WO2009083270A1 - 15,16-methylene-steroid-17,17-lactol derivative, use thereof, and medicament containing said derivative - Google Patents

15,16-methylene-steroid-17,17-lactol derivative, use thereof, and medicament containing said derivative Download PDF

Info

Publication number
WO2009083270A1
WO2009083270A1 PCT/EP2008/011163 EP2008011163W WO2009083270A1 WO 2009083270 A1 WO2009083270 A1 WO 2009083270A1 EP 2008011163 W EP2008011163 W EP 2008011163W WO 2009083270 A1 WO2009083270 A1 WO 2009083270A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methylene
oxidoestra
propenyl
methyl
hydroxy
Prior art date
Application number
PCT/EP2008/011163
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Ulrich Klar
Joachim Kuhnke
Rolf Bohlmann
Jan HÜBNER
Sven Ring
Thomas Frenzel
Frederik Menges
Steffen Borden
Hans Peter Muhn
Katja Prelle
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Publication of WO2009083270A1 publication Critical patent/WO2009083270A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids

Definitions

  • the invention relates to 15,16-methylene-steroid-17,17-lactol derivatives, their use and the derivatives containing drugs with Gestagener effect, for example, for the treatment of pre-, peri- and postmenopausal as well as premenstrual complaints.
  • the literature discloses compounds with gestagenic, antimineralcorticoid, antiandrogenic or antiestrogenic action based on a steroid skeleton which are derived, for example, from 19-nor-androst-4-en-3-one or a derivative thereof (the numbering of the steroid skeleton is for example, Fresenius / Görlitzer 3rd edition 1991 "Organic chemical nomenclature" p. 60 ff.).
  • WO 2006072467 A1 discloses the gestagen-acting compound 6 ⁇ , 7 ⁇ -15 ⁇ , 16 ⁇ -dimethylene-3-oxo-17-pregna-4-ene-21,17 ⁇ -carbolactone (drospirenone), which can be obtained, for example, in an oral contraceptive a preparation for the treatment of postmenopausal complaints.
  • drospirenone due to its relatively low affinity for the progestagen receptor and its comparatively high ovulation inhibitory dose, drospirenone is included in the contraceptive in the relatively high daily dose of 3 mg.
  • drospirenone is also distinguished by the fact that it has, in addition to the gestagenic action, aldosterone antagonist (antimineralcorticoid) and antiandrogenic action. These two properties make drospirenone in its pharmacological profile very similar to the progesterone progesterone, which unlike drospirenone, is not sufficiently orally bioavailable.
  • WO 2006/072467 A1 further proposes an 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-ene-21,17-carbolactone and also pharmaceutical preparations containing it which have a higher gestagen content Have potency as drospirenone.
  • US Pat. No. 3,705,179 discloses steroids which have antiandrogenic activity and are useful in the treatment of androgen related diseases.
  • WO 93/13122 A1 discloses 3-methylsulfonylhydrazono and 3-oxyimino steroids with a 15,16-methylene group and their use as antiandrogens.
  • the object of the present invention is to provide compounds which have a strong binding to the gestagen receptor.
  • the compounds should preferably also have an antimineralcorticoid effect as well as a neutral to slightly androgenic effect with regard to the androgen receptor.
  • Another essential aim of the present invention is also to achieve a balanced effect profile with regard to the progestational effect on the antimineralcorticoid effect in such a way that the ratio of the proteus to the antimineralocorticoid effect is lower than in the case of drospirenone.
  • the present invention accordingly relates to 15,16-methylene-steroid-17,17-lactol derivatives having the general chemical formula I,
  • Z is selected from the group comprising oxygen, two hydrogen atoms, NOR 'or NNHSO 2 R', wherein R 'is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl or
  • R 4 is selected from the group comprising hydrogen and halogen
  • R 6a , R 6b are each independently selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl, C 2 -C 10 alkynyl, or together form methylene or 1, 2-ethanediyl and
  • R 7 is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl, C 3 -C 12 -cycloalkyl, C 2 -C 10 -alkenyl and C 2 -C 10 -alkynyl,
  • R 6a , R 7 together form an oxygen atom or a methylene group or are omitted to form a double bond between C 6 and C 7 and R 6b is selected from the group comprising hydrogen, C r C 10 alkyl, C 1 -
  • R 18 is selected from the group comprising hydrogen and C 1 -C 3 -alkyl
  • R 22 is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, aryl, C 7 -C 20 -aralkyl,
  • the numbering of the C-skeleton of the derivatives according to the invention with the general chemical formulas I and Ia follows in the usual way the numbering of a steroid skeleton, for example described in Fresenius, loc. Cit.
  • the numbering of the radicals indicated in the claims corresponds in an analogous manner to their binding position on the C-skeleton derivatives, as far as R 4 , R 6 , R 7 and R 18 are concerned.
  • the radical R 4 binds to the C 4 position of the derivative according to the invention.
  • OR 'in NOR' and NHSO 2 R 'in NNHSO 2 R' can be syn- or antistatic.
  • Alkyl in R ', R 6a , R 6b and R 7 is to be understood as meaning straight-chain or branched-chain alkyl groups having 1-10 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl , Isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, decyl.
  • Alkyl in R 18 is in particular methyl, ethyl, propyl or isopropyl and R 22 is methyl, ethyl, pyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neo-pentyl, hexyl.
  • alkyl groups R ', R 6a , R 6b , R 7 , R 18 and R 22 may further be perfluorinated or substituted by 1-5 halogen atoms, hydroxy groups, C 1 -C 4 alkoxy groups, C 6 -C 12 aryl groups (which in turn may be substituted by 1-3 Halogen atoms may be substituted) substituted.
  • alkyl can therefore also be used for hydroxymethylene (HO-CH 2 ), hydroxyethylene (HO-C 2 H 4 ),
  • Alkenyl in R 6a , R 6b and R 7 are straight or branched chain alkenyl groups having 2-10 carbon atoms, such as vinyl, propenyl, butenyl, pentynyl, isobutenyl, isopentenyl.
  • Alkynyl in R 6a , R 6b and R 7 are straight or branched chain alkynyl groups having 2-10 carbon atoms, such as ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, isobutinyl, isopentinyl.
  • alkenyl and alkynyl groups R 6a , R 6a and R 7 may be substituted by 1-5 halogen atoms, hydroxy groups, CrC 3 alkoxy groups, C 6 -C 12 aryl groups (which in turn may be substituted by 1-3 halogen atoms).
  • Cycloalkyl in R 7 is to be understood as meaning cycloalkyl groups having 3-6 carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • the cycloalkyl groups R 7 may be substituted by halogen, OH, O-alkyl, CO 2 H, CO 2 -alkyl, NH 2, NO 2, N 3, CN, C 1 - C 10 -alkyl, -C 10 -acyl, C 1 - C 10 acyloxy groups substituted.
  • Aryl in R 'and R 22 is to be understood as meaning substituted and unsubstituted carbocyclic or heterocyclic radicals having one or more heteroatoms, for example phenyl, naphthyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, quinolyl , thiazolyl, the one or more times by halogen, OH, O-alkyl, CO 2 H, CO 2 -alkyl, NH 2, NO 2, N 3, CN, Ci-Ci o alkyl, Ci-Ci O -acyl dC 10 acyloxy groups, may be substituted.
  • aryl is mentioned as a substituent on alkyl, alkenyl or alkynyl, it is in particular aryl groups having 6-12 ring carbon atoms.
  • Aralkyl in R 'and R 22 is to be understood as meaning aralkyl groups which may contain up to 14 carbon atoms, preferably 6 to 10 C atoms, in the ring and 1 to 8, preferably 1 to 4, carbon atoms in the alkyl chain.
  • Suitable aralkyl radicals are, for example, benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, furylmethyl, thienylethyl, pyridylpropyl.
  • the rings can be mono- or polysubstituted by halogen, OH 1 O-alkyl, CO 2 H, CO 2 -alkyl, NO 2, N 3, CN, Ci-C 20 -alkyl, C 1 -C 20 -acyl, C 20 -acyloxy groups substituted.
  • alkoxy (O-alkyl) is mentioned as a substituent on alkyl, it is alkoxy groups having 1-4 carbon atoms, and as far as alkoxy is mentioned as a substituent on alkenyl and alkynyl, it is alkoxy groups having 1-3 carbon atoms , Alkoxy may in particular be methoxy, ethoxy and propoxy.
  • acyl As far as acyl (CO-alkyl) is mentioned as a substituent on cycloalkyl and aryl, it is acyl groups having 1-10 carbon atoms, and as far as acyl is mentioned as a substituent on aralkyl, are acyl groups having 1-20 carbon atoms.
  • Acyl may in particular be formyl, acetyl, propionyl and butyryl.
  • acyloxy (O-CO-alkyl) is mentioned as a substituent on cycloalkyl and aryl, it is Acyloxy phenomenon having 1-10 carbon atoms, and, as far as acyloxy is mentioned as a substituent on aralkyl, are acyloxy groups having 1-20 carbon atoms , Acyloxy may in particular be formyloxy, acetyloxy, propionyloxy and butyryloxy.
  • Halogen is fluorine, chlorine or bromine. Among these, chlorine is preferred.
  • Z is selected from the group comprising oxygen, NOR 'and NNHSO 2 R 1 .
  • Z is oxygen
  • R 4 is hydrogen or chlorine.
  • R 6a , R 6b together form 1, 2-ethanediyl or are each hydrogen.
  • R 7 is selected from the group comprising hydrogen, methyl, ethyl and vinyl.
  • R 6a and R 7 together form methylene.
  • R 6a and R 7 are eliminated to form a double bond between C 6 and C 7 .
  • R 18 is hydrogen or methyl.
  • R 22 is hydrogen
  • R 22 is selected from the group comprising methyl, ethyl and isopropyl.
  • Z is oxygen or a group NOR ', in which R 1 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, aryl or C 7 -C 12 -aralkyl,
  • R 4 is hydrogen or halogen
  • R 6a, R 6b are each independently selected from the group comprehensively hydrogen, C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl, or together form methylene or 1, 2- Ethanediyl and R 7 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 2 -C 6 -alkynyl, or:
  • R 6a , R 7 together form methylene or omitted to form a double bond between C 6 and C 7 and
  • R 6b is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl and C 2 -C 6 -alkynyl,
  • R 18 is hydrogen or C 1 C 2 -alkyl
  • R 22 is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl or C 7 -C 12 aralkyl.
  • Z is oxygen or a group NOR ', where R' is hydrogen or C 1 -C 3 -
  • R 4 is hydrogen
  • R 6a , R 6b are each, independently of one another, hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or C 2 -C 4 -alkenyl or together form methylene or 1,2-ethanediyl and R 7 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyi, C 3 C 4 -Cycloalkyl or C 2 -C 4 alkenyl,
  • R 6a , R 7 together form methylene or omitted to form a double bond between C 6 and C 7 and R 6b is selected from the group comprising hydrogen, C r C 3 alkyl and
  • R 18 is hydrogen or methyl
  • R 22 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl.
  • each of the abovementioned substituents on the steroid skeleton can be present both in an ⁇ and in a ⁇ position.
  • the substituents on the steroid backbone that contain a double bond and in which the double bond on each carbon atom carries at least one non-hydrogen substituent may be both E- and Z-configured.
  • Groups bound to two adjacent carbon atoms of the skeleton, for example an oxygen atom, methylene or 1,2-ethanediyl, are bonded either in the ⁇ , ⁇ position or in the ⁇ , ⁇ position.
  • derivatives according to the invention in the form of solvates, in particular of hydrates, the compounds according to the invention accordingly containing polar solvents, in particular of water, as structural element of the crystal lattice of the compounds according to the invention.
  • the polar solvent, especially water may be present in a stoichiometric or even unstoichiometric ratio.
  • stoichiometric solvates hydrates, we also speak of hemi, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc. solvates or hydrates.
  • suitable salts are the physiologically tolerated salts of organic and inorganic bases, such as, for example, the readily soluble alkali and alkaline earth salts, and the salts of N-methylglucamine, D-methylglucamine, ethylglucamine, lysine , 1, 6-hexadiamine, ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-aminomethane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
  • the physiologically acceptable salts of organic and inorganic acids are suitable, such as of hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid and the like.
  • the compounds or derivatives according to the invention have a good gestagenic activity.
  • some interesting compounds of the invention interact with the mineralocorticoid receptor and are capable of mediating antagonist activity.
  • the compounds of the invention have a neutral to mild androgenic effect on the androgen receptor.
  • Another property of the majority of the compounds is that the bonds of these compounds to the progesterone receptor and to the mineral cortisol Co-receptor are balanced relative to each other, in such a way that in them the ratio of the binding ability to the progesterone receptor to the binding ability to the mineralocorticoid receptor is lower than drospirenone.
  • the antimineralcorticoi- de effect of these compounds is less given given given Gestagener effect than drospirenone. If the dosage of a given compound according to the invention is determined on the basis of its gestagenic action, the antimineralcorticoid effect of this compound is thus lower at this dosage than in drospirenone.
  • Molds are preferred according to the invention where R in compounds Nos. 1-40 denotes hydrogen (H) and in compounds Nos. 41-80 methyl (CH 3 ).
  • the structural formulas denote the respective lactols, while the chemical names represent the tautomeric forms with opened lactol ring.
  • novel compounds of general chemical formulas I and Ia alone or in combination with estrogen, can be used in contraceptive formulations
  • the derivatives according to the invention are therefore particularly suitable for the preparation of a medicament for oral contraception and for the treatment of preoperative, peptic and postmenopausal symptoms, including the use in preparations for hormone replacement therapy (HRT).
  • HRT hormone replacement therapy
  • the derivatives according to the invention are also particularly well suited for the treatment of premenstrual disorders, such as headache, depressive moods, water retention and mastodynia
  • the derivatives according to the invention for the preparation of a medicament with gestagenic, preferably also antiimineralcorticoid and neutral to mildly androgenic action
  • treatment with the derivatives according to the invention preferably takes place on humans, but can also be carried out on related mammalian species, for example on dogs and cats
  • suitable pharmaceutically acceptable additive for example a carrier.
  • the additive is suitable, for example, for parenteral, preferably oral, administration.
  • pharmaceutically acceptable organic or inorganic inert adjunct materials such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • the medicaments can be in solid form, for Example as tablets, dragees, suppositories, capsules, or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. If appropriate, they also contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for varying the osmotic pressure or buffers. Oily solutions, for example solutions in sesame oil, castor oil and cottonseed oil, are particularly suitable for parenteral administration. To increase solubility, solubilizers, such as benzyl benzoate or benzyl alcohol, may be added. It is also possible to incorporate the derivatives of the invention into a transdermal system and thus to apply them transdermally. For oral administration in particular tablets, dragees, capsules, pills, suspensions or solutions in question.
  • intravaginal or intrauterine administration can be achieved by physiologically acceptable solutions, e.g. an aqueous or oily solution with or without suitable solubilizers, dispersants or emulsifiers.
  • suitable oils include, for example, peanut oil, cottonseed oil, castor oil or sesame oil. The selection is by no means limited to this.
  • intravaginal or intrauterine administration special systems such as an intravaginal system (eg, vaginal ring, VRS) or an intrauterine system (IUS) may be used, including an active substance of the present invention from a reservoir over an extended period of time (e.g. , 2, 3, 4 or 5 years).
  • MIRENA is taken as a proxy. This is a T-shaped, levonorgestrel-releasing intrauterine system of BAYER SCHERING PHARMA AG.
  • an application via an implanted depot system of an inert carrier material such as a biodegradable polymer or a synthetic Silicone polymer done.
  • These depot systems release the active ingredient over a longer period in a controlled manner (eg 3 months to 3 years) and are implanted subcutaneously.
  • the dosage of the derivatives according to the invention in contraceptive preparations should be 0.01 to 10 mg per day.
  • the daily dose for the treatment of premenstrual disorders is about 0.1 to 20 mg.
  • the gestagenic derivatives according to the invention are preferably administered orally in contraceptive preparations and in the medicaments for the treatment of premenstrual symptoms.
  • the daily dose is preferably administered once.
  • the above-mentioned dosages relate to oral administration forms.
  • the equivalent dosage equivalent to the above-mentioned oral dosages is released continuously per day from the longer term depot systems described above.
  • a depot formulation for example from an IUS, an amount of 0.005 to 10 mg of a compound of general formula 1 is released daily.
  • the gestagenic and estrogenic active ingredient components are preferably administered orally together in contraceptive preparations.
  • the daily dose is preferably administered once.
  • Suitable estrogens are synthetic estrogens, preferably ethinylestradiol, but also mestranol, as well as natural estrogens, including phytoestrogens.
  • the estrogen is administered in a daily amount that corresponds to the pharmacological effect of 0.01 to 0.04 mg of ethinylestradiol. This amount refers to an oral administration form. If a different route of administration is chosen, a corresponding dosage amount equivalent to the above oral dosage should be used.
  • CEEs Conjugated Equine Estrogens
  • KF competition factor
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium: 4500 mg / ml glucose; PAA, # E15-009
  • FCS Biochrom, S0115, lot # 615B
  • penicillin / streptomycin 1 mg / ml G418
  • 0.5 ⁇ g / ml puromycin 1.
  • Reporter cell lines (CHO K1 cells stably transfected with a fusion protein from the PR ligand binding domain and a Gal4 transactivation domain and a reporter construct containing the luciferase under the control of a Gal4-responsive promoter) were grown at a density of 4x10 4 cells per well Well grown in white, 96-well opaque tissue culture plates (PerkinElmer, # P12-106-017) and maintained in culture medium with 3% DCC-FCS (charcoal treated serum, for removal of interfering components contained in the serum). The compounds to be tested were added eight hours later and the cells were incubated with the compounds for 16 hours. The experiments were carried out in triplicate.
  • Reporter cell lines (MDCK cells) expressing the human mineralocorticoid receptor and transiently containing a reporter construct containing luciferase under the control of a steroid hormone responsive promoter.
  • DMEM EARLE 1 S MEM (PAA, Cat: E15-025) was provided with 100U penicillin / 0.1 mg / ml streptomycin (PAA, Cat P11-010), 4mM L-glutamine (PAA, Cat M11-004) and fetal calf serum (BIO Witthaker, Cat DE14-801F)
  • Reporter cell lines (PC3 cells) expressing the androgen receptor and a reporter construct containing luciferase under the control of a steroid hormone-responsive promoter were used
  • RPMI medium without phenol red (PAA, # E15-49), provided with 100 U penicillin / 0.1 mg / ml streptomycin (PAA, Cat P11-010), 4 mM L was used as culture medium -Glutam ⁇ n (PAA, Cat M11-004) and fetal calf serum (BIO Witthaker, Cat DE14-801 F) used
  • the isomer mixtures can be separated into the individual compounds by customary methods such as, for example, crystallization, chromatography or salt formation takes place in the usual way by a solution of the compounds having the general chemical formulas I and Ia with the equivalent amount or an excess of a base or acid, which is optionally in solution, is added, if appropriate the precipitate is separated off or the solution is worked up in a customary manner.
  • R 6 , R 7 in 5 and 6 together form oxygen or methylene
  • U is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 19 , a C 2 -C 10 -alkylene- ⁇ , ⁇ -dioxy group, which may be straight-chain or branched, where R 19 is a C 1 -C 20 -alkyl radical, R 20 Ci ⁇ o-alkyl radical,
  • X is an NR 21a R 21b group or an alkoxy group OR 23 ,
  • R 21a R 21b are each independently of one another hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl or together form a C 4 -C 10 - ⁇ , ⁇ -alkylene group which may be straight-chain or branched, R 23 is a C 1 -C 20 -alkyl radical is.
  • the compounds 2 and 3 in Scheme 1 each carry a double bond between C 5 and C 6 or between C 5 and C 10 and another double bond between C 2 and C 3 or between C 3 and C 4 .
  • the compounds 7 to 9 in Scheme 1 each carry a double bond between C 4 and C 5 or between C 5 and C 6 or between C 5 and C 10 .
  • the dienol ether bromination of compounds 3, 12 or 17 can be carried out, for example, analogously to the procedure of Steroids 1, 233 (1963).
  • the hydrogen bromide cleavage to form the compounds having the general chemical formulas 4, 13 or 18 is achieved by heating the 6-bromo compound with basic reagents, such as LiBr or Li 2 CO 3 in aprotic solvents, such as dimethylformamide, at temperatures of 50-120 0 C. or by heating the 6-bromo compounds in a solvent such as collidine or lutidine.
  • R4 can, for example, starting from a compound having one of the general chemical formulas 6, 11, 13, 14, 16 or 18 by epoxidation of the 4,5-double bond with hydrogen peroxide under alkaline conditions and reaction of the resulting epoxides in a suitable solvent with acids having the general chemical formula HR 4 , where R 4 may be a halogen atom, preferably chlorine or bromine.
  • R 4 may be a halogen atom, preferably chlorine or bromine.
  • Compounds in which R 4 has the meaning of bromine can be reacted, for example, with 2,2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetic acid methyl ester in dimethylformamide in the presence of copper (I) iodide to give compounds in which R 4 is fluorine has.
  • halogen starting from a compound having one of the general chemical formulas 6, 11, 13, 14, 16 or 18, by reaction with sulfuryl chloride or sulfuryl bromide in the presence of a suitable base, such as pyridine, with R 4 meaning chlorine or Bromine can be introduced directly.
  • a suitable base such as pyridine
  • Compound 4 is prepared by methenylation of the 6,7-double bond according to known methods, for example with dimethylsulfoxonium methylide (see, for example, DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291, US Pat. Chem. Soc., 84, 867 (1962)) into a compound 5 (R 6 , R 7 together form a methylene group) to give a mixture of the ⁇ - and ⁇ -isomers obtained, for example, by chromatography can be separated into the individual isomers.
  • Compounds of type 5 can be obtained as described in the examples or analogously to these instructions using analogous reagents described there.
  • X NR 21a R 21b
  • compound 18 can be prepared by reaction with trimethylsulfoxonium iodide using bases, such as alkali metal hydroxides, alkali metal alkoxides, in suitable solvents, such as dimethyl sulfoxide , represent.
  • suitable solvents such as chloroform
  • the 6-methylene compounds can be used to prepare compounds of general chemical formula 18 in which R 6a is methyl and R 6b and R 7 together form an additional bond.
  • the direct preparation of 6-methyl-4,6-dien-3-one derivatives is described (see K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Lieb, Ann., 712 (1983)).
  • R 6b represents an ⁇ -methyl function
  • R 6a , R 6b together form methylene
  • the best results are achieved by transfer hydrogenation (J. Chem. Soc. 3578 (1954)). If the 6-methylene derivatives 18 are heated in a suitable solvent, such as, for example, ethanol, in the presence of a hydride donor, for example cyclohexene, 6 ⁇ -methyl derivatives are obtained in very good yields. Small amounts of 6 ⁇ -methyl compound can be acid isomerized (Tetrahedron 1619 (1965)).
  • the targeted representation of 6ß-methyl compounds is possible.
  • the 4-en-3-ones such as compound 16, for example, with ethylene glycol, trimethyl orthoformate in dichloromethane in the presence of catalytic amounts of an acid, for example p-toluenesulfonic acid, converted to the corresponding 3-ketals.
  • an acid for example p-toluenesulfonic acid
  • the double bond isomerizes to position C 5 .
  • Selective epoxidation of this 5-double bond is achieved, for example, by using organic peracids, for example of m-chloroperbenzoic acid, in a suitable solvent, such as dichloromethane.
  • the epoxidation can also be carried out with hydrogen peroxide in the presence of, for example, hexachloroacetone or 3-nitrotrifluoroacetophenone.
  • the formed 5,6 ⁇ -epoxides can then be opened axially using appropriate alkyl magnesium halides or alkyl lithium compounds. In this way 5 ⁇ -hydroxy-6 ⁇ -alkyl compounds are obtained.
  • Keto-protecting group can be carried out by treatment under mild acidic conditions (acetic acid or 4N hydrochloric acid at 0 ° C.) to obtain the 5 ⁇ -hydroxy function.
  • mild acidic conditions acetic acid or 4N hydrochloric acid at 0 ° C.
  • Basic elimination of the 5 ⁇ -hydroxy function with, for example, dilute aqueous sodium hydroxide gives the 3-keto-4-ene compounds having a ⁇ -position 6-alkyl group.
  • Alternatively here to give the ketal cleavage under more severe conditions with aqueous hydrochloric acid or with another strong acid) the corresponding 6 ⁇ -alkyl compounds.
  • the introduction of a 7-alkyl, 7-alkenyl or 7-alkynyl group to form compounds with the general chemical formula 14 is carried out by 1,6-addition of a corresponding organometallic compound to the precursor with the general chemical formula 13 under the Influence of copper salts.
  • copper salts Preferred are divalent metals, such as magnesium and zinc, as the counterion, chlorine, bromine and iodine are preferred.
  • Suitable copper salts are monovalent or divalent copper compounds, such as, for example, copper chloride, copper bromide or copper acetate.
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or dichloromethane.
  • the compounds 6, 11, 13, 14, 16, 18 or 20 in which Z is an oxygen atom can be obtained by reaction with hydroxylamine hydrochloride, alkyloxyamine hydrochlorides or sulfonylhydrazines in the presence of a tertiary amine
  • Suitable tertiary bases are trimethylamine, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) and 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undec-5- en (DBU), with pyridine being preferred.
  • An analogous process is described, for example, in WO 98/24801 A1 for the preparation of corresponding 3-oxyimino derivatives of drospirenone.
  • the 3-oxo group for example, according to the procedure given in DE-A 28 05 490 by reductive cleavage of a thioketal of 3-keto compound on a suitable precursor, such as For example, compounds with one of the general chemical formulas 6, 11, 13, 14, 16, 18 or 20, are removed.
  • spirolactols into compounds having one of the general chemical formulas 3 or 8b takes place, starting from the corresponding 17-hydroxypropenyl compounds 2 or 13, by oxidation.
  • oxidation process for example, the oxidation according to Swern, the oxidation with N-methylmorpholine-N-oxide and catalytic Amounts of tetrabutylammonium peruthenate or by oxidation with manganese dioxide called.
  • the compound 1 in Scheme 2 carries in each case one double bond between C 5 and C 6 or between C 5 and C 10 and a further double bond between C 2 and C 3 or between C 3 and C 4 .
  • Example 1a dienone formation from dienol ether:
  • Example 3 81 mg of the compound shown in Example 3 were reacted, and after work-up and purification 69 mg of the title compound were isolated.
  • 1 H NMR (CD 2 Cl 2 ): ⁇ 0.30-0.45 (1H), 0.79-1, 32 (18H), 1, 38-1, 95 (8H), 2.04 ( 1 H), 2.16-2.36 (4H), 2.45 + 2.56 (1H), 3.96 (1H), 5.66 + 5.69 (1H), 5.73- 5.91 (2H), 6.08 + 6.12 (1H) ppm.
  • Example 5 In analogy to Example 2, 90 mg of the compound shown in Example 5 were reacted, and after work-up and purification, 65 mg of the title compound were isolated.
  • Example 7c 300 mg of the compounds prepared according to Example 7c were reacted, and after work-up, 300 mg of the title compounds were isolated, which were reacted further without purification.
  • Example 7d In analogy to Example 1c, 278 mg of the compounds prepared according to Example 7d were reacted, and after work-up, 347 mg of the title compounds were isolated, which were reacted further without purification.
  • Example 7d (oxidation of 17-OH): 15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-estra-5-en-3,17-dione-3-ethylene ketal and 15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-estra-5 (10) -en-3, 17 -dione 3-ethylene
  • Example 7e (3-enol ether to ethylene ketal): 15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-17 ⁇ -hydroxyestra-5-en-3-one-3-ethylene ketal and 15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-17 ⁇ -hydroxyestra-5 (10) -en-3 -one-3-ethylene
  • intrauterine implantable depot systems made of a biodegradable polymer or a synthetic silicone polymer, consisting of a drug-containing core in appropriate polymer-drug mixing ratio, surrounded by a desired daily release rate ensuring polymer membrane are placed in the uterine lumen of rats ,
  • the female animals are castrated beforehand and pretreated with estradiol for three days.
  • the implants of different length (5-20 mm) and a limited diameter (1.1 to 2 mm) remain in the rat uterus for between 4 and 14 days in order to investigate the local as well as systemic gestagenic effect of the released active substance on the basis of various parameters in different tissues.
  • the following parameters are determined: 1) gestagene local effect on the uterus on the basis of the uterine weight, the histologically detectable epithelium height and the expression of gestagen-regulated marker genes (eg IGFBP-1); 2) gestagenic systemic effect on the mamma on the basis of the expression of gestagen-regulated marker genes (eg RankL), 3) gestagenic systemic effect on the pituitary gland on the basis of the LH level (reduction of the estrogen-induced increased LH level).
  • the compounds of the present invention show a significant gestagenic effect in the uterus which is comparable to a corresponding treatment with a levonorin.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to (15, 16)-methylene-steroid-(17, 17)-lactol-derivates with general chemical formula (I) and the tautomer forms thereof with general chemical formula (Ia) wherein R4, R6a, R6b, R7, R18, R22 and Z have the designations given in claim 1, and to the solvates, hydrates, stereoisomers and salts thereof. The invention also relates to the use of said derivatives for producing a medicament for oral contraception and for the treatment of premenopausal, perimenopausal and postmenopausal troubles, and medicaments containing said derivatives. The derivatives according to the invention have a gestagen effect, and in preferred cases, also an anti-mineral corticoid and neutral to lightly androgenous effect.

Description

15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel 15,16-methylene-steroid-17,17-lactol derivative, its use and the derivative-containing drug
Beschreibung:Description:
Die Erfindung betrifft 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivate, deren Verwendung sowie die Derivate enthaltende Arzneimittel mit gestagener Wirkung, beispielsweise zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen sowie von prämenstruellen Beschwer- den.The invention relates to 15,16-methylene-steroid-17,17-lactol derivatives, their use and the derivatives containing drugs with Gestagener effect, for example, for the treatment of pre-, peri- and postmenopausal as well as premenstrual complaints.
Aus der Literatur sind Verbindungen mit gestagener, antimineralkortikoider, antiandroge- ner oder antiestrogener Wirkung auf Basis eines Steroidgerüstes bekannt, welche beispielsweise von 19-Nor-androst-4-en-3-on oder einem Derivat davon abgeleitet sind (die Nummerierung des Steroidgerüstes ist beispielsweise Fresenius/Görlitzer 3.Aufl. 1991 „Organisch-chemische Nomenklatur" S. 60 ff. zu entnehmen).The literature discloses compounds with gestagenic, antimineralcorticoid, antiandrogenic or antiestrogenic action based on a steroid skeleton which are derived, for example, from 19-nor-androst-4-en-3-one or a derivative thereof (the numbering of the steroid skeleton is for example, Fresenius / Görlitzer 3rd edition 1991 "Organic chemical nomenclature" p. 60 ff.).
So offenbart WO 2006072467 A1 die als Gestagen wirkende Verbindung 6ß,7ß-15ß,16ß- Dimethylen-3-oxo-17-pregna-4-en-21 ,17ß-carbolacton (Drospirenon), welche beispiels- weise in einem oralen Kontrazeptivum sowie einem Präparat zur Behandlung postmeno- pausaler Beschwerden verwendet wurde. Aufgrund seiner vergleichsweise geringen Affinität zum Gestagenrezeptor und seiner vergleichsweise hohen Ovulationshemmdosis ist Drospirenon in dem Kontrazeptivum jedoch in der relativ hohen täglichen Dosis von 3 mg enthalten. Drospirenon zeichnet sich darüber hinaus auch dadurch aus, dass es zusätz- lieh zur gestagenen Wirkung über aldosteronantagonistische (antimineralkortikoide) sowie antiandrogene Wirkung verfügt. Diese beiden Eigenschaften machen Drospirenon in seinem pharmakologischen Profil dem natürlichen Gestagen Progesteron sehr ähnlich, welches aber anders als Drospirenon nicht ausreichend oral bioverfügbar ist. Um die zu verabreichende Dosis zu senken, werden in WO 2006/072467 A1 weiter ein 18-Methyl-19- nor-17-pregn-4-en-21 , 17-carbolacton sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate vorgeschlagen, welche über eine höhere gestagene Potenz als Drospirenon verfügen. Daneben offenbart beispielsweise US-A 3,705,179 Steroide, welche eine antiandrogene Aktivität aufweisen und sich zur Behandlung von Krankheiten eignen, die im Zusammenhang mit Androgenen stehen.Thus, WO 2006072467 A1 discloses the gestagen-acting compound 6β, 7β-15β, 16β-dimethylene-3-oxo-17-pregna-4-ene-21,17β-carbolactone (drospirenone), which can be obtained, for example, in an oral contraceptive a preparation for the treatment of postmenopausal complaints. However, due to its relatively low affinity for the progestagen receptor and its comparatively high ovulation inhibitory dose, drospirenone is included in the contraceptive in the relatively high daily dose of 3 mg. In addition, drospirenone is also distinguished by the fact that it has, in addition to the gestagenic action, aldosterone antagonist (antimineralcorticoid) and antiandrogenic action. These two properties make drospirenone in its pharmacological profile very similar to the progesterone progesterone, which unlike drospirenone, is not sufficiently orally bioavailable. In order to lower the dose to be administered, WO 2006/072467 A1 further proposes an 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-ene-21,17-carbolactone and also pharmaceutical preparations containing it which have a higher gestagen content Have potency as drospirenone. In addition, for example, US Pat. No. 3,705,179 discloses steroids which have antiandrogenic activity and are useful in the treatment of androgen related diseases.
In WO 93/13122 A1 sind 3-Methylsulfonylhydrazono- und 3-Oxyimino-steroide mit einer 15,16-Methylengruppe sowie deren Verwendung als Antiandrogene offenbart.WO 93/13122 A1 discloses 3-methylsulfonylhydrazono and 3-oxyimino steroids with a 15,16-methylene group and their use as antiandrogens.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die über eine starke Bindung an den Gestagenrezeptor verfügen. Außerdem sollen die Verbindungen bevorzugt auch eine antimineralcorticoide Wirkung sowie eine im Hinblick auf den Androgenrezeptor neutrale bis leicht androgene Wirkung aufweisen. Ein weiteres wesentliches Ziel der vorliegenden Erfindung besteht auch darin, ein ausgewogenes Wirkungsprofil hinsichtlich der gestagenen Wirkung zur antimineralcorticoiden Wirkung dergestalt zu erreichen, dass das Verhältnis der gestagenen zur antimineralcorticoiden Wir- kung geringer ist als bei Drospirenon.The object of the present invention is to provide compounds which have a strong binding to the gestagen receptor. In addition, the compounds should preferably also have an antimineralcorticoid effect as well as a neutral to slightly androgenic effect with regard to the androgen receptor. Another essential aim of the present invention is also to achieve a balanced effect profile with regard to the progestational effect on the antimineralcorticoid effect in such a way that the ratio of the proteus to the antimineralocorticoid effect is lower than in the case of drospirenone.
Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol- Derivate gemäß Anspruch 1 , die Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate gemäß Anspruch 14 sowie ein mindestens ein erfindungsgemäßes Derivat enthaltendes Arznei- mittel gemäß Anspruch 16 gelöst. Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.This object is achieved by the inventive 15,16-methylene-steroid 17,17-lactol derivatives according to claim 1, the use of the derivatives according to the invention according to claim 14 and a at least one derivative according to the invention containing drug according to claim 16. Advantageous embodiments of the invention are specified in the subclaims.
Die vorliegende Erfindung betrifft demnach 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivate mit der allgemeinen chemischen Formel I, The present invention accordingly relates to 15,16-methylene-steroid-17,17-lactol derivatives having the general chemical formula I,
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
sowie deren tautomere Formen mit der allgemeinen chemischen Formel Ia,and their tautomeric forms with the general chemical formula Ia,
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0002
IaIa
worinwherein
Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, zwei Wasserstoff- atome, NOR' oder NNHSO2R', worin R' Wasserstoff, C1-C10-AIKyI, Aryl oderZ is selected from the group comprising oxygen, two hydrogen atoms, NOR 'or NNHSO 2 R', wherein R 'is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl or
C7-C20-Aralkyl ist, R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Halogen,C 7 -C 20 aralkyl, R 4 is selected from the group comprising hydrogen and halogen,
ferner entweder: R6a, R6b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C10-AIkYl,
Figure imgf000006_0001
C2-C10-Alkinyl, oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden undfurthermore either: R 6a , R 6b are each independently selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl,
Figure imgf000006_0001
C 2 -C 10 alkynyl, or together form methylene or 1, 2-ethanediyl and
R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C10-AIkYl, C3- Ce-Cycloalkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl,R 7 is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl, C 3 -C 12 -cycloalkyl, C 2 -C 10 -alkenyl and C 2 -C 10 -alkynyl,
oder:or:
R6a, R7 gemeinsam ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen und R6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, CrC10-Alkyl, C1-R 6a , R 7 together form an oxygen atom or a methylene group or are omitted to form a double bond between C 6 and C 7 and R 6b is selected from the group comprising hydrogen, C r C 10 alkyl, C 1 -
C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl,C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl,
R18 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und C1-C3-AIkYl,R 18 is selected from the group comprising hydrogen and C 1 -C 3 -alkyl,
R22 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C6-AIkYl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,R 22 is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, aryl, C 7 -C 20 -aralkyl,
sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere und Salze.as well as their solvates, hydrates, stereoisomers and salts.
Die Nummerierung des C-Gerüstes der erfindungsgemäßen Derivate mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia folgt in üblicher Weise der Nummerierung eines Steroidgerüstes, beispielsweise beschrieben in Fresenius, a.a.O. Die Nummerierung der in den Ansprüchen angegebenen Reste entspricht in analoger Weise ihrer Bindungsposition am C-Gerüst der Derivate, soweit dies R4, R6, R7 und R18 betrifft. So bindet beispielsweise der Rest R4 an die C4-Position des erfindungsgemäßen Derivats.The numbering of the C-skeleton of the derivatives according to the invention with the general chemical formulas I and Ia follows in the usual way the numbering of a steroid skeleton, for example described in Fresenius, loc. Cit. The numbering of the radicals indicated in the claims corresponds in an analogous manner to their binding position on the C-skeleton derivatives, as far as R 4 , R 6 , R 7 and R 18 are concerned. Thus, for example, the radical R 4 binds to the C 4 position of the derivative according to the invention.
Hinsichtlich der zu Z definierten Gruppen binden die Gruppen NOR' und NNHSO2R' jeweils mit einer Doppelbindung über N an das C-Gerüst des Derivats gemäß =NOR' bzw. =NNH-SO2R'. OR' in NOR' und NHSO2R' in NNHSO2R' können syn- oder antiständig stehen.With regard to the groups defined for Z, the groups NOR 'and NNHSO 2 R' each have a double bond via N to the C skeleton of the derivative according to = NOR 'or = NNH-SO 2 R'. OR 'in NOR' and NHSO 2 R 'in NNHSO 2 R' can be syn- or antistatic.
Unter Alkyl in R', R6a, R6b und R7 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Bu- tyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl. Unter Alkyl in R18 ist insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl und unter R22 Methyl, Ethyl, Pro- pyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, zu verstehen. Die Alkylgruppen R', R6a, R6b, R7, R18 und R22 können ferner perfluoriert oder durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, d-C4-Alkoxygruppen, C6-C12-Arylgruppen (die wiederum durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können) substituiert sein. Insbesondere kann Alkyl daher auch für Hydroxymethylen (HO-CH2), Hydroxyethylen (HO-C2H4),Alkyl in R ', R 6a , R 6b and R 7 is to be understood as meaning straight-chain or branched-chain alkyl groups having 1-10 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl , Isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, decyl. Alkyl in R 18 is in particular methyl, ethyl, propyl or isopropyl and R 22 is methyl, ethyl, pyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neo-pentyl, hexyl. The alkyl groups R ', R 6a , R 6b , R 7 , R 18 and R 22 may further be perfluorinated or substituted by 1-5 halogen atoms, hydroxy groups, C 1 -C 4 alkoxy groups, C 6 -C 12 aryl groups (which in turn may be substituted by 1-3 Halogen atoms may be substituted) substituted. In particular, alkyl can therefore also be used for hydroxymethylene (HO-CH 2 ), hydroxyethylene (HO-C 2 H 4 ),
Hydroxypropylen (HO-C3H6) und Hydroxybutylen (HO-C4H8) sowie deren Isomere stehen.Hydroxypropylene (HO-C 3 H 6 ) and hydroxybutylene (HO-C 4 H 8 ) and their isomers.
Unter Alkenyl in R6a, R6b und R7 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit 2- 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pente- nyl, Isobutenyl, Isopentenyl.Alkenyl in R 6a , R 6b and R 7 are straight or branched chain alkenyl groups having 2-10 carbon atoms, such as vinyl, propenyl, butenyl, pentynyl, isobutenyl, isopentenyl.
Unter Alkinyl in R6a, R6b und R7 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkinylgruppen mit 2-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Isobutinyl, Isopentinyl.Alkynyl in R 6a , R 6b and R 7 are straight or branched chain alkynyl groups having 2-10 carbon atoms, such as ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, isobutinyl, isopentinyl.
Die Alkenyl- und Alkinylgruppen R6a, R6a und R7 können durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, CrC3-Alkoxygruppen, C6-C12-Arylgruppen (die wiederum durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können) substituiert sein.The alkenyl and alkynyl groups R 6a , R 6a and R 7 may be substituted by 1-5 halogen atoms, hydroxy groups, CrC 3 alkoxy groups, C 6 -C 12 aryl groups (which in turn may be substituted by 1-3 halogen atoms).
Unter Cycloalkyl in R7 sind Cycloalkylgruppen mit 3-6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Cycloalkylgruppen R7 können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, NH2, NO2, N3, CN, C1- C10-Alkyl, CrC10-ACyI, C1-C10-Acyloxy-Gruppen substituiert sein.Cycloalkyl in R 7 is to be understood as meaning cycloalkyl groups having 3-6 carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. The cycloalkyl groups R 7 may be substituted by halogen, OH, O-alkyl, CO 2 H, CO 2 -alkyl, NH 2, NO 2, N 3, CN, C 1 - C 10 -alkyl, -C 10 -acyl, C 1 - C 10 acyloxy groups substituted.
Unter Aryl in R' und R22 sind substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder hetero- cyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen zu verstehen, wie zum Beispiel Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die einfach oder mehrfach durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, NH2, NO2, N3, CN, Ci-CiO-Alkyl, Ci-CiO-Acyl, d-C10-Acyloxy-Gruppen, substituiert sein können. Soweit ansonsten Aryl als Substituent an Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl erwähnt wird, handelt es sich insbesondere um Arylgruppen mit 6-12 Ringkohlenstoffatomen. Unter Aralkyl in R' und R22 sind Aralkylgruppen zu verstehen, die im Ring bis zu 14 Kohlenstoffatome, bevorzugt 6 bis 10 C-Atome, und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4, Kohlenstoffatome enthalten können. Als Aralkylreste kommen beispielsweise Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl in Betracht. Die Ringe können einfach oder mehrfach durch Halogen, OH1 O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, NO2, N3, CN, Ci-C20-AIkVl, C1-C20-ACyI, Ci-C20-Acyloxy-Gruppen substituiert sein.Aryl in R 'and R 22 is to be understood as meaning substituted and unsubstituted carbocyclic or heterocyclic radicals having one or more heteroatoms, for example phenyl, naphthyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, quinolyl , thiazolyl, the one or more times by halogen, OH, O-alkyl, CO 2 H, CO 2 -alkyl, NH 2, NO 2, N 3, CN, Ci-Ci o alkyl, Ci-Ci O -acyl dC 10 acyloxy groups, may be substituted. As far as otherwise aryl is mentioned as a substituent on alkyl, alkenyl or alkynyl, it is in particular aryl groups having 6-12 ring carbon atoms. Aralkyl in R 'and R 22 is to be understood as meaning aralkyl groups which may contain up to 14 carbon atoms, preferably 6 to 10 C atoms, in the ring and 1 to 8, preferably 1 to 4, carbon atoms in the alkyl chain. Suitable aralkyl radicals are, for example, benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, furylmethyl, thienylethyl, pyridylpropyl. The rings can be mono- or polysubstituted by halogen, OH 1 O-alkyl, CO 2 H, CO 2 -alkyl, NO 2, N 3, CN, Ci-C 20 -alkyl, C 1 -C 20 -acyl, C 20 -acyloxy groups substituted.
Soweit Alkoxy (O-Alkyl) als Substituent an Alkyl erwähnt wird, handelt es sich um Al- koxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, und, soweit Alkoxy als Substituent an Alkenyl und Alkinyl erwähnt wird, handelt es sich um Alkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen. Alkoxy kann insbesondere Methoxy, Ethoxy und Propoxy sein.Insofar as alkoxy (O-alkyl) is mentioned as a substituent on alkyl, it is alkoxy groups having 1-4 carbon atoms, and as far as alkoxy is mentioned as a substituent on alkenyl and alkynyl, it is alkoxy groups having 1-3 carbon atoms , Alkoxy may in particular be methoxy, ethoxy and propoxy.
Soweit Acyl (CO-Alkyl) als Substituent an Cycloalkyl und Aryl erwähnt wird, handelt es sich um Acylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen, und, soweit Acyl als Substituent an Aralkyl erwähnt wird, handelt es sich um Acylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen. Acyl kann insbesondere Formyl, Acetyl, Propionyl und Butyryl sein.As far as acyl (CO-alkyl) is mentioned as a substituent on cycloalkyl and aryl, it is acyl groups having 1-10 carbon atoms, and as far as acyl is mentioned as a substituent on aralkyl, are acyl groups having 1-20 carbon atoms. Acyl may in particular be formyl, acetyl, propionyl and butyryl.
Soweit Acyloxy (O-CO-Alkyl) als Substituent an Cycloalkyl und Aryl erwähnt wird, handelt es sich um Acyloxygruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen, und, soweit Acyloxy als Substituent an Aralkyl erwähnt wird, handelt es sich um Acyloxygruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen. Acyloxy kann insbesondere Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy und Butyryloxy sein.As far as acyloxy (O-CO-alkyl) is mentioned as a substituent on cycloalkyl and aryl, it is Acyloxygruppen having 1-10 carbon atoms, and, as far as acyloxy is mentioned as a substituent on aralkyl, are acyloxy groups having 1-20 carbon atoms , Acyloxy may in particular be formyloxy, acetyloxy, propionyloxy and butyryloxy.
Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom. Unter diesen ist Chlor bevorzugt.Halogen is fluorine, chlorine or bromine. Among these, chlorine is preferred.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist Z ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, NOR' und NNHSO2R1.According to a preferred embodiment of the invention, Z is selected from the group comprising oxygen, NOR 'and NNHSO 2 R 1 .
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht Z für Sauerstoff.According to a preferred embodiment of the invention, Z is oxygen.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R4 Wasserstoff oder Chlor. Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R6a, R6b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl oder sind jeweils Wasserstoff.In a further preferred embodiment of the invention, R 4 is hydrogen or chlorine. According to a further preferred embodiment of the invention, R 6a , R 6b together form 1, 2-ethanediyl or are each hydrogen.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R7ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Vinyl.In a further preferred embodiment of the invention, R 7 is selected from the group comprising hydrogen, methyl, ethyl and vinyl.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R6a und R7 gemeinsam Methylen.According to a further preferred embodiment of the invention, R 6a and R 7 together form methylene.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung entfallen R6a und R7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7.According to a further preferred embodiment of the invention, R 6a and R 7 are eliminated to form a double bond between C 6 and C 7 .
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R18 Wasserstoff oder Methyl.In a further preferred embodiment of the invention, R 18 is hydrogen or methyl.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R22 Wasserstoff.In a further preferred embodiment of the invention, R 22 is hydrogen.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R22 ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Methyl, Ethyl und Isopropyl.According to a further preferred embodiment of the invention, R 22 is selected from the group comprising methyl, ethyl and isopropyl.
Bevorzugt sind Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I oder der allgemeinen chemischen Formel Ia, worinPreference is given to compounds having the general chemical formula I or the general chemical formula Ia, in which
Z Sauerstoff oder eine Gruppe NOR' ist, worin R1 Wasserstoff, d-C6-Alkyl, Aryl oder C7-C12-Aralkyl ist,Z is oxygen or a group NOR ', in which R 1 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, aryl or C 7 -C 12 -aralkyl,
R4 Wasserstoff oder Halogen ist,R 4 is hydrogen or halogen,
und entweder:and either:
R6a, R6b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfas- send Wasserstoff, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl sind oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und R7 Wasserstoff, C1-C6-A^yI, C3-C6-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Al- kinyl ist, oder:R 6a, R 6b are each independently selected from the group comprehensively hydrogen, C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl, or together form methylene or 1, 2- Ethanediyl and R 7 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 2 -C 6 -alkynyl, or:
R6a, R7 gemeinsam Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen undR 6a , R 7 together form methylene or omitted to form a double bond between C 6 and C 7 and
R6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C6-AIlCyI, C2-C6- Alkenyl und C2-C6-Alkinyl,R 6b is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl and C 2 -C 6 -alkynyl,
R18 Wasserstoff oder C1C2-Alkyl ist,R 18 is hydrogen or C 1 C 2 -alkyl,
R22 Wasserstoff, C1-C3-AIkyI oder C7-C12-Aralkyl ist.R 22 is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl or C 7 -C 12 aralkyl.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I oder der allgemeinen chemischen Formel Ia, worinParticularly preferred are compounds having the general chemical formula I or the general chemical formula Ia, wherein
Z Sauerstoff oder eine Gruppe NOR' ist, worin R' Wasserstoff oder Ci-C3-Z is oxygen or a group NOR ', where R' is hydrogen or C 1 -C 3 -
Alkyl ist, R4 Wasserstoff ist,Is alkyl, R 4 is hydrogen,
und entweder:and either:
R6a, R6b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, d-C3-Alkyl oder C2-C4-Al- kenyl sind oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und R7 Wasserstoff, C1-C4-AlkyI, C3-C4-Cycloalkyl oder C2-C4-Alkenyl ist,R 6a , R 6b are each, independently of one another, hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or C 2 -C 4 -alkenyl or together form methylene or 1,2-ethanediyl and R 7 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyi, C 3 C 4 -Cycloalkyl or C 2 -C 4 alkenyl,
oder:or:
R6a, R7 gemeinsam Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen und R6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, CrC3-Alkyl undR 6a , R 7 together form methylene or omitted to form a double bond between C 6 and C 7 and R 6b is selected from the group comprising hydrogen, C r C 3 alkyl and
C2-C4-Alkenyl,C 2 -C 4 alkenyl,
R18 Wasserstoff oder Methyl ist,R 18 is hydrogen or methyl,
R22 Wasserstoff oder C1-C3-AlkyI ist.R 22 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl.
Hiermit werden ausdrücklich alle möglichen Stereoisomere sowie Isomerengemische, einschließlich Racemate, der Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia ausdrücklich mit einbezogen. Jeder der genannten Substituenten am Steroid- Grundgerüst kann sowohl in einer α- als auch in einer ß-Stellung vorliegen. Außerdem können auch die Substituenten am Steroid-Grundgerüst, die eine Doppelbindung enthalten und in denen die Doppelbindung an jedem Kohlenstoffatom mindestens einen Substituenten, der nicht Wasserstoff ist, trägt, sowohl E- als auch Z-konfiguriert vorliegen. An zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Gerüstes gebundene Gruppen, beispielsweise ein Sauerstoffatom, Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl werden entweder in α,α-Stellung oder in ß,ß-Stellung gebunden.This expressly includes all possible stereoisomers and mixtures of isomers, including racemates, the compounds having the general chemical formulas I and Ia expressly included. Each of the abovementioned substituents on the steroid skeleton can be present both in an α and in a β position. Furthermore For example, the substituents on the steroid backbone that contain a double bond and in which the double bond on each carbon atom carries at least one non-hydrogen substituent may be both E- and Z-configured. Groups bound to two adjacent carbon atoms of the skeleton, for example an oxygen atom, methylene or 1,2-ethanediyl, are bonded either in the α, α position or in the β, β position.
Ausdrücklich mit einbezogen sind auch alle Kristallmodifikationen der Verbindung mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia.Also included are all crystal modifications of the compound having general chemical formulas I and Ia.
Ausdrücklich mit einbezogen sind auch erfindungsgemäße Derivate in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Das polare Lösungsmittel, insbesondere Wasser, kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.Also explicitly included are derivatives according to the invention in the form of solvates, in particular of hydrates, the compounds according to the invention accordingly containing polar solvents, in particular of water, as structural element of the crystal lattice of the compounds according to the invention. The polar solvent, especially water, may be present in a stoichiometric or even unstoichiometric ratio. In the case of stoichiometric solvates, hydrates, we also speak of hemi, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc. solvates or hydrates.
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze, sowie die Salze von N-Methyl-glukamin, D-Methyl-glukamin, Ethyl- glukamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris- hydroxy-methyl-aminomethan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol. Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organi- scher und anorganischer Säuren geeignet, wie von Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Weinsäure u.a.If an acidic function is present, suitable salts are the physiologically tolerated salts of organic and inorganic bases, such as, for example, the readily soluble alkali and alkaline earth salts, and the salts of N-methylglucamine, D-methylglucamine, ethylglucamine, lysine , 1, 6-hexadiamine, ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-aminomethane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol. If a basic function is contained, the physiologically acceptable salts of organic and inorganic acids are suitable, such as of hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid and the like.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Derivate eine gute gestagene Wirkung aufweisen. Außerdem interagieren einige interessante erfindungsge- mäße Verbindungen mit dem Mineralcorticoidrezeptor und sind in der Lage, eine antagonistische Wirkung zu vermitteln. Ferner weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Hinblick auf den Androgen rezeptor eine neutrale bis leicht androgene Wirkung auf. Eine weitere Eigenschaft der überwiegenden Anzahl der Verbindungen besteht darin, dass die Bindungen dieser Verbindungen an den Progesteronrezeptor und an den Mineralcorti- coidrezeptor relativ zueinander ausgewogen sind, und zwar dergestalt, dass bei ihnen das Verhältnis der Bindungsfähigkeit zum Progesteronrezeptor zur Bindungsfähigkeit zum Mineralcorticoidrezeptor geringer ist als bei Drospirenon. Somit ist die antimineralcorticoi- de Wirkung dieser Verbindungen bei gegebener gestagener Wirkung geringer als bei Drospirenon. Wird die Dosierung einer gegebenen erfindungsgemäßen Verbindung aufgrund von deren gestagener Wirkung festgelegt, so ist die antimineralcorticoide Wirkung dieser Verbindung bei dieser Dosierung somit geringer als bei Drospirenon.It has been found that the compounds or derivatives according to the invention have a good gestagenic activity. In addition, some interesting compounds of the invention interact with the mineralocorticoid receptor and are capable of mediating antagonist activity. Furthermore, the compounds of the invention have a neutral to mild androgenic effect on the androgen receptor. Another property of the majority of the compounds is that the bonds of these compounds to the progesterone receptor and to the mineral cortisol Co-receptor are balanced relative to each other, in such a way that in them the ratio of the binding ability to the progesterone receptor to the binding ability to the mineralocorticoid receptor is lower than drospirenone. Thus, the antimineralcorticoi- de effect of these compounds is less given given Gestagener effect than drospirenone. If the dosage of a given compound according to the invention is determined on the basis of its gestagenic action, the antimineralcorticoid effect of this compound is thus lower at this dosage than in drospirenone.
Die nachstehend genannten Verbindungen, die unter den jeweiligen Strukturformeln mit einer Nummerierung Nr. 1-80 versehen sind, sowie die daraus ableitbaren tautomerenThe following compounds, which are provided under the respective structural formulas with a numbering no. 1-80, as well as the tautomers derivable therefrom
Formen sind erfindungsgemäß bevorzugt Dabei bezeichnet R in den Verbindungen Nr. 1- 40 Wasserstoff (H) und in den Verbindungen Nr. 41-80 Methyl (CH3). Die Strukturformeln bezeichnen die jeweiligen Lactole, wahrend die chemischen Bezeichnungen die tautomeren Formen mit geöffnetem Lactolring wiedergeben.Molds are preferred according to the invention where R in compounds Nos. 1-40 denotes hydrogen (H) and in compounds Nos. 41-80 methyl (CH 3 ). The structural formulas denote the respective lactols, while the chemical names represent the tautomeric forms with opened lactol ring.
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
Aufgrund ihrer gestagenen Wirksamkeit können die neuen Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia allein oder in Kombination mit Estrogen in Arz- neimitteln zur Kontrazeption verwendet werdenBecause of their progestational efficacy, the novel compounds of general chemical formulas I and Ia, alone or in combination with estrogen, can be used in contraceptive formulations
Die erfindungsgemaßeπ Derivate eignen sich daher insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von pra-, peπ- und postmeno- pausalen Beschwerden, einschließlich der Verwendung in Präparaten für die Hormon- Substitutionstherapie (HRT)The derivatives according to the invention are therefore particularly suitable for the preparation of a medicament for oral contraception and for the treatment of preoperative, peptic and postmenopausal symptoms, including the use in preparations for hormone replacement therapy (HRT).
Wegen ihres gunstigen Wirkungsprofils sind die erfindungsgemaßen Derivate außerdem besonders gut geeignet zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressiver Verstimmungen, Wasserretention und MastodynieBecause of their favorable profile of action, the derivatives according to the invention are also particularly well suited for the treatment of premenstrual disorders, such as headache, depressive moods, water retention and mastodynia
Besonders bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemaßen Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels mit gestagener, bevorzugt auch antimineralcorticoider und neutraler bis leicht androgener WirkungParticularly preferred is the use of the derivatives according to the invention for the preparation of a medicament with gestagenic, preferably also antiimineralcorticoid and neutral to mildly androgenic action
Eine Behandlung mit den erfindungsgemaßen Derivaten findet bevorzugt am Menschen statt, kann aber auch an verwandten Saugetierspezies, wie beispielsweise an Hund und Katze, durchgeführt werden Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate als Arzneimittel werden diese mit mindestens einem geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoff, beispielsweise Trägerstoff, kombiniert. Der Zusatzstoff ist beispielsweise für die parenterale, vorzugsweise orale, Applikation geeignet. Es handelt sich dabei um pharmazeutisch geeignete orga- nische oder anorganische inerte Zusatzmaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalky- lenglykole usw. Die Arzneimittel können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Für die parenterale Applikation sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden. Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Derivate in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage.Treatment with the derivatives according to the invention preferably takes place on humans, but can also be carried out on related mammalian species, for example on dogs and cats For use of the derivatives according to the invention as medicaments, these are combined with at least one suitable pharmaceutically acceptable additive, for example a carrier. The additive is suitable, for example, for parenteral, preferably oral, administration. These are pharmaceutically acceptable organic or inorganic inert adjunct materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc. The medicaments can be in solid form, for Example as tablets, dragees, suppositories, capsules, or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. If appropriate, they also contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for varying the osmotic pressure or buffers. Oily solutions, for example solutions in sesame oil, castor oil and cottonseed oil, are particularly suitable for parenteral administration. To increase solubility, solubilizers, such as benzyl benzoate or benzyl alcohol, may be added. It is also possible to incorporate the derivatives of the invention into a transdermal system and thus to apply them transdermally. For oral administration in particular tablets, dragees, capsules, pills, suspensions or solutions in question.
Als Applikationswege kommen weiterhin beispielsweise eine intravaginale oder intrauteri- ne Gabe in Frage. Diese kann durch physiologisch verträgliche Lösungen, wie z.B. einer wässrigen oder öligen Lösung mit oder ohne geeigneten Löslichkeitsvermittler, Dispersionsmittel oder Emulgatoren erfolgen. Als geeignete Öle kommen beispielsweise Erdnuss- öl, Baumwollsamenöl, Rizinusöl oder Sesamöl in Frage. Die Auswahl ist damit keineswegs darauf beschränkt. Für die intravaginale oder intrauterine Gabe können spezielle Systeme wie ein intravaginales System (z.B. Vaginalring, VRS) oder ein intrauterines System (IUS) verwendet werden, die eine aktive Substanz der vorliegenden Erfindung aus einem Reservoir auch über eine längere Zeit (z. B. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Jahre) freisetzen.Further possible routes of administration include intravaginal or intrauterine administration. This can be achieved by physiologically acceptable solutions, e.g. an aqueous or oily solution with or without suitable solubilizers, dispersants or emulsifiers. Suitable oils include, for example, peanut oil, cottonseed oil, castor oil or sesame oil. The selection is by no means limited to this. For intravaginal or intrauterine administration, special systems such as an intravaginal system (eg, vaginal ring, VRS) or an intrauterine system (IUS) may be used, including an active substance of the present invention from a reservoir over an extended period of time (e.g. , 2, 3, 4 or 5 years).
® Als Beispiel für ein intrauterines System sei stellvertretenderweise MIRENA angeführt. Hierbei handelt es sich um ein T-förmiges, Levonorgestrel freisetzendes intrauterines Sy- tem der BAYER SCHERING PHARMA AG.® As an example of an intrauterine system, MIRENA is taken as a proxy. This is a T-shaped, levonorgestrel-releasing intrauterine system of BAYER SCHERING PHARMA AG.
Weiterhin kann eine Applikation über ein implantiertes Depotsystem aus einem inerten Trägermaterial wie z.B. einem biologisch abbaubaren Polymer oder einem synthetischen Silikon-Polymer erfolgen. Diese Depotsysteme setzten den Wirkstoff kontrolliert über einen längeren Zeitraum frei (z.B. 3 Monate bis 3 Jahre) und werden subkutan implantiert.Furthermore, an application via an implanted depot system of an inert carrier material such as a biodegradable polymer or a synthetic Silicone polymer done. These depot systems release the active ingredient over a longer period in a controlled manner (eg 3 months to 3 years) and are implanted subcutaneously.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Derivate in Kontrazeptionspräparaten soll 0,01 bis 10 mg pro Tag betragen. Die Tagesdosis bei der Behandlung prämenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 0,1 bis 20 mg. Die erfindungsgemäßen gestagenen Derivate werden in Kontrazeptionspräparaten sowie in den Arzneimitteln zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden vorzugsweise oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabreicht. Die vorstehend genannten Dosierungen beziehen sich auf orale Verabrei- chungsformen.The dosage of the derivatives according to the invention in contraceptive preparations should be 0.01 to 10 mg per day. The daily dose for the treatment of premenstrual disorders is about 0.1 to 20 mg. The gestagenic derivatives according to the invention are preferably administered orally in contraceptive preparations and in the medicaments for the treatment of premenstrual symptoms. The daily dose is preferably administered once. The above-mentioned dosages relate to oral administration forms.
Bei Verwendung einer Depotformulierung wird die entsprechende, zu den vorstehend genannten oralen Dosierungen equivalente Dosierung kontinuierlich pro Tag aus den längerfristig eingesetzten oben beschriebenen Depotsystemen freigesetzt. Aus einer Depotformulierung, zum Beispiel aus einem IUS, wird täglich eine Menge von 0,005 bis 10 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 freigesetzt.When using a depot formulation, the equivalent dosage equivalent to the above-mentioned oral dosages is released continuously per day from the longer term depot systems described above. From a depot formulation, for example from an IUS, an amount of 0.005 to 10 mg of a compound of general formula 1 is released daily.
Die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräparaten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabreicht.The gestagenic and estrogenic active ingredient components are preferably administered orally together in contraceptive preparations. The daily dose is preferably administered once.
Als Estrogene kommen synthetische Estrogene, vorzugsweise Ethinylestradiol, aber auch Mestranol, sowie natürliche Estrogene, einschließlich Phytoestrogene, in Betracht.Suitable estrogens are synthetic estrogens, preferably ethinylestradiol, but also mestranol, as well as natural estrogens, including phytoestrogens.
Das Estrogen wird in einer täglichen Menge verabreicht, die der pharmakologischen Wir- kung von 0,01 bis 0,04 mg Ethinylestradiol entspricht. Diese Menge bezieht sich auf eine orale Verabreichungsform. Wird eine anderer Verabreichungsweg gewählt ist eine entsprechende, zur vorstehend genannten oralen Dosierung equivalente Dosierungsmenge zu verwenden.The estrogen is administered in a daily amount that corresponds to the pharmacological effect of 0.01 to 0.04 mg of ethinylestradiol. This amount refers to an oral administration form. If a different route of administration is chosen, a corresponding dosage amount equivalent to the above oral dosage should be used.
Als Estrogene in den Arzneimitteln zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden sowie für die Hormon-Substitutionstherapie kommen in erster Linie natürliche Estrogene zur Anwendung, vor allem das Estradiol, aber auch die Ester von Estradiol, beispielsweise Estradiolvalerat, oder auch konjugierte Estrogene (CEEs = Conjugated Equine Estrogens). Die gestagene, antimineralcorticoide und androgene bzw. antiandrogene Wirkung der erfindungsgemaßen Verbindungen wurde mit den folgenden Methoden untersucht:As estrogens in the drugs for the treatment of pre-, peri- and postmenopausal complaints as well as for hormone replacement therapy are primarily natural estrogens are used, especially the estradiol, but also the esters of estradiol, such as estradiol valerate, or conjugated estrogens (CEEs = Conjugated Equine Estrogens). The gestagenic, antimineralcorticoid and androgenic or antiandrogenic activity of the compounds according to the invention was investigated by the following methods:
1. Progesteronrezeptor-Bindungstest:1. Progesterone receptor binding test:
Unter Verwendung von Cytosol aus Progesteronrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5) wurde die kompetitiive Bindefähigkeit an den Progesteronrezeptor ermittelt über die Fähigkeit, 3H-Progesteron als Bezugssubstanz vom Rezeptor zu verdrängen. Verfügt eine Verbindung über eine Progesteron entsprechende Affinität, entspricht das dem Kompeti- tionsfaktor (KF) von 1. KF-Werte größer als 1 zeichnen sich durch eine geringere, KF- Werte kleiner als 1 durch eine höhere Affinität zum Progesteronrezeptor aus.Using cytosol from progesterone receptor-expressing insect cells (Hi5), competitive binding ability to the progesterone receptor was assessed by the ability to displace 3 H-progesterone as a reference from the receptor. If a compound has an affinity corresponding to progesterone, this corresponds to the competition factor (KF) of 1. KF values greater than 1 are characterized by a lower, KF values of less than 1 by a higher affinity for the progesterone receptor.
2. Mineralocorticoidrezeptor-Bindungstest:2. Mineralocorticoid Receptor Binding Test:
Der Test erfolgte analog zu 1., mit folgenden Modifikationen: Zum Einsatz kam Cytosol aus Mineralocorticoidrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5), die Bezugssubstanz war 3H-Aldosteron.The test was carried out analogously to 1., with the following modifications: Cytosol was used from mineralocorticoid receptor-expressing insect cells (Hi5), the reference substance was 3 H-aldosterone.
3. Androgenrezeptor-Bindungstest:3. Androgen Receptor Binding Test:
Der Test erfolgte analog zu 1., mit folgenden Modifikationen: Zum Einsatz kam Cytosol aus Androgenrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5), die Bezugssubstanz war 3H- Testosteron.The test was carried out analogously to 1., with the following modifications: Cytosol was used from androgen receptor-expressing insect cells (Hi5), the reference substance was 3 H-testosterone.
Die Ergebnisse der Bindungstests sowie das Verhältnis der Kompetitionsfaktoren KF(PR) und KR(MR) sind in Tabelle 1 wiedergegeben, wobei zum Vergleich Rezeptorbindungswerte auch von Drospirenon als Bezugssubstanz A angegeben sind.The results of the binding tests and the ratio of the competition factors KF (PR) and KR (MR) are reproduced in Table 1, with receptor binding values also being given for drospirenone as reference substance A for comparison.
4. Bestimmung der gestagenen Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests:4. Determination of the gestagenic effect by means of transactivation tests:
Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium: 4500 mg/ml Glukose; PAA, #E15-009) mit 10% FCS (Biochrom, S0115, Charge #615B), 4 mM L-Glutamin, 1 % Penicillin/Strepto- mycin, 1 mg/ml G418 und 0,5 μg/ml Puromycin verwendet.For cultivating the cells used for the assay, DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium: 4500 mg / ml glucose; PAA, # E15-009) was used as the culture medium 10% FCS (Biochrom, S0115, lot # 615B), 4 mM L-glutamine, 1% penicillin / streptomycin, 1 mg / ml G418 and 0.5 μg / ml puromycin.
Reporter-Zelllinien (CHO K1 Zellen stabil transfiziert mit einem Fusionsprotein aus der PR-Ligandenbindungsdomäne und einer Gal4-Transaktivierungsdomäne sowie einem Reporterkonstrukt, das die Luciferase unter der Kontrolle eines Gal4-responsiven Promotors enthielt) wurden in einer Dichte von 4 x 104 Zellen pro Vertiefung in weißen, undurchsichtigen Gewebekulturplatten mit jeweils 96 Vertiefungen angezüchtet (PerkinElmer, #P12-106-017) und in Kultivierungsmedium mit 3 % DCC-FCS (Aktivkohle behandeltes Serum, zur Entfernung im Serum enthaltener störender Komponenten) gehalten. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden acht Stunden später zugegeben, und die Zellen wurden mit den Verbindungen 16 Stunden lang inkubiert. Die Versuche wurden dreifach ausgeführt. Am Ende der Inkubation wurde das Effektor enthaltende Medium entfernt und durch Lysis-Puffer ersetzt. Nachdem Luciferase-Assay-Substrat (Promega, #E1501) zu- gegeben worden war, wurden die Platten mit den 96 Vertiefungen dann in ein Mikroplat- ten-Luminometer (Pherastar, BMG labtech) eingeführt, und die Lumineszenz wurde gemessen. Die IC50-Werte wurden unter Verwendung einer Software zur Berechnung von Dosis-Wirkungsbeziehungen ausgewertet. In Tabelle 2 sind Versuchsergebnisse und zum Vergleich entsprechende Ergebnisse von Drospirenon als Bezugssubstanz A wiederge- geben.Reporter cell lines (CHO K1 cells stably transfected with a fusion protein from the PR ligand binding domain and a Gal4 transactivation domain and a reporter construct containing the luciferase under the control of a Gal4-responsive promoter) were grown at a density of 4x10 4 cells per well Well grown in white, 96-well opaque tissue culture plates (PerkinElmer, # P12-106-017) and maintained in culture medium with 3% DCC-FCS (charcoal treated serum, for removal of interfering components contained in the serum). The compounds to be tested were added eight hours later and the cells were incubated with the compounds for 16 hours. The experiments were carried out in triplicate. At the end of the incubation, the effector-containing medium was removed and replaced with lysis buffer. After luciferase assay substrate (Promega, # E1501) was added, the 96-well plates were then introduced into a microplate luminometer (Pherastar, BMG labtech) and the luminescence was measured. The IC 50 values were evaluated using dose-response relationship calculation software. Table 2 shows test results and corresponding results of drospirenone as reference substance A for comparison.
5. Bestimmung der antimineralocorticoiden Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests:5. Determination of the Antimineralocorticoid Effect by Transactivation Tests:
Die Bestimmung der antimineralocorticoiden Aktivität der Testsubstanzen erfolgte analog zu den oben beschriebenen Transaktivierungstests.The determination of the antimineralocorticoid activity of the test substances was carried out analogously to the transactivation tests described above.
Folgende Modifikationen wurden vorgenommen: Hier kamen Reporterzelllinien zum Einsatz (MDCK Zellen), die den humanen Mineralocorticoidrezeptor exprimieren, sowie tran- sient ein Reporterkonstrukt enthalten, das Luciferase unter der Kontrolle eines steroid- hormon-responsiven Promoters enthält.The following modifications were made: Reporter cell lines (MDCK cells) expressing the human mineralocorticoid receptor and transiently containing a reporter construct containing luciferase under the control of a steroid hormone responsive promoter.
Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium DMEM EARLE1S MEM (PAA, Cat: E15-025) versehen mit 100U Penicillin / 0,1 mg/ml Streptomycin (PAA, Cat P11-010), 4mM L-Glutamin (PAA, Cat M11-004) sowie foetalem Kalberserum (BIO Witthaker, Cat DE14-801 F) verwendetFor cultivation of cells used for the assay as the cultivation medium DMEM EARLE 1 S MEM (PAA, Cat: E15-025) was provided with 100U penicillin / 0.1 mg / ml streptomycin (PAA, Cat P11-010), 4mM L-glutamine (PAA, Cat M11-004) and fetal calf serum (BIO Witthaker, Cat DE14-801F)
Zur Bestimmung der antimineralocorticoiden Wirksamkeit wurde den Zellen 1 nM Aldoste- ron (SIGMA A-6628, Lot 22H4033) zugesetzt, um eine fastmaximale Stimulation des Reportergens zu erreichen Eine Inhibition des Effektes zeigte eine mineralcorticoid- antagonistische Wirkung der Substanzen an (Tabelle 2, zum Vergleich entsprechende Werte für Drospirenon (A))To determine the antimineralocorticoid activity, 1 nM aldosterone (SIGMA A-6628, Lot 22H4033) was added to the cells in order to achieve an almost maximum stimulation of the reporter gene. Inhibition of the effect indicated a mineralcorticoid-antagonistic action of the substances (Table 2, for Comparison of corresponding values for drospirenone (A))
6 Bestimmung der androgenen / antiandrogenen Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests6 Determination of androgenic / antiandrogenic effects using transactivation tests
Die Bestimmung der androgenen / antiandrogenen Wirkung der Testsubstanzen erfolgte analog zu den oben beschriebenen TransaktivierungstestsThe determination of the androgenic / antiandrogenic effect of the test substances was carried out analogously to the transactivation tests described above
Folgende Modifikationen wurden vorgenommen Hier kamen Reporterzelllinien zum Einsatz (PC3 Zellen), die den Androgenrezeptor expπmieren, sowie ein Reporterkonstrukt, das Luciferase unter der Kontrolle eines steroidhormon-responsiven Promoters enthaltThe following modifications were made here: Reporter cell lines (PC3 cells) expressing the androgen receptor and a reporter construct containing luciferase under the control of a steroid hormone-responsive promoter were used
Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium RPMI Medium ohne Phenolrot (PAA, #E15-49), versehen mit 100U Penicillin / 0,1 mg/ml Streptomy- cin (PAA, Cat P11-010), 4 mM L-Glutamιn (PAA, Cat M11-004) sowie foetalem Kalberserum (BIO Witthaker, Cat DE14-801 F), verwendetFor cultivation of the cells used for the assay, RPMI medium without phenol red (PAA, # E15-49), provided with 100 U penicillin / 0.1 mg / ml streptomycin (PAA, Cat P11-010), 4 mM L was used as culture medium -Glutamιn (PAA, Cat M11-004) and fetal calf serum (BIO Witthaker, Cat DE14-801 F) used
Zur Bestimmung der antiandrogenen Wirksamkeit wurde den Zellen 0,05 nM R1881 zugesetzt, um eine fastmaximale Stimulation des Reportergens zu erreichen Eine Inhibition des Effektes zeigte eine androgen-antagonistische Wirkung der Substanzen an (Tabelle 2, zum Vergleich entsprechende Werte für Drospirenon (A))0.05 nM R1881 was added to the cells to determine the antiandrogenic activity in order to achieve almost maximum stimulation of the reporter gene. Inhibition of the effect indicated an androgen antagonistic action of the substances (Table 2, corresponding values for drospirenone (A))
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen hier nicht beschrieben ist, sind diese dem Fachmann bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden, wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung, in die einzelnen Verbindungen aufgetrennt werden Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuss einer Base oder Säure, die sich gegebenenfalls in Lösung befindet, versetzt, gegebenenfalls den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.Insofar as the preparation of the starting compounds is not described here, these are known to the person skilled in the art or can be prepared analogously to known compounds or processes described herein. The isomer mixtures can be separated into the individual compounds by customary methods such as, for example, crystallization, chromatography or salt formation takes place in the usual way by a solution of the compounds having the general chemical formulas I and Ia with the equivalent amount or an excess of a base or acid, which is optionally in solution, is added, if appropriate the precipitate is separated off or the solution is worked up in a customary manner.
Die Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I werden, ausgehend von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1 (Schema 2), nach den in Schema 1 angegebenen Verfahren dargestellt, worin worin R4, R6a, R6b, R7, R18, R22 und Z die vorgenannten Bedeutungen haben und worinCompounds of general chemical formula I are prepared starting from compounds of general chemical formula 1 (Scheme 2) according to the procedures given in Scheme 1, wherein R 4 , R 6a , R 6b , R 7 , R 18 , R 22 and Z have the meanings given above and in which
R6, R7 in 5 und 6 gemeinsam Sauerstoff oder Methylen bilden,R 6 , R 7 in 5 and 6 together form oxygen or methylene,
U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR19, eine C2-C10-Alkylen-α,ω- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, ist, wobei R19 für einen C1-C20-Alkylrest steht, R20 ein Ci^o-Alkylrest ist,U is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 19 , a C 2 -C 10 -alkylene-α, ω-dioxy group, which may be straight-chain or branched, where R 19 is a C 1 -C 20 -alkyl radical, R 20 Ci ^ o-alkyl radical,
X eine NR21aR21b-Gruppe oder eine Alkoxygruppe OR23 ist,X is an NR 21a R 21b group or an alkoxy group OR 23 ,
R21a R21b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10-Alkyl sind oder gemeinsam eine C4-C10-α,ω-Alkylengruppe bilden, die geradkettig oder verzweigt sein kann, R23 ein C1-C20-Alkylrest ist.R 21a R 21b are each independently of one another hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl or together form a C 4 -C 10 -α, ω-alkylene group which may be straight-chain or branched, R 23 is a C 1 -C 20 -alkyl radical is.
Die Verbindungen 2 und 3 in Schema 1 tragen jeweils eine Doppelbindung zwischen C5 und C6 oder zwischen C5 und C10 sowie eine weitere Doppelbindung zwischen C2 und C3 oder zwischen C3 und C4.The compounds 2 and 3 in Scheme 1 each carry a double bond between C 5 and C 6 or between C 5 and C 10 and another double bond between C 2 and C 3 or between C 3 and C 4 .
Die Verbindungen 7 bis 9 in Schema 1 tragen jeweils eine Doppelbindung zwischen C4 und C5 oder zwischen C5 und C6 oder zwischen C5 und C10.The compounds 7 to 9 in Scheme 1 each carry a double bond between C 4 and C 5 or between C 5 and C 6 or between C 5 and C 10 .
Für den Fachmann ist es selbstverständlich, dass bei den Beschreibungen der syntheti- sehen Transformationen immer vorausgesetzt wird, dass gegebenenfalls am Steroidgerüst vorhandene sonstige funktionelle Gruppen in geeigneter Form geschützt sind.It is obvious to the person skilled in the art that the descriptions of the synthetic transformations always assume that any other functional groups present on the steroid skeleton are suitably protected.
Die Einführung einer 6,7-Doppelbindung unter Bildung von Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 4, 13 oder 18 erfolgt über Bromierung der jeweiligen 3,5- Dienolether 3, 12 oder 17 sowie anschließende Bromwasserstoffabspaltung (siehe z. B. J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374).The introduction of a 6,7-double bond to form compounds having the general chemical formula 4, 13 or 18 takes place via bromination of the respective 3,5- Dienol ethers 3, 12 or 17 and subsequent hydrogen bromide cleavage (see, for example, Fried, JA Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, by Nostrand Reinhold Company 1972, pp. 265-374).
Die Dienoletherbromierung der Verbindungen 3, 12 oder 17 kann beispielsweise analog der Vorschrift aus Steroids 1 , 233 (1963) erfolgen. Die Bromwasserstoffabspaltung unter Bildung der Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 4, 13 oder 18 gelingt durch Erhitzen der 6-Bromverbindung mit basischen Reagenzien, wie beispielsweise LiBr oder Li2CO3 in aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen von 50-1200C oder aber indem die 6-Bromverbindungen in einem Lösungsmittel, wie Collidin oder Lutidin, erhitzt werden.The dienol ether bromination of compounds 3, 12 or 17 can be carried out, for example, analogously to the procedure of Steroids 1, 233 (1963). The hydrogen bromide cleavage to form the compounds having the general chemical formulas 4, 13 or 18 is achieved by heating the 6-bromo compound with basic reagents, such as LiBr or Li 2 CO 3 in aprotic solvents, such as dimethylformamide, at temperatures of 50-120 0 C. or by heating the 6-bromo compounds in a solvent such as collidine or lutidine.
Die Einführung eines Substituenten R4 kann zum Beispiel, ausgehend von einer Verbindung mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 6, 11, 13, 14, 16 oder 18 durch Epo- xidierung der 4,5-Doppelbindung mit Wasserstoffperoxid unter alkalischen Bedingungen und Umsetzung der entstandenen Epoxide in einem geeigneten Lösungsmittel mit Säuren mit der allgemeinen chemischen Formel H-R4 erfolgen, wobei R4 ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, sein kann. Verbindungen, in denen R4 die Bedeutung von Brom besitztm lassen sich beispielsweise mit 2,2-Difluor-2-(fluorsulfo- nyl)essigsäuremethylester in Dimethylformamid in Gegenwart von Kupfer(I)iodid zu Verbindungen umsetzen, in denen R4 die Bedeutung Fluor besitzt. Alternativ kann Halogen, ausgehend von einer Verbindung mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 6, 11, 13, 14, 16 oder 18, durch Umsetzung mit Sulfurylchlorid oder Sulfurylbromid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Pyridin, mit R4 in der Bedeutung Chlor oder Brom direkt eingeführt werden.The introduction of a substituent R4 can, for example, starting from a compound having one of the general chemical formulas 6, 11, 13, 14, 16 or 18 by epoxidation of the 4,5-double bond with hydrogen peroxide under alkaline conditions and reaction of the resulting epoxides in a suitable solvent with acids having the general chemical formula HR 4 , where R 4 may be a halogen atom, preferably chlorine or bromine. Compounds in which R 4 has the meaning of bromine can be reacted, for example, with 2,2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetic acid methyl ester in dimethylformamide in the presence of copper (I) iodide to give compounds in which R 4 is fluorine has. Alternatively, halogen, starting from a compound having one of the general chemical formulas 6, 11, 13, 14, 16 or 18, by reaction with sulfuryl chloride or sulfuryl bromide in the presence of a suitable base, such as pyridine, with R 4 meaning chlorine or Bromine can be introduced directly.
Verbindung 4 wird durch Methenylierung der 6,7-Doppelbindung nach bekannten Verfahren, beispielsweise mit Dimethylsulfoxoniummethylid (siehe z. B. DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291 ,029; J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)) in eine Verbindung 5 (R6, R7 gemeinsam eine Methylengruppe) umgewandelt, wobei ein Gemisch der α- und ß-lsomeren erhalten wird, das beispielsweise durch Chromatographie in die einzelnen Isomeren getrennt werden kann. Verbindungen vom Typ 5 können, wie in den Beispielen beschrieben oder analog zu diesen Vorschriften, unter Verwendung analoger zu den dort beschriebenen Reagenzien erhalten werden.Compound 4 is prepared by methenylation of the 6,7-double bond according to known methods, for example with dimethylsulfoxonium methylide (see, for example, DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291, US Pat. Chem. Soc., 84, 867 (1962)) into a compound 5 (R 6 , R 7 together form a methylene group) to give a mixture of the α- and β-isomers obtained, for example, by chromatography can be separated into the individual isomers. Compounds of type 5 can be obtained as described in the examples or analogously to these instructions using analogous reagents described there.
Die Synthese der spirocyclischen Verbindung 18 (R6a, R6b bilden gemeinsam 1 ,2-The synthesis of the spirocyclic compound 18 (R 6a , R 6b together form 1, 2
Ethandiyl) geht von den Verbindungen 11 oder 14 aus, welche zunächst in ein 3-Amino- 3,5-dien-Derivat 15 (X= NR21aR21b) überführt werden. Durch Umsetzung mit Formalin in alkoholischer Lösung wird das 6-Hydroxymethylen-Derivat 16 (R6 = Hydroxymethylen) erhalten. Nach Überführung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe, wie etwa ein Mesy- lat, Tosylat oder auch Benzoat, lässt sich Verbindung 18 durch Umsetzung mit Trimethyl- sulfoxoniumiodid unter Verwendung von Basen, wie etwa Alkalihydroxiden, Alkalialkohola- ten, in geeigneten Lösemitteln, wie etwa Dimethylsulfoxid, darstellen.Ethanediyl) starts from compounds 11 or 14, which are first converted to a 3-amino-3,5-diene derivative 15 (X = NR 21a R 21b ). By reaction with formalin in alcoholic solution, the 6-hydroxymethylene derivative 16 (R 6 = hydroxymethylene) is obtained. After conversion of the hydroxy group into a leaving group, such as a mesylate, tosylate or else benzoate, compound 18 can be prepared by reaction with trimethylsulfoxonium iodide using bases, such as alkali metal hydroxides, alkali metal alkoxides, in suitable solvents, such as dimethyl sulfoxide , represent.
Zur Einführung einer 6-Methylengruppe kann Verbindung 16 (R6 = Hydroxymethylen) mit zum Beispiel Salzsäure in Dioxan/Wasser dehydratisiert werden. Auch nach Überführung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe, wie etwa ein Mesylat, Tosylat oder auch Benzoat, lässt sich Verbindung 18 (R6a, R6b gemeinsam Methylen) erzeugen (siehe DE-A 34 02 329, EP-A. 0 150 157, US-A 4,584,288; J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)).To introduce a 6-methylene group, compound 16 (R 6 = hydroxymethylene) can be dehydrated with, for example, hydrochloric acid in dioxane / water. Even after the hydroxy group has been converted into a leaving group, such as a mesylate, tosylate or else benzoate, compound 18 (R 6a , R 6b together can produce methylene) (see DE-A 34 02 329, EP-A 0 150 157). US-A 4,584,288; J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)).
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von 6-Methylenverbindungen 18 besteht in der direkten Umsetzung der 4(5) ungesättigten 3-Ketone, wie Verbindung 16 (R6 = Wasserstoff), mit Acetalen des Formaldehyds in Gegenwart von Natriumacetat mit zum Beispiel Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid in geeigneten Lösungsmitteln, wie Chloroform (siehe z. B. K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).Another possibility for the preparation of 6-methylene compounds 18 is the direct reaction of 4 (5) unsaturated 3-ketones, such as compound 16 (R 6 = hydrogen), with acetals of formaldehyde in the presence of sodium acetate with, for example, phosphorus oxychloride or phosphorus pentachloride in suitable solvents such as chloroform (see, for example, K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).
Die 6-Methylenverbindungen können zur Darstellung von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 18, in denen R6a gleich Methyl ist und R6b und R7 gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden, genutzt werden.The 6-methylene compounds can be used to prepare compounds of general chemical formula 18 in which R 6a is methyl and R 6b and R 7 together form an additional bond.
Hierzu kann man beispielsweise ein in Tetrahedron 21 , 1619 (1965) beschriebenes Verfahren anwenden, bei dem eine Isomerisierung der Doppelbindung durch Erwärmen der 6-Methylenverbindungen in Ethanol mit 5% Palladium-Kohle-Katalysator, der entweder mit Wasserstoff oder durch Erwärmen mit einer geringen Menge Cyclohexen vorbehan- delt wurde, erzielt werden. Die Isomerisierung kann auch mit einem nicht vorbehandelten Katalysator erfolgen, wenn zur Reaktionsmischung eine geringe Menge Cyclohexen zugesetzt wird. Das Auftreten geringer Anteile hydrierter Produkte kann durch Zugabe eines Überschusses an Natriumacetat verhindert werden.For this purpose, for example, in Tetrahedron 21, 1619 (1965) described method in which an isomerization of the double bond by heating the 6-methylene compounds in ethanol with 5% palladium-carbon catalyst, either with hydrogen or by heating with a small Amount of cyclohexene was achieved. The isomerization can also be carried out with a non-pretreated catalyst, if a small amount of cyclohexene is added to the reaction mixture. The occurrence of small amounts of hydrogenated products can be prevented by adding an excess of sodium acetate.
Alternativ kann die Verbindung 17 (X= OR23) als Vorstufe verwendet werden. Die direkte Darstellung von 6-Methyl-4,6-dien-3-on-Derivaten ist beschrieben (siehe K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)).Alternatively, compound 17 (X = OR 23 ) can be used as a precursor. The direct preparation of 6-methyl-4,6-dien-3-one derivatives is described (see K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Lieb, Ann., 712 (1983)).
Verbindungen 18, in denen R6b eine α-Methylfunktion darstellt, können unter geeigneten Bedingungen aus den 6-Methylenverbindungen (18: R6a, R6b gemeinsam Methylen) durch Hydrierung dargestellt werden. Die besten Ergebnisse (selektive Hydrierung der exo- Methylenfunktion) werden durch Transfer-Hydrierung erreicht (J. Chem. Soc. 3578 (1954)). Erhitzt man die 6-Methylenderivate 18 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, in Gegenwart eines Hydriddonators, wie beispielsweise Cyclohexen, so werden 6α-Methylderivate in sehr guten Ausbeuten erhalten. Geringe Anteile an 6ß-Methylverbindung können sauer isomerisiert werden (Tetrahedron 1619 (1965)).Compounds 18 in which R 6b represents an α-methyl function can be prepared under suitable conditions from the 6-methylene compounds (18: R 6a , R 6b together form methylene) by hydrogenation. The best results (selective hydrogenation of the exo-methylene function) are achieved by transfer hydrogenation (J. Chem. Soc. 3578 (1954)). If the 6-methylene derivatives 18 are heated in a suitable solvent, such as, for example, ethanol, in the presence of a hydride donor, for example cyclohexene, 6α-methyl derivatives are obtained in very good yields. Small amounts of 6β-methyl compound can be acid isomerized (Tetrahedron 1619 (1965)).
Auch die gezielte Darstellung von 6ß-Methylverbindungen ist möglich. Hierfür werden die 4-En-3-one, wie etwa Verbindung 16, zum Beispiel mit Ethylenglykol, Trimethylor- thoformiat in Dichlormethan in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, zu den entsprechenden 3-Ketalen umgesetzt. Während dieser Keta- lisierung isomerisiert die Doppelbindung in die Position C5. Eine selektive Epoxidierung dieser 5-Doppelbindung gelingt beispielsweise durch Verwendung organischer Persäuren, zum Beispiel von m-Chlorperbenzoesäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan. Alternativ hierzu kann die Epoxidierung auch mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart beispielsweise von Hexachloraceton oder 3-Nitrotrifluoracetophenon erfolgen. Die gebildeten 5,6α-Epoxide können dann unter Verwendung entsprechender Alkyl- magnesiumhalogenide oder Alkyllithiumverbindungen axial geöffnet werden. Auf diese Weise werden 5α- Hydroxy-6ß-Alkylverbindungen erhalten. Die Spaltung der 3-The targeted representation of 6ß-methyl compounds is possible. For this purpose, the 4-en-3-ones, such as compound 16, for example, with ethylene glycol, trimethyl orthoformate in dichloromethane in the presence of catalytic amounts of an acid, for example p-toluenesulfonic acid, converted to the corresponding 3-ketals. During this ketalization, the double bond isomerizes to position C 5 . Selective epoxidation of this 5-double bond is achieved, for example, by using organic peracids, for example of m-chloroperbenzoic acid, in a suitable solvent, such as dichloromethane. Alternatively, the epoxidation can also be carried out with hydrogen peroxide in the presence of, for example, hexachloroacetone or 3-nitrotrifluoroacetophenone. The formed 5,6α-epoxides can then be opened axially using appropriate alkyl magnesium halides or alkyl lithium compounds. In this way 5α-hydroxy-6β-alkyl compounds are obtained. The splitting of the 3
Ketoschutzgruppe kann unter Erhalt der 5α-Hydroxyfunktion durch Behandeln unter milden sauren Bedingungen (Essigsäure oder 4n Salzsäure bei 00C) erfolgen. Basische Eliminierung der 5α-Hydroxyfunktion mit zum Beispiel verdünnter wässriger Natronlauge ergibt die 3-Keto-4-en-Verbindungen mit einer ß-ständigen 6-Alkylgruppe. Alternativ hier- zu ergibt die Ketalspaltung unter drastischeren Bedingungen (mit wässriger Salzsäure oder mit einer anderen starken Säure) die entsprechenden 6α-Alkylverbindungen.Keto-protecting group can be carried out by treatment under mild acidic conditions (acetic acid or 4N hydrochloric acid at 0 ° C.) to obtain the 5α-hydroxy function. Basic elimination of the 5α-hydroxy function with, for example, dilute aqueous sodium hydroxide gives the 3-keto-4-ene compounds having a β-position 6-alkyl group. Alternatively here to give the ketal cleavage under more severe conditions (with aqueous hydrochloric acid or with another strong acid) the corresponding 6α-alkyl compounds.
Die Einführung einer 7-Alkyl-, 7-Alkenyl- oder 7-Alkinylgruppe unter Bildung von Verbin- düngen mit der allgemeinen chemischen Formel 14 erfolgt durch 1 ,6-Addition einer entsprechenden metallorganischen Verbindung an die Vorstufe mit der allgemeinen chemischen Formel 13 unter der Einwirkung von Kupfersalzen. Bevorzugt sind zweiwertige Metalle, wie Magnesium und Zink, als Gegenion sind Chlor, Brom und lod bevorzugt. Als Kupfersalze eignen sich ein- oder zweiwertige Kupferverbindungen, wie beispielsweise Kupferchlorid, Kupferbromid oder Kupferacetat. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dichlormethan.The introduction of a 7-alkyl, 7-alkenyl or 7-alkynyl group to form compounds with the general chemical formula 14 is carried out by 1,6-addition of a corresponding organometallic compound to the precursor with the general chemical formula 13 under the Influence of copper salts. Preferred are divalent metals, such as magnesium and zinc, as the counterion, chlorine, bromine and iodine are preferred. Suitable copper salts are monovalent or divalent copper compounds, such as, for example, copper chloride, copper bromide or copper acetate. The reaction is carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or dichloromethane.
Die erhaltenen Verbindungen 6, 11 , 13, 14, 16, 18 oder 20, in denen Z für ein Sauerstoffatom steht, können durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid, Alkyloxy- aminhydrochloriden oder Sulfonylhydrazinen in Gegenwart eines tertiären Amins beiThe compounds 6, 11, 13, 14, 16, 18 or 20 in which Z is an oxygen atom can be obtained by reaction with hydroxylamine hydrochloride, alkyloxyamine hydrochlorides or sulfonylhydrazines in the presence of a tertiary amine
Temperaturen zwischen -20 und +40°C in ihre entprechenden E/Z-konfigurierten Oxime oder Sulfonylhydrazone überführt werden (allgemeine Formel I mit Z in der Bedeutung von NOR', NNHSO2R')). Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1 ,5- Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU), wobei Pyridin bevorzugt ist. Ein analoges Verfahren ist beispielsweise in WO 98/24801 A1 für die Herstellung entsprechender 3- Oxyimino-Derivate des Drospirenons beschrieben.Temperatures between -20 and + 40 ° C in their entprechenden E / Z-configured oximes or sulfonylhydrazones are converted (general formula I with Z in the meaning of NOR ', NNHSO 2 R')). Examples of suitable tertiary bases are trimethylamine, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) and 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undec-5- en (DBU), with pyridine being preferred. An analogous process is described, for example, in WO 98/24801 A1 for the preparation of corresponding 3-oxyimino derivatives of drospirenone.
Zur Herstellung eines Endprodukts mit der allgemeinen chemischen Formel I mit Z in der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann die 3-Oxogruppe beispielsweise nach der in DE-A 28 05 490 angegebenen Vorschrift durch reduktive Spaltung eines Thioketals der 3-Ketoverbindung auf einer geeigneten Vorstufe, wie beispielsweise von Verbindungen mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 6, 11, 13, 14, 16, 18 oder 20, entfernt werden.For the preparation of a final product having the general chemical formula I with Z in the meaning of two hydrogen atoms, the 3-oxo group, for example, according to the procedure given in DE-A 28 05 490 by reductive cleavage of a thioketal of 3-keto compound on a suitable precursor, such as For example, compounds with one of the general chemical formulas 6, 11, 13, 14, 16, 18 or 20, are removed.
Die Bildung von Spirolactolen zu Verbindungen mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 3 oder 8b erfolgt, ausgehend von den entsprechenden 17-Hydroxypropenyl- verbindungen 2 oder 13, durch Oxidation. Als Oxidationsverfahren seien beispielsweise die Oxidation nach Swern, die Oxidation mit N-Methylmorpholin-N-oxid und katalytischen Mengen an Tetrabutylammoniumperruthenat oder durch Oxidation mit Braunstein genannt.The formation of spirolactols into compounds having one of the general chemical formulas 3 or 8b takes place, starting from the corresponding 17-hydroxypropenyl compounds 2 or 13, by oxidation. As oxidation process, for example, the oxidation according to Swern, the oxidation with N-methylmorpholine-N-oxide and catalytic Amounts of tetrabutylammonium peruthenate or by oxidation with manganese dioxide called.
Schema 1Scheme 1
1 (Schema 2)
Figure imgf000038_0001
1 (Scheme 2)
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0002
Schema 1 (Fortsetzung:
Figure imgf000039_0001
Scheme 1 (continued)
Figure imgf000039_0001
10 11 12
Figure imgf000039_0002
Die Verbindung 1 in Schema 2 trägt jeweils eine Doppelbindung zwischen C5 und C6 oder zwischen C5 und C10 sowie eine weitere Doppelbindung zwischen C2 und C3 oder zwischen C3 und C4.10 11 12
Figure imgf000039_0002
The compound 1 in Scheme 2 carries in each case one double bond between C 5 and C 6 or between C 5 and C 10 and a further double bond between C 2 and C 3 or between C 3 and C 4 .
Schema 2Scheme 2
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0001
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne diese auf die angeführten Beispiele einzugrenzen:The following examples serve to illustrate the invention without limiting it to the examples given:
Beispiel 1 (17-Spirolactolisierung mit Braunstein):Example 1 (17-spirolactolization with manganese dioxide):
17ß-Hydroxy-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-3-on-21 - carbaldehyd γ-Lactol17β-hydroxy-18-methyl-15β, 16β-methylene-19-nor-17α-pregna-4,6,20 (Z) -trien-3-one-21-carbaldehyde γ-lactol
Die Lösung von 3,07 g der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung in 140 ml Di- chlormethan wurde portionsweise mit 6 g Braunstein versetzt und ca. 15 Stunden lang bei 23°C gerührt. Die Lösung wurde über Celite filtriert, und nach Einengen und Chromatographie wurden 1 ,63 g der Titelverbindung isoliert.The solution of 3.07 g of the compound described in Example 1a in 140 ml of dichloromethane was added in portions with 6 g of manganese dioxide and about 15 hours at 23 ° C stirred. The solution was filtered through Celite, and after concentration and chromatography, 1.63 g of the title compound were isolated.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,50 (1 H), 0,83-0,98 (1 H), 0,90+0,98 (3H), 1 ,06-1 ,87 (10H), 1 ,99 (1H), 2,19-2,59 (5,5H), 2,76 (0,5H), 5,80 (1H)1 5,84 (1H), 6,00 (0,5 H), 6,12-6,18 (1,5H), 6,26 (1 H), 6,48 (1H) ppm. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.50 (1H), 0.83-0.98 (1H), 0.90 + 0.98 (3H), 1, 06-1, 87 ( 10H), 1, 99 (1H), 2.19-2.59 (5.5H), 2.76 (0.5H), 5.80 (1H) 1 5.84 (1H), 6.00 ( 0.5 H), 6.12-6.18 (1.5H), 6.26 (1H), 6.48 (1H) ppm.
Beispiel 1a (Dienonbildung aus Dienolether):Example 1a (dienone formation from dienol ether):
17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1 '-yl)-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-hydroxyestra-4,6-dien-17α (Z) - (3'-hydroxypropen-1'-yl) -18-methyl-15β, 16β-methylene-17β-hydroxyestra-4,6-diene
3-on3-one
Die Lösung von 10,4 g der nach Beispiel 1 b dargestellten Verbindung in 125 ml Dimethyl- formamid wurde bei 3°C mit 1 ,03 g Natriumacetat, 10 ml Wasser und portionsweise mit insgesamt 4,23 g Dibromhydantoin versetzt. Nach 30 Minuten wurde mit 3,91 g Lithium- bromid, 3,42 g Lithiumcarbonat versetzt und 3 Stunden lang bei einer Badtemperatur von 1000C erhitzt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 6,35 g der Titelverbindung.The solution of 10.4 g of the compound of Example 1 b shown in 125 ml of dimethylformamide was added at 3 ° C with 1, 03 g of sodium acetate, 10 ml of water and in portions with a total of 4.23 g Dibromhydantoin. After 30 minutes, 3.42 g of lithium carbonate was charged with 3.91 g of lithium bromide, and heated at a bath temperature of 100 0 C for 3 hours. The solution was poured into water and extracted several times with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of the solvent was purified by chromatography. Isolated 6.35 g of the title compound.
Beispiel 1 b (Lindlarhydrierung):Example 1 b (Lindlar hydrogenation):
17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1 '-yl)-3-methoxy-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß- hydroxyestra-3 , 5-d ien17α (Z) - (3'-hydroxypropen-1'-yl) -3-methoxy-18-methyl-15β, 16β-methylene-17β-hydroxyestra-3,5-diene
Die Lösung von 75 g der nach Beispiel 1 c dargestellten Verbindung in 1 ,5 I Tetrahydrofu- ran wurde mit 100 ml Pyridin, 5 g Palladium auf Bariumsulfat versetzt und bei einer Atmosphäre Wasserstoff hydriert. Die Lösung wurde über Celite filtriert, und nach Einengen wurden 75,7 g der Titelverbindung isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.The solution of 75 g of the compound described in Example 1 c in 1, 5 I tetrahydrofuran was treated with 100 ml of pyridine, 5 g of palladium on barium sulfate and hydrogenated in an atmosphere of hydrogen. The solution was filtered through Celite, and after concentration, 75.7 g of the title compound were isolated, which was further reacted without purification.
Beispiel 1c (Hydroxypropinaddition):Example 1c (hydroxypropyne addition):
17α(Z)-(3'-hydroxypropin-1 '-yl)-3-methoxy-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß- hydroxyestra-3,5-dien Die Lösung von 83 ml 2-Propin-1-ol in 1 I Tetrahydrofuran wurde bei -78°C mit 1 I einer 2,5 molaren Lösung von Buthyllithium in Hexan versetzt. Nach 30 Minuten wurde die Lösung von 90 g 3-Methoxy-18-methyl-15ß,16ß-methylen-estra-3,5-dien-17-on in 0,5 I Tetrahydrofuran zugetropft, auf 23°C erwärmen gelassen und noch 3 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte, eiskalte Ammoniumchloridlösung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Kristallisation gereinigt. Isoliert wurden 90,3 g der Titelverbindung.17α (Z) - (3'-hydroxypropyne-1'-yl) -3-methoxy-18-methyl-15β, 16β-methylene-17β-hydroxyestra-3,5-diene The solution of 83 ml of 2-propyn-1-ol in 1 l of tetrahydrofuran was treated at -78 ° C with 1 l of a 2.5 molar solution of butyllithium in hexane. After 30 minutes, the solution of 90 g of 3-methoxy-18-methyl-15β, 16β-methylene-estra-3,5-dien-17-one in 0.5 l of tetrahydrofuran was added dropwise, allowed to warm to 23 ° C and still Stirred for 3 hours. The solution was poured into saturated, ice cold ammonium chloride solution, extracted several times with ethyl acetate, the combined organic extracts were washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of the solvent was purified by crystallization. Isolated were 90.3 g of the title compound.
Beispiel 2:Example 2:
17ß-lsopropoxy-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-3-on-21 - carbaldehyd γ-Lactol17β-Isopropoxy-18-methyl-15β, 16β-methylene-19-nor-17α-pregna-4,6,20 (Z) -trien-3-one-21-carbaldehyde γ-lactol
Die Lösung von 860 mg der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung in 70 ml Isopropa- nol wurde mit 62 mg p-Toluolsulfonsäure Pyridiniumsalz versetzt und 3 Stunden lang bei 75°C gerührt. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, und isoliert wurden 733 mg der Titelverbindung. 1H-NMR (CD2CI2): δ= 0,42 (1 H), 0,89+0,95 (3H), 0,86-0,97 (1 H), 1 ,04-1 ,28 (8H), 1 ,16+1 ,21 (3H), 1 ,38-1 ,56 (3H), 1 ,64-1 ,85 (3H), 1 ,97 (1 H), 2,17-2,49 (5H), 3,96 (1 H), 5,67+5,71 (1 H), 5,79+5,91 (1 H), 6,09 (1 H), 6,26 (1 H), 6,49 (1 H) ppm.The solution of 860 mg of the compound according to Example 1 in 70 ml of isopropanol was admixed with 62 mg of p-toluenesulfonic acid pyridinium salt and stirred at 75 ° C. for 3 hours. The solution was concentrated, the residue was purified by chromatography, and 733 mg of the title compound was isolated. 1 H NMR (CD 2 Cl 2 ): δ = 0.42 (1H), 0.89 + 0.95 (3H), 0.86-0.97 (1H), 1, 04-1, 28 (8H), 1, 16 + 1, 21 (3H), 1, 38-1, 56 (3H), 1, 64-1, 85 (3H), 1, 97 (1H), 2.17-2 , 49 (5H), 3.96 (1H), 5.67 + 5.71 (1H), 5.79 + 5.91 (1H), 6.09 (1H), 6.26 ( 1H), 6.49 (1H) ppm.
Beispiel 3 (1 ,6-Addition):Example 3 (1,6-addition):
17ß-Hydroxy-7α, 18-dimethyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbaldehyd γ-Lactol (A) und 17ß-Hydroxy-7ß, 18-dimethyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α- pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbaldehyd γ-Lactol (B)17β-hydroxy-7α, 18-dimethyl-15β, 16β-methylene-19-nor-17α-pregna-4,20 (Z) -dien-3-one-21-carbaldehyde γ-lactol (A) and 17β-hydroxy -7β, 18-dimethyl-15β, 16β-methylene-19-nor-17α-pregna-4,20 (Z) -dien-3-one-21-carbaldehyde γ-lactol (B)
Zu der auf -300C gekühlten Suspension von 15 mg Kupfer-(I)-chlorid in 3 ml Tetrahydrofuran wurden 0,64 ml einer 3 molaren Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tet- rahydrofuran getropft, und die Lösung wurde noch 10 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde auf -25°C gekühlt und zu 300 mg der nach Beispiel 2 dargestellten Verbindung in 12 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 3 Minuten wurde de Lösung auf 1 N Salzsäure gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 108 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch, das Anteile der Titelverbindung B enthielt. 1H-NMR (CDCI3) von A: δ= 0,43 (1H), 0,82-1 ,34 (12H), 1 ,41-1 ,92 (7H), 2,00-2,11 (2H), 2,18-2,68 (6H), 5,79-6,20 (4H) ppm.To the cooled to -30 0 C suspension of 15 mg of copper (I) chloride in 3 ml of tetrahydrofuran was added dropwise 0.64 ml of a 3 molar solution of methylmagnesium chloride in tetrahydrofuran, and the solution was stirred for 10 minutes. The solution was cooled to -25 ° C and added dropwise to 300 mg of the compound shown in Example 2 in 12 ml of tetrahydrofuran. After 3 minutes, the solution was poured onto 1N hydrochloric acid, extracted several times with ethyl acetate, the combined organic extracts were washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of the solvent was purified by chromatography. 108 mg of title compound A were isolated next to a still contaminated mixture containing portions of title compound B. 1 H-NMR (CDCl 3 ) of A: δ = 0.43 (1H), 0.82-1, 34 (12H), 1, 41-1, 92 (7H), 2.00-2.11 (2H ), 2.18-2.68 (6H), 5.79-6.20 (4H) ppm.
Beispiel 4:Example 4:
17ß-lsopropoxy-7α, 18-dimethyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-17β-Isopropoxy-7α, 18-dimethyl-15β, 16β-methylene-19-nor-17α-pregna-4,20 (Z) -dien-3-one
21-carbaldehyd γ-Lactol21-carbaldehyde γ-lactol
In Analogie zu Beispiel 2 wurden 81 mg der nach Beispiel 3 dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 69 mg der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (CD2CI2): δ= 0,30-0,45 (1 H), 0,79-1 ,32 (18H), 1 ,38-1 ,95 (8H), 2,04 (1 H), 2,16- 2,36 (4H), 2,45+2,56 (1 H), 3,96 (1 H), 5,66+5,69 (1H), 5,73-5,91 (2H), 6,08+6,12 (1 H) ppm.In analogy to Example 2, 81 mg of the compound shown in Example 3 were reacted, and after work-up and purification 69 mg of the title compound were isolated. 1 H NMR (CD 2 Cl 2 ): δ = 0.30-0.45 (1H), 0.79-1, 32 (18H), 1, 38-1, 95 (8H), 2.04 ( 1 H), 2.16-2.36 (4H), 2.45 + 2.56 (1H), 3.96 (1H), 5.66 + 5.69 (1H), 5.73- 5.91 (2H), 6.08 + 6.12 (1H) ppm.
Beispiel 5:Example 5:
17ß-Hydroxy-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbaldehyd γ-Lactol17β-Hydroxy-18-methyl-15β, 16β-methylene-19-nor-17α-pregna-4,20 (Z) -dien-3-one-21-carbaldehyde γ-lactol
In Analogie zu Beispiel 1 wurden 250 mg der nach Beispiel 5a dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 123 mg der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,41 (1 H)1 0,80-1 ,36 (11 H)1 1 ,41-1 ,87 (7H), 2,03-2,69 (7H), 5,69-6,26 (4H) ppm.In analogy to Example 1, 250 mg of the compound prepared according to Example 5a were reacted, and after work-up and purification 123 mg of the title compound were isolated. 1 H-NMR (CDCI 3): δ = 0.41 (1 H) 1 0.80 to 1, 36 (11 H) 1 1 41-1 87 (7H), 2.03 to 2.69 (7H ), 5.69-6.26 (4H) ppm.
Beispiel 5a:Example 5a:
17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1 '-yl)-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-hydroxyestra-4-en-3-on17α (Z) - (3'-hydroxypropen-1'-yl) -18-methyl-15β, 16β-methylene-17β-hydroxyestra-4-en-3-one
Die Suspension von 5,0 g der nach Beispiel 1 b dargestellten Verbindung in 30 ml Aceton und 30 ml Wasser wurde mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Oxalsäure versetzt, 30 ml Methanol und 50 ml Tetrahydrofuran wurden zugegeben, und 5 Stunden lang wurde bei 23°C gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlö- sung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 4,26 g der Titelverbindung.The suspension of 5.0 g of the compound according to Example 1 b in 30 ml of acetone and 30 ml of water was treated with 50 ml of a saturated aqueous solution of oxalic acid, 30 ml of methanol and 50 ml of tetrahydrofuran were added, and for 5 hours at 23 ° C stirred. The solution was dissolved in saturated sodium bicarbonate solution. poured solution, extracted several times with ethyl acetate, the combined organic extracts were washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of the solvent was purified by chromatography. Isolated 4.26 g of the title compound.
Beispiel 6:Example 6:
17ß-lsopropoxy-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbaldehyd γ-Lactol17β-Isopropoxy-18-methyl-15β, 16β-methylene-19-nor-17α-pregna-4,20 (Z) -dien-3-one-21-carbaldehyde γ-lactol
In Analogie zu Beispiel 2 wurden 90 mg der nach Beispiel 5 dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 65 mg der Titelverbindung isoliert.In analogy to Example 2, 90 mg of the compound shown in Example 5 were reacted, and after work-up and purification, 65 mg of the title compound were isolated.
1H-NMR (CD2CI2): δ= 0,34 (1 H), 0,78-1 ,32 (16H), 1 ,39-1 ,86 (7H), 2,01-2,42 (6H), 2,53 (1H), 3,96 (1 H), 5,65+5,69 (1 H), 5,78+5,90 (2H), 6,10 (1H) ppm. 1 H-NMR (CD 2 Cl 2 ): δ = 0.34 (1H), 0.78-1, 32 (16H), 1, 39-1, 86 (7H), 2.01-2.42 (6H), 2.53 (1H), 3.96 (1H), 5.65 + 5.69 (1H), 5.78 + 5.90 (2H), 6.10 (1H) ppm.
Beispiel 7:Example 7:
17ß-Hydroxy-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbaldehyd γ-17β-hydroxy-15α, 16α-methylene-19-nor-17α-pregna-4,20 (Z) -dien-3-one-21-carbaldehyde γ-
Lactollactol
In Analogie zu Beispiel 1 wurden 58 mg der nach Beispiel 7a dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 28 mg der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,59-0,84 (3H), 0,95-1 ,85 (14H), 2,09-2,61 (7H), 5,78-6,22 (4H) ppm.In analogy to Example 1, 58 mg of the compound prepared according to Example 7a were reacted, and after work-up and purification 28 mg of the title compound were isolated. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.59-0.84 (3H), 0.95-1, 85 (14H), 2.09-2.61 (7H), 5.78-6.22 (4H) ppm.
Beispiel 7a (3-Ketalspaltung):Example 7a (3-ketal cleavage):
17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra-4-en-3-on17α (Z) - (3'-hydroxypropen-1'-yl) -15α, 16α-methylene-17β-hydroxyestra-4-en-3-one
Die Lösung von 300 mg der nach Beispiel 7b dargestellten Verbindungen in 15 ml Aceton wurde mit 0,83 ml einer 4N Salzsäure versetzt und 1 Stunde lang bei 23°C gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, mehrfach mit E- thylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 135 mg der Titelverbindung. Beispiel 7b:The solution of 300 mg of the compounds prepared according to Example 7b in 15 ml of acetone was treated with 0.83 ml of 4N hydrochloric acid and stirred at 23 ° C for 1 hour. The solution was poured into saturated sodium bicarbonate solution, extracted several times with ethyl acetate, the combined organic extracts were washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of the solvent was purified by chromatography. Isolated 135 mg of the title compound. Example 7b:
17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra-5-en-3-on-3- ethylenketal und 17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra- 5(10)-en-3-on-3-ethylenketal17α (Z) - (3'-hydroxypropen-1'-yl) -15α, 16α-methylene-17β-hydroxyestra-5-en-3-one-3-ethylene ketal and 17α (Z) - (3'-hydroxypropene) 1'-yl) -15α, 16α-methylene-17β-hydroxyestra-5 (10) -en-3-one-3-ethylene ketal
In Analogie zu Beispiel 1 b wurden 300 mg der nach Beispiel 7c dargestellten Verbindungen umgesetzt, und nach Aufarbeitung wurden 300 mg der Titelverbindungen isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.In analogy to Example 1b, 300 mg of the compounds prepared according to Example 7c were reacted, and after work-up, 300 mg of the title compounds were isolated, which were reacted further without purification.
Beispiel 7c:Example 7c:
17α(Z)-(3'-Hydroxypropin-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra-5-en-3-on-3- ethylenketal und 17α(Z)-(3'-Hydroxypropin-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra- 5(10)-en-3-on-3-ethylenketal17α (Z) - (3'-hydroxypropyne-1'-yl) -15α, 16α-methylene-17β-hydroxyestra-5-en-3-one-3-ethylene ketal and 17α (Z) - (3'-hydroxypropyl) 1'-yl) -15α, 16α-methylene-17β-hydroxyestra-5 (10) -en-3-one-3-ethylene ketal
In Analogie zu Beispiel 1c wurden 278 mg der nach Beispiel 7d dargestellten Verbindungen umgesetzt, und nach Aufarbeitung wurden 347 mg der Titelverbindungen isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.In analogy to Example 1c, 278 mg of the compounds prepared according to Example 7d were reacted, and after work-up, 347 mg of the title compounds were isolated, which were reacted further without purification.
Beispiel 7d (Oxidation von 17-OH): 15α, 16α-Methylen-estra-5-en-3, 17-dion-3-ethylenketal und 15α, 16α-methylen-estra- 5(10)-en-3, 17-dion-3-ethylenketalExample 7d (oxidation of 17-OH): 15α, 16α-methylene-estra-5-en-3,17-dione-3-ethylene ketal and 15α, 16α-methylene-estra-5 (10) -en-3, 17 -dione 3-ethylene
Die Lösung von 1,06 g der nach Beispiel 1d dargestellten Verbindungen in 32 ml Di- chlormethan wurde mit einer Spatelspitze Molekularsieb 4Ä, 700 mg N-Methylmorpholino- N-oxid, 90 mg Tetrabutylammoniumperruthenat versetzt und bei 23°C ca. 16 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 878 mg der Titelverbindungen.The solution of 1.06 g of the compounds described in Example 1d in 32 ml of dichloromethane was mixed with a spatula tip 4ä molecular sieve, 700 mg of N-methylmorpholino-N-oxide, 90 mg of tetrabutylammonium peruthenate and at 23 ° C for about 16 hours touched. The solution was concentrated and the residue was purified by chromatography. Isolated 878 mg of the title compounds.
Beispiel 7e (3-Enolether zu Ethylenketal): 15α, 16α-Methylen-17α-hydroxyestra-5-en-3-on-3-ethylenketal und 15α, 16α-Methylen- 17α-hydroxyestra-5(10)-en-3-on-3-ethylenketalExample 7e (3-enol ether to ethylene ketal): 15α, 16α-methylene-17α-hydroxyestra-5-en-3-one-3-ethylene ketal and 15α, 16α-methylene-17α-hydroxyestra-5 (10) -en-3 -one-3-ethylene
Die Lösung von 500 mg der nach Beispiel 7f dargestellten Verbindung in 10 ml Tetra- hydrofuran wurde mit 10 ml Ethylenglykol, 4,4 mg p-Toluolsulfonsäure Hydrat versetzt und bei 23°C 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbo- natlösung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 359 mg der Titelverbindung.The solution of 500 mg of the compound prepared according to Example 7f in 10 ml of tetrahydrofuran was mixed with 10 ml of ethylene glycol, 4.4 mg of p-toluenesulfonic acid hydrate and stirred at 23 ° C for 2 hours. The solution was poured into saturated sodium bicarbonate solution, extracted several times with ethyl acetate, the combined organic extracts were washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of the solvent was purified by chromatography. Isolated 359 mg of the title compound.
Beispiel 7f (Birch):3-Methoxy-15α, 16α-methylen-17α-hydroxyestra-2,5(10)-dienExample 7f (Birch): 3-Methoxy-15α, 16α-methylene-17α-hydroxyestra-2,5 (10) -diene
597 ml Ammoniak wurden bei -75°C mit 9,91 g Lithium versetzt, und innerhalb von 1 Stunde wurde die Lösung von 24,6 g der nach Beispiel 7g dargestellten Verbindung in 1 ,2 I Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wurde mit 720 ml Ethanol versetzt, nach 1 Stunde auf -500C erwärmen gelassen und weitere 2 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde mit 600 ml Wasser versetzt, auf 23°C erwärmen gelassen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Na- triumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und9.97 g of lithium were added to 597 ml of ammonia at -75 ° C., and the solution of 24.6 g of the compound according to Example 7g in 1.2 l of tetrahydrofuran was added dropwise within 1 hour. The mixture was added with 720 ml of ethanol, after 1 hour at -50 0C and allowed to warm further stirred for 2 hours. Subsequently, it was mixed with 600 ml of water, allowed to warm to 23 ° C, extracted several times with ethyl acetate, the combined organic extracts were washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After filtration and
Lösungsmittelabzug wurden 27,1 g der Titelverbindung isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.Solvent removal, 27.1 g of the title compound were isolated, which was reacted further without purification.
Beispiel 7g (Simmons Smith): 3-Methoxy-15α, 16α-methylen-17α-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trienExample 7g (Simmons Smith): 3-Methoxy-15α, 16α-methylene-17α-hydroxyestra-1, 3,5 (10) -triene
Eine Suspension aus 1 ,5 g Kupfer(II)acetat in 900 ml Diethylether wurde mit 86,6 g Zinkstaub versetzt und 10 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde die Suspension mit 11 ,7 ml Diiodmethan versetzt und weitere 30 Minuten lang unter Rück- fluss erhitzt. Die Lösung von 37,6 g der nach Beispiel 7h dargestellten Verbindung in 100 ml Tetrahydrofuran sowie über insgesamt 40 Stunden verteilt insgesamt weitere 35 ml Diiodmethan wurden zugegeben. Das erkaltete Gemisch wurde über Celite filtriert, das Filtrat wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisation gereinigt. Isoliert wurden 24,6 g der Titelverbindung. Beispiel 7h (Benzoatverseifung):A suspension of 1.5 g of copper (II) acetate in 900 ml of diethyl ether was admixed with 86.6 g of zinc dust and heated under reflux for 10 minutes. Subsequently, the suspension was admixed with 11.7 ml of diiodomethane and heated under reflux for a further 30 minutes. The solution of 37.6 g of the compound prepared according to Example 7h in 100 ml of tetrahydrofuran and over a total of 40 hours a total of further 35 ml of diiodomethane were added. The cooled mixture was filtered through Celite, the filtrate was washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of the solvent was purified by recrystallization. Isolated 24.6 g of the title compound. Example 7h (benzoate saponification):
3-Methoxy-17α-hydroxyestra-1 ,3,5(10)115-tetraen3-Methoxy-17α-hydroxyestra-1, 3,5 (10) 1 -15-tetraene
Die Lösung von 96,3 g der nach Beispiel 7i dargestellten Verbindung in 1 ,1 I Methanol wurde mit 75,5 g Kaliumcarbonat versetzt und bei 500C 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde eingeengt, mit Wasser versetzt, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisation gereinigt. Isoliert wurden 46 g der Titelverbindung.The solution of 96.3 g of the compound prepared according to Example 7i in 1, 1 I of methanol was treated with 75.5 g of potassium carbonate and stirred at 50 0 C for 2 hours. The solution was concentrated, combined with water, extracted several times with ethyl acetate, the combined organic extracts were washed with water and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of the solvent was purified by recrystallization. Isolated 46 g of the title compound.
Beispiel 7i (Mitsunobu):Example 7i (Mitsunobu):
4-Nitro-benzoesäure 3-Methoxy-estra-1 ,3,5(10),15-tetraen-17-yl ester4-nitro-benzoic acid 3-methoxy-estra-1,3,5 (10), 15-tetraen-17-yl ester
Die Lösung von 43,9 g 3-Methoxy-17ß-hydroxyestra-1 , 3,5(10), 15-tetraen in 1 ,6 I Tetra- hydrofuran wurde mit 121 g Triphenylphosphin, 27,1 g 4-Nitrobenzoesäure, 30,9 ml Azo- dicarbonsäurediisopropylester versetzt und bei 23°C 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt, mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde in 1 ,2 I Aceton aufgenommen, unter Kühlung mit 80 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxidlösung versetzt und nach 20 Minuten unter Kühlung in 600 ml einer halbkonzentrierten Natriumthiosulfatlösung eingegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lö- sungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisation gereinigt. Isoliert wurden 52,5 g der Titelverbindung.The solution of 43.9 g of 3-methoxy-17ß-hydroxyestra-1, 3,5 (10), 15-tetraene in 1,6 I tetrahydrofuran was treated with 121 g of triphenylphosphine, 27.1 g of 4-nitrobenzoic acid, 30 , 9 ml of diisopropyl Azo dicarbonsä and stirred at 23 ° C for 2 hours. The solution was added with saturated sodium chloride solution, extracted with ethyl acetate, the combined organic extracts were washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of the solvent was taken up in 1.2 l of acetone, admixed with 80 ml of a 30% strength hydrogen peroxide solution while cooling and, after cooling for 20 minutes, poured into 600 ml of a half-concentrated sodium thiosulfate solution. The mixture was extracted with ethyl acetate, the combined organic extracts were washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and solvent extraction was purified by recrystallization. Isolated 52.5 g of the title compound.
Beispiel 8Example 8
Inerte, intrauterin implantierbare Depotsysteme aus einem biologisch abbaubaren PoIy- mer bzw. einem synthetischen Silikon-Polymer, bestehend aus einem wirkstoffhaltigen Kern in entsprechendem Polymer-Wirkstoff-Mischungsverhältnis, umgeben von einer die gewünschte tägliche Freisetzungsrate gewährleistenden Polymermembran, werden in das Uteruslumen von Ratten verbracht. Die weiblichen Tiere werden vorher kastriert und mit Estradiol über drei Tage vorbehandelt. Die Implantate von unterschiedlicher Länge (5-20 mm) und einem begrenzten Durchmesser (1.1 bis 2 mm) verbleiben zwischen 4 und 14 Tage im Rattenuterus, um die lokale wie sy-stemische gestagene Wirkung des freigesetzten Wirkstoffes anhand verschiedener Parameter in unterschiedlichen Gewebe zu untersuchen. Folgende Parameter werden ermittelt: 1) gestagene lokale Wirkung am Uterus anhand des Uterusgewichts, der histologisch erfassbaren Epithelhöhe und der Expression gestagenregulierter Markergene (z.B. IGFBP-1); 2) gestagene systemische Wirkung an der Mamma anhand der Expression gestagenregulierter Markergene (z.B. RankL), 3) gestagene systemische Wirkung an der Hypophyse anhand des LH-Spiegels (Absenkung des estrogen-induziert erhöhten LH-Spiegels). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen einen signifikanten gestagenen Effekt im Uterus der vergleichbar mit einer entsprechenden Behandlung mit einem Levonor-Inert, intrauterine implantable depot systems made of a biodegradable polymer or a synthetic silicone polymer, consisting of a drug-containing core in appropriate polymer-drug mixing ratio, surrounded by a desired daily release rate ensuring polymer membrane are placed in the uterine lumen of rats , The female animals are castrated beforehand and pretreated with estradiol for three days. The implants of different length (5-20 mm) and a limited diameter (1.1 to 2 mm) remain in the rat uterus for between 4 and 14 days in order to investigate the local as well as systemic gestagenic effect of the released active substance on the basis of various parameters in different tissues. The following parameters are determined: 1) gestagene local effect on the uterus on the basis of the uterine weight, the histologically detectable epithelium height and the expression of gestagen-regulated marker genes (eg IGFBP-1); 2) gestagenic systemic effect on the mamma on the basis of the expression of gestagen-regulated marker genes (eg RankL), 3) gestagenic systemic effect on the pituitary gland on the basis of the LH level (reduction of the estrogen-induced increased LH level). The compounds of the present invention show a significant gestagenic effect in the uterus which is comparable to a corresponding treatment with a levonorin.
® gestrel enthaltenden Depotsystems wie MIRENA ist. ® gestrel containing depot system such as MIRENA is.
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0001

Claims

Patentansprüche: claims:
1. 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Dehvat mit der allgemeinen chemischen Formel I1. 15,16-methylene-steroid-17,17-lactol-Dehvat with the general chemical formula I.
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0001
sowie deren tautomere Formen mit der allgemeinen chemischen Formel Ia,and their tautomeric forms with the general chemical formula Ia,
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0002
IaIa
worinwherein
ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, zwei Wasserstoffatome, NOR' oder NNHSO2R', worin R' Wasserstoff, C1-C10-AIkYl1 Aryl oder C7-C20-Aralkyl ist, R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Halogen,is selected from the group comprising oxygen, two hydrogen atoms, NOR 'or NNHSO 2 R', wherein R 'is hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl aryl 1 or C 7 -C 20 aralkyl, R 4 is selected from the group comprising hydrogen and halogen,
ferner entweder: R6a, R6b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C10-AIkVl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C10-Alkyl,furthermore either: R 6a , R 6b are each independently selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl, C 2 -C 10 -alkenyl, C 2 -C 10 -alkynyl, or together methylene or 1, Form 2-ethanediyl and R 7 is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl,
C3-C6-Cycloalkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl,C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 10 -alkenyl and C 2 -C 10 -alkynyl,
oder:or:
R6a, R7 gemeinsam ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe bilden o- der unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen und R6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Ci-Cκ>-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-Ci0-Alkinyl,R 6a , R 7 together form an oxygen atom or a methylene group or account for forming a double bond between C 6 and C 7 and R 6b is selected from the group comprising hydrogen, Ci-Cκ> alkyl, C 2 -C 10 -alkenyl, C 2 -C 0 alkynyl;
R18 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und C1-C3-R 18 is selected from the group comprising hydrogen and C 1 -C 3 -
Alkyl, R22 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C6-A^yI,Alkyl, R 22 is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl,
Aryl und C7-C20-Aralkyl,Aryl and C 7 -C 20 aralkyl,
sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere und Salze.as well as their solvates, hydrates, stereoisomers and salts.
2. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, NOR1 und NNHSO2R'.2. 15,16-methylene-steroid-17, 17-lactol derivative according to claim 1, characterized in that Z is selected from the group comprising oxygen, NOR 1 and NNHSO 2 R '.
3. 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden An- sprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Z für Sauerstoff steht.3. 15,16-Methylene-steroid-17,17-lactol derivative according to one of the preceding claims, characterized in that Z is oxygen.
4. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Wasserstoff oder Chlor ist. 4. 15,16-methylene-steroid-17, 17-lactol derivative according to any one of the preceding claims, characterized in that R 4 is hydrogen or chlorine.
5. 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R6a, R6b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl bilden oder jeweils Wasserstoff sind.5. 15,16-methylene-steroid-17,17-lactol derivative according to any one of the preceding claims, characterized in that R 6a , R 6b together form 1, 2-ethanediyl or are each hydrogen.
6. 15, 16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R7ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Vinyl.6. 15, 16-methylene-steroid-17,17-lactol derivative according to any one of the preceding claims, characterized in that R 7 is selected from the group comprising hydrogen, methyl, ethyl and vinyl.
7. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, dass R6a und R7 gemeinsam Methylen bilden.7. 15,16-methylene-steroid-17, 17-lactol derivative according to one of claims 1 - 4, characterized in that R 6a and R 7 together form methylene.
8. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, dass R6a und R7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen.8. 15,16-methylene steroid-17, 17-lactol derivative of any one of claims 1-4, characterized in that R 6a and R 7 is omitted to form a double bond between C 6 and C. 7
9. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R18 Wasserstoff oder Methyl ist.9. 15,16-methylene-steroid-17, 17-lactol derivative according to one of the preceding claims, characterized in that R 18 is hydrogen or methyl.
10. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden An- sprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R22 Wasserstoff ist.10. 15,16-methylene-steroid-17, 17-lactol derivative according to any one of the preceding claims, characterized in that R 22 is hydrogen.
11. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R22 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Methyl, Ethyl und Isopropyl.11. A 15,16-methylene-steroid 17, 17-lactol derivative according to any one of the preceding claims, characterized in that R 22 is selected from the group comprising methyl, ethyl and isopropyl.
12. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, ausgewählt aus der Gruppe12. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-lactol derivative according to one of the preceding claims, selected from the group
- 17a-(3'-Hydroxy-1 '-propenyl)-15a,16a-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on- 17a - (3'-hydroxy-1'-propenyl) -15a, 16a-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 17α-(3'-Hydroxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on - 7α-Methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one - 7α-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3 '-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-
4-en-3-on4-en-3-one
- 7ß-Methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on7β-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7α-Methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on - 7ß-Methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on7α-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one - 7β-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7α-Ethyl-15α,16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on - 7ß-Ethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on7α-ethyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one - 7β-ethyl-15α, 16α-methylene 17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7α-Ethyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on7α-ethyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7ß-Ethyl-15B, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on7β-ethyl-15B, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7α-Vinyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on7α-vinyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7ß-Vinyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on - 7α-Vinyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on7β-vinyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one - 7α-vinyl-15β, 16β-methylene 17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7ß-Vinyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on- 7β-vinyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7α-Cyclopropyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on7α-cyclopropyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7ß-Cyclopropyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on7β-Cyclopropyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7α-Cyclopropyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 7ß-Cyclopropyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on7α-cyclopropyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one - 7β-cyclopropyl-15β, 16β-methylene 17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6-Methylen-15α, 16α-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on6-methylene-15α, 16α-methylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6-Methylen-15ß, 16ß-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on6-methylene-15β, 16β-methylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6α-Hydroxymethylen-15α, 16α-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on6α-hydroxymethylene-15α, 16α-methylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6ß-Hydroxymethylen-15α, 16α-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 6α-Hydroxymethylen-15ß,16ß-methylen-7α-(3'-hydroxy-1'-propenyl)-17ß-31- oxidoestra-4-en-3-on6β-hydroxymethylene-15α, 16α-methylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one 6α-hydroxymethylene-15β, 16β-methylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3 1 -oxidoestra-4-en-3-one
- 6ß-Hydroxymethylen-15ß, 16ß-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-15α, 16α-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on- 6β-Hydroxymethylene-15β, 16β-methylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one - 6,6- (1,2-ethanediyl ) -15α, 16α-methylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-15ß, 16ß-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on6,6- (1,2-ethanediyl) -15β, 16β-methylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6α,7α;15α, 16α-Bismethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on6α, 7α, 15α, 16α-bismethylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6ß,7ß; 15α, 16α-Bismethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on- 6ß, 7ß; 15α, 16α-bismethylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6α,7α;15ß,16ß-Bismethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on - 6ß,7ß;15ß,16ß-Bismethylen-7α-(3'-hydroxy-1'-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on- 6α, 7α, 15β, 16β-bismethylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one - 6β, 7β, 15β, 16β-bismethylene 7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien-3- on17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -15α, 16α-methylene-17β-3'-oxidoestra-4,6-dien-3-one
- 17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien-3- on- 17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4,6-diene-3-one
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15α, 16α-methylen-17ß- 3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -15α, 16α-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß-methylen-17ß- 3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (Hydroxyimino) -17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-ene - (E / Z) - 3- (Hydroxyimino) -7α-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-methyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7α-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-ethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7α-ethyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene - (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β-ethyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-ethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7α-ethyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene (E. / Z) -3- (hydroxyimino) -7β-ethyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7α-vinyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-vinyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β-vinyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7α-vinyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-vinyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1'- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β-vinyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene (E. / Z) -3- (Hydroxyimino) -7α-cyclopropyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-cyclopropyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β-cyclopropyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1'- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7α-cyclopropyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-cyclopropyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β-cyclopropyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15α, 16α- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -6-methylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -15α, 16α-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-ene (E. / Z) -3- (Hydroxyimino) -6-methylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-hydroxymethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -6α-hydroxymethylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -15α, 16α-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß-hydroxymethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -6β-hydroxymethylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -15α, 16α-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-hydroxymethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß-hydroxymethylen-7a-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -6α-hydroxymethylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-ene - (E / Z) -3- (hydroxyimino) -6β-hydroxymethylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-ethandiyl)-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-ethandiyl)-7α-(3'-hydroxy-1'-propenyl)-(E / Z) -3- (hydroxyimino) -6,6- (1,2-ethanediyl) -7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -15α, 16α-methylene-17β-3 ' oxidoestra-4-ene - (E / Z) -3- (hydroxyimino) -6,6- (1, 2-ethanediyl) -7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -
15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α; 15α, 16α-bismethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -6α, 7α; 15α, 16α-bismethylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß,7ß;15α, 16α-bismethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -6β, 7β, 15α, 16α-bismethylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α;15ßl16ß-bismethylen-7α-(3>-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -6α, 7α; 15SS l 16ss-bismethylene-7α- (3> -hydroxy-1 '- propenyl) -17ß-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß,7ß; 15ß, 16ß-bismethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15α, 16α-methylen-17ß-- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -6β, 7β; 15β, 16β-Bismethylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene - (E / Z) -3- (hydroxyimino) -17α- (3'-hydroxy -1'-propenyl) -15α, 16α-methylene-17β-
3'-oxidoestra-4,6-dien3'-oxidoestra-4,6-diene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß-methylen-17ß- 3'-oxidoestra-4,6-dien- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4,6-diene
- 17α-(3'-Hydroxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -18-methyl-15α, 16α-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 17α-(3'-Hydroxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -18-methyl-15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7α, 18-Dimethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 7ß, 18-Dimethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on7α, 18-dimethyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one - 7β, 18-dimethyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7α, 18-Dimethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on7α, 18-dimethyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7ß, 18-Dimethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on- 7β, 18-Dimethyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7α-Ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on7α-ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7ß-Ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 7α-Ethyl-18-methyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on7β-ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one 7α-ethyl-18-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7ß-Ethyl-18-methyl-15B116ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 7α-Vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on7β-ethyl-18-methyl-15B 1 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one - 7α-vinyl-18- methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7ß-Vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on7β-vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7α-Vinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on7α-vinyl-18-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7ß-Vinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on- 7β-vinyl-18-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7α-Cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on - 7ß-Cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-7α-Cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one - 7β-cyclopropyl-18- methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -
17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on17-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7α-Cyclopropyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on7α-Cyclopropyl-18-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7ß-Cyclopropyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on- 7β-Cyclopropyl-18-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6-Methylen-18-methyl-15α, 16α-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on6-methylene-18-methyl-15α, 16α-methylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6-Methylen-18-methyl-15ß,16ß-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 6α-hydroxymethylen-18-methyl-15α, 16α-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on6-methylene-18-methyl-15β, 16β-methylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one - 6α-hydroxymethylene-18- methyl-15α, 16α-methylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6ß-hydroxymethylen-18-methyl-15α, 16α-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on6β-hydroxymethylene-18-methyl-15α, 16α-methylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6α-hydroxymethylen-18-methyl-15ß,16ß-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on6α-hydroxymethylene-18-methyl-15β, 16β-methylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6ß-hydroxymethylen-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on6β-hydroxymethylene-18-methyl-15β, 16β-methylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6,6-( 1,2-Ethandiyl)-18-methyl-15α.16α-methylen-7α-(3'-hydroxy-i '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on - 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on6,6- (1,2-ethanediyl) -18-methyl-15α.16α-methylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene-3 on 6,6- (1,2-ethanediyl) -18-methyl-15β, 16β-methylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene-3 on
- 6α,7α; 15α, 16α-Bismethylen-18-methyl-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 6ß,7ß;15α, 16α-Bismethylen-18-methyl-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on- 6α, 7α; 15α, 16α-bismethylene-18-methyl-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one - 6β, 7β, 15α, 16α-bismethylene-18 -methyl-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6α,7α; 15ß, 16ß-Bismethylen-18-methyl-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on- 6α, 7α; 15β, 16β-bismethylene-18-methyl-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6ß,7ß; 15ß, 16ß-Bismethylen-18-methyl-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on- 6ß, 7ß; 15β, 16β-bismethylene-18-methyl-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra- 4,6-dien-3-on- 17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -18-methyl-15α, 16α-methylene-17β-3'-oxidoestra-4,6-dien-3-one
- 17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18-methyI-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra- 4,6-dien-3-on - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15α, 16α- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -18-methyl-15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4,6-dien-3-one - (E / Z) -3- (Hydroxyimino) -18-methyl-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -15α, 16α-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -18-methyl-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α, 18-bismethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7α, 18-bismethyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß, 18-bismethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β, 18-bismethyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α, 18-bismethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß, 18-bismethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en(E / Z) -3- (hydroxyimino) -7α, 18-bismethyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene - (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β, 18-bismethyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en(E / Z) -3- (hydroxyimino) -7α-ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4 s
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β-ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1 '-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4 s
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-18-methyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en(E / Z) -3- (hydroxyimino) -7α-ethyl-18-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4 s
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-ethyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β-ethyl-18-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1 '-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4 s (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7α-vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4 s
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-(E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β-vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4 en - (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7α-vinyl-18-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy)
1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-vinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en(E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β-vinyl-18-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4 s
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-18-methyl-15α,16α-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7α-cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1 '-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4 s
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β-cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-hydroxy-1 '-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4 s
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-cyclopropyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (Hydroxyimino) -7α-cyclopropyl-18-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1 '-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4 en - (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β-cyclopropyl-18-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-hydroxy-1 '-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4 -en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-6-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en(E / Z) -3- (hydroxyimino) -18-methyl-6-methylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -15α, 16α-methylene-17β-3'-oxidoestra-4 s
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-6-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -18-methyl-6-methylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4 s
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-hydroxymethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en(E / Z) -3- (hydroxyimino) -6α-hydroxymethylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -18-methyl-15α, 16α-methylene-17β-3'-oxidoestra-4 s
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß-hydroxymethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-hydroxymethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en(E / Z) -3- (hydroxyimino) -6β-hydroxymethylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -18-methyl-15α, 16α-methylene-17β-3'-oxidoestra-4 en - (E / Z) -3- (Hydroxyimino) -6α-hydroxymethylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -18-methyl-15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4 -en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß-hydroxymethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en(E / Z) -3- (hydroxyimino) -6β-hydroxymethylene-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -18-methyl-15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4 s
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-ethandiyl)-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -6,6- (1, 2-ethanediyl) -7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -18-methyl-15α, 16α-methylene-17β -3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-ethandiyl)-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α; 15α, 16α-bismethylen-18-methyl-7α-(3'-hydroxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (Hydroxyimino) -6,6- (1, 2-ethanediyl) -7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -18-methyl-15β, 16β-methylene-17β -3'-oxidoestra-4-ene - (E / Z) -3- (hydroxyimino) -6α, 7α; 15α, 16α-bismethylene-18-methyl-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß,7ß;15α,16α-bismethylen-18-methyl-7α-(3'-hydroxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α; 15ß, 16ß-bismethylen-18-methyl-7α-(3'-hydroxy-(E / Z) -3- (hydroxyimino) -6β, 7β, 15α, 16α-bismethylene-18-methyl-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4- en - (E / Z) -3- (hydroxyimino) -6α, 7α; 15β, 16β-bismethylene-18-methyl-7α- (3'-hydroxy)
1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß,7ß;15ß.16ß-bismethylen-18-methyl-7α-(3'-hydroxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -6β, 7β; 15β,16β-bismethylene-18-methyl-7α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4- s
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15α, 16α- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -18-methyl-15α, 16α-methylene-17β-3'-oxidoestra-4,6-diene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15ß, 16ß- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien.- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -17α- (3'-hydroxy-1'-propenyl) -18-methyl-15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4,6-diene.
- 17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -15α, 16α-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on - 7α-Methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one - 7α-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3 '-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-
4-en-3-on4-en-3-one
- 7ß-Methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on7β-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7α-Methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on7α-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7ß-Methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on7β-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7α-Ethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on - 7ß-Ethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on7α-ethyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one - 7β-ethyl-15α, 16α-methylene 17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7α-Ethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on7α-ethyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7ß-Ethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on7β-ethyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7α-Vinyl- 15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on7α-vinyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7ß-Vinyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on - 7α-Vinyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on7β-vinyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one 7α-vinyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7ß-Vinyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on - 7α-Cyclopropyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on- 7β-vinyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one - 7α-cyclopropyl-15α, 16α-methylene 17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7ß-Cyclopropyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on7β-Cyclopropyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7α-Cyclopropyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on7α-Cyclopropyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7ß-Cyclopropyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on- 7β-Cyclopropyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6-Methylen-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 6-Methylen-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on6-methylene-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one - 6-methylene-15β, 16β-methylene 17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6α-Hydroxymethylen-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on6α-hydroxymethylene-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6ß-Hydroxymethylen-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on6β-hydroxymethylene-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6α-Hydroxymethylen-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on6α-hydroxymethylene-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6ß-Hydroxymethylen-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on- 6β-Hydroxymethylene-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one - 6,6- (1,2-ethanediyl ) -15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on6,6- (1,2-ethanediyl) -15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6α,7α;15α, 16α-Bismethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on6α, 7α, 15α, 16α-bismethylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6ß,7ß;15α, 16α-Bismethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on- 6β, 7β, 15α, 16α-bismethylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6α,7α;15ß, 16ß-Bismethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on - 6ß,7ß; 15ß, 16ß-Bismethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on6α, 7α, 15β, 16β-bismethylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one - 6ß, 7ß; 15β, 16β-bismethylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien-3- on - 17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien-3- on17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -15α, 16α-methylene-17β-3'-oxidoestra-4,6-dien-3-one - 17α- (3'-methoxy-1'-propenyl ) -15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4,6-diene-3-one
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15α, 16α-methylen-17ß- 3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -15α, 16α-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß-methylen-17ß- 3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7α-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene (E. / Z) -3- (Hydroxyimino) -7α-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-methyl-15ß>16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1'- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β-methyl-15β > 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7α-ethyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-ethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β-ethyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-ethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7α-ethyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene (E / Z) -3- (Hydroxyimino) -7β-ethyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7α-vinyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-vinyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β-vinyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-vinyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7α-vinyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene - (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β-vinyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-15α,16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-cyclopropyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7α-cyclopropyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene (E / Z) -3- (Hydroxyimino) -7β-cyclopropyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7α-cyclopropyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-cyclopropyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β-cyclopropyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15α, 16α- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -6-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -15α, 16α-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-hydroxymethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -6-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-ene (E / Z) -3- (Hydroxyimino) -6α-hydroxymethylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -
15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en15α, 16α-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß-hydroxymethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -6β-hydroxymethylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -15α, 16α-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-hydroxymethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -6α-hydroxymethylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß-hydroxymethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -6β-hydroxymethylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-ethandiyl)-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-ethandiyl)-17α-(3'-methoxy-1'-propenyl)-(E / Z) -3- (hydroxyimino) -6,6- (1,2-ethanediyl) -17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -15α, 16α-methylene-17β-3 ' oxidoestra-4-ene - (E / Z) -3- (hydroxyimino) -6,6- (1, 2-ethanediyl) -17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -
15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α; 15α, 16α-bismethylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -6α, 7α; 15α, 16α-bismethylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß,7ß;15α,16α-bismethylen17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -6β, 7β, 15α, 16α-bismethylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α; 15ß, 16ß-bismethylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß,7ß;15ß,16ß-bismethylen-17α-(3'-methoxy-r- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -6α, 7α; 15β, 16β-bismethylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene - (E / Z) -3- (hydroxyimino) -6β, 7β, 15β, 16β-bismethylene-17α- (3'-methoxy-r-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15α, 16α-methylen-17ß- 3'-oxidoestra-4,6-dien - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß-methylen-17ß-- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -15α, 16α-methylene-17β-3'-oxidoestra-4,6-diene - (E / Z ) -3- (Hydroxyimino) -17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -15β, 16β-methylene-17β-
3'-oxidoestra-4,6-dien3'-oxidoestra-4,6-diene
- 17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on- 17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -18-methyl-15α, 16α-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on- 17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -18-methyl-15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7α, 18-Dimethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on7α, 18-dimethyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7ß, 18-Dimethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 7α, 18-Dimethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on7β, 18-dimethyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one - 7α, 18-dimethyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7ß, 18-Dimethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on- 7β, 18-dimethyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7α-Ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on7α-ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7ß-Ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on7β-ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7α-Ethyl-18-methyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 7ß-Ethyl-18-methyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on7α-ethyl-18-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one - 7β-ethyl-18- methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7α-Vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on7α-vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7ß-Vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on7β-vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7α-Vinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on7α-vinyl-18-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7ß-Vinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 7α-Cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on- 7β-vinyl-18-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one 7α-Cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7ß-Cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on - 7α-Cyclopropyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-7β-cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one - 7α-cyclopropyl-18- methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -
17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on17-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 7ß-Cyclopropyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on7β-cyclopropyl-18-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6-Methylen-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß- 3'-oxidoestra-4-en-3-on6-methylene-18-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6-Methylen-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on6-methylene-18-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6α-hydroxymethylen-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on - 6ß-hydroxymethylen-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on6α-hydroxymethylene-18-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one - 6β-hydroxymethylene-18- methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6α-hydroxymethylen-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on6α-hydroxymethylene-18-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6ß-hydroxymethylen-18-methyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on6β-hydroxymethylene-18-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on6,6- (1,2-ethanediyl) -18-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene-3 on
- 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on - 6α,7α;15α, 16α-Bismethylen-18-methyl-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on6,6- (1,2-ethanediyl) -18-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene-3 on-6α, 7α, 15α, 16α-bismethylene-18-methyl-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6ß,7ß;15α, 16α-Bismethylen-18-methyl-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on- 6β, 7β, 15α, 16α-bismethylene-18-methyl-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6α,7α; 15ß, 16ß-Bismethylen-18-methyl-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on- 6α, 7α; 15β, 16β-bismethylene-18-methyl-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 6ß,7ß;15ß,16ß-Bismethylen-18-methyl-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on- 6β, 7β, 15β, 16β-bismethylene-18-methyl-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-en-3-one
- 17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra- 4,6-dien-3-on - 17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra- 4,6-dien-3-on- 17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -18-methyl-15α, 16α-methylene-17β-3'-oxidoestra-4,6-dien-3-one - 17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -18-methyl-15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4,6-dien-3-one
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15α, 16α- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -18-methyl-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -15α, 16α-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-ene (E. / Z) -3- (hydroxyimino) -18-methyl-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α, 18-bismethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7α, 18-bismethyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß,18-bismethyl-15α,16α-methylen-17α-(3'-methoxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β, 18-bismethyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α, 18-bismethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7α, 18-bismethyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß, 18-bismethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β, 18-bismethyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene - (E / Z) -3- (Hydroxyimino) -7α-ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β-ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4 s
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-18-methyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en(E / Z) -3- (hydroxyimino) -7α-ethyl-18-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4 s
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-ethyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β-ethyl-18-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4 s
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en(E / Z) -3- (hydroxyimino) -7α-vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4 en - (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β-vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4 -en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7α-vinyl-18-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4 s
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-vinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β-vinyl-18-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4 s
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en(E / Z) -3- (Hydroxyimino) -7α-cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4 s (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β-cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4 s
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-cyclopropyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en(E / Z) -3- (hydroxyimino) -7α-cyclopropyl-18-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4 en - (E / Z) -3- (hydroxyimino) -7β-cyclopropyl-18-methyl-15β, 16β-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4 -en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-6-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en(E / Z) -3- (hydroxyimino) -18-methyl-6-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -15α, 16α-methylene-17β-3'-oxidoestra-4 s
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-6-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -18-methyl-6-methylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4 s
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-hydroxymethylen-17α-(3'-methoxy-1'-propenyl)-18- methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en(E / Z) -3- (hydroxyimino) -6α-hydroxymethylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -18-methyl-15α, 16α-methylene-17β-3'-oxidoestra-4 s
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß-hydroxymethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-hydroxymethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en(E / Z) -3- (hydroxyimino) -6β-hydroxymethylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -18-methyl-15α, 16α-methylene-17β-3'-oxidoestra-4 en - (E / Z) -3- (Hydroxyimino) -6α-hydroxymethylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -18-methyl-15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4 -en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß-hydroxymethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15ß,16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en(E / Z) -3- (hydroxyimino) -6β-hydroxymethylene-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -18-methyl-15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4 s
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-ethandiyl)-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -6,6- (1, 2-ethanediyl) -17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -18-methyl-15α, 16α-methylene-17β -3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-ethandiyl)-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (Hydroxyimino) -6,6- (1, 2-ethanediyl) -17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -18-methyl-15β, 16β-methylene-17β -3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α; 15α, 16α-bismethylen-18-methyl-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß,7ß;15α, 16α-bismethylen-18-methyl-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -6α, 7α; 15α, 16α-bismethylene-18-methyl-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene - (E / Z) -3- (hydroxyimino) -6β, 7β 15α, 16α-bismethylene-18-methyl-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4-ene
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α;15ß,16ß-bismethylen-18-methyl-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en(E / Z) -3- (hydroxyimino) -6α, 7α, 15β, 16β-bismethylene-18-methyl-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4 s
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß,7ß;15ß, 16ß-bismethylen-18-methyl-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en(E / Z) -3- (hydroxyimino) -6β, 7β, 15β, 16β-bismethylene-18-methyl-17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -17β-3'-oxidoestra-4 s
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15α, 16α- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15ß, 16ß- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien- (E / Z) -3- (hydroxyimino) -17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -18-methyl-15α, 16α-methylene-17β-3'-oxidoestra-4,6-diene - (E / Z) -3- (hydroxyimino) -17α- (3'-methoxy-1'-propenyl) -18-methyl-15β, 16β-methylene-17β-3'-oxidoestra-4,6-diene
13. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden An- Sprüche zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden.13. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-lactol derivative according to one of the preceding claims for oral contraception and for the treatment of pre-, peri- and postmenopausal complaints.
14. Verwendung der 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivate nach einem der Ansprüche 1 - 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden.14. Use of the 15,16-methylene-steroid-17,17-lactol derivatives according to any one of claims 1-13 for the manufacture of a medicament for oral contraception and for the treatment of pre-, peri- and postmenopausal complaints.
15. Verwendung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel gestagene, antimineralcorticoide und neutrale bis leicht androgene Wirkung aufweist.15. Use according to claim 14, characterized in that the drug has gestagene, antimineralcorticoide and neutral to mild androgenic effect.
16. Arzneimittel enthaltend mindestens ein 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol- Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 13 sowie mindestens einen geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoff.16. A pharmaceutical composition comprising at least one 15,16-methylene-steroid-17, 17-lactol derivative according to any one of claims 1-13 and at least one suitable pharmaceutically acceptable additive.
17. Arzneimittel nach Anspruch 16, enthaltend außerdem mindestens ein Estrogen.17. A pharmaceutical composition according to claim 16, further comprising at least one estrogen.
18. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen Ethinylestradiol ist.18. Medicament according to claim 17, characterized in that the estrogen is ethinylestradiol.
19. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen Estradiolvalerat ist.19. Medicament according to claim 17, characterized in that the estrogen is estradiol valerate.
20. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen ein natürliches Estrogen ist.20. Medicament according to claim 17, characterized in that the estrogen is a natural estrogen.
21. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das natürliche Estrogen Estradiol ist.21. Medicament according to claim 20, characterized in that the natural estrogen is estradiol.
22. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das natürliche Estrogen ein konjugiertes Estrogen ist. 22. Medicament according to claim 20, characterized in that the natural estrogen is a conjugated estrogen.
23. Verwendung des 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivats nach einem der Ansprüche 1 - 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur intrauterinen Anwendung.23. Use of the 15,16-methylene-steroid-17,17-lactol derivative according to one of claims 1 - 11 for the manufacture of a medicament for intrauterine use.
24. Verwendung nach Anspruch 23 zur Herstellung eines intrauterinen Systems (I- US).24. Use according to claim 23 for the preparation of an intrauterine system (I-US).
25. Arzneimittel enthaltend mindestens ein 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol- Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 11 sowie mindestens einen geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Träferstoff, dadurch gekennzeichnet, dass es zur intrauterinen Anwendung hergerichtet ist.25. Medicaments containing at least one 15,16-methylene-steroid-17,17-lactol derivative according to any one of claims 1-11 and at least one suitable pharmaceutically acceptable Träferstoff, characterized in that it is prepared for intrauterine use.
26. Arzneimittel nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass es ein intrauteri- nes System ist. 26. Medicament according to claim 25, characterized in that it is an intrauterine system.
PCT/EP2008/011163 2007-12-29 2008-12-23 15,16-methylene-steroid-17,17-lactol derivative, use thereof, and medicament containing said derivative WO2009083270A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007063498.8 2007-12-29
DE102007063498A DE102007063498A1 (en) 2007-12-29 2007-12-29 15,16-methylene-steroid-17,17-lactol derivative, its use and the derivative-containing drug

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009083270A1 true WO2009083270A1 (en) 2009-07-09

Family

ID=40546078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2008/011163 WO2009083270A1 (en) 2007-12-29 2008-12-23 15,16-methylene-steroid-17,17-lactol derivative, use thereof, and medicament containing said derivative

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE102007063498A1 (en)
WO (1) WO2009083270A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012059594A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Mineralcorticoid receptor antagonists for the treatment of corticoid-induced obesity

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3258458A (en) * 1964-06-05 1966-06-28 Searle & Co 9alpha-fluoro-5', 11beta-dihydroxy-4', 5'-dihydro-spiro[androst-4-ene-17, 2'(3'h)-furan]-3-one, corresponding 5'-ethers, and precursor
EP0277089A1 (en) * 1987-01-23 1988-08-03 Schering Aktiengesellschaft 11-Beta-alkynyl estrenes and estradienes, their preparations and pharmaceutical compositions containing them
WO2006072467A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Schering Aktiengesellschaft 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-carbolactones and pharmaceutical preparations comprising the same
DE102006030416A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Bayer Schering Pharma Ag 18-methyl-19-nor-androst-4-ene-17,17-spiroethers (18-methyl-19-nor-20-spirox-4-en-3-ones) and pharmaceutical compositions containing them

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1183500B (en) 1962-10-12 1964-12-17 Schering Ag Process for the production of alpha, beta-methylene ketones of the steroid series
US3705179A (en) 1971-03-15 1972-12-05 American Home Prod Antiandrogenic steroids
NL7701384A (en) 1977-02-10 1978-08-14 Akzo Nv PROCESS FOR PREPARING NEW STEROIDS FROM THE OESTRAINE SERIES.
DE2922500A1 (en) 1979-05-31 1980-12-04 Schering Ag 6 BETA. 7 BETA
DE3402329A1 (en) 1984-01-20 1985-08-01 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 6,6-ETHYLENE-15,16-METHYLENE-3-OXO-17 (ALPHA) -PREGN-4-EN-21,17-CARBOLACTONE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM
AU3257993A (en) 1991-12-22 1993-07-28 Schering Aktiengesellschaft 3-methylsulphonylhydrazono and 3-oxyimino steroids, a method of preparing them, pharmaceutical preparations containing them and their use in the preparation of drugs
DE19651000A1 (en) 1996-12-01 1998-06-04 Schering Ag Oxyiminopregnancarbolactone

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3258458A (en) * 1964-06-05 1966-06-28 Searle & Co 9alpha-fluoro-5', 11beta-dihydroxy-4', 5'-dihydro-spiro[androst-4-ene-17, 2'(3'h)-furan]-3-one, corresponding 5'-ethers, and precursor
EP0277089A1 (en) * 1987-01-23 1988-08-03 Schering Aktiengesellschaft 11-Beta-alkynyl estrenes and estradienes, their preparations and pharmaceutical compositions containing them
WO2006072467A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Schering Aktiengesellschaft 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-carbolactones and pharmaceutical preparations comprising the same
DE102006030416A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Bayer Schering Pharma Ag 18-methyl-19-nor-androst-4-ene-17,17-spiroethers (18-methyl-19-nor-20-spirox-4-en-3-ones) and pharmaceutical compositions containing them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICKISCH K ET AL: "Aldosterone antagonists. 4. Synthesis and activities of steroidal 6,6-ethylene-15,16-methylene 17-spirolactones", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON., US, vol. 34, 1 January 1991 (1991-01-01), pages 2464 - 2468, XP002375413, ISSN: 0022-2623 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012059594A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Mineralcorticoid receptor antagonists for the treatment of corticoid-induced obesity

Also Published As

Publication number Publication date
DE102007063498A1 (en) 2009-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2178899B1 (en) 17beta-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-ene derivative, use thereof and medicaments containing said derivative
EP1831240B1 (en) 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-carbolactones and pharmaceutical preparations comprising the same
DE102006030416A1 (en) 18-methyl-19-nor-androst-4-ene-17,17-spiroethers (18-methyl-19-nor-20-spirox-4-en-3-ones) and pharmaceutical compositions containing them
EP2170925B1 (en) 17ß -CYANO-19-NOR-ANDROST-4-ENE DERIVATIVE, USE THEREOF AND MEDICAMENTS CONTAINING SAID DERIVATIVE
EP2238148B1 (en) 15,16-methylene-17-(1'-propenyl)-17,3'-oxidoestra-4-en-3-one derivative, use thereof, and medicament containing said derivative
EP2238149B1 (en) 19-nor-steroid derivatives with a 15alpha, 16alpha-methylene group and a saturated 17,17-spirolactone ring, use thereof, and medicaments containing said derivatives
EP2238150B1 (en) 15,16-METHYLENE-17-HYDROXY-19-NOR-21-CARBOXYLIC ACID y-LACTONE DERIVATIVE, USE THEREOF, AND MEDICAMENT CONTAINING SAID DERIVATIVE
EP2238151A1 (en) 17-hydroxy-19-nor-21-carboxylic acid-steroid -lactone derivative, use thereof, and medicament containing the derivative
EP2238147B1 (en) 17-(1'-propenyl)-17-3'-oxidoestra-4-en-3-one derivative, use thereof, and medicament containing said derivative
DE102007027635A1 (en) 17β-cyano-19-androst-4-ene derivative, its use and the derivative-containing drug
WO2009083270A1 (en) 15,16-methylene-steroid-17,17-lactol derivative, use thereof, and medicament containing said derivative
WO2009083267A2 (en) Steroid-17,17-lactol derivative, use thereof, and medicament containing said derivative
WO2010066354A1 (en) USE OF 17β-CYANO-18A-HOMO-19-NOR-ANDROST-4-ENE DERIVATIVES FOR MANUFACTURING A MEDICAMENT IN A SUSTAINED-RELEASE FORM FOR PARENTERAL USE, AND SUSTAINED-RELEASE MEDICAMENT CONTAINING 17β-CYANO-18A-HOMO-19-NOR-ANDROST-4-ENE DERIVATIVES FOR PARENTERAL USE
WO2010066355A1 (en) USE OF 17β-CYANO-19-NOR-ANDROST-4-ENE DERIVATIVES FOR MANUFACTURING A MEDICAMENT IN A SUSTAINED-RELEASE FORM FOR PARENTERAL USE, AND SUSTAINED-RELEASE MEDICAMENT CONTAINING 17β-CYANO-19-NOR-ANDROST-4-ENE DERIVATIVES FOR PARENTERAL USE
WO2010066349A1 (en) Use of 17beta-cyano-19-androst-4-ene derivatives for manufacturing a medicament in a sustained-release form for parenteral use, and sustained-release medicament containing 17beta-cyano-19-androst-4-ene derivatives for parenteral use

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08868204

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 08868204

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1