WO2011055083A2 - Composition pharmaceutique multicouches dispersible dans l'eau et contenant une combinaison d'agents anti-paludeens - Google Patents

Composition pharmaceutique multicouches dispersible dans l'eau et contenant une combinaison d'agents anti-paludeens Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a water dispersible multilayer pharmaceutical composition comprising an antimalarial agent in combination with at least one other antimalarial agent.
  • the present invention also includes a method for producing such a pharmaceutical composition.
  • Multidrug-resistant P. falciparum malaria is widespread in South-East Asia and South America.
  • the African continent which bears the heaviest burden of malaria morbidity and mortality, is now also reached.
  • Resistance to cheap monotherapies such as chloroquine and sulfadoxine-pyrimethamine is gaining ground, leading to increased mortality.
  • the current situation is partly the result of the misuse of antimalarials in the last century: antimalarials have been used massively, always as monotherapy, one after the other, and generally in violation of the rules of drug use since they have have been maintained despite unacceptable levels of resistance.
  • a new group of antimalarials - artemisinin derivatives in particular artesunate, artemether and dihydroartemisinin - has been used more and more for ten years. These compounds have a very fast therapeutic action (decrease in parasite count and resolution of symptoms), they are effective against multidrug-resistant P. falciparum malaria, they are well tolerated by patients and they reduce the carrying of gametocytes (and can therefore reduce the transmission of malaria).
  • Artemisinin is a sesquiterpenic lactone with two oxygen atoms linked by a peroxide bridge over a seven-carbon ring. It is mainly artemisinin derivatives which are used in therapy, such as, for example, artemether, artesunate, arteether, or dihydroartemisinin.
  • ferroquine the structural formula of which is shown below, which is described in WO96 / 35698.
  • WO 2006/111647 further describes the association between ferroquine and an artemisinin derivative, and in particular Artesunate.
  • a combination of two active ingredients is carried out by mixing the powders containing the active ingredients and the excipients, or by granulating them.
  • the most conventional method is to manufacture the pharmaceutical composition corresponding to an active ingredient, and to add the second active ingredient during the mixing or the granulation step.
  • ferroquine is understood to mean ferroquine in the form of base, salt, hydrate or solvate.
  • artemisinin means artemisinin or a derivative thereof, for example artemether, artesunate, arteether, or dihydroartemisinin, artemisinin or its derivative being basic form, salt, hydrate or solvate.
  • An object of the present invention is a multilayer pharmaceutical composition characterized in that it comprises at least two layers and a minimum of two active ingredients per pharmaceutical composition, said composition being dispersible in water and comprising: ferroquine in the form of base, salt, hydrate or solvate as the first active ingredient,
  • the pharmaceutical composition is in the form of a tablet.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is a multilayer pharmaceutical composition comprising at least two layers.
  • this pharmaceutical composition is a bilayer pharmaceutical composition.
  • this pharmaceutical composition is a three-layer pharmaceutical composition.
  • such a pharmaceutical composition contains therapeutically effective doses of ferroquine, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate of ferroquine, and at least one artemisinin derivative or one of its derivatives, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or a solvate of artemisinin or a derivative thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • Ferroquine may especially be in the form of L-tartrate salt, di-hydrochloride salt, hydrochloride salt, or base.
  • An example of a salt / base ratio for ferroquine L-tartrate salt is 1.69
  • an example of a salt / base ratio for ferroquine di-hydrochloride salt is 1.17.
  • the pharmaceutical composition also contains a therapeutically effective dose of artemisinin or a derivative thereof selected from artemether, artesunate, arteether, and dihydroartemisinin.
  • the artemisinin derivative used is artesunate. It is important that the pharmaceutical composition according to the invention can be ingested as a conventional tablet and not dissolve in the oral cavity during its passage to the esophagus, even if the passage is facilitated by the simultaneous deglutition of liquid .
  • malaria also affects infants and young children on immature swallowing, and it is also important that these young patients have access to antimalarial treatment.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is available in the form of tablets developed according to different sizes depending on the dosage and specifically adapted to the age of the patient.
  • the tablet size or compression format (width x length) is expressed in millimeters (1 * L mm). Since the thickness of the tablets obtained is a function of the compression format used, the amount of powder to be compressed and the compression force applied, it is variable.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is also dispersible in water, making it suitable for pediatric use.
  • water-dispersible pharmaceutical composition is meant a pharmaceutical composition of high hardness, limited friability and rapid disintegration.
  • water dispersible does not limit the scope of the invention to a dispersion of the pharmaceutical composition in water, but should be understood as being the dispersion of the pharmaceutical composition in an aqueous liquid vehicle, such as water, fruit juice, milk, or soda.
  • the hardness of the present composition is between 50 and 160 N, preferably between 60 and 150 N, and even more preferably between 70 and 150 N. 140N, for example 93, 8N.
  • the hardness of the present composition is between 100 and 175N, preferably between 110 and 165N, and even more preferably between 115 and 160N, for example 132N.
  • the hardness of the present composition is between 110 and 230N, preferably between 120 and 220N, and even more preferably between 130 and 210N, for example 169N.
  • the hardness of the present composition is between 140 and 260N, preferably between 160 and 240N, and even more preferably between 170 and 230N, for example 198N.
  • the hardness is measured according to the method described below: the tablet is placed against the fixed jaw of a durometer.
  • the other jaw, mobile, moves by means of a motorized drive system and applies on the tablet a pressure which increases constantly.
  • the increase in pressure is electronically monitored by the durometer and continues to be applied to the sample until an equal value or higher is measured.
  • the resistance of the tablet to the applied pressure decreases.
  • the measurement system detects this decrease and the highest resistance value is then displayed and is validated as the breaking strength value of the tablet.
  • the friability of the pharmaceutical composition is also dependent on the size of the tablet (compression format) and the compressive force applied, having an impact on the disintegration time of the tablets obtained.
  • the friability of the pharmaceutical composition after 4 minutes is, according to one aspect of the invention, between 0 and 0.3%, preferably between 0 and 0.2%, even more preferably between 0 and 0.15%, for example 0.11%.
  • the friability of the pharmaceutical composition after 4 minutes is, according to one aspect of the invention, between 0 and 0.3% and even more preferably between 0 and 0.2%, for example 0.11%.
  • the friability of the pharmaceutical composition after 4 minutes is, according to one aspect of the invention, between 0 and 0.3% and even more preferably between 0 and 0.2%, for example 0, 17%.
  • the friability of the composition after 4 minutes is, according to one aspect of the invention, between 0 and 0.5%, preferably between 0 and 0.4%, even more preferably between 0 and 0.3%, for example 0.21%.
  • the friability of the tablets is measured after 100 rotations according to the method described in the European Pharmacopoeia 6th Edition 2010 chapter 2.9.7.
  • the disintegration is measured according to the method described in the European Pharmacopoeia 6th Edition 2010, chapter 2.9.1.
  • the fineness of dispersion is also, in one embodiment, in accordance with the following definition: two tablets are placed in 100 ml of purified water and stirred until total dispersion.
  • the dispersion obtained is homogeneous and passes through a sieve with a nominal mesh size of 710 ⁇ m.
  • the fineness of dispersion is measured according to the method described in the European Pharmacopoeia 6th Edition 2010 Chapter 7, relating to the definition of dispersible tablets.
  • the tablet according to the invention comprises two layers, one comprising ferroquine in the form of base, salt, hydrate or solvate, and the other comprising artesunate in the form of base, salt, hydrate or solvate.
  • the tablet according to the invention comprises three layers, one comprising ferroquine in the form of base, salt, hydrate or solvate, and the other comprising artesunate in the form of base, salt, hydrate or solvate, these two layers being separated by an insulating layer containing no active ingredient (neutral).
  • the layers can be the same or different in weight or volume, and they can all be visible from the outside or not.
  • Artemisinin or one of its derivatives the two halves being of the same color and appearance, and therefore indistinguishable by the patient.
  • the two halves may alternatively be colored and / or of different appearance.
  • the two layers containing the two active ingredients will be separated by an insulating layer being of the same color and the same appearance as one of the two layers comprising one of the active ingredients, said layers remaining therefore indistinguishable by the patient.
  • the neutral insulating layer separates the two layers containing the incompatible active ingredients. It therefore limits the degradation of the active ingredients within the tablet and thus makes it possible to obtain greater stability of the formulation.
  • the two halves as well as the intermediate insulating layer may alternatively be colored and / or of different appearance.
  • the tablet is a "sandwich" of layers comprising different active principles, for example a layer of artemisinin or one of its derivatives, between two layers of ferroquine, or vice versa.
  • the invention consists of a multilayer pharmaceutical composition dispersible in water comprising at most two active ingredients per pharmaceutical composition, said composition comprising ferroquine as the first active ingredient,
  • the level of disintegrating agent being less than 5% by weight of the tablet, expressed relative to the total mass of the tablet.
  • the level of disintegrating agents of the pharmaceutical composition in particular of the tablet, is less than 5%, and in particular less than 3.5% relative to the total mass of the tablet.
  • the level of disintegrating agent in each of the layers is less than 2.5% relative to the total mass of the tablet, for example less than 2%.
  • the pharmaceutical composition according to the invention has a disintegration time of 120 ⁇ 15 seconds; friability less than 0.5%;
  • a level of disintegrating agent in each of the layers of less than 2.5% relative to the mass
  • composition according to the invention has:
  • a level of disintegrating agent in each of the layers of less than 2% relative to the mass
  • the pharmaceutical composition according to the invention despite high tablet hardnesses, very low friabilities, and a disintegrating agent level of less than 5 "6 ⁇ ⁇ ⁇ . ⁇ . ⁇ less than 3 , 5% relative to the total mass of the tablet, are nevertheless hydrodispersible.
  • Hydrodispersible or water-dispersible means the definition of the European Pharmacopoeia, which states that the dispersible tablets are uncoated tablets or film-coated tablets intended to be dispersed in water prior to administration, giving a homogeneous dispersion.
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • binding agent between 0.5 and 2% of binding agent
  • phase compounds for the artemisinin layer or one of its derivatives:
  • compositions o between 0 and 2% of disintegrating agent, it being understood that if the pharmaceutical composition does not comprise an external phase, it must contain from 0.5 to 2% of lubricating agent.
  • pharmaceutically acceptable excipients include a disintegrant which may be selected from sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, sodium or calcium carboxymethylcellulose, pregelatinized starch, crospovidone or alginic acid or a derivative thereof.
  • binding agents examples include polyethylene glycol, pregelatinized starch, copovidone, maltodextrins, hydroxypropyl cellulose, guar gum, alginates, for example sodium alginates, povidone (PVP K30 polyvinylpyrrolidone), carbomers, methylcellulose, dextrins, hydroxyethylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, ethyl cellulose, polydextrose, gelatin, propylene glycol, or polymethacrylates.
  • PVP K30 polyvinylpyrrolidone povidone
  • carbomers methylcellulose, dextrins, hydroxyethylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, ethyl cellulose, polydextrose, gelatin, propylene glycol, or polymethacrylates.
  • the diluting agent may be chosen from microcrystalline cellulose PH 112, starch (maize, rice, potato, in particular), pregelatinized starch, maltose, mannitol, maltitol, xylitol, lactitol, sorbitol, fructose, lactose (whether anhydrous, monohydrate or atomised), dextrin or any of its derivatives, calcium carbonate, calcium lactate, calcium phosphate, calcium sulphate, or sucrose, for example.
  • lubricating agents examples include magnesium stearate, hydrogenated castor oil, glyceryl palmitostearate, polyoxyethylene stearates, glyceryl behenate, sodium lauryl sulfate, calcium stearate, leucine, sodium stearyl fumarate, poloxamer, glyceryl monostearate, or polyethylene glycol.
  • Sweetening agent may be chosen from acesulfame potassium, sucrose, sucralose, aspartame, neohesperine dihydrochalcone, thaumatin, neotame, tagatose, saccharin sodium, sodium cyclamate, maltose, mannitol, maltitol, xylitol, lactitol, sorbitol, fructose, lactose (whether anhydrous, monohydrate or atomized), or else trehalose.
  • the flow agent may be selected from colloidal silica, talc, magnesium silicate, calcium stearate, or calcium phosphate, for example.
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the daily doses in each of the two active ingredients of the combination according to the invention may be the following:
  • ferroquine between 1 and 10 mg / kg / day, for example 2, 4 or 6 mg / kg / day;
  • artemisininin derivative between 1 and 10 mg / kg / day, for example between 2 and 6 mg / kg / day, or about 4 mg / kg / day.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is intended to be administered for 3 consecutive days, in one or more daily doses of each of the two active ingredients, preferably a single dose per day.
  • This treatment time limited to 3 days is particularly advantageous, in comparison with the 7 days recommended for monotherapy with artemisinin derivatives, in that it allows a better observation of the treatment by the patients, thus avoiding premature discontinuation of the treatment. which induce long-term parasite resistance.
  • Such a tablet is compressed for example by respecting the following parameters:
  • Such a tablet is compressed for example by respecting the following parameters:
  • Such a tablet is compressed for example by respecting the following parameters:
  • Such a tablet is compressed for example by respecting the following parameters:
  • the invention consists of a method of manufacturing the pharmaceutical composition.
  • the compression grains of the ferroquine layer are prepared separately from the compression grains of the artemisinin layer or its derivatives and grains of the neutral layer.
  • the grain for compression of the ferroquine layer is prepared in
  • the grain for compression of the artemisinin layer or its derivatives is prepared by mixing the active ingredient and the internal and external phase excipients.
  • the grain of the neutral layer is, meanwhile, prepared by a simple mixture of all its constituents.
  • the compression step is performed on a multilayer compressing machine, for example Fette type P102i or Hata HT45.
  • the grain for compression of the ferroquine layer is prepared by following the steps of:
  • the grain for compression of the neutral layer is prepared according to the following operational mode:
  • a6) optionally, mixing a lubricating agent and, secondarily, a sweetening agent, and then calibrating this ingredient or these two ingredients on a rotary sizer with a 1 mm grid,
  • step a6) if step a6) has taken place, mixing the compounds resulting from step a6) and the compounds resulting from step a5),
  • b1) weighing the active ingredient (artemisinin or a derivative thereof), a diluent, a disintegrating agent, a binding agent, and a co-diluent,
  • a multilayer compressing machine for example Fette type P102i or Hata HT45.
  • the agents cited in the following steps are respectively:
  • step a6) or, if appropriate, in the last step carried out in a): magnesium stearate and acesulfame potassium,
  • step b1) calcium carbonate, croscarmellose sodium, povidone (PVP K30), and microcrystalline cellulose PH112, step b4): magnesium stearate and anhydrous colloidal silica.
  • step c1) microcrystalline cellulose, calcium carbonate, sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate.
  • a pharmaceutical composition according to the invention having the composition mentioned in the table and manufactured according to the above-mentioned method has the following characteristics:
  • Disintegration time according to the European Pharmacopoeia (n 6) in purified water at room temperature: 123 seconds Conformity of dispersion fineness according to European Pharmacopoeia: in conformity.

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Abstract

La présente invention a trait à une composition pharmaceutique multicouche dispersible dans l'eau comprenant un agent antipaludéen en combinaison avec au moins un autre agent antipaludéen. La présente invention comprend également une méthode de production d'une telle composition pharmaceutique.

Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE MULTICOUCHES DISPERSIBLE DANS L'EAU ET CONTENANT UNE COMBINAISON D'AGENTS
ANTI-PALUDEENS La présente invention a trait à une composition pharmaceutique multicouches dispersible dans l'eau comprenant un agent antipaludéen en combinaison avec au moins un autre agent antipaludéen. La présente invention comprend également une méthode de production d'une telle composition pharmaceutique.
Chaque année, le paludisme est la cause de 400 à 900 millions de cas de fièvres, et entre un et trois millions de morts, soit en moyenne un mort toutes les 30 secondes. La grande majorité des victimes sont des enfants de moins de 5 ans et les femmes enceintes.
Malgré les efforts entrepris pour réduire la transmission de la maladie et améliorer son traitement, il y a eu peu d'évolution depuis le début des années 1990. On estime également que si la prévalence du paludisme continue à son rythme actuel, le taux de mortalité pourrait doubler dans les vingt prochaines années.
La forte recrudescence de la maladie observée depuis quelques années est due à plusieurs facteurs, dont :
-les vecteurs, à savoir les anophèles, qui deviennent résistants aux insecticides classiques et bon marché, comme le DDT (abréviation de trichloro-1, 1, 1-bis (p-chlorophényl ) - 2,2-éthane) ;
-l'augmentation de la population dans les zones à risque et, principalement,
- la résistance de nombreuses souches de Plasmodium falciparum, parasite responsable des formes mortelles de la maladie, aux antipaludiques traditionnellement utilisés, tels que la chloroquine, la méfloquine, la sulfadoxine- pyriméthamine et 1 ' amodiaquine .
Le paludisme à P. falciparum polychimiorésistant est très répandu en Asie du Sud- Est et en Amérique du sud. Le continent africain, qui supporte la plus lourde charge de morbidité et de mortalité paludéennes, est désormais également atteint. La résistance aux monothérapies bon marché telles que la chloroquine et la sulfadoxine- pyriméthamine gagne du terrain, d'où l'augmentation de la mortalité. La situation actuelle résulte en partie de la mauvaise utilisation des antipaludiques au siècle passé: les antipaludiques ont été utilisés massivement, toujours en monothérapie, les uns à la suite des autres, et généralement au mépris des règles d'utilisation des médicaments puisqu' ils ont été maintenus malgré des niveaux de résistance inacceptables.
Un nouveau groupe d' antipaludiques - les dérivés de 1' artémisinine, en particulier l' artésunate, l'artéméther et la dihydroartémisinine - est de plus en plus utilisé depuis dix ans. Ces composés ont une action thérapeutique (baisse de la numération parasitaire et résolution des symptômes) très rapide, ils sont efficaces contre le paludisme à P. falciparum polychimiorésistant , ils sont bien tolérés par les malades et ils réduisent le portage de gamétocytes (et peuvent donc réduire la transmission du paludisme) .
Aucune résistance du parasite à ces composés n'a été observée à ce jour, bien qu'une certaine décroissance de sensibilité ait été détectée in vitro en Chine et au Vietnam. Utilisés seuls, les dérivés de 1 ' artémisinine guérissent le paludisme à P. falciparum en sept jours mais plusieurs études ont démontré que les dérivés de 1 ' artémisinine combinés à certains médicaments de synthèse donnent des taux élevés de guérison en seulement trois jours avec adhérence plus élevée au traitement. Selon certaines données, l'utilisation de ces associations pourrait en outre différer sensiblement l'apparition d'une résistance au médicament associé dans les zones de transmission faible à modérée. En réponse à l'augmentation de la résistance aux antipaludiques , l'OMS recommande aux pays qui observent une résistance aux monothérapies classiques, telles la chloroquine, 1 ' amodiaquine ou la suifadoxine-pyriméthamine, d'utiliser des associations thérapeutiques, de préférence celles qui contiennent des dérivés de l' artémisinine, contre le paludisme à P. falciparum
L' artémisinine est une lactone sesquiterpènique avec deux atomes d'oxygène liés par un pont peroxyde au-dessus d'un cycle à sept atomes de carbone. Ce sont principalement les dérivés d' artémisinine qui sont utilisés en thérapie, comme par exemple 1 ' artémether , l' artésunate, 1 ' arté-ether , ou la dihydroartémisinine .
L' artésunate ré ond à la formule suivante :
Figure imgf000004_0001
Parmi les antipaludéens en développement, on trouve la ferroquine, dont la formule structurelle est représentée ci-dessous, et qui est décrite dans la demande W096/35698.
Figure imgf000004_0002
WO 2006/111647 décrit de plus l'association entre la ferroquine et un dérivé d' artémisinine, et en particulier 1 ' artésunate .
En règle générale, une combinaison de deux principes actifs est effectuée en mélangeant les poudres contenant les principes actifs et les excipients, ou alors en les granulant. Le procédé le plus classique consiste à fabriquer la composition pharmaceutique correspondant à un principe actif, et à ajouter le second principe actif lors du mélange ou de l'étape de granulation.
Cependant, l' artésunate et la ferroquine présentent une forte incompatibilité si les deux principes actifs sont réunis au sein d'un même comprimé. En particulier, le fait d'associer la ferroquine et l' artésunate au sein du même comprimé provoque inévitablement une augmentation rapide du taux de produits de dégradation de l' artésunate au sein du comprimé [caractérisée par une modification de la couleur de l' artésunate qui passe du blanc au brun] . Dans la présente demande, on entend par « ferroquine » de la ferroquine sous forme de base, de sel, d'hydrate, ou de solvat. De même, par « artémisinine », on entend 1 ' artémisinine ou l'un de ses dérivés, par exemple 1 ' artémether, l' artésunate, 1 ' arté-ether, ou la dihydroartémisinine, 1 ' artémisinine ou son dérivé pouvant être sous forme de base, de sel, d'hydrate ou de solvat.
Un objet de la présente invention est une composition pharmaceutique multicouches caractérisée en ce qu'elle comprend au moins deux couches et un minimum de deux principes actifs par composition pharmaceutique, ladite composition étant dispersible dans l'eau et comprenant : de la ferroquine sous forme de base, de sel, d'hydrate ou de solvat comme premier principe actif,
- 1 ' artémisinine ou l'un de ses dérivés sous forme de base, de sel, d'hydrate ou de solvat comme second principe actif,
des excipients pharmaceutiquement acceptables.
Selon un mode de réalisation de l'invention, la composition pharmaceutique est sous forme de comprimé.
La composition pharmaceutique selon l'invention est une composition pharmaceutique multicouche comprenant au moins deux couches.
Particulièrement, cette composition pharmaceutique est une composition pharmaceutique bicouches.
Plus particulièrement, cette composition pharmaceutique est une composition pharmaceutique tricouches.
Ainsi, une telle composition pharmaceutique contient des doses thérapeutiquement efficaces de ferroquine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, d'un hydrate ou d'un solvat de la ferroquine, et d'au moins un dérivé d' artémisinine ou de l'un de ses dérivés, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, d'un hydrate ou d'un solvat de 1 ' artémisinine ou de l'un de ses dérivés, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
La ferroquine peut notamment se trouver sous forme de sel L-tartrate, de sel di-hydrochloride, de sel hydrochloride, ou de base. Un exemple de ratio sel/base pour le sel L- tartrate de ferroquine est 1,69, et un exemple de ratio sel/base pour le sel di-hydrochloride de ferroquine est 1,17.
La composition pharmaceutique contient également une dose thérapeutiquement efficace d' artémisinine ou de l'un de ses dérivés, choisi parmi 1 ' artémether, l' artésunate, l'arté- ether, et la dihydroartémisinine . Selon un mode de réalisation de l'invention, le dérivé d' artémisinine utilisé est 1 ' artésunate . Il est important que la composition pharmaceutique selon l'invention puisse être ingérée comme un comprimé classique et ne pas se dissoudre dans la cavité buccale lors de son passage vers l'œsophage, et ce même si le passage est facilité par la déglutition simultanée de liquide. Cependant, le paludisme touche également des nourrissons et de jeunes enfants à la déglutition immature, et il est également important que ces jeunes patients aient accès au traitement antipaludique . Ainsi, la composition pharmaceutique selon l'invention est disponible sous forme de comprimés développés selon des tailles différentes en fonction du dosage et spécifiquement adapté à l'âge du patient. La taille du comprimé ou format de compression (largeur x longueur) est exprimés en millimètre (1 * L mm) . L'épaisseur des comprimés obtenus étant fonction d'une part du format de compression utilisé, d'autre part de la quantité de poudre à comprimer et enfin de la force de compression appliquée, elle est donc variable.
La composition pharmaceutique selon l'invention est également dispersible dans l'eau, la rendant propre à un usage pédiatrique.
Par composition pharmaceutique dispersible dans l'eau, on entend une composition pharmaceutique de dureté élevée, de friabilité limitée et de désagrégation rapide. L'expression « dispersible dans l'eau » ne limite pas la portée de l'invention à une dispersion de la composition pharmaceutique dans de l'eau, mais doit être compris comme étant la dispersion de la composition pharmaceutique dans un véhicule liquide aqueux, tel que par exemple l'eau, le jus de fruit, le lait, ou encore le soda.
En particulier, tous les essais effectués sur les 10 dosages ont visé une durée de désagrégation d'au plus 120 +/- 15 secondes dans de l'eau purifiée à température ambiante . Par ailleurs, la dureté de la présente composition est dépendante de la taille du comprimé (format de compression) .
Pour des comprimés présentant un format de compression de 5, 50 * 9, 60 mm, la dureté de la présente composition est comprise entre 50 et 160 N, de préférence entre 60 et 150 N, et de manière encore plus préférée comprise entre 70 et 140N, par exemple 93, 8N.
Pour des comprimés présentant un format de compression de 6,95 * 12,17 mm, la dureté de la présente composition est comprise entre 100 et 175N, de préférence entre 110 et 165N, et de manière encore plus préférée comprise entre 115 et 160N, par exemple 132N.
Pour des comprimés présentant un format de compression de 8,76 * 15,3 mm, la dureté de la présente composition est comprise entre 110 et 230N, de préférence entre 120 et 220N, et de manière encore plus préférée comprise entre 130 et 210N, par exemple 169N.
Pour des comprimés présentant un format de compression de 10 * 17,5 mm, la dureté de la présente composition est comprise entre 140 et 260N, de préférence entre 160 et 240N, et de manière encore plus préférée comprise entre 170 et 230N, par exemple 198N.
La dureté est mesurée selon la méthode décrite ci-dessous : le comprimé est placé contre la mâchoire fixe d'un duromètre. L'autre mâchoire, mobile, se déplace au moyen d'un système d'entraînement motorisé et applique sur le comprimé une pression qui augmente constamment. L'augmentation de la pression est surveillée électroniquement par le duromètre et continue d'être appliquée sur l'échantillon jusqu'à ce qu'une valeur égale ou supérieure soit mesurée. Au moment de la rupture, la résistance du comprimé à la pression appliquée diminue. Le système de mesure détecte cette diminution et la valeur de résistance la plus élevée s'affiche alors et est validée comme étant la valeur de résistance à la rupture du comprimé .
La friabilité de la composition pharmaceutique est également dépendante de la taille du comprimé (format de compression) et de la force de compression appliquée, ayant une répercussion sur la durée de désagrégation des comprimés obtenus.
Pour des comprimés présentant un format de compression de 5, 50 * 9, 60 mm, la friabilité de la composition pharmaceutique après 4 minutes est, selon l'un des aspects de l'invention, comprise entre 0 et 0,3%, de préférence entre 0 et 0,2%, de manière encore plus préférée comprise entre 0 et 0,15%, par exemple 0,11%.
Pour des comprimés présentant un format de compression de 6,95 * 12,17 mm, la friabilité de la composition pharmaceutique après 4 minutes est, selon l'un des aspects de l'invention, comprise entre 0 et 0,3% et de manière encore plus préférée comprise entre 0 et 0,2%, par exemple 0,11%.
Pour des comprimés présentant un format de compression de 8,76 * 15,3 mm, la friabilité de la composition pharmaceutique après 4 minutes est, selon l'un des aspects de l'invention, comprise entre 0 et 0,3% et de manière encore plus préférée comprise entre 0 et 0,2%, par exemple 0, 17%. Pour des comprimés présentant un format de compression de 10 * 17,5 mm, la friabilité de la composition pharmaceutique après 4 minutes est, selon l'un des aspects de l'invention, comprise entre 0 et 0,5%, de préférence entre 0 et 0,4%, de manière encore plus préférée comprise entre 0 et 0,3%, par exemple 0,21%.
La friabilité des comprimés est mesurée après 100 rotations selon la méthode décrite dans la Pharmacopée Européenne 6eme Edition 2010 chapitre 2.9.7.
La désagrégation est mesurée selon la méthode décrite dans la Pharmacopée Européenne 6eme Edition 2010, chapitre 2.9.1. Les comprimés obtenus, quelques soient les formats et les dosages, satisfont à la norme imposée concernant les « comprimés dispersibles ». La finesse de dispersion est également, dans un mode de réalisation, en conformité avec la définition suivante : on place deux comprimés dans 100 ml d'eau purifiée et l'on agite jusqu'à dispersion totale. La dispersion obtenue est homogène et traverse un tamis d'une ouverture de maille nominale de 710 ym. La finesse de dispersion est mesurée selon la méthode décrite dans la Pharmacopée Européenne 6eme Edition 2010 chapitre 7, relatif à la définition des comprimés dispersibles. Selon un mode de réalisation, le comprimé selon l'invention comporte deux couches, l'une comprenant de la ferroquine sous forme de base, de sel, d'hydrate ou de solvat, et l'autre comprenant de l'artésunate sous forme de base, de sel, d'hydrate ou de solvat.
Selon un autre mode de réalisation, le comprimé selon l'invention comporte trois couches, l'une comprenant de la ferroquine sous forme de base, de sel, d'hydrate ou de solvat, et l'autre comprenant de l'artésunate sous forme de base, de sel, d'hydrate ou de solvat, ces deux couches étant séparées par une couche isolante ne contenant pas de principe actif (neutre) .
Les couches peuvent être identiques ou différentes en poids ou en volumes, et elles peuvent être toutes visibles de l'extérieur ou non. Par exemple, on peut avoir une moitié supérieure d'un comprimé selon l'invention comprenant de la ferroquine, et une moitié inférieure, comprenant de
I ' artémisinine ou l'un de ses dérivés, les deux moitiés étant de la même couleur et de la même apparence, et donc indifférenciables par le patient. Les deux moitiés peuvent alternativement être de couleur et/ou d'apparence différente .
Dans le cas d'un comprimé comportant trois couches, les deux couches contenant les 2 principes actifs seront séparées par une couche isolante étant de la même couleur et de la même apparence qu'une des deux couches comportant l'un des principes actifs, lesdites couches restant donc indifférenciables par le patient. La couche isolante neutre permet de séparer les deux couches contenant les principes actifs incompatibles. Elle limite donc la dégradation des principes actifs au sein du comprimé et permet donc d'obtenir une stabilité plus importante de la formulation. Les deux moitiés ainsi que la couche isolante intermédiaire peuvent alternativement être de couleur et/ou d'apparence différente .
II est également envisagé que le comprimé soit un « sandwich » de couches comprenant des principes actifs différents, par exemple une couche d' artémisinine ou de l'un de ses dérivés, comprise entre deux couches de ferroquine, ou inversement.
Un autre aspect de l'invention est que l'une des couches renfermant un premier principe actif soit complètement enrobée par l'autre couche comprenant le second principe actif . Selon un autre objet, l'invention consiste en une composition pharmaceutique multicouche dispersible dans l'eau comprenant au maximum deux principes actifs par composition pharmaceutique, ladite composition comprenant de la ferroquine comme premier principe actif,
1 ' artémisinine ou l'un de ses dérivés comme second principe actif, et
des excipients pharmaceutiquement acceptables,
le taux d'agent désintégrant étant inférieur à 5% en poids du comprimé, exprimé par rapport à la masse totale du comprimé .
Selon un mode de réalisation de l'invention, le taux d'agents désintégrants de la composition pharmaceutique, notamment du comprimé, est inférieur à 5%, et en particulier inférieur à 3.5% par rapport à la masse totale du comprimé. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le taux d'agent désintégrant dans chacune des couches est inférieur à 2.5% par rapport à la masse totale du comprimé, par exemple inférieur à 2%. La composition pharmaceutique selon l'invention présente une durée de désagrégation de 120 ± 15 secondes ; une friabilité inférieure à 0,5% ;
un taux d'agent désintégrant inférieur à 5% par rapport à la masse totale du comprimé ;
- un taux d'agent désintégrant dans chacune des couches inférieur à 2,5% par rapport à la masse
une dureté comprise entre :
■ 50 et 160 N lorsque la composition pharmaceutique présente un format de compression de 5,50 * 9,60 mm ■ 100 et 175 N lorsque la composition pharmaceutique présente un format de compression de 6, 95 * 12, 17 mm
■ 110 et 230 N lorsque la composition pharmaceutique présente un format de compression de 8,76 * 15,30 mm;
■ 140 et 260 N lorsque la composition pharmaceutique présente un format de compression de 10 * 17,50 mm.
Plus particulièrement, la composition pharmaceutique selon l'invention présente :
une durée de désagrégation de 120 ± 15 secondes ; une friabilité inférieure à 0,4% ;
un taux d'agent désintégrant inférieur à 3,5% par rapport à la masse totale du comprimé ;
un taux d'agent désintégrant dans chacune des couches inférieur à 2% par rapport à la masse
une dureté comprise entre :
■ 70 et 140 N lorsque la composition pharmaceutique présente un format de compression de 5,50 * 9,60 mm
■ 115 et 160 N lorsque la composition pharmaceutique présente un format de compression de 6, 95 * 12, 17 mm
■ 130 et 210 N lorsque la composition pharmaceutique présente un format de compression de 8,76 * 15,30 mm ;
■ 170 et 230 N lorsque la composition pharmaceutique présente un format de compression de 10 * 17,50 mm.
Le demandeur a trouvé de façon surprenante que la composition pharmaceutique selon l'invention, malgré des duretés de comprimé élevées, des friabilités très faibles, et un taux d'agent désintégrant inférieur à 5 "6 θΪ Θ ΓΠ.ΘΓΠ.Θ inférieur à 3,5% par rapport à la masse totale du comprimé, sont néanmoins hydrodispersibles . Par hydrodispersible ou dispersible dans l'eau, on entend la définition de la pharmacopée Européenne, qui stipule que les comprimés dispersibles sont des comprimés non enrobés ou des comprimés pelliculés destinés à être dispersés dans de l'eau avant l'administration, en donnant une dispersion homogène .
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la composition pharmaceutique comprend :
des composés de phase interne pour la couche ferroquine :
o entre 5 et 30% de ferroquine,
o entre 0,2 et 1,0% d'agent désintégrant,
o entre 10 et 40% d'agent diluant,
éventuellement des composés de phase externe pour la couche ferroquine :
o entre 0.1 et 1% d'agent lubrifiant,
o entre 0 et 4,0% d'agent édulcorant, .
- des composés de phase interne pour la couche artémisinine ou l'un de ses dérivés :
o entre 5 et 20% d' artémisinine ou d'un de ses dérivés ,
o entre 0 et 10% d'agent diluant,
o entre 8 et 16% de co-diluant,
o entre 0,5 et 2% d'agent liant,
o entre 0 et 2% d'agent désintégrant,
éventuellement des composés de phase externe pour la couche artémisinine ou l'un de ses dérivés :
o entre 0 et 1% d'agent lubrifiant,
o entre 0 et 0,3% d'agent d'écoulement,
des composés pour la couche isolante neutre :
o entre 10 et 30% d'agent diluant,
o entre 0 et 10% de co-diluant,
o entre 0 et 0,5% d'agent lubrifiant,
o entre 0 et 2% d'agent désintégrant, étant entendu que si la composition pharmaceutique ne comprend pas de phase externe, elle doit contenir de 0,5 à 2% d'agent lubrifiant. Les excipients pharmaceutiquement acceptables comprennent un désintégrant pouvant être choisi parmi le carboxyméthylamidon sodique, la croscarmellose sodique, la carboxyméthylcellulose calcique ou sodique, l'amidon prégélatinisé, la crospovidone ou l'acide alginique ou l'un de ses dérivés.
Des exemples d'agents liants pouvant être utilisés dans l'invention sont le polyéthylène glycol, l'amidon prégélatinisé, la copovidone, les maltodextrines , 1 ' hydroxypropyl cellulose, la gomme guar, les alginates, par exemple les alginates de sodium, la povidone (polyvinylpyrrolidone PVP K30), les carbomères, la méthylcellulose, les dextrines, 1 ' hydroxyethylmethyl cellulose, 1 ' hydroxypropyl cellulose, l' hypromellose, l'ethyl cellulose, le polydextrose, la gélatine, le propylene glycol, ou encore les polymethacrylates.
L'agent diluant peut être choisi parmi la cellulose microcristalline PH 112, l'amidon (maïs, riz, pomme de terre, notamment), l'amidon prégélatinisé, le maltose, le mannitol, le maltitol, le xylitol, le lactitol, le sorbitol, le fructose, le lactose (qu'il soit anhydre, monohydrate ou atomisé), la dextrine ou l'un de ses dérivés, le carbonate de calcium, le lactate de calcium, le phosphate de calcium, le sulfate de calcium, ou le saccharose, par exemple.
Des exemples d'agent lubrifiants pouvant être utilisés dans le cadre de l'invention sont le stéarate de magnésium, l'huile de ricin hydrogénée, le glycéryl palmitostéarate, les polyoxyéthylène stéarates, le glycéryl béhénate, le sodium lauryl sulfate, le calcium stéarate, la leucine, le sodium stéaryle fumarate, le poloxamer, le glycéryl monostéarate, ou bien le polyéthylène glycol.
D'agent édulcorant peut être choisi parmi le l'acésulfame de potassium, le saccharose, le sucralose, l'aspartame, la néohespérine dihydrochalcone, la thaumatine, le néotame, le tagatose, la saccharine sodique, le cyclamate de sodium, le maltose, le mannitol, le maltitol, le xylitol, le lactitol, le sorbitol, le fructose, le lactose (qu'il soit anhydre, monohydrate ou atomisé), ou encore le tréhalose.
L'agent d'écoulement peut être choisi parmi la silice colloïdale, le talc, le silicate de magnésium, le stéarate de calcium, ou le phosphate de calcium, par exemple. Selon un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend :
dans les composés de phase interne pour la couche ferroquine, du carboxyméthylamidon sodique comme agent désintégrant, de la cellulose microcristalline comme agent diluant ;
dans les composés de phase externe pour la couche ferroquine, du stéarate de magnésium comme agent lubrifiant, de l'acésulfame de potassium comme édulcorant ; dans les composés de phase interne pour la couche artésunate du carbonate de calcium comme agent diluant de la cellulose microcristalline comme agent co-diluant, de la croscarmellose sodique comme désintégrant, de la povidone comme agent liant ;
dans les composés de phase externe pour la couche artésunate de la silice colloïdale comme agent d'écoulement, du stéarate de magnésium comme agent lubrifiant ;
dans les composés de la couche isolante neutre, du carbonate de calcium comme agent diluant, de la cellulose microcristalline comme agent co-diluant, du stéarate de magnésium comme lubrifiant et du carboxyméthylamidon sodique comme agent désintégrant.
Les doses journalières en chacun des deux principes actifs de l'association selon l'invention peuvent être les suivantes :
- ferroquine : entre 1 et 10 mg/kg/jour, par exemple 2, 4 ou 6 mg/kg/jour ;
-dérivé d' artémisinine : entre 1 et 10 mg/kg/jour, par exemple entre 2 et 6 mg/kg/jour, ou encore environ 4 mg/kg/jour.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La composition pharmaceutique selon l'invention est destinée à être administrée pendant 3 jours consécutifs, en une ou plusieurs prises quotidiennes de chacun des deux principes actifs, de préférence une seule prise par jour. Ce temps de traitement limité à 3 jours est particulièrement avantageux, en comparaison des 7 jours préconisés pour une monothérapie par les dérivés d' artémisinine, en ce qu'il permet une meilleure observation du traitement par les patients, évitant ainsi les arrêts prématurés du traitement qui induisent à long terme une résistance du parasite.
A titre d'exemples de composition pharmaceutique selon l'invention, on peut envisager les comprimés suivants : Tableau 1
Figure imgf000018_0001
Un tel comprimé est par exemple comprimé en respectant les paramètres suivants:
- Pression de compactage de la phase interne de la couche ferroquine : 45 bar ;
format de compression : 17.5 x 10 mm ;
force de compression appliquée à la première couche (couche artésunate) : 0 kN ;
- force de compression appliquée à la seconde couche
(couche neutre) : 2 kN ; force de compression finale de la seconde couche (couche ferroquine) : 24 kN.
Figure imgf000019_0001
Un tel comprimé est par exemple comprimé en respectant les paramètres suivants:
Pression de compactage de la phase interne de la couche ferroquine : 45 bar ;
format de compression : 8,76 x 15,30 mm ;
- force de compression appliquée à la première couche
(couche artésunate) : 0,2 kN ;
force de compression appliquée à la seconde couche (couche neutre) : 0,4 kN ;
force de compression finale de la troisième couche (couche ferroquine) : 17,5 kN.
Tableau 3
Figure imgf000020_0001
Un tel comprimé est par exemple comprimé en respectant les paramètres suivants:
Pression de compactage de la phase interne de la couche ferroquine : 45 bar ;
format de compression : 6.95 * 12,17 mm ;
force de compression appliquée à la première couche (couche artésunate) : 0,2 kN ;
force de compression appliquée à la seconde couche (couche neutre) : 0,2 kN ;
force de compression finale de la troisième couche (couche ferroquine) : 13,4 kN.
Tableau 4
Figure imgf000021_0001
Un tel comprimé est par exemple comprimé en respectant les paramètres suivants:
Pression de compactage de la phase interne de la couche ferroquine : 45 bar ;
format de compression : 5.5 * 9.6 mm ;
force de compression appliquée à la première couche
(couche artésunate) : 0,2 kN ;
- force de compression appliquée à la seconde couche
(couche neutre) : 0,2 kN ;
force de compression finale de la troisième couche (couche ferroquine) : 8,75 kN. Selon un autre objet, l'invention consiste en une méthode de fabrication de la composition pharmaceutique.
Les grains de compression de la couche de ferroquine sont préparés séparément des grains de compression de la couche d' artémisinine ou de ses dérivés et des grains de la couche neutre.
Le grain pour compression de la couche de ferroquine est préparé en
pré-mélangeant les composés de phase interne, compactant la phase interne, et
- mélangeant le grain compacté aux excipients de phase externe .
Le grain pour compression de la couche d'artémisine ou de ses dérivés est préparé en mélangeant le principe actif et les excipients de phase interne et externe. Le grain de la couche neutre est, quant à lui, préparé par un simple mélange de tous ses constituants.
Puis l'étape de compression est réalisée sur une machine à comprimer multicouches , par exemple de type Fette P102i ou Hata HT45.
Plus particulièrement, le grain pour compression de la couche de ferroquine est préparé en suivant les étapes suivantes :
pesée des composés de phase interne,
- tamisage de ces composés, pré-mélange de ces composés afin d' obtenir une distribution homogène du principe actif et des excipients ,
compactage de la phase interne à l'aide d'un compacteur à rouleaux,
pesées des excipients de phase externe,
mélange du grain compacté de phase interne et des excipients de phase externe pour obtenir un grain prêt pour compression,
et le grain pour compression de la couche artémisinine ou ses dérivés est préparé suivant le mode opératoire suivant :
pesée des composés de phase interne,
pré-mélange des composés de phase interne,
- pesée du stéarate de magnésium et de la silice colloïdale puis tamisage de ceux-ci,
mélange terminal des composés stéarate de magnésium et silice colloïdale pour obtenir un mélange prêt pour compression.
Le grain pour compression de la couche neutre est préparé d' après le mode opérationnel suivant :
pesée de tous les constituants,
tamisage de ces constituants,
mélange de tous les constituants.
Le procédé de fabrication des comprimés multicouches , et en particulier tricouches, ferroquine - neutre - artémisinine ou l'un de ses dérivés peut être exemplifié ainsi comme décrit ci-dessous : a) préparation de la couche ferroquine
al) pesée de la ferroquine, d'un agent diluant, d'un agent désintégrant,
a2) pré-mélange durant 15 minutes à 7 tours / minute a3) éventuellement, calibrage sur un calibreur rotatif avec une grille de 1.5 mm, a4) mélange durant 30 minutes à 7 tours / minute,
a5) compactage sur un compacteur à rouleaux, par exemple de type Alexanderwerk WP 50 avec des grilles de 2.5 et 1.25 mm,
a6) éventuellement, mélange d'un agent lubrifiant et accessoirement d'un édulcorant, puis calibrage de cet ingrédient ou de ces deux ingrédients sur un calibreur rotatif avec une grille de 1 mm,
al) si l'étape a6) a eu lieu, mélange des composés issus de l'étape a6) et des composés issus de l'étape a5) ,
a8) éventuellement, mélange dans une robotainer, durant 30 minutes à 7 tours / minute b) préparation de la couche artémisinine ou l'un de ses dérivés :
bl) pesée du principe actif (artémisinine ou l'un de ses dérivés), d'un agent diluant, d'un agent désintégrant, d'un agent liant, et d'un co-diluant,
b2) éventuellement, mélange dans un mélangeur par retournement, ou CMA rotatif, durant 15 minutes à 7 tours / minute ,
b3) éventuellement, calibrage sur un CMA calibreur rotatif avec une grille de par exemple 1 mm,
b4) mélange d'un agent lubrifiant et d'un agent d'écoulement, puis éventuellement calibrage de ces deux ingrédients avec une grille de 1.0 mm,
b5) éventuellement, mélange dans un robotainer durant 15 minutes à 7 tours / minute,
b6) mélange dans un robotainer durant 30 minutes à 7 tours / minute,
c) préparation de la couche neutre
cl) pesée des deux diluants, de l'agent désintégrant et de l'agent lubrifiant
c2) éventuellement calibrage sur un calibreur rotatif avec une grille de 1,0 mm,
c3) éventuellement, mélange dans un mélangeur par retournement, ou CMA rotatif, durant 30 minutes à 7 tours /minute . d) compression des mélanges obtenus
- en a9) si cette étape a eu lieu, ou le cas échéant dans la dernière étape effectuée en a) , et
- en b6) , et
- en c3)
par exemple dans une machine à comprimer multicouches , par exemple de type Fette P102i ou Hata HT45.
Selon un mode de réalisation de l'invention, les agents cités aux étapes ci-après sont respectivement:
étape al) : cellulose microcristalline PH112, carboxyméthylamidon sodique,
- étape a6) ou le cas échéant dans la dernière étape effectuée en a) : stéarate de magnésium et l'acésulfame de potassium,
- étape bl) : carbonate de calcium, croscarmellose sodique, povidone (PVP K30), et cellulose microcristalline PH112, - étape b4) : stéarate de magnésium et silice colloïdale anhydre .
étape cl) : cellulose microcristalline, carbonate de calcium, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium.
A titre d'exemple, une composition pharmaceutique selon l'invention ayant la composition citée dans le tableau et fabriquée selon la méthode sus-citée possède les caractéristiques suivantes :
- format de compression : 17,5 x 10 mm
- Dureté moyenne des comprimés (n=10) : 198 N
- Friabilité après 4 minutes (%) selon la Pharmacopée Européenne (n=10) : 0,21%
Durée de désintégration selon la Pharmacopée Européenne (n=6) dans de l'eau purifiée à température ambiante: 123 secondes Conformité de finesse de dispersion selon Pharmacopée Européenne: conforme.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique multicouches caractérisée en ce qu'elle comprend au moins deux couches et un minimum de deux principes actifs par composition pharmaceutique, ladite composition étant dispersible dans l'eau et comprenant :
de la ferroquine sous forme de base, de sel, d'hydrate ou de solvat comme premier principe actif,
1 ' artémisinine ou l'un de ses dérivés sous forme de base, de sel, d'hydrate ou de solvat comme second principe actif,
des excipients pharmaceutiquement acceptables.
Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est sous forme de comprimé.
Composition pharmaceutique selon l'une quelconques des revendications 1 et 2 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est une composition pharmaceutique bicouches.
Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est une composition pharmaceutique tricouches.
5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique présente une durée de désagrégation d'au plus de 120 ± 15 secondes.
6. Composition pharmaceutique selon l'un quelconque des revendications 1 à 5 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique présente un format de compression de 5, 50 * 9, 60 mm et une dureté comprise entre 50 et 160 N.
7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique présente un format de compression de 5,50 * 9,60 mm et une dureté comprise entre 60 et 150 N.
8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique présente un format de compression de 5,50 * 9,60 mm et une dureté comprise entre 70 et 140 N.
9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique présente un format de compression de 6,95 * 12,17 mm et une dureté comprise entre 100 et 175 N.
10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique présente un format de compression de 6,95 * 12,17 mm et une dureté comprise entre 110 et 165 N.
11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique présente un format de compression de 6,95 * 12,17 mm et une dureté comprise entre 115 et 160 N.
12. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique présente un format de compression de 8,76 * 15,3 mm et une dureté comprise entre 110 et 230 N.
13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique présente un format de compression de 8,76 * 15,3 mm et une dureté comprise entre 120 et 220 N.
14. Composition pharmaceutique selon la revendication 13 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique présente un format de compression de 8,76 * 15,3 mm et une dureté comprise entre 130 et 210 N.
15. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique présente un format de compression de 10 * 17,5 mm et une dureté comprise entre 140 et 260 N.
16. Composition pharmaceutique selon la revendication 15 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique présente un format de compression de 10 * 17,5 mm et une dureté comprise entre 160 et 240 N.
17. Composition pharmaceutique selon la revendication 16 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique présente un format de compression de 10 * 17,5 mm et une dureté comprise entre 170 et 230 N.
18. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique présente un format de compression de 5,50 * 9,60 mm et une friabilité après
4 minutes comprise entre 0 et 0,30%.
19. Composition pharmaceutique selon la revendication 18 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique présente un format de compression de 5,50 * 9,60 mm et une friabilité comprise entre 0 et 0,20%.
20. Composition pharmaceutique selon la revendication 19 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique présente un format de compression de 5,50 * 9,60 mm et une friabilité comprise entre 0 et 0,15%.
21. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et 9 à 11 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique présente un format de compression de 6,95 * 12,17 mm et une friabilité après
4 minutes comprise entre 0 et 0,30%.
22. Composition pharmaceutique selon la revendication 21 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique présente un format de compression de 6,95 * 12,17 mm et une friabilité comprise entre 0 et 0,20%.
23. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et 12 à 14 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique présente un format de compression de 8,76 * 15,3 mm et une friabilité après 4 minutes comprise entre 0 et 0,30%.
24. Composition pharmaceutique selon la revendication 23 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique présente un format de compression de 8,76 * 15,3 mm et une friabilité comprise entre 0 et 0,20%.
25. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et 15 à 17 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique présente un format de compression de 10 * 17,5 mm et une friabilité après 4 minutes comprise entre 0 et 0,5%.
26. Composition pharmaceutique selon la revendication 25 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique présente un format de compression de 10 * 17,5 mm une friabilité comprise entre 0 et 0,4%.
27. Composition pharmaceutique selon la revendication 26 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique présente un format de compression de 10 * 17,5 mm une friabilité comprise entre 0 et 0,3%.
28. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 27 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique comprend un taux d'agent désintégrant inférieur à 5% par rapport à la masse totale du comprimé.
29. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 27 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique comprend un taux d'agent désintégrant inférieur à 3.5% par rapport à la masse totale du comprimé.
30. Composition pharmaceutique selon la revendication 28 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique comprend un taux d'agent désintégrant inférieur à 2% dans chacune des couches.
31. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et/ou 4 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique présente
une durée de désagrégation de 120 ± 15 secondes ; - une friabilité inférieure à 0,5% ;
un taux d'agent désintégrant inférieur à 5% par rapport à la masse totale du comprimé ;
un taux d'agent désintégrant dans chacune des couches inférieur à 2,5% par rapport à la masse totale.
une dureté comprise entre : ■ 50 et 160 N lorsque la composition pharmaceutique présente un format de compression de 5,50 * 9,60 mm ou
■ 100 et 175 N lorsque la composition pharmaceutique présente un format de compression de
6, 95 * 12, 17 mm
ou
■ 110 et 230 N lorsque la composition pharmaceutique présente un format de compression de 8, 76 * 15, 30 mm
ou
■ 140 et 260 N lorsque la composition pharmaceutique présente un format de compression de 10 * 17,50 mm ;
32. Composition pharmaceutique selon la revendications 31 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique présente :
une durée de désagrégation de 120 ± 15 secondes ; - une friabilité inférieure à 0,4% ;
un taux d'agent désintégrant inférieur à 3,5% par rapport à la masse totale du comprimé ;
un taux d'agent désintégrant dans chacune des couches inférieur à 2% par rapport à la masse totale. - une dureté comprise entre :
■ 70 et 140 N lorsque la composition pharmaceutique présente un format de compression de 5,50 * 9,60 mm ou
■ 115 et 160 N lorsque la composition pharmaceutique présente un format de compression de
6, 95 * 12, 17 mm
ou
■ 130 et 210 N lorsque la composition pharmaceutique présente un format de compression de 8,76 * 15,30 mm OU
■ 170 et 230 N lorsque la composition pharmaceutique présente un format de compression de 10 * 17,50 mm.
Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 31 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique comprend :
des composés de phase interne pour la couche ferroquine qui sont les suivants:
■ entre 5 et 30% de ferroquine,
■ entre 0.2 et 1.0% d'agent désintégrant,
■ entre 10 et 40% d'agent diluant,
éventuellement des composés de phase externe pour la couche ferroquine qui sont les suivants:
■ entre 0.1 et 1% d'agent lubrifiant,
■ entre 0 et 4.0% d'agent édulcorant,
des composés de phase interne pour la couche artémisinine ou l'un de ses dérivés, composés qui sont les suivants:
■ entre 5 et 20% d' artémisinine ou d'un de ses dérivés ,
■ entre 0 et 10% d'agent diluant,
■ entre 8 et 16% de co-diluant,
■ entre 0.5 et 2% d'agent liant,
■ entre 0 et 2% d'agent désintégrant,
éventuellement des composés de phase externe pour la couche artémisinine ou l'un de ses dérivés, composés qui sont les suivants :
■ entre 0 et 1% d'agent lubrifiant,
■ entre 0 et 0.3% d'agent d'écoulement,
des composés pour la couche isolante neutre qui sont les suivants:
■ entre 10 et 30% d'agent diluant,
■ entre 0 et 10% de co-diluant, ■ entre 0 et 0,5% d'agent lubrifiant,
■ entre 0 et 2% d'agent désintégrant,
étant entendu que si la composition pharmaceutique comprend pas de phase externe, elle doit contenir 0.5 à 2% d'agent lubrifiant.
Composition pharmaceutique selon la revendication 32 caractérisé en ce que :
dans les composés de phase interne pour la couche ferroquine, du carboxyméthylamidon sodique comme agent désintégrant, de la cellulose microcristalline comme agent diluant,
dans les composés de phase externe pour la couche ferroquine, du stéarate de magnésium comme agent lubrifiant, de l'acésulfame de potassium comme édulcorant ,
dans les composés de phase interne pour la couche artésunate du carbonate de calcium comme agent diluant de la cellulose microcristalline comme agent co-diluant, de la croscarmellose sodique comme désintégrant de la couche artémisinine ou l'un de ses dérivés, de la povidone comme agent liant de la couche artémisinine ou l'un de ses dérivés,
dans les composés de phase externe pour la couche artésunate de la silice colloïdale comme agent d'écoulement, du stéarate de magnésium comme agent lubrifiant,
dans les composés de la couche isolante neutre, du carbonate de calcium comme agent diluant, de la cellulose microcristalline comme agent co-diluant, du stéarate de magnésium comme lubrifiant et du carboxyméthylamidon sodique comme agent désintégrant . 35. Procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par les étapes suivantes :
a) préparation de la couche ferroquine
-al) pesée de la ferroquine, d'un agent diluant, d'un agent désintégrant,
-a2) pré-mélange durant 15 minutes à 7 tours / minute ,
-a3) éventuellement, calibrage sur un calibreur rotatif avec une grille de 1.5 mm,
-a4) mélange durant 30 minutes à 7 tours / minute ,
-a5) compactage sur un compacteur à rouleaux, par exemple de type Alexanderwerk WP 50 avec des grilles de 2.5 et 1.25 mm,
-a6) éventuellement, mélange d'un agent lubrifiant et accessoirement d'un édulcorant, puis calibrage de cet ingrédient ou de ces deux ingrédients sur un calibreur rotatif avec une grille de 1 mm,
-al) si l'étape a6) a eu lieu, mélange des composés issus de l'étape a6) et des composés issus de l'étape a5) ,
-a8) éventuellement, mélange dans une robotainer, durant 30 minutes à 7 tours / minute b) préparation de la couche artémisinine ou l'un de ses dérivés :
-bl) pesée du principe actif (artémisinine ou l'un de ses dérivés), d'un agent diluant, d'un agent désintégrant, d'un agent liant, et d'un co-diluant ,
-b2) éventuellement, mélange dans un mélangeur par retournement, ou CMA rotatif, durant 15 minutes à 7 tours / minute,
-b3) éventuellement, calibrage sur un CMA calibreur rotatif avec une grille de par exemple
1 mm, -b4) mélange d'un agent lubrifiant et d'un agent d'écoulement, puis éventuellement calibrage de ces deux ingrédients avec une grille de 1.0 mm,
-b5) éventuellement, mélange dans un robotainer durant 15 minutes à 7 tours / minute,
-b6) mélange dans un robotainer durant 30 minutes à 7 tours / minute, préparation de la couche neutre :
-cl) pesée des deux diluants, de l'agent désintégrant et de l'agent lubrifiant
-c2) éventuellement calibrage sur un calibreur rotatif avec une grille de 1,0 mm,
-c3) éventuellement, mélange dans un mélangeur par retournement, ou CMA rotatif, durant 30 minutes à 7 tours/minute. compression des mélanges obtenus
-en a9) si cette étape a eu lieu, ou le cas échéant dans la dernière étape effectuée en a) , et
- en b6) , et
- en c3 ) .
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