WO2009148348A1 - Method for controlling infections and tumoral diseases by suppressing multidrug resistance - Google Patents

Method for controlling infections and tumoral diseases by suppressing multidrug resistance Download PDF

Info

Publication number
WO2009148348A1
WO2009148348A1 PCT/RU2008/000346 RU2008000346W WO2009148348A1 WO 2009148348 A1 WO2009148348 A1 WO 2009148348A1 RU 2008000346 W RU2008000346 W RU 2008000346W WO 2009148348 A1 WO2009148348 A1 WO 2009148348A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
amiodarone
diseases
mdr
Prior art date
Application number
PCT/RU2008/000346
Other languages
French (fr)
Russian (ru)
Inventor
Максим Владимирович СКУЛАЧЕВ
Федор Федорович СЕВЕРИН
Дмитрий Алексеевич КНОРРЕ
Татьяна Николаевна КРИВОНОСОВА
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Митотехнология"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Митотехнология" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Митотехнология"
Priority to PCT/RU2008/000346 priority Critical patent/WO2009148348A1/en
Publication of WO2009148348A1 publication Critical patent/WO2009148348A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • This invention relates to the fields of pharmacology, medicine, and, in particular, relates to amiodarone ([2-Butyl-3-benzofuranyl] - [4- (2-diethylaminoethoxy) -3,5-diiodophenyl] ketone hydrochloride), which can be used as part of pharmaceutical compositions of medicines (preparations) for the prevention and treatment of various diseases, where various groups of fungi, pathogens of malaria act as a pathogen, as well as to increase the effectiveness of photo and chemotherapy of cancerous tumors.
  • amiodarone [2-Butyl-3-benzofuranyl] - [4- (2-diethylaminoethoxy) -3,5-diiodophenyl] ketone hydrochloride
  • Amiodarone ([2-Butyl-3-benzofyranyl] - [4- (2-diethylaminoethoxy) -3,5-diiodophenyl] ketone hydrochloride) is a widely used antiarrhythmic drug. According to the Register of Medicinal Products, amiodarone is approved for use in Russia. The mechanism of its action as an antiarrhythmic is based on its ability to suppress the excitation of alpha and beta adrenoreceptors. Amiodarone is taken in the form of tablets (100-400 mg / day) or administered intravenously. According to the US Federal Drug and Food Administration (FDA)
  • amiodarone as an antifungal drug was reported in WO 00/41688 of July 20, 2000. This reference states that amiodarone can be used to treat fungal infections. The authors of WO 00/41688 report the unexpectedly discovered antifungal effect of amiodarone. However, taking into account the negative effect of amiodarone on the human body, the use of amiodarone as a direct antifungal drug is unpromising.
  • MDR multidrug resistance
  • ABSC transporters ATP-bipressiptse
  • Multidrug resistaps sapser role of ATP-receptors tripserters // Nat. Rev. 2. N ° l. P. 48-58), MRP (protein associated with multidrug resistance) (CoIe SP, Härdinhoj G., Gerlax J.N. et al. Overexrréssiöp and trpsrörter gépe and multidag-resistapapt humap lupg sapsercell lipe // Sciepse. 1992. V. 258. JN ° 5088. P. 1650-1654; Kruh GD, Velipsku M.G. The MRP family and dfag efflux roms // Opsopepe. 2003. V. 22.
  • Kitazopo M. Sumizawa T., Takebauashi Y. et al. Multidagg resistaps apd th réelle lupg resistapserrelated protip ip hspap srupopos SW-620 sells // J. Natl Sapser ipst. 1999. V. 91. Ns 19. P. 1647-1653; Miualse K., Misclue L., Literature T. et al.
  • This mechanism is based on the activation of the mdrl gene, which encodes a transmembrane protein P-gp, which belongs to the ABC transporter family (Gothesmap et al., 2002 (see above); Ambudkar SV, Kimshi-Sarfatu S, Saupa ZE, Gottesmap M.M. P-Glusorrotein: Form Hypomyso mesapism // Optogepe. 2003. V. 22. Ne 47. P. 7468-7485).
  • the mechanism of multidrug resistance is quite conservative and the proteins responsible for MDR of cancer cells are similar in structure to MDR proteins of prokaryotes.
  • MDR inhibitors act on various groups of organisms, including animal cells, fungi and prokaryotes.
  • a number of compounds are known that are able to inhibit MDR by suppressing the activity of Pgp and, as a result, increase the intracellular concentration of chemotherapy drugs and increase their toxic effect on cells.
  • First-generation drugs including verapamil, cyclosporin A and reserpine, are effective only in high doses and are very toxic.
  • PSC388 Valsrodar
  • GF120918, VX-710 are effective only in high doses and are very toxic.
  • others that are at various stages of clinical trials (Tap B., Piwpisa-Worms D., Ratner L.
  • amiodarone is an effective blocker of multidrug resistance pumps (MDR) of fungi
  • MDR multidrug resistance pumps
  • the combination of amiodarone with other multidrug resistance pump inhibitors for example, chloroquine, verapamil
  • amiodarone and other inhibitors are of a different nature and their combined action more fully inhibits the activity of various MDR pumps.
  • One aspect of the present invention is a method for the prevention and treatment of various pathologies associated with fungal infections of various nature, including the use of amiodarone (compound of structure 1) in combination with other multidrug resistance pump inhibitors (MDR), in particular in combination with classic MDR inhibitors - verapamil, chloroquine, resorpin, and also recently developed - PSC388 (Valsrodar), GF120918, VX-710, pluronics.
  • MDR multidrug resistance pump inhibitors
  • antifungal drugs in particular classic antifungal drugs, as well as the azole group (ketoconazole, fluconazole, itraconazole), the allylamine group (naphthifin, terbinafine), and antibiotics (amphotericin B, griseofulvin, natamycin, pimafucin, nystatin), and other drugs, such as amorolfine, cyclopirox, 2-chlorop-4-nitrophenol, tolcyclate, undecylenic acid, etc.
  • Another aspect invention is a pharmaceutical composition that allows for the above application.
  • Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of various pathologies associated with fungal infections of various nature, including a therapeutically or prophylactically acceptable amount of amiodarone, an additional MDR inhibitor, at least one compound having antifungal activity, and also one pharmaceutically an acceptable diluent or carrier.
  • the pharmaceutically acceptable diluent or carrier may be a filler, a diluent (diluent), or a mixture thereof.
  • thermalally acceptable the amount of a substance is understood to mean the amount of amiodarone in the pharmaceutical composition that elicits the desired biological or medical response in a patient being treated by a doctor or veterinarian.
  • a prophylactically acceptable) amount of a substance is meant the amount of amiodarone in the pharmaceutical composition that prevents or suppresses the disease or alleviates the course of the disease in a patient suffering from a medical condition that the doctor or veterinarian is trying to prevent, suppress or alleviate.
  • One aspect of the present invention is a method for treating human fungal infections.
  • Fungal infections or mycoses are divided into 2 main groups: superficial and deep.
  • an aspect of the invention is a method for the treatment of superficial mycoses (dermatophytosis), in which the pathological process is localized mainly in the skin and its appendages (hair, nails).
  • superficial mycoses include:
  • Keratomycosis Pathogens of keratomycosis can parasitize in the surface of the stratum corneum of the epidermis; however, they do not cause a visible inflammatory reaction from the underlying layers of the dermis. This the group includes pityriasis versicolor (multi-colored), tropical mycoses (yellow lichen, tile-like lichen, black lichen, etc.).
  • Epidermomycosis The causative agents of epidermomycosis parasitize in the stratum corneum of the epidermis, in the nail plates. They cause a pronounced inflammatory reaction from the underlying layers of the skin. An exacerbation of the pathological process is accompanied by an allergic reaction in the form of skin rashes. This group includes rubromycosis, inguinal epidermophytosis, foot epidermophytosis.
  • Trichomycosis The causative agents of trichomycosis parasitize in the hair, epidermis, dermis itself, causing a pronounced inflammatory reaction, as well as in the nails.
  • An aspect of the invention is also a method of treating deep mycoses, when all organs and tissues of the body, except hair, can be affected.
  • deep mycoses as keloid blastomycosis, sporotrichosis, chromomycosis, damage to the skin is predominantly characteristic; with candidiasis, rhinosporidiosis, mucous membranes are involved in the process; with aspergillosis and paracoccidioidomycosis, the bronchopulmonary system; with cladosporiosis, cryptococcosis - the central nervous system.
  • Deep fungal infections are caused by fungi:
  • yeast-like for example, geotrichosis, candidiasis, cryptococcosis
  • biphasic keloid blastomycosis, North American blastomycosis, histoplasmosis, coccidioidomycosis, paracoccidioidomycosis, sporotrichosis
  • the application of the developed method is possible in cases of fungal diseases with various localization of the pathological process, for example, otomycosis, onychomycosis, foot mycetoma, ophthalmicomycosis, pneumomycosis, etc.
  • fungal diseases can be caused by various fungi and are characterized by the following symptoms: onychomycosis, or fungal onychia, more often develop due to the spread of infection from the periungual tissue; less often, they arise directly in the area of the nail, for example, as a complication of the sub-rheumatic hematoma; otomycosis, or fungal otitis media, usually affects the external auditory canal; otomycosis can be a manifestation of actinomycosis, aspergillosis, histoplasmosis, candidiasis, mucorosis, nocardiosis, penicilliosis and other mycoses, as well as a complication of meningitis, meningoencephalitis, arachnoiditis; ophthalmic mycoses are caused by almost all known parasitic fungi, including mixed mycocenoses; local development of antibiotics, corticosteroids contributes to their development;
  • Amiodarone as part of a pharmaceutical composition based on MDR inhibitors in combination with classic antifungal drugs, can be used to effectively prevent or treat any form of fungal infections.
  • Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cancer, comprising a therapeutically or prophylactically acceptable amount of amiodarone, an additional MDR inhibitor, at least one compound having antitumor activity, as well as one pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
  • Various oncological diseases for the treatment of which the invention can be applied include, but are not limited to: malignant neoplasms of the lips, mouth, and pharynx; malignant neoplasms of the digestive system; malignant neoplasms of the respiratory system and chest; malignant neoplasms of bones and articular cartilage; melanoma and other malignant neoplasms of the skin; malignant neoplasms of mesothelial and soft tissues; malignant neoplasms of the mammary gland; malignant neoplasms of the female genital organs; malignant neoplasms of the male genital organs; malignant neoplasms of the urinary tract; malignant neoplasms of the eye, brain and other parts of the central nervous system; malignant neoplasms thyroid gland and other endocrine glands; malignant neoplasms of inaccurate, secondary and unspecified localizations; malignant
  • ZNO Malignant neoplasms
  • ZNO Malignant neoplasms
  • ZNO Malignant neoplasms
  • ZNO Malignant neoplasms
  • ZNO Malignant neoplasms
  • ZNO Malignant neoplasms
  • ZNO Malignant neoplasms
  • ZNO Malignant neoplasms
  • ZNO Malignant neoplasms
  • ZNO Malignant neoplasms
  • ZNO of the tongue ZNO of the base of the tongue, ZNO of other and unspecified parts of the tongue
  • ZNO of the back of the tongue ZNO of the lateral surface of the tongue, ZNO of the lower surface of the tongue, ZNO lingual tonsils
  • GNR of the oral cavity
  • ZNO of the bottom of the oral cavity ZNO of the lateral part of the bottom of the oral cavity
  • ZNO of the palate ZNO of the tongue, ZNO of other and unspecified parts of the mouth
  • ZNO of the mucous membrane of the cheek
  • Malignant neoplasms of the respiratory and chest organs include, but are not limited to: ZOE of the esophagus, ZNO of the stomach, ZNO of the small intestine, ZNO of the duodenum, ZNO of the ileum, ZNO of Meckel's diverticulum, ZNO of the colon of the unspecified localization, ZNO of the caecum vermiform appendix, ZNO of the ascending colon, ZNO of the hepatic bend of the colon, ZNO of the transverse colon, ZNO of the splenic bend of the colon, ZNO of the descending colon, ZNO of the sigmoid colon, ZNO rect sigmoid connection, RNA of the rectum, RNA of the anus and anal canal, RNA of the anus, unspecified localization, RNA of the anal canal, RNA of the cloacogenic zone, RNA of the liver and intrahepatic bile ducts, hepatic cell carcinoma, cancer of the
  • Malignant neoplasms of the respiratory and chest organs include, but are not limited to: 3HO nasal cavity and middle ear, 3HO sinuses, 3HO larynx, 3HO trachea, 3HO bronchi and lungs, 3HO thymus gland, 3HO heart, mediastinal wall and pleura, 3HO upper respiratory tract unspecified part.
  • Malignant neoplasms of the skin include, but are not limited to: malignant melanoma of the skin, malignant melanoma of the lip, malignant melanoma of the eyelid, including adhesions of the eyelids, malignant melanoma of the ear and external auditory meatus, malignant melanoma of the scalp and neck, malignant melanoma of the head, malignant melanoma of the upper limb, including the area of the shoulder joint, malignant melanoma of the lower limb, including the area of the hip joint, and other 3HO skin.
  • Malignant neoplasms of mesothelial and soft tissues include, but are not limited to: mesothelioma, pleural mesothelioma, peritoneal mesothelioma, pericardial mesothelioma, Kaposi’s sarcoma, peripheral nerves and autonomic nervous system, 3HO retroperitoneal space and peritoneum, 3HO other types of soft tissue.
  • Female genital malignancies include, but are not limited to: 3HO vulva, 3HO vagina, 3HO cervix, 3HO uterine body, 3HO ovary, 3HO placenta.
  • Male genital malignancies include, but are not limited to: 3HO penis, 3HO prostate, 3HO testicle.
  • Malignant neoplasms of the urinary tract include, but are not limited to: 3HO kidney, 3HO renal pelvis, 3HO ureter, 3HO bladder, 3HO urethra, 3HO paraurethral glands.
  • Malignant neoplasms of the eye, brain and other parts of the central nervous system include, but are not limited to: 3HO of the eye and its adnexa, 3HO of the meninges, 3HO of the brain, 3HO of the spinal cord, cranial nerves and other parts of the central nervous system, 3HO of the central nervous system.
  • Malignant neoplasms of the thyroid gland and other endocrine glands include, but are not limited to: 3HO thyroid gland, 3HO adrenal gland, 3HO other endocrine glands and related structures, 3HO parathyroid (parathyroid) gland, 3HO pituitary, 3HO craniopharyngeal duct, 3HO pineal gland, 3HO carotid glomus, 3HO aortic glomus and other paraganglia.
  • Malignant neoplasms of lymphoid, hematopoietic and related tissues include, but are not limited to: Hodgkin's disease [lymphogranulomatosis], Hodgkin's disease - lymphoid prevalence, Hodgkin's disease - nodular sclerosis, Hodgkin's disease - mixed-cell variant, Hodgkin's disease - lymphoid depletion, other forms of the disease Hodgkin's disease, unspecified Hodgkin's disease, follicular [nodular] non-Hodgkin lymphoma, small cell lymphoma with split nuclei, follicular, mixed, small cell lymphoma with split with my nuclei and large-cell, large-cell lymphoma, follicular, other types of follicular non-Hodgkin lymphoma, unspecified follicular non-Hodgkin lymphoma, diffuse non-Hodgkin lymphoma,
  • Amiodarone as part of a pharmaceutical composition based on MDR inhibitors in combination with classic antitumor drugs, can be used to prevent or treat any form of cancer.
  • Chloroquine is known to be the most widely used antimalarial drug. For more than 50 years, chloroquine has been used to treat malaria due to its low toxicity to humans and its high efficiency, however, the emergence of resistant types of malarial plasmodia is a big problem. Results (Khairil MF, Mm TH, Low JH, Nasriuuah CH, A 'shikip AN, Norazti MN, Ravishapdrap M, Raji SS.
  • Another aspect of the present invention is a method for treating malaria.
  • Malaria is an infectious disease transmitted by mosquitoes of the genus Aphelles infected with pathogens of malaria.
  • an aspect of the invention is the treatment of human malaria caused by 1 of 4 types of pathogen: 1. Plasmodium vivax - causing three-day malaria.
  • Amiodarone as part of a pharmaceutical composition comprising chloroquine and / or other antimalarial drugs, can be used to effectively prevent or treat all forms of malaria.
  • amiodarone can also be used in combination with other MDR inhibitors, as part of a pharmaceutical composition based on chloroquine and / or other antimalarial drugs.
  • compositions related to the present invention can be either somatic or local.
  • Prescribing methods include enteral, such as oral, sublinear, and rectal; local, such as percutaneous, intradermal and oculodermal, and parenteral.
  • Suitable parenteral administration methods include injections, for example, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraperitoneal, intraarterial, and the like. injections, and non-injection methods, such as intravaginal or nasal.
  • amiodarone When prescribing amiodarone in the form of a pharmaceutical composition, amiodarone must be formulated with a suitable amount of a pharmaceutically acceptable diluent or carrier, so as to have the appropriate form for administration to the patient.
  • a pharmaceutically acceptable diluent or carrier refers to a diluent, excipient, excipient, or carrier with which amiodarone is mixed for administration to a patient.
  • Such pharmaceutical carriers may be liquids, such as water and oils, including petroleum, animal, vegetable and synthetic, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil and the like oils.
  • Pharmaceutical diluents may be saline, acacia gum, gelatin, starch, talc, keratin, colloidal silver, urea, etc.
  • composition may also include excipients, stabilizers, thickeners, lubricants and coloring agents.
  • Compounds and compositions related to the present invention may be prescribed in the form of capsules, tablets, pills, pads, granules, syrups, elixirs, solutions, ophthalmic solutions, suspensions, emulsions, suppositories or sustained release formulations, or in any other form suitable for administration to a patient.
  • Another aspect of the invention is the use of amiodarone to combat fungal infections of plants and, in particular, late blight.
  • Figure IA The accumulation rates of ethidium bromide by Sassharotus yeast cells are wild-type and THYlOl 2 in the presence (+) and absence (-) of 10 ⁇ M amiodarone.
  • the incubation time is 5 minutes.
  • the composition of the incubation medium glycerin, 2%; MES 25 mM, pH 5.5, ethidium bromide, 5 ⁇ g / ml
  • Figure 1B The rate of accumulation of ethidium bromide by Sassharotus yeast cells. Amiodarone, 10 ⁇ M; Chloroquine, 5 mM. The incubation time is 5 minutes. The composition of the incubation medium: glycerin, 2%; MES 25 tM, pH 5.5, ethidium bromide, 5 ⁇ g / ml
  • Figure IB The rates of accumulation of ethidium bromide by yeast cells of Sassharotus servisisae. Amiodarone, 10 ⁇ M; Verapamil, 50 ⁇ M. The incubation time is 5 minutes.
  • the composition of the incubation medium glycerin, 2%; MES 25 mM, pH 5.5, ethidium bromide, 5 ⁇ g / ml
  • Figure 2A Comparison of the diameter of the zone of slow growth on plates containing (A) DMSO (0.05%); (B) amiodarone, 20 ⁇ M; (C) chloroquine, 10 mM; (D) a combination of amiodarone and chloroquine. 10 ⁇ l of ethidium bromide (5 mg / ml) was applied to plates.
  • Figure 2B Comparison of the diameter of the zone of slow growth on plates containing (A) DMSO (0.05%); (B) amiodarone, 10 ⁇ M; (C) chloroquine, 10 mM; (D) a combination of amiodarone and chloroquine. 10 ⁇ l of a solution of cycloheximide D in various concentrations (indicated in the figure) was applied to the plates
  • Amiodarone, chloroquine, cycloheximide D, oligomycin, YNB (uest pitrogep basase) were purchased from Sigma. Glucose, glycerin, ethidium bromide in Amresco. Bactopeptone, yeast extract, and CSM (combination superptic medium) in Difso. Bactoagar from Helikon. DMSO used as a solvent in ICN.
  • amiodarone is an inhibitor of MDR pumps in fungal cells
  • PDR5 fluorescent probes - substrates of MDR pumps
  • yeast cells with inactivated MDR pump genes PDR5, PDRlO, PDRIl, PDR15, YORl, YCFl, SNQ2
  • RDRZ the genome of the transcription factor that activates their expression
  • amiodarone enhances the color of another fluorescent probe, rhodamine 6G.
  • this probe is a classic substrate for MDR eukaryotic pumps (Matsito Y, Sasaoka N, Tsikhida T, Fiji Tara, Nagao S, Ohmoto T. Jneirosoles. 1992 JuI; 13 (3): 217-22. // Fluorescept as a mollesilar robe so that it drig resistapse offsbat glioma sells).
  • amiodarone increases the accumulation rate of directional antioxidants obtained from the fluorescence probe of rhodamine 6G.
  • a circle of sterile filter paper with a diameter of 7-8 mm was placed on the solidified medium and 10 ⁇ l of a given concentration of a fungal growth inhibitor were applied to this paper: ethidium bromide, cycloheximide D or oligomycin.
  • a fungal growth inhibitor ethidium bromide, cycloheximide D or oligomycin.
  • the diameter of the zone of slow growth was significantly larger on plates containing amiodarone or chloroquine (compared to control plates containing DMSO).
  • ethidium bromide a sharp increase in the zone of lack of growth was achieved only when using a combination of chloroquine and amiodarone (see figure 2A).
  • a similar sharp increase was observed in the case of cycloheximide D (see figure 2B).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to biology and pharmacology, in particular to a method for controlling certain pathologies, including infections and tumoral diseases, by means of a new method for suppressing multidrug resistance by using amiodarone or compounds similar thereto. Said multidrug resistance is a substantial pathologic factor of a great number of diseases, including parasitic infections and cancer.

Description

СПОСОБ БОРЬБЫ С ИНФЕКЦИЯМИ И РАКОВЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ С ПОМОЩЬЮ ПОДАВЛЕНИЯ МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ METHOD FOR COMBATING INFECTIONS AND CANCER DISEASES BY SUPPRESSING MULTIPLE DRUG STABILITY
Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Данное изобретение относится к областям фармакологии, медицине, и, в частности, касается амиодарона ([2-Бyтил-3-бeнзoфypaнил]-[4-(2-диэтил- aминoэтoкcи)-3,5-дийoдфeнил]-кeтoн гидрохлорид), который может быть применён в составе фармацевтических композиций лекарственных средств (препаратов) для профилактики и лечения различных заболеваний, где в качестве патогена выступают различные группы грибов, возбудители малярии, а также для увеличения эффективности фото- и химиотерапии раковых опухолей.This invention relates to the fields of pharmacology, medicine, and, in particular, relates to amiodarone ([2-Butyl-3-benzofuranyl] - [4- (2-diethylaminoethoxy) -3,5-diiodophenyl] ketone hydrochloride), which can be used as part of pharmaceutical compositions of medicines (preparations) for the prevention and treatment of various diseases, where various groups of fungi, pathogens of malaria act as a pathogen, as well as to increase the effectiveness of photo and chemotherapy of cancerous tumors.
Уровень техникиState of the art
Амиодарон ([2-Бyтил-3-бeнзoфypaнил]-[4-(2-диэтил-aминoэтoкcи)-3,5- дийодфенил]- кетон гидрохлорид) является широко применяемым антиаритмическим средством. Согласно Регистру Лекарственных Средств амиодарон является разрешенным к использованию в России препаратом. Механизм его действия как антиаритмика основан на его способности подавлять возбуждение альфа- и бета- адренорецепторов. Амиодарон принимают в виде таблеток (100-400 мг/сутки) или вводят внутривенно. Согласно заявлению федерального управления лекарственных препаратов и продуктов питания (FDA) СШАAmiodarone ([2-Butyl-3-benzofyranyl] - [4- (2-diethylaminoethoxy) -3,5-diiodophenyl] ketone hydrochloride) is a widely used antiarrhythmic drug. According to the Register of Medicinal Products, amiodarone is approved for use in Russia. The mechanism of its action as an antiarrhythmic is based on its ability to suppress the excitation of alpha and beta adrenoreceptors. Amiodarone is taken in the form of tablets (100-400 mg / day) or administered intravenously. According to the US Federal Drug and Food Administration (FDA)
(http://www.fda.gov/CDER/Drug/InfoSheets/patient/AmiodaronePIS.pdf), использование амиодарона оправдано только в угрожающих для жизни ситуациях, поскольку высока вероятность его отрицательных побочных эффектов на печень, легкие и сердце - в том числе с летальным исходом.(http://www.fda.gov/CDER/Drug/InfoSheets/patient/AmiodaronePIS.pdf), the use of amiodarone is justified only in life-threatening situations, since there is a high probability of its negative side effects on the liver, lungs and heart - in that including fatal.
О применении амиодарона в качестве противогрибкового препарата сообщалось в WO 00/41688 от 20 июля 2000 года. В этой ссылке утверждается, что амиодарон может быть использован для лечения грибковых инфекций, Авторы WO 00/41688 сообщают о неожиданно обнаруженном противогрибковом действии амиодарона. Однако, принимая во внимание, негативное действие амиодарона на организм человека, применение амиодарона его в качестве прямого противогрибкового препарата является бесперспективным. Отчасти это утверждение подтверждается тем, что, несмотря на то, что противогрибковое действие этого вещества было открыто в 2000 году, за последующие 7 лет не появилось никаких данных о его применении на практике (не ведется официальных клинических испытаний, нет информации о доклинических испытаниях, не опубликовано новых заявок на патент или научных статей, посвященных разработке методов практического применения амиодарона против грибковых инфекций). Таким образом, можно утверждать, что к настоящему моменту неизвестен способ безопасного применения амиодарона в терапии грибковых, паразитарных, онкологических заболеваний. Такой метод не удавалось разработать, поскольку было неизвестно, как можно резко снизить дозировку амиодарона и при этом сохранить его эффективность в терапии грибковых, паразитарных и других инфекций, а также онкологических заболеваний. Можно утверждать, что применение амиодарона для лечения перечисленных заболеваний является нерешенной задачей.The use of amiodarone as an antifungal drug was reported in WO 00/41688 of July 20, 2000. This reference states that amiodarone can be used to treat fungal infections. The authors of WO 00/41688 report the unexpectedly discovered antifungal effect of amiodarone. However, taking into account the negative effect of amiodarone on the human body, the use of amiodarone as a direct antifungal drug is unpromising. Partly this statement confirmed by the fact that despite the fact that the antifungal effect of this substance was discovered in 2000, over the next 7 years there was no evidence of its practical use (there are no official clinical trials, no information on preclinical trials, no new applications have been published patent or scientific articles on the development of methods for the practical use of amiodarone against fungal infections). Thus, it can be argued that currently there is no known way to safely use amiodarone in the treatment of fungal, parasitic, and oncological diseases. This method could not be developed, since it was not known how to drastically reduce the dosage of amiodarone and at the same time maintain its effectiveness in the treatment of fungal, parasitic and other infections, as well as cancer. It can be argued that the use of amiodarone for the treatment of these diseases is an unresolved problem.
Одной из наиболее острых проблем, возникающих при лечении онкологических заболеваний либо паразитарных инфекций, является лекарственная устойчивость раковых клеток и патогенных микроорганизмов. Один из наиболее распространенных типов устойчивости - множественная лекарственная устойчивость (МЛУ), когда появление устойчивости к одному из цитостатиков сопровождается невосприимчивостью клеток к другим лекарствам, отличающимся по структуре и механизму действия. Лекарственная устойчивость клеток, в частности клеток опухоли, обеспечивается несколькими механизмами, включающими в себя, например, участие транспортных белков, функционирующих за счет энергии АТФ (ABC- транспортеры, АТР-Ъiпdiпg саssеttе (ABC) trапsроrtеrs). К семейству этих белков относятся: белок Р-гликопротеин (Р-gр) (Gоttеsmап MM, Fоjо Т., Ваtеs S.Е. Мultidrug rеsistапсе iп сапсеr: rоlе оf АТР-dерепdепt trапsроrtеrs // Nаt. Rеv. Сапсеr. 2002. V. 2. N° l.Р. 48-58), MRP (белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью) (CoIe S.P., Вhаrdwаj G., Gеrlасh J.Н. еt аl. Оvеrехрrеssiоп оf а trапsроrtеr gепе iп а multidгаg-rеsistапt humап luпg сапсеr сеll liпе // Sсiепсе. 1992. V. 258. JN° 5088. P. 1650-1654; Кruh G.D., Веliпskу М.G. Тhе MRP fаmilу оf dгаg еffluх рumрs // Опсоgепе. 2003. V. 22. !Nb 47. P. 7537-7552), а также LRP и BCRP (белки, ассоциированные с устойчивостью рака легкого и рака молочной железы соответственно) (Dоуlе L.A., Yапg W., Аbruzzо L.V. еt аl. А multidгаg rеsistапсе trапsроrtеr frоm humап MCF-7 brеаst сапсеr сеlls // Рrос. Nаtl. Асаd. Sсi. USA. 1998. V. 95. No 26. P. 15665-15670; Dоуlе L.A., Rоss D.D. Мultidrug rеsistапсе mеdiаtеd bу thе brеаst сапсеr rеsistапсе рrоtеiп BCRP (ABCG2) // Опсоgепе. 2003. V. 22. JNk 47. P. 7340- 7358; Кitаzопо M., Sumizаwа Т., Таkеbауаshi Y. еt аl. Мultidгаg rеsistапсе апd thе luпg rеsistапсеrеlаtеd рrоtеiп iп hшпап соlоп саrсiпоmа SW-620 сеlls // J. Nаtl Сапсеr Iпst. 1999. V. 91. Ns 19. P. 1647-1653; Мiуаlсе К., Мiсklеу L., Litmап T. еt аl. Моlесulаr сlопiпg оf сDNАs wliiсh аrе highlу оvеrехрrеssеd iп mitохапtrопе-rеsistапt сеlls: dеmопstrаtiоп оf hоmоlоgу tо ABC trапsроrt gепеs // Сапсеr Rеs. 1999. V. 59. JVe 1. P. 8- 13). Механизмы МЛУ хорошо изучены, основным и наиболее часто встречающимся является Р-gр-опосредованный механизм обратного транспорта цитостатиков из опухолевых клеток, что приводит к снижению их внутриклеточной концентрации и, как результат, к уменьшению или отмене эффекта противоопухолевой терапии. Этот механизм основан на активации гена mdrl, кодирующего трансмембранный белок P- gр, который относится к семейству АВС-транспортеров (Gоttеsmап еt аl., 2002 (см. выше); Аmbudkаr S.V., Кimсhi-Sаrfаtу С, Sаuпа Z.E., Gоttеsmап М.М. Р-glусорrоtеiп: frоm gепоmiсs tо mесhапism // Опсоgепе. 2003. V. 22. Ne 47. P. 7468-7485). В целом механизм множественной лекарственной устойчивости достаточно консервативен и белки, отвечающие за МЛУ раковых клеток, сходны по своей структуре с белками МЛУ прокариот. В связи с этим классические ингибиторы МЛУ действуют на различные группы организмов, в том числе на клетки животных, грибов и прокариот. К настоящему времени известен ряд соединений, которые способны ингибировать МЛУ за счет подавления активности Р-gр и, вследствие этого, увеличивать внутриклеточную концентрацию химиопрепаратов и повышать их токсическое действие на клетки. Препараты первого поколения, к числу которых относятся верапамил, циклоспорин А и резерпин, эффективны только в высоких дозах и очень токсичны. Ко второму и третьему поколению Р-gр-ингибиторов относятся PSC388 (Vаlsроdаr), GF120918, VX-710 и другие, находящиеся на различных стадиях клинических испытаний (Тап В., Рiwпiса-Wоrms D., Ratner L. Мultidгаg rеsistапсе trапsроrtеrs апd mоdulаtiоп // Сurr. Орiп. Опсоl. 2000. V. 12. Jfe 5. P. 450-458). Ряд новых препаратов находится на стадии разработки (Fu L. W., Zhапg Y.M., Liang YJ. еt аl. Thе multidrug rеsistапсе оf tumоur сеlls wаs rеvеrsеd bу tеtrапdriпе iп vitrо апd iп хепоgrаfts dеrivеd frоm hшпап brеаst аdепосаrсiпоmа MCF-7/adr сеlls // Еur. J. Сапсеr. 2002. V. 38. No 3. P. 418-426; Сhеп L.M., Liang YJ., Ruап J.W. еt аl. Rеvеrsаl оf Р-gр mеdiаtеd multidrug rеsistапсе iп vitrо апd iп vivо bу FG020318 // J. Рhаrm. Рhаrmасоl. 2004а. V. 56..Nb 8. P. 1061-1066, Chen L.M., Wu X.P., Ruan J.W. еt аl. Sсrеепiпg поvеl, роtепt multidrug-rеsistаiit mоdulаtоrs frоm imidаzоlе dеrivаtivеs // Опсоl. Rеs. 2004b. V. 14. Na 7/8. P. 355-362. К сожалению, применение этих соединений на практике крайне осложнено вследствие сильного побочного действия, следовательно, создание эффективного и специфического метода для преодоления МЛУ является нерешенной задачей.One of the most acute problems arising in the treatment of cancer or parasitic infections is the drug resistance of cancer cells and pathogenic microorganisms. One of the most common types of resistance is multidrug resistance (MDR), when the emergence of resistance to one of the cytostatics is accompanied by cell immunity to other drugs that differ in structure and mechanism of action. The drug resistance of cells, in particular tumor cells, is ensured by several mechanisms, including, for example, the participation of transport proteins that function due to the energy of ATP (ABC transporters, ATP-bipressiptse (ABC) tripsters). The family of these proteins includes: the protein P-glycoprotein (P-gp) (Gottesmap MM, T. T., Bates S.E. Multidrug resistaps sapser: role of ATP-receptors tripserters // Nat. Rev. 2. N ° l. P. 48-58), MRP (protein associated with multidrug resistance) (CoIe SP, Härdwäj G., Gerlax J.N. et al. Overexrréssiöp and trpsrörter gépe and multidag-resistapapt humap lupg sapsercell lipe // Sciepse. 1992. V. 258. JN ° 5088. P. 1650-1654; Kruh GD, Velipsku M.G. The MRP family and dfag efflux roms // Opsopepe. 2003. V. 22. ! Nb 47. P. 7537-7552), as well as LRP and BCRP (proteins associated with resistance to lung cancer and breast cancer, respectively notably) (Doule LA, Yapg W., Abruzzo LV et al. A multidagg resistapse trapsroter humap MCF-7 brеst sapsercells // Ros. Natl. Assad. Ssi. USA. 1998. V. 95.No 26. P. 15665-15670; Doule LA, Ross DD Multidrug resistaps mediadad bu thе brеst sapper resistapropotepr BCRP (ABCG2) // Opsogepe. 2003. V. 22. JNk 47. P. 7340-7358; Kitazopo M., Sumizawa T., Takebauashi Y. et al. Multidagg resistaps apd thе lupg resistapserrelated protip ip hspap srupopos SW-620 sells // J. Natl Sapser ipst. 1999. V. 91. Ns 19. P. 1647-1653; Miualse K., Misclue L., Literature T. et al. Molecular сlopipg оf cDNАs wliiсh аrе highlу overehrеssed ip mitochaptropes-resistapt slls: demopstrаt оf homologuо tо ABC tripсrt gеpеs // Сapse. 1999. V. 59. JVe 1. P. 8-13). The mechanisms of MDR are well understood, the main and most common is the P-gp-mediated mechanism of the reverse transport of cytostatics from tumor cells, which leads to a decrease in their intracellular concentration and, as a result, to a decrease or cancellation of the effect of antitumor therapy. This mechanism is based on the activation of the mdrl gene, which encodes a transmembrane protein P-gp, which belongs to the ABC transporter family (Gothesmap et al., 2002 (see above); Ambudkar SV, Kimshi-Sarfatu S, Saupa ZE, Gottesmap M.M. P-Glusorrotein: Form Hypomyso mesapism // Optogepe. 2003. V. 22. Ne 47. P. 7468-7485). In general, the mechanism of multidrug resistance is quite conservative and the proteins responsible for MDR of cancer cells are similar in structure to MDR proteins of prokaryotes. In this regard, classical MDR inhibitors act on various groups of organisms, including animal cells, fungi and prokaryotes. To date, a number of compounds are known that are able to inhibit MDR by suppressing the activity of Pgp and, as a result, increase the intracellular concentration of chemotherapy drugs and increase their toxic effect on cells. First-generation drugs, including verapamil, cyclosporin A and reserpine, are effective only in high doses and are very toxic. The second and third generation of P-gp inhibitors include PSC388 (Valsrodar), GF120918, VX-710 and others that are at various stages of clinical trials (Tap B., Piwpisa-Worms D., Ratner L. Multidagg resistaps trapsroptadapress apres / Surr. Orip. Opsol. 2000. V. 12. Jfe 5. P. 450-458). A number of new drugs are under development (Fu LW, Zhapg YM, Liang YJ. Et al. Thе multidrug resistaps оf tumооuсlls wаs revеrsеd bе tеtrаpdripe іp vitrо apd іp hepogrеfесререрпсрепріпріпріпріпріппріппр. J. Sapser. 2002. V. 38.No 3. P. 418-426; Schep LM, Liang YJ., Ruap JW et al. Reversal оf P-gr mediate multidrug resistapse ip vit ipd vivo FG020318 // J. PHARM. PHARMACOL. 2004a.V. 56..Nb 8.P. 1061-1066, Chen LM, Wu XP, Ruan JW et al. Sсreepipg povel, the multidrug-resistаiit modulators frоm imidazole derivates // Opt. Res. 2004b. V. 14. Na 7/8. P. 355-362. Unfortunately, the use of these compounds in practice is extremely complicated due to the strong side effects, therefore, the creation of an effective and specific method for overcoming MDR is an unresolved problem.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Нами неожиданно было обнаружено, что амиодарон является эффективным блокатором помп множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) грибов, кроме того, показано, что комбинация амиодарона с другими ингибиторами помп множественной лекарственной устойчивости (к примеру, хлорохин, верапамил) оказывает синергетическое действие на подавление активности этих помп. Вероятно, это объясняется тем, что механизмы действия амиодарона и других ингибиторов имеют различную природу и их совместное действие более полно подавляет активность разнообразных помп МЛУ.We unexpectedly found that amiodarone is an effective blocker of multidrug resistance pumps (MDR) of fungi, in addition, it was shown that the combination of amiodarone with other multidrug resistance pump inhibitors (for example, chloroquine, verapamil) has a synergistic effect on the suppression of the activity of these pumps . This is probably due to the fact that the mechanisms of action of amiodarone and other inhibitors are of a different nature and their combined action more fully inhibits the activity of various MDR pumps.
Одним из аспектов настоящего изобретения является способ профилактики и лечения различных патологий, связанных с грибковыми заражениями различной природы, включающая в себя применение амиодарона (соединение структуры 1) в комбинации с другими ингибиторами помп множественной лекарственной устойчивости (МЛУ), в частности, в комбинации с классическими ингибиторами МЛУ - верапамилом, хлорохином, резорпином, а также разработанными в последнее время - PSC388 (Vаlsроdаr), GF120918, VX-710, плюрониками. Комбинации данных соединений с амиодароном, вероятно, вследствие кумулятивного действия на помпы МЛУ, позволяют значительно повысить эффективность противогрибковых препаратов, в частности классических противогрибковых препаратов, а также группы азолов (кетоконазол, флуконазол, итраконазол), группы аллиламинов (нафтифин, тербинафин), а также антибиотиков (амфотерицин В, гризеофульвин, натамицин, пимафуцин, нистатин), и других препаратов, таких как аморолфин, циклопирокс, 2- xлop-4-нитpoфeнoл, тольциклат, ундециленовая кислота и др. Другим аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, позволяющая осуществлять вышеизложенное применение. One aspect of the present invention is a method for the prevention and treatment of various pathologies associated with fungal infections of various nature, including the use of amiodarone (compound of structure 1) in combination with other multidrug resistance pump inhibitors (MDR), in particular in combination with classic MDR inhibitors - verapamil, chloroquine, resorpin, and also recently developed - PSC388 (Valsrodar), GF120918, VX-710, pluronics. The combination of these compounds with amiodarone, probably due to the cumulative effect on MDR pumps, can significantly increase the effectiveness of antifungal drugs, in particular classic antifungal drugs, as well as the azole group (ketoconazole, fluconazole, itraconazole), the allylamine group (naphthifin, terbinafine), and antibiotics (amphotericin B, griseofulvin, natamycin, pimafucin, nystatin), and other drugs, such as amorolfine, cyclopirox, 2-chlorop-4-nitrophenol, tolcyclate, undecylenic acid, etc. Another aspect invention is a pharmaceutical composition that allows for the above application.
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
Структура I. Структурная формула амиодаронаStructure I. The structural formula of amiodarone
Еще одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для профилактики и лечения различных патологий, связанных с грибковыми заражениями различной природы, включающая терапевтически или профилактически приемлемое количество амиодарона, дополнительный ингибитор МЛУ, по крайней мере, одно соединение, обладающее противогрибковой активностью, а также, один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель может представлять собой наполнитель, разжижитель (разбавитель) или их смесь. Под «тepaпeвтичecки приемлемым)) количеством вещества понимается количество амиодарона в составе фармацевтической композиции, которое вызывает желаемый биологический или медицинский отклик у пациента, подвергающегося лечению врачом или ветеринаром. Под профилактически приемлемым)) количеством вещества понимается количество амиодарона в составе фармацевтической композиции, которое предотвращает или подавляет болезнь или облегчает течение болезни у пациента, страдающего от медицинского состояния, которое врач или ветеринар пытается предотвратить, подавить или облегчить.Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of various pathologies associated with fungal infections of various nature, including a therapeutically or prophylactically acceptable amount of amiodarone, an additional MDR inhibitor, at least one compound having antifungal activity, and also one pharmaceutically an acceptable diluent or carrier. The pharmaceutically acceptable diluent or carrier may be a filler, a diluent (diluent), or a mixture thereof. By “thermally acceptable)), the amount of a substance is understood to mean the amount of amiodarone in the pharmaceutical composition that elicits the desired biological or medical response in a patient being treated by a doctor or veterinarian. By a prophylactically acceptable)) amount of a substance is meant the amount of amiodarone in the pharmaceutical composition that prevents or suppresses the disease or alleviates the course of the disease in a patient suffering from a medical condition that the doctor or veterinarian is trying to prevent, suppress or alleviate.
Одним из аспектов настоящего изобретения является способ лечения грибковых инфекций человека. Грибковые инфекции или микозы подразделяются на 2 основные группы: поверхностные и глубокие.One aspect of the present invention is a method for treating human fungal infections. Fungal infections or mycoses are divided into 2 main groups: superficial and deep.
В частности, аспектом изобретения является способ лечения поверхностных микозов (дерматофитий), при которых патологический процесс локализуется преимущественно в коже и ее придатках (волосах, ногтях). К таким поверхностным микозам, например, относятся:In particular, an aspect of the invention is a method for the treatment of superficial mycoses (dermatophytosis), in which the pathological process is localized mainly in the skin and its appendages (hair, nails). Such superficial mycoses, for example, include:
1) Кератомикозы. Возбудители кератомикозов могут паразитировать в поверхностных отделах рогового слоя эпидермиса; при этом они не вызывают видимой воспалительной реакции со стороны нижележащих слоев дермы. Эта группа включает лишай отрубевидный (разноцветный), тропические микозы (желтый лишай, черепицеобразный лишай, черный лишай и др.).1) Keratomycosis. Pathogens of keratomycosis can parasitize in the surface of the stratum corneum of the epidermis; however, they do not cause a visible inflammatory reaction from the underlying layers of the dermis. This the group includes pityriasis versicolor (multi-colored), tropical mycoses (yellow lichen, tile-like lichen, black lichen, etc.).
2) Эпидермомикозы. Возбудители эпидермомикозов паразитируют в роговом слое эпидермиса, в ногтевых пластинках. Они вызывают выраженную воспалительную реакцию со стороны нижележащих слоев кожи. Обострение патологического процесса сопровождается аллергической реакцией в виде высыпаний на коже. К этой группе относятся рубромикоз, эпидермофития паховая, эпидермофития стоп.2) Epidermomycosis. The causative agents of epidermomycosis parasitize in the stratum corneum of the epidermis, in the nail plates. They cause a pronounced inflammatory reaction from the underlying layers of the skin. An exacerbation of the pathological process is accompanied by an allergic reaction in the form of skin rashes. This group includes rubromycosis, inguinal epidermophytosis, foot epidermophytosis.
3) Трихомикозы. Возбудители трихомикозов паразитируют в волосах, эпидермисе, собственно дерме, вызывая выраженную воспалительную реакцию, а также в ногтях.3) Trichomycosis. The causative agents of trichomycosis parasitize in the hair, epidermis, dermis itself, causing a pronounced inflammatory reaction, as well as in the nails.
Аспектом изобретения является также способ лечения глубоких микозов, когда могут поражаться все органы и ткани организма, кроме волос. Для таких глубоких микозов, как келоидный бластомикоз, споротрихоз, хромомикоз, характерно поражение преимущественно кожи; при кандидамикозе, риноспоридиозе в процесс вовлекаются слизистые оболочки; при аспергиллезе и паракокцидиоидомикозе — бронхолегочная система; при кладоспориозе, криптококкозе — центральная нервная система. Глубокие микозы вызываются грибками:An aspect of the invention is also a method of treating deep mycoses, when all organs and tissues of the body, except hair, can be affected. For such deep mycoses as keloid blastomycosis, sporotrichosis, chromomycosis, damage to the skin is predominantly characteristic; with candidiasis, rhinosporidiosis, mucous membranes are involved in the process; with aspergillosis and paracoccidioidomycosis, the bronchopulmonary system; with cladosporiosis, cryptococcosis - the central nervous system. Deep fungal infections are caused by fungi:
• дрожжеподобными {например, геотрихоз, кандидамикоз, криптококкоз) ;• yeast-like (for example, geotrichosis, candidiasis, cryptococcosis);
• плесневыми (тесные микозы);• mold (cramped mycoses);
• двуфазными (келоидный бластомикоз, североамериканский бластомикоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз) и другими.• biphasic (keloid blastomycosis, North American blastomycosis, histoplasmosis, coccidioidomycosis, paracoccidioidomycosis, sporotrichosis) and others.
Применение разработанного способа возможно в случаях грибковых заболеваний, с различной локализацией патологического процесса, например отомикоз, онихомикоз, мицетома стопы, офтальмомикоз, пневмомикоз и др. При этом грибковые заболевания могут быть вызваны различными грибками и характеризоваться следующими признаками: онихомикозы, или грибковые онихии, чаще развиваются вследствие распространения инфекции из околоногтевых тканей; реже они возникают непосредственно в области ногтя, например как осложнение подноrrевой гематомы; отомикозы, или грибковые отиты, обычно поражают наружный слуховой проход; отомикозы могут быть проявлением актиномикоза, аспергиллеза, гистоплазмоза, кандидамикоза, мукороза, нокардиоза, пенициллиоза и других микозов, а также осложнением менингита, менингоэнцефалита, арахноидита; офтальмомикозы вызываются практически всеми известными паразитическими грибками, в т.ч. смешанными микоценозами; их развитию способствует местное применение антибиотиков, кортикостероидов; пневмомикозы или микозы дыхательных путей в зависимости от локализации патологического процесса подразделяются на собственно пневмомикоз (грибковое поражение легочной ткани), трахеомикоз (микоз трахеи) и бронхомикоз (микоз бронхов); пневмомикозы вызываются различными паразитическими грибками (актиномицетами, аспергиллами, гистоплазмами и другими возбудителями), количество которых быстро растет.The application of the developed method is possible in cases of fungal diseases with various localization of the pathological process, for example, otomycosis, onychomycosis, foot mycetoma, ophthalmicomycosis, pneumomycosis, etc. Moreover, fungal diseases can be caused by various fungi and are characterized by the following symptoms: onychomycosis, or fungal onychia, more often develop due to the spread of infection from the periungual tissue; less often, they arise directly in the area of the nail, for example, as a complication of the sub-rheumatic hematoma; otomycosis, or fungal otitis media, usually affects the external auditory canal; otomycosis can be a manifestation of actinomycosis, aspergillosis, histoplasmosis, candidiasis, mucorosis, nocardiosis, penicilliosis and other mycoses, as well as a complication of meningitis, meningoencephalitis, arachnoiditis; ophthalmic mycoses are caused by almost all known parasitic fungi, including mixed mycocenoses; local development of antibiotics, corticosteroids contributes to their development; pneumomycoses or mycoses of the respiratory tract, depending on the localization of the pathological process, are divided into the actual pneumomycosis (fungal infection of the lung tissue), tracheomycosis (mycosis of the trachea) and bronchomycosis (mycosis of the bronchi); pneumomycoses are caused by various parasitic fungi (actinomycetes, aspergillus, histoplasmas and other pathogens), the number of which is growing rapidly.
Амиодарон, в составе фармацевтической композиции на основе ингибиторов МЛУ в комбинации с классическими противогрибковыми препаратами, может быть использован для эффективной профилактики или терапии любых форм грибковых инфекций.Amiodarone, as part of a pharmaceutical composition based on MDR inhibitors in combination with classic antifungal drugs, can be used to effectively prevent or treat any form of fungal infections.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для профилактики и лечения онкологических заболеваний, включающая терапевтически или профилактически приемлемое количество амиодарона, дополнительный ингибитор МЛУ, по крайней мере, одно соединение, обладающее противоопухолевой активностью, а также, один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cancer, comprising a therapeutically or prophylactically acceptable amount of amiodarone, an additional MDR inhibitor, at least one compound having antitumor activity, as well as one pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
Различные онкологические заболевания, для лечения которых может быть применено изобретение, включают, но не ограничены: злокачественными новообразованиями губы, полости рта и глотки; злокачественными новообразованиями органов пищеварения; злокачественными новообразованиями органов дыхания и грудной клетки; злокачественными новообразованиями костей и суставных хрящей; меланомой и другими злокачественными новообразованиями кожи; злокачественными новообразованиями мезотелиальных и мягких тканей; злокачественными новообразованиями молочной железы; злокачественными новообразованиями женских половых органов; злокачественными новообразованиями мужских половых органов; злокачественными новообразованиями мочевых путей; злокачественными новообразованиями глаза, головного мозга и других отделов ЦНС; злокачественными новообразованиями щитовидной железы и др.эндокринных желез; злокачественными новообразованиями неточно обозначенных, вторичных и неуточненных локализаций; злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей.Various oncological diseases for the treatment of which the invention can be applied include, but are not limited to: malignant neoplasms of the lips, mouth, and pharynx; malignant neoplasms of the digestive system; malignant neoplasms of the respiratory system and chest; malignant neoplasms of bones and articular cartilage; melanoma and other malignant neoplasms of the skin; malignant neoplasms of mesothelial and soft tissues; malignant neoplasms of the mammary gland; malignant neoplasms of the female genital organs; malignant neoplasms of the male genital organs; malignant neoplasms of the urinary tract; malignant neoplasms of the eye, brain and other parts of the central nervous system; malignant neoplasms thyroid gland and other endocrine glands; malignant neoplasms of inaccurate, secondary and unspecified localizations; malignant neoplasms of lymphoid, hematopoietic and related tissues.
Злокачественные новообразования (далее ЗНО) губы, полости рта и глотки включают, но не ограничены: ЗНО губы, ЗНО языка, ЗНО основания языка, ЗНО других и неуточненных частей языка, ЗНО спинки языка, ЗНО боковой поверхности языка, ЗНО нижней поверхности языка, ЗНО язычной миндалины, ЗНО десны, ЗНО дна полости рта, ЗНО передней части дна полости рта, ЗНО боковой части дна полости рта, ЗНО неба, ЗНО язычка, ЗНО других и неуточненных отделов рта, ЗНО слизистой оболочки щеки, ЗНО преддверия рта, ЗНО ретромолярной области, ЗНО околоушной слюнной железы, ЗНО поднижнечелюстной железы, ЗНО подъязычной железы, ЗНО миндалины, ЗНО миндаликовой ямочки, ЗНО дужки небной миндалины, ЗНО ротоглотки, ЗНО ямки надгортанника, ЗНО передней поверхности надгортанника, ЗНО боковой стенки ротоглотки, ЗНО задней стенки ротоглотки, ЗНО жаберных щелей, ЗНО носоглотки, ЗНО грушевидного синуса, ЗНО нижней части глотки, ЗНО заперстневидной области, ЗНО черпалонадгортанной складки нижней части глотки, ЗНО задней стенки нижней части глотки.Malignant neoplasms (hereinafter referred to as ZNO) of the lips, oral cavity and pharynx include, but are not limited to: ZNO lips, ZNO of the tongue, ZNO of the base of the tongue, ZNO of other and unspecified parts of the tongue, ZNO of the back of the tongue, ZNO of the lateral surface of the tongue, ZNO of the lower surface of the tongue, ZNO lingual tonsils, GNR of the oral cavity, ZNO of the bottom of the oral cavity, ZNO of the lateral part of the bottom of the oral cavity, ZNO of the palate, ZNO of the tongue, ZNO of other and unspecified parts of the mouth, ZNO of the mucous membrane of the cheek, ZNO of the vestibule of the mouth, ZNO of the retromolar region ZNO parotid salivary gland ZNO of the submandibular gland, ZNO of the sublingual gland, ZNO of the amygdala, ZNO of the tonsil fossa, ZNO of the palatine tonsil arch, ZNO of the oropharynx, ZNO of the epiglottis, ZNO of the anterior surface of the epiglottis, ZNO of the lateral oropharynx, ZNO of the nasopharynx, ZNO, ZNO, ZNO, ZN ZNO of the piriform sinus, ZNO of the lower part of the pharynx, ZNO of the cricoid region, ZNO of the scooped palatine fold of the lower part of the pharynx, ZNO of the posterior wall of the lower part of the pharynx.
Злокачественные новообразования органов дыхания и грудной клетки включают, но не ограничены: ЗНО пищевода, ЗНО желудка, ЗНО тонкого кишечника, ЗНО двенадцатиперстной кишки, ЗНО тощей кишки, ЗНО подвздошной кишки, ЗНО дивертикула Меккеля, ЗНО топкого кишечника неуточненной локализации, ЗНО слепой кишки, ЗНО червеобразного отростка, ЗНО восходящей ободочной кишки, ЗНО печеночного изгиба ободочной кишки, ЗНО поперечной ободочной кишки, ЗНО селезеночного изгиба ободочной кишки, ЗНО нисходящей ободочной кишки, ЗНО сигмовидной кишки, ЗНО ректосигмоидного соединения, ЗНО прямой кишки, ЗНО заднего прохода и анального канала, ЗНО заднего прохода неуточненной локализации, ЗНО анального канала, ЗНО клоакогенной зоны, ЗНО печени и внутрипеченочных желчных протоков, печеночноклеточный рак, рак внутрипеченочного желчного протока, гепатобластома, ангиосаркома печени и другие саркомы печени, ЗНО желчного пузыря, ЗНО внепеченочного желчного протока, ЗНО ампулы фатерова сосочка, ЗНО поджелудочной железы, ЗНО головки поджелудочной железы, ЗНО тела поджелудочной железы, ЗНО хвоста поджелудочной железы, ЗНО протока поджелудочной железы, ЗНО островковых клеток поджелудочной железы, 3HO селезенки.Malignant neoplasms of the respiratory and chest organs include, but are not limited to: ZOE of the esophagus, ZNO of the stomach, ZNO of the small intestine, ZNO of the duodenum, ZNO of the ileum, ZNO of Meckel's diverticulum, ZNO of the colon of the unspecified localization, ZNO of the caecum vermiform appendix, ZNO of the ascending colon, ZNO of the hepatic bend of the colon, ZNO of the transverse colon, ZNO of the splenic bend of the colon, ZNO of the descending colon, ZNO of the sigmoid colon, ZNO rect sigmoid connection, RNA of the rectum, RNA of the anus and anal canal, RNA of the anus, unspecified localization, RNA of the anal canal, RNA of the cloacogenic zone, RNA of the liver and intrahepatic bile ducts, hepatic cell carcinoma, cancer of the intrahepatic bile duct, hepatoblastoma, angiosarcoma of the liver and others liver, ZNO of the gallbladder, ZNO of the extrahepatic bile duct, ZNO ampoules of the Vater papilla, ZNO of the pancreas, ZNO of the head of the pancreas, ZNO of the body of the pancreas, ZNO of the tail udochnoy gland External testing the pancreatic duct, External testing of islet pancreatic cells, 3HO spleen.
Злокачественные новообразования органов дыхания и грудной клетки включают, но не ограничены: 3HO полости носа и среднего уха, 3HO придаточных пазух, 3HO гортани, 3HO трахеи, 3HO бронхов и легких, 3HO вилочковой железы, 3HO сердца, средостенения и плевры, 3HO верхних дыхательных путей неуточненной части.Malignant neoplasms of the respiratory and chest organs include, but are not limited to: 3HO nasal cavity and middle ear, 3HO sinuses, 3HO larynx, 3HO trachea, 3HO bronchi and lungs, 3HO thymus gland, 3HO heart, mediastinal wall and pleura, 3HO upper respiratory tract unspecified part.
Злокачественные новообразования кожи включают, но не ограничены: злокачественной меланомой кожи, злокачественной меланомой губы, злокачественной меланомой века, включая спайку век, злокачественной меланомой уха и наружного слухового прохода, злокачественной меланомой волосистой части головы и шеи, злокачественной меланомой туловища, злокачественной меланомой верхней конечности, включая область плечевого сустава, злокачественной меланомой нижней конечности, включая область тазобедренного сустава, и другие 3HO кожи.Malignant neoplasms of the skin include, but are not limited to: malignant melanoma of the skin, malignant melanoma of the lip, malignant melanoma of the eyelid, including adhesions of the eyelids, malignant melanoma of the ear and external auditory meatus, malignant melanoma of the scalp and neck, malignant melanoma of the head, malignant melanoma of the upper limb, including the area of the shoulder joint, malignant melanoma of the lower limb, including the area of the hip joint, and other 3HO skin.
Злокачественные новообразования мезотелиальных и мягких тканей включают, но не ограничены: мезотелиомой, мезотелиомой плевры, мезотелиомой брюшины, мезотелиомой перикарда, саркомой Капоши, периферических нервов и вегетативной нервной системы, 3HO забрюшиного пространства и брюшины, 3HO других типов соединительной и мягких тканей.Malignant neoplasms of mesothelial and soft tissues include, but are not limited to: mesothelioma, pleural mesothelioma, peritoneal mesothelioma, pericardial mesothelioma, Kaposi’s sarcoma, peripheral nerves and autonomic nervous system, 3HO retroperitoneal space and peritoneum, 3HO other types of soft tissue.
Злокачественные новообразования женских половых органов включают, но не ограничены: 3HO вульвы, 3HO влагалища, 3HO шейки матки, 3HO тела матки, 3HO яичника, 3HO плаценты.Female genital malignancies include, but are not limited to: 3HO vulva, 3HO vagina, 3HO cervix, 3HO uterine body, 3HO ovary, 3HO placenta.
Злокачественные новообразования мужских половых органов включают, но не ограничены: 3HO полового члена, 3HO предстательной железы, 3HO яичка.Male genital malignancies include, but are not limited to: 3HO penis, 3HO prostate, 3HO testicle.
Злокачественные новообразования мочевых путей включают, но не ограничены: 3HO почки, 3HO почечной лоханки, 3HO мочеточника, 3HO мочевого пузыря, 3HO уретры, 3HO парауретральных желез.Malignant neoplasms of the urinary tract include, but are not limited to: 3HO kidney, 3HO renal pelvis, 3HO ureter, 3HO bladder, 3HO urethra, 3HO paraurethral glands.
Злокачественные новообразования глаза, головного мозга и других отделов ЦНС включают, но не ограничены: 3HO глаза и его придаточного аппарата, 3HO мозговых оболочек, 3HO головного мозга 3HO спинного мозга, черепных нервов и других отделов центральной нервной системы, 3HO центральной нервной системы.Malignant neoplasms of the eye, brain and other parts of the central nervous system include, but are not limited to: 3HO of the eye and its adnexa, 3HO of the meninges, 3HO of the brain, 3HO of the spinal cord, cranial nerves and other parts of the central nervous system, 3HO of the central nervous system.
Злокачественное новообразование щитовидной железы и др. эндокринных желез включают, но не ограничены: 3HO щитовидной железы, 3HO надпочечника, 3HO других эндокринных желез и родственных структур, 3HO паращитовидной (околощитовидной) железы, 3HO гипофиза, 3HO краниофарингеального протока, 3HO шишковидной железы, 3HO каротидного гломуса, 3HO аортального гломуса и других параганглиев.Malignant neoplasms of the thyroid gland and other endocrine glands include, but are not limited to: 3HO thyroid gland, 3HO adrenal gland, 3HO other endocrine glands and related structures, 3HO parathyroid (parathyroid) gland, 3HO pituitary, 3HO craniopharyngeal duct, 3HO pineal gland, 3HO carotid glomus, 3HO aortic glomus and other paraganglia.
Злокачественные новообразования лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей включают, но не ограничены: болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз], болезнь Ходжкина - лимфоидное преобладание, болезнь Ходжкина - нодулярный склероз, болезнь Ходжкина - смешанно-клеточный вариант, болезнь Ходжкина - лимфоидное истощение, другие формы болезни Ходжкина, болезнь Ходжкина неуточненная, фолликулярная [нодулярная] неходжскинская лимфома, мелкоклеточная лимфома с расщепленными ядрами, фолликулярная, смешанная, мелкоклеточная лимфома с расщепленными ядрами и крупноклеточная, крупноклеточная лимфома, фолликулярная, другие типы фолликулярной неходжкинской лимфомы, фолликулярная неходжкинская лимфома неуточненная, диффузная неходжкинская лимфома, лимфома мелкоклеточная (диффузная), лимфома мелкоклеточная с расщепленными ядрами (диффузная), лимфома смешанная мелко- и крупноклеточная (диффузная), лимфома крупноклеточная (диффузная) - ретикулосаркома, лимфома иммунобластная (диффузная), лимфома лимфобластная (диффузная), лимфома недифференцированная (диффузная), опухоль Беркита, диффузная неходжкинская лимфома неуточненная, периферические и кожные Т-клеточные лимфомы, грибовидный микоз, болезнь Сезари, лимфома T- зоны, лимфоэпителиоидная лимфома (лимфома Леннерта), периферическая T- клеточная лимфома, другие неуточненные Т-клеточные лимфомы, лимфосаркома, B- клеточная лимфома неуточненная, злокачественные иммунопролиферативные болезни, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь альфа-тяжелых цепей, болезнь гамма-тяжелых цепей, иммунопролиферативная болезнь тонкого кишечника, другие злокачественные иммунопролиферативные болезни, множественная миелома и злокачественные плазмоклеточные новообразования, плазмоклеточный лейкоз, плазмоцитома экстрамедуллярная, лимфоидный лейкоз [лимфолейкоз], острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, подострый лимфоцитарный лейкоз, пролимфоцитарный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз (лейкемический ретикулоэндотелиоз), Т-клеточный лейкоз взрослых, миелоидный лейкоз [миело лейкоз], острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, подострый миелоидный лейкоз, миелоидная саркома (хлорома, гранулоцитарная И саркома), острый промиелоцитарный лейкоз, острый миеломоноцитарный лейкоз, моноцитарныи лейкоз, острый моноцитарныи лейкоз, хронический моноцитарный лейкоз, подострый моноцитарный лейкоз, острая эритремия и эритролейкоз, хроническая эритремия, острый мегакариобластный лейкоз, тучноклеточный лейкоз, острый панмиело лейкоз, острый миелофиброз, болезнь Леттерера-Сиве (нелипидный ретикулоэндотелиоз, ретикулез), злокачественный гистиоцитоз, злокачественная тучноклеточная опухоль, истинная гистиоцитарная лимфома.Malignant neoplasms of lymphoid, hematopoietic and related tissues include, but are not limited to: Hodgkin's disease [lymphogranulomatosis], Hodgkin's disease - lymphoid prevalence, Hodgkin's disease - nodular sclerosis, Hodgkin's disease - mixed-cell variant, Hodgkin's disease - lymphoid depletion, other forms of the disease Hodgkin's disease, unspecified Hodgkin's disease, follicular [nodular] non-Hodgkin lymphoma, small cell lymphoma with split nuclei, follicular, mixed, small cell lymphoma with split with my nuclei and large-cell, large-cell lymphoma, follicular, other types of follicular non-Hodgkin lymphoma, unspecified follicular non-Hodgkin lymphoma, diffuse non-Hodgkin lymphoma, small-cell lymphoma (diffuse), small-cell lymphoma with split nuclei (diffuse, small, diffuse) large cell lymphoma (diffuse) - reticulosarcoma, immunoblastic lymphoma (diffuse), lymphoblastic lymphoma (diffuse), undifferentiated lymphoma (diffuse), Burkit's tumor, di unspecified non-Hodgkin's lymphoma, peripheral and skin T-cell lymphomas, fungoid mycosis, Cesari's disease, T-zone lymphoma, lymphoepithelioid lymphoma (Lennert's lymphoma), peripheral T-cell lymphoma, other unspecified T-cell lymphomas, lymphosarcoma, B-cell unspecified, malignant immunoproliferative diseases, Waldenstrom macroglobulinemia, alpha heavy chain disease, gamma heavy chain disease, immunoproliferative disease of the small intestine, other malignant immunoprolifera active diseases, multiple myeloma and plasma-malignant malignant neoplasms, plasma-cell leukemia, extramedullary plasmocytoma, lymphoid leukemia [lymphocytic leukemia], chronic lymphocytic leukemia, subacute lymphocytic leukemia, hair cell leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia leukemia myeloid leukemia [myeloid leukemia], acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, subacute myeloid leukemia, myeloid sarcoma (chlorine , granulocyte And sarcoma), acute promyelocytic leukemia, acute myelomonocytic leukemia, monotsitarnyi leukemia, acute monotsitarnyi leukemia, chronic monocytic leukemia, subacute monocytic leukemia, acute erythremia and erythroleukemia, chronic erythremia, acute megakaryoblastic leukemia, mast cell leukemia, acute panmielo leukemia, acute myelofibrosis, disease Letterera-Siwe (non-lipid reticuloendotheliosis, reticulosis), malignant histiocytosis, malignant mast cell tumor, true histiocytic lymphoma.
Амиодарон, в составе фармацевтической композиции на основе ингибиторов МЛУ в комбинации с классическими противоопухолевыми препаратами может быть использован для профилактики или терапии любых форм онкологических заболеваний.Amiodarone, as part of a pharmaceutical composition based on MDR inhibitors in combination with classic antitumor drugs, can be used to prevent or treat any form of cancer.
Обнаруженное нами синергетическое действие амиодарона с хлорохином на гибель грибов может указывать на возможность применения амиодарона в составе лекарственных препаратов на основе хлорохина применяемых для лечения малярии. Известно, что хлорохин является наиболее широко применяемым противомалярийным препаратом. Более 50 лет хлорохин применяется для лечения малярии вследствие его низкой токсичности для человека и высокой эффективности, однако, большой проблемой является появление устойчивых видов малярийных плазмодиев. Показано (Кhаirиl MF, Mm TH, Lоw JH, Nаsriууаh CH, А 'shikiп AN, Nоrаzтi MN, Rаviсhапdrап M, Rаjи SS. Flиохеtiпе роtепtiаtеs сhlоrоqиiпе апd теflоqиiпе еffесt оп тиllidrиg-rеsistапt Рlаsтоdiит fаlсiраrит iп vitrо, Jрп J Iпfесt Dis. 2006 Oct;59(5):329-31), что ингибиторы Р-гликопротеина верапамил или флуоксетин значительно усиливают токсическое действие хлорохина на малярийный плазмодий, т.е. вероятно устойчивость малярийного плазмодия к хлорохину в основном определяется активностью Р-гликопротеина. Используя разработанный нами подход, при котором амиодарон используется как ингибитор МЛУ сам по себе, либо в сочетании с другими ингибиторами МЛУ, можно значительно усилить действие хлорохина даже на устойчивые к этому веществу линии малярийного плазмодия.The synergistic effect of amiodarone with chloroquine on the death of fungi that we discovered may indicate the possibility of using amiodarone in the composition of chloroquine-based drugs used to treat malaria. Chloroquine is known to be the most widely used antimalarial drug. For more than 50 years, chloroquine has been used to treat malaria due to its low toxicity to humans and its high efficiency, however, the emergence of resistant types of malarial plasmodia is a big problem. Results (Khairil MF, Mm TH, Low JH, Nasriuuah CH, A 'shikip AN, Norazti MN, Ravishapdrap M, Raji SS. Fliohetipe roteptiates shloroqiipe apd tefloqiipe effest op tillidrig-resistapt Rlastodiit falsirarit vitro, Jrp J Ipfest Dis. 2006 Oct ; 59 (5): 329-31) that verapamil or fluoxetine inhibitors of P-glycoprotein significantly enhance the toxic effect of chloroquine on plasmodium malaria, i.e. probably the resistance of malarial plasmodium to chloroquine is mainly determined by the activity of P-glycoprotein. Using our approach, in which amiodarone is used as an MDR inhibitor on its own, or in combination with other MDR inhibitors, it is possible to significantly enhance the effect of chloroquine even on malaria plasmodium lines resistant to this substance.
Таким образом, ещё одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения малярии. Малярия является инфекционным заболеванием, передающаяся комарами рода Апорhеlеs, зараженными возбудителями малярии. В частности аспектом изобретения является лечение малярии человека, вызванной 1 из 4-х видов возбудителя: 1. Рlаsmоdium vivах — вызывающий трехдневную малярию.Thus, another aspect of the present invention is a method for treating malaria. Malaria is an infectious disease transmitted by mosquitoes of the genus Aphelles infected with pathogens of malaria. In particular, an aspect of the invention is the treatment of human malaria caused by 1 of 4 types of pathogen: 1. Plasmodium vivax - causing three-day malaria.
2. Рlаsmоdium mаlаriа — вызывающий четырехдневную малярию.2. Plasmoidium malaria - causing four-day malaria.
3. Рlаsmоdium fаlсiраrum ~ тропическую малярию.3. Plasmodium falsirum ~ tropical malaria.
4. Рlаsmоdium оvаlе ~ вызывающий заболевание, напоминающее трехдневную малярию.4. Plasmodium oval ~ causing a disease resembling three-day malaria.
Амиодарон, в составе фармацевтической композиции, включающей хлорохин и/или другие противомалярийные препараты, может быть использован для эффективной профилактики или терапии всех форм малярии. Для лечения малярии амиодарон также может быть использован в комбинации с другими ингибиторами МЛУ, в составе фармацевтической композиции на основе хлорохина и/или других противомалярийных препаратов.Amiodarone, as part of a pharmaceutical composition comprising chloroquine and / or other antimalarial drugs, can be used to effectively prevent or treat all forms of malaria. For the treatment of malaria, amiodarone can also be used in combination with other MDR inhibitors, as part of a pharmaceutical composition based on chloroquine and / or other antimalarial drugs.
Применение фармацевтических композиций, относящихся к настоящему изобретению, может быть как соматическим, так и местным. Методы назначения включают энтеральные, такие как оральный, сублинrвальный и ректальный; местные, такие как чрезкожный, интрадермальный и окулодермальный, и парентеральные. Приемлемые парентеральные методы назначения включают инъекции, например, внутривенные, внутримышечные, подкожные, внутрибрюшинные, внутриартериальные и т.п. инъекции, и неинъекционные методы, такие как внутривлагалищные или назальные.The use of pharmaceutical compositions related to the present invention can be either somatic or local. Prescribing methods include enteral, such as oral, sublinear, and rectal; local, such as percutaneous, intradermal and oculodermal, and parenteral. Suitable parenteral administration methods include injections, for example, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraperitoneal, intraarterial, and the like. injections, and non-injection methods, such as intravaginal or nasal.
При назначении амиодарона в виде фармацевтической композиции, амиодарон должен быть смешан по рецептуре с подходящим количеством фармацевтически приемлемого разбавителя или носителя, таким образом, чтобы иметь надлежащую форму для назначения пациенту. Термин «paзбaвитeль» относится к разжижителю, вспомогательному лекарственному веществу, наполнителю или носителю, с которым амиодарон смешивается для назначения пациенту. Такими фармацевтическими носителями могут быть жидкости, такие как вода и масла, включая петролейные, животные, растительные и синтетические, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло и подобные им масла. Фармацевтическими разбавителями могут быть физиологический раствор, смола акации, желатин, крахмал, тальк, кератин, коллоидное серебро, мочевина и т.д.When prescribing amiodarone in the form of a pharmaceutical composition, amiodarone must be formulated with a suitable amount of a pharmaceutically acceptable diluent or carrier, so as to have the appropriate form for administration to the patient. The term “diluent” refers to a diluent, excipient, excipient, or carrier with which amiodarone is mixed for administration to a patient. Such pharmaceutical carriers may be liquids, such as water and oils, including petroleum, animal, vegetable and synthetic, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil and the like oils. Pharmaceutical diluents may be saline, acacia gum, gelatin, starch, talc, keratin, colloidal silver, urea, etc.
Также композиция может включать вспомогательные вещества, стабилизаторы, загустители, смазочные и окрашивающие агенты.The composition may also include excipients, stabilizers, thickeners, lubricants and coloring agents.
Соединения и композиции, относящиеся к настоящему изобретению, могут быть назначены в виде капсул, таблеток, пилюль, подушечек, гранул, сиропов, эликсиров, растворов, офтальмологических растворов, суспензий, эмульсий, суппозиториев или составов с замедленным высвобождением, или в любой другой форме, подходящей для назначения пациенту.Compounds and compositions related to the present invention may be prescribed in the form of capsules, tablets, pills, pads, granules, syrups, elixirs, solutions, ophthalmic solutions, suspensions, emulsions, suppositories or sustained release formulations, or in any other form suitable for administration to a patient.
Еще одним аспектом изобретения является применение амиодарона для борьбы с грибковыми инфекциями растений и, в частности, с фитофторой.Another aspect of the invention is the use of amiodarone to combat fungal infections of plants and, in particular, late blight.
Краткое описание фигурBrief Description of the Figures
Фигура IA. Скорости накопления бромистого этидия клетками дрожжей Sассhаrотусеs сеrеvisiае дикого типа и THYlOl 2 в присутствие (+) и отсутствие (-) 10 мкМ амиодарона. Время инкубации 5 минут. Состав среды инкубации: глицерин, 2%; MES 25 mМ, рН 5.5, бромистый этидий, 5 мкг/млFigure IA. The accumulation rates of ethidium bromide by Sassharotus yeast cells are wild-type and THYlOl 2 in the presence (+) and absence (-) of 10 μM amiodarone. The incubation time is 5 minutes. The composition of the incubation medium: glycerin, 2%; MES 25 mM, pH 5.5, ethidium bromide, 5 μg / ml
Фигура 1Б. Скорости накопления бромистого этидия клетками дрожжей Sассhаrотусеs сеrеvisiае. Амиодарон, 10 мкМ; Хлорохин, 5 мМ. Время инкубации 5 минут. Состав среды инкубации: глицерин, 2%; MES 25 тМ, рН 5.5, бромистый этидий, 5 мкг/млFigure 1B. The rate of accumulation of ethidium bromide by Sassharotus yeast cells. Amiodarone, 10 μM; Chloroquine, 5 mM. The incubation time is 5 minutes. The composition of the incubation medium: glycerin, 2%; MES 25 tM, pH 5.5, ethidium bromide, 5 μg / ml
Фигура IB Скорости накопления бромистого этидия клетками дрожжей Sассhаrотусеs сеrеvisiае. Амиодарон, 10 мкМ; Верапамил, 50 мкМ. Время инкубации 5 минут. Состав среды инкубации: глицерин, 2%; MES 25 mМ, рН 5.5, бромистый этидий, 5 мкг/млFigure IB The rates of accumulation of ethidium bromide by yeast cells of Sassharotus servisisae. Amiodarone, 10 μM; Verapamil, 50 μM. The incubation time is 5 minutes. The composition of the incubation medium: glycerin, 2%; MES 25 mM, pH 5.5, ethidium bromide, 5 μg / ml
Фигура 2A. Сравнение диаметра зоны замедленного роста на чашках, содержащих (A) DMSO (0.05%); (В) амиодарон, 20 мкМ; (С) хлорохин, 10 мМ; (D) комбинацию амиодарона и хлорохина. На чашки наносили 10 мкл бромистого этидия (5 мг/мл) Фигура 2Б. Сравнение диаметра зоны замедленного роста на чашках, содержащих (A) DMSO (0.05%); (В) амиодарон, 10 мкМ; (С) хлорохин, 10 мМ; (D) комбинацию амиодарона и хлорохина. На чашки наносили 10 мкл раствора циклогексимида Д в различной концентрации (указана на фигуре)Figure 2A. Comparison of the diameter of the zone of slow growth on plates containing (A) DMSO (0.05%); (B) amiodarone, 20 μM; (C) chloroquine, 10 mM; (D) a combination of amiodarone and chloroquine. 10 μl of ethidium bromide (5 mg / ml) was applied to plates. Figure 2B. Comparison of the diameter of the zone of slow growth on plates containing (A) DMSO (0.05%); (B) amiodarone, 10 μM; (C) chloroquine, 10 mM; (D) a combination of amiodarone and chloroquine. 10 μl of a solution of cycloheximide D in various concentrations (indicated in the figure) was applied to the plates
Осуществление изобретенияThe implementation of the invention
Ниже приведены ряд экспериментальных примеров, чтобы проиллюстрировать возможность осуществления изобретения, в частности, действие амиодарона, в соответствии с изобретением. Эти примеры призваны лишь подтвердить обоснованность притязаний и не должны восприниматься как ограничивающие область его использования или применения.The following are a series of experimental examples to illustrate the possibility of carrying out the invention, in particular the action of amiodarone, in accordance with the invention. These examples are intended only to confirm the validity of the claims and should not be construed as limiting the scope of its use or application.
Экспериментальные примерыExperimental examples
Использованные штаммы и реактивы.Used strains and reagents.
В работе были использованы гаплоидные штаммы дрожжей Sассhаrотусеs сеrеvisiае W303-1A (MATa ade2-101 hisЗ-11 trpl-1 uraЗ-52 caпl-100 Ieu2-3,112, GAL, psi+) и THY1012 (yorl::hisG, sпq2::ЫsG, pdr5::hisG, pdrlO::hisG, pdrll::hisG, усflr.МsG, pdrЗ::hisG, pdrl5::hisG). Амиодарон, хлорохин, циклогексимид Д, олигомицин, YNB (уеаst пitrоgеп bаsе), были приобретены у компании Sigmа. Глюкоза, глицерин, бромистый этидий у Аmrеsсо. Бактопептон, дрожжевой экстракт и CSM (соmрlеtе sупthеtiс mеdium) у Difсо. Бактоагар у компании Хеликон. DMSO, использованный как растворитель, у ICN.We used haploid strains of the yeast Sassharroteus servisis W303-1A (MATa ade2-101 hisЗ-11 trpl-1 uraЗ-52 сappl-100 Ieu2-3,112, GAL, psi +) and THY1012 (yorl :: hisG, sqq2 :: ısG pdr5 :: hisG, pdrlO :: hisG, pdrll :: hisG, usflr.МsG, pdrЗ :: hisG, pdrl5 :: hisG). Amiodarone, chloroquine, cycloheximide D, oligomycin, YNB (uest pitrogep basase) were purchased from Sigma. Glucose, glycerin, ethidium bromide in Amresco. Bactopeptone, yeast extract, and CSM (combination superptic medium) in Difso. Bactoagar from Helikon. DMSO used as a solvent in ICN.
Экспериментальный пример 1: Амиодарон увеличивает скорость накопления флуоресцентных зондов в клетках дрожжей Sассhаrотусеs сеrеvisiае.Experimental Example 1: Amiodarone increases the rate of accumulation of fluorescent probes in the cells of the Sassharius servisiae yeast.
Чтобы показать, что амиодарон является ингибитором помп МЛУ в клетках грибов, мы сравнили скорости накопления флуоресцентных зондов - субстратов помп МЛУ в клетках дрожжей дикого типа и клетках дрожжей с инактивированными генами помп МЛУ (PDR5, PDRlO, PDRIl, PDR15, YORl, YCFl, SNQ2) и геном транскрипционного фактора, активирующего их экспрессию (РDRЗ). Мы ожидали, что амиодарон будет резко стимулировать окрашивание клеток дрожжей дикого типа флуоресцентными зондами, субстратами помп МЛУ, тогда как в клетках мутантного штамма такого эффекта амиодарона наблюдаться не будет или он будет выражен значительно слабее.To show that amiodarone is an inhibitor of MDR pumps in fungal cells, we compared the rates of accumulation of fluorescent probes - substrates of MDR pumps in wild-type yeast cells and yeast cells with inactivated MDR pump genes (PDR5, PDRlO, PDRIl, PDR15, YORl, YCFl, SNQ2 ) and the genome of the transcription factor that activates their expression (RDRZ). We expected that amiodarone will sharply stimulate the staining of wild-type yeast cells with fluorescent probes, substrates of MDR pumps, while in the cells of the mutant strain, this effect of amiodarone will not be observed or it will be much less pronounced.
Чтобы показать, что бромистый этидий является субстратом помп МЛУ, мы проводили окрашивание штаммов дрожжей бромистым этидием и фотографировали флуоресцирующие клетки камерой Оlуmрus DРЗОВW с заданной выдержкой и чувствительностью. Затем, с помощью пакета программ Ьпаgе J, для как минимум 50 клеток проводили оценку средней интенсивности окраски. Полученные данные представлены на фигуре IA. Из рисунка видно, что бромистый этидий флуоресцирует значительно ярче в необработанных клетках мутантного штамма, чем в необработанных клетках дикого типа, это согласуется с тем, что бромистый этидий является субстратом МЛУ помп и активно выкачивается из клеток дикого типа. Как видно из фигуры 1Б, добавление амиодарона или верапамила приводило к увеличению скорости накопления бромистого этидия клетками дикого типа, а в случае комбинации этих двух ингибиторов их эффект складывался. Хлорохин сам по себе оказывал значительно более слабое действие на скорость накопление бромистого этидия, но значительно усиливал действие амиодарона. Поскольку хлорохин сам является субстратом (Етеrsоп LR, Nаи ME, Маrtiп RK, KyIe DE, Vаhеу M, Wirth DF. АпtiтiсrоЪ Аgепts Сhетоthеr. 2002 Mar;4б(3):787-96.//Relatioпship bеtwееп сhlоrоqиiпе tохiсitу апd irоп асqиisitiоп iп Sассhаrотусеs сеrеvisiае) РdrSр помпы МЛУ дрожжей, а, возможно и ее ингибитором, то можно говорить о синергии действия хлорохина в комбинации с амиодароном.To show that ethidium bromide is a substrate of MDR pumps, we stained the yeast strains with ethidium bromide and photographed the fluorescent cells with an Olumus DROVZW camera with a given exposure and sensitivity. Then, using the Lpage J software package, the average color intensity was evaluated for at least 50 cells. The data obtained are presented in figure IA. The figure shows that ethidium bromide fluoresces much brighter in untreated cells of the mutant strain than in untreated wild-type cells, this is consistent with the fact that ethidium bromide is a substrate of MDR pumps and is actively pumped from wild-type cells. As can be seen from figure 1B, the addition of amiodarone or verapamil led to an increase in the rate of accumulation of ethidium bromide by wild-type cells, and in the case of a combination of these two inhibitors, their effect developed. Chloroquine itself had a significantly weaker effect on the rate of accumulation of ethidium bromide, but significantly enhanced the effect of amiodarone. Since chloroquine itself is a substrate (Ether LR, Na ME, Martin RK, KyIe DE, Waheu M, Wirth DF. Pharmaceutical Agents Chetoter. 2002 Mar; 4b (3): 787-96. // Relatively optimized Sasshotus servisiae) PdrSp pump MDR yeast, and possibly its inhibitor, we can talk about the synergy of the action of chloroquine in combination with amiodarone.
Нами было показано, что амиодарон усиливает окраску другого флуоресцентного зонда - родамина 6G. Согласно литературным данным этот зонд является классическим субстратом помп МЛУ эукариот (Маtsитоtо Y, Sаsаока N, Тsисhidа T, Fиjiwаrа T, Nаgао S, Оhmоtо Т.JNеиrоопсоl. 1992 JuI; 13(3): 217- 22.//Fluoresceпt dуе rhоdаmiпе 6G аs а mоlесиlаr рrоbе tо stиdу drиg rеsistапсе оfСб rаt gliоmа сеlls). Кроме того, нами было показано, что амиодарон увеличивает скорость накопления антиоксидантов направленного действия, полученных на основе флуоресцентного зонда родамина 6G.We have shown that amiodarone enhances the color of another fluorescent probe, rhodamine 6G. According to published data, this probe is a classic substrate for MDR eukaryotic pumps (Matsito Y, Sasaoka N, Tsikhida T, Fiji Tara, Nagao S, Ohmoto T. Jneirosoles. 1992 JuI; 13 (3): 217-22. // Fluorescept as a mollesilar robe so that it drig resistapse offsbat glioma sells). In addition, we have shown that amiodarone increases the accumulation rate of directional antioxidants obtained from the fluorescence probe of rhodamine 6G.
Экспериментальный пример 2: Амиодарон в комбинации с хлорохином проявляют синергетическое усиление действия циклогексимида Д и бромистого этидия па клетки дрожжи Sассhаrоrпvсеs сеrеvisiаеExperimental example 2: Amiodarone in combination with chloroquine exhibit a synergistic enhancement of the action of cycloheximide D and ethidium bromide on the yeast cells Sassharopresses servisiae
Нами было сделано неожиданное наблюдение: комбинация амиодарона и хлорохина резко увеличивало токсичность бромистого этидия и циклогексимида Д (фигуры 2, 3) по отношению к клеткам дрожжей Sассhаrотусеs сеrеvisiае. Клетки, выращенные в синтетической среде (YNB), наносили на чашки с твердой синтетической средой, содержащей в качестве источника углерода глюкозу или глицерин. В твердую среду, после автоклавирования, когда температура среды достигала 45-50 градусов, вносили амиодарон (10 или 20 мкМ), хлорохин (5 мМ), их комбинацию или растворитель DMSO, после чего среду разливали по чашкам и давали застыть. На застывшую среду помещали кружок из стерильной фильтровальной бумаги диаметром 7-8 мм и наносили на эту бумагу 10 мкл заданной концентрации ингибитора роста грибов: бромистый этидий, циклогексимид Д или олигомицин. В случае циклогексимида Д диаметр зоны замедленного роста был значительно больше на чашках, содержащих амиодарон или хлорохин (по сравнению с контрольными чашками, содержащими DMSO). В случае бромистого этидия резкое увеличение зоны отсутствия роста достигалось только при использовании комбинации хлорохина и амиодарона (см фигуру 2A). Аналогичное резкое увеличение наблюдалось и в случае циклогексимида Д (см фигуру 2Б). Эти данные согласуются с данными флуоресцентной микроскопии и подтверждают наше утверждение, что (1) амиодарон является ингибитором помп МЛУ грибов и (2) амиодарон и хлорохин проявляют синергию в своих эффектах на помпы МЛУ. We made an unexpected observation: the combination of amiodarone and chloroquine dramatically increased the toxicity of ethidium bromide and cycloheximide D (Figures 2, 3) with respect to the cells of the Sassharotus servisius yeast. Cells grown in synthetic medium (YNB) were applied to plates with a solid synthetic medium containing glucose or glycerin as a carbon source. After autoclaving, when the medium temperature reached 45-50 degrees, amiodarone (10 or 20 μM), chloroquine (5 mM), their combination or DMSO solvent were added to the solid medium, after which the medium was poured into cups and allowed to solidify. A circle of sterile filter paper with a diameter of 7-8 mm was placed on the solidified medium and 10 μl of a given concentration of a fungal growth inhibitor were applied to this paper: ethidium bromide, cycloheximide D or oligomycin. In the case of cycloheximide D, the diameter of the zone of slow growth was significantly larger on plates containing amiodarone or chloroquine (compared to control plates containing DMSO). In the case of ethidium bromide, a sharp increase in the zone of lack of growth was achieved only when using a combination of chloroquine and amiodarone (see figure 2A). A similar sharp increase was observed in the case of cycloheximide D (see figure 2B). These data are consistent with fluorescence microscopy and confirm our assertion that (1) amiodarone is an inhibitor of MDR fungi pumps and (2) amiodarone and chloroquine show synergy in their effects on MDR pumps.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ CLAIM
1. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически или профилактически эффективное количество амиодарона-ингибитора МЛУ, а также одно или более дополнительное вещество.1. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically or prophylactically effective amount of an MDR inhibitor amiodarone, as well as one or more additional substances.
2. Фармацевтическая композиция по пункту 1 для лечения грибковых заболеваний.2. The pharmaceutical composition according to paragraph 1 for the treatment of fungal diseases.
3. Фармацевтическая композиция по пункту 2, в которой дополнительным веществом является дополнительный ингибитор МЛУ.3. The pharmaceutical composition according to paragraph 2, in which the additional substance is an additional MDR inhibitor.
4. Фармацевтическая композиция по пункту 3, в которой дополнительными веществами являются дополнительный ингибитор МЛУ и, по крайней мере, одно соединение, обладающее противогрибковой активностью,4. The pharmaceutical composition according to paragraph 3, in which the additional substances are an additional MDR inhibitor and at least one compound having antifungal activity,
5. Фармацевтическая композиция по пунктам 1, 2,3 или 4, включающая в себя хотя бы один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.5. The pharmaceutical composition according to paragraphs 1, 2,3 or 4, comprising at least one pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, где заболеваниями являются онкологические заболевания, в том числе карциномы, саркомы или лейкозы, или микозы, или паразитарные заболевания, в том числе малярия, в том числе трехдневная, четырехдневная или тропическая малярия.6. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the diseases are oncological diseases, including carcinomas, sarcomas or leukemia, or mycoses, or parasitic diseases, including malaria, including three-day, four-day, or tropical malaria.
7. Фармацевтическая композиция по п.l для профилактики и/или лечения заболеваний, при которых является полезным подавление МЛУ.7. The pharmaceutical composition according to claim 1 for the prevention and / or treatment of diseases in which the suppression of MDR is useful.
8. Фармацевтическая композиция по п.п. 1-7 для орального, парентерального, чрезкожного, внутривенного, внутриартериального, сублингвального, внутримышечного, ректального, назального, липосомального, вагинального, перокулярного, локального, подкожного, внутрисуставного применения.8. The pharmaceutical composition according to claims 1-7 for oral, parenteral, transdermal, intravenous, intraarterial, sublingual, intramuscular, rectal, nasal, liposomal, vaginal, perocular, local, subcutaneous, intraarticular use.
9. Композиция по п.п. 6-8 в виде раствора, таблеток или других форм для орального применения, в виде раствора для парентерального применения, в виде мази, повязки, пленки и других форм для чрезкожного применения.9. The composition of p. 6-8 in the form of a solution, tablets or other forms for oral administration, in the form of a solution for parenteral use, in the form of an ointment, dressing, film and other forms for transdermal use.
10. Применение композиции по любому из пунктов 6-9 в комбинированной терапии заболеваний, при которых полезно подавление МЛУ, вместе (то есть одновременно, заблаговременно, после) с другим методами лечения, препаратом или препаратами.10. The use of the composition according to any one of paragraphs 6-9 in combination therapy of diseases in which the suppression of MDR is useful, together (that is, simultaneously, in advance, after) with another treatment method, drug or drugs.
11. Применение по п. 10, при котором терапией является химиотерапия, фотодинамическая терапия, радиотерапия.11. The use of claim 10, wherein the therapy is chemotherapy, photodynamic therapy, radiotherapy.
12. Способ профилактики и/или лечения патологий млекопитающих, в том числе человека, при которых полезным является подавление МЛУ, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, эффективного количества фармацевтической композиции, охарактеризованной в одном из пунктов 1 - 9.12. A method for the prevention and / or treatment of pathologies of mammals, including the number of humans at whom MDR suppression is useful, including administering to a mammal in need of such treatment and / or prophylaxis, an effective amount of the pharmaceutical composition described in one of paragraphs 1 to 9.
13. Композиция по п.2, 3 или 4 для профилактики и/или лечения грибковых заболеваний растений, в том числе для лечения и профилактики грибковых заболеваний картофеля, в том числе для борьбы с фитофторой. 13. The composition according to claim 2, 3 or 4 for the prevention and / or treatment of fungal diseases of plants, including for the treatment and prevention of fungal diseases of potatoes, including for the control of late blight.
PCT/RU2008/000346 2008-06-05 2008-06-05 Method for controlling infections and tumoral diseases by suppressing multidrug resistance WO2009148348A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2008/000346 WO2009148348A1 (en) 2008-06-05 2008-06-05 Method for controlling infections and tumoral diseases by suppressing multidrug resistance

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2008/000346 WO2009148348A1 (en) 2008-06-05 2008-06-05 Method for controlling infections and tumoral diseases by suppressing multidrug resistance

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009148348A1 true WO2009148348A1 (en) 2009-12-10

Family

ID=41398298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2008/000346 WO2009148348A1 (en) 2008-06-05 2008-06-05 Method for controlling infections and tumoral diseases by suppressing multidrug resistance

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2009148348A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2649828C1 (en) * 2017-06-07 2018-04-04 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы Method for hairy-cell leukosis treatment

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2250775C2 (en) * 2002-11-06 2005-04-27 Мосин Владимир Александрович Means stimulating chemopreparation anti-tumor activity and method for treating oncological diseases
RU2296561C2 (en) * 1995-10-26 2007-04-10 Бейкер Нортон Фармасьютикалз,Инк. Method, medicinal formulation and sets for enhancing oral biological availability of pharmaceutical agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2296561C2 (en) * 1995-10-26 2007-04-10 Бейкер Нортон Фармасьютикалз,Инк. Method, medicinal formulation and sets for enhancing oral biological availability of pharmaceutical agents
RU2250775C2 (en) * 2002-11-06 2005-04-27 Мосин Владимир Александрович Means stimulating chemopreparation anti-tumor activity and method for treating oncological diseases

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CERCUEUIL J. P. ET AL.: "Sustained clinical response of large hepatocellular carcinoma after chemoembolization with pirarubicin, amiodarone and Lipiodol.", GASTROENTEROL CLIN BIOL., vol. 28, no. 12, December 2004 (2004-12-01), pages 1281 - 1283 *
FAVOULET P. ET AL.: "Increased cytotoxicity and stability of Lipidol-pirarubicin emulsion compared to classical doxorubicin-Lipidol: potential advantage for chemoemobilization of unresectable hepatocellular carcinoma.", ANTICANCER DRUGS., vol. 12, no. 10, November 2001 (2001-11-01), pages 801 - 806 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2649828C1 (en) * 2017-06-07 2018-04-04 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы Method for hairy-cell leukosis treatment

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7274450B2 (en) Pharmaceutical combination for treating cancer
Singh et al. Recent advances of resveratrol in nanostructured based delivery systems and in the management of HIV/AIDS
US20210059985A1 (en) Method for preventing and/or treating aging-associated cognitive impairment and neuroinflammation
RU2015126661A (en) Oral combination for the prevention and treatment of pathologies of the urinary bladder, pelvic organs and urinary apparatus
ES2705529T3 (en) Combinatorial treatment of cancer
TW200524889A (en) Formulations, conjugates, and combinations of drugs for the treatment of neoplasms
KR20130140071A (en) Combination therapy with an antitumor alkaloid
US10548893B2 (en) Inhibitors of multidrug resistance transporter P-glycoprotein
US10543210B2 (en) Inhibitors of multidrug resistance transporter P-glycoprotein
JP2014237716A (en) Combined medicine comprising rdea119/bay869766 for therapy of a specific cancer
US20180250299A1 (en) Use of Kinase Inhibitors to Manage Tuberculosis and Other Infectious Diseases
WO2009148348A1 (en) Method for controlling infections and tumoral diseases by suppressing multidrug resistance
KR101572529B1 (en) Tetraarsenic oxide combination therapy for cancer treatment
CN1859913A (en) Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function
FR3056108B1 (en) USE OF HARRINGTONINS IN THE TREATMENT OF BREAST CANCER, IN PARTICULAR TRIPLE-NEGATIVE
TW201000098A (en) Combination of a bisthiazolium salt or a precursor thereof and artemisinin or a derivative thereof for the treatment of severe malaria
US10413552B2 (en) Method of treating medulloblastoma
US10758501B2 (en) Use of histone acetyltransferase inhibitor amidoximes as anti-proliferative agents
US20050215604A1 (en) Combination therapies with epothilones and carboplatin
US20170079950A1 (en) Methods of Managing Graft Versus Host Disease (GvHD) Using Indole Carboxyaldehydes or Derivatives Thereof
US11013739B2 (en) Inhibitors of multidrug resistance transporter p-glycoprotein
US11648217B2 (en) Use of histone acetyltransferase inhibitor amidoximes as anti-proliferative agents
US20200016157A1 (en) Inhibitors of Multidrug Resistance Transporter P-Glycoprotein
Golenser et al. Applicability of Redirecting Artemisinins for New Targets
RU2012123302A (en) A MEDICINE FOR PREVENTING PREDUCTURE AND PROSTATE CANCER, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, ACTIVE INGREDIENT OF PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND METHOD FOR CHEMOPROPHYLAXIS OF PROSTATE CANCER

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08874554

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 08874554

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1