WO2011016749A1 - Комбинированная противотуберкулезная композиция - Google Patents

Комбинированная противотуберкулезная композиция Download PDF

Info

Publication number
WO2011016749A1
WO2011016749A1 PCT/RU2010/000110 RU2010000110W WO2011016749A1 WO 2011016749 A1 WO2011016749 A1 WO 2011016749A1 RU 2010000110 W RU2010000110 W RU 2010000110W WO 2011016749 A1 WO2011016749 A1 WO 2011016749A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
tuberculosis
zinc
composition according
pask
drugs
Prior art date
Application number
PCT/RU2010/000110
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Людмила Викентьевна МОХИРЕВА
Владислав Всеволодович ЕРОХИН
Татьяна Николаевна РОБАКИДЗЕ
Светлана Витальевна EMШAHOBA
Алексей Владимирович МОХИРЕВ
Original Assignee
Открытое Акционерное Общество "Xиmиko-Фapmaцebtичeckий Комбинат "Akpиxиh"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Открытое Акционерное Общество "Xиmиko-Фapmaцebtичeckий Комбинат "Akpиxиh" filed Critical Открытое Акционерное Общество "Xиmиko-Фapmaцebtичeckий Комбинат "Akpиxиh"
Priority to UAA201202544A priority Critical patent/UA104204C2/ru
Priority to EA201200238A priority patent/EA020933B1/ru
Publication of WO2011016749A1 publication Critical patent/WO2011016749A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis

Definitions

  • the invention relates to medicine, specifically to combination anti-TB drugs, and can be used to treat various forms of tuberculosis.
  • tuberculosis Despite significant success in many areas of medicine, including in the treatment of tuberculosis, the incidence of tuberculosis remains extremely high. The main problem of reducing the effectiveness of treatment for tuberculosis patients remains the rapid development of drug-resistant forms of tuberculosis, the limited arsenal of anti-TB drugs, and the decrease in the immune status of tuberculosis patients.
  • An individual set of treatment methods for each patient is chosen by the attending physician, and this implies: determining the organizational form of treatment (inpatient, sanatorium, outpatient), choosing a combination of anti-TB drugs and determination of the chemotherapy regimen taking into account the regional and individual drug sensitivity of the office, the choice of pathogenetic methods aimed at normalizing impaired body functions, reducing the degree of inflammatory reaction, eliminating metabolic and immune disorders, as well as stimulating therapy (Manicheva O.A., Skvortsova L.A. , Pavlova MB, Sapozhnikova HB, Archakova L.I., Vishnevsky B.I. Bacteriostatic blood activity in patients with respiratory tuberculosis // Mat. VIII Ross. Congress of TB doctors. - M. - 2007.
  • Tuberculosis chemotherapy is an etiotropic (specific) therapy for patients using the optimal combination of anti-TB drugs (hereinafter PTP), which is aimed at destroying the mycobacterial population (bactericidal effect) or suppressing its multiplication (bacteriostatic effect) (Khomenko A.G. Chemotherapy of pulmonary tuberculosis. - M. - 1980.— 279 p.)
  • PTP anti-TB drugs
  • anti-TB drugs are used to treat newly diagnosed tuberculosis patients, which are divided into main and reserve ones.
  • the main drugs isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol, streptomycin.
  • Reserve preparations protionamide (ethionamide), kanamycin, amikacin, capreomycin, cycloserine, rifabutin, PASK, fluoroquinalones.
  • Anti-TB drugs of the main series are more effective, have high bactericidal activity against tuberculosis mycobacteria (hereinafter referred to as the Office). However, with their prolonged use, which is required for the treatment of tuberculosis, the resistance of the office develops over several months. For the treatment of drug-resistant forms of tuberculosis, backup anti-TB drugs are used.
  • PASK p-aminosalicylic acid and its sodium salt
  • PASK PASK for the treatment of tuberculosis patients
  • the most convenient form of PASK for the treatment of tuberculosis patients should be recognized as tablets.
  • US Pat. No. 2,676,902, 1954 discloses a composite product for the treatment of tuberculosis that contains PASK or a non-toxic salt thereof and an adjuvant, p- (di-n-propylcylfamyl) benzene acid.
  • the invention solves the problem of only reducing the side effects of taking large amounts of PASK, which are necessary for the treatment of tuberculosis.
  • a method for the treatment of pulmonary tuberculosis including chemotherapy with combinations of anti-TB drugs based on isoniazid or isoniazid and rifampicin, characterized in that zinc sulfate is also prescribed in a daily dose of 2.30-3.5 mg / kg two or three times an oral course of 21-28 days, which reduced the duration of chemotherapy due to the pronounced anti-apoptotic effect on T-lymphocytes.
  • a combined anti-tuberculosis drug containing, as an active principle, a combination of isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol and pyridoxine, and methocell, methyl cellulose ethers containing 14-30% methoxy groups as an auxiliary substance.
  • the present invention is the creation of a new anti-tuberculosis drug with high antibacterial activity against drug-resistant Mycobacterium tuberculosis, in which toxic side effects are minimized, which will expand the range of anti-TB drugs.
  • the proposed anti-tuberculosis drug includes a therapeutically effective amount of the active principle, which contains a combination of PASK and a zinc-containing compound; and pharmaceutically acceptable excipients.
  • the composition comprises a combination of PASA and a zinc-containing compound.
  • the proposed combination of active ingredients is new for combined anti-TB drugs and has been found experimentally.
  • PASK means p-aminosalicylic acid or its salt, preferably a sodium salt, which has other names - sodium para-aminosalicylate or sodium aminosalicylate.
  • zinc-containing compound zinc salts, more preferably zinc sulfate, are preferably used.
  • PASK and a zinc-containing compound in terms of elemental zinc are, parts by weight
  • zinc sulfate When zinc sulfate is used as the zinc-containing compound, its preferred amount is:
  • zinc sulfate is used in an amount equivalent to 1.5 parts by weight.
  • the use of the claimed combination of active ingredients provides a synergistic effect, consisting in a significant increase in antimicrobial activity in relation to drug-resistant mycobacterium tuberculosis, and the inclusion of zinc sulfate in the composition makes it possible to use a new tool for therapy drug-resistant forms of tuberculosis, complicated by the destruction of lung tissue.
  • IP vitgo made it possible to study the microbiological methods of the bacteriostatic and bactericidal activity of a new complex anti-tuberculosis drug (hereinafter referred to as PASK ZINC) in relation to the mycobacterium tuberculosis (MVT) laboratory strain
  • PASK ZINC complex anti-tuberculosis drug
  • MDR-Stamm-1 is resistant to S, H, R and sensitive to E, Kn, Z, OfI, Et, Cs, Cp,
  • MDR-amm-2 is resistant to S, H, R, E, Z and sensitive to Kn, OfI, Et, Cs, Cp, and Pas.
  • XDR strain-1 is resistant to S, H, R, E, Kn, Z, OfI and sensitive to Et, Cs, Cp,
  • XDR-Stamm-2 is resistant to S, H, R, E, Kn, Z, OfI, Et and is sensitive to Cs, Cp,
  • V standard optical density (5x10 million microbial bodies in 1 ml).
  • the prepared suspension was inoculated with 0.2 ml in test tubes with 2 ml of Shkolnikova's liquid nutrient medium containing the studied compounds in appropriate concentrations - from 500.0 to 0.39 ⁇ g / ml (12 dilutions).
  • the required concentration of drugs in test tubes was achieved by serial dilution.
  • the tubes were centrifuged for 15 'at 3,000 rpm, the supernatant was drained, and the precipitate was suspended in 0.8 ml of sterile 0.9% NaCl and 0.2 ml were inoculated two tubes with dense nutrient medium F-2.
  • the growth of mycobacteria in a dense medium was taken into account after 21, 42, and 70 days of cultivation in an incubator at 37 ° C.
  • the control was tubes with inoculated test strains that were not exposed to the studied drugs and their mixtures.
  • the minimum inhibitory concentration was characterized by a significant decrease in the number of colonies in a dense nutrient medium compared with the control.
  • the minimum bactericidal concentration was defined as the concentration causing a complete suppression of the growth of mycobacteria in a dense nutrient medium.
  • the first viewing and recording of data in experimental and control tubes was carried out on 21 days from the time of seeding, as well as on 42 and 70 days, respectively.
  • the new complex preparation PASK ZINC has a high inhibitory effect at a low concentration of 12.5 ⁇ g / ml against Mycobacterium tuberculosis clinical MDR strains and XDR strains.
  • the bactericidal effect, most desirable when creating new drugs, is observed at a concentration of PASK ZINC in the nutrient medium - 18.7 ⁇ g / ml.
  • mice Male AKR inbred mice obtained from vivarium of the Central Research Institute of Injection, Russian Academy of Medical Sciences. The weight of the mice is 22-23 grams. The mice were infected by the intravenous administration of M. tubersulosis strain H37Rv from the collection of the Pasteur Institute (France) into the lateral tail vein at a dose of 5x10 6 CFU / mouse.
  • MBTs were obtained in the immunogenetics laboratory of the Central Research Institute of Cardiology, Russian Academy of Medical Sciences. Aliquots (lml) were stored at - 70 ° C. To infect mice, the aliquot was thawed, transferred to a phosphate buffered saline containing 0.025% Tween 80 and adjusted to a concentration of 5x10 6 CFU / 0.5ml. To determine the number of CFU of mycobacteria in the resulting suspension, a series of serial dilutions was prepared and 20 ⁇ l of each dilution was placed dropwise into a Petri dish with Dubo agar. The dishes were cultured at 37 ° C. for 14 days to determine the concentration of MB in the infectious material.
  • mice All experimental animals were divided into the following groups: infected mice without treatment (control) - 10 pcs.; infected mice receiving intragastric drug PASK-ZINC at a dose of 200 mg / kg - 10 pcs.; infected mice receiving intragastric drug PASK-ZINK at a dose of 1000 mg / kg - 10 pcs.; infected mice receiving intragastric PASK at a dose of 1000 mg / kg - 10 pcs.
  • test drugs were administered intragastrically, daily (except weekends), for 2 months, the day after infection, previously dissolved in water.
  • the volume of drug administered was 0.5 ml / mouse.
  • CFU MBT colony forming units
  • M. tuberculosis M. tuberculosis
  • N leg 2Ni x P /0.1, where N is the number of colonies in the lungs .
  • the main indicators of resistance of an animal to tuberculosis are the survival time after infection, the ability to control the multiplication of mycobacteria in organs (i.e., the number of mycobacteria, measured in CFU) and the degree of pathological changes in lung tissue.
  • mice of the control group that did not receive any drugs survival after a lethal dose of infection was 35, 7 D 0.26 days.
  • Mice treated with PASK at a dose of UOOmg / kg lived 62.6 D 0.57 days; PASK ZINC at a dose of 200 mg / kg - 85.7 D 1.7; PASK ZINC at a dose of UOOmg / kg - 100.7 D 0.33 days.
  • the number of CFU-seeded MBT from lungs of animals treated with PASK at a dose of 10 mg / kg was 10 times higher (8.3 ⁇ 0.78) x 10) than in the group of animals treated with PASK ZINC at a dose of 200 mg / kg (9.2D0.8) x 10 7 .
  • the differences between groups of animals treated with PASK ZINC at doses of 200 and 10,000 mg / kg were insignificant [(9.2 D 0.8) x 10 7 and (2.0 D 0.3) x 10 7, respectively).
  • intravenous administration of MBT an exudative-necrotic inflammatory process develops in mice, affecting various parenchymal organs. Control animals die from generalized tuberculosis after 36 days.
  • PNL polymorphonuclear leukocytes
  • Alveoli bordering with foci are partially or completely filled with edematous fluid, contain fibrin and fragments of destroyed cellular elements.
  • the interalveolar septa are thickened due to interstitial edema and infiltration by mono- and polynuclear cells. The same cells are defined in the extended loops of the capillary network.
  • the formation of perivascular infiltrates the development of dystrophic changes in hepatocytes, especially expressed in the terminal period of inflammation, draws attention.
  • the cells of the liver beams have an enlightened vacuolated cytoplasm, often with signs of destruction. In areas of necrosis, PNLs are determined.
  • the spleen of control mice is depleted in lymphocytes, proliferation of stromal elements, and the formation of diffuse mononuclear infiltrates are observed, the composition of which is determined by PN.
  • the morphological picture of the parenchymal organs is close and does not significantly differ from control animals.
  • mice treated with PASC ZINC at a dose of 10,000 mg / kg the air pulmonary parenchyma is at least 50-55%, and cell infiltrates are not more than 35-40% of the area of the histological section.
  • the number of monocytes and lymphoid elements of varying degrees of maturity noticeably increases, while the frequency of detection of PK and PNL is significantly lower than in other therapeutic groups. Marked cellular elements retain structural integrity, necrosis zones are not expressed. Destructive changes in hepatocytes in the mice of the group treated with PASC ZINC at a dose of UOOmg / kg are less pronounced than in other groups, although the effects of protein dystrophy persist. In the periportal zone, small cellular infiltrates containing single PMNs are determined.
  • the new drug is highly therapeutic and that it can be used as an anti-tuberculosis drug.
  • the proposed drug is performed in the form of various solid dosage forms - tablets, capsules, granules, powders.
  • Obtaining the inventive combined composition can be carried out in accordance with known manufacturing techniques.
  • solid dosage forms for example, by wet granulation followed by the addition of a lubricant to the dry granules, molding the final mixture of ingredients to form a dosage form of a given configuration and size, and, if necessary, coating.
  • zinc-containing compounds are zinc salts — sulfate, aspartate, hyaluronate, glycerate, picolinate, citrate, acetate, most preferably zinc sulfate.
  • substances commonly used in the pharmaceutical industry for the production of solid dosage forms can be used, for example, starch, saccharide, cellulose and its derivatives, gelatin, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, calcium phosphate, a lubricant, a wetting agent such as sodium lauryl sulfate, esters polyoxyethylene sorbitan and fatty acids (twins), esters of sorbitan and fatty acids (spans), preferably starch, including modified starch, lactose, microcrystalline c llyuloza, natriykroskarboksimetil-cellulose, polyvinylpyrrolidone, lubricant.
  • stearic acid and / or its salts examples include calcium stearate, magnesium stearate, zinc stearate, talc, colloidal silicon dioxide, aerosil, polyethylene glycol, hydrogenated vegetable oil, liquid paraffin.
  • the new composition may also contain flavors, colorants and / or flavors.
  • zinc sulfate can be introduced into the composition in the form of a hydrate, for example heptahydrate or monohydrate, preferably in the form of a monohydrate.
  • Para-aminosalicylate can be introduced into the composition as a dihydrate.
  • the preparation is made in the form of a tablet, which may be coated.
  • the presence of the latter improves the appearance and organoleptic properties of the dosage form, protects it from mechanical damage.
  • the shell is made on the basis of a copolymer of methacrylic acid with ethyl acrylate or a finished mixture of Acrul-Eze brand.
  • zinc sulfate means both ZnS ⁇ 4 sulfate and its hydrates, for example heptahydrate or monohydrate.
  • the preferred quantity of active ingredient ingredients - sodium para-aminosalicylate and zinc sulfate in a single dose is - for sodium para-aminosalicylate from 500 mg to 2,000 mg, more preferably 1000 mg, for zinc sulfate (in terms of elemental zinc) from 0.75 mg up to 3.0 mg, more preferably 1.5 mg, corresponding to 4.12 mg of monohydrate or 6.6 mg of heptahydrate.
  • Zinc sulfate in the form of a monohydrate, colloidal silicon dioxide and a salt of stearic acid (calcium stearate) are added to the crushed granulate and the finished mass is tabletted. Get tablets with an average weight of 1,200 g.
  • the content of sodium aminosalicylate in one tablet is 1000.0 mg
  • the zinc content is 1.50 mg or, in terms of zinc sulfate, 4.12 mg
  • the strength is 250 H.
  • a film-forming composition based on the finished Acrul-Eze composition is applied to the obtained tablets. Layering is performed until a film of satisfactory thickness is obtained.
  • the resulting tablets with an average weight of 1.320 g satisfy the regulatory requirements for a pharmaceutical agent.
  • the resulting tablets have a shelf life of more than 2 years.
  • the inventive pharmaceutical composition can be widely used in healthcare as a medicine for the treatment of tuberculosis.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и касается комбинированного лекарственного средства, обладающего противотуберкулезным действием, выполненного в виде твердой лекарственной формы, которая содержит в качестве действующего начала комбинацию ПАСК и цинксодержащего соединения и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Заявленная композиция характеризуется высокой эффективностью.

Description

КОМБИНИРОВАННАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ
КОМПОЗИЦИЯ
Область техники
Изобретение относится к области медицины, конкретно к комбинированным противотуберкулезным препаратам, и может быть использовано для лечения различных форм туберкулеза.
Предшествующий уровень техники
Несмотря на значительные успехи во многих областях медицины, в том числе и в лечении туберкулеза, уровень заболеваемости туберкулезом остается крайне высоким. Основной проблемой снижения эффективности лечения больных туберкулезом остается быстрое развитие лекарственно устойчивых форм туберкулеза, ограниченность арсенала противотуберкулезных препаратов, снижение иммунного статуса больных туберкулезом.
По данным официальной статистики в России, в настоящее время показатель клинического излечения впервые выявленных больных туберкулезом остается на довольно низком уровне (Шилова М.В. Туберкулез в России в 2008г./M.B. Шилова - Москва, 2008.)
Лечение больного туберкулезом обязательно должно быть комплексным и строго индивидуальным на основе принципов доказательной медицины и должно проводиться длительно до получения максимально положительного результата, в том числе до полного клинического излечения, если иметь в виду группу впервые выявленных больных (Мишин В.Ю. Лечение больных туберкулезом легких. // Учебно- методическое пособие для врачей. - M: МГМСУ. - 2006. - 120 с).
Индивидуальный набор методов лечения для каждого больного выбирает лечащий врач, и это подразумевает: определение организационной формы лечения (стационарное, санаторное, амбулаторное), выбор комбинации противотуберкулезных препаратов и определение режима химиотерапии с учетом региональной и индивидуальной лекарственной чувствительности МБТ, выбор патогенетических методов, направленных на нормализацию нарушенных функций организма, уменьшение степени воспалительной реакции, устранение обменных и иммунных нарушений, а также средства стимулирующей терапии (МаничеваО.А., Скворцова Л.A., Павлова M.B., Сапожникова H.B., Арчакова Л.И., Вишневский Б.И. Бактериостатическая активность крови у больных туберкулезом органов дыхания. // Мат. VIII Росс. Съезда фтизиатров. - M. - 2007. - С. 124.; Мишин В.Ю.Оптимизация лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких на основе принципов доказательной медицины //CONSILIUM mеdiсum - 2008/ -ЖЗ. - С. 20 - 25.)
Химиотерапия туберкулеза - это этиотропная (специфическая) терапия больных с применением оптимальной комбинации противотуберкулезных препаратов (далее ПТП), которая направлена на уничтожение микобактериальной популяции (бактерицидный эффект) или подавление ее размножения (бактериостатический эффект) (Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. - M. - 1980.— 279 с.)
Только при уничтожении МБТ или подавлении их размножения возможен запуск адаптационных механизмов, направленных на ликвидацию клинических проявлений заболевания, рассасывания воспалительных изменений в легких, активацию репаративных процессов, восстановление разрушенных морфологических структур и восстановление функциональных нарушений органов и систем в организме больного, т.е. на создание условий для полного клинического излечения (Мишин В.Ю.Оптимизация лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких на основе принципов доказательной медицины //CONSILIUM mеdiсum - 2008/ -JfeЗ. - С. 20 - 25). В РФ согласно Приказу МЗ РФ N° 109 от 21 марта 2003 г. для лечения впервые выявленных больных туберкулезом используется противотуберкулезные препараты, которые подразделяют на основные и резервные. Основные препараты: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин. Резервные препараты: протионамид (этионамид), канамицин, амикацин, капреомицин, циклосерин, рифабутин, ПАСК, фторхинαлоны.
Противотуберкулезные препараты основного ряда более эффективны, обладают высокой бактерицидной активностью в отношении микобактерии туберкулеза (далее МБТ). Однако при их длительном применении, которое требуется для лечения туберкулеза, в течение нескольких месяцев развивается устойчивость МБТ. Для лечения лекарственно устойчивых форм туберкулеза используют резервные противотуберкулезные препараты.
п-Аминосалициловая кислота и ее натривая соль (далее ПАСК) обладает бактериостатической активностью в отношении МБТ и относится к резервным противотуберкулезным препаратам. По туберкулостатической активности ПАСК уступает изониазиду и другим противотуберкулезным препаратам основного ряда, однако она действует на микобактерии, устойчивые к выше названным препаратам. (Машковский М.Д, Лекарственные средства. - M.: Медицина, 1993, т.2, c.366-367, 372).
Наиболее удобной формой ПАСК для лечения больных туберкулезом следует признать таблетки.
В патенте США 2676902, 1954 г. заявлен композитный продукт для лечения туберкулеза, который содержит ПАСК или ее нетоксическую соль и адьювант - п- (ди-н-пpoпилcyльфaмил)бeнзoйнyю кислоту. Изобретение решает проблему только снижения побочных эффектов от приема больших количеств ПАСК, которые необходимы для лечения туберкулеза.
С целью предотвращения развития устойчивых к лекарственным средствам микобактерии в терапии туберкулеза пошли двумя путями: создания комбинированных лекарственных форм с фиксированными дозами противотуберкулезных препаратов, куда входят препараты различных групп, либо больному дается одновременно комбинация противотуберкулезных препаратов разных классов.
Исследователи предложили ряд других подходов по повышению эффективности исхода лечения, включая различные методы иммуномодуляции и иммунотерапии. В ходе исследований было установлено, что назначение препаратов, содержащих цинк, больным туберкулезом легких приводит к ускоренной негативации мокроты и улучшает рентгенологические показатели (Каrуаdi E, Меst CT, Schultnick M, еt аl/ А dоublе bliпd, рlасеbо-сопtгоllеd studу оf vitаmiп А апd ziпс suррlеmепtаtiоп iп регsопs with tubеrсulоsis iп Iпdопеsiа: еffесts on сliпiсаl геsропsе апd пutritiопаl stаtus. Am J Сliп Nutr.2002;75:720-727).
В патенте Российской Федерации N22253460, 2005 г. заявлен способ лечения туберкулеза легких, включающий химиотерапию комбинациями противотуберкулезных препаратов на основе изониазида или изониазида и .рифампицина, отличающейся тем, что дополнительно назначают сульфат цинка в суточной дозе 2,30-3,5 мг/кг двух - трехкратным приемом внутрь курсом 21-28 дней, что позволило сократить длительность химиотерапии за счет выраженного антиапоптотического действия на Т-лимфоциты.
В патенте РФ N°2182483 предлагается комбинированное противотуберкулезное средство, которое содержит изониазид и пиразинамид или этамбутола гидрохлорид. Однако наличие в его составе только двух действующих компонентов не снимает полностью вышеуказанных недостатков сочетанной терапии и требует назначения дополнительно других противотуберкулезных препаратов.
С целью снижения развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза были предложены многокомпонентные противотуберкулезные препараты, содержащие три и более действующих веществ. Например, в патенте США JVЬ5104875, 1992 г. описан фармацевтический комбинированный препарат, содержащий рифампицин, тиацетазон и, необязательно, изониазид или этамбутол.
В патенте РФ Ж.195937, 2003 г. предлагается комбинированный противотуберкулезный препарат, содержащий в качестве действующего начала комбинацию изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола и пиридоксина, а в качестве вспомогательного вещества метоцел - метиловые эфиры целлюлозы, содержащие 14-30% метоксильных групп.
Известным препаратам-аналогам присущ ряд недостатков. При курсовом применении вышеописанных препаратов наблюдается выраженное токсическое действие и возникновение побочных эффектов.
Кроме того, в известных комбинированных составах взаимное влияние ингредиентов приводит к существенному снижению биодоступности действующего начала, что ухудшает противотуберкулезную эффективность и служит причиной возврата заболевания и развитию вторичной резистентности к лекарственным средствам.
Таким образом, важным аспектом в подборе составляющих ингредиентов действующего начала комбинированных противотуберкулезных препаратов является учет их взаимодействия и сочетаемости в процессе изготовления и хранения.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является создание нового противотуберкулезного средства с высокой антибактериальной активностью в отношении лекарственно устойчивых микобактерий туберкулеза, у которого токсическое побочное действие сведено к минимуму, что позволит расширить ассортимент противотуберкулезных препаратов.
Поставленная задача решается тем, что предлагаемое противотуберкулезное средство включает терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию ПАСК и цинксодержащего соединения и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
Согласно изобретению в качестве действующего начала состав включает комбинацию ПАСК и цинксодержащее соединение. Предлагаемое сочетание действующих ингредиентов является новым для комбинированных противотуберкулезных препаратов и найдено опытным путем.
В рамках данного изобретения ПАСК означает п-аминосалициловую кислоту или ее соль, предпочтительно натриевую соль, которая имеет другие названия - пара-аминосалицилат натрия или аминосалицилат натрия. В качестве цинксодержащего соединения предпочтительно применяются соли цинка, более предпочтительно сульфат цинка.
Предпочтительное количество ПАСК и цинксодержащего соединения (в пересчете на элементарный цинк) составляет, мас.ч.
ПАСК - 500 -2000
Цинксодержащее соединение
(в пересчете на элементарный цинк) - 0,75-3,0.
Когда в качестве цинксодержащего соединения применяют сульфат цинка, то его предпочтительное количество составляет:
- 3,3 - 13,2 мас.ч, если сульфат цинка вводят в композицию в виде гептагидрата, или 2,0 - 8,25 мас.ч, если сульфат цинка вводят в композицию в виде моногидрата. Наиболее предпочтительно применять сульфат цинка в количестве эквивалентном 1,5 мас.ч. элементарного цинка на 1000 мас.ч. ПАСК.
Применение заявленной комбинации действующих ингредиентов обеспечивает синергетический эффект, заключающийся в значительном повышении антимикробной активности по отношению к лекарственно устойчивым микобактериям туберкулеза, а включение в состав цинка сульфата дает возможность применять новое средство для терапии лекарственно устойчивых форм туберкулеза, осложненных деструкцией легочной ткани.
Биологические исследования iп vitrо и iп vivо показали, что заявляемый состав имеет высокую противотуберкулезную активность, при этом состав оказывает воздействие и на лекарственно устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза.
Исследования (iп vitго) позволили изучить микробиологическими методами бактериостатическую и бактерицидную активность нового комплексного противотуберкулезного средства (далее - ПАСК ЦИНК) в отношении микобактерий туберкулеза (МВТ) лабораторного штамма
H37Rv, МБТ МDR-штаммов и МБТ ХDR-штаммов. Определение антимикобактериального действия препарата проводилось в соответствии с
«Pyкoвoдcтвoм по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармацевтических вeщecтв» с. 287-292, 2000г.
В качестве биотестов в работе использовали лабораторный штамм
Мусоbасtеrium tubеrсulоsis H37Rv и клинические (дикие) штаммы, выделенные из диагностического материала больных туберкулезом легких, находящихся на лечении в стационаре ГУ ЦНИИТ РАМН. Клинические штаммы охарактеризованы в отношении ПТП как устойчивые и обозначены MDR-штaмм-1 и MDR-штaмм-2, а также XDR- штамм- 1 и
XDR- штaмм-2 .
MDR-штaмм-1 устойчив к S, H, R и чувствителен к E, Kn, Z, OfI, Et, Cs, Cp,
Раs.
MDR-штaмм-2 устойчив к S, H, R, E, Z и чувствителен к Kn, OfI, Et, Cs, Cp, Раs.
ХDR-штамм- 1 устойчив к S, H, R, E, Kn, Z, OfI и чувствителен к Et, Cs, Cp,
Раs.
XDR-штaмм-2 устойчив к S, H, R, E, Kn, Z, OfI, Et и чувствителен к Cs, Cp,
Раs. В соответствии с планом работы культуру выбранных штаммов микобактерий туберкулеза выращивали в течении 21 дня на плотной питательной среде Левенштейна-Йенсена (международный стандарт). Из выросшей культуры готовили суспензию микобактерий, соответствующую
Q
V стандарту оптической плотности (5x10 млн. микробных тел в 1 мл). Готовую суспензию засевали по 0,2 мл в пробирки с 2 мл жидкой питательной среды Школьниковой, содержащей изучаемые соединения в соответствующих концентрациях - от 500,0 до 0,39 мкг/мл (12 разведений). Необходимая концентрация препаратов в пробирках достигалась методом серийных разведений.
После 14 суток инкубации в жидкой среде при 370C пробирки центрифугировали в течение 15' при 3000 об/мин., надосадочную жидкость сливали, а осадок суспензировали в 0,8 мл стерильного 0,9% NaCl и засевали по 0,2 мл в две пробирки с плотной питательной средой Ф-2. Рост микобактерий на плотной среде учитывали через 21, 42 и 70 дней культивирования в термостате при 37° С. Контролем служили пробирки с посевом тест-штаммов, не подвергавшихся воздействию изучаемых препаратов и их смесей.
При выявлении роста колоний МБТ на питательной среде с культур делали мазки и окрашивали их по методу Циля-Нильсена (световая микроскопия). Указанная процедура проводилась для подтверждения наличия именно микобактерий туберкулеза, а не сторонней флоры в данном конкретном случае.
Минимальная ингибирующая концентрация характеризовалась значительным уменьшением числа колоний на плотной питательной среде по сравнению с контролем. Минимальная бактерицидная концентрация определялась как концентрация, вызывающая полное подавление роста микобактерий на плотной питательной среде. В соответствии с планом работ первый просмотр и регистрацию данных в опытных и контрольных пробирках проводили на 21 день от момента посева, а также на 42 и 70 дни соответственно.
Результаты сравнительного изучение бактериостатической и бактерицидной активности заявляемого комплексного противотуберкулезного средства в отношении микобактерий туберкулеза резистентных МDR-штаммов и ХDR-штаммов показали на примере комбинации ПАСК и сульфата цинка, что новая композиция обладает высоким ингибирующим действием при низкой концентрации - 12,5 мкг/мл. Бактерицидный эффект наблюдается при концентрации в питательной среде - 18,7 мкг/мл.
Таким образом, новый комплексный препарат ПАСК ЦИНК обладает в отношении микобактерий туберкулеза клинических МDR-штаммов и ХDR-штаммов высоким ингибирующим действием при низкой концентрации - 12,5 мкг/мл. Бактерицидный эффект, наиболее желательный при создании новых лекарственных средств, наблюдается при концентрации ПАСК ЦИНК в питательной среде - 18,7 мкг/мл.
Экспериментальные исследования iп vitrо проведены с целью изучения специфической активности в отношении M. tubеrсulоsis штамма H37Rv (МБТ) препарата ПАСК ЦИНК на модели экссудативно- некротического туберкулеза мышей. Для выполнения поставленной цели были определены следующие задачи: определить средний срок жизни животных после заражения смертельной дозой МБТ в различных экспериментальных группах животных; изучить микробиологическим методом iп vivо бактерицидную и бактериостатическую активность исследуемого препарата; оценить морфологическими методами характер репаративных процессов в паренхиматозных органах в процессе лечения экспериментального туберкулеза мышей исследуемых групп.
Определение специфической противотуберкулезной активности в системе iп vivо проводили на самцах инбредных мышей линии AKR , полученных из вивария ГУ ЦНИИТ РАМН. Вес мышей - 22-23 грамма. Мышей заражали внутривенным введением M. tubеrсulоsis штамма H37Rv из коллекции института Пастера (Франция) в латеральную хвостовую вену в дозе 5x106 КОЕ/мышь.
В препаративных количествах МБТ были получены в лаборатории иммуногенетики ГУ ЦНИИТ РАМН. Аликвоты (lмл) хранили при - 700C. Для заражения мышей аликвоту размораживали, переводили в фосфатно- буферный раствор, содержащий 0,025% Твина 80 и доводили до концентрации 5x106 КОЕ/ 0,5мл. Для определения количества КОЕ микобактерий в полученной суспензии готовили серию последовательных разведений и 20 мкл каждого разведения помещали в капле на чашку Петри с агаром Дюбо. Чашки культивировали при 370C в течение 14 суток для определения концентрации МБ в инфицирующем материале.
Все экспериментальные животные были разделены на следующие группы: зараженные мыши без лечения (контроль) - 10 шт.; зараженные мыши, получающие внутрижелудочно препарат ПАСК-ЦИНК в дозе 200 мг/кг- 10 шт.; зараженные мыши, получающие внутрижелудочно препарат ПАСК-ЦИНК в дозе 1000 мг/кг- 10 шт.; зараженные мыши, получающие внутрижелудочно ПАСК в дозе 1000 мг/кг- 10 шт.
Испытуемые препараты вводили внутрижелудочно, ежедневно ( кроме выходных), в течение 2-х месяцев, на следующий день после заражения, предварительно растворив в воде. Объем вводимого препарата составлял 0,5 мл/мышь.
Согласно программе исследования, через два месяца после начала лечения часть экспериментальных животных выводили из эксперимента методом цервикальной дислокации для определения количества колониеобразующих единиц (КОЕ) M. tubеrсulоsis (МБТ) в легких мышей и гистологического исследования тканей легкого, печени и селезенки. Для определения количества микобактерий (КОЕ МБТ) в легких зараженных мышей легкие гомогенизировали в 2 мл физиологического раствора, готовили серию 10-кратных разведений исходной суспензии в физиологическом растворе и 50 мкл каждого разведения помещали на чашку Петри, покрытую агаром Дюбо. Чашки Петри с нанесенными суспензиями клеток легкого инкубировали в течение 21 дня при 370C, после чего подсчитывали число колоний на чашке и определяли количество КОЕ микобактерий в легких по формуле: Nлeг=2Ni х P /0.1, где N- количество колоний в легких.
Для гистологического изучения кусочки легкого, селезенки и печени фиксировали 10% забуференным формалином, заключали в парафин, готовили гистологические срезы, которые окрашивали гематоксилином и эозином.
Основными показателями резистентности животного к туберкулезу являются срок выживаемости после инфицирования, способность контролировать размножение микобактерий в органах (то есть количество микобактерий, измеряемое в КОЕ) и степень патологических изменений легочной ткани.
У мышей контрольной группы, не получавших никаких препаратов, выживаемость после смертельной дозы заражения составила 35, 7 D 0,26 дней. Мыши, получавшие ПАСК в дозе ЮООмг/кг, прожили 62,6 D 0,57 дня; ПАСК ЦИНК в дозе 200мг/кг - 85,7 D 1,7; ПАСК ЦИНК в дозе ЮООмг/кг - 100,7 D 0,33 дней.
Согласно полученным данным, количество высеянных КОЕ МБТ из легких животных, получавших ПАСК в дозе ЮООмг/кг было в 10 раз выше (8,3 ± 0,78 ) х 10 ), чем в группе животных, получавших ПАСК ЦИНК в дозе 200мг/кг(9,2D0,8) х 107 . Различия между группами животных, получавшими ПАСК ЦИНК в дозах 200 и ЮООмг/кг, были незначительны [(9,2 D 0,8) х 107 и (2,0 D 0,3) х 107 соответственно). При внутривенном введении МБТ у мышей развивается экссудативно-некротический воспалительный процесс, поражающий различные паренхиматозные органы. Контрольные животные погибают от генерализованного туберкулеза через 36 дней. К моменту гибели в легких, печени и селезенке наблюдается полнокровие, сладж эритроцитов, в кровеносных сосудах крупного и среднего калибра выявляются юные и зрелые формы полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ). Вокруг сосудов формируются клеточные инфильтраты, состоящие из моно- и полинуклеаров; количество последних варьирует в разных органах.
Особенно крупные пневмонические фокусы формируются в легких, где наряду с макрофагами и лимфоцитами определяются крупные скопления ПЯЛ. Среди альвеолярных макрофагов преобладают липофаги, которые на гистологических срезах имеют пенистую цитоплазму из-за многочисленных гранул нейтрального липида. Именно в этих клетках определяются скопления МБТ. При разрушении липофагов МБТ попадают во внутриальвеолярное пространство, где вокруг них концентрируются ПЯЛ. Поэтому наличие пенистых клеток (ПК), особенно разрушенных их форм, отражает активность специфического воспаления у мышей, которая максимально выражена у нелеченных животных. В терминальном периоде процесса клеточные инфильтраты занимают до 70% гистологического среза; в их составе определяются крупные скопления ПК, здесь же концентрируются ПЯЛ, формирующие зоны некроза.
Пограничные с очагами альвеолы частично или полностью заполнены отечной жидкостью, содержат фибрин и фрагменты разрушенных клеточных элементов. В участках паренхимы сохраняющей воздух, межальвеолярные перегородки утолщены за счет интерстициального отека и инфильтрации моно- и полинуклеарами. Эти же клетки определяются в расширенных петлях капиллярной сети. В печени нелеченных мышей, помимо экссудативной реакции, формирования периваскулярных инфильтратов, обращает внимание развитие дистрофических изменений гепатоцитов, особенно выраженных в терминальный период воспаления. Клетки печеночных балок имеют просветленную вакуолизированную цитоплазму, часто с признаками деструкции. В зонах некроза определяются ПЯЛ.
Селезенка контрольных мышей обеднена лимфоцитами, наблюдается пролиферация стромальных элементов, формирование диффузных мононуклеарных инфильтратов, в составе которых определяются ПЯЛ.
У мышей, получавших ПАСК в дозе 1000 мг/кг и ПАСК ЦИНК в дозе
200мг/кг, морфологическая картина паренхиматозных органов близка и существенно не отличается от контрольных животных.
У мышей, получавших ПАСК ЦИНК в дозе ЮООмг/кг, воздушная легочная паренхима составляет не менее 50-55 %, а клеточные инфильтраты - не более 35-40 % площади гистологического среза. В составе инфильтратов заметно возрастает число моноцитов и лимфоидных элементов различной степени зрелости, тогда как частота выявления ПК и ПЯЛ существенно ниже, чем в других терапевтических группах. Отмеченные клеточные элементы сохраняют структурную целостность, зоны некроза не выражены. Деструктивные изменения гепатоцитов у мышей группы, получавших ПАСК ЦИНК в дозе ЮООмг/кг, выражены в меньшей степени, чем в других группах, хотя явления белковой дистрофии сохраняются. В перипортальной зоне определяются небольшие клеточные инфильтраты, содержащие единичные ПЯЛ.
В селезенке отмечается пролиферация лимфоидных элементов, структура фолликулов восстанавливается. В красной пульпе много макрофагальных элементов, тогда как ПЯЛ определяются относительно редко. Таким образом, гистологическое исследование паренхиматозных органов мышей с моделью экссудативно-некротического туберкулезного воспаления показало выраженное положительное влияние препарата ПАСК ЦИНК в дозе 1000 мг/кг на динамику процессов заживления очагов некроза, восстановление структурно-функциональных особенностей легких, печени и селезенки. Препарат позволил получить более выраженное сокращение площади воспалительного процесса, снижение его активности по сравнению с традиционной формой ПАСК, примененной в той же дозе.
Таким образом, установлено достоверное увеличение среднего срока жизни мышей, получавших терапию препаратом ПАСК ЦИНК, по сравнению с препаратом ПАСК, имеющее дозозависимый эффект; также установлено бактериостатическое действие препарата ПАСК ЦИНК iп vivо в отношении М.tubеrсulоsis H37Rv на острой модели экссудативно- некротического туберкулеза, превышающее бактериостатический эффект препарата ПАСК в 10 раз; показано, что длительное введение препарата ПАСК ЦИНК в дозе ЮООмг/кг активирует пролиферацию лимфоидных элементов в селезенке и заметно увеличивает частоту выявления моноцитов и лимфоидных элементов в легких, а также установлено выраженное положительное влияние препарата ПАСК ЦИНК в дозе ЮООмг/кг на восстановление структурно-функциональных особенностей легких, печени и селезенки у инфицированных мышей.
Таким образом, на основании полученных результатов биологических исследований можно сделать вывод о высокой терапевтической эффективности нового препарата и возможности его применения как противотуберкулезного средства.
Предлагаемое лекарственное средство выполняют в виде различных твердых лекарственных форм - таблеток, капсул, гранул, порошков. Получение заявляемой комбинированной композиции может быть осуществлено в соответствии с известными приемами изготовления твердых лекарственных форм, например, методом влажной грануляции с последующим добавлением к сухим гранулам лубриканта, формованием окончательной смеси ингредиентов с образованием лекарственной формы заданной конфигурации и размера, и, при необходимости, нанесением оболочки.
Примерами цинксодержащих соединений являются соли цинка - сульфат, аспартат, гиалуронат, глицерат, пиколинат, цитрат, ацетат, наиболее предпочтительно сульфат цинка. В качестве вспомогательных веществ могут быть использованы вещества, обычно применяемые в фармацевтической промышленности для производства твердых лекарственных форм, например, крахмал, сахарид, целлюлоза и ее производные, желатин, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, фосфат кальция, лубрикант, смачивающий агент, как натрийлаурилсульфат, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (твины), сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (спаны), предпочтительно крахмал, в том числе модифицированный, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, натрийкроскарбоксиметил-целлюлоза, поливинилпирролидон, лубрикант. Примерами последнего являются стеариновая кислота и/или её соли - стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, тальк, коллоидная двуокись кремния, аэросил, полиэтиленгликоль, гидрогенизованное растительное масло, жидкий парафин. Новая композиция может также содержать ароматизаторы, красители и/или вкусовые добавки. Согласно изобретения сульфат цинка можно вводить в композицию в виде гидрата, например гептагидрата или моногидрата, предпочтительно в виде моногидрата. Пара-аминосалицилат можно вводить в композицию в виде дигидрата.
Предпочтительно препарат изготавливают в форме таблетки, которая может иметь оболочку. Наличие последней улучшает внешний вид и органолептические свойства лекарственной формы, защищает её от механических повреждений. Предпочтительно оболочка выполняется на основе сополимера метакриловой кислоты с этилакрилатом или готовой смеси марки "Асrуl-Еzе".
Предпочтительно в качестве действующего начала заявляемой композиции использовать комбинацию натрий пара-аминосалицилата и сульфата цинка. В рамках данного изобретения термин сульфат цинка означает как сульфат ZnSθ4, так и его гидраты, например гептагидрат или моногидрат.
Предпочтительное количество ингредиентов действующего начала - пара-аминосалицилата натрия и сульфата цинка в единичной дозе составляет - для пара-аминосалицилата натрия от 500 мг до 2 000 мг, более предпочтительно 1000 мг, для сульфата цинка (в пересчете на элементарный цинк) от 0,75мг до 3,0мг, более предпочтительно 1,5мг, что соответствует 4,12мг моногидрата или 6,6мг гептагидрата.
Получение заявляемой композиции иллюстрируется нижеследующим примером.
Пример. Предварительно просеянные порошки натрий парааминосалицилата, сорбитола, карбоксиметилкрахмала натрия и части поливинилпирролидона перемешивают до однородного состояния, гранулируют водным раствором остальной части поливинилпирролидона марки Коллидон, в котором также растворены лимонная кислота и полиэтиленгликоль (ПЭГ 6000), сушат и проводят сухое гранулирование. К размолотому грануляту прибавляют цинка сульфат в виде моногидрата, коллоидный диоксид кремния и соль стеариновой кислоты (стеарат кальция) и готовую массу таблетируют. Получают таблетки со средней массой 1,200г. Содержание натрийаминосалицилата в одной таблетке (ВЭЖХ) - 1000,0мг, содержание цинка (УФ спектрометрия)- 1,50мг или в пересчете на сульфат цинка - 4,12мг, прочность - 250 H. На полученные таблетки наносят пленкообразующий состав на основе готовой композиции Асrуl-Еzе Наслаивание производят до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки со средней массой 1,320г удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Растворение, % высвобождения пара- амниносалицилата натрия в среду - фосфатный буферный раствор с рН 7,4 через 45 мин. (УФ-спектрометрия) - 99 Полученные таблетки имеют срок годности более 2-х лет.
Промышленная применимость
Заявляемая фармацевтическая композиция может найти широкое применение в здравоохранении в качестве лекарственного средства для лечения туберкулеза.

Claims

Формула изобретения
1. Противотуберкулезная композиция, включающая терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию ПАСК и цинксодержащего соединения и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
2. Противотуберкулезная композиция по п. l, характеризующаяся тем, что содержит в качестве ПАСК натрия пара-аминосалицилат.
3. Противотуберкулезная композиция по п.2, характеризующаяся тем, что содержит в качестве цинксодержащего соединения соль цинка.
4. Противотуберкулезная композиция по п.З, характеризующаяся тем, что содержит в качестве соли цинка сульфат цинка.
5. Противотуберкулезная композиция по п. 4, характеризующаяся тем, что содержит ингредиенты действующего начала в следующем соотношении, мас.ч.:
Натрия пара-аминосалицилат - 500 - 2000
Цинка сульфат (в пересчете на элементарный цинк) - 0,75 - 3,0
6. Противотуберкулезная композиция по п. 5, характеризующаяся тем, что выполнена в виде твердой лекарственной формы.
7. Противотуберкулезная композиция по п. 6, характеризующаяся тем, что выполнена в форме таблетки.
8. Противотуберкулезная композиция по п. 7, характеризующаяся тем, что она имеет оболочку.
9. Противотуберкулезная композиция по п. 8, характеризующаяся тем, что она имеет пленочную оболочку.
10. Противотуберкулезная композиция по любому из пп. 4-9, характеризующаяся тем, что содержит ингредиенты действующего начала в единичной дозе в следующем количестве, мг:
Натрия пара-аминосалицилат - 500 - 2000,
Цинка сульфат (в пересчете на элементарный цинк) 0,75 - 3,0.
11. Противотуберкулезная композиция по любому из пп. 4-9, характеризующийся тем, что содержит ингредиенты действующего начала в единичной дозе в следующем количестве, мг:
Натрия пара-аминосалицилат - 1000
Цинка сульфат (в пересчете на элементарный цинк)- 1,5мг
PCT/RU2010/000110 2009-08-07 2010-03-15 Комбинированная противотуберкулезная композиция WO2011016749A1 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
UAA201202544A UA104204C2 (ru) 2009-08-07 2010-03-15 Комбинированная противотуберкулезная композиция
EA201200238A EA020933B1 (ru) 2009-08-07 2010-03-15 Комбинированная противотуберкулезная композиция

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2009130212/15A RU2413517C1 (ru) 2009-08-07 2009-08-07 Комбинированная противотуберкулезная композиция
RU2009130212 2009-08-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011016749A1 true WO2011016749A1 (ru) 2011-02-10

Family

ID=43544520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2010/000110 WO2011016749A1 (ru) 2009-08-07 2010-03-15 Комбинированная противотуберкулезная композиция

Country Status (4)

Country Link
EA (1) EA020933B1 (ru)
RU (1) RU2413517C1 (ru)
UA (1) UA104204C2 (ru)
WO (1) WO2011016749A1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2248797C1 (ru) * 2004-02-09 2005-03-27 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Противотуберкулёзная фармацевтическая композиция
RU2253460C1 (ru) * 2004-08-02 2005-06-10 Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова Способ лечения туберкулеза легких
RU2295330C2 (ru) * 2004-12-03 2007-03-20 Александр Владимирович Балышев Фармацевтическая композиция для профилактики и дополнительной химиотерапии туберкулеза

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2248797C1 (ru) * 2004-02-09 2005-03-27 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Противотуберкулёзная фармацевтическая композиция
RU2253460C1 (ru) * 2004-08-02 2005-06-10 Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова Способ лечения туберкулеза легких
RU2295330C2 (ru) * 2004-12-03 2007-03-20 Александр Владимирович Балышев Фармацевтическая композиция для профилактики и дополнительной химиотерапии туберкулеза

Also Published As

Publication number Publication date
EA020933B1 (ru) 2015-02-27
EA201200238A1 (ru) 2012-08-30
UA104204C2 (ru) 2014-01-10
RU2413517C1 (ru) 2011-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Quinn The effectiveness, in vitro, of miconazole and keteconazole combined with tissue conditioners in inhibiting the growth of Candida albicans
EP1569692B1 (en) Betaine and salicylic acid compositions
RU2663289C2 (ru) Производные фенотиазина и их применение против туберкулеза
US20200325148A1 (en) Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising motor neuron diseases
AU2018392987A1 (en) Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising a dementia
JP6642892B2 (ja) ジメチルアミノミケリオリドを含む肺線維化の治療薬
JP2019504024A (ja) 腎結石を治療する医薬製剤ならびにその製造方法および用法
CN105520934B (zh) 含笑内酯二甲基胺的应用
CN107334767B (zh) 一种哒嗪酮类化合物在肿瘤治疗中的应用
CN102600146B (zh) 一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法
RU2468802C2 (ru) Комбинированная противотуберкулезная композиция
RU2413517C1 (ru) Комбинированная противотуберкулезная композиция
RU2430724C2 (ru) Комбинированный противотуберкулезный препарат
CN113329749A (zh) 用于治疗葡萄膜黑色素瘤的联合疗法
TW201235038A (en) Sensitizer, kit and use for cancer therapy
EP0476391B1 (en) Anti-AIDS virus composition containing cepharanthine as active compound
US8206760B2 (en) Composition for inhibition of transplant rejection containing the cordyceps mycellia extract as an active ingredient
CN101863876B (zh) 有7-(3-氨基-4-肟基)-1-哌啶基取代基的氟喹诺酮及其组合物的应用
RU2478389C2 (ru) Фармацевтическая противотуберкулезная комбинированная композиция
CN102614180A (zh) 伊曲康唑在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用
KR102619489B1 (ko) 폴마콕시브 및 트라마돌을 포함하는 급, 만성 통증 치료용 약제학적 조성물
RU2195937C1 (ru) Комбинированный противотуберкулезный препарат (ризобутол)
CN108392482B (zh) β-甲氧基丙烯酸酯类化合物在制备用于预防和/或治疗辐射损伤的药物中的应用
RU2423977C1 (ru) Противотуберкулезное лекарственное средство на основе 4-тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората, способ его получения и способ лечения
JP2008128819A (ja) 花粉症に対する予防又は治療作用を有する物質の評価方法及びスクリーニング方法、並びに、花粉症の予防又は治療のための薬剤及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10806692

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201202544

Country of ref document: UA

Ref document number: 201200238

Country of ref document: EA

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 10806692

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1