WO2010038434A1 - Process for production of optically active hexahydropyrroloquinoline and intermediate for the process - Google Patents

Process for production of optically active hexahydropyrroloquinoline and intermediate for the process Download PDF

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WO2010038434A1
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alkyl
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近藤裕一郎
錦見裕司
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武田薬品工業株式会社
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing optically active hexahydropyrroloquinolines and intermediates thereof.
  • Tachykinin is a general term for a group of neuropeptides, and in mammals, substance P (hereinafter referred to as SP), neurokinin A (hereinafter referred to as NKA) and neurokinin B (hereinafter referred to as NKB) are known. . These peptides exhibit various biological activities by binding to the respective receptors (neurokinin 1, neurokinin 2, neurokinin 3, hereinafter abbreviated as NK1, NK2, NK3, respectively) present in the living body. It has been known.
  • antagonists of the NK2 receptor are thought to be useful for the prevention and treatment of neurokinin A-dependent pathologies, but they are useful for lung diseases (particularly asthma bronchospasm, cough, chronic obstructive pulmonary disease).
  • Pulmonary hypersensitivity especially intestinal cramps, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, ulcerless dyspepsia, gastroesophageal reflux disease and GI tract disorders
  • central nervous system diseases eg, depression, anxiety
  • Urological diseases eg, dysuria
  • analgesic diseases eg, pain associated with inflammatory diseases such as neuropathic pain, rheumatism, etc.
  • NK2 receptor antagonists In the pamphlet of International Publication WO2005-105802, the following formula (I 0 ) [Where, R 1 represents (1) unsubstituted, (2) a hydrogen atom, (3) an optionally substituted hydrocarbon group or (4) acyl; R 2 has (1) a hydrogen atom, (2) a hydrocarbon group which may have a substituent, (3) hydroxy which may have a substituent, and (4) a substituent.
  • R 3 is (1) unsubstituted, (2) hydrogen atom, (3) optionally substituted hydrocarbon group, (4) optionally substituted hydroxy, (5) substituted An optionally substituted amino, (6) an optionally substituted thiol or (7) acyl;
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each (1) a hydrogen atom, (2) an optionally substituted hydrocarbon group, (3) an optionally substituted hydroxy, (4) an optionally substituted amino, (5) an optionally substituted thiol or (6) acyl;
  • R 6 has (1) (optionally substituted cyclic group) -carbonyl, (2) optionally substituted alkenylcarbonyl, (3) (i) has a substituent.
  • a heterocyclic group optionally having: R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same or different and each have (1) a hydrogen atom, (2) halogen, (3) cyano, (4) nitro, and (5) a substituent.
  • Y represents an imino group (—NH—) which may have a bond or a substituent
  • Z represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic ring which may have a substituent. Indicates a group. Or a salt thereof (sometimes referred to herein as compound (I 0 ′)) and a method for producing the same. However, there is still a demand for a new production method of the compound (I 0 ) and the compound (I 0 ′).
  • the present invention provides compounds of formula (I) and (I ′) useful as NK2 receptor antagonists.
  • ring B represents an optionally substituted benzene ring
  • G represents an optionally substituted C 1-4 alkyl group
  • X 1 and X 2 represent a bond or substituent, respectively.
  • a divalent C 1-5 chain hydrocarbon group which may have a substituent X 3 a divalent C 1-5 chain hydrocarbon group which may have a substituent
  • Y a bond Z represents an imino group (—NH—) which may have a hand or a substituent
  • Z represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing the intermediate, and an intermediate such as compound (I) or (I ′).
  • Compounds (I) and (I ′) are compounds included in the above compound (I 0 ) useful as NK2 receptor antagonists or enantiomers thereof.
  • the present invention [1] formula: [Wherein, ring A represents an optionally substituted benzene ring, and G represents a C 1-4 alkyl group optionally substituted with fluorine. Or a salt thereof, formula: [Wherein, ring B represents an optionally substituted benzene ring. A aniline derivative represented by the formula: [Each symbol in the formula is as defined above. ] A process for producing a compound represented by the formula: [2] formula: [Wherein, ring A and ring B each represents a benzene ring which may have a substituent, and G represents a C 1-4 alkyl group which may be substituted with fluorine.
  • a process for producing optically active hexahydropyrroloquinolines such as compound (I) or (I ′) useful as an antagonist of NK2 receptor and intermediates thereof, and compound (I) or (I A method for producing an intermediate such as') is provided.
  • halogen examples include fluorine, chlorine, bromine, iodine atom and the like.
  • substituent group A examples include the following substituents.
  • substituent group A is, for example, (1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.); (2) C 1-3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, propylenedioxy, etc.); (3) Nitro; (4) Cyano; (5) optionally esterified carboxyl [eg, carboxyl, optionally substituted lower (C 1-6 ) alkoxy-carbonyl, optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl, substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl etc.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • C 1-3 alkylenedioxy eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, propylenedioxy, etc.
  • Nitro (4) Cyano; (5) optionally esterified carboxyl [
  • substituent of ring B hydrogen (unsubstituted) or fluorine is preferable.
  • the position of the substituent in ring B may be any of the 6-position, 7-position, 8-position and 9-position in the following structural formula, and the 6-position is particularly preferred.
  • the number of substituents in ring B can be from 0 (unsubstituted) to 4, preferably 0 (unsubstituted) or 1, more preferably 0 (unsubstituted).
  • Substituent group A “substituted lower (C 1-6) substituted alkoxy - carbonyl” as “optionally esterified carboxyl also be” in “lower (C 1-6) alkoxy - carbonyl” include For example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like are used. “C 6-14 aryloxy-carbonyl” of “ optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl” as “ optionally esterified carboxyl” of substituent group A includes, for example, phenoxycarbonyl Etc. are used.
  • C 7-16 aralkyloxy-carbonyl of “optionly substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl” as “ optionally esterified carboxyl” of substituent group A includes, for example, benzyloxy Carbonyl, phenethyloxycarbonyl and the like are used.
  • Examples of the “lower (C 1-6 ) alkyl” in the “optionally substituted lower (C 1-6 ) alkyl” in the substituent group A include methyl, ethyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, Tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like are used.
  • lower (C 2-6) alkenyl in the “optionally substituted lower (C 2-6) alkenyl” in the Substituent Group A includes, for example vinyl, 1-propen-1-yl, 2-propen - 1-yl, isopropenyl, 2-buten-1-yl, 4-penten-1-yl, 5-hexen-1-yl and the like are used.
  • lower (C 2-6) alkynyl of the “optionally substituted lower (C 2-6) alkynyl” substituent group A, for example ethynyl, 1-propyn-1-yl, 2-propyn - 1-yl, 4-pentyn-1-yl, 5-hexyn-1-yl and the like are used.
  • C 3-8 cycloalkyl of the “ optionally substituted C 3-8 cycloalkyl” in the substituent group A, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like are used.
  • the "C 6-14 aryl" of the "optionally substituted C 6-14 aryl" in the Substituent Group A includes, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4- Biphenylyl, 2-anthryl and the like are used.
  • the C 6-14 aryl may be partially saturated, and examples of the partially saturated C 6-14 aryl include tetrahydronaphthyl and the like.
  • C 7-16 aralkyl in the "optionally C 7-16 aralkyl which may be substituted" in the Substituent Group A includes, for example benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2,2 -Diphenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 2-biphenylylmethyl, 3-biphenylylmethyl, 4-biphenylylmethyl) and the like.
  • heterocyclic group of the “optionally substituted heterocyclic group” in Substituent Group A examples include, for example, 1 to 3 selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, 1 to 5 Examples thereof include 3- to 14-membered (monocyclic, bicyclic or tricyclic) heterocyclic groups containing a single heteroatom.
  • pyrrolyl eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl
  • furyl eg, 2-furyl, 3-furyl
  • thienyl eg, 2-thienyl, 3-thienyl
  • pyrazolyl eg, 1-pyrrole
  • imidazolyl eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl
  • isoxazolyl eg, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl
  • oxazolyl eg, 2 -Oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl
  • isothiazolyl eg 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl
  • thiazolyl eg 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl
  • thiazolyl eg 2-thiazo
  • lower (C 1-6) alkoxy substituent group A “lower optionally substituted (C 1-6) alkoxy", for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec -Butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like are used.
  • C 6-14 aryloxy of “ optionally substituted C 6-14 aryloxy” in substituent group A, for example, phenyloxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy and the like are used.
  • C 7-16 aralkyloxy of “ optionally substituted C 7-16 aralkyloxy” in the substituent group A, for example, benzyloxy, phenethyloxy and the like are used.
  • C 6-14 aryl-carbonyloxy of “optionly substituted C 6-14 aryl-carbonyloxy” in substituent group A, for example, benzoyloxy, naphthylcarbonyloxy and the like are used.
  • Substituent Group A "optionally substituted mono- - or di -C 6-14 aryl - carbamoyloxy" in the “mono- - or di -C 6-14 aryl - carbamoyloxy" as, for example, phenylcarbamoyloxy Naphthylcarbamoyloxy and the like are used.
  • heterocyclic moiety of the “heterocyclic oxy” of the “optionally substituted heterocyclic oxy” in the substituent group A includes the “heterocyclic group” of the aforementioned “optionally substituted heterocyclic group”. Similar ones are used. Specifically, for example, 5- to 14-membered heterocyclic-oxy containing 1 to 3 types and 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom are used.
  • aromatic heterocyclic oxy of the “optionally substituted aromatic heterocyclic oxy” as the “optionally substituted heterocyclic oxy” of the substituent group A include, for example, a nitrogen atom in addition to a carbon atom 1 to 3 kinds selected from a sulfur atom and an oxygen atom, and 3 to 14-membered aromatic heterocyclic-oxy containing 1 to 5 heteroatoms are used.
  • lower (C 1-6) alkylthio in the Substituent Group A "optionally substituted lower (C 1-6) alkylthio", for example methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec- butylthio , Tert-butylthio and the like are used.
  • C 6-14 arylthio in the "optionally substituted C 6-14 arylthio" in the Substituent Group A includes, for example phenylthio, naphthylthio, 2-naphthylthio is used.
  • C 7-16 aralkylthio of the “ optionally substituted C 7-16 aralkylthio ” in the substituent group A, for example, benzylthio, phenethylthio and the like are used.
  • a "carbonyl optionally substituted lower (C 1-6) alkyl” includes, for example, acetyl, propionyl, pivaloyl and the like.
  • C 3-8 cycloalkyl-carbonyl of the “ optionally substituted C 3-8 cycloalkyl-carbonyl” in the substituent group A, for example, cyclopropylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl and the like are used.
  • heterocyclic moiety of the “optionally substituted heterocyclic-carbonyl” in the substituent group A the same “heterocyclic group” of the “optionally substituted heterocyclic group” described above can be used. .
  • “optionally substituted 3- to 14-membered heterocycle-carbonyl containing 1 to 3, 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms For example, nicotinoyl, isonicotinoyl, thenoyl, furoyl, 1-morpholinylcarbonyl, 4-thiomorpholinylcarbonyl, aziridin-1-ylcarbonyl, aziridin-2-ylcarbonyl, azetidin-1-ylcarbonyl Azetidin-2-ylcarbonyl, pyrrolidin-1-ylcarbonyl, pyrrolidin-2-ylcarbonyl, pyrrolidin-3-ylcarbonyl, piperidin-1-ylcarbonyl
  • lower (C 1-6) alkylsulfonyl in the Substituent Group A “lower optionally substituted (C 1-6) alkylsulfonyl", for example, methylsulfonyl and ethyl sulfonyl are used.
  • C 6-14 arylsulfonyl of “ optionally substituted C 6-14 arylsulfonyl” in substituent group A, for example, phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl and the like are used.
  • lower (C 1-6) alkylsulfinyl of “optionally substituted lower (C 1-6) alkylsulfinyl” in the Substituent Group A includes, for example, methylsulfinyl, ethyl sulfinyl is used.
  • C 6-14 arylsulfinyl of “ optionally substituted C 6-14 arylsulfinyl” in Substituent Group A include phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl and the like.
  • heterocycle-carbonyl of the “heterocycle-carbonylamino” of the “optionally substituted heterocycle-carbonylamino” as the “optionally substituted amino group” of the substituent group A is as described above.
  • heterocycle-carbonyl of “optionally substituted heterocycle-carbonyl” is used, for example, pyridyl-carbonylamino and the like.
  • lower (C 1-6) alkylsulfonylamino of the “optionally substituted lower (C 1-6) alkylsulfonylamino" as “optionally substituted amino group” substituent group A
  • substituent group A For example, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino and the like are used.
  • amino group in Substituent Group A or di -C 3-8 cycloalkyl - "optionally substituted mono- - or di -C 3-8 cycloalkylamino", "mono- Examples of “amino” include cyclopropylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino and the like.
  • C 3-8 cycloalkyl-carbonylamino of “ optionally substituted C 3-8 cycloalkyl-carbonylamino” as “ optionally substituted amino group” in substituent group A includes, for example, Cyclopropylcarbonylamino, cyclopentylcarbonylamino, cyclohexylcarbonylamino and the like are used.
  • C 6-14 aryl-carbonylamino of “optionly substituted C 6-14 aryl-carbonylamino” as “ optionally substituted amino group” in substituent group A includes, for example, benzoylamino Naphthoylamino and the like are used.
  • C 6-14 arylsulfonylamino of “optionly substituted C 6-14 arylsulfonylamino” as “ optionally substituted amino group” in substituent group A includes, for example, phenylsulfonylamino, 2-naphthylsulfonylamino, 1-naphthylsulfonylamino and the like are used.
  • the substituent group B is, for example, (1) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom); (2) hydroxy; (3) Nitro; (4) Cyano; (5) C 1-6 alkyl (wherein C 1-6 alkyl is a halogen atom, hydroxy, cyano, amino, mono- or di-C 1-6 alkylamino, mono- or di-C 6-14 arylamino, mono -Or di-C 7-16 aralkylamino, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 3-8 cycloalkyl-carbonyl, C 6-14 aryl-carbonyl C 7-16 aralkyl-carbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 6-14 aryloxy-carbonyl, C 7-16 aralkyloxy-carbonyl, C 1-6 alkylthio, C 1-6 al
  • C 2-6 alkenyl (the C 2-6 alkenyl is a halogen atom, hydroxy, cyano, amino, mono- or di-C 1-6 alkylamino, mono- or di-C 6-14 arylamino, mono -Or di-C 7-16 aralkylamino, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 3-8 cycloalkyl-carbonyl, C 6-14 aryl-carbonyl C 7-16 aralkyl-carbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 6-14 aryloxy-carbonyl, C 7-16 aralkyloxy-carbonyl, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1 -6 alkylsulfonyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, mono- - or di -C 1-6 alkyl -
  • C 2-6 alkynyl (the C 2-6 alkynyl is a halogen atom, hydroxy, cyano, amino, mono- or di-C 1-6 alkylamino, mono- or di-C 6-14 arylamino, mono -Or di-C 7-16 aralkylamino, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 3-8 cycloalkyl-carbonyl, C 6-14 aryl-carbonyl C 7-16 aralkyl-carbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 6-14 aryloxy-carbonyl, C 7-16 aralkyloxy-carbonyl, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1 -6 alkylsulfonyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, mono- - or di -C 1-6 alkyl,
  • C 6-14 aryl (wherein the C 6-14 aryl is a halogen atom, hydroxy, cyano, amino, optionally halogenated C 1-6 alkyl, mono- or di-C 1-6 alkylamino, Mono- or di-C 6-14 arylamino, mono- or di-C 7-16 aralkylamino, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 3- 8 cycloalkyl-carbonyl, C 6-14 aryl-carbonyl, C 7-16 aralkyl-carbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 6-14 aryloxy-carbonyl, C 7-16 aralkyloxy-carbonyl, C 1 -6 alkylthio, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-6 alkylsulfonyl, carbamoyl, Chiokarubamoi , Mono - or di ary
  • C 6-14 aryloxy (wherein C 6-14 aryloxy is a halogen atom, hydroxy, cyano, amino, optionally halogenated C 1-6 alkyl, mono- or di-C 1-6 alkyl) Amino, mono- or di-C 6-14 arylamino, mono- or di-C 7-16 aralkylamino, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 3-8 cycloalkyl-carbonyl, C 6-14 aryl-carbonyl, C 7-16 aralkyl-carbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 6-14 aryloxy-carbonyl, C 7-16 aralkyloxy-carbonyl, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-6 alkylsulfonyl, carbamoyl, Ji Carbamoyl, mono- -
  • C 7-16 aralkyloxy (the C 7-16 aralkyloxy is a halogen atom, hydroxy, cyano, amino, optionally halogenated C 1-6 alkyl, mono- or di-C 1-6 alkyl) Amino, mono- or di-C 6-14 arylamino, mono- or di-C 7-16 aralkylamino, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 3-8 cycloalkyl-carbonyl, C 6-14 aryl-carbonyl, C 7-16 aralkyl-carbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 6-14 aryloxy-carbonyl, C 7-16 aralkyloxy-carbonyl, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-6 alkylsulfonyl, carbamoyl , Thiocarbamoyl
  • heterocyclic groups containing one or two kinds, one to four heteroatoms selected from nitrogen atoms, sulfur atoms and oxygen atoms in addition to carbon atoms (eg, furyl, pyridyl) , Thienyl, pyrrolidino, 1-piperidinyl, 4-piperidyl, piperazyl, 1-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl, azepan-1-yl, azocan-1-yl, azonan-1-yl, 3,4-dihydroisoquinoline-2- (The heterocyclic group is a halogen atom, hydroxy, cyano, amino, optionally halogenated C 1-6 alkyl, mono- or di-C 1-6 alkylamino, mono- or di-C 6.
  • An optionally substituted amino group [eg, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 6-14 aryl, C 7-16 aralkyl, heterocyclic group and heterocyclic-lower (C 1- 6 ) an amino group optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of alkyl (the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 6-14 aryl, C 7-16 aralkyl) , Heterocyclic group and heterocyclic-C 1-6 alkyl are each a halogen atom, hydroxy, cyano, amino, optionally halogenated C 1-6 alkyl (but not a substituent of alkyl and alkenyl), mono - or di -C 1-6 alkylamino mono- - or di -C 6-14 arylamino, mono- - or di -C 7-16 aralkylamino, C 3-8 cycloalkyl, C -6 alkoxy, formy
  • heterocycle of “heterocycle” and “heterocycle-lower (C 1-6 ) alkyl” is The same “heterocyclic group” of the above-mentioned “optionally substituted heterocyclic group” is used.];
  • C 3-8 cycloalkyl (14) C 1-6 alkoxy (wherein the C 1-6 alkoxy is a halogen atom, hydroxy, amino, mono- or di-C 1-6 alkylamino, mono- or di-C 6-14 arylamino, C 3- 8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 3-8 cycloalkyl-carbonyl, C 6-14 aryl-carbonyl, C 7-16 aralkyl-carbonyl, C 1-6 alkoxy -Carbonyl, C 6-14 aryloxy-carbonyl, C 7-16 aralkyloxy-carbonyl, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-6 alkylsulfonyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, mono- or di —C 1-6 alkyl-carbamoyl, mono- or
  • aryl-carbamoyl eg, phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl, etc.
  • (31) Mono- or di-5- to 7-membered heterocyclyl-carbamoyl containing 1 or 2 kinds, 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms (eg, 2- Pyridylcarbamoyl, 3-pyridylcarbamoyl, 4-pyridylcarbamoyl, 2-thienylcarbamoyl, 3-thienylcarbamoyl and the like.
  • heterocycle-carbonyl of “optionally substituted heterocycle-carbonyl” in Substituent Group A is (i) a substituent selected from the above Substituent Group B (provided that “(8) C 6-14 aryl group "and” (11) mono- or di-5 to 10 member containing 1 or 2 hetero atoms or 1 to 4 hetero atoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom Heterocyclic group "(the C 6-14 aryl group and the heterocyclic group are halogen atoms, hydroxy, cyano, amino, optionally halogenated C 1-6 alkyl, mono- or di-C 1-6 alkyl Amino, mono- or di-C 6-14 arylamino, mono- or di-C 7-16 aralkylamino, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 3-8 cycloalk Le -
  • the “optionally substituted carbamoyl group” in the substituent group A includes the above-mentioned optionally substituted lower (C 1-6 ) alkyl (particularly, the “substituted carbamoyl group” in the substituent group B).
  • propylcarbamoyl) di -C 1-6 alkyl - carbamoyl e.g., dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, etc.
  • 1 or 2 selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to (a carbon atom Species 1 to 4 heteroatoms containing 1 to 4 heteroatoms-C 1-6 alkyl) (C 1-6 alkyl) -carbamoyl (eg (thienylethyl) (ethyl) carbamoyl etc.), mono- or Di- (mono- or di-C 1-6 alkylamino-C 1-6 alkyl) -carbamoyl (eg, (dimethylamino-ethyl) carbamoyl, (dimethylamino-propyl) carbamoyl, (dimethylamino-butyl) carbamoyl
  • the “optionally substituted carbamoyl group” is a 5- to 7-membered cyclic amino-carbonyl (eg, 1-pyrrolidinylcarbonyl, 1-substituted, which may have the same substituent).
  • Piperidinylcarbonyl, 1-piperazinylcarbonyl, hexamethyleneiminocarbonyl) and the like are also used.
  • the “optionally substituted amino” in the substituent group A includes the above-mentioned optionally substituted lower (C 1-6 ) alkyl, the above-described optionally substituted lower (C 2-6 ) alkenyl.
  • Optionally substituted C 7-16 aralkyl optionally substituted lower (C 1-6 ) alkoxy, formyl, optionally substituted lower (C 1-6 ) alkyl-carbonyl, Optionally substituted C 3-8 cycloalkyl-carbonyl, as described above optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyl, as described above optionally substituted C 7 -16 aralkyl-carbonyl, the above-mentioned optionally substituted heterocyclic-carbonyl, the above-mentioned optionally substituted lower (C 1-6 ) alkylsulfonyl, the above-mentioned optionally substituted C 6-14 aryl It may be substituted with one or two substituents selected from sulfonyl, optionally substituted lower (C 1-6 ) alkoxy-carbonyl, optionally substituted carbamoyl and the like.
  • Good amino is used, in particular amino, mono- or di-lower (C 1-6 ) alkylamino optionally substituted as described above, mono- or di-C 3-8 optionally substituted as described above.
  • Ring B is particularly preferably a benzene ring optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, bromine).
  • halogen atoms eg, fluorine, bromine
  • G represents “C 1-4 alkyl group optionally substituted with fluorine”.
  • C 1-4 alkyl group of the "fluorine substituents C 1-4 alkyl group optionally substituted with” represented by G, for example, methyl, ethyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, tert- Butyl is used.
  • the “C 1-4 alkyl group” may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) fluorine atoms.
  • G is preferably an unsubstituted C 1-4 alkyl group, particularly preferably methyl.
  • X 1 and X 2 each represents a divalent C 1-5 chain hydrocarbon group which may have a bond or a substituent.
  • the “divalent C 1-5 chain hydrocarbon group” of the “divalent C 1-5 chain hydrocarbon group optionally having substituent (s)” for X 1 and X 2 is methylene (— CH 2 —), ethylene (— (CH 2 ) 2 —), propylene (— (CH 2 ) 3 —), butylene (— (CH 2 ) 4 —), pentylene group (— (CH 2 ) 5 —), etc. Can be given. Among these, methylene (—CH 2 —) or ethylene (— (CH 2 ) 2 —) is preferable.
  • the “substituent” of the “divalent C 1-5 chain hydrocarbon group optionally having substituent (s)” for X 1 and X 2 is 1 to 3 selected from the substituent group A and oxo Of the substituents. Unsubstituted is preferred.
  • X 1 and X 2 an embodiment in which one is methylene (—CH 2 —) and the other is ethylene (— (CH 2 ) 2 —) is more preferable.
  • X 3 represents a divalent C 1-5 chain hydrocarbon group which may have a substituent.
  • the “divalent C 1-5 chain hydrocarbon group” of the “divalent C 1-5 chain hydrocarbon group having a substituent” for X 3 is methylene (—CH 2 —), ethylene (— (CH 2 ) 2 —), propylene (— (CH 2 ) 3 —), butylene (— (CH 2 ) 4 —), pentylene group (— (CH 2 ) 5 —), and methylene (—CH 2 -) Is preferred.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted divalent C 1-5 chain hydrocarbon group” for X 3 include 1 to 6 substituents selected from the substituent group A and oxo. It is done.
  • a halogen atom or lower (C 1-6 ) alkyl substituted with a halogen atom is preferable, and a fluorine atom or a C 1-3 alkyl group substituted with a fluorine atom is more preferable.
  • X 3 is preferably methylene which may have a substituent selected from (1) a fluorine atom and (2) a C 1-3 alkyl group substituted with a fluorine atom, and methylene (—CH 2 ⁇ ), Difluoromethylene (—CF 2 —), fluoromethylene (—CHF—), bis (trifluoromethyl) methylene (—C (CF 3 ) 2 —, (trifluoromethyl) methylene (—CH (CF 3 )) -) Is particularly preferred.
  • Y represents a bond or an imino group which may have a substituent. Among these, a bond and an imino group (unsubstituted) are preferable. Examples of the substituent of the “imino group which may have a substituent” of Y include the substituent of “optionally substituted amino” in the substituent group A.
  • Z represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • hydrocarbon group of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” of Z
  • lower group of “optionally substituted lower (C 1-6 ) alkyl” of the substituent group A, respectively.
  • (C 1-6 ) alkyl “lower (C 2-6 ) alkenyl” of “optionally substituted lower (C 2-6 ) alkenyl”; “Lower (C 2-6 ) alkynyl” of “optionally substituted lower (C 2-6 ) alkynyl”; “C 3-8 cycloalkyl” of “ optionally substituted C 3-8 cycloalkyl”; “C 6-14 aryl” of “ optionally substituted C 6-14 aryl”; “C 7-16 aralkyl” of “ optionally substituted C 7-16 aralkyl” and the like can be mentioned.
  • lower (C 2-6 ) alkenyl, lower (C 2-6 ) alkynyl or C 6-14 aryl is preferable, ethenyl, ethynyl or phenyl is more preferable, and phenyl is more preferable.
  • heterocyclic group” of the “optionally substituted heterocyclic group” of Z examples include the “heterocyclic group” of the “optionally substituted heterocyclic group” in the substituent group A. .
  • a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group is preferable, and a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group (eg, pyrazolyl, pyridyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, etc.) or an 8- to 10-membered aromatic condensation
  • Heterocyclic groups eg, indolyl, benzofuryl, benzothienyl, pyrazolopyridyl, benzimidazolyl, imidazolpyridyl, etc.
  • the substituent is preferably (i) a halogen atom, (ii) cyano, (iii) an optionally substituted lower (C 1-6 ) alkyl, (iv) an optionally substituted C 6- 14 aryl, (v) an optionally substituted heterocyclic group, (vi) an optionally substituted lower (C 1-6 ) alkoxy, (vii) an optionally substituted amino group, etc.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, etc.
  • cyano e.g., a lower group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom, etc.) (C 1-6 ) alkyl (eg, methyl, etc.),
  • C 6-14 aryl eg, phenyl, etc.
  • optionally substituted heterocyclic group eg, 5- to 6-membered aromatic heterocyclic groups (eg, pyrazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, pyridyl, oxadiazolyl, etc.), 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic groups (eg, pyrrolidinyl, etc.),
  • halogen atoms eg, , fluorine atom, etc.
  • C 3-8 cycloalkyl e.g., shea It 1 selected from Ropuropiru etc.
  • C 1-6 alkoxy e.g., methoxy and the like
  • C 1-6 alkyl e.g., methyl, etc.
  • an amino group which may be mono
  • alkyl group represented by J for example, C 1-6 And alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, and hexyl). Of these, a t-butyl group is preferable.
  • aralkyl group represented by J for example, C 7-14 And aralkyl groups (eg, benzyl, 2-phenylethyl, 1-phenylethyl, and 3-phenylpropyl). Of these, a benzyl group is preferred.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted cyclohexane ring” represented by ring C include: (1) (1 ') halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (2') hydroxy, (3 ') amino, (4') halogeno-C 1-6 C optionally having alkyl (eg, trifluoromethyl, etc.) 6-10 Aryl-carbonylamino (eg, phenylcarbonylamino, styrylcarbonylamino) , Naphthylcarbonylamino, etc.), (5 ') C 7-12 Aralkyl-oxycarbonylamino ( Eg, benzyloxycarbonylamino), (6 ') C 1-6 Alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, ethylcarbonyloxy, propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, butylcarbonyloxy, isobutylcarbonyloxy,
  • heterocyclic group (6 ′) carbamoylamino, (7 ′) heterocyclic group (the heterocyclic group is synonymous with “heterocyclic group” of “optionally substituted heterocyclic group” defined below), ( 8 ') C 6-10 Arylamino (eg, phenylamino, etc.), (9 ′) (heterocyclic group) -carbonylamino (the heterocyclic group is a “heterocyclic group” in the “heterocyclic group optionally having substituents” defined below.
  • C 1-6 Optionally having 1 to 3 substituents selected from alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyloxy, etc.) 1-6 Alkyl-carbonylamino (eg, acetylamino, ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, butylcarbonylamino, isobutylcarbonylamino, sec-butylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino, pentylcarbonylamino, hexylcarbonylamino, etc.
  • alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexylcarbonylamino,
  • C 3-8 Cycloalkyl-carbonylamino eg, cyclopropylcarbonylamino, cyclobutylcarbonylamino, cyclopentylcarbonylamino, cyclohexylcarbonylamino, etc.
  • (46) (1 ') halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), C 1-6 Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), C 1-6 Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyloxy, etc.) and halogeno-C 1-6 Optionally having 1 to 3 substituents selected from alkyl (
  • C 6-10 Aryl-carbonylamino (eg, phenylcarbonylamino, styrylcarbonylamino, naphthylcarbonylamino, etc.), (49) C 7-12 Aralkyl-carbonylamino (eg, benzylcarbonylamino, phenethylcarbonylamino, etc.), (50) (1 ') amino, (2') C 1-6 Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl), (3 ′) halogeno-C 1-6 Alkyl (eg, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl), (4 ') C 6-10 Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl), (5 ′) oxo ( ⁇ O
  • 3-C optionally having 1 to 3 substituents selected from 1-6 Alkyl-ureido (eg 3-methylureido, 3-ethylureido, 3-propylureido, 3-isopropylureido, 3-butylureido, 3-pentylureido, 3-isopentylureido, 3-hexylureido, etc.), (62) 3-C 3-8 Cycloalkyl-ureido (eg, 3-cyclopentylureido, 3-cyclobutylureido, 3-cyclopentylureido, 3-cyclohexylureido, 3-cycloheptylureido, 3-cyclooctylureido, etc.), (63) Has 1 to 3 halogens (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (2 ') cyano, (3') halogens (eg, fluorine, chlorine, bro
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted benzene ring” represented by ring D include (1 ′′) halogen, (2 ′′) cyano, (3 ′′) amino or C 1-6 C optionally having alkyl-carbonylamino 1-6 Alkyl, (4 '') halogeno-C 1-6 Alkyl, (5 ") hydroxy C 1-6 Alkyl, (6 '') C 1-6 Alkoxy, (7 ") carboxy, (8") C 1-6 Alkoxy-carbonyl, (9 ′′) hydroxy or C 1-6 Mono- or di-C optionally having alkoxy 1-6 Alkylamino, (10 ") carbamoyl, (11") halogeno-C 1-6 Alkoxy, (12 ") C 1-6 Alkyl-carbonylamino, (13 ′′) aminosulfonyl, (14 ′′) C 1-6 Alkyl-sulfonyl and (15 ") C 1-6 Examples thereof include a 5- or 6-membered heterocyclic group which may
  • each compound in the reaction formula includes an enantiomer of the compound of the structural formula described.
  • Each compound in the reaction formula may form a salt.
  • salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • Preferable examples of the salt with an organic base include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine. And the like.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salt with organic acid examples include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfone. And salts with acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid, for example. It is done. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt)
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, And salts with organic acids such as acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • Each compound in the reaction formula may be either a hydrate or a non-hydrate. Examples of the hydrate include 0.5 hydrate, monohydrate, 1.5 hydrate, dihydrate and the like.
  • the compound obtained in each step can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by a means known per se, for example, extraction, It can be easily purified by separation means such as concentration, neutralization, filtration, distillation, recrystallization and chromatography. Or when the compound in a formula is marketed, a commercial item can also be used as it is.
  • Compound (I) can be synthesized, for example, by the method shown in Reaction Scheme 1 below. That is, after subjecting compound (IIa) to deprotection reaction to give compound (III) (step 1), the amino group of compound (III) is acylated with compound (IV) (step 2), compound (I) can be manufactured.
  • Compound (I ′) can be produced by the method shown in Reaction Scheme 1 using Compound (IIb) instead of Compound (IIa) in the same manner as described above.
  • the formula included in the compound (III) Is a novel compound and is one embodiment of the present invention.
  • the compound is easy to handle and is advantageously used industrially in Step 2 for producing the compound represented by the formula (I).
  • step 2 the compound is a crystal and the formula: [Wherein, ring C represents an optionally substituted cyclohexane ring, and ring D represents an optionally substituted benzene ring. ]
  • Step 1 is a method of synthesizing compound (III) by deprotecting the protecting group (JO-CO-) of compound (IIa).
  • This reaction can be carried out, for example, according to a method described in “Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts) published in 1999 by Wiley-Interscience.
  • substituent J is a tert-butyl group, for example, a hydrochloric acid-containing ethyl acetate solution is used as a reactant.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran
  • acetic acid Esters such as ethyl and methyl acetate, ketones such as acetone and methyl isobutyl ketone
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, ethylene dichloride and carbon tetrachloride, N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide Good.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 10 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 100 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the substituent J is a benzyl group
  • palladium carbon is used as a reactant under a hydrogen atmosphere.
  • the solvent for this reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, diethyl ether, diisopropyl ether and butylmethyl Ethers such as ether, dioxane and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate and methyl acetate, ketones such as acetone and methyl isobutyl ketone
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, ethylene dichloride and carbon tetrachloride, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetic acid and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 60 ° C, preferably 10 ° C to 40 ° C.
  • the hydrogen pressure used is in the range of 1 to 200 atmospheres, preferably in the range of 1 to 10 atmospheres.
  • the reaction time is usually 1 hour to 100 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Step 2 is a method of synthesizing compound (I) by acylating the amino group of compound (III) with compound (IV) in the presence of a suitable condensing agent and optionally a base.
  • the amount of compound (IV) to be used is about 1 to 2 mol, preferably about 1 to 1.2 mol, per 1 mol of compound (III).
  • the amount of the condensing agent to be used is about 1 to 10 mol, preferably about 1 to 1.2 mol, per 1 mol of compound (III).
  • condensing agent examples include carbodiimides (DCC (that is, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide), WSC (that is, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride), DIC (that is, 2- Dimethylaminoisopropyl chloride hydrochloride), etc.), phosphoric acid derivatives (eg, diethyl cyanophosphate, diphenylphosphoric acid azide, BOP-Cl (ie bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphonic acid chloride), etc.) Can be mentioned.
  • DCC that is, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide
  • WSC that is, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • DIC that is, 2- Dimethylaminoisopropyl chloride hydrochloride
  • phosphoric acid derivatives e
  • the base examples include inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydroxide and potassium hydroxide, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylamino Tertiary amines such as pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, ammonia or a mixture of two or more of these are used.
  • the solvent for this reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, butyl methyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, ethyl acetate
  • Esters such as methyl acetate, ketones such as acetone and methyl isobutyl ketone
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, ethylene dichloride and carbon tetrachloride, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetic acid, etc. It is done. Of these, methanol and ethanol are preferred.
  • the reaction temperature is generally 0 ° C. to 100 ° C., preferably 10 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 100 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Compound (I) can also be obtained by reacting Compound (III) with a reactive derivative of Compound (IV) (for example, acid halide, acid anhydride, active ester, ester, acid imidazolide, acid azide, etc.). be able to.
  • the compound (I) thus obtained may be isolated by a separation and purification means known per se, for example, concentration, solvent extraction, crystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • step 2 The step of obtaining a compound (Ia) by reacting a compound crystal represented by formula (IVa) with one another is one embodiment of the present invention, and can be carried out according to the method described in the above step 2.
  • Specific examples of the carboxylic acid derivative represented by the formula (IVa) include (1S, 2R) -2-[(4-methoxybenzoyl) amino] cyclohexanecarboxylic acid, (1S, 2R) -2- And [(4-chlorobenzoyl) amino] cyclohexanecarboxylic acid, (1S, 2R) -2- ⁇ [(4-difluoromethoxy) benzoyl] amino ⁇ cyclohexanecarboxylic acid.
  • Compound (IIa) or (IIb) necessary for the synthesis of compound (I) or (I ′) can be synthesized by the method shown in the following reaction scheme 2. That is, compound (IX) is produced by dehydrating condensation of compound (VII) (step 3) obtained by the reaction of compound (V) and compound (VI) with aniline compound (VIII) (step 4); Compound (IX) is hydrogenated to produce Compound (Xa) and / or (Xb) (Step 5); Compound (Xa) and / or (Xb) is deprotected to produce compound (XIa) and / or (XIb) (Step 6); Compound (XIa) and / or (XIb) is subjected to an acylation reaction to produce (XIIa) and / or (XIIb) (step 7); (XIIa) and / or (XIIb) is reduced and then cyclized to produce compound (IIa) and / or (IIb)
  • reaction Formula 2 [Reaction Formula 2 (continued)] [Wherein R 2 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and other symbols are as defined above. L will be described later. ] Examples of the C 1-4 alkyl group represented by R 2 include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, and tert-butyl. The R 2, among others, hydrogen and methyl are preferred.
  • Step 3 is a method of synthesizing compound (VII) by reaction of compounds (V) and (VI) in the presence of a suitable base.
  • L is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, Pentyl, isopentyl, neopentyl, and hexyl.
  • the amount of compound (VI) to be used is about 1 mol to 10 mol, preferably about 1 mol to 2 mol, per 1 mol of compound (V).
  • the solvent for this reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, butyl methyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, chloroform
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, ethylene dichloride and carbon tetrachloride, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetic acid and the like.
  • tetrahydrofuran is preferred.
  • the reaction temperature is generally ⁇ 100 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 100 ° C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 100 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the base is usually used when an alkyl group is introduced into the ⁇ -position of the carbonyl group.
  • a reagent according to the contents described in the 4th edition, Experimental Chemistry Course, Volume 21, 2 ⁇ 10 ⁇ 1, for example, sodium hydride, Tert-butoxide potassium and LDA (lithium diisopropylamide) can be used, and LDA (lithium diisopropylamide) is preferred.
  • Step 4 One embodiment of the present invention provides: formula: [Wherein, ring A represents an optionally substituted benzene ring, and G represents a C 1-4 alkyl group optionally substituted with fluorine. And a compound represented by the formula: [Wherein, ring B represents an optionally substituted benzene ring. A aniline derivative represented by the formula: [Each symbol in the formula is as defined above. ] Or a salt thereof.
  • Step 4 is a method of synthesizing enamine (IX) by dehydrating and condensing compounds (VII) and (VIII) under an appropriate catalyst.
  • the amount of compound (VIII) to be used is about 1 mol to 10 mol, preferably about 1 mol to 3 mol, per 1 mol of compound (VII) used.
  • a Dean-Stark apparatus can be used for this reaction.
  • the solvent for this reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane
  • diethyl ether diethyl ether
  • diisopropyl ether diethyl ether
  • butylmethyl Ethers such as ether, dioxane and tetrahydrofuran
  • esters such as ethyl acetate and methyl acetate
  • ketones such as acetone and methyl isobutyl ketone
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, ethylene dichloride and carbon tetrachloride, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 60 ° C. to 130 ° C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 100 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the catalyst include protonic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, and preferably p-toluenesulfonic acid.
  • This reaction may be performed in the presence of molecular sieve (trade name).
  • the molecular sieve is widely used as a dehydrating agent.
  • Molecular sieve 3A K 9 Na 3 [(AlO 2 ) 12 (SiO 2 ) 12 ] ⁇ 27H 2 O
  • molecular sieve 4A Na 12 [(AlO 2 ) 12 (SiO 2 ) 12 ] ⁇ 27H 2 O
  • molecular sieve 5A Ca 4.5 Na 3 [(AlO 2 ) 12 ] ⁇ 30H 2 O
  • molecular sieve 13X Na 86 [(AlO 2 ) 86 (SiO 2 ) 106 ] ⁇ xH 2 O.
  • Molecular sieve 3A and molecular sieve 4A are preferred.
  • the molecular sieve may be activated (fired) before use, or a purchased product may be used as it is.
  • Step 5 One embodiment of the present invention provides: formula: [Wherein, ring A and ring B each represents a benzene ring which may have a substituent, and G represents a C 1-4 alkyl group which may be substituted with fluorine. Or a salt thereof is hydrogenated, represented by the formula: [Each symbol in the formula is as defined above. Or a salt thereof.
  • ring A and ring B each represents a benzene ring which may have a substituent
  • G represents a C 1-4 alkyl group which may be substituted with fluorine.
  • a salt thereof is a novel compound and is one embodiment of the present invention.
  • Step 5 is a method of synthesizing (Xa) and / or (Xb) by hydrogenating compound (IX) in the presence of a complex composed of mono- or bisphosphine and a transition metal.
  • the solvent for this reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • Solvents aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, aliphatic ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, tert- Ether solvents such as butyl methyl ether, alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, and trifluoroethanol can be used. These solvents may be used alone or in combination. Of these, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide and the like are preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 10 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 100 hours, preferably 1 hour to 48 hours.
  • the hydrogen pressure used is in the range of 1 to 200 atmospheres, preferably in the range of 1 to 10 atmospheres.
  • transition metal complex in this reaction examples include bis (cycloocta-1,5-diene) rhodium (I) trifluoromethanesulfonate, di- ⁇ -chlorobis (cycloocta-1,5-diene) dirhodium ( I), organic rhodium complexes such as di- ⁇ -chlorobis (pentamethylcyclopentadiene) dirhodium (I)), and organic iridium complexes such as bis (cycloocta-1,5-diene) iridium (I) tetrafluoroborate Etc. are used.
  • organic metal complexes that are usually used in hydrogenation reactions can be mentioned, and the organic metal complexes having a ligand capable of coordinating or substituting phosphine are particularly limited to the above. It is not a thing.
  • the amount of the transition metal complex used varies depending on the reaction vessel and economy, but can be used in a molar ratio of 1/10 to 1 / 100,000 with respect to the compound (IX) as the reaction substrate, preferably 1/25. Or in the range of 1 / 10,000.
  • Examples of the type of phosphine in this reaction include an optically active ferrocene compound represented by the following formula: (Wherein R c1 and R c2 are the same or different and may have a substituent (eg, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group), a cycloalkyl group ( Eg, cyclohexyl group, cyclopentyl group, etc.), aryl group (eg, phenyl group, 2-tolyl group, 3,5-xylyl group, 1-naphthyl group, 4-fluorophenyl group, etc.), heterocyclic group (eg, 2 -Furyl group and the like)) or a stereoisomer thereof, represented by the formula: (Wherein R c3 and R c4 are the same or different and each may have an optionally substituted alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, is
  • the complex of the transition metal precursor and the phosphine can be used in the reaction as it is without being isolated by forming the transition metal precursor and the phosphine in the reaction mixture by adding them sequentially or simultaneously.
  • a complex of a transition metal precursor and phosphine may be previously produced and isolated by a method known per se, for example, concentration, solvent extraction, crystallization, transfer dissolution, chromatography, etc., and this may be used.
  • One embodiment of the present invention is a compound of the formula: Or [Each symbol in the formula is as defined above. Or a salt thereof is debenzylated: Or [Each symbol in the formula is as defined above. Or a salt thereof.
  • Step 6 is a method of synthesizing the compound (XIa) and / or (XIb) by removing the aralkyl group of (Xa) and / or (Xb).
  • This reaction is described, for example, in a method described in “Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts) published in 1999 by Wiley-Interscience.
  • ring A is a p-methoxyphenyl group
  • anisole is used as a reactant under acidic conditions.
  • the solvent for this reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but use of trifluoroacetic acid and trifluoromethanesulfonic acid is preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 20 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 100 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • One embodiment of the present invention is a compound of the formula: Or [Each symbol in the formula is as defined above. Or a salt thereof is subjected to an acylation reaction: Or [Each symbol in the formula is as defined above. Or a salt thereof.
  • Step 7 is a method of synthesizing compound (XIIa) and / or (XIIb) by subjecting compound (XIa) and / or (XIb) to an acylation reaction.
  • This reaction depends on the type of the substituent J, but for example, according to the method described in 1999 by “Protective Groups Organic Synthesis, 3rd Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. Can be implemented.
  • acyl agent a compound represented by the formula JO—CO—Cl or JO—CO—CJ (wherein the symbols are as defined above) is preferably used.
  • the amount of the acylating agent JO—CO—Cl or JO—CO—OJ to be used is usually 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, and more preferably 1 to 1 equivalents. 2 equivalents.
  • substituent J is a tert-butyl group
  • examples of the acyl agent include di-tert-butyl dicarbonate, N- (tert-butoxycarbonyloxy) phthalimide, and the like.
  • bases include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, pyridine, lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyl Organic bases such as dimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, or a mixture of two or more of these are used.
  • the solvent for this reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, diethyl ether, diisopropyl ether, and butyl methyl ether.
  • Ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate and methyl acetate, ketones such as acetone and methyl isobutyl ketone, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, ethylene dichloride and carbon tetrachloride, N, N -Dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like.
  • the reaction temperature is generally 0 ° C. to 100 ° C., preferably 10 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 100 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Step 8-1 is a method of synthesizing compound (XII′a) and / or (XII′b) by a reaction of reducing the lactam carbonyl group of compound (XIIa) and / or (XIIb).
  • the reducing agent for example, lithium triethylborohydride is used.
  • the amount of the reducing agent used is usually 0.5 equivalents to 10 equivalents, preferably 1 equivalents to 2 equivalents, and more preferably 1 equivalents to 1.2 equivalents.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • hydrocarbon solvents such as hexane, pentane and cyclohexane, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, and aliphatic ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate.
  • the solvent include ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and tert-butyl methyl ether. Of these, tetrahydrofuran is preferable.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 100 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 1 minute to 50 hours, preferably 10 minutes to 10 hours.
  • Step 8-2 is a method of synthesizing compound (IIa) and / or (IIb) by a reaction of cyclizing compound (XII′a) and / or (XII′b) under acidic conditions.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Among them, dichloromethane, methanol, and ethanol are preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 10 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 1 minute to 50 hours, preferably 10 minutes to 10 hours.
  • the acidic additive examples include acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, protonic acid such as 10-camphorsulfonic acid, and the like, and preferably 10-camphorsulfonic acid is used. .
  • step 8-2 (XII′a) and / or (XII′b) can be used in the next step without isolation in the middle stage.
  • Compound (IV) necessary for synthesizing compound (I) or (I ′) can be synthesized by the following method. That is, compound (IV) can be synthesized by acylating the amino group of compound (XVI) using compound (XV) obtained by the reaction of compound (XIII) and compound (XIV).
  • Step 9 is a reaction for condensing carboxylic acid (XIII) and hydroxysuccinimide (XIV) to synthesize ester (XV).
  • the condensing agent used in this reaction include 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
  • the amount of hydroxysuccinimide (XIV) to be used is generally 0.5 equivalent to 10 equivalents, preferably 1 equivalent to 2 equivalents, more preferably 1 equivalent to 1.2 equivalents.
  • a base may be added. For example, triethylamine, diisopropylethylamine and the like are used.
  • the solvent for this reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Among them, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like are preferable, and two or more kinds of solvents may be mixed and used.
  • the reaction temperature is generally 0 ° C. to 100 ° C., preferably 10 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 100 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Step 10 is a reaction for synthesizing amide (VI) by condensing ester (XV) and amino acid (XVI).
  • the amount of amino acid (XVI) to be used is generally 0.5 equivalent to 10 equivalents, preferably 1 equivalent to 2 equivalents, and more preferably 1 equivalent to 1.2 equivalents.
  • an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate or sodium carbonate, or an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine is used as the base.
  • the solvent for this reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but water, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like are preferable, and two or more kinds of solvents may be mixed and used.
  • the reaction temperature is generally 0 ° C. to 100 ° C., preferably 10 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 100 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Compound (I) and / or (I ′) is safe and low toxic (for example, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, in accordance with International Publication WO2005-105802 and International Publication WO2008-153027) Can be used as NK2 receptor antagonist (low cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity).
  • Compounds (I) and / or (I ′) having an excellent NK2 receptor antagonistic action can be used for mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.) E.g. inflammation or allergic diseases (e.g.
  • atopy dermatitis, herpes, psoriasis, asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, epilepsy, rhinitis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoporosis, multiple sclerosis) , Conjunctivitis, cystitis, etc.
  • pain migraine, neuralgia, pruritus, cough, and other diseases of the central nervous system (eg, schizophrenia, Parkinson's disease, depression, anxiety, obsessive-compulsive disorder, panic disorder, Dementia (eg, Alzheimer's disease, etc.)), gastrointestinal diseases (eg, functional gastrointestinal diseases (eg, irritable bowel syndrome, dyspepsia without ulcers, etc.)
  • Abnormalities for example, gastritis, gastric ulcers, etc.
  • rhease-positive spiral gram-negative bacteria for example, Helicobacter pylori
  • vomiting dysuria
  • the compound (I) and / or (I ′) is administered as a pharmaceutical to a mammal such as a human
  • the administration is usually performed as, for example, a tablet, a capsule (including soft capsules and microcapsules), a powder, a granule, etc. It can be administered orally or parenterally as injections, suppositories, pellets and the like.
  • Parenter includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, instillation, intracerebral, rectal, intravaginal, intraperitoneal, intratumoral, intratumoral, etc. Includes direct lesion administration.
  • the dose of compound (I) and / or (I ′) varies depending on the route of administration, symptoms, etc., for example, when orally administered to patients with irritable bowel syndrome (adult, body weight 40 to 80 kg: eg 60 kg)
  • 0.01 to 1000 mg / kg body weight per day preferably 0.01 to 100 mg / kg body weight per day, more preferably 0.5 to 100 mg / kg body weight per day, particularly preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight per day, More preferred is 1 to 50 mg / kg body weight per day, and particularly preferred is 1 to 25 mg / kg body weight per day. This amount can be administered once a day or divided into 2-3 times.
  • Compound (I) and / or (I ′) is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier and orally administered as a solid preparation such as a tablet, capsule, granule or powder; or as a liquid preparation such as a syrup or injection. Or it can be administered parenterally.
  • the reaction solution was treated with water, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol (7.0 ml), and 10-camphorsulfonic acid (293 mg) was added at room temperature. After stirring for 2 hours, triethylamine (0.29 ml) was added and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography and eluted with hexane-ethyl acetate (9: 1 ⁇ 1: 1 v / v) to give the title compound (313 mg) as a colorless oil.
  • Example 1 (3Z) -3- (1-anilino-2-methoxyethylidene) -1- (4-methoxybenzyl) pyrrolidin-2-one
  • 3- (methoxyacetyl) -1- (4-methoxybenzyl) pyrrolidin-2-one (30.1 g) and aniline (10.1 g) in toluene / cyclohexane (400 ml, 1: 3 v / v)
  • aniline 10.1 g
  • p- Toluenesulfonic acid monohydrate 0.52 g
  • Example 2 (3R) -3-[(1R) -1-anilino-2-methoxyethyl] -1- (4-methoxybenzyl) pyrrolidin-2-one [Rh (COD) 2 ] OTf (Tf represents trifluoromethanesulfonyl group) (53.4 mg) and (S) -1-[(R) -2-di- (3,5-bis (trifluoromethyl) Degassed methanol (10 ml) was added to a Schlenk tube containing (phenyl) phosphinoferrocenyl] ethyldi-tert-butylphosphine (101 mg) under an argon atmosphere.
  • the prepared catalyst solution was diluted with (3Z) -3- (1-anilino-2-methoxyethylidene) -1- (4-methoxybenzyl) pyrrolidin-2-one (1.0 g) in methanol (10 ml). ) Transferred to a glass autoclave container containing the solution. The reaction solution was stirred at 50 ° C. for 24 hours under a hydrogen atmosphere (1 MPa). The above operation was performed again, and the two reaction solutions obtained were combined and then concentrated under reduced pressure.
  • Example 5 (3aS, 4R, 9bR) -4- (methoxymethyl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-pyrrolo [3,2-c] quinoline dihydrochloride monohydrate (3aR, 4R, 9bR) -4- (methoxymethyl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-pyrrolo [3,2-c] -quinoline-1-carboxylate tert-butyl ( A mixture of 3.18 g) and 4M hydrogen chloride in ethyl acetate (10 ml) was stirred at room temperature for 18 hours and concentrated.
  • the final reliability factors were R value 0.052 and Rw value 0.178.
  • the absolute configuration was determined by judging the Flack parameter.
  • Example 7 4-methoxy-N-((1R, 2S) -2 ⁇ [(3aR, 4R, 9bR) -4- (methoxymethyl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-pyrrolo [3 , 2-c] quinolin-1-yl] carbonyl ⁇ cyclohexyl) benzamide (1S, 2R) -2-[(4-Methoxybenzoyl) amino] cyclohexanecarboxylic acid (139 mg) and (3aR, 4R, 9bR) -4- (methoxymethyl) -2,3,3a, 4,5,9b -Hexahydro-1H-pyrrolo [3,2-c] quinoline dihydrochloride monohydrate (146 mg), triethylamine (0.348 ml), diethyl cyanophosphate (0.084 ml) and N, N-dimethylformamide (5 ml) mixture was stirred at room temperature for 24
  • Example 8 4-Chloro-N-((1R, 2S) -2 ⁇ [(3aR, 4R, 9bR) -4- (methoxymethyl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H- Pyrrolo [3,2-c] quinolin-1-yl] carbonyl ⁇ cyclohexyl) benzamide (1S, 2R) -2-[(4-Methoxybenzoyl) amino] cyclohexanecarboxylic acid (141 mg) and (3aR, 4R, 9bR) -4- (methoxymethyl) -2,3,3a, 4,5,9b -Hexahydro-1H-pyrrolo [3,2-c] quinoline dihydrochloride monohydrate (146 mg), triethylamine (0.348 ml), diethyl cyanophosphate (0.084 ml) and N, N-dimethylformamide (5 ml) mixture was stirred at room temperature for 24 hours

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Abstract

A process for producing a compound represented by formula (IX) [wherein the ring A represents a benzene ring which may have a substituent; G represents a C1-4 alkyl group which may be substituted by a fluorine; and the ring B represents a benzene ring which may have a substituent] or a salt thereof, which is characterized by comprising fusing a compound represented by formula (VII) [wherein each symbol is as defined above] or a salt thereof with an aniline derivative represented by formula (VIII) [wherein each symbol is as defined above] or a salt thereof.

Description

光学活性なヘキサヒドロピロロキノリン類の製造法およびその中間体Process for producing optically active hexahydropyrroloquinolines and intermediates thereof
　本発明は、光学活性なヘキサヒドロピロロキノリン類の製造法およびその中間体に関する。 The present invention relates to a process for producing optically active hexahydropyrroloquinolines and intermediates thereof.
　タキキニンとは、一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳動物ではサブスタンスＰ（以下、ＳＰ）、ニューロキニンＡ（以下、ＮＫＡと略す）およびニューロキニンＢ（以下、ＮＫＢと略す）が知られている。これらのペプチドは生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン１、ニューロキニン２、ニューロキニン３、以下それぞれＮＫ１、ＮＫ２、ＮＫ３と略す）に結合することによって、さまざまな生物活性を発揮することが知られている。 Tachykinin is a general term for a group of neuropeptides, and in mammals, substance P (hereinafter referred to as SP), neurokinin A (hereinafter referred to as NKA) and neurokinin B (hereinafter referred to as NKB) are known. . These peptides exhibit various biological activities by binding to the respective receptors (neurokinin 1, neurokinin 2, neurokinin 3, hereinafter abbreviated as NK1, NK2, NK3, respectively) present in the living body. It has been known.
　特に、ＮＫ２受容体の拮抗薬は、ニューロキニンA依存性の病理の予防及び治療に有用であると考えられるが、それらは、肺疾患（特に、喘息の気管支痙攣、咳、慢性閉塞性肺疾患並びに肺過敏）、胃腸管疾患（特に、腸管痙攣、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍のない消化不良、胃食道逆流症及びＧＩ管障害）、中枢神経疾患（例、鬱、不安症）、泌尿器疾患（例、排尿障害）、鎮痛疾患（例、神経性疼痛、リウマチなどの炎症性疾患に伴う疼痛など）などの疾患の予防及び治療において有用であると考えられる（Expert Opin. Ther. Targets、2003年、7巻(3)、343頁）。 In particular, antagonists of the NK2 receptor are thought to be useful for the prevention and treatment of neurokinin A-dependent pathologies, but they are useful for lung diseases (particularly asthma bronchospasm, cough, chronic obstructive pulmonary disease). Pulmonary hypersensitivity), gastrointestinal disorders (especially intestinal cramps, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, ulcerless dyspepsia, gastroesophageal reflux disease and GI tract disorders), central nervous system diseases (eg, depression, anxiety) ), Urological diseases (eg, dysuria), analgesic diseases (eg, pain associated with inflammatory diseases such as neuropathic pain, rheumatism, etc.) Targets, 2003, 7 (3), 343).
　このような、ＮＫ２受容体の拮抗薬として、
国際公開ＷＯ２００５－１０５８０２号パンフレットには、次式（Ｉ０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 〔式中、
Ｒ１は、(1)無置換、(2)水素原子、(3)置換基を有していてもよい炭化水素基または(4)アシルを示し；
Ｒ２は、(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭化水素基、(3)置換基を有していてもよいヒドロキシ、(4)置換基を有していてもよいアミノ、(5)置換基を有していてもよいチオール、(6)置換基を有していてもよい複素環基または(7)アシルを示し；
Ｒ３は、(1)無置換、(2)水素原子、(3)置換基を有していてもよい炭化水素基、(4)置換基を有していてもよいヒドロキシ、(5)置換基を有していてもよいアミノ、(6)置換基を有していてもよいチオールまたは(7)アシルを示し；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、それぞれ、(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭化水素基、(3)置換基を有していてもよいヒドロキシ、(4)置換基を有していてもよいアミノ、(5)置換基を有していてもよいチオールまたは(6)アシルを示し；
Ｒ６は、(1)（置換基を有していてもよい環状基）-カルボニル、(2)置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、(3)(i)置換基を有していてもよいシクロアルキル、(ii)置換基を有していてもよいアミノおよび(iii)置換基を有していてもよい複素環基から選ばれる置換基を有するアルキルカルボニルまたは(4)置換基を有していてもよい複素環基を示し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なって、それぞれ、(1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)シアノ、(4)ニトロ、(5)置換基を有していてもよい炭化水素基、(6)置換基を有していてもよいヒドロキシ、(7)置換基を有していてもよいアミノ、(8)置換基を有していてもよいチオール、(9)置換基を有していてもよい複素環基または(10)アシルを示すか；あるいは
Ｒ７およびＲ８、Ｒ８およびＲ９、ならびにＲ９およびＲ１０は、隣接する炭素原子とともに環を形成してもよく；
ｎは、１ないし５の整数を示し；
--- は、無置換または単結合を表し；そして
--- は、単結合または二重結合を表す。〕で表される化合物またはその塩（本明細書中、化合物（Ｉ０）と称する場合がある）、およびその製造方法が、開示されている。 As such NK2 receptor antagonists,
In the pamphlet of International Publication WO2005-105802, the following formula (I 0 )
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 [Where,
R 1 represents (1) unsubstituted, (2) a hydrogen atom, (3) an optionally substituted hydrocarbon group or (4) acyl;
R 2 has (1) a hydrogen atom, (2) a hydrocarbon group which may have a substituent, (3) hydroxy which may have a substituent, and (4) a substituent. Or (5) an optionally substituted thiol, (6) an optionally substituted heterocyclic group or (7) acyl;
R 3 is (1) unsubstituted, (2) hydrogen atom, (3) optionally substituted hydrocarbon group, (4) optionally substituted hydroxy, (5) substituted An optionally substituted amino, (6) an optionally substituted thiol or (7) acyl;
R 4 and R 5 are the same or different and are each (1) a hydrogen atom, (2) an optionally substituted hydrocarbon group, (3) an optionally substituted hydroxy, (4) an optionally substituted amino, (5) an optionally substituted thiol or (6) acyl;
R 6 has (1) (optionally substituted cyclic group) -carbonyl, (2) optionally substituted alkenylcarbonyl, (3) (i) has a substituent. An optionally substituted cycloalkyl, (ii) an optionally substituted amino, and (iii) an optionally substituted alkylcarbonyl having a substituent selected from an optionally substituted heterocyclic group or (4) a substituent. A heterocyclic group optionally having:
R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same or different and each have (1) a hydrogen atom, (2) halogen, (3) cyano, (4) nitro, and (5) a substituent. (6) Hydroxy optionally having substituent (s), (7) Amino optionally having substituent (s), (8) Thiol optionally having substituent (s), 9) represents an optionally substituted heterocyclic group or (10) acyl; or R 7 and R 8 , R 8 and R 9 , and R 9 and R 10 together with adjacent carbon atoms are ring May form;
n represents an integer of 1 to 5;
--- represents unsubstituted or single bond; and
--- represents a single bond or a double bond. Or a salt thereof (sometimes referred to herein as compound (I 0 )), and a method for producing the same.
　また、ＮＫ２受容体の拮抗薬として、本願の出願人が本願優先日前に出願した国際公開ＷＯ２００８－１５３０２７号パンフレットには、
　次式（Ｉ０’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［式中、
Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｒは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい２価のＣ１－５鎖状炭化水素基を、Ｘ３は置換基を有する２価のＣ１－５鎖状炭化水素基を、Ｙは結合手または置換基を有していてもよいイミノ基（－ＮＨ－）を、Ｚは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。］で表される化合物またはその塩（本明細書中、化合物（Ｉ０’）と称する場合がある）、およびその製造方法が、開示されている。
　しかし、なお、化合物（Ｉ０）および化合物（Ｉ０’）の新たな製造方法が求められている。 In addition, as an antagonist of NK2 receptor, International Publication WO2008-153027 filed by the applicant of the present application before the priority date of the present application includes:
The following formula (I 0 ')
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 [Where:
A represents a benzene ring which may have a substituent, R represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, X 1 and X 2 represents a divalent C 1-5 chain hydrocarbon group which may have a bond or a substituent, and X 3 represents a divalent C 1-5 chain hydrocarbon group which has a substituent. Y represents an imino group (—NH—) which may have a bond or a substituent, and Z represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic ring which may have a substituent. Indicates a group. Or a salt thereof (sometimes referred to herein as compound (I 0 ′)) and a method for producing the same.
However, there is still a demand for a new production method of the compound (I 0 ) and the compound (I 0 ′).
国際公開ＷＯ２００５－１０５８０２号パンフレットInternational Publication WO2005-105802 Pamphlet 国際公開ＷＯ２００８－１５３０２７号パンフレットInternational Publication WO2008-153027 Pamphlet
　本発明は、ＮＫ２受容体拮抗薬として有用な式（Ｉ）及び（Ｉ’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｇはフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい２価のＣ１－５鎖状炭化水素基を、Ｘ３は置換基を有していてもよい２価のＣ１－５鎖状炭化水素基を、Ｙは結合手または置換基を有していてもよいイミノ基（－ＮＨ－）を、Ｚは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。］で表される化合物もしくはそのエナンチオマーまたはその塩（本明細書中、これらを化合物（Ｉ）又は（Ｉ’）と称する場合がある。）等の光学活性なヘキサヒドロピロロキノリン類の製造法およびその中間体、ならびに化合物（Ｉ）又は（Ｉ’）等の中間体の製造方法を提供することを目的とする。
　化合物（Ｉ）及び（Ｉ’）は、NK2受容体拮抗薬として有用な上記の化合物（Ｉ０）に包含される化合物又はそのエナンチオマーである。 The present invention provides compounds of formula (I) and (I ′) useful as NK2 receptor antagonists.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 [Wherein, ring B represents an optionally substituted benzene ring, G represents an optionally substituted C 1-4 alkyl group, and X 1 and X 2 represent a bond or substituent, respectively. A divalent C 1-5 chain hydrocarbon group which may have a substituent, X 3 a divalent C 1-5 chain hydrocarbon group which may have a substituent, and Y a bond Z represents an imino group (—NH—) which may have a hand or a substituent, and Z represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. Or a salt thereof (in the present specification, these may be referred to as compound (I) or (I ′)), and a method for producing optically active hexahydropyrroloquinolines such as An object of the present invention is to provide a method for producing the intermediate, and an intermediate such as compound (I) or (I ′).
Compounds (I) and (I ′) are compounds included in the above compound (I 0 ) useful as NK2 receptor antagonists or enantiomers thereof.
　本発明者らは、鋭意研究を行った結果、化合物（Ｉ）又は（Ｉ’）等の光学活性なヘキサヒドロピロロキノリン類の製造法およびその中間体、ならびに化合物（Ｉ）又は（Ｉ’）等の中間体の製造方法を開発し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies, the present inventors have found that a process for producing optically active hexahydropyrroloquinolines such as compound (I) or (I ′) and intermediates thereof, and compound (I) or (I ′) The production method of intermediates such as these has been developed and the present invention has been completed.
　本発明は、
［１］
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｇはフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩と、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。］で表されるアニリン誘導体またはその塩とを縮合させることを特徴とする
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の製造法；
　　［２］
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、環Ａおよび環Ｂは、それぞれ置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｇはフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩；
　　［３］
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、環Ａおよび環Ｂは、それぞれ置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｇはフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩を水素化することを特徴とする
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 もしくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩の製造法；
　　［４］
ホスフィンおよび遷移金属の存在下に水素化することを特徴とする上記［３］記載の製造法；
　　［５］
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 もしくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中、環Ａおよび環Ｂは、それぞれ置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｇはフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩；
　　［６］
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 もしくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式中、環Ａおよび環Ｂは、それぞれ置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｇはフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩を脱ベンジル化することを特徴とする式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 もしくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩の製造法；
　　［７］
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 もしくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［式中、環Ｂは、置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｇはフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩；
　　［８］
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 もしくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式中、環Ｂは、置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｇはフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩をアシル化反応に付すことを特徴とする
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 もしくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［式中、Ｇおよび環Ｂは前記と同意義を、Ｊはアルキル基またはアラルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩の製造法；
　　［９］
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 もしくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 ［式中、環Ｂは、置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｇはフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を、Ｊはアルキル基またはアラルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩；
　　［１０］
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 で表される化合物の結晶；および
［１１］
式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 で表される化合物と
式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 ［式中、環Ｃは置換されていてもよいシクロヘキサン環を、環Ｄは置換されていてもよいベンゼン環を示す。］
で表されるカルボン酸誘導体またはその塩とを縮合させることを特徴とする、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の製造法等を提供するものである。 The present invention
[1]
formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 [Wherein, ring A represents an optionally substituted benzene ring, and G represents a C 1-4 alkyl group optionally substituted with fluorine. Or a salt thereof,
formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 [Wherein, ring B represents an optionally substituted benzene ring. A aniline derivative represented by the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 [Each symbol in the formula is as defined above. ]
A process for producing a compound represented by the formula:
[2]
formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 [Wherein, ring A and ring B each represents a benzene ring which may have a substituent, and G represents a C 1-4 alkyl group which may be substituted with fluorine. Or a salt thereof;
[3]
formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 [Wherein, ring A and ring B each represents a benzene ring which may have a substituent, and G represents a C 1-4 alkyl group which may be substituted with fluorine. Or a salt thereof is hydrogenated:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 Or
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 [Each symbol in the formula is as defined above. Or a salt thereof;
[4]
Hydrogenation in the presence of phosphine and transition metal, the production method according to the above [3],
[5]
formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 Or
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 [Wherein, ring A and ring B each represent a benzene ring which may have a substituent, and G represents a C 1-4 alkyl group which may be substituted with fluorine. Or a salt thereof;
[6]
formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 Or
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 [Wherein, ring A and ring B each represents a benzene ring which may have a substituent, and G represents a C 1-4 alkyl group which may be substituted with fluorine. Or a salt thereof is debenzylated:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 Or
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 [Each symbol in the formula is as defined above. Or a salt thereof;
[7]
formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 Or
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 [Wherein, ring B represents an optionally substituted benzene ring, and G represents a C 1-4 alkyl group optionally substituted with fluorine. Or a salt thereof;
[8]
formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 Or
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 [Wherein, ring B represents an optionally substituted benzene ring, and G represents a C 1-4 alkyl group optionally substituted with fluorine. Or a salt thereof is subjected to an acylation reaction:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 Or
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 [Wherein, G and ring B are as defined above, and J represents an alkyl group or an aralkyl group. Or a salt thereof;
[9]
formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 Or
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 [Wherein, ring B represents an optionally substituted benzene ring, G represents an optionally substituted C 1-4 alkyl group, and J represents an alkyl group or an aralkyl group. Or a salt thereof;
[10]
formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 And [11] a crystal of the compound represented by
formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 And the compound represented by
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 [Wherein, ring C represents an optionally substituted cyclohexane ring, and ring D represents an optionally substituted benzene ring. ]
A carboxylic acid derivative represented by the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 [Each symbol in the formula is as defined above. ]
Or a salt thereof, and the like.
　本発明によれば、ＮＫ２受容体の拮抗薬として有用な化合物（Ｉ）又は（Ｉ’）等の光学活性なヘキサヒドロピロロキノリン類の製造法およびその中間体、ならびに化合物（Ｉ）又は（Ｉ’）等の中間体の製造方法が提供される。 According to the present invention, a process for producing optically active hexahydropyrroloquinolines such as compound (I) or (I ′) useful as an antagonist of NK2 receptor and intermediates thereof, and compound (I) or (I A method for producing an intermediate such as') is provided.
　本明細書中、「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子等が挙げられる。 In the present specification, examples of “halogen” include fluorine, chlorine, bromine, iodine atom and the like.
　本発明の、化合物（Ｉ）又は（Ｉ’）の製造中間体およびその製造方法、ならびに化合物（Ｉ）又は（Ｉ’）の製造について、以下に説明する。 The production intermediate of compound (I) or (I ′) and the production method thereof, and the production of compound (I) or (I ′) according to the present invention will be described below.
　各式中の記号について、説明する。 The symbols in each formula will be explained.
　環Ｂで示されるベンゼン環の置換基としては、たとえば以下の置換基があげられる。以下、置換基Ａ群と呼ぶことにする。
すなわち、置換基Ａ群は、たとえば、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；
（２）Ｃ１－３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシなど）；
（３）ニトロ；
（４）シアノ；
（５）エステル化されていてもよいカルボキシル〔例、カルボキシル、置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルコキシ－カルボニル、置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル、置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルなど〕
（６）置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキル；
（７）置換されていてもよい低級（Ｃ２－６）アルケニル；
（８）置換されていてもよい低級（Ｃ２－６）アルキニル；
（９）置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル；
（１０）置換されていてもよいＣ６－１４アリール； Examples of the substituent of the benzene ring represented by ring B include the following substituents. Hereinafter, it will be referred to as a substituent group A.
That is, the substituent group A is, for example,
(1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.);
(2) C 1-3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, propylenedioxy, etc.);
(3) Nitro;
(4) Cyano;
(5) optionally esterified carboxyl [eg, carboxyl, optionally substituted lower (C 1-6 ) alkoxy-carbonyl, optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl, substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl etc. that may be present]
(6) optionally substituted lower (C 1-6 ) alkyl;
(7) optionally substituted lower (C 2-6 ) alkenyl;
(8) optionally substituted lower (C 2-6 ) alkynyl;
(9) optionally substituted C 3-8 cycloalkyl;
(10) optionally substituted C 6-14 aryl;
（１１）置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル；
（１２）置換されていてもよい複素環基；
（１３）ヒドロキシ；
（１４）置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルコキシ；
（１５）置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ；
（１６）置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ；
（１７）置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキル－カルボニルオキシ；
（１８）置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルコキシ－カルボニルオキシ；
（１９）置換されていてもよいモノ－低級（Ｃ１－６）アルキル－カルバモイルオキシ；　 (11) optionally substituted C 7-16 aralkyl;
(12) an optionally substituted heterocyclic group;
(13) hydroxy;
(14) optionally substituted lower (C 1-6 ) alkoxy;
(15) optionally substituted C 6-14 aryloxy;
(16) optionally substituted C 7-16 aralkyloxy;
(17) optionally substituted lower (C 1-6 ) alkyl-carbonyloxy;
(18) optionally substituted lower (C 1-6 ) alkoxy-carbonyloxy;
(19) optionally substituted mono-lower (C 1-6 ) alkyl-carbamoyloxy;
（２０）置換されていてもよいジ－低級（Ｃ１－６）アルキル－カルバモイルオキシ；
（２１）置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルオキシ；
（２２）置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ；
（２３）置換されていてもよい複素環オキシ（好ましくは、置換されていてもよい芳香族複素環オキシ）；
（２４）メルカプト；
（２５）置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキルチオ；
（２６）置換されていてもよいＣ６－１４アリールチオ；
（２７）置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルチオ； (20) optionally substituted di-lower (C 1-6 ) alkyl-carbamoyloxy;
(21) optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyloxy;
(22) optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyloxy;
(23) an optionally substituted heterocyclic oxy (preferably an optionally substituted aromatic heterocyclic oxy);
(24) Mercapto;
(25) optionally substituted lower (C 1-6 ) alkylthio;
(26) optionally substituted C 6-14 arylthio;
(27) optionally substituted C 7-16 aralkylthio;
（２８）ホルミル；
（２９）置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキル－カルボニル；
（３０）置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル－カルボニル；
（３１）置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル；
（３２）置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル－カルボニル；
（３３）置換されていてもよい複素環－カルボニル；
（３４）置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキルスルホニル；
（３５）置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル；
（３６）置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキルスルフィニル；
（３７）置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルフィニル；
（３８）スルホ； (28) formyl;
(29) optionally substituted lower (C 1-6 ) alkyl-carbonyl;
(30) optionally substituted C 3-8 cycloalkyl-carbonyl;
(31) optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyl;
(32) C 7-16 aralkyl-carbonyl optionally substituted;
(33) optionally substituted heterocycle-carbonyl;
(34) optionally substituted lower (C 1-6 ) alkylsulfonyl;
(35) an optionally substituted C 6-14 arylsulfonyl;
(36) optionally substituted lower (C 1-6 ) alkylsulfinyl;
(37) optionally substituted C 6-14 arylsulfinyl;
(38) Sulfo;
（３９）スルファモイル；
（４０）スルフィナモイル；
（４１）スルフェナモイル；
（４２）チオカルバモイル；
（４３）置換基を有していてもよいカルバモイル基〔特に、置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキル－カルバモイルなど〕；
（４４）置換されていてもよいアミノ基［例、アミノ、置換されていてもよいモノ－又はジ－低級（Ｃ１－６）アルキルアミノ、置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ３－８シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ６－１４アリールアミノ、置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ、置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ、ホルミルアミノ、置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキル－カルボニルアミノ、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル－カルボニルアミノ、置換されていてもよい複素環－カルボニルアミノ、置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルコキシ－カルボニルアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイルアミノ、置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキルスルホニルアミノ、置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルアミノ］などである。 (39) Sulfamoyl;
(40) Sulfinamoyl;
(41) Sulfenamoyl;
(42) Thiocarbamoyl;
(43) an optionally substituted carbamoyl group [particularly an optionally substituted lower (C 1-6 ) alkyl-carbamoyl etc.];
(44) An optionally substituted amino group [eg, amino, optionally substituted mono- or di-lower (C 1-6 ) alkylamino, optionally substituted mono- or di-C 3 -8 cycloalkylamino, optionally substituted mono- or di-C 6-14 arylamino, optionally substituted mono- or di-C 7-16 aralkylamino, optionally substituted C 6 -14 aryl-carbonylamino, formylamino, optionally substituted lower (C 1-6 ) alkyl-carbonylamino, optionally substituted C 3-8 cycloalkyl-carbonylamino, optionally substituted heterocyclic - carbonylamino, optionally substituted lower (C 1-6) alkoxy - carbonyl amino, good carbamoylamino which may have a substituent, Be conversion substituted lower (C 1-6) alkylsulfonylamino, optionally substituted C 6-14 arylsulfonylamino] and the like.
　環Ｂの置換基の種類としては水素（無置換）またはフッ素が好ましい。環Ｂにおける置換基の位置としては、下記の構造式の６位、７位、８位、９位のいずれであってもよいが、なかでも６位が好ましい。環Ｂの置換基の数は０個（無置換）から４個まで可能であり、０個（無置換）または１個が好ましく、０個（無置換）がさらに好ましい。 As the kind of substituent of ring B, hydrogen (unsubstituted) or fluorine is preferable. The position of the substituent in ring B may be any of the 6-position, 7-position, 8-position and 9-position in the following structural formula, and the 6-position is particularly preferred. The number of substituents in ring B can be from 0 (unsubstituted) to 4, preferably 0 (unsubstituted) or 1, more preferably 0 (unsubstituted).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
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　置換基Ａ群の「エステル化されていてもよいカルボキシル」としての「置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルコキシ－カルボニル」の「低級（Ｃ１－６）アルコキシ－カルボニル」としては、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルなどが用いられる。
　置換基Ａ群の「エステル化されていてもよいカルボキシル」としての「置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル」の「Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル」としては、たとえばフェノキシカルボニルなどが用いられる。
　置換基Ａ群の「エステル化されていてもよいカルボキシル」としての「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル」の「Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル」としては、たとえばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなどが用いられる。 Substituent group A "substituted lower (C 1-6) substituted alkoxy - carbonyl" as "optionally esterified carboxyl also be" in "lower (C 1-6) alkoxy - carbonyl" include For example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like are used.
“C 6-14 aryloxy-carbonyl” of “ optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl” as “ optionally esterified carboxyl” of substituent group A includes, for example, phenoxycarbonyl Etc. are used.
“C 7-16 aralkyloxy-carbonyl” of “ optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl” as “ optionally esterified carboxyl” of substituent group A includes, for example, benzyloxy Carbonyl, phenethyloxycarbonyl and the like are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキル」の「低級（Ｃ１－６）アルキル」としては、たとえばメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが用いられる。 Examples of the “lower (C 1-6 ) alkyl” in the “optionally substituted lower (C 1-6 ) alkyl” in the substituent group A include methyl, ethyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, Tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよい低級（Ｃ２－６）アルケニル」の「低級（Ｃ２－６）アルケニル」としては、たとえばビニル、１－プロペン－１－イル、２－プロペン－１－イル、イソプロペニル、２－ブテン－１－イル、４－ペンテン－１－イル、５－へキセン－１－イルなどが用いられる。 As the "lower (C 2-6) alkenyl" in the "optionally substituted lower (C 2-6) alkenyl" in the Substituent Group A includes, for example vinyl, 1-propen-1-yl, 2-propen - 1-yl, isopropenyl, 2-buten-1-yl, 4-penten-1-yl, 5-hexen-1-yl and the like are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよい低級（Ｃ２－６）アルキニル」の「低級（Ｃ２－６）アルキニル」としては、たとえばエチニル、１－プロピン－１－イル、２－プロピン－１－イル、４－ペンチン－１－イル、５－へキシン－１－イルなどが用いられる。 As the "lower (C 2-6) alkynyl" of the "optionally substituted lower (C 2-6) alkynyl" substituent group A, for example ethynyl, 1-propyn-1-yl, 2-propyn - 1-yl, 4-pentyn-1-yl, 5-hexyn-1-yl and the like are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル」の「Ｃ３－８シクロアルキル」としては、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが用いられる。 As the “C 3-8 cycloalkyl” of the “ optionally substituted C 3-8 cycloalkyl” in the substituent group A, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ６－１４アリール」の「Ｃ６－１４アリール」としては、たとえばフェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、２－ビフェニリル、３－ビフェニリル、４－ビフェニリル、２－アンスリルなどが用いられる。該Ｃ６－１４アリールは、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和されたＣ６－１４アリールとしては、たとえばテトラヒドロナフチルなどが挙げられる。 The "C 6-14 aryl" of the "optionally substituted C 6-14 aryl" in the Substituent Group A includes, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4- Biphenylyl, 2-anthryl and the like are used. The C 6-14 aryl may be partially saturated, and examples of the partially saturated C 6-14 aryl include tetrahydronaphthyl and the like.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル」の「Ｃ７－１６アラルキル」としては、たとえばベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチル、２，２－ジフェニルエチル、３－フェニルプロピル、４－フェニルブチル、５－フェニルペンチル、２－ビフェニリルメチル、３－ビフェニリルメチル、４－ビフェニリルメチル）などが用いられる。 As "C 7-16 aralkyl" in the "optionally C 7-16 aralkyl which may be substituted" in the Substituent Group A includes, for example benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2,2 -Diphenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 2-biphenylylmethyl, 3-biphenylylmethyl, 4-biphenylylmethyl) and the like.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、たとえば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし３種、１ないし５個のヘテロ原子を含む３ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環基があげられる。
たとえばピロリル（例、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、フリル（例、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例、２－チエニル、３－チエニル）、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、イソオキサゾリル（例、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソチアゾリル（例、３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、トリアゾリル（１，２，３－トリアゾール－４－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル）、オキサジアゾリル（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）、チアジアゾリル（１，２，４－チアジアゾール－３－イル、１，２，４－チアジアゾール－５－イル）、テトラゾリル、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル）、ピラジニル、イソインドリル（例、１－イソインドリル、２－イソインドリル、３－イソインドリル、４－イソインドリル、５－イソインドリル、６－イソインドリル、７－イソインドリル）、インドリル（例、１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル、４－インドリル、５－インドリル、６－インドリル、７－インドリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例、２－ベンゾ［ｂ］フラニル、３－ベンゾ［ｂ］フラニル、４－ベンゾ［ｂ］フラニル、５－ベンゾ［ｂ］フラニル、６－ベンゾ［ｂ］フラニル、７－ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｃ］フラニル（例、１－ベンゾ［ｃ］フラニル、４－ベンゾ［ｃ］フラニル、５－ベンゾ［ｃ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル、（例、２－ベンゾ［ｂ］チエニル、３－ベンゾ［ｂ］チエニル、４－ベンゾ［ｂ］チエニル、５－ベンゾ［ｂ］チエニル、６－ベンゾ［ｂ］チエニル、７－ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｃ］チエニル（例、１－ベンゾ［ｃ］チエニル、４－ベンゾ［ｃ］チエニル、５－ベンゾ［ｃ］チエニル）、インダゾリル（例、１－インダゾリル、２－インダゾリル、３－インダゾリル、４－インダゾリル、５－インダゾリル、６－インダゾリル、７－インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例、１－ベンゾイミダゾリル、２－ベンゾイミダゾリル、４－ベンゾイミダゾリル、５－ベンゾイミダゾリル）、１，２－ベンゾイソオキサゾリル（例、１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル、１，２－ベンゾイソオキサゾール－４－イル、１，２－ベンゾイソオキサゾール－５－イル、１，２－ベンゾイソオキサゾール－６－イル、１，２－ベンゾイソオキサゾール－７－イル）、ベンゾオキサゾリル（例、２－ベンゾオキサゾリル、４－ベンゾオキサゾリル、５－ベンゾオキサゾリル、６－ベンゾオキサゾリル、７－ベンゾオキサゾリル）、１，２－ベンゾイソチアゾリル（例、１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル、１，２－ベンゾイソチアゾール－４－イル、１，２－ベンゾイソチアゾール－５－イル、１，２－ベンゾイソチアゾール－６－イル、１，２－ベンゾイソチアゾール－７－イル）、ベンゾチアゾリル（例、２－ベンゾチアゾリル、４－ベンゾチアゾリル、５－ベンゾチアゾリル、６－ベンゾチアゾリル、７－ベンゾチアゾリル）、イソキノリル（例、１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル、５－イソキノリル）、キノリル（例、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、５－キノリル、８－キノリル）、シンノリニル（例、３－シンノリニル、４－シンノリニル、５－シンノリニル、６－シンノリニル、７－シンノリニル、８－シンノリニル）、フタラジニル（例、１－フタラジニル、４－フタラジニル、５－フタラジニル、６－フタラジニル、７－フタラジニル、８－フタラジニル）、キナゾリニル（例、２－キナゾリニル、４－キナゾリニル、５－キナゾリニル、６－キナゾリニル、７－キナゾリニル、８－キナゾリニル）、キノキサリニル（例、２－キノキサリニル、３－キノキサリニル、５－キノキサリニル、６－キノキサリニル、７－キノキサリニル、８－キノキサリニル）、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）などの芳香族複素環基；たとえばオキサゾリジニル（例、イミダゾリニル（例、１－イミダゾリニル、２－イミダゾリニル、４－イミダゾリニル）、アジリジニル（例、１－アジリジニル、２－アジリジニル）、アゼチジニル（例、１－アゼチジニル、２－アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル）、ピペリジニル（例、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル）、アゼパニル（例、１－アゼパニル、２－アゼパニル、３－アゼパニル、４－アゼパニル）、アゾカニル（例、１－アゾカニル、２－アゾカニル、３－アゾカニル、４－アゾカニル）、ピペラジニル（例、１，４－ピペラジン－１－イル、１，４－ピペラジン－２－イル）、ジアゼパニル（例、１，４－ジアゼパン－１－イル、１，４－ジアゼパン－２－イル、１，４－ジアゼパン－５－イル、１，４－ジアゼパン－６－イル）、ジアゾカニル（１，４－ジアゾカン－１－イル、１，４－ジアゾカン－２－イル、１，４－ジアゾカン－５－イル、１，４－ジアゾカン－６－イル、１，５－ジアゾカン－１－イル、１，５－ジアゾカン－２－イル、１，５－ジアゾカン－３－イル）、１－モルホリニル、４－チオモルホリニル、２－オキサゾリジニルなどの非芳香族複素環基；前出の芳香族複素環基の一部が水素化された複素環基、たとえば、インドリル、ジヒドロキノリルなどの複素環基；前出の非芳香族複素環基の一部が脱水素化された複素環基、たとえば、ジヒドロフラニルなどがあげられる。 Examples of the “heterocyclic group” of the “optionally substituted heterocyclic group” in Substituent Group A include, for example, 1 to 3 selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, 1 to 5 Examples thereof include 3- to 14-membered (monocyclic, bicyclic or tricyclic) heterocyclic groups containing a single heteroatom.
For example, pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrrole) Pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl), isoxazolyl (eg, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl), oxazolyl (eg, 2 -Oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isothiazolyl (eg 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl), thiazolyl (eg 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), triazolyl (1, 2,3-triazol-4-yl, 1,2,4-tri Zol-3-yl), oxadiazolyl (1,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl), thiadiazolyl (1,2,4-thiadiazol-3- Yl, 1,2,4-thiadiazol-5-yl), tetrazolyl, pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl), pyrazinyl, isoindolyl (eg, 1-isoindolyl, 2-isoindolyl, 3-isoindolyl, 4-isoindolyl, 5-isoindolyl, 6-isoindolyl, 7-isoindolyl), indolyl (eg, 1 -In-drill, 2-in-drill, 3-in-drill, 4-in-drill, 5-indol 6-indolyl, 7-indolyl), benzo [b] furanyl (eg, 2-benzo [b] furanyl, 3-benzo [b] furanyl, 4-benzo [b] furanyl, 5-benzo [b] furanyl, 6-benzo [b] furanyl, 7-benzo [b] furanyl), benzo [c] furanyl (eg, 1-benzo [c] furanyl, 4-benzo [c] furanyl, 5-benzo [c] furanyl), Benzo [b] thienyl (eg, 2-benzo [b] thienyl, 3-benzo [b] thienyl, 4-benzo [b] thienyl, 5-benzo [b] thienyl, 6-benzo [b] thienyl, 7 -Benzo [b] thienyl), benzo [c] thienyl (eg, 1-benzo [c] thienyl, 4-benzo [c] thienyl, 5-benzo [c] thienyl), indazolyl (eg, 1-indazolyl, 2 -Indazo Ryl, 3-indazolyl, 4-indazolyl, 5-indazolyl, 6-indazolyl, 7-indazolyl), benzoimidazolyl (eg, 1-benzoimidazolyl, 2-benzimidazolyl, 4-benzimidazolyl, 5-benzimidazolyl), 1,2-benzoiso Oxazolyl (eg, 1,2-benzisoxazol-3-yl, 1,2-benzisoxazol-4-yl, 1,2-benzisoxazol-5-yl, 1,2-benzisoxazole- 6-yl, 1,2-benzisoxazol-7-yl), benzoxazolyl (eg, 2-benzoxazolyl, 4-benzoxazolyl, 5-benzoxazolyl, 6-benzoxazolyl , 7-benzoxazolyl), 1,2-benzisothiazolyl (eg, 1,2-benziso) Azol-3-yl, 1,2-benzisothiazol-4-yl, 1,2-benzisothiazol-5-yl, 1,2-benzisothiazol-6-yl, 1,2-benzisothiazole- 7-yl), benzothiazolyl (eg, 2-benzothiazolyl, 4-benzothiazolyl, 5-benzothiazolyl, 6-benzothiazolyl, 7-benzothiazolyl), isoquinolyl (eg, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl) Quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl), cinnolinyl (eg, 3-cinnolinyl, 4-cinnolinyl, 5-cinnolinyl, 6-cinnolinyl, 7-cinnolinyl, 8-cinnolinyl), phthalazinyl (eg, 1-phthalazinyl, 4-phenyl) Razinyl, 5-phthalazinyl, 6-phthalazinyl, 7-phthalazinyl, 8-phthalazinyl), quinazolinyl (eg, 2-quinazolinyl, 4-quinazolinyl, 5-quinazolinyl, 6-quinazolinyl, 7-quinazolinyl, 8-quinazolinyl), quinoxalinyl ( Examples, 2-quinoxalinyl, 3-quinoxalinyl, 5-quinoxalinyl, 6-quinoxalinyl, 7-quinoxalinyl, 8-quinoxalinyl), pyrazolo [1,5-a] pyridyl (pyrazolo [1,5-a] pyridin-2-yl Pyrazolo [1,5-a] pyridin-3-yl, pyrazolo [1,5-a] pyridin-4-yl, pyrazolo [1,5-a] pyridin-5-yl, pyrazolo [1,5-a ] Pyridin-6-yl, pyrazolo [1,5-a] pyridin-7-yl), imidazo [1,2-a] pyri Zyl (imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl, imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl, imidazo [1,2-a] pyridin-5-yl, imidazo [1,2- a] aromatic heterocyclic groups such as pyridin-6-yl, imidazo [1,2-a] pyridin-7-yl, imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl); for example, oxazolidinyl (eg, imidazolinyl) (Eg, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl), aziridinyl (eg, 1-aziridinyl, 2-aziridinyl), azetidinyl (eg, 1-azetidinyl, 2-azetidinyl), pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl), piperidinyl (eg 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl), azepanyl (eg 1-azepanyl, 2-azepanyl, 3-azepanyl, 4-azepanyl), azocanyl (eg, 1-azocanyl, 2-azocanyl, 3-azocanyl, 4-azocanyl), piperazinyl (eg, 1,4-piperazine-1- Yl, 1,4-piperazin-2-yl), diazepanyl (eg, 1,4-diazepan-1-yl, 1,4-diazepan-2-yl, 1,4-diazepan-5-yl, 1,4 -Diazepan-6-yl), diazocanyl (1,4-diazocan-1-yl, 1,4-diazocan-2-yl, 1,4-diazocan-5-yl, 1,4-diazocan-6-yl, 1,5-diazocan-1-yl, 1,5-diazocan-2-yl, 1,5-diazocan-3-yl), 1-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl, 2-oxazolidinyl and the like A heterocyclic group in which a part of the above-mentioned aromatic heterocyclic group is hydrogenated, for example, a heterocyclic group such as indolyl or dihydroquinolyl; a part of the above-mentioned non-aromatic heterocyclic group A dehydrogenated heterocyclic group such as dihydrofuranyl.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルコキシ」の「低級（Ｃ１－６）アルコキシ」としては、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが用いられる。 As the "lower (C 1-6) alkoxy" substituent group A "lower optionally substituted (C 1-6) alkoxy", for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec -Butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ」の「Ｃ６－１４アリールオキシ」としては、たとえば、フェニルオキシ、１－ナフチルオキシ、２－ナフチルオキシなどが用いられる。 As “C 6-14 aryloxy” of “ optionally substituted C 6-14 aryloxy” in substituent group A, for example, phenyloxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy and the like are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ」の「Ｃ７－１６アラルキルオキシ」としては、たとえば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが用いられる。 As “C 7-16 aralkyloxy” of “ optionally substituted C 7-16 aralkyloxy” in the substituent group A, for example, benzyloxy, phenethyloxy and the like are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキル－カルボニルオキシ」の「低級（Ｃ１－６）アルキル－カルボニルオキシ」としては、たとえばアセトキシ、プロピオニルオキシなどが用いられる。 "Lower (C 1-6) alkyl - carbonyloxy" in the - in the Substituent Group A "carbonyloxy optionally substituted lower (C 1-6) alkyl" includes, for example acetoxy, etc. propionyloxy is used .
　置換基Ａ群の「置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルコキシ－カルボニルオキシ」の「低級（Ｃ１－６）アルコキシ－カルボニルオキシ」としては、たとえばメトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなどが用いられる。 In the Substituent Group A "optionally substituted lower (C 1-6) alkoxy - carbonyl oxy""lower (C 1-6) alkoxy - carbonyloxy" as is, for example, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, Propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy and the like are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいモノ－低級（Ｃ１－６）アルキル－カルバモイルオキシ」の「モノ－低級（Ｃ１－６）アルキル－カルバモイルオキシ」としては、たとえばメチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなどが用いられる。 "Optionally substituted mono - lower (C 1-6) alkyl - carbamoyloxy" in the Substituent Group A "mono - lower (C 1-6) alkyl - carbamoyloxy" as, for example methylcarbamoyloxy, Ethylcarbamoyloxy and the like are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいジ－低級（Ｃ１－６）アルキル－カルバモイルオキシ」の「ジ－低級（Ｃ１－６）アルキル－カルバモイルオキシ」としては、たとえばジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなどが用いられる。 "Optionally substituted di - lower (C 1-6) alkyl - carbamoyloxy" in the Substituent Group A "di - lower (C 1-6) alkyl - carbamoyloxy" as, for example dimethylcarbamoyloxy, Diethylcarbamoyloxy and the like are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルオキシ」の「Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ」としては、たとえば、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシなどが用いられる。 As “C 6-14 aryl-carbonyloxy” of “ optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyloxy” in substituent group A, for example, benzoyloxy, naphthylcarbonyloxy and the like are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ」の「モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ」としては、たとえば、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシなどが用いられる。 In the Substituent Group A "optionally substituted mono- - or di -C 6-14 aryl - carbamoyloxy" in the "mono- - or di -C 6-14 aryl - carbamoyloxy" as, for example, phenylcarbamoyloxy Naphthylcarbamoyloxy and the like are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよい複素環オキシ」の「複素環オキシ」の複素環部分としては、前述の「置換基されていてもよい複素環基」の「複素環基」と同様のものが用いられる。具体的には、たとえば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし３種、１ないし５個のヘテロ原子を含む５ないし１４員複素環－オキシなどが用いられる。 The heterocyclic moiety of the “heterocyclic oxy” of the “optionally substituted heterocyclic oxy” in the substituent group A includes the “heterocyclic group” of the aforementioned “optionally substituted heterocyclic group”. Similar ones are used. Specifically, for example, 5- to 14-membered heterocyclic-oxy containing 1 to 3 types and 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよい複素環オキシ」としての「置換されていてもよい芳香族複素環オキシ」の「芳香族複素環オキシ」としては、たとえば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし３種、１ないし５個のヘテロ原子を含む３ないし１４員芳香族複素環－オキシなどが用いられる。 Examples of the “aromatic heterocyclic oxy” of the “optionally substituted aromatic heterocyclic oxy” as the “optionally substituted heterocyclic oxy” of the substituent group A include, for example, a nitrogen atom in addition to a carbon atom 1 to 3 kinds selected from a sulfur atom and an oxygen atom, and 3 to 14-membered aromatic heterocyclic-oxy containing 1 to 5 heteroatoms are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキルチオ」の「低級（Ｃ１－６）アルキルチオ」としては、たとえばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ-ブチルチオ、ｔｅｒｔ-ブチルチオなどが用いられる。 As the "lower (C 1-6) alkylthio" in the Substituent Group A "optionally substituted lower (C 1-6) alkylthio", for example methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec- butylthio , Tert-butylthio and the like are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ６－１４アリールチオ」の「Ｃ６－１４アリールチオ」としては、たとえばフェニルチオ、１－ナフチルチオ、２－ナフチルチオなどが用いられる。 The "C 6-14 arylthio" in the "optionally substituted C 6-14 arylthio" in the Substituent Group A includes, for example phenylthio, naphthylthio, 2-naphthylthio is used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルチオ」の「Ｃ７－１６アラルキルチオ」としては、たとえばベンジルチオ、フェネチルチオなどが用いられる。 As the “C 7-16 aralkylthio ” of the “ optionally substituted C 7-16 aralkylthio ” in the substituent group A, for example, benzylthio, phenethylthio and the like are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキル－カルボニル」の「低級（Ｃ１－６）アルキル－カルボニル」としては、たとえばアセチル、プロピオニル、ピバロイルなどが用いられる。 "Lower (C 1-6) alkyl - carbonyl" for - the substituent group A "carbonyl optionally substituted lower (C 1-6) alkyl" includes, for example, acetyl, propionyl, pivaloyl and the like.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル－カルボニル」の「Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル」としては、たとえばシクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどが用いられる。 As the “C 3-8 cycloalkyl-carbonyl” of the “ optionally substituted C 3-8 cycloalkyl-carbonyl” in the substituent group A, for example, cyclopropylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl and the like are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル」の「Ｃ６－１４アリール－カルボニル」としては、たとえば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイルなどが用いられる。 Substituent Group A of "optionally substituted C 6-14 aryl - carbonyl" for - as the "C 6-14 aryl-carbonyl", e.g., benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル－カルボニル」の「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル」としては、たとえば、フェニルアセチル、３－フェニルプロピオニルなどが用いられる。 Of - in the Substituent Group A "carbonyl optionally substituted C 7-16 aralkyl" - The "C 7-16 aralkylcarbonyl", for example, phenylacetyl, 3-phenylpropionyl is used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよい複素環－カルボニル」の複素環部分としては、前述した「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」と同様のものが用いられる。具体的には、「置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし３種、１ないし５個のヘテロ原子を含む３ないし１４員複素環－カルボニル」が用いられ、たとえば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、１－モルホリニルカルボニル、４－チオモルホリニルカルボニル、アジリジン－１－イルカルボニル、アジリジン－２－イルカルボニル、アゼチジン－１－イルカルボニル、アゼチジン－２－イルカルボニル、ピロリジン－１－イルカルボニル、ピロリジン－２－イルカルボニル、ピロリジン－３－イルカルボニル、ピペリジン－１－イルカルボニル、ピペリジン－２－イルカルボニル、ピペリジン－３－イルカルボニル、アゼパン－１－イルカルボニル、アゼパン－２－イルカルボニル、アゼパン－３－イルカルボニル、アゼパン－４－イルカルボニル、アゾカン－１－イルカルボニル、アゾカン－２－イルカルボニル、アゾカン－３－イルカルボニル、アゾカン－４－イルカルボニル、１，４－ピペラジン－１－イルカルボニル、１，４－ピペラジン－２－イルカルボニル、１，４－ジアゼパン－１－イルカルボニル、１，４－ジアゼパン－２－イルカルボニル、１，４－ジアゼパン－５－イルカルボニル、１，４－ジアゼパン－６－イルカルボニル、１，４－ジアゾカン－１－イルカルボニル、１，４－ジアゾカン－２－イルカルボニル、１，４－ジアゾカン－５－イルカルボニル、１，４－ジアゾカン－６－イルカルボニル、１，５－ジアゾカン－１－イルカルボニル、１，５－ジアゾカン－２－イルカルボニル、１，５－ジアゾカン－３－イルカルボニルなどが用いられる。 As the heterocyclic moiety of the “optionally substituted heterocyclic-carbonyl” in the substituent group A, the same “heterocyclic group” of the “optionally substituted heterocyclic group” described above can be used. . Specifically, “optionally substituted 3- to 14-membered heterocycle-carbonyl containing 1 to 3, 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms For example, nicotinoyl, isonicotinoyl, thenoyl, furoyl, 1-morpholinylcarbonyl, 4-thiomorpholinylcarbonyl, aziridin-1-ylcarbonyl, aziridin-2-ylcarbonyl, azetidin-1-ylcarbonyl Azetidin-2-ylcarbonyl, pyrrolidin-1-ylcarbonyl, pyrrolidin-2-ylcarbonyl, pyrrolidin-3-ylcarbonyl, piperidin-1-ylcarbonyl, piperidin-2-ylcarbonyl, piperidin-3-ylcarbonyl, Azepan-1-ylcarbonyl, azepan-2 Ylcarbonyl, azepan-3-ylcarbonyl, azepan-4-ylcarbonyl, azocan-1-ylcarbonyl, azocan-2-ylcarbonyl, azocan-3-ylcarbonyl, azocan-4-ylcarbonyl, 1,4-piperazine -1-ylcarbonyl, 1,4-piperazin-2-ylcarbonyl, 1,4-diazepan-1-ylcarbonyl, 1,4-diazepan-2-ylcarbonyl, 1,4-diazepan-5-ylcarbonyl, 1,4-diazepan-6-ylcarbonyl, 1,4-diazocan-1-ylcarbonyl, 1,4-diazocan-2-ylcarbonyl, 1,4-diazocan-5-ylcarbonyl, 1,4-diazocan- 6-ylcarbonyl, 1,5-diazocan-1-ylcarbonyl, 1,5-diazocan-2-yl Carbonyl, 1,5-diazocan-3-ylcarbonyl is used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキルスルホニル」の「低級（Ｃ１－６）アルキルスルホニル」としては、たとえば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどが用いられる。 As the "lower (C 1-6) alkylsulfonyl" in the Substituent Group A "lower optionally substituted (C 1-6) alkylsulfonyl", for example, methylsulfonyl and ethyl sulfonyl are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル」の「Ｃ６－１４アリールスルホニル」としては、たとえば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニルなどが用いられる。 As “C 6-14 arylsulfonyl” of “ optionally substituted C 6-14 arylsulfonyl” in substituent group A, for example, phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl and the like are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキルスルフィニル」の「低級（Ｃ１－６）アルキルスルフィニル」としては、たとえば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなどが用いられる。 As the "lower (C 1-6) alkylsulfinyl" of "optionally substituted lower (C 1-6) alkylsulfinyl" in the Substituent Group A includes, for example, methylsulfinyl, ethyl sulfinyl is used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルフィニル」の「Ｃ６－１４アリールスルフィニル」としては、たとえば、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニルなどが用いられる。 Examples of “C 6-14 arylsulfinyl” of “ optionally substituted C 6-14 arylsulfinyl” in Substituent Group A include phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl and the like.
　置換基Ａ群の「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としての「置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキル－カルバモイル」の「低級（Ｃ１－６）アルキル－カルバモイル」としては、たとえばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイルなどが用いられる。 Substitution of Group A as a "carbamoyl group which may have a substituent", "lower optionally substituted (C 1-6) alkyl - carbamoyl" of the "lower (C 1-6) alkyl - carbamoyl For example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl and the like are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいアミノ基」としての「置換されていてもよいモノ－又はジ－低級（Ｃ１－６）アルキルアミノ」の「モノ－又はジ－低級（Ｃ１－６）アルキルアミノ」としては、たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが用いられる。 “Mono- or di-lower (C 1 )” of “optionally substituted mono- or di-lower (C 1-6 ) alkylamino” as “optionally substituted amino group” in Substituent Group A As "-6 ) alkylamino", for example, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino and the like are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいアミノ基」としての「置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキル－カルボニルアミノ」の「低級（Ｃ１－６）アルキル－カルボニルアミノ」としては、たとえばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノなどが用いられる。 In the Substituent Group A as "optionally substituted amino group", "lower optionally substituted (C 1-6) alkyl - carbonyl amino" of the "lower (C 1-6) alkyl - carbonylamino" For example, acetylamino, propionylamino, pivaloylamino and the like are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいアミノ基」としての「置換されていてもよい複素環－カルボニルアミノ」の「複素環－カルボニルアミノ」の「複素環－カルボニル」としては、上記した「置換されていてもよい複素環－カルボニル」の「複素環－カルボニル」と同様のものが用いられ、たとえばピリジル－カルボニルアミノなどが用いられる。 The “heterocycle-carbonyl” of the “heterocycle-carbonylamino” of the “optionally substituted heterocycle-carbonylamino” as the “optionally substituted amino group” of the substituent group A is as described above. The same as “heterocycle-carbonyl” of “optionally substituted heterocycle-carbonyl” is used, for example, pyridyl-carbonylamino and the like.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいアミノ基」としての「置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルコキシ－カルボニルアミノ」の「低級（Ｃ１－６）アルコキシ－カルボニルアミノ」としては、たとえばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノなどが用いられる。 In the Substituent Group A as "optionally substituted amino group", "lower optionally substituted (C 1-6) alkoxy - carbonyl amino" of the "lower (C 1-6) alkoxy - carbonyl amino" For example, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino and the like are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいアミノ基」としての「置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキルスルホニルアミノ」の「低級（Ｃ１－６）アルキルスルホニルアミノ」としては、たとえばメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなどが用いられる。 As the "lower (C 1-6) alkylsulfonylamino" of the "optionally substituted lower (C 1-6) alkylsulfonylamino" as "optionally substituted amino group" substituent group A For example, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino and the like are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいアミノ基」としての「置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ３－８シクロアルキルアミノ」の「モノ－又はジ－Ｃ３－８シクロアルキルアミノ」としては、たとえばシクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが用いられる。 As "optionally substituted amino group" in Substituent Group A or di -C 3-8 cycloalkyl - "optionally substituted mono- - or di -C 3-8 cycloalkylamino", "mono- Examples of “amino” include cyclopropylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino and the like.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいアミノ基」としての「置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル－カルボニルアミノ」の「Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニルアミノ」としては、たとえばシクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノなどが用いられる。 “C 3-8 cycloalkyl-carbonylamino” of “ optionally substituted C 3-8 cycloalkyl-carbonylamino” as “ optionally substituted amino group” in substituent group A includes, for example, Cyclopropylcarbonylamino, cyclopentylcarbonylamino, cyclohexylcarbonylamino and the like are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいアミノ基」としての「置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ６－１４アリールアミノ」の「モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリールアミノ」としては、たとえばフェニルアミノ、ジフェニルアミノなどが用いられる。 "- or di -C 6-14 arylamino mono" in the - "or di -C 6-14 arylamino optionally substituted mono" in the "optionally substituted amino group" in Substituent Group A For example, phenylamino, diphenylamino and the like are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいアミノ基」としての「置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ」の「モノ－又はジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ」としては、たとえばベンジルアミノなどが用いられる。 "- or di -C 7-16 aralkylamino mono" in the - "or di -C 7-16 aralkylamino optionally substituted mono" in the "optionally substituted amino group" in Substituent Group A For example, benzylamino is used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいアミノ基」としての「置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ」の「Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ」としては、たとえばベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノなどが用いられる。 “C 6-14 aryl-carbonylamino” of “ optionally substituted C 6-14 aryl-carbonylamino” as “ optionally substituted amino group” in substituent group A includes, for example, benzoylamino Naphthoylamino and the like are used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいアミノ基」としての「置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルアミノ」の「Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ」としては、たとえばフェニルスルホニルアミノ、２－ナフチルスルホニルアミノ、１－ナフチルスルホニルアミノなどが用いられる。 “C 6-14 arylsulfonylamino” of “ optionally substituted C 6-14 arylsulfonylamino” as “ optionally substituted amino group” in substituent group A includes, for example, phenylsulfonylamino, 2-naphthylsulfonylamino, 1-naphthylsulfonylamino and the like are used.
　これら「低級（Ｃ１－６）アルコキシ－カルボニル」、「Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル」、「Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル」、「低級（Ｃ１－６）アルキル基」、「低級（Ｃ２－６）アルケニル」、「低級（Ｃ２－６）アルキニル」、「Ｃ３－８シクロアルキル」、「Ｃ６－１４アリール」、「Ｃ７－１６アラルキル」、「複素環基」、「低級（Ｃ１－６）アルコキシ」、「Ｃ６－１４アリールオキシ」、「Ｃ７－１６アラルキルオキシ」、「低級（Ｃ１－６）アルキル－カルボニルオキシ」、「低級（Ｃ１－６）アルコキシ－カルボニルオキシ」、「モノ－低級（Ｃ１－６）アルキル－カルバモイルオキシ」、「ジ－低級（Ｃ１－６）アルキル－カルバモイルオキシ」、「Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ」、「モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ」、「複素環オキシ」、「芳香族複素環オキシ」、「低級（Ｃ１－６）アルキルチオ」、「Ｃ６－１４アリールチオ」、「Ｃ７－１６アラルキルチオ」、「低級（Ｃ１－６）アルキル－カルボニル」、「Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル」、「Ｃ６－１４アリール－カルボニル」、「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル」、「低級（Ｃ１－６）アルキルスルホニル」、「Ｃ６－１４アリールスルホニル」、「低級（Ｃ１－６）アルキルスルフィニル」、「Ｃ６－１４アリールスルフィニル」、「低級（Ｃ１－６）アルキル－カルバモイル」、「モノ－又はジ－低級（Ｃ１－６）アルキルアミノ」、「低級（Ｃ１－６）アルキル－カルボニルアミノ」、「低級（Ｃ１－６）アルコキシ－カルボニルアミノ」、「低級（Ｃ１－６）アルキルスルホニルアミノ」、「モノ－又はジ－Ｃ３－８シクロアルキルアミノ」、「Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニルアミノ」、「複素環－カルボニルアミノ」、「モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリールアミノ」、「モノ－又はジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ」、「Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ」、「Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ」、「カルバモイルアミノ」は、たとえば以下のような置換基をそれぞれ置換可能な位置に、１個ないし５個、有していてもよい。これらを置換基Ｂ群と呼ぶことにする。 These “lower (C 1-6 ) alkoxy-carbonyl”, “C 6-14 aryloxy-carbonyl”, “C 7-16 aralkyloxy-carbonyl”, “lower (C 1-6 ) alkyl group”, “lower (C 2-6 ) alkenyl ”,“ lower (C 2-6 ) alkynyl ”,“ C 3-8 cycloalkyl ”,“ C 6-14 aryl ”,“ C 7-16 aralkyl ”,“ heterocyclic group ” , “Lower (C 1-6 ) alkoxy”, “C 6-14 aryloxy”, “C 7-16 aralkyloxy”, “lower (C 1-6 ) alkyl-carbonyloxy”, “lower (C 1- 6) alkoxy - carbonyl oxy "," mono - lower (C 1-6) alkyl - carbamoyloxy "," di - lower (C 1-6) alkyl - carbamoyloxy "," C 6-14 aryl - Ruboniruokishi "," mono - or di -C 6-14 aryl - carbamoyloxy "," heterocyclic oxy "," aromatic heterocyclic oxy "," lower (C 1-6) alkylthio "," C 6-14 “Arylthio”, “C 7-16 aralkylthio”, “lower (C 1-6 ) alkyl-carbonyl”, “C 3-8 cycloalkyl-carbonyl”, “C 6-14 aryl-carbonyl”, “C 7- ” “16 aralkyl-carbonyl”, “lower (C 1-6 ) alkylsulfonyl”, “C 6-14 arylsulfonyl”, “lower (C 1-6 ) alkylsulfinyl”, “C 6-14 arylsulfinyl”, “lower” (C 1-6) alkyl - carbamoyl "," mono - or di - lower (C 1-6) alkylamino "," lower (C 1-6) alkyl - carbonyl Mino "," lower (C 1-6) alkoxy - carbonyl amino "," lower (C 1-6) alkylsulfonylamino "," mono - or di -C 3-8 cycloalkylamino "," C 3-8 “Cycloalkyl-carbonylamino”, “heterocycle-carbonylamino”, “mono- or di-C 6-14 arylamino”, “mono- or di-C 7-16 aralkylamino”, “C 6-14 arylsulfonyl” “Amino”, “C 6-14 aryl-carbonylamino”, and “carbamoylamino” may have, for example, 1 to 5 of the following substituents at substitutable positions. These are called the substituent group B.
　すなわち、置換基Ｂ群は、たとえば、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）；
(2)ヒドロキシ；
(3)ニトロ；
(4)シアノ；
(5)Ｃ１－６アルキル（該Ｃ１－６アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリールアミノ、モノ－又はジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル、Ｃ６－１４アリール－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルなどで置換されていてもよい）； That is, the substituent group B is, for example,
(1) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom);
(2) hydroxy;
(3) Nitro;
(4) Cyano;
(5) C 1-6 alkyl (wherein C 1-6 alkyl is a halogen atom, hydroxy, cyano, amino, mono- or di-C 1-6 alkylamino, mono- or di-C 6-14 arylamino, mono -Or di-C 7-16 aralkylamino, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 3-8 cycloalkyl-carbonyl, C 6-14 aryl-carbonyl C 7-16 aralkyl-carbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 6-14 aryloxy-carbonyl, C 7-16 aralkyloxy-carbonyl, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1 -6 alkylsulfonyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, mono- - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl Mono - or di -C 6-14 aryl - may be substituted carbamoyl, etc.);
(6)Ｃ２－６アルケニル（該Ｃ２－６アルケニルはハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリールアミノ、モノ－又はジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル、Ｃ６－１４アリール－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルなどで置換されていてもよい）； (6) C 2-6 alkenyl (the C 2-6 alkenyl is a halogen atom, hydroxy, cyano, amino, mono- or di-C 1-6 alkylamino, mono- or di-C 6-14 arylamino, mono -Or di-C 7-16 aralkylamino, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 3-8 cycloalkyl-carbonyl, C 6-14 aryl-carbonyl C 7-16 aralkyl-carbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 6-14 aryloxy-carbonyl, C 7-16 aralkyloxy-carbonyl, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1 -6 alkylsulfonyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, mono- - or di -C 1-6 alkyl - Karubamo Le, mono - or di -C 6-14 aryl - or the like may be substituted by carbamoyl);
(7)Ｃ２－６アルキニル（該Ｃ２－６アルキニルはハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリールアミノ、モノ－又はジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル、Ｃ６－１４アリール－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルなどで置換されていてもよい）； (7) C 2-6 alkynyl (the C 2-6 alkynyl is a halogen atom, hydroxy, cyano, amino, mono- or di-C 1-6 alkylamino, mono- or di-C 6-14 arylamino, mono -Or di-C 7-16 aralkylamino, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 3-8 cycloalkyl-carbonyl, C 6-14 aryl-carbonyl C 7-16 aralkyl-carbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 6-14 aryloxy-carbonyl, C 7-16 aralkyloxy-carbonyl, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1 -6 alkylsulfonyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, mono- - or di -C 1-6 alkyl - Karubamo Le, mono - or di -C 6-14 aryl - or the like may be substituted by carbamoyl);
(8)Ｃ６－１４アリール（該Ｃ６－１４アリールはハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリールアミノ、モノ－又はジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル、Ｃ６－１４アリール－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルなどで置換されていてもよい）； (8) C 6-14 aryl (wherein the C 6-14 aryl is a halogen atom, hydroxy, cyano, amino, optionally halogenated C 1-6 alkyl, mono- or di-C 1-6 alkylamino, Mono- or di-C 6-14 arylamino, mono- or di-C 7-16 aralkylamino, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 3- 8 cycloalkyl-carbonyl, C 6-14 aryl-carbonyl, C 7-16 aralkyl-carbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 6-14 aryloxy-carbonyl, C 7-16 aralkyloxy-carbonyl, C 1 -6 alkylthio, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-6 alkylsulfonyl, carbamoyl, Chiokarubamoi , Mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl, mono - or di -C 6-14 aryl - carbamoyl and the like may be substituted);
(9)Ｃ６－１４アリールオキシ（該Ｃ６－１４アリールオキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリールアミノ、モノ－又はジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル、Ｃ６－１４アリール－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルなどで置換されていてもよい）； (9) C 6-14 aryloxy (wherein C 6-14 aryloxy is a halogen atom, hydroxy, cyano, amino, optionally halogenated C 1-6 alkyl, mono- or di-C 1-6 alkyl) Amino, mono- or di-C 6-14 arylamino, mono- or di-C 7-16 aralkylamino, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 3-8 cycloalkyl-carbonyl, C 6-14 aryl-carbonyl, C 7-16 aralkyl-carbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 6-14 aryloxy-carbonyl, C 7-16 aralkyloxy-carbonyl, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-6 alkylsulfonyl, carbamoyl, Ji Carbamoyl, mono- - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl, mono - or di -C 6-14 aryl - carbamoyl and the like may be substituted);
(10)Ｃ７－１６アラルキルオキシ（該Ｃ７－１６アラルキルオキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリールアミノ、モノ－又はジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル、Ｃ６－１４アリール－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルなどで置換されていてもよい）； (10) C 7-16 aralkyloxy (the C 7-16 aralkyloxy is a halogen atom, hydroxy, cyano, amino, optionally halogenated C 1-6 alkyl, mono- or di-C 1-6 alkyl) Amino, mono- or di-C 6-14 arylamino, mono- or di-C 7-16 aralkylamino, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 3-8 cycloalkyl-carbonyl, C 6-14 aryl-carbonyl, C 7-16 aralkyl-carbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 6-14 aryloxy-carbonyl, C 7-16 aralkyloxy-carbonyl, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-6 alkylsulfonyl, carbamoyl , Thiocarbamoyl, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl, mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl and the like);
(11)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ－又はジ－５ないし１０員複素環基（例、フリル、ピリジル、チエニル、ピロリジノ、１－ピペリジニル、４－ピペリジル、ピペラジル、１－モルホリニル、４－チオモルホリニル、アゼパン－１－イル、アゾカン－１－イル、アゾナン－１－イル、３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イルなど）（該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリールアミノ、モノ－又はジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル、Ｃ６－１４アリール－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルなどで置換されていてもよい）； (11) Mono- or di-5- to 10-membered heterocyclic groups containing one or two kinds, one to four heteroatoms selected from nitrogen atoms, sulfur atoms and oxygen atoms in addition to carbon atoms (eg, furyl, pyridyl) , Thienyl, pyrrolidino, 1-piperidinyl, 4-piperidyl, piperazyl, 1-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl, azepan-1-yl, azocan-1-yl, azonan-1-yl, 3,4-dihydroisoquinoline-2- (The heterocyclic group is a halogen atom, hydroxy, cyano, amino, optionally halogenated C 1-6 alkyl, mono- or di-C 1-6 alkylamino, mono- or di-C 6. -14 arylamino, mono- - or di -C 7-16 aralkylamino, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, formyl, C 1-6 alkyl - carbonyl, C 3-8 cycloalkyl - carbonyl, C 6-14 aryl - carbonyl, C 7-16 aralkyl - carbonyl, C 1-6 alkoxy - carbonyl, C 6-14 aryloxy - carbonyl, C 7-16 aralkyl Oxy-carbonyl, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-6 alkylsulfonyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl, mono- or di-C 6- Optionally substituted with 14 aryl-carbamoyl etc.);
(12)置換されていてもよいアミノ基〔たとえば、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１６アラルキル、複素環基および複素環－低級（Ｃ１－６）アルキルから成る群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基（該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１６アラルキル、複素環基および複素環－Ｃ１－６アルキルはそれぞれハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル（但し、アルキルおよびアルケニルの置換基ではない）、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリールアミノ、モノ－又はジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル、Ｃ６－１４アリール－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルなどで置換されていてもよい。なお、「複素環」および「複素環－低級（Ｃ１－６）アルキル」の「複素環」は前述の「置換基されていてもよい複素環基」の「複素環基」と同様のものが用いられる。〕； (12) An optionally substituted amino group [eg, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 6-14 aryl, C 7-16 aralkyl, heterocyclic group and heterocyclic-lower (C 1- 6 ) an amino group optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of alkyl (the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 6-14 aryl, C 7-16 aralkyl) , Heterocyclic group and heterocyclic-C 1-6 alkyl are each a halogen atom, hydroxy, cyano, amino, optionally halogenated C 1-6 alkyl (but not a substituent of alkyl and alkenyl), mono - or di -C 1-6 alkylamino mono- - or di -C 6-14 arylamino, mono- - or di -C 7-16 aralkylamino, C 3-8 cycloalkyl, C -6 alkoxy, formyl, C 1-6 alkyl - carbonyl, C 3-8 cycloalkyl - carbonyl, C 6-14 aryl - carbonyl, C 7-16 aralkyl - carbonyl, C 1-6 alkoxy - carbonyl, C 6- 14 aryloxy-carbonyl, C 7-16 aralkyloxy-carbonyl, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-6 alkylsulfonyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, mono- or di-C 1-6 alkyl May be substituted with -carbamoyl, mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl, etc. The “heterocycle” of “heterocycle” and “heterocycle-lower (C 1-6 ) alkyl” is The same “heterocyclic group” of the above-mentioned “optionally substituted heterocyclic group” is used.];
(13)Ｃ３－８シクロアルキル；
(14)Ｃ１－６アルコキシ（該Ｃ１－６アルコキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリールアミノ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル、Ｃ６－１４アリール－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルなどで置換されていてもよい）； (13) C 3-8 cycloalkyl;
(14) C 1-6 alkoxy (wherein the C 1-6 alkoxy is a halogen atom, hydroxy, amino, mono- or di-C 1-6 alkylamino, mono- or di-C 6-14 arylamino, C 3- 8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 3-8 cycloalkyl-carbonyl, C 6-14 aryl-carbonyl, C 7-16 aralkyl-carbonyl, C 1-6 alkoxy -Carbonyl, C 6-14 aryloxy-carbonyl, C 7-16 aralkyloxy-carbonyl, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-6 alkylsulfonyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, mono- or di —C 1-6 alkyl-carbamoyl, mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoy Or may be substituted with
(15)ホルミル；
(16)Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル）；
(17)Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル；
(18)Ｃ６－１４アリール－カルボニル；
(19)Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル；
(20)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル；
(21)Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル；
(22)Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル；
(23)Ｃ１－６アルキルチオ；
(24)Ｃ１－６アルキルスルフィニル；
(25)Ｃ１－６アルキルスルホニル；
(26)カルバモイル；
(27)チオカルバモイル；
(28)モノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）；
(29)ジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）； (15) formyl;
(16) C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl);
(17) C 3-8 cycloalkyl-carbonyl;
(18) C 6-14 aryl-carbonyl;
(19) C 7-16 aralkyl-carbonyl;
(20) C 1-6 alkoxy-carbonyl;
(21) C 6-14 aryloxy-carbonyl;
(22) C 7-16 aralkyloxy-carbonyl;
(23) C 1-6 alkylthio;
(24) C 1-6 alkylsulfinyl;
(25) C 1-6 alkylsulfonyl;
(26) Carbamoyl;
(27) Thiocarbamoyl;
(28) Mono-C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.);
(29) Di-C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, etc.);
(30)モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１－ナフチルカルバモイル、２－ナフチルカルバモイルなど）；および
(31)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ－又はジ－５ないし７員複素環－カルバモイル（例、２－ピリジルカルバモイル、３－ピリジルカルバモイル、４－ピリジルカルバモイル、２－チエニルカルバモイル、３－チエニルカルバモイルなど）が挙げられる。 (30) mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl, etc.); and
(31) Mono- or di-5- to 7-membered heterocyclyl-carbamoyl containing 1 or 2 kinds, 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms (eg, 2- Pyridylcarbamoyl, 3-pyridylcarbamoyl, 4-pyridylcarbamoyl, 2-thienylcarbamoyl, 3-thienylcarbamoyl and the like.
　また、置換基Ａ群の「置換されていてもよい複素環－カルボニル」の「複素環－カルボニル」は、（ｉ）上記した置換基Ｂ群から選ばれる置換基（ただし、"(8)Ｃ６－１４アリール基"、および"(11)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ－又はジ－５ないし１０員複素環基"（該Ｃ６－１４アリール基および該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリールアミノ、モノ－又はジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル、Ｃ６－１４アリール－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルなどで置換されていてもよい）を除く）、（ii）上記した置換基Ｂ群から選ばれる置換基などを有していてもよいＣ６－１４アリール基、（iii）前述した置換基Ａ群の「置換されていてもよい複素環基」などから選ばれる１ないし５個の置換基を置換可能な位置に有していてもよい。 In addition, “heterocycle-carbonyl” of “optionally substituted heterocycle-carbonyl” in Substituent Group A is (i) a substituent selected from the above Substituent Group B (provided that “(8) C 6-14 aryl group "and" (11) mono- or di-5 to 10 member containing 1 or 2 hetero atoms or 1 to 4 hetero atoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom Heterocyclic group "(the C 6-14 aryl group and the heterocyclic group are halogen atoms, hydroxy, cyano, amino, optionally halogenated C 1-6 alkyl, mono- or di-C 1-6 alkyl Amino, mono- or di-C 6-14 arylamino, mono- or di-C 7-16 aralkylamino, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 3-8 cycloalk Le - carbonyl, C 6-14 aryl - carbonyl, C 7-16 aralkyl - carbonyl, C 1-6 alkoxy - carbonyl, C 6-14 aryloxy - carbonyl, C 7-16 aralkyloxy - carbonyl, C 1-6 Substituted with alkylthio, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-6 alkylsulfonyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl, mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl, etc. (Ii) a C 6-14 aryl group optionally having a substituent selected from the above-mentioned substituent group B, (iii) the “substitution” of the above-mentioned substituent group A 1 to 5 substituents selected from “optionally substituted heterocyclic group” and the like may be present at substitutable positions.
　置換基Ａ群の「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、上記した置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキル（特に、置換基Ｂ群の「置換されていてもよいアミノ基」で置換されていてもよい低級アルキル）、上記した置換されていてもよい低級（Ｃ２－６）アルケニル、上記した置換されていてもよい低級（Ｃ２－６）アルキニル、上記した置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、上記した置換されていてもよいＣ６－１４アリール、上記した置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル、上記した置換されていてもよい複素環基、上記した置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルコキシ、ホルミル、上記した置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキル－カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル－カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル－カルボニル、上記した置換されていてもよい複素環－カルボニル、上記した置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキルスルホニル、上記した置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルなどから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基が用いられ、具体的には、カルバモイル、上記した置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキル－カルバモイル、上記した置換されていてもよい複素環－カルボニルなどが好ましく、たとえばカルバモイル、モノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイルなど）、ジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、（炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環－Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）－カルバモイル（例、（チエニルエチル）（エチル）カルバモイルなど）、モノ－又はジ－（モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル）－カルバモイル（例、（ジメチルアミノ－エチル）カルバモイル、（ジメチルアミノ－プロピル）カルバモイル、（ジメチルアミノ－ブチル）カルバモイルなど）、モノ－又はジ－（炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環－Ｃ１－６アルキル）－カルバモイル（例、（１－ピペリジニルエチル）－カルバモイル、（１－モルホリニルエチル）－カルバモイル、（１－モルホリニルプロピル）－カルバモイル、（ピリジルメチル）－カルバモイルなど）、モノ－又はジ－（炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環）カルバモイル（例、２－ピリジルカルバモイル、３－ピリジルカルバモイル、４－ピリジルカルバモイル、２－チエニルカルバモイル、３－チエニルカルバモイルなど）などが用いられる。また、「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、同様の置換基を有していてもよい５ないし７員の環状アミノ－カルボニル（例、１－ピロリジニルカルボニル、１－ピペリジニルカルボニル、１－ピペラジニルカルボニル、ヘキサメチレンイミノカルボニル）なども用いられる。 The “optionally substituted carbamoyl group” in the substituent group A includes the above-mentioned optionally substituted lower (C 1-6 ) alkyl (particularly, the “substituted carbamoyl group” in the substituent group B). Lower alkyl optionally substituted with an optionally amino group), lower (C 2-6 ) alkenyl optionally substituted as described above, lower (C 2-6 ) alkynyl optionally substituted as described above, C 3-8 cycloalkyl which may be substituted as described above, C 6-14 aryl which may be substituted as described above, C 7-16 aralkyl which may be substituted as described above, A good heterocyclic group, an optionally substituted lower (C 1-6 ) alkoxy, formyl, an optionally substituted lower (C 1-6 ) alkyl-carbonyl, an above substituted, Optionally substituted C 3-8 cycloalkyl-carbonyl, optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyl as described above, optionally substituted C 7-16 aralkyl-carbonyl as defined above, 1 or 2 substituents selected from the above-mentioned heterocyclic-carbonyl, the above-mentioned optionally substituted lower (C 1-6 ) alkylsulfonyl, the above-mentioned optionally substituted C 6-14 arylsulfonyl and the like A carbamoyl group which may have a carbamoyl group, specifically, a carbamoyl group, an optionally substituted lower (C 1-6 ) alkyl-carbamoyl group, and an optionally substituted heterocycle group described above; are preferred, such as carbonyl, for example carbamoyl, mono- -C 1-6 alkyl - carbamoyl (e.g., methylcarbamoyl, ethyl Rubamoiru, etc. propylcarbamoyl) di -C 1-6 alkyl - carbamoyl (e.g., dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, etc.), 1 or 2 selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to (a carbon atom Species 1 to 4 heteroatoms containing 1 to 4 heteroatoms-C 1-6 alkyl) (C 1-6 alkyl) -carbamoyl (eg (thienylethyl) (ethyl) carbamoyl etc.), mono- or Di- (mono- or di-C 1-6 alkylamino-C 1-6 alkyl) -carbamoyl (eg, (dimethylamino-ethyl) carbamoyl, (dimethylamino-propyl) carbamoyl, (dimethylamino-butyl) carbamoyl, etc. ), Mono- or di- (in addition to carbon atoms, nitrogen, sulfur and oxygen atoms) 5- or 7-membered heterocycle-C 1-6 alkyl) -carbamoyl (eg, (1-piperidinylethyl) -carbamoyl, (1-mol Folinylethyl) -carbamoyl, (1-morpholinylpropyl) -carbamoyl, (pyridylmethyl) -carbamoyl, etc.), mono- or di- (one selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom) 2 types, 1 to 4 heteroatoms containing 1 to 4 heteroatoms) carbamoyl (eg, 2-pyridylcarbamoyl, 3-pyridylcarbamoyl, 4-pyridylcarbamoyl, 2-thienylcarbamoyl, 3-thienylcarbamoyl, etc.) Is used. The “optionally substituted carbamoyl group” is a 5- to 7-membered cyclic amino-carbonyl (eg, 1-pyrrolidinylcarbonyl, 1-substituted, which may have the same substituent). Piperidinylcarbonyl, 1-piperazinylcarbonyl, hexamethyleneiminocarbonyl) and the like are also used.
　置換基Ａ群の「置換されていてもよいアミノ」としては、上記した置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキル、上記した置換されていてもよい低級（Ｃ２－６）アルケニル、上記した置換されていてもよい低級（Ｃ２－６）アルキニル、上記した置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、上記した置換されていてもよいＣ６－１４アリール、上記した置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル、上記した置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルコキシ、ホルミル、上記した置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキル－カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル－カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル－カルボニル、上記した置換されていてもよい複素環－カルボニル、上記した置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキルスルホニル、上記した置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル、上記した置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルコキシ－カルボニル、上記した置換基を有していてもよいカルバモイルなどから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノが用いられ、なかでもアミノ、上記した置換されていてもよいモノ－又はジ－低級（Ｃ１－６）アルキルアミノ、上記した置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ３－８シクロアルキルアミノ、上記した置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ６－１４アリールアミノ、上記した置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ、上記した置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ、ホルミルアミノ、上記した置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキル－カルボニルアミノ、上記した置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル－カルボニルアミノ、上記した置換されていてもよい複素環－カルボニルアミノ、上記した置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルコキシ－カルボニルアミノ、上記した置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキルスルホニルアミノ、上記した置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルアミノ、上記した置換基を有していてもよいカルバモイルアミノ基などが好ましく用いられる。 The “optionally substituted amino” in the substituent group A includes the above-mentioned optionally substituted lower (C 1-6 ) alkyl, the above-described optionally substituted lower (C 2-6 ) alkenyl. Optionally substituted lower (C 2-6 ) alkynyl, optionally substituted C 3-8 cycloalkyl, optionally substituted C 6-14 aryl, substituted above. Optionally substituted C 7-16 aralkyl, optionally substituted lower (C 1-6 ) alkoxy, formyl, optionally substituted lower (C 1-6 ) alkyl-carbonyl, Optionally substituted C 3-8 cycloalkyl-carbonyl, as described above optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyl, as described above optionally substituted C 7 -16 aralkyl-carbonyl, the above-mentioned optionally substituted heterocyclic-carbonyl, the above-mentioned optionally substituted lower (C 1-6 ) alkylsulfonyl, the above-mentioned optionally substituted C 6-14 aryl It may be substituted with one or two substituents selected from sulfonyl, optionally substituted lower (C 1-6 ) alkoxy-carbonyl, optionally substituted carbamoyl and the like. Good amino is used, in particular amino, mono- or di-lower (C 1-6 ) alkylamino optionally substituted as described above, mono- or di-C 3-8 optionally substituted as described above. cycloalkylamino, optionally substituted and the mono - or di -C 6-14 arylamino, substituted and the mono - or di - 7-16 aralkylamino, the above-mentioned optionally substituted C 6-14 aryl - carbonyl amino, formylamino, which may lower substituted and the (C 1-6) alkyl - carbonylamino, substituted and the C 3-8 cycloalkyl-carbonylamino, optionally substituted heterocycle-carbonylamino, as described above, optionally substituted lower (C 1-6 ) alkoxy-carbonylamino, as described above Preferred are optionally substituted lower (C 1-6 ) alkylsulfonylamino, the above-mentioned optionally substituted C 6-14 arylsulfonylamino, the above-mentioned optionally substituted carbamoylamino group, and the like. Used.
　環Ｂとして特に好ましくは、１～３個のハロゲン原子（例、フッ素、臭素）で置換されていてもよいベンゼン環である。 Ring B is particularly preferably a benzene ring optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, bromine).
　Ｇは、「フッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基」を示す。
　Ｇで示される「フッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基」の「Ｃ１－４アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチルなどが用いられる。
　当該「Ｃ１－４アルキル基」は、１個以上（好ましくは、１～３個）のフッ素で置換されていてもよい。
　Ｇとしては好ましくは、無置換のＣ１－４アルキル基、特に好ましくはメチルである。 G represents “C 1-4 alkyl group optionally substituted with fluorine”.
As "C 1-4 alkyl group" of the "fluorine substituents C 1-4 alkyl group optionally substituted with" represented by G, for example, methyl, ethyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, tert- Butyl is used.
The “C 1-4 alkyl group” may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) fluorine atoms.
G is preferably an unsubstituted C 1-4 alkyl group, particularly preferably methyl.
　Ｘ１およびＸ２はそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい２価のＣ１－５鎖状炭化水素基を示す。
　Ｘ１およびＸ２の「置換基を有していてもよい２価のＣ１－５鎖状炭化水素基」の「２価のＣ１－５鎖状炭化水素基」としては、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－（ＣＨ２）２－）、プロピレン（－（ＣＨ２）３－）、ブチレン（－（ＣＨ２）４－）、ペンチレン基（－（ＣＨ２）５－）等があげられる。そのなかでも、メチレン（－ＣＨ２－）またはエチレン（－（ＣＨ２）２－）が好ましい。Ｘ１およびＸ２の「置換基を有していてもよい２価のＣ１－５鎖状炭化水素基」の「置換基」としては、置換基Ａ群およびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基があげられる。無置換が好ましい。
　Ｘ１およびＸ２としては、一方がメチレン（－ＣＨ２－）であり、かつ他方がエチレン（－（ＣＨ２）２－）である態様がより好ましい。 X 1 and X 2 each represents a divalent C 1-5 chain hydrocarbon group which may have a bond or a substituent.
The “divalent C 1-5 chain hydrocarbon group” of the “divalent C 1-5 chain hydrocarbon group optionally having substituent (s)” for X 1 and X 2 is methylene (— CH 2 —), ethylene (— (CH 2 ) 2 —), propylene (— (CH 2 ) 3 —), butylene (— (CH 2 ) 4 —), pentylene group (— (CH 2 ) 5 —), etc. Can be given. Among these, methylene (—CH 2 —) or ethylene (— (CH 2 ) 2 —) is preferable. The “substituent” of the “divalent C 1-5 chain hydrocarbon group optionally having substituent (s)” for X 1 and X 2 is 1 to 3 selected from the substituent group A and oxo Of the substituents. Unsubstituted is preferred.
As X 1 and X 2 , an embodiment in which one is methylene (—CH 2 —) and the other is ethylene (— (CH 2 ) 2 —) is more preferable.
　Ｘ３は置換基を有していてもよい２価のＣ１－５鎖状炭化水素基を示す。
　Ｘ３の「置換基を有する２価のＣ１－５鎖状炭化水素基」の「２価のＣ１－５鎖状炭化水素基」とは、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－（ＣＨ２）２－）、プロピレン（－（ＣＨ２）３－）、ブチレン（－（ＣＨ２）４－）、ペンチレン基（－（ＣＨ２）５－）があげられ、メチレン（－ＣＨ２－）が好ましい。Ｘ３の「置換基を有していてもよい２価のＣ１－５鎖状炭化水素基」の置換基としては、置換基Ａ群およびオキソから選ばれる１ないし６個の置換基があげられる。そのなかでも、置換基としては、ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換された低級（Ｃ１－６）アルキルが好ましく、フッ素原子又はフッ素原子で置換されたＣ１－３アルキル基がより好ましい。すなわち、なかでも、Ｘ３は(1)フッ素原子および(2)フッ素原子で置換されたＣ１－３アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいメチレンが好ましく、メチレン（－ＣＨ２－）、ジフルオロメチレン（－ＣＦ２－）、フルオロメチレン（－ＣＨＦ－）、ビス（トリフルオロメチル）メチレン（－Ｃ（ＣＦ３）２－、（トリフルオロメチル）メチレン（－ＣＨ（ＣＦ３）－）が特に好ましい。 X 3 represents a divalent C 1-5 chain hydrocarbon group which may have a substituent.
The “divalent C 1-5 chain hydrocarbon group” of the “divalent C 1-5 chain hydrocarbon group having a substituent” for X 3 is methylene (—CH 2 —), ethylene (— (CH 2 ) 2 —), propylene (— (CH 2 ) 3 —), butylene (— (CH 2 ) 4 —), pentylene group (— (CH 2 ) 5 —), and methylene (—CH 2 -) Is preferred. Examples of the substituent of the “optionally substituted divalent C 1-5 chain hydrocarbon group” for X 3 include 1 to 6 substituents selected from the substituent group A and oxo. It is done. Among these, as the substituent, a halogen atom or lower (C 1-6 ) alkyl substituted with a halogen atom is preferable, and a fluorine atom or a C 1-3 alkyl group substituted with a fluorine atom is more preferable. That is, among these, X 3 is preferably methylene which may have a substituent selected from (1) a fluorine atom and (2) a C 1-3 alkyl group substituted with a fluorine atom, and methylene (—CH 2 −), Difluoromethylene (—CF 2 —), fluoromethylene (—CHF—), bis (trifluoromethyl) methylene (—C (CF 3 ) 2 —, (trifluoromethyl) methylene (—CH (CF 3 )) -) Is particularly preferred.
　Ｙは結合手または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。その中で、結合手、イミノ基（無置換）が好ましい。
　Ｙの「置換基を有していてもよいイミノ基」の置換基は、置換基Ａ群の「置換されていてもよいアミノ」の置換基があげられる。 Y represents a bond or an imino group which may have a substituent. Among these, a bond and an imino group (unsubstituted) are preferable.
Examples of the substituent of the “imino group which may have a substituent” of Y include the substituent of “optionally substituted amino” in the substituent group A.
　Ｚは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
　Ｚの「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、それぞれ置換基Ａ群の
「置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキル」の「低級（Ｃ１－６）アルキル」；「置換されていてもよい低級（Ｃ２－６）アルケニル」の「低級（Ｃ２－６）アルケニル」；
「置換されていてもよい低級（Ｃ２－６）アルキニル」の「低級（Ｃ２－６）アルキニル」；
「置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル」の「Ｃ３－８シクロアルキル」；
「置換されていてもよいＣ６－１４アリール」の「Ｃ６－１４アリール」；
「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル」の「Ｃ７－１６アラルキル」等があげられる。その中で、低級（Ｃ２－６）アルケニル、低級（Ｃ２－６）アルキニルまたはＣ６－１４アリールが好ましく、エテニル、エチニルまたはフェニルがより好ましく、フェニルがさらに好ましい。 Z represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.
As the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” of Z, the “lower group” of “optionally substituted lower (C 1-6 ) alkyl” of the substituent group A, respectively. “(C 1-6 ) alkyl”; “lower (C 2-6 ) alkenyl” of “optionally substituted lower (C 2-6 ) alkenyl”;
“Lower (C 2-6 ) alkynyl” of “optionally substituted lower (C 2-6 ) alkynyl”;
“C 3-8 cycloalkyl” of “ optionally substituted C 3-8 cycloalkyl”;
“C 6-14 aryl” of “ optionally substituted C 6-14 aryl”;
“C 7-16 aralkyl” of “ optionally substituted C 7-16 aralkyl” and the like can be mentioned. Among them, lower (C 2-6 ) alkenyl, lower (C 2-6 ) alkynyl or C 6-14 aryl is preferable, ethenyl, ethynyl or phenyl is more preferable, and phenyl is more preferable.
　Ｚの「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、置換基Ａ群の「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」があげられる。その中で、５ないし１０員芳香族複素環基が好ましく、５または６員芳香族単環式複素環基（例、ピラゾリル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル、オキサジアゾリルなど）または８ないし１０員芳香族縮合複素環基（例、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾロピリジル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジルなど）がより好ましく、ピラゾール－３－イル、ピリジン－３－イル、インドール－２－イル、ベンゾ［ｂ］フラン－２－イル、ベンゾ［ｂ］チエン－２－イル、ピラゾロ［１,５－ａ］ピリジン－２－イル、ベンズイミダゾール－２－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルなどがさらに好ましい。 Examples of the “heterocyclic group” of the “optionally substituted heterocyclic group” of Z include the “heterocyclic group” of the “optionally substituted heterocyclic group” in the substituent group A. . Among them, a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group is preferable, and a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group (eg, pyrazolyl, pyridyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, etc.) or an 8- to 10-membered aromatic condensation Heterocyclic groups (eg, indolyl, benzofuryl, benzothienyl, pyrazolopyridyl, benzimidazolyl, imidazolpyridyl, etc.) are more preferred, and pyrazol-3-yl, pyridin-3-yl, indol-2-yl, benzo [b] Furan-2-yl, benzo [b] thien-2-yl, pyrazolo [1,5-a] pyridin-2-yl, benzimidazol-2-yl, imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl Etc. are more preferable.
　Ｚの「置換基を有していてもよい炭化水素基」または「置換基を有していてもよい複素環基」の炭化水素基または複素環基に置換してもよい「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる１ないし５個の置換基があげられる。
　該置換基としては、好ましくは、(i) ハロゲン原子、(ii) シアノ、(iii) 置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキル、(iv) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール、(v) 置換されていてもよい複素環基、(vi) 置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルコキシ、(vii) 置換されていてもよいアミノ基等から選ばれ、
より好ましくは、(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子等）、(ii) シアノ、(iii) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子等）で置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルキル（例、メチル等）、(iv) ハロゲン原子（例、フッ素原子等）、Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ等）等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール（例、フェニル等）、(v) １ないし３個のＣ１－６アルキル（例、メチル等）で置換されていてもよい複素環基（例、５ないし６員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピリジル、オキサジアゾリル等）、５ないし６員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル等）等）、(vi) ハロゲン原子（例、フッ素原子等）、Ｃ３－８シクロアルキル（例、シクロプロピル等）等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ１－６）アルコキシ（例、メトキシ等）、(vii) Ｃ１－６アルキル（例、メチル等）でモノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ基等から選ばれる。 As a “substituent” that may be substituted with a hydrocarbon group or a heterocyclic group of “optionally substituted hydrocarbon group” or “optionally substituted heterocyclic group” of Z Includes 1 to 5 substituents selected from the substituent group A.
The substituent is preferably (i) a halogen atom, (ii) cyano, (iii) an optionally substituted lower (C 1-6 ) alkyl, (iv) an optionally substituted C 6- 14 aryl, (v) an optionally substituted heterocyclic group, (vi) an optionally substituted lower (C 1-6 ) alkoxy, (vii) an optionally substituted amino group, etc.
More preferably, (i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, etc.), (ii) cyano, (iii) a lower group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom, etc.) (C 1-6 ) alkyl (eg, methyl, etc.), (iv) 1 to 3 substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine atoms, etc.), C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, etc.), etc. Optionally substituted C 6-14 aryl (eg, phenyl, etc.), (v) 1 to 3 C 1-6 alkyl (eg, methyl, etc.) optionally substituted heterocyclic group (eg, 5- to 6-membered aromatic heterocyclic groups (eg, pyrazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, pyridyl, oxadiazolyl, etc.), 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic groups (eg, pyrrolidinyl, etc.), (vi) halogen atoms (eg, , fluorine atom, etc.), C 3-8 cycloalkyl (e.g., shea It 1 selected from Ropuropiru etc.) and the like which may be substituted with 1-3 substituents lower (C 1-6) alkoxy (e.g., methoxy and the like), (vii) C 1-6 alkyl (e.g., methyl, etc.) And an amino group which may be mono- or di-substituted.
　Ｊで示されるアルキル基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシル）があげられる。中でも、ｔ-ブチル基が好ましい。
　Ｊで示されるアラルキル基としては、例えば、Ｃ７－１４アラルキル基（例、ベンジル、２－フェニルエチル、１－フェニルエチル、および３－フェニルプロピル）があげられる。中でも、ベンジル基が好ましい。
　環Ｃで示される「置換されていてもよいシクロヘキサン環」の置換基としては、例えば、
(1)(1')ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(2')ヒドロキシ、(3')アミノ、(4')ハロゲノ－Ｃ１－６アルキル（例、トリフルオロメチル等）を有していてもよいＣ６－１０
アリール-カルボニルアミノ（例、フェニルカルボニルアミノ、スチリルカルボニルアミ
ノ、ナフチルカルボニルアミノ等）、(5')Ｃ７－１２アラルキル-オキシカルボニルアミノ（
例、ベンジルオキシカルボニルアミノ等）、(6')C１－６アルキル-カルボニルオキシ（例、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、sec-ブチルカルボニルオキシ、tert-ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカ
ルボニルオキシ等）から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、
(2)Ｃ２－６アルケニル（例、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル等）、
(3)Ｃ２－６アルキニル（例、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル等）、
(4)Ｃ６－１０アリール（例、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル等）、
(5)C１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等）を1ないし3個有していてもよいＣ７－１９アラルキル（例、ベンジル、フェネチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル、トリチル等）、
(6)ヒドロキシ、
(7)Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等）、
(8)Ｃ６－１０アリールオキシ（例、フェノキシ、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ等）、
(9)Ｃ７－１２アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、1-ナフチルメトキシ、2-ナフチルメトキシ等）、
(10)Ｃ１－６アルキル-カルボニルオキシ（例、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、sec-ブチルカルボニルオキシ、tert-ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ等）、
(11)Ｃ２－６アルケニル-カルボニルオキシ（例、エテニルカルボニルオキシ、1-プロペニルカルボニルオキシ、2-プロペニルカルボニルオキシ等）、
(12)Ｃ２－６アルキニル-カルボニルオキシ（例、エチニルカルボニルオキシ、1-プロピニルカルボニルオキシ、2-プロピニルカルボニルオキシ等）、
(13)Ｃ１－６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、
(14)Ｃ６－１０アリールチオ（例、フェニルチオ、1-ナフチルチオ、2-ナフチルチオ等）、
(15)Ｃ７－１２アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、1-ナフチルメチルチオ、2-ナフチルメチルチオ等）、
(16)カルボキシ、
(17)Ｃ１－６アルキル-カルボニル（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等）、
(18)Ｃ２－６アルケニル-カルボニル（例、エテニルカルボニル、1-プロペニルカルボニル、2-プロペニルカルボニル等）、
(19)Ｃ２－６アルキニル-カルボニル（例、エチニルカルボニル、1-プロピニルカルボニル、2-プロピニルカルボニル等）、
(20)Ｃ６－１０アリール-カルボニル（例、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル等）、
(21)Ｃ７－１２アラルキル-カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、1-ナフチルメチルカルボニル、2-ナフチルメチルカルボニル等）、
(22)Ｃ１－６アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、
(23)Ｃ２－６アルケニルオキシ-カルボニル（例、エテニルオキシカルボニル、1-プロペニルオキシカルボニル、2-プロペニルオキシカルボニル等）、
(24)Ｃ２－６アルキニルオキシ-カルボニル（例、エチニルオキシカルボニル、1-プロピニルオキシカルボニル、2-プロピニルオキシカルボニル等）、
(25)Ｃ６－１０アリールオキシ-カルボニル（例、フェノキシカルボニル、1-ナフチルオキシカルボニル、2-ナフチルオキシカルボニル等）、
(26)Ｃ７－１２アラルキルオキシ-カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、1-ナフチルメトキシカルボニル、2-ナフチルメトキシカルボニル等）、
(27)カルバモイル、
(28)モノ－Ｃ１－６アルキル-カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、sec-ブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル等）、
(29)ジ-Ｃ１－６アルキル-カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル等）、
(30)Ｃ６－１０アリール-カルバモイル（Ｃ６－１０アリール-アミノカルボニルと略称する場合もある）（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等）、
(31)Ｃ７－１２アラルキル-カルバモイル（例、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル、ナフチルメチルカルバモイル等）、
(32)Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル等）、
(33)Ｃ２－６アルケニルスルホニル（例、エテニルスルホニル、1-プロペニルスルホニル、2-プロペニルスルホニル等）、
(34)Ｃ２－６アルキニルスルホニル（例、エチニルスルホニル、1-プロピニルスルホニル、2-プロピニルスルホニル等）、
(35)アミノ、
(36)モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等）、
(37)ジ-Ｃ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ等）、
(38)モノ－Ｃ２－６アルケニルアミノ（例、エテニルアミノ、1-プロペニルアミノ、2-プロペニルアミノ等）、
(39)ジ-Ｃ２－６アルケニルアミノ（例、ジエテニルアミノ、ジ（1-プロペニル）アミノ、ジ（2-プロペニル）アミノ等）、
(40)モノ－Ｃ２－６アルキニルアミノ（例、エチニルアミノ、1-プロピニルアミノ、2-プロピニルアミノ等）、
(41)ジ-Ｃ２－６アルキニルアミノ（例、ジエチニルアミノ、ジ（1-プロピニル）アミノ、ジ（2-プロピニル）アミノ等）、
(42)Ｃ６－１０アリールアミノ（例、フェニルアミノ等）、
(43)Ｃ７－１２アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ等）、
(44)(1')ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(2')Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、(3')ヒドロキシで置換されていてもよいモノ-またはジ-Ｃ１－６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ）、(4')ヒドロキシ、（5'）Ｃ１－６アルキル-カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、sec-ブチルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノ等）、（6'）カルバモイルアミノ、（7'）複素環基（該複素環基は下記定義の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同義）、(8')Ｃ６－１０アリールアミノ（例、フェニルアミノ等）、(9')（複素環基）-カルボニルアミノ（該複素環基は下記定義の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同義）、および(10')Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル-カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、sec-ブチルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノ等）、
(45)Ｃ３－８シクロアルキル-カルボニルアミノ（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ等）、
(46)(1')ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等）およびハロゲノ－Ｃ１－６アルキル（例、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル）ならびに(2')Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル）を有していてもよい複素環基（該複素環基は下記定義の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同義）から選ばれる置換基を1ないし３個有していてもよいＣ２－６アルケニル-カルボニルアミノ（例、エテニルカルボニルアミノ、1-プロペニルカルボニルアミノ、2-プロペニルカルボニルアミノ等）、
(47)Ｃ２－６アルキニル-カルボニルアミノ（例、エチニルカルボニルアミノ、1-プロピニルカルボニルアミノ、2-プロピニルカルボニルアミノ等）、
(48)(1')ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(2')ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１－６アルキル-カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、sec-ブチルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノ）から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(3')ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を1ないし3個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等）、(4')Ｃ１－６アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、(5')シアノ、(6')カルボキシ、(7')ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいモノ-もしくはジ-Ｃ１－６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ）、(8')カルバモイル、(9')Ｃ１－６アルキル-カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、sec-ブチルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノ）、(10')アミノスルホニル、(11')Ｃ１－６アルキル-スルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル）および(12')Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル）およびオキソ（＝Ｏ）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい複素環基（該複素環基は下記定義の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同義）から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいＣ６－１０アリール-カルボニルアミノ（例、フェニルカルボニルアミノ、スチリルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ等）、
(49)Ｃ７－１２アラルキル-カルボニルアミノ（例、ベンジルカルボニルアミノ、フェネチルカルボニルアミノ等）、
(50)(1')アミノ、(2')Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル）、(3')ハロゲノ－Ｃ１－６アルキル（例、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル）、(4')Ｃ６－１０アリール（例、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル）、(5')オキソ（＝Ｏ）および(6')Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル）を有していてもよい複素環基（該複素環基は下記定義の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同義）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい（複素環基（該複素環基は下記定義の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同義））-カルボニルアミノ（例、チエニルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、ピペリジルカルボニルアミノ（例、ピペリジノカルボニルアミノ等）、ピラジニルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、ベンズイミダゾリルカルボニルアミノ、1H-ベンゾトリアゾリルカルボニルアミノ、インドリルカルボニルアミノ、ピラニルカルボニルアミノ、フラニルカルボニルアミノ、1,2,3,6-テトラヒドロピリミジニルカルボニルアミノ、テトラゾリルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ、キノキサリニルカルボニルアミノ、キノリルカルボニルアミノ、イミダゾ[1,2-a]ピリジルカルボニルアミノ、ベンゾチアゾリルカルボニルアミノ、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジニルカルボニルアミノ、ピリミジニルカルボニルアミノ、1,2,4-トリアゾリルカルボニルアミノ、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラニルカルボニルアミノ、2,1-ベンゾイソオキサゾリルカルボニルアミノ等）、
(51)Ｃ１－６アルキル-スルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、sec-ブチルスルホニルアミノ、tert-ブチルスルホニルアミノ、ペンチルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノ等）、
(52)Ｃ２－６アルケニル-スルホニルアミノ（例、エテニルスルホニルアミノ、1-プロペニルスルホニルアミノ、2-プロペニルスルホニルアミノ等）、
(53)Ｃ２－６アルキニル-スルホニルアミノ（例、エチニルスルホニルアミノ、1-プロピニルスルホニルアミノ、2-プロピニルスルホニルアミノ等）、
(54)Ｃ６－１０アリール-スルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ等）、
(55)Ｃ７－１２アラルキル-スルホニルアミノ（例、ベンジルスルホニルアミノ等）、
(56)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を1ないし3個有していてもよいＣ１－６アルコキシ-カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、sec-ブトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ、ペントキシカルボニルアミノ、ヘキシルオキシカルボニルアミノ等）、
(57)N-Ｃ１－６アルコキシ-カルボニル-N-Ｃ１－６アルキルアミノ（例、N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ、N-メトキシカルボニル-N-メチルアミノ等）、
(58)Ｃ６－１０アリールオキシ-カルボニルアミノ（例、フェノキシカルボニルアミノ等）、
(59)Ｃ７－１２アラルキルオキシ-カルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ等）、
(60)カルバモイルカルボニルアミノ、
(61)(1')Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等）、(2')Ｃ１－６アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、(3')カルボキシ、(4')ヒドロキシ、(5')Ｃ１－６アルコキシ-カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、sec-ブトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ、ペントキシカルボニルアミノ、ヘキシルオキシカルボニルアミノ）、(6')アミノ、(7')ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(8')カルバモイル、(9')Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル等）、(10')オキソで置換されていてもよい複素環基（該複素環基は下記定義の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同義）、および(11')Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、sec-ブチルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノ等）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい3-Ｃ１－６アルキル-ウレイド（例、3-メチルウレイド、3-エチルウレイド、３－プロピルウレイド、３－イソプロピルウレイド、３－ブチルウレイド、３－ペンチルウレイド、３－イソペンチルウレイド、３－ヘキシルウレイド等）、
(62)3-Ｃ３－８シクロアルキル-ウレイド（例、3-シクロペンチルウレイド、3-シクロブチルウレイド、3-シクロペンチルウレイド、3-シクロヘキシルウレイド、３－シクロヘプチルウレイド、３－シクロオクチルウレイド等）、
(63)(1')ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(2')シアノ、(3')ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を1ないし3個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(4')Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等）、(5')Ｃ１－４アルキレンジオキシ（例、－ＯＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－等）、(6')Ｃ１－６アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル）、(7')カルバモイルおよび(8')複素環基（該複素環基は下記定義の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同義）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい3-Ｃ６－１０アリール-ウレイド（例、3-フェニルウレイド、3-ナフチルウレイド等）、
(64)3-Ｃ１－６アルキル-3-Ｃ６－１０アリール-ウレイド（C１－６アルキル部分としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、C６－１０アリール部分としては、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチルなどが挙げられ、具体的には、３－メチル－３－フェニルウレイドなどが挙げられる）、
(65)(1')ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(2')シアノ、(3')ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を1ないし3個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(4')Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等）、および(5')Ｃ１－４アルキレンジオキシ（例、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2CH2O-、-OCH2CH2CH2CH2O- 等）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい3-Ｃ７－１２アラルキル-ウレイド（例、3-ベンジルウレイド、3-フェネチルウレイド等）、
(66)3-Ｃ１－６アルコキシ-ウレイド（例、3-メトキシウレイド、3-エトキシウレイド、3-プロポキシウレイド、3-イソプロポキシウレイド、3-ブトキシウレイド、3-イソブトキシウレイド、3-（sec-ブトキシ）ウレイド、3-（tert-ブトキシ）ウレイド、3-ペントキシウレイド、3-ヘキシルオキシウレイド）、
(67)3-Ｃ６－１０アリールスルホニル-ウレイド（例、3-（フェニルスルホニル）ウレイド、3-（1-ナフチルスルホニル）ウレイド、3-（2-ナフチルスルホニル）ウレイド）、
(68)Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）および複素環基（該複素環基は下記定義の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同義）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい3-（複素環基（該複素環基は下記定義の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同義））-ウレイド（例、2-ピリジルウレイド、3-ピリジルウレイド、4-ピリジルウレイド、3-(1H-ベンゾトリアゾリル)-ウレイド）、
(69)Ｃ１－６アルキル-カルボニル（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル）を１～３個有していてもよいピペリジルウレイド、
(70)フタルイミド、
(71)複素環基（該複素環基は下記定義の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同義であり、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の5または6員の芳香族単環式複素環基、および、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[ｂ]チエニル、インドリル、3H-インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、1H-インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、2,1-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、1H-ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリジニル（acrydinyl）、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル（phenathridinyl）、フェナントロリニル（phenathrolinyl）、インドリジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニル、ベンズオキサジニル等の8ないし12員の芳香族縮合複素環基、ならびに、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、3-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ホモピペリジル、ホモピペラジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリミジニル等の3ないし8員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基等、あるいはジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジニル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラニル、1,3-ベンゾジオキサインダニル、クロメニルなどのように前記した芳香族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等があげられる。）、
(72)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、
(73)アジド、
(74)ニトロ、
(75)シアノ、
(76)オキソ（＝Ｏ）、
(77)Ｃ１－６アルキレン（例、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－などのＣ１－４アルキレン等）、
(78)Ｃ１－４アルキレンジオキシ（例、－ＯＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）
(79)式：Ｒ１２－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－［式中、R12は、(1')水素原子、(2')ハロゲノ－Ｃ１－６アルキル（例、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル）を１～３個有していてもよいＣ６－１０アリール-カルボニル（例、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル）、(3')Ｃ７－１２アラルキル-オキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、1-ナフチルメトキシカルボニル、2-ナフチルメトキシカルボニル）または(4')Ｃ６－１０アリール－アミノカルボニル（例、フェニルアミノカルボニル、1-ナフチルアミノカルボニル、2-ナフチルアミノカルボニル）を示し、そしてｐは、0または1を示す。］で表される基、
(80)式：Ｒ１５－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－
［式中、Ｒ１５は、Ｃ６－１０アリール-カルボニル（例、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル）を示し、そしてｒは、0または1を示す。］が挙げられ、
好ましくは、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ７－１２アラルキルオキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ６－１０アリールチオ、Ｃ７－１２アラルキルチオ、アミノ、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ-Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ６－１０アリールアミノ、Ｃ７－１２アラルキルアミノ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１－６アルキレンで表される基であり、より好ましくはＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲン原子が挙げられる。
　環Ｄで示される「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基としては、例えば、(1'')ハロゲン、(2'')シアノ、(3'')アミノまたはＣ１－６アルキル-カルボニルアミノを有していてもよいＣ１－６アルキル、(4'')ハロゲノ－Ｃ１－６アルキル、(5'')ヒドロキシＣ１－６アルキル、(6'')Ｃ１－６アルコキシ、(7'')カルボキシ、(8'')Ｃ１－６アルコキシ-カルボニル、(9'')ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシを有していてもよいモノ-もしくはジ-Ｃ１－６アルキルアミノ、(10'')カルバモイル、(11'')ハロゲノ－Ｃ１－６アルコキシ、(12'')Ｃ１－６アルキル-カルボニルアミノ、(13'')アミノスルホニル、(14'')Ｃ１－６アルキル-スルホニルおよび(15'')Ｃ１－６アルキルおよびオキソから選ばれる置換基を有していてもよい、５または６員の複素環基、またはベンゼン環と５もしくは６員の複素環との縮合環基が挙げられ、好ましくは、ハロゲン、シアノ、ハロゲノ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、カルバモイル、ハロゲノ－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルおよびオキソから選ばれる置換基を有していてもよい5または6員の複素環基、またはベンゼン環と５もしくは６員の複素環との縮合環基であり、より好ましくはハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲノ－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルおよびオキソから選ばれる置換基を有していてもよい５または６員の複素環基、が挙げられる。 As the alkyl group represented by J, for example, C1-6And alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, and hexyl). Of these, a t-butyl group is preferable.
As the aralkyl group represented by J, for example, C7-14And aralkyl groups (eg, benzyl, 2-phenylethyl, 1-phenylethyl, and 3-phenylpropyl). Of these, a benzyl group is preferred.
Examples of the substituent of the “optionally substituted cyclohexane ring” represented by ring C include:
(1) (1 ') halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (2') hydroxy, (3 ') amino, (4') halogeno-C1-6C optionally having alkyl (eg, trifluoromethyl, etc.)6-10
Aryl-carbonylamino (eg, phenylcarbonylamino, styrylcarbonylamino)
, Naphthylcarbonylamino, etc.), (5 ') C7-12Aralkyl-oxycarbonylamino (
Eg, benzyloxycarbonylamino), (6 ') C1-6Alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, ethylcarbonyloxy, propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, butylcarbonyloxy, isobutylcarbonyloxy, sec-butylcarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy, pentylcarbonyloxy, hexylca
Optionally having 1 to 3 substituents selected from sulfonyloxy and the like1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.),
(2) C2-6Alkenyl (eg, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, etc.),
(3) C2-6Alkynyl (eg, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, etc.),
(4) C6-10Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.),
(5) C1-6Optionally having 1 to 3 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyloxy, etc.)7-19Aralkyl (eg, benzyl, phenethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, trityl, etc.),
(6) hydroxy,
(7) C1-6Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyloxy, etc.),
(8) C6-10Aryloxy (eg, phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy, etc.),
(9) C7-12Aralkyloxy (eg, benzyloxy, phenethyloxy, 1-naphthylmethoxy, 2-naphthylmethoxy, etc.),
(10) C1-6Alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, ethylcarbonyloxy, propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, butylcarbonyloxy, isobutylcarbonyloxy, sec-butylcarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy, pentylcarbonyloxy, hexylcarbonyloxy, etc.) ,
(11) C2-6Alkenyl-carbonyloxy (eg, ethenylcarbonyloxy, 1-propenylcarbonyloxy, 2-propenylcarbonyloxy, etc.),
(12) C2-6Alkynyl-carbonyloxy (eg, ethynylcarbonyloxy, 1-propynylcarbonyloxy, 2-propynylcarbonyloxy, etc.),
(13) C1-6Alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, etc.)
(14) C6-10Arylthio (eg, phenylthio, 1-naphthylthio, 2-naphthylthio, etc.),
(15) C7-12Aralkylthio (eg, benzylthio, phenethylthio, 1-naphthylmethylthio, 2-naphthylmethylthio, etc.),
(16) Carboxy,
(17) C1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, pentylcarbonyl, hexylcarbonyl, etc.),
(18) C2-6Alkenyl-carbonyl (eg, ethenylcarbonyl, 1-propenylcarbonyl, 2-propenylcarbonyl, etc.),
(19) C2-6Alkynyl-carbonyl (eg, ethynylcarbonyl, 1-propynylcarbonyl, 2-propynylcarbonyl, etc.),
(20) C6-10Aryl-carbonyl (eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.),
(21) C7-12Aralkyl-carbonyl (eg, benzylcarbonyl, phenethylcarbonyl, 1-naphthylmethylcarbonyl, 2-naphthylmethylcarbonyl, etc.),
(22) C1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc.),
(23) C2-6Alkenyloxy-carbonyl (eg, ethenyloxycarbonyl, 1-propenyloxycarbonyl, 2-propenyloxycarbonyl, etc.),
(24) C2-6Alkynyloxy-carbonyl (eg, ethynyloxycarbonyl, 1-propynyloxycarbonyl, 2-propynyloxycarbonyl, etc.),
(25) C6-10Aryloxy-carbonyl (eg, phenoxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl, etc.),
(26) C7-12Aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, 1-naphthylmethoxycarbonyl, 2-naphthylmethoxycarbonyl, etc.),
(27) Carbamoyl,
(28) Mono-C1-6Alkyl-carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, sec-butylcarbamoyl, tert-butylcarbamoyl, pentylcarbamoyl, hexylcarbamoyl, etc.)
(29) Di-C1-6Alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, dipropylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl, etc.),
(30) C6-10Aryl-carbamoyl (C6-10(Sometimes abbreviated as aryl-aminocarbonyl) (eg, phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl, etc.),
(31) C7-12Aralkyl-carbamoyl (eg, benzylcarbamoyl, phenethylcarbamoyl, naphthylmethylcarbamoyl, etc.),
(32) C1-6Alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, etc.),
(33) C2-6Alkenylsulfonyl (eg, ethenylsulfonyl, 1-propenylsulfonyl, 2-propenylsulfonyl, etc.),
(34) C2-6Alkynylsulfonyl (eg, ethynylsulfonyl, 1-propynylsulfonyl, 2-propynylsulfonyl, etc.),
(35) amino,
(36) Mono-C1-6Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, pentylamino, hexylamino, etc.),
(37) Di-C1-6Alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, N-ethyl-N-methylamino, etc.),
(38) Mono-C2-6Alkenylamino (eg, ethenylamino, 1-propenylamino, 2-propenylamino, etc.),
(39) Di-C2-6Alkenylamino (eg, diethenylamino, di (1-propenyl) amino, di (2-propenyl) amino, etc.),
(40) Mono-C2-6Alkynylamino (eg, ethynylamino, 1-propynylamino, 2-propynylamino, etc.),
(41) Di-C2-6Alkynylamino (eg, diethynylamino, di (1-propynyl) amino, di (2-propynyl) amino, etc.),
(42) C6-10Arylamino (eg, phenylamino),
(43) C7-12Aralkylamino (eg, benzylamino, etc.),
(44) (1 ') Halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (2') C1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc.), (3 ′) Mono- or di-C optionally substituted with hydroxy1-6Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, pentylamino, hexylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino N-ethyl-N-methylamino), (4 ′) hydroxy, (5 ′) C1-6Alkyl-carbonylamino (eg, acetylamino, ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, butylcarbonylamino, isobutylcarbonylamino, sec-butylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino, pentylcarbonylamino, hexylcarbonylamino, etc. ), (6 ′) carbamoylamino, (7 ′) heterocyclic group (the heterocyclic group is synonymous with “heterocyclic group” of “optionally substituted heterocyclic group” defined below), ( 8 ') C6-10Arylamino (eg, phenylamino, etc.), (9 ′) (heterocyclic group) -carbonylamino (the heterocyclic group is a “heterocyclic group” in the “heterocyclic group optionally having substituents” defined below. And (10 ') C1-6Optionally having 1 to 3 substituents selected from alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyloxy, etc.)1-6Alkyl-carbonylamino (eg, acetylamino, ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, butylcarbonylamino, isobutylcarbonylamino, sec-butylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino, pentylcarbonylamino, hexylcarbonylamino, etc. ),
(45) C3-8Cycloalkyl-carbonylamino (eg, cyclopropylcarbonylamino, cyclobutylcarbonylamino, cyclopentylcarbonylamino, cyclohexylcarbonylamino, etc.),
(46) (1 ') halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), C1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), C1-6Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyloxy, etc.) and halogeno-C1-6Optionally having 1 to 3 substituents selected from alkyl (eg, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl)6-10Aryls (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl) and (2 ′) C1-6A heterocyclic group optionally having alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl) A heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from “heterocyclic group” of “optionally substituted heterocyclic group”2-6Alkenyl-carbonylamino (eg, ethenylcarbonylamino, 1-propenylcarbonylamino, 2-propenylcarbonylamino, etc.),
(47) C2-6Alkynyl-carbonylamino (eg, ethynylcarbonylamino, 1-propynylcarbonylamino, 2-propynylcarbonylamino, etc.),
(48) (1 ′) halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (2 ′) halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), hydroxy, amino and C1-6Alkyl-carbonylamino (eg, acetylamino, ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, butylcarbonylamino, isobutylcarbonylamino, sec-butylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino, pentylcarbonylamino, hexylcarbonylamino) Optionally having 1 to 3 substituents selected from1-61 to 3 alkyls (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), (3 ′) halogens (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) C you may have1-6Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyloxy, etc.), (4 ') C1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc.), (5 ') Cyano, (6 ′) carboxy, (7 ′) hydroxy and C1-6Mono- or di- which may have 1 to 3 substituents selected from alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyloxy) -C1-6Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, pentylamino, hexylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino N-ethyl-N-methylamino), (8 ′) carbamoyl, (9 ′) C1-6Alkyl-carbonylamino (eg, acetylamino, ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, butylcarbonylamino, isobutylcarbonylamino, sec-butylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino, pentylcarbonylamino, hexylcarbonylamino) , (10 ′) aminosulfonyl, (11 ′) C1-6Alkyl-sulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl) and (12 ′) C1-6May have 1 to 3 substituents selected from alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl) and oxo (═O) It may have 1 to 3 substituents selected from a heterocyclic group (the heterocyclic group is synonymous with “heterocyclic group” in “optionally substituted heterocyclic group”) defined below. Good C6-10Aryl-carbonylamino (eg, phenylcarbonylamino, styrylcarbonylamino, naphthylcarbonylamino, etc.),
(49) C7-12Aralkyl-carbonylamino (eg, benzylcarbonylamino, phenethylcarbonylamino, etc.),
(50) (1 ') amino, (2') C1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl), (3 ′) halogeno-C1-6Alkyl (eg, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl), (4 ') C6-10Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl), (5 ′) oxo (═O) and (6 ′) C1-6A heterocyclic group optionally having alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl) May have 1 to 3 substituents selected from the “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having a substituent” (the heterocyclic group is defined as “ Synonymous with “heterocyclic group” of “optionally substituted heterocyclic group”))-carbonylamino (eg, thienylcarbonylamino, pyridylcarbonylamino, piperidylcarbonylamino (eg, piperidinocarbonylamino, etc.)) , Pyrazinylcarbonylamino, imidazolylcarbonylamino, benzimidazolylcarbonylamino, 1H-benzotriazolylcarbonylamino, indolylcarbonylamino, Ranylcarbonylamino, furanylcarbonylamino, 1,2,3,6-tetrahydropyrimidinylcarbonylamino, tetrazolylcarbonylamino, pyrazolylcarbonylamino, quinoxalinylcarbonylamino, quinolylcarbonylamino, imidazo [1,2 -a] Pyridylcarbonylamino, benzothiazolylcarbonylamino, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinylcarbonylamino, pyrimidinylcarbonylamino, 1,2,4-triazolylcarbonylamino, 2,3 -Dihydro-1-benzofuranylcarbonylamino, 2,1-benzisoxazolylcarbonylamino, etc.),
(51) C1-6Alkyl-sulfonylamino (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, butylsulfonylamino, isobutylsulfonylamino, sec-butylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino, pentylsulfonylamino, hexylsulfonylamino) etc),
(52) C2-6Alkenyl-sulfonylamino (eg, ethenylsulfonylamino, 1-propenylsulfonylamino, 2-propenylsulfonylamino, etc.),
(53) C2-6Alkynyl-sulfonylamino (eg, ethynylsulfonylamino, 1-propynylsulfonylamino, 2-propynylsulfonylamino, etc.),
(54) C6-10Aryl-sulfonylamino (eg, phenylsulfonylamino, naphthylsulfonylamino, etc.),
(55) C7-12Aralkyl-sulfonylamino (eg, benzylsulfonylamino, etc.),
(56) C optionally having 1 to 3 halogens (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine)1-6Alkoxy-carbonylamino (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, isobutoxycarbonylamino, sec-butoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino, pentoxycarbonylamino, Hexyloxycarbonylamino),
(57) N-C1-6Alkoxy-carbonyl-N-C1-6Alkylamino (eg, N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino, N-methoxycarbonyl-N-methylamino, etc.),
(58) C6-10Aryloxy-carbonylamino (eg, phenoxycarbonylamino, etc.),
(59) C7-12Aralkyloxy-carbonylamino (eg, benzyloxycarbonylamino, etc.),
(60) carbamoylcarbonylamino,
(61) (1 ') C1-6Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyloxy, etc.), (2 ') C1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc.) (3 ') Carboxy, (4 ') hydroxy, (5') C1-6Alkoxy-carbonylamino (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, isobutoxycarbonylamino, sec-butoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino, pentoxycarbonylamino, (Hexyloxycarbonylamino), (6 ′) amino, (7 ′) halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (8 ′) carbamoyl, (9 ′) C1-6Alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, etc.), a heterocyclic group optionally substituted by (10 ′) oxo (This heterocyclic group is synonymous with the “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” defined below), and (11 ′) C1-6Alkyl-carbonylamino (eg, acetylamino, ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, butylcarbonylamino, isobutylcarbonylamino, sec-butylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino, pentylcarbonylamino, hexylcarbonylamino, etc. 3-C optionally having 1 to 3 substituents selected from1-6Alkyl-ureido (eg 3-methylureido, 3-ethylureido, 3-propylureido, 3-isopropylureido, 3-butylureido, 3-pentylureido, 3-isopentylureido, 3-hexylureido, etc.),
(62) 3-C3-8Cycloalkyl-ureido (eg, 3-cyclopentylureido, 3-cyclobutylureido, 3-cyclopentylureido, 3-cyclohexylureido, 3-cycloheptylureido, 3-cyclooctylureido, etc.),
(63) Has 1 to 3 halogens (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (2 ') cyano, (3') halogens (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) C1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), (4 ') C1-6Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyloxy, etc.), (5 ') C1-4Alkylenedioxy (eg, -OCH)2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2CH2O-, -OCH2CH2CH2CH2O-etc.), (6 ') C1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl), (7 ') carbamoyl And (8 ′) 1 to 3 substituents selected from the heterocyclic group (the heterocyclic group is synonymous with “heterocyclic group” of “optionally substituted heterocyclic group” defined below) 3-C that you may have6-10Aryl-ureido (eg, 3-phenylureido, 3-naphthylureido, etc.),
(64) 3-C1-6Alkyl-3-C6-10Aryl-ureido (C1-6Examples of the alkyl moiety include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like, and C6-10Examples of the aryl moiety include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like, and specific examples include 3-methyl-3-phenylureido).
(65) (1 ') Halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (2') Cyano, (3 ') Halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) C1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), (4 ') C1-6Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyloxy, etc.), and (5 ') C1-4Alkylenedioxy (eg, -OCH)2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2CH2O-, -OCH2CH2CH2CH23-C optionally having 1 to 3 substituents selected from O- and the like)7-12Aralkyl-ureido (eg, 3-benzylureido, 3-phenethylureido, etc.),
(66) 3-C1-6Alkoxy-ureido (eg 3-methoxyureido, 3-ethoxyureido, 3-propoxyureido, 3-isopropoxyureido, 3-butoxyureido, 3-isobutoxyureido, 3- (sec-butoxy) ureido, 3- ( tert-butoxy) ureido, 3-pentoxyureido, 3-hexyloxyureido),
(67) 3-C6-10Arylsulfonyl-ureido (eg, 3- (phenylsulfonyl) ureido, 3- (1-naphthylsulfonyl) ureido, 3- (2-naphthylsulfonyl) ureido),
(68) C1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) and a heterocyclic group (the heterocyclic group has a substituent as defined below) 1- to 3-substituents selected from the “heterocyclic group” of the “optional heterocyclic group” may have 1 to 3 substituents (the heterocyclic group is a “substituent” Synonymous with “heterocyclic group” in “optionally substituted heterocyclic group”))-ureido (eg, 2-pyridylureido, 3-pyridylureido, 4-pyridylureido, 3- (1H-benzotriazolyl) -Ureid),
(69) C1-6May have 1 to 3 alkyl-carbonyls (eg acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, pentylcarbonyl, hexylcarbonyl) Piperidyl ureido,
(70) phthalimide,
(71) Heterocyclic group (the heterocyclic group is synonymous with “heterocyclic group” in the “heterocyclic group optionally having substituents” defined below, for example, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, Isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4- 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocycles such as thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc. Ring groups and, for example, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, 3H-indolyl, indolinyl, isoindolyl, isoindolinyl, 1H-indazoli , Benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, 2,1-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzopyranyl, 1,2-benzisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl , Isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthylidinyl, purinyl, buteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenazinyl, Phenanthridinyl, phenathrolinyl, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] Pyridyl, imidazo [1,2-a] Pyridyl, imidazo [1,5-a] Pyridyl, imidazo [1,2-b] Pyridazinyl, imidazo [1,2-aPyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-aPyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] 8- to 12-membered aromatic condensed heterocyclic group such as pyridazinyl, benzoxazinyl, and, for example, oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyranyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, Thiomorpholinyl, piperazinyl, 3-hexahydrocyclopenta [c] 3- to 8-membered saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group such as pyrrolyl, homopiperidyl, homopiperazinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyrimidinyl, or dihydropyridyl, dihydropyrimidyl, 1,2 , 3,4-tetrahydroquinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinyl, 2,3-dihydro-1-benzofuranyl, 1 Nonaromatic heterocyclic groups in which some or all of the double bonds of the aromatic monocyclic heterocyclic group or aromatic condensed heterocyclic group are saturated, such as 1,3-benzodioxaindanyl, chromenyl, etc. Etc. ),
(72) Halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine),
(73) Azide,
(74) Nitro,
(75) cyano,
(76) Oxo (= O),
(77) C1-6Alkylene (eg, —CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-Such as C1-4Alkylene)),
(78) C1-4Alkylenedioxy (eg, -OCH)2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2CH2O-, -OCH2CH2CH2CH2O-)
(79) Formula: R12—NH— (CH2) P- [where R is12Is (1 ') hydrogen atom, (2') halogeno-C1-6C optionally having 1 to 3 alkyls (eg, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl)6-10Aryl-carbonyl (eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl), (3 ′) C7-12Aralkyl-oxycarbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, 1-naphthylmethoxycarbonyl, 2-naphthylmethoxycarbonyl) or (4 ′) C6-10Represents aryl-aminocarbonyl (eg, phenylaminocarbonyl, 1-naphthylaminocarbonyl, 2-naphthylaminocarbonyl) and p represents 0 or 1; A group represented by
(80) Formula: R15—NH— (CH2) R-
[Wherein R15Is C6-10Represents aryl-carbonyl (eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl) and r represents 0 or 1; ],
Preferably, C1-6Alkyl group, halogeno C1-6Alkyl group, hydroxy, C1-6Alkoxy, C7-12Aralkyloxy, C1-6Alkylthio, C6-10Arylthio, C7-12Aralkylthio, amino, mono-C1-6Alkylamino, di-C1-6Alkylamino, C6-10Arylamino, C7-12Aralkylamino, halogen, oxo, C1-6A group represented by alkylene, more preferably C1-6Alkyl group, halogeno C1-6An alkyl group and a halogen atom are mentioned.
Examples of the substituent of the “optionally substituted benzene ring” represented by ring D include (1 ″) halogen, (2 ″) cyano, (3 ″) amino or C1-6C optionally having alkyl-carbonylamino1-6Alkyl, (4 '') halogeno-C1-6Alkyl, (5 ") hydroxy C1-6Alkyl, (6 '') C1-6Alkoxy, (7 ") carboxy, (8") C1-6Alkoxy-carbonyl, (9 ″) hydroxy or C1-6Mono- or di-C optionally having alkoxy1-6Alkylamino, (10 ") carbamoyl, (11") halogeno-C1-6Alkoxy, (12 ") C1-6Alkyl-carbonylamino, (13 ″) aminosulfonyl, (14 ″) C1-6Alkyl-sulfonyl and (15 ") C1-6Examples thereof include a 5- or 6-membered heterocyclic group which may have a substituent selected from alkyl and oxo, or a condensed ring group of a benzene ring and a 5- or 6-membered heterocyclic ring, preferably halogen, Cyano, halogeno-C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy, carbamoyl, halogeno-C1-6Alkoxy, C1-6A 5- or 6-membered heterocyclic group which may have a substituent selected from alkyl and oxo, or a condensed ring group of a benzene ring and a 5- or 6-membered heterocyclic ring, more preferably halogen, C1-6Alkoxy, halogeno-C1-6Alkoxy, C1-6And a 5- or 6-membered heterocyclic group which may have a substituent selected from alkyl and oxo.
　化合物（Ｉ）又は（Ｉ’）は、たとえば以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法などにより得られる。反応式中では、記載を省略しているが、反応式中の各化合物は、それぞれ記載された構造式の化合物のエナンチオマーを包含する。
　なお、反応式中の各化合物は、塩を形成していてもよい。このような塩としては、たとえば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、たとえばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、たとえばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、たとえばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。たとえば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
　また、反応式中の各化合物は水和物および非水和物の何れであってもよい。該水和物としては、例えば、０．５水和物、１水和物、１．５水和物、２水和物等が挙げられる。 Compound (I) or (I ′) can be obtained, for example, by the method shown in the following reaction formula or a method analogous thereto. Although the description is omitted in the reaction formula, each compound in the reaction formula includes an enantiomer of the compound of the structural formula described.
Each compound in the reaction formula may form a salt. Examples of such salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like. Preferable examples of the salt with an organic base include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine. And the like. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfone. And salts with acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid, for example. It is done. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred. For example, when the compound has an acidic functional group, an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt), When the compound has a basic functional group, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, And salts with organic acids such as acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
Each compound in the reaction formula may be either a hydrate or a non-hydrate. Examples of the hydrate include 0.5 hydrate, monohydrate, 1.5 hydrate, dihydrate and the like.
　各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、それ自体が公知の手段、たとえば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。あるいは、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。 The compound obtained in each step can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by a means known per se, for example, extraction, It can be easily purified by separation means such as concentration, neutralization, filtration, distillation, recrystallization and chromatography. Or when the compound in a formula is marketed, a commercial item can also be used as it is.
　化合物（Ｉ）は、例えば、以下の反応式１に示す方法で合成できる。すなわち、化合物（ＩＩａ）を脱保護反応に付し、化合物（ＩＩＩ）とした後（工程１）、化合物（ＩＩＩ）のアミノ基を化合物（ＩＶ）でアシル化することにより（工程２）、化合物（Ｉ）を製造することができる。
　化合物（Ｉ’）は、化合物（ＩＩａ）のかわりに化合物（ＩＩｂ）を用い、前記と同様に反応式１に示す方法で製造することができる。 Compound (I) can be synthesized, for example, by the method shown in Reaction Scheme 1 below. That is, after subjecting compound (IIa) to deprotection reaction to give compound (III) (step 1), the amino group of compound (III) is acylated with compound (IV) (step 2), compound (I) can be manufactured.
Compound (I ′) can be produced by the method shown in Reaction Scheme 1 using Compound (IIb) instead of Compound (IIa) in the same manner as described above.
［反応式１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 ［式中の各記号は、前記と同意義を示す。］ [Reaction Formula 1]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 [Each symbol in the formula is as defined above. ]
　なお、化合物（ＩＩＩ）に包含される、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 で表される化合物の結晶は、新規化合物であり、本発明の一態様である。当該化合物は、取り扱いが容易であり、かつ式（Ｉ）で表される化合物を生産する工程２において、工業上有利に用いられる。 In addition, the formula included in the compound (III):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 Is a novel compound and is one embodiment of the present invention. The compound is easy to handle and is advantageously used industrially in Step 2 for producing the compound represented by the formula (I).
　特に、工程２において、結晶である当該化合物と、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 ［式中、環Ｃは置換されていてもよいシクロヘキサン環を、環Ｄは置換されていてもよいベンゼン環を示す。］
で表されるカルボン酸誘導体またはその塩とを縮合させることにより、前記式（Ｉ）で表される化合物に包含される、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造することは本発明の一態様である。 In particular, in step 2, the compound is a crystal and the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 [Wherein, ring C represents an optionally substituted cyclohexane ring, and ring D represents an optionally substituted benzene ring. ]
A compound included in the compound represented by the formula (I) by condensing with a carboxylic acid derivative represented by
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 [Each symbol in the formula is as defined above. ]
It is one embodiment of the present invention to produce a compound represented by the formula:
　工程１は、化合物（ＩＩａ）の保護基（Ｊ－Ｏ－ＣＯ－）を脱保護することにより、化合物（ＩＩＩ）を合成する方法である。本反応は、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）に記載の方法に準じて実施することができる。
　置換基Ｊがｔｅｒｔ－ブチル基の場合、例えば、反応剤として塩酸含有酢酸エチル溶液が用いられる。必要に応じて、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類、アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン、エチレンジクロライド、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドをくわえてもよい。好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランである。反応温度は通常０℃ないし１００℃、好ましくは１０℃ないし４０℃である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。 Step 1 is a method of synthesizing compound (III) by deprotecting the protecting group (JO-CO-) of compound (IIa). This reaction can be carried out, for example, according to a method described in “Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts) published in 1999 by Wiley-Interscience.
When the substituent J is a tert-butyl group, for example, a hydrochloric acid-containing ethyl acetate solution is used as a reactant. If necessary, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, acetic acid Esters such as ethyl and methyl acetate, ketones such as acetone and methyl isobutyl ketone, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, ethylene dichloride and carbon tetrachloride, N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide Good. Preferred are methanol, ethanol, and tetrahydrofuran. The reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 10 ° C. to 40 ° C. The reaction time is usually 1 hour to 100 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
　置換基Ｊがベンジル基の場合、例えば、反応剤として水素雰囲気下、パラジウム炭素が用いられる。本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類、アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン、エチレンジクロライド、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸などが挙げられる。
中でもメタノール、エタノールが好ましい。反応温度は通常０℃ないし６０℃、好ましくは１０℃ないし４０℃である。使用する水素の圧力は１から２００気圧の範囲で、好ましくは１気圧から１０気圧の範囲である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。 When the substituent J is a benzyl group, for example, palladium carbon is used as a reactant under a hydrogen atmosphere. The solvent for this reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, diethyl ether, diisopropyl ether and butylmethyl Ethers such as ether, dioxane and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate and methyl acetate, ketones such as acetone and methyl isobutyl ketone, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, ethylene dichloride and carbon tetrachloride, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetic acid and the like can be mentioned.
Of these, methanol and ethanol are preferred. The reaction temperature is usually 0 ° C to 60 ° C, preferably 10 ° C to 40 ° C. The hydrogen pressure used is in the range of 1 to 200 atmospheres, preferably in the range of 1 to 10 atmospheres. The reaction time is usually 1 hour to 100 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
　工程２は化合物（ＩＩＩ）のアミノ基を適当な縮合剤および必要により塩基の存在下、化合物（ＩＶ）でアシル化し化合物（Ｉ）を合成する方法である。化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）の使用量１モルに対して、約１モルないし２モル、好ましくは約１モルないし１．２モルである。縮合剤の使用量は、化合物（ＩＩＩ）の使用量１モルあたり、約１モルないし１０モル、好ましくは約１モルないし１．２モルである。縮合剤としては、たとえば、カルボジイミド類（ＤＣＣ（すなわち、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＷＳＣ（すなわち、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ＤＩＣ（すなわち、２－ジメチルアミノイソプロピルクロリド塩酸塩）など）、りん酸誘導体（たとえば、シアノりん酸ジエチル、ジフェニルりん酸アジド、ＢＯＰ－Ｃｌ（すなわち、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド）など）などが挙げられる。塩基としては、たとえば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリンなどの３級アミン類、アンモニアまたはこれら二種以上の混合物などが用いられる。本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類、アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン、エチレンジクロライド、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸などが挙げられる。中でもメタノール、エタノールが好ましい。
反応温度は、通常０℃ないし１００℃、好ましくは１０℃ないし４０℃である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。また、化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩＩ）を化合物（ＩＶ）の反応性誘導体（たとえば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジドなど）と反応させることによっても得ることができる。かくして得られた化合物（Ｉ）は、自体公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、晶出、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離してもよい。
　工程２の一具体例である、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 で表される化合物の結晶と化合物（ＩＶａ）を反応させ化合物（Ｉａ）を得る工程は、本発明の一態様であり、上記工程２として記載の方法に準じて実施することができる。
　また、式（ＩＶａ）で表されるカルボン酸誘導体として具体的には、例えば、(1S,2R)-2-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、(1S,2R)-2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、(1S,2R)-2-{[(4-ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸が挙げられる。 Step 2 is a method of synthesizing compound (I) by acylating the amino group of compound (III) with compound (IV) in the presence of a suitable condensing agent and optionally a base. The amount of compound (IV) to be used is about 1 to 2 mol, preferably about 1 to 1.2 mol, per 1 mol of compound (III). The amount of the condensing agent to be used is about 1 to 10 mol, preferably about 1 to 1.2 mol, per 1 mol of compound (III). Examples of the condensing agent include carbodiimides (DCC (that is, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide), WSC (that is, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride), DIC (that is, 2- Dimethylaminoisopropyl chloride hydrochloride), etc.), phosphoric acid derivatives (eg, diethyl cyanophosphate, diphenylphosphoric acid azide, BOP-Cl (ie bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphonic acid chloride), etc.) Can be mentioned. Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydroxide and potassium hydroxide, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylamino Tertiary amines such as pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, ammonia or a mixture of two or more of these are used. The solvent for this reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, butyl methyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, ethyl acetate , Esters such as methyl acetate, ketones such as acetone and methyl isobutyl ketone, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, ethylene dichloride and carbon tetrachloride, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetic acid, etc. It is done. Of these, methanol and ethanol are preferred.
The reaction temperature is generally 0 ° C. to 100 ° C., preferably 10 ° C. to 40 ° C. The reaction time is usually 1 hour to 100 hours, preferably 1 hour to 24 hours. Compound (I) can also be obtained by reacting Compound (III) with a reactive derivative of Compound (IV) (for example, acid halide, acid anhydride, active ester, ester, acid imidazolide, acid azide, etc.). be able to. The compound (I) thus obtained may be isolated by a separation and purification means known per se, for example, concentration, solvent extraction, crystallization, phase transfer, chromatography and the like.
Formula, which is one specific example of step 2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 The step of obtaining a compound (Ia) by reacting a compound crystal represented by formula (IVa) with one another is one embodiment of the present invention, and can be carried out according to the method described in the above step 2.
Specific examples of the carboxylic acid derivative represented by the formula (IVa) include (1S, 2R) -2-[(4-methoxybenzoyl) amino] cyclohexanecarboxylic acid, (1S, 2R) -2- And [(4-chlorobenzoyl) amino] cyclohexanecarboxylic acid, (1S, 2R) -2-{[(4-difluoromethoxy) benzoyl] amino} cyclohexanecarboxylic acid.
　化合物（Ｉ）又は（Ｉ’）の合成に必要な化合物（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）は、以下の反応式２に示す方法で合成できる。
　すなわち、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）の反応により得られる化合物（ＶＩＩ）（工程３）をアニリン化合物（ＶＩＩＩ）と脱水縮合することで、化合物（ＩＸ）を製造する（工程４）；
　化合物（ＩＸ）を水素化し、化合物（Ｘａ）および／または（Ｘｂ）を製造する（工程５）；
　化合物（Ｘａ）および／または（Ｘｂ）を脱保護し、化合物（ＸＩａ）および／または（ＸＩｂ）を製造する（工程６）；
　化合物（ＸＩａ）および／または（ＸＩｂ）をアシル化反応に付し、（ＸＩＩａ）および／または（ＸＩＩｂ）を製造する（工程７）；
　（ＸＩＩａ）および／または（ＸＩＩｂ）を還元し、ついで環化させることで化合物（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）を製造する（工程８）。 Compound (IIa) or (IIb) necessary for the synthesis of compound (I) or (I ′) can be synthesized by the method shown in the following reaction scheme 2.
That is, compound (IX) is produced by dehydrating condensation of compound (VII) (step 3) obtained by the reaction of compound (V) and compound (VI) with aniline compound (VIII) (step 4);
Compound (IX) is hydrogenated to produce Compound (Xa) and / or (Xb) (Step 5);
Compound (Xa) and / or (Xb) is deprotected to produce compound (XIa) and / or (XIb) (Step 6);
Compound (XIa) and / or (XIb) is subjected to an acylation reaction to produce (XIIa) and / or (XIIb) (step 7);
(XIIa) and / or (XIIb) is reduced and then cyclized to produce compound (IIa) and / or (IIb) (step 8).
［反応式２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 ［反応式２（つづき）］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 ［式中、Ｒ２は水素原子またはＣ１－４アルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義である。Ｌについては、後述する。］
　Ｒ２で示されるＣ１－４アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルがあげられる。Ｒ２としては、中でも、水素およびメチルが好ましい。 [Reaction Formula 2]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 [Reaction Formula 2 (continued)]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 [Wherein R 2 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and other symbols are as defined above. L will be described later. ]
Examples of the C 1-4 alkyl group represented by R 2 include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, and tert-butyl. The R 2, among others, hydrogen and methyl are preferred.
［工程３］
　工程３は適当な塩基の存在下、化合物（Ｖ）と（ＶＩ）の反応により、化合物（ＶＩＩ）を合成する方法である。
　式（ＶＩ）中、Ｌは、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシル）が挙げられる。
　化合物（ＶＩ）の使用量は、化合物（Ｖ）の使用量１モルに対して、約１モルないし１０モル、好ましくは約１モルないし２モルである。
　本反応の溶媒は反応が進行する限り特に限定はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、エチレンジクロライド、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸などが挙げられる。中でもテトラヒドロフランなどが好ましい。反応温度は、通常－１００℃ないし１００℃、好ましくは－１００℃ないし４０℃である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。塩基はカルボニル基のα位にアルキル基を導入する際に通常用いられる、例えば第四版実験化学講座、２１巻、２・１０・１項に記載の内容に準じる反応剤、例えば水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ－ブトキサイドカリウム、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）を用いることができ、好ましくはＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）である。 [Step 3]
Step 3 is a method of synthesizing compound (VII) by reaction of compounds (V) and (VI) in the presence of a suitable base.
In the formula (VI), L is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, Pentyl, isopentyl, neopentyl, and hexyl).
The amount of compound (VI) to be used is about 1 mol to 10 mol, preferably about 1 mol to 2 mol, per 1 mol of compound (V).
The solvent for this reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, butyl methyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, chloroform, Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, ethylene dichloride and carbon tetrachloride, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetic acid and the like. Of these, tetrahydrofuran is preferred. The reaction temperature is generally −100 ° C. to 100 ° C., preferably −100 ° C. to 40 ° C. The reaction time is usually 1 hour to 100 hours, preferably 1 hour to 24 hours. The base is usually used when an alkyl group is introduced into the α-position of the carbonyl group. For example, a reagent according to the contents described in the 4th edition, Experimental Chemistry Course, Volume 21, 2 · 10 · 1, for example, sodium hydride, Tert-butoxide potassium and LDA (lithium diisopropylamide) can be used, and LDA (lithium diisopropylamide) is preferred.
［工程４］
　本発明の一態様は、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 ［式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｇはフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩と、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 ［式中、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。］で表されるアニリン誘導体またはその塩とを縮合させることを特徴とする、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の製造法である。 [Step 4]
One embodiment of the present invention provides:
formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 [Wherein, ring A represents an optionally substituted benzene ring, and G represents a C 1-4 alkyl group optionally substituted with fluorine. And a compound represented by the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 [Wherein, ring B represents an optionally substituted benzene ring. A aniline derivative represented by the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 [Each symbol in the formula is as defined above. ]
Or a salt thereof.
　また、当該製造法で得られる、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 ［式中、環Ａはおよび環Ｂは、それぞれ置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｇはフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩は、新規化合物であり、本発明の一態様である。
　工程４は化合物（ＶＩＩ）と（ＶＩＩＩ）を適当な触媒下、脱水縮合させることでエナミン（ＩＸ）を合成する方法である。化合物（ＶＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩ）の使用量１モルに対して、約１モルないし１０モル、好ましくは約１モルないし３モルである。本反応にはディーン・スターク装置を使用することができる。本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類、アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン、エチレンジクロライド、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。中でもトルエン、シクロヘキサンなどが好ましい。反応温度は通常０℃ないし２００℃、好ましくは６０℃ないし１３０℃である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。触媒としては例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸などのプロトン酸が挙げられ、好ましくはｐ－トルエンスルホン酸が挙げられる。本反応は、モレキュラーシーブ（商品名）共存下に行ってもよい。該モレキュラーシーブは脱水剤として汎用されているものであり、モレキュラーシーブ３Ａ（Ｋ９Ｎａ３［（ＡｌＯ２）１２（ＳｉＯ２）１２］・２７Ｈ２Ｏ）、モレキュラーシーブ４Ａ（Ｎａ１２［（ＡｌＯ２）１２（ＳｉＯ２）１２］・２７Ｈ２Ｏ）、モレキュラーシーブ５Ａ（Ｃａ４．５　Ｎａ３［（ＡｌＯ２）１２］・３０Ｈ２Ｏ）、モレキュラーシーブ１３Ｘ（Ｎａ８６［（ＡｌＯ２）８６（ＳｉＯ２）１０６］・ｘＨ２Ｏ）などが挙げられる。好ましくはモレキュラーシーブ３Ａ、モレキュラーシーブ４Ａである。該モレキュラーシーブは、使用前に活性化（焼成）しても、購入品をそのまま用いてもよい。 In addition, the formula obtained by the production method:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 [Wherein, ring A and ring B each represent a benzene ring which may have a substituent, and G represents a C 1-4 alkyl group which may be substituted with fluorine. Or a salt thereof is a novel compound and is one embodiment of the present invention.
Step 4 is a method of synthesizing enamine (IX) by dehydrating and condensing compounds (VII) and (VIII) under an appropriate catalyst. The amount of compound (VIII) to be used is about 1 mol to 10 mol, preferably about 1 mol to 3 mol, per 1 mol of compound (VII) used. A Dean-Stark apparatus can be used for this reaction. The solvent for this reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, diethyl ether, diisopropyl ether, and butylmethyl Ethers such as ether, dioxane and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate and methyl acetate, ketones such as acetone and methyl isobutyl ketone, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, ethylene dichloride and carbon tetrachloride, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like can be mentioned. Of these, toluene, cyclohexane and the like are preferable. The reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 60 ° C. to 130 ° C. The reaction time is usually 1 hour to 100 hours, preferably 1 hour to 24 hours. Examples of the catalyst include protonic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, and preferably p-toluenesulfonic acid. This reaction may be performed in the presence of molecular sieve (trade name). The molecular sieve is widely used as a dehydrating agent. Molecular sieve 3A (K 9 Na 3 [(AlO 2 ) 12 (SiO 2 ) 12 ] · 27H 2 O), molecular sieve 4A (Na 12 [(AlO 2 ) 12 (SiO 2 ) 12 ] · 27H 2 O), molecular sieve 5A (Ca 4.5 Na 3 [(AlO 2 ) 12 ] · 30H 2 O), molecular sieve 13X (Na 86 [(AlO 2 ) 86 (SiO 2 ) 106 ] · xH 2 O). Molecular sieve 3A and molecular sieve 4A are preferred. The molecular sieve may be activated (fired) before use, or a purchased product may be used as it is.
［工程５］
　本発明の一態様は、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 ［式中、環Ａおよび環Ｂは、それぞれ置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｇはフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩を水素化することを特徴とする、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩の製造法である。 [Step 5]
One embodiment of the present invention provides:
formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 [Wherein, ring A and ring B each represents a benzene ring which may have a substituent, and G represents a C 1-4 alkyl group which may be substituted with fluorine. Or a salt thereof is hydrogenated, represented by the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 [Each symbol in the formula is as defined above. Or a salt thereof.
　また、当該製造法で得られる式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 ［式中、環Ａおよび環Ｂは、それぞれ置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｇはフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩は、新規化合物であり、本発明の一態様である。 Further, the formula obtained by the production method:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 [Wherein, ring A and ring B each represents a benzene ring which may have a substituent, and G represents a C 1-4 alkyl group which may be substituted with fluorine. Or a salt thereof is a novel compound and is one embodiment of the present invention.
　工程５は化合物（ＩＸ）をモノあるいはビスホスフィンおよび遷移金属からなる錯体の存在下に水素化し、（Ｘａ）および／または（Ｘｂ）を合成する方法である。本反応の溶媒は反応を阻害しないものであればよく、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンなどのアミド系溶媒、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどの脂肪族エステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール系溶媒などを用いることができる。これらの溶媒は単独で用いても、また混合して用いても差し支えない。中でもテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどが好ましい。反応温度は、通常０℃ないし１００℃、好ましくは１０℃ないし６０℃である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし４８時間である。
使用する水素の圧力は１から２００気圧の範囲で、好ましくは１気圧から１０気圧の範囲である。 Step 5 is a method of synthesizing (Xa) and / or (Xb) by hydrogenating compound (IX) in the presence of a complex composed of mono- or bisphosphine and a transition metal. The solvent for this reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. Solvents, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, aliphatic ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, tert- Ether solvents such as butyl methyl ether, alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, and trifluoroethanol can be used. These solvents may be used alone or in combination. Of these, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide and the like are preferable. The reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 10 ° C. to 60 ° C. The reaction time is usually 1 hour to 100 hours, preferably 1 hour to 48 hours.
The hydrogen pressure used is in the range of 1 to 200 atmospheres, preferably in the range of 1 to 10 atmospheres.
　本反応における遷移金属錯体の種類としては、例えば、ビス（シクロオクタ－１，５－ジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホン酸塩、ジ－μ－クロロビス（シクロオクタ－１，５－ジエン）二ロジウム（Ｉ）、ジ－μ－クロロビス（ペンタメチルシクロペンタジエン）二ロジウム（Ｉ））などの有機ロジウム錯体、ビス（シクロオクタ－１，５－ジエン）イリジウム（Ｉ）テトラフルオロホウ酸塩などの有機イリジウム錯体などが用いられる。この他、通常水素化反応に用いられる有機金属錯体を挙げることができ、ホスフィンが配位可能、もしくはホスフィンと置換可能な配位子を有する有機金属錯体であれば、特に、上記に限定されるものではない。上記遷移金属錯体の使用量は、反応容器や経済性によっても異なるが反応基質である化合物（ＩＸ）に対しモル比で１／１０ないし１／１００,０００用いることができ、好ましくは１／２５ないし１／１０，０００の範囲で使用することができる。
　本反応におけるホスフィンの種類としては、例えば、以下に表される光学活性フェロセン化合物、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 （式中、Ｒc１，Ｒc２は、同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基など）、シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロペンチル基など）、アリール基（例、フェニル基、２－トリル基、３，５－キシリル基、１－ナフチル基、４－フルオロフェニル基など）、複素環基（例、２－フリル基など）を示す。）で表されるフェロセン誘導体またはその立体異性体、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 （式中、Ｒc３，Ｒc４は、同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基など）、シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロペンチル基など）、アリール基（例、フェニル基、２－トリル基、３，５－キシリル基、１－ナフチル基、４－フルオロフェニル基など）、複素環基（例、2-フリル基など）を示す。）で表されるフェロセン誘導体またはその立体異性体、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 （式中、Ｒc５，Ｒc６は、同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基など）、シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロペンチル基など）、アリール基（例、フェニル基、２－トリル基、３，５－キシリル基、１－ナフチル基、４－フルオロフェニル基など）、複素環基（例、2-フリル基など）を示す。）で表されるフェロセン誘導体またはその立体異性体、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 （式中、Ｒc７，Ｒc８は、同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基など）、シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、ノルボルニル基など）、アリール基（例、フェニル基、２－トリル基、３，５－キシリル基、１－ナフチル基、４－フルオロフェニル基など）、複素環基（例、２-フリル基など）を示す。）で表されるフェロセン誘導体またはその立体異性体、
以下に表される光学活性ホスフィン、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 （式中、Ｒc９，Ｒc１０は、異なって、置換基を有していてもよいアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基など）、シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基など）、アリール基（例、フェニル基、２－トリル基、３，５－キシリル基、１－ナフチル基、４－フルオロフェニル基など）、複素環基（例、２－フリル基など）を示す。）で表される化合物またはその立体異性体、
以下に表される光学活性ホスフィン、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 （式中、Ｒc１１は、異なって、置換基を有していてもよいアルキル基（例、メチル基など）、シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロペンチル基など）、アリール基（例、フェニル基、２－トリル基、３，５－キシリル基、１－ナフチル基、４－フルオロフェニル基など）、複素環基（例、２-フリル基など）を示す。）で表される化合物またはその立体異性体、などを用いることができ、好ましくは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 で表される化合物である。ホスフィンの使用量は遷移金属錯体に対し、１ないし２０当量、好ましくは２ないし５当量である。 Examples of the transition metal complex in this reaction include bis (cycloocta-1,5-diene) rhodium (I) trifluoromethanesulfonate, di-μ-chlorobis (cycloocta-1,5-diene) dirhodium ( I), organic rhodium complexes such as di-μ-chlorobis (pentamethylcyclopentadiene) dirhodium (I)), and organic iridium complexes such as bis (cycloocta-1,5-diene) iridium (I) tetrafluoroborate Etc. are used. In addition, organic metal complexes that are usually used in hydrogenation reactions can be mentioned, and the organic metal complexes having a ligand capable of coordinating or substituting phosphine are particularly limited to the above. It is not a thing. The amount of the transition metal complex used varies depending on the reaction vessel and economy, but can be used in a molar ratio of 1/10 to 1 / 100,000 with respect to the compound (IX) as the reaction substrate, preferably 1/25. Or in the range of 1 / 10,000.
Examples of the type of phosphine in this reaction include an optically active ferrocene compound represented by the following formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 (Wherein R c1 and R c2 are the same or different and may have a substituent (eg, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group), a cycloalkyl group ( Eg, cyclohexyl group, cyclopentyl group, etc.), aryl group (eg, phenyl group, 2-tolyl group, 3,5-xylyl group, 1-naphthyl group, 4-fluorophenyl group, etc.), heterocyclic group (eg, 2 -Furyl group and the like)) or a stereoisomer thereof, represented by the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 (Wherein R c3 and R c4 are the same or different and each may have an optionally substituted alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, isopropyl group, tert-butyl group), cycloalkyl group ( Eg, cyclohexyl group, cyclopentyl group, etc.), aryl group (eg, phenyl group, 2-tolyl group, 3,5-xylyl group, 1-naphthyl group, 4-fluorophenyl group, etc.), heterocyclic group (eg, 2 -Furyl group, etc.)) or a steric isomer thereof, represented by the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 (Wherein R c5 and R c6 are the same or different and each may have an optionally substituted alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, isopropyl group, tert-butyl group), cycloalkyl group ( Eg, cyclohexyl group, cyclopentyl group, etc.), aryl group (eg, phenyl group, 2-tolyl group, 3,5-xylyl group, 1-naphthyl group, 4-fluorophenyl group, etc.), heterocyclic group (eg, 2 -Furyl group, etc.)) or a steric isomer thereof, represented by the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 (Wherein R c7 and R c8 are the same or different and each may have an optionally substituted alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, isopropyl group, tert-butyl group), cycloalkyl group ( Eg, cyclohexyl group, cyclopentyl group, norbornyl group, etc.), aryl group (eg, phenyl group, 2-tolyl group, 3,5-xylyl group, 1-naphthyl group, 4-fluorophenyl group, etc.), heterocyclic group ( Examples, 2-furyl groups, etc.)), or a stereoisomer thereof,
Optically active phosphine represented by the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 (In the formula, R c9 and R c10 are different and may have a substituent, such as an alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, isopropyl group, tert-butyl group), cycloalkyl group (eg, Cyclohexyl group, etc.), aryl group (eg, phenyl group, 2-tolyl group, 3,5-xylyl group, 1-naphthyl group, 4-fluorophenyl group, etc.), heterocyclic group (eg, 2-furyl group, etc.) Or a stereoisomer thereof,
Optically active phosphine represented by the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 (Wherein R c11 is different and may have an alkyl group (eg, methyl group) which may have a substituent, a cycloalkyl group (eg, cyclohexyl group, cyclopentyl group, etc.), an aryl group (eg, phenyl). Group, 2-tolyl group, 3,5-xylyl group, 1-naphthyl group, 4-fluorophenyl group, etc.), heterocyclic group (eg, 2-furyl group, etc.)) or a compound thereof Stereoisomers, etc. can be used, preferably:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 It is a compound represented by these. The amount of phosphine used is 1 to 20 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents, relative to the transition metal complex.
　遷移金属前駆体とホスフィンとの錯体は、遷移金属前駆体とホスフィンとを反応混合物中に順次または同時に添加して反応混合物内で生成させ、単離することなくそのまま反応に用いることができる。また、遷移金属前駆体とホスフィンとの錯体をあらかじめ生成させ自体公知の方法、例えば濃縮、溶媒抽出、晶出、転溶、クロマトグラフィーなどによって単離して、これを用いても差し支えがない。 The complex of the transition metal precursor and the phosphine can be used in the reaction as it is without being isolated by forming the transition metal precursor and the phosphine in the reaction mixture by adding them sequentially or simultaneously. Alternatively, a complex of a transition metal precursor and phosphine may be previously produced and isolated by a method known per se, for example, concentration, solvent extraction, crystallization, transfer dissolution, chromatography, etc., and this may be used.
［工程６］
　本発明の一態様は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 もしくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩を脱ベンジル化することを特徴とする式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 もしくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩の製造法である。 [Step 6]
One embodiment of the present invention is a compound of the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 Or
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 [Each symbol in the formula is as defined above. Or a salt thereof is debenzylated:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 Or
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 [Each symbol in the formula is as defined above. Or a salt thereof.
　また、当該製造法で得られる、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 もしくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩は、新規化合物であり、本発明の一態様である。 In addition, the formula obtained by the production method:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 Or
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 [Each symbol in the formula is as defined above. Or a salt thereof is a novel compound and is one embodiment of the present invention.
　工程６は（Ｘａ）および／または（Ｘｂ）のアラルキル基を除去して化合物（ＸＩａ）および／または（ＸＩｂ）を合成する方法である。本反応は、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３ｒｄ　Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ著）に記載の方法が挙げられる。環Ａがｐ－メトキシフェニル基の場合、例えば酸性条件下、反応剤としてアニソールが用いられる。本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、トリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホン酸の使用が好ましい。反応温度は通常０℃ないし１００℃、好ましくは２０℃ないし８０℃である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。 Step 6 is a method of synthesizing the compound (XIa) and / or (XIb) by removing the aralkyl group of (Xa) and / or (Xb). This reaction is described, for example, in a method described in “Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts) published in 1999 by Wiley-Interscience. When ring A is a p-methoxyphenyl group, for example, anisole is used as a reactant under acidic conditions. The solvent for this reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but use of trifluoroacetic acid and trifluoromethanesulfonic acid is preferred. The reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 20 ° C. to 80 ° C. The reaction time is usually 1 hour to 100 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
［工程７］
　本発明の一態様は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 もしくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩をアシル化反応に付すことを特徴とする
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 もしくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩の製造法である。 [Step 7]
One embodiment of the present invention is a compound of the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 Or
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 [Each symbol in the formula is as defined above. Or a salt thereof is subjected to an acylation reaction:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 Or
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 [Each symbol in the formula is as defined above. Or a salt thereof.
　また、当該製造方法で得られる式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 もしくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩は、新規化合物であり、本発明の一態様である。 Further, the formula obtained by the production method:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 Or
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 [Each symbol in the formula is as defined above. Or a salt thereof is a novel compound and is one embodiment of the present invention.
　工程７は、化合物（ＸＩａ）および／または（ＸＩｂ）をアシル化反応に付し化合物（ＸＩＩａ）および／または（ＸＩＩｂ）を合成する方法である。本反応は置換基Ｊの種類によるが、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）に記載の方法に準じて実施する事ができる。 Step 7 is a method of synthesizing compound (XIIa) and / or (XIIb) by subjecting compound (XIa) and / or (XIb) to an acylation reaction. This reaction depends on the type of the substituent J, but for example, according to the method described in 1999 by “Protective Groups Organic Synthesis, 3rd Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. Can be implemented.
　アシル剤としては、式ＪＯ－ＣＯ－ＣｌまたはＪＯ－ＣＯ－ＣＪ（式中の記号は前記と同意義である。）で示される化合物が好適に用いられる。
　アシル化剤ＪＯ－ＣＯ－ＣｌまたはＪＯ－ＣＯ－ＯＪの使用量は、通常０．５当量から１０当量であり、好ましくは、１当量から２当量であり、さらに好ましくは、１当量から１．２当量である。
　置換基Ｊがｔｅｒｔ－ブチル基の場合、アシル剤として、たとえば、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル、、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ）フタルイミドなどが用いられる。塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリンなどの有機塩基類またはこれら二種以上の混合物が用いられる。本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類、アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン、エチレンジクロライド、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
なかでもアセトニトリルなどが好ましく、二種類以上の溶媒を混合して用いてもよい。反応温度は、通常０℃ないし１００℃、好ましくは１０℃ないし４０℃である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。 As the acyl agent, a compound represented by the formula JO—CO—Cl or JO—CO—CJ (wherein the symbols are as defined above) is preferably used.
The amount of the acylating agent JO—CO—Cl or JO—CO—OJ to be used is usually 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, and more preferably 1 to 1 equivalents. 2 equivalents.
When the substituent J is a tert-butyl group, examples of the acyl agent include di-tert-butyl dicarbonate, N- (tert-butoxycarbonyloxy) phthalimide, and the like. Examples of bases include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, pyridine, lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyl Organic bases such as dimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, or a mixture of two or more of these are used. The solvent for this reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, diethyl ether, diisopropyl ether, and butyl methyl ether. , Ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate and methyl acetate, ketones such as acetone and methyl isobutyl ketone, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, ethylene dichloride and carbon tetrachloride, N, N -Dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like.
Of these, acetonitrile and the like are preferable, and two or more kinds of solvents may be mixed and used. The reaction temperature is generally 0 ° C. to 100 ° C., preferably 10 ° C. to 40 ° C. The reaction time is usually 1 hour to 100 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 もしくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 （式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を環化させることによって
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 もしくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 （式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
　この製造方法は、工程８－１と工程８－２とに分ける事ができる。 formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 Or
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 (Each symbol in the formula is as defined above.) By cyclizing the compound represented by the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 Or
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 (Each symbol in the formula represents the same meaning as described above) or a salt thereof.
This manufacturing method can be divided into step 8-1 and step 8-2.
［工程８－１］
　工程８－１は化合物（ＸＩＩａ）および／または（ＸＩＩｂ）のラクタム部カルボニル基を還元する反応により、化合物（ＸＩＩ'ａ）および／または（ＸＩＩ’ｂ）を合成する方法である。還元剤としては、例えばリチウムトリエチルボロヒドリドが用いられる。
還元剤の使用量は、通常０．５当量から１０当量であり、好ましくは、１当量から２当量であり、さらに好ましくは、１当量から１．２当量である。反応溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどの脂肪族エステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルなどのエーテル系溶媒が挙げられ、中でもテトラヒドロフランが好ましい。反応温度は通常－１００℃ないし１００℃、好ましくは－１００℃ないし４０℃である。反応時間は通常１分間ないし５０時間、好ましくは１０分間ないし１０時間である。 [Step 8-1]
Step 8-1 is a method of synthesizing compound (XII′a) and / or (XII′b) by a reaction of reducing the lactam carbonyl group of compound (XIIa) and / or (XIIb). As the reducing agent, for example, lithium triethylborohydride is used.
The amount of the reducing agent used is usually 0.5 equivalents to 10 equivalents, preferably 1 equivalents to 2 equivalents, and more preferably 1 equivalents to 1.2 equivalents. The reaction solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, hydrocarbon solvents such as hexane, pentane and cyclohexane, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, and aliphatic ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate. Examples of the solvent include ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and tert-butyl methyl ether. Of these, tetrahydrofuran is preferable. The reaction temperature is usually −100 ° C. to 100 ° C., preferably −100 ° C. to 40 ° C. The reaction time is usually 1 minute to 50 hours, preferably 10 minutes to 10 hours.
［工程８－２］
　工程８－２は化合物（ＸＩＩ’ａ）および／または（ＸＩＩ’ｂ）を酸性条件下、環化させる反応により、化合物（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）を合成する方法である。
反応溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、中でもジクロロメタン、メタノール、エタノールが好ましい。反応温度は通常０℃ないし１００℃、好ましくは１０℃ないし４０℃である。反応時間は通常１分間ないし５０時間、好ましくは１０分間ないし１０時間である。酸性添加剤としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸などのプロトン酸などを用いることができ、好ましくは１０－カンファースルホン酸が挙げられる。 [Step 8-2]
Step 8-2 is a method of synthesizing compound (IIa) and / or (IIb) by a reaction of cyclizing compound (XII′a) and / or (XII′b) under acidic conditions.
The reaction solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Among them, dichloromethane, methanol, and ethanol are preferable. The reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 10 ° C. to 40 ° C. The reaction time is usually 1 minute to 50 hours, preferably 10 minutes to 10 hours. Examples of the acidic additive include acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, protonic acid such as 10-camphorsulfonic acid, and the like, and preferably 10-camphorsulfonic acid is used. .
　工程８－１から工程８－２への工程については、途中段階で、（ＸＩＩ’ａ）および／または（ＸＩＩ’ｂ）は単離することなく次の工程に用いることもできる。 In the process from step 8-1 to step 8-2, (XII′a) and / or (XII′b) can be used in the next step without isolation in the middle stage.
　化合物（Ｉ）又は（Ｉ’）を合成するのに必要な化合物（ＩＶ）は以下の方法で合成できる。
　すなわち、化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＸＩＶ）の反応により得られる化合物（ＸＶ）を用い、化合物（ＸＶＩ）のアミノ基にアシル化し、化合物（ＩＶ）が合成できる。 Compound (IV) necessary for synthesizing compound (I) or (I ′) can be synthesized by the following method.
That is, compound (IV) can be synthesized by acylating the amino group of compound (XVI) using compound (XV) obtained by the reaction of compound (XIII) and compound (XIV).
［工程９］ [Step 9]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 [式中の記号は前記と同意義を示す。]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 [The symbols in the formula are as defined above. ]
　工程９はカルボン酸（ＸＩＩＩ）とヒドロキシこはく酸イミド（ＸＩＶ）を縮合させて、エステル（ＸＶ）を合成する反応である。本反応の縮合剤としては、たとえば、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）や１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などが用いられる。
　ヒドロキシこはく酸イミド（ＸＩＶ）の使用量は、通常０．５当量から１０当量であり、好ましくは、１当量から２当量であり、さらに好ましくは、１当量から１．２当量である。必要に応じて、塩基を加えてもよく、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが用いられる。本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、なかでもジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが好ましく、二種類以上の溶媒を混合して用いてもよい。反応温度は、通常０℃ないし１００℃、好ましくは１０℃ないし４０℃である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。 Step 9 is a reaction for condensing carboxylic acid (XIII) and hydroxysuccinimide (XIV) to synthesize ester (XV). Examples of the condensing agent used in this reaction include 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
The amount of hydroxysuccinimide (XIV) to be used is generally 0.5 equivalent to 10 equivalents, preferably 1 equivalent to 2 equivalents, more preferably 1 equivalent to 1.2 equivalents. If necessary, a base may be added. For example, triethylamine, diisopropylethylamine and the like are used. The solvent for this reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Among them, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like are preferable, and two or more kinds of solvents may be mixed and used. The reaction temperature is generally 0 ° C. to 100 ° C., preferably 10 ° C. to 40 ° C. The reaction time is usually 1 hour to 100 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
［工程１０］
　工程１０は、エステル（ＸＶ）とアミノ酸（ＸＶＩ）を縮合させて、アミド（ＶＩ）を合成する反応である。
　アミノ酸（ＸＶＩ）の使用量は、通常０．５当量から１０当量であり、好ましくは、１当量から２当量であり、さらに好ましくは、１当量から１．２当量である。本反応には、塩基として、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が用いられる。本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、なかでも水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが好ましく、二種類以上の溶媒を混合して用いてもよい。反応温度は、通常０℃ないし１００℃、好ましくは１０℃ないし４０℃である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
　化合物（Ｉ）及び/又は（Ｉ’）は、国際公開WO2005-105802号及び国際公開WO2008-153027号に準じて、安全で低毒性な（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性が低い）NK2受容体拮抗薬として使用することができる。
　優れたNK2受容体拮抗作用を有する化合物（Ｉ）及び/又は（Ｉ’）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、例えば、炎症もしくはアレルギー性疾患（例えば、アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喀痰、鼻炎、リウマチ関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、膀胱炎など）、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、さらに中枢神経系の疾患〔例えば、統合失調症、パーキンソン病、うつ病、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、認知症（例えば、アルツハイマー病など）など〕、消化器疾患〔例えば、機能性消化管疾患（例えば、過敏性腸症候群、潰瘍のない消化不良など）、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍など）など〕、嘔吐、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁など）、循環器疾患（例えば、狭心症、高血圧、心不全、血栓症など）、免疫異常、癌、HIV感染症、心血管疾患、日光皮膚炎、性的機能不全、運動失調、認知障害または概日リズム障害などの疾患の予防および／または治療剤として有用である。なかでも、機能性消化管疾患（例えば、過敏性腸症候群、潰瘍のない消化不良など）の予防及び/又は治療剤として有用である。
　化合物（Ｉ）及び/又は（Ｉ’）を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与は通常、例えば、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤等として経口的、あるいは注射剤、坐剤、ペレット等として非経口的に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与を含む。
　化合物（Ｉ）及び/又は（Ｉ’）の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば、過敏性腸症候群の患者（成人、体重40ないし80 kg：たとえば60kg）に経口投与する場合、例えば1日0.01～1000 mg/kg体重、好ましくは1日0.01～100 mg/kg体重、さらに好ましくは1日0.5～100 mg/kg体重、特に好ましくは1日0.1～10 mg/kg体重、さらに好ましくは1日1～50 mg/kg体重、特に好ましくは1日1～25 mg/kg体重である。この量を1日1回または2～3回に分けて投与することができる。
　化合物（Ｉ）及び/又は（Ｉ’）は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤；またはシロップ剤、注射剤等の液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。 [Step 10]
Step 10 is a reaction for synthesizing amide (VI) by condensing ester (XV) and amino acid (XVI).
The amount of amino acid (XVI) to be used is generally 0.5 equivalent to 10 equivalents, preferably 1 equivalent to 2 equivalents, and more preferably 1 equivalent to 1.2 equivalents. In this reaction, an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate or sodium carbonate, or an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine is used as the base. The solvent for this reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but water, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like are preferable, and two or more kinds of solvents may be mixed and used. The reaction temperature is generally 0 ° C. to 100 ° C., preferably 10 ° C. to 40 ° C. The reaction time is usually 1 hour to 100 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
Compound (I) and / or (I ′) is safe and low toxic (for example, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, in accordance with International Publication WO2005-105802 and International Publication WO2008-153027) Can be used as NK2 receptor antagonist (low cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity).
Compounds (I) and / or (I ′) having an excellent NK2 receptor antagonistic action can be used for mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.) E.g. inflammation or allergic diseases (e.g. atopy, dermatitis, herpes, psoriasis, asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, epilepsy, rhinitis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoporosis, multiple sclerosis) , Conjunctivitis, cystitis, etc.), pain, migraine, neuralgia, pruritus, cough, and other diseases of the central nervous system (eg, schizophrenia, Parkinson's disease, depression, anxiety, obsessive-compulsive disorder, panic disorder, Dementia (eg, Alzheimer's disease, etc.)), gastrointestinal diseases (eg, functional gastrointestinal diseases (eg, irritable bowel syndrome, dyspepsia without ulcers, etc.) Abnormalities (for example, gastritis, gastric ulcers, etc.) caused by rhease-positive spiral gram-negative bacteria (for example, Helicobacter pylori), vomiting, dysuria (for example, frequent urination, urinary incontinence, etc.), cardiovascular diseases ( Diseases such as angina pectoris, hypertension, heart failure, thrombosis), immune disorders, cancer, HIV infection, cardiovascular disease, sun dermatitis, sexual dysfunction, ataxia, cognitive impairment or circadian rhythm disorder It is useful as a preventive and / or therapeutic agent. Especially, it is useful as a preventive and / or therapeutic agent for functional gastrointestinal diseases (for example, irritable bowel syndrome, dyspepsia without ulcer, etc.).
When the compound (I) and / or (I ′) is administered as a pharmaceutical to a mammal such as a human, the administration is usually performed as, for example, a tablet, a capsule (including soft capsules and microcapsules), a powder, a granule, etc. It can be administered orally or parenterally as injections, suppositories, pellets and the like. “Parenteral” includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, instillation, intracerebral, rectal, intravaginal, intraperitoneal, intratumoral, intratumoral, etc. Includes direct lesion administration.
The dose of compound (I) and / or (I ′) varies depending on the route of administration, symptoms, etc., for example, when orally administered to patients with irritable bowel syndrome (adult, body weight 40 to 80 kg: eg 60 kg) For example, 0.01 to 1000 mg / kg body weight per day, preferably 0.01 to 100 mg / kg body weight per day, more preferably 0.5 to 100 mg / kg body weight per day, particularly preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight per day, More preferred is 1 to 50 mg / kg body weight per day, and particularly preferred is 1 to 25 mg / kg body weight per day. This amount can be administered once a day or divided into 2-3 times.
Compound (I) and / or (I ′) is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier and orally administered as a solid preparation such as a tablet, capsule, granule or powder; or as a liquid preparation such as a syrup or injection. Or it can be administered parenterally.
　以下に、参考例および実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference examples and examples, but the present invention is not limited thereto.
参考例１　3-(メトキシアセチル)-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 リチウムジイソプロピルアミド (ジイソプロピルアミン (19.2 g) および n-ブチルリチウム (1.6M, 110 ml) より調製) の テトラヒドロフラン/n-ブチルリチウム (250 ml-110 ml) 溶液に、1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン (23.7 g) のテトラヒドロフラン (75 ml) 溶液を窒素雰囲気下－78℃で加え、30分間攪拌した。メトキシ酢酸メチル (22.8 ml) を滴下した後、反応液を室温まで昇温し、16時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル (9:1 v/v) → 酢酸エチルで溶出し、標記化合物 (30.1 g)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.96-2.10 (1H, m), 2.45-2.61 (1H, m), 3.16-3.40 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.69 (1H, dd, J = 9.3, 6.5 Hz), 3.80 (3H, s), 4.26 (1H, d, J = 17.9 Hz), 4.30-4.44 (2H, m), 4.65 (1H, d, J = 17.9 Hz), 6.79-6.92 (2H, m), 7.08-7.18 (2H, m). Reference Example 1 3- (Methoxyacetyl) -1- (4-methoxybenzyl) pyrrolidin-2-one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 To a solution of lithium diisopropylamide (prepared from diisopropylamine (19.2 g) and n-butyllithium (1.6M, 110 ml)) in tetrahydrofuran / n-butyllithium (250 ml-110 ml), 1- (4-methoxybenzyl) A solution of pyrrolidin-2-one (23.7 g) in tetrahydrofuran (75 ml) was added at −78 ° C. under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred for 30 minutes. After dropwise addition of methyl methoxyacetate (22.8 ml), the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 16 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane-ethyl acetate (9: 1 v / v) → ethyl acetate to give the title compound (30.1 g) as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.96-2.10 (1H, m), 2.45-2.61 (1H, m), 3.16-3.40 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.69 (1H, dd, J = 9.3, 6.5 Hz), 3.80 (3H, s), 4.26 (1H, d, J = 17.9 Hz), 4.30-4.44 (2H, m), 4.65 (1H, d, J = 17.9 Hz), 6.79- 6.92 (2H, m), 7.08-7.18 (2H, m).
参考例２　(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c] -キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 (3R)-3-[(1R)-1-アニリノ-2-メトキシエチル]-2-オキソピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (350 mg) の乾燥 THF (7.0 ml) 溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウム (1M, 1.58 ml) を窒素雰囲気下 －78℃で滴下し、１時間攪拌した。反応液を水で処理し、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、残留物をメタノール (7.0 ml) に溶解した後、室温にて 10-カンファースルホン酸 (293 mg) を加えた。二時間攪拌後、トリエチルアミン (0.29 ml)を加え、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル (9:1→1:1 v/v)で溶出して、標記化合物 (313 mg) を無色油状物として得た。.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.46-1.63 (9H, m), 1.68-2.44 (3H, m), 3.24-3.55 (4H, m), 3.41 (3H, s), 3.74 (1H, br s), 4.08-4.24 (1H, m), 5.11-5.33 (1H, m), 6.51 (1H, dd, J = 7.9, 0.9 Hz), 6.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.02 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.41-7.70 (1H, m). Reference Example 2 (3aR, 4R, 9bR) -4- (methoxymethyl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-pyrrolo [3,2-c] -quinoline-1-carboxylic acid tert -Butyl
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 (3R) -3-[(1R) -1-anilino-2-methoxyethyl] -2-oxopyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl (350 mg) in dry THF (7.0 ml) solution with triethyl hydride Lithium boron (1M, 1.58 ml) was added dropwise at −78 ° C. under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction solution was treated with water, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol (7.0 ml), and 10-camphorsulfonic acid (293 mg) was added at room temperature. After stirring for 2 hours, triethylamine (0.29 ml) was added and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography and eluted with hexane-ethyl acetate (9: 1 → 1: 1 v / v) to give the title compound (313 mg) as a colorless oil. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46-1.63 (9H, m), 1.68-2.44 (3H, m), 3.24-3.55 (4H, m), 3.41 (3H, s), 3.74 (1H , br s), 4.08-4.24 (1H, m), 5.11-5.33 (1H, m), 6.51 (1H, dd, J = 7.9, 0.9 Hz), 6.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.02 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.41-7.70 (1H, m).
参考例３　1-[(4-メトキシベンゾイル)オキシ]ピロリジン-2,5-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　4-メトキシ安息香酸（1.52ｇ）とN-ヒドロキシコハク酸イミド（1.38ｇ）と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ)プロピル）カルボジイミド塩酸塩（2.30ｇ）とN,N-ジメチルホルム
アミド（20ｍｌ）の混合物を室温で4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を結晶化（酢酸エチルとヘキサン）して、表題化合物（1.82ｇ）を結晶として得た。1H-NMR(CDCl3)δ: 2.90 (4H, s), 3.89 (3H, s), 6.90-7.00 (2H, m), 8.05-8.15 (2H, m). Reference Example 3 1-[(4-Methoxybenzoyl) oxy] pyrrolidine-2,5-dione
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 4-methoxybenzoic acid (1.52 g), N-hydroxysuccinimide (1.38 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylamino) propyl) carbodiimide hydrochloride (2.30 g) and N, N-dimethylformamide ( 20 ml) was stirred at room temperature for 4 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was crystallized (ethyl acetate and hexane) to give the title compound (1.82 g) as crystals. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.90 (4H, s), 3.89 (3H, s), 6.90-7.00 (2H, m), 8.05-8.15 (2H, m).
参考例４　(1S,2R)-2-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　(1S,2R)-2-アミノシクロヘキサンカルボン酸（280mg）と飽和炭酸水素ナトリウム（252ｍｇ）の水溶液（3ｍｌ）に1-[(4-メトキシベンゾイル)オキシ]ピロリジン-2,5-ジオン（374ｍｇ）とアセトン（6ｍｌ）の混合物を室温で加えた。反応液を室温で24時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を結晶化（酢酸エチルとジエチルエーテル）して、表題化合物（330ｍｇ）を結晶として得た。1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30-2.10 (8H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 3.20-3.45 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.20-4.40 (1H, m), 6.90-8.10 (4H, m). Reference Example 4 (1S, 2R) -2-[(4-methoxybenzoyl) amino] cyclohexanecarboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 1-[(4-Methoxybenzoyl) oxy] pyrrolidine-2,5-dione (374 mg) in an aqueous solution (3 ml) of (1S, 2R) -2-aminocyclohexanecarboxylic acid (280 mg) and saturated sodium bicarbonate (252 mg) And a mixture of acetone (6 ml) was added at room temperature. The reaction was stirred at room temperature for 24 hours. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was crystallized (ethyl acetate and diethyl ether) to give the title compound (330 mg) as crystals. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.30-2.10 (8H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 3.20-3.45 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.20-4.40 (1H, m), 6.90-8.10 (4H, m).
参考例５　1-[(4-クロロベンゾイル)オキシ]ピロリジン-2,5-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　4-クロロ安息香酸（1.57ｇ）とN-ヒドロキシコハク酸イミド（1.38ｇ）と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ)プロピル）カルボジイミド塩酸塩（2.30ｇ）とN,N-ジメチルホルムアミド（20ｍｌ）の混合物を室温で4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を結晶化（酢酸エチルとヘキサン）して、表題化合物（1.80ｇ）を結晶として得た。1H-NMR(CDCl3)δ: 2.91 (4H, s), 7.45-7.55 (2H, m), 8.00-8.15 (2H, m). Reference Example 5 1-[(4-Chlorobenzoyl) oxy] pyrrolidine-2,5-dione
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 4-chlorobenzoic acid (1.57 g), N-hydroxysuccinimide (1.38 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylamino) propyl) carbodiimide hydrochloride (2.30 g) and N, N-dimethylformamide ( 20 ml) was stirred at room temperature for 4 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was crystallized (ethyl acetate and hexane) to give the title compound (1.80 g) as crystals. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.91 (4H, s), 7.45-7.55 (2H, m), 8.00-8.15 (2H, m).
参考例６　(1S,2R)-2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　(1S,2R)-2-アミノシクロヘキサンカルボン酸（280mg）と飽和炭酸水素ナトリウム（252ｍｇ）の水溶液（3ｍｌ）に1-[(4-クロロベンゾイル)オキシ]ピロリジン-2,5-ジオン（380ｍｇ）とアセトン（6ｍｌ）の混合物を室温で加えた。反応液を室温で24時間撹拌した。
反応液に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を結晶化（酢酸エチルとジエチルエーテル）して、表題化合物（339ｍｇ）を結晶として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.25-2.10 (8H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 4.25-4.40 (1H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.4 Hz). Reference Example 6 (1S, 2R) -2-[(4-Chlorobenzoyl) amino] cyclohexanecarboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 1-[(4-Chlorobenzoyl) oxy] pyrrolidine-2,5-dione (380 mg) in an aqueous solution (3 ml) of (1S, 2R) -2-aminocyclohexanecarboxylic acid (280 mg) and saturated sodium bicarbonate (252 mg) And a mixture of acetone (6 ml) was added at room temperature. The reaction was stirred at room temperature for 24 hours.
1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was crystallized (ethyl acetate and diethyl ether) to give the title compound (339 mg) as crystals. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.25-2.10 (8H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 4.25-4.40 (1H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.75- 7.85 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.4 Hz).
参考例７　1-{[(4-ジフルオロメトキシ)ベンゾイル ]オキシ}ピロリジン-2,5-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　4-ジフルオロメトキシ安息香酸（1.88ｇ）とN-ヒドロキシコハク酸イミド（1.38ｇ）と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ)プロピル）カルボジイミド塩酸塩（2.30ｇ）とN,N-ジメチルホルムアミド（20ｍｌ）の混合物を室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物（2.39ｇ）を結晶として得た。1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 2.80-3.00 (4H, m), 6.63 (1H, t, J = 72.6 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 8.15-8.25 (2H, m).  Reference Example 7 1-{[(4-Difluoromethoxy) benzoyl] oxy} pyrrolidine-2,5-dione
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 4-difluoromethoxybenzoic acid (1.88 g), N-hydroxysuccinimide (1.38 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylamino) propyl) carbodiimide hydrochloride (2.30 g) and N, N-dimethylformamide (20 ml) of the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to give the title compound (2.39 g) as crystals. 1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ: 2.80-3.00 (4H, m), 6.63 (1H, t, J = 72.6 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 8.15-8.25 (2H, m) .
参考例８　(1S,2R)-2-{[(4-ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　(1S,2R)-2-アミノシクロヘキサンカルボン酸（872mg）と飽和炭酸水素ナトリウム（806ｍｇ）の水溶液（8ｍｌ）に1-{[(4-ジフルオロメトキシ)ベンゾイル ]オキシ}ピロリジン-2,5-ジオン（1.14ｇ）とアセトン（16ｍｌ）の混合物を室温で加えた。反応液を室温で2
4時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を結晶化（ジエチルエーテルとヘキサン）して、表題化合物（1.17ｇ）を結晶として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ: 1.25-2.10 (8H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 4.20-4.40 (1H, m), 7.33 (1H, J = 73.5 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 12.15 (1H, s).  Reference Example 8 (1S, 2R) -2-{[(4-Difluoromethoxy) benzoyl] amino} cyclohexanecarboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 1-{[(4-Difluoromethoxy) benzoyl] oxy} pyrrolidine-2,5-dione in an aqueous solution (8 ml) of (1S, 2R) -2-aminocyclohexanecarboxylic acid (872 mg) and saturated sodium bicarbonate (806 mg) A mixture of (1.14 g) and acetone (16 ml) was added at room temperature. Reaction solution at room temperature
Stir for 4 hours. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was crystallized (diethyl ether and hexane) to give the title compound (1.17 g) as crystals. 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ: 1.25-2.10 (8H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 4.20-4.40 (1H, m), 7.33 (1H, J = 73.5 Hz) , 7.20-7.30 (2H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 12.15 (1H, s).
参考例９　4-(ジフルオロメトキシ)-N-((1R,2S)-2{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘ
キシル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 (1S,2R)-2-{[(4-ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸 （583ｍｇ）と3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン二塩酸塩（627ｍｇ）とトリエチルアミン（1.394ｍｌ）とシアノリン酸ジエチル（0.336ｍｌ）とN,N-ジメチルホルムアミド（20ｍｌ）の混合物を室温で18時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルとヘキサンの50対50から65対35混合溶液で溶出）で精製し、結晶化（イソプロパノールとヘキサン）して、表題化合物（547ｍｇ）を結晶として得た1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 1.35-3.95 (18H, m), 3.44 (3H, s), 4.25-4.40 (1H, m), 5.64 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.56 (1H, t, J = 73.2 Hz), 6.50-8.00 (9H, m).  Reference Example 9 4- (Difluoromethoxy) -N-((1R, 2S) -2 {[(3aR, 4R, 9bR) -4- (methoxymethyl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro -1H-pyrrolo [3,2-c] quinolin-1-yl] carbonyl} cyclohexyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 (1S, 2R) -2-{[(4-Difluoromethoxy) benzoyl] amino} cyclohexanecarboxylic acid (583 mg) and 3aR, 4R, 9bR) -4- (methoxymethyl) -2,3,3a, 4,5 , 9b-Hexahydro-1H-pyrrolo [3,2-c] quinoline dihydrochloride (627 mg), triethylamine (1.394 ml), diethyl cyanophosphate (0.336 ml) and N, N-dimethylformamide (20 ml) at room temperature For 18 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by column chromatography (eluted with 50 to 50 ethyl acetate and hexane 65:35 mixture) and crystallized (isopropanol and hexane), 1 H was obtained the title compound (547 mg) as crystals -NMR (CDCl 3 , 300MHz) δ: 1.35-3.95 (18H, m), 3.44 (3H, s), 4.25-4.40 (1H, m), 5.64 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.56 (1H , t, J = 73.2 Hz), 6.50-8.00 (9H, m).
実施例１　(3Z)-3-(1-アニリノ-2-メトキシエチリデン)-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 3-(メトキシアセチル)-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン (30.1 g) とアニリン(10.1 g) のトルエン/シクロヘキサン (400 ml, 1:3 v/v) 溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物 (0.52 g) を加え、ディーン・スターク装置を用い 2時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を減圧下溶媒留去した後、残留物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル (9:1 v/v) → 酢酸エチルで溶出し、標記化合物の粗生成物を淡黄色油状物として得た。得られた粗生成物を50℃でジイソプロピルエーテル (200 ml) に溶解し、攪拌した。種結晶を加え、液温を0℃に下げ得られた結晶を、濾別後、減圧乾燥し、標題化合物 (24.2 g) を淡黄色結晶として得た。濾液を濃縮後、残留物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル (9:1 v/v)→ 酢酸エチルで溶出した後、上記と同様の再結晶法を行なうことで、標記化合物 (2.6 g)を淡黄色結晶として得た。融点67℃。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.77 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.23-3.32 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.05 (2H, s), 4.42 (2H, s), 6.82-6.91 (2H, m), 7.00 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.07 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.15-7.33 (4 H, m), 10.11 (1H, s). Example 1 (3Z) -3- (1-anilino-2-methoxyethylidene) -1- (4-methoxybenzyl) pyrrolidin-2-one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 To a solution of 3- (methoxyacetyl) -1- (4-methoxybenzyl) pyrrolidin-2-one (30.1 g) and aniline (10.1 g) in toluene / cyclohexane (400 ml, 1: 3 v / v), p- Toluenesulfonic acid monohydrate (0.52 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours using a Dean-Stark apparatus. After cooling to room temperature, the reaction solution was evaporated under reduced pressure, and the residue was subjected to NH silica gel column chromatography eluting with hexane-ethyl acetate (9: 1 v / v) → ethyl acetate. The crude product was obtained as a pale yellow oil. The obtained crude product was dissolved in diisopropyl ether (200 ml) at 50 ° C. and stirred. Seed crystals were added, and the crystal obtained by lowering the liquid temperature to 0 ° C. was filtered off and dried under reduced pressure to obtain the title compound (24.2 g) as pale yellow crystals. After concentrating the filtrate, the residue was subjected to NH silica gel column chromatography, eluting with hexane-ethyl acetate (9: 1 v / v) → ethyl acetate, and then subjected to the same recrystallization method as above. Compound (2.6 g) was obtained as pale yellow crystals. Melting point 67 ° C.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.77 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.23-3.32 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.05 (2H, s ), 4.42 (2H, s), 6.82-6.91 (2H, m), 7.00 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.07 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.15-7.33 (4 H, m ), 10.11 (1H, s).
実施例２　(3R)-3-[(1R)-1-アニリノ-2-メトキシエチル]-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 [Rh(COD)2]OTf（Tfは、トリフルオロメタンスルホニル基を示す）(53.4 mg) と (S)-1-[(R)-2-ジ-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル) ホスフィノフェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン (101 mg) を含むシュレンク管に、アルゴン雰囲気下、脱気メタノール (10 ml) を加えた。20分間攪拌後、調製した触媒溶液を、(3Z)-3-(1-アニリノ-2-メトキシエチリデン)-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン (1.0 g) のメタノール (10 ml) 溶液が入ったガラスオートクレーブ容器に移した。反応液を水素雰囲気下 (1MPa)、50℃で24時間攪拌した。上記の操作を再度行ない、得られた二つの反応液を併せた後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル (9:1 v/v) → 酢酸エチルで溶出し、標記化合物の粗生成物 (1.76 g) を淡黄色固体として得た。得られた粗生成物を60℃でジイソプロピルエーテル (40 ml) に溶解し、攪拌した。ヘキサン (20 ml) と種結晶を加え、さらにヘキサン (60 ml) を滴下した。液温を0℃に下げさらに1時間攪拌後、結晶を濾別、減圧乾燥し、標題化合物 (1.26 g) を淡黄色結晶として得た。融点 56℃。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.00-2.15 (2H, m), 2.80-2.86 (1H, m), 3.11-3.20 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.48-3.52 (1H, m), 3.61-3.66 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.02-4.08 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.41 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.65-6.80 (5H, m), 7.09-7.20 (4H, m).  Example 2 (3R) -3-[(1R) -1-anilino-2-methoxyethyl] -1- (4-methoxybenzyl) pyrrolidin-2-one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 [Rh (COD) 2 ] OTf (Tf represents trifluoromethanesulfonyl group) (53.4 mg) and (S) -1-[(R) -2-di- (3,5-bis (trifluoromethyl) Degassed methanol (10 ml) was added to a Schlenk tube containing (phenyl) phosphinoferrocenyl] ethyldi-tert-butylphosphine (101 mg) under an argon atmosphere. After stirring for 20 minutes, the prepared catalyst solution was diluted with (3Z) -3- (1-anilino-2-methoxyethylidene) -1- (4-methoxybenzyl) pyrrolidin-2-one (1.0 g) in methanol (10 ml). ) Transferred to a glass autoclave container containing the solution. The reaction solution was stirred at 50 ° C. for 24 hours under a hydrogen atmosphere (1 MPa). The above operation was performed again, and the two reaction solutions obtained were combined and then concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with hexane-ethyl acetate (9: 1 v / v) → ethyl acetate to give a crude product (1.76 g) of the title compound as a pale yellow solid. The obtained crude product was dissolved in diisopropyl ether (40 ml) at 60 ° C. and stirred. Hexane (20 ml) and seed crystals were added, and hexane (60 ml) was further added dropwise. The liquid temperature was lowered to 0 ° C., and the mixture was further stirred for 1 hr. The crystals were filtered off and dried under reduced pressure to obtain the title compound (1.26 g) as pale yellow crystals. Melting point 56 ° C.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.00-2.15 (2H, m), 2.80-2.86 (1H, m), 3.11-3.20 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.48-3.52 (1H, m), 3.61-3.66 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.02-4.08 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.41 (1H, d, J = 14.4 Hz ), 6.65-6.80 (5H, m), 7.09-7.20 (4H, m).
実施例３　(3R)-3-[(1R)-1-アニリノ-2-メトキシエチル]ピロリジン-2-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 (3R)-3-[(1R)-1-アニリノ-2-メトキシエチル]-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン (1.0 g) とアニソール (6.1 ml) を含む トリフルオロ酢酸 (9.0 ml) 溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸 (5.0 ml) を加え、反応液を70℃で20時間攪拌した。減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル (9:1 v/v) → 酢酸エチル→酢酸エチル-メタノール (9:1 v/v) で溶出し、(3R)-3-[(1R)-1-アニリノ-2-メトキシエチル]ピロリジン-2-オンの粗生成物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.17-2.31 (2H, m), 2.70-2.76 (1H, m), 3.30-3.41 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.50-3.55 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.98 (1H, br s), 4.35 (1H, br s), 5.62 (1H, br s), 6.68-6.73 (3H, m), 7.13-7.18 (2H, m). Example 3 (3R) -3-[(1R) -1-anilino-2-methoxyethyl] pyrrolidin-2-one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 Trifluoroacetic acid containing (3R) -3-[(1R) -1-anilino-2-methoxyethyl] -1- (4-methoxybenzyl) pyrrolidin-2-one (1.0 g) and anisole (6.1 ml) ( 9.0 ml) To the solution was added trifluoromethanesulfonic acid (5.0 ml), and the reaction solution was stirred at 70 ° C. for 20 hours. After concentration under reduced pressure, the mixture was treated with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, eluting with hexane-ethyl acetate (9: 1 v / v) → ethyl acetate → ethyl acetate-methanol (9: 1 v / v), and (3R) -3- [ A crude product of (1R) -1-anilino-2-methoxyethyl] pyrrolidin-2-one was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.17-2.31 (2H, m), 2.70-2.76 (1H, m), 3.30-3.41 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.50-3.55 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.98 (1H, br s), 4.35 (1H, br s), 5.62 (1H, br s), 6.68-6.73 (3H, m), 7.13-7.18 (2H , m).
実施例４　(3R)-3-[(1R)-1-アニリノ-2-メトキシエチル]-2-オキソピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 (3R)-3-[(1R)-1-アニリノ-2-メトキシエチル]ピロリジン-2-オンの粗生成物をアセトニトリル (25 ml) に溶解後、二炭酸ジ-tert-ブチル (0.81 ml) とN,N-ジメチル-4-アミノピリジン (412 mg) を室温で加え、16時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル (4:1→1:2 v/v)で溶出し、標記化合物 (686 mg)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.51 (9H, s), 1.94-2.22 (2H, m), 2.85-2.96 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.48-3.80 (4H, m), 4.01 (1H, br s), 4.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.63-6.77 (3H, m), 7.10-7.21 (2H, m). Example 4 tert-Butyl (3R) -3-[(1R) -1-anilino-2-methoxyethyl] -2-oxopyrrolidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 After dissolving the crude product of (3R) -3-[(1R) -1-anilino-2-methoxyethyl] pyrrolidin-2-one in acetonitrile (25 ml), di-tert-butyl dicarbonate (0.81 ml) And N, N-dimethyl-4-aminopyridine (412 mg) were added at room temperature and stirred for 16 hours. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane-ethyl acetate (4: 1 → 1: 2 v / v) to give the title compound (686 mg) as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.51 (9H, s), 1.94-2.22 (2H, m), 2.85-2.96 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.48-3.80 (4H, m) , 4.01 (1H, br s), 4.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.63-6.77 (3H, m), 7.10-7.21 (2H, m).
実施例５　(3aS,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ [3,2-c]キノリン2塩酸塩1水和物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 　(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチル(3.18g)と４M塩化水素の酢酸エチル溶液(10ml)の混合物を室温で1８時間撹拌して、濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗い、3aS,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン2塩酸塩（2.90ｇ）を固体として得た。得られた(3aS,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン2塩酸塩(520mg)をメタノール(2ml)に溶かし、濃縮した。残留物を結晶化（メタノール(1ml)とジエチルエーテル(2m)）し、結晶を溶液から取り出してすぐにＸ線構造解析を行ったところ、(3aS,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン2塩酸塩1水和物であった。強度データーの測定は理学電機製 R-AXIS RAPID を用いた。この結晶は斜方晶系に属し、空間群はP212121である。格子定数はa=13.459(3)A, b=15.284(4)A, c=7.373(2)A, V=1517(1)A3である。最終信頼度因子はR値が0.052、Rw値が0.178であった。絶対配置はFlackパラメータの判定により決定した。 Example 5 (3aS, 4R, 9bR) -4- (methoxymethyl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-pyrrolo [3,2-c] quinoline dihydrochloride monohydrate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 (3aR, 4R, 9bR) -4- (methoxymethyl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-pyrrolo [3,2-c] -quinoline-1-carboxylate tert-butyl ( A mixture of 3.18 g) and 4M hydrogen chloride in ethyl acetate (10 ml) was stirred at room temperature for 18 hours and concentrated. The residue was washed with diisopropyl ether and 3aS, 4R, 9bR) -4- (methoxymethyl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-pyrrolo [3,2-c] quinoline dihydrochloride (2.90 g) was obtained as a solid. Obtained (3aS, 4R, 9bR) -4- (methoxymethyl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-pyrrolo [3,2-c] quinoline dihydrochloride (520 mg) Dissolved in methanol (2 ml) and concentrated. The residue was crystallized (methanol (1 ml) and diethyl ether (2 m)), and the crystals were taken out of the solution and immediately subjected to X-ray structural analysis. As a result, (3aS, 4R, 9bR) -4- (methoxymethyl) -2,3,3a, 4,5,9b-Hexahydro-1H-pyrrolo [3,2-c] quinoline dihydrochloride monohydrate. R-AXIS RAPID manufactured by Rigaku Corporation was used for the measurement of intensity data. This crystal belongs to the orthorhombic system and the space group is P212121. Lattice constants a = 13.459 (3) A, b = 15.284 (4) A, c = 7.373 (2) A, V = 1517 (1) is A 3. The final reliability factors were R value 0.052 and Rw value 0.178. The absolute configuration was determined by judging the Flack parameter.
実施例６　(3S)-3-[(1S)-1-アニリノ-2-メトキシエチル]-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン　および／または　(3R)-3-[(1R)-1-アニリノ-2-メトキシエチル]-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　(3Z)-3-(1-アニリノ-2-メトキシエチリデン)-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン (88 mg)、[Rh(COD)2]OTf（Tfは、トリフルオロメタンスルホニル基を示す）(4.6 mg)、および光学活性ホスフィン(表１)を含むガラスオートクレーブに、脱気メタノール (2.5 ml) を加え、水素雰囲気下 (1MPa)、50℃で24時間攪拌した。反応液を高速液体クロマトグラフィーにて分析した。収率、鏡像体過剰率を表１に示す。 Example 6 (3S) -3-[(1S) -1-anilino-2-methoxyethyl] -1- (4-methoxybenzyl) pyrrolidin-2-one and / or (3R) -3-[(1R) -1-anilino-2-methoxyethyl] -1- (4-methoxybenzyl) pyrrolidin-2-one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 (3Z) -3- (1-anilino-2-methoxyethylidene) -1- (4-methoxybenzyl) pyrrolidin-2-one (88 mg), [Rh (COD) 2 ] OTf (Tf is trifluoromethanesulfonyl) (Showing a group) (4.6 mg) and a glass autoclave containing optically active phosphine (Table 1), degassed methanol (2.5 ml) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 24 hours in a hydrogen atmosphere (1 MPa). The reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography. Yields and enantiomeric excess are shown in Table 1.
実施例７
　4-メトキシ-N-((1R,2S)-2{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 　(1S,2R)-2-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸（139ｍｇ）と(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン二塩酸塩一水和物（146ｍｇ）とトリエチルアミン（0.348ｍｌ）とシアノリン酸ジエチル（0.084ｍｌ）とN,N-ジメチルホルムアミド（5ｍｌ）の混合物を室温で24時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルとヘキサンの60対40混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（176ｍｇ）を結晶として得た1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30-4.30 (19H, m), 3.30 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.05-5.65 (2H, m), 6.40-8.10 (16H, m). Example 7
4-methoxy-N-((1R, 2S) -2 {[(3aR, 4R, 9bR) -4- (methoxymethyl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-pyrrolo [3 , 2-c] quinolin-1-yl] carbonyl} cyclohexyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 (1S, 2R) -2-[(4-Methoxybenzoyl) amino] cyclohexanecarboxylic acid (139 mg) and (3aR, 4R, 9bR) -4- (methoxymethyl) -2,3,3a, 4,5,9b -Hexahydro-1H-pyrrolo [3,2-c] quinoline dihydrochloride monohydrate (146 mg), triethylamine (0.348 ml), diethyl cyanophosphate (0.084 ml) and N, N-dimethylformamide (5 ml) mixture Was stirred at room temperature for 24 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by column chromatography (eluting with a mixed solution of ethyl acetate and hexane 60:40) to give the title compound (176 mg) as crystals. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.30-4.30 (19H, m), 3.30 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.05-5.65 (2H, m), 6.40-8.10 (16H, m).
実施例８　4-クロロ-N-((1R,2S)-2{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　(1S,2R)-2-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸（141ｍｇ）と(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン二塩酸塩一水和物（146ｍｇ）とトリエチルアミン（0.348ｍｌ）とシアノリン酸ジエチル（0.084ｍｌ）とN,N-ジメチルホルムアミド（5ｍｌ）の混合物を室温で24時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルとヘキサンの60対40混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（230ｍｇ）を結晶として得た1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.35-4.40 (19H, m), 3.40 (3H, s), 5.63 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.50-7.85 (9H, m). Example 8 4-Chloro-N-((1R, 2S) -2 {[(3aR, 4R, 9bR) -4- (methoxymethyl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H- Pyrrolo [3,2-c] quinolin-1-yl] carbonyl} cyclohexyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 (1S, 2R) -2-[(4-Methoxybenzoyl) amino] cyclohexanecarboxylic acid (141 mg) and (3aR, 4R, 9bR) -4- (methoxymethyl) -2,3,3a, 4,5,9b -Hexahydro-1H-pyrrolo [3,2-c] quinoline dihydrochloride monohydrate (146 mg), triethylamine (0.348 ml), diethyl cyanophosphate (0.084 ml) and N, N-dimethylformamide (5 ml) mixture Was stirred at room temperature for 24 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by column chromatography (eluting with a mixed solution of ethyl acetate and hexane 60:40) to give the title compound (230 mg) as crystals. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.35-4.40 (19H, m), 3.40 (3H, s), 5.63 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.50-7.85 (9H, m).
［表１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 [Table 1]
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002

Claims (11)

  1. 式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
     ［式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｇはフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩と、
    式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
     ［式中、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。］で表されるアニリン誘導体またはその塩とを縮合させることを特徴とする
    式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
     ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
    で表される化合物またはその塩の製造法。     formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
     [Wherein, ring A represents an optionally substituted benzene ring, and G represents a C 1-4 alkyl group optionally substituted with fluorine. Or a salt thereof,
    formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
     [Wherein, ring B represents an optionally substituted benzene ring. A aniline derivative represented by the formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
     [Each symbol in the formula is as defined above. ]
    Or a salt thereof.
  2. 式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
     ［式中、環Ａおよび環Ｂは、それぞれ置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｇはフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩。     formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
     [Wherein, ring A and ring B each represents a benzene ring which may have a substituent, and G represents a C 1-4 alkyl group which may be substituted with fluorine. Or a salt thereof.
  3. 式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
     ［式中、環Ａおよび環Ｂは、それぞれ置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｇはフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩を水素化することを特徴とする
    式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
     もしくは
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
     ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩の製造法。     formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
     [Wherein, ring A and ring B each represents a benzene ring which may have a substituent, and G represents a C 1-4 alkyl group which may be substituted with fluorine. Or a salt thereof is hydrogenated:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
     Or
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
     [Each symbol in the formula is as defined above. Or a salt thereof.
  4. ホスフィンおよび遷移金属の存在下に水素化することを特徴とする請求項３記載の製造法。 The process according to claim 3, wherein the hydrogenation is carried out in the presence of phosphine and a transition metal.
  5. 式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
     もしくは
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
     ［式中、環Ａおよび環Ｂは、それぞれ置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｇはフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩。     formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
     Or
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
     [Wherein, ring A and ring B each represents a benzene ring which may have a substituent, and G represents a C 1-4 alkyl group which may be substituted with fluorine. Or a salt thereof.
  6. 式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
     もしくは
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
     ［式中、環Ａおよび環Ｂは、それぞれ置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｇはフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩を脱ベンジル化することを特徴とする式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
     もしくは
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
     ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩の製造法。     formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
     Or
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
     [Wherein, ring A and ring B each represents a benzene ring which may have a substituent, and G represents a C 1-4 alkyl group which may be substituted with fluorine. Or a salt thereof is debenzylated:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
     Or
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
     [Each symbol in the formula is as defined above. Or a salt thereof.
  7. 式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
     もしくは
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
     ［式中、環Ｂは、置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｇはフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩。     formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
     Or
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
     [Wherein, ring B represents an optionally substituted benzene ring, and G represents a C 1-4 alkyl group optionally substituted with fluorine. Or a salt thereof.
  8. 式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
     もしくは
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
     ［式中、環Ｂは、置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｇはフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩をアシル化反応に付すことを特徴とする
    式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
     もしくは
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
     ［式中、Ｇおよび環Ｂは前記と同意義を、Ｊはアルキル基またはアラルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩の製造法。     formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
     Or
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
     [Wherein, ring B represents an optionally substituted benzene ring, and G represents a C 1-4 alkyl group optionally substituted with fluorine. Or a salt thereof is subjected to an acylation reaction:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
     Or
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
     [Wherein, G and ring B are as defined above, and J represents an alkyl group or an aralkyl group. Or a salt thereof.
  9. 式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
     もしくは
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
     ［式中、環Ｂは、置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｇはフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を、Ｊはアルキル基またはアラルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩。     formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
     Or
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
     [Wherein, ring B represents an optionally substituted benzene ring, G represents an optionally substituted C 1-4 alkyl group, and J represents an alkyl group or an aralkyl group. Or a salt thereof.
  10. 式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
     で表される化合物の結晶。     formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
     A crystal of the compound represented by
  11. 式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
     で表される化合物と、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
     ［式中、環Ｃは置換されていてもよいシクロヘキサン環を、環Ｄは置換されていてもよいベンゼン環を示す。］
    で表されるカルボン酸誘導体またはその塩とを縮合させることを特徴とする、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
     ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
    で表される化合物またはその塩の製造法。     formula
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
     And a compound represented by the formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
     [Wherein, ring C represents an optionally substituted cyclohexane ring, and ring D represents an optionally substituted benzene ring. ]
    A carboxylic acid derivative represented by the formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
     [Each symbol in the formula is as defined above. ]
    Or a salt thereof.
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