen . which may be), or shows; or C 6 ~ 12 represent an alkyl or C 6 ~ 12 alkenyl,
    X represents —NH—C (═O) —NH—, —C (═O) —NH—, —NH—C (═S) —NH—, —C (═S) —NH—, —NH—. C (═S) —, —NH—C (═O) —CH 2 —, —NH—C (═O) —CH 2 —CH 2 —, —NH—C (═O) —O—, —O —C (═O) —NH—, —C (═O) —O—, —O—C (═O) — or —C (═O) —
    n and m are the same or different and each represents an integer of 1, 2 or 3,
    p represents an integer of 0, 1 or 2. ]
    Or a physiologically acceptable salt thereof.
  2. 　式（Ｉ）において、Ｒ３が、Ｃ３～８シクロアルキルまたはアリール（該各基は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選ばれる、同一または相異なった１個～５個の置換基で置換されていてもよい。）である、請求項１に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。 In formula (I), R 3 is, C 3 ~ 8 cycloalkyl or aryl (respective group, C 1 ~ 6 alkyl, selected from C 2 ~ 6 alkenyl and C 3 ~ 8 the group consisting of cycloalkyl, the same Or a physiologically acceptable salt thereof according to claim 1, which may be substituted with 1 to 5 different substituents.
  3. 　Ｘが、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－または－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－である、請求項１または２に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。 X is —NH—C (═O) —NH—, —C (═O) —NH—, —NH—C (═S) —NH—, —C (═S) —NH— or —NH—. The compound according to claim 1 or 2, or a physiologically acceptable salt thereof, which is C (= S)-.
  4. 　Ｘが、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－または－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－である、請求項１または２に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。 The compound according to claim 1 or 2, wherein X is -NH-C (= O) -NH-, -NH-C (= S) -NH- or -NH-C (= S)-, or a compound thereof Physiologically acceptable salt.
  5. 　Ｘが、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－である、請求項１または２に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。 3. The compound according to claim 1 or 2, or a physiologically acceptable salt thereof, wherein X is -NH-C (= O) -NH-.
  6. 　Ｘが、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－である、請求項１または２に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。 The compound according to claim 1 or 2, or a physiologically acceptable salt thereof, wherein X is -NH-C (= S)-.
  7. 　Ｘが、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－である、請求項１または２に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。 3. The compound according to claim 1 or 2, or a physiologically acceptable salt thereof, wherein X is -C (= O) -NH-.
  8. 　ｎおよびｍが、同一または相異なって１または２の整数である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。 The compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 7, wherein n and m are the same or different and are an integer of 1 or 2.
  9. 　ｎおよびｍが、共に２である請求項８に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。 N and m are both 2, The compound according to claim 8, or a physiologically acceptable salt thereof.
  10. 　ｐが、１の整数である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。 The compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 9, wherein p is an integer of 1.
  11. 　Ｒ１がメチルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。 The compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 10, wherein R 1 is methyl.
  12. 　Ｒ２が水素原子である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。 The compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 11, wherein R 2 is a hydrogen atom.
  13. 　活性成分として請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩を含有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 12 or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  14. 　請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有する疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤。 A therapeutic or prophylactic agent for pain and / or inflammation comprising the compound according to any one of claims 1 to 12 or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  15. 　請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、疼痛および／または炎症を治療または予防するための方法。 A method for treating or preventing pain and / or inflammation, comprising administering to a patient an effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 12 or a physiologically acceptable salt thereof.
  16. 　疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤を製造するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩の使用。 Use of the compound according to any one of claims 1 to 12 or a physiologically acceptable salt thereof for the manufacture of a therapeutic or preventive agent for pain and / or inflammation.
  17. 　請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩と、
    　麻薬性鎮痛薬、神経因性疼痛治療薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗攣縮薬、麻酔薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬および抗不安薬からなる群より選択される少なくとも１種の他の薬剤と、を備える医薬。     A compound according to any one of claims 1 to 12 or a physiologically acceptable salt thereof,
    Narcotic analgesics, neuropathic pain treatments, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, steroidal anti-inflammatory drugs, antidepressants, antiepileptic drugs, anticonvulsants, anesthetics, antiarrhythmic drugs, local anesthetics and anxiolytics And at least one other drug selected from the group consisting of drugs.
  18. 　活性成分として請求項１７に記載の医薬を含有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the medicament according to claim 17 as an active ingredient.
  19. 　請求項１７に記載の医薬を有効成分として含有する、疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤。 A therapeutic or prophylactic agent for pain and / or inflammation, comprising the medicament according to claim 17 as an active ingredient.
  20. 　請求項１７に記載の医薬の有効量を患者に投与することを含む、疼痛および／または炎症を治療または予防するための方法。 A method for treating or preventing pain and / or inflammation, comprising administering an effective amount of the medicament according to claim 17 to a patient.
  21. 　疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤を製造するための、請求項１７に記載の医薬の使用。 Use of the medicament according to claim 17 for producing a therapeutic or preventive agent for pain and / or inflammation.
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