WO2010112749A1 - Solid lipid nanoparticles encapsulating minoxidil, and aqueous suspension containing same - Google Patents

Solid lipid nanoparticles encapsulating minoxidil, and aqueous suspension containing same Download PDF

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WO2010112749A1
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lipid nanoparticles
suspension
solid lipid
minoxidil
weight
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PCT/FR2010/050574
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Karine Padois
Fabrice Pirot
Françoise FALSON
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Universite Claude Bernard Lyon I
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    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
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    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
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    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia

Definitions

  • the invention relates to compositions comprising minoxidil, useful in particular for combating hair loss.
  • the invention relates to novel compositions in the form of an aqueous suspension of solid lipid nanoparticles containing minoxidil, their method of preparation, and their use for combating hair loss and / or promoting their regrowth. .
  • Minoxidil or 6- (1-piperidinyl) -2,4-diamine-3-oxide pyrimidine (CAS: 38304-91-5) of formula:
  • composition for topical application on the scalp, in order to stop hair loss and allow their regrowth.
  • topical compositions of minoxidil have already been marketed.
  • Minoxidil is known for its very low solubility in an aqueous medium.
  • minoxidil is associated with a solvent or mixture of low polar solvents, such as propylene glycol, to improve its solvation and thus its penetration to the hair bulb.
  • NLC nanostructured lipid carriers
  • hydrogel obtained from such a suspension comprising a mixture of stearic acid and oleic acid, poloxamer 188, 0.3% by weight of minoxidil and carbopol 940 or perfluorocarbon (PFC).
  • NLC nanostructured lipid carriers
  • PFC perfluorocarbon
  • the present invention is concerned with the development of minoxidil compositions in which the minoxidil will be dispersed within solid lipid nanoparticles conventionally called SLN.
  • the nanoparticles belong to a family of colloidal vectors that can be used, for example, for the administration of active principles, such as therapeutic molecules in humans or animals. Such colloidal vectors preserve these active principles and can allow their controlled and / or prolonged release at their site of action.
  • the patent application WO 99/39700 (D2) describes pharmaceutical compositions in the form of solid nanoparticles comprising a composite material which consists of at least one lipid substance and at least one amphiphilic substance and a pharmaceutical active principle water soluble, hyposoluble or poorly soluble.
  • Minoxidil is cited among a large number of active ingredients, but none of the examples relate to formulations based on minoxidil.
  • the examples given in this document with other active ingredients contain stearic acid and therefore pose the same types of problems as those mentioned above for the publication of AC Silva et al.
  • one of the objectives of the invention is to provide compositions based on solid lipid nanoparticles containing minoxidil, which are stable and easy to prepare, and at a lower cost.
  • Another object of the invention is to provide compositions based on minoxidil which are suitable for topical application.
  • the invention proposes to provide compositions leading to a satisfactory penetration in the skin of minoxidil, particularly with respect to existing commercial compositions based on ethanol.
  • the invention is also directed to compositions which may make it possible to modulate the release of minoxidil.
  • Another object of the invention is to provide compositions which are well tolerated for topical application and which in particular do not require the presence of alcohol such as ethanol or at least not more than 2% by weight of ethanol.
  • the present invention relates to a suspension of solid lipid nanoparticles in an aqueous phase in which: the solid lipid nanoparticles encapsulate minoxidil in a lipid matrix, and furthermore comprise at least one amphiphilic compound A1 chosen from phospholipids, and in particular from phosphatidylcholines and lecithins, propylene glycol, one or more surfactants and optionally ethanol, the aqueous phase contains water, propylene glycol and optionally ethanol.
  • the solid lipid nanoparticles encapsulate minoxidil in a lipid matrix, and furthermore comprise at least one amphiphilic compound A1 chosen from phospholipids, and in particular from phosphatidylcholines and lecithins, propylene glycol, one or more surfactants and optionally ethanol
  • the aqueous phase contains water, propylene glycol and optionally ethanol.
  • the invention relates to solid lipid nanoparticles encapsulating minoxidil in a matrix lipid, and further comprising at least one amphiphilic compound Al selected from phospholipids, and in particular from phosphatidylcholines and lecithins, propylene glycol, one or more surfactants and optionally ethanol.
  • the invention also relates to cosmetic or pharmaceutical compositions comprising such suspensions or such solid lipid nanoparticles.
  • the invention also relates to a process for preparing a suspension according to the invention comprising the following steps: - obtaining a mixture of the amphiphilic compound A1 chosen from phospholipids, and in particular from phosphatidylcholines and lecithins, with propylene glycol, the surfactant (s), the minoxidil and the lipid matrix maintained at a temperature above its melting temperature, and, optionally, ethanol, emulsification of the mixture obtained in water, solidification of the lipid nanoparticles obtained, by cooling.
  • the invention also relates to a method for preparing solid nanoparticles according to the invention comprising, in addition to the above steps, a lyophilization step.
  • Solid lipid nanoparticles means nanoparticles which are in the solid state, at least at a temperature close to ambient temperature, especially at a temperature in the range of 10 to 30 ° C. Such nanoparticles are completely solid in this temperature range: they do not contain liquid lipids like NLCs.
  • the HLB (hydrophilic lipophilic balance) of the surfactant or surfactant mixture will be determined by the Griffin method. (Griffin WC: Classification of Surface Active Agents by 1 HLB, Journal of the Society of Cosm ⁇ tic Chemists 1 (1949): 311. Griffin WC: Calculation of HLB Values of Non-Ionic Surfactants, Journal of the Society of Chemical Chemists (1954): 259).
  • Nanoparticles means particles of substantially spherical shape, with a diameter of less than or equal to 500 nm.
  • the solid lipid nanoparticles according to the invention have a diameter in the range of 100 to 500 nm, preferably in the range of 150 to 300 nm.
  • the polydispersity index is the width of the distribution, that is the equivalent of the variance on a lognormal distribution, calculated directly by the Zetamaster® device. This parameter indicates the distribution width of a suspension of nanoparticles. If the value is between 0.000 and 0.003 the sample is said to be monodisperse; from 0.03 to 0.08 the sample is said to be almost monodisperse; from 0.08 to 0.50 the sample is said to be polydisperse; and greater than 0.5 the sample is said to be very polydisperse.
  • the supers according to the invention preferably has a polydispersity index of 0.00 to 0.50.
  • the suspension according to the invention comprises various constituents: a dispersed phase which corresponds to the solid lipid nanoparticles in which the minoxidil is found, solubilized in the lipids thanks to the amphiphilic compound Al, to propylene glycol, to the (x) surfactant (s) and to ethanol optionally present, an aqueous phase comprising water, propylene glycol, and optionally ethanol.
  • a dispersed phase which corresponds to the solid lipid nanoparticles in which the minoxidil is found, solubilized in the lipids thanks to the amphiphilic compound Al, to propylene glycol, to the (x) surfactant (s) and to ethanol optionally present, an aqueous phase comprising water, propylene glycol, and optionally ethanol.
  • Such a suspension advantageously has a pH close to neutrality and close to the pH of the skin, that is to say between 5 and 7.
  • the percentages given in the rest of the description are percentages by weight. When the
  • the solid lipid nanoparticles comprise an amphiphilic compound Al which will make it possible to solubilize the minoxidil in the lipid matrix.
  • This amphiphilic compound Al is chosen from phospholipids, and in particular from phosphatidylcholines and lecithins. Lecithins correspond to phospholipids extracted from the living, such as soy lecithin, comprising a significant proportion of phosphatidylcholines.
  • the amphiphilic compound Al comprises soy lecithin or consists exclusively of soy lecithin.
  • the soy lecithin used is preferably predominantly phosphatidylcholines (i.e., phosphatidylcholines account for more than 50% by weight of the soy lecithin used). It will be possible, for example, to use soy lecithin, in particular marketed under the trade name Phospholipon®.
  • the aqueous suspension may, for example, comprise from 1 to 10%, preferably from 1.5 to 5% by weight of amphiphilic compound Al.
  • the solid lipid nanoparticles may, for example, comprise from 1 to 20%, preferably from 5 to 15% by weight of amphiphilic compound Al.
  • the lipid matrix will be chosen to be compatible with an administration in humans or animals and will, in particular, be chosen from non-toxic lipids.
  • the lipid matrix comprises at least one lipid L1 chosen from mono-, di- and triglycerides.
  • the lipid matrix does not include stearic acid.
  • the lipid matrix may consist exclusively of mono-, di- and triglycerides.
  • the lipid L1 may be a mixture of triglycerides Cn-Cis- Suppocire® is an example of a Ci 2 -Ci 8 triglyceride.
  • the suspension may, for example, comprise from 5 to 30%, preferably from 5 to 15%, by weight of lipid L1.
  • the solid lipid nanoparticles may, for example, comprise from 35 to 80%, preferably from 35 to 55% by weight of lipid L1.
  • the suspension according to the invention comprises propylene glycol shared between the solid lipid nanoparticles and the aqueous phase.
  • the propylene glycol is in the lipid mixture which is in liquid form.
  • the suspension comprises from 1 to 10%, preferably from 1 to 5% by weight of propylene glycol.
  • the solid lipid nanoparticles may, for example, comprise from 0.1 to 2%, preferably from 0.1 to 0.75% by weight of propylene glycol.
  • compositions of the lotions type which would use alcohol / polyalcohol combinations, such as ethanol / polyethylene glycol
  • the suspensions or nanoparticles according to the invention when they are not used in the form of an aqueous suspension, from the presence of all the selected constituents, allow, in preferred embodiments, to use a much smaller amount of propylene glycol, which allows in particular to have a much more pleasant composition to use in the case of a direct application on the hair.
  • the aqueous phase in which the lipid nanoparticles are dispersed when in the form of an aqueous suspension, comprises water, in addition to the propylene glycol shared between the aqueous phase and the nanoparticles.
  • the composition comprises, for example, from 50 to 90%, preferably from 65 to 75% by weight of water.
  • the aqueous phase of the suspension consists essentially of water and propylene glycol.
  • a suspension according to the invention may contain a small amount of ethanol corresponding to 0.1 to 2% by weight. mass of the composition and preferably from 0.1 to 0.5%. Ethanol is shared between the aqueous phase and the solid lipid nanoparticles.
  • the solid lipid nanoparticles may, for example, comprise from 0.1 to 1.5%, preferably from 0.1 to 0.75% by weight of ethanol.
  • the solid lipid nanoparticles according to the invention also contain one or more surfactants which make it possible to emulsify the lipid part in water, during their preparation in the form of a suspension and also ensure the stability of the suspension obtained. once the lipid matrix has solidified.
  • the surfactant (s) is (are) chosen from esters of fatty and sorbitan fatty acids and esters of polyoxyethylenated fatty acids and of sorbitan.
  • the surfactant (s) has (s) an HLB in the range of 7.0 to 11.0, preferably 8.5 to 9.5.
  • a suspension according to the invention will comprise, for example, from 1 to 15%, preferably from 8 to 12% by weight of surfactant (s).
  • the solid lipid nanoparticles may, for example, comprise from 5 to 45%, preferably from 10 to 30% by weight of surfactant (s).
  • a suspension according to the invention contains, for example, from 0.1 to 10% and preferably from 3 to 7% by weight of minoxidil, which makes it compatible with its use in pharmaceutical compositions according to the invention.
  • Solid lipid nanoparticles thus comprise from 1 to 30%, preferably from 15 to 29% by weight of minoxidil.
  • Solid lipid nanoparticles may also contain one or more preservatives conventionally used for this type of application.
  • the suspensions according to the invention have a tendency to set in bulk.
  • the suspensions according to the invention advantageously contain a cryoprotective agent and, in particular NaCl, which has no irritating effect.
  • the suspensions according to the invention contain from 0.1 to 5% and preferably from 0.5 to 2% by weight of NaCl.
  • the suspensions according to the invention are prepared by mixing the various constituents.
  • amphiphilic compound A1, propylene glycol, surfactant (s), minoxidil and optionally ethanol can be carried out simultaneously. It is also possible that their introduction is done sequentially.
  • the amphiphilic compound A1, propylene glycol, the surfactant (s), and ethanol when it is simultaneously present in the lipid matrix, may be added first and then the minoxidil maintaining the lipid matrix at a temperature above its melting temperature (for example greater than 5 to 10 ° C. to prevent any degradation) and by homogenizing the mixture, by means of an appropriate technique, for example by means of a mechanical stirrer with propeller or blades.
  • the water can then be added to the mixture obtained, maintained at a temperature above the melting temperature of the lipid matrix.
  • the added water will also be at a temperature above the melting temperature of the lipid matrix, in order to prevent the solidification thereof as soon as the water is added.
  • water instead of adding water to the mixture containing the other constituents, it is also possible to proceed in the opposite way.
  • the mixing with water is carried out with stirring, by means of a suitable technique, for example by means of a mechanical propeller or blade stirrer. Then, the narrow size distribution of the solid lipid nanoparticles of the suspension is obtained either directly on the emulsion and therefore hot, or after solidification, on the nanoparticles. Indeed, a homogenization step is carried out, either with stirring at high speed and with heating, for example with a turbine stirrer such as an ultra-Turrax®, or with a high pressure homogenizer such as an Emulsiflex, with hot, or at room temperature.
  • a turbine stirrer such as an ultra-Turrax®
  • a high pressure homogenizer such as an Emulsiflex
  • the solid lipid nanoparticles according to the invention are thus obtained in aqueous suspension which is in the form of a homogeneous mixture.
  • the solid lipid nanoparticles are in the form of a relatively homogeneous solid matrix, in which the minoxidil is distributed: it is said that the minoxidil is encapsulated in the solid lipid nanoparticles, although the latter are not in the form of a capsule with heart / membrane structure.
  • the concentration of minoxidil in particular, may be adapted, depending on the intended application and, in particular, the chosen mode of administration. Depending on the viscosity of the suspension, the solid lipid nanoparticles will more or less tend to sediment.
  • composition according to the invention gives minoxidil a protection during its storage, as well as during its transport to its site of action. These solid lipid nanoparticles are therefore quite suitable for use as a colloidal system for vectorizing minoxidil.
  • the compositions according to the invention may in particular be administered enterally, parenterally, or preferably topically.
  • compositions according to the invention make it possible to obtain better penetration into the skin of minoxidil, in particular with respect to existing commercial compositions based on a large quantity of ethanol. This property is particularly advantageous because it allows the minoxidil to gain more easily its action site.
  • compositions according to the invention may also make it possible to modulate the release of minoxidil.
  • the solid lipidic suspensions and nanoparticles according to the invention can be used to fight against hair loss and / or promote their regrowth, in the form of a cosmetic or pharmaceutical composition.
  • they may be in a form suitable for topical application, for example in the form of cream, gel, solution, aerosol or any other form suitable for topical application.
  • Such compositions according to the invention may be used for the treatment of alopecia, in particular by promoting hair growth.
  • EXAMPLE 1 The qualitative and quantitative composition of the aqueous suspension of solid lipid nanoparticles (named SLN of "solid lipid nanoparticles") loaded with minoxidil is given below: Suppocire® 5 g Phospholipon® 1.5 g
  • Ethanol (case # 64-17-5) 0.05g
  • the Suppocire® is melted at 40 ° C. in a beaker.
  • Phospholipon®, propylene glycol, Montanox® 20 ethanol and Montane® 80 are mixed with the molten Suppocire®, with stirring (25rpm), for 20 min at 40 ° C.
  • Minoxidil is added to this beaker .
  • This mixture is left stirring (25 rpm) for 12 hours at 40 ° C.
  • the purified water is heated to 40 ° C. and then added to the mixture with stirring (60 rpm). Stirring is maintained until the temperature of the mixture is lowered to 20 ° C.
  • the mixture is passed to the high pressure homogenizer (5 passages at 100,000 kPa).
  • the size of the SLNs is 200 nm.
  • the concentration of minoxidil in the suspension was determined by high performance liquid chromatography and is 4.67% by mass.
  • the pH of this suspension is 6.5.
  • the mixture after adding the purified water, the mixture, at 40 0 C, is passed to the high pressure homogenizer (5 passages at 100000 kPa). At the homogenizer outlet, the mixture is kept stirring (60 rpm) in a beaker. Stirring is maintained until the temperature of the mixture has dropped to 20 ° C.
  • the size of the SLN obtained and the yield of minoxidil are identical.
  • the Suppocire® in a first step, is melted at 40 ° C. in a beaker.
  • Phospholipon®, propylene glycol, Montanox® 20 and Montane® 80 are mixed with the molten Suppocire®, with stirring (30 rpm), for 20 min at 40 ° C.
  • the minoxidil is added to this beaker. This mixture is left under stirring (30 rpm) for 12 hours at 40 0 C.
  • the purified water is heated to 40 0 C and then added to the stirred mixture with a turbine (10,000 rpm). Stirring is maintained until the temperature of the mixture has dropped to 20 0 C.
  • the size of SLN obtained is then 300 nm, against the yield of minoxidil remains unchanged.
  • EXAMPLE 2 a) The qualitative and quantitative composition of the aqueous suspension of solid lipid nanoparticles (named SLN of "solid lipid nanoparticles") loaded with minoxidil is given below: Suppocire® 5 g
  • the Suppocire® is melted at 40 ° C. in a beaker.
  • Phospholipon®, propylene glycol, Montanox® 20, ethanol and Montane® 80 are mixed with the molten Suppocire®, with stirring (25rpm), for 20 min at 40 ° C.
  • Minoxidil is added to this mixture. beaker.
  • This mixture is left stirring (25 rpm) for 12 hours at 40 ° C.
  • NaCl is dissolved in purified water.
  • the mixture is heated at 40 ° C. and then added to the mixture of lipids with stirring (60 rpm). Stirring is maintained for 1 hour, at 40 ° C.
  • the mixture is passed to the high pressure homogenizer (5 passages at 100,000 kPa).
  • the principle of the study is to evaluate the corrosive potential of the formulations by an ex-vivo method. Corrosivity is determined on pork ear skin. To validate the method, a negative control and a positive control are carried out under the same conditions.
  • the skin surface is treated with the formulation to be tested for 15 minutes. At the end of the treatment, the formulation is removed from the skin surface. A solution of Sulforhodamine B (a hydrophilic dye that labels cutaneous proteins) is then applied to the skin surface for 15 minutes. After 15 minutes, the Sulforhodamine B solution is removed using a syringe and then a swab. Finally, the skin surface is rinsed with 1 ml of 0.9% NaCl solution. The absorbance of the NaCl solution containing traces of Sulforhodamine B (Le. Sulforhodamine B initially adsorbed on the epidermal proteins) is determined spectrophotometrically at 565.5 nm.
  • Sulforhodamine B a hydrophilic dye that labels cutaneous proteins
  • TABLE 1 shows the corrosivity factors of different formulations, the formulation of Example 1a).
  • the white SLN are prepared as in example la), but without minoxidil.
  • the corrosivity factor is greater than zero then the sample is non-corrosive. If the corrosivity factor is less than zero then the sample is corrosive.
  • TABLE 2 represents the results of a statistical study on the corrosivity factor (Si t probability> 0.05, then the factors are statistically identical If t probability ⁇ 0.05, then the factors are statistically different.)
  • the NLCs were prepared according to the protocol described by A. C. Silva et al. supra. Although the protocol has been rigorously followed, the NLC loaded to 0.3% minoxidil obtained do not have the diameter announced in the publication. First, it should be noted that if the samples are not sonicated, it is very difficult or impossible to measure the diameter of the NLCs. After 5 minutes in the ultrasonic bath, the diameter of the uncharged NLCs and charged NLCs (0.3% minoxidil) is 450 nm ⁇ 100 nm.
  • the color parameters are recorded in a system L *, a *, b * where a color is expressed vectorially in a system of 3 three-dimensional coordinates: a red-green axis (a *), a blue-yellow axis (b *) and a gloss axis (L *).
  • the total variation of the color is expressed according to the following equation:

Abstract

The present invention relates to a suspension of solid lipid nanoparticles in an aqueous phase wherein: the solid lipid nanoparticles encapsulate minoxidil in a lipid matrix, and further include at least one amphiphilic compound A1 selected from phospholipids, and in particular from phosphatidylcholines and lecithins, propylene glycol, one or more surfactants and optionally ethanol, the aqueous phase containing water, propylene glycol and optionally ethanol. The invention also relates to the corresponding nanoparticles, to a method for producing same, as well as to cosmetic and pharmaceutical compositions containing same.

Description

NANOPARTICULES LIPIDIQUES SOLIDES ENCAPSULANT DU MINOXIDIL ET SUSPENSION AQUEUSE LES CONTENANT SOLID LIPID NANOPARTICLES ENCAPSULATING MINOXIDIL AND AQUEOUS SUSPENSION CONTAINING SAME
L'invention est relative à des compositions comprenant du minoxidil, utiles notamment pour lutter contre la chute des cheveux. En particulier, l'invention concerne de nouvelles compositions se présentant sous la forme d'une suspension aqueuse de nanoparticules lipidiques solides renfermant du minoxidil, leur procédé de préparation, ainsi que leur utilisation pour lutter contre la chute des cheveux et/ou favoriser leur repousse.The invention relates to compositions comprising minoxidil, useful in particular for combating hair loss. In particular, the invention relates to novel compositions in the form of an aqueous suspension of solid lipid nanoparticles containing minoxidil, their method of preparation, and their use for combating hair loss and / or promoting their regrowth. .
Le minoxidil ou 6-(l-pipéridinyl)-2,4-diamine-3-oxide pyrimidine (CAS : 38304-91-5) de formule :Minoxidil or 6- (1-piperidinyl) -2,4-diamine-3-oxide pyrimidine (CAS: 38304-91-5) of formula:
Figure imgf000002_0001
est notamment utilisé, sous la forme de composition pour application topique sur le cuir chevelu, dans le but d'arrêter la chute des cheveux et de permettre leur repousse. Plusieurs compositions topiques du minoxidil ont déjà fait l'objet d'une commercialisation.
Figure imgf000002_0001
is especially used, in the form of composition for topical application on the scalp, in order to stop hair loss and allow their regrowth. Several topical compositions of minoxidil have already been marketed.
Le minoxidil est connu pour sa solubilité très faible en milieu aqueux. Dans certaines des compositions jusqu'à ce jour développées, le minoxidil est associé à un solvant ou mélange de solvants peu polaires, tel que le propylène glycol, afin d'améliorer sa solvatation et donc sa pénétration vers le bulbe pileux.Minoxidil is known for its very low solubility in an aqueous medium. In some of the compositions so far developed, minoxidil is associated with a solvent or mixture of low polar solvents, such as propylene glycol, to improve its solvation and thus its penetration to the hair bulb.
Cependant, ces solvants confèrent un caractère gras et non esthétique au cheveu, rendant de telles compositions difficiles à utiliser, car leur usage sur le cuir chevelu est très désagréable. De plus, le propylène glycol est connu pour un effet sensibilisant sur les muqueuses. Il a donc été envisagé de mettre en œuvre des solutions hydro-alcoolique permettant de limiter l'utilisation de propylèneglycol. Néanmoins, l'utilisation de solutions hydroalcoolique contenant de l'éthanol est bien souvent responsable d'intolérances cutanées, se manifestant notamment sous différentes formes tels que irritations ou acné et augmente, ainsi, le nombre d'échecs au traitement.However, these solvents impart a bold and unattractive character to the hair, making such compositions difficult to use because their use on the scalp is very unpleasant. In addition, propylene glycol is known for a sensitizing effect on the mucous membranes. It has therefore been envisaged to implement hydro-alcoholic solutions to limit the use of propylene glycol. Nevertheless, the use of hydroalcoholic solutions containing ethanol is often responsible skin intolerances, manifested in particular in various forms such as irritations or acne and increases, thus, the number of failures to treatment.
Récemment, ont été proposées des solutions dans lesquelles le minoxidil est encapsulé sous forme moléculaire dans des liposomes ou des niosomes, c'est-à-dire des vésicules de surfactant non chargé (Journal of drug targeting, 23007, vol.15, issue, 2, p 101-108). Néanmoins, de telles techniques ne permettent pas d'atteindre des taux d'encapsulation en minoxidil satisfaisant et, de plus, la faible stabilité des compositions obtenues est problématique.Recently, solutions have been proposed in which minoxidil is encapsulated in molecular form in liposomes or niosomes, i.e., uncharged surfactant vesicles (Journal of Drug Targeting, 23007, vol.15, issue, 2, p 101-108). Nevertheless, such techniques do not make it possible to achieve satisfactory levels of encapsulation with minoxidil and, moreover, the low stability of the compositions obtained is problematic.
La publication de A. C. Silva et al. dans Pharmazie, 2009, 64, 3, 177- 182 décrit, quant à elle, une suspension aqueuse de véhicules lipidiques nanostructurés (nommés NLC) et un hydrogel obtenu à partir d'une telle suspension comprenant un mélange d'acide stéarique et d'acide oléique, du poloxamer 188, 0,3% en masse de minoxidil et du carbopol 940 ou du perfluorocarbone (PFC). Ce type de formulation, du fait de la présence d'acide stéarique et d'acide oléique sont irritantes lorsqu'elles sont appliquées de manière cutanée. De plus, ces NLC sont formées, à température ambiante, d'une matrice lipidique composée de lipides solides et liquides en proportion variable. De telles formulations ne permettent pas d'encapsuler des taux de minoxidil, notamment de l'ordre de 3 à 4%.The publication of A. C. Silva et al. in Pharmazie, 2009, 64, 3, 177-182 describes, in turn, an aqueous suspension of nanostructured lipid carriers (named NLC) and a hydrogel obtained from such a suspension comprising a mixture of stearic acid and oleic acid, poloxamer 188, 0.3% by weight of minoxidil and carbopol 940 or perfluorocarbon (PFC). This type of formulation, because of the presence of stearic acid and oleic acid are irritating when applied cutaneously. In addition, these NLCs are formed, at room temperature, of a lipid matrix composed of solid and liquid lipids in variable proportion. Such formulations do not make it possible to encapsulate minoxidil levels, in particular of the order of 3 to 4%.
La présente invention s'intéresse à la mise au point de compositions de minoxidil dans lesquelles le minoxidil va être dispersé au sein de nanoparticules lipidiques solides appelées classiquement SLN. Les nanoparticules appartiennent à une famille de vecteurs colloïdaux utilisables, par exempte, pour l'administration de principes actifs, telles que des molécules thérapeutiques chez l'homme ou l'animal. De tels vecteurs colloïdaux préservent ces principes actifs et peuvent permettre leur libération contrôlée et/ou prolongée au niveau de leur site d'action. La demande de brevet WO 99/39700 (D2) décrit des compositions pharmaceutiques sous la forme de nanoparticules solides comprenant un matériau composite qui consiste en au moins une substance lipidique et au moins une substance amphiphile et un principe actif pharmaceutique hydrosoluble, hyposoluble ou peu soluble. Le minoxidil est cité parmi un grand nombre de principes actifs, mais aucun des exemples ne porte sur des formulations à base de minoxidil. De plus, les exemples donnés dans ce document avec d'autres principes actifs contiennent de l'acide stéarique et donc poseraient les mêmes types de problème que ceux mentionnés précédemment pour la publication de A. C. Silva et al.The present invention is concerned with the development of minoxidil compositions in which the minoxidil will be dispersed within solid lipid nanoparticles conventionally called SLN. The nanoparticles belong to a family of colloidal vectors that can be used, for example, for the administration of active principles, such as therapeutic molecules in humans or animals. Such colloidal vectors preserve these active principles and can allow their controlled and / or prolonged release at their site of action. The patent application WO 99/39700 (D2) describes pharmaceutical compositions in the form of solid nanoparticles comprising a composite material which consists of at least one lipid substance and at least one amphiphilic substance and a pharmaceutical active principle water soluble, hyposoluble or poorly soluble. Minoxidil is cited among a large number of active ingredients, but none of the examples relate to formulations based on minoxidil. In addition, the examples given in this document with other active ingredients contain stearic acid and therefore pose the same types of problems as those mentioned above for the publication of AC Silva et al.
Aussi, un des objectifs de l'invention est de proposer des compositions à base de nanoparticules lipidiques solides contenant du minoxidil, qui soient stables et faciles à préparer, et ce à moindre coût. Un autre objectif de l'invention est de fournir des compositions à base de minoxidil qui soient adaptées à une application topique. Aussi, l'invention se propose de fournir des compositions conduisant à une pénétration satisfaisante dans la peau du minoxidil, notamment par rapport aux compositions commerciales existantes à base d'éthanol. L'invention vise également des compositions qui pourront permettre de moduler la libération du minoxidil.Also, one of the objectives of the invention is to provide compositions based on solid lipid nanoparticles containing minoxidil, which are stable and easy to prepare, and at a lower cost. Another object of the invention is to provide compositions based on minoxidil which are suitable for topical application. Also, the invention proposes to provide compositions leading to a satisfactory penetration in the skin of minoxidil, particularly with respect to existing commercial compositions based on ethanol. The invention is also directed to compositions which may make it possible to modulate the release of minoxidil.
Un autre objectif de l'invention est de fournir des compositions qui soient bien tolérées pour une application topique et qui notamment ne nécessitent pas la présence d'alcool tel que d'éthanol ou du moins contienne au plus 2% en masse d'éthanol.Another object of the invention is to provide compositions which are well tolerated for topical application and which in particular do not require the presence of alcohol such as ethanol or at least not more than 2% by weight of ethanol.
Dans ce contexte, la présente invention concerne une suspension de nanoparticules lipidiques solides dans une phase aqueuse dans laquelle : les nanoparticules lipidiques solides encapsulent du minoxidil dans une matrice lipidique, et comprennent, en outre, au moins un composé amphiphile Al choisi parmi les phospholipides, et en particulier parmi les phosphatidylcholines et les lécithines, du propylène glycol, un ou plusieurs surfactants et éventuellement de l'éthanol, la phase aqueuse contient de l'eau, du propylène glycol et éventuellement de l'éthanol.In this context, the present invention relates to a suspension of solid lipid nanoparticles in an aqueous phase in which: the solid lipid nanoparticles encapsulate minoxidil in a lipid matrix, and furthermore comprise at least one amphiphilic compound A1 chosen from phospholipids, and in particular from phosphatidylcholines and lecithins, propylene glycol, one or more surfactants and optionally ethanol, the aqueous phase contains water, propylene glycol and optionally ethanol.
Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des nanoparticules lipidiques solides encapsulant du minoxidil dans une matrice lipidique, et comprenant, en outre, au moins un composé amphiphile Al choisi parmi les phospholipides, et en particulier parmi les phosphatidylcholines et les lécithines, du propylène glycol, un ou plusieurs surfactants et éventuellement de l'éthanol. L'invention a également pour objet des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques comprenant de telles suspensions ou de telles nanoparticules lipidiques solides.According to another of its aspects, the invention relates to solid lipid nanoparticles encapsulating minoxidil in a matrix lipid, and further comprising at least one amphiphilic compound Al selected from phospholipids, and in particular from phosphatidylcholines and lecithins, propylene glycol, one or more surfactants and optionally ethanol. The invention also relates to cosmetic or pharmaceutical compositions comprising such suspensions or such solid lipid nanoparticles.
L'invention concerne également un procédé de préparation d'une suspension selon l'invention comprenant les étapes suivantes : - obtention d'un mélange du composé amphiphile Al choisi parmi les phospholipides, et en particulier parmi les phosphatidylcholines et les lécithines, avec le propylène glycol, le ou les surfactants, le minoxidil et la matrice lipidique maintenue à une température supérieure à sa température de fusion, et, éventuellement l'éthanol, émulsification du mélange obtenu dans de l'eau, solidification des nanoparticules lipidiques obtenues, par refroidissement.The invention also relates to a process for preparing a suspension according to the invention comprising the following steps: - obtaining a mixture of the amphiphilic compound A1 chosen from phospholipids, and in particular from phosphatidylcholines and lecithins, with propylene glycol, the surfactant (s), the minoxidil and the lipid matrix maintained at a temperature above its melting temperature, and, optionally, ethanol, emulsification of the mixture obtained in water, solidification of the lipid nanoparticles obtained, by cooling.
L'invention concerne également un procédé de préparation de nanoparticules solides selon l'invention comprenant, en plus des étapes ci- dessus, une étape de lyophilisation.The invention also relates to a method for preparing solid nanoparticles according to the invention comprising, in addition to the above steps, a lyophilization step.
Certaines définitions de termes utilisés dans le cadre de la description de l'invention sont données ci-après.Some definitions of terms used in the context of the description of the invention are given below.
Par nanoparticules lipidiques « solides », on entend des nanoparticules qui se trouvent à l'état solide, au moins à une température proche de la température ambiante, notamment à une température comprise dans la gamme allant de 10 à 30 0C. De telles nanoparticules sont entièrement solides dans cette gamme de température : elles ne comportent pas de lipides liquides comme les NLC. Le HLB (de l'anglais « hydrophilic lipophilic balance ») du surfactant ou du mélange de surfactants sera déterminé par la méthode de Griffin. (Griffin WC: Classification of Surface-Active Agents by 1HLB,' Journal of the Society of Cosmβtic Chemists 1 (1949): 311. Griffin WC: Calculation of HLB Values of Non-Ionic Surfactants, Journal of the Society ofCosmetic Chemists 5 (1954): 259)."Solid" lipid nanoparticles means nanoparticles which are in the solid state, at least at a temperature close to ambient temperature, especially at a temperature in the range of 10 to 30 ° C. Such nanoparticles are completely solid in this temperature range: they do not contain liquid lipids like NLCs. The HLB (hydrophilic lipophilic balance) of the surfactant or surfactant mixture will be determined by the Griffin method. (Griffin WC: Classification of Surface Active Agents by 1 HLB, Journal of the Society of Cosmβtic Chemists 1 (1949): 311. Griffin WC: Calculation of HLB Values of Non-Ionic Surfactants, Journal of the Society of Chemical Chemists (1954): 259).
Le diamètre des nanoparticules lipidiques solides, qui correspond au diamètre moyen pondérée par l'intensité lumineuse diffusée des nanoparticules, sera déterminé, directement sur les suspensions après dilution dans l'eau, par spectroscopie de corrélation de photons, par exemple à l'aide d'un appareil Zêtamaster® de Malvern. Par nanoparticules, on entend des particules de forme sensiblement sphérique, de diamètre inférieur ou égal à 500 nm. En particulier, les nanoparticules lipidiques solides selon l'invention présentent un diamètre compris dans la gamme allant de 100 à 500 nm, de préférence dans la gamme allant de 150 à 300 nm.The diameter of the solid lipid nanoparticles, which corresponds to the average diameter weighted by the diffused light intensity of the nanoparticles, will be determined, directly on the suspensions after dilution in water, by photon correlation spectroscopy, for example with the aid of Zetamaster® from Malvern. Nanoparticles means particles of substantially spherical shape, with a diameter of less than or equal to 500 nm. In particular, the solid lipid nanoparticles according to the invention have a diameter in the range of 100 to 500 nm, preferably in the range of 150 to 300 nm.
L'indice de polydispersité est la largeur de la distribution, c'est-à-dire l'équivalent de la variance sur une distribution log-normale, calculé directement par l'appareil Zêtamaster®. Ce paramètre indique la largeur de distribution d'une suspension de nanoparticules. Si la valeur est comprise entre 0,000 et 0,003 l'échantillon est dit monodisperse ; de 0,03 à 0,08 l'échantillon est dit presque monodisperse ; de 0,08 à 0,50 l'échantillon est dit polydisperse ; et supérieur à 0,5 l'échantillon est dit très polydisperse. Les supensions selon l'invention présente, de préférence, un indice de polydispersité de 0,00 à 0,50.The polydispersity index is the width of the distribution, that is the equivalent of the variance on a lognormal distribution, calculated directly by the Zetamaster® device. This parameter indicates the distribution width of a suspension of nanoparticles. If the value is between 0.000 and 0.003 the sample is said to be monodisperse; from 0.03 to 0.08 the sample is said to be almost monodisperse; from 0.08 to 0.50 the sample is said to be polydisperse; and greater than 0.5 the sample is said to be very polydisperse. The supers according to the invention preferably has a polydispersity index of 0.00 to 0.50.
La suspension selon l'invention comprend différents constituants : une phase dispersée qui correspond aux nanoparticules lipidiques solides dans lesquelles se trouve le minoxidil, solubilisé dans les lipides grâce au composé amphiphile Al, au propylène glycol, au(x) surfactant(s) et à l'éthanol éventuellement présent, une phase aqueuse comprenant de l'eau, du propylène glycol, et éventuellement de l'éthanol. Une telle suspension présente avantageusement un pH proche de la neutralité et proche du pH de la peau, c'est-à-dire entre 5 et 7. Les pourcentages donnés dans le reste de la description sont des pourcentages en masse. Lorsque les pourcentages sont relatifs à la suspension, les pourcentages sont donnés par rapport à la masse totale de la suspension aqueuse. Par contre, lorsque les pourcentages sont relatifs aux nanoparticules lipidiques solides, les pourcentages sont donnés par rapport à la masse totale des nanoparticules lipidiques solides seules.The suspension according to the invention comprises various constituents: a dispersed phase which corresponds to the solid lipid nanoparticles in which the minoxidil is found, solubilized in the lipids thanks to the amphiphilic compound Al, to propylene glycol, to the (x) surfactant (s) and to ethanol optionally present, an aqueous phase comprising water, propylene glycol, and optionally ethanol. Such a suspension advantageously has a pH close to neutrality and close to the pH of the skin, that is to say between 5 and 7. The percentages given in the rest of the description are percentages by weight. When the percentages relate to the suspension, the percentages are given with respect to the total mass of the aqueous suspension. On the other hand, when the percentages relate to the solid lipid nanoparticles, the percentages are given with respect to the total mass of solid lipid nanoparticles alone.
Selon une caractéristique essentielle de l'invention, les nanoparticules lipidiques solides comprennent un composé amphiphile Al qui va permettre de solubiliser le minoxidil dans la matrice lipidique. Ce composé amphiphile Al est choisi parmi les phospholipides, et en particulier parmi les phosphatidylcholines et les lécithines. Les lécithines correspondent à des phospholipides extraits du vivant, telle que la lécithine de soja, comprenant une part importante de phosphatidylcholines. Selon un mode de réalisation particulier, le composé amphiphile Al comprend de la lécithine de soja ou est constitué exclusivement de lécithine de soja. La lécithine de soja utilisée est, de préférence, constituée majoritairement de phosphatidylcholines (c'est-à-dire que les phosphatidylcholines représentent plus de 50 % en masse de la lécithine de soja utilisée). On pourra par exemple utiliser de la lécithine de soja, notamment commercialisée sous la marque Phospholipon®. La suspension aqueuse pourra, par exemple, comprendre de 1 à 10%, de préférence de 1,5 à 5% en masse de composé amphiphile Al. De même, les nanoparticules lipidiques solides pourront, par exemple, comprendre de 1 à 20%, de préférence de 5 à 15% en masse de composé amphiphile Al. La matrice lipidique sera choisie pour être compatible avec une administration chez l'homme ou l'animal et sera, notamment, choisie parmi les lipides non toxiques. Selon un mode de réalisation de l'invention, la matrice lipidique comprend au moins un lipide Ll choisi parmi les mono-, di- et triglycérides. Selon un autre mode de réalisation pouvant être combiné au précédent, la matrice lipidique ne comprend pas d'acide stéarique. La matrice lipidique pourra être constituée exclusivement de mono-, di- et triglycérides. Par exemple, le lipide Ll pourra être un mélange de triglycérides en Cn-Cis- Le Suppocire® est un exemple de triglycéride en Ci2-Ci8- La suspension pourra, par exemple, comprendre de 5 à 30 %, de préférence de 5 à 15 % en masse de lipide Ll. De même, les nanoparticules lipidiques solides pourront, par exemple, comprendre de 35 à 80%, de préférence de 35 à 55% en masse de lipide Ll.According to an essential characteristic of the invention, the solid lipid nanoparticles comprise an amphiphilic compound Al which will make it possible to solubilize the minoxidil in the lipid matrix. This amphiphilic compound Al is chosen from phospholipids, and in particular from phosphatidylcholines and lecithins. Lecithins correspond to phospholipids extracted from the living, such as soy lecithin, comprising a significant proportion of phosphatidylcholines. According to a particular embodiment, the amphiphilic compound Al comprises soy lecithin or consists exclusively of soy lecithin. The soy lecithin used is preferably predominantly phosphatidylcholines (i.e., phosphatidylcholines account for more than 50% by weight of the soy lecithin used). It will be possible, for example, to use soy lecithin, in particular marketed under the trade name Phospholipon®. The aqueous suspension may, for example, comprise from 1 to 10%, preferably from 1.5 to 5% by weight of amphiphilic compound Al. Similarly, the solid lipid nanoparticles may, for example, comprise from 1 to 20%, preferably from 5 to 15% by weight of amphiphilic compound Al. The lipid matrix will be chosen to be compatible with an administration in humans or animals and will, in particular, be chosen from non-toxic lipids. According to one embodiment of the invention, the lipid matrix comprises at least one lipid L1 chosen from mono-, di- and triglycerides. According to another embodiment that can be combined with the above, the lipid matrix does not include stearic acid. The lipid matrix may consist exclusively of mono-, di- and triglycerides. For example, the lipid L1 may be a mixture of triglycerides Cn-Cis- Suppocire® is an example of a Ci 2 -Ci 8 triglyceride. The suspension may, for example, comprise from 5 to 30%, preferably from 5 to 15%, by weight of lipid L1. Similarly, the solid lipid nanoparticles may, for example, comprise from 35 to 80%, preferably from 35 to 55% by weight of lipid L1.
La suspension selon l'invention comprend du propylène glycol partagé entre les nanoparticules lipidiques solides et la phase aqueuse. En fait, au cours du procédé de fabrication, qui sera détaillé dans la suite de la description, le propylène glycol se trouve dans le mélange lipidique qui est sous forme liquide. A la fin du procédé, lorsque il y a solidification des nanoparticules, il est partagé entre la phase aqueuse et les nanoparticules lipidiques solides, suivant son coefficient de partage îogP=-l,34. Selon une caractéristique avantageuse, la suspension comprend de 1 à 10 %, de préférence de 1 à 5 % en masse de propylène glycol. De même, les nanoparticules lipidiques solides pourront, par exemple, comprendre de 0,1 à 2%, de préférence de 0,1 à 0,75% en masse de propylène glycol.The suspension according to the invention comprises propylene glycol shared between the solid lipid nanoparticles and the aqueous phase. In fact, during the manufacturing process, which will be detailed in the following description, the propylene glycol is in the lipid mixture which is in liquid form. At the end of the process, when there is solidification of the nanoparticles, it is shared between the aqueous phase and the solid lipid nanoparticles, according to its partition coefficient μP = -1.34. According to an advantageous characteristic, the suspension comprises from 1 to 10%, preferably from 1 to 5% by weight of propylene glycol. Similarly, the solid lipid nanoparticles may, for example, comprise from 0.1 to 2%, preferably from 0.1 to 0.75% by weight of propylene glycol.
Par rapport à des compositions de type lotions qui utiliseraient des associations alcool/polyalcool, tel que éthanol/polyéthylène glycol, les suspensions ou nanoparticules selon l'invention, lorsqu'elles ne sont pas utilisées sous la forme d'une suspension aqueuse, de par la présence de l'ensemble des constituants sélectionnés, permettent, dans des modes de réalisation préférés, d'utiliser une quantité beaucoup plus faible de propylène glycol, ce qui permet notamment d'avoir une composition beaucoup plus agréable à utiliser dans le cas d'une application directe sur les cheveux. La phase aqueuse dans laquelle les nanoparticules lipidiques sont dispersées, lorsqu'elles se trouvent sous la forme d'une suspension aqueuse, comprend de l'eau, en plus du propylène glycol partagé entre la phase aqueuse et les nanoparticules. La composition comprend, par exemple, de 50 à 90 %, de préférence de 65 à 75 % en masse d'eau. De façon avantageuse, la phase aqueuse de la suspension est constituée, essentiellement d'eau et de propylène glycol. A titre d'exemple, une suspension selon l'invention pourra contenir une quantité faible d'éthanol correspondant à 0,1 à 2% en masse de la composition et, de préférence, de 0,1 à 0,5%. L'éthanol se trouve partagé entre la phase aqueuse et les nanoparticules lipidiques solides. Aussi, les nanoparticules lipidiques solides pourront, par exemple, comprendre de 0,1 à 1,5%, de préférence de 0,1 à 0,75% en masse d'éthanol.With respect to compositions of the lotions type which would use alcohol / polyalcohol combinations, such as ethanol / polyethylene glycol, the suspensions or nanoparticles according to the invention, when they are not used in the form of an aqueous suspension, from the presence of all the selected constituents, allow, in preferred embodiments, to use a much smaller amount of propylene glycol, which allows in particular to have a much more pleasant composition to use in the case of a direct application on the hair. The aqueous phase in which the lipid nanoparticles are dispersed, when in the form of an aqueous suspension, comprises water, in addition to the propylene glycol shared between the aqueous phase and the nanoparticles. The composition comprises, for example, from 50 to 90%, preferably from 65 to 75% by weight of water. Advantageously, the aqueous phase of the suspension consists essentially of water and propylene glycol. By way of example, a suspension according to the invention may contain a small amount of ethanol corresponding to 0.1 to 2% by weight. mass of the composition and preferably from 0.1 to 0.5%. Ethanol is shared between the aqueous phase and the solid lipid nanoparticles. Also, the solid lipid nanoparticles may, for example, comprise from 0.1 to 1.5%, preferably from 0.1 to 0.75% by weight of ethanol.
Les nanoparticules lipidiques solides selon l'invention contiennent, en outre, un ou plusieurs surfactants qui permettent d'émulsionner la partie lipidique dans l'eau, lors de leur préparation sous la forme d'une suspension et assurent également la stabilité de la suspension obtenue, une fois que la matrice lipidique s'est solidifiée. A titre d'exemple, le(s) surfactant(s) est(sont) choisi(s) parmi les esters d'acides gras et de sorbitan et les esters d'acides gras et de sorbitan polyoxyéthyléné. A titre d'exemple de tels surfactants, on peut citer le Montanox®, le Montane®, Tween® et Span®. De façon avantageuse, le(s) surfactant(s) présente(nt) un HLB compris dans la gamme allant de 7,0 à 11,0, de préférence de 8,5 à 9,5. De telles valeurs de HLB permettent d'améliorer la stabilité de la suspension aqueuse. Une suspension selon l'invention comprendra, par exemple, de 1 à 15 %, de préférence de 8 à 12 % en masse de surfactant(s). De même, les nanoparticules lipidiques solides pourront, par exemple, comprendre de 5 à 45%, de préférence de 10 à 30% en masse de surfactant(s).The solid lipid nanoparticles according to the invention also contain one or more surfactants which make it possible to emulsify the lipid part in water, during their preparation in the form of a suspension and also ensure the stability of the suspension obtained. once the lipid matrix has solidified. By way of example, the surfactant (s) is (are) chosen from esters of fatty and sorbitan fatty acids and esters of polyoxyethylenated fatty acids and of sorbitan. By way of example of such surfactants, mention may be made of Montanox®, Montane®, Tween® and Span®. Advantageously, the surfactant (s) has (s) an HLB in the range of 7.0 to 11.0, preferably 8.5 to 9.5. Such HLB values make it possible to improve the stability of the aqueous suspension. A suspension according to the invention will comprise, for example, from 1 to 15%, preferably from 8 to 12% by weight of surfactant (s). Similarly, the solid lipid nanoparticles may, for example, comprise from 5 to 45%, preferably from 10 to 30% by weight of surfactant (s).
Enfin, une suspension selon l'invention contient, par exemple, de 0,1 à 10 % et de préférence de 3 à 7 % en masse de minoxidil, ce qui rend compatible son utilisation dans des compositions pharmaceutiques selon l'invention. Les nanoparticules lipidiques solides comprennent donc de 1 à 30 %, de préférence de 15 à 29 % en masse de minoxidil. Les nanoparticules lipidiques solides pourront également contenir un ou plusieurs conservateurs classiquement utilisés pour ce genre d'applications.Finally, a suspension according to the invention contains, for example, from 0.1 to 10% and preferably from 3 to 7% by weight of minoxidil, which makes it compatible with its use in pharmaceutical compositions according to the invention. Solid lipid nanoparticles thus comprise from 1 to 30%, preferably from 15 to 29% by weight of minoxidil. Solid lipid nanoparticles may also contain one or more preservatives conventionally used for this type of application.
Par ailleurs, il a été constaté qu'à basse température (< 130C) les suspensions selon l'invention avaient tendance à prendre en masse. Aussi, les suspensions selon l'invention contiennent de façon avantageuse un agent cryoprotecteur et, en particulier du NaCI, qui n'a pas d'effet irritant. Notamment, les suspensions selon l'invention contiennent de 0,1 à 5% et de préférence de 0,5 à 2% en masse de NaCI.Furthermore, it has been found that at low temperature (<13 ° C.) the suspensions according to the invention have a tendency to set in bulk. Also, the suspensions according to the invention advantageously contain a cryoprotective agent and, in particular NaCl, which has no irritating effect. In particular, the suspensions according to the invention contain from 0.1 to 5% and preferably from 0.5 to 2% by weight of NaCl.
La préparation des suspensions selon l'invention s'effectue par mélange des différents constituants. En particulier, on pourra opérer de la façon suivante : obtention d'un mélange du composé amphiphile A1 , du propylène glycol, du ou des surfactants, du minoxidil, de la matrice lipidique maintenue à une température supérieure à sa température de fusion, et éventuellement de l'éthanol, - émulsification du mélange obtenu dans de l'eau, solidification des nanoparticules lipidiques obtenues, par refroidissement.The suspensions according to the invention are prepared by mixing the various constituents. In particular, it will be possible to operate as follows: obtaining a mixture of the amphiphilic compound A1, propylene glycol, surfactant (s), minoxidil, lipid matrix maintained at a temperature above its melting temperature, and optionally ethanol, - emulsification of the mixture obtained in water, solidification of the lipid nanoparticles obtained, by cooling.
L'introduction du composé amphiphile A1 , du propylène glycol, du ou des surfactants, du minoxidil et éventuellement de l'éthanol dans la matrice lipidique peut être effectuée simultanément. Il est également possible que leur introduction soit faite de manière séquencée. Par exemple, on pourra tout d'abord additionnée, le composé amphiphile A1, le propylène glycol, le ou les surfactants, et l'éthanol, lorsqu'il est présent, simultanément, à la matrice lipidique en fusion, puis additionner le minoxidil tout en maintenant la matrice lipidique à une température supérieure à sa température de fusion (par exemple supérieure de 5 à 100C pour éviter toute dégradation) et en effectuant une homogénéisation du mélange, au moyen d'une technique appropriée, par exemple au moyen d'un agitateur mécanique à hélice ou à pales. L'eau pourra alors être additionnée au mélange obtenu, maintenu à une température supérieure à la température de fusion de la matrice lipidique. De façon avantageuse, l'eau additionnée sera également à une température supérieure à la température de fusion de la matrice lipidique, afin d'éviter la solidification de celle-ci dès l'addition de l'eau. Au lieu d'additionner l'eau sur le mélange contenant les autres constituants, il est également possible de procéder de manière inverse.The introduction of the amphiphilic compound A1, propylene glycol, surfactant (s), minoxidil and optionally ethanol into the lipid matrix can be carried out simultaneously. It is also possible that their introduction is done sequentially. For example, the amphiphilic compound A1, propylene glycol, the surfactant (s), and ethanol, when it is simultaneously present in the lipid matrix, may be added first and then the minoxidil maintaining the lipid matrix at a temperature above its melting temperature (for example greater than 5 to 10 ° C. to prevent any degradation) and by homogenizing the mixture, by means of an appropriate technique, for example by means of a mechanical stirrer with propeller or blades. The water can then be added to the mixture obtained, maintained at a temperature above the melting temperature of the lipid matrix. Advantageously, the added water will also be at a temperature above the melting temperature of the lipid matrix, in order to prevent the solidification thereof as soon as the water is added. Instead of adding water to the mixture containing the other constituents, it is also possible to proceed in the opposite way.
Lorsque la suspension contient du NaCI, celui-ci est, par exemple, additionné en dernier. Selon un mode de réalisation de l'invention, le mélange avec l'eau est réalisé sous agitation, au moyen d'une technique appropriée, par exemple au moyen d'un agitateur mécanique à hélice ou à pales. Ensuite, la distribution resserrée en taille des nanoparticules lipidiques solides de la suspension est obtenue soit directement sur l'émulsion et donc à chaud, soit après solidification, sur les nanoparticules. En effet, une étape d'homogénéisation est réalisée, soit sous agitation à haute vitesse et à chaud, par exemple avec un agitateur à turbine tel qu'un ultra-Turrax®, soit avec un homogénéisateur haute pression tel qu'un Emulsiflex, à chaud, ou à température ambiante. Les nanoparticules lipidiques solides selon l'invention sont ainsi obtenues en suspension aqueuse qui se présente sous la forme d'un mélange homogène. Les nanoparticules lipidiques solides se présentent sous la forme d'une matrice solide relativement homogène, dans laquelle le minoxidil est distribué : on dit que le minoxidil est encapsulé dans les nanoparticules lipidiques solides, bien que ces dernières ne se présentent pas sous la forme d'une capsule à structure cœur/membrane. La concentration en minoxidil, notamment, pourra être adaptée, en fonction de l'application visée et, notamment, du mode d'administration choisi. En fonction de la viscosité de la suspension, les nanoparticules lipidiques solides auront plus ou moins tendance à sédimenter. La composition selon l'invention confère au minoxidil, une protection lors de son stockage, ainsi que lors son transport vers son site d'action. Ces nanoparticules lipidiques solides sont donc tout à fait appropriées pour être utilisées comme système colloïdal de vectorisation du minoxidil. Les compositions selon l'invention, pourront notamment être administrées par voie entérale, parentérale, ou de préférence topique.When the suspension contains NaCl, it is, for example, added last. According to one embodiment of the invention, the mixing with water is carried out with stirring, by means of a suitable technique, for example by means of a mechanical propeller or blade stirrer. Then, the narrow size distribution of the solid lipid nanoparticles of the suspension is obtained either directly on the emulsion and therefore hot, or after solidification, on the nanoparticles. Indeed, a homogenization step is carried out, either with stirring at high speed and with heating, for example with a turbine stirrer such as an ultra-Turrax®, or with a high pressure homogenizer such as an Emulsiflex, with hot, or at room temperature. The solid lipid nanoparticles according to the invention are thus obtained in aqueous suspension which is in the form of a homogeneous mixture. The solid lipid nanoparticles are in the form of a relatively homogeneous solid matrix, in which the minoxidil is distributed: it is said that the minoxidil is encapsulated in the solid lipid nanoparticles, although the latter are not in the form of a capsule with heart / membrane structure. The concentration of minoxidil, in particular, may be adapted, depending on the intended application and, in particular, the chosen mode of administration. Depending on the viscosity of the suspension, the solid lipid nanoparticles will more or less tend to sediment. The composition according to the invention gives minoxidil a protection during its storage, as well as during its transport to its site of action. These solid lipid nanoparticles are therefore quite suitable for use as a colloidal system for vectorizing minoxidil. The compositions according to the invention may in particular be administered enterally, parenterally, or preferably topically.
Il est également possible de lyophiliser, la suspension aqueuse de nanoparticules obtenues, par toute technique connue. Une telle composition lyophilisée pourra être directement utilisée ou redispersée dans une phase aqueuse pour conduire à la composition désirée, en fonction du mode d'administration envisagé. Il est, par exemple, possible d'utiliser les nanoparticules lipidiques solides sous la forme d'une poudre formulée en aérosol avec un gaz vecteur approprié, jouant le rôle de phase dispersante. Les compositions selon l'invention permettent d'obtenir une meilleure pénétration dans la peau du minoxidil, notamment par rapport aux compositions commerciales existantes à base d'une grande quantité d'éthanol. Cette propriété est particulièrement avantageuse car elle permet au minoxidil de gagner plus facilement son site d'action.It is also possible to lyophilize the aqueous suspension of nanoparticles obtained by any known technique. Such a freeze-dried composition may be directly used or redispersed in an aqueous phase to yield the desired composition, depending on the intended mode of administration. For example, it is possible to use the solid lipid nanoparticles in the form of a powder formulated in an aerosol with a suitable carrier gas, acting as a dispersing phase. The compositions according to the invention make it possible to obtain better penetration into the skin of minoxidil, in particular with respect to existing commercial compositions based on a large quantity of ethanol. This property is particularly advantageous because it allows the minoxidil to gain more easily its action site.
De plus, du fait de la combinaison des différents composants utilisés, il est possible d'utiliser des quantités réduites de propylène glycol et d'éthanol, lorsqu'il est présent, ce qui rend leur utilisation sur les muqueuses et le cuir chevelu, mieux tolérée. En effet, une réduction de la quantité de propyiène glycol, par rapport aux formulations existantes permet de diminuer le pouvoir sensibilisant des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques contenant de telles suspensions ou nanoparticules lipidiques solides.In addition, because of the combination of the various components used, it is possible to use reduced amounts of propylene glycol and ethanol, when present, which makes their use on the mucous membranes and the scalp, better tolerated. Indeed, a reduction in the amount of propylene glycol, relative to existing formulations reduces the sensitizing power of cosmetic or pharmaceutical compositions containing such suspensions or solid lipid nanoparticles.
Les compositions selon l'invention pourront également permettre de moduler la libération du minoxidil. Aussi, les suspensions et nanoparticules lipidiques solides selon l'invention pourront être utilisées pour lutter contre la chute des cheveux et/ou favoriser leur repousse, sous la forme de composition cosmétique ou pharmaceutique. Notamment, elles pourront se trouver, sous une forme adaptée à une application topique, par exemple sous la forme de crème, gel, solution, aérosol ou toute autre forme adaptée à une application topique. De telles compositions selon l'invention pourront être utilisées pour le traitement de l'alopécie, notamment en favorisant la pousse des cheveux.The compositions according to the invention may also make it possible to modulate the release of minoxidil. Also, the solid lipidic suspensions and nanoparticles according to the invention can be used to fight against hair loss and / or promote their regrowth, in the form of a cosmetic or pharmaceutical composition. In particular, they may be in a form suitable for topical application, for example in the form of cream, gel, solution, aerosol or any other form suitable for topical application. Such compositions according to the invention may be used for the treatment of alopecia, in particular by promoting hair growth.
L'exemple ci-après permet d'illustrer l'invention, mais n'a aucun caractère limitatif. EXEMPLE 1 a) La composition qualitative et quantitative de la suspension aqueuse de nanoparticules lipidiques solides (nommées SLN de l'anglais « solid lipid nanoparticles ») chargées en minoxidil est donnée ci-dessous : Suppocire® 5 g Phospholipon® 1,5 gThe following example illustrates the invention, but has no limiting character. EXAMPLE 1 a) The qualitative and quantitative composition of the aqueous suspension of solid lipid nanoparticles (named SLN of "solid lipid nanoparticles") loaded with minoxidil is given below: Suppocire® 5 g Phospholipon® 1.5 g
Minoxidil (cas #38304-91-5) 2,5 gMinoxidil (case # 38304-91-5) 2.5 g
Propylène Glycol (cas #57-55-6) 0,85g Montanox® 20 (cas #9005-64-5) 2 gPropylene Glycol (Case # 57-55-6) 0.85g Montanox® 20 (case # 9005-64-5) 2 g
Montane® 80 (cas #1338-43-8) 3 gMontane® 80 (case # 1338-43-8) 3 g
Eau purifiée (cas #7732-18-5) 35,1 gPurified Water (Case # 7732-18-5) 35.1 g
Ethanol (cas # 64-17-5) 0,05g Dans une première étape, le Suppocire® est fondu à 400C dans un bêcher. La Phospholipon ®, le propylène glycol, le Montanox® 20 l'éthanol et le Montane® 80 sont mélangés avec le Suppocire® fondu, sous agitation (25rpm), pendant 20 min, à 400C. Le minoxidil est ajouté dans ce bêcher. Ce mélange est laissé sous agitation (25 rpm), pendant 12 heures, à 4O0C. L'eau purifiée est chauffée à 400C puis ajouté au mélange sous agitation (60 rpm). L'agitation est maintenue jusqu'à ce que la température du mélange soit descendue à 2O0C. Enfin, le mélange est passé à l'homogénéiseur haute pression (5 passages à 100000 kPa).Ethanol (case # 64-17-5) 0.05g In a first stage, the Suppocire® is melted at 40 ° C. in a beaker. Phospholipon®, propylene glycol, Montanox® 20 ethanol and Montane® 80 are mixed with the molten Suppocire®, with stirring (25rpm), for 20 min at 40 ° C. Minoxidil is added to this beaker . This mixture is left stirring (25 rpm) for 12 hours at 40 ° C. The purified water is heated to 40 ° C. and then added to the mixture with stirring (60 rpm). Stirring is maintained until the temperature of the mixture is lowered to 20 ° C. Finally, the mixture is passed to the high pressure homogenizer (5 passages at 100,000 kPa).
La taille des SLN, déterminés à l'aide d'un Zetamaster® S, est de 200 nm. La concentration de minoxidil dans la suspension a été déterminée par chromatographie liquide haute performance et est de 4,67% en masse. Le pH de cette suspension est de 6,5. b) Selon une autre variante de réalisation, après ajout de l'eau purifiée, le mélange, à 400C, est passé à l'homogénéiseur haute pression (5 passages à 100000 kPa). En sortie d'homogénéiseur, le mélange est conservé sous agitation (60 rpm) dans un bêcher. L'agitation est maintenue jusqu'à ce que la température du mélange soit descendue à 2O0C. La taille des SLN obtenue et le rendement en minoxidil sont identiques. c) Selon une autre variante de réalisation, dans une première étape, le Suppocire® est fondu à 400C dans un bêcher. La Phospholipon®, le propylène glycol, le Montanox® 20 et le Montane® 80 sont mélangés avec le Suppocire® fondu, sous agitation (30 rpm), pendant 20 min, à 400C. Le minoxidil est ajouté dans ce bêcher. Ce mélange est laissé sous agitation (30 rpm), pendant 12 heures, à 400C. L'eau purifiée est chauffée à 400C puis ajouté au mélange sous agitation avec une turbine (10000 rpm). L'agitation est maintenue jusqu'à ce que la température du mélange soit descendue à 200C. La taille des SLN obtenue est alors de 300 nm, par contre, le rendement en minoxidil reste inchangé.The size of the SLNs, determined using a Zetamaster® S, is 200 nm. The concentration of minoxidil in the suspension was determined by high performance liquid chromatography and is 4.67% by mass. The pH of this suspension is 6.5. b) According to another embodiment, after adding the purified water, the mixture, at 40 0 C, is passed to the high pressure homogenizer (5 passages at 100000 kPa). At the homogenizer outlet, the mixture is kept stirring (60 rpm) in a beaker. Stirring is maintained until the temperature of the mixture has dropped to 20 ° C. The size of the SLN obtained and the yield of minoxidil are identical. c) According to another embodiment variant, in a first step, the Suppocire® is melted at 40 ° C. in a beaker. Phospholipon®, propylene glycol, Montanox® 20 and Montane® 80 are mixed with the molten Suppocire®, with stirring (30 rpm), for 20 min at 40 ° C. The minoxidil is added to this beaker. This mixture is left under stirring (30 rpm) for 12 hours at 40 0 C. The purified water is heated to 40 0 C and then added to the stirred mixture with a turbine (10,000 rpm). Stirring is maintained until the temperature of the mixture has dropped to 20 0 C. The size of SLN obtained is then 300 nm, against the yield of minoxidil remains unchanged.
EXEMPLE 2 a) La composition qualitative et quantitative de la suspension aqueuse de nanoparticules lipidiques solides (nommées SLN de l'anglais « solid lipid nanoparticles ») chargées en minoxidil est donnée ci-dessous : Suppocire® 5 gEXAMPLE 2 a) The qualitative and quantitative composition of the aqueous suspension of solid lipid nanoparticles (named SLN of "solid lipid nanoparticles") loaded with minoxidil is given below: Suppocire® 5 g
Phospholipon® 1,5 g Minoxidil (cas #38304-91-5) 2,5 gPhospholipon® 1.5 g Minoxidil (case # 38304-91-5) 2.5 g
Propylène Glycol (cas #57-55-6) 0,85gPropylene Glycol (Case # 57-55-6) 0.85g
Montanox® 20 (cas #9005-64-5) 2 gMontanox® 20 (case # 9005-64-5) 2 g
Montane® 80 (cas #1338-43-8) 3 gMontane® 80 (case # 1338-43-8) 3 g
Eau purifiée (cas #7732-18-5) 34.65 g NaCI (cas #7647-14-5) 0,45gPurified water (case # 7732-18-5) 34.65 g NaCl (case # 7647-14-5) 0.45g
Ethanot (cas # 64-17-5) 0,05gEthanot (case # 64-17-5) 0.05g
Dans une première étape, le Suppocire® est fondu à 400C dans un bêcher. La Phospholipon ®, le propylène glycol, le Montanox® 20, l'éthanol et le Montane® 80 sont mélangés avec le Suppocire® fondu, sous agitation (25rpm), pendant 20 min, à 4O0C. Le minoxidil est ajouté dans ce bêcher. Ce mélange est laissé sous agitation (25 rpm), pendant 12 heures, à 4O0C. Le NaCI est dissous dans l'eau purifiée. Le mélange est chauffé à 4O0C, puis ajouté au mélange de lipides sous agitation (60 rpm). L'agitation est maintenue pendant lheure, à 400C. Enfin, le mélange est passé à l'homogénéiseur haute pression (5 passages à 100000 kPa). b) Selon une autre variante, après agitation (25 rpm), pendant 12 heures, à 4O0C du mélange contenant le Suppocire®, la Phospholipon ®, le propylène glycol, le Montanox® 20, l'éthanol, le Montane® 80 et le minoxidil, l'eau purifiée est chauffée à 400C puis ajouté au mélange sous agitation (60 rpm). L'agitation est maintenue pendant lheure, à 4O0C. Enfin, le mélange est passé à l'homogénéiseur haute pression (5 passages à 100000 kPa). Le NaCI est ajouté dans la suspension de SLN sous agitation magnétique (50rpm). L'agitation est maintenant pendant 30 min.In a first step, the Suppocire® is melted at 40 ° C. in a beaker. Phospholipon®, propylene glycol, Montanox® 20, ethanol and Montane® 80 are mixed with the molten Suppocire®, with stirring (25rpm), for 20 min at 40 ° C. Minoxidil is added to this mixture. beaker. This mixture is left stirring (25 rpm) for 12 hours at 40 ° C. NaCl is dissolved in purified water. The mixture is heated at 40 ° C. and then added to the mixture of lipids with stirring (60 rpm). Stirring is maintained for 1 hour, at 40 ° C. Finally, the mixture is passed to the high pressure homogenizer (5 passages at 100,000 kPa). b) According to another variant, after stirring (25 rpm), for 12 hours at 40 ° C. of the mixture containing Suppocire®, Phospholipon®, propylene glycol, Montanox® 20, ethanol, Montane® 80 and the minoxidil, the purified water is heated to 40 0 C and then added to the mixture with stirring (60 rpm). Stirring is maintained for one hour at 40 ° C. Finally, the mixture is passed to the high pressure homogenizer (5 100,000 kPa). NaCl is added to the SLN slurry with magnetic stirring (50rpm). Stirring is now for 30 minutes.
La stabilité des formulations avec et sans NaCI a été étudiée selon un test de rhéologie en boucle (avec une géométrie à cylindres coaxiaux) : départ à 25°C, descente jusqu'à 1O0C, puis remontée jusqu'à 25°C taux de cisaillement constant 10s"1 The stability of the formulations with and without NaCl was studied according to a loop rheology test (with a coaxial cylinder geometry): starting at 25 ° C, descent to 10 ° C., then rising to 25 ° C. constant shear 10s "1
Les résultats sont présentés sur la Figure unique.The results are shown in the single figure.
Résultats de tolérance = résultats des tests de corrosivité :Tolerance results = results of corrosivity tests:
Le principe de l'étude est d'évaluer le potentiel corrosif des formulations par une méthode ex-vivo. La corrosivité est déterminée sur de la peau d'oreille de porc. Pour valider la méthode, un témoin négatif et un témoin positif sont réalisés dans les mêmes conditions.The principle of the study is to evaluate the corrosive potential of the formulations by an ex-vivo method. Corrosivity is determined on pork ear skin. To validate the method, a negative control and a positive control are carried out under the same conditions.
La surface cutanée est traitée par la formulation à tester pendant 15 minutes. A l'issue du traitement la formulation est éliminée de la surface cutanée. Une solution de Sulforhodamine B (colorant hydrophile marquant les protéines cutanées) est alors appliquée à la surface cutanée pendant 15 minutes. Après 15 minutes, la solution de Sulforhodamine B est éliminée, à l'aide d'une seringue puis d'un écouvilion. Enfin la surface cutanée est rincée avec 1 ml de solution de NaCI à 0,9 %. L'absorbance de la solution de NaCI contenant des traces de Sulforhodamine B, (Le., Sulforhodamine B initialement adsorbée sur les protéines épidermiques) est déterminée par spectrophotomètre à 565,5 nm.The skin surface is treated with the formulation to be tested for 15 minutes. At the end of the treatment, the formulation is removed from the skin surface. A solution of Sulforhodamine B (a hydrophilic dye that labels cutaneous proteins) is then applied to the skin surface for 15 minutes. After 15 minutes, the Sulforhodamine B solution is removed using a syringe and then a swab. Finally, the skin surface is rinsed with 1 ml of 0.9% NaCl solution. The absorbance of the NaCl solution containing traces of Sulforhodamine B (Le. Sulforhodamine B initially adsorbed on the epidermal proteins) is determined spectrophotometrically at 565.5 nm.
• En l'absence d'un effet corrosif, les protéines épidermiques sont intactes ; l'adsorption puis la désorption de la Sulforhodamine B est maximale. La Sulforhodamine B, initialement adsorbée sur les protéines cutanées, est désorbée dans la solution de rinçage. L'absorbance de la solution de rinçage est donc maximale.• In the absence of a corrosive effect, the epidermal proteins are intact; the adsorption then the desorption of Sulforhodamine B is maximal. Sulforhodamine B, initially adsorbed on cutaneous proteins, is desorbed in the rinsing solution. The absorbance of the rinsing solution is therefore maximal.
• En présence d'un effet corrosif, les protéines épidermiques sont dénaturées. La Sulforhodamine B peut donc pénétrer dans la peau. Lors du rinçage, peu de Sulforhodamine B se désorbe dans la solution de rinçage. L'absorbance de la solution de rinçage est donc minimale.• In the presence of a corrosive effect, the epidermal proteins are denatured. Sulforhodamine B can therefore enter the skin. During rinsing, little Sulforhodamine B is desorbed in the rinsing solution. The absorbance of the rinsing solution is therefore minimal.
Mode opératoire pour la détermination du facteur de corrosivitéProcedure for the determination of the corrosivity factor
^Prélever un échantillon de peau sur une oreille de porc non rasée, à l'aide d'un scalpel en évitant de la léser. >Découper des échantillons de peau de la dimension du compartiment donneur, puis les placer dans la cellule de Franz de façon à ce que le derme se trouve du côté du compartiment receveur.^ Take a skin sample from an unshaven pig's ear with a scalpel and avoid injuring it. > Cut out skin samples the size of the donor compartment, then place them in Franz's cell so that the dermis is on the side of the recipient compartment.
>Remplir à l'aide d'une seringue le compartiment receveur avec du sérum physiologique en faisant attention qu'il n'y ait pas de bulle d'air au contact avec le derme.> Fill the recipient compartment with a saline syringe with saline, being careful that there is no air bubble in contact with the dermis.
> Placer le compartiment donneur de la cellule sur l'épiderme et le fixer avec une pince de Môhr.> Place the donor compartment of the cell on the epidermis and fix it with a Môhr forceps.
>Placer les cellules au bain marie à 37°C.> Place the cells in a water bath at 37 ° C.
> Déposer 200μL de chaque formulation sur la surface cutanée de chaque échantillon de peau. > Laisser en contact 5 minutes. > Eliminer les formulations à l'aide d'une seringue de 1OmL.> Place 200μL of each formulation on the skin surface of each skin sample. > Leave in contact for 5 minutes. > Eliminate the formulations using a 1OmL syringe.
> Rincer 2 fois avec 1 ml de NaCI 0,9% (aspiration/ refoulement, plusieurs fois à la surface de la peau).> Rinse twice with 1 ml of 0.9% NaCl (suction / discharge, several times on the surface of the skin).
> Déposer 0,5 ml de Sulforhodamine B sur la surface cutanée de chaque échantillon. ^Laisser en contact 15 minutes.> Add 0.5 ml of Sulforhodamine B to the cutaneous surface of each sample. ^ Leave in contact for 15 minutes.
>Eliminer la solution de sulforhodamine de la surface cutanée à l'aide d'une seringue (éliminer les traces restantes avec un écouvillon). > Déposer 1 ml de NaCl sur la surface de chaque échantillon de peau. >Puis réaliser 5 aspirations refoulement de la solution NaCI. ^Récupérer la solution de NaCI puis la transférer dans une micro cuve pour mesurer l'absorbance par spectrophotomètre UV. > Mesurer l'absorbance des solutions à 565,5nm, après avoir réglé le zéro sur la solution de NaCI initiale. Le facteur de corrosivité est déterminé grâce à la formule suivante :> Remove the sulforhodamine solution from the skin surface with a syringe (remove remaining traces with a swab). > Add 1 ml of NaCl to the surface of each skin sample. > Then achieve 5 discharge aspirations of the NaCl solution. Recover the NaCl solution and transfer it to a micro-tank to measure the absorbance by UV spectrophotometer. > Measure the absorbance of the solutions at 565.5nm, after setting the zero on the initial NaCl solution. The corrosivity factor is determined by the following formula:
J Abs Echantillon - A bs NaCl 0,9% J Abs Sample - A bs NaCl 0.9%
Facteur de corrosivité = — — -, - „Corrosivity factor = - - -, - "
Abs NaCI 0,9%NaCI Abs 0.9%
Si le facteur de corrosivité est supérieur à zéro alors l'échantillon est non corrosif.If the corrosivity factor is greater than zero then the sample is non-corrosive.
Si le facteur de corrosivité est inférieur à zéro alors l'échantillon est corrosif.If the corrosivity factor is less than zero then the sample is corrosive.
Le TABLEAU 1 présente les facteurs de corrosivité de différentes formulations dont la formulation de l'exemple la). TABLEAU 1TABLE 1 shows the corrosivity factors of different formulations, the formulation of Example 1a). TABLE 1
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Les SLN blanches sont préparées comme dans l'exemple la), mais sans minoxidil.The white SLN are prepared as in example la), but without minoxidil.
Si le facteur de corrosivité est supérieur à zéro alors l'échantillon est non corrosif. Si le facteur de corrosivité est inférieur à zéro alors l'échantillon est corrosif.If the corrosivity factor is greater than zero then the sample is non-corrosive. If the corrosivity factor is less than zero then the sample is corrosive.
Le TABLEAU 2 représente les résultats d'une étude statistique sur le facteur de corrosivité (Si t probabilité > 0,05, alors les facteurs sont statistiquement identiques. Si t probabilité <0,05, alors les facteurs sont statistiquement différents.) TABLEAU 2TABLE 2 represents the results of a statistical study on the corrosivity factor (Si t probability> 0.05, then the factors are statistically identical If t probability <0.05, then the factors are statistically different.) TABLE 2
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La suspension de SLN blanches et la suspension de SLN chargées ne sont pas corrosives. La solution commerciale Alopexy 5 % est légèrement corrosive mais nettement moins que l'acide nitrique (témoin positif).White SLN suspension and loaded SLN suspension are not corrosive. The commercial solution Alopexy 5% is slightly corrosive but significantly less than nitric acid (positive control).
A titre de comparaison des NLC ont été préparées conformément au protocole décrit par A. C. Silva et al. supra. Bien que le protocole ait été rigoureusement suivi, les NLC chargées à 0,3% en minoxidil obtenues ne présentent pas le diamètre annoncé dans la publication. Tout d'abord, il faut noter que si les échantillons ne sont pas passés aux ultrasons, il est très difficile voire impossible de mesurer le diamètre des NLC. Après 5 minutes dans le bain à ultrasons, le diamètre des NLC non chargées et des NLC chargées (0,3% de minoxidil) est de 450 nm ± 100 nm.As a comparison of the NLCs were prepared according to the protocol described by A. C. Silva et al. supra. Although the protocol has been rigorously followed, the NLC loaded to 0.3% minoxidil obtained do not have the diameter announced in the publication. First, it should be noted that if the samples are not sonicated, it is very difficult or impossible to measure the diameter of the NLCs. After 5 minutes in the ultrasonic bath, the diameter of the uncharged NLCs and charged NLCs (0.3% minoxidil) is 450 nm ± 100 nm.
A cause de problème de matériel, la mesure du facteur de corrosivité des NLC chargées à 0,3% a été adaptée au matériel disponible. Le même test a été effectué mais les résultats ont été interprétés avec un chroma mètre.Due to hardware problems, the measurement of the corrosivity factor of the NLC loaded at 0.3% was adapted to the available equipment. The same test was performed but the results were interpreted with a chroma meter.
Les paramètres de couleur sont enregistrés dans un système L*, a*, b* où une couleur est exprimée vectoriellement dans un système de 3 coordonnées tridimensionnelles : un axe rouge-vert (a*), un axe bleu-jaune (b*) et un axe de brillance (L*). La variation totale de la couleur est exprimée selon l'équation suivante :The color parameters are recorded in a system L *, a *, b * where a color is expressed vectorially in a system of 3 three-dimensional coordinates: a red-green axis (a *), a blue-yellow axis (b *) and a gloss axis (L *). The total variation of the color is expressed according to the following equation:
AE = ^J Aa*2 +Ab*1 + AL*2 Les résultats sont présentés dans le TABLEAU 3 ci-après. TABLEAU 3AE = ^ J Aa * 2 + Ab * 1 + AL * 2 The results are shown in TABLE 3 below. TABLE 3
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Plus la valeur de E est grande, plus l'échantillon testé est corrosif.The higher the value of E, the more corrosive the sample tested.
De la même manière, le facteur de corrosivité de la formulation de l'exemple 2a) a été testée et les résultats sont présentés dans le TABLEAU 4 ci-après.In the same manner, the corrosivity factor of the formulation of Example 2a) was tested and the results are shown in TABLE 4 below.
TABLEAU 4TABLE 4
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Claims

REVENDICATIONS
1 - Suspension de nanoparticules lipidiques solides dans une phase aqueuse dans laquelle : les nanoparticules lipidiques solides encapsulent du minoxidil dans une matrice lipidique, et comprennent, en outre, au moins un composé amphiphile Al choisi parmi les phospholipides, et en particulier parmi les phosphatidylcholines et les lécithines, du propylène glycol, un ou plusieurs surfactants et éventuellement de l'éthanol, - la phase aqueuse contient de l'eau, du propylène glycol et éventuellement de l'éthanol.1 - Suspension of solid lipid nanoparticles in an aqueous phase in which: the solid lipid nanoparticles encapsulate minoxidil in a lipid matrix, and furthermore comprise at least one amphiphilic compound A1 chosen from phospholipids, and in particular from phosphatidylcholines and lecithins, propylene glycol, one or more surfactants and optionally ethanol, the aqueous phase contains water, propylene glycol and optionally ethanol.
2 - Suspension selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient de 0,1 à 10 %, de préférence de 3 à 7 % en masse de minoxidil.2 - Suspension according to claim 1 characterized in that it contains from 0.1 to 10%, preferably from 3 to 7% by weight of minoxidil.
3 - Suspension selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce qu'elle contient du NaCI.3 - Suspension according to claim 1 or 2 characterized in that it contains NaCl.
4 - Suspension selon la revendication 3 caractérisée en ce qu'elle contient de 0,1 à 5% et de préférence de 0,5 à 2% en masse de NaCI.4 - Suspension according to claim 3 characterized in that it contains from 0.1 to 5% and preferably from 0.5 to 2% by weight of NaCl.
5 - Suspension selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la matrice lipidique comprend au moins un lipide Ll choisi parmi les mono-, di- et triglycérides et ne comprend pas d'acide stéarique.5 - Suspension according to one of the preceding claims characterized in that the lipid matrix comprises at least one lipid L1 selected from mono-, di- and triglycerides and does not include stearic acid.
6 - Suspension selon la revendication 5 caractérisée en ce que le lipide Ll est un mélange de triglycérides en
Figure imgf000020_0001
6 - Suspension according to claim 5 characterized in that the lipid L1 is a mixture of triglycerides in
Figure imgf000020_0001
7 - Suspension selon la revendication 5 ou 6 caractérisée en ce que la suspension comprend de 5 à 30 %, de préférence de 5 à 15 % en masse de lipide Ll.7 - Suspension according to claim 5 or 6 characterized in that the suspension comprises from 5 to 30%, preferably from 5 to 15% by weight of lipid L1.
8 - Suspension selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que le composé amphiphile Al est une lécithine de soja, constituée majoritairement de phosphatidylcholines.8 - Suspension according to one of the preceding claims characterized in that the amphiphilic compound Al is a soy lecithin, consisting predominantly of phosphatidylcholines.
9 - Suspension selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la suspension comprend de 1 à 10 %, de préférence de 1,5 à 59 - Suspension according to one of the preceding claims characterized in that the suspension comprises from 1 to 10%, preferably from 1.5 to 5
% en masse de composé amphiphile Al. 10 - Suspension selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la suspension comprend de 1 à 10 %, de préférence de 1 à 5% en masse de propylène glycol.% by weight of amphiphilic compound Al. 10 - Suspension according to one of the preceding claims characterized in that the suspension comprises 1 to 10%, preferably 1 to 5% by weight of propylene glycol.
11 - Suspension selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que le(s) surfactant(s) est(sont) choisi(s) parmi les esters d'acides gras et de sorbitan et les esters d'acides gras et de sorbitan polyoxyéthyléné.11 - Suspension according to one of the preceding claims characterized in that the (s) surfactant (s) is (are) chosen from fatty acid esters of sorbitan and esters of fatty acids and sorbitan polyoxyethylene.
12 - Suspension selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que le surfactant ou mélange de surfactants présente un HLB compris dans la gamme allant de 7,0 à 11,0, et de préférence de 8,5 à 9,5.12 - Suspension according to one of the preceding claims characterized in that the surfactant or mixture of surfactants has an HLB in the range of 7.0 to 11.0, and preferably 8.5 to 9.5.
13 - Suspension selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la suspension comprend de 1 à 15 %, de préférence de 8 à 12 % en masse de surfactant(s).13 - Suspension according to one of the preceding claims characterized in that the suspension comprises 1 to 15%, preferably 8 to 12% by weight of surfactant (s).
14 - Suspension selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la suspension comprend de 50 à 90 %, de préférence de 65 à 7514 - Suspension according to one of the preceding claims characterized in that the suspension comprises from 50 to 90%, preferably from 65 to 75
% en masse d'eau.% by mass of water.
15 - Suspension selon Tune des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle contient de 0,1 à 2%, de préférence de 0,1 à 0,5% en masse d'éthanol. 16 - Suspension selon Tune des revendications précédentes caractérisée en ce que les nanoparticules présentent un diamètre compris dans la gamme allant de 100 à 500 nm, de préférence dans la gamme allant de 150 à 300 nm.15 - Suspension according to one of the preceding claims characterized in that it contains from 0.1 to 2%, preferably from 0.1 to 0.5% by weight of ethanol. 16 - Suspension according to one of the preceding claims characterized in that the nanoparticles have a diameter in the range of 100 to 500 nm, preferably in the range of 150 to 300 nm.
17 - Nanoparticules lipidiques solides encapsulant du minoxidil dans une matrice lipidique, et comprenant, en outre, au moins un composé amphiphile Al choisi parmi les phospholipides, et en particulier parmi les phosphatidylcholines et les lécithines, du propylène glycol, un ou plusieurs surfactants et éventuellement de l'éthanol.17 - solid lipid nanoparticles encapsulating minoxidil in a lipid matrix, and further comprising at least one amphiphilic compound A1 chosen from phospholipids, and in particular from phosphatidylcholines and lecithins, propylene glycol, one or more surfactants and optionally ethanol.
18 - Nanoparticules lipidiques solides selon la revendication 17 caractérisées en ce que la matrice lipidique comprend au moins un lipide Ll choisi parmi les mono-, di- et triglycérides et ne comprend pas d'acide stéarique. 19 - Nanoparticules lipidiques solides selon la revendication 18 caractérisées en ce que le lipide Ll est un mélange de triglycérides en Ci2- Ci8.18 - solid lipid nanoparticles according to claim 17 characterized in that the lipid matrix comprises at least one lipid L1 selected from mono-, di- and triglycerides and does not include stearic acid. 19 - Solid Lipid nanoparticles according to claim 18 characterized in that the Ll lipid is a mixture of triglycerides Cl 2 - Ci 8.
20 - Nanoparticules lipidiques solides selon la revendication 18 ou 19 caractérisées en ce qu'elles comprennent de 35 à 80 %, de préférence deSolid lipid nanoparticles according to claim 18 or 19, characterized in that they comprise from 35 to 80%, preferably from
35 à 55 % en masse de lipide Ll.35 to 55% by weight of lipid L1.
21 - Nanoparticules lipidiques solides selon l'une des revendications 17 à21 - solid lipid nanoparticles according to one of claims 17 to
20 caractérisées en ce que le composé amphiphile Al est une lécithine de soja, constituée majoritairement de phosphatidylcholines. 22 - Nanoparticules lipidiques solides selon l'une des revendications 17 àCharacterized in that the amphiphilic compound A1 is a soy lecithin, consisting predominantly of phosphatidylcholines. 22 - solid lipid nanoparticles according to one of claims 17 to
21 caractérisées en ce qu'elles comprennent de 1 à 20 %, de préférence de 5 à 15 % en masse de composé amphiphile Al.Characterized in that they comprise from 1 to 20%, preferably from 5 to 15% by weight of amphiphilic compound Al.
23 - Nanoparticules lipidiques solides selon l'une des revendications 17 à23 - solid lipid nanoparticles according to one of claims 17 to
22 caractérisée en ce que qu'elles comprennent de 0,1 à 2 %, de préférence de 0,1 à 0,75 % en masse de propylène glycol.Characterized in that they comprise from 0.1 to 2%, preferably from 0.1 to 0.75% by weight of propylene glycol.
24 - Nanoparticules lipidiques solides selon l'une des revendications 17 à24 - solid lipid nanoparticles according to one of claims 17 to
23 caractérisée en ce que le(s) surfactant(s) est(sont) choisi(s) parmi les esters d'acides gras et de sorbitan et les esters d'acides gras et de sorbitan polyoxyéthyléné. 25 - Nanoparticules lipidiques solides selon l'une des revendications 17 àCharacterized in that the surfactant (s) is (are) selected from fatty acid esters of sorbitan and esters of polyoxyethylenated fatty acids and sorbitan. Solid lipid nanoparticles according to one of claims 17 to
24 caractérisée en ce que le surfactant ou mélange de surfactants présente un HLB compris dans la gamme allant de 7,0 à 11,0, et de préférence de 8,5 à 9,5.Characterized in that the surfactant or surfactant mixture has an HLB in the range of 7.0 to 11.0, and preferably 8.5 to 9.5.
26 - Nanoparticules lipidiques solides selon l'une des revendications 17 à 25 caractérisée en ce qu'elles comprennent de 5 à 45 %, de préférence de26 - solid lipid nanoparticles according to one of claims 17 to 25 characterized in that they comprise from 5 to 45%, preferably from
10 à 30 % en masse de surfactant(s).10 to 30% by weight of surfactant (s).
27 - Nanoparticules lipidiques solides selon l'une des revendications 17 à27 - solid lipid nanoparticles according to one of claims 17 to
26 caractérisée en ce qu'elles comprennent de 0,1 à 1,5 %, de préférence de 0,1 à 0,75 % en masse d'éthanol. 28 - Nanoparticules lipidiques solides selon l'une des revendications 17 àCharacterized in that they comprise from 0.1 to 1.5%, preferably from 0.1 to 0.75% by weight of ethanol. 28 - solid lipid nanoparticles according to one of claims 17 to
27 caractérisée en ce qu'elles comprennent de 1 à 30 %, de préférence de 15 à 29 % en masse de minoxidil. 29 - Nanoparticules lipidiques solides selon l'une des revendications 17 àCharacterized in that they comprise from 1 to 30%, preferably from 15 to 29% by weight of minoxidil. 29 - solid lipid nanoparticles according to one of claims 17 to
28 caractérisée en ce que les nanoparticules présentent un diamètre compris dans la gamme allant de 100 à 500 nm, de préférence dans la gamme allant de 150 à 300 nm. 30 - Nanoparticules lipidiques solides selon l'une des revendications 17 àCharacterized in that the nanoparticles have a diameter in the range of 100 to 500 nm, preferably in the range of 150 to 300 nm. Solid lipid nanoparticles according to one of claims 17 to
29 caractérisées en ce qu'elles sont obtenues par lyophilisation de l'une des suspensions selon l'une des revendications précédentes.29 characterized in that they are obtained by lyophilization of one of the suspensions according to one of the preceding claims.
31 - Composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant une suspension selon l'une des revendications 1 à 16 ou des nanoparticules lipidiques solides selon l'une des revendications 17 à 30.31 - Cosmetic or pharmaceutical composition comprising a suspension according to one of claims 1 to 16 or solid lipid nanoparticles according to one of claims 17 to 30.
32 - Composition cosmétique ou pharmaceutique selon la revendication 31 pour lutter contre l'alopécie, en favorisant la pousse des cheveux.32 - cosmetic or pharmaceutical composition according to claim 31 for combating alopecia, promoting hair growth.
33 - Composition cosmétique ou pharmaceutique selon la revendication 31 ou 32, sous une forme adaptée à une application topique. 34 - Procédé de préparation d'une suspension selon l'une des revendications 1 à 16 comprenant les étapes suivantes : obtention d'un mélange du composé amphiphile Al choisi parmi les phospholipides, et en particulier parmi les phosphatidylcholines et les lécithines, avec le propylène glycol, le ou les surfactants, le minoxidil, la matrice lipidique maintenue à une température supérieure à sa température de fusion, et, éventuellement l'éthanol, émulsification du mélange obtenu dans de l'eau, solidification des nanoparticules lipidiques obtenues, par refroidissement.33 - Cosmetic or pharmaceutical composition according to claim 31 or 32, in a form suitable for topical application. 34 - Process for the preparation of a suspension according to one of claims 1 to 16 comprising the steps of: obtaining a mixture of the amphiphilic compound Al selected from phospholipids, and in particular from phosphatidylcholines and lecithins, with propylene glycol, the surfactant (s), the minoxidil, the lipid matrix maintained at a temperature above its melting temperature, and optionally ethanol, emulsification of the mixture obtained in water, solidification of the lipid nanoparticles obtained, by cooling.
35 - Procédé selon la revendication 34, caractérisé en ce qu'il comprend une étape d'homogénéisation, après l'émulsification.35 - Process according to claim 34, characterized in that it comprises a homogenization step after emulsification.
36 - Procédé selon la revendication 35, caractérisé en ce qu'il comprend une étape d'homogénéisation, après la solidification. 37 - Procédé de préparation de nanoparticules lipidiques solides selon l'une des revendications 17 à 30 comprenant les étapes suivantes : obtention d'un mélange du composé amphiphile Al choisi parmi les phospholipides, et en particulier parmi les phosphatidylcholines et les lécithines, avec le propylène glycol, le ou les surfactants, le minoxidil, la matrice lipidique maintenue à une température supérieure à sa température de fusion, et, éventuellement l'éthanol, émulsification du mélange obtenu dans de l'eau, solidification des nanoparticules lipidiques obtenues, par refroidissement, pour conduire à une suspension en phase aqueuse de nanoparticules lipidiques solides lyophilisation de la suspension de nanoparticules lipidiques solides obtenues. 36 - Process according to claim 35, characterized in that it comprises a homogenization step, after solidification. 37 - Process for preparing solid lipid nanoparticles according to one of claims 17 to 30 comprising the following steps: obtaining a mixture of the amphiphilic compound Al chosen from phospholipids, and in particular from phosphatidylcholines and lecithins, with propylene glycol, the surfactant (s), minoxidil, the lipid matrix maintained at a temperature above its melting temperature , and, optionally, ethanol, emulsification of the mixture obtained in water, solidification of the lipid nanoparticles obtained, by cooling, to lead to an aqueous phase suspension of solid lipid nanoparticles lyophilization of the suspension of solid lipid nanoparticles obtained.
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