WO2011043359A1 - 芳香族複素環化合物を含有する医薬 - Google Patents
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Definitions
- the present invention relates to a medicine such as a hematopoietic prostaglandin D 2 synthase (H-PGDS) inhibitor containing an aromatic heterocyclic compound.
- a medicine such as a hematopoietic prostaglandin D 2 synthase (H-PGDS) inhibitor containing an aromatic heterocyclic compound.
- H-PGDS hematopoietic prostaglandin D 2 synthase
- H-PGDS is mainly expressed in mast cells and Th2 cells, and functions as an enzyme that catalyzes the production of prostaglandin D 2 (PGD 2 ) in peripheral tissues (Nippon Pharmacology Journal, 2004, 123, 5-13) ).
- PGD 2 is thought to contribute to the development and development of allergic inflammation, and is detected at high concentrations in bronchoalveolar lavage fluid of asthmatic patients (N. Eng. J. Med., 1986, 315, 800-804)
- Its synthase, H-PGDS is highly expressed in the nasal mucosa of allergic rhinitis patients (Am. J. Rhinol., 2006, 20, 342-348), positive cell rate and atopic properties of the receptor It has been reported that the severity of dermatitis is correlated (J. Invest. Dermatol., 2002, 119, 609-616).
- PGD 2 is a prostaglandin D 2 receptor (DP1) and a chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells (CRTH2). Physiological effects are exerted through these substances, all of which work to exacerbate allergic inflammation (Nippon Pharmacology Journal, 2004, 123, 15-22, Nat. Rev. Drug Discov., 2007, 6, 313-325) . Furthermore, CRTH2 antagonists have been reported to be associated with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (Mol Cell Pharmacol, 2010, 2 (3), 89-96).
- COPD chronic obstructive pulmonary disease
- H-PGDS is expressed in necrotic muscle of patients with polymyositis and Duchenne muscular dystrophy (DMD), which is known as the most frequent muscular dystrophy (Acta Neuropathol., 2002, 104). , 377-384), H-PGDS inhibitors have been reported to suppress progressive myonecrosis in mdx mice, a model mouse for muscular dystrophy (Am. J. Pathol., 2009, 174, 1735-1744). ).
- a compound that inhibits H-PGDS suppresses the production of PGD 2 and simultaneously suppresses the functions of DP1 and CRTH2, for example, diseases involving allergic inflammation (eg, asthma, allergic rhinitis, atopic skin And the like, and is expected as a therapeutic and / or preventive agent for COPD, muscle degenerative diseases (for example, muscular dystrophy, polymyositis, etc.).
- diseases involving allergic inflammation eg, asthma, allergic rhinitis, atopic skin And the like, and is expected as a therapeutic and / or preventive agent for COPD, muscle degenerative diseases (for example, muscular dystrophy, polymyositis, etc.).
- HQL-79 and the like are known (J. Biol. Chem., 2006, 281, 15277-15286) and reported to suppress airway inflammatory reactions in animal models. (Jpn. J. Pharmacol., 1998, 78, 1-10 and Jpn. J. Pharmacol., 1998, 78, 11
- 2-phenyl-2H [1,2,3] triazolo [4,5-f] quinoline-9-carboxylic acid derivative is a CAS registry database (registry number: 663947-48-6, 575496-29-6, 508226-84-4, 491858-20-9, 303100-54-1, 303100-53-0, 303100-52-9 and 959290-53-0) Registered as a library.
- Non-Patent Document 1 7- (furan-2-yl) -2-phenyl-2H- [1,2,3] triazolo [4,5-f] quinoline-9-carboxylic acid can be purchased from ASINEX. (JSU code: JSU-0025748).
- CAS Registry Database (CAS REGISTRY Database) Registry Numbers: 663947-48-6, 575496-29-6, 508226-84-4, 491858-20-9, 303100-54-1, 303100-53-0, 303100- 52-9, 959290-53-0
- An object of the present invention is to provide a medicament containing an aromatic heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof [for example, H-PGDS inhibitor; diseases associated with allergic inflammation (for example, asthma, allergic rhinitis, atopy Therapeutic and / or preventive agents such as dermatitis, etc.), COPD, muscle degenerative diseases (eg, muscular dystrophy, polymyositis, etc.), etc., and have H-PGDS inhibitory activity, for example, allergic inflammation is involved
- Aromatic heterocyclic compounds useful as therapeutic and / or preventive agents for diseases eg, asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis, etc.
- COPD muscle degenerative diseases
- muscle degenerative diseases eg, muscular dystrophy, polymyositis, etc.
- the present invention relates to the following (1) to (49).
- Q 1 is CR 2 [wherein R 2 is a hydrogen atom, halogen, cyano, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, substituent Lower alkynyl which may have a lower alkylsulfanyl which may have a substituent, lower alkylsulfinyl which may have a substituent, lower alkylsulfonyl which may have a substituent, substituted Arylsulfonyl which may have a group, aryl which may have a substituent, aromatic heterocyclic group which may have a substituent, cycloalkyl which may have a substituent, substituted An aliphatic heterocyclic group optionally having a group, a lower alkylcarbamoyl optionally having a substituent, a dilower alkylcarbamoyl optionally having a substituent, and optionally having a substituent Lower alkoxy carbonyl , Lower alkanoyl optionally
- Optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, substituted An aromatic heterocyclic group which may be substituted, an aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, aroyl which may have a substituent, or a lower alkanoyl which may have a substituent Or R 8 and R 9 together with the adjacent nitrogen atom form an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group), or represents a nitrogen atom,
- Q 1 is CR 2 (wherein R 2 is as defined above)
- Q 2 is CR 3 [wherein R 3 has a hydrogen atom, halogen, cyano, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, or optionally substituted.
- Lower alkynyl optionally, lower alkylsulfanyl optionally having substituent, lower alkylsulfinyl optionally having substituent, lower alkylsulfonyl optionally having substituent, having substituent
- Q 2 is CR 3 (wherein R 3 is as defined above)
- Q 3 represents a nitrogen atom
- Q 3 is CR 4 [wherein R 4 is a hydrogen atom, halogen, cyano, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower.
- Optionally substituted cycloalkyl optionally substituted a
- An aromatic heterocyclic group which may have a substituent, an aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, aroyl which may have a substituent, or a substituent Represents an optionally substituted lower alkanoyl, or represents that R 14 and R 15 together with the adjacent nitrogen atom form an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group)
- Q 1 is a nitrogen atom
- Q 2 represents CR 3 (wherein R 3 is as defined above)
- Q 3 is CR 4 (wherein R 4 is as defined above)
- R 1 is —C ( ⁇ O) OR 16 (wherein R 16 has a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, or optionally substituted.
- —C ( ⁇ O) NR 17 R 18 [wherein R 17 and R 18 are the same or different and each may have a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, or optionally substituted] Cycloalkyl, aryl optionally having substituent (s), aromatic heterocyclic group optionally having substituent (s), or -SO 2 R 19 (wherein R 19 has a substituent Lower alkyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted aromatic heterocyclic group), or R 17 and R 18 are adjacent nitrogen atoms Taken together to form an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group], Tetrazolyl, Or formula (III)
- R 5 represents a hydrogen atom, halogen, cyano, lower alkyl optionally having substituent, lower alkenyl optionally having substituent, lower alkynyl optionally having substituent, or substituent.
- Lower alkylsulfanyl which may have, lower alkylsulfinyl which may have a substituent, lower alkylsulfonyl which may have a substituent, arylsulfonyl which may have a substituent, substituent An aryl which may have a substituent, an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, a cycloalkyl which may have a substituent, an aliphatic heterocyclic group which may have a substituent A lower alkylcarbamoyl optionally having a substituent, a dilower alkylcarbamoyl optionally having a substituent, a lower alkoxycarbonyl optionally having a substituent, and a substituent having Which may lower alkanoyl, optionally aroyl which may have a substituent, an aromatic heterocyclic carbonyl which may have a substituent, in -OR 20 (wherein, R 20 is not a hydrogen atom, a substituent Lower al
- An optionally substituted aliphatic heterocyclic group an optionally substituted aroyl, or an optionally substituted lower alkanoyl
- R 21 and R 22 is the same or different and is a hydrogen atom, lower alkyl optionally having substituent, lower alkylsulfonyl optionally having substituent, cycloalkyl optionally having substituent, substituent Aryl optionally having substituent (s), and optionally having substituent (s).
- R 6 represents an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted aromatic heterocyclic group
- X and Y are the same or different
- H represents CH which may be substituted with a substituent
- H represents NH which may be substituted with a substituent, a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom
- Z represents nitrogen Represents an atom or carbon atom ⁇ Or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- the pharmaceutical according to (1) which comprises an aromatic heterocyclic compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- the medicament is a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases associated with allergic inflammation, COPD, or muscle degenerative diseases.
- the drug is a therapeutic and / or prophylactic agent for a disease selected from the group consisting of asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis, COPD, muscular dystrophy and polymyositis (1) to (3)
- a method for inhibiting H-PGDS comprising a step of administering an effective amount of the aromatic heterocyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (3).
- Treatment of a disease involving H-PGDS comprising the step of administering an effective amount of the aromatic heterocyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (3) and / or Or prevention methods.
- a disease, COPD or muscle involving allergic inflammation comprising a step of administering an effective amount of the aromatic heterocyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (3) A method for the treatment and / or prevention of degenerative diseases.
- Asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis comprising a step of administering an effective amount of the aromatic heterocyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (3), A method for treating and / or preventing a disease selected from the group consisting of COPD, muscular dystrophy and polymyositis.
- the aromatic heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (3) for use in the treatment and / or prevention of diseases involving H-PGDS.
- Any of (1) to (3) for use in the treatment and / or prevention of a disease selected from the group consisting of asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis, COPD, muscular dystrophy and polymyositis The aromatic heterocyclic compound described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- Q 1A represents CR 2A [wherein R 2A represents a hydrogen atom, halogen, cyano, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, substituted Lower alkynyl which may have a group, lower alkylsulfanyl which may have a substituent, lower alkylsulfinyl which may have a substituent, lower alkylsulfonyl which may have a substituent, Arylsulfonyl which may have a substituent, aryl which may have a substituent, aromatic heterocyclic group which may have a substituent, cycloalkyl which may have a substituent, An aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, a lower alkylcarbamoyl which may have a substituent, a di-lower alkylcarbamoyl which may have a substituent, and a substituent which may have a substituent Good lower alkoxycal Bon
- An aromatic heterocyclic group which may have a substituent, an aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, aroyl which may have a substituent, or a substituent Represents a good lower alkanoyl, or R 8A and R 9A together with the adjacent nitrogen atom form an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group), or represents a nitrogen atom
- Q 1A is CR 2A (wherein R 2A has the same meaning as above)
- Q 2A is CR 3A [wherein R 3A has a hydrogen atom, halogen, cyano, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, or optionally substituted.
- Lower alkynyl optionally, lower alkylsulfanyl optionally having substituent, lower alkylsulfinyl optionally having substituent, lower alkylsulfonyl optionally having substituent, having substituent
- Aromatic heterocyclic group which may have, aliphatic heterocyclic group which may have substituent, aroyl which may have substituent, or lower alkanoyl which may have substituent Or R 11A and R 12A together with the adjacent nitrogen atom form an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group), or a nitrogen atom
- Q 3A represents a nitrogen atom
- Q 3A is CR 4A [wherein R 4A is a hydrogen atom, halogen, cyano, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower Alkenyl, optionally substituted lower alkynyl, optionally substituted lower alkylsulfanyl, optionally substituted lower alkylsulfinyl, optionally substituted lower Alkylsulfonyl, optionally substituted arylsulf
- Q 1A is a nitrogen atom
- Q 2A represents CR 3A (wherein R 3A is as defined above)
- Q 3A is CR 4A
- R 5A is a hydrogen atom, halogen, cyano, lower alkyl optionally having substituent, lower alkenyl optionally having substituent, lower alkynyl optionally having substituent, or substituent.
- Lower alkylsulfanyl which may have, lower alkylsulfinyl which may have a substituent, lower alkylsulfonyl which may have a substituent, arylsulfonyl which may have a substituent, substituent An aryl which may have a substituent, an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, a cycloalkyl which may have a substituent, an aliphatic heterocyclic group which may have a substituent A lower alkylcarbamoyl optionally having a substituent, a dilower alkylcarbamoyl optionally having a substituent, a lower alkoxycarbonyl optionally having a substituent, and a substituent having Lower alkanoyl optionally, aroyl optionally having substituent (s), aromatic heterocyclic carbonyl optionally having substituent (s), -OR 20A (wherein R 20A has a hydrogen atom and substituent Lower alkyl, optionally substitute
- Q 1A , Q 2A and Q 3A are each CR 2A (wherein R 2A is as defined above), CR 3A (wherein R 3A is as defined above), and a nitrogen atom
- R 16B represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl
- NR 17B R 18B are the same or different and are a hydrogen atom, lower alkyl optionally having substituent (s), or —SO 2 R 19B (wherein R 19B has substituent (s)
- the aromatic heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (20) to (22).
- Q 2A is CR 3B (wherein R 3B has a halogen, an optionally substituted aryl, an optionally substituted aromatic heterocyclic group, or a substituent.
- Treatment of a disease involving H-PGDS comprising the step of administering an effective amount of the aromatic heterocyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (20) to (32) and / or Or prevention methods.
- a disease, COPD or muscle involving allergic inflammation comprising a step of administering an effective amount of the aromatic heterocyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (20) to (32)
- a method for the treatment and / or prevention of degenerative diseases comprising the step of administering an effective amount of the aromatic heterocyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (20) to (32)
- Any of (20) to (32) for use in the treatment and / or prevention of a disease selected from the group consisting of asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis, COPD, muscular dystrophy and polymyositis The aromatic heterocyclic compound described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- a medicament containing an aromatic heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention for example, H-PGDS inhibitor; diseases associated with allergic inflammation (for example, asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis Etc.), COPD, therapeutic and / or prophylactic agents for muscle degenerative diseases (for example, muscular dystrophy, polymyositis, etc.) and the like, and H-PGDS inhibitory activity, for example, diseases involving allergic inflammation (for example, , Asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis, etc.), COPD, muscle degenerative diseases (eg, muscular dystrophy, polymyositis, etc.), etc. And the like.
- H-PGDS inhibitor diseases associated with allergic inflammation (for example, asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis Etc.), COPD, therapeutic and / or prophylactic agents for muscle degenerative diseases (for example, muscular dystrophy, polymyositis, etc.) and the like
- Lower alkyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl, lower alkylcarbamoyl, and lower alkyl moiety of di-lower alkylcarbamoyl include, for example, linear or branched carbon number ⁇ 10 alkyls, and more specifically methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc. Can be mentioned.
- the two lower alkyl moieties of the di-lower alkylcarbamoyl may be the same or different.
- Examples of lower alkenyl include linear or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically, vinyl, allyl, 1-propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl. Etc.
- lower alkynyl examples include linear or branched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl and the like.
- cycloalkyl examples include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, and more specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
- Examples of aryl and arylsulfonyl, and aryl moiety of aroyl include aryl having 6 to 14 carbon atoms, and more specifically, phenyl, naphthyl, azulenyl, anthryl and the like.
- Examples of the aliphatic heterocyclic group include a 5-membered or 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring.
- Examples thereof include condensed bicyclic or tricyclic fused ring aliphatic heterocyclic groups containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and more specifically, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl.
- aromatic heterocyclic group and the aromatic heterocyclic group part of the aromatic heterocyclic carbonyl include, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic ring containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
- nitrogen-containing heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom examples include a 5-membered or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic heterocyclic group). May contain other nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms), a condensed bicyclic or tricyclic condensed 3 to 8 membered ring and containing at least one nitrogen atom (The condensed ring heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), and more specifically, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, azepanyl, pyrrolyl, imidazolidinyl Imidazolyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, piperazinyl, homopiperazinyl, oxazolidinyl, 2H-oxazolyl, thioxazolidinyl, 2H-
- Halogen means each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
- Lower alkyl which may have a substituent, lower alkenyl which may have a substituent, lower alkynyl which may have a substituent, lower alkoxy which may have a substituent Carbonyl, lower alkanoyl optionally having substituent, lower alkylsulfanyl optionally having substituent, lower alkylsulfinyl optionally having substituent, lower optionally having substituent
- the alkylsulfonyl, the optionally substituted lower alkylcarbamoyl, and the optionally substituted diloweralkylcarbamoyl have the same or different substituents, for example, a substitution having 1 to 3 substituents.
- substituents in the aromatic heterocyclic carbonyl group which may have a substituent may be the same or different and include, for example, substituents having 1 to 3 substituents.
- the substituent of the C 1-10 alkyl optionally also have a good C 1-10 alkyl [the substituent group have a substituent, for example, the optionally substituted lower alkyl And the like in the examples of the substituent (i) in the C 3-8 cycloalkyl, C 6-14 aryl optionally having substituent (s)
- the substituent (a) in C 6-14 aryl optionally having substituent (s) may be, for example, C 1-10 alkyl, trifluoromethyl, etc.
- An optionally substituted aliphatic heterocyclic group (the substituent in the optionally substituted aliphatic heterocyclic group includes, for example, the optionally substituted C 6 -14 aryl substituent (a) and the like),
- An aromatic heterocyclic group C 1-10 alkoxy, C 3-8 cycloalkoxy, C 6-14 aryloxy, C 7-16 aralkyloxy, C 2-11 alkanoyloxy, C 7-15 aroyloxy, C 1-10 alkylsulfanyl, C 1-10 alkylsulfonyl, -NR 22A R 23A (wherein R 22A and R 23A are the same or different and represent a hydrogen atom, C 1-10 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 6-14 aryl, aromatic heterocyclic group, C 7-16 aralkyl, C 2-11 alkanoyl, C 7-15 aroy
- the substituent of the C 1-10 alkyl optionally also have a good C 1-10 alkyl
- the substituent group have a substituent, for example, the optionally substituted lower alkyl And the like in the examples of the substituent (i) in the C 3-8 cycloalkyl, C 6-14 aryl optionally having substituent (s)
- the substituent in C 6-14 aryl optionally having substituent (s) include those in aryl optionally having the substituent And the groups mentioned in the examples of the substituent (ii))]
- C 1-10 alkyl as shown here, as well as C 1-10 alkoxy, C 1-10 alkoxycarbonyl, C 2-11 alkanoyl, C 2-11 alkanoyloxy, tri-C 1-10 alkylsilyl, C 1-10 alkyl sulfanyl, C 1-10 alkylsulfonyl, the C 1-10 alkyl moiety of the C 1-10 alkylcarbamoyl, and di-C 1-10 alkylcarbamoyl, for example, a group mentioned for illustrative said lower alkyl is exemplified, tri C three C 1-10 alkyl in 1-10 alkylsilyl, which may be the same as or different from each other, the two C 1-10 alkyl in di C 1-10 alkylcarbamoyl may each be the same or different.
- the C 3-8 cycloalkyl and C 3-8 cycloalkyl moiety cycloalkoxy, e.g., groups mentioned for illustrative said cycloalkyl is exemplified.
- the groups mentioned in the above examples are exemplified.
- Examples of the aryl moiety of C 7-16 aralkyl, C 7-16 aralkyloxy, and C 7-16 aralkyloxycarbonyl include the groups exemplified in the above aryl examples.
- Examples of the alkylene moiety include C 1- 10 alkylene, and more specifically, a group in which one hydrogen atom has been removed from the groups exemplified in the lower alkyl.
- Examples of the aliphatic heterocyclic group, the aromatic heterocyclic group, and the halogen include groups exemplified in the aliphatic heterocyclic group, the aromatic heterocyclic group, and the halogen, respectively.
- Examples of the medicament of the present invention include, but are not particularly limited to, a pharmaceutical composition containing Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and used for treatment and / or prevention of diseases.
- examples thereof include, for example, the following pharmaceutical preparations, and more specifically, an H-PGDS inhibitor containing compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, H-PGDS Treatment and / or prevention agent for diseases involving allergic diseases, disease involving allergic inflammation, treatment and / or prevention agent for COPD or myodegenerative diseases, asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis, COPD, muscular dystrophy and multiple Examples include treatment and / or prevention agents for diseases selected from the group consisting of myositis.
- Q 1 and Q 1A of compounds (I) and (IA) are preferably CH, and Q 2 and Q 2A As CR 2B [as the R 2B ,
- An aryl optionally having substituent (s), an aromatic heterocyclic group optionally having substituent (s), or an aliphatic heterocyclic group optionally having substituent (s) is preferred, and has a substituent.
- an aryl which may be substituted, or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent is preferably phenyl, and the substituent in the aryl optionally having the substituent may be methanesulfonylamino, methanesulfonylmethylamino, methanesulfonylaminocarbonyl, Methanesulfonylmethylaminocarbonyl, benzenesulfonylamino, benzenesulfonylaminocarbonyl, benzenesulfonylmethylamino, benzenesulfonylmethylaminocarbonyl, methoxy (methyl) carbamoyl, carboxy, or 3-ethylureido are preferred, methanesulfonylamino, methanesulfonylmethylamino , Methanesulfonylaminocarbon
- examples of the substituent include tert-butoxycarbonyl, methyl, carboxy, 2-ethoxy-2-oxoethyl, carboxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-morpholino Ethyl, benzyl or methoxycarbonyl is preferred, carboxy or benzyl is more preferred,
- the aliphatic heterocyclic group in the optionally substituted aliphatic heterocyclic group is preferably pyrrolidinyl, piperazinyl, or piperidino, and the substitution in the optionally substituted aliphatic heterocyclic group Preferred groups are acetyl, ethoxycarbonyl, ethylsulfonyl, benzoyl, hydroxy, dimethylamino, acetamide, 2-hydroxyethyl, hydroxymethyl, 2-ethoxy-2-oxyethyl, 3-hydroxyphenyl, or 4-ethoxycarbonylphenyl.
- Q 3 and Q 3A are preferably nitrogen atoms
- R 1 and R 1A are preferably carboxy
- R 5 and R 5A are preferably hydrogen atoms
- R 6 and R 6A are phenyl, 3-methyl Phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3-methoxyphenyl, 3-chlorophenyl, or 3-trifluoromethylphenyl are preferred, and phenyl, 3-methylphenyl or 3-fluorophenyl is more preferred .
- the pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include, for example, pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
- examples of the pharmaceutically acceptable acid addition salt of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, phosphate, acetate, oxalate, and maleate.
- Organic acid salts such as acid salts, fumarate salts, citrate salts, benzoate salts, methanesulfonate salts, and the like.
- pharmaceutically acceptable metal salts include alkali salts such as sodium salts and potassium salts.
- Examples thereof include alkaline earth metal salts such as metal salts, magnesium salts, and calcium salts, aluminum salts, and zinc salts.
- Examples of pharmaceutically acceptable ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium.
- Examples of the pharmaceutically acceptable organic amine addition salt include addition salts such as morpholine and piperidine.
- Examples of the pharmaceutically acceptable amino acid addition salt include lysine and glycine. Emissions, phenylalanine, aspartic acid, addition salts of glutamic acid and the like.
- Process 1 Compound (III-1) is prepared by reacting Compound (II) in a solvent at a temperature between ⁇ 78 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours in the presence of 1 equivalent to a large excess of acid. It can be produced by treatment with ⁇ 100 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents of a reducing agent.
- Examples of the acid include concentrated hydrochloric acid, concentrated sulfuric acid, acetic acid and the like.
- Examples of the reducing agent include tin, iron, and zinc.
- Examples of the solvent include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, water and the like, and these are used alone or in combination.
- Compound (III-1) can also be produced by the following method.
- Compound (III-1) is a compound used with -78 ° C. in the presence of a suitable catalyst, preferably in the presence of 0.01 to 50% by weight of the compound (II) in the absence of solvent or in the solvent.
- a suitable catalyst preferably in the presence of 0.01 to 50% by weight of the compound (II) in the absence of solvent or in the solvent.
- a suitable hydrogen source of 1 equivalent to a large excess, preferably 2 equivalents to a large excess It can be manufactured by processing.
- Examples of the catalyst include palladium carbon, palladium, palladium hydroxide, palladium acetate, palladium black, platinum black and the like.
- Examples of the hydrogen source include formic acid, ammonium formate, sodium formate, and the like.
- Examples of the solvent include methanol, ethanol, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,2-dimethoxyethane (DME), dioxane, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N -Dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP), hexane, water and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination.
- Compound (II) can be obtained as a commercial product, or according to the process of production method 1 or according thereto, for example, WO2007 / 002313, WO2001 / 056607, WO2001 / 047891, J. Med. Chem., 1970, 13, 1117-1124, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 1403-1407, WO2005 / 035526, WO2003 / 045313 and the like.
- Process 2 Compound (V) is preferably used in the absence of solvent or in a solvent with respect to compound (III-1), preferably 1 to 100 equivalents of compound (IV), and optionally 1 to 1 with respect to compound (III-1).
- Examples of the diazotizing agent (IV-1) include sodium nitrite, potassium nitrite, methyl nitrite, ethyl nitrite, propyl nitrite, butyl nitrite, isoamyl nitrite and the like.
- Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid and nitric acid, and organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid and formic acid.
- Examples of the base include sodium acetate, sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium formate, sulfate amide, sodium hydrogen sulfate and the like.
- Compound (IV) can be obtained, for example, as a commercial product.
- Process 3 Compound (IA) is used in the absence of solvent or in a solvent with Compound (V), preferably 1 to 100 equivalents of oxidizing agent, at a temperature between ⁇ 78 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours. It can be manufactured by acting.
- oxidizing agent examples include copper (I) sulfate, copper (II) acetate, copper (II) oxide, chromic acid, manganese sulfate, lithium perchlorate, bisacetoxyiodobenzene, bromine and the like.
- solvent examples include water, diethyl ether, DME, THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, dimethyl sulfoxide (DMSO), benzene, toluene, xylene, pyridine, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2 -Dichloroethane, acetonitrile, acetic acid, ethyl acetate, methyl acetate, methyl ethyl ketone, methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, hexane and the like.
- DMSO dimethyl sulfoxide
- V represents a chlorine atom, a bromine atom or hydroxy
- W represents a chlorine atom
- bromine represents an atom or iodine atom
- Process 1 Compound (VI-1) is obtained by adding Compound (III-1) in a solvent in the presence of 1 to 10 equivalents, preferably 1 equivalent of a halogenating reagent, and preferably 0.1 to 10 equivalents of an appropriate additive. The reaction can be carried out at a temperature between ⁇ 78 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
- halogenating reagent examples include N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, bromine, pyrimidium bromide / perbromide, tetra-N-butylammonium tribromide, iodine and the like.
- solvent examples include methanol, ethanol, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, diethyl ether, THF, DME, DMF, NMP and the like. These may be used alone or in combination. Used.
- Compound (VI-2) can be produced from compound (III-2) in the same manner as described above.
- Compound (III-1) and compound (III-2) can be obtained as commercially available products, or can be produced according to Step 1 of Production Method 1 or a modification thereof.
- Compound (VIII-1) may be used in the absence of solvent or in a solvent with Compound (VI-1), preferably 1 to 100 equivalents of Compound (VII-1), preferably 1 to 100 equivalents of a suitable base.
- the reaction can be carried out at a temperature between ⁇ 78 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
- Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, N, N-4-dimethylaminopyridine, pyridine, 2,6-lutidine and the like.
- Examples of the solvent include water, methanol, ethanol, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, diethyl ether, THF, DME, DMF, NMP and the like. These may be used alone or in combination. Used.
- Compound (VII-1) can be obtained, for example, as a commercial product.
- Compound (VIII-1) can also be produced by the following method.
- Compound (VIII-1) is used in the absence of or in the presence of compound (VI-1), preferably in the presence of 1 to 100 equivalents of a condensing agent and preferably 0.1 to 2 equivalents of an appropriate additive.
- At a temperature between ⁇ 78 ° C. and the boiling point of the solvent used preferably by reacting with 1 to 100 equivalents of compound (VII-2) for 5 minutes to 72 hours.
- Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, polymer bound-1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, triphenylphosphine oxide, Examples thereof include trifluoromethanesulfonic anhydride.
- Examples of the additive include 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide and the like.
- Examples of the solvent include water, diethyl ether, DME, THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, DMSO, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, acetic acid.
- Examples include ethyl, methyl acetate, methyl ethyl ketone, methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, hexane and the like, and these are used alone or in combination.
- Compound (VII-2) can be obtained, for example, as a commercial product.
- Compound (VIII-2) can be produced in the same manner as above using compound (VI-2).
- Process 3 Compound (IB) is obtained by using Compound (VIII-1) in a solvent, preferably in the presence of 1 to 100 equivalents of a base, at a temperature between ⁇ 78 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to It can be produced by light irradiation for 72 hours.
- Examples of the base include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
- Examples of the solvent include methanol, ethanol, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, diethyl ether, THF, DME, DMF, DMA, water, and the like. These may be used alone or in combination. Used.
- Compound (IB) can also be produced by the following method.
- Compound (IB) is preferably compound 1) in the presence of compound (VIII-1) in the absence of solvent or in a solvent, preferably in the presence of 0.01 to 10 equivalents of catalyst and preferably 0.01 to 10 equivalents of ligand. It can be prepared by reacting in the presence of an equivalent amount of base at a temperature between ⁇ 78 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
- Examples of the catalyst include copper chloride (I), copper bromide (I), copper iodide (I), copper acetate (I), copper oxide (I), iron chloride (III), iron bromide (III). And iron (III) iodide.
- Examples of the ligand include 1,10-phenanthroline, 2,2,6,6-tetramethyl-3,5-heptanedione, bipyridyl, 4-dimethylaminopyridine, N, N, N ′, N′-tetramethyl. Examples include ethylenediamine.
- Examples of the base include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium acetate, potassium acetate, potassium phosphate and the like.
- Examples of the solvent include water, diethyl ether, DME, THF, 1,4-dioxane, diglyme, DMF, DMA, DMSO, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, and acetonitrile.
- Compound (IC) can be produced in the same manner as described above using compound (VIII-2).
- Production method 3 Among the compounds (I), the compound (ID) in which X and Y are different from each other and are a nitrogen atom or NH and Z is a carbon atom can be produced by the following production method.
- Process 1 Compound (IX-1) is obtained by reacting Compound (III-1) with a nitrating agent in a solvent, preferably 1 to 100 equivalents, at a temperature between -78 ° C and the boiling point used for 5 minutes to 72 hours. Can be manufactured.
- nitrating agent examples include nitric acid, sodium nitrate, potassium nitrate, nitrogen dioxide and the like.
- solvent include sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, dichloromethane, hexane, ethyl acetate, acetonitrile and the like, and these are used alone or in combination.
- Compound (IX-2) can be produced in the same manner as above using compound (III-2).
- Compound (III-1) and Compound (III-2) can be obtained as commercial products, can be produced according to Step 1 of Production Method 1 or in accordance therewith, or, for example, WO2007 / 002313, WO2001 / 056607 , WO2001 / 047891, J. Med. Chem., 1970, 13, 1117-1124, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 1403-1407, WO2005 / 035526, WO2003 / 045313, EP581500, etc. be able to.
- Process 2 Compound (X) is preferably compound (IX-1) or compound (IX-2) without solvent or in a solvent at a temperature between ⁇ 78 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours, preferably Can be prepared by treatment with 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents of a reducing agent in the presence of 1 equivalent to a large excess of acid.
- Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid and the like.
- Examples of the reducing agent include tin, iron, and zinc.
- Examples of the solvent include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, water and the like, and these are used alone or in combination.
- Compound (X) can also be produced by the following method.
- Compound (X) is compound (IX-1) or compound (IX-2) in the absence of solvent or in a solvent, preferably 0.01 to 50 with respect to compound (IX-1) or compound (IX-2).
- a suitable weight percent catalyst at a temperature between ⁇ 78 ° C. and the boiling point of the solvent used, for 5 minutes to 72 hours, in a hydrogen atmosphere at normal or elevated pressure, or from 1 equivalent to a large excess,
- it can be produced by treatment in the presence of a suitable hydrogen source in an amount of 2 equivalents to a large excess.
- Examples of the catalyst include palladium carbon, palladium, palladium hydroxide, palladium acetate, palladium black, platinum black and the like.
- Examples of the hydrogen source include formic acid, ammonium formate, sodium formate, and the like.
- Examples of the solvent include methanol, ethanol, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, NMP, hexane, water and the like, and these are used alone or in combination.
- Process 3 Compound (XI-1) and / or (XI-2) is obtained by reacting Compound (X) without solvent or in the solvent, preferably in the presence of 1 to 100 equivalents of a base, at ⁇ 78 ° C. and the boiling point of the solvent used. And preferably 1 to 100 equivalents of compound (VII-1) for 5 minutes to 72 hours.
- Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, N, N-4-dimethylaminopyridine, pyridine, 2,6-lutidine and the like.
- Examples of the solvent include water, methanol, ethanol, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, diethyl ether, THF, DME, DMF, NMP and the like. These may be used alone or in combination. Used.
- Compound (VII-1) can be obtained, for example, as a commercial product.
- Compound (XI-1) and / or (XI-2) can also be produced by the following method.
- Compound (XI-1) and / or (XI-2) may be used in the absence of or in the solvent, preferably with compound (X), preferably 1 to 100 equivalents of a condensing agent and preferably 0.1 to 2 equivalents of a suitable compound.
- compound (X) preferably 1 to 100 equivalents of a condensing agent and preferably 0.1 to 2 equivalents of a suitable compound.
- various additives at a temperature between ⁇ 78 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably by reacting with 1 to 100 equivalents of compound (VII-2) for 5 minutes to 72 hours.
- Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, polymer bound 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, triphenylphosphine oxide, Examples thereof include trifluoromethanesulfonic anhydride.
- Examples of the additive include 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide and the like.
- Examples of the solvent include water, diethyl ether, DME, THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, DMSO, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, acetic acid.
- Examples include ethyl, methyl acetate, methyl ethyl ketone, methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, hexane and the like, and these are used alone or in combination.
- Compound (VII-2) can be obtained, for example, as a commercial product.
- Process 4 Compound (ID) is used in the absence of solvent or in a solvent with Compound (XI-1) and / or (XI-2), preferably at ⁇ 78 ° C. in the presence of 1 to 100 equivalents of an appropriate additive. It can be produced by treating at a temperature between the boiling points of the solvents for 5 minutes to 72 hours.
- Examples of the additive include acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, tosylic acid, benzenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
- Examples of the solvent include water, diethyl ether, DME, THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, DMSO, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, acetic acid.
- Examples thereof include ethyl, methyl acetate, methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, hexane and the like, and these are used alone or in combination.
- Steps 1 to 4 described above can be performed continuously by adding a reagent to the reaction solution without isolating the product.
- Compounds (IE-1) and (IE-2) are produced by the following production methods, respectively. be able to.
- Process 1 Compound (XIII-1) is compound (VI-1), preferably in the absence of solvent or in a solvent, preferably 0.1 to 10 equivalents of palladium compound, preferably 0.1 to 10 equivalents of copper compound, and if necessary, preferably 0.1 It can be produced by reacting with 1 to 100 equivalents of compound (XII) for 5 minutes to 72 hours at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used in the presence of ⁇ 10 equivalents of an additive.
- Examples of the palladium compound include [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) chloride, bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), And [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] palladium (II) chloride.
- Examples of the copper compound include copper (I) iodide, copper (I) chloride, copper (I) bromide, copper (I) acetate, copper (I) oxide, and copper (II) oxide.
- Examples of the additive include cesium carbonate, potassium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, lithium chloride, potassium chloride, silver oxide, silver nitrate, silver acetate, sodium ethoxide, triethylamine and the like. It is done.
- Examples of the solvent include water, diethyl ether, DME, THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, DMSO, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, acetic acid.
- Examples thereof include ethyl, methyl acetate, methyl ethyl ketone, methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, hexane and the like, and these are used alone or in combination.
- Compound (XIII-2) can be produced in the same manner as described above using compound (VI-2).
- Compound (VI-1) and compound (VI-2) can be produced according to step 1 of production method 2, respectively.
- Compound (XII) can be obtained, for example, as a commercial product.
- Process 2 Compound (IE-1) is obtained by reacting Compound (XIII-1) without solvent or in a solvent at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used, preferably in the presence of 0.1 to 100 equivalents of a base or a metal reagent. It can be produced by reacting for 5 minutes to 72 hours.
- Examples of the base include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, butyl lithium And tetrabutylammonium fluoride.
- Examples of the metal reagent include copper iodide (I), copper acetate (II), copper trifluoroacetate (II), diethyl zinc, zinc bromide, zinc chloride, zinc iodide, palladium chloride (II), palladium acetate.
- Examples of the solvent include water, diethyl ether, DME, THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, DMSO, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, acetic acid.
- Examples thereof include ethyl, methyl acetate, methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, hexane and the like, and these are used alone or in combination.
- Compound (IE-2) can be produced in the same manner as described above using compound (XIII-2). Steps 1 and 2 can also be carried out continuously by adding a reagent to the reaction solution without isolating the product.
- Compound (XV-1) comprises compound (VIII-1) in a solvent, preferably 0.01 to 10 equivalents of palladium compound, preferably 1 to 100 equivalents of base, and optionally 0.01 to 20 equivalents of ligand. It can be produced by reacting in the presence of -20 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably with 1 to 100 equivalents of compound (XIV) for 5 minutes to 72 hours.
- Examples of the palladium compound include palladium (II) chloride, palladium (II) acetate, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II), and bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), di (benzylideneacetone) palladium (0), [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] palladium (II) chloride and the like.
- Examples of the ligand include triphenylphosphine, tributylphosphine, xantphos, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, and the like.
- Examples of the base include potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0. ] -7-Undecene (DBU).
- solvent examples include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, water, and the like. Used as a mixture.
- Compound (XV-2) can be produced in the same manner as described above using compound (VIII-2).
- Compound (VIII-1) and compound (VIII-2) can be produced in accordance with production method 2, step 2.
- Compound (XIV) can be obtained, for example, as a commercial product.
- Process 2 Compound (IF-1) is obtained by treating compound (XV-1) without solvent or in a solvent at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably with 1 equivalent to a large excess of base. Then, it can be produced by reacting at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably 1 equivalent to a large excess of additive for 5 minutes to 72 hours.
- Examples of the base include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, butyl lithium Etc.
- Examples of the additive include acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, tosylic acid, benzenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride and the like.
- solvent examples include water, diethyl ether, DME, THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, DMSO, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, acetonitrile, methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, hexane, and the like. These may be used alone or in combination.
- Compound (IF-2) can be produced in the same manner as described above using compound (XV-2).
- Steps 1 and 2 can also be carried out continuously by adding a reagent to the reaction solution without isolating the product.
- Production method 6 any one or more of R 2 , R 3 , R 4 and R 5 may have a lower alkenyl optionally having a substituent, lower alkynyl optionally having a substituent, Compound (IH-1) which is an optionally substituted aryl or an optionally substituted aromatic heterocyclic group can also be produced by the following production method.
- Compound (IH-1) is a compound (I) in which any one or more of R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is a chlorine atom, bromine atom, iodine atom, trifluoromethanesulfonyloxy, methanesulfonyl
- the compound (IG-1), which is oxy or p-toluenesulfonyloxy, is added in the absence of solvent or in a solvent in the presence of a catalytic amount of a palladium compound, and preferably in the presence of 0.1 to 10 equivalents of an additive.
- a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used preferably 1 to 10 equivalents of formula (XVI-1)
- R A represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, aryl or aryloxy, and p represents an integer of 2 or 3.
- R 26 may have a substituent in the definition of R 2 , R 3 and R 4 , may have a lower alkynyl which may have a substituent, may have a substituent Represents a good aryl or an optionally substituted aromatic heterocyclic group, M 1 represents a tin atom, a boron atom or a silicon atom, and when M 1 is a boron atom, (R A ) p M 1 may represent 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl] It can be produced by reacting with the compound represented by the formula (XVI-1) for 5 minutes to 72 hours.
- Examples of the additive include cesium carbonate, potassium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, lithium chloride, potassium chloride, sodium ethoxide, triethylamine, silver oxide, silver nitrate, and silver acetate. It is done.
- Examples of the solvent include water, diethyl ether, DME, THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, DMSO, benzene, toluene, xylene, acetonitrile, ethyl acetate, methyl acetate, methyl ethyl ketone, methanol, ethanol, propanol, and isopropyl. Alcohol, butanol, hexane, etc. are mentioned, These are used individually or in mixture.
- the palladium compound examples include [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) chloride, bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), And [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] palladium (II) chloride.
- a compound (IH-2) in which any one or more of R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is optionally substituted lower alkynyl is represented by the following: It can also be produced by a production method.
- Compound (IH-2) comprises compound (IG-1), preferably 1 to 100 equivalents of alkynyl compound (XVI-2), in the absence of solvent or in a solvent, with a catalytic amount of palladium compound and a catalytic amount of copper. It can be produced by reacting for 5 minutes to 72 hours at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably in the presence of a compound, and preferably in the presence of 0.1 to 20 equivalents of an additive.
- the alkynyl compound (XVI-2) for example, the following formula (XVI-2)
- R 2 , R 3 and R 4 represents a lower alkynyl which may have a substituent, etc., and can be obtained, for example, as a commercial product .
- the additive include cesium carbonate, potassium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, sodium ethoxide, triethylamine, lithium chloride, potassium chloride, silver oxide, silver nitrate, and silver acetate. It is done.
- solvent examples include water, diethyl ether, DME, THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, DMSO, benzene, toluene, xylene, acetonitrile, ethyl acetate, methyl acetate, methyl ethyl ketone, methanol, ethanol, propanol, and isopropyl.
- Alcohol, butanol, hexane, etc. are mentioned, These are used individually or in mixture.
- Examples of the palladium compound include [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) chloride, bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), And [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] palladium (II) chloride.
- Examples of the copper compound include copper (I) iodide, copper (I) chloride, copper (I) bromide, copper (I) acetate, copper (I) oxide, and copper (II) oxide.
- Compound (IG-1) can be produced according to any one of Production Method 1 to Production Method 5. Manufacturing method 7 In compound (I), any one or more of R 2 , R 3 and R 4 may have a substituent, lower alkylsulfanyl, -OR 33 (wherein R 33 has a substituent). Lower alkyl, which may have a substituent, cycloalkyl which may have a substituent, aryl which may have a substituent, an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent.
- Alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aromatic heterocyclic group, or optionally substituted or an aliphatic heterocyclic group, or R 8 and R 9 may have a substituent group together with the adjacent nitrogen atom a nitrogen Form a heterocyclic group), Compound (II) can also be produced by the following production method.
- Compound (II) is a compound wherein any one or more of R 2 , R 3 and R 4 is a chlorine atom, bromine atom, iodine atom, trifluoromethanesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, or p-toluenesulfonyloxy ( IG-2) is preferably used in the absence of solvent or in the presence of 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents of base in a solvent, at a temperature between ⁇ 78 ° C. and the boiling point of the solvent used.
- R 28 is a lower alkylsulfanyl optionally having a substituent of the definitions of R 2 , R 3 and R 4 , —OR 33 (wherein R 33 is as defined above) ), Or —NR 34 R 35 (wherein R 34 and R 35 are as defined above), respectively, and a compound (XVII) represented by Can do.
- the base include sodium hydride, lithium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, n-butyllithium, sec-butyllithium and the like. Can be mentioned.
- Examples of the solvent include water, diethyl ether, diisopropyl ether, DME, THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, DMSO, benzene, toluene, xylene, acetonitrile, ethyl acetate, methyl acetate, methyl ethyl ketone, methanol, ethanol,
- Examples include propanol, isopropyl alcohol, butanol, hexane and the like, and these are used alone or in a mixture.
- Compound (XVII) can be obtained, for example, as a commercial product.
- Compound (IG-2) can be produced according to any one of Production Method 1 to Production Method 6.
- Manufacturing method 8 Among compounds (I), compound (IK) in which R 1 is carboxy can also be produced by the following production method.
- Compound (IK) is a treatment of Compound (IJ) in a solvent, preferably in the presence of 1 equivalent to a large excess of base, at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
- a solvent preferably in the presence of 1 equivalent to a large excess of base, at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
- the base include potassium carbonate, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide and the like.
- the solvent examples include water-containing solvents, such as methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, dioxane, DMF. , DMA, NMP, pyridine and the like, and these are used by mixing with water, or mixing each and adding water.
- water-containing solvents such as methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, dioxane, DMF. , DMA, NMP, pyridine and the like, and these are used by mixing with water, or mixing each and adding water.
- Compound (IJ) can be produced according to any one of Production Method 1 to Production Method 7.
- Production method 9 Among the compounds (I), a compound (IL) in which R 1 is represented by —C ( ⁇ O) NR 17 R 18 (wherein R 17 and R 18 have the same meanings as described above) is prepared by the following production method Can also be manufactured.
- Compound (IL) is a compound (IK) obtained in the absence of a solvent or in a solvent according to production method 8 etc., preferably 0.1 to 10 equivalents of a condensing agent, and preferably 0.1 to 2 equivalents of addition. It can be produced by reacting with 1 to 100 equivalents of compound (XVIII) for 5 minutes to 72 hours at a temperature between ⁇ 78 ° C. and the boiling point of the solvent used in the presence of an agent.
- Examples of the condensing agent include carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, polymer bound 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, Examples thereof include phenylphosphine oxide and trifluoromethanesulfonic anhydride.
- Examples of the additive include DBU, N, N-4-dimethylaminopyridine, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide and the like.
- Examples of the solvent include water, diethyl ether, DME, THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, DMSO, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, acetic acid.
- Examples include ethyl, methyl acetate, methyl ethyl ketone, methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, hexane and the like, and these are used alone or in combination.
- Compound (XVIII) can be obtained, for example, as a commercial product.
- the optionally substituted substituent in C 1-10 alkyl is a compound (IM that is substituted with the substituent (i) in the optionally substituted lower alkyl) substituted with pyrrolyl. )
- Compound (IM) is a compound (IH-1) in which any one or more of R 2 , R 3 and R 4 in compound (I) is unsubstituted pyrrolyl, without solvent, Or in a solvent at a temperature between ⁇ 78 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably in the presence of 1 to 100 equivalents of a base, preferably 1 to 100 equivalents of the following formula (XIX)
- R 29 represents a C 1-10 alkyl moiety which may have a substituent in pyrrolyl substituted with a C 1-10 alkyl which may have a substituent on the nitrogen atom
- X 1 represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, trifluoromethanesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, or p-toluenesulfonyloxy
- Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N, N-4-dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine, 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene, sodium hydride, potassium hydride and the like. It is done.
- solvent examples include diethyl ether, DME, THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, DMSO, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, ethyl acetate, Examples thereof include methyl acetate, methyl ethyl ketone, hexane and the like, and these are used alone or in combination.
- Compound (XIX) can be obtained, for example, as a commercial product.
- Compound (IH-1) can be produced according to Production Method 6 and the like.
- Compound (IN) which is any of the groups exemplified in the substituent (ii) in the ring group) can also be produced by the following production method.
- Compound (IN) is obtained by subjecting compound (IH-2) obtained by production method 6 to the absence of solvent or in the presence of a preferably 0.1 to 20 equivalents of a copper compound and preferably 1 to 100 equivalents of a base. Between -78 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably 1 to 100 equivalents of the following formula (XX)
- R 30 represents a substituent moiety in the substituted triazolyl
- It can be produced by reacting with the compound (XX) represented by the formula 5 to 72 hours.
- the copper compound include copper chloride (I), copper bromide (I), copper iodide (I), copper acetate (I), copper trifluoroacetate (I), copper oxide (I), copper (0 ), Copper sulfate (I) and the like.
- Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, 2,6-lutidine, pyridine, 2,2′-bipyridyl, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, ascorbic acid Sodium etc. are mentioned.
- solvent examples include benzene, toluene, xylene, THF, diethyl ether, diisopropyl ether, DME, 1,4-dioxane, dichloromethane, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tert-butanol, acetonitrile, acetone, water, DMF, DMA , DMSO and the like, and these may be used alone or in combination.
- Compound (IH-2) can be produced according to Production Method 6.
- Compound (XX) can be obtained as a commercial product, or can be produced according to the method described in, for example, “Experimental Chemistry Course, 5th Edition”, Vol. 14, Chapter 7, 480-495. Production method 12 Among compounds (I), compound (IP) in which any one or more of R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is cyano can also be produced by the following production method.
- Compound (IP) is compound (I) in which any one or more of R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, trifluoromethanesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, Or compound (IG-1) which is p-toluenesulfonyloxy in a solvent, preferably in the presence of 0.1 to 10 equivalents of a palladium compound, preferably 0.1 to 20 equivalents of a phosphine compound and preferably 1 to 100 equivalents of zinc. At a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably by reacting with 1 to 100 equivalents of cyanide (XXI) for 5 minutes to 72 hours.
- XXI cyanide
- Examples of cyanide (XXI) include zinc cyanide, potassium cyanide, sodium cyanide, trimethylsilyl cyanide, acetone cyanohydrin, potassium hexacyanoferrate (II), sodium hexacyanoferrate (II), potassium hexacyanoferrate (III).
- Examples of the palladium compound include palladium acetate, palladium trifluoroacetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium and its chloroform adduct, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, and [1,1'-bis (diphenylphosphino) chloride. Ferrocene] palladium (II) dichloromethane adduct and the like.
- Examples of the phosphine compound include 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, o-tolylphosphine, tributylphosphine, di-tert-butyldiphenylphosphine, 2- (di-tert-butyl). Phosphino) biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene and the like.
- solvent examples include toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, NMP and the like, and these are used alone or in combination.
- Compound (XXII) is a compound (IK) obtained according to production method 8, preferably in the presence of 1 to 100 equivalents of an additive in a solvent at a temperature between 0 ° C. and the boiling point used. It can be produced by reacting with an equivalent to 100 equivalents of an ammonia source for 5 minutes to 72 hours.
- ammonia source examples include ammonia, ammonium chloride, ammonium carbonate, and the like.
- additive examples include thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride and the like.
- solvent examples include diethyl ether, DME, THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, DMSO, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, ethyl acetate, Examples thereof include methyl acetate, methyl ethyl ketone, hexane and the like, and these are used alone or in combination.
- Compound (IQ) is the boiling point of the solvent used with Compound (XXII) in a solvent, preferably in the presence of 1 equivalent to a large excess of a weak acid or preferably in the presence of 0.01 to 10 equivalents of an additive.
- Examples of the azide (XXIII) include sodium azide and potassium azide.
- Examples of the weak acid include ammonium chloride and triethylamine hydrochloride.
- Examples of the additive include tributyltin chloride, trimethyltin chloride, dibutyltin oxide and the like.
- Compound (XXIV) is preferably equivalent to compound (XXII) obtained according to production method 13, step 1, etc. without solvent or in a solvent at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used. It can be produced by reacting with a large excess of hydroxylamine for 5 minutes to 120 hours.
- Process 2 Compound (XXVI) is preferably compound (XXIV), preferably in the presence of 1 equivalent to a large excess of base, in a solvent at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably 1 equivalent to a large excess. It can be produced by reacting with an amount of chlorocarbonate (XXV) for 5 minutes to 72 hours.
- chlorocarbonate (XXV) examples include methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, propyl chlorocarbonate, phenyl chlorocarbonate and the like.
- Examples of the base include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium tert-butoxide, sodium methoxide and the like.
- Process 3 Compound (IR) is obtained by reacting Compound (XXVI) in a solvent, preferably in the presence of a catalytic amount to 10 equivalents of a base, at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours. Can be manufactured.
- Steps 1 to 3 described above can be performed continuously by adding a reagent to the reaction solution without isolating the product.
- Production method 15 Among the compounds (I), the compound (IS) in which R 1 is 1,2,4-oxadiazol-5 (4H) -thion-3-yl can also be produced by the following production method.
- Compound (IS) is obtained by subjecting compound (XXIV) obtained according to production method 14, step 1, between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably in the presence of 1 equivalent to a large excess of base in a solvent. At a temperature of preferably 1 equivalent to a large excess of N, N′-thiocarbonyldiimidazole for 5 minutes to 72 hours.
- Examples of the base include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, DBU and the like.
- Examples of the solvent include THF, 1,4-dioxane, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, acetone and the like, and these can be used alone or in combination.
- Production method 16 Among compounds (I), compound (IT) in which R 1 is 1,2,4-thiadiazol-5 (4H) -on-3-yl can also be produced by the following production method.
- Compound (IT) is obtained by subjecting compound (XXIV) obtained according to production method 14 according to step 1 to the boiling point of the solvent used at ⁇ 20 ° C. in the presence of a Lewis acid in a solvent, preferably 1 equivalent to a large excess. It can be produced by reacting with 1 equivalent to a large excess of N, N′-thiocarbonyldiimidazole at a temperature between 5 minutes and 72 hours.
- Lewis acid examples include boron trifluoride diethyl ether complex, stannous chloride, zinc chloride, silica gel, and the like.
- solvent examples include THF, 1,4-dioxane, dichloromethane, chloroform, methanol, ethanol and the like, and these can be used alone or in combination. Conversion of the functional groups contained in R 1 to R 22 in compound (I) and R 1A to R 22A in compound (IA) can be carried out by a known method [for example, Comprehensive Organic Transformations 2nd edition (Comprehensive Organic Transformations 2nd edition), the method described in RC Larock, Vch Verlagsgesellschaft Mbh (1999), etc.] or in accordance with them.
- Compound (I) can also be obtained as a commercial product.
- Compound 133 can be purchased from AsInEx (JSU code: JSU-0025748).
- the intermediates and target compounds in each of the above production methods are isolated and purified by separation and purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. be able to.
- the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
- Some of the compounds (I) may have stereoisomers such as geometric isomers and optical isomers, tautomers, etc., but all possible isomers including these, and mixtures thereof Can be used in or encompassed by the present invention.
- a salt of compound (I) it may be purified as it is when compound (I) is obtained in a salt form, and when it is obtained in a free form, compound (I) is used in an appropriate solvent. It may be isolated or purified by dissolving or suspending and forming an acid or base to form a salt.
- compound (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts can also be used in the present invention. Is included. Specific examples of the compound (I) obtained by the present invention are shown in Tables 2 to 12. However, the compound of the present invention is not limited to these. In the table, Ph represents phenyl, Me represents methyl, Et represents ethyl, BOC represents tert-butoxycarbonyl, Ac represents acetyl, Bn represents benzyl, and Bz represents benzoyl.
- Test Example 1 H-PGDS Inhibitory Activity Calculation of inhibitory activity of H-PGDS by compound (I) is attached to prostaglandin D synthase inhibitor screening assay kit (Cat. No.10006595, Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA). The following protocol was implemented.
- the plate was allowed to stand at room temperature for 10 minutes, and 10 ⁇ L / well of prostaglandin H 2 (PGH 2 ) (Cat. No. 17020, Cayman Chemical) with a final concentration of 50 ⁇ mol / L was added to carry out the enzyme reaction.
- PGH 2 prostaglandin H 2
- the reaction was started for 1 minute while mixing with a plate mixer.
- 10 ⁇ L / well of a FeCl 2 -HCl solution dissolved in 4 mol / mL in 1 mol / L hydrochloric acid was added to stop the reaction and reduce PGH 2 simultaneously.
- This enzyme reaction solution 100 ⁇ L per well was transferred to a 96-well UV star half area plate (Cat.No. 675801, Greiner, Frickenhausen, Germany), and the microplate reader Power Wave (BioTek Instrument Inc., Winooski, VT, (USA) was used to measure the absorbance at 232 nm.
- inhibitory activity (inhibition rate) of H-PGDS by compound (I) was calculated according to the following formula.
- enzyme assay buffer (0.1 mol / L Tris-HCl, pH 8.0) 60 ⁇ L / well, final concentration 0.125 ⁇ g / 10 ⁇ L / well of human H-PGDS [Cat. No. 10006593 (human), Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA], 10 ⁇ L / well of reduced glutathione at a final concentration of 1 mmol / L, and Compound 133 diluted in enzyme assay buffer was added at 10 ⁇ L / well and mixed gently.
- the plate was allowed to stand at room temperature for 10 minutes, and 10 ⁇ L / well of prostaglandin H 2 (PGH 2 ) (Cat. No. 17020, Cayman Chemical) with a final concentration of 50 ⁇ mol / L was added to carry out the enzyme reaction.
- PGH 2 prostaglandin H 2
- the reaction was started for 1 minute while mixing with a plate mixer.
- 10 ⁇ L / well of a FeCl 2 -HCl solution dissolved in 4 mol / mL in 1 mol / L hydrochloric acid was added to stop the reaction and reduce PGH 2 simultaneously.
- This enzyme reaction solution 100 ⁇ L per well
- was transferred to a 96-well UV star half area plate Cat. No. 675801, Greiner, Frickenhausen, Germany
- the microplate reader Power Wave BioTek Instrument Inc., Winooski, VT, USA
- the inhibitory activity (inhibition rate) of H-PGDS by compound 133 was calculated according to the method of Test Example 1. As a result, Compound 133 showed an inhibition rate of 73% at a concentration of 1 ⁇ mol / L for the enzyme activity of H-PGDS. In addition, compound 133 is 10 ⁇ mol / with respect to enzymes such as human lipocalin-prostaglandin D 2 synthase (Human lipocalin-PGDS), cyclooxygenase-1 (COX-1), and cyclooxygenase-2 (COX-2). Only an inhibition rate of 20% or less was shown at the concentration of L.
- Compound 133 has a selective inhibitory action on H-PGDS.
- Compound (I) such as Compound 133 or a pharmaceutically acceptable salt thereof inhibits H-PGDS and is associated with diseases involving H-PGDS, such as allergic inflammation. It was considered useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases (eg, asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis, etc.), COPD, muscle degenerative diseases (eg, muscular dystrophy, polymyositis, etc.), etc.
- Anti-TNP mouse monoclonal IgE antibody [anti-TNP mouse monoclonal IgE antibody-producing cells (IGEL-b4, ATCC, Manassas) , VA, USA) after ascites culture, the ascites containing anti-TNP mouse monoclonal IgE antibody was collected and purified, protein concentration was measured, and the final storage concentration was adjusted to 6 mg / mL] Passive sensitization was performed by intradermal injection of 10 ⁇ L at the center of the left and right pinna. 1% Evans Blue (Cat.) Containing 10 ⁇ g / mL 2,4,6-trinitrophenyl bovine serum albumin (TNP-BSA: Cat. No.
- Compound 102 is ground in an agate mortar, suspended in 0.5% methylcellulose aqueous solution containing 0.6% sodium bicarbonate (solvent; Methylcellulose 400: Cat. No. 132-05055, Wako Pure Chemical Industries, Osaka), and dose of 3 mg / kg was orally administered 1 hour before the induction of the antigen-antibody reaction.
- solvent Methylcellulose 400: Cat. No. 132-05055, Wako Pure Chemical Industries, Osaka
- 3 mg / kg Was orally administered 1 hour before the induction of the antigen-antibody reaction.
- the mice were killed by cervical dislocation, the auricles were cut off with scissors, and a biopsy trepan (Biopsy Punch, Cat. No. BP-80F, K. (Gifu) punched the pinna tissue.
- the collected auricular tissue pieces were immediately frozen in liquid nitrogen and stored at ⁇ 80 ° C. until the amount of PGD 2 was measured.
- the amount of PGD 2 was measured as follows. First, 500 ⁇ L of acetone (containing 10 ⁇ mol / L indomethacin) is added to the tube containing the frozen auricles. Crushed. Centrifugation was performed under cooling (15000 rpm, 10 minutes, 4 ° C .; inverter micro refrigerated centrifuge, KUBOTA1720, Kubota Corporation, Tokyo), and 400 ⁇ L of the supernatant was collected in a new tube. The recovered liquid was dried under a nitrogen stream, dissolved in 100 ⁇ L of enzyme immunoassay buffer (Cat. No. 400060, Cayman Chemical), 400 ⁇ L of ethanol was added and mixed, and the mixture was allowed to stand for 5 minutes.
- enzyme immunoassay buffer Cat. No. 400060, Cayman Chemical
- Obtained purified sample and O-methyloximation reaction solution [methoxylamine hydrochloride (Cat. No. A19188, Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USA) 100 mg prepared in 5 mL of 10% ethanol aqueous solution After dissolution, mix with 5 mL of 10% ethanol aqueous solution in which 820 mg of sodium acetate is dissolved] and mix at the same temperature for 30 minutes at 60 ° C to stabilize the O-methyloxime-modified PGD A sample containing 2 was obtained. The quantification of OGD-oxygenated PGD 2 was performed according to the protocol of Prostaglandin D2-MOX Express EIA Kit (Cat. No. 500151, Cayman Chemical).
- mice 10 week old male BALB / c mice (Nippon Charles River, Atsugi Gakuen, Kanagawa) were anesthetized with an isoflurane small animal anesthesia machine (MK-A110, Muromachi Kikai, Tokyo) and then phosphate buffered.
- Anti-TNP mouse monoclonal IgE antibody [anti-TNP mouse monoclonal IgE antibody-producing cells (IGEL-b4,), diluted to 10 ⁇ g / mL with PBS: Cat. No.
- Compound 133 is ground in an agate mortar and then suspended in a 0.5% aqueous solution of methylcellulose (solvent; methylcellulose 400: Cat. No. 132-05055, Wako Pure Chemical Industries, Osaka), inducing antigen-antibody reaction at a dose of 10 mg / kg Orally administered 1 hour before.
- methylcellulose solvent; methylcellulose 400: Cat. No. 132-05055, Wako Pure Chemical Industries, Osaka
- the mice were killed by cervical dislocation, the auricles were cut off with scissors, and then a biopsy trepan (Biopsy Punch, Cat.No. The auricular tissue was punched at KAI Industries, Gifu). The collected auricular tissue pieces were immediately frozen in liquid nitrogen and stored at ⁇ 80 ° C. until the amount of PGD 2 was measured.
- the amount of PGD 2 was measured as follows. First, 500 ⁇ L of acetone (containing 10 ⁇ mol / L indomethacin) is added to the tube containing the frozen auricles. Crushed. Centrifugation was performed under cooling (15000 rpm, 10 minutes, 4 ° C .; inverter micro refrigerated centrifuge, KUBOTA1720, Kubota Corporation, Tokyo), and 400 ⁇ L of the supernatant was collected in a new tube. The recovered solution was dried under a nitrogen stream, dissolved in 100 ⁇ L of enzyme immunoassay buffer (Cat. No. 400060, Cayman Chemical), mixed with 400 ⁇ L of 100% ethanol, and allowed to stand for 5 minutes. .
- enzyme immunoassay buffer Cat. No. 400060, Cayman Chemical
- O-methyloximation reaction solution [methoxylamine hydrochloride (Cat. No. A19188, Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USA)] prepared in advance in 5 mL of 10% After dissolution, mix with 5 mL of 10% ethanol aqueous solution in which 820 mg of sodium acetate is dissolved. Equal volume of the mixture is mixed and reacted at 60 ° C for 30 minutes. A sample containing 2 was obtained. Quantification of O-methyloximed PGD 2 was performed according to the protocol of Prostaglandin D2-MOX Express EIA Kit (Cat. No. 500151, Cayman Chemical).
- Compound 133 inhibited PGD 2 production in mouse ears by allergic reaction by 88% at a dose of 10 mg / kg. Therefore, Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof inhibits the production of PGD 2 , and for example, for diseases involving allergic inflammation (for example, asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis, etc.) It has been shown to be useful as a therapeutic and / or prophylactic agent.
- Test Example 5 Effects on antigen-induced rat nasal congestion Allergic rhinitis is a type I allergic disease with three main features: sneezing, aqueous rhinorrhea and nasal congestion, but existing drugs are unlikely to be effective. Nasal obstruction is a factor that greatly reduces the patient's quality of life (Laryngoscope, 2003, 113, 1118-1122). Thus, the effect of Compound 133 on antigen-induced rat nasal congestion was examined.
- 6-week-old male BN / CrljCrlj SPF / VAF rats were purchased from Japan Charles River (Nichi Wildlife Training Institute, Kanagawa, Japan) and used for experiments.
- OVA ovalbumin
- saline solution 20 mg / mL aluminum hydroxide (alum: Cat (No. 014-01925, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
- An equal amount of physiological saline suspension was mixed to prepare a sensitizing solution.
- a solution obtained by diluting an inactivated pertussis killed suspension Cat.No.
- the nasal closure reaction was evaluated by an increase in the nasal pressure measured as follows. First, the above rats were anesthetized by intraperitoneal administration of sodium pentobarbital [Somnopentyl (registered trademark), Kyoritsu Pharmaceutical, Tokyo] at a dose of 50 mg / kg. Next, the trachea was fixed in the dorsal position, and the trachea was incised to expose the trachea. A tracheal cannula was inserted on the lung side to ensure respiration. In addition to this cannula, the trachea on the nasal cavity side was incised, and a measurement cannula (JMS cut-down tube, JMS, Hiroshima) was inserted in the nasal cavity direction.
- JMS cut-down tube JMS cut-down tube, JMS, Hiroshima
- Compound 133 inhibited the antigen-induced rat nasal congestion by 55% at a dose of 10 mg / kg. That is, it has been shown that Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as an agent for treating and / or preventing allergic rhinitis.
- Test Example 6 Effects of compounds on airway hypersensitivity expression and airway eosinophil infiltration in a mouse asthma model Cyclooxygenase (COX) inhibitors that inhibit the upstream of arachidonic acid metabolism broadly suppress the production of various prostanoids including PGD 2 It is clinically known that it does not succeed in bronchial asthma. This is thought to be due to the suppression of prostanoids that act protectively on respiratory inflammation (Nat.
- the mouse asthma model was prepared as follows. Six-week-old male BALB / c mice were purchased from Nihon Charles River (Atsugi Gakushujo, Kanagawa Kanagawa) and used for experiments. A 0.5 ⁇ mg / mL OVA physiological saline solution and a physiological saline suspension containing 10 ⁇ mg / mL aluminum hydroxide were mixed in equal amounts to prepare a sensitizing solution. Mice were sensitized by intraperitoneal administration of 0.2 mL per mouse while thoroughly mixing the sensitizing solution. The same operation was performed about 1 week after the first sensitization, and additional sensitization was performed.
- antigen exposure was performed 3 times every 4 days to induce an asthma-like reaction (expression of airway hyperresponsiveness and infiltration of eosinophils in the airway).
- Antigen exposure is performed every time in a plastic cage (26 ⁇ 42 ⁇ 15 cm; approx. 16 ⁇ L) with 10 ⁇ mg / mL OVA saline solution misted by an ultrasonic nebulizer (model number NE-U17, Omron, Sakai Kyoto). This was done by inhaling 30 minutes at a time.
- the negative control group was inhaled with physiological saline instead of OVA solution.
- Compound 133 was pulverized in an agate mortar, suspended in 0.5% aqueous methylcellulose solution, and orally administered once a day at a dose of 3 mg / kg from the first antigen exposure day to the last antigen exposure day.
- airway hypersensitivity is based on respiratory function analysis device [BioSystem XA; MCh: acetyl- ⁇ -methylcholine chloride, Cat. No. A-2251, Sigma-Aldrich) version 2.0.2.21 for Windows (registered trademark), preamplifier: MAX2215, body plethysmobox: PLY3011, pressure transducer: Validyne DP45-28, flow transducer: Validyne DP45-14, Buxco Electronics, Troy, NY, USA Was measured and evaluated under anesthesia.
- the mouse was anesthetized with somnopentyl, and then the trachea was attached to the trachea and the venous cannula was attached to the jugular vein, and left standing in the supine position in the body plethysmobox.
- a small animal ventilator RODENT VENTILATOR MODEL683, HARVARD APPARATUS
- BAL bronchoalveolar lavage
- the supernatant was removed by aspiration, and 200 ⁇ L of physiological saline was added to the sediment and suspended.
- This suspension was measured with a fully automatic blood cell counter for animals (Celltack ⁇ , MEK-6358, Nippon Nihon Kohden, Tokyo), and the total cell concentration was calculated. Thereafter, a smear was prepared with a cell specimen preparation device (Cytospin 4, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA). Under a microscope, perform morphological cell classification (macrophages, neutrophils, eosinophils, and lymphocytes), multiply the number of airway eosinophil infiltration by the total cell concentration, and the percentage of eosinophils by cell classification. Calculated.
- Compound 133 suppressed the expression of airway hypersensitivity by 98% and the number of eosinophil infiltration in the airway by 55% at a dose of 3 mg / kg. That is, it has been shown that Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for asthma (for example, bronchial asthma and the like). Further, Compound 133 or a pharmaceutically acceptable salt thereof showed the effect by oral administration.
- Test Example 7 Effect of a compound on muscle degeneration in a spontaneous mouse muscular dystrophy model (Acta Neuropathol., 2002, 104, 377-384) and H-PGDS inhibitors have been reported to suppress progressive myonecrosis in mdx mice, which are model mice for muscular dystrophy (Am J. Pathol., 2009, 174, 1735-1744). Thus, the effect of Compound 133 on muscle degeneration in mdx mice was examined.
- mdx mice (C57BL / 10ScSn-Dmd mdx ) were purchased as a male and female pair from Jackson Laboratories and used for self-breeding. After weaning at 3 weeks of age, male mdx mice were selected and tested from 4 weeks of age.
- Compound 133 was dissolved in Meiron 84 (registered trademark, 8.4% sodium bicarbonate injection, Otsuka) to make 12 mL of a 3 mg / mL solution. This was added to 188 mL of sterilized tap water and mixed (final compound concentration 180 ⁇ g / mL), and administered by drinking freely (actual compound dose was about 30 mg / kg).
- Meiron 84 registered trademark, 8.4% sodium bicarbonate injection, Otsuka
- Maillon 84 (12 mL) was added to 188 mL of sterilized tap water.
- a physiological saline solution containing 1% EB dye was injected intraperitoneally at 0.2 mL per mouse.
- Dissection was performed 24 hours after EB dye administration.
- the diaphragm was first collected and stored in physiological saline at room temperature until measurement of the EB-stained area. Further, the left hind limb was peeled off, and the muscles on the back of the lower leg were collected and stored frozen ( ⁇ 80 ° C.).
- the degeneration of the diaphragm and / or the necrotic muscle area ratio was measured. That is, unnecessary portions such as connective tissue were removed from physiological saline, and the diaphragm was cut into two or three in order to remove distortion.
- the diaphragm was spread on a slide glass with the abdominal surface of the diaphragm facing up, and physiological saline was added dropwise and covered with a cover glass.
- the specimen thus prepared was digitally photographed at a magnification of 20 using a digital microscope (VHX-1000, Keyence, Osaka) and stored in TIFF format. Utilizing the fact that degenerated and / or necrotic muscles take up EB and color blue (J.
- gastrocnemius degeneration and / or necrotic muscle area ratio was measured. That is, three frozen sections of 10 ⁇ m thickness were prepared at intervals of about 100 ⁇ m from the central part of the left leg muscle.
- A2 The red part was extracted and divided into connective tissue part and degenerated and / or necrotic muscle part from the size and shape factor of each extracted part, and each of them was binarized (connective tissue part B image, denatured And / or necrotic muscle as C image). An image obtained by subtracting the B image from the A3 A image was set as the measurement region, and the measurement region area and the area of the C image in the region were measured.
- A4 The above A1 to A3 were performed on all three specimens of each animal. The sum of the in-region C image area and the measurement region area obtained from the three specimens was calculated, the in-region C image area was divided by the measurement region area, and the percentage was defined as the degeneration and / or necrosis muscle area ratio.
- Compound 133 suppressed diaphragm degeneration and / or necrosis by 40%, and gastrocnemius degeneration and / or necrosis by 49%. That is, it was shown that Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for muscle degenerative diseases (for example, muscular dystrophy, polymyositis etc.).
- Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is found to be associated with diseases involving H-PGDS, such as diseases involving allergic inflammation (for example, asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis Etc.), COPD, muscle degenerative diseases (for example, muscular dystrophy, polymyositis, etc.) and the like. More specifically, diseases associated with allergic inflammation such as asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis (especially asthma, allergic rhinitis), COPD or muscular dystrophy, muscle degenerative diseases such as polymyositis (especially muscular dystrophy) It was considered useful as a therapeutic and / or prophylactic agent.
- diseases involving allergic inflammation for example, asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis Etc.
- COPD muscle degenerative diseases
- muscle degenerative diseases for example, muscular dystrophy, polymyositis, etc.
- Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations. These pharmaceutical preparations are used for animals or humans.
- the pharmaceutical preparation according to the present invention may contain Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment.
- These pharmaceutical preparations are well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient with one or more pharmaceutically acceptable carriers (e.g., diluents, solvents, excipients, etc.). Manufactured by any method.
- oral or parenteral such as intravenous administration
- examples of the dosage form include tablets and injections.
- tablets suitable for oral administration can be produced using excipients such as lactose, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, and the like.
- an injection suitable for parenteral administration can be produced using a diluent or a solvent such as a salt solution, a glucose solution or a mixed solution of a saline solution and a glucose solution.
- the dose and frequency of administration of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof vary depending on the dosage form, patient age, body weight, nature or severity of the condition to be treated, etc.
- the dose is 0.01 to 1000 mg, preferably 0.05 to 100 mg per adult, once to several times a day.
- parenteral administration such as intravenous administration
- 0.001 to 1000 mg preferably 0.01 to 100 mg per adult is administered once to several times a day.
- the dose and the number of doses vary depending on the various conditions described above.
- Process 1 2-Chloro-6-nitroquinoline-4-carboxylic acid methyl ester (Compound 1-1) The title compound was synthesized according to WO2003 / 45313, page 95, Step A and Step B of Example 319.
- Process 2 2- (Furan-2-yl) -6-nitroquinoline-4-carboxylic acid methyl ester (compound 1-2) Compound 1-1 (1.5 g, 5.64 mmol), 2-tributylstannylfuran (2.13 mL, 6.77 mmol) and [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium chloride obtained in Step 1 under nitrogen atmosphere (II) Dichloromethane adduct (230 mg, 0.28 mmol) was dissolved in 1,2-dimethoxyethane, and the mixture was heated to reflux for 2 hours.
- Process 1 7- (Furan-2-yl) -2-phenyl-2H [1,2,3] triazolo [4,5-f] quinoline-9-carboxylic acid (Compound 133)
- Compound 1 (790 mg, 2.14 mmol) obtained in Step 4 of Example 1 was dissolved in THF (21 mL), and 5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (4.3 mL, 21.4 mmol) was added at room temperature. The mixture was heated to reflux for 12 hours and then cooled to room temperature.
- Process 2 7- (Furan-2-yl) -2-phenyl-2H [1,2,3] triazolo [4,5-f] quinoline-9-carboxylic acid methylamide (Compound 2)
- Compound 133 45 mg, 0.13 mmol obtained in step 1 was dissolved in DMF (0.63 mL), and 2.0 mol / L methylamine-THF solution (0.095 mL, 0.19 mmol), 1-ethyl-3- ( 3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (29 mg, 0.15 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (5.0 mg, 0.038 mmol) were added.
- Process 2 7- (4-Benzenesulfonylaminophenyl) -2-phenyl-2H [1,2,3] triazolo [4,5-f] quinoline-9-carboxylic acid methyl ester (Compound 14) From the compound 4 (24 mg, 0.071 mmol) obtained in Step 2 of Example 4 and the compound 14-1 (31 mg, 0.086 mmol) obtained in Step 1 in the same manner as in Example 5, the title compound 14 (30 mg, 79%). ESI-MS (m / z) 536 [M + H] + .
- Process 2 7- (3-Methanesulfonylaminocarbonylphenyl) -2-phenyl-2H [1,2,3] triazolo [4,5-f] quinoline-9-carboxylic acid methyl ester (Compound 16) From the compound 4 (33 mg, 0.098 mmol) obtained in Step 2 of Example 4 and the compound 16-1 (38 mg, 0.12 mmol) obtained in Step 1 in the same manner as in Example 5, the title compound 16 (36 mg, 71%).
- Process 3 7-Chloro-2-phenyloxazolo [5,4-f] quinoline-9-carboxylic acid (Compound 35)
- Compound 35-2 400 mg, 0.95 mmol obtained in step 2 is dissolved in acetonitrile (200 mL), aqueous sodium hydroxide solution (2.0 mol / L, 14 mL, 28 mmol) is added, and a high-pressure mercury lamp (435W ) For 3.5 hours.
- hydrochloric acid was added to the mixture to adjust the pH to 1, and then the solvent was distilled off.
- the precipitated solid was collected by filtration to obtain the title compound 35 (187 mg, 61%) as a white solid.
- Tablets Tablets having the following composition are prepared by a conventional method.
- Compound 6 40 g
- lactose (286.8 g) and potato starch 60 g
- 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose 120 g
- the obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting.
- RT-15 a tableting machine
- Injectable Injectable with the following composition is prepared by a conventional method. 1 g of compound 8 is added to and mixed with distilled water for injection, and further, hydrochloric acid and aqueous sodium hydroxide solution are added to adjust the pH to 7. Then, the total volume is made up to 1000 mL with distilled water for injection. The resulting mixture is aseptically filled in 2 mL glass vials to give an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
- Tablets Tablets having the following composition are prepared by a conventional method.
- Compound 133 40 g, lactose 286.8 g and potato starch 60 g are mixed, and 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose 120 g is added thereto.
- the obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting.
- RT-15 manufactured by Kikusui Co., Ltd.
- Injectable Injectable with the following composition is prepared by a conventional method. 1 g of compound 133 is added to and mixed with distilled water for injection. Further, hydrochloric acid and aqueous sodium hydroxide solution are added to adjust the pH to 7, and then the total volume is made up to 1000 mL with distilled water for injection. The resulting mixture is aseptically filled in 2 mL glass vials to give an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
- a medicament containing an aromatic heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for example, H-PGDS inhibitor; diseases associated with allergic inflammation (for example, asthma, allergic rhinitis, atopic skin Treatment and / or preventive agent for COPD, muscle degenerative diseases (for example, muscular dystrophy, polymyositis, etc.)], and H-PGDS inhibitory action, for example, diseases involving allergic inflammation ( For example, asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis, etc.), COPD, muscle degenerative diseases (eg, muscular dystrophy, polymyositis, etc.), etc. Acceptable salts and the like are provided.
- H-PGDS inhibitor diseases associated with allergic inflammation
- muscle degenerative diseases for example, muscular dystrophy, polymyositis, etc.
- H-PGDS inhibitory action for example, diseases involving allergic inflammation ( For example, asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis, etc.), COPD, muscle degenerative diseases (eg, muscular dys
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Abstract
式 (I) [式中、Q1はCR2(式中、R2は水素原子等を表す)等を表し、Q2はCR3(式中、R3は水素原子等を表す)等を表し、Q3は窒素原子等を表し、R1は-C(=O)OR16(式中、R16は水素原子等を表す)等を表し、R5は水素原子等を表し、R6は置換基を有していてもよいシクロアルキル等を表し、XおよびYは、同一または異なって、Hが置換基で置換されていてもよいCH等を表し、Zは窒素原子等を表す]で表される芳香族複素環化合物等を有効成分として含有する医薬等を提供する。
Description
本発明は、芳香族複素環化合物を含有する造血型プロスタグランジンD2合成酵素(H-PGDS)阻害剤等の医薬等に関する。
H-PGDSは主に肥満細胞やTh2細胞に発現し、末梢組織におけるプロスタグランジンD2(PGD2)産生を触媒する酵素として機能している(日本薬理学雑誌, 2004, 123, 5-13)。PGD2はアレルギー性炎症の発症、進展に寄与するとされ、喘息患者の気管支肺胞洗浄液中に高濃度で検出されること(N. Eng. J. Med., 1986, 315, 800-804)、その合成酵素であるH-PGDSがアレルギー性鼻炎患者の鼻粘膜で高発現していること(Am. J. Rhinol., 2006, 20, 342-348)、その受容体の陽性細胞率とアトピー性皮膚炎の重症度が相関すること(J. Invest. Dermatol., 2002, 119, 609-616)等が報告されている。
また、PGD2は、プロスタグランジンD2受容体(DP1)およびTh2細胞に発現する走化性因子受容体の相同分子(CRTH2:chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells)という二つの異なる受容体を介して生理作用を発揮し、いずれもアレルギー性炎症を増悪させる方向に働く(日本薬理学雑誌, 2004, 123, 15-22、Nat. Rev. Drug Discov., 2007, 6, 313-325)。さらに、CRTH2拮抗薬は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)との関連性が報告されている(Mol Cell Pharmacol, 2010, 2(3), 89-96)。
一方、多発性筋炎患者の壊死筋、および最も頻発する筋ジストロフィーとして知られているデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)において、H-PGDSが発現していることが知られており(Acta Neuropathol., 2002, 104, 377-384)、筋ジストロフィーのモデルマウスであるmdxマウスにおける進行性の筋壊死をH-PGDS阻害剤が抑制することが報告されている(Am. J. Pathol., 2009, 174, 1735-1744)。
従って、H-PGDSを阻害する化合物は、PGD2の産生を抑制し、DP1およびCRTH2の機能を同時に抑制し、例えば、アレルギー性炎症が関与する疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等)、COPD、筋変性疾患(例えば、筋ジストロフィー、多発性筋炎等)等の治療および/または予防剤として期待される。
H-PGDSを阻害する化合物としては、例えば、HQL-79等が知られており(J. Biol. Chem., 2006、281, 15277-15286)、動物モデルにおいて気道炎症反応を抑制することが報告されている(Jpn. J. Pharmacol., 1998, 78, 1-10およびJpn. J. Pharmacol.,1998, 78, 11-22)。
H-PGDSを阻害する化合物としては、例えば、HQL-79等が知られており(J. Biol. Chem., 2006、281, 15277-15286)、動物モデルにおいて気道炎症反応を抑制することが報告されている(Jpn. J. Pharmacol., 1998, 78, 1-10およびJpn. J. Pharmacol.,1998, 78, 11-22)。
一方、5,6-アゾール縮環キノリン誘導体としては、2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ [4,5-f]キノリン-9-カルボン酸誘導体がCASレジストリー・データベース(レジストリー番号:663947-48-6、575496-29-6、508226-84-4、491858-20-9、303100-54-1、303100-53-0、303100-52-9および959290-53-0)にケミカルライブラリーとして登録されている。(非特許文献1)
また、7-(フラン-2-イル)-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸は、アシネックス(ASINEX)社より購入できる(JSU コード:JSU-0025748)。
また、7-(フラン-2-イル)-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸は、アシネックス(ASINEX)社より購入できる(JSU コード:JSU-0025748)。
CASレジストリー・データベース(CAS REGISTRY Database)レジストリー番号:663947-48-6, 575496-29-6, 508226-84-4, 491858-20-9, 303100-54-1, 303100-53-0, 303100-52-9, 959290-53-0
本発明の目的は、芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬[例えば、H-PGDS阻害剤;アレルギー性炎症が関与する疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等)、COPD、筋変性疾患(例えば、筋ジストロフィー、多発性筋炎等)等の治療および/または予防剤等]、およびH-PGDS阻害作用を有し、例えば、アレルギー性炎症が関与する疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等)、COPD、筋変性疾患(例えば、筋ジストロフィー、多発性筋炎等)等の治療および/または予防剤等として有用な芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩等を提供することにある。
本発明は、以下の(1)~(49)に関する。
(1) 式 (I)
(1) 式 (I)
{式中、Q1はCR2[式中、R2は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR7(式中、R7は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR8R9(式中、R8およびR9は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、またはR8とR9が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表す]、または窒素原子を表し、
Q1がCR2(式中、R2は前記と同義である)のとき、
Q2はCR3[式中、R3は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR10(式中、R10は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR11R12(式中、R11およびR12は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、またはR11とR12が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表す]、または窒素原子を表し、
Q2がCR3(式中、R3は前記と同義である)のとき、Q3は窒素原子を表し、
Q2が窒素原子のとき、Q3はCR4[式中、R4は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR13(式中、R13は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR14R15(式中、R14およびR15は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、または、R14とR15が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表す]を表し、
Q1が窒素原子のとき、Q2はCR3(式中、R3は前記と同義である)を表し、Q3はCR4(式中、R4は前記と同義である)、または窒素原子を表し、
R1は、-C(=O)OR16(式中、R16は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す)、
-C(=O)NR17R18[式中、R17およびR18は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または-SO2R19(式中、R19は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す)を表すか、またはR17とR18が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する]、
テトラゾリル、
または式(III)
Q1がCR2(式中、R2は前記と同義である)のとき、
Q2はCR3[式中、R3は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR10(式中、R10は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR11R12(式中、R11およびR12は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、またはR11とR12が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表す]、または窒素原子を表し、
Q2がCR3(式中、R3は前記と同義である)のとき、Q3は窒素原子を表し、
Q2が窒素原子のとき、Q3はCR4[式中、R4は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR13(式中、R13は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR14R15(式中、R14およびR15は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、または、R14とR15が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表す]を表し、
Q1が窒素原子のとき、Q2はCR3(式中、R3は前記と同義である)を表し、Q3はCR4(式中、R4は前記と同義である)、または窒素原子を表し、
R1は、-C(=O)OR16(式中、R16は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す)、
-C(=O)NR17R18[式中、R17およびR18は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または-SO2R19(式中、R19は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す)を表すか、またはR17とR18が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する]、
テトラゾリル、
または式(III)
(式中、Q4およびQ5は、同一または異なって、酸素原子、または硫黄原子を表す)を表し、
R5は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR20(式中、R20は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR21R22(式中、R21およびR22は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、または、R21とR22が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表し、
R6は、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
XおよびYは、同一または異なって、Hが置換基で置換されていてもよいCH、Hが置換基で置換されていてもよいNH、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表し、Zは窒素原子または炭素原子を表す}
で表される芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(2) Q1、Q2およびQ3が、それぞれCR2(式中、R2は前記と同義である)、CR3(式中、R3は前記と同義である)、および窒素原子である(1)記載の医薬。
(3) 式 (I-1)
R5は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR20(式中、R20は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR21R22(式中、R21およびR22は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、または、R21とR22が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表し、
R6は、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
XおよびYは、同一または異なって、Hが置換基で置換されていてもよいCH、Hが置換基で置換されていてもよいNH、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表し、Zは窒素原子または炭素原子を表す}
で表される芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(2) Q1、Q2およびQ3が、それぞれCR2(式中、R2は前記と同義である)、CR3(式中、R3は前記と同義である)、および窒素原子である(1)記載の医薬。
(3) 式 (I-1)
で表される芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する(1)記載の医薬。
(4) 医薬が、造血型プロスタグランジンD2合成酵素(H-PGDS)阻害剤である(1)~(3)のいずれかに記載の医薬。
(5) 医薬が、H-PGDSが関与する疾患の治療および/または予防剤である(1)~(3)のいずれかに記載の医薬。
(6) 医薬が、アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および/または予防剤である(1)~(3)のいずれかに記載の医薬。
(7) 医薬が、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および/または予防剤である(1)~(3)のいずれかに記載の医薬。
(8) (1)~(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むH-PGDS阻害方法。
(9) (1)~(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むH-PGDSが関与する疾患の治療および/または予防方法。
(10) (1)~(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むアレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および/または予防方法。
(11) (1)~(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および/または予防方法。
(12) H-PGDS阻害に使用するための(1)~(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(13) H-PGDSが関与する疾患の治療および/または予防に使用するための(1)~(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(14) アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および/または予防に使用するための(1)~(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(15) 喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および/または予防に使用するための(1)~(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(16) H-PGDS阻害剤の製造のための(1)~(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(17) H-PGDSが関与する疾患の治療および/または予防剤の製造のための(1)~(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(18) アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および/または予防剤の製造のための(1)~(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(19) 喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および/または予防剤の製造のための(1)~(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(20) 式 (I-A)
(4) 医薬が、造血型プロスタグランジンD2合成酵素(H-PGDS)阻害剤である(1)~(3)のいずれかに記載の医薬。
(5) 医薬が、H-PGDSが関与する疾患の治療および/または予防剤である(1)~(3)のいずれかに記載の医薬。
(6) 医薬が、アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および/または予防剤である(1)~(3)のいずれかに記載の医薬。
(7) 医薬が、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および/または予防剤である(1)~(3)のいずれかに記載の医薬。
(8) (1)~(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むH-PGDS阻害方法。
(9) (1)~(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むH-PGDSが関与する疾患の治療および/または予防方法。
(10) (1)~(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むアレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および/または予防方法。
(11) (1)~(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および/または予防方法。
(12) H-PGDS阻害に使用するための(1)~(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(13) H-PGDSが関与する疾患の治療および/または予防に使用するための(1)~(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(14) アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および/または予防に使用するための(1)~(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(15) 喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および/または予防に使用するための(1)~(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(16) H-PGDS阻害剤の製造のための(1)~(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(17) H-PGDSが関与する疾患の治療および/または予防剤の製造のための(1)~(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(18) アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および/または予防剤の製造のための(1)~(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(19) 喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および/または予防剤の製造のための(1)~(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(20) 式 (I-A)
{式中、Q1Aは、CR2A[式中、R2Aは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR7A(式中、R7Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR8AR9A(式中、R8AおよびR9Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、またはR8AとR9Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表す]、または窒素原子を表し、
Q1AがCR2A(式中、R2Aは前記と同義である)のとき、
Q2AはCR3A[式中、R3Aは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR10A(式中、R10Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR11AR12A(式中、R11AおよびR12Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、またはR11AとR12Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表す]、または窒素原子を表し、
Q2AがCR3A(式中、R3Aは前記と同義である)のとき、Q3Aは窒素原子を表し、
Q2Aが窒素原子のとき、Q3AはCR4A[式中、R4Aは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR13A(式中、R13Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR14AR15A(式中、R14AおよびR15Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、または、R14AとR15Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表す]を表し、
Q1Aが窒素原子のとき、Q2AはCR3A(式中、R3Aは前記と同義である)を表し、Q3AはCR4A(式中、R4Aは前記と同義である)、または窒素原子を表し、
R1Aは、-C(=O)OR16A(式中、R16Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す)、
-C(=O)NR17AR18A[式中、R17AおよびR18Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または-SO2R19A(式中、R19Aは、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す)を表すか、またはR17AとR18Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する]、
テトラゾリル、
または式(III-A)
Q1AがCR2A(式中、R2Aは前記と同義である)のとき、
Q2AはCR3A[式中、R3Aは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR10A(式中、R10Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR11AR12A(式中、R11AおよびR12Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、またはR11AとR12Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表す]、または窒素原子を表し、
Q2AがCR3A(式中、R3Aは前記と同義である)のとき、Q3Aは窒素原子を表し、
Q2Aが窒素原子のとき、Q3AはCR4A[式中、R4Aは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR13A(式中、R13Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR14AR15A(式中、R14AおよびR15Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、または、R14AとR15Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表す]を表し、
Q1Aが窒素原子のとき、Q2AはCR3A(式中、R3Aは前記と同義である)を表し、Q3AはCR4A(式中、R4Aは前記と同義である)、または窒素原子を表し、
R1Aは、-C(=O)OR16A(式中、R16Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す)、
-C(=O)NR17AR18A[式中、R17AおよびR18Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または-SO2R19A(式中、R19Aは、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す)を表すか、またはR17AとR18Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する]、
テトラゾリル、
または式(III-A)
(式中、Q4A およびQ5Aは、同一または異なって、酸素原子、または硫黄原子を表す)を表し、
R5Aは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR20A(式中、R20Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR21AR22A(式中、R21AおよびR22Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、または、R21AとR22Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表し、
R6Aは、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
XAおよびYAは、同一または異なって、Hが置換基で置換されていてもよいCH、Hが置換基で置換されていてもよいNH、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表し、ZAは窒素原子または炭素原子を表す
(ただし、Q1A、Q2AおよびQ3Aが、それぞれCH、CR3Aおよび窒素原子であり、R3Aが、フェニル、4-ニトロフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、3-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル、4-メトキシカルボニルフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシナフタレン-2-イル、4-メトキシフェニル、またはフラン-2-イルであり、R1Aがカルボキシであり、R5Aが水素原子であり、XA、YAおよびZAが窒素原子であり、R6Aがフェニルである場合を除く)}
で表される芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(21) Q1A、Q2AおよびQ3Aが、それぞれCR2A(式中、R2Aは前記と同義である)、CR3A(式中、R3Aは前記と同義である)、および窒素原子である(20)記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(22) Q1AがCHである(20)または(21)に記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(23) R1Aが、-C(=O)OR16B(式中、R16Bは水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)、または-C(=O)NR17BR18B [式中、R17BおよびR18Bは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、または-SO2R19B(式中、R19Bは置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)を表す]である(20)~(22)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(24) R1Aが、-C(=O)OR16C(式中、R16Cは水素原子、または低級アルキルを表す)、または-C(=O)NR17CR18C[式中、R17CおよびR18Cは、同一または異なって、水素原子、低級アルキル、または-SO2R19C(式中、R19Cは低級アルキルを表す)を表す]である(20)~(22)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(25) R1Aがカルボキシである(20)~(22)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(26) Q2Aが、CR3B(式中、R3Bはハロゲン、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)で表される(20)~(25)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(27) Q2Aが、CR3C(式中、R3Cは置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す)で表される(20)~(25)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(28) R5Aが、水素原子である(20)~(27)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(29) XA、YAおよびZAが窒素原子である(20)~(28)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(30) XAが酸素原子であり、YAが窒素原子であり、ZAが炭素原子である(20)~(28)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(31) R6Aが、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基である(20)~(30)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(32) R6Aが、置換基を有していてもよいアリールである(20)~(30)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(33) (20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(34) (20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するH-PGDS阻害剤。
(35) (20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するH-PGDSが関与する疾患の治療および/または予防剤。
(36) (20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および/または予防剤。
(37) (20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および/または予防剤。
(38) (20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むH-PGDS阻害方法。
(39) (20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むH-PGDSが関与する疾患の治療および/または予防方法。
(40) (20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むアレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および/または予防方法。
(41) (20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および/または予防方法。
(42) H-PGDS阻害に使用するための(20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(43) H-PGDSが関与する疾患の治療および/または予防に使用するための(20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(44) アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および/または予防に使用するための(20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(45) 喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および/または予防に使用するための(20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(46) H-PGDS阻害剤の製造のための(20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(47) H-PGDSが関与する疾患の治療および/または予防剤の製造のための(20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(48) アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および/または予防剤の製造のための(20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(49) 喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および/または予防剤の製造のための(20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
R5Aは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR20A(式中、R20Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR21AR22A(式中、R21AおよびR22Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、または、R21AとR22Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表し、
R6Aは、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
XAおよびYAは、同一または異なって、Hが置換基で置換されていてもよいCH、Hが置換基で置換されていてもよいNH、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表し、ZAは窒素原子または炭素原子を表す
(ただし、Q1A、Q2AおよびQ3Aが、それぞれCH、CR3Aおよび窒素原子であり、R3Aが、フェニル、4-ニトロフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、3-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル、4-メトキシカルボニルフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシナフタレン-2-イル、4-メトキシフェニル、またはフラン-2-イルであり、R1Aがカルボキシであり、R5Aが水素原子であり、XA、YAおよびZAが窒素原子であり、R6Aがフェニルである場合を除く)}
で表される芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(21) Q1A、Q2AおよびQ3Aが、それぞれCR2A(式中、R2Aは前記と同義である)、CR3A(式中、R3Aは前記と同義である)、および窒素原子である(20)記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(22) Q1AがCHである(20)または(21)に記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(23) R1Aが、-C(=O)OR16B(式中、R16Bは水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)、または-C(=O)NR17BR18B [式中、R17BおよびR18Bは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、または-SO2R19B(式中、R19Bは置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)を表す]である(20)~(22)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(24) R1Aが、-C(=O)OR16C(式中、R16Cは水素原子、または低級アルキルを表す)、または-C(=O)NR17CR18C[式中、R17CおよびR18Cは、同一または異なって、水素原子、低級アルキル、または-SO2R19C(式中、R19Cは低級アルキルを表す)を表す]である(20)~(22)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(25) R1Aがカルボキシである(20)~(22)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(26) Q2Aが、CR3B(式中、R3Bはハロゲン、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)で表される(20)~(25)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(27) Q2Aが、CR3C(式中、R3Cは置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す)で表される(20)~(25)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(28) R5Aが、水素原子である(20)~(27)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(29) XA、YAおよびZAが窒素原子である(20)~(28)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(30) XAが酸素原子であり、YAが窒素原子であり、ZAが炭素原子である(20)~(28)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(31) R6Aが、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基である(20)~(30)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(32) R6Aが、置換基を有していてもよいアリールである(20)~(30)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(33) (20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(34) (20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するH-PGDS阻害剤。
(35) (20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するH-PGDSが関与する疾患の治療および/または予防剤。
(36) (20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および/または予防剤。
(37) (20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および/または予防剤。
(38) (20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むH-PGDS阻害方法。
(39) (20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むH-PGDSが関与する疾患の治療および/または予防方法。
(40) (20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むアレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および/または予防方法。
(41) (20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および/または予防方法。
(42) H-PGDS阻害に使用するための(20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(43) H-PGDSが関与する疾患の治療および/または予防に使用するための(20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(44) アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および/または予防に使用するための(20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(45) 喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および/または予防に使用するための(20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(46) H-PGDS阻害剤の製造のための(20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(47) H-PGDSが関与する疾患の治療および/または予防剤の製造のための(20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(48) アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および/または予防剤の製造のための(20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(49) 喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および/または予防剤の製造のための(20)~(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
本発明により芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬[例えば、H-PGDS阻害剤;アレルギー性炎症が関与する疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等)、COPD、筋変性疾患(例えば、筋ジストロフィー、多発性筋炎等)等の治療および/または予防剤等]、およびH-PGDS阻害作用を有し、例えば、アレルギー性炎症が関与する疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等)、COPD、筋変性疾患(例えば、筋ジストロフィー、多発性筋炎等)等の治療および/または予防剤等として有用な芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩等が提供される。
以下、式 (I) で表される化合物を化合物 (I) という。他の式番号の化合物についても同様である。
式 (I) の各基の定義において、
低級アルキル、ならびに低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルカルバモイル、およびジ低級アルキルカルバモイルの低級アルキル部分としては、例えば、直鎖または分岐状の炭素数1~10のアルキルが挙げられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
式 (I) の各基の定義において、
低級アルキル、ならびに低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルカルバモイル、およびジ低級アルキルカルバモイルの低級アルキル部分としては、例えば、直鎖または分岐状の炭素数1~10のアルキルが挙げられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
ジ低級アルキルカルバモイルの2つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
低級アルケニルとしては、例えば、直鎖または分岐状の炭素数2~10のアルケニルが挙げられ、より具体的にはビニル、アリル、1-プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
低級アルケニルとしては、例えば、直鎖または分岐状の炭素数2~10のアルケニルが挙げられ、より具体的にはビニル、アリル、1-プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
低級アルキニルとしては、例えば、直鎖または分岐状の炭素数2~10のアルキニルが挙げられ、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。
シクロアルキルとしては、例えば、炭素数3~8のシクロアルキルが挙げられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
シクロアルキルとしては、例えば、炭素数3~8のシクロアルキルが挙げられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
アリール、ならびにアリールスルホニル、およびアロイルのアリール部分としては、例えば、炭素数6~14のアリールが挙げられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリル等が挙げられる。
脂肪族複素環基としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂肪族複素環基、3~8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基等が挙げられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、2H-オキサゾリル、2H-チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ-2H-クロマニル、ジヒドロ-1H-クロマニル、ジヒドロ-2H-チオクロマニル、ジヒドロ-1H-チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニル等が挙げられる。
脂肪族複素環基としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂肪族複素環基、3~8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基等が挙げられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、2H-オキサゾリル、2H-チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ-2H-クロマニル、ジヒドロ-1H-クロマニル、ジヒドロ-2H-チオクロマニル、ジヒドロ-1H-チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニル等が挙げられる。
芳香族複素環基、および芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3~8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル等が挙げられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基としては、例えば、少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基(該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)、3~8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性複素環基(該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)等が挙げられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、2H-オキサゾリル、チオキサゾリジニル、2H-チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル等が挙げられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
(i) 置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、および置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば、置換数1~3の置換基が挙げられ、具体的には、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、
C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、
C1-10アルキルスルファニル、
トリC1-10アルキルシリル、
-NR20AR21A(式中、R20AおよびR21Aは、同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C7-16アラルキルオキシカルボニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、C1-10アルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニル等を表す)、
C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニル、
-C(=O)NR20BR21B(式中、R20BおよびR21Bは、同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C7-16アラルキルオキシカルボニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、C1-10アルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニル等を表す)
等が挙げられる。
(ii) 置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、および置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば、置換数1~3の置換基が挙げられ、具体的には、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、
置換基を有していてもよいC1-10アルキル[該置換基を有していてもよいC1-10アルキルにおける置換基としては、例えば、前記置換基を有していてもよい低級アルキル等における置換基(i)の例示で挙げた基等が挙げられる]、
C3-8シクロアルキル、
置換基を有していてもよいC6-14アリール[該置換基を有していてもよいC6-14アリールにおける置換基(a)としては、例えば、前記置換基を有していてもよい低級アルキル等における置換基(i)の例示で挙げた基に加えC1-10アルキル、トリフルオロメチル等が挙げられる]
置換基を有していてもよい脂肪族複素環基(該置換基を有していてもよい脂肪族複素環基における置換基としては、例えば、前記置換基を有していてもよいC6-14アリールにおける置換基(a)等が挙げられる)、
芳香族複素環基、
C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、
C1-10アルキルスルファニル、C1-10アルキルスルホニル、
-NR22AR23A(式中、R22AおよびR23Aは、同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C7-16アラルキルオキシカルボニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、C1-10アルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニル等を表す)、
C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニル、
-C(=O)NR22BR23B(式中、R22BおよびR23Bは、同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C7-16アラルキルオキシカルボニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、C1-10アルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニル等を表す)
等が挙げられる。
(iii) 置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、および隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換基を有していてもよい含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば、置換数1~3の置換基が挙げられ、具体的には、
オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、
置換基を有していてもよいC1-10アルキル[該置換基を有していてもよいC1-10アルキルにおける置換基としては、例えば、前記置換基を有していてもよい低級アルキル等における置換基(i)の例示で挙げた基等が挙げられる]、
C3-8シクロアルキル、
置換基を有していてもよいC6-14アリール[該置換基を有していてもよいC6-14アリールにおける置換基としては、例えば、前記置換基を有していてもよいアリールにおける置換基(ii)の例示で挙げた基等が挙げられる]、
脂肪族複素環基、芳香族複素環基、
C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、
C1-10アルキルスルファニル、C1-10アルキルスルホニル、
-NR24AR25A(式中、R24AおよびR25Aは、同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C7-16アラルキルオキシカルボニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、C1-10アルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニル等を表す)、
C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、
-C(=O)NR24BR25B(式中、R24BおよびR25Bは、同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C7-16アラルキルオキシカルボニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、C1-10アルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニル等を表す)
等が挙げられる。
(iv) Hが置換基で置換されていてもよいCH、およびHが置換基で置換されていてもよいNHにおける置換基としては、置換数1の例えば、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、
置換基を有していてもよいC1-10アルキル[該置換基を有していてもよいC1-10アルキルにおける置換基としては、例えば、前記置換基を有していてもよい低級アルキル等における置換基(i)の例示で挙げた基等が挙げられる]、
C3-8シクロアルキル、
置換基を有していてもよいC6-14アリール[該置換基を有していてもよいC6-14アリールにおける置換基としては、例えば、前記置換基を有していてもよいC6-14アリールにおける置換基(a)等が挙げられる]
置換基を有していてもよい脂肪族複素環基(該置換基を有していてもよい脂肪族複素環基における置換基としては、例えば、前記置換基を有していてもよいC6-14アリールにおける置換基(a)等が挙げられる)、
芳香族複素環基、
C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、
C1-10アルキルスルファニル、C1-10アルキルスルホニル、
-NR26AR27A(式中、R26AおよびR27Aは、同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C7-16アラルキルオキシカルボニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、C1-10アルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニル等を表す)、
C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニル、
-C(=O)NR26BR27B(式中、R26BおよびR27Bは、同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C7-16アラルキルオキシカルボニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、C1-10アルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニル等を表す)
等が挙げられる。
(i) 置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、および置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば、置換数1~3の置換基が挙げられ、具体的には、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、
C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、
C1-10アルキルスルファニル、
トリC1-10アルキルシリル、
-NR20AR21A(式中、R20AおよびR21Aは、同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C7-16アラルキルオキシカルボニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、C1-10アルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニル等を表す)、
C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニル、
-C(=O)NR20BR21B(式中、R20BおよびR21Bは、同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C7-16アラルキルオキシカルボニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、C1-10アルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニル等を表す)
等が挙げられる。
(ii) 置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、および置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば、置換数1~3の置換基が挙げられ、具体的には、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、
置換基を有していてもよいC1-10アルキル[該置換基を有していてもよいC1-10アルキルにおける置換基としては、例えば、前記置換基を有していてもよい低級アルキル等における置換基(i)の例示で挙げた基等が挙げられる]、
C3-8シクロアルキル、
置換基を有していてもよいC6-14アリール[該置換基を有していてもよいC6-14アリールにおける置換基(a)としては、例えば、前記置換基を有していてもよい低級アルキル等における置換基(i)の例示で挙げた基に加えC1-10アルキル、トリフルオロメチル等が挙げられる]
置換基を有していてもよい脂肪族複素環基(該置換基を有していてもよい脂肪族複素環基における置換基としては、例えば、前記置換基を有していてもよいC6-14アリールにおける置換基(a)等が挙げられる)、
芳香族複素環基、
C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、
C1-10アルキルスルファニル、C1-10アルキルスルホニル、
-NR22AR23A(式中、R22AおよびR23Aは、同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C7-16アラルキルオキシカルボニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、C1-10アルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニル等を表す)、
C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニル、
-C(=O)NR22BR23B(式中、R22BおよびR23Bは、同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C7-16アラルキルオキシカルボニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、C1-10アルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニル等を表す)
等が挙げられる。
(iii) 置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、および隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換基を有していてもよい含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば、置換数1~3の置換基が挙げられ、具体的には、
オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、
置換基を有していてもよいC1-10アルキル[該置換基を有していてもよいC1-10アルキルにおける置換基としては、例えば、前記置換基を有していてもよい低級アルキル等における置換基(i)の例示で挙げた基等が挙げられる]、
C3-8シクロアルキル、
置換基を有していてもよいC6-14アリール[該置換基を有していてもよいC6-14アリールにおける置換基としては、例えば、前記置換基を有していてもよいアリールにおける置換基(ii)の例示で挙げた基等が挙げられる]、
脂肪族複素環基、芳香族複素環基、
C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、
C1-10アルキルスルファニル、C1-10アルキルスルホニル、
-NR24AR25A(式中、R24AおよびR25Aは、同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C7-16アラルキルオキシカルボニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、C1-10アルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニル等を表す)、
C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、
-C(=O)NR24BR25B(式中、R24BおよびR25Bは、同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C7-16アラルキルオキシカルボニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、C1-10アルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニル等を表す)
等が挙げられる。
(iv) Hが置換基で置換されていてもよいCH、およびHが置換基で置換されていてもよいNHにおける置換基としては、置換数1の例えば、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、
置換基を有していてもよいC1-10アルキル[該置換基を有していてもよいC1-10アルキルにおける置換基としては、例えば、前記置換基を有していてもよい低級アルキル等における置換基(i)の例示で挙げた基等が挙げられる]、
C3-8シクロアルキル、
置換基を有していてもよいC6-14アリール[該置換基を有していてもよいC6-14アリールにおける置換基としては、例えば、前記置換基を有していてもよいC6-14アリールにおける置換基(a)等が挙げられる]
置換基を有していてもよい脂肪族複素環基(該置換基を有していてもよい脂肪族複素環基における置換基としては、例えば、前記置換基を有していてもよいC6-14アリールにおける置換基(a)等が挙げられる)、
芳香族複素環基、
C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、
C1-10アルキルスルファニル、C1-10アルキルスルホニル、
-NR26AR27A(式中、R26AおよびR27Aは、同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C7-16アラルキルオキシカルボニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、C1-10アルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニル等を表す)、
C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニル、
-C(=O)NR26BR27B(式中、R26BおよびR27Bは、同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C7-16アラルキルオキシカルボニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、C1-10アルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニル等を表す)
等が挙げられる。
ここで示したC1-10アルキル、ならびにC1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、C2-11アルカノイル、C2-11アルカノイルオキシ、トリC1-10アルキルシリル、C1-10アルキルスルファニル、C1-10アルキルスルホニル、C1-10アルキルカルバモイルおよびジC1-10アルキルカルバモイルのC1-10アルキル部分としては、例えば、前記低級アルキルの例示であげた基が例示され、トリC1-10アルキルシリルにおける3つのC1-10アルキルは、それぞれ同一でも異なっていてもよく、ジC1-10アルキルカルバモイルにおける2つのC1-10アルキルは、それぞれ同一でも異なっていてもよい。
C3-8シクロアルキルおよびC3-8シクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば、前記シクロアルキルの例示であげた基が例示される。
C6-14アリール、ならびにC6-14アリールオキシ、C6-14アリールオキシカルボニル、C7-15アロイル、C7-15アロイルオキシおよびC6-14アリールスルホニルのアリール部分としては、例えば、前記アリールの例示であげた基が例示される。
C6-14アリール、ならびにC6-14アリールオキシ、C6-14アリールオキシカルボニル、C7-15アロイル、C7-15アロイルオキシおよびC6-14アリールスルホニルのアリール部分としては、例えば、前記アリールの例示であげた基が例示される。
C7-16アラルキル、C7-16アラルキルオキシおよびC7-16アラルキルオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば、前記アリールの例示であげた基が例示され、アルキレン部分としては、例えば、C1-10アルキレンが挙げられ、より具体的には前記低級アルキルの例示であげた基から水素原子を1つ除いた基が挙げられる。
脂肪族複素環基、芳香族複素環基およびハロゲンとしては、それぞれ例えば、前記脂肪族複素環基、前記芳香族複素環基および前記ハロゲンの例示であげた基が例示される。
脂肪族複素環基、芳香族複素環基およびハロゲンとしては、それぞれ例えば、前記脂肪族複素環基、前記芳香族複素環基および前記ハロゲンの例示であげた基が例示される。
本発明の医薬としては、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、疾患の治療および/または予防に用いられる医薬組成物等が挙げられるが、特に限定されない。
その例としては、例えば、後述の医薬製剤等が挙げられ、より具体的には、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するH-PGDS阻害剤、H-PGDSが関与する疾患の治療および/または予防剤、アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および/または予防剤、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および/または予防剤等が挙げられる。
その例としては、例えば、後述の医薬製剤等が挙げられ、より具体的には、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するH-PGDS阻害剤、H-PGDSが関与する疾患の治療および/または予防剤、アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および/または予防剤、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および/または予防剤等が挙げられる。
上記(1)~(46)の他、化合物(I)等の各基の定義のうち、化合物(I)および(I-A)のQ1およびQ1Aとしては、CHが好ましく、Q2およびQ2Aとしては、CR2B[該R2Bとしては、
置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基が好ましく、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基がより好ましく、
上記置換基を有していてもよいアリールにおけるアリールとしてはフェニルが好ましく、上記置換基を有していてもよいアリールにおける置換基としては、メタンスルホニルアミノ、メタンスルホニルメチルアミノ、メタンスルホニルアミノカルボニル、メタンスルホニルメチルアミノカルボニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノカルボニル、ベンゼンスルホニルメチルアミノ、ベンゼンスルホニルメチルアミノカルボニル、メトキシ(メチル)カルバモイル、カルボキシ、または3-エチルウレイドが好ましく、メタンスルホニルアミノ、メタンスルホニルメチルアミノ、メタンスルホニルアミノカルボニル、メタンスルホニルメチルアミノカルボニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノカルボニル、ベンゼンスルホニルメチルアミノ、またはベンゼンスルホニルメチルアミノカルボニルがより好ましく、
上記置換基を有していてもよい芳香族複素環基における芳香族複素環基としては、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、トリアゾリル、またはピリジルが好ましく、フリル、ピロリル、またはピラゾリルがより好ましく、上記置換基を有していてもよい芳香族複素環基における置換基としては、tert-ブトキシカルボニル、メチル、カルボキシ、2-エトキシ-2-オキソエチル、カルボキシメチル、2-メトキシエチル、2-モルホリノエチル、ベンジル、またはメトキシカルボニルが好ましく、カルボキシ、またはベンジルがより好ましく、
上記置換基を有していてもよい脂肪族複素環基における脂肪族複素環基としては、ピロリジニル、ピペラジニル、またはピペリジノが好ましく、上記置換基を有していてもよい脂肪族複素環基における置換基としては、アセチル、エトキシカルボニル、エチルスルホニル、ベンゾイル、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、アセトアミド、2-ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、2-エトキシ-2-オキシエチル、3-ヒドロキシフェニル、または4-エトキシカルボニルフェニルが好ましい]が好ましく、
Q3およびQ3Aとしては窒素原子が好ましく、R1およびR1Aとしては、カルボキシが好ましく、R5およびR5Aとしては、水素原子が好ましく、R6およびR6Aとしては、フェニル、3-メチルフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-クロロフェニル、または3-トリフルオロメチルフェニルが好ましく、フェニル、3-メチルフェニルまたは3-フルオロフェニルがより好ましい。
置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基が好ましく、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基がより好ましく、
上記置換基を有していてもよいアリールにおけるアリールとしてはフェニルが好ましく、上記置換基を有していてもよいアリールにおける置換基としては、メタンスルホニルアミノ、メタンスルホニルメチルアミノ、メタンスルホニルアミノカルボニル、メタンスルホニルメチルアミノカルボニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノカルボニル、ベンゼンスルホニルメチルアミノ、ベンゼンスルホニルメチルアミノカルボニル、メトキシ(メチル)カルバモイル、カルボキシ、または3-エチルウレイドが好ましく、メタンスルホニルアミノ、メタンスルホニルメチルアミノ、メタンスルホニルアミノカルボニル、メタンスルホニルメチルアミノカルボニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノカルボニル、ベンゼンスルホニルメチルアミノ、またはベンゼンスルホニルメチルアミノカルボニルがより好ましく、
上記置換基を有していてもよい芳香族複素環基における芳香族複素環基としては、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、トリアゾリル、またはピリジルが好ましく、フリル、ピロリル、またはピラゾリルがより好ましく、上記置換基を有していてもよい芳香族複素環基における置換基としては、tert-ブトキシカルボニル、メチル、カルボキシ、2-エトキシ-2-オキソエチル、カルボキシメチル、2-メトキシエチル、2-モルホリノエチル、ベンジル、またはメトキシカルボニルが好ましく、カルボキシ、またはベンジルがより好ましく、
上記置換基を有していてもよい脂肪族複素環基における脂肪族複素環基としては、ピロリジニル、ピペラジニル、またはピペリジノが好ましく、上記置換基を有していてもよい脂肪族複素環基における置換基としては、アセチル、エトキシカルボニル、エチルスルホニル、ベンゾイル、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、アセトアミド、2-ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、2-エトキシ-2-オキシエチル、3-ヒドロキシフェニル、または4-エトキシカルボニルフェニルが好ましい]が好ましく、
Q3およびQ3Aとしては窒素原子が好ましく、R1およびR1Aとしては、カルボキシが好ましく、R5およびR5Aとしては、水素原子が好ましく、R6およびR6Aとしては、フェニル、3-メチルフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-クロロフェニル、または3-トリフルオロメチルフェニルが好ましく、フェニル、3-メチルフェニルまたは3-フルオロフェニルがより好ましい。
化合物(I)の薬学的に許容される塩は、例えば、薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。化合物(I)の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えば、モルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えば、リジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩が挙げられる。
次に化合物(I)の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するかまたは該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版(Protective Groups in Organic Synthesis,third edition)、グリーン(T.W.Greene)著、John Wiley&Sons Inc.(1999年)等に記載の方法]等を用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
製造法1
化合物(I)のうち、X、YおよびZが窒素原子である化合物(I-A)は、下記製造法により製造することができる。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するかまたは該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版(Protective Groups in Organic Synthesis,third edition)、グリーン(T.W.Greene)著、John Wiley&Sons Inc.(1999年)等に記載の方法]等を用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
製造法1
化合物(I)のうち、X、YおよびZが窒素原子である化合物(I-A)は、下記製造法により製造することができる。
(式中、R1、R5、R6、Q1、Q2およびQ3は、それぞれ前記と同義である)
工程1
化合物(III-1)は、化合物(II)を、溶媒中、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間~72時間、1当量~大過剰量の酸の存在下、1~100当量の、好ましくは1~10当量の還元剤で処理することで製造することができる。
工程1
化合物(III-1)は、化合物(II)を、溶媒中、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間~72時間、1当量~大過剰量の酸の存在下、1~100当量の、好ましくは1~10当量の還元剤で処理することで製造することができる。
酸としては、例えば、濃塩酸、濃硫酸、酢酸等が挙げられる。
還元剤としては、例えば、スズ、鉄、亜鉛等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水等が挙げられ、これらは単独で、または混合して用いられる。
化合物(III-1)は、以下の方法によっても製造することができる。
還元剤としては、例えば、スズ、鉄、亜鉛等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水等が挙げられ、これらは単独で、または混合して用いられる。
化合物(III-1)は、以下の方法によっても製造することができる。
化合物(III-1)は、化合物(II)を、無溶媒で、または溶媒中、化合物(II)に対して好ましくは0.01~50重量%の適当な触媒存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間~72時間、常圧もしくは加圧下の水素雰囲気下で、または1当量~大過剰量の、好ましくは2当量~大過剰量の適当な水素源の存在下で処理することにより製造することができる。
触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム黒、白金黒等が挙げられる。
水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,2-ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)、ヘキサン、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,2-ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)、ヘキサン、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(II)は、市販品として得られるか、または、製造法1の工程もしくはそれに準じて、例えば、WO2007/002313、WO2001/056607、WO2001/047891、J. Med. Chem., 1970, 13, 1117-1124、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 1403-1407、WO2005/035526、WO2003/045313等に記載の方法に従い製造することができる。
工程2
化合物(V)は、無溶媒で、または溶媒中、化合物(III-1)に対して、好ましくは1~100当量の化合物(IV)を、必要により化合物(III-1)に対して1~100当量の酸の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、化合物(III-1)に対して1~100当量の、好ましくは化合物(III-1)に対して1~2当量のジアゾ化剤(IV-1)と5分間~72時間反応させた後、反応混合物に化合物(III-1)を加えて、必要により1~100当量の塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
工程2
化合物(V)は、無溶媒で、または溶媒中、化合物(III-1)に対して、好ましくは1~100当量の化合物(IV)を、必要により化合物(III-1)に対して1~100当量の酸の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、化合物(III-1)に対して1~100当量の、好ましくは化合物(III-1)に対して1~2当量のジアゾ化剤(IV-1)と5分間~72時間反応させた後、反応混合物に化合物(III-1)を加えて、必要により1~100当量の塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
ジアゾ化剤(IV-1)としては、例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸メチル、亜硝酸エチル、亜硝酸プロピル、亜硝酸ブチル、亜硝酸イソアミル等が挙げられる。
酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等の有機酸等が挙げられる。
塩基としては、例えば、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸アミド、硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。
酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等の有機酸等が挙げられる。
塩基としては、例えば、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸アミド、硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(IV)は、例えば、市販品として得ることができる。
工程3
化合物(I-A)は、無溶媒で、または溶媒中、化合物(V)と、好ましくは1~100当量の酸化剤を、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間~72時間作用させることにより製造することができる。
化合物(IV)は、例えば、市販品として得ることができる。
工程3
化合物(I-A)は、無溶媒で、または溶媒中、化合物(V)と、好ましくは1~100当量の酸化剤を、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間~72時間作用させることにより製造することができる。
酸化剤としては、例えば、硫酸銅(I)、酢酸銅(II)、酸化銅(II)、クロム酸、硫酸マンガン、過塩素酸リチウム、ビスアセトキシヨードベンゼン、臭素等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられる。
製造法2
化合物(I)のうちX、YおよびZが、それぞれ酸素原子、窒素原子および炭素原子である化合物(I-B)、ならびにX、YおよびZが、それぞれ窒素原子、酸素原子および炭素原子である化合物(I-C)は、それぞれ下記製造法により製造することができる。
溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられる。
製造法2
化合物(I)のうちX、YおよびZが、それぞれ酸素原子、窒素原子および炭素原子である化合物(I-B)、ならびにX、YおよびZが、それぞれ窒素原子、酸素原子および炭素原子である化合物(I-C)は、それぞれ下記製造法により製造することができる。
(式中、R1、R5、R6、Q1、Q2およびQ3は、それぞれ前記と同義であり、Vは、塩素原子、臭素原子、またはヒドロキシを表し、Wは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す)
工程1
化合物(VI-1)は、溶媒中、化合物(III-1)を、1~10当量の、好ましくは1当量のハロゲン化試薬と、必要により好ましくは0.1~10当量の適当な添加剤の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
工程1
化合物(VI-1)は、溶媒中、化合物(III-1)を、1~10当量の、好ましくは1当量のハロゲン化試薬と、必要により好ましくは0.1~10当量の適当な添加剤の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
ハロゲン化試薬としては、例えば、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、臭素、ピリミジウムブロミド・パーブロミド、テトラ-N-ブチルアンモニウムトリブロミド、ヨウ素等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、THF、DME、DMF、NMP等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、THF、DME、DMF、NMP等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
添加剤としては例えば、テトラ-N-ブチルアンモニウムブロミド、硫酸銀等が挙げられる。
化合物(VI-2)は、化合物(III-2)より上記と同様にして製造することができる。
化合物(III-1)および化合物(III-2)は、市販品として得られるか、製造法1の工程1もしくはそれに準じて製造することができる。または、例えば、WO2007/002313、WO2001/056607、WO2001/047891、J. Med. Chem., 1970, 13, 1117-1124、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 1403-1407、WO2005/035526、WO2003/045313、EP581500等に従い製造することができる。
工程2
化合物(VIII-1)は、無溶媒で、または溶媒中、化合物(VI-1)と好ましくは1~100当量の化合物(VII-1)を、好ましくは1~100当量の適当な塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(VI-2)は、化合物(III-2)より上記と同様にして製造することができる。
化合物(III-1)および化合物(III-2)は、市販品として得られるか、製造法1の工程1もしくはそれに準じて製造することができる。または、例えば、WO2007/002313、WO2001/056607、WO2001/047891、J. Med. Chem., 1970, 13, 1117-1124、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 1403-1407、WO2005/035526、WO2003/045313、EP581500等に従い製造することができる。
工程2
化合物(VIII-1)は、無溶媒で、または溶媒中、化合物(VI-1)と好ましくは1~100当量の化合物(VII-1)を、好ましくは1~100当量の適当な塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N-4-ジメチルアミノピリジン、ピリジン、2,6-ルチジン等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、THF、DME、DMF、NMP等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、THF、DME、DMF、NMP等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(VII-1)は、例えば、市販品として得ることができる。
また、化合物(VIII-1)は、以下の方法によっても製造することができる。
化合物(VIII-1)は、無溶媒で、または溶媒中、化合物(VI-1)を、好ましくは1~100当量の縮合剤および必要により好ましくは0.1~2当量の適当な添加剤の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1~100当量の化合物(VII-2)と5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
また、化合物(VIII-1)は、以下の方法によっても製造することができる。
化合物(VIII-1)は、無溶媒で、または溶媒中、化合物(VI-1)を、好ましくは1~100当量の縮合剤および必要により好ましくは0.1~2当量の適当な添加剤の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1~100当量の化合物(VII-2)と5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、ポリマーバウンド-1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、トリフェニルホスフィンオキシド・トリフルオロメタンスルホン酸無水物等が挙げられる。
添加剤としては、例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシコハク酸イミド等が挙げられる。
添加剤としては、例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシコハク酸イミド等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(VII-2)は、例えば、市販品として得ることができる。
化合物(VIII-2)は、化合物(VI-2)を用い、上記と同様にして製造することができる。
工程3
化合物(I-B)は、化合物(VIII-1)を、溶媒中、好ましくは1~100当量の塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、水銀ランプを用い5分間~72時間、光照射することにより製造することができる。
化合物(VIII-2)は、化合物(VI-2)を用い、上記と同様にして製造することができる。
工程3
化合物(I-B)は、化合物(VIII-1)を、溶媒中、好ましくは1~100当量の塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、水銀ランプを用い5分間~72時間、光照射することにより製造することができる。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、THF、DME、DMF、DMA、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、THF、DME、DMF、DMA、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(I-B)は、以下の方法によっても製造することができる。
化合物(I-B)は、化合物(VIII-1)を、無溶媒で、または溶媒中、好ましくは0.01~10当量の触媒および好ましくは0.01~10当量のリガンドの存在下、必要により好ましくは1~100当量の塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(I-B)は、化合物(VIII-1)を、無溶媒で、または溶媒中、好ましくは0.01~10当量の触媒および好ましくは0.01~10当量のリガンドの存在下、必要により好ましくは1~100当量の塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
触媒としては、例えば、塩化銅(I)、臭化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酢酸銅(I)、酸化銅(I)、塩化鉄(III)、臭化鉄(III)、ヨウ化鉄(III)等が挙げられる。
リガンドとしては、例えば、1,10-フェナントロリン、2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオン、ビピリジル、4-ジメチルアミノピリジン、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
リガンドとしては、例えば、1,10-フェナントロリン、2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオン、ビピリジル、4-ジメチルアミノピリジン、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、ジグライム、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、ジグライム、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(I-C)は、化合物(VIII-2)を用い、上記と同様にして製造することができる。
製造法3
化合物(I)のうち、XおよびYが、それぞれ異なって、窒素原子またはNHであり、Zが炭素原子である化合物(I-D)は、下記製造法により製造することができる。
製造法3
化合物(I)のうち、XおよびYが、それぞれ異なって、窒素原子またはNHであり、Zが炭素原子である化合物(I-D)は、下記製造法により製造することができる。
(式中、R1、R5、R6、V、Q1、Q2およびQ3は、それぞれ前記と同義である)
工程1
化合物(IX-1)は、化合物(III-1)を、溶媒中、好ましくは1当量~100当量のニトロ化剤と、-78℃と用いる沸点の間の温度で、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
工程1
化合物(IX-1)は、化合物(III-1)を、溶媒中、好ましくは1当量~100当量のニトロ化剤と、-78℃と用いる沸点の間の温度で、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
ニトロ化剤としては、例えば、硝酸、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、二酸化窒素等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、ヘキサン、酢酸エチル、アセトニトリル等が挙げられ、これらは単独または混合して用いられる。
化合物(IX-2)は、化合物(III-2)を用い、上記と同様にして製造することができる。
溶媒としては、例えば、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、ヘキサン、酢酸エチル、アセトニトリル等が挙げられ、これらは単独または混合して用いられる。
化合物(IX-2)は、化合物(III-2)を用い、上記と同様にして製造することができる。
化合物(III-1)および化合物(III-2)は、市販品として得られるか、製造法1の工程1もしくはそれに準じて製造することができるか、または、例えば、WO2007/002313、WO2001/056607、WO2001/047891、J. Med. Chem., 1970, 13, 1117-1124、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 1403-1407、WO2005/035526、WO2003/045313、EP581500等に従い製造することができる。
工程2
化合物(X)は、化合物(IX-1)または化合物(IX-2)を、無溶媒で、または溶媒中、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間~72時間、好ましくは1当量~大過剰量の酸の存在下、1~100当量の、好ましくは1~10当量の還元剤で処理することにより製造することができる。
工程2
化合物(X)は、化合物(IX-1)または化合物(IX-2)を、無溶媒で、または溶媒中、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間~72時間、好ましくは1当量~大過剰量の酸の存在下、1~100当量の、好ましくは1~10当量の還元剤で処理することにより製造することができる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸等が挙げられる。
還元剤としては、例えば、スズ、鉄、亜鉛等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水等が挙げられ、これらは単独で、または混合して用いられる。
また、化合物(X)は、以下の方法によっても製造することができる。
還元剤としては、例えば、スズ、鉄、亜鉛等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水等が挙げられ、これらは単独で、または混合して用いられる。
また、化合物(X)は、以下の方法によっても製造することができる。
化合物(X)は、化合物(IX-1)または化合物(IX-2)を、無溶媒で、または溶媒中、好ましくは、化合物(IX-1)または化合物(IX-2)に対し0.01~50重量%の適当な触媒の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間~72時間、常圧もしくは加圧下の水素雰囲気下で、または1当量~大過剰量の、好ましくは2当量~大過剰量の適当な水素源の存在下で処理することにより製造することができる。
触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム黒、白金黒等が挙げられる。
水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、NMP、ヘキサン、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程3
化合物(XI-1)および/または(XI-2)は、化合物(X)を、無溶媒で、または溶媒中、好ましくは1~100当量の塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1~100当量の化合物(VII-1)と5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、NMP、ヘキサン、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程3
化合物(XI-1)および/または(XI-2)は、化合物(X)を、無溶媒で、または溶媒中、好ましくは1~100当量の塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1~100当量の化合物(VII-1)と5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N-4-ジメチルアミノピリジン、ピリジン、2,6-ルチジン等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、THF、DME、DMF、NMP等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、THF、DME、DMF、NMP等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(VII-1)は、例えば、市販品として得ることができる。
また、化合物(XI-1)および/または(XI-2)は、以下の方法によっても製造することができる。
化合物(XI-1)および/または(XI-2)は、無溶媒で、または溶媒中、化合物(X)を、好ましくは1~100当量の縮合剤および必要により好ましくは0.1~2当量の適当な添加剤の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1~100当量の化合物(VII-2)と5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
また、化合物(XI-1)および/または(XI-2)は、以下の方法によっても製造することができる。
化合物(XI-1)および/または(XI-2)は、無溶媒で、または溶媒中、化合物(X)を、好ましくは1~100当量の縮合剤および必要により好ましくは0.1~2当量の適当な添加剤の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1~100当量の化合物(VII-2)と5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、ポリマーバウンド・1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、トリフェニルホスフィンオキシド・トリフルオロメタンスルホン酸無水物等が挙げられる。
添加剤としては、例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシコハク酸イミド等が挙げられる。
添加剤としては、例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシコハク酸イミド等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(VII-2)は、例えば、市販品として得ることができる。
工程4
化合物(I-D)は、無溶媒で、または溶媒中、化合物(XI-1)および/または(XI-2)を、好ましくは1~100当量の適当な添加剤の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間~72時間処理することにより製造することができる。
工程4
化合物(I-D)は、無溶媒で、または溶媒中、化合物(XI-1)および/または(XI-2)を、好ましくは1~100当量の適当な添加剤の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間~72時間処理することにより製造することができる。
添加剤としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、塩酸、硫酸、トシル酸、ベンゼンスルホン酸、三塩化りん、オキシ塩化りん、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
上記工程1~4は、生成物を単離することなく、続けて反応液に試薬を加えていくことで、連続して行うこともできる。
製造法4
化合物(I)のうち、XおよびYが、それぞれ異なって、CHまたはNHであり、Zが炭素原子である化合物(I-E-1)および化合物(I-E-2)は、それぞれ下記製造法により製造することができる。
製造法4
化合物(I)のうち、XおよびYが、それぞれ異なって、CHまたはNHであり、Zが炭素原子である化合物(I-E-1)および化合物(I-E-2)は、それぞれ下記製造法により製造することができる。
(式中、R1、R5、R6、Q1、Q2、Q3およびWは、それぞれ前記と同義である)
工程1
化合物(XIII-1)は、化合物(VI-1)を、無溶媒で、または溶媒中、好ましくは0.1~10当量のパラジウム化合物、好ましくは0.1~10当量の銅化合物および必要により、好ましくは0.1~10当量の添加物存在下、室温と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1~100当量の化合物(XII)と、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
工程1
化合物(XIII-1)は、化合物(VI-1)を、無溶媒で、または溶媒中、好ましくは0.1~10当量のパラジウム化合物、好ましくは0.1~10当量の銅化合物および必要により、好ましくは0.1~10当量の添加物存在下、室温と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1~100当量の化合物(XII)と、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
パラジウム化合物としては、例えば、塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)等が挙げられる。
銅化合物としては、例えば、ヨウ化銅(I)、塩化銅(I)、臭化銅(I)、酢酸銅(I)、酸化銅(I)、酸化銅(II)等が挙げられる。
銅化合物としては、例えば、ヨウ化銅(I)、塩化銅(I)、臭化銅(I)、酢酸銅(I)、酸化銅(I)、酸化銅(II)等が挙げられる。
添加物としては、例えば、炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩化リチウム、塩化カリウム、酸化銀、硝酸銀、酢酸銀、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(XIII-2)は、化合物(VI-2)を用い上記と同様にして製造することができる。
化合物(VI-1)および化合物(VI-2)は、それぞれ製造法2の工程1に準じて製造することができる。
化合物(XII)は、例えば、市販品として得ることができる。
工程2
化合物(I-E-1)は、化合物(XIII-1)を、無溶媒で、または溶媒中、室温と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは0.1~100当量の塩基または金属試薬存在下、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(VI-1)および化合物(VI-2)は、それぞれ製造法2の工程1に準じて製造することができる。
化合物(XII)は、例えば、市販品として得ることができる。
工程2
化合物(I-E-1)は、化合物(XIII-1)を、無溶媒で、または溶媒中、室温と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは0.1~100当量の塩基または金属試薬存在下、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等が挙げられる。
金属試薬としては、例えば、ヨウ化銅(I)、酢酸銅(II)、トリフルオロ酢酸銅(II)、ジエチル亜鉛、臭化亜鉛、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)等が挙げられる。
金属試薬としては、例えば、ヨウ化銅(I)、酢酸銅(II)、トリフルオロ酢酸銅(II)、ジエチル亜鉛、臭化亜鉛、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(I-E-2)は、化合物(XIII-2)を用い、上記と同様にして製造することができる。
上記工程1~2は、生成物を単離することなく、続けて反応液に試薬を加えていくことで、連続して行うこともできる。
製造法5
化合物(I)のうち、XおよびYが、それぞれ異なって、硫黄原子または窒素原子であり、Zが炭素原子である化合物(I-F-1)および化合物(I-F-2)は、それぞれ下記製造法により製造することができる。
上記工程1~2は、生成物を単離することなく、続けて反応液に試薬を加えていくことで、連続して行うこともできる。
製造法5
化合物(I)のうち、XおよびYが、それぞれ異なって、硫黄原子または窒素原子であり、Zが炭素原子である化合物(I-F-1)および化合物(I-F-2)は、それぞれ下記製造法により製造することができる。
(式中、R1、R5、R6、Q1、Q2、Q3およびWは、それぞれ前記と同義であり、RZは、メチル、エチル等のC1-10アルキルまたはフェニル等のC6-14アリールを表す)
工程1
化合物(XV-1)は、化合物(VIII-1)を、溶媒中、好ましくは0.01~10当量のパラジウム化合物、好ましくは1~100当量の塩基、および必要により好ましくは0.01~20当量のリガンドの存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1~100当量の化合物(XIV)と、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
工程1
化合物(XV-1)は、化合物(VIII-1)を、溶媒中、好ましくは0.01~10当量のパラジウム化合物、好ましくは1~100当量の塩基、および必要により好ましくは0.01~20当量のリガンドの存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1~100当量の化合物(XIV)と、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
パラジウム化合物としては、例えば、塩化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジ(ベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、塩化[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)等が挙げられる。
リガンドとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、キサントホス(Xantphos)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、 DMA、NMP、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(XV-2)は、化合物(VIII-2)を用い、上記と同様にして製造することができる。
化合物(VIII-1)および化合物(VIII-2)は、それぞれ製造法2の工程2に準じて製造することができる。
化合物(XV-2)は、化合物(VIII-2)を用い、上記と同様にして製造することができる。
化合物(VIII-1)および化合物(VIII-2)は、それぞれ製造法2の工程2に準じて製造することができる。
化合物(XIV)は、例えば、市販品として得ることができる。
工程2
化合物(I-F-1)は、化合物(XV-1)を、無溶媒で、または溶媒中、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1当量~大過剰量の塩基で処理した後に、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1当量~大過剰量の添加剤と5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
工程2
化合物(I-F-1)は、化合物(XV-1)を、無溶媒で、または溶媒中、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1当量~大過剰量の塩基で処理した後に、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1当量~大過剰量の添加剤と5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム等が挙げられる。
添加剤としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、塩酸、硫酸、トシル酸、ベンゼンスルホン酸、三塩化リン、オキシ塩化リン等が挙げられる。
添加剤としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、塩酸、硫酸、トシル酸、ベンゼンスルホン酸、三塩化リン、オキシ塩化リン等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(I-F-2)は、化合物(XV-2)を用い、上記と同様にして製造することができる。
化合物(I-F-2)は、化合物(XV-2)を用い、上記と同様にして製造することができる。
上記工程1~2は、生成物を単離することなく、続けて反応液に試薬を加えていくことで、連続して行うこともできる。
製造法6
化合物(I)のうち、R2、R3、R4およびR5のいずれか1つ以上が、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(I-H-1)は、下記製造法により製造することもできる。
製造法6
化合物(I)のうち、R2、R3、R4およびR5のいずれか1つ以上が、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(I-H-1)は、下記製造法により製造することもできる。
化合物(I-H-1)は、化合物(I)のうち、R2、R3、R4およびR5のいずれか1つ以上が、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、またはp-トルエンスルホニルオキシである化合物(I-G-1)を、無溶媒で、または溶媒中、触媒量のパラジウム化合物存在下、および必要により好ましくは0.1~10当量の添加物存在下、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1~10当量の式(XVI-1)
[式中、RAは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリールまたはアリールオキシを表し、pは2または3の整数を表し、R26は、R2、R3およびR4の定義のうちの置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、M1はスズ原子、ホウ素原子またはケイ素原子を表すが、M1がホウ素原子の場合、(RA)pM1は、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルを表してもよい]
で表される化合物(XVI-1)と5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
で表される化合物(XVI-1)と5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
添加物としては、例えば、炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩化リチウム、塩化カリウム、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン、酸化銀、硝酸銀、酢酸銀等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
パラジウム化合物としては、例えば、塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)等が挙げられる。
また、化合物(I)のうち、R2、R3、R4およびR5のいずれか1つ以上が置換基を有していてもよい低級アルキニルである化合物(I-H-2)は、以下の製造法により製造することもできる。
また、化合物(I)のうち、R2、R3、R4およびR5のいずれか1つ以上が置換基を有していてもよい低級アルキニルである化合物(I-H-2)は、以下の製造法により製造することもできる。
化合物(I-H-2)は、化合物(I-G-1)を、好ましくは1~100当量のアルキニル化合物(XVI-2)と、無溶媒で、または溶媒中、触媒量のパラジウム化合物および触媒量の銅化合物の存在下、必要により好ましくは0.1~20当量の添加物の存在下、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
アルキニル化合物(XVI-2)としては、例えば、下記式(XVI-2)
アルキニル化合物(XVI-2)としては、例えば、下記式(XVI-2)
(式中、
の部分は、R2、R3およびR4の定義のうち、置換基を有していてもよい低級アルキニルを表す)で表される化合物等が挙げられ、例えば、市販品として得ることができる。
添加物としては、例えば、炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン、塩化リチウム、塩化カリウム、酸化銀、硝酸銀、酢酸銀等が挙げられる。
添加物としては、例えば、炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン、塩化リチウム、塩化カリウム、酸化銀、硝酸銀、酢酸銀等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
パラジウム化合物としては、例えば、塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)等が挙げられる。
パラジウム化合物としては、例えば、塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)等が挙げられる。
銅化合物としては、例えば、ヨウ化銅(I)、塩化銅(I)、臭化銅(I)、酢酸銅(I)、酸化銅(I)、酸化銅(II)等が挙げられる。
化合物(I-G-1)は、製造法1~製造法5のいずれかに準じて製造することができる。
製造法7
化合物(I)のうちR2、R3およびR4のいずれか1つ以上が、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、-OR33(式中、R33は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、または-NR34R35(式中、R34およびR35は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはR8とR9が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)である化合物(I-I)は、下記製造法により製造することもできる。
化合物(I-G-1)は、製造法1~製造法5のいずれかに準じて製造することができる。
製造法7
化合物(I)のうちR2、R3およびR4のいずれか1つ以上が、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、-OR33(式中、R33は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、または-NR34R35(式中、R34およびR35は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはR8とR9が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)である化合物(I-I)は、下記製造法により製造することもできる。
化合物(I-I)は、R2、R3およびR4のいずれか1つ以上が、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、またはp-トルエンスルホニルオキシである化合物(I-G-2)を、無溶媒で、または溶媒中、1~100当量、好ましくは1~10当量の塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1~100当量の下記式(XVII)
[式中、R28は、R2、R3およびR4の定義のうちの置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、-OR33(式中、R33は、前記と同義である)、または-NR34R35(式中、R34およびR35は、それぞれ前記と同義である)を表す]で表される化合物(XVII)と5分間~96時間反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム等が挙げられる。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(XVII)は、例えば、市販品として得ることができる。
化合物(I-G-2)は、製造法1~製造法6のいずれかに準じて製造することができる。
製造法8
化合物(I)のうち、R1がカルボキシである化合物(I-K)は、下記製造法により製造することもできる。
化合物(I-G-2)は、製造法1~製造法6のいずれかに準じて製造することができる。
製造法8
化合物(I)のうち、R1がカルボキシである化合物(I-K)は、下記製造法により製造することもできる。
(式中、R5、R6、R16、Q1、Q2、Q3、X、YおよびZは、それぞれ前記と同義である)
化合物(I-K)は、化合物(I-J)を、溶媒中、好ましくは1当量~大過剰量の塩基の存在下、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間~72時間処理することにより製造することができる。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。
化合物(I-K)は、化合物(I-J)を、溶媒中、好ましくは1当量~大過剰量の塩基の存在下、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間~72時間処理することにより製造することができる。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。
溶媒としては、水を含む溶媒が挙げられ、該溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン等が挙げられ、これらは水と混合して、またはそれぞれを混合してさらに水を添加して用いられる。
化合物(I-J)は、製造法1~製造法7のいずれかに準じて製造することができる。
製造法9
化合物(I)のうち、R1が-C(=O)NR17R18(式中、R17およびR18は、それぞれ前記と同義である)で表される化合物(I-L)は下記製造法により製造することもできる。
製造法9
化合物(I)のうち、R1が-C(=O)NR17R18(式中、R17およびR18は、それぞれ前記と同義である)で表される化合物(I-L)は下記製造法により製造することもできる。
(式中、R5、R6、R17、R18、Q1、Q2、Q3、X、YおよびZは、それぞれ前記と同義である)
化合物(I-L)は、無溶媒で、または溶媒中、製造法8等に準じて得られる化合物(I-K)を、好ましくは0.1~10当量の縮合剤、および必要により好ましくは0.1~2当量の添加剤の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1~100当量の化合物(XVIII)と5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(I-L)は、無溶媒で、または溶媒中、製造法8等に準じて得られる化合物(I-K)を、好ましくは0.1~10当量の縮合剤、および必要により好ましくは0.1~2当量の添加剤の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1~100当量の化合物(XVIII)と5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
縮合剤としては、例えば、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、ポリマーバウンド・1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、トリフェニルホスフィンオキシド・トリフルオロメタンスルホン酸無水物等が挙げられる。
添加剤としては、例えば、DBU、N,N-4-ジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシコハク酸イミド等が挙げられる。
添加剤としては、例えば、DBU、N,N-4-ジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシコハク酸イミド等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(XVIII)は、例えば、市販品として得ることができる。
製造法10
化合物(I)のうち、R2、R3、R4およびR5のいずれか一つ以上が、窒素原子に置換基を有していてもよいC1-10アルキル(該置換基を有していてもよいC1-10アルキルにおける置換基は、前記置換基を有していてもよい低級アルキルにおける置換基(i)の例示で挙げた基である)が置換したピロリルである化合物(I-M)は、下記製造法により製造することもできる。
製造法10
化合物(I)のうち、R2、R3、R4およびR5のいずれか一つ以上が、窒素原子に置換基を有していてもよいC1-10アルキル(該置換基を有していてもよいC1-10アルキルにおける置換基は、前記置換基を有していてもよい低級アルキルにおける置換基(i)の例示で挙げた基である)が置換したピロリルである化合物(I-M)は、下記製造法により製造することもできる。
化合物(I-M)は、化合物(I)のうち、R2、R3およびR4のいずれか1つ以上が、窒素原子が無置換のピロリルである化合物(I-H-1)を、無溶媒で、または溶媒中、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1~100当量の塩基の存在下、好ましくは1~100当量の下記式(XIX)
(式中、R29は、前記窒素原子に置換基を有していてもよいC1-10アルキルが置換したピロリルにおける置換基を有していてもよいC1-10アルキル部分を表し、X1は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、またはp-トルエンスルホニルオキシを表す)
で表される化合物(XIX)と、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
で表される化合物(XIX)と、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N-4-ジメチルアミノピリジン、2,6-ルチジン、1,8-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(XIX)は、例えば、市販品として得ることができる。
化合物(I-H-1)は、製造法6等に準じて製造することができる。
製造法11
化合物(I)のうち、R2、R3、R4およびR5のいずれか一つ以上が、置換トリアゾリル(該置換トリアゾリルの置換基は、前記置換基を有していてもよい芳香族複素環基における置換基(ii)の例示で挙げた基のいずれかである)である化合物(I-N)は、下記製造法により製造することもできる。
化合物(I-H-1)は、製造法6等に準じて製造することができる。
製造法11
化合物(I)のうち、R2、R3、R4およびR5のいずれか一つ以上が、置換トリアゾリル(該置換トリアゾリルの置換基は、前記置換基を有していてもよい芳香族複素環基における置換基(ii)の例示で挙げた基のいずれかである)である化合物(I-N)は、下記製造法により製造することもできる。
化合物(I-N)は、製造法6で得られる化合物(I-H-2)を、無溶媒で、または溶媒中、好ましくは0.1~20当量の銅化合物および好ましくは1~100当量の塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間で、好ましくは1~100当量の下記式(XX)
(式中、R30は、前記置換トリアゾリルにおける置換基部分を表す)
で表される化合物(XX)と、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
銅化合物としては、例えば、塩化銅(I)、臭化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酢酸銅(I)、トリフルオロ酢酸銅(I)、酸化銅(I)、銅(0)、硫酸銅(I)等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、2,6-ルチジン、ピリジン、2,2'-ビピリジル、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、アスコルビン酸ナトリウム等が挙げられる。
で表される化合物(XX)と、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
銅化合物としては、例えば、塩化銅(I)、臭化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酢酸銅(I)、トリフルオロ酢酸銅(I)、酸化銅(I)、銅(0)、硫酸銅(I)等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、2,6-ルチジン、ピリジン、2,2'-ビピリジル、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、アスコルビン酸ナトリウム等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、DME、1,4-ジオキサン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert-ブタノール、アセトニトリル、アセトン、水、DMF、DMA、DMSO等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(I-H-2)は、製造法6に準じて製造することができる。
化合物(I-H-2)は、製造法6に準じて製造することができる。
化合物(XX)は、市販品として得られるか、または、例えば「実験化学講座、第5版」、第14巻、7章、480~495頁に記載の方法に準じて製造することができる。
製造法12
化合物(I)のうち、R2、R3、R4およびR5のいずれか1つ以上がシアノである化合物(I-P)は、下記製造法により製造することもできる。
製造法12
化合物(I)のうち、R2、R3、R4およびR5のいずれか1つ以上がシアノである化合物(I-P)は、下記製造法により製造することもできる。
化合物(I-P)は、化合物(I)のうち、R2、R3、R4およびR5のいずれか1つ以上が、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、またはp-トルエンスルホニルオキシである化合物(I-G-1)を、溶媒中、好ましくは0.1~10当量のパラジウム化合物、好ましくは0.1~20当量のホスフィン化合物および好ましくは1~100当量の亜鉛の存在下、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1~100当量のシアン化物(XXI)と、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
シアン化物(XXI)としては、例えば、シアン化亜鉛、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、トリメチルシリルシアニド、アセトンシアノヒドリン、ヘキサシアノ鉄(II)酸カリウム、ヘキサシアノ鉄(II)酸ナトリウム、ヘキサシアノ鉄(III)酸カリウム等が挙げられる。
パラジウム化合物としては、例えば、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムおよびそのクロロホルム付加物、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加体等が挙げられる。
パラジウム化合物としては、例えば、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムおよびそのクロロホルム付加物、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加体等が挙げられる。
ホスフィン化合物としては、例えば、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、o-トリルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジ-tert-ブチルジフェニルホスフィン、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、NMP等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法13
化合物(I)のうち、R1が1H-テトラゾール-5-イルである化合物(I-Q)は、下記製造法により製造することもできる。
溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、NMP等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法13
化合物(I)のうち、R1が1H-テトラゾール-5-イルである化合物(I-Q)は、下記製造法により製造することもできる。
(式中、R5、R6、Q1、Q2、Q3、X、YおよびZは、それぞれ前記と同義である)
工程1
化合物(XXII)は、製造法8に準じて得られる化合物(I-K)を、溶媒中、好ましくは1~100当量の添加剤の存在下、0℃と用いる沸点の間の温度で、好ましくは1当量~100当量のアンモニア源と5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
工程1
化合物(XXII)は、製造法8に準じて得られる化合物(I-K)を、溶媒中、好ましくは1~100当量の添加剤の存在下、0℃と用いる沸点の間の温度で、好ましくは1当量~100当量のアンモニア源と5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
アンモニア源としては、例えば、アンモニア、塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム等が挙げられる。
添加剤としては、例えば、塩化チオニル、三塩化りん、五塩化りん、オキザリルクロリド等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程2
化合物(I-Q)は、化合物(XXII)を、溶媒中、好ましくは1当量~大過剰量の弱酸の存在下または好ましくは0.01~10当量の添加剤の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1~10当量のアジ化物(XXIII)と、5分間~120時間反応させることにより製造することができる。
添加剤としては、例えば、塩化チオニル、三塩化りん、五塩化りん、オキザリルクロリド等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程2
化合物(I-Q)は、化合物(XXII)を、溶媒中、好ましくは1当量~大過剰量の弱酸の存在下または好ましくは0.01~10当量の添加剤の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1~10当量のアジ化物(XXIII)と、5分間~120時間反応させることにより製造することができる。
アジ化物(XXIII)としては、例えば、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム等が挙げられる。
弱酸としては、例えば、塩化アンモニウム、トリエチルアミン塩酸塩等が挙げられる。
添加剤としては、例えば、塩化トリブチルスズ、塩化トリメチルスズ、ジブチルスズオキシド等が挙げられる。
弱酸としては、例えば、塩化アンモニウム、トリエチルアミン塩酸塩等が挙げられる。
添加剤としては、例えば、塩化トリブチルスズ、塩化トリメチルスズ、ジブチルスズオキシド等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、DMF、DMA、NMP、DMSO等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法14
化合物(I)のうち、R1が1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン-3-イルである化合物(I-R)は、下記製造法により製造することもできる。
製造法14
化合物(I)のうち、R1が1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン-3-イルである化合物(I-R)は、下記製造法により製造することもできる。
(式中、R5、R6、Q1、Q2、Q3、X、YおよびZは、それぞれ前記と同義であり、RXはメチル、エチル等のC1-10アルキル、またはフェニル等のC6-14アリールを表す)
工程1
化合物(XXIV)は、製造法13の工程1等に準じて得られる化合物(XXII)を、無溶媒で、または溶媒中、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1当量~大過剰量のヒドロキシルアミンと、5分間~120時間反応させることにより製造することができる。
工程1
化合物(XXIV)は、製造法13の工程1等に準じて得られる化合物(XXII)を、無溶媒で、または溶媒中、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1当量~大過剰量のヒドロキシルアミンと、5分間~120時間反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、DMF、DMA、DMSO等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程2
化合物(XXVI)は、化合物(XXIV)を、好ましくは1当量~大過剰量の塩基の存在下、溶媒中、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1当量~大過剰量のクロロ炭酸エステル(XXV)と、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
工程2
化合物(XXVI)は、化合物(XXIV)を、好ましくは1当量~大過剰量の塩基の存在下、溶媒中、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1当量~大過剰量のクロロ炭酸エステル(XXV)と、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
クロロ炭酸エステル(XXV)としては、例えば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸プロピル、クロロ炭酸フェニル等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、THF、DMF、DMA、トルエン、キシレン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程3
化合物(I-R)は、化合物(XXVI)を、溶媒中、必要により好ましくは触媒量~10当量の塩基の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
工程3
化合物(I-R)は、化合物(XXVI)を、溶媒中、必要により好ましくは触媒量~10当量の塩基の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、THF、DMF、DMA、トルエン、キシレン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
上記工程1~3は、生成物を単離することなく、続けて反応液に試薬を加えていくことで、連続して行うこともできる。
製造法15
化合物(I)のうち、R1が1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-チオン-3-イルである化合物(I-S)は、下記製造法により製造することもできる。
溶媒としては、例えば、THF、DMF、DMA、トルエン、キシレン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
上記工程1~3は、生成物を単離することなく、続けて反応液に試薬を加えていくことで、連続して行うこともできる。
製造法15
化合物(I)のうち、R1が1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-チオン-3-イルである化合物(I-S)は、下記製造法により製造することもできる。
(式中、R5、R6、Q1、Q2、Q3、X、YおよびZは、それぞれ前記と同義である)
化合物(I-S)は、製造法14の工程1に準じて得られる化合物(XXIV)を、溶媒中、好ましくは1当量~大過剰量の塩基の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1当量~大過剰量のN,N'-チオカルボニルジイミダゾールと、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(I-S)は、製造法14の工程1に準じて得られる化合物(XXIV)を、溶媒中、好ましくは1当量~大過剰量の塩基の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1当量~大過剰量のN,N'-チオカルボニルジイミダゾールと、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、DBU等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、アセトン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法16
化合物(I)のうち、R1が1,2,4-チアジアゾール-5(4H)-オン-3-イルである化合物(I-T)は、下記製造法により製造することもできる。
溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、アセトン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法16
化合物(I)のうち、R1が1,2,4-チアジアゾール-5(4H)-オン-3-イルである化合物(I-T)は、下記製造法により製造することもできる。
(式中、R5、R6、Q1、Q2、Q3、X、YおよびZは、それぞれ前記と同義である)
化合物(I-T)は、製造法14の工程1に準じて得られる化合物(XXIV)を、溶媒中、好ましくは1当量~大過剰量のルイス酸の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1当量~大過剰量のN,N'-チオカルボニルジイミダゾールと、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(I-T)は、製造法14の工程1に準じて得られる化合物(XXIV)を、溶媒中、好ましくは1当量~大過剰量のルイス酸の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1当量~大過剰量のN,N'-チオカルボニルジイミダゾールと、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
ルイス酸としては、例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化第一スズ、塩化亜鉛、シリカゲル等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(I)におけるR1~R22および化合物(I-A)におけるR1A~R22Aに含まれる官能基の変換は、公知の方法[例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ 第2版(Comprehensive Organic Transformations 2nd edition), R.C.ラロック(Larock)著、Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999年)等に記載の方法]でまたはそれらに準じて行うこともできる。
溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(I)におけるR1~R22および化合物(I-A)におけるR1A~R22Aに含まれる官能基の変換は、公知の方法[例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ 第2版(Comprehensive Organic Transformations 2nd edition), R.C.ラロック(Larock)著、Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999年)等に記載の方法]でまたはそれらに準じて行うこともできる。
なお、化合物(I)は市販品として得ることもできる。例えば、化合物133は、AsInEx社より購入できる(JSU コード:JSU-0025748)。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物(I)の中には、幾何異性体、光学異性体等の立体異性体、互変異性体等が存在し得るものもあるが、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物が本発明に使用でき、または本発明に包含される。
化合物(I)の塩を取得したいとき、化合物(I)が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物(I)を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
化合物(I)の塩を取得したいとき、化合物(I)が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物(I)を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
また、化合物(I)およびその薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に使用でき、または本発明に包含される。
本発明によって得られる化合物(I)の具体例を表2~表12に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。なお表中、Phはフェニルを表し、Meはメチルを表し、Etはエチルを表し、BOCはtert-ブトキシカルボニルを表し、Acはアセチルを表し、Bnはベンジルを表し、Bzはベンゾイルを表す。
本発明によって得られる化合物(I)の具体例を表2~表12に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。なお表中、Phはフェニルを表し、Meはメチルを表し、Etはエチルを表し、BOCはtert-ブトキシカルボニルを表し、Acはアセチルを表し、Bnはベンジルを表し、Bzはベンゾイルを表す。
次に、代表的な化合物 (I) の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例1 H-PGDS阻害活性
化合物 (I) によるH-PGDSの阻害活性の算出は、prostaglandin D synthase inhibitor screening assay kit(Cat. No.10006595, Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA)に添付されている以下のプロトコールに従い実施した。
試験例1 H-PGDS阻害活性
化合物 (I) によるH-PGDSの阻害活性の算出は、prostaglandin D synthase inhibitor screening assay kit(Cat. No.10006595, Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA)に添付されている以下のプロトコールに従い実施した。
まず、96ウェル丸底プレート(Cat. No. 3882-096, 旭テクノグラス, 千葉)に、酵素アッセイバッファー(0.1 mol/L Tris-HCl, pH 8.0)を60 μL/well、最終濃度0.125 μg/mLのヒトのH-PGDS[Cat. No. 10006593(ヒト), Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA]を10 μL/well、最終濃度1 mmol/Lの還元型グルタチオンを10 μL/well、および酵素アッセイバッファーに希釈した化合物 (I) を10 μL/well添加して軽く混合した。このプレートを室温にて10分間静置した後、最終濃度50 μmol/LのプロスタグランジンH2(PGH2)(Cat. No. 17020, Cayman Chemical)を10 μL/well添加して酵素反応を開始し、プレートミキサーで混和しながら1分間反応させた。酵素反応後、1 mol/Lの塩酸 に4 mg/mLになるように溶解した FeCl2-HCl溶液10 μL/wellを加え、反応停止とPGH2の還元を同時に行った。この酵素反応液 (1ウェルあたり100 μL) を96ウェルUV starハーフエリアプレート (Cat. No. 675801, Greiner, Frickenhausen, Germany) に移し、マイクロプレートリーダーPower Wave (BioTek Instrument Inc., Winooski, VT, USA) を用いて232 nmでの吸光度を測定した。
化合物 (I) によるH-PGDSの阻害活性(阻害率)は、具体的には、次の式に従って計算した。
その結果、化合物番号6、8、13、15、17、20、22、26、28、29、53、76、102および116の化合物は、1 μmol/Lの濃度で80%以上の阻害率を示した。
試験例2 化合物133によるH-PGDSの阻害活性
化合物133によるH-PGDSの阻害活性の算出は、prostaglandin D synthase inhibitor screening assay kit(Cat. No.10006595, Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA)に添付されている以下のプロトコールに従い実施した。
試験例2 化合物133によるH-PGDSの阻害活性
化合物133によるH-PGDSの阻害活性の算出は、prostaglandin D synthase inhibitor screening assay kit(Cat. No.10006595, Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA)に添付されている以下のプロトコールに従い実施した。
まず、96ウェル丸底プレート(Cat. No. 3882-096, 旭テクノグラス, 千葉)に、酵素アッセイバッファー(0.1 mol/L Tris-HCl, pH 8.0)を60 μL/well、最終濃度0.125 μg/mLのヒトのH-PGDS[Cat. No. 10006593(ヒト), Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA]を10 μL/well、最終濃度1 mmol/Lの還元型グルタチオンを10 μL/well、および酵素アッセイバッファーに希釈した化合物133を10 μL/well添加して軽く混合した。このプレートを室温にて10分間静置した後、最終濃度50 μmol/LのプロスタグランジンH2(PGH2)(Cat. No. 17020, Cayman Chemical)を10 μL/well添加して酵素反応を開始し、プレートミキサーで混和しながら1分間反応させた。酵素反応後、1 mol/Lの塩酸 に4 mg/mLになるように溶解した FeCl2-HCl溶液10 μL/wellを加え、反応停止とPGH2の還元を同時に行った。この酵素反応液(1ウェルあたり100 μL)を96ウェルUV starハーフエリアプレート(Cat. No. 675801, Greiner, Frickenhausen, Germany)に移し、マイクロプレートリーダーPower Wave(BioTek Instrument Inc., Winooski, VT, USA)を用いて232 nmでの吸光度を測定した。
化合物133によるH-PGDSの阻害活性(阻害率)は、試験例1の方法に従って計算した。
その結果、化合物133は、H-PGDSの酵素活性に対して、1μmol/Lの濃度で、73%の阻害率を示した。なお、化合物133は、ヒト・リポカリン-プロスタグランジンD2合成酵素(Human lipocalin-PGDS)、シクロオキシゲナーゼ-1(COX-1)、およびシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)等の酵素に対して10μmol/Lの濃度で20%以下の阻害率しか示さなかった。
その結果、化合物133は、H-PGDSの酵素活性に対して、1μmol/Lの濃度で、73%の阻害率を示した。なお、化合物133は、ヒト・リポカリン-プロスタグランジンD2合成酵素(Human lipocalin-PGDS)、シクロオキシゲナーゼ-1(COX-1)、およびシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)等の酵素に対して10μmol/Lの濃度で20%以下の阻害率しか示さなかった。
本試験により、化合物133は、H-PGDSに対し、選択的な阻害作用を有することが示された。
上記試験例1および2より、化合物133等の化合物 (I) またはその薬学的に許容される塩は、H-PGDSを阻害し、H-PGDSが関与する疾患、例えば、アレルギー性炎症が関与する疾患 (例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等)、COPD、筋変性疾患 (例えば、筋ジストロフィー、多発性筋炎等)等の治療および/または予防剤として有用であると考えられた。
試験例3 アレルギー反応によるマウス耳介中PGD2産生の抑制作用
アレルギー反応によるマウス耳介中PGD2産生試験は、稲垣らのマウス耳介における受身皮膚アナフィラキシー反応の評価方法(Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 1988, 86(3), 325-30.)を改変して実施した。すなわち、8週齢の雄性BALB/cマウス(日本チャールス・リバー, 厚木生育所, 神奈川)を、イソフルラン小動物麻酔器(MK-A110, 室町機械, 東京)を用いて全身麻酔した後、リン酸緩衝液(PBS: Cat. No. 2810305, MP Biomedicals, Solon, OH, USA)で10 μg/mLに希釈した抗TNPマウスモノクローナルIgE抗体[抗TNPマウスモノクローナルIgE抗体産生細胞(IGEL-b4, ATCC, Manassas, VA, USA)の腹水培養後に、抗TNPマウスモノクローナルIgE抗体を含有する腹水を採取し、精製した後、蛋白濃度を測定し、最終保存濃度が6 mg/mLになるように調整した]を左右の耳介中心部に10 μLずつ皮内注射して受動感作した。感作翌日に10 μg/mLの2,4,6-トリニトロフェニル牛血清アルブミン(TNP-BSA: Cat. No. LG-1117, LSL, 東京)を含む1% エバンスブルー(Evans Blue: Cat. No. 20633-4, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI, USA)生理食塩水溶液を1匹あたり0.2 mL尾静脈内投与して抗原抗体反応を惹起した。
上記試験例1および2より、化合物133等の化合物 (I) またはその薬学的に許容される塩は、H-PGDSを阻害し、H-PGDSが関与する疾患、例えば、アレルギー性炎症が関与する疾患 (例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等)、COPD、筋変性疾患 (例えば、筋ジストロフィー、多発性筋炎等)等の治療および/または予防剤として有用であると考えられた。
試験例3 アレルギー反応によるマウス耳介中PGD2産生の抑制作用
アレルギー反応によるマウス耳介中PGD2産生試験は、稲垣らのマウス耳介における受身皮膚アナフィラキシー反応の評価方法(Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 1988, 86(3), 325-30.)を改変して実施した。すなわち、8週齢の雄性BALB/cマウス(日本チャールス・リバー, 厚木生育所, 神奈川)を、イソフルラン小動物麻酔器(MK-A110, 室町機械, 東京)を用いて全身麻酔した後、リン酸緩衝液(PBS: Cat. No. 2810305, MP Biomedicals, Solon, OH, USA)で10 μg/mLに希釈した抗TNPマウスモノクローナルIgE抗体[抗TNPマウスモノクローナルIgE抗体産生細胞(IGEL-b4, ATCC, Manassas, VA, USA)の腹水培養後に、抗TNPマウスモノクローナルIgE抗体を含有する腹水を採取し、精製した後、蛋白濃度を測定し、最終保存濃度が6 mg/mLになるように調整した]を左右の耳介中心部に10 μLずつ皮内注射して受動感作した。感作翌日に10 μg/mLの2,4,6-トリニトロフェニル牛血清アルブミン(TNP-BSA: Cat. No. LG-1117, LSL, 東京)を含む1% エバンスブルー(Evans Blue: Cat. No. 20633-4, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI, USA)生理食塩水溶液を1匹あたり0.2 mL尾静脈内投与して抗原抗体反応を惹起した。
化合物102はメノウ乳鉢で粉砕後、0.6%炭酸水素ナトリウム含有0.5%メチルセルロース水溶液(溶媒;メチルセルロース400: Cat. No. 132-05055, 和光純薬工業, 大阪)に懸濁し、3 mg/kgの用量で抗原抗体反応惹起の1時間前に経口投与した。
抗原抗体反応惹起1時間後に頚椎脱臼で致死させ、耳介をはさみで切り取った後、EB漏出部位を中心に直径8 mmの生検トレパン(Biopsy Punch, Cat. No. BP-80F、カイインダストリーズ, 岐阜)で耳介組織を打ち抜いた。採取した耳介組織片は液体窒素中で直ちに凍結し、PGD2量の測定をするまで-80℃で保存した。
抗原抗体反応惹起1時間後に頚椎脱臼で致死させ、耳介をはさみで切り取った後、EB漏出部位を中心に直径8 mmの生検トレパン(Biopsy Punch, Cat. No. BP-80F、カイインダストリーズ, 岐阜)で耳介組織を打ち抜いた。採取した耳介組織片は液体窒素中で直ちに凍結し、PGD2量の測定をするまで-80℃で保存した。
PGD2量は以下の要領で測定した。まず、凍結耳介片の入ったチューブに500 μLのアセトン(10 μmol/L インドメタシン含有)を添加し、組織破砕機(TissueLyser:QIAGEN, Retsch GmbH, Haan, Germany)により、耳介組織片を完全に破砕した。冷却下に遠心(15000 rpm, 10分, 4℃;インバータマイクロ冷却遠心機, KUBOTA1720, 久保田商事, 東京)し、上清400 μLを新たなチューブに回収した。回収液を窒素気流下に乾固し、酵素免疫測定用緩衝液(Cat. No. 400060, Cayman Chemical)100 μLに溶解した後、エタノールを400 μL加えて混和し、5分間静置した。これを再度遠心して上清400 μLを回収し、窒素気流下に乾固した後、1 mol/L酢酸緩衝液(pH 4.0)300 μLを加えて溶解した。3 mL メタノールで活性化させ、3 mL 精製水で洗浄した精製カラム[Sep-Pak(登録商標)Light C18, Cat. No. WAT023501, Waters, Milford, MA, USA]に上記サンプル液を通過させた。その後、再度3 mL精製水でカラムを洗浄後、3 mLヘキサンを通し、最後に2 mLの1%メタノール含有酢酸エチルでPGD2を溶出させた。回収液を窒素気流下で完全に乾固し、酵素免疫測定用緩衝液に溶解して精製サンプルとした。
得られた精製サンプル、およびあらかじめ準備しておいたO-メチルオキシム化反応液[塩酸methoxylamine(Cat. No. A19188, Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USA)100 mgを10% エタノール水溶液5 mLに溶解した後、酢酸ナトリウム820 mgを溶解した10% エタノール水溶液5 mLと混和して作製]を等量混和し、60℃で30分間反応させることで、安定体であるO-メチルオキシム化したPGD2を含むサンプルを取得した。O-メチルオキシム化したPGD2の定量は、Prostaglandin D2-MOX Express EIA Kit(Cat. No. 500151, Cayman Chemical)のプロトコールに従い行った。
その結果、化合物102は、アレルギー反応によるマウス耳介中PGD2産生を、3 mg/kgの用量で84%抑制した。
試験例4 アレルギー反応によるマウス耳介中PGD2産生の抑制作用
アレルギー反応によるマウス耳介中PGD2産生試験は、稲垣らのマウス耳介における受身皮膚アナフィラキシー反応の評価方法(Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 1988, 86(3), 325-30)を改変して実施した。すなわち、10週齢の雄性BALB/cマウス(日本チャールス・リバー, 厚木生育所, 神奈川)を、イソフルラン小動物麻酔器(MK-A110, 室町機械, 東京)を用いて全身麻酔した後、リン酸緩衝液(PBS: Cat. No. 2810305, Lot 8313J, MP Biomedicals, Solon, OH, USA)で10 μg/mLに希釈した抗TNPマウスモノクローナルIgE抗体[抗TNPマウスモノクローナルIgE抗体産生細胞(IGEL-b4, ATCC, Manassas, VA, USA)の腹水培養後に、抗TNPマウスモノクローナルIgE抗体を含有する腹水を採取し、精製した後、蛋白濃度を測定し、最終保存濃度が6 mg/mLになるように調整した]を左右の耳介中心部に10 μLずつ皮内注射して受動感作した。感作翌日に10 μg/mLの2,4,6-トリニトロフェニル牛血清アルブミン(TNP-BSA: Cat. No. LG-1117, LSL, 東京)を含む1% エバンスブルー[Evans Blue(EB): Cat. No. 20633-4, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI, USA]生理食塩水溶液を1匹あたり0.2 mL尾静脈内投与して抗原抗体反応を惹起した。
試験例4 アレルギー反応によるマウス耳介中PGD2産生の抑制作用
アレルギー反応によるマウス耳介中PGD2産生試験は、稲垣らのマウス耳介における受身皮膚アナフィラキシー反応の評価方法(Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 1988, 86(3), 325-30)を改変して実施した。すなわち、10週齢の雄性BALB/cマウス(日本チャールス・リバー, 厚木生育所, 神奈川)を、イソフルラン小動物麻酔器(MK-A110, 室町機械, 東京)を用いて全身麻酔した後、リン酸緩衝液(PBS: Cat. No. 2810305, Lot 8313J, MP Biomedicals, Solon, OH, USA)で10 μg/mLに希釈した抗TNPマウスモノクローナルIgE抗体[抗TNPマウスモノクローナルIgE抗体産生細胞(IGEL-b4, ATCC, Manassas, VA, USA)の腹水培養後に、抗TNPマウスモノクローナルIgE抗体を含有する腹水を採取し、精製した後、蛋白濃度を測定し、最終保存濃度が6 mg/mLになるように調整した]を左右の耳介中心部に10 μLずつ皮内注射して受動感作した。感作翌日に10 μg/mLの2,4,6-トリニトロフェニル牛血清アルブミン(TNP-BSA: Cat. No. LG-1117, LSL, 東京)を含む1% エバンスブルー[Evans Blue(EB): Cat. No. 20633-4, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI, USA]生理食塩水溶液を1匹あたり0.2 mL尾静脈内投与して抗原抗体反応を惹起した。
化合物133はメノウ乳鉢で粉砕後、0.5%メチルセルロース水溶液(溶媒;メチルセルロース400: Cat. No. 132-05055, 和光純薬工業, 大阪)に懸濁し、10 mg/kgの用量で抗原抗体反応惹起の1時間前に経口投与した。
抗原抗体反応惹起1時間後に頚椎脱臼で致死させ、耳介をはさみで切り取った後、EB漏出部位を中心に直径8 mmの生検トレパン(Biopsy Punch, Cat. No. BP-80F, Lot 07K33, カイインダストリーズ, 岐阜)で耳介組織を打ち抜いた。採取した耳介組織片は液体窒素中で直ちに凍結し、PGD2量の測定をするまで-80℃で保存した。
抗原抗体反応惹起1時間後に頚椎脱臼で致死させ、耳介をはさみで切り取った後、EB漏出部位を中心に直径8 mmの生検トレパン(Biopsy Punch, Cat. No. BP-80F, Lot 07K33, カイインダストリーズ, 岐阜)で耳介組織を打ち抜いた。採取した耳介組織片は液体窒素中で直ちに凍結し、PGD2量の測定をするまで-80℃で保存した。
PGD2量は以下の要領で測定した。まず、凍結耳介片の入ったチューブに500 μLのアセトン(10 μmol/L インドメタシン含有)を添加し、組織破砕機(TissueLyser:QIAGEN, Retsch GmbH, Haan, Germany)により、耳介組織片を完全に破砕した。冷却下に遠心(15000 rpm, 10分, 4℃;インバータマイクロ冷却遠心機, KUBOTA1720, 久保田商事, 東京)し、上清400 μLを新たなチューブに回収した。回収液を窒素気流下に乾固し、酵素免疫測定用緩衝液(Cat. No. 400060, Cayman Chemical)100 μLに溶解した後、100%エタノールを400 μL加えて混和し、5分間静置した。これを再度遠心して上清400 μLを回収し、窒素気流下に乾固した後、1 mol/L酢酸緩衝液(pH 4.0)300 μLを加えて溶解した。3 mL メタノールで活性化させ、3 mL 精製水で洗浄した精製カラム[Sep-Pak (登録商標) Light C18, Cat. No. WAT023501, Waters, Milford, MA, USA]に上記サンプル液を通過させた。その後、再度3 mL精製水でカラムを洗浄後、3 mLヘキサンを通し、最後に2 mLの1%メタノール含有酢酸エチルでPGD2を溶出させた。回収液を窒素気流下で完全に乾固し、酵素免疫測定用緩衝液に溶解して精製サンプルとした。
得られた精製サンプル、およびあらかじめ準備しておいたO-メチルオキシム化反応液[塩酸methoxylamine(Cat. No. A19188, Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USA)100 mgを10% エタノール水溶液5 mLに溶解した後、酢酸ナトリウム820 mgを溶解した10% エタノール水溶液5 mLと混和して作製]を等量混和し、60℃で30分間反応させることで、安定体であるO-メチルオキシム化したPGD2を含むサンプルを取得した。O-メチルオキシム化したPGD2の定量は、Prostaglandin D2-MOX Express EIA Kit(Cat. No. 500151, Cayman Chemical)のプロトコールに従い行った。
その結果、化合物133は、アレルギー反応によるマウス耳介中PGD2産生を、10 mg/kgの用量で88%抑制した。
従って、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、PGD2の産生を阻害し、例えば、アレルギー性炎症が関与する疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等)の治療および/または予防剤として有用であることが示された。
試験例5 抗原誘発ラット鼻閉反応に対する作用
アレルギー性鼻炎はくしゃみ、水性鼻漏および鼻閉を三主徴とするI型アレルギー疾患であるが、なかでも、既存薬が効果を示しにくいとされる鼻閉症状は、患者のQOLを大きく低下させる要因となっている (Laryngoscope, 2003, 113, 1118-1122)。そこで、抗原誘発ラット鼻閉反応に対する化合物133の作用を検討した。
従って、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、PGD2の産生を阻害し、例えば、アレルギー性炎症が関与する疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等)の治療および/または予防剤として有用であることが示された。
試験例5 抗原誘発ラット鼻閉反応に対する作用
アレルギー性鼻炎はくしゃみ、水性鼻漏および鼻閉を三主徴とするI型アレルギー疾患であるが、なかでも、既存薬が効果を示しにくいとされる鼻閉症状は、患者のQOLを大きく低下させる要因となっている (Laryngoscope, 2003, 113, 1118-1122)。そこで、抗原誘発ラット鼻閉反応に対する化合物133の作用を検討した。
6週齢の雄性BN/CrljCrlj系SPF/VAFラットを日本チャールスリバー(日野生育所, 神奈川)より購入して実験に用いた。0.4 mg/mLの卵白アルブミン(OVA: Grade III, Cat. No. A-5378, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)生理食塩水溶液、および20 mg/mLの水酸化アルミニウム(alum: Cat. No. 014-01925, 和光純薬)生理食塩液懸濁液を等量混和し、感作液とした。まず、不活性化百日咳死菌懸濁液(Cat.No.15330-91, ナカライテスク, 東京)を生理食塩液で2倍に希釈した液を、ラット1匹あたり0.1 mL(100億個の菌体を含む)の容量で背部皮下に投与し、直後に、感作液をラット1匹あたり1 mL腹腔内投与した。さらに約1週間後に感作液投与を同様に繰り返して能動的に感作した。最終感作液投与の約2週間後に10 w/v%OVA生理食塩水溶液を片鼻あたり25 μLを両鼻に点鼻し、鼻閉反応を惹起した。化合物133はメノウ乳鉢で粉砕後、0.5%メチルセルロース水溶液(溶媒;メチルセルロース400: Cat. No. 132-05055, 和光純薬工業, 大阪)に懸濁し、抗原点鼻の1時間前に、10 mg/kgの用量で経口投与した。
鼻閉反応は、以下のように測定した鼻腔内圧の上昇変化をもって評価した。まず、上記のラットにペントバルビタールナトリウム[ソムノペンチル(登録商標)、共立製薬、東京]を50 mg/kgの用量で腹腔内投与して麻酔した。次いで、背位に固定して気管周りを切開し、気管を露出させた。肺側には呼吸確保のための気管カニューレを挿管した。このカニューレとは別に鼻腔側の気管を切開し、鼻腔方向へ測定用カニューレ(JMSカットダウンチューブ, ジェイ・エム・エス, 広島)を挿入した。37℃に設定したホットプレート(FHP-4505, オムロン, 京都)上でラットを小動物用人工呼吸器(RODENT VENTILATOR MODEL683, HARVARD APPARATUS, Holliston, MA, USA)に接続し、2.5 mLの空気を毎分65回の頻度で鼻腔内へ注入した。鼻腔内圧は測定用カニューレの先から分枝した圧トランスデューサーで検出し、Win-PULMOS-III(M.I.P.S. Inc., 大阪)により解析した。測定用カニューレ、および人工呼吸器の接続直後より3分間の鼻腔内圧を測定し、データは3分間の平均値として算出した。
その結果、化合物133は、抗原誘発ラット鼻閉反応を10 mg/kgの用量で、55%抑制した。すなわち、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、アレルギー性鼻炎の治療および/または予防剤として有用であることが示された。
試験例6 マウス喘息モデルにおける気道過敏性発現および気道内好酸球浸潤に対する化合物の作用
アラキドン酸代謝の上流を阻害するシクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤はPGD2を含む各種プロスタノイド産生を広く抑制するが、気管支喘息に奏功しないことが臨床的に知られている。これは呼吸器炎症に防御的に作用するプロスタノイドをも抑制してしまうためと考えられている(Nat. Immunol., 2005, 6(5), 524-531)。したがって、PGD2産生を選択的に抑制する薬剤は、気管支喘息に対して有用な薬剤になる可能性が期待される。そこで、マウス喘息モデルにおける気道過敏性発現および気道内好酸球浸潤に対する化合物133の作用を検討した。
試験例6 マウス喘息モデルにおける気道過敏性発現および気道内好酸球浸潤に対する化合物の作用
アラキドン酸代謝の上流を阻害するシクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤はPGD2を含む各種プロスタノイド産生を広く抑制するが、気管支喘息に奏功しないことが臨床的に知られている。これは呼吸器炎症に防御的に作用するプロスタノイドをも抑制してしまうためと考えられている(Nat. Immunol., 2005, 6(5), 524-531)。したがって、PGD2産生を選択的に抑制する薬剤は、気管支喘息に対して有用な薬剤になる可能性が期待される。そこで、マウス喘息モデルにおける気道過敏性発現および気道内好酸球浸潤に対する化合物133の作用を検討した。
マウス喘息モデルは以下のように作製した。6週齢の雄性BALB/cマウスを日本チャールス・リバー(厚木生育所, 神奈川)より購入して実験に用いた。0.5 mg/mLのOVA生理食塩水溶液、および10 mg/mLの水酸化アルミニウムを含む生理食塩液懸濁液を等量ずつ混和して感作液とした。感作液をよく混和しながら、1匹あたり0.2 mLを腹腔内投与してマウスを感作した。初回感作の約1週間後に同操作を行い、追加感作した。追加感作の日から約2週間後より、4日ごとに計3回の抗原曝露を行い、喘息様反応(気道過敏性発現および気道内好酸球浸潤)を惹起した。抗原曝露は、超音波ネブライザー(型番NE-U17, オムロン, 京都)によりミスト化した10 mg/mLのOVA生理食塩水溶液を、プラスチックケージ(26×42×15 cm; 約16 L)内で、毎回30分間ずつ吸入させることによって行った。陰性対照群にはOVA溶液の代わりに生理食塩液を吸入させた。化合物133はメノウ乳鉢で粉砕後、0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁し、3 mg/kgの用量で初回抗原曝露日から最終抗原曝露日まで1日1回経口投与した。
気道過敏性の発現(気道反応性の亢進)は、メサコリン(MCh:acetyl-β-methylcholine chloride, Cat. No. A-2251, Sigma-Aldrich)に対する気道反応性を呼吸機能解析装置[BioSystem XA; version 2.0.2.21 for Windows(登録商標), プリアンプ: MAX2215, ボディプレティスモボックス: PLY3011, 圧トランスデューサー: Validyne DP45-28, フロートランスデューサー: Validyne DP45-14, Buxco Electronics, Troy, NY, USA]を用いて麻酔下に測定し、評価した。すなわち、最終抗原曝露の翌日に上記のマウスをソムノペンチルで麻酔した後、気管には気管カニューレを、頚静脈には静脈カニューレを装着し、ボディプレティスモボックス内で仰向位に静置した。気管カニューレを小動物用人工呼吸器(RODENT VENTILATOR MODEL683, HARVARD APPARATUS)に接続し、1回換気量0.25 mL、1分間あたり120 回の呼吸数で強制換気を行い、直ちにパンクロニウムブロミド(pancuronium bromide: Cat. No. P1918, Sigma-Aldrich)を投与量0.2 mg/kg, 50μL/headで静脈投与し自発呼吸を停止させた。気道反応性は、呼吸機能解析装置により5秒ごとに記録される呼吸抵抗(RL)値を指標とした。マウスを装置に固定後、RLの安定を確認した後、まず生理食塩液静脈投与後の値を記録した。その後、0.01~0.64 mg/kgのMCh生理食塩水溶液を低濃度より順に50μLずつ静脈内投与して反応を記録した。各々の反応のピークの値を各MCh濃度におけるRL値とし、生理食塩液投与時のRLに対する割合を算出してRL-MCh濃度曲線を作成した。各MCh濃度における気道反応性を比較することで気道過敏性発現を評価した。
気道反応性の測定後、直ちに気管支肺胞洗浄(BAL)を実施した。すなわち、ボディプレティスモボックスから取り出したマウスの腹部を開腹し、横隔膜に切込みを入れた後、BAL用カニューレを挿管した。ここから、生理食塩液 0.75 mLを注入し、BAL液を回収した。この操作を2回繰り返した。回収したBAL液を個体ごとに1つにまとめたものを、冷却遠心機(遠心機型番: CF7D2, ローター型番: RT-3S3, 日立製作所, 東京)を用いて毎分1500回転、4℃で10分間遠心分離した。上清は吸引除去し、沈渣に生理食塩液200 μLを加えて懸濁した。この懸濁液を動物用全自動血球計数器(セルタックα, MEK-6358, 日本光電, 東京)で測定し、総細胞濃度を算出した。その後、細胞標本作製器(サイトスピン4, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)で塗沫標本を作製した。顕微鏡下に形態学的な細胞分類(マクロファージ, 好中球, 好酸球, リンパ球)を実施し、気道内好酸球浸潤数を、総細胞濃度に細胞分類による好酸球の百分率を乗じて算出した。
上記試験の結果、化合物133は、3 mg/kgの用量で、気道過敏性の発現を98%、気道内好酸球浸潤数を55%それぞれ抑制した。
すなわち、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、喘息(例えば、気管支喘息等)の治療および/または予防剤として有用であることが示された。
また、化合物133またはその薬学的に許容される塩は、経口投与でその効果を示した。
試験例7 マウス筋ジストロフィー自然発症モデルにおける筋変性に対する化合物の作用
多発性筋炎患者の壊死筋、および最も頻発する筋ジストロフィーとして知られているデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)において、H-PGDSが発現していることが知られており(Acta Neuropathol., 2002, 104, 377-384)、筋ジストロフィーのモデルマウスであるmdxマウスにおける進行性の筋壊死をH-PGDS阻害剤が抑制することが報告されている(Am. J. Pathol., 2009, 174, 1735-1744)。そこで、mdxマウスにおける筋変性に対する化合物133の作用を検討した。
すなわち、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、喘息(例えば、気管支喘息等)の治療および/または予防剤として有用であることが示された。
また、化合物133またはその薬学的に許容される塩は、経口投与でその効果を示した。
試験例7 マウス筋ジストロフィー自然発症モデルにおける筋変性に対する化合物の作用
多発性筋炎患者の壊死筋、および最も頻発する筋ジストロフィーとして知られているデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)において、H-PGDSが発現していることが知られており(Acta Neuropathol., 2002, 104, 377-384)、筋ジストロフィーのモデルマウスであるmdxマウスにおける進行性の筋壊死をH-PGDS阻害剤が抑制することが報告されている(Am. J. Pathol., 2009, 174, 1735-1744)。そこで、mdxマウスにおける筋変性に対する化合物133の作用を検討した。
mdxマウス(C57BL/10ScSn-Dmdmdx)はJackson Laboratoriesより雌雄ペアで購入し、自家繁殖させて使用した。3週齢で離乳後、雄性mdxマウスを選別し、4週齢から試験に供した。化合物133はメイロン84(登録商標、8.4%炭酸水素ナトリウム注射液、大塚)に溶解し、3 mg/mL溶液を12 mL作成した。これを188 mLの滅菌水道水に加えて混和し(最終化合物濃度180 μg/mL)、自由飲水により投与した(実際の化合物投与量は約30 mg/kg)。Vehicle投与群には、メイロン84 (12 mL)を188 mLの滅菌水道水に加えたものを使用した。投与開始から6日後に、1% EB色素を含む生理食塩水溶液を1匹あたり0.2 mL腹腔内注射した。EB色素投与の24時間後に解剖を実施した。解剖では、まず横隔膜を採取し、EB染色領域測定時まで室温下、生理食塩液中に保存した。更に、左後肢を剥皮し、下腿後面の筋肉を採取し、凍結保存(-80℃)した。
横隔膜筋の評価では、横隔膜の変性および/または壊死筋肉面積率を測定した。すなわち、生理食塩液中で結合組織等の不要な部分を除去し、歪みを取るために横隔膜を2つまたは3つに裁断した。横隔膜の腹腔面を表にしてスライドグラス上に広げ、生理食塩液を滴下し、カバーガラスで覆った。このようにして作製した標本をデジタルマイクロスコープ(VHX-1000、キーエンス、大阪)を用いて、倍率20倍でデジタル撮影し、TIFF形式で保存した。変性および/または壊死した筋肉がEBを取り込み青色に着色することを利用し(J. Anat., 2002, 200, 69-79)、横隔膜片の面積ならびに変性および/または壊死筋肉の分布を示す青色領域の面積を画像解析装置(Luzex AP、ニレコ、東京)で測定した。横隔膜片それぞれから得られた変性および/または壊死面積の和を横隔膜片の面積の和で除し、その百分率を変性および/または壊死筋肉面積率とした。
後肢下腿筋の評価では、腓腹筋の変性および/または壊死筋肉面積率を測定した。すなわち、左側下腿筋の中央部分から横断面の凍結切片を約100 μm間隔で厚さ10 μmの切片を3枚ずつ作製した。切片を風乾後、キシレンに透徹、非水性封入剤(DPX、メルク、東京)で封入し、蛍光顕微鏡(BZ-8100、キーエンス、大阪)を用いて、緑色蛍光像(OP-66836 BZフィルタセット、励起波長470±20 nm、ダイクロイックミラー波長 495 nm、吸収波長 535±25 nm、キーエンス、大阪)および赤色蛍光像(OP-66836 BZフィルタセット、励起波長470±20 nm、ダイクロイックミラー波長 495 nm、吸収波長 535±25 nm、キーエンス、大阪)を1標本あたり各1枚ずつ撮影した。上記で撮影した緑色蛍光像および赤色蛍光像を足し合わせた合成画像を作成し、得られた合成画像について、蛍光顕微鏡に搭載されている画像処理ソフトを用いてさらに鮮明化したビットマップ形式のデジタル画像を用いて以下の画像解析を行った。
正常筋肉は緑色自家蛍光を発し、変性および/または壊死筋肉はEBが細胞内に取り込まれるため赤色蛍光を発する。結合組織は浸透残存するEBによって、変性および/または壊死筋肉と同様の赤色蛍光を発する。この蛍光特性を利用し(J. Anat., 2002, 200, 69-79)、以下に示した手順で筋肉それぞれの面積を測定した。
A1 腓腹筋断面の二値化像は、黒色背景部分(黒色)を抽出し、それを逆転させることによって得た(A像とする)。
A2 赤色部分を抽出し、個々の抽出部分の大きさや形状係数等から、結合組織部分と変性および/または壊死筋肉部分に二分し、そのそれぞれを二値化した(結合組織部分をB像、変性および/または壊死筋肉をC像とする)。
A3 A像からB像を減算した像を測定領域に設定し、測定領域面積および領域内のC像の面積を測定した。
A4 各動物の3標本の全てについて上記A1からA3を行った。3標本から得られた領域内C像面積および測定領域面積のそれぞれの和を算出し、領域内C像面積を測定領域面積で除し、その百分率を変性および/または壊死筋肉面積率とした。
A1 腓腹筋断面の二値化像は、黒色背景部分(黒色)を抽出し、それを逆転させることによって得た(A像とする)。
A2 赤色部分を抽出し、個々の抽出部分の大きさや形状係数等から、結合組織部分と変性および/または壊死筋肉部分に二分し、そのそれぞれを二値化した(結合組織部分をB像、変性および/または壊死筋肉をC像とする)。
A3 A像からB像を減算した像を測定領域に設定し、測定領域面積および領域内のC像の面積を測定した。
A4 各動物の3標本の全てについて上記A1からA3を行った。3標本から得られた領域内C像面積および測定領域面積のそれぞれの和を算出し、領域内C像面積を測定領域面積で除し、その百分率を変性および/または壊死筋肉面積率とした。
上記試験の結果、化合物133は、横隔膜の変性および/または壊死を40%、腓腹筋の変性および/または壊死を49%それぞれ抑制した。
すなわち、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、筋変性疾患(例えば、筋ジストロフィー、多発性筋炎等)等の治療および/または予防剤として有用であることが示された。
すなわち、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、筋変性疾患(例えば、筋ジストロフィー、多発性筋炎等)等の治療および/または予防剤として有用であることが示された。
以上の試験より、化合物 (I) またはその薬学的に許容される塩は、H-PGDSが関与する疾患、例えば、アレルギー性炎症が関与する疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等)、COPD、筋変性疾患(例えば、筋ジストロフィー、多発性筋炎等)等の治療および/または予防剤として有用であると考えられた。より具体的には、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性炎症が関与する疾患 (とりわけ喘息、アレルギー性鼻炎)、COPDまたは筋ジストロフィー、多発性筋炎等の筋変性疾患 (とりわけ筋ジストロフィー)等の治療および/または予防剤として有用であると考えられた。
化合物 (I) またはその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物 (I) またはその薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体(例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤等)と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物 (I) またはその薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体(例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤等)と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば、静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば、錠剤、注射剤等が挙げられる。
経口投与に適当な、例えば、錠剤等は、乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等を用いて製造できる。
投与形態としては、例えば、錠剤、注射剤等が挙げられる。
経口投与に適当な、例えば、錠剤等は、乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等を用いて製造できる。
非経口投与に適当な、例えば、注射剤等は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液等の希釈剤または溶剤等を用いて製造できる。
化合物 (I) またはその薬学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、0.01~1000 mg、好ましくは0.05~100 mgの範囲で、1日1回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人あたり0.001~1000 mg、好ましくは0.01~100 mgを1日1回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
化合物 (I) またはその薬学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、0.01~1000 mg、好ましくは0.05~100 mgの範囲で、1日1回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人あたり0.001~1000 mg、好ましくは0.01~100 mgを1日1回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
以下、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
なお、実施例および参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)は、270 MHzまたは300 MHzで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
なお、実施例および参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)は、270 MHzまたは300 MHzで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
なお、各化合物の命名はケム・バイオ・ドロー Ver. 11.0 (ケンブリッジソフト社) を用いて行った。
参考例1 7-(フラン-2-イル)-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸の製造
工程1
2-クロロ-6-ニトロキノリン-4-カルボン酸メチルエステル
WO2003/45313、95頁、実施例319のStep AおよびStep Bに従い、標記化合物を合成した。
工程2
2-(フラン-2-イル)-6-ニトロキノリン-4-カルボン酸メチルエステル
窒素雰囲気下、工程1で得られた2-クロロ-6-ニトロキノリン-4-カルボン酸メチルエステル(1.5 g, 5.64 mmol)、2-トリブチルスタニルフラン(2.13 mL, 6.77 mmol)、および1,1’-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(230 mg, 0.28 mmol)を1,2-ジメトキシエタンに溶解し、2時間加熱還流した。室温に冷却した後、飽和フッ化アンモニウム水溶液を加え、析出した固体をろ別した。クロロホルムにて有機物を抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥して、ろ過をした後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/クロロホルム=0/100~1/99) にて精製し、標記化合物(883 mg, 53%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.06 (3H, s), 6.83 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J= 3.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.49 (1H, s), 8.53 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 9.57 (1H, d, J = 2.6 Hz).
ESI-MS (m/z) ; 299 [M+H]+.
工程3
6-アミノ-2-(フラン-2-イル)キノリン-4-カルボン酸メチルエステル
工程2で得られた2-(フラン-2-イル)-6-ニトロキノリン-4-カルボン酸メチルエステル(880 mg, 3.0 mmol)をエタノール(15 mL)、および酢酸(15 mL)に溶解し、室温で鉄(660 mg, 12 mmol)を加えた。3時間加熱還流した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。不溶物をろ別した後、クロロホルムにて有機物を抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥して、ろ過をした後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/クロロホルム=0/100~1/99) にて精製し、標記化合物(468 mg, 59%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.96 (3H, s), 6.03 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J = 3.3, 2.1 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.12 (1H, s).
ESI-MS (m/z) ; 269 [M+H]+.
工程4
7-(フラン-2-イル)-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル
アニリン(0.49 mL, 5.36 mmol)を3 mol/L 塩酸(5 mL)に溶解した後、氷冷下、水(5 mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(339 mg, 4.91 mmol)を滴下した。0℃で1時間攪拌した後、水(10 mL)に溶解した酢酸ナトリウム(1.1 g, 13.4 mmol)を滴下し、0℃で10分間攪拌した。さらに、工程3に従って得られた、6-アミノ-2-(フラン-2-イル)キノリン-4-カルボン酸メチルエステル(1.2 g、4.46 mmol)をエタノール(24 mL)に懸濁させたものを加え、0℃で2時間攪拌した後、析出した固体をろ取し、6-アミノ-2-(フラン-2-イル)-5-フェニルアゾキノリン-4-カルボン酸メチルエステルの粗生成物を得た。
参考例1 7-(フラン-2-イル)-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸の製造
工程1
2-クロロ-6-ニトロキノリン-4-カルボン酸メチルエステル
WO2003/45313、95頁、実施例319のStep AおよびStep Bに従い、標記化合物を合成した。
工程2
2-(フラン-2-イル)-6-ニトロキノリン-4-カルボン酸メチルエステル
窒素雰囲気下、工程1で得られた2-クロロ-6-ニトロキノリン-4-カルボン酸メチルエステル(1.5 g, 5.64 mmol)、2-トリブチルスタニルフラン(2.13 mL, 6.77 mmol)、および1,1’-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(230 mg, 0.28 mmol)を1,2-ジメトキシエタンに溶解し、2時間加熱還流した。室温に冷却した後、飽和フッ化アンモニウム水溶液を加え、析出した固体をろ別した。クロロホルムにて有機物を抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥して、ろ過をした後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/クロロホルム=0/100~1/99) にて精製し、標記化合物(883 mg, 53%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.06 (3H, s), 6.83 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J= 3.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.49 (1H, s), 8.53 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 9.57 (1H, d, J = 2.6 Hz).
ESI-MS (m/z) ; 299 [M+H]+.
工程3
6-アミノ-2-(フラン-2-イル)キノリン-4-カルボン酸メチルエステル
工程2で得られた2-(フラン-2-イル)-6-ニトロキノリン-4-カルボン酸メチルエステル(880 mg, 3.0 mmol)をエタノール(15 mL)、および酢酸(15 mL)に溶解し、室温で鉄(660 mg, 12 mmol)を加えた。3時間加熱還流した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。不溶物をろ別した後、クロロホルムにて有機物を抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥して、ろ過をした後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/クロロホルム=0/100~1/99) にて精製し、標記化合物(468 mg, 59%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.96 (3H, s), 6.03 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J = 3.3, 2.1 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.12 (1H, s).
ESI-MS (m/z) ; 269 [M+H]+.
工程4
7-(フラン-2-イル)-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル
アニリン(0.49 mL, 5.36 mmol)を3 mol/L 塩酸(5 mL)に溶解した後、氷冷下、水(5 mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(339 mg, 4.91 mmol)を滴下した。0℃で1時間攪拌した後、水(10 mL)に溶解した酢酸ナトリウム(1.1 g, 13.4 mmol)を滴下し、0℃で10分間攪拌した。さらに、工程3に従って得られた、6-アミノ-2-(フラン-2-イル)キノリン-4-カルボン酸メチルエステル(1.2 g、4.46 mmol)をエタノール(24 mL)に懸濁させたものを加え、0℃で2時間攪拌した後、析出した固体をろ取し、6-アミノ-2-(フラン-2-イル)-5-フェニルアゾキノリン-4-カルボン酸メチルエステルの粗生成物を得た。
上記で得られた6-アミノ-2-(フラン-2-イル)-5-フェニルアゾキノリン-4-カルボン酸メチルエステルの粗生成物をピリジン(25 mL)、および水(25 mL)に溶解し、室温下、硫酸銅(2.85 g, 17.8 mmol)を加えた。4時間加熱還流した後、室温に冷却し、1 mol/L塩酸を加えた。クロロホルムにて有機物を抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥して、ろ過をした後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン=1/9~3/7) にて精製し、標記化合物(567 mg, 34%) を赤橙色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.20 (3H, s), 6.63 (1H, dd, J = 3.7, 1.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 3.7, 0.7 Hz), 7.46 (1H, tt, J = 6.8, 1.3 Hz), 7.57 (2H, td, J = 8.6, 6.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 0.7 Hz), 8.01 (1H, s), 8.03 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.32 (2H, dd, J = 8.6, 1.3 Hz).
ESI-MS (m/z) ; 371 [M+H]+.
工程5
7-(フラン-2-イル)-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸
工程4に従って得られた7-(フラン-2-イル)-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル (790 mg, 2.14 mmol) をテトラヒドロフラン (21 mL) に溶解し、室温下5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (4.3 mL) を加えた。12時間加熱還流した後、室温に冷却し、1 mol/L塩酸 (25 mL) を加えた。酢酸エチルにて有機物を抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥して、ろ過をした後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン (1/1) を用いて、リスラリーし、析出した固体をろ取して標記化合物 (610 mg, 80%) を赤橙色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:6.77 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 7.8, 7.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.10 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.30 (2H, d, J = 7.8 Hz).
ESI-MS (m/z) ; 357 [M+H]+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.20 (3H, s), 6.63 (1H, dd, J = 3.7, 1.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 3.7, 0.7 Hz), 7.46 (1H, tt, J = 6.8, 1.3 Hz), 7.57 (2H, td, J = 8.6, 6.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 0.7 Hz), 8.01 (1H, s), 8.03 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.32 (2H, dd, J = 8.6, 1.3 Hz).
ESI-MS (m/z) ; 371 [M+H]+.
工程5
7-(フラン-2-イル)-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸
工程4に従って得られた7-(フラン-2-イル)-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル (790 mg, 2.14 mmol) をテトラヒドロフラン (21 mL) に溶解し、室温下5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (4.3 mL) を加えた。12時間加熱還流した後、室温に冷却し、1 mol/L塩酸 (25 mL) を加えた。酢酸エチルにて有機物を抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥して、ろ過をした後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン (1/1) を用いて、リスラリーし、析出した固体をろ取して標記化合物 (610 mg, 80%) を赤橙色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:6.77 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 7.8, 7.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.10 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.30 (2H, d, J = 7.8 Hz).
ESI-MS (m/z) ; 357 [M+H]+.
工程1
2-クロロ-6-ニトロキノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物1-1)
WO2003/45313の95頁、実施例319のStep AおよびStep Bに従い、標記化合物を合成した。
工程2
2-(フラン-2-イル)-6-ニトロキノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物1-2)
窒素雰囲気下、工程1で得られる化合物1-1(1.5 g, 5.64 mmol)、2-トリブチルスタニルフラン(2.13 mL, 6.77 mmol)および塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加体(230 mg, 0.28 mmol)を1,2-ジメトキシエタンに溶解し、混合物を2時間加熱還流した。室温に冷却した後、飽和フッ化アンモニウム水溶液を加え、析出した固体をろ別し、クロロホルムで抽出後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/クロロホルム=0/100~1/99) にて精製し、標記化合物1-2(883 mg, 53%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.57 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 8.49 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 4.06 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 299 [M+H]+.
工程3
6-アミノ-2-(フラン-2-イル)キノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物1-3)
工程2で得られる化合物1-2(880 mg, 3.0 mmol)をエタノール(15 mL)および酢酸(15 mL)に溶解し、室温で鉄(660 mg, 12 mmol)を加えた。混合物を3時間加熱還流した後、飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。不溶物をろ過した後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/クロロホルム=0/100~1/99) にて精製し、標記化合物1-3(468 mg, 59%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.12 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 3.3, 2.1 Hz), 6.03 (2H, s), 3.96 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 269 [M+H]+.
工程4
7-(フラン-2-イル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物1)
アニリン(0.49 mL, 5.36 mmol)を3 mol/L 塩酸(5 mL)に溶解した後、氷冷下、水(5 mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(339 mg, 4.91 mmol)を滴下した。混合物を0℃で1時間攪拌した後、水(10 mL)に溶解した酢酸ナトリウム(1.1 g, 13.4 mmol)を滴下し0℃で10分間攪拌した。混合物に、工程3で得られる化合物1-3(1.2 g、4.46 mmol)をエタノール(24 mL)に懸濁させたものを加え、0℃で2時間攪拌した後、析出した固体をろ取して6-アミノ-2-(フラン-2-イル)-5-フェニルアゾキノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物1-4)の粗生成物を得た。
2-クロロ-6-ニトロキノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物1-1)
WO2003/45313の95頁、実施例319のStep AおよびStep Bに従い、標記化合物を合成した。
工程2
2-(フラン-2-イル)-6-ニトロキノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物1-2)
窒素雰囲気下、工程1で得られる化合物1-1(1.5 g, 5.64 mmol)、2-トリブチルスタニルフラン(2.13 mL, 6.77 mmol)および塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加体(230 mg, 0.28 mmol)を1,2-ジメトキシエタンに溶解し、混合物を2時間加熱還流した。室温に冷却した後、飽和フッ化アンモニウム水溶液を加え、析出した固体をろ別し、クロロホルムで抽出後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/クロロホルム=0/100~1/99) にて精製し、標記化合物1-2(883 mg, 53%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.57 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 8.49 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 4.06 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 299 [M+H]+.
工程3
6-アミノ-2-(フラン-2-イル)キノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物1-3)
工程2で得られる化合物1-2(880 mg, 3.0 mmol)をエタノール(15 mL)および酢酸(15 mL)に溶解し、室温で鉄(660 mg, 12 mmol)を加えた。混合物を3時間加熱還流した後、飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。不溶物をろ過した後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/クロロホルム=0/100~1/99) にて精製し、標記化合物1-3(468 mg, 59%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.12 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 3.3, 2.1 Hz), 6.03 (2H, s), 3.96 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 269 [M+H]+.
工程4
7-(フラン-2-イル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物1)
アニリン(0.49 mL, 5.36 mmol)を3 mol/L 塩酸(5 mL)に溶解した後、氷冷下、水(5 mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(339 mg, 4.91 mmol)を滴下した。混合物を0℃で1時間攪拌した後、水(10 mL)に溶解した酢酸ナトリウム(1.1 g, 13.4 mmol)を滴下し0℃で10分間攪拌した。混合物に、工程3で得られる化合物1-3(1.2 g、4.46 mmol)をエタノール(24 mL)に懸濁させたものを加え、0℃で2時間攪拌した後、析出した固体をろ取して6-アミノ-2-(フラン-2-イル)-5-フェニルアゾキノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物1-4)の粗生成物を得た。
上記で得られた化合物1-4の粗生成物をピリジン(25 mL)および水(25 mL)に溶解し、室温で、硫酸銅(2.85 g, 17.8 mmol)を加えた。混合物を4時間加熱還流した後、室温に冷却し、1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン=1/9~3/7) にて精製し、標記化合物1 (567 mg, 2工程34%) を赤橙色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.32 (2H, dd, J = 8.6, 1.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.01 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 0.7 Hz), 7.57 (2H, td, J = 8.6, 6.8 Hz), 7.46 (1H, tt, J = 6.8, 1.3 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 3.7, 0.7 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.7, 1.8 Hz), 4.20 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 371 [M+H]+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.32 (2H, dd, J = 8.6, 1.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.01 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 0.7 Hz), 7.57 (2H, td, J = 8.6, 6.8 Hz), 7.46 (1H, tt, J = 6.8, 1.3 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 3.7, 0.7 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.7, 1.8 Hz), 4.20 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 371 [M+H]+.
工程1
7-(フラン-2-イル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物133)
実施例1の工程4で得られる化合物1(790 mg, 2.14 mmol)をTHF(21 mL)に溶解し、室温で5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(4.3 mL, 21.4 mmol)を加えた。混合物を12時間加熱還流した後、室温に冷却した。混合物に、1 mol/L塩酸(25 mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン(体積比1:1)の混合溶媒でリスラリーし、析出した固体をろ取することで標記化合物133 (610 mg, 80%) を赤橙色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:6.77 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 7.8, 7.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.10 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.30 (2H, d, J = 7.8 Hz).
ESI-MS (m/z) 357 [M+H]+.
工程2
7-(フラン-2-イル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルアミド(化合物2)
工程1で得られる化合物133(45 mg, 0.13 mmol)をDMF(0.63 mL)に溶解し、室温で2.0 mol/Lメチルアミン-THF溶液(0.095 mL, 0.19 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(29 mg, 0.15 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(5.0 mg, 0.038 mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した後、水を加え、析出した固体をろ取することで標記化合物2(19 mg, 41%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.73 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.31-8.26 (2H, m), 8.02-7.99 (2H, m), 7.71 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 3.02 (3H, d, J = 4.8 Hz).
ESI-MS (m/z) 370 [M+H]+.
7-(フラン-2-イル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物133)
実施例1の工程4で得られる化合物1(790 mg, 2.14 mmol)をTHF(21 mL)に溶解し、室温で5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(4.3 mL, 21.4 mmol)を加えた。混合物を12時間加熱還流した後、室温に冷却した。混合物に、1 mol/L塩酸(25 mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン(体積比1:1)の混合溶媒でリスラリーし、析出した固体をろ取することで標記化合物133 (610 mg, 80%) を赤橙色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:6.77 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 7.8, 7.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.10 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.30 (2H, d, J = 7.8 Hz).
ESI-MS (m/z) 357 [M+H]+.
工程2
7-(フラン-2-イル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルアミド(化合物2)
工程1で得られる化合物133(45 mg, 0.13 mmol)をDMF(0.63 mL)に溶解し、室温で2.0 mol/Lメチルアミン-THF溶液(0.095 mL, 0.19 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(29 mg, 0.15 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(5.0 mg, 0.038 mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した後、水を加え、析出した固体をろ取することで標記化合物2(19 mg, 41%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.73 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.31-8.26 (2H, m), 8.02-7.99 (2H, m), 7.71 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 3.02 (3H, d, J = 4.8 Hz).
ESI-MS (m/z) 370 [M+H]+.
7-(フラン-2-イル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸ジメチルアミド(化合物3)
実施例2の工程2と同様の手法により、実施例2の工程1で得られる化合物133(45 mg, 0.13 mmol)および50%ジメチルアミン-THF溶液(17 mg, 0.19 mmol)より標記化合物3(25 mg, 51%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.32-8.24 (3H, m), 8.04-7.97 (3H, m), 7.71 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.77 (1H, dd, J= 3.7, 1.8 Hz), 3.28 (3H, s), 2.78 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 384 [M+H]+.
実施例2の工程2と同様の手法により、実施例2の工程1で得られる化合物133(45 mg, 0.13 mmol)および50%ジメチルアミン-THF溶液(17 mg, 0.19 mmol)より標記化合物3(25 mg, 51%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.32-8.24 (3H, m), 8.04-7.97 (3H, m), 7.71 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.77 (1H, dd, J= 3.7, 1.8 Hz), 3.28 (3H, s), 2.78 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 384 [M+H]+.
工程1
6-アミノ-2-クロロキノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物4-1)
実施例1の工程3と同様の手法により、実施例1の工程1で得られる化合物1-1(10 g, 37 mmol)より、標記化合物4-1 (6.9 g, 78%) を橙色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.71 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.71 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 6.09 (2H, s), 3.94 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 237 [M+H]+.
工程2
7-クロロ-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物4)
実施例1の工程4と同様の手法により、工程1で得られる化合物4-1(434 mg, 1.84 mmol)より、標記化合物4(75 mg, 12%)を白色個体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.31 (2H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.60-7.48 (4H, m), 4.19 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 339 [M+H]+.
6-アミノ-2-クロロキノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物4-1)
実施例1の工程3と同様の手法により、実施例1の工程1で得られる化合物1-1(10 g, 37 mmol)より、標記化合物4-1 (6.9 g, 78%) を橙色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.71 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.71 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 6.09 (2H, s), 3.94 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 237 [M+H]+.
工程2
7-クロロ-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物4)
実施例1の工程4と同様の手法により、工程1で得られる化合物4-1(434 mg, 1.84 mmol)より、標記化合物4(75 mg, 12%)を白色個体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.31 (2H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.60-7.48 (4H, m), 4.19 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 339 [M+H]+.
7-(4-メタンスルホニルアミノフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物5)
実施例4の工程2で得られる化合物4(70 mg, 0.21 mmol)を1,4-ジオキサン(1.6 mL)および水(0.4 mL)に溶解し、室温で、窒素雰囲気下、N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(74 mg, 0.25 mmol)、炭酸セシウム(202 mg, 0.62 mmol)および塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加体(8.5 mg, 0.010 mmol)を加え、4時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、セライトろ過した後に水を加えた。析出した固体をろ取することで標記化合物5 (91 mg, 93%) を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 10.14 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.35-8.26 (5H, m), 8.08 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.72 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.16 (3H, s), 3.11 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 474 [M+H]+.
実施例4の工程2で得られる化合物4(70 mg, 0.21 mmol)を1,4-ジオキサン(1.6 mL)および水(0.4 mL)に溶解し、室温で、窒素雰囲気下、N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(74 mg, 0.25 mmol)、炭酸セシウム(202 mg, 0.62 mmol)および塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加体(8.5 mg, 0.010 mmol)を加え、4時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、セライトろ過した後に水を加えた。析出した固体をろ取することで標記化合物5 (91 mg, 93%) を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 10.14 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.35-8.26 (5H, m), 8.08 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.72 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.16 (3H, s), 3.11 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 474 [M+H]+.
7-(4-メタンスルホニルアミノフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物6)
実施例5で得られる化合物5(48 mg, 0.10 mmol)をアセトニトリル(1 mL)に溶解し、室温で5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.2 mL, 1.0 mmol)を加えた。混合物を3.5時間加熱還流した後、室温に冷却し、1 mol/L塩酸を加えた。析出した固体をろ取することで標記化合物6 (46 mg, 定量的収率) を橙色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.13 (1H, s), 8.36-8.30 (6H, m), 8.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.72 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.11 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 460 [M+H]+.
実施例5で得られる化合物5(48 mg, 0.10 mmol)をアセトニトリル(1 mL)に溶解し、室温で5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.2 mL, 1.0 mmol)を加えた。混合物を3.5時間加熱還流した後、室温に冷却し、1 mol/L塩酸を加えた。析出した固体をろ取することで標記化合物6 (46 mg, 定量的収率) を橙色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.13 (1H, s), 8.36-8.30 (6H, m), 8.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.72 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.11 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 460 [M+H]+.
7-(4-メタンスルホニルメチルアミノフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物7)
実施例5で得られる化合物5(90 mg, 0.19 mmol)およびヨウ化メチル(0.060 mL, 0.95 mmol)をDMF(1.9 mL)に溶解し、氷冷下60重量%水素化ナトリウム(11 mg, 0.76 mmol)を加えた。混合物を室温で、45分間攪拌した後、水を加え、析出した固体をろ取することで標記化合物7(90 mg, 98%)を白色固体として得た。
ESI-MS (m/z) 488 [M+H]+.
実施例5で得られる化合物5(90 mg, 0.19 mmol)およびヨウ化メチル(0.060 mL, 0.95 mmol)をDMF(1.9 mL)に溶解し、氷冷下60重量%水素化ナトリウム(11 mg, 0.76 mmol)を加えた。混合物を室温で、45分間攪拌した後、水を加え、析出した固体をろ取することで標記化合物7(90 mg, 98%)を白色固体として得た。
ESI-MS (m/z) 488 [M+H]+.
7-(4-メタンスルホニルメチルアミノフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物8)
実施例6と同様の手法により実施例7で得られる化合物7(90 mg, 0.19 mmol)より、標記化合物8(82 mg, 94%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.43 (1H, s), 8.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.33-8.29 (3H, m), 8.07 (1H, d, J= 9.5 Hz), 7.71 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.62-7.56 (3H, m), 3.32 (3H, s), 3.02 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 474 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により実施例7で得られる化合物7(90 mg, 0.19 mmol)より、標記化合物8(82 mg, 94%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.43 (1H, s), 8.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.33-8.29 (3H, m), 8.07 (1H, d, J= 9.5 Hz), 7.71 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.62-7.56 (3H, m), 3.32 (3H, s), 3.02 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 474 [M+H]+.
N-[7-(4-メタンスルホニルアミノフェニル)-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボニル]メタンスルホンアミド(化合物9)
実施例6で得られる化合物6(20 mg, 0.044 mmol)をDMF(0.45 mL)に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(28 mg, 0.174 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。混合物にDBU(0.032 mL, 0.22 mmol)およびメタンスルホンアミド(21 mg, 0.22 mmol)を加え、60℃で1時間攪拌した。室温に冷却した後、水を加え、析出した固体をろ取し、乾燥することで標記化合物9(22 mg, 94%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.66 (1H, s), 10.13 (1H, s), 8.39-8.34 (6H, m), 8.08 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.67 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.59 (3H, s), 3.11 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 537 [M+H]+.
実施例6で得られる化合物6(20 mg, 0.044 mmol)をDMF(0.45 mL)に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(28 mg, 0.174 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。混合物にDBU(0.032 mL, 0.22 mmol)およびメタンスルホンアミド(21 mg, 0.22 mmol)を加え、60℃で1時間攪拌した。室温に冷却した後、水を加え、析出した固体をろ取し、乾燥することで標記化合物9(22 mg, 94%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.66 (1H, s), 10.13 (1H, s), 8.39-8.34 (6H, m), 8.08 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.67 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.59 (3H, s), 3.11 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 537 [M+H]+.
工程1
N-メチル-N-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(化合物10-1)
N-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(215 mg, 1.0 mmol)およびヨウ化メチル(0.31 mL, 5.0 mmol)をDMF(3.3 mL)に溶解し、氷冷下60重量%水素化ナトリウム(60 mg, 1.5 mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン=1/9~7/3)で精製することで標記化合物10-1(147 mg, 64%)を得た。
ESI-MS (m/z) 228 [M-H-C6H10]-.
工程2
7-(2-メタンスルホニルメチルアミノフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物10)
実施例5と同様の手法により実施例4の工程2で得られる化合物4(17 mg, 0.049 mmol)および工程1で得られる化合物10-1(20 mg, 0.087 mmol)より、標記化合物10(19 mg, 80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.33 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.92 (1H, s), 7.78-7.75 (1H, m), 7.63-7.43 (7H, m), 4.20 (3H, s), 3.24 (3H, s), 2.79 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 488 [M+H]+.
N-メチル-N-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(化合物10-1)
N-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(215 mg, 1.0 mmol)およびヨウ化メチル(0.31 mL, 5.0 mmol)をDMF(3.3 mL)に溶解し、氷冷下60重量%水素化ナトリウム(60 mg, 1.5 mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン=1/9~7/3)で精製することで標記化合物10-1(147 mg, 64%)を得た。
ESI-MS (m/z) 228 [M-H-C6H10]-.
工程2
7-(2-メタンスルホニルメチルアミノフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物10)
実施例5と同様の手法により実施例4の工程2で得られる化合物4(17 mg, 0.049 mmol)および工程1で得られる化合物10-1(20 mg, 0.087 mmol)より、標記化合物10(19 mg, 80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.33 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.92 (1H, s), 7.78-7.75 (1H, m), 7.63-7.43 (7H, m), 4.20 (3H, s), 3.24 (3H, s), 2.79 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 488 [M+H]+.
7-(2-メタンスルホニルメチルアミノフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物11)
実施例6と同様の手法により実施例10の工程2で得られる化合物10(19 mg, 0.039 mmol)より、標記化合物11(17 mg, 64%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.33-8.27 (3H, m), 8.06 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.99 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J = 7.0, 2.2 Hz), 7.77-7.52 (6H, m), 3.26 (3H, s), 2.93 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 472 [M-H]-.
実施例6と同様の手法により実施例10の工程2で得られる化合物10(19 mg, 0.039 mmol)より、標記化合物11(17 mg, 64%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.33-8.27 (3H, m), 8.06 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.99 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J = 7.0, 2.2 Hz), 7.77-7.52 (6H, m), 3.26 (3H, s), 2.93 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 472 [M-H]-.
工程1
N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル]メタンスルホンアミド(化合物12-1)
実施例9と同様の手法により4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(200 mg, 0.81 mmol)より標記化合物12-1(121 mg, 46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.54 (1H, s), 7.93 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.44 (3H, s), 1.36 (12H, s).
ESI-MS (m/z) 326 [M+H]+.
工程2
7-(4-メタンスルホニルアミノカルボニルフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物12)
実施例4と同様の手法により実施例4の工程2で得られる化合物4(16 mg, 0.047 mmol)および工程1で得られる化合物12-1(18 mg, 0.057 mmol)より、標記化合物12(9.0 mg, 39%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:8.85-8.89 (1H, m), 8.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.59 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67-7.81 (3H, m), 7.61 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.32 (1H, s), 3.43 (3H, s), 3.31 (3H, s).
N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル]メタンスルホンアミド(化合物12-1)
実施例9と同様の手法により4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(200 mg, 0.81 mmol)より標記化合物12-1(121 mg, 46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.54 (1H, s), 7.93 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.44 (3H, s), 1.36 (12H, s).
ESI-MS (m/z) 326 [M+H]+.
工程2
7-(4-メタンスルホニルアミノカルボニルフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物12)
実施例4と同様の手法により実施例4の工程2で得られる化合物4(16 mg, 0.047 mmol)および工程1で得られる化合物12-1(18 mg, 0.057 mmol)より、標記化合物12(9.0 mg, 39%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:8.85-8.89 (1H, m), 8.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.59 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67-7.81 (3H, m), 7.61 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.32 (1H, s), 3.43 (3H, s), 3.31 (3H, s).
7-(4-メタンスルホニルアミノカルボニルフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物13)
実施例6と同様の手法により実施例12の工程2で得られる化合物12(9.0 mg, 0.018 mmol)より、標記化合物13(6.8 mg, 78%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.57-8.50 (3H, m), 8.38-8.28 (3H, m), 8.20-8.09 (3H, m), 7.73 (2H, t, J= 7.5 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.42 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 486 [M-H]-.
実施例6と同様の手法により実施例12の工程2で得られる化合物12(9.0 mg, 0.018 mmol)より、標記化合物13(6.8 mg, 78%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.57-8.50 (3H, m), 8.38-8.28 (3H, m), 8.20-8.09 (3H, m), 7.73 (2H, t, J= 7.5 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.42 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 486 [M-H]-.
工程1
N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(化合物14-1)
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(440 mg, 2.0 mmol)およびトリエチルアミン(0.42 mL, 3.0 mmol)をDMF(4.0 mL)に溶解し、室温でベンゼンスルホンアミド(0.31 mL, 2.4 mmol)を加えた。混合物を1時間攪拌した後、水を加え、析出した固体をろ取することで標記化合物14-1(520 mg, 72%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.54 (1H, s), 7.78 (2H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 7.48-7.63 (5H, m), 7.12 (2H, d, J= 8.6 Hz), 1.24 (12H, s).
工程2
7-(4-ベンゼンスルホニルアミノフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物14)
実施例5と同様の手法により実施例4の工程2で得られる化合物4(24 mg, 0.071 mmol)および工程1で得られる化合物14-1(31 mg, 0.086 mmol)より、標記化合物14(30 mg, 79%)を得た。
ESI-MS (m/z) 536 [M+H]+.
N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(化合物14-1)
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(440 mg, 2.0 mmol)およびトリエチルアミン(0.42 mL, 3.0 mmol)をDMF(4.0 mL)に溶解し、室温でベンゼンスルホンアミド(0.31 mL, 2.4 mmol)を加えた。混合物を1時間攪拌した後、水を加え、析出した固体をろ取することで標記化合物14-1(520 mg, 72%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.54 (1H, s), 7.78 (2H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 7.48-7.63 (5H, m), 7.12 (2H, d, J= 8.6 Hz), 1.24 (12H, s).
工程2
7-(4-ベンゼンスルホニルアミノフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物14)
実施例5と同様の手法により実施例4の工程2で得られる化合物4(24 mg, 0.071 mmol)および工程1で得られる化合物14-1(31 mg, 0.086 mmol)より、標記化合物14(30 mg, 79%)を得た。
ESI-MS (m/z) 536 [M+H]+.
7-(4-ベンゼンスルホニルアミノフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物15)
実施例6と同様の手法により実施例14の工程2で得られる化合物14(30 mg, 0.056 mmol)より、標記化合物15(34 mg, 定量的収率)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.67 (1H, s), 8.20-8.34 (5H, m), 8.02 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.85 (2H, dd, J= 8.1, 1.5 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.54-7.65 (5H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI-MS (m/z) 522 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により実施例14の工程2で得られる化合物14(30 mg, 0.056 mmol)より、標記化合物15(34 mg, 定量的収率)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.67 (1H, s), 8.20-8.34 (5H, m), 8.02 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.85 (2H, dd, J= 8.1, 1.5 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.54-7.65 (5H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI-MS (m/z) 522 [M+H]+.
工程1
N-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル]メタンスルホンアミド(化合物16-1)
実施例9と同様の手法により、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(200 mg, 0.81 mmol)より標記化合物16-1(129 mg, 50%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.56 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.99-8.08 (2H, m), 7.53 (1H, dd, J = 7.7 Hz), 3.44 (3H, s), 1.37 (12H, s).
工程2
7-(3-メタンスルホニルアミノカルボニルフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物16)
実施例5と同様の手法により実施例4の工程2で得られる化合物4(33 mg, 0.098 mmol)および工程1で得られる化合物16-1(38 mg, 0.12 mmol)より、標記化合物16(36 mg, 71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:8.33 (2H, d, J= 8.6 Hz), 8.02-8.19 (5H, m), 7.54-7.64 (5H, m), 7.43-7.52 (3H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.22 (3H, s), 3.26 (3H, s).
N-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル]メタンスルホンアミド(化合物16-1)
実施例9と同様の手法により、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(200 mg, 0.81 mmol)より標記化合物16-1(129 mg, 50%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.56 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.99-8.08 (2H, m), 7.53 (1H, dd, J = 7.7 Hz), 3.44 (3H, s), 1.37 (12H, s).
工程2
7-(3-メタンスルホニルアミノカルボニルフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物16)
実施例5と同様の手法により実施例4の工程2で得られる化合物4(33 mg, 0.098 mmol)および工程1で得られる化合物16-1(38 mg, 0.12 mmol)より、標記化合物16(36 mg, 71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:8.33 (2H, d, J= 8.6 Hz), 8.02-8.19 (5H, m), 7.54-7.64 (5H, m), 7.43-7.52 (3H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.22 (3H, s), 3.26 (3H, s).
7-(3-メタンスルホニルアミノカルボニルフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物17)
実施例6と同様の手法により実施例16の工程2で得られる化合物16(16 mg, 0.031 mmol)より、標記化合物17(15 mg, 定量的収率)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.86 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.54 (1H, s), 8.29-8.37 (3H, m), 8.13 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.09 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.73 (2H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.44 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 488 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により実施例16の工程2で得られる化合物16(16 mg, 0.031 mmol)より、標記化合物17(15 mg, 定量的収率)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.86 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.54 (1H, s), 8.29-8.37 (3H, m), 8.13 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.09 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.73 (2H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.44 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 488 [M+H]+.
7-エトキシ-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸 (化合物18)
実施例4の工程2で得られる化合物4(52 mg, 0.015 mmol)をエタノール(1.5 mL)に溶解し、室温で5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.30 mL, 1.5 mmol)を加えた。混合物を4時間加熱還流した後、室温に冷却し、1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を分取薄層クロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム = 1/4)にて精製し、標記化合物18(15 mg, 29%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 14.02 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.70 (2H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.23 (1H, s), 4.54 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz).
ESI-MS (m/z) 335 [M+H]+.
実施例4の工程2で得られる化合物4(52 mg, 0.015 mmol)をエタノール(1.5 mL)に溶解し、室温で5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.30 mL, 1.5 mmol)を加えた。混合物を4時間加熱還流した後、室温に冷却し、1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を分取薄層クロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム = 1/4)にて精製し、標記化合物18(15 mg, 29%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 14.02 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.70 (2H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.23 (1H, s), 4.54 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz).
ESI-MS (m/z) 335 [M+H]+.
7-クロロ-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物19)
実施例4の工程2で得られる化合物4(16 mg, 0.047 mmol)をアセトニトリル(0.34 mL)に溶解し、室温で5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.34 mL, 1.7 mmol)を加えた。混合物を6.5時間加熱還流した後、室温に冷却し、1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物19(11 mg, 73%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.54 (1H, s), 7.74-7.84 (2H, m), 7.48-7.63 (4H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz).
実施例4の工程2で得られる化合物4(16 mg, 0.047 mmol)をアセトニトリル(0.34 mL)に溶解し、室温で5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.34 mL, 1.7 mmol)を加えた。混合物を6.5時間加熱還流した後、室温に冷却し、1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物19(11 mg, 73%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.54 (1H, s), 7.74-7.84 (2H, m), 7.48-7.63 (4H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz).
7-(4-メタンスルホニルメチルアミノカルボニルフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物20)
実施例5と同様の手法により、実施例19で得られる化合物19(11 mg, 0.034 mmol)およびN-メチル-N-メタンスルホニル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(14 mg, 0.041 mmol)より、標記化合物20(21 mg, 90%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.52 (1H, s), 8.51 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.27-8.40 (3H, m), 8.11 (1H, d, J= 9.3 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (2H, dd, J = 8.6, 7.4 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.49 (3H, s), 3.25 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 502 [M+H]+.
実施例5と同様の手法により、実施例19で得られる化合物19(11 mg, 0.034 mmol)およびN-メチル-N-メタンスルホニル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(14 mg, 0.041 mmol)より、標記化合物20(21 mg, 90%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.52 (1H, s), 8.51 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.27-8.40 (3H, m), 8.11 (1H, d, J= 9.3 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (2H, dd, J = 8.6, 7.4 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.49 (3H, s), 3.25 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 502 [M+H]+.
7-(4-ベンゼンスルホニルメチルアミノフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物21)
実施例5と同様の手法により、実施例4の工程2で得られる化合物4(30 mg, 0.088 mmol)およびN-メチル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(63 mg, 0.11 mmol)より、標記化合物21の粗生成物(80 mg)を得た。
ESI-MS (m/z) 384 [M+H]+.
実施例5と同様の手法により、実施例4の工程2で得られる化合物4(30 mg, 0.088 mmol)およびN-メチル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(63 mg, 0.11 mmol)より、標記化合物21の粗生成物(80 mg)を得た。
ESI-MS (m/z) 384 [M+H]+.
7-(4-ベンゼンスルホニルメチルアミノフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物22)
実施例6と同様の手法により、実施例21で得られる化合物21の粗生成物(80 mg)より、標記化合物22(41 mg, 2工程86%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:8.25-8.44 (6H, m), 8.07 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.67-7.78 (3H, m), 7.54-7.66 (5H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.23 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 536 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により、実施例21で得られる化合物21の粗生成物(80 mg)より、標記化合物22(41 mg, 2工程86%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:8.25-8.44 (6H, m), 8.07 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.67-7.78 (3H, m), 7.54-7.66 (5H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.23 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 536 [M+H]+.
7-(3-メタンスルホニルメチルアミノカルボニルフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物23)
実施例5と同様の手法により、実施例19で得られる化合物19(30 mg, 0.092 mmol)およびN-メチル-N-メタンスルホニル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(63 mg, 0.11 mmol)より、標記化合物23(28 mg, 61%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.55-8.65 (3H, m), 8.34 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.32 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.12 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.68-7.83 (4H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 (3H, s), 3.27 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 502 [M+H]+.
実施例5と同様の手法により、実施例19で得られる化合物19(30 mg, 0.092 mmol)およびN-メチル-N-メタンスルホニル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(63 mg, 0.11 mmol)より、標記化合物23(28 mg, 61%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.55-8.65 (3H, m), 8.34 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.32 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.12 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.68-7.83 (4H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 (3H, s), 3.27 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 502 [M+H]+.
7-(3-ベンゼンスルホニルメチルアミノカルボニルフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物24)
実施例5と同様の手法により、実施例19で得られる化合物19(30 mg, 0.092 mmol)およびN-メチル-N-ベンゼンスルホニル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(111 mg, 0.11 mmol)より、標記化合物24(18 mg, 35%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.55-8.63 (1H, m), 8.46-8.52 (2H, m), 8.33 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.32 (2H, d, J= 7.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.99-8.06 (2H, m), 7.63-7.80 (7H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.37 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 564 [M+H]+.
実施例5と同様の手法により、実施例19で得られる化合物19(30 mg, 0.092 mmol)およびN-メチル-N-ベンゼンスルホニル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(111 mg, 0.11 mmol)より、標記化合物24(18 mg, 35%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.55-8.63 (1H, m), 8.46-8.52 (2H, m), 8.33 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.32 (2H, d, J= 7.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.99-8.06 (2H, m), 7.63-7.80 (7H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.37 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 564 [M+H]+.
7-(3-ベンゼンスルホニルアミノカルボニルフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物25)
実施例5と同様の手法により、実施例4の工程2で得られる化合物4(50 mg, 0.15 mmol)およびN-ベンゼンスルホニル-3-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(69 mg, 0.18 mmol)より、標記化合物25(62 mg, 74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:12.38 (1H, s), 8.82 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.33 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.32 (1H, s), 8.12-8.19 (3H, m), 8.06-8.11 (2H, m), 7.20-7.70 (7H, m), 4.23 (3H, s).
実施例5と同様の手法により、実施例4の工程2で得られる化合物4(50 mg, 0.15 mmol)およびN-ベンゼンスルホニル-3-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(69 mg, 0.18 mmol)より、標記化合物25(62 mg, 74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:12.38 (1H, s), 8.82 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.33 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.32 (1H, s), 8.12-8.19 (3H, m), 8.06-8.11 (2H, m), 7.20-7.70 (7H, m), 4.23 (3H, s).
7-(3-ベンゼンスルホニルアミノカルボニルフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物26)
実施例6と同様の手法により、実施例25で得られる化合物25(60 mg, 0.11 mmol)より、標記化合物26(58 mg, 定量的収率)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.82 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.54 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.55-7.79 (8H, m).
ESI-MS (m/z) 550 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により、実施例25で得られる化合物25(60 mg, 0.11 mmol)より、標記化合物26(58 mg, 定量的収率)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.82 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.54 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.55-7.79 (8H, m).
ESI-MS (m/z) 550 [M+H]+.
7-(4-ベンゼンスルホニルアミノカルボニルフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物27)
実施例5と同様の手法により、実施例4の工程2で得られる化合物4(50 mg, 0.15 mmol)およびN-ベンゼンスルホニル-4-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(69 mg, 0.18 mmol)より、標記化合物27(56 mg, 67%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.27 (1H, s), 8.28-8.38 (4H, m), 8.10-8.19 (6H, m), 8.08 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.43-7.70 (6H, m), 4.21 (3H, s).
実施例5と同様の手法により、実施例4の工程2で得られる化合物4(50 mg, 0.15 mmol)およびN-ベンゼンスルホニル-4-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(69 mg, 0.18 mmol)より、標記化合物27(56 mg, 67%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.27 (1H, s), 8.28-8.38 (4H, m), 8.10-8.19 (6H, m), 8.08 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.43-7.70 (6H, m), 4.21 (3H, s).
7-(4-ベンゼンスルホニルアミノカルボニルフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物28)
実施例6と同様の手法により、実施例27で得られる化合物27(55 mg, 0.098 mmol)より、標記化合物28(55 mg, 定量的収率)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.52 (1H, s), 8.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.31 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.22 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.56-7.77 (6H, m).
実施例6と同様の手法により、実施例27で得られる化合物27(55 mg, 0.098 mmol)より、標記化合物28(55 mg, 定量的収率)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.52 (1H, s), 8.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.31 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.22 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.56-7.77 (6H, m).
7-(4-ベンゼンスルホニルメチルアミノカルボニルフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物29)
実施例5と同様の手法により、実施例19で得られる化合物19(29 mg, 0.089 mmol)およびN-メチル-N-ベンゼンスルホニル-4-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(72 mg, 0.18 mmol)より、標記化合物29(13 mg, 26%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.52 (1H, s), 8.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.35 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.32 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.70-7.84 (7H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.2 Hz), 3.35 (3H, s).
実施例5と同様の手法により、実施例19で得られる化合物19(29 mg, 0.089 mmol)およびN-メチル-N-ベンゼンスルホニル-4-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(72 mg, 0.18 mmol)より、標記化合物29(13 mg, 26%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.52 (1H, s), 8.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.35 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.32 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.70-7.84 (7H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.2 Hz), 3.35 (3H, s).
7-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピロール-2-イル]-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物30)
実施例5と同様の手法により、実施例4の工程2で得られる化合物4(40 mg, 0.12 mmol)および1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピロール-2-イルボロン酸(30 mg, 0.14 mmol)より、標記化合物30(55 mg, 定量的収率)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.33 (2H, d, J= 8.6 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.72 (1H, s), 7.57 (2H, dd, J = 8.6, 7.5 Hz), 7.45-7.50 (2H, m), 6.65 (1H, dd, J = 3.5, 1.6 Hz), 6.33 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.19 (3H, s), 1.31 (9H, s).
実施例5と同様の手法により、実施例4の工程2で得られる化合物4(40 mg, 0.12 mmol)および1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピロール-2-イルボロン酸(30 mg, 0.14 mmol)より、標記化合物30(55 mg, 定量的収率)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.33 (2H, d, J= 8.6 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.72 (1H, s), 7.57 (2H, dd, J = 8.6, 7.5 Hz), 7.45-7.50 (2H, m), 6.65 (1H, dd, J = 3.5, 1.6 Hz), 6.33 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.19 (3H, s), 1.31 (9H, s).
2-フェニル-7-(1H-ピロール-2-イル)-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物31)
実施例30で得られる化合物30(56 mg, 0.012 mmol)をジクロロメタン(1.0 mL)に溶解した後、室温で、トリフルオロ酢酸(0.1 mL)を加えた。混合物を4.5時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)にて精製し、標記化合物31(34 mg, 77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.81 (1H, s), 8.30 (2H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.30 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.83 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.45 (1H, tt, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.00-7.03 (1H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 6.36 (1H, dd, J = 6.2, 2.7 Hz), 4.19 (3H, s).
実施例30で得られる化合物30(56 mg, 0.012 mmol)をジクロロメタン(1.0 mL)に溶解した後、室温で、トリフルオロ酢酸(0.1 mL)を加えた。混合物を4.5時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)にて精製し、標記化合物31(34 mg, 77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.81 (1H, s), 8.30 (2H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.30 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.83 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.45 (1H, tt, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.00-7.03 (1H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 6.36 (1H, dd, J = 6.2, 2.7 Hz), 4.19 (3H, s).
2-フェニル-7-(1H-ピロール-2-イル)-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物32)
実施例6と同様の手法により、実施例31で得られる化合物31(34 mg, 0.091 mmol)より、標記化合物32(30 mg, 92%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.74 (1H, s), 8.29 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.10 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 7.7, 7.3 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.10-7.16 (1H, m), 7.01-7.07 (1H, m), 6.22-6.28 (1H, m).
実施例6と同様の手法により、実施例31で得られる化合物31(34 mg, 0.091 mmol)より、標記化合物32(30 mg, 92%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.74 (1H, s), 8.29 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.10 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 7.7, 7.3 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.10-7.16 (1H, m), 7.01-7.07 (1H, m), 6.22-6.28 (1H, m).
2-フェニル-7-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物33)
実施例31で得られる化合物31(26 mg, 0.070 mmol)およびヨウ化メチル(0.022 mL, 0.35 mL)をDMF(0.35 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60重量%, 5.6 mg, 0.14 mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した後、水を加えて、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、標記化合物33 (19 mg, 69%) を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:8.20-8.33 (3H, m), 8.08 (1H, s), 7.97 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.04-7.10 (2H, m), 6.18 (1H, dd, J = 4.0, 2.6 Hz), 4.18 (3H, s).
実施例31で得られる化合物31(26 mg, 0.070 mmol)およびヨウ化メチル(0.022 mL, 0.35 mL)をDMF(0.35 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60重量%, 5.6 mg, 0.14 mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した後、水を加えて、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、標記化合物33 (19 mg, 69%) を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:8.20-8.33 (3H, m), 8.08 (1H, s), 7.97 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.04-7.10 (2H, m), 6.18 (1H, dd, J = 4.0, 2.6 Hz), 4.18 (3H, s).
2-フェニル-7-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物34)
実施例6と同様の手法により、実施例33で得られる化合物33(18 mg, 0.047 mmol)より、標記化合物34(17 mg, 96%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.08 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 8.6, 7.3 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.04-7.10 (2H, m), 6.18 (1H, dd, J = 4.0, 2.6 Hz), 4.18 (3H, s).
実施例6と同様の手法により、実施例33で得られる化合物33(18 mg, 0.047 mmol)より、標記化合物34(17 mg, 96%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.08 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 8.6, 7.3 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.04-7.10 (2H, m), 6.18 (1H, dd, J = 4.0, 2.6 Hz), 4.18 (3H, s).
工程1
6-アミノ-5-ブロモ-2-クロロキノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物35-1)
実施例4の工程1で得られる化合物4-1(6.93 g, 29.3 mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(5.66 g, 17.6 mmol)をDMF(300 mL)に溶解し、室温でN-ブロモスクシンイミド(5.47 g, 30.8 mmol)を加えた。混合物を6時間撹拌した後、不溶物をろ別し、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン=1/9~9/1)で精製し、標記化合物35-1(5.29 g, 57%) を茶色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.77 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.61 (1H, s), 7.47 (1H, d, J= 8.9 Hz), 6.33 (2H, s), 3.92 (3H, s).
工程2
6-ベンズアミド-5-ブロモ-2-クロロキノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物35-2)
工程1で得られる化合物35-1(400 mg, 1.27 mmol)、トリエチルアミン(0.71 mL, 5.09 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(12 mg, 0.098 mmol)をジクロロメタン(6.4 mL)に溶解し、ベンゾイルクロリド(0.37 mL, 3.19 mmol)を加えた。混合物を15時間撹拌した後、アンモニア水を加えて、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン=1/9~1/1)で精製し、標記化合物35-2(541 mg, 定量的収率)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.03 (1H, d, J= 9.3 Hz), 8.75 (1H, s), 8.13 (1H, d, J= 9.3 Hz), 7.98 (2H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 7.36-7.68 (4H, m), 4.03 (3H, s).
工程3
7-クロロ-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物35)
工程2で得られる化合物35-2(400 mg, 0.95 mmol)をアセトニトリル(200 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(2.0 mol/L, 14 mL, 28 mmol)を加え、高圧水銀ランプ(435W)で3.5時間光照射した。反応終了後、混合物に塩酸を加えpHを1に調整した後に、溶媒を留去し、析出した固体をろ取することで標記化合物35(187 mg, 61%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.22-8.29 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.99 (1H, s), 7.67-7.73 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 325 [M+H]+.
6-アミノ-5-ブロモ-2-クロロキノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物35-1)
実施例4の工程1で得られる化合物4-1(6.93 g, 29.3 mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(5.66 g, 17.6 mmol)をDMF(300 mL)に溶解し、室温でN-ブロモスクシンイミド(5.47 g, 30.8 mmol)を加えた。混合物を6時間撹拌した後、不溶物をろ別し、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン=1/9~9/1)で精製し、標記化合物35-1(5.29 g, 57%) を茶色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.77 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.61 (1H, s), 7.47 (1H, d, J= 8.9 Hz), 6.33 (2H, s), 3.92 (3H, s).
工程2
6-ベンズアミド-5-ブロモ-2-クロロキノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物35-2)
工程1で得られる化合物35-1(400 mg, 1.27 mmol)、トリエチルアミン(0.71 mL, 5.09 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(12 mg, 0.098 mmol)をジクロロメタン(6.4 mL)に溶解し、ベンゾイルクロリド(0.37 mL, 3.19 mmol)を加えた。混合物を15時間撹拌した後、アンモニア水を加えて、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン=1/9~1/1)で精製し、標記化合物35-2(541 mg, 定量的収率)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.03 (1H, d, J= 9.3 Hz), 8.75 (1H, s), 8.13 (1H, d, J= 9.3 Hz), 7.98 (2H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 7.36-7.68 (4H, m), 4.03 (3H, s).
工程3
7-クロロ-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物35)
工程2で得られる化合物35-2(400 mg, 0.95 mmol)をアセトニトリル(200 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(2.0 mol/L, 14 mL, 28 mmol)を加え、高圧水銀ランプ(435W)で3.5時間光照射した。反応終了後、混合物に塩酸を加えpHを1に調整した後に、溶媒を留去し、析出した固体をろ取することで標記化合物35(187 mg, 61%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.22-8.29 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.99 (1H, s), 7.67-7.73 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 325 [M+H]+.
7-クロロ-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物36)
実施例35の工程2で得られる化合物35-2(85 mg, 0.20 mmol)をアセトニトリル(40 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(2 mol/L, 0.40 mL, 0.80 mmol)を加え、高圧水銀ランプ(435W)で4.5時間光照射した。混合物に塩酸を加えpHを1に調整した後に、溶媒を留去し、析出した固体をろ取することで標記化合物36(50 mg, 74%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.23-8.29 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.08 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.55-7.61 (3H, m), 4.20 (3H, s).
実施例35の工程2で得られる化合物35-2(85 mg, 0.20 mmol)をアセトニトリル(40 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(2 mol/L, 0.40 mL, 0.80 mmol)を加え、高圧水銀ランプ(435W)で4.5時間光照射した。混合物に塩酸を加えpHを1に調整した後に、溶媒を留去し、析出した固体をろ取することで標記化合物36(50 mg, 74%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.23-8.29 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.08 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.55-7.61 (3H, m), 4.20 (3H, s).
7-(フラン-2-イル)-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物37)
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例36で得られる化合物36(20 mg, 0.059 mmol)および2-トリブチルスタニルフラン(0.023 mL, 0.071 mmol)より、標記化合物37(19 mg, 89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.20-8.31 (2H, m), 8.07-8.20 (3H, m), 7.65 (1H, s), 7.51-7.61 (3H, m), 7.29 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 3.3, 1.5 Hz), 4.20 (3H, s).
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例36で得られる化合物36(20 mg, 0.059 mmol)および2-トリブチルスタニルフラン(0.023 mL, 0.071 mmol)より、標記化合物37(19 mg, 89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.20-8.31 (2H, m), 8.07-8.20 (3H, m), 7.65 (1H, s), 7.51-7.61 (3H, m), 7.29 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 3.3, 1.5 Hz), 4.20 (3H, s).
7-(フラン-2-イル)-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物38)
実施例6と同様の手法により、実施例37で得られる化合物37(19 mg, 0.051 mmol)より、標記化合物38(17 mg, 91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.51 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.30-8.38 (2H, m), 8.25 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.81 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.40-7.52 (3H, m), 6.69 (1H, dd, J = 3.7, 1.8 Hz).
ESI-MS (m/z) 357 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により、実施例37で得られる化合物37(19 mg, 0.051 mmol)より、標記化合物38(17 mg, 91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.51 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.30-8.38 (2H, m), 8.25 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.81 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.40-7.52 (3H, m), 6.69 (1H, dd, J = 3.7, 1.8 Hz).
ESI-MS (m/z) 357 [M+H]+.
2,7-ジフェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物39)
実施例5と同様の手法により、実施例36で得られる化合物36(23 mg, 0.068 mmol)およびフェニルボロン酸(10 mg, 0.082 mmol)より、標記化合物39(19 mg, 75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.18-8.30 (6H, m), 8.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.47-7.61 (3H, m), 7.44 (2H, dd, J = 7.7, 7.3 Hz), 7.34 (1H, tt, J = 7.3, 1.6 Hz), 4.22 (3H, s).
実施例5と同様の手法により、実施例36で得られる化合物36(23 mg, 0.068 mmol)およびフェニルボロン酸(10 mg, 0.082 mmol)より、標記化合物39(19 mg, 75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.18-8.30 (6H, m), 8.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.47-7.61 (3H, m), 7.44 (2H, dd, J = 7.7, 7.3 Hz), 7.34 (1H, tt, J = 7.3, 1.6 Hz), 4.22 (3H, s).
2,7-ジフェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物40)
実施例6と同様の手法により、実施例39で得られる化合物39(19 mg, 0.051 mmol)より、標記化合物40(13 mg, 69%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.47 (1H, s), 8.38 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.23-8.31 (3H, m), 8.19 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.65-7.73 (3H, m), 7.52-7.63 (3H, m).
ESI-MS (m/z) 367 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により、実施例39で得られる化合物39(19 mg, 0.051 mmol)より、標記化合物40(13 mg, 69%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.47 (1H, s), 8.38 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.23-8.31 (3H, m), 8.19 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.65-7.73 (3H, m), 7.52-7.63 (3H, m).
ESI-MS (m/z) 367 [M+H]+.
2-フェニル-7-(チオフェン-2-イル)オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物41)
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例36で得られる化合物36(25 mg, 0.074 mmol)および2-トリブチルスタニルチオフェン(0.030 mL, 0.096 mmol)より、標記化合物41(29 mg, 定量的収率)を得た。
ESI-MS (m/z) 387 [M+H]+.
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例36で得られる化合物36(25 mg, 0.074 mmol)および2-トリブチルスタニルチオフェン(0.030 mL, 0.096 mmol)より、標記化合物41(29 mg, 定量的収率)を得た。
ESI-MS (m/z) 387 [M+H]+.
2-フェニル-7-(チオフェン-2-イル)オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物42)
実施例6と同様の手法により実施例41で得られる化合物41(29 mg, 0.075 mmol)より、標記化合物42(16 mg, 57%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.16-8.28 (3H, m), 8.03 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.59-7.72 (4H, m), 7.26 (1H, dd, J = 5.1, 3.7 Hz).
ESI-MS (m/z) 373 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により実施例41で得られる化合物41(29 mg, 0.075 mmol)より、標記化合物42(16 mg, 57%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.16-8.28 (3H, m), 8.03 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.59-7.72 (4H, m), 7.26 (1H, dd, J = 5.1, 3.7 Hz).
ESI-MS (m/z) 373 [M+H]+.
7-(3-メタンスルホニルアミノフェニル)-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物43)
実施例5と同様の手法により、実施例35の工程3で得られる化合物35(28 mg, 0.086 mmol)および3-(メタンスルホンアミド)フェニルボロン酸(22 mg, 0.10 mmol)より、標記化合物43(37 mg, 93%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.95 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.12-8.37 (5H, m), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.66-7.73 (3H, m), 7.56 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.08 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 460 [M+H]+.
実施例5と同様の手法により、実施例35の工程3で得られる化合物35(28 mg, 0.086 mmol)および3-(メタンスルホンアミド)フェニルボロン酸(22 mg, 0.10 mmol)より、標記化合物43(37 mg, 93%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.95 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.12-8.37 (5H, m), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.66-7.73 (3H, m), 7.56 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.08 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 460 [M+H]+.
7-(オキサゾール-2-イル)-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物44)
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例36で得られる化合物36(7.1 mg, 0.021 mmol)および2-トリブチルスタニルオキサゾール(0.005 mL, 0.025 mmol)より、標記化合物44(3.6 mg, 46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.61 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.25-8.32 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.93 (1H, s), 7.55-7.62 (3H, m), 7.42 (1H, s), 4.22 (3H, s).
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例36で得られる化合物36(7.1 mg, 0.021 mmol)および2-トリブチルスタニルオキサゾール(0.005 mL, 0.025 mmol)より、標記化合物44(3.6 mg, 46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.61 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.25-8.32 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.93 (1H, s), 7.55-7.62 (3H, m), 7.42 (1H, s), 4.22 (3H, s).
7-(オキサゾール-2-イル)-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物45)
実施例6と同様の手法により実施例44で得られる化合物44(3.6 mg, 0.0097 mmol)より、標記化合物45(1.9 mg, 32%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.43-8.50 (2H, m), 8.31-8.38 (1H, m), 8.20-8.31 (3H, m), 7.64-7.75 (3H, m), 7.58-7.63 (1H, m).
ESI-MS (m/z) 358 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により実施例44で得られる化合物44(3.6 mg, 0.0097 mmol)より、標記化合物45(1.9 mg, 32%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.43-8.50 (2H, m), 8.31-8.38 (1H, m), 8.20-8.31 (3H, m), 7.64-7.75 (3H, m), 7.58-7.63 (1H, m).
ESI-MS (m/z) 358 [M+H]+.
7-(4-メタンスルホニルアミノフェニル)-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物46)
実施例5と同様の手法により、実施例35の工程3で得られる化合物35(30 mg, 0.092 mmol)およびN-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(33 mg, 0.11 mmol)より、標記化合物46(38 mg, 89%)を橙色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.13 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.36 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.21-8.30 (3H, m), 8.15 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.65-7.74 (3H, m), 7.40 (2H, d, J= 8.8 Hz), 3.11 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 460 [M+H]+.
実施例5と同様の手法により、実施例35の工程3で得られる化合物35(30 mg, 0.092 mmol)およびN-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(33 mg, 0.11 mmol)より、標記化合物46(38 mg, 89%)を橙色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.13 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.36 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.21-8.30 (3H, m), 8.15 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.65-7.74 (3H, m), 7.40 (2H, d, J= 8.8 Hz), 3.11 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 460 [M+H]+.
7-(2-メタンスルホニルアミノフェニル)-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物47)
実施例5と同様の手法により、実施例35の工程3で得られる化合物35(30 mg, 0.092 mmol)および2-(メタンスルホンアミド)フェニルボロン酸(24 mg, 0.11 mmol)より、標記化合物47(21 mg, 50%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.13 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.37 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.22-8.31 (2H, m), 8.21 (1H, d, J= 7.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.63-7.75 (4H, m), 7.57 (1H, dd, J = 8.1, 7.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.1, 7.3 Hz), 3.11 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 458 [M-H]-.
実施例5と同様の手法により、実施例35の工程3で得られる化合物35(30 mg, 0.092 mmol)および2-(メタンスルホンアミド)フェニルボロン酸(24 mg, 0.11 mmol)より、標記化合物47(21 mg, 50%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.13 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.37 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.22-8.31 (2H, m), 8.21 (1H, d, J= 7.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.63-7.75 (4H, m), 7.57 (1H, dd, J = 8.1, 7.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.1, 7.3 Hz), 3.11 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 458 [M-H]-.
7-{3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]フェニル}-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物48)
実施例5と同様の手法により、実施例35の工程3で得られる化合物35(18 mg, 0.055 mmol)およびN-メトキシ-N-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(19 mg, 0.066 mmol)より、標記化合物48(15 mg, 60%)を黄土色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.51-8.62 (2H, m), 8.48 (1H, dd, J = 7.7, 1.1 Hz), 8.23-8.32 (3H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.63-7.77 (4H, m), 7.44-7.62 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.34 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 452 [M-H]-.
実施例5と同様の手法により、実施例35の工程3で得られる化合物35(18 mg, 0.055 mmol)およびN-メトキシ-N-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(19 mg, 0.066 mmol)より、標記化合物48(15 mg, 60%)を黄土色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.51-8.62 (2H, m), 8.48 (1H, dd, J = 7.7, 1.1 Hz), 8.23-8.32 (3H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.63-7.77 (4H, m), 7.44-7.62 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.34 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 452 [M-H]-.
7-{4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]フェニル}-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物49)
実施例5と同様の手法により、実施例35の工程3で得られる化合物35(30 mg, 0.092 mmol)およびN-メトキシ-N-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(32 mg, 0.11 mmol)より、標記化合物49(35 mg, 72%)を黄土色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.52 (1H, s), 8.44 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.23-8.34 (3H, m), 8.21 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63-7.74 (3H, m), 3.61 (3H, s), 3.32 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 454 [M+H]+.
実施例5と同様の手法により、実施例35の工程3で得られる化合物35(30 mg, 0.092 mmol)およびN-メトキシ-N-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(32 mg, 0.11 mmol)より、標記化合物49(35 mg, 72%)を黄土色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.52 (1H, s), 8.44 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.23-8.34 (3H, m), 8.21 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63-7.74 (3H, m), 3.61 (3H, s), 3.32 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 454 [M+H]+.
7-(4-カルボキシフェニル)-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物50)
実施例5と同様の手法により、実施例35の工程3で得られる化合物35および4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(18 mg, 0.074 mmol)より、標記化合物50(12 mg, 49%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.55 (1H, s), 8.50 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.23-8.30 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66-7.73 (3H, m).
実施例5と同様の手法により、実施例35の工程3で得られる化合物35および4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(18 mg, 0.074 mmol)より、標記化合物50(12 mg, 49%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.55 (1H, s), 8.50 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.23-8.30 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66-7.73 (3H, m).
7-[2-(3-エチルウレイド)フェニル]-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物51)
実施例5と同様の手法により、実施例35の工程3で得られる化合物35(40 mg, 0.12 mmol)および1-エチル-3-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ウレア(43 mg, 0.15 mmol)より、標記化合物51(26 mg, 47%)を茶色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.47 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.24-8.31 (3H, m), 8.18 (1H, dd, J = 8.4, 0.7 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.65-7.74 (3H, m), 7.45-7.60 (1H, m), 7.43 (1H, ddd, J = 8.4, 7.5, 1.5 Hz), 7.14 (1H, ddd, J = 8.1, 7.5, 0.7 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.06 (3H, t, J= 7.1 Hz).
ESI-MS (m/z) 453 [M+H]+.
実施例5と同様の手法により、実施例35の工程3で得られる化合物35(40 mg, 0.12 mmol)および1-エチル-3-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ウレア(43 mg, 0.15 mmol)より、標記化合物51(26 mg, 47%)を茶色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.47 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.24-8.31 (3H, m), 8.18 (1H, dd, J = 8.4, 0.7 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.65-7.74 (3H, m), 7.45-7.60 (1H, m), 7.43 (1H, ddd, J = 8.4, 7.5, 1.5 Hz), 7.14 (1H, ddd, J = 8.1, 7.5, 0.7 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.06 (3H, t, J= 7.1 Hz).
ESI-MS (m/z) 453 [M+H]+.
7-(3-カルボキシフェニル)-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物52)
実施例5と同様の手法により、実施例35の工程3で得られる化合物35(40 mg, 0.12 mmol)および3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(36 mg, 0.15 mmol)より、標記化合物52(23 mg, 46%)を茶色固体として得た。
ESI-MS (m/z) 411 [M+H]+.
実施例5と同様の手法により、実施例35の工程3で得られる化合物35(40 mg, 0.12 mmol)および3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(36 mg, 0.15 mmol)より、標記化合物52(23 mg, 46%)を茶色固体として得た。
ESI-MS (m/z) 411 [M+H]+.
7-(4-ベンゼンスルホニルアミノフェニル)-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物53)
実施例5と同様の手法により、実施例35の工程3で得られる化合物35(40 mg, 0.12 mmol)およびN-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(53 mg, 0.15 mmol)より、標記化合物53(50 mg, 78%)を黄土色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.58 (1H, s), 8.19-8.24 (2H, m), 8.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.07 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.79-7.87 (3H, m), 7.53-7.67 (6H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI-MS (m/z) 520 [M-H]-.
実施例5と同様の手法により、実施例35の工程3で得られる化合物35(40 mg, 0.12 mmol)およびN-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(53 mg, 0.15 mmol)より、標記化合物53(50 mg, 78%)を黄土色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.58 (1H, s), 8.19-8.24 (2H, m), 8.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.07 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.79-7.87 (3H, m), 7.53-7.67 (6H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI-MS (m/z) 520 [M-H]-.
工程1
5-ブロモ-2-クロロ-6-(4-フルオロベンズアミド)キノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物54-1)
実施例35の工程2と同様の手法により、実施例35の工程1で得られる化合物35-1(100 mg, 0.32 mmol)および4-フルオロベンゾイルクロリド(0.10 mL, 0.79 mmol)より、標記化合物54-1(102 mg, 73%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.48 (1H, s), 8.10-8.18 (3H, m), 8.08 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.93 (1H, s), 7.43 (2H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 4.00 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 437 [M+H]+.
工程2
7-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物54)
実施例35の工程3と同様の手法により、工程1で得られる化合物54-1より(100 mg, 0.23 mmol)標記化合物54(50 mg, 64%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.18-8.34 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.98 (1H, s), 7.48-7.58 (2H, dd, J= 8.6, 8.6 Hz).
ESI-MS (m/z) 341 [M-H]-.
5-ブロモ-2-クロロ-6-(4-フルオロベンズアミド)キノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物54-1)
実施例35の工程2と同様の手法により、実施例35の工程1で得られる化合物35-1(100 mg, 0.32 mmol)および4-フルオロベンゾイルクロリド(0.10 mL, 0.79 mmol)より、標記化合物54-1(102 mg, 73%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.48 (1H, s), 8.10-8.18 (3H, m), 8.08 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.93 (1H, s), 7.43 (2H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 4.00 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 437 [M+H]+.
工程2
7-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物54)
実施例35の工程3と同様の手法により、工程1で得られる化合物54-1より(100 mg, 0.23 mmol)標記化合物54(50 mg, 64%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.18-8.34 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.98 (1H, s), 7.48-7.58 (2H, dd, J= 8.6, 8.6 Hz).
ESI-MS (m/z) 341 [M-H]-.
2-(4-フルオロフェニル)-7-[4-(メタンスルホンアミド)フェニル]オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物55)
実施例5と同様の手法により、実施例54の工程2で得られる化合物54(48 mg, 0.14 mmol)およびN-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(42 mg, 0.17 mmol)より、標記化合物55(62 mg, 93%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.12 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.35 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.22-8.33 (3H, m), 8.15 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.56 (2H, dd, J = 9.2, 9.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.11 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 478 [M+H]+.
実施例5と同様の手法により、実施例54の工程2で得られる化合物54(48 mg, 0.14 mmol)およびN-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(42 mg, 0.17 mmol)より、標記化合物55(62 mg, 93%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.12 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.35 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.22-8.33 (3H, m), 8.15 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.56 (2H, dd, J = 9.2, 9.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.11 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 478 [M+H]+.
工程1
5-ブロモ-2-クロロ-6-(2-フルオロベンズアミド)キノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物56-1)
実施例35の工程2と同様の手法により、実施例35の工程1で得られる化合物35-1(100 mg, 0.32 mmol)および2-フルオロベンゾイルクロリド(0.10 mL, 0.79 mmol)より、標記化合物56-1(140 mg, 定量的収率)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.38 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.93 (1H, s), 7.85 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.49-7.61 (1H, m), 7.47-7.55 (1H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 3.98 (3H, s).
工程2
7-クロロ-2-(2-フルオロフェニル)オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物56)
実施例35の工程3と同様の手法により、工程1で得られた化合物56-1(140 mg, 0.32 mmol)より標記化合物56(38 mg, 35%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.24 (1H, td, J = 7.5, 1.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.99 (1H, s), 7.69-7.79 (1H, m), 7.47-7.58 (2H, m).
ESI-MS (m/z) 343 [M+H]+.
5-ブロモ-2-クロロ-6-(2-フルオロベンズアミド)キノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物56-1)
実施例35の工程2と同様の手法により、実施例35の工程1で得られる化合物35-1(100 mg, 0.32 mmol)および2-フルオロベンゾイルクロリド(0.10 mL, 0.79 mmol)より、標記化合物56-1(140 mg, 定量的収率)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.38 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.93 (1H, s), 7.85 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.49-7.61 (1H, m), 7.47-7.55 (1H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 3.98 (3H, s).
工程2
7-クロロ-2-(2-フルオロフェニル)オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物56)
実施例35の工程3と同様の手法により、工程1で得られた化合物56-1(140 mg, 0.32 mmol)より標記化合物56(38 mg, 35%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.24 (1H, td, J = 7.5, 1.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.99 (1H, s), 7.69-7.79 (1H, m), 7.47-7.58 (2H, m).
ESI-MS (m/z) 343 [M+H]+.
2-(2-フルオロフェニル)-7-[4-(メタンスルホンアミド)フェニル]オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物57)
実施例5と同様の手法により、実施例56の工程2で得られた化合物56(37 mg, 0.11 mmol)およびN-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(32 mg, 0.13 mmol)より、標記化合物57(46 mg, 89%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.12 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.36 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.26 (1H, td, J = 7.5, 1.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.69-7.78 (1H, m), 7.45-7.64 (2H, m), 7.40 (2H, d, J= 8.8 Hz), 3.11 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 478 [M+H]+.
実施例5と同様の手法により、実施例56の工程2で得られた化合物56(37 mg, 0.11 mmol)およびN-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(32 mg, 0.13 mmol)より、標記化合物57(46 mg, 89%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.12 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.36 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.26 (1H, td, J = 7.5, 1.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.69-7.78 (1H, m), 7.45-7.64 (2H, m), 7.40 (2H, d, J= 8.8 Hz), 3.11 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 478 [M+H]+.
工程1
5-ブロモ-2-クロロ-6-(3-フルオロベンズアミド)キノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物58-1)
実施例35の工程2と同様の手法により、実施例35の工程1で得られる化合物35-1(100 mg, 0.32 mmol)および3-フルオロベンゾイルクロリド(0.10 mL, 0.79 mmol)より、標記化合物58-1(140 mg, 定量的収率)を得た。
ESI-MS (m/z) 437 [M+H]+.
工程2
7-クロロ-2-(3-フルオロフェニル)オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物58)
実施例35の工程3と同様の手法により、工程1で得られる化合物58-1より(140 mg, 0.32 mmol)標記化合物58(65 mg, 59%)を得た。
ESI-MS (m/z) 343 [M+H]+.
5-ブロモ-2-クロロ-6-(3-フルオロベンズアミド)キノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物58-1)
実施例35の工程2と同様の手法により、実施例35の工程1で得られる化合物35-1(100 mg, 0.32 mmol)および3-フルオロベンゾイルクロリド(0.10 mL, 0.79 mmol)より、標記化合物58-1(140 mg, 定量的収率)を得た。
ESI-MS (m/z) 437 [M+H]+.
工程2
7-クロロ-2-(3-フルオロフェニル)オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物58)
実施例35の工程3と同様の手法により、工程1で得られる化合物58-1より(140 mg, 0.32 mmol)標記化合物58(65 mg, 59%)を得た。
ESI-MS (m/z) 343 [M+H]+.
2-(3-フルオロフェニル)-7-[4-(メタンスルホンアミド)フェニル]オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物59)
実施例5と同様の手法により、実施例58の工程2で得られる化合物58(62 mg, 0.18 mmol)およびN-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(65 mg, 0.22 mmol)より、標記化合物59(84 mg, 98%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.13 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.35 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.92-7.98 (1H, m), 7.73 (1H, ddd, J = 8.1, 7.7, 5.7 Hz), 7.54 (1H, ddd, J = 8.1, 7.7, 2.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.11 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 478 [M+H]+.
実施例5と同様の手法により、実施例58の工程2で得られる化合物58(62 mg, 0.18 mmol)およびN-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(65 mg, 0.22 mmol)より、標記化合物59(84 mg, 98%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.13 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.35 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.92-7.98 (1H, m), 7.73 (1H, ddd, J = 8.1, 7.7, 5.7 Hz), 7.54 (1H, ddd, J = 8.1, 7.7, 2.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.11 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 478 [M+H]+.
工程1
5-ブロモ-2-クロロ-6-(3-メトキシベンズアミド)キノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物60-1)
実施例35の工程2と同様の手法により、実施例35の工程1で得られる化合物35-1(100 mg, 0.32 mmol)および3-メトキシベンゾイルクロリド(0.11 mL, 0.79 mmol)より、標記化合物60-1(51 mg, 36%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.02 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.74 (1H, s), 8.13 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.29-7.56 (4H, m), 7.03-7.18 (1H, m), 4.03 (3H, s), 3.91 (3H, s).
工程2
7-クロロ-2-(3-メトキシフェニル)オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物60)
実施例35の工程3と同様の手法により、工程1で得られる化合物60-1(50 mg, 0.11 mmol)より標記化合物60(19 mg, 49%)を得た。
ESI-MS (m/z) 369 [M+H]+.
5-ブロモ-2-クロロ-6-(3-メトキシベンズアミド)キノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物60-1)
実施例35の工程2と同様の手法により、実施例35の工程1で得られる化合物35-1(100 mg, 0.32 mmol)および3-メトキシベンゾイルクロリド(0.11 mL, 0.79 mmol)より、標記化合物60-1(51 mg, 36%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.02 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.74 (1H, s), 8.13 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.29-7.56 (4H, m), 7.03-7.18 (1H, m), 4.03 (3H, s), 3.91 (3H, s).
工程2
7-クロロ-2-(3-メトキシフェニル)オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物60)
実施例35の工程3と同様の手法により、工程1で得られる化合物60-1(50 mg, 0.11 mmol)より標記化合物60(19 mg, 49%)を得た。
ESI-MS (m/z) 369 [M+H]+.
2-(3-メトキシフェニル)-7-[4-(メタンスルホンアミド)フェニル]オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物61)
実施例5と同様の手法により、実施例60の工程2で得られる化合物60(18 mg, 0.051 mmol)およびN-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(18 mg, 0.061 mmol)より、標記化合物61(8 mg, 32%)を得た。
ESI-MS (m/z) 504 [M+H]+.
実施例5と同様の手法により、実施例60の工程2で得られる化合物60(18 mg, 0.051 mmol)およびN-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(18 mg, 0.061 mmol)より、標記化合物61(8 mg, 32%)を得た。
ESI-MS (m/z) 504 [M+H]+.
2-(3-メトキシフェニル)-7-[4-(メタンスルホンアミド)フェニル]オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物62)
実施例2の工程1と同様の手法により、実施例61で得られる化合物61(8 mg, 0.016 mmol)より、標記化合物62(4 mg, 53%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.05 (1H, s), 8.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.95 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.72-7.76 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.1, 7.7 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.1, 2.6 Hz), 3.89 (3H, s), 3.09 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 490 [M+H]+.
実施例2の工程1と同様の手法により、実施例61で得られる化合物61(8 mg, 0.016 mmol)より、標記化合物62(4 mg, 53%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.05 (1H, s), 8.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.95 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.72-7.76 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.1, 7.7 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.1, 2.6 Hz), 3.89 (3H, s), 3.09 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 490 [M+H]+.
工程1
5-ブロモ-2-クロロ-6-(3-クロロベンズアミド)キノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物63-1)
実施例35の工程2と同様の手法により、6-アミノ-2-クロロ-5-ブロモキノリン-4-カルボン酸メチル(130 mg, 0.41 mmol)および3-クロロベンゾイルクロリド(180 mg, 1.03 mmol)より、標記化合物63-1(180 mg, 96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.66 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.99-7.95 (1H, m), 7.87-7.81 (1H, m), 7.64-7.58 (1H, m), 7.50 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.48 (1H, s), 4.04 (3H, s).
工程2
7-クロロ-2-(3-クロロフェニル)オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物63)
実施例35の工程3と同様の手法により、工程1で得られる化合物63-1(180 mg, 0.40 mmol)より、標記化合物63(93 mg, 65%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.24-8.17 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (1H, s), 7.82-7.67 (2H, m).
ESI-MS (m/z) 357 [M-H]-.
5-ブロモ-2-クロロ-6-(3-クロロベンズアミド)キノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物63-1)
実施例35の工程2と同様の手法により、6-アミノ-2-クロロ-5-ブロモキノリン-4-カルボン酸メチル(130 mg, 0.41 mmol)および3-クロロベンゾイルクロリド(180 mg, 1.03 mmol)より、標記化合物63-1(180 mg, 96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.66 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.99-7.95 (1H, m), 7.87-7.81 (1H, m), 7.64-7.58 (1H, m), 7.50 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.48 (1H, s), 4.04 (3H, s).
工程2
7-クロロ-2-(3-クロロフェニル)オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物63)
実施例35の工程3と同様の手法により、工程1で得られる化合物63-1(180 mg, 0.40 mmol)より、標記化合物63(93 mg, 65%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.24-8.17 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (1H, s), 7.82-7.67 (2H, m).
ESI-MS (m/z) 357 [M-H]-.
7-クロロ-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物64)
実施例1の工程4と同様の手法により、3-フルオロアニリン(0.244 mL, 2.54 mmol)および実施例4の工程1で得られる化合物4-1(500 mg, 2.11 mmol)より、標記化合物64(123 mg, 16%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17-8.09 (2H, m), 8.04 (1H, ddd, J = 9.5, 2.2, 2.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.63 (1H, s), 7.55 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 5.9 Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 8.2, 2.2, 0.9 Hz), 4.19 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 357 [M+H]+.
実施例1の工程4と同様の手法により、3-フルオロアニリン(0.244 mL, 2.54 mmol)および実施例4の工程1で得られる化合物4-1(500 mg, 2.11 mmol)より、標記化合物64(123 mg, 16%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17-8.09 (2H, m), 8.04 (1H, ddd, J = 9.5, 2.2, 2.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.63 (1H, s), 7.55 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 5.9 Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 8.2, 2.2, 0.9 Hz), 4.19 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 357 [M+H]+.
7-(フラン-2-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物65)
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(120 mg, 0.34 mmol)および2-トリブチルスタニルフラン(0.13 mL, 0.40 mmol)より、標記化合物65(55 mg, 42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.15-8.00 (5H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 0.7 Hz), 7.53 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 5.9 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 3.3, 0.7 Hz), 7.16 (1H, ddd, J = 8.2, 2.5, 0.7 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 4.20 (3H, s).
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(120 mg, 0.34 mmol)および2-トリブチルスタニルフラン(0.13 mL, 0.40 mmol)より、標記化合物65(55 mg, 42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.15-8.00 (5H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 0.7 Hz), 7.53 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 5.9 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 3.3, 0.7 Hz), 7.16 (1H, ddd, J = 8.2, 2.5, 0.7 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 4.20 (3H, s).
7-(フラン-2-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物66)
実施例6と同様の手法により、実施例65で得られる化合物65(55 mg, 0.14 mmol)より、標記化合物66 (52 mg, 98%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 14.18 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.20-8.12 (2H, m), 8.09 (1H, ddd, J= 9.8, 2.3, 2.3 Hz), 7.98-8.05 (2H, m), 7.77 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 6.3 Hz), 7.54-7.40 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J = 3.5, 1.8 Hz).
ESI-MS (m/z) 375 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により、実施例65で得られる化合物65(55 mg, 0.14 mmol)より、標記化合物66 (52 mg, 98%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 14.18 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.20-8.12 (2H, m), 8.09 (1H, ddd, J= 9.8, 2.3, 2.3 Hz), 7.98-8.05 (2H, m), 7.77 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 6.3 Hz), 7.54-7.40 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J = 3.5, 1.8 Hz).
ESI-MS (m/z) 375 [M+H]+.
7-(フラン-3-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物67)
実施例5と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(37 mg, 0.10 mmol)および(フラン-3-イル)ボロン酸(14 mg, 0.12 mmol)より、標記化合物67(36 mg, 90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.21 (1H, dd, J = 1.5, 0.7 Hz), 8.16-7.97 (4H, m), 7.77 (1H, s), 7.59-7.49 (2H, m), 7.21-7.12 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 2.0, 0.7 Hz), 4.20 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 389 [M+H]+.
実施例5と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(37 mg, 0.10 mmol)および(フラン-3-イル)ボロン酸(14 mg, 0.12 mmol)より、標記化合物67(36 mg, 90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.21 (1H, dd, J = 1.5, 0.7 Hz), 8.16-7.97 (4H, m), 7.77 (1H, s), 7.59-7.49 (2H, m), 7.21-7.12 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 2.0, 0.7 Hz), 4.20 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 389 [M+H]+.
7-(フラン-3-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物68)
実施例6と同様の手法により、実施例67で得られる化合物67(36 mg, 0.093 mmol)より、標記化合物68(33 mg, 94%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.67 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.21 (1H, s), 8.16 (1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 8.09 (1H, ddd, J = 9.8, 2.2, 2.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 1.5, 1.5 Hz), 7.77 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.1 Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.5 Hz).
ESI-MS (m/z) 375 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により、実施例67で得られる化合物67(36 mg, 0.093 mmol)より、標記化合物68(33 mg, 94%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.67 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.21 (1H, s), 8.16 (1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 8.09 (1H, ddd, J = 9.8, 2.2, 2.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 1.5, 1.5 Hz), 7.77 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.1 Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.5 Hz).
ESI-MS (m/z) 375 [M+H]+.
7-{1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピロール-3-イル}-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物69)
実施例6と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(65 mg, 0.18 mmol)およびN-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロール(64 mg, 0.22 mmol)より、標記化合物69(52 mg, 59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17-7.98 (4H, m), 7.82 (1H, s), 7.53 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 5.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 3.3, 2.5 Hz), 7.16 (1H, ddd, J = 8.3, 2.5, 0.9 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 3.3, 2.0 Hz), 4.20 (3H, s), 1.66 (10H, s).
ESI-MS (m/z) 488 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(65 mg, 0.18 mmol)およびN-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロール(64 mg, 0.22 mmol)より、標記化合物69(52 mg, 59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17-7.98 (4H, m), 7.82 (1H, s), 7.53 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 5.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 3.3, 2.5 Hz), 7.16 (1H, ddd, J = 8.3, 2.5, 0.9 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 3.3, 2.0 Hz), 4.20 (3H, s), 1.66 (10H, s).
ESI-MS (m/z) 488 [M+H]+.
2-(3-フルオロフェニル)-7-(1H-ピロール-3-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物70)
実施例31と同様の手法により、実施例69で得られる化合物69(51 mg, 0.11 mmol)より、標記化合物70(33 mg, 82%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.35 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.16-8.09 (2H, m), 8.02 (1H, dt, J= 9.9, 2.3, 2.3 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.81-7.71 (2H, m), 7.44 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 2.3 Hz), 6.94-6.86 (2H, m), 4.12 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 388 [M+H]+.
実施例31と同様の手法により、実施例69で得られる化合物69(51 mg, 0.11 mmol)より、標記化合物70(33 mg, 82%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.35 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.16-8.09 (2H, m), 8.02 (1H, dt, J= 9.9, 2.3, 2.3 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.81-7.71 (2H, m), 7.44 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 2.3 Hz), 6.94-6.86 (2H, m), 4.12 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 388 [M+H]+.
2-(3-フルオロフェニル)-7-(1H-ピロール-3-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物71)
実施例6と同様の手法により、実施例70で得られる化合物70(33 mg, 0.085 mmol)より、標記化合物71(21 mg, 67%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.36 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.11-8.05 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.84-7.80 (1H, m), 7.76 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.2 Hz), 7.44 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.7 Hz), 6.94-6.88 (2H, m).
ESI-MS (m/z) 374 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により、実施例70で得られる化合物70(33 mg, 0.085 mmol)より、標記化合物71(21 mg, 67%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.36 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.11-8.05 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.84-7.80 (1H, m), 7.76 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.2 Hz), 7.44 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.7 Hz), 6.94-6.88 (2H, m).
ESI-MS (m/z) 374 [M+H]+.
7-{1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピロール-2-イル}-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物72)
実施例5と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(62 mg, 0.17 mmol)および1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピロール-2-イルボロン酸(44 mg, 0.21 mmol)より、標記化合物72(57 mg, 67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17-7.98 (4H, m), 7.72 (1H, s), 7.54 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 5.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 3.1, 1.5 Hz), 7.17 (1H, ddd, J = 8.0, 8.0, 2.3 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 3.1, 1.5 Hz), 6.33 (1H, dd, J = 3.1, 3.1 Hz), 4.19 (3H, s), 1.32 (9H, s).
ESI-MS (m/z) 488 [M+H]+.
実施例5と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(62 mg, 0.17 mmol)および1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピロール-2-イルボロン酸(44 mg, 0.21 mmol)より、標記化合物72(57 mg, 67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17-7.98 (4H, m), 7.72 (1H, s), 7.54 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 5.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 3.1, 1.5 Hz), 7.17 (1H, ddd, J = 8.0, 8.0, 2.3 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 3.1, 1.5 Hz), 6.33 (1H, dd, J = 3.1, 3.1 Hz), 4.19 (3H, s), 1.32 (9H, s).
ESI-MS (m/z) 488 [M+H]+.
2-(3-フルオロフェニル)-7-(1H-ピロール-2-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物73)
実施例31と同様の手法により、実施例72で得られる化合物72(56 mg, 0.12 mmol)より、標記化合物73(41 mg, 93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.79 (1H, s), 8.12 (1H, dd, J= 8.2, 1.3 Hz), 8.07-8.00 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.83 (1H, s), 7.53 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 6.0 Hz), 7.20-7.11 (1H, m), 7.06-7.01 (1H, m), 6.93-6.89 (1H, m), 6.40-6.34 (1H, m), 4.20 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 388 [M+H]+.
実施例31と同様の手法により、実施例72で得られる化合物72(56 mg, 0.12 mmol)より、標記化合物73(41 mg, 93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.79 (1H, s), 8.12 (1H, dd, J= 8.2, 1.3 Hz), 8.07-8.00 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.83 (1H, s), 7.53 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 6.0 Hz), 7.20-7.11 (1H, m), 7.06-7.01 (1H, m), 6.93-6.89 (1H, m), 6.40-6.34 (1H, m), 4.20 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 388 [M+H]+.
2-(3-フルオロフェニル)-7-(1H-ピロール-2-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物74)
実施例6と同様の手法により、実施例73で得られる化合物73(41 mg, 0.11 mmol)より、標記化合物74(39 mg, 99%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 14.05 (1H, s), 11.74 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 8.12-8.04 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.76 (1H, ddd, J= 8.2, 8.2, 6.1 Hz), 7.44 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.4 Hz), 7.16-7.11 (1H, m), 7.05-7.02 (1H, m), 6.28-6.22 (1H, m).
ESI-MS (m/z) 374 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により、実施例73で得られる化合物73(41 mg, 0.11 mmol)より、標記化合物74(39 mg, 99%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 14.05 (1H, s), 11.74 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 8.12-8.04 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.76 (1H, ddd, J= 8.2, 8.2, 6.1 Hz), 7.44 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.4 Hz), 7.16-7.11 (1H, m), 7.05-7.02 (1H, m), 6.28-6.22 (1H, m).
ESI-MS (m/z) 374 [M+H]+.
7-クロロ-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物75)
実施例19と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64より、標記化合物75(68 mg,定量的収率)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.37 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 8.09 (1H, ddd, J= 9.5, 2.4, 1.6 Hz), 8.01 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.77 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.2 Hz), 7.48 (1H, ddd, J = 8.4, 2.4, 9.5 Hz).
ESI-MS (m/z) 343 [M+H]+.
実施例19と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64より、標記化合物75(68 mg,定量的収率)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.37 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 8.09 (1H, ddd, J= 9.5, 2.4, 1.6 Hz), 8.01 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.77 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.2 Hz), 7.48 (1H, ddd, J = 8.4, 2.4, 9.5 Hz).
ESI-MS (m/z) 343 [M+H]+.
7-(5-カルボキシ-1H-ピロール-3-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物76)
実施例75で得られる化合物75(60 mg, 0.18 mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(メトキシカルボニル)ピロール-4-ボロン酸ピナコールエステル(92 mg, 0.26 mmol)および炭酸セシウム(171 mg, 0.53 mmol)をDMEおよび水の混合溶媒(4:1, 1.75 mL)に溶解し、塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加体(13 mg, 0.018 mmol)を加え、16時間加熱還流した。混合物を室温に冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液に4 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取することで、標記化合物76(35 mg, 48%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.27 (1H, s), 8.28-8.21 (2H, m), 8.16 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 8.08 (1H, ddd, J= 9.9, 2.2, 2.2 Hz), 8.06-7.98 (2H, m), 7.77 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 3.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 2.2, 1.6 Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.7 Hz).
ESI-MS (m/z) 418 [M+H]+.
実施例75で得られる化合物75(60 mg, 0.18 mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(メトキシカルボニル)ピロール-4-ボロン酸ピナコールエステル(92 mg, 0.26 mmol)および炭酸セシウム(171 mg, 0.53 mmol)をDMEおよび水の混合溶媒(4:1, 1.75 mL)に溶解し、塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加体(13 mg, 0.018 mmol)を加え、16時間加熱還流した。混合物を室温に冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液に4 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取することで、標記化合物76(35 mg, 48%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.27 (1H, s), 8.28-8.21 (2H, m), 8.16 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 8.08 (1H, ddd, J= 9.9, 2.2, 2.2 Hz), 8.06-7.98 (2H, m), 7.77 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 3.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 2.2, 1.6 Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.7 Hz).
ESI-MS (m/z) 418 [M+H]+.
7-(2-メチルフラン-3-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物77)
実施例5と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(49 mg, 0.14 mmol)および4,4,5,5,-テトラメチル-2-(2-メチルフラン-3-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(34 mg, 0.17 mmol)より、標記化合物77(53 mg, 97%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.16-7.97 (4H, m), 7.73 (1H, s), 7.54 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 5.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.16 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 2.5 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.20 (3H, s), 2.82 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 403 [M+H]+.
実施例5と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(49 mg, 0.14 mmol)および4,4,5,5,-テトラメチル-2-(2-メチルフラン-3-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(34 mg, 0.17 mmol)より、標記化合物77(53 mg, 97%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.16-7.97 (4H, m), 7.73 (1H, s), 7.54 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 5.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.16 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 2.5 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.20 (3H, s), 2.82 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 403 [M+H]+.
7-(2-メチルフラン-3-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物78)
実施例6と同様の手法により、実施例77で得られる化合物77(51 mg, 0.13 mmol)より、標記化合物78(40 mg, 81%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 14.10 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 8.09 (1H, ddd, J = 9.9, 2.3, 2.3 Hz), 8.06 (1H, s), 8.00 (1H, d, J= 9.5 Hz), 7.77 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.2 Hz), 2.83 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 389 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により、実施例77で得られる化合物77(51 mg, 0.13 mmol)より、標記化合物78(40 mg, 81%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 14.10 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 8.09 (1H, ddd, J = 9.9, 2.3, 2.3 Hz), 8.06 (1H, s), 8.00 (1H, d, J= 9.5 Hz), 7.77 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.2 Hz), 2.83 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 389 [M+H]+.
7-シアノ-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物79)
実施例64で得られる化合物64(52 mg, 0.15 mmol)、亜鉛(2.4 mg, 0.036 mmol)、シアン化亜鉛(26 mg, 0.22 mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(12 mg, 0.022 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(13 mg, 0.015 mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)に懸濁し、100℃で15時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、不溶物をろ別し、水を加え析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)にて精製し、標記化合物79(18 mg, 35%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.22 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.15-8.01 (3H, m), 7.93 (1H, s), 7.60-7.52 (1H, m), 7.21 (1H, ddd, J= 8.2, 8.2, 2.6 Hz), 4.20 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 348 [M+H]+.
実施例64で得られる化合物64(52 mg, 0.15 mmol)、亜鉛(2.4 mg, 0.036 mmol)、シアン化亜鉛(26 mg, 0.22 mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(12 mg, 0.022 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(13 mg, 0.015 mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)に懸濁し、100℃で15時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、不溶物をろ別し、水を加え析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)にて精製し、標記化合物79(18 mg, 35%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.22 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.15-8.01 (3H, m), 7.93 (1H, s), 7.60-7.52 (1H, m), 7.21 (1H, ddd, J= 8.2, 8.2, 2.6 Hz), 4.20 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 348 [M+H]+.
7-シアノ-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物80)
実施例79と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(51 mg, 0.15 mmol)より、標記化合物80(15 mg, 31%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.28 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.19-8.12 (1H, m), 8.08-8.02 (1H, m), 7.94 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.82 (1H, s), 7.75 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.7 Hz), 7.44 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.3 Hz).
ESI-MS (m/z) 332 [M-H]-.
実施例79と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(51 mg, 0.15 mmol)より、標記化合物80(15 mg, 31%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.28 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.19-8.12 (1H, m), 8.08-8.02 (1H, m), 7.94 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.82 (1H, s), 7.75 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.7 Hz), 7.44 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.3 Hz).
ESI-MS (m/z) 332 [M-H]-.
7-クロロ-2-(3-クロロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物81)
実施例1の工程4と同様の手法により、3-クロロアニリン(0.54 mL, 5.07 mmol)および実施例4の工程1で得られる化合物4-1(500 mg, 2.11 mmol)より、標記化合物81(259 mg, 33%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.34 (1H, dd, J = 1.8, 1.8 Hz), 8.21 (1H, ddd, J = 8.2, 1.8, 1.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.63 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J= 8.2, 8.2 Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 8.2, 1.8, 1.2 Hz), 4.19 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 373 [M+H]+.
実施例1の工程4と同様の手法により、3-クロロアニリン(0.54 mL, 5.07 mmol)および実施例4の工程1で得られる化合物4-1(500 mg, 2.11 mmol)より、標記化合物81(259 mg, 33%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.34 (1H, dd, J = 1.8, 1.8 Hz), 8.21 (1H, ddd, J = 8.2, 1.8, 1.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.63 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J= 8.2, 8.2 Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 8.2, 1.8, 1.2 Hz), 4.19 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 373 [M+H]+.
2-(3-クロロフェニル)-7-(フラン-2-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物82)
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例81で得られる化合物81(100 mg, 0.27 mmol)および2-トリブチルスタニルフラン(0.10 mL, 0.32 mmol)より、標記化合物82(77 mg, 71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.34 (1H, dd, J = 2.0, 1.0 Hz), 8.21 (1H, ddd, J = 7.9, 1.6, 1.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.01 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J= 1.8, 0.7 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.43 (1H, ddd, J= 7.9, 1.6, 1.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 3.7, 0.7 Hz), 6.62 (1H, dd, J= 3.7, 1.8 Hz), 4.20 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 405 [M+H]+.
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例81で得られる化合物81(100 mg, 0.27 mmol)および2-トリブチルスタニルフラン(0.10 mL, 0.32 mmol)より、標記化合物82(77 mg, 71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.34 (1H, dd, J = 2.0, 1.0 Hz), 8.21 (1H, ddd, J = 7.9, 1.6, 1.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.01 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J= 1.8, 0.7 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.43 (1H, ddd, J= 7.9, 1.6, 1.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 3.7, 0.7 Hz), 6.62 (1H, dd, J= 3.7, 1.8 Hz), 4.20 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 405 [M+H]+.
2-(3-クロロフェニル)-7-(フラン-2-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物83)
実施例6と同様の手法により、実施例82で得られる化合物82(77 mg, 0.19 mmol)より、標記化合物83(74 mg, 定量的収率)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.32-8.20 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.96-7.85 (2H, m), 7.76-7.56 (3H, m), 7.34 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.72 (1H, m).
ESI-MS (m/z) 391 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により、実施例82で得られる化合物82(77 mg, 0.19 mmol)より、標記化合物83(74 mg, 定量的収率)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.32-8.20 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.96-7.85 (2H, m), 7.76-7.56 (3H, m), 7.34 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.72 (1H, m).
ESI-MS (m/z) 391 [M+H]+.
2-(3-フルオロフェニル)-7-(ピロリジン-1-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物84)
実施例75で得られる化合物75(51 mg, 0.15 mmol)をピロリジン(0.25 mL, 3.0 mmol)に溶解し、90℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、塩酸を加え、析出した固体をろ取することで標記化合物84(55 mg, 98%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.15-8.07 (2H, m), 8.04 (1H, ddd, J = 10.1, 2.2, 2.2 Hz), 7.78-7.68 (2H, m), 7.41 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 1.2 Hz), 7.04 (1H, m), 3.66-3.58 (4H, m), 2.06-1.98 (4H, m).
ESI-MS (m/z) 378 [M+H]+.
実施例75で得られる化合物75(51 mg, 0.15 mmol)をピロリジン(0.25 mL, 3.0 mmol)に溶解し、90℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、塩酸を加え、析出した固体をろ取することで標記化合物84(55 mg, 98%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.15-8.07 (2H, m), 8.04 (1H, ddd, J = 10.1, 2.2, 2.2 Hz), 7.78-7.68 (2H, m), 7.41 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 1.2 Hz), 7.04 (1H, m), 3.66-3.58 (4H, m), 2.06-1.98 (4H, m).
ESI-MS (m/z) 378 [M+H]+.
2-(3-フルオロフェニル)-7-{(トリメチルシリル)エチニル}-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチル(化合物85)
実施例64で得られる化合物64(100 mg, 0.28 mmol)、トリメチルシリルアセチレン(0.12 mL, 0.84 mmol)、ヨウ化銅(I)(21 mg, 0.11 mmol)、トリエチルアミン(0.16 mL, 1.1 mmol)および塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加体(82 mg, 0.11 mmol)をTHF(5.6 mL)に懸濁し、室温で2時間撹拌した。不溶物をろ別した後、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)にて精製し標記化合物85(120 mg, 定量的収率)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.14-7.98 (4H, m), 7.76 (1H, s), 7.53 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.0 Hz), 7.17 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.6 Hz), 4.17 (3H, s), 0.32 (9H, s).
ESI-MS (m/z) 419 [M+H]+.
実施例64で得られる化合物64(100 mg, 0.28 mmol)、トリメチルシリルアセチレン(0.12 mL, 0.84 mmol)、ヨウ化銅(I)(21 mg, 0.11 mmol)、トリエチルアミン(0.16 mL, 1.1 mmol)および塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加体(82 mg, 0.11 mmol)をTHF(5.6 mL)に懸濁し、室温で2時間撹拌した。不溶物をろ別した後、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)にて精製し標記化合物85(120 mg, 定量的収率)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.14-7.98 (4H, m), 7.76 (1H, s), 7.53 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.0 Hz), 7.17 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.6 Hz), 4.17 (3H, s), 0.32 (9H, s).
ESI-MS (m/z) 419 [M+H]+.
7-エチニル-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチル(化合物86)
実施例85で得られる化合物85(117 mg, 0.28 mmol)をTHF(5.6 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド-THF溶液(1 mol/L, 0.42 mL, 0.42 mmol)を加え1.5時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、標記化合物86(77 mg, 80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.15-8.10 (2H, m), 8.07-7.99 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.54 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 6.0 Hz), 7.18 (1H, m), 4.19 (3H, s), 3.36 (1H, s).
ESI-MS (m/z) 347 [M+H]+.
実施例85で得られる化合物85(117 mg, 0.28 mmol)をTHF(5.6 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド-THF溶液(1 mol/L, 0.42 mL, 0.42 mmol)を加え1.5時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、標記化合物86(77 mg, 80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.15-8.10 (2H, m), 8.07-7.99 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.54 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 6.0 Hz), 7.18 (1H, m), 4.19 (3H, s), 3.36 (1H, s).
ESI-MS (m/z) 347 [M+H]+.
7-{1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチル(化合物87)
実施例86で得られる化合物86(77 mg, 0.22 mmol)、アジド酢酸エチル(29 mg, 0.22 mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(88 mg, 0.44 mmol)および硫酸銅(II)(35 mg, 0.22 mmol)をTHFおよび水の混合溶媒(2:1, 45 mL)に溶解し、13.5時間撹拌した。反応終了後、混合物をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、標記化合物87(67 mg, 63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.53 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.16-8.02 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.54 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 5.9 Hz), 7.17 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 2.3 Hz), 5.28 (2H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.20 (3H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ESI-MS (m/z) 476 [M+H]+.
実施例86で得られる化合物86(77 mg, 0.22 mmol)、アジド酢酸エチル(29 mg, 0.22 mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(88 mg, 0.44 mmol)および硫酸銅(II)(35 mg, 0.22 mmol)をTHFおよび水の混合溶媒(2:1, 45 mL)に溶解し、13.5時間撹拌した。反応終了後、混合物をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、標記化合物87(67 mg, 63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.53 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.16-8.02 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.54 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 5.9 Hz), 7.17 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 2.3 Hz), 5.28 (2H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.20 (3H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ESI-MS (m/z) 476 [M+H]+.
7-{(1-カルボキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物88)
実施例6と同様の手法により、実施例77で得られる化合物77(66 mg, 0.14 mmol)より、標記化合物88 (58 mg, 96%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 14.22 (1H, s), 13.54 (1H, s), 8.90 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.18 (1H, m), 8.11 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.78 (1H, m), 7.47 (1H, ddd, J = 8.5, 8.5, 2.4 Hz), 5.44 (2H, s).
ESI-MS (m/z) 434 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により、実施例77で得られる化合物77(66 mg, 0.14 mmol)より、標記化合物88 (58 mg, 96%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 14.22 (1H, s), 13.54 (1H, s), 8.90 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.18 (1H, m), 8.11 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.78 (1H, m), 7.47 (1H, ddd, J = 8.5, 8.5, 2.4 Hz), 5.44 (2H, s).
ESI-MS (m/z) 434 [M+H]+.
2-(3-フルオロフェニル)-7-{1-(2-メトキシエチル)-1H-ピロール-3-イル}-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物89)
実施例33と同様の手法により、実施例70で得られる化合物70(47 mg, 0.12 mmol)および2-クロロエチルメチルエーテル(0.044 mL, 0.49 mmol)より、標記化合物89(32 mg, 62%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.22 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 8.1, 1.1 Hz), 8.08 (1H, ddd, J= 9.7, 2.3, 2.3 Hz), 8.01 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.83-7.71 (2H, m), 7.44 (1H, ddd, J = 8.5, 8.5, 2.3 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 2.6, 2.6 Hz), 6.87 (1H, m), 4.14 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.67 (2H, t, J= 5.3 Hz), 3.28 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 432 [M+H]+.
実施例33と同様の手法により、実施例70で得られる化合物70(47 mg, 0.12 mmol)および2-クロロエチルメチルエーテル(0.044 mL, 0.49 mmol)より、標記化合物89(32 mg, 62%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.22 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 8.1, 1.1 Hz), 8.08 (1H, ddd, J= 9.7, 2.3, 2.3 Hz), 8.01 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.83-7.71 (2H, m), 7.44 (1H, ddd, J = 8.5, 8.5, 2.3 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 2.6, 2.6 Hz), 6.87 (1H, m), 4.14 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.67 (2H, t, J= 5.3 Hz), 3.28 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 432 [M+H]+.
7-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチル(化合物90)
実施例5と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(40 mg, 0.11 mmol)および(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸ピナコールエステル(30 mg, 0.14 mmol)より、標記化合物90(35 mg, 75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17-7.95 (5H, m), 7.77 (1H, s), 7.548 (1H, m), 7.16 (1H, m), 4.20 (3H, s), 3.90 (3H, s), 2.81 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 417 [M+H]+.
実施例5と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(40 mg, 0.11 mmol)および(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸ピナコールエステル(30 mg, 0.14 mmol)より、標記化合物90(35 mg, 75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17-7.95 (5H, m), 7.77 (1H, s), 7.548 (1H, m), 7.16 (1H, m), 4.20 (3H, s), 3.90 (3H, s), 2.81 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 417 [M+H]+.
7-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物91)
実施例6と同様の手法により、実施例90で得られる化合物90(34 mg, 0.082 mmol)より、標記化合物91(28 mg, 84%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.26-8.20 (2H, m), 8.15 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 8.12-8.04 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.76 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.1 Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.0 Hz), 3.84 (3H, s), 2.81 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 403 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により、実施例90で得られる化合物90(34 mg, 0.082 mmol)より、標記化合物91(28 mg, 84%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.26-8.20 (2H, m), 8.15 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 8.12-8.04 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.76 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.1 Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.0 Hz), 3.84 (3H, s), 2.81 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 403 [M+H]+.
7-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチル(化合物92)
実施例5と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(40 mg, 0.11 mmol)および(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸ピナコールエステル(30 mg, 0.14 mmol)より、標記化合物92(38 mg, 82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.13 (1H, m), 8.09-8.01 (2H, m), 8.00-7.95 (2H, m), 7.72 (1H, s), 7.53 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.1 Hz), 7.16 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 1.7 Hz), 4.20 (3H, s), 3.94 (3H, s), 2.69 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 417 [M+H]+.
実施例5と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(40 mg, 0.11 mmol)および(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸ピナコールエステル(30 mg, 0.14 mmol)より、標記化合物92(38 mg, 82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.13 (1H, m), 8.09-8.01 (2H, m), 8.00-7.95 (2H, m), 7.72 (1H, s), 7.53 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.1 Hz), 7.16 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 1.7 Hz), 4.20 (3H, s), 3.94 (3H, s), 2.69 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 417 [M+H]+.
7-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物93)
実施例6と同様の手法により、実施例92で得られる化合物92(37 mg, 0.092 mmol)より、標記化合物93(33 mg, 93%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.53 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, m), 8.00-7.92 (2H, m), 7.76 (1H, m), 7.44 (1H, ddd, J = 8.4, 8.4, 2.1 Hz), 3.85 (3H, s), 2.62 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 403 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により、実施例92で得られる化合物92(37 mg, 0.092 mmol)より、標記化合物93(33 mg, 93%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.53 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, m), 8.00-7.92 (2H, m), 7.76 (1H, m), 7.44 (1H, ddd, J = 8.4, 8.4, 2.1 Hz), 3.85 (3H, s), 2.62 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 403 [M+H]+.
2-(3-フルオロフェニル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチル(化合物94)
実施例5と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(40 mg, 0.11 mmol)および(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸ピナコールエステル(28 mg, 0.14 mmol)より、標記化合物94(37 mg, 81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.19-7.99 (4H, m), 7.90 (1H, s), 7.60-7.50 (2H, m), 7.19 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 2.4 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.43 (3H, s), 4.21 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 403 [M+H]+.
実施例5と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(40 mg, 0.11 mmol)および(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸ピナコールエステル(28 mg, 0.14 mmol)より、標記化合物94(37 mg, 81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.19-7.99 (4H, m), 7.90 (1H, s), 7.60-7.50 (2H, m), 7.19 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 2.4 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.43 (3H, s), 4.21 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 403 [M+H]+.
2-(3-フルオロフェニル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物95)
実施例6と同様の手法により、実施例94で得られる化合物94(36 mg, 0.089 mmol)より、標記化合物95(32 mg, 93%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.32 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.27 (1H, s), 8.21-8.05 (3H, m), 7.77 (1H, ddd, J= 8.2, 8.2, 6.4 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.46 (1H, ddd, J = 8.3, 2.0, 1.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.37 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 389 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により、実施例94で得られる化合物94(36 mg, 0.089 mmol)より、標記化合物95(32 mg, 93%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.32 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.27 (1H, s), 8.21-8.05 (3H, m), 7.77 (1H, ddd, J= 8.2, 8.2, 6.4 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.46 (1H, ddd, J = 8.3, 2.0, 1.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.37 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 389 [M+H]+.
2-(3-フルオロフェニル)-7-(チオフェン-3-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチル(化合物96)
実施例5と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(40 mg, 0.11 mmol)および(チオフェン-3-イル)ボロン酸(17 mg, 0.14 mmol)より、標記化合物96(41 mg, 91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.16-8.10 (2H, m), 8.09-8.01 (3H, m), 7.95 (1H, s), 7.88 (1H, dd, J = 4.9, 1.0 Hz), 7.58-7.46 (2H, m), 7.16 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.3 Hz), 4.21 (3H, s).
実施例5と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(40 mg, 0.11 mmol)および(チオフェン-3-イル)ボロン酸(17 mg, 0.14 mmol)より、標記化合物96(41 mg, 91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.16-8.10 (2H, m), 8.09-8.01 (3H, m), 7.95 (1H, s), 7.88 (1H, dd, J = 4.9, 1.0 Hz), 7.58-7.46 (2H, m), 7.16 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.3 Hz), 4.21 (3H, s).
2-(3-フルオロフェニル)-7-(チオフェン-3-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物97)
実施例6と同様の手法により、実施例96で得られる化合物96(40 mg, 0.099 mmol)より、標記化合物97(33 mg, 85%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 14.16 (1H, s), 8.58 (1H, dd, J = 2.9, 1.1 Hz), 8.36 (1H, s), 8.28 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.10 (1H, ddd, J = 9.9, 2.2, 2.2 Hz), 8.06-8.00 (2H, m), 7.82-7.72 (2H, m), 7.46 (1H, ddd, J= 8.5, 8.5, 2.2 Hz).
ESI-MS (m/z) 391 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により、実施例96で得られる化合物96(40 mg, 0.099 mmol)より、標記化合物97(33 mg, 85%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 14.16 (1H, s), 8.58 (1H, dd, J = 2.9, 1.1 Hz), 8.36 (1H, s), 8.28 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.10 (1H, ddd, J = 9.9, 2.2, 2.2 Hz), 8.06-8.00 (2H, m), 7.82-7.72 (2H, m), 7.46 (1H, ddd, J= 8.5, 8.5, 2.2 Hz).
ESI-MS (m/z) 391 [M+H]+.
2-(3-フルオロフェニル)-7-(ピリジン-2-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチル(化合物98)
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(41 mg, 0.12 mmol)および2-トリブチルスタニルピリジン(0.045 mL, 0.14 mmol)より、標記化合物98(16 mg, 34%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.81 (1H, s), 8.75 (1H, dd, J= 4.6, 0.9 Hz), 8.67 (1H, m), 8.15-8.01 (4H, m), 7.90 (1H, m), 7.53 (1H, ddd, J= 8.2, 8.2, 6.0 Hz), 7.39 (1H, m), 7.16 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.6 Hz), 4.20 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 400 [M+H]+.
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(41 mg, 0.12 mmol)および2-トリブチルスタニルピリジン(0.045 mL, 0.14 mmol)より、標記化合物98(16 mg, 34%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.81 (1H, s), 8.75 (1H, dd, J= 4.6, 0.9 Hz), 8.67 (1H, m), 8.15-8.01 (4H, m), 7.90 (1H, m), 7.53 (1H, ddd, J= 8.2, 8.2, 6.0 Hz), 7.39 (1H, m), 7.16 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.6 Hz), 4.20 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 400 [M+H]+.
2-(3-フルオロフェニル)-7-(ピリジン-2-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物99)
実施例6と同様の手法により、実施例98で得られる化合物98(15 mg, 0.038 mmol)より、標記化合物99(11 mg, 76%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.80 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.70 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.21-8.05 (3H, m), 7.78 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.47 (1H, m), 7.18 (1H, m).
ESI-MS (m/z) 386 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により、実施例98で得られる化合物98(15 mg, 0.038 mmol)より、標記化合物99(11 mg, 76%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.80 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.70 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.21-8.05 (3H, m), 7.78 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.47 (1H, m), 7.18 (1H, m).
ESI-MS (m/z) 386 [M+H]+.
7-クロロ-2-(3-メチルフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物100)
実施例1の工程4と同様の手法により、m-トルイジン(0.54 mL, 5.07 mmol)および実施例4の工程1で得られる化合物4-1(500 mg, 2.11 mmol)より、標記化合物100(138 mg, 19%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.19-8.07 (3H, m), 7.94 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.62 (1H, s), 7.45 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.7 Hz), 4.19 (3H, s), 2.51 (3H, s).
実施例1の工程4と同様の手法により、m-トルイジン(0.54 mL, 5.07 mmol)および実施例4の工程1で得られる化合物4-1(500 mg, 2.11 mmol)より、標記化合物100(138 mg, 19%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.19-8.07 (3H, m), 7.94 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.62 (1H, s), 7.45 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.7 Hz), 4.19 (3H, s), 2.51 (3H, s).
7-(フラン-2-イル)-2-(3-メチルフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物101)
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例100で得られる化合物100(66 mg, 0.19 mmol)および2-トリブチルスタニルフラン(0.070 mL, 0.23 mmol)より、標記化合物101(61 mg, 85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17-8.00 (5H, m), 7.65 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.29-7.27 (2H, m), 6.62 (1H, dd, J= 3.5, 1.8 Hz), 4.20 (3H, s), 2.50 (3H, s).
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例100で得られる化合物100(66 mg, 0.19 mmol)および2-トリブチルスタニルフラン(0.070 mL, 0.23 mmol)より、標記化合物101(61 mg, 85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17-8.00 (5H, m), 7.65 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.29-7.27 (2H, m), 6.62 (1H, dd, J= 3.5, 1.8 Hz), 4.20 (3H, s), 2.50 (3H, s).
7-(フラン-2-イル)-2-(3-メチルフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物102)
実施例6と同様の手法により、実施例101で得られる化合物101(60 mg, 0.16 mmol)より、標記化合物102(54 mg, 93%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 14.17 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.16-8.07 (3H, m), 8.03-7.98 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 2.50 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 371 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により、実施例101で得られる化合物101(60 mg, 0.16 mmol)より、標記化合物102(54 mg, 93%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 14.17 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.16-8.07 (3H, m), 8.03-7.98 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 2.50 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 371 [M+H]+.
7-クロロ-2-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物103)
実施例1の工程4と同様の手法により、3-トリフルオロメチルアニリン(0.63 mL, 5.07 mmol)および実施例4の工程1で得られる化合物4-1(500 mg, 2.11 mmol)より、標記化合物103(246 mg, 29%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.64-8.60 (1H, m), 8.52 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.76-7.71 (2H, m), 7.64 (1H, s), 4.19 (3H, s).
実施例1の工程4と同様の手法により、3-トリフルオロメチルアニリン(0.63 mL, 5.07 mmol)および実施例4の工程1で得られる化合物4-1(500 mg, 2.11 mmol)より、標記化合物103(246 mg, 29%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.64-8.60 (1H, m), 8.52 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.76-7.71 (2H, m), 7.64 (1H, s), 4.19 (3H, s).
7-(フラン-2-イル)-2-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物104)
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例103で得られる化合物103(61 mg, 0.15 mmol)および2-トリブチルスタニルフラン(0.057 mL, 0.18 mmol)より、標記化合物104(61 mg, 92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.64-8.60 (1H, m), 8.51 (1H, m), 8.12-8.01 (3H, m), 7.74-7.69 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.5, 1.8 Hz), 4.20 (3H, s).
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例103で得られる化合物103(61 mg, 0.15 mmol)および2-トリブチルスタニルフラン(0.057 mL, 0.18 mmol)より、標記化合物104(61 mg, 92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.64-8.60 (1H, m), 8.51 (1H, m), 8.12-8.01 (3H, m), 7.74-7.69 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.5, 1.8 Hz), 4.20 (3H, s).
7-(フラン-2-イル)-2-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物105)
実施例6と同様の手法により、実施例104で得られる化合物104(60 mg, 0.14 mmol)より、標記化合物105(56 mg, 97%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.60 (1H, m), 8.54 (1H, m), 8.32 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.18 (1H, s), 8.04 (1H, d, J= 9.3 Hz), 8.01-7.95 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.78 (1H, dd, J= 3.6, 1.7 Hz).
ESI-MS (m/z) 425 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により、実施例104で得られる化合物104(60 mg, 0.14 mmol)より、標記化合物105(56 mg, 97%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.60 (1H, m), 8.54 (1H, m), 8.32 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.18 (1H, s), 8.04 (1H, d, J= 9.3 Hz), 8.01-7.95 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.78 (1H, dd, J= 3.6, 1.7 Hz).
ESI-MS (m/z) 425 [M+H]+.
7-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物106)
実施例75で得られる化合物75 (40 mg, 0.12 mmol)および1-アセチルピペラジン(148 mg, 1.17 mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(0.47 mL)に溶解し、80℃で24時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、塩酸を加え、析出した固体をろ取することで標記化合物106(41 mg, 82%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.19-7.96 (3H, m), 7.82-7.67 (2H, m), 7.51-7.36 (2H, m), 3.88-3.72 (4H, m), 3.69-3.53 (4H, m), 2.08 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 435 [M+H]+.
実施例75で得られる化合物75 (40 mg, 0.12 mmol)および1-アセチルピペラジン(148 mg, 1.17 mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(0.47 mL)に溶解し、80℃で24時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、塩酸を加え、析出した固体をろ取することで標記化合物106(41 mg, 82%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.19-7.96 (3H, m), 7.82-7.67 (2H, m), 7.51-7.36 (2H, m), 3.88-3.72 (4H, m), 3.69-3.53 (4H, m), 2.08 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 435 [M+H]+.
2-(3-フルオロフェニル)-7-{1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル}-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチル(化合物107)
実施例5と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(105 mg, 0.29 mmol)および1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イルボロン酸ピナコールエステル(109 mg, 0.35 mmol)より、化合物144(92 mg, 62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.21 (1H, s), 8.20-8.00 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.76 (1H, s), 7.62-7.36 (2H, m), 7.16 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.5 Hz), 4.34 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.20 (3H, s), 3.78-3.67 (4H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.58-2.50 (4H, m).
ESI-MS (m/z) 502 [M+H]+.
実施例5と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(105 mg, 0.29 mmol)および1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イルボロン酸ピナコールエステル(109 mg, 0.35 mmol)より、化合物144(92 mg, 62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.21 (1H, s), 8.20-8.00 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.76 (1H, s), 7.62-7.36 (2H, m), 7.16 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.5 Hz), 4.34 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.20 (3H, s), 3.78-3.67 (4H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.58-2.50 (4H, m).
ESI-MS (m/z) 502 [M+H]+.
2-(3-フルオロフェニル)-7-{1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル}-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物108)
実施例6と同様の手法により、実施例107で得られる化合物107 (91 mg, 0.18 mmol)より、標記化合物108 (74 mg, 84%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.56 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.16-8.09 (2H, m), 8.04 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.70 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.1 Hz), 7.53 (1H, m), 7.39 (1H, ddd, J= 8.2, 8.2, 2.3 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.60-3.52 (4H, m), 2.79 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.48-2.41 (4H, m).
ESI-MS (m/z) 488 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により、実施例107で得られる化合物107 (91 mg, 0.18 mmol)より、標記化合物108 (74 mg, 84%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.56 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.16-8.09 (2H, m), 8.04 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.70 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.1 Hz), 7.53 (1H, m), 7.39 (1H, ddd, J= 8.2, 8.2, 2.3 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.60-3.52 (4H, m), 2.79 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.48-2.41 (4H, m).
ESI-MS (m/z) 488 [M+H]+.
7-{4-(エトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル}-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物109)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(55 mg, 0.16 mmol)および1-(エトキシカルボニル)ピペラジン(0.24 mL, 1.61 mmol)より、標記化合物109(61 mg, 81%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.14-8.00 (3H, m), 7.79-7.65 (2H, m), 7.46-7.35 (2H, m), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.83-3.75 (4H, m), 3.59-3.40 (4H, m), 1.22 (3H, t, J = 6.9 Hz).
ESI-MS (m/z) 465 [M+H]+.
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(55 mg, 0.16 mmol)および1-(エトキシカルボニル)ピペラジン(0.24 mL, 1.61 mmol)より、標記化合物109(61 mg, 81%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.14-8.00 (3H, m), 7.79-7.65 (2H, m), 7.46-7.35 (2H, m), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.83-3.75 (4H, m), 3.59-3.40 (4H, m), 1.22 (3H, t, J = 6.9 Hz).
ESI-MS (m/z) 465 [M+H]+.
7-{4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル}-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物110)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(52 mg, 0.15 mmol)および1-(エチルスルホニル)ピペラジン(270 mg, 1.52 mmol)より、標記化合物110(74 mg, 定量的収率)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.14-8.07 (2H, m), 8.04 (1H, ddd, J = 9.9, 2.1, 2.1 Hz), 7.78-7.67 (2H, m), 7.45-7.37 (2H, m), 3.95-3.83 (4H, m), 3.37-3.29 (4H, m), 3.11 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS (m/z) 485 [M+H]+.
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(52 mg, 0.15 mmol)および1-(エチルスルホニル)ピペラジン(270 mg, 1.52 mmol)より、標記化合物110(74 mg, 定量的収率)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.14-8.07 (2H, m), 8.04 (1H, ddd, J = 9.9, 2.1, 2.1 Hz), 7.78-7.67 (2H, m), 7.45-7.37 (2H, m), 3.95-3.83 (4H, m), 3.37-3.29 (4H, m), 3.11 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS (m/z) 485 [M+H]+.
2-(3-フルオロフェニル)-7-(ピリジン-3-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチル(化合物111)
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(70 mg, 0.20 mmol)および3-トリブチルスタニルピリジン(0.13 mL, 0.39 mmol)より、標記化合物111(25 mg, 32%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 8.54 (1H, ddd, J = 8.3, 2.2, 1.8 Hz), 8.19-8.02 (5H, m), 7.62-7.47 (2H, m), 7.18 (1H, ddd, J = 8.3, 8.2, 2.4 Hz), 4.23 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 400 [M+H]+.
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(70 mg, 0.20 mmol)および3-トリブチルスタニルピリジン(0.13 mL, 0.39 mmol)より、標記化合物111(25 mg, 32%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 8.54 (1H, ddd, J = 8.3, 2.2, 1.8 Hz), 8.19-8.02 (5H, m), 7.62-7.47 (2H, m), 7.18 (1H, ddd, J = 8.3, 8.2, 2.4 Hz), 4.23 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 400 [M+H]+.
2-(3-フルオロフェニル)-7-(ピリジン-3-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物112)
実施例6と同様の手法により、実施例111で得られる化合物111(23 mg, 0.058 mmol)より、標記化合物112(20 mg, 88%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.56-9.48 (1H, m), 8.76-8.67 (2H, m), 8.51 (1H, m), 8.32 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.20-8.06 (3H, m), 7.77 (1H, m), 7.62 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.46 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.1 Hz).
ESI-MS (m/z) 386 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により、実施例111で得られる化合物111(23 mg, 0.058 mmol)より、標記化合物112(20 mg, 88%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.56-9.48 (1H, m), 8.76-8.67 (2H, m), 8.51 (1H, m), 8.32 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.20-8.06 (3H, m), 7.77 (1H, m), 7.62 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.46 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.1 Hz).
ESI-MS (m/z) 386 [M+H]+.
2-(3-フルオロフェニル)-7-(ピリジン-4-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチル(化合物113)
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(70 mg, 0.20 mmol)および4-トリブチルスタニルピリジン(144 mg, 0.39 mmol)より、標記化合物113(21 mg, 27%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.83 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.20-8.02 (7H, m), 7.56 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 5.9 Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.3 Hz), 4.23 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 400 [M+H]+.
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(70 mg, 0.20 mmol)および4-トリブチルスタニルピリジン(144 mg, 0.39 mmol)より、標記化合物113(21 mg, 27%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.83 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.20-8.02 (7H, m), 7.56 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 5.9 Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.3 Hz), 4.23 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 400 [M+H]+.
2-(3-フルオロフェニル)-7-(ピリジン-4-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物114)
実施例6と同様の手法により、実施例113で得られる化合物113(21 mg, 0.053 mmol)より、標記化合物114(15 mg, 75%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.90 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.67 (1H, s), 8.51 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.21-8.08 (3H, m), 7.78 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.4 Hz), 7.48 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.1 Hz).
ESI-MS (m/z) 386 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により、実施例113で得られる化合物113(21 mg, 0.053 mmol)より、標記化合物114(15 mg, 75%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.90 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.67 (1H, s), 8.51 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.21-8.08 (3H, m), 7.78 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.4 Hz), 7.48 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.1 Hz).
ESI-MS (m/z) 386 [M+H]+.
7-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチル(化合物115)
実施例5と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(63 mg, 0.18 mmol)および1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イルボロン酸ピナコールエステル(60 mg, 0.21 mmol)より、標記化合物115(84 mg, 99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.19 (1H, s), 8.14-8.00 (3H, m), 7.95 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.74 (1H, s), 7.55 (1H, m), 7.43-7.12 (6H, m), 5.40 (2H, s), 4.19 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 479 [M+H]+.
実施例5と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(63 mg, 0.18 mmol)および1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イルボロン酸ピナコールエステル(60 mg, 0.21 mmol)より、標記化合物115(84 mg, 99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.19 (1H, s), 8.14-8.00 (3H, m), 7.95 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.74 (1H, s), 7.55 (1H, m), 7.43-7.12 (6H, m), 5.40 (2H, s), 4.19 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 479 [M+H]+.
7-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物116)
実施例6と同様の手法により、実施例115で得られる化合物115(84 mg, 0.18 mmol)より、化合物116(69 mg, 85%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.71 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.19-8.12 (2H, m), 8.08 (1H, ddd, J = 9.8, 2.2, 2.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.76 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.2 Hz), 7.49-7.29 (6H, m), 5.44 (2H, s).
ESI-MS (m/z) 465 [M+H]+.
実施例6と同様の手法により、実施例115で得られる化合物115(84 mg, 0.18 mmol)より、化合物116(69 mg, 85%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.71 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.19-8.12 (2H, m), 8.08 (1H, ddd, J = 9.8, 2.2, 2.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.76 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.2 Hz), 7.49-7.29 (6H, m), 5.44 (2H, s).
ESI-MS (m/z) 465 [M+H]+.
7-{4-(ベンゾイル)ピペラジン-1-イル}-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物117)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75 (63 mg, 0.18 mmol)および1-ベンゾイルピペラジン(270 mg, 1.52 mmol)より、標記化合物117(47 mg, 51%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.32 (1H, s), 8.06 (2H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 8.00-7.92 (3H, m), 7.66-7.55 (2H, m), 7.51-7.42 (3H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.4, 2.2 Hz), 3.67-3.46 (8H, m).
ESI-MS (m/z) 497 [M+H]+.
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75 (63 mg, 0.18 mmol)および1-ベンゾイルピペラジン(270 mg, 1.52 mmol)より、標記化合物117(47 mg, 51%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.32 (1H, s), 8.06 (2H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 8.00-7.92 (3H, m), 7.66-7.55 (2H, m), 7.51-7.42 (3H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.4, 2.2 Hz), 3.67-3.46 (8H, m).
ESI-MS (m/z) 497 [M+H]+.
7-{5-(メトキシカルボニル)-1H-ピロール-3-イル}-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物118)
実施例75で得られる化合物75(120 mg, 0.35 mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(メトキシカルボニル)ピロール-4-ボロン酸ピナコールエステル(148 mg, 0.42 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.27 mL, 2.1 mmol)および塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加体(29 mg, 0.035 mmol)をアセトニトリルおよび水の混合溶媒(6:1, 3.5 mL)に懸濁し、23時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物に、DMFを加え、不溶物をろ別した後、ろ液に塩酸を加え、析出した固体をろ取することで、標記化合物118(138 mg, 91%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.45 (1H, s), 8.28-8.22 (2H, m), 8.18-7.94 (4H, m), 7.76 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 6.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.1, 2.1 Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 8.8, 8.8, 2.5 Hz), 3.83 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 430 [M+H]+.
実施例75で得られる化合物75(120 mg, 0.35 mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(メトキシカルボニル)ピロール-4-ボロン酸ピナコールエステル(148 mg, 0.42 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.27 mL, 2.1 mmol)および塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加体(29 mg, 0.035 mmol)をアセトニトリルおよび水の混合溶媒(6:1, 3.5 mL)に懸濁し、23時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物に、DMFを加え、不溶物をろ別した後、ろ液に塩酸を加え、析出した固体をろ取することで、標記化合物118(138 mg, 91%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.45 (1H, s), 8.28-8.22 (2H, m), 8.18-7.94 (4H, m), 7.76 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 6.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.1, 2.1 Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 8.8, 8.8, 2.5 Hz), 3.83 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 430 [M+H]+.
7-(ピペリジン-1-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物119)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(49 mg, 0.14 mmol)およびピペリジン(0.86 mL, 2.86 mmol)より、標記化合物119(53 mg, 95%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.10 (2H, d, J = 9.3 Hz), 8.04 (1H, dt, J = 9.9, 2.1 Hz), 7.79-7.68 (2H, m), 7.45-7.36 (2H, m), 4.00-3.55 (4H, m), 1.75-1.55 (6H, m).
ESI-MS (m/z) 392 [M+H]+.
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(49 mg, 0.14 mmol)およびピペリジン(0.86 mL, 2.86 mmol)より、標記化合物119(53 mg, 95%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.10 (2H, d, J = 9.3 Hz), 8.04 (1H, dt, J = 9.9, 2.1 Hz), 7.79-7.68 (2H, m), 7.45-7.36 (2H, m), 4.00-3.55 (4H, m), 1.75-1.55 (6H, m).
ESI-MS (m/z) 392 [M+H]+.
(S)-2-(3-フルオロフェニル)-7-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物120)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(50 mg, 0.15 mmol)および(S)-(-)-3-ヒドロキシピロリジン(0.24 mL, 2.92 mmol)より、標記化合物120(51 mg, 89%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.22 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 7.9, 2.2 Hz), 8.09-7.92 (2H, m), 7.74 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.4 Hz), 7.43 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.2 Hz), 7.22 (1H, s), 4.50 (1H, m), 4.00-3.50 (4H, m), 2.19-1.94 (2H, m).
ESI-MS (m/z) 394 [M+H]+.
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(50 mg, 0.15 mmol)および(S)-(-)-3-ヒドロキシピロリジン(0.24 mL, 2.92 mmol)より、標記化合物120(51 mg, 89%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.22 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 7.9, 2.2 Hz), 8.09-7.92 (2H, m), 7.74 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.4 Hz), 7.43 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.2 Hz), 7.22 (1H, s), 4.50 (1H, m), 4.00-3.50 (4H, m), 2.19-1.94 (2H, m).
ESI-MS (m/z) 394 [M+H]+.
(S)-2-(3-フルオロフェニル)-7-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物121)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(52 mg, 0.15 mmol)および(S)-(-)-3-ジメチルアミノピロリジン(0.39 mL, 3.03 mmol)より、標記化合物121(34 mg, 54%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.07 (1H, s), 8.12 (2H, d, J = 9.5 Hz), 8.04 (1H, ddd, J = 9.9, 2.2, 2.2 Hz), 7.79-7.69 (2H, m), 7.41 (1H, ddd, J = 8.6, 8.6, 2.2 Hz), 7.09 (1H, s), 4.12-3.79 (5H, m), 2.94 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.42-2.15 (2H, m).
ESI-MS (m/z) 421 [M+H]+.
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(52 mg, 0.15 mmol)および(S)-(-)-3-ジメチルアミノピロリジン(0.39 mL, 3.03 mmol)より、標記化合物121(34 mg, 54%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.07 (1H, s), 8.12 (2H, d, J = 9.5 Hz), 8.04 (1H, ddd, J = 9.9, 2.2, 2.2 Hz), 7.79-7.69 (2H, m), 7.41 (1H, ddd, J = 8.6, 8.6, 2.2 Hz), 7.09 (1H, s), 4.12-3.79 (5H, m), 2.94 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.42-2.15 (2H, m).
ESI-MS (m/z) 421 [M+H]+.
(S)-2-(3-フルオロフェニル)-7-(3-アセトアミドピロリジン-1-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物122)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(53 mg, 0.16 mmol)および(S)-(-)-3-アセトアミドピロリジン(396 mL, 3.09 mmol)より、標記化合物122(13 mg, 19%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.23-8.00 (3H, m), 7.79-7.69 (2H, m), 7.41 (1H, m), 7.03 (1H, s), 4.47 (1H, m), 3.87-3.62 (4H, m), 2.04-1.90 (2H, m), 1.83 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 435 [M+H]+.
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(53 mg, 0.16 mmol)および(S)-(-)-3-アセトアミドピロリジン(396 mL, 3.09 mmol)より、標記化合物122(13 mg, 19%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.23-8.00 (3H, m), 7.79-7.69 (2H, m), 7.41 (1H, m), 7.03 (1H, s), 4.47 (1H, m), 3.87-3.62 (4H, m), 2.04-1.90 (2H, m), 1.83 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 435 [M+H]+.
2-(3-フルオロフェニル)-7-(4-エトキシカルボニルピペリジン-1-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物123)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(47 mg, 0.14 mmol)およびエチルイソニペコタート(0.42 mL, 2.7 mmol)より、標記化合物123(56 mg, 87%)を得た。
ESI-MS (m/z) 464 [M+H]+.
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(47 mg, 0.14 mmol)およびエチルイソニペコタート(0.42 mL, 2.7 mmol)より、標記化合物123(56 mg, 87%)を得た。
ESI-MS (m/z) 464 [M+H]+.
2-(3-フルオロフェニル)-7-{4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル}-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物124)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75 (49 mg, 0.14 mmol)および4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(369 mg, 2.86 mmol)より、標記化合物124(55 mg, 89%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.14-8.07 (2H, m), 8.03 (1H, ddd, J = 9.9, 2.2, 2.2 Hz), 7.78-7.68 (2H, m), 7.45-7.36 (2H, m), 4.60 (2H, d, J = 12.8 Hz), 3.72-3.18 (2H, m), 3.00 (2H, t, J = 12.1 Hz), 1.85-1.74 (3H, m), 1.40 (2H, q, J = 6.6 Hz), 1.28-1.12 (2H, m).
ESI-MS (m/z) 422 [M+H]+.
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75 (49 mg, 0.14 mmol)および4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(369 mg, 2.86 mmol)より、標記化合物124(55 mg, 89%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.14-8.07 (2H, m), 8.03 (1H, ddd, J = 9.9, 2.2, 2.2 Hz), 7.78-7.68 (2H, m), 7.45-7.36 (2H, m), 4.60 (2H, d, J = 12.8 Hz), 3.72-3.18 (2H, m), 3.00 (2H, t, J = 12.1 Hz), 1.85-1.74 (3H, m), 1.40 (2H, q, J = 6.6 Hz), 1.28-1.12 (2H, m).
ESI-MS (m/z) 422 [M+H]+.
2-(3-フルオロフェニル)-7-{4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル}-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物125)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(40 mg, 0.12 mmol)および4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン(269 mg, 2.33 mmol)より、標記化合物125(47 mg, 95%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.17-8.08 (2H, m), 8.04 (1H, ddd, J = 10.0, 2.2, 2.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.2 Hz), 7.49-7.37 (2H, m), 4.63 (2H, d, J = 13.2 Hz), 3.28 (1H, m), 3.09-3.05 (4H, m), 1.86-1.68 (4H, m).
ESI-MS (m/z) 422 [M+H]+.
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(40 mg, 0.12 mmol)および4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン(269 mg, 2.33 mmol)より、標記化合物125(47 mg, 95%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.17-8.08 (2H, m), 8.04 (1H, ddd, J = 10.0, 2.2, 2.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.2 Hz), 7.49-7.37 (2H, m), 4.63 (2H, d, J = 13.2 Hz), 3.28 (1H, m), 3.09-3.05 (4H, m), 1.86-1.68 (4H, m).
ESI-MS (m/z) 422 [M+H]+.
2-(3-フルオロフェニル)-7-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物126)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75 (40 mg, 0.12 mmol)および4-ヒドロキシピペリジン(236 mg, 2.33 mmol)より、標記化合物126(43 mg, 90%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.14-8.06 (2H, m), 8.03 (1H, ddd, J = 10.1, 2.2, 2.2 Hz), 7.78-7.68 (2H, m), 7.45-7.35 (2H, m), 4.30-4.18 (2H, m), 3.79 (1H, m), 3.47-3.32 (2H, m), 1.91-1.78 (2H, m), 1.51-1.36 (2H, m).
ESI-MS (m/z) 408 [M+H]+.
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75 (40 mg, 0.12 mmol)および4-ヒドロキシピペリジン(236 mg, 2.33 mmol)より、標記化合物126(43 mg, 90%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.14-8.06 (2H, m), 8.03 (1H, ddd, J = 10.1, 2.2, 2.2 Hz), 7.78-7.68 (2H, m), 7.45-7.35 (2H, m), 4.30-4.18 (2H, m), 3.79 (1H, m), 3.47-3.32 (2H, m), 1.91-1.78 (2H, m), 1.51-1.36 (2H, m).
ESI-MS (m/z) 408 [M+H]+.
(R)-2-(3-フルオロフェニル)-7-(3-アセトアミドピロリジン-1-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物127)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75 (43 mg, 0.13 mmol)および(R)-(-)-3-アセトアミドピロリジン(322 mg, 2.51 mmol)より、標記化合物127(29 mg, 53%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.23-8.00 (3H, m), 7.79-7.69 (2H, m), 7.41 (1H, m), 7.03 (1H, s), 4.47 (1H, m), 3.87-3.62 (4H, m), 2.04-1.90 (2H, m), 1.83 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 435 [M+H]+.
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75 (43 mg, 0.13 mmol)および(R)-(-)-3-アセトアミドピロリジン(322 mg, 2.51 mmol)より、標記化合物127(29 mg, 53%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.23-8.00 (3H, m), 7.79-7.69 (2H, m), 7.41 (1H, m), 7.03 (1H, s), 4.47 (1H, m), 3.87-3.62 (4H, m), 2.04-1.90 (2H, m), 1.83 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 435 [M+H]+.
(R)-2-(3-フルオロフェニル)-7-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物128)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75 (41 mg, 0.12 mmol)および(R)-(-)-3-ジメチルアミノピロリジン(0.27 mL, 2.39 mmol)より、標記化合物128(21 mg, 42%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.07 (1H, s), 8.12 (2H, d, J = 9.5 Hz), 8.04 (1H, ddd, J = 9.9, 2.2, 2.2 Hz), 7.79-7.69 (2H, m), 7.41 (1H, ddd, J = 8.6, 8.6, 2.2 Hz), 7.09 (1H, s), 4.12-3.79 (5H, m), 2.94 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.42-2.15 (2H, m).
ESI-MS (m/z) 421 [M+H]+.
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75 (41 mg, 0.12 mmol)および(R)-(-)-3-ジメチルアミノピロリジン(0.27 mL, 2.39 mmol)より、標記化合物128(21 mg, 42%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.07 (1H, s), 8.12 (2H, d, J = 9.5 Hz), 8.04 (1H, ddd, J = 9.9, 2.2, 2.2 Hz), 7.79-7.69 (2H, m), 7.41 (1H, ddd, J = 8.6, 8.6, 2.2 Hz), 7.09 (1H, s), 4.12-3.79 (5H, m), 2.94 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.42-2.15 (2H, m).
ESI-MS (m/z) 421 [M+H]+.
7-{4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル}-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物129)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75 (40 mg, 0.12 mmol)および2-(ピペリジン-4-イル)酢酸エチル(400 mg, 2.3 mmol)より、標記化合物129(54 mg, 97%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.14-8.07 (2H, m), 8.03 (1H, ddd, J = 9.8, 2.4, 2.4 Hz), 7.78-7.68 (2H, m), 7.45-7.37 (2H, m), 4.64-4.56 (2H, m), 4.08 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.10-2.97 (2H, m), 2.29 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.84-1.75 (2H, m), 1.31-1.15 (6H, m).
ESI-MS (m/z) 478 [M+H]+.
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75 (40 mg, 0.12 mmol)および2-(ピペリジン-4-イル)酢酸エチル(400 mg, 2.3 mmol)より、標記化合物129(54 mg, 97%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.14-8.07 (2H, m), 8.03 (1H, ddd, J = 9.8, 2.4, 2.4 Hz), 7.78-7.68 (2H, m), 7.45-7.37 (2H, m), 4.64-4.56 (2H, m), 4.08 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.10-2.97 (2H, m), 2.29 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.84-1.75 (2H, m), 1.31-1.15 (6H, m).
ESI-MS (m/z) 478 [M+H]+.
2-(3-フルオロフェニル)-7-{3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル}-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物130)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75 (40 mg, 0.12 mmol)および3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン(268 mg, 2.3 mmol)より、標記化合物130(37 mg, 75%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.19-8.08 (2H, m), 8.04 (1H, ddd, J = 9.8, 2.2, 2.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.2 Hz), 7.47-7.37 (2H, m), 4.57-4.44 (2H, m), 3.42-3.36 (2H, m), 3.15 (1H, m), 2.95 (1H, m), 1.88-1.64 (3H, m), 1.54 (1H, m), 1.30 (1H, m).
ESI-MS (m/z) 422 [M+H]+.
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75 (40 mg, 0.12 mmol)および3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン(268 mg, 2.3 mmol)より、標記化合物130(37 mg, 75%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.19-8.08 (2H, m), 8.04 (1H, ddd, J = 9.8, 2.2, 2.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.2 Hz), 7.47-7.37 (2H, m), 4.57-4.44 (2H, m), 3.42-3.36 (2H, m), 3.15 (1H, m), 2.95 (1H, m), 1.88-1.64 (3H, m), 1.54 (1H, m), 1.30 (1H, m).
ESI-MS (m/z) 422 [M+H]+.
2-(3-フルオロフェニル)-7-{4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル}-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物131)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75 (40 mg, 0.12 mmol)および4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(413 mg, 2.3 mmol)より、標記化合物131(47 mg, 83%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.14-8.00 (3H, m), 7.78-7.68 (2H, m), 7.45-7.36 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 6.71-6.53 (4H, m), 4.82-4.70 (2H, m), 3.16-3.00 (2H, m), 1.95-1.52 (5H, m).
ESI-MS (m/z) 484 [M+H]+.
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75 (40 mg, 0.12 mmol)および4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(413 mg, 2.3 mmol)より、標記化合物131(47 mg, 83%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.14-8.00 (3H, m), 7.78-7.68 (2H, m), 7.45-7.36 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 6.71-6.53 (4H, m), 4.82-4.70 (2H, m), 3.16-3.00 (2H, m), 1.95-1.52 (5H, m).
ESI-MS (m/z) 484 [M+H]+.
7-{4-(4-エトキシカルボニルフェニル)ピペラジン-1-イル}-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物132)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(40 mg, 0.12 mmol)、1-(4-エトキシカルボニルフェニル)ピペラジン(545 mg, 2.3 mmol)より、化合物132(42 mg, 66%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.16-8.02 (3H, m), 7.87-7.69 (4H, m), 7.46-7.37 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.99-3.92 (4H, m), 3.57-3.50 (4H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz).
ESI-MS (m/z) 541 [M+H]+.
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(40 mg, 0.12 mmol)、1-(4-エトキシカルボニルフェニル)ピペラジン(545 mg, 2.3 mmol)より、化合物132(42 mg, 66%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.16-8.02 (3H, m), 7.87-7.69 (4H, m), 7.46-7.37 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.99-3.92 (4H, m), 3.57-3.50 (4H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz).
ESI-MS (m/z) 541 [M+H]+.
錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物6 40 g、乳糖286.8 gおよび馬鈴薯澱粉60 gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2 gを加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機 (菊水社製RT-15型) で打錠を行って、錠剤 (1錠あたり活性成分20 mgを含有する) を得る。
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物6 40 g、乳糖286.8 gおよび馬鈴薯澱粉60 gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2 gを加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機 (菊水社製RT-15型) で打錠を行って、錠剤 (1錠あたり活性成分20 mgを含有する) を得る。
注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物8 1 gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを7に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤(1バイアルあたり活性成分2 mgを含有する)を得る。
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物8 1 gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを7に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤(1バイアルあたり活性成分2 mgを含有する)を得る。
錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物133 40 g、乳糖286.8 gおよび馬鈴薯澱粉60 gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2 gを加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機 (菊水社製RT-15型) で打錠を行って、錠剤 (1錠あたり活性成分20 mgを含有する) を得る。
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物133 40 g、乳糖286.8 gおよび馬鈴薯澱粉60 gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2 gを加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機 (菊水社製RT-15型) で打錠を行って、錠剤 (1錠あたり活性成分20 mgを含有する) を得る。
注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物133 1 gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを7に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤 (1バイアルあたり活性成分2 mgを含有する) を得る。
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物133 1 gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを7に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤 (1バイアルあたり活性成分2 mgを含有する) を得る。
本発明により、芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬[例えば、H-PGDS阻害剤;アレルギー性炎症が関与する疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等)、COPD、筋変性疾患(例えば、筋ジストロフィー、多発性筋炎等)等の治療および/または予防剤等]、およびH-PGDS阻害作用を有し、例えば、アレルギー性炎症が関与する疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等)、COPD、筋変性疾患(例えば、筋ジストロフィー、多発性筋炎等)等の治療および/または予防剤等として有用な芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩等が提供される。
Claims (49)
- 式 (I)
Q1がCR2(式中、R2は前記と同義である)のとき、
Q2はCR3[式中、R3は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR10(式中、R10は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR11R12(式中、R11およびR12は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、またはR11とR12が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表す]、または窒素原子を表し、
Q2がCR3(式中、R3は前記と同義である)のとき、Q3は窒素原子を表し、
Q2が窒素原子のとき、Q3はCR4[式中、R4は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR13(式中、R13は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR14R15(式中、R14およびR15は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、または、R14とR15が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表す]を表し、
Q1が窒素原子のとき、Q2はCR3(式中、R3は前記と同義である)を表し、Q3はCR4(式中、R4は前記と同義である)、または窒素原子を表し、
R1は、-C(=O)OR16(式中、R16は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す)、
-C(=O)NR17R18[式中、R17およびR18は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または-SO2R19(式中、R19は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す)を表すか、またはR17とR18が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する]、
テトラゾリル、
または式(III)
R5は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR20(式中、R20は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR21R22(式中、R21およびR22は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、または、R21とR22が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表し、
R6は、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
XおよびYは、同一または異なって、Hが置換基で置換されていてもよいCH、Hが置換基で置換されていてもよいNH、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表し、Zは窒素原子または炭素原子を表す}
で表される芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。 - Q1、Q2およびQ3が、それぞれCR2(式中、R2は前記と同義である)、CR3(式中、R3は前記と同義である)、および窒素原子である請求項1記載の医薬。
- 医薬が、造血型プロスタグランジンD2合成酵素(H-PGDS)阻害剤である請求項1~3のいずれかに記載の医薬。
- 医薬が、H-PGDSが関与する疾患の治療および/または予防剤である請求項1~3のいずれかに記載の医薬。
- 医薬が、アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および/または予防剤である請求項1~3のいずれかに記載の医薬。
- 医薬が、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および/または予防剤である請求項1~3のいずれかに記載の医薬。
- 請求項1~3のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むH-PGDS阻害方法。
- 請求項1~3のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むH-PGDSが関与する疾患の治療および/または予防方法。
- 請求項1~3のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むアレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および/または予防方法。
- 請求項1~3のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および/または予防方法。
- H-PGDS阻害に使用するための請求項1~3のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
- H-PGDSが関与する疾患の治療および/または予防に使用するための請求項1~3のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
- アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および/または予防に使用するための請求項1~3のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および/または予防に使用するための請求項1~3のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
- H-PGDS阻害剤の製造のための請求項1~3のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- H-PGDSが関与する疾患の治療および/または予防剤の製造のための請求項1~3のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および/または予防剤の製造のための請求項1~3のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および/または予防剤の製造のための請求項1~3のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 式 (I-A)
Q1AがCR2A(式中、R2Aは前記と同義である)のとき、
Q2AはCR3A[式中、R3Aは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR10A(式中、R10Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR11AR12A(式中、R11AおよびR12Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、またはR11AとR12Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表す]、または窒素原子を表し、
Q2AがCR3A(式中、R3Aは前記と同義である)のとき、Q3Aは窒素原子を表し、
Q2Aが窒素原子のとき、Q3AはCR4A[式中、R4Aは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR13A(式中、R13Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR14AR15A(式中、R14AおよびR15Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、または、R14AとR15Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表す]を表し、
Q1Aが窒素原子のとき、Q2AはCR3A(式中、R3Aは前記と同義である)を表し、Q3AはCR4A(式中、R4Aは前記と同義である)、または窒素原子を表し、
R1Aは、-C(=O)OR16A(式中、R16Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す)、
-C(=O)NR17AR18A[式中、R17AおよびR18Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または-SO2R19A(式中、R19Aは、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す)を表すか、またはR17AとR18Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する]、
テトラゾリル、
または式(III-A)
R5Aは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR20A(式中、R20Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR21AR22A(式中、R21AおよびR22Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、または、R21AとR22Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表し、
R6Aは、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
XAおよびYAは、同一または異なって、Hが置換基で置換されていてもよいCH、Hが置換基で置換されていてもよいNH、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表し、ZAは窒素原子または炭素原子を表す
(ただし、Q1A、Q2AおよびQ3Aが、それぞれCH、CR3Aおよび窒素原子であり、R3Aが、フェニル、4-ニトロフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、3-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル、4-メトキシカルボニルフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシナフタレン-2-イル、4-メトキシフェニル、またはフラン-2-イルであり、R1Aがカルボキシであり、R5Aが水素原子であり、XA、YAおよびZAが窒素原子であり、R6Aがフェニルである場合を除く)}
で表される芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Q1A、Q2AおよびQ3Aが、それぞれCR2A(式中、R2Aは前記と同義である)、CR3A(式中、R3Aは前記と同義である)、および窒素原子である請求項20記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Q1AがCHである請求項20または21に記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1Aが、-C(=O)OR16B(式中、R16Bは水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)、または-C(=O)NR17BR18B [式中、R17BおよびR18Bは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、または-SO2R19B(式中、R19Bは置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)を表す]である請求項20~22のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1Aが、-C(=O)OR16C(式中、R16Cは水素原子、または低級アルキルを表す)、または-C(=O)NR17CR18C[式中、R17CおよびR18Cは、同一または異なって、水素原子、低級アルキル、または-SO2R19C(式中、R19Cは低級アルキルを表す)を表す]である請求項20~22のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1Aがカルボキシである請求項20~22のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Q2Aが、CR3B(式中、R3Bはハロゲン、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)で表される請求項20~25のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Q2Aが、CR3C(式中、R3Cは置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す)で表される請求項20~25のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R5Aが、水素原子である請求項20~27のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
- XA、YAおよびZAが窒素原子である請求項20~28のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
- XAが酸素原子であり、YAが窒素原子であり、ZAが炭素原子である請求項20~28のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R6Aが、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基である請求項20~30のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R6Aが、置換基を有していてもよいアリールである請求項20~30のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項20~32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項20~32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するH-PGDS阻害剤。
- 請求項20~32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するH-PGDSが関与する疾患の治療および/または予防剤。
- 請求項20~32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および/または予防剤。
- 請求項20~32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および/または予防剤。
- 請求項20~32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むH-PGDS阻害方法。
- 請求項20~32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むH-PGDSが関与する疾患の治療および/または予防方法。
- 請求項20~32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むアレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および/または予防方法。
- 請求項20~32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および/または予防方法。
- H-PGDS阻害に使用するための請求項20~32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
- H-PGDSが関与する疾患の治療および/または予防に使用するための請求項20~32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
- アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および/または予防に使用するための請求項20~32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および/または予防に使用するための請求項20~32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
- H-PGDS阻害剤の製造のための請求項20~32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- H-PGDSが関与する疾患の治療および/または予防剤の製造のための請求項20~32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および/または予防剤の製造のための請求項20~32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および/または予防剤の製造のための請求項20~32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
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