WO2010072950A1 - Formulation pour l'administration d'hypolipemiants par voie trans-muqueuse buccale - Google Patents

Formulation pour l'administration d'hypolipemiants par voie trans-muqueuse buccale Download PDF

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Philippe Perovitch
Marc Maury
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Philippe Perovitch
Marc Maury
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Definitions

  • the present invention relates to a formulation for the instantaneous systemic administration by the oral transmucosal route of at least one lipid-lowering active ingredient, in particular of an active ingredient belonging to the family of the Statins.
  • the invention also relates to a process for the preparation of this formulation and to its pharmaceutical use, in particular for the treatment of hyperlipidemia and / or for the prevention and treatment of cardiovascular diseases.
  • the global pharmaceutical market is dominated by products intended to treat or prevent cardiovascular diseases. Among these products, a significant part is represented by so-called hypolipidemic molecules, intended to treat hyperlipidemias including hypercholesterolemia.
  • Lipid-lowering drugs are pharmaceutical active agents capable of decreasing the level of lipids in the blood and in particular of inhibiting the production of cholesterol.
  • lipid-lowering drugs The primary function of a portion of lipid-lowering drugs is to reduce the endogenous synthesis of cholesterol in its hepatic production, by inhibiting the activity of HM ⁇ 9 CoA reductase, enzyme of the hepatic cell at the origin of the synthesis Cholesterol precursor, Mevalonate.
  • HM ⁇ 9 CoA reductase enzyme of the hepatic cell at the origin of the synthesis Cholesterol precursor, Mevalonate.
  • lipid-lowering active ingredients More particularly known are the molecules of the family of Statins, including Atorvastatin, Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Fluvastatin or Rosuvastatin.
  • St ⁇ tine molecules Like all hypolipidaemia, St ⁇ tine molecules reduce cholesterol synthesis by inhibiting the activity of HM ⁇ 9 CoA reductase, but they also have potential for reducing atheromatous plaque in the arterial endothelium, attenuating ischemic syndromes. In addition, long-term treatments with Statins are able to significantly prevent the primary onset of myocardial infarction and secondary relapse events after a first ischemic stroke. Fibrates are also known, such as, for example, fenofibrate, or ⁇ 9emfibrozil, as well as Ezetimibe, which belongs to another class.
  • Lipid-lowering drugs in general, and Statins in particular are typically administered orally.
  • the intravenous mode of administration by infusion has been the subject of experimental work, but although it is fast and effective, it is not adapted to a daily background treatment of hypercholesterolemia or to the prevention of cardiac accidents. Indeed, an infusion administration requires dedicated personnel and the use of specific equipment. It is expensive and its implementation is too burdensome for the patient who wants the simplest and most available ambulatory treatment possible.
  • hypolipidaemia in particular the statins, have physicochemical and pharmacological characteristics which make their systemic bioavailability and their activity often problematic, some of which cause intolerance disorders, mainly digestive and muscular, depending on the doses administered orally.
  • Hepatic which causes their metabolism and / or their degradation more or less intense, asec constitution of many metabolites, some of which inactive or toxic may be constitutive of side effects.
  • the dose of truly bioactive active ingredient is therefore low: only a residual part of the quantity administered is distributed to the liver to inhibit the activity of HM ⁇ 9 CoA reductase and reduce the endogenous synthesis of cholesterol.
  • the bioavailability of these active ingredients may still vary according to the individual, both in terms of absorption times and in terms of the ratio of active principle (s) absorbed.
  • the known average residual bioavailabilities are:
  • a first difficulty lies in the administration of a sufficient dose of lipid-lowering agent to the patient, taking into account the weight status of the subject, the dilution and the dispersion of this active principle in the body, so that the only significantly active part that acts on the HM ⁇ 9 CoA reductase is sufficiently available to be effective.
  • a second problem is the lag time due to metabolism and diffusion in the body before the hypolipidemic molecule acts.
  • Another problem lies in the appearance of side effects and intolerances mainly digestive and muscular, related to certain products of the metabolism of the administered molecules. Enteral administration of lipid-lowering drugs, the only mode currently used, is therefore not satisfactory, and it would be advisable to have a form of administration offering a better pharmacokinetic, pharmacological and therapeutic performance.
  • the present invention proposes a lipid-lowering formulation which makes it possible to deliver to the body directly and without delay, the only effective dosage required without bioavailability hazards, with a dose / effect ratio as close as possible to the fraction that is ideally suited for the pharmacological activity sought.
  • hydroalcoholic solution consisting of water and ethanol, containing at least 30 degrees of alcohol, wherein said active ingredient is present in a stable and complete dissolution state, and optionally a pH-correcting agent and / or a antioxidant agent.
  • the invention also provides a method of preparation and the use of this formulation for the treatment of hypercholesterolemia and / or the prevention and / or treatment of a cardiovascular event.
  • the formulation according to the invention makes it possible to obtain the best lipid-lowering and / or preventive cardiovascular effect that can be obtained with a lipid-lowering and / or cardiovascular protective active ingredient, and with the lowest possible dose. It enables the instantaneous and complete oral mucosal passage of a therapeutic preparation based on at least one hypolipart ⁇ nte molecule, including a Statin, preventing any salivary dilution and swallowing molecules and therefore any inappropriate passage through the digestive tract.
  • statins are delivered almost instantaneously and directly to the liver via the arterial vascular system, where they play their role as an inhibitor of HM ⁇ 9 CoA reductase. They are distributed directly and initially to the whole of the macro and micro-arterial vascular tree which transports them, where they can thus and before any organic and tissue dispersion of said active principle, play their potential reductive role of atheromatosis directly. in contact with parietal lesions of the network.
  • the subject of the invention is therefore a formulation for the oral transmucosal administration of at least one lipid-lowering and / or cardiovascular protective active ingredient, in particular an active principle of the family of the statins, comprising :
  • said lipid-lowering and / or cardiovascular protective active ingredient in base form or in salt form,
  • hydroalcoholic solution consisting of water and ethanol, containing at least 30 degrees of alcohol, in which said active ingredient is present in a stable and complete dissolution state
  • the formulation according to the invention consists solely of the active ingredient (s), the hydroalcoholic solution consisting of water and ethanol, and optionally a pH-correcting agent and / or an antioxidant.
  • lipid-lowering active ingredient and / or cardiovascular protector is meant:
  • the lipid-lowering active principles that is to say any molecule capable of inhibiting the HM ⁇ 9 CoA reductase and of acting against an excess of cholesterol and / or triglycerides in the blood, - the cardiovascular protective active ingredients, that is to say, any molecule capable of reducing cardiovascular risks, in particular capable of reducing cardiac attacks, the thickness of atheromatous arterial and coronary plaque, etc., and
  • the active principles considered to be both lipid-lowering and cardiovascular protective that is to say which, in addition to their capacity to significantly reduce hypercholesterolemia, are also capable of reducing the cardiovascular risks, such as Atorvastatin for example or Pravastatin.
  • Atorvastatin for example or Pravastatin.
  • the membership of a molecule in a pharmaco-therapeutic category is made with reference to that attributed to it in its Marketing Authorization.
  • transmucosal route means any passive crossing of a lipophilic or amphiphilic molecule through the lingual, sublingual, gingival, palatal, jugal, or any other mucous membranes constituting the oral cavity.
  • stable and complete dissolution state is meant a state of dissolution restoring the active ingredient in the molecular state and weakly ionized in its dissolution medium, dissolution state preventing any eventuality of an untimely recrystallization.
  • This stable and complete dissolution state can be controlled from the implementation of the formulation according to the invention by evaluation of the visual appearance of the solution obtained (measurement of the degree of clarity) and then at the level of f iltration residues (appearance or not of crystals), and finally in the medium and long term during stability monitoring tests at varying temperatures and degrees of hygrometry.
  • hydroalcoholic solution titrating X degrees of alcohol is meant a solution having an alcohol degree of X, corresponding to the ratio between the volume of pure alcohol (100 °) contained in the hydroalcoholic solution and the total volume of this alcoholic solution. solution.
  • the degree of alcohol in the hydroalcoholic solution varies depending on the degree of alcohol used to form the solution and the water / alcohol ratio of the solution. For example for an initial alcohol at 100 degrees and a 50/50 water / alcohol ratio, the hydroalcoholic solution titrates 50 degrees alcohol.
  • pH corrector agent is meant any acid agent or any basic agent that does not alter the physicochemical characteristics of the active ingredient (s).
  • the pH-correcting agent is chosen from sodium carbonates and bicarbonates, monosodium or disodium phosphates, triethanolamine, sodium hydroxide (NaOH) and potassium hydroxide (KOH), but also hydrochloric, sulphuric acid agents.
  • Phosphoric, Citric, Malic, Lactic, Succinic and / or Butyric By “antioxidant” is meant an agent that prevents the loss of one or more electrons by a molecule, sometimes accompanied by a loss of protons (H +).
  • the antioxidant agent is preferably chosen from vitamins E, C.
  • the lipid-lowering and / or cardiovascular protective active ingredient is present in base form or in salt form.
  • the formulation according to the invention comprises a pH correcting agent, acid.
  • the active ingredient is present in salt form only, for example in the form of succinate, hydrochloride or sulphate, preferably the formulation according to the invention comprises a basic pH corrector agent.
  • the active ingredient is present in base form.
  • the hypolipidemic molecules in base form in particular the base form Statins, of lower molecular weight than those in the salt form, dissolve and stabilize more easily in the formulation according to the invention and have a better passability for trans- oral mucosa with superior velocity.
  • the active ingredient may be chosen in particular from the molecules of the family of Statins, such as Atorvastatin, Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Fluvastatin or Rosuvastatin.
  • the active ingredient is Atorvastatin base, Simvastatin base, Lovastatin base, Mevastatin or Pivastatin base. It may also be fibrates, for example Fenofibrate or Gemf ibrozil, or even Ezetimibe.
  • the formulation according to the invention is in the form of a hydroalcoholic solution comprising between 30 and 90% of ethanol by volume and a water content of between 10 and 70%. Even more preferably, the formulation according to the invention is in the form of a hydroalcoholic solution comprising between 40 and 85% of ethanol by volume and a water content of between 15 and 60%.
  • the hydroalcoholic solution has a variable degree of alcohol of at least 30 °, preferably between 30 ° and 70 °, still more preferably between 40 ° and 70 °, and ideally between 45 ° and 65 °.
  • the hydroalcoholic solution is the only solvent used in the formulation according to the invention.
  • the alcohol of the hydroalcoholic solution not only acts as a diluent for water-insoluble molecules, but also as a promoter accelerated trans-mucosal absorption, the rate of which increases with increasing levels of alcohol.
  • the degree of alcohol in the formulation should not exceed 70 °, however, since a higher degree would be incompatible with a pharmaceutical product for oral application due to mucosal burn.
  • the coefficient of dissolution of a Statin in ethanol makes it possible to obtain a complete dissolution of said active ingredient at a level of 2 mg of Statine for 0.75 ml of ethanol at approximately 50 °. This coefficient can be modulated according to the desired alcohol dosage, the degree of alcohol and the water / ethanol ratio used.
  • the pH of the formulation according to the invention is between 5.0 and 9.0, more preferably between 5.5 and 7.5. These pHs are favorable for optimal absorption of the solution.
  • the formulation according to the invention allows the active ingredient passively pass through the oral mucosa within a few seconds after administration.
  • This very fast absorption time makes it possible to prevent any stagnation of the solution and of the active principle in the oral atmosphere, as well as their untimely mixing with saliva which can alter them, which would introduce a break in the continuity and stability of dissolution of the active ingredient (s).
  • This short delay also makes it possible to prevent any reflex swallowing of the solution and of the active principle that it contains.
  • the trans-mucosal passage of the active principle presented in the state of dissolution according to the invention on the side of the external epithelial membrane, consisting of phospholipidic structures which passively absorb, by elective affinity, the lipophilic molecules presented in a stable and complete dissolution state, is based on an osmotic call to the other side of said membrane, in which together participate the concentration of dissolved active ingredient and the degree of the alcoholic solution considered.
  • the osmotic appeal is all the more perennial and powerful as the degree of alcohol that serves as an absorption promoter is high.
  • a suitable degree of alcohol is between 40 ° and 70 °, preferably between 45 ° and 65 °. This makes it possible simultaneously to obtain and adjust the best coefficient of dissolution and stabilization of the molecules and the promotion of its trans-mucosal passage in a period of 4 to 6 seconds.
  • a particularly suitable embodiment corresponds to 1.0 ml of hydroalcoholic solution with a degree of alcohol of about 50 ° or 65 ° for 1 mg or 4 mg of statins.
  • the mucous membranes of the mouth possess a very dense, quasi-spongy network of micro-vessels, so that the molecules, both of alcohol solvent and of dissolved active principle, which cross the lipophilic pores of the epithelial membrane, are instantly captured by the sublingual veins and those draining the mucous membranes of the mouth and led to the jugular veins, then to the Superior Cellar vein to the right heart.
  • the hypolipidemic molecules are then sent from the left heart into the systemic arterial vascular system which distributes them directly and without delay to the liver cells. The hypolipidemic molecules thus reach the hepatocyte cells by the same nutrient and oxygenating bloodstream essential to their metabolic life.
  • the use of the dosage form according to the invention makes it possible passively to administer a dose of lipid-lowering agents, in particular a dose of statins, immediately absorbed as soon as deposited in contact with the mucosa, for immediate distribution by the vascular route. , without any delay for its pharmacological action and without undergoing the prior destructive effects of digestive and hepatic passage.
  • the galenic form according to the invention thus allows an immediacy of complete tissue absorption of the lipid-lowering molecules contained in the formulation, then their distribution in the central circulation of the body, generating a rapid pharmacological response of "flash" type.
  • a very significant dose can be administered almost instantaneously and passively. of active principle which leads directly arterial to the liver, the very heart of liver cells, where it plays its role as an inhibitor of HM ⁇ 9 CoA reductase.
  • This dose of 2 mg is at least equivalent to that obtained and recognized as bioavailable and therefore effective enterally, or between 5 and 20% at best the dose usually administered, depending on the statins considered.
  • the bioavailability of the dose administered by the oral transmucosal route is equivalent to or very similar to that obtained orally after loss of digestive absorption and metabolization of high dosages.
  • the hydroalcoholic solution according to the invention grading at least 30 degrees of alcohol, also has the advantage of solubilizing the lipid-lowering molecules, in particular of statins, although they are lipophilic or amphiphilic, which allows their spontaneous absorption through lipophilic and selective mouth mucosa, and protect the pharmaceutical formulation against microbiological contamination without having to introduce antimicrobial preservative (s).
  • statins although they are lipophilic or amphiphilic, which allows their spontaneous absorption through lipophilic and selective mouth mucosa, and protect the pharmaceutical formulation against microbiological contamination without having to introduce antimicrobial preservative (s).
  • the lipid-lowering active ingredient acts as a solvent for the lipid-lowering active ingredient, in particular in the family of the statins, a lipophilic or amphiphilic molecule of low molecular weight, by keeping it stable and in a state of perfect dissolution, it activates the trans-mucosal passage of this dissolved active principle thus presented in the molecular state at the level of the lipophilic oral mucous membrane,
  • the degree of alcohol doubly increases the rate of mucosal absorption, by osmotic effect and by causing reflex microvascular vasodilatation, which accelerates the local micro-circulatory flow, and
  • the present invention offers a great simplicity of realization and a very good galenic stability: the extremely simplified water / alcohol solution guarantees the solubilization of the active principle and makes it possible to ignore most of the excipients usually used for conventional pharmaceutical preparations, including including conservatives. It thus makes it possible both to reduce manufacturing costs and to reduce the risks of intolerance and the possible interactions between active ingredient and excipients.
  • the pharmacodynamic action time of the galenic form according to the invention is very short, compared to the slowness of absorption.
  • existing lipid-lowering drugs that vary between one and two hours after taking oral digestive.
  • the quasi-instantaneous vascular delivery provided by the invention is quite suitable for the treatment of hyperlipemias, hypercholesterolemia or the prevention and / or treatment of cardiovascular diseases. It can allow a patient to self-administer a product corresponding to the only fair share actually bioavailable by mouth, equivalent to the effectiveness of an intravenous flash injection into the circulation, without the disadvantages that make this type of administration unacceptable and inconceivable for uninterrupted background treatment for tens of millions of patients.
  • the gain in terms of dose / effect ratio is at least 70 to 95%.
  • the formulation according to the invention uses at least 70 to 95% less dose for a therapeutic effect obtained without delay.
  • the administered lipolipidemic molecules do not encounter any significant obstacle for their instantaneous arterial distribution to hepatic cells, that they gain in a few seconds, the administered basic dose is therefore considerably reduced, comparable to the bioavailable dose required to exercise the liver. pharmacological activity required of lipid-lowering agents. This dose is of course dependent on the desired effect.
  • the oral mucosa having a total surface of extremely broad absorption, multiplied by its character of pleated villous tissue, the administration of the formulation according to the invention is devoid of any risk of inadvertent swallowing or false road. Indeed, it allows an extremely rapid peri-mucous passage that limits any salivary mixture or swallowing of the active ingredient administered, with the advantage of not destabilizing the mucous membranes, as / ec elements or various excipients, as is the case certain existing formulations.
  • the effects of alcohol are insignificant.
  • an aqueous alcohol solution of 0.75 ml ethanol at 50 ° can only produce a circulating blood alcohol content of less than 0.005 g per liter of blood, according to Widmark's official reference formula, ie one hundredth of the legal tolerance in France established at 0.5g per liter of blood.
  • the initial passage of the alcoholic solution by the pulmonary route must allow the near-complete elimination of ethanol in the form of vapor extracted by breathing and exhaled, before Ethanol can be distributed in the body.
  • the alcoholic vector is eliminated almost completely through the respiratory parenchyma.
  • the invention relates to a process for preparing the formulation.
  • a method of manufacturing the galenic form according to the invention, particularly adapted comprises the following steps:
  • the ethanol used may be absolute ethanol or not. Preferably it will be 95 ° ethanol.
  • the method comprises the following steps:
  • lipid-lowering agent preferably of the family of the statins, base or salt, - optionally introduce an antioxidant
  • the method according to the invention comprises the following steps:
  • lipid-lowering active ingredient for example from the family of the statins, in base form
  • the method according to the invention comprises the following steps:
  • lipid-lowering active ingredient for example from the family of the statins in salt form
  • the present invention can be used for the instantaneous reduced-dose and useful transmucosal systemic administration of lipid-lowering and / or cardiovascular protective agents, in particular of Statins, such as Atorvastatin, Pravastatin, Lovastatin or Simvastatin.
  • the formulation according to the present invention can be used for the production of a medicament for the treatment of hyperlipemia and / or the prevention and / or treatment of cardiac disorders.
  • Such a medicine has a therapeutic activity in a very short time and at doses administered very small compared to traditional doses.
  • the invention therefore relates to the use of the formulation for the production of a medicament for the treatment of hyperlipemia by the oral transmucosal route, as well as the use of the formulation for producing a trans-administered medicament oral mucosa for the prevention and / or treatment of cardiovascular conditions.
  • the formulation according to the invention corresponding to a very small fluid volume, is very easy to administer. A patient can easily place it in his mouth in direct contact with a specific mucosal area of reduced surface, buccal, para-gingival or sublingual.
  • the formulation according to the invention requires a specific industrial packaging, to allow its safe, simple and ergonomic use and prevent any degradation of the active ingredient in contact with the air and the loss of alcohol levels .
  • a particular embodiment consists in using a packaging, preferably of small size, plastic or flexible metalloplastic or glass, opaque filled under an inert atmosphere such as nitrogen, for the protection of the stability of the composition and the impermeability to oxygen and radiation.
  • a packaging preferably of small size, plastic or flexible metalloplastic or glass, opaque filled under an inert atmosphere such as nitrogen, for the protection of the stability of the composition and the impermeability to oxygen and radiation.
  • these packages comprise a cannula allowing the precise deposition of the solution according to the invention in contact with a suitable mucosal area.
  • the galenic form according to the invention is packaged in single-dose packages of 0.5 to 2 ml, capable of providing an adequate dose of active ingredient.
  • this packaging is easy to transport and allows easy use of the dosage form at any time of the day.
  • Several examples of formulation of Statins according to the invention with a volume of 0.75 ml or 1.00 ml, at about 50 ° of alcohol, are particularly suitable for producing an inhibitory efficiency of cholesterol synthesis or level. liver cells within a few minutes only:
  • Formulation 1 Atorvastatin lmq, 1, OmL at 50 ° alcohol
  • Atorvastatin base active ingredient: 1.0 mg
  • This second example of formulation can be obtained by the implementation of the method described below for a batch of 1000 doses, ie 1.2 L.
  • Formulation 3 Lovastatin 2mq, 1.0ml at 50 ° alcohol
  • This formulation example can be obtained by carrying out the method described below for a batch of 1000 doses, ie 1 L.
  • Formulation 4 Lovastatin 4mq, 1.0ml at 65 ° alcohol - Lovastatin base (active ingredient): 4.0mg
  • Formulation 5 Simvastatin 2mq, 1.0ml to 65 ° alcohol
  • Vitamin E TPGS (antioxidant): 0.2mg
  • This other example of formulation can be obtained by the implementation of the method described by following for a batch of 1000 doses, ie 1, OL. In a stainless steel tank add 0.650 L of 95% V / V ethanol and 0.35 L of purified water. Introduce in the hydroalcoholic solution 2g of Simvastatin base and 0.2g of Vitamin E TPGS.
  • This last example of formulation can be obtained by the implementation of the method described in the following for a batch of 1000 doses, ie 1.2L.
  • a batch of 1000 doses ie 1.2L.
  • Introduce in the hydroalcoholic solution 4g of Simvastatin base and 0.2g of Vitamin E TPGS.

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Abstract

L'objet de l' invention est une formulation pour l'administration par voie trans¬ muqueuse buccale d'au moins un principe actif hypolipémiant, préférentiellement de la famille des Statines, comprenant ledit principe actif sous forme base ou sous forme de sel, une solution hydroalcoolique constituée d'eau et d'éthanol titrant au moins 30° d'alcool en masse, et éventuellement un agent correcteur de pH et/ou un anti-oxydant, ledit principe actif étant présenté en état de dissolution stable et complète dans la solution hydroalcoolique. L'invention se rapporte également à un procédé de préparation de cette formulation et à son utilisation, préférentiellement sous conditionnement unidose, pour le traitement et la prévention d'une hyperlipémie et/ou d'affections cardiovasculaires.

Description

FORMULATION POUR L'ADMINISTRATION D'HYPOLIPEMIANTS PAR VOIE TRANS-MUQUEUSE BUCCALE
La présente invention concerne une formulation pour l'administration systémique instantanée par voie trans-muqueuse buccale d'au moins un principe actif hypolipémiant, en particulier d'un principe actif appartenant à la famille des Statines. L'invention se rapporte également à un procédé de préparation de cette formulation et à son utilisation pharmaceutique en particulier pour le traitement d'une hyperlipidémie et/ou pour la prévention et le traitement des affections cardiovasculaires. Le marché mondial pharmaceutique est dominé par des produits destinés à traiter ou prévenir les affections cardiovasculaires. Parmi ces produits, une part significative est représentée par les molécules dites hypolipémiantes, destinées à traiter les hyperlipidémies dont les hypercholestérolémies. Les hypolipémiants sont des actifs pharmaceutiques capables de diminuer le taux de lipides dans le sang et en particulier d'inhiber la production de cholestérol. La fonction primaire d'une partie des hypolipémiants est de réduire la synthèse endogène du cholestérol au niveau de sa production hépatique, en inhibant l'activité de I'HM<9 CoA reductase, enzyme de la cellule hépatique à l'origine de la synthèse d'un précurseur du Cholestérol, le Mévalonate. Il existe différents principes actifs hypolipémiants. On connaît plus particulièrement les molécules de la famille des Statines, notamment l'Atorvastatine, la Pravastatine, la Simvastatine, la Lovastatine, la Fluvastatine ou la Rosuvastatine. Comme tous les hypolipémiαnts, les molécules de Stαtines réduisent la synthèse du Cholestérol en inhibant l'activité de I'HM<9 CoA reductase, mais elles possèdent également des capacités potentielles de réduction des plaques athéromateuses au niveau de l'endothélium artériel, prévenant ou atténuant les syndromes ischémiques. En outre, les traitements de longue durée par Statines sont en mesure de prévenir signif icativement la survenue primaire de l'infarctus du myocarde ainsi que les événements secondaires de rechute après un premier accident ischémique. On connaît également les fibrates comme par exemple le Fénofibrate, ou le <9emfibrozil, ainsi que l'Ezétimibe qui appartient à une autre classe. Ces molécules agissent principalement en réduisant l'absorption digestive du cholestérol au niveau de la paroi intestinale, zone d'absorption dite « muqueuse à bordure en brosse ». En revanche elles n'interviennent pas sur la synthèse centrale hépatique du cholestérol et demeurent donc des traitements accessoires ou d'accompagnement des Statines avec lesquels ils sont généralement simultanément prescrits, dans certains cas très spécifiques. Les hypolipémiants en général, et les Statines en particulier, sont classiquement administrées par voie orale. Le mode d'administration par voie intraveineuse en perfusion a fait l'objet de travaux expérimentaux, mais bien que rapide et efficace, il n'est pas adapté à un traitement quotidien de fond d'une hypercholestérolémie ou à la prévention des accidents cardiaques. En effet, une administration en perfusion nécessite du personnel dédié et l'utilisation de matériels spécifiques. Il est d'un coût élevé et sa mise en oeuvre est trop lourde pour le patient qui souhaite un traitement ambulatoire le plus simple et le plus disponible possible.
La forme orale majoritairement connue est l'administration par voie entérale à l'aide de comprimés ou de gélules. Toutefois, les hypolipémiαnts, notamment les Statines, présentent des caractères physico-chimiques et pharmacologiques qui rendent leur biodisponibilité systémique et leur activité souvent problématiques, certaines provoquant des troubles d'intolérance, principalement digestifs et musculaires, en fonction des doses administrées par voie orale.
Ceci est dû en grande partie à la nature lipophile ou amphiphile de ces molécules de faible poids moléculaire qui, lorsqu'elles sont introduites dans le tube digestif et l'estomac, subissent l'effet dit de « premier passage digestif », altérations et déperditions liées au milieu stomacal ou aux variations des physiologies intestinales. Le passage stomacal en pH très acide puis duodénal et intestinal grêle produit en outre des Interférences reconnues de type physico-chimique ou enzymatiques qui peuvent altérer la nature et l'absorption des molécules hypolipémiantes. Une fois absorbée, la fraction résiduelle intacte de la dose d'hypolipémiant administrée gagne la veine Porte par le réseau veineux exclusif du mésentère pour aboutir aux lobules hépatiques et aux structures appelées Espace de Disse où elles sont soumises à un effet dit de « premier passage hépatique » qui provoque leur métabolisation et/ou leur dégradation plus ou moins intense, asec constitution de nombreux métabolites, dont certains inactifs ou toxiques peuvent être constitutifs d'effets secondaires. La dose de principe actif véritablement biodisponible est donc faible : seule une part résiduelle de la quantité administrée est distribuée au niveau du foie pour inhiber l'activité de I'HM<9 CoA reductase et réduire la synthèse endogène de cholestérol. En outre, la biodisponibilité de ces principes actifs peut encore varier selon les individus, à la fois en termes de délais d'absorption comme en termes de ratio de principe(s) actif (s) absorbés.
A titre d'exemple, les biodisponibilités résiduelles moyennes connues sont :
- pour une dose de Lovastatine ou de Simvastatine de 20 ou 40mg, autour de 5% de la dose administrée, - pour une dose de Prαvαstαtine de 20 ou 40mg, autour de 17% de la dose administrée, et
- pour une dose de 10 à 80mg d'Atorvastatine, entre 12 et 14% de la dose administrée. De plus les délais d'action sont relativement longs, à savoir en moyenne 1 à 2 heures avant l'apparition d'un pic plasmatique suivant la prise. En effet, certaines molécules de Statines possèdent un volume très élevé de distribution dans l'organisme, lié à leur caractère lipophile, si bien qu'une grande part du principe actif se trouve distribuée dans un espace organique et tissulaire important, supérieur à 600 litres pour l'Atorvastatine. On comprend alors que, compte tenu de ce mécanisme de dispersion volumétrique intense, seule une fraction résiduelle du principe actif est susceptible d'exercer son activité pharmacologique au niveau des cellules hépatiques. Il apparaît donc plusieurs problèmes majeurs. Une première difficulté réside dans l'administration d'une dose suffisante d'hypolipémiant au patient, tenant compte du statut pondéral du sujet, de la dilution et de la dispersion de ce principe actif dans l'organisme, pour que la seule part significativement active qui agit sur la HM<9 CoA reductase soit suffisamment disponible pour être efficace. Une deuxième problématique est le temps de latence dû à la métabolisation et à la diffusion dans l'organisme avant que la molécule hypolipémiante agisse. Un autre problème réside dans l'apparition d'effets secondaires et d'intolérances principalement digestives et musculaires, liés à certains produits de la métabolisation des molécules administrées. L'administration par voie entérale des hypolipémiants, seul mode utilisé actuellement, n'est donc aucunement satisfaisante, et il conviendrait de disposer d'une forme d'administration offrant un meilleur rendement pharmacocinétique, pharmacologique et thérapeutique. II subsiste donc un besoin pour une formulation galénique simple d'utilisation, peu onéreuse, facilement disponible et peu invasive, permettant d'administrer une quantité immédiatement biodisponible d'hypolipémiants sans les aléas d'une absorption et d'une métabolisation digestive, de façon à pouvoir traiter ou prévenir rapidement, efficacement, en continuité et au ratio effet/dose le plus adapté une hypercholestérolémie et/ou des affections cardiovasculaires. Pour y répondre la présente invention propose une formulation d'hypolipémiants permettant de délivrer à l'organisme directement et sans délais, le seul dosage efficace requis sans aléas de biodisponibilité, avec un ratio dose/effet le plus proche possible de la fraction idéalement appropriée pour l'activité pharmacologique recherchée. Il s'agit d'une formulation ou forme galénique très spécifique permettant de garantir l'administration instantanée par voie transmuqueuse d'au moins un principe actif hypolipémiant et/ou protecteur cardiovasculaire, en particulier un principe actif de la famille des Statines, comprenant :
- ledit principe actif hypolipémiant et/ou protecteur cardiovasculaire,
- une solution hydroalcoolique, constituée d'eau et d'éthanol, titrant au moins 30 degrés d'alcool, dans laquelle ledit principe actif est présent en état de dissolution stable et complète, et - éventuellement un agent correcteur de pH et/ou un agent anti-oxydant.
L'invention propose également un procédé de préparation ainsi que l'utilisation de cette formulation pour le traitement d'une hypercholestérolémie et/ou la prévention et/ou le traitement d'un accident cardiovasculaire. Avantageusement la formulation selon l'invention permet d'obtenir le meilleur effet hypolipémiant et/ou préventif cardiovasculaire susceptible d'être obtenu avec un principe actif hypolipémiant et/ou protecteur cardiovasculaire, et ce avec la plus faible dose possible. Elle permet le passage per-muqueux buccal instantané et complet d'une préparation thérapeutique à base d'au moins une molécule hypolipémiαnte, notamment d'une Statine, en prévenant toute dilution salivaire et déglutition des molécules et donc tout passage inopportun par la voie digestive. Les Statines sont délivrées quasi- instantanément et directement au foie par voie vasculaire artérielle, où elles jouent leur rôle d'inhibiteur de la HM<9 CoA reductase. Elles sont distribuées sans détour et initialement à l'ensemble de l'arbre vasculaire macro et micro-artériel qui les véhicule, où elles peuvent ainsi et avant toute dispersion organique et tissulaire dudit principe actif, jouer leur rôle réducteur potentiel de l'athéromatose directement au contact des lésions pariétales du réseau. D'autres caractéristiques et avantages ressortiront de la description qui va suivre de l'invention, description s'appuyant de façon non limitative en particulier sur les Statines, mais pouvant être transposée pour d'autres principes actifs hypolipémiants et/ou protecteurs cardiovasculaires comme des fibrates, par exemple le Fénof ibrate ou le <9emf ibrozil, ou encore l'Ezétimibe. Selon un premier aspect, l'invention a donc pour objet une formulation pour l'administration par voie trans-muqueuse buccale d'au moins un principe actif hypolipémiant et/ou protecteur cardiovasculaire, en particulier un principe actif de la famille des Statines, comprenant :
- ledit principe actif hypolipémiant et/ou protecteur cardiovasculaire sous forme base ou sous forme de sel,
- une solution hydroalcoolique constituée d'eau et d'éthanol, titrant au moins 30 degrés d'alcool, dans laquelle ledit principe actif est présent en état de dissolution stable et complète, et
- éventuellement un agent correcteur de pH et/ou un agent anti-oxydant. Le principe actif est présent en état de dissolution stable et complète dans la solution hydroalcoolique, de façon à permettre l'absorption rapide dudit principe actif à travers les muqueuses de la cavité buccale. Très préférentiellement la formulation selon l'invention est constituée uniquement du ou des principes actifs, de la solution hydroalcoolique constituée d'eau et d'éthanol, et éventuellement d'un agent correcteur de pH et/ou d'un agent anti-oxydant. Par « principe actif hypolipémiant et/ou protecteur cardiovasculaire », on entend :
- les principes actifs hypolipémiants, c'est-à-dire toute molécule capable d'inhiber la HM<9 CoA reductase et d'agir contre un excès de cholestérol et/ou de triglycérides dans le sang, - les principes actifs protecteurs cardiovasculaires, c'est-à-dire toute molécule capable de réduire les risques cardiovasculaires, notamment capable de réduire les attaques cardiaques, l'épaisseur de la plaque athéromateuse artérielle et coronarienne, etc.. et,
- les principes actifs considérés comme étant à la fois hypolipémiants et protecteurs cardiovasculaires, c'est-à-dire qui, outre leur capacité à réduire signif icativement l'hypercholestérolémie, sont capables également de réduire les risques cardiovasculaires, comme par exemple l'Atorvastatine ou la Pravastatine. L'appartenance d'une molécule à une catégorie pharmaco-thérapeutique est faite en référence à celle qui lui est attribuée dans son Autorisation de Mise sur la Marché.
Par « voie trans-muqueuse », on entend tout franchissement passif d'une molécule lipophile ou amphiphile à travers les muqueuses linguales, sublinguales, gingivales, palatines, jugales, ou tout autres muqueuses constitutives de la cavité buccale. Par « état de dissolution stable et complète », on entend un état de dissolution restituant le principe actif à l'état moléculaire et faiblement ionisé dans son milieu de dissolution, état de dissolution prévenant toute éventualité d'une recristallisation inopportune. Cet état de dissolution stable et complète peut être contrôlé dès la mise en oeuvre de la formulation selon l'invention par évaluation de l'apparence visuelle de la solution obtenue (mesure du degré de limpidité) puis au niveau des résidus de f iltration (apparition ou non de cristaux), et enfin à moyen et long terme au cours des tests de suivi de stabilité à températures et degrés d'hygrométrie variables.
Par « solution hydroalcoolique titrant X degrés d'alcool », on entend une solution présentant un degré d'alcool de X, correspondant au rapport entre le volume d'alcool pur (100°) contenu dans la solution hydroalcoolique et le volume total de cette solution. Le degré d'alcool de la solution hydroalcoolique varie en fonction du degré de l'alcool utilisé pour former la solution et du ratio eau/alcool de la solution. Par exemple pour un alcool initial à 100 degrés et un ratio eau/alcool 50/50, la solution hydroalcoolique titre 50 degrés d'alcool. Par « agent correcteur de pH » on entend tout agent acide ou tout agent basique n'altérant pas les caractères physico-chimiques du ou des principes actifs. Préférentiellement, l'agent correcteur de pH est choisi parmi les carbonates et bicarbonates de sodium, les phosphates monosodiques ou disodiques, la triéthanolamine, l'hydroxyde de sodium (NaOH) et la potasse (KOH) mais aussi des agents acides Chlorhydrique, Sulfurique, Phosphorique, Citrique, Malique, Lactique, Succinique et/ou Butyrique. Par « agent anti-oxydant » on entend un agent qui empêche la perte d'un ou plusieurs électrons par une molécule, parfois accompagnées d'une perte de protons (H+). L'agent anti-oxydant est préférentiellement choisi parmi des vitamines E, C. Le principe actif hypolipémiant et/ou protecteur cardiovasculaire est présent sous forme base ou sous forme de sel.
Lorsque le principe actif est présent sous forme base uniquement, préférentiellement la formulation selon l'invention comprend un agent correcteur de pH, acide. Lorsque le principe actif est présent sous forme de sel uniquement, par exemple sous forme de Succinate, de Chlorhydrate ou de Sulfate, préférentiellement la formulation selon l'invention comprend un agent correcteur de pH, basique. Selon un mode de réalisation très préféré, le principe actif est présent sous forme base. Les molécules hypolipémiantes sous forme base, en particulier les Statines sous forme base, de plus faibles poids moléculaires que celles sous forme de sel, se dissolvent et se stabilisent plus facilement dans la formulation selon l'invention et présentent une meilleure aptitude au passage trans-muqueux buccal avec une vélocité supérieure. Le principe actif peut être choisi notamment parmi les molécules de la famille des Statines, comme l'Atorvastatine, la Pravastatine, la Simvastatine, la Lovastatine, la Fluvastatine ou la Rosuvastatine. Préférentiellement le principe actif est l'Atorvastatine base, la Simvastatine base, la Lovastatine base, la Mévastatine ou Pivastatine base. Il peut s'agir également de fibrates par exemple le Fénofibrate ou le Gemf ibrozil, ou encore de l'Ezétimibe.
De façon préférentielle, la formulation selon l'invention se présente sous forme d'une solution hydroalcoolique comprenant entre 30 et 90% d'éthanol en volume et une teneur en eau comprise entre 10 et 70%. Encore plus préférentiellement, la formulation selon l'invention se présente sous forme d'une solution hydroalcoolique comprenant entre 40 et 85% d'éthanol en volume et une teneur en eau comprise entre 15 et 60%.
La solution hydroalcoolique a un degré variable d'alcool d'au moins 30°, préférentiellement compris entre 30° et 70°, encore plus préférentiellement entre 40° et 70°, et idéalement entre 45° et 65°. Avantageusement, la solution hydroalcoolique est le seul solvant utilisé dans la formulation selon l'invention.
En outre, l'alcool de la solution hydroalcoolique ne joue pas seulement le rôle de diluant des molécules insolubles dans l'eau, mais également celui de promoteur d'une absorption trans-muqueuse accélérée, dont la vitesse croit en fonction de l'élévation du degré d'alcool utilisé. Le degré d'alcool de la formulation ne doit cependant pas dépasser 70° car un degré supérieur serait incompatible avec un produit pharmaceutique à application buccale pour cause de brûlure de muqueuse. A titre illustratif, le coefficient de dissolution d'une Statine dans l'éthanol permet d'obtenir une dissolution complète dudit principe actif à hauteur de 2mg de Statine pour 0,75ml d'éthanol à environ 50°. Ce coefficient peut être modulé en fonction du dosage d'alcool souhaité, du degré d'alcool et du ratio eau/éthanol utilisé. Préférentiellement le pH de la formulation selon l'invention est compris entre 5,0 et 9,0, encore plus préférentiellement entre 5,5 et 7,5. Ces pH sont favorables à une absorption optimale de la solution.
La formulation selon l'invention permet au principe actif de franchir passivement les muqueuses buccales dans un délai de quelques secondes après administration. Ce délai d'absorption très rapide permet de prévenir toute stagnation de la solution et du principe actif dans l'atmosphère buccale ainsi que leur mélange inopportun avec de la salive susceptible de les altérer, ce qui introduirait une rupture dans la continuité et la stabilité de dissolution du ou des principes actifs. Ce court délai permet également de prévenir toute déglutition réflexe de la solution et du principe actif qu'elle contient.
Le passage trans-muqueux du principe actif présenté en état de dissolution selon l'invention du côté de la membrane épithéliale externe, constituée de structures phospho-lipidiques qui absorbent passivement par affinité élective les molécules lipophiles présentées en état de dissolution stable et complète, est basé sur un appel osmotique vers l'autre côté de ladite membrane, auquel participent ensemble la concentration en principe actif dissous et le degré de la solution alcoolique considérée. L'appel osmotique est d'autant plus vivace et puissant que le degré d'alcool qui sert de promoteur d'absorption est élevé. Il y a donc un double effet osmotique puissant qui se trouve constitué d'une part du fait du haut degré alcoolique de la formulation, d'autre part du fait de la concentration élevée très localisée de principe actif dissous au contact de la muqueuse. Dans le cas particulier des hypolipémiants en particulier des Statines, un degré d'alcool adapté est compris entre 40° et 70°, préférentiellement entre 45° et 65°. Ceci permet d'assurer simultanément l'obtention et le réglage du meilleur coefficient de dissolution et de stabilisation des molécules ainsi que la promotion de son passage trans-muqueux dans un délai de 4 à 6 secondes. Un mode de réalisation particulièrement adapté correspond à 1,0ml de solution hydroalcoolique à un degré d'alcool de environ 50° ou 65° pour lmg ou 4mg de Statines.
Les muqueuses de la bouche possèdent un réseau de micro-vaisseaux très dense, quasi-spongieux, si bien que les molécules, tant de solvant alcoolique que de principe actif dissous, qui franchissent les pores lipophiles de la membrane épithéliale, sont instantanément capturées par les veines sublinguales et celles drainant les muqueuses buccales et conduites vers les veines jugulaires, puis à la Veine Cave Supérieure jusqu'au cœur droit. Les molécules hypolipémiantes sont ensuite envoyées depuis le cœur gauche dans le tractus vasculaire artériel systémique qui les distribue directement et sans délai aux cellules hépatiques. Les molécules hypolipémiantes parviennent donc aux cellules hépatocytes par le même courant sanguin nutritif et oxygénateur indispensable à leur vie métabolique. En outre le passage des principes actifs hypolipémiants au contact du tissu endothélial artériel concoure à l'activité anti-athéromateuse et anti- ischémique de certains d'entre eux. Ce phénomène est accentué par la présence de l'alcool qui provoque une vasodilatation asec un accroissement du débit micro-vasculaire local des surfaces muqueuses mises au contact direct de la formulation. Du fait de ce débit microcirculatoire élevé localement, accru par l'alcool, il n'existe donc jamais d'équilibre de part et d'autre de la membrane épithéliale : la concentration à sa surface externe, dans la bouche reste toujours plus importante, jusqu'à épuisement du mécanisme par défaut de molécules à absorber. L'utilisation de la forme galénique selon l'invention permet d'administrer passivement une dose d'hypolipémiants, en particulier une dose de Statines, immédiatement absorbée dès que déposée au contact de la muqueuse, pour être distribuée dans l'instant par voie vasculaire, sans aucun délai pour son action pharmacologique et sans subir les effets préalables destructeurs de passage digestif et hépatique. La forme galénique selon l'invention permet donc une immédiateté d'absorption tissulaire complète des molécules hypolipémiantes contenues dans la formulation, puis leur distribution dans la circulation centrale de l'organisme, générant une réponse pharmacologique rapide de type « flash ». Par exemple, avec une forme galénique selon l'invention réalisée à partir de 2mg d'une Statine base solubilisée dans 1,0 mL d'une solution d'éthanol à 50°, on peut administrer quasi- instantanément et passivement une dose très significative de principe actif qui aboutit directement par voie artérielle au foie, au cœur même des cellules hépatiques, où il joue son rôle d'inhibiteur de la HM<9 CoA reductase. Cette dose de 2mg est au moins équivalente à celle obtenue et reconnue comme biodisponible et donc efficace par voie entérale, soit entre 5 et 20% au mieux de la dose usuellement administrée, en fonction des Statines considérées. Avec la formulation selon l'invention, la biodisponibilité de la dose administrée par voie trans-muqueuse buccale est équivalente ou très proche de celle obtenue par voie orale après pertes d'absorptions digestives et de métabolisation de dosages élevés.
La solution hydroalcoolique selon l'invention, titrant au moins 30 degrés d'alcool, présente également l'avantage de solubiliser les molécules hypolipémiantes, en particulier de Statines, bien qu'elles soient lipophiles ou amphiphiles, ce qui autorise leur absorption spontanée à travers les muqueuses buccales elles aussi lipophiles et sélectives, et de protéger la formulation pharmaceutique vis-à-vis d'une contamination microbiologique sans devoir introduire d'agent(s) de conservation anti-microbien(s). Ainsi, la solution hydroalcoolique selon l'invention possède une quadruple compétence :
- elle joue le rôle de solvant du principe actif hypolipémiant, en particulier de la famille des Statines, molécule lipophile ou amphiphile de faible poids moléculaire, en le maintenant stable et en état de parfaite dissolution, - elle active le passage trans-muqueux de ce principe actif dissous ainsi présenté à l'état moléculaire au niveau de la membrane muqueuse buccale lipophile,
- le degré d'alcool accroît doublement la vitesse d'absorption muqueuse, par effet osmotique et en suscitant une vasodilatation micro-vasculaire réflexe, qui accélère le débit micro-circulatoire local, et
- elle est son propre agent de stabilité ce qui évite l'utilisation d'additifs conventionnels.
Avantageusement, la présente invention offre une grande simplicité de réalisation et une très bonne stabilité galénique : la solution eau/alcool extrêmement simplifiée garantit la solubilisation du principe actif et permet de faire abstraction de la plupart des excipients habituellement utilisés pour les préparations pharmaceutiques conventionnelles, y compris les conservateurs. Elle permet donc à la fois de réduire les coûts de fabrication et de diminuer les risques d'intolérance et les possibles interactions entre principe actif et excipients.
Selon un autre avantage, les délais d'action pharmacodynamique de la forme galénique selon l'invention sont très courts, comparés aux lenteurs d'absorptions des médicaments hypolipémiants existants qui varient entre une et deux heures après la prise par voie orale digestive.
La délivrance vasculaire quasi- instantanée proposée par l'invention est tout à fait adaptée au traitement des hyperlipémies, hypercholestérolémie ou à la prévention et/ou le traitement des affections cardiovasculaires. Elle peut permettre à un patient de s'administrer lui-même un produit correspondant pondéralement à la seule juste part réellement biodisponible par voie orale, l'équivalent à l'efficacité d'une injection intraveineuse en flash dans la circulation, sans les inconvénients qui rendent ce type d'administration inacceptable et inconcevable pour un traitement de fond ininterrompu destiné à des dizaines de millions de patients.
Il s'agit d'une voie d'administration bien meilleure en termes de simplicité et de disponibilité d'administration non traumatique mais aussi de coût unitaire et thérapeutique attractifs comparés aux modes d'administration d'hypolipémiants existants. Le gain en termes de rapport dose/effet est au moins de 70 à 95%. la formulation selon l'invention on utilise au moins 70 à 95% de dose en moins pour un effet thérapeutique obtenu sans délai. Les molécules hypolipémiantes administrées ne rencontrant pas d'obstacle significatif pour leur distribution instantanée par voie artérielle aux cellules hépatiques, qu'elles gagnent en quelques secondes, la dose de base administrée est donc considérablement réduite, comparable à la dose reconnue biodisponible indispensable pour exercer l'activité pharmacologique requise des hypolipémiants. Cette dose est bien entendu dépendante de l'effet recherché. Elle est préférentiellement comprise entre 2 mg et 8mg de principe actif, pour des volumes de solution hydroalcoolique variant de 0,2ml à 2ml. Préférentiellement cette dose est comprise entre 2 et 4mg pour des volumes de solution hydroalcoolique de 1,OmL. Par ailleurs, la muqueuse buccale disposant d'une surface totale d'absorption extrêmement large, démultipliée par son caractère de tissu villeux plissé, l'administration de la formulation selon l'invention est dépourvue d'un quelconque risque de déglutition intempestive ou de fausse route. En effet, elle permet un passage per-muqueux extrêmement rapide qui limite tout mélange salivaire ou déglutition du principe actif administré, asec l'avantage de ne pas déstabiliser les muqueuses, as/ec des éléments ou excipients divers, comme c'est le cas de certaines formulations existantes. En outre, les effets de l'alcool sont insignifiants. A titre d'exemple, une solution hydroalcoolique d'Ethanol de 0,75 ml à 50° ne saurait produire qu'une alcoolémie circulante inférieure à 0,005g par litre de sang, selon la formule officielle de référence de Widmark, soit un centième de la tolérance légale en France établie à 0,5g par litre de sang. De plus, le passage initial de la solution alcoolique par voie pulmonaire, doit permettre la quasi-complète élimination de l'éthanol sous forme de vapeur extraite par voie respiratoire et expirée, avant que l'Ethanol puisse se trouver distribué dans l'organisme. Le vecteur alcoolique est donc éliminé en presque totalité à travers le parenchyme respiratoire. Selon un deuxième aspect, l'invention concerne un procédé de préparation de la formulation. Un procédé de fabrication de la forme galénique selon l'invention, particulièrement adapté, comprend les étapes suivantes :
- mélanger de l'alcool et de l'eau purifiée et introduire dans ce mélange au moins un principe actif hypolipémiant, par exemple au moins un principe actif de la famille des Statines, - éventuellement introduire une agent anti-oxydant,
- agiter la préparation jusqu'à obtention d'une suspension homogène,
- éventuellement introduire progressivement un agent correcteur de pH jusqu'à obtention du pH désiré compris entre 5,0 et 8,0, - poursuivre l'agitation jusqu'à dissolution complète du principe actif,
- ajouter de l'eau si nécessaire pour compléter au volume désiré, et
- filtrer.
L'éthanol utilisé peut être de l'éthanol absolu ou non. Préférentiellement il s'agira d'éthanol à 95°.
Selon un mode de réalisation, préféré le procédé comprend les étapes suivantes :
- mélanger de l'éthanol et de l'eau purifiée et introduire dans ce mélange un hypolipémiant, préférentiellement de la famille des Statines, base ou sel, - éventuellement introduire une agent anti-oxydant,
- agiter la préparation, préférentiellement durant 10 à 60 minutes, jusqu'à obtention d'une suspension homogène,
- éventuellement introduire progressivement un agent correcteur de pH jusqu'à obtention d'un pH désiré compris entre 5,0 et 8,0, - poursuivre l'agitation, préférentiellement durant 5 à 30 minutes, jusqu'à dissolution complète du principe actif,
- ajouter de l'eau si nécessaire pour compléter au volume désiré, et
- filtrer.
Selon une première variante, le procédé selon l'invention comprend les étapes suivantes :
- mélanger de l'éthanol et de l'eau et introduire dans ce mélange un principe actif hypolipémiant, par exemple de la famille des Statines, sous forme base,
- éventuellement introduire une agent anti-oxydant,
- agiter la préparation, préférentiellement durant 10 à 60 minutes, jusqu'à obtention d'une suspension homogène,
- introduire progressivement un agent acide correcteur de pH jusqu'à obtention d'un pH compris entre 5,0 et 7, préférentiellement voisin de 6,0, - poursuivre l'agitation, préférentiellement durant 5 à 30 minutes, jusqu'à dissolution complète du principe actif,
- ajouter de l'eau si nécessaire pour compléter au volume désiré, et
- filtrer sur un filtre de 5μm de porosité et répartir la préparation dans des flacons monodoses.
Selon une deuxième variante, le procédé selon l'invention comprend les étapes suivantes :
- mélanger de l'éthanol et de l'eau et introduire dans ce mélange un principe actif hypolipémiant, par exemple de la famille des Statines sous forme de sel,
- éventuellement introduire un agent anti-oxydant,
- agiter la préparation, préférentiellement durant 10 à 60 minutes, jusqu'à obtention d'une suspension homogène,
- introduire progressivement un agent basique correcteur de pH jusqu'à obtention d'un pH compris entre 6,0 et 8,0, préférentiellement voisin de 7,0,
- poursuivre l'agitation, préférentiellement durant 5 à 30 minutes, jusqu'à dissolution complète du principe actif,
- ajouter de l'eau si nécessaire pour compléter au volume désiré, et
- filtrer sur un filtre de 5μm de porosité et répartir la préparation dans des flacons monodoses.
La présente invention peut être utilisée pour l'administration systémique transmuqueuse instantanée à doses réduites et utiles d'hypolipémiants et/ou protecteurs cardiovasculaires, notamment de Statines, comme par exemple l'Atorvastatine, la Pravastatine, la Lovastatine ou la Simvastatine. En particulier la formulation selon la présente invention peut être utilisée pour la réalisation d'un médicament pour le traitement d'une hyperlipémie et/ou la prévention et/ou le traitement d'affections cardiaques. Un tel médicament présente une activité thérapeutique dans un délai très bref et à des doses administrées très réduites par rapport aux doses traditionnelles. L'invention vise donc l'utilisation de la formulation pour la réalisation d'un médicament destiné au traitement d'une hyperlipémie par voie trans-muqueuse buccale, ainsi que l'utilisation de la formulation pour la réalisation d'un médicament à administration trans-muqueuse buccale destiné à la prévention et/ou au traitement d'affections cardiovasculaires.
La formulation selon l'invention, correspondant à un très faible volume liquidien, est très facile à administrer. Un patient peut aisément la déposer dans sa bouche au contact direct d'une zone muqueuse précise de surface réduite, buccale, para-gingivale ou sublinguale.
Selon un dernier aspect, la formulation selon l'invention nécessite un conditionnement industriel spécifique, afin de permettre son utilisation sécurisée, simple et ergonomique et de prévenir toute dégradation du principe actif au contact de l'air ainsi que la perte de degrés d'alcool.
Un mode de réalisation particulier consiste à utiliser un conditionnement, préférentiellement de petite taille, plastique ou métalloplastique souple ou en verre, opaque rempli sous atmosphère inerte tel que de l'azote, pour la protection de la stabilité de la composition et l'imperméabilité à l'oxygène et aux rayonnements. Ces conditionnements garantissent le maintien de la dissolution et la stabilité dans le temps des principes actifs dissous en solution hydroalcoolique selon l'invention.
Préférentiellement ces conditionnements comportent une canule permettant le dépôt précis de la solution selon l'invention au contact d'une zone muqueuse adéquate.
Pour le confort d'utilisation par le patient, pour un transport aisé, on peut préférentiellement recourir à des emballages sous forme d'étuis étanches spécifiques. Encore plus préférentiellement, la forme galénique selon l'invention est conditionnée dans des emballages unidoses de 0,5 à 2 ml, susceptibles de fournir une dose adéquate de principe actif.
De façon avantageuse, ce conditionnement est facile à transporter et permet une utilisation aisée de la forme galénique à tout moment de la journée. On peut citer plusieurs exemples de formulation de Statines selon l'invention, d'un volume de 0,75ml ou de 1,00ml, à environ 50° d'alcool, particulièrement adaptés pour produire une efficacité inhibitrice de la synthèse de cholestérol ou niveau des cellules hépatiques dans un délai de quelques minutes seulement :
Formulation 1 : Atorvastatine lmq, 1,OmL à 50° d'alcool
- Atorvastatine base (principe actif) : l,0mg
- alcool éthylique 95° (diluant et promoteur d'absorption) : 0,5mL
- Eau purifiée (diluant) : qsp 1,OmL Ce premier exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant pour un lot de 1000 doses, soit 1,OL.
Dans une cuve en acier inoxydable introduire 0,5 L d'éthanol 95% V/V et 0,5L d'eau purifiée.
Introduire dans la solution hydroalcoolique Ig d'Atorvastatine base.
A l'aide d'un agitateur à hélice, agiter la préparation durant 20 à 40 minutes jusqu'à obtention d'une suspension homogène.
Poursuivre l'agitation jusqu'à dissolution complète.
Filtrer la préparation sur un filtre en polypropylène ou équivalent de 5μm de porosité et répartir la préparation dans des flacons monodoses de ImL.
Formulation 2 : . Atorvastatine 5mq, l,2mL à 50° d'alcool
- Atorvastatine base (principe actif) : 5,0mg
- alcool éthylique 95°(diluant et promoteur d'absorption) : 0,6mL
- Eau purifiée (diluant) : qsp l,2mL - Acide Chlorhydrique (correcteur de pH) : qsp pH 6,0
Ce deuxième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant pour un lot de 1000 doses, soit 1,2 L.
Dans une cuve en acier inoxydable introduire 0,6 L d'éthanol 95% V/V et 0,25OL d'eau purifiée.
Introduire dans la solution hydroalcoolique 5g d'Atorvastatine base.
A l'aide d'un agitateur à hélice, agiter la préparation durant 20 à 40 minutes jusqu'à obtention d'une suspension homogène.
Introduire ensuite progressivement de l'acide chlorhydrique jusqu'à obtention d'un pH voisin de 6 (plus ou moins 1).
Poursuivre l'agitation jusqu'à dissolution complète.
Compléter osec l'eau purifiée pour obtenir une solution d'un volume de 1,2L et agiter la préparation durant 10 à 30 minutes pour en assurer l'homogénéité.
Filtrer la préparation sur un filtre en polypropylène ou équivalent de 5μm de porosité et répartir la préparation dans des flacons monodoses de l,2mL.
Formulation 3 : Lovastatine 2mq, 1,0ml à 50° d'alcool
- Lovastatine base : 2,0mg
- alcool éthylique 95° : 0,5mL - Eau purifiée : qsp ImL
Cet exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant pour un lot de 1000 doses, soit 1 L.
Dans une cuve en acier inoxydable introduire 0,5 L d'éthanol 95% V/V et 0,5 L d'eau purifiée. Introduire dans la solution hydroalcoolique 2g de Lovastatine base.
A l'aide d'un agitateur à hélice, agiter la préparation durant 20 à 40 minutes jusqu'à obtention d'une suspension homogène et dissolution complète. Filtrer la préparation sur un filtre en polypropylène ou équivalent de 5μm de porosité et répartir la préparation dans des flacons monodoses de 1,0 mL.
Formulation 4 : Lovastatine 4mq, 1,0ml à 65° d'alcool - Lovastatine base (principe actif) : 4,0mg
- alcool éthylique 95° (diluant et promoteur d'absorption) : 0,65mL
- Eau purifiée (diluant) : qsp 1,OmL
- HCI (correcteur de pH) : qsp pH7,0 Cet autre exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant pour un lot de 1000 doses, soit 1,OL.
Dans une cuve en acier inoxydable introduire 0,650 L d'éthanol 95% V/V et 0,35OL d'eau purifiée.
Introduire dans la solution hydroalcoolique 4g de Lovastatine base.
A l'aide d'un agitateur à hélice, agiter la préparation durant 20 à 40 minutes jusqu'à obtention d'une suspension homogène.
Introduire ensuite progressivement de l'acide chlorhydrique jusqu'à obtention d'un pH voisin de 7,0 (plus ou moins 1).
Poursuivre l'agitation jusqu'à dissolution complète.
Filtrer la préparation sur un filtre en polypropylène ou équivalent de 5μm de porosité et répartir la préparation dans des flacons monodoses de 1,0ml.
Formulation 5 : Simvastatine 2mq, 1,0ml à 65° d'alcool
- Simvastatine base (principe actif) : 2,0mg
- alcool éthylique 95° (diluant et promoteur d'absorption) : 0,65mL - Eau purifiée (diluant) : qsp 1,OmL
- HCI (correcteur de pH) : qsp pH7,0
- Vitamine E TPGS (anti-oxydant) : 0,2mg Cet autre exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant pour un lot de 1000 doses, soit 1,OL. Dans une cuve en acier inoxydable introduire 0,650 L d'éthanol 95% V/V et 0,35OL d'eau purifiée. Introduire dans la solution hydroalcoolique 2g de Simvastatine base et 0,2g de Vitamine E TPGS.
A l'aide d'un agitateur à hélice, agiter la préparation durant 20 à 40 minutes jusqu'à obtention d'une suspension homogène.
Introduire ensuite progressivement de l'acide chlorhydrique jusqu'à obtention d'un pH voisin de 7,0 (plus ou moins 1).
Poursuivre l'agitation jusqu'à dissolution complète.
Filtrer la préparation sur un filtre en polypropylène ou équivalent de 5μm de porosité et répartir la préparation dans des flacons monodoses de 1,0ml.
Formulation 6 : Simvastatine 4mq, 1,2ml à 65° d'alcool
- Simvastatine base (principe actif) : 4,0mg
- alcool éthylique 95° (diluant et promoteur d'absorption) : 0,8OmL
- Eau purifiée (diluant) : qsp l,2mL
- HCI (correcteur de pH) : qsp pH7,0 - Vitamine E TPGS (anti-oxydant) : 0,2mg
Ce dernier exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant pour un lot de 1000 doses, soit 1,2L. Dans une cuve en acier inoxydable introduire 0,800 L d'éthanol 95% V/V et 0,20OL d'eau purifiée. Introduire dans la solution hydroalcoolique 4g de Simvastatine base et 0,2g de Vitamine E TPGS.
A l'aide d'un agitateur à hélice, agiter la préparation durant 20 à 40 minutes jusqu'à obtention d'une suspension homogène. Introduire ensuite progressivement de l'acide chlorhydrique jusqu'à obtention d'un pH voisin de 7,0 (plus ou moins 1). Poursuivre l'agitation jusqu'à dissolution complète.
Compléter osec l'eau purifiée pour obtenir une solution d'un volume de 1,2L et agiter la préparation durant 10 à 30 minutes pour en assurer l'homogénéité.
Filtrer la préparation sur un filtre en polypropylène ou équivalent de 5μm de porosité et répartir la préparation dans des flacons monodoses de 1,2ml. Bien entendu, l' invention n'est évidemment pas limitée aux exemples représentés et décrits ci-dessus, mais couvre au contraire toutes les variantes, en particulier en ce qui concerne la nature des hypolipémiants.

Claims

REVENDICATIONS
1. Formulation pour l'administration par voie trans-muqueuse buccale d'au moins un principe actif hypolipémiant et/ou protecteur cardiovasculaire, comprenant :
- ledit principe actif hypolipémiant et/ou protecteur cardiovasculaire, - une solution hydroalcoolique, constituée d'eau et d'éthanol, titrant au moins 30 degrés d'alcool, dans laquelle ledit principe actif est présent en état de dissolution stable et complète, et
- éventuellement un agent correcteur de pH et/ou un agent anti-oxydant.
2. Formulation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent correcteur de pH est choisi parmi les carbonates et bicarbonates de sodium, les phosphates monosodique ou disodique, la triéthanolamine, l'hydroxyde de sodium, la potasse et/ou parmi des agents acides Chlorhydrique, Sulfurique, Succinique, Butyrique, Phosphorique, Citrique, Malique et/ou Lactique.
3. Formulation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'agent anti-oxydant est choisi parmi des vitamines E, C.
4. Formulation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le principe actif est sous forme base et l'agent correcteur de pH est un agent acide.
5. Formulation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le principe actif est sous forme de sel et l'agent correcteur de pH est un agent basique.
6. Formulation selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle présente un pH compris entre 5,0 et 9,0.
7. Formulation selon la revendication 6, caractérisée en ce que le pH est compris entre 5,5 et 7,5.
8. Formulation selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que la solution hydroalcoolique titre entre 30 et 70 degrés d'alcool.
9. Formulation selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que la solution hydroalcoolique comprend entre 30 et 90% d'alcool et entre 10 et 70% d'eau en volume.
10. Formulation selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que le principe actif est choisi parmi les Statines.
11. Formulation selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le principe actif est choisi parmi les Fibrates ou l'Ezétimibe.
12. Procédé de préparation d'une formulation selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
- mélanger de l'alcool et de l'eau purifiée et introduire dans ce mélange au moins un principe actif hypolipémiant,
- éventuellement introduire un agent anti-oxydant, - agiter la préparation jusqu'à obtention d'une suspension homogène,
- éventuellement introduire progressivement un agent correcteur de pH jusqu'à obtention du pH désiré compris entre 5,0 et 8,0,
- poursuivre l'agitation jusqu'à dissolution complète du principe actif,
- ajouter de l'eau si nécessaire pour compléter au volume désiré, et - filtrer.
13. Procédé de préparation selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
- mélanger de l'éthanol et de l'eau purifiée et introduire dans ce mélange au moins un principe actif de la famille des Statines, bas ou sel, - éventuellement introduire un agent anti-oxydant,
- agiter la préparation, préférentiellement durant 10 à 60 minutes, jusqu'à obtention d'une suspension homogène, - éventuellement introduire progressivement un agent correcteur de pH jusqu'à obtention d'un pH désiré compris entre 5,0 et 8,0,
- poursuivre l'agitation, préférentiellement durant 5 à 30 minutes, jusqu'à dissolution complète du principe actif, - ajouter de l'eau si nécessaire pour compléter au volume désiré, et
- filtrer.
14. Utilisation de la formulation selon l'une des revendications 1 à 11, pour la réalisation d'un médicament à administration trans-muqueuse buccale destiné au traitement d'une hyperlipémie.
15. Utilisation de la formulation selon l'une des revendications 1 à 11, pour la réalisation d'un médicament à administration trans-muqueuse buccale destiné à la prévention et/ou au traitement d'affections cardiovasculaires.
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