WO2009054712A1 - Dendrímeros y dendrones multifuncionales con alta capacidad de carga - Google Patents
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- C08G83/002—Dendritic macromolecules
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Definitions
- This invention has as its object multinational dendrimer structures such as dendrimers and dendrons with high load capacity.
- the dendrimers are globular macromolecules of distribution and dispersed mono size, in which all the bonds emerge radially from a focal point or nucleus with a regular branching pattern and with repetitive units that contribute with a branching point. Each layer between the branching points is called the generation and they are listed from the center to the periphery of the dendrimer. First, it is important to establish the nucleus, the number of generations and the repetitive units used in each generation, to determine the size, shape and functional groups present.
- dendrimers are formed by repetitive units of type AB *, where A and B are different functional groups and x is the number of groups B, characteristic called multiplicity, resulting in a uniform structure between the generations thereof, and only they have the purpose of increasing the number of terminal functional groups on a regular basis and of geometric growth in quantity and dependent on their multiplicity as shown in "Dendritic molecules: concepts, synthesis, perspectives.” from G.R. Newkome, CN. Moorefield, F Vógtle; Weinheim, New York, VCH, 1996.
- Dendrimers are generally obtained by synthesis with iterative stages using divergent synthesis, in which the growth of the dendrimer starts from the nucleus to the periphery (Tomalia et al., US Patents 4,435,548; US4,507,466; US4,558,120; US4,568,737; US5,338,532), or the convergent growth strategy, in which the synthesis of the final structure starts at the periphery by constructing the different branches of the dendrimer, called dendrons, and as a last step the addition of these dendrons to the nucleus (Hawker et al., US Patent 5,041,515).
- Z represents the number of terminal functional groups of the dendrimer
- EDA Ethylene Diamine
- N b represents the multiplicity of the branching.
- G represents the number of the dendrimer generation.
- the total number of terminal functional groups is given by the equation
- N b1 is the multiplicity of the branching element i.
- M 0 Represents the molecular weight of the nucleus M R U Represents the Branch unit M Represents surface terminal group
- the plurality of functional groups on the periphery of a dendrimer is one of the most important characteristics, and therefore they are exploited in various fields of application, such as the medical diagnosis, reported in Chemical. & Engineering News, June 13, 2005, pages 30-36; Wiener et al., Magnetic Resonance.inMedicine I, 1994, 31, pages 1-8; Adam et al., Magnetic Resonance in Medical, 1994, 32, pages 622-628; DNA vectors reported by Dufés et al.
- peripheral functional groups When the peripheral functional groups are used, the introduction of various molecules with specific and different purposes, such as those indicated in the references cited in this document, is detrimental to the amounts that can be introduced from the others, since they all use the terminal groups of the dendrimer.
- This commitment forces, in some cases, to use dendrimers of high generations (with a large number of terminal groups) to have sufficient active molecules for a desired effect and properties, which in some cases are key; therefore, the load capacity of a specific dendrimer will be limited to a maximum corresponding to the number of terminal functional groups.
- a dendrimer of this type is schematically shown in Figure 2, exemplifying its components for a biomedical application.
- the codes in Figure 2 are given as stars, representing the load, circles representing terminal solubilizer groups, triangles representing terminal terminal groups, points representing branches, and the lines representing the spacers. It is possible to extend the construction strategies of dendrimers and dendrons if the branching structure is visualized as composed of two or more parts, a functional structure (for example, a drug), hereinafter referred to as loading, and the structures that serve as spacers , and structures that provide the branching point for the formation of the following. This would allow the inclusion of bifunctional molecules, at least, in each arm under construction before the introduction of the coupling of a molecule that serves as a branching element.
- a functional structure for example, a drug
- the present invention has dendrimeric structures with features that take advantage of the internal structure of the dendrimer under construction to place additional molecules by covalent bonds between characteristic amplification elements of a given dendrimer.
- Figure 2 Schematic representation of a dendrimeric structure with biomedical applications.
- Figure 3 Schematic representation of a Trojan dendrimer.
- Figure 4 Schematic representation of a multifunctional Trojan dendrimer with homogeneous loading.
- Figure 5 Schematic representation of a multifunctional Trojan dendrimer with heterogeneous charge incorporated by layers.
- Figure 6 Schematic representation of a multifunctional Trojan dendrimer with heterogeneous charge incorporated in the dendron construction before coupling to the nucleus.
- Figure 7 Schematic representation of a multifunctional Trojan dendrimer doubly charged per generation.
- Figure 8 Schematic representation of the degradation zones of a Trojan dendrimer.
- Figure 9 Divergent synthesis and typical structure of a Trojan polyester dendrimer with two generations, with pentaerythritol as its core.
- Figure 11 Divergent synthesis of a Trojan dendrimer with GABA load with a first generation.
- Figure 12. Structure of a Trojan dendrimer with PHBA loading with a first generation.
- the core is an element that determines the amplification characteristics in the construction of dendrimers and dendrons. Its functionality, together with that of the branching structure, determines the multiple of the geometric growth progression of each arm and, consequently, the size that can be obtained before reaching the impossibility of growth due to steric hindrance between the groups terminals
- An essential characteristic of the nuclei is the presence of at least two functional groups or reactive sites, which may be the same or different, to initiate branching of the dendrimer or dendron, and this is what is called functionality.
- Figure 1 shows some of the molecules used in practice as nuclei in the construction of dendrimers. The number of functional groups on the surface of the dendrimer, its diameter and molecular conformation are dependent on its core.
- Molecules with functional groups sufficiently reactive are used to carry out addition or substitution reactions, including, but not limited to: hydroxyl, amine, carboxyl, mercapto, carbonyl, ester, halide, amido, imino, enol, silyl, anhydride , acyl, isocyanate, nitrile, vinyl, allyl, urea, isothiocyanate.
- cores useful for the present invention can be cited in an illustrative and non-limiting manner; glycols, such as: ethylene glycol, propylene glycol and the polymers of both, glycerin, trimethylolpropane, pentaerythritol, polyhydroxy phenols such as phloroglucinol, di- and trialkylamines, polyethyleneamines such as ethylenediamine, diethylenetriamine, triethylamine amine diethylamine, such as diethylamine, tetraethylene amine such , aminocarboxylic acids such as ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), fumaric acid, maleic, italic, malic.
- glycols such as: ethylene glycol, propylene glycol and the polymers of both, glycerin, trimethylolpropane, pentaerythritol, polyhydroxy phenols such as phloroglucinol, di- and trialky
- Spacer Structures are molecules that are included in the synthesis of dendrimers and dendrons with the purpose of giving sufficient space for the accommodation of the active load and, optionally, creating a different functionality to the cover of the active load , for coupling a branching structure.
- These spacers are capable of modifying some characteristic of the dendrimer such as its molecular mass, half-life, solubility or its ability to buffer pH in the integrated or disintegrated form of the dendron or dendrimer.
- the spacers contain two useful chemical functionalities, the same or different.
- the first one to join the chemical functionalities of the nucleus, of the active load, of the branching molecule or of the molecule that will form the terminal structure and the second functionality is to continue the construction of the dendrimer or dendron by chemical reaction with a functional group, the active load, the branching molecule or the molecule that will form the terminal structure.
- the functional groups in the spacers are reactive enough to give addition or substitution reactions, and can be, for example, hydroxy, mercapto, carbonyl, carboxy, amino and ketone, or combination thereof.
- Some preferred spacers in practice are, for example, 6-aminohexanol, 6-mercaptohexanol, 10-hydroxycanoic acid, glycine and other amino acids, 1,6-hexanediol, beta-alanine, 2- aminoethanol, 2-aminoethane diol, 5- acid aminopentanoic acid, 6-aminohexanoic acid, 3-maleimidobenzoic acid.
- Load structure constitutes the active part of the dendron or dendrimer and it is possible to use any molecule of which it is desired to take advantage of physical and / or chemical properties in its integrated form to the dendrimer or dendron, or free once the dendrimer or dendron is disintegrated.
- These structures have at least two useful functional groups so that they can form an integral part of the dendrimer by covalent bonds. Examples of charges can be mentioned: catalysts, diagnostic agents, analytical agents and therapeutic agents.
- Branching structures are molecules of type AB * , where A and B are different functional groups and x is equal to or greater than two and corresponds to the number of groups B; group A is reactive towards the terminal functional groups of the dendrimer or dendron under construction, while groups B are not and have the purpose of multiplying the terminal functional groups on a regular basis to continue the construction of the dendrimer or dendron, generating the crowd of final functional groups, serve as a reactive group for the coupling of at least one terminal structure.
- the chemical substance that has groups A and B can be of such characteristics that it fulfills the function of spacer at the same time.
- the combinations of functional groups present in the branching agents are: hydroxy-di-carboxylic acids, hydroxy-tri-carboxylic, di-hydroxycarboxylic, trihydroxycarboxylic, amino-di-carboxylic acids, amino-tri-carboxylic acids, and analogous combinations of other functional groups sufficiently reactive to give substitution or addition reactions.
- branching agents are: malic acid, 3,5-dihydroxybenzoic acid, 2,2-bis (hydroxymethyl) propanic acid.
- Terminal structures are molecules that are desired to incorporate to impart to the dendrimer its physical or chemical properties such as: biological activity, solubility, signaling and / or fluorescence, and so on. As an example of these structures it is possible to mention:
- Biological activity drugs, antibodies, proteins, genetic material. • Solubilizing structures, such as: ionizable groups, homopolymers and copolymers of ethylene glycol, propylene glycol to name a few examples.
- Signaling structures such as: antibodies, proteins, folic acid, for example.
- fluorescent labels such as: fluorescein and its derivatives, pyrene and its derivatives, quantum dots, rhodamine and its derivatives, for example.
- the structure of the dendrimers and dendrons objects of this invention comprise: A core, attached to at least a first generation, which comprises the following sequence called First Generation:
- e represents the spacer and may or may not be present in any position shown regardless of its presence in another position.
- C represents the load of the dendrimer or dendron and is present in at least one of the generations of the dendrimeric structure or dendron.
- r represents the branch.
- This sequence is present at least once, in the structure of the dendrimer or dendron and each time, which is replicated, leads to a new generation.
- N c represents the multiplicity of the core (1, 2, 3, so on) and represents the spacer and may or may not be present in any position shown regardless of its presence in another position
- C represents the dendrimer or dendron load and is present in at least one of the positions shown
- N b represents the multiplicity of the branch
- Terminal Generation The generation that stops the replica of generations, we will call it as: Terminal Generation and is represented by the equation:
- An example sequence with three generations is given below, where the third generation is terminal. This example is illustrative only, not limiting.
- the dendrimers and dendrons object of the present invention are called “Trojan Dendrimers", because the load is located inside. It is possible to introduce as much active load into the dendrimer and dendron as covalent bonds can be formed in the dendrimer or dendron, from the nucleus to the periphery and can be calculated by equation 1.
- C 1 Represents the total number of bonds formed from the nucleus to the surface of the dendrimer.
- N c Represents the multiplicity of the nucleus.
- N b Represents the multiplicity of branching.
- G Represents the dendrimer generation number.
- Z 1 Represents the amount of covalent bonds formed until generation (G 1 ).
- Table 2 presents a comparison between the results of equations 1 and 2, and the percentage of excess useful links to introduce the active load, on the terminal groups, which represent the number of functional groups that in current practice are used to load the dendrimer and dendron with active molecules. Table 2. Comparison between total bonds formed and terminal links in two types of dendrimers possible.
- Dendrimers and dendrons, motives of this invention are degradable; and this degradability allows the delivery of the cargo to the necessary level in the environment in which it is desired to fulfill the purpose for which the dendrimer or dendron was designed.
- the degradability of dendrimers and dendrons can be biological, chemical and / or physical. In the case of biological degradability, it is preferably by enzymes; in chemical degradability, it is preferably by acid or alkaline hydrolysis; and in physical degradability, it is preferably by a temperature change.
- the degradation sequence is represented in Figure 8, and can be:
- the present invention presents as an example the preparation of dendrimers: polyester, polyamide and polyester-amide; using as a model the dendrimers described in patent application WO 0226867.
- polyester dendrimers based on 2,2-bis (hydroxymethyl) propanic acid (bis-MPA) are prepared.
- bis-MPA 2,2-bis (hydroxymethyl) propanic acid
- Figure 14 is the schematic representation of a two-generation polyester amide dendrimer, obtained in the present invention; using / / - amino benzoic acid as filler and the same elements as patent application WO 0226867. In this same figure, it is possible to observe the 12 molecules of p-amino benzoic acid introduced into the different branches of the dendrimer.
- Figure 9 shows the synthesis of a dendrimer of the polyester type with conventional structure as an illustration of current practice and its regular structural characteristics between generations.
- Figure 10 exemplifies the reaction scheme of a way of carrying out in practice and as an example a first-generation Trojan dendron with para-amino benzoic acid as filler and 2,2-bis (hydroxymethyl) propanic acid as a branching agent. This representation will be clear and understandable to a person with average knowledge in the art.
- Figure 11 shows the reaction scheme and as an example and guide of how to perform in practice a first-generation Trojan dendrimer with gamma-amino butyric acid as filler and 2,2-bis (hydroxymethyl) propanic acid as a branching agent.
- Figure 12 shows by way of example a Trojan dendrimer with a first generation having para-hydroxy benzoic acid as filler and 2,2-bis (hydroxymethyl) propanic acid and terminal group with benzylidene constructed analogously to the dendrimer of the figure using the corresponding initial compounds, para-hydroxybenzoic acid and 2,2-bis (hydroxymethyl) propanic acid and following the indications of the reaction scheme of Figure 11.
- Figure 13 shows a Trojan dendron with a first generation having para-hydroxy benzoic acid as filler and 2,2- (hydroxymethyl) propane acid as a branching agent and with a benzylidene terminal group and constructed following the conditions indicated in the reaction scheme of Figure 10.
- Figure 14 shows a Trojan dendrimer with a second generation using pentaerythritol as the nucleus, para-amino benzoic acid as filler and 2,2- (bishydroximethyl) propanic acid as an amplifier in which the 12 are observed. structures of the load inside the dendrimer and that can be constructed by means of the indications of the reaction schemes given in figures 10 and 11.
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Abstract
Esta invención tiene por objeto describir nuevas estructuras dendrimericas multifiincionales con alta capacidad de carga. Dichas estructuras dendrimericas tienen un núcleo al cual se unen covalentemente al menos una primera generación o una generación Terminal; dicha primer generación, esta conformada por al menos 2 estructuras de entres las siguientes: un espaciador, una carga, un ramificador; a la cual pueden unirse una pluralidad de secuencias (denominadas generaciones intermedias) con al menos 2 de las estructuras mencionadas anteriormente; y la generación Terminal, que esta conformada por al menos 3 de entre las siguientes estructuras: un espaciador, una carga, un ramificador y un Terminal.
Description
DENDRÍMEROS Y DENDRONES MULTIFUNCIONALES CON ALTA
CAPACIDAD DE CARGA
DESCRIPCIÓN
OBJETO DE LA INVENCIÓN Esta invención tiene por objeto estructuras dendriméricas multifiincionales como lo son los dendrímeros y dendrones con alta capacidad de carga.
ANTECEDENTES Los dendrímeros son macromoléculas globulares de distribución y tamaño mono disperso, en las cuales todos los enlaces emergen radialmente de un punto focal o núcleo con un patrón regular de ramificación y con unidades repetitivas que contribuyen con un punto de ramificación. Cada capa entre los puntos de ramificación es denominada generación y se enumeran del centro hacia la periferia del dendrímero. Primeramente es importante establecer el núcleo, el número de generaciones y las unidades repetitivas empleadas en cada generación, para determinar el tamaño, la forma y los grupos funcionales presentes.
En la práctica, los dendrímeros son formados por unidades repetitivas del tipo AB*, donde A y B son grupos funcionales diferentes y x es la cantidad de grupos B, característica denominada multiplicidad, que resultan en una estructura uniforme entre las generaciones del mismo, y solo tienen el propósito de aumentar la cantidad de grupos funcionales terminales de manera regular y de crecimiento geométrico en cantidad y dependiente de su multiplicidad tal y como se muestra en "Dendritic molecules: concepts, synthesis, perspectives." de G.R. Newkome, CN. Moorefield, F Vógtle; Weinheim, New York, VCH, 1996.
Los dendrímeros son generalmente obtenidos mediante síntesis con etapas iterativas usando la síntesis divergente, en la cual el crecimiento del dendrímero inicia desde el núcleo hacía la periferia (Tomalia y colaboradores, Patentes US 4,435,548; US4,507,466; US4,558,120; US4,568,737; US5,338,532), o la estrategia del crecimiento convergente, en la que la síntesis de la estructura final inicia en la periferia
mediante la construcción de las diferentes ramas del dendrímero, denominadas dendrones, y como última etapa la adición de estos dendrones al núcleo (Hawker y colaboradores, Patente US 5,041,515).
El incremento en el número de grupos terminales en un dendrímero es consistente con la ecuación Z = NcNξ
Dónde: Z representa el número de grupos funcionales terminales del dendrímero
Nc representa la multiplicidad del núcleo (Por ejemplo Nc= 3 para el amoniaco y Nc=4 para Etilen Diamina (EDA).
Nb representa la multiplicidad de la ramificación.
G representa el número de la generación del dendrímero. Para diferentes multiplicidades del elemento de ramificación, se tiene que el número total de grupos funcionales terminales esta dado por la ecuación
donde Nb1 es la multiplicidad del elemento de ramificación i.
Tomalia en Aldrichimica Acta, Volumen 37 Numero 2, páginas 39-57, 2004 ilustra la relación matemática para calcular el número de grupos terminales en la superficie de la última generación, el número de enlaces covalentes formados hasta la generación G, denominado "número de celdas de ramificación", BC, y los pesos moleculares PM , para un dendrímero con un núcleo de multiplicidad Nc, y unidad de ramificación N¿.
M0 Representa el Peso molecular del núcleo MRU Representa la Unidad de ramificación M Representa grupo Terminal superficial
Adicionalmente, la cantidad de enlaces covalentes en la generación G, denotado por CG, está dada por la ecuación
G-I
CG = NcNb G ≥ l
En la tabla 1, se ejemplifica los número de grupos terminales de la generación 0 a la 10, para dos dendrímeros con diferente multiplicidad del núcleo.
Tabla 1. Comparativo del número de grupos funcionales para un núcleo de multiplicidades 3 y 4.
Una reciente revisión por Duncan y colaboradores, Advanced Drug Deliverγ Reviews. Volumen 57 (2005) 2215- 2237, acerca de la biocompatibilidad y toxicidad de los dendrímeros, presenta las estrategias que se han empleado hasta la fecha para aprovechar la topología dendrítica en nanodispositivos con propósitos médicos y en la cual se demuestra que la estrategia presentada en la presente invención no ha sido explorada. En la gran mayoría de los reportes de síntesis de dendrímeros para diversos estudios fundamentales y aplicaciones se explota la modificación química del núcleo o de la periferia de la estructura y las estructuras de ramificación solo sirven como soporte de conexión entre ambas partes y su uso para otros propósitos ha recibido poca atención. Cuando se aprovechan los grupos funcionales de la periferia, la introducción
de diversas moléculas con propósitos determinados y diferentes entre sí, como las indicadas en las referencias citadas en este documento, es en detrimento de las cantidades que es posible introducir de las otras, ya que todas emplean los grupos terminales del dendrímero. Este compromiso obliga, en algunos casos, a emplear dendrímeros de altas generaciones (con gran cantidad de grupos terminales) para contar con suficientes moléculas activas para un efecto y propiedades deseadas, que en algunos casos son claves; por lo tanto, la capacidad de carga de un dendrímero determinado estará limitada a un máximo correspondiente a la cantidad de grupos funcionales terminales. En la figura 2 se muestra esquemáticamente un dendrímero de este tipo ejemplificando sus componentes para una aplicación biomédica. Los códigos de la figura 2 están dados como estrellas, representando la carga, círculos representando grupos terminales solubilizadores, triángulos representando grupos terminales direccionadores, puntos representando ramificadores y las líneas representan los espaciadores. Es posible extender las estrategias de construcción de los dendrímeros y dendrones si se visualiza la estructura de ramificación como compuesta de dos o más partes, una estructura funcional (por ejemplo, un fármaco), denominada en adelante carga, y las estructuras que sirven como espaciadores, y estructuras que aportan el punto de ramificación para la formación de la siguiente. Esto permitiría la inclusión de moléculas bifuncionales, al menos, en cada brazo en construcción antes de la introducción del acoplamiento de una molécula que sirva como elemento ramificador. La posibilidad de introducir moléculas activas desde la primera generación o directamente unidas al núcleo, evitará la anexión parcial que se logra en generaciones altas causadas por el impedimento estérico ocasionado por la proximidad de los grupos funcionales superficiales en los dendrímeros y dendrones convencionales, principalmente con moléculas voluminosas; el empleo de espaciadores moleculares es útil en ambas situaciones. Así, por citar un ejemplo de esto, Khandare y colaboradores, Bioconugate, Chemmistrγ; 16(2), páginas 330-337; 2005, solo lograron un 32% de aprovechamiento de los grupos terminales en la conjugación del esteroide metilprednisolona (como carga) a un dendrímero PAMAM de cuarta generación con 64 grupos hidroxilos terminales. Esto equivale a 20 moléculas del esteroide, situación que
sería posible lograr con un dendrímero de segunda generación bajo la estrategia de la presente invención.
De esta forma, la presente invención presenta estructuras dendriméricas con características tales que aprovechan la estructura interna del dendrímero en construcción para colocar moléculas adicionales mediante uniones covalentes entre elementos característicos de amplificación de un dendrímero determinado.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1. Ejemplificación de moléculas comúnmente empleadas en la práctica como núcleos en la construcción de dendrímeros.
Figura 2. Representación esquemática de una estructura dendrimérica con aplicaciones biomedicas.
Figura 3. Representación esquemática de un dendrímero troyano.
Figura 4. Representación esquemática de un dendrímero troyano multifuncional con carga homogénea.
Figura 5. Representación esquemática de de un dendrímero troyano multifuncional con carga heterogénea incorporada por capas.
Figura 6. Representación esquemática de de un dendrímero troyano multifuncional con carga heterogénea incorporada en la construcción de dendrones antes del acoplamiento al núcleo.
Figura 7. Representación esquemática de un dendrímero troyano multifuncional doblemente cargado por generación.
Figura 8. Representación esquemática de las zonas de degradación de un dendrímero troyano. Figura 9. Síntesis divergente y estructura típica de un dendrímero troyano poliéster con dos generaciones, teniendo como núcleo el pentaeritritol.
Figura 10. Síntesis de un dendrón troyano de acido GABA.
Figura 11. Síntesis divergente de un dendrímero troyano con carga GABA con una primera generación. Figura 12. Estructura de un dendrímero troyano con carga de PHBA con una primera generación.
Figura 13. Estructura de un dendrón con una primera generación con secuencia "C r"
Figura 14. Estructura de un dendrimero troyano con una segunda generación empleando pentaeritritol como núcleo,
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Iniciaremos describiendo los elementos necesarios para la síntesis de estructuras dendriméricas:
Núcleo: El núcleo es un elemento que determina las características de amplificación en la construcción de los dendrímeros y dendrones. Su funcionalidad, en conjunto con la de la estructura de ramificación, determina el múltiplo de la progresión geométrica de crecimiento de cada brazo y, en consecuencia, del tamaño que es posible obtener antes de llegar a la imposibilidad de crecimiento por impedimento estérico entre los grupos terminales. Una característica imprescindible de los núcleos, es la presencia de al menos dos grupos funcionales o sitios reactivos, que pueden ser iguales o diferentes, para iniciar la ramificación del dendrimero o dendrón, y a esto es a lo que denominados funcionalidad. En la figura 1 se muestran algunas de las moléculas empleadas en la práctica como núcleos en la construcción de dendrímeros. El número de grupos funcionales en la superficie del dendrimero, su diámetro y conformación molecular son dependientes de su núcleo. Se emplean moléculas con grupos funcionales suficientemente reactivos para realizar reacciones de adición o sustitución entre los que incluyen, de forma ilustrativa y no limitativa: hidroxilo, amina, carboxilo, mercapto, carbonilo, ester, halogenuro, amido, imino, enol, sililo, anhídrido, acilo, isocianato, nitrilo, vinil, alil, urea, isotiocianato. Ejemplos de núcleos útiles para la presente invención se pueden citar de forma ilustrativa y no limitativa; glicoles, tales como: etilenglicol, propilenglicol y los polímeros de ambos, glicerina, trimetilolpropano, pentaeritritol, fenoles polihidroxílicos como el floroglucinol, di- y trialquilaminas, polietilenaminas tales como etilendiamina, dietilentriamina, trietilentetraamina, di- y trialquilenol aminas tales como dietanolamina, trietanolamina, ácidos aminocarboxílicos como el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido fumárico, maléico, itálico, málico.
Estructuras Espadadoras, en adelante nombrados como espaciadores, son moléculas que se incluyen en la síntesis de dendrímeros y dendrones con el propósito de dar espacio suficiente para el acomodo de la carga activa y, opcionalmente, crear una funcionalidad diferente a la portada por la carga activa, para el acoplamiento de una estructura de ramificación. Estos espaciadores son capaces de modificar alguna característica del dendrímero tales como su masa molecular, vida media, solubilidad o su capacidad de amortiguamiento de pH en la forma integrada o desintegrada del dendrón o dendrímero. Los espaciadores, contienen dos funcionalidades químicas útiles, iguales o diferentes. La primera de ellas para unirse a las funcionalidades químicas del núcleo, de la carga activa, de la molécula de ramificación o de la molécula que formará la estructura terminal y la segunda funcionalidad es para continuar la construcción del dendrímero o dendrón mediante reacción química con un grupo funcional lo, de la carga activa, de la molécula de ramificación o de la molécula que formará la estructura Terminal. Los grupos funcionales en los espaciadores son lo suficientemente reactivos para dar reacciones de adición o sustitución, y pueden ser, por ejemplo, hidroxi, mercapto, carbonil, carboxi, amino y cetona, o combinación de ellos. Algunos espaciadores preferidos en la práctica son, por ejemplo, 6-aminohexanol, 6-mercaptohexanol, ácido 10-hidroxidecanóico, glicina y otros aminoácidos, 1,6-hexanediol, beta-alanina, 2- aminoetanol, 2-aminoetanetiol, ácido 5-aminopentanóico, ácido 6-aminohexanóico, ácido 3-maleimidobenzóico.
Estructura de carga, en adelante carga, constituye la parte activa del dendrón o dendrímero y es posible usar cualquier molécula de la cual se desea aprovechar propiedades físicas y/o químicas en su forma integrada al dendrímero o dendrón, o libre una vez que el dendrímero o dendrón esté desintegrado. Estas estructuras poseen al menos dos grupos funcionales útiles para que pueda formar parte integral del dendrímero mediante enlaces covalentes. Ejemplos de cargas podemos mencionar: catalizadores, agentes de diagnóstico, agentes analíticos y agentes terapéuticos.
Estructuras de ramificación, en adelante ramifϊcadores, son moléculas del tipo AB*, donde A y B son grupos funcionales diferentes y x es igual o mayor a dos y corresponde
a la cantidad de grupos B; el grupo A es reactivo hacia los grupos funcionales terminales del dendrímero o dendrón en construcción, mientras que los grupos B no lo son y tienen el propósito de multiplicar los grupos funcionales terminales de manera regular para continuar la construcción del dendrímero o dendrón, generar la multitud de grupos funcionales finales, servir como grupo reactivo para el acoplamiento de al menos una estructura terminal. La sustancia química que posea los grupos A y B puede ser de tales características que cumpla la función de espaciador al mismo tiempo. En forma general, las combinaciones de grupos funcionales presentes en los ramificadores son: ácidos hidroxi-di-carboxílicos, hidroxi-tri-carboxilico, di-hidroxicarboxílicos, trihidróxicarboxílicos, ácidos amino-di-carboxílicos, amino-tri-carboxílicos, y combinaciones análogas de otros grupos funcionales suficientemente reactivos para dar reacciones de sustitución o adición. Ejemplos específicos de ramificadores son: ácido málico, ácido 3,5-dihidróxibenzóico, ácido 2,2-bis(hidroximetil)propanóico.
Estructuras terminales son moléculas que se desean incorporar para impartirle al dendrimero sus propiedades físicas o químicas tales como: actividad biológica, solubilidad, señalización y/o fluorescencia, etcétera. Como ejemplo de esas estructuras es posible mencionar:
• Actividad biológica: fármacos, anticuerpos, proteínas, material genético. • Estructuras solubilizadoras, como: grupos ionizables, homopolímeros y copolímeros de etilenglicol, propilenglicol por mencionar algunos ejemplos.
• Estructuras de señalización, como: anticuerpos, proteínas, ácido fólico, por ejemplo.
• Estructuras conocidas como etiquetas fluorescentes, tales como: fluoresceína y sus derivados, pireno y sus derivados, puntos cuánticos, rodamina y sus derivados, por ejemplo.
La estructura de los dendrímeros y dendrones objetos de esta invención comprenden: Un núcleo, unido a al menos una primera generación, la cual comprende siguiente secuencia denominada como Primera Generación:
Donde:
e representa al espaciador y puede estar presente o no en cualquier posición mostrada independientemente de su presencia en otra posición.
C representa la carga del dendrímero o dendrón y está presente en al menos una de las generaciones de la estructura dendrimérica o dendrón.
r representa el ramificador.
Esta secuencia esta presente en al menos una vez, en la estructura del dendrimero o dendrón y cada vez, que se replica da lugar a una nueva generación.
A continuación se proporciona un ejemplo de secuencia con tres generaciones. Este ejemplo es únicamente ilustrativo, no limitativo.
X{eCer{eCer{eCer)Nb)Nt)Nc
X representa al núcleo
Nc representa la multiplicidad del núcleo (1, 2, 3, así sucesivamente) e representa al espaciador y puede estar presente o no en cualquier posición mostrada independientemente de su presencia en otra posición
C representa la carga del dendrímero o dendrón y está presente en al menos una de las posiciones mostrada
r representa el ramificador
Nb representa la multiplicidad del ramificador, r
La generación que detiene la replica de generaciones, la denominaremos como: Generación Terminal y esta representada por la ecuación:
X(eCer(T)Nb)Ne
Donde:
T representa al grupo terminal que puede ser T = C ó T≠ C .
A continuación se proporciona un ejemplo de secuencia con tres generaciones, donde la tercera generación es terminal. Este ejemplo es únicamente ilustrativo, no limitativo.
X(eCer(eCer(eCer(T)Nh )„ )„ )„
Los dendrímeros y dendrones objeto de la presente invención son denominados "Dendrímeros Troyanos", porque la carga esta ubicada en su interior. Es posible introducir en el dendrimero y dendrón tanta carga activa como enlaces covalentes puedan ser formados en el dendrimero o dendrón, desde el núcleo hasta la periferia y pueden ser calculados mediante la ecuación 1.
en donde: C1 Representa la cantidad total de enlaces formados desde el núcleo hasta la superficie del dendrímero. Nc Representa la multiplicidad del núcleo. Nb Representa la multiplicidad de la ramificación.
G Representa el número de la generación del dendrímero.
La cantidad de carga activa que puede introducirse en la red interna del dendrímero está dada por la ecuación 2.
Donde:
Z1 Representa la cantidad de enlaces covalentes formados hasta la generación (G1). En la tabla 2 se presenta una comparación entre los resultados de las ecuaciones 1 y 2, y el porcentaje de exceso de enlaces útiles para introducir la carga activa, sobre los grupos terminales, que representan la cantidad de grupos funcionales que en la práctica actual son empleados para cargar al dendrímero y al dendrón con moléculas activas.
Tabla 2. Comparación entre enlaces totales formados y enlaces terminales en dos tipos de dendrímeros posibles.
Si se consideran todos los enlaces internos para la carga activa en el dendrímero, es posible tener una carga prácticamente igual a la lograda con un dendrímero convencional a partir de la quinta generación, con la diferencia y beneficio importante de que aún se tienen todos los grupos terminales para funcionalizaciones con grupos terminales clave para un desempeño adecuado del dendrímero, como serían, por ejemplo, agentes solubilizantes, directores hacia receptores de membrana celular específicos en aplicaciones biomédicas y grupos trazadores para el seguimiento del comportamiento y destino del dendrímero, de tal forma que esta estrategia representa un avance importante en la construcción de nanodispositivos para diferentes propósitos científicos y tecnológicos.
Las estrategias de síntesis convencionales para la construcción de dendrímeros y dendrones permite, potencialmente, la elaboración de estructuras dendrimericas, representadas en la figura 4 con carga homogénea; figura 5, con carga heterogénea incorporada por capas y figura 6 con carga heterogénea incorporadas en la construcción de los dendrones antes de su acoplamiento con el núcleo, logrando la incorporación de dos o más tipos de carga activa en el dendrímero en diferentes capas y brazos.
Con la capacidad de los dendrímeros y dendrones troyanos de incorporar carga en los brazos es posible obtener, introducir dos activos (iguales o diferentes) en cada generación del dendrímero, logrando con esto, aumentar la carga activa. Esto se observa en la figura 7, que representa un dendrímero doblemente cargado en cada una de las generaciones.
Los dendrímeros y dendrones, motivos de esta invención son degradables; y esta degradabilidad permite la entrega de la carga al nivel necesario en el medio en el cual se desea cumplir con el propósito para el cual fue diseñado el dendrimero o dendrón. La degradabilidad de los dendrimeros y dendrones, puede ser biológica, química y/o física. En el caso de degradabilidad biológica, preferentemente es mediante enzimas; en degradabilidad química, es preferentemente por hidrólisis acida o alcalina; y en la degradabilidad física, es preferentemente mediante un cambio de temperatura.
La secuencia de degradación, esta representada en la figura 8, y puede ser:
Del exterior al interior, en forma secuencial, iniciando en la generación Terminal y continuando la degradación con las generaciones intermedias hasta llegar al núcleo.
En sentido del núcleo a la periferia; es decir desde el enlace de la generación inicial y continuando la degradación en las generaciones intermedias hasta llegar a la generación
Terminal.
Aleatoria, permitiendo la ruptura sin seguir un patrón determinado de los enlaces covalentes que dan forma a la estructura dendrimerica y dendrones.
La importancia de la secuencia en que ocurra la degradabilidad, es que determina aplicaciones más específicas del dendrímero o dendrón, como la liberación controlada en tiempo, lugar y cantidad de la carga activa.
Los círculos A, B, C y D en la figura 8 marcan los niveles en el dendrímero en los cuales debe haber degradación para obtener los componentes en la forma activa deseada, y en este ejemplo, hay 4! = 24 secuencias posibles de degradación, de las cuales, la mitad conduce a la liberación de un tipo de activo (estrellas verdes, por ejemplo) y la otra, del otro de manera secuencial, la posibilidad de degradación aleatoria resulta en la ausencia de patrón alguno de degradación.
La selección cuidadosa de los elementos de construcción y enlaces entre cada uno de las partes de la pluralidad de dendrímeros y dendrones objetos de la presente invención, permite controlar la forma de degradación del mismo y, en consecuencia, la entrega de las moléculas activas en su interior en cantidad, lugar, y tiempo; por lo que la estrategia es adecuada para la entrega de cantidades determinadas de un solo tipo de carga o de mezclas determinadas de las mismas para reforzar ciertas necesidades en algunas áreas logradas actualmente con el uso de dos o más dispositivos simultáneamente, tales como tratamientos médicos mediante dosis mayores o sinergias entre activos. Los factores que afectan la velocidad de degradación incluyen:
1. La fortaleza de los enlaces químicos entre las moléculas empleadas.
2. La hidrofobicidad del dendrímero.
3. La generación y el peso molecular del dendrímero.
4. La reactividad química del dendrímero final.
Particularmente, la presente invención presenta como ejemplo la preparación de los dendrímeros: poliéster, poliamida y poliéster-amida; empleando como modelo los dendrímeros descritos en la solicitud de patente WO 0226867. En dicha solicitud de patente se preparan dendrímeros poliéster basados en el ácido 2,2-bis(hidroximetil) propanóico (bis-MPA). Una estructura típica de un dendrímero con dos generaciones, empleando pentaeritritol como núcleo esta representada en la figura 9.
La figura 14 es la representación esquemática de un dendrímero de dos generaciones poliéster-amida, obtenido en la presente invención; empleando el ácido />-amino benzoico como carga y los mismos elementos que la solicitud de patente WO 0226867. En esta misma figura, es posible observar las 12 moléculas del ácido p-amino benzoico introducidas en las diferentes ramificaciones del dendrímero.
La figura 9 muestra la síntesis de un dendrímero del tipo poliéster con estructura convencional como ilustración de la práctica actual y de sus características estructurales regulares entre generaciones. La figura 10 ejemplifica el esquema de reacción de una forma de realizar en la practica y como ejemplo un dendrón troyano de primera generación con ácido para-amino benzoico como carga y ácido 2,2-bis(hidroximetil) propanóico como ramificador. Esta representación será clara y comprensible para una persona con conocimientos medios en la técnica. La figura 11 muestra el esquema de reacción y como ejemplo y guía de la forma de realizar en la practica un dendrimero troyano de primera generación con acido gama- amino butírico como carga y ácido 2,2-bis(hidroximetil) propanóico como ramificador. Las indicaciones de las condiciones de reacción corresponden a las indicadas en las figuras 9 y 10 y serán claras para una persona con conocimientos medios en la materia. La figura 12 muestra a manera de ejemplo un dendrímero troyano con una primera generación que tiene ácido para-hidroxi benzoico como carga y ácido 2,2- bis(hidroximetil) propanóico y grupo terminal con benzilideno construido de manera análoga que el dendrímero de la figura empleando los correspondientes compuestos iniciales, ácido para-hidroxibenzόico y ácido 2,2-bis(hidroximetil) propanóico y siguiendo las indicaciones del esquema de reacción de la figura 11.
La figura 13 muestra un dendrón troyano con una primera generación que tiene ácido para-hidroxi benzoico como carga y ácido 2,2-(hidroximetil)propanόico como ramificador y con grupo Terminal de bencilideno y construido siguiendo las condiciones indicadas en el esquema de reacción de la figura 10. La figura 14 muestra un dendrímero troyano con una segunda generación empleando pentaeritritol como núcleo, acido para-amino benzoico como carga y acido 2,2- (bishidrόximetil) propanóico como amplificador en el cual se observan las 12
estructuras de la carga en el interior del dendrímero y que puede ser construido mediante las indicaciones de los esquemas de reacción dados en las figuras 10 y 11.
Claims
1. Un dendrímero multifuncional con alta capacidad de carga caracterizado porque, al núcleo se unen covalentemente al menos una primera generación o una generación Terminal; dicha primer generación, esta conformada por al menos 2 estructuras de entres las siguientes: un espaciador, una carga, un ramificador; a la cual pueden unirse una pluralidad de secuencias (denominadas generaciones intermedias) con al menos 2 de las estructuras mencionadas anteriormente; y la generación Terminal, que esta conformada por al menos 3 de entre las siguientes estructuras: un espaciador, una carga, un ramificador y un Terminal.
2. El dendrímero multifuncional con alta capacidad de carga de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos una de las secuencias que conforman la primera generación, generaciones intermedias y la generación terminal incluyen al menos una carga.
3. El dendrímero multifuncional con alta capacidad de carga de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la primer generación o en generaciones intermedias, la secuencias preferida consiste en un espaciador, una carga, un espaciador y ramificador.
4. El dendrímero multifuncional con alta capacidad de carga de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque los espaciadores son iguales.
5. El dendrímero multifuncional con alta capacidad de carga de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque los espaciadores son diferentes.
6. El dendrímero multifuncional con alta capacidad de carga de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la primer generación o en generaciones intermedias, la secuencias preferida consiste en un espaciador, una carga y un ramificador.
7. El dendrímero multifuncional con alta capacidad de carga de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la primer generación o en generaciones intermedias, la secuencias preferida consiste en una carga, un espaciador y un ramificador.
8. El dendrímero multifuncional con alta capacidad de carga de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la primer generación o en generaciones intermedias, la secuencias preferida consiste en una carga y un ramificador.
9. Un dendrón multifuncional con alta capacidad de carga caracterizado porque, al núcleo se une covalentemente una primera generación o una generación Terminal; dicha primer generación, esta conformada por al menos 2 estructuras de entres las siguientes: un espaciador, una carga, un ramificador; a la cual pueden unirse una pluralidad de secuencias (denominadas generaciones intermedias) con al menos 2 de las estructuras mencionadas anteriormente,; y la generación Terminal, que esta conformada por al menos 3 de entre las siguientes estructuras: un espaciador, una carga, un ramificador y un Terminal.
10. El dendrón multifuncional con alta capacidad de carga de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la secuencia que conforma la primera generación y la generación terminal incluyen al menos una carga.
11. El dendrón multifuncional con alta capacidad de carga de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque en la primer generación o en generaciones
intermedias, la secuencias preferida consiste en un espaciador, una carga, un espaciador y ramificador.
12. El dendrón multifuncional con alta capacidad de carga de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado porque los espaciadores son iguales.
13. El dendrón multifuncional con alta capacidad de carga de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque los espaciadores son diferentes.
14. El dendrón multifuncional con alta capacidad de carga de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la primer generación o en generaciones intermedias, la secuencias preferida consiste en un espaciador, una carga y un ramificador.
15. El dendrón multifuncional con alta capacidad de carga de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la primer generación o en generaciones intermedias, la secuencias preferida consiste en una carga, un espaciador y un ramificador.
16. El dendrón multifuncional con alta capacidad de carga de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la primer generación o en generaciones intermedias, la secuencias preferida consiste en una carga y un ramificador.
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