WO2010025720A2 - Implantat und verfahren zu seiner herstellung sowie deren verwendung - Google Patents

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Matthias Schnabelrauch
Christian Schrader
Jürgen Weisser
Angelika Henning
Ralf Wyrwa
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Definitions

  • the present invention relates to an implant which is at least partially inserted into the bone. Furthermore, the present invention relates to a method for coating an implant framework and their use.
  • Implanted in bone tissue implants are mainly used for temporary or permanent replacement or support of wear and tear, accident, accident or disease-damaged or otherwise degenerated parts of the skeleton.
  • An implant is usually referred to as an artificial, chemically stable material which is introduced into the body as a plastic replacement or for mechanical reinforcement [cf. z. B. Roche Lexicon Medicine, Urban & Fischer, (ed.); 5. Aufl. 2003], whereby the mechanical properties and the implant design determine the auxiliary, support and replacement function in the body.
  • knee joint and hip prostheses, spinal implants and materials for the treatment of bone fractures (osteosynthesis) have been successfully used in clinical use for many years.
  • implant metals or metallic alloys are used as suitable materials for their production.
  • Typical implant metals or metallic alloys used in the bone tissue area are titanium and suitable alloys thereof, stainless steel or cobalt-chromium alloys.
  • the implant surface is of particular importance. By functionalizing the implant surface, implant anchoring and implant compatibility can be improved and the healing process can be accelerated.
  • Calcium phosphate coatings show very good biocompatibility due to their chemical similarity to the mineral bone phase. Depending on the nature of the calcium phosphate coating and the associated solubility, calcium and phosphate ions can be integrated in the newly formed bone. This allows a more stable bond between the implant and the surrounding bone tissue.
  • An optimized open-porous structure of the calcium phosphate coating additionally favors the ingrowth and anchoring of bone cells. This characteristic of the coating, called osteoconductivity, promotes rapid stabilization of the implant in the surrounding tissue.
  • a major disadvantage of calcium phosphate coatings is the fact that they do not act osteogenic, so do not actively support the healing process of the bone tissue. Therefore, in recent years, great efforts have been made to coat implant surfaces with substances that can develop an osteogenic and / or osteoinductive effect.
  • Substances with an osteoinductive effect are, for example, growth factors, such as the so-called Bone Morphogenetic Proteins (BMPs).
  • BMPs Bone Morphogenetic Proteins
  • osteogenic substances for example, bisphosphonates (eg alendronate), statins, water-soluble strontium salts (eg strontium ranelate) or water-soluble gallium salts (eg gallium (III) nitrate) are known from the literature. At present some of these substances are already used in osteoporosis treatment [Biskoping, DM, Expert Opin. Invest. Drugs 12 (2003), 611-621; Bockman, RS et al., J. Bone Miner. Res. 4 (1989), 167]. Such low molecular weight compounds are very interesting for achieving osteogenic properties of implant surfaces, since they are generally less sensitive to established sterilization procedures for implants compared to proteins such as BMP.
  • gallium salts are of particular interest. It is known that gallium ions activate bone-forming cells (osteoblasts) and have an anabolic activity (bone growth-promoting). Also, gallium inhibits the secretion of IL-6 as well as other osteoclastic activating cytokines. Bone resorption by bone-degrading cells (osteoclasts) can be reduced by gallium ions, most likely due to inhibition of vacuolar ATPases [LR Bernstein: Pharmacological Reviews, 50, 4 (1998), 665-682]. Furthermore, it was found that gallium for Treatment of tumor-induced hypercalcaemia and the associated calcium absorption on the bone is reduced [WP Raymond et al., J. Clin.
  • Water-soluble gallium salts such as gallium (III) nitrate and gallium (III) acetate are therefore used as pharmaceuticals for systemic administration in the case of bone tumor-induced hypercalcaemia, Paget's disease and osteoporosis [RS Bockman et al., Semin. Arthritis Rheum. 23 (1994), 268-269] and for the topical treatment of arthritis [G. Eby, Medical Hypotheses (2005) 65, 1136-1141] has already been clinically tested.
  • Gallium metabolism has already been extensively studied due to the application of 67 Ga in radio-nuclide medicine.
  • the disadvantage of an oral administration of water-soluble gallium salts is the low absorption in the intestinal tract.
  • the object is achieved in that at least a portion of the surface of an implant structure is provided with a firmly adhering, porous coating containing gallium ions in the form of a variable proportion of a sparingly soluble in aqueous and / or physiological media gallium compound as an effective layer component.
  • a significant advantage of the invention is that in the anodic oxidation even at low gallium ion concentrations under special conditions an enrichment of gallium in the form of gallium phosphate takes place in the coating and also pure gallium phosphate layers can be generated.
  • the novel gallium-containing coatings are characterized by pores which are in the order of 0.1 to 10 microns, and thus are particularly suitable for osteointegration.
  • These coatings are also characterized by the fact that they are populated regardless of the gallium content of animal cells without inhibition of cell growth. It may also be a pure GaPO 4 layer.
  • the advantages achieved by the invention are essentially to be seen in the fact that thanks to the porous coating according to the invention of the implant structure of the bone can grow faster.
  • the gallium ions present in the coating in the form of gallium compounds which are sparingly soluble in water over a long period stimulate bone-forming cells (osteoblasts), so that improved integration of the implant into the surrounding tissue is achieved.
  • osteoblasts bone-forming cells
  • gallium ions are incorporated into the coating in the form of a poorly soluble gallium compound, the concentration of dissolved, free-moving gallium ions in the vicinity of the implant interface is low, so that while sufficient gallium ions are present to stimulate bone growth, there is no risk of overdosage and consequent undesirable side effect of gallium ions on the surrounding tissue.
  • a tissue-damaging concentration above 50 ⁇ M is practically not achieved.
  • the porous coating may also serve, in a known manner, active ingredients or drug combinations - optionally embedded in a matrix - record, which in addition z.
  • the gallium content in the coating is 1 to 50 atomic percent, preferably 5 to 30 atomic percent.
  • the coating contains gallium ions in the form of amorphous or nanocrystalline gallium phosphate, which additionally has the function of nuclei in the formation of new bone.
  • the gallium-containing coating contains amorphous and / or crystalline calcium phosphate phases.
  • the gallium-containing coating contains a proportion of 20 to 95 atomic percent metal oxide consisting of one or more metals or mixtures of different metal oxides.
  • Titanium dioxide has proven to be a particularly suitable metal oxide.
  • the thickness of the coating is between 0.5 to 50 microns thick, preferably at most 10 microns.
  • Such a thin coating has good adhesive properties on the substrate and is relatively stable to mechanical, especially shear, stress.
  • the porosity of the coating wherein the pore density between 10 4 and 10 7 pores / mm 2 and the average size of the pores is between 0.2 and 10 microns.
  • the coating according to the invention is preferably applied to implant scaffolds which consist of metals or metal alloys customary in medical and dental technology, preferably those metals or metal alloys which contain one or more of the elements Ti, Ta, Nb, Zr, Al, Mg or containing their alloys.
  • the implant frameworks may have any shape and surface morphology and the coating may comprise the implant framework completely or partially.
  • the coating according to the invention is applied to the implant structure to be coated by means of anodic oxidation processes, preferably the plasma-chemical oxidation process.
  • the aqueous electrolyte used in this process contains gallium, phosphate and optionally further ions, such as. As calcium, in the form of suitable water-soluble salts.
  • the electrolyte used for the plasma-chemical oxidation may contain further additives which improve the coating process, such as complexing agents or chelating agents or additives which adjust the pH and / or the conductivity of the electrolyte.
  • the coating is formed by reaction between the metallic implant structure and the components of the electrolyte supported by plasma-chemical reactions.
  • aqueous electrolyte with 50 g / l (0.13 mol / l) of ethylenediaminetetraacetic acid di-sodium monohydrate (Na 2 -EDTA x H 2 O), 20 g / l (0.174 mol / l Ammonium dihydroxide phosphate (NH 4 H 2 PO 4 ) and 4 g / l (0.02 mol / l) gallium nitrate monohydrate (Ga 2 (NO 3 ) 3 x H 2 O).
  • phosphoric acid H 3 PO 4
  • 50 ml / 1 (0.73 mol / 1) ethylenediamine C 2 H 8 N 2
  • a stainless steel cathode is then inserted and electrically contacted with an external power source.
  • the electrolyte temperature is between 1O 0 C and 40 0 C.
  • the implant is removed from the electrolyte, rinsed several times in distilled water and dried in air.
  • the implant surface has a characteristic microporous surface with layer thicknesses between 4 ⁇ m to 5 ⁇ m. The energy-dispersive X-ray analysis of the layer shows significant contents of Ga.
  • NH 4 H 2 PO 4 ammonium dihydrogen phosphate
  • Ga 2 (NO 3 ) 3 x H 2 O gallium nitrate monohydrate
  • the electrolyte temperature is between 1O 0 C and 40 0 C. It is pulsed DC with a frequency of 1 kHz at a duty ratio of 1: 1 is used. At bath voltages of about 180 V, the first plasma-chemical oxidation effects can be observed, which can be monitored by means of visually visible spark discharges at the anode surface. When the bath end voltage has reached a value of approx. 280 V, the voltage can not be increased any further. As a result, there is a drop in the current. When it has reached half of the initial value, the coating process is terminated by switching off the power supply. The implant is removed from the electrolyte, rinsed several times in distilled water and dried in air. The implant surface has a characteristic microporous surface at layer thicknesses of between 1 .mu.m and 2 .mu.m. The energy-dispersive X-ray analysis of the layer shows significant contents of Ga and P.
  • RFA X-ray fluorescence analysis
  • the porosity of the plasmachemical oxidation coated implants were examined by means of scanning electron microscopy (SEM). Depending on the manufacturing process, the SEM images of the surface of the coatings have pores in sizes of less than 1 .mu.m to a maximum of 10 .mu.m.
  • Example 3 -coated GaPO 4 test specimens made of pure titanium was overlaid for 10 days at 37 0 C with 1.5 ml of ultrapure water. Subsequently, 100 .mu.l of the solution were removed and examined qualitatively for dissolved gallium using known analytical methods. In this case, gallium ions could be detected, where, inter alia, the detection was carried out using Alizarin S. The blank was negative.
  • the implant was analyzed by X-ray fluorescence analysis (XRF). No characteristic fluorescence signal of titanium at 4.5 keV could be detected.
  • XRF X-ray fluorescence analysis
  • the quantitative determination gave an amount of released gallium ions, which corresponds to a local therapeutic dose.
  • plasma chemical oxidation can be porous, firmly adhering biocompatible and bioactive coatings of gallium phosphate and / or mixed layers with other metals such.
  • Gallium / calcium phosphate on metallic implant materials are provided for the complete or partial finishing of metallic surfaces of implants for use in the medical and in the dental sector, wherein the surfaces are preferably smooth, structured and / or porous.
  • the generated porosity The coating promotes osteointegration.
  • the pores can also be used for the introduction of additional bioactive substances, whereby a local release of the active ingredients takes place. Due to the gallium content in the coating, there is a slow release of gallium ions despite the low solubility product.
  • osteoblasts bone-forming cells
  • anabolic activity bone growth-promoting
  • G ⁇ -induced inhibition of secretion of IL-6 as well as other cytokines inhibits osteoclast activation.
  • Bone resorption by bone-degrading cells (osteoclasts) can also be reduced by the released gallium ions, most likely due to the inhibition of vacuolar ATPases.
  • the released gallium is also suitable in a known manner for the treatment of tumor-induced hypercalcemia and the associated calcium resorption on the bone. Due to the osteointegrative, anti-inflammatory properties, implants with such a Ga-containing coating are particularly suitable in the fields of implantation medicine, where the use of conventional implants is contraindicated. Therefore, a use of these implants in the medical and dental field z. B. in osteoporosis, osteodystrophia deformans (Paget syndrome), bone cancers, in arthritic and periodontal diseases promising.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Implantat, das wenigstens teilweise in den Knochen eingesetzt wird. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Beschichtung eines Implantatgerüst sowie deren Verwendung. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Vermeidung der Nachteile des Standes der Technik eine Möglichkeit zur Herstellung eines Implantats anzugeben, welches sich im eingesetzten Zustand insbesondere durch eine gute, komplikationslose Osteointegration auszeichnet. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, dass mindestens ein Teil der Oberfläche einer Implantatstruktur mit einer festhaftenden, porösen Beschichtung versehen wird, die als wirksamen Schichtbestandteil Galliumionen in Form eines variablen Anteils einer in wässrigen und/oder physiologischen Medien schwerlöslichen Galliumverbindung enthält.

Description

Beschreibung
Implantat und Verfahren zu seiner Herstellung sowie deren
Verwendung
[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft ein Implantat, das wenigstens teilweise in den Knochen eingesetzt wird. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Beschichtung eines Implantatgerüsts sowie deren Verwendung.
[0002] Verletzte oder beschädigte Knochengewebeteile werden bei Eutheriainsbesondere beim Menschen im günstigsten Fall durch körpereigenes Knochengewebe wiederhergestellt oder mechanisch verstärkt. Dies ist aus verschiedenen Gründen nicht immer möglich. Deshalb wird häufig synthetisches Material als temporäres d. h. bioab- baubares bzw. postoperativ entfernbares oder permanentes Ersatzmaterial verwendet.
[0003] Im Knochengewebe verankerte Implantate dienen hauptsächlich dem temporären oder permanenten Ersatz oder dem Support von abnutzungs-, mangelerscheinungs-, unfall- oder krankheitsgeschädigten oder sonst degenerierten Teilen des Skeletts. Als Implantat wird normalerweise ein künstliches, chemisch stabiles Material bezeichnet, welches als plastischer Ersatz oder zur mechanischen Verstärkung in den Körper eingebracht wird [vgl. z. B. Roche Lexikon Medizin, Urban & Fischer, (Hrsg.); 5. Aufl. 2003], wobei die mechanischen Eigenschaften und das Implantatdesign die Hilfs-, Stütz- und Ersatzfunktion im Körper bestimmen. Beispielsweise haben sich Kniegelenk- und Hüftprothesen, Wirbels äulenDimplantate sowie Materialien zur Versorgung von Knochenfrakturen (Osteosynthese) seit vielen Jahren erfolgreich im klinischen Einsatz bewährt. Aufgrund der stabilisierenden, lastaufnehmenden und/oder -übertragenden Funktion solcher Implantate, werden sehr oft Metalle oder metallische Legierungen als geeignete Werkstoffe für deren Herstellung eingesetzt. Typische Implantatmetalle bzw. metallische Legierungen, die im Knochengewebebereich eingesetzt werden, sind Titan und geeignete Legierungen davon, Edelstahl oder auch Kobalt-Chrom-Legierungen. Für eine stabile Implantatverankerung und die Implantatverträglichkeit an der Grenzfläche zwischen Implantatoberfläche und angrenzendem Gewebe kommt der Implantatoberfläche eine besonders große Bedeutung zu. Durch eine Funktionalisierung der Implantatoberfläche können die Implantatverankerung und die Implantatverträglichkeit verbessert sowie auch der Heilungsprozess beschleunigt werden.
[0004] Bei der Oberflächenbehandlung und Oberflächenstrukturierung kommen verschiedenste Methoden zur Anwendung, die z. B. in „Titanium in Medicine, Material Science, Surface Science, Engineering, Biological Responses and Medical Applications Series: Engineering Materials" [Eds.: Brünette, D. M., Tengvall, P., Textor, M., Thomsen, P.] und in darin genannten Referenzen beschrieben werden.
[0005] Bewährt haben sich im Einsatz besonders calciumphosphathaltige Oberflächenschichten, die durch thermisches Spritzen, Sol-Gel- oder elektrochemische Verfahren auf ImplantatDoberflächen aufgebracht werden können. Calciumphosphat-Be- schichtungen zeigen aufgrund ihrer chemischen Ähnlichkeit mit der mineralischen Knochenphase eine sehr gute Biokompatibilität. In Abhängigkeit von der Art der CaI- ciumphosphat-Beschichtung und der damit verbundenen Löslichkeit können Calcium- und Phosphationen im neu gebildeten Knochen integriert werden. Dadurch wird ein stabilerer Verbund zwischen Implantat und umliegendem Knochengewebe ermöglicht. Eine optimierte offen-poröse Struktur der Calciumphosphat-Beschichtung begünstigt zusätzlich das Einwachsen und die Verankerung von Knochenzellen. Diese als Osteo- konduktivität bezeichnete Eigenschaft der Beschichtung fördert eine schnelle Stabilisierung des Implantats im umliegenden Gewebe.
[0006] Ein wesentlicher Nachteil von Calciumphosphat-Beschichtungen ist darin zu sehen, dass diese nicht osteogen wirken, also den Heilungsprozess des Knochengewebes nicht aktiv unterstützen. Daher wurden in den letzten Jahren vermehrt große Anstrengungen unternommen, Implantatoberflächen mit Substanzen zu beschichten, die eine osteogene und/oder osteoinduktive Wirkung entfalten können. Substanzen mit osteoin- duktiver Wirkung sind beispielsweise Wachstumsfaktoren, wie die sogenannten Bone Morphogenetic Proteins (BMPs). Auch niedermolekulare Substanzen sind in der Lage, die Prozesse der Knochenbildung und der Knochenresorption zu beeinflussen. Als solche osteogene Substanzen sind aus der Literatur beispielsweise Bisphosphonate (z. B. Alendronat), Statine, wasserlösliche Strontiumsalze (z. B. Strontiumranelat) oder wasserlösliche Galliumsalze (z. B. Gallium(III)nitrat) bekannt. Gegenwärtig werden diese Substanzen in der Osteoporose-Behandlung teilweise bereits eingesetzt [Biskoping, D. M., Expert Opin. Invest. Drugs 12 (2003), 611-621; Bockman, R. S. et al., J. Bone Miner. Res. 4 (1989), 167]. Solche niedermolekularen Verbindungen sind zur Erzielung osteogener Eigenschaften von Implantatoberflächen sehr interessant, da sie im Vergleich zu Proteinen wie BMP in der Regel weniger empfindlich gegenüber etablierten Sterilisations verfahren für Implantate sind. Unter den niedermolekularen Substanzen mit potentiell osteogener Wirkung sind Galliumsalze von besonderem Interesse. Bekannt ist, dass Galliumionen knochenbildende Zellen (Osteoblasten) aktivieren und eine anabole Aktivität (knochenwachstumsfördernd) besitzen. Auch inhibiert Gallium die Sekretion von IL-6 sowie anderen Osteoklasten-aktivierenden Zytokinen. Die Knochenresorption durch knochenabbauende Zellen (Osteoklasten) kann durch Galliumionen reduziert werden, was höchstwahrscheinlich auf die Inhibierung vakuolärer ATPasen zurückzuführen ist [L. R. Bernstein: Pharmacological Reviews, 50, 4 (1998), 665-682]. Des Weiteren wurde gefunden, das sich Gallium zur Behandlung tumorbedingter Hyperkalzämie eignet und die damit verbundene Calcium- resorption am Knochen reduziert wird [W. P. Raymond et al., J. Clin. Invest. (1984), 73, 1487-1490]. Wasserlösliche Galliumsalze wie Gallium(III)nitrat und Gallium(III)acetat sind daher als Pharmaka zur systemischen Applikation bei knochen- tumorbedingter Hyperkalzämie, Morbus Paget und Osteoporose [R. S. Bockman et al., Semin. Arthritis Rheum. 23 (1994), 268-269] sowie zur topischen Behandlung von Arthritis [G. Eby, Medical Hypotheses (2005) 65, 1136-1141] bereits klinisch getestet. Der Galliummetabolismus wurde aufgrund der Anwendung von 67Ga in der Radio- nuclidmedizin bereits eingehend untersucht. Nachteilig wirkt sich bei einer oralen Gabe wasserlöslicher Galliumsalze die geringe Absorption im Intestinaltrakt aus. Es erfolgt nur eine geringe Aufnahme über die Duodenalschleimhaut und überwiegend ein Rücktransport in den Darm [P.O. Ganrot, Environmental Health Perspectives (1986), 65, 363-441]. Ein lokales Depot am Wirkungsort mit langsamer Freisetzung der Galliumionen wäre von großem Vorteil. Es wurden in der Vergangenheit zahlreiche Versuche unternommen, die Osteoin- tegration verbessernde hoch- oder niedermolekulare Substanzen auf unbeschichteten sowie auf Calciumphosphat- oder andersartig beschichteten Implantatoberflächen zu immobilisieren. Da eine rein adsorptive Immobilisierung auf Implantatoberflächen, beispielsweise durch Tauchen oder Besprühen derselben mit geeigneten Lösungen, der die Osteointegration verbessernden Substanzen den Nachteil einer schnellen Auswaschung der Substanzen aus der Oberfläche mit sich bringt, wurden unterschiedliche Verfahren einer dauerhaften Immobilisierung vorgeschlagen. Beispiele sind die kovalente Fixierung von Bisphosphonaten auf Calciumphosphat-Oberflächen [Peter B. et al., Local delivery of bisphosphonate from coated orthopedic implants increases implants mechanical stability in osteoporotic rats., J Biomed Mater Res A. 2006 Jan;76(l): 133-143], die Beschichtung von metallischen Implantaten mit Suspensionen aus resorbierbaren Polymeren und BMP [Schmidmaier et al., Collective review: bioactive implants coated with poly(D,L-lactide) and growth factors IGF-I, TGF-betal, or BMP-2 for Stimulation of fracture healing, J Long Term Eff Med Implants. 2006;16(l):61-69]. Wesentliche Nachteile all dieser Verfahren sind jedoch darin zu sehen, dass die Aufbringung der die Osteointegration verbessernden Komponente mit einem hohen technischen Aufwand verbunden ist und zusätzliche Hilfsstoffe wie Polymere, organische Lösungsmittel oder Kupplungsagenzien benötigt werden, die das Einwachsverhalten der Implantate negativ beeinflussen können. Zudem besitzen diese Schichten nur eine geringe mechanische Stabilität. Wie bereits erwähnt bestehen außerdem Probleme bei der thermischen Behandlung oder γ-Bestrahlung zur Sterilisation, was zur Zerstörung der Beschichtung, Inaktivierung von Proteinstrukturen oder zu toxischen Abbauprodukten führen kann. [0008] Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Vermeidung der Nachteile des Standes der Technik eine Möglichkeit zur Herstellung eines Implantats anzugeben, welches sich im eingesetzten Zustand insbesondere durch eine gute, komplikationslose Osteointegration auszeichnet.
[0009] Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, dass mindestens ein Teil der Oberfläche einer Implantatstruktur mit einer festhaftenden, porösen Beschichtung versehen wird, die als wirksamen Schichtbestandteil Galliumionen in Form eines variablen Anteils einer in wässrigen und/oder physiologischen Medien schwerlöslichen Galliumverbindung enthält.
[0010] Ein wesentlicher Vorteil der Erfindung ist es, dass bei der anodischen Oxidation schon bei geringen Galliumionenkonzentrationen unter speziellen Bedingungen eine Anreicherung von Gallium in Form von Galliumphosphat in der Beschichtung stattfindet und auch reine Galliumphosphatschichten generierbar sind. Die neuartigen galliumhaltigen Beschichtungen zeichnen sich durch Poren aus, die in einer Größenordnung von 0.1 bis 10 μm liegen, und die damit für eine Osteointegration besonders geeignet sind.
[0011] Diese Beschichtungen zeichnen sich ferner dadurch aus, dass sie unabhängig vom Galliumgehalt von tierischen Zellen ohne Inhibition des Zellwachstums besiedelt werden. Es kann sich dabei auch um eine reine GaPO4-Schicht handeln.
[0012] Die durch die Erfindung erreichten Vorteile sind im Wesentlichen darin zu sehen, dass Dank der erfindungsgemäßen porenhaltigen Beschichtung der Implantatstruktur der Knochen schneller einwachsen kann. Dabei erfolgt durch die in der Beschichtung in Form von in Wasser schwerlöslichen Galliumverbindungen vorhandenen Galliumionen über lange Zeit eine Stimulierung knochenbildender Zellen (Osteoblasten), so dass eine verbesserte Integration des Implantats in das umliegende Gewebe gegeben ist. Da die Galliumionen in Form einer schwerlöslichen Galliumverbindung in die Beschichtung integriert sind, ist die Konzentration an gelösten, frei beweglichen Galliumionen in der Umgebung der Implantatgrenzfläche gering, so dass zwar ausreichend Galliumionen zur Stimulierung des Knochenwachstums vorhanden sind, aber keine Gefahr einer Überdosierung und damit einer unerwünschten Nebenwirkung von Galliumionen auf das umgebende Gewebe besteht. Eine gewebeschädigende Konzentration oberhalb 50 μM wird praktisch nicht erreicht.
[0013] Die poröse Beschichtung kann ebenfalls dazu dienen, in bekannter Weise Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen - gegebenenfalls in einer Matrix eingebettet - aufzunehmen, wodurch zusätzlich z. B. wachstumsfördernde, entzündungshemmende oder osteointegrationsfördernde Substanzen freigesetzt werden, sodass diese zusätzlichen Wirksubstanzen die entsprechenden Wirkungen unterstützend lokal entfalten. [0014] In einer Ausführungsform beträgt der Galliumanteil in der Beschichtung 1 bis 50 Atomprozente, vorzugsweise 5 bis 30 Atomprozente.
[0015] In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung enthält die Beschichtung Galliumionen in Form von amorphem oder nanokristallinem Galliumphosphat, welches zusätzlich die Funktion von Kristallisationskeimen bei der Knochenneubildung besitzt.
[0016] Weiterhin ist es von Vorteil, wenn die galliumhaltige Beschichtung amorphe und/ oder kristalline Calciumphosphat- Phasen enthält.
[0017] In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung enthält die galliumhaltige Beschichtung einen Anteil von 20 bis 95 Atomprozenten Metalloxid bestehend aus einem oder mehreren Metallen oder Mischungen unterschiedlicher Metalloxide.
[0018] Als besonders geeignetes Metalloxid hat sich Titandioxid erwiesen.
[0019] Die Dicke der Beschichtung ist zwischen 0,5 bis 50 μm stark, vorzugsweise maximal 10 μm. Eine derartige, dünne Beschichtung verfügt über gute Hafteigenschaften auf dem Substrat und ist relativ stabil gegenüber mechanischer, insbesondere Scherbeanspruchung.
[0020] Von besonderem Vorteil ist die Porosität der Beschichtung, wobei die Porendichte zwischen 104 und 107 Poren/mm2 und die durchschnittliche Größe der Poren zwischen 0,2 und 10 μm liegt.
[0021] Die erfindungsgemäße Beschichtung wird vorzugsweise auf Implantatgerüste aufgebracht, die aus in der Medizin- und Dentaltechnik üblichen Metallen oder Metalllegierungen bestehen, vorzugsweise solchen Metallen oder Metalllegierungen, die eines oder mehrere der Elemente Ti, Ta, Nb, Zr, Al, Mg oder deren Legierungen enthalten. Die Implantatgerüste können dabei eine beliebige Form und Oberflächenmorphologie besitzen und die Beschichtung kann das Implantatgerüst vollständig oder teilweise umfassen.
[0022] Die erfindungsgemäße Beschichtung wird mittels anodischer Oxidationsverfahren, vorzugsweise dem Verfahren der plasmachemischen Oxidation auf die zu beschichtende Implantatstruktur aufgebracht. Der in diesem Verfahren eingesetzte wässrige Elektrolyt enthält dabei Gallium-, Phosphat- und gegebenenfalls weitere Ionen, wie z. B. Calcium, in Form geeigneter wasserlöslicher Salze. Der für die plasmachemische Oxidation verwendete Elektrolyt kann darüber hinaus weitere, den Prozess der Beschichtung verbessernde Zusätze wie Komplex- oder Chelatbildner oder den pH- Wert und/oder die Elektrolytleitfähigkeit einstellende Zusätze enthalten. Die Beschichtung entsteht durch Reaktion zwischen der metallischen Implantatstruktur und den Komponenten des Elektrolyten unterstützt durch plasmachemische Reaktionen.
[0023] Die Erfindung soll nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
[0024] Beispiel 1 [0025] Galliumphosphat-Schicht
[0026] Es wird ein wässriger Elektrolyt mit 50 g/l (0,13 mol/1 ) Ethylendiamintetraes- sigsäure-di-Natrium-monohydrat (Na2-EDTA x H2O), 20 g/l (0,174 mol/1) Am- moniumdiDhydroDgenphosphat (NH4H2PO4) sowie 4 g/l (0,02 mol/1 ) Galliumnitrat- monohydrat (Ga2(NO3)3 x H2O) bereitgestellt. Weiterhin werden 20 ml/1 (0,29 mol/1) Phosphorsäure (H3PO4) sowie 50 ml/1 (0,73 mol/1) Ethylendiamin (C2H8N2) zugesetzt. In diesem Elektrolyt wird anschließend eine Edelstahlkathode eingeführt und elektrisch mit einer äußeren Stromversorgungsquelle kontaktiert. Die zu beschichtende Implantatstruktur aus TiA16V4 (10x10x1 mm3) wird anodisch kontaktiert und mit der Stromversorgung verbunden. Nach dem Einschalten der Stromversorgung wird bei einer konstanten Stromdichte von 1 A/dm2 die Badspannung (Startpunkt = 0 Volt) erhöht. Die Elektrolyttemperatur beträgt zwischen 1O0C und 40 0C. Es kommt gepulster Gleichstrom mit einer Frequenz von 1 kHz bei einem Tastverhältnis von 1 : 1 zur Anwendung. Bei Badspannungen von ca. 165 V zeigen sich erste plasmachemische Oxidationseffekte, die anhand von visuell sichtbaren Funkenentladungen an der Anodenoberfläche verfolgt werden können. Wenn die Badendspannung einen Wert von ca. 210 V erreicht hat, lässt man die Spannung nicht weiter steigen. Infolge dessen kommt es zu einem Absinken des Stromes. Wenn dieser die Hälfte des Ausgangswertes erreicht hat, wird der Beschichtungsprozess durch Ausschalten der Stromversorgung beendet. Das Implantat wird aus dem Elektrolyt entfernt, mehrmals in destilliertem Wasser gespült und an der Luft getrocknet. Die Implantatoberfläche weist eine charakteristische mikroporöse Oberfläche bei Schichtdicken zwischen 4 μm bis 5 μm auf. Die energiedispersive Röntgenanalyse der Schicht zeigt deutliche Gehalte an Ga.
[0027] Beispiel 2
[0028] Gallium/Calcium-Phosphat-Schicht
[0029] Es wird ein wässriger Elektrolyt mit 50 g/l (0,12 mol/1 ) Ethylendiamintetraes- sigsäure-Calcium-di-Natrium-dihydrat (Ca-Na2-EDTA x 2-H2O), 20 g/l (0,174 mol/1) AmmoniumDdihydrogenphosphat (NH4H2PO4) sowie 4 g/l (0,02 mol/1 ) Galliumnitrat- monohydrat (Ga2(NO3)3 x H2O) bereitgestellt. Weiterhin werden 20 ml/1 (0,29 mol/1) Phosphorsäure (H3PO4) sowie 50 ml/1 (0,73 mol/1) Ethylendiamin (C2H8N2) zugesetzt. In diesem Elektrolyten wird anschließend eine Edelstahlkathode eingeführt und elektrisch mit einer äußeren Stromversorgungsquelle kontaktiert. Die zu beschichtende Implantatstruktur aus TiA16V4 (10x10x1 mm3) wird anodisch kontaktiert und mit der Stromversorgung verbunden. Nach dem Einschalten der Stromversorgung wird bei einer konstanten Stromdichte von 1 A/dm2 (Startpunkt = 0 Volt) erhöht. Die Elektrolyttemperatur beträgt zwischen 1O0C und 40 0C. Es kommt gepulster Gleichstrom mit einer Frequenz von 1 kHz bei einem Tastverhältnis von 1:1 zur Anwendung. Bei Bad- Spannungen von ca. 130 V zeigen sich erste plasmachemische Oxidationseffekte, die anhand von visuell sichtbaren Funkenentladungen an der Anodenoberfläche verfolgt werden können. Wenn die Badendspannung einen Wert von ca. 165 V erreicht hat, lässt man die Spannung nicht weiter steigen. Infolge dessen kommt es zu einem Absinken des Stromes. Wenn dieser die Hälfte des Ausgangswertes erreicht hat, wird der Beschichtungsprozess durch Ausschalten der Stromversorgung beendet. Das Implantat wird aus dem Elektrolyt entfernt, mehrmals in destilliertem Wasser gespült und an der Luft getrocknet. Die Implantatoberfläche weist eine charakteristische mikroporöse Oberfläche bei Schichtdicken zwischen 1 μm bis 2 μm auf. Die energiedi- spersive Röntgenanalyse der Schicht zeigt deutliche Gehalte an Ca, Ga und P.
[0030] Beispiel 3
[0031 ] Galliumphosphat-Schicht
[0032] Es wird ein wässriger Elektrolyt mit 10 g/l (0,04 molΛ ) Galliumnitrat (Ga(NO3)3 •
X-H2O), 50 g/l (0,4 mol/1) Oxalsäure-dihydrat (H2C2O4 • 2H2O) sowie 24 g/l (0,2 mol/1 ) NatriumdiDhydrogenphosphat (NaH2PO4) bereitgestellt. In diesem Elektrolyten wird anschließend eine Edelstahlkathode eingeführt und elektrisch mit einer äußeren Stromversorgungsquelle kontaktiert. Die zu beschichtende Implantatstruktur aus TiA16V4 bzw. Reintitan (40x40x1 mm3) wird anodisch kontaktiert und mit der Stromversorgung verbunden. Nach dem Einschalten der Stromversorgung wird bei einer konstanten Stromdichte von 1 A/dm2 die Badspannung (Startpunkt = 0 Volt) erhöht. Die Elektrolyttemperatur beträgt zwischen 1O0C und 40 0C. Es kommt gepulster Gleichstrom mit einer Frequenz von 1 kHz bei einem Tastverhältnis von 1:1 zur Anwendung. Bei Badspannungen von ca. 180 V zeigen sich erste plasmachemische Oxidationseffekte, die anhand von visuell sichtbaren Funkenentladungen an der Anodenoberfläche verfolgt werden können. Wenn die Badendspannung einen Wert von ca. 280 V erreicht hat, lässt man die Spannung nicht weiter steigen. Infolge dessen kommt es zu einem Absinken des Stromes. Wenn dieser die Hälfte des Ausgangswertes erreicht hat, wird der Beschichtungsprozess durch Ausschalten der Stromversorgung beendet. Das Implantat wird aus dem Elektrolyt entfernt, mehrmals in destilliertem Wasser gespült und an der Luft getrocknet. Die Implantatoberfläche weist eine charakteristische mikroporöse Oberfläche bei Schichtdicken zwischen 1 μm bis 2 μm auf. Die energiedi- spersive Röntgenanalyse der Schicht zeigt deutliche Gehalte an Ga und P.
[0033] Nach der plasmachemischen Oxidation wurden die Beschichtungen der Implantate mittels Röntgenfluoreszenzanalyse (RFA) untersucht. Die Ergebnisse der RFA zeigen für die Galliumphosphat-(GaP)-Beschichtung einen deutlichen Galliumpeak. Bei der plasmachemischen Oxidation in einem Elektrolyten, der Gallium- und Calciumionen enthält, können Schichten erzeugt werden, in der beide Elemente vorhanden sind. Die RFA zeigt in einer Gallium-Calcium-Phosphat (Ga-CaP)-Beschichtung deutliche Signale für Ca und Ga.
[0034] Die Bestimmung der Schichtdicke an Querschliffen unverdichteter galliumphosphat- haltiger Beschichtungen auf den Implantaten (TiA16V4, 10x10x1 mm3) mittels plasmachemischer Oxidation ergab Werte von 3 bis 50 μm.
[0035] Die Porosität der mittels plasmachemischer Oxidation beschichteten Implantate wurden mit Hilfe der Rasterelektronenmikroskopie (REM) untersucht. Die REM- Auf nahmen der Oberfläche der Beschichtungen weisen je nach Herstellungsprozess Poren in Größen kleiner 1 μm bis maximal 10 μm auf.
[0036] Ein nach Beispiel 3 GaPO4-beschichteter Probekörper aus Reintitan wurde 10 Tage bei 370C mit 1,5 ml Reinstwasser überschichtet. Anschließend wurden 100 μl der Lösung abgenommen und mit bekannten Analytikmethoden qualitativ auf herausgelöstes Gallium untersucht. Dabei konnten Galliumionen nachgewiesen werden, wobei u. a. der Nachweis mittels Alizarin S durchgeführt wurde. Die Blindprobe verlief negativ.
[0037] Um eine Eluation von Ti- Ionen auszuschließen, wurde das Implantat mittels Rönt- genfluoreszenzanalyse (RFA) analysiert. Es konnte dabei kein charakteristisches Fluoreszenzsignal von Titan bei 4,5 keV nachgewiesen werden.
[0038] Die quantitative Bestimmung ergab eine Menge an freigesetzten Galliumionen, die einer lokalen therapeutischen Dosis entspricht.
[0039] Zur Untersuchung der Bio Verträglichkeit und der Zytotoxizität wurden AP- Aktivität und Protein-Gesamtmenge kultivierter Zellen auf den Beschichtungen untersucht. Es zeigte sich, dass nach 20 Kultivierungstagen die galliumhaltigen Schichten sowohl hinsichtlich der Gesamtentwicklung der AP- Aktivität als auch hinsichtlich der Relation der AP- Aktivität zur Protein-Gesamtmenge mit der unbeschichteten Kontrollprobe und mit der galliumfreien Calciumphosphatbeschichtung vergleichbar waren. Das ist ein positives Ergebnis, da insbesondere die auf einer nur galliumionenhaltigen Schicht wachsenden Zellen im Mikromilieu theoretisch durchaus lokal hohen und damit zytotoxischen Galliumkonzentrationen ausgesetzt sein könnten. Dass dies nicht der Fall ist, zeigen auch die Ergebnisse der Vitalitätsfärbung. Die Anfärbung der Kulturen nach 21 Tagen auf AP-positive Zellen bestätigte, dass auf den galliumhaltigen Schichten AP- positive Zellen und Zellklone ähnlich der unbeschichteten Kontrollprobe vorlagen.
[0040] Durch die plasmachemische Oxidation können poröse, fest haftende bioverträgliche und bioaktive Beschichtungen aus Galliumphosphat und/oder Mischschichten mit anderen Metallen wie z. B. Gallium/Calcium-Phosphat auf metallischen Implantatmaterialien erzeugt werden. Mit Hilfe des Verfahrens werden Beschichtungen zur vollständigen oder teilweisen Ausrüstung von metallischen Oberflächen von Implantaten für den Einsatz im medizinischen sowie im Dentalbereich bereitgestellt, wobei die Oberflächen bevorzugt glatt, strukturiert und/oder porös sind. Die erzeugte Porosität der Beschichtung fördert die Osteointegration. Die Poren können ebenfalls für das Einbringen zusätzlich bioaktiver Substanzen genutzt werden, wodurch eine lokale Freisetzung der Wirkstoffe stattfindet. Aufgrund des Galliumgehaltes in der Beschichtung besteht trotz des geringen Lös- lichkeitsproduktes eine langsame Freisetzung von Galliumionen. Diese können in bekannter Weise knochenbildende Zellen (Osteoblasten) aktivieren und eine anabole Aktivität (knochenwachstumsfördernd) entfalten. Ebenso werden durch die Ga- induzierte Inhibierung der Sekretion von IL-6 sowie anderen Zytokinen eine Osteoklasten- Aktivierung gehemmt. Die Knochenresorption durch knochenabbauende Zellen (Osteoklasten) kann ebenfalls durch die freigesetzten Galliumionen reduziert werden, was höchstwahrscheinlich auf die Inhibierung vakuolärer ATPasen zurückzuführen ist. Das freigesetzte Gallium eignet sich ebenso in bekannter Weise zur Behandlung tumorbedingter Hyperkalzämie und die damit verbundene Calciumresorption am Knochen. Aufgrund der osteointegrativen, entzündungshemmenden Eigenschaften eignen sich Implantate mit einer solchen Ga-haltigen Beschichtung besonders auch in den Bereichen der Implantationsmedizin, wo der Einsatz herkömmlicher Implantate contraindiziert ist. Daher ist eine Verwendung dieser Implantate im medizinischen und Dentalbereich z. B. bei Osteoporose, Osteodystrophia deformans (Paget- Syndrom), Knochenkrebserkrankungen, bei arthritischen und parodontalen Erkrankungen erfolgversprechend.

Claims

Ansprüche
[0001] 1. Implantat bestehend aus einem Implantatgerüst und einer mindestens teilweise darauf befindlichen Beschichtung, dadurch gekennzeichnet, dass die Be- schichtung auf dem Implantatgerüst
[0002] - Galliumionen in Form von in wässrigen und/oder physiologischen Medien schwerlöslichen Galliumverbindungen enthält, wobei der Galliumgehalt in der Beschichtung 1 bis 50 Atomprozente beträgt,
[0003] - eine Dicke von 0,1 bis 50 μm aufweist, und
[0004] - eine poröse Struktur mit einer Porendichte von 104 bis 107 Poren/mm2 und einer durchschnittliche Porengröße zwischen 0,1 und 10 μm aufweist.
[0005] 2. Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Galliumverbindung Galliumphosphat ist.
[0006] 3. Implantat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Galliumphosphat in amorpher oder nanokristalliner Form vorliegt.
[0007] 4. Implantat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung einen Anteil von 20 bis 95 Atomprozenten Metalloxid, bestehend aus einem oder mehreren Metallen oder Mischungen unterschiedlicher Metalloxide, enthält.
[0008] 5. Implantat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Metalloxid Titandioxid ist.
[0009] 6. Implantat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantatgerüst eines der Elemente Ti, Ta, Nb, Zr, Al, Mg oder deren Legierungen enthält.
[0010] 7. Implantat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberfläche des Implantatgerüsts glatt, strukturiert und/oder porös ausgebildet ist.
[0011] 8. Implantat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in die Poren der Beschichtung ein Wirkstoff oder eine Wirkstoffkombination oder diese eingebettet in einer Matrix eingebracht ist.
[0012] 9. Verfahren zur Herstellung eines Implantats bestehend aus einem Implantatgerüst und mindestens einer teilweise darauf befindlichen Beschichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantat mindestens teilweise in einem wässrigen, Galliumionen enthaltenden Elektrolyten durch eine anodische Oxidationsreaktion beschichtet wird.
[0013] 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die anodische
Oxidationsreaktion als plasmachemische Oxidation durchgeführt wird.
[0014] 11. Verfahren nach Anspruch 10, bei dem [0015] - ein wässriger Elektrolyt enthaltend:
[0016] - 0,1 bis 0,25 mol/1 Ethylendiamintetraessigsäure-di-Natrium-monohydrat (Na2 -
EDTA x H2O),
[0017] - 0,05 bis 0,28 mol/1) Ammoniumdihydrogenphosphat (NH4H2PO4),
[0018] - 0,01 bis 0,15 mol/1 Galliumnitrat-monohydrat (Ga2(NO3)3x H2O),
[0019] - 0,1 bis 0,35 mol/1 Phosphorsäure (H3PO4) und
[0020] - 0,5 bis 2,4 mol/1 Ethylendiamin (C2H8N2)
[0021] bereitgestellt wird,
[0022] - anschließend eine Edelstahlkathode eingeführt und elektrisch mit einer äußeren
Stromversorgungsquelle kontaktiert wird,
[0023] - die zu beschichtende Implantatstruktur anodisch kontaktiert und mit der Stromversorgung verbunden wird,
[0024] - nach dem Einschalten der Stromversorgung, die einen gepulsten Gleichstrom mit einer Frequenz von 10 bis 2000 Hz bei einem Tastverhältnis von 1:1 liefert, bei einer konstanten Stromdichte von 0,5 bis 5 A/dm2 dieBadspannung (Startpunkt = 0 Volt) erhöht wird, wobei die Elektrolyttemperatur zwischen 1O0C und 40 0C gehalten wird,
[0025] - bei Erreichen der Badspannung von minimal 150 V bis maximal 350 V wird die Spannung nicht weiter erhöht, infolge dessen es zu einem Absinken des Stromes kommt,
[0026] - bei Erreichen der Hälfte des Ausgangswertes des Stromes wird der Beschich- tungsprozess durch Ausschalten der Stromversorgung beendet und das fertig beschichtete Implantat wird aus dem Elektrolyt entfernt.
[0027] 12. Verwendung der Implantate nach einem der Ansprüche 1 bis 8 im medizinischen und Dentalbereich bei arthritischen Erkrankungen.
[0028] 13. Verwendung der Implantate nach einem der Ansprüche 1 bis 8 im medizinischen und Dentalbereich bei Osteoporose.
[0029] 14. Verwendung der Implantate nach einem der Ansprüche 1 bis 8 im medizinischen und Dentalbereich bei Osteodystrophia deformans (Paget-Syndrom).
[0030] 15. Verwendung der Implantate nach einem der Ansprüche 1 bis 8 im medizinischen und Dentalbereich bei Knochenkrebserkrankungen.
[0031] 16. Verwendung der Implantate nach einem der Ansprüche 1 bis 8 im Dentalbereich bei parodontalen Erkrankungen.
[0032] 17. Verwendung der Implantate nach einem der Ansprüche 1 bis 8 im medizinischen Bereich bei Gefäßerkrankungen.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013169558A3 (en) * 2012-05-07 2014-05-30 Qualcomm Incorporated Push-pull driver for generating a signal for wireless power transfer
US20160089481A1 (en) * 2012-03-30 2016-03-31 Dentsply International Inc. Medical device having a surface comprising gallium oxide

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102011117341B3 (de) * 2011-10-31 2013-04-04 Moje Keramik-Implantate GmbH & Co. Verfahren zur Herstellung einer bioaktiven Implantatbeschichtung
DE102012210807A1 (de) 2012-06-26 2014-01-02 Innovent E.V. Verfahren zur Erzeugung einer bakteriziden Schicht
DE102012210804B4 (de) 2012-06-26 2014-07-10 Innovent E.V. Verfahren zur Erzeugung einer bakteriziden Schicht auf einem Grundkörper aus Titan oder einer Titanbasislegierung

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5556645A (en) 1990-01-12 1996-09-17 Bockman; Richard Methods of enhancing wound healing and tissue repair

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1901801B (zh) * 2003-12-04 2013-01-16 衣阿华大学研究基金会 镓抑制生物膜形成
KR100714244B1 (ko) * 2004-04-26 2007-05-02 한국기계연구원 생체용 골유도성 금속 임플란트 및 그 제조방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5556645A (en) 1990-01-12 1996-09-17 Bockman; Richard Methods of enhancing wound healing and tissue repair

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
G. EBY, MEDICAL HYPOTHESES, vol. 65, 2005, pages 1136 - 1141
P.O. GANROT, ENVIRONMENTAL HEALTH PERSPECTIVES, vol. 65, 1986, pages 363 - 441
PETER B. ET AL.: "Local delivery of bisphosphonate from coated orthopedic implants increases implants mechanical stability in osteoporotic rats.", J BIOMED MATER RES A., vol. 76, no. 1, January 2006 (2006-01-01), pages 133 - 143
R. S. BOCKURAN ET AL., SEMIN. ARTHRITIS RHEUM., vol. 23, 1994, pages 268 - 269
SCHMIDMAIER ET AL.: "Collective review: bioactive implants coated with poly(D,L-lactide) and growth factors IGF-I, TGF-betal, or BMP-2 for stimulation of fracture healing", J LONG TERM EFF MED IMPLANTS, vol. 16, no. 1, 2006, pages 61 - 69
W. P. RAYMOND ET AL., J. CLIN. INVEST., vol. 73, 1984, pages 1487 - 1490

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160089481A1 (en) * 2012-03-30 2016-03-31 Dentsply International Inc. Medical device having a surface comprising gallium oxide
WO2013169558A3 (en) * 2012-05-07 2014-05-30 Qualcomm Incorporated Push-pull driver for generating a signal for wireless power transfer
US9093215B2 (en) 2012-05-07 2015-07-28 Qualcomm Incorporated Push-pull driver for generating a signal for wireless power transfer

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