WO2009031706A1 - Coumarin compound and use thereof - Google Patents

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WO2009031706A1
WO2009031706A1 PCT/JP2008/066484 JP2008066484W WO2009031706A1 WO 2009031706 A1 WO2009031706 A1 WO 2009031706A1 JP 2008066484 W JP2008066484 W JP 2008066484W WO 2009031706 A1 WO2009031706 A1 WO 2009031706A1
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coumarin compound
group
type
compound
formula
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PCT/JP2008/066484
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Japanese (ja)
Inventor
Hideki Kubo
Hirohisa Nagahori
Yoshitaka Tomigahara
Junya Takahashi
Koichiro Harada
Akio Tanaka
Original Assignee
Sumitomo Chemical Company, Limited
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Publication date
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    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a coumarin compound and its use.
  • Male hormone-dependent diseases such as prostate cancer, benign prostatic hypertrophy, acne, seborrhea, hirsutism, androgenetic alopecia, sexual prematurity, adrenal hypertrophy and polycystic ovary syndrome, its onset and progression Promoted by androgenic activity.
  • Type 3 17; 3-hydroxysteroid dehydrogenase is an enzyme that catalyzes the conversion of androstenedione, a low-activity male hormone, to testosterone, a high-activity male hormone.
  • 3-hydroxycysteide dehydrogenase gene is higher than that in normal tissues (eg, The Pros tate, 53, 154-159, (2002)). Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a compound that can inhibit type 3 17 / 3-hydroxysteroide dehydrogenase, and thus is useful in the treatment or prevention of male hormone-dependent diseases.
  • the present invention relates to compounds represented by the following formulas (I) to ( ⁇ ⁇ ) having the ability to inhibit type 3 17-hydroxysteride dehydrogenase (hereinafter collectively referred to as the present compound). Sometimes).
  • the present invention provides:
  • Type 3 17 ⁇ characterized in that it contains a coumarin compound represented by
  • Xj 1 ′ represents a hydrogen atom, a methyl group or a trifluoromethyl group
  • k ′ represents 0 or 1
  • 1 ⁇ ' represents a hydrogen atom or a C1-C2 alkyl group.
  • a type 3 17 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor composition comprising a coumarin compound according to item 2 and an inert carrier;
  • a type 3 17 3-hydroxy steroid dehydrogenase inhibitor composition containing the compound according to 3 to 7 above and an inert carrier;
  • a method for treating or preventing male hormone-dependent diseases comprising a therapeutically effective amount of a type 3 17 ⁇ -hydroxysteride dehydrogenase inhibitor composition according to item 1 as an active ingredient Administering a coumarin compound to a patient in need of the treatment or prevention; and 1 5.
  • Androgen dependent diseases include prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, prostatic intraepithelial neoplasia, hirsutism, acne, seborrhea, androgenetic alopecia, sexual prematurity, adrenal hypertrophy or polycystic
  • the method according to the preceding paragraph 14 which is ovarian syndrome;
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • examples of the CI-C4 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a t-butyl group, and the like.
  • examples of the C ⁇ C4 alkylcarbonyl group include a acetyl group and a propionyl group.
  • Etc. In this compound, when it has a pyridine ring, its N-talide is included.
  • the compounds also represent their pharmacologically acceptable salts.
  • the pharmacologically acceptable salt represents a salt of the present compound with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with an inorganic base or a salt with an organic base.
  • salts with inorganic acids include hydrochlorides and hydrobromides
  • examples of salts with organic acids include acetates and benzoates
  • salts with inorganic bases examples thereof include potassium salts and sodium salts.
  • examples of salts with organic bases include pyridine salts and morpholine salts.
  • the formula ( ⁇ ⁇ ) (where ⁇ ⁇ !, ⁇ ⁇ ! And! Represents meaning.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ⁇ ′) (wherein V represents a chlorine atom or a bromine atom,! And J represent the same meaning as described above.) It can be produced by reacting with a compound represented by the formula (II A ′ ′) (wherein i represents the same meaning as described above).
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from instantaneous to about 24 hours.
  • the reaction is usually carried out in the presence of a base.
  • the base used include organic bases such as pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, triptylamin, N-methylmorpholine, and sodium hydrogenated hydrogen.
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and potassium carbonate.
  • Solvents usable in the reaction include aliphatic hydrocarbons such as hexane and petroleum ether, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloroethane, and jetyl.
  • Ethers such as ether, dioxane and tetrahydrofuran; Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; Esters such as ethyl acetate and ethyl acetate; Alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; Acetonitrile and Isobutyl nitrile Examples thereof include nitriles, formamides, amides such as N, N-dimethylformamide, sulfur compounds such as dimethylsulfoxide, and the like, or mixtures thereof.
  • reaction solution after completion of the reaction is subjected to usual post-treatment such as organic solvent extraction, washing with water, and decompressing and concentrating the organic layer, and if necessary, purification by chromatography, recrystallization, etc. ( ⁇ ⁇ ) can be obtained.
  • the compound represented by the formula (II B ) (wherein! And! Have the same meaning as above) is, for example, resorcinol ( ⁇ ⁇ ') and formula ( ⁇ ⁇ '' (Wherein ⁇ ⁇ ! IX i! Represents the same meaning as described above, and R B represents a C1-C4 alkyl group.)
  • resorcinol ⁇ ⁇ '
  • formula ( ⁇ ⁇ '' (Wherein ⁇ ⁇ ! IX i! Represents the same meaning as described above, and R B represents a C1-C4 alkyl group.)
  • R B represents a C1-C4 alkyl group.
  • the reaction temperature range is usually 0 ° C. to 120 ° C. with the solvent reflux temperature as the upper limit, and the reaction time range is usually instantaneous to about 50 hours.
  • the reaction is usually performed in an acidic solvent.
  • the acidic solvent include concentrated sulfuric acid, 70% sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, oxysulpholine, polyphosphoric acid and the like.
  • the amounts of reagents to be subjected to the reaction, resorcinol (II B ') per 1 mol of compound (II B,') is usually 0.8 to 2 mol, and an acidic solvent, resorcinol (II B ' ) Is usually 5 to 100 times the weight.
  • formula (II C ) (wherein X !, ⁇ and k represent the same meaning as described above, and R c represents a C1-C4 alkyl group).
  • the compound can be produced, for example, by acylating a compound represented by the formula (II C ′) (wherein Xi i,! And k have the same meaning as described above) with an acylating agent. Can do.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from instantaneous to about 24 hours.
  • the reaction is usually carried out in the presence of a base.
  • the base used include organic bases such as pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, triptylamin, N-methylmorpholine, and imidazole, sodium hydride, 7K
  • examples include inorganic bases such as sodium oxide, potassium hydroxide, and potassium carbonate.
  • the amount of the reagent used for the reaction is usually 1 to 2 moles for the acylating agent and 1 to 7 moles for the base, based on 1 mole of the compound (II C ).
  • a solvent is not necessarily required, but it is usually performed in the presence of a solvent.
  • the solvents mentioned in the production method (1) can be used for the reaction.
  • the acylating agent include acid chlorides such as acetyl chloride and propionyl chloride, and acid anhydrides such as acetic anhydride.
  • the compound represented by the formula (II D ) (wherein !! ⁇ x and k represent the same meaning as described above) is, for example, the formula (II D ′) (wherein t, t and k represent the same meaning as described above, and R D represents a C1-C4 alkyl carbonyl group, which can be produced by hydrolyzing the compound.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from instantaneous to about 24 hours.
  • the reaction is usually carried out in the presence of a base, and examples of the base used include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and carbonated lithium.
  • the amount of base used in the reaction is the compound (II D '
  • the base is usually 1-7 moles.
  • the reaction is usually carried out in the presence of a solvent, and usable solvents include ethers such as jetyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, nitriles such as acetonitrile, isobutyl nitrile, amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, sulfur compounds such as dimethyl sulfoxide, water or a mixture thereof can give.
  • compound UI D can be obtained in the same manner as in production method (1).
  • the compounds (A) represented by compound numbers (1) to (1 1) are represented in Table 1.
  • This compound has the ability to inhibit the activity of type 3 17-hydroxysteride dehydrogenase. This ability is important to prevent the development and progression of male hormone-dependent diseases by inhibiting the production of the highly active androgen testosterone, leading to decreased androgenic activity in tissues. Therefore, the present compound inhibits the activity of male hormone-dependent diseases by inhibiting type 3 17 i3-hydroxysteride dehydrogenase activity and suppressing the enhancement of male hormone activity in tissues. It can be used as an active ingredient in compositions (pharmaceuticals, cosmetics, food additives, etc.).
  • the compound is a method of inhibiting type 3 17; 8-hydroxysteroide mouthgenase, wherein a therapeutically effective amount of at least one compound requires such inhibition It can utilize for the method including the process of administering to a patient.
  • the compound is a method of treating or preventing a male hormone dependent disease, comprising the step of administering a therapeutically effective amount of at least one compound to a patient in need of the treatment or prevention. It can be used for the method of inclusion. This compound is useful for the prevention or treatment of male hormone-dependent diseases whose onset or progression is promoted by the activity of male hormones.
  • Male hormone-dependent diseases to which this compound can be applied include, for example, prostate cancer and other androgen-dependent neoplasms, benign prostatic hypertrophy, prostatic intraepithelial neoplasia, androgenetic alopecia (ie, male patients) Pattern baldness in both female and female patients), hirsutism, polycystic ovary syndrome, premature sexual maturity, adrenal hypertrophy, leakage and acne.
  • a therapeutically effective amount of at least one compound is about 0.00 1 to 1 kg / kg body weight per day. 50 Omg of this compound.
  • a more preferred dosage is about 0.01 to 25 mg of the present compound, or a pharmaceutically acceptable salt of the present compound or a solvate of the present compound, per kg body weight per day.
  • the compound is usually administered in the form of a composition comprising at least one compound, or a pharmacologically acceptable salt of the compound or a solvate of the compound, and at least one inert carrier. .
  • the compounds contained in these compositions are usually from 0.01% to 99.99% by weight, and the inert carrier is usually from 99.99% to 0.01% by weight. .
  • the inert carrier is a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the composition of the present invention may further contain pharmaceutical additives, cosmetic additives, food additives and the like. '' Pharmaceutically acceptable carriers, excipients, pharmaceutical additives, food additives, cosmetic additives, etc. used to prepare the above-mentioned composition containing the present compound are used for specific applications of the composition.
  • the form of the composition can be, for example, various solids, liquids, etc., depending on the specific application.
  • Solid form preparations include powders, tablets, dispersible granules, capsules, cachets and suppositories.
  • the powder and tablets can be comprised of from about 5 to about 95 percent active ingredient.
  • the solid carrier include magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar or lactose. Tablets, powders, cachets and capsules can be used as solid dosage forms suitable for oral administration. Examples of pharmaceutically acceptable carriers and methods of manufacture for various compositions are described in A.
  • Liquid form preparations include solutions, suspensions and emulsions.
  • non Water or water-propylene glycol solution for oral injection can be mentioned.
  • Sweeteners and opacifiers may be added to oral solutions, suspensions and emulsions.
  • liquid form preparations may include solutions for intranasal administration. It can also be an aerosol formulation suitable for inhalation, in which case it can include solutions and solids in powder form.
  • Such solids in solution or powder form may be formulated in combination with a pharmaceutically acceptable carrier such as an inert compressed gas (eg, nitrogen).
  • transdermal composition can be in the form of a cream, a lotion, an aerosol and / or an emulsion, and for this purpose, as usual in the art, in a matrix type transdermal patch or reservoir type It may be contained in a transdermal patch.
  • the compound may also be delivered subcutaneously. More preferably, the compound may be administered orally.
  • the composition can also be in unit dosage form. In such form, the composition is subdivided into suitably sized unit doses containing appropriate quantities of the active component, eg, an effective amount to achieve the desired purpose.
  • the amount of active compound in a unit dose of the composition is adjusted to be about 1 mg to about 100 mg, preferably about 1 mg to about 50 mg, more preferably about 1 mg to about 25 mg, according to its particular application. Also good.
  • the actual dosage used may vary depending on the weight of the patient and the severity of the disease being treated. If necessary for convenience, the total daily dosage may be divided into several doses.
  • the amount and frequency of administration of this compound and Z or a pharmacologically acceptable salt of this compound will depend on factors such as the patient's age, condition and physique, and the severity of the disease being treated. It is adjusted according to the judgment.
  • a typical recommended daily dosage regimen for oral administration should be in the range of about lmg to about 500 mg per day, preferably about lmg to about 20 O mg per day. These can be administered in 2 to 4 divided doses.
  • the present invention includes a therapeutically effective amount of at least one compound, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate of the compound, and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
  • a kit comprising the agent is also provided.
  • Such a kit may include the above components in one or more containers within the kit.
  • specific forms of cosmetics to which the compound is added include, for example, liquid, milky, cream, lotion, ointment, gel, aerosol, mousse and the like. it can.
  • Lotions can be produced according to conventional methods using, for example, cosmetic additives such as suspending agents, emulsifying agents, preservatives and the like.
  • the dose of the cosmetic product varies depending on the age, sex, weight, disease level, type of composition of the present invention, dosage form, etc. of the patient to be administered. lmg to about 5 O mg may be administered.
  • the daily dose can be administered once or divided into several times.
  • the food ingredients to which the additive is added Physical forms include, for example, powders, tablets, beverages, mixed liquids with ingestible gels or syrups, such as seasonings, Japanese confectionery, Western confectionery, ice confectionery, beverages, spreads, pastes, pickles, canned bottles, Processed livestock products, fish meat 'fishery products', processed milk / eggs, processed vegetables, processed fruits, processed cereals, etc. It can also be added to feed and feed for domestic animals, poultry, bees, cormorants, fish and other domestic animals.
  • the dose varies depending on the age, sex, weight, disease level, type of composition of the present invention, dosage form, etc., but is usually about 0.1 lm g to about 50 Omg should be administered.
  • the above-mentioned daily dose can be administered once or divided into several times.
  • Example 1 Example 1 1 1-1 1 6 describes the synthesis of this compound.
  • Resorcinol 0.68 g and ethyl 2-benzyl-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate (see WO 96/12706) 1.7 25 g of a solution of 7 O g of trifluoroacetic acid under reflux Stir for hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to Siri-force gel force ram chromatography to obtain 0.22 g of a pale yellow crystal of the coumarin compound of Compound No. (6).
  • the reaction conditions are as follows: 95 ° C for 5 minutes, 95 ° C for 30 seconds, then 59 ° C for 1 minute, then 72 ° C for 45 seconds for 30 cycles. Keep warm for a minute.
  • the obtained PCR product was subjected to agarose gel electrophoresis, and about l.lkb of DNA was recovered.
  • the expression vector pcDNA3.1 / Hyg was digested with the restriction enzyme Hindlll (Even Caravaio), then treated with T4 DNA P o y y rase (DNA Blunting Kit, Eigacar Bio) and the ends were digested. Smoothed.
  • the approximately 1.1 kb DNA obtained above and the linearized expression vector were mixed and ligated using T 4 DNA Ligase (DNA Ligation Kit Ver.2. It was introduced into a DH5 combi- tive cell (Yu-Kakara Bio). From the obtained transformant, a human type 3 17) 3-hydroxysteride dehydrogenase expression plasmid was obtained.
  • the nucleotide sequence of the DNA cloned into the plasmid is the human type 1 17 ⁇ -hydroxysteride dehydro disclosed in GenBank, which is the official database, under the registration number U0 5 6 5 9 It was consistent with the corresponding nucleotide sequence of the genase gene.
  • HeLa cells 1.6xl0 6 cells suspended in D-MEM medium containing 10% FCS 10 mL of cell suspension is spread on a cell culture dish with a diameter of 10 cm and allowed to stand for 20-24 hours in a C0 2 incubator overnight. did .
  • Transfer DNA reagent PolyFect Tra ns f ect ion Reagent (Qiagen) was added, mixed by pipetting 5 times, and allowed to stand at room temperature for 10 minutes.
  • Evaluation was performed by adding androstenedione to HeLa cells transiently expressing human type 3 17) 3-hydroxysteroid dehydrogenase and measuring the concentration of testosterone produced by conversion.
  • HeLa cells introduced with the human 3 type 17 / 3-hydroxysteroid dehydrogenase expression plasmid prepared in (2-2) were suspended in D-MEM medium containing 10 FCS.
  • the resulting cell suspension 96 ⁇ El plate LXL O 4 cells (100 L) was added per Ueru was allowed to stand at 20-24 hours C0 2 incubator. After standing, the medium was extracted, and 80 L of FCS-free medium was newly added.
  • the 1% DMS0 compound solution diluted with containing FCS-free medium was allowed to stand at 10 i L 30 min C0 2 incubator one added.
  • (1) to (7) and (9) to (11) has an enzyme inhibition rate of human type 3 17] 3-hydroxysteroid dehydrogenase at a concentration of 10 ⁇ . More than 80%.
  • the compound (8) represented by compound number (8) had an enzyme inhibition rate of 70% or more of human type 3 17
  • composition or the like for treating or preventing male hormone-dependent diseases is developed by inhibiting the activity of type 3 17-hydroxysteroid dehydrogenase and suppressing the enhancement of male hormone activity in tissues.
  • Oligonucleotide primers designed to amplify the human type 3 17-hydroxysteride dehydrogenase gene designed to amplify the human type 3 17-hydroxysteride dehydrogenase gene

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Abstract

Disclosed are: a type-3 17β-hydroxysteroid dehydrogenase-inhibiting composition which is characterized by comprising a coumarin compound represented by the formula (I) or the like and an inert carrier; and others.

Description

明細書  Specification
クマリン化合物及びその用途  Coumarin compounds and their uses
技術分野 Technical field
本発明は、 クマリン化合物及びその用途等に関する。 背景技術  The present invention relates to a coumarin compound and its use. Background art
前立腺癌、 良性前立腺肥大、 ァクネ、 脂漏症、 多毛症、 男性ホルモン性脱毛症、 性的早熟、 副腎性肥大および多囊胞性卵巣症候群等の男性ホルモン依存性の疾患は 、 その発症や進行が男性ホルモンの活性により促進される。  Male hormone-dependent diseases such as prostate cancer, benign prostatic hypertrophy, acne, seborrhea, hirsutism, androgenetic alopecia, sexual prematurity, adrenal hypertrophy and polycystic ovary syndrome, its onset and progression Promoted by androgenic activity.
3型 1 7 ;3—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼは、 低活性男性ホルモンで あるアンドロステンジオンから高活性男性ホルモンであるテストステロンへの変換 を触媒する酵素である。 例えば、 癌化した前立腺組織においては、 3型 1 7 ;3—ヒ ドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ遺伝子の発現レベルが、 正常組織での発現レ ベルよりも高いことが観察されている （例えば、 The Pros tate, 53, 154-159, (2002) 参照） 。 発明の開示  Type 3 17; 3-hydroxysteroid dehydrogenase is an enzyme that catalyzes the conversion of androstenedione, a low-activity male hormone, to testosterone, a high-activity male hormone. For example, in cancerous prostate tissue, it has been observed that the expression level of type 3 17; 3-hydroxycysteide dehydrogenase gene is higher than that in normal tissues (eg, The Pros tate, 53, 154-159, (2002)). Disclosure of the invention
本発明は、 3型 1 7 /3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼを阻害すること ができ、 よって男性ホルモン依存性疾患の処置又は予防において有用な化合物を提 供することを目的とする。  An object of the present invention is to provide a compound that can inhibit type 3 17 / 3-hydroxysteroide dehydrogenase, and thus is useful in the treatment or prevention of male hormone-dependent diseases.
具体的には、 本発明は、 3型 1 7 —ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼを 阻害する能力を有する下記の式 （I ) 〜 （ΧΠ Ι) で示される化合物 （以下、 一括し て本化合物と記すこともある） に関する。  Specifically, the present invention relates to compounds represented by the following formulas (I) to (ΧΠ Ι) having the ability to inhibit type 3 17-hydroxysteride dehydrogenase (hereinafter collectively referred to as the present compound). Sometimes).
より具体的には、 本発明は、  More specifically, the present invention provides:
1 . 式 （I)
Figure imgf000002_0001
1. Formula (I)
Figure imgf000002_0001
は、 水素原子、 C1 - C4アルキル基又はトリフルォロメチル基を表し、 Υ ! は、 単数のハロゲン原子で置換されてもよいフエニル基、 同一又は相異なる複数 のハロゲン原子で置換されたフエニル基、 又は、 ピリジル基を表し、 kは、 0又はRepresents a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group or a trifluoromethyl group, and Υ Represents a phenyl group which may be substituted with a single halogen atom, a phenyl group substituted with a plurality of the same or different halogen atoms, or a pyridyl group, and k is 0 or
1を表し、 は、 水素原子又は C1-C4アルキル力ルポ二ル基を表す。 ] 1 represents a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group. ]
で示されるクマリン化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする 3型 1 7 βType 3 17 β, characterized in that it contains a coumarin compound represented by
—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ阻害組成物； —Hydroxysteride dehydrogenase inhibitor composition;
2. 式 （II)
Figure imgf000003_0001
2. Formula (II)
Figure imgf000003_0001
[式中、 は、 水素原子、 メチル基又はトリフルォロメチル基を表し、 J は、 ピリジル基又はフエ二ル基を表し、 kは、 0又は 1を表し、 J は、 水素原 子又は C1-C4アルキル力ルポ二ル基を表す。 ただし、 Xj J がメチル基であり、 かつ Υχ ！ がフエニル基であるとき、 kは 0ではない。 ] [In the formula, represents a hydrogen atom, a methyl group or a trifluoromethyl group, J represents a pyridyl group or a phenyl group, k represents 0 or 1, J represents a hydrogen atom or C1 -C4 represents an alkyl group. Where Xj J is a methyl group and Υ χ ! K is not 0 when is a phenyl group. ]
で示されるクマリン化合物； A coumarin compound represented by:
3. 式 (ΙΙ')
Figure imgf000003_0002
3. Formula (ΙΙ ')
Figure imgf000003_0002
[式中、  [Where
Xj 1 'は、 水素原子、 メチル基又はトリフルォロメチル基を表し、 Xj 1 ′ represents a hydrogen atom, a methyl group or a trifluoromethyl group,
'は、 2—ピリジル基又はフエ二ル基を表し、  'Represents a 2-pyridyl group or a phenyl group,
k'は、 0又は 1を表し、  k ′ represents 0 or 1,
1^ 'は、 水素原子又は C1-C2アルキル力ルポ二ル基を表す。  1 ^ 'represents a hydrogen atom or a C1-C2 alkyl group.
ただし、 Xj 1 'がメチル基であり、 かつ、 Υι ϊ 'がフエニル基であるとき、 k' は 0ではない。 ] However, when Xj 1 'is a methyl group and Υ ι ϊ ' is a phenyl group, k 'is not 0. ]
で示されるクマリン化合物； A coumarin compound represented by:
4. 式 (III) で示されるクマリン化合物；
Figure imgf000003_0003
4. Coumarin compound represented by formula (III);
Figure imgf000003_0003
5. 式 (IV) で示されるクマリン化合物；
Figure imgf000004_0001
5. A coumarin compound represented by the formula (IV);
Figure imgf000004_0001
6. 式 (V) で示されるクマリン化合物；  6. A coumarin compound represented by the formula (V);
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0002
8. 前項 2に記載のクマリン化合物と不活性担体とを含有する 3型 1 7 δ—ヒドロ キシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物；  8. A type 3 17 δ-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor composition comprising a coumarin compound according to item 2 and an inert carrier;
9. 前項 3〜7に記載の化合物と不活性担体とを含有する 3型 17 3—ヒドロキシ ステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物；  9. A type 3 17 3-hydroxy steroid dehydrogenase inhibitor composition containing the compound according to 3 to 7 above and an inert carrier;
10. 前項 1に記載の 3型 1 Ί )3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ阻害組 成物に有効成分として含有されるクマリン化合物の 3型 17 3—ヒドロキシステロ ィドデヒドロゲナーゼを阻害するための使用；  10. Use of a coumarin compound contained as an active ingredient in the composition for inhibiting type 3 1- (3) 3-hydroxysteride dehydrogenase described in the preceding paragraph 1 to inhibit type 3 17 3-hydroxysteride dehydrogenase;
1 1. 3型 17 /3—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための前項 2に記載のクマリン化合物の使用；  1 1. Use of a coumarin compound according to item 2 for inhibiting type 3 17 / 3-hydroxysteroid dehydrogenase;
12. 3型 170—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼを阻害するための前項 3〜 7のいずれか一項に記載のクマリン化合物の使用；  12. Use of a coumarin compound according to any one of paragraphs 3 to 7 for inhibiting type 3 170-hydroxysteride dehydrogenase;
13. 3型 17 ;3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼを阻害する方法であつ て、 治療的に有効な量の前項 1に記載の 3型 17 (3—ヒドロキシステロィドデヒド ロゲナーゼ阻害組成物に有効成分として含有されるクマリン化合物を該阻害を必要 とする患者に投与することを特徴とする方法；  13. A method of inhibiting type 3 17; 3-hydroxysteroide dehydrogenase, comprising a therapeutically effective amount of type 3 17 (3-hydroxysterodehydrogenase inhibitory composition described in item 1 above. Administering a coumarin compound contained as a component to a patient in need of the inhibition;
14. 男性ホルモン依存性疾患を処置または予防する方法であって、 治療的に有効 な量の前項 1に記載の 3型 17 β—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ阻害組 成物に有効成分として含有されるクマリン化合物を該処置または予防を必要とする 患者に投与することを特徴とする方法；および 1 5 . 男性ホルモン依存性疾患が、 前立腺癌、 良性前立腺肥大、 前立腺上皮内新生 物形成、 多毛症、 ァクネ、 脂漏症、 男性ホルモン性脱毛症、 性的早熟、 副腎性肥大 または多嚢胞性卵巣症候群である、 前項 1 4に記載の方法； 14. A method for treating or preventing male hormone-dependent diseases, comprising a therapeutically effective amount of a type 3 17 β-hydroxysteride dehydrogenase inhibitor composition according to item 1 as an active ingredient Administering a coumarin compound to a patient in need of the treatment or prevention; and 1 5. Androgen dependent diseases include prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, prostatic intraepithelial neoplasia, hirsutism, acne, seborrhea, androgenetic alopecia, sexual prematurity, adrenal hypertrophy or polycystic The method according to the preceding paragraph 14 which is ovarian syndrome;
等を提供するものである。 Etc. are provided.
本発明により、 3型 1 7 ;8—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻 害し、 組織における男性ホルモン活性の亢進を抑制することにより、 男性ホルモン 依存性疾患を処置または予防するための組成物等の開発および提供が可能となる。 発明を実施するための形態  According to the present invention, development of a composition or the like for treating or preventing male hormone-dependent diseases by inhibiting the activity of type 3 17; 8-hydroxysteroid dehydrogenase and suppressing the increase of male hormone activity in tissues And can be provided. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
本発明において、 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子及び ヨウ素原子があげられる。  In the present invention, examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
本発明において、 CI- C4アルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソ プロピル基、 t一ブチル基等があげられ、 C卜 C4アルキルカルポニル基としては、 例 えば、 ァセチル基、 プロピオニル基等があげられる。 本化合物において、 ピリジン環を有する場合は、 その N—才キシドも含む。 本化合物は、 それらの薬理学上許容されうる塩も、 同時に表す。 薬理学上許容さ れうる塩とは、 本化合物の、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 無機塩基との塩又は有 機塩基との塩を表す。 無機酸との塩とは、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩等があげ られ、 有機酸との塩とは、 例えば、 酢酸塩、 安息香酸塩等があげられ、 無機塩基と の塩とは、 例えば、 カリウム塩、 ナトリウム塩等があげられ、 有機塩基との塩とは 、 例えば、 ピリジン塩、 モルホリン塩等があげられる。 以下に、 本化合物の製造法 （1 ) 〜 （4 ) について記す。 製造法 （1 ) ：  In the present invention, examples of the CI-C4 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a t-butyl group, and the like. Examples of the C 卜 C4 alkylcarbonyl group include a acetyl group and a propionyl group. Etc. In this compound, when it has a pyridine ring, its N-talide is included. The compounds also represent their pharmacologically acceptable salts. The pharmacologically acceptable salt represents a salt of the present compound with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with an inorganic base or a salt with an organic base. Examples of salts with inorganic acids include hydrochlorides and hydrobromides, and examples of salts with organic acids include acetates and benzoates, and salts with inorganic bases. Examples thereof include potassium salts and sodium salts. Examples of salts with organic bases include pyridine salts and morpholine salts. The production methods (1) to (4) of this compound are described below. Manufacturing method (1):
本化合物のうち、 式 （ΠΑ ) (式中、 Χ χ ！ , Υ ζ ！及び ！ は、 前記と同一の 意味を表す。 ） で示される化合物は、 例えば、 式 （ΠΑ ' ) (式中、 Vは、 塩素原 子又は臭素原子を表し、 ！ 及び J は、 前記と同一の意味を表す。 ） で示さ れる化合物と式 （I IA ' ' ) (式中、 i は、 前記と同一の意味を表す。 ） で示 される化合物とを反応させることにより製造することができる。 Among these compounds, the formula (Π Α ) (where Χ χ !, Υ ζ ! And! Represents meaning. For example, the compound represented by the formula (Π Α ′) (wherein V represents a chlorine atom or a bromine atom,! And J represent the same meaning as described above.) It can be produced by reacting with a compound represented by the formula (II A ′ ′) (wherein i represents the same meaning as described above).
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Figure imgf000006_0001
該反応において、 反応温度の範囲は、 通常、 室温〜溶媒還流温度であり、 反応時 間の範囲は、 通常、 瞬時〜約 2 4時間である。 該反応は、 通常、 塩基の存在下で行 うが、 用いられる塩基としては、 ピリジン、 トリェチルァミン、 N, N—ジメチル ァニリン、 トリプチルァミン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基、 水素化ナ卜リ ゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム等の無機塩基等があげら れる。 該反応に供せられる試剤の量は、 化合物 （I IA ' ) 1モルに対して、 化合物 (I IA ' ' ) は通常 1〜2モル、 塩基は通常 1〜 7モルである。 上記反応において 、 溶媒は必ずしも必要ではないが、 通常は溶媒の存在下に行われる。 該反応に使用 しうる溶媒としては、 へキサン、 石油エーテル等の脂肪族炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン等のハロゲン化炭 化水素類、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等のエーテル類、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 酢酸ェチル、 炭酸ジェチル等のエス テル類、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等のアルコール類、 ァセトニ トリル、 イソブチル二トリル等の二トリル類、 ホルムアミド、 N, N—ジメチルホ ルムアミド等のアミド類、 ジメチルスルホキシド等の硫黄化合物類等又はそれらの 混合物があげられる。 反応終了後の反応液は、 有機溶媒抽出、 水洗後、 有機層を減 圧濃縮する等の通常の後処理を行い、 必要に応じ、 クロマトグラフィー、 再結晶等 の操作によって精製することにより、 化合物 （ΠΑ ) を得ることができる。 In the reaction, the reaction temperature is usually from room temperature to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from instantaneous to about 24 hours. The reaction is usually carried out in the presence of a base. Examples of the base used include organic bases such as pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, triptylamin, N-methylmorpholine, and sodium hydrogenated hydrogen. And inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and potassium carbonate. The amounts of reagents to be subjected to the reaction, 'relative to 1 mol, compound (II A Compound (II A)' ') is usually 1 to 2 mol and the base is usually 1-7 mol. In the above reaction, a solvent is not always necessary, but it is usually performed in the presence of a solvent. Solvents usable in the reaction include aliphatic hydrocarbons such as hexane and petroleum ether, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloroethane, and jetyl. Ethers such as ether, dioxane and tetrahydrofuran; Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; Esters such as ethyl acetate and ethyl acetate; Alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; Acetonitrile and Isobutyl nitrile Examples thereof include nitriles, formamides, amides such as N, N-dimethylformamide, sulfur compounds such as dimethylsulfoxide, and the like, or mixtures thereof. The reaction solution after completion of the reaction is subjected to usual post-treatment such as organic solvent extraction, washing with water, and decompressing and concentrating the organic layer, and if necessary, purification by chromatography, recrystallization, etc. (Π Α ) can be obtained.
化合物 （ΠΑ ' ) は、 例えば、 WO 9 9 / 2 6 4 7 6公報に記載されている。 製造法 （2) ： The compound (Π Α ') is described, for example, in WO 9 9/2 6 4 7 6 publication. Manufacturing method (2):
本化合物のうち、 式 （IIB ) (式中、 ！及び ！ は、 前記と同一の意味を表 す。 ） で示される化合物は、 例えば、 レゾルシノール （ΠΒ ' ) と式 （ΠΒ ' ' ) (式中、 Χτ ！ iX i ！ は、 前記と同一の意味を表し、 RBは、 C1-C4アルキル基 を表す。 ） で示される化合物とを反応させることにより製造することができる。 Among these compounds, the compound represented by the formula (II B ) (wherein! And! Have the same meaning as above) is, for example, resorcinol (Π Β ') and formula (Π Β '' (Wherein Χ τ ! IX i! Represents the same meaning as described above, and R B represents a C1-C4 alkyl group.) Can be produced by reacting with a compound represented by the following formula.
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(ΠΒ') (ΠΒ") (liB) (ΠΒ ') (Π Β ") (li B )
該反応において、 反応温度の範囲は、 通常、 溶媒還流温度を上限として 0°C〜1 20°Cであり、 反応時間の範囲は、 通常、 瞬時〜約 5 0時間である。 該反応は、 通 常、 酸性溶媒中で行われる。 酸性溶媒としては、 例えば、 濃硫酸、 7 0%硫酸、 ト リフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 ォキシ塩ィ匕リン、 ポリリン酸等があげられる 。 該反応に供せられる試剤の量は、 レゾルシノール （IIB ' ) 1モルに対して、 化 合物 （IIB ， ' ) は通常 0. 8〜2モル、 酸性溶媒は、 レゾルシノール （IIB ' ) に対して通常 5〜1 0 0倍重量である。 反応終了後は、 製造法 （1) と同様にして 、 化合物 （ΠΒ ) を得ることができる。 In the reaction, the reaction temperature range is usually 0 ° C. to 120 ° C. with the solvent reflux temperature as the upper limit, and the reaction time range is usually instantaneous to about 50 hours. The reaction is usually performed in an acidic solvent. Examples of the acidic solvent include concentrated sulfuric acid, 70% sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, oxysulpholine, polyphosphoric acid and the like. The amounts of reagents to be subjected to the reaction, resorcinol (II B ') per 1 mol of compound (II B,') is usually 0.8 to 2 mol, and an acidic solvent, resorcinol (II B ' ) Is usually 5 to 100 times the weight. After completion of the reaction, it can be obtained in the same manner as in Production Method (1), the compound (beta [pi).
化合物 （ΠΒ ' ' ) は、 例えば、 WO 96/1 2 706公報に記載されている。 製造法 （3) ： The compound (Π Β '') is described, for example, in WO 96/1 2 706. Production method (3):
本化合物のうち、 式 （IIC ) (式中、 X！ 、 τ 及び kは、 前記と同一の意味 を表し、 Rcは、 C1-C4アルキル力ルポ二ル基を表す。 ) で示される化合物は、 例え ば、 式 （IIC ' ) (式中、 Xi i 、 ！ 及び kは、 前記と同一の意味を表す。 ） で示される化合物をァシル化剤でァシル化することにより製造することができる。
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Among these compounds, formula (II C ) (wherein X !, τ and k represent the same meaning as described above, and R c represents a C1-C4 alkyl group). The compound can be produced, for example, by acylating a compound represented by the formula (II C ′) (wherein Xi i,! And k have the same meaning as described above) with an acylating agent. Can do.
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(He') (He) 該反応において、 反応温度の範囲は、 通常、 室温〜溶媒還流温度であり、 反応時 間の範囲は、 通常、 瞬時〜約 2 4時間である。 該反応は、 通常、 塩基の存在下で行 うが、 用いられる塩基としては、 ピリジン、 トリェチルァミン、 N, N—ジメチル ァニリン、 トリプチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ィミダゾール等の有機塩基 、 水素化ナトリウム、 7K酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム等の無機 塩基等があげられる。 該反応に供せられる試剤の量は、 化合物 （I I C ， ) 1モルに 対して、 ァシル化剤は通常 1〜 2モル、 塩基は通常 1〜7モルである。 上記反応に おいて、 溶媒は必ずしも必要ではないが、 通常は溶媒の存在下に行われ、 例えば、 製造法 （1 ) にあげられた溶媒が該反応に使用しうる。 ァシル化剤としては、 塩化 ァセチル、 塩化プロピオニル等の酸塩化物、 無水酢酸等の酸無水物があげられる。 反応終了後は、 製造法 （1 ) と同様にして、 化合物 （I I C ) を得ることができる。 製造法 （4 ) ： (He ') (He) In the reaction, the reaction temperature is usually from room temperature to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from instantaneous to about 24 hours. The reaction is usually carried out in the presence of a base. Examples of the base used include organic bases such as pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, triptylamin, N-methylmorpholine, and imidazole, sodium hydride, 7K Examples include inorganic bases such as sodium oxide, potassium hydroxide, and potassium carbonate. The amount of the reagent used for the reaction is usually 1 to 2 moles for the acylating agent and 1 to 7 moles for the base, based on 1 mole of the compound (II C ). In the above reaction, a solvent is not necessarily required, but it is usually performed in the presence of a solvent. For example, the solvents mentioned in the production method (1) can be used for the reaction. Examples of the acylating agent include acid chlorides such as acetyl chloride and propionyl chloride, and acid anhydrides such as acetic anhydride. After completion of the reaction, compound (II C ) can be obtained in the same manner as in production method (1). Manufacturing method (4):
本化合物のうち、 式 （I ID ) (式中、 ！ ！ Υ Ϊ x及び kは、 前記と同一の意味 を表す。 ） で示される化合物は、 例えば、 式 （I ID ' ) (式中、 t 、 t 及 び kは、 前記と同一の意味を表し、 RDは、 C1-C4アルキルカルボ二ル基を表す。 ） で示される化合物を加水分解することにより製造することができる。 Among these compounds, the compound represented by the formula (II D ) (wherein !! Ϊ x and k represent the same meaning as described above) is, for example, the formula (II D ′) (wherein t, t and k represent the same meaning as described above, and R D represents a C1-C4 alkyl carbonyl group, which can be produced by hydrolyzing the compound.
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(I ID' ) (I ID) (I ID ') (II D )
該反応において、 反応温度の範囲は、 通常、 室温〜溶媒還流温度であり、 反応時 間の範囲は、 通常、 瞬時〜約 2 4時間である。 該反応は、 通常、 塩基の存在下で行 うが、 用いられる塩基としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸力リウ ム等の無機塩基等があげられる。 該反応に供せられる塩基の量は、 化合物 （I ID 'In the reaction, the reaction temperature is usually from room temperature to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from instantaneous to about 24 hours. The reaction is usually carried out in the presence of a base, and examples of the base used include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and carbonated lithium. The amount of base used in the reaction is the compound (II D '
) 1モルに対して、 塩基は通常 1〜 7モルである。 上記反応において、 通常は溶媒 の存在下に行われ、 使用しうる溶媒としては、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 テ トラヒドロフラン等のエーテル類、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等のアルコール類、 ァセトニトリル、 イソブチル二トリル等の二トリル類、 ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等のアミド類、 ジメチルスルホキシド等の硫黄化合物類、 水又はそれらの混合物 があげられる。 反応終了後は、 製造法 （1) と同様にして、 化合物 UID ) を得る ことができる。 本化合物のうち、 化合物番号 （1) 〜 （1 1) で表される化合物 （A) を、 表 1
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本化合物は、 3型 1 7 —ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼの活性を阻害 する能力を有する。 当該能力は、 高活性男性ホルモンであるテストステロンの産生 を抑制して、 組織における男性ホルモン活性の低下を導くことにより、 男性ホルモ ン依存性疾患の発症や進行を妨げるために重要である。 よって、 本化合物は、 3型 1 7 i3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナ一ゼ活性を阻害し、 組織における男性 ホルモン活性の亢進を抑制することにより、 男性ホルモン依存性疾患を処置または 予防するための組成物 （医薬品、 化粧品、 食品添加物等） の有効成分として利用す ることができる。 ) For 1 mole, the base is usually 1-7 moles. In the above reaction, the reaction is usually carried out in the presence of a solvent, and usable solvents include ethers such as jetyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, nitriles such as acetonitrile, isobutyl nitrile, amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, sulfur compounds such as dimethyl sulfoxide, water or a mixture thereof can give. After completion of the reaction, compound UI D ) can be obtained in the same manner as in production method (1). Among these compounds, the compounds (A) represented by compound numbers (1) to (1 1) are represented in Table 1.
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This compound has the ability to inhibit the activity of type 3 17-hydroxysteride dehydrogenase. This ability is important to prevent the development and progression of male hormone-dependent diseases by inhibiting the production of the highly active androgen testosterone, leading to decreased androgenic activity in tissues. Therefore, the present compound inhibits the activity of male hormone-dependent diseases by inhibiting type 3 17 i3-hydroxysteride dehydrogenase activity and suppressing the enhancement of male hormone activity in tissues. It can be used as an active ingredient in compositions (pharmaceuticals, cosmetics, food additives, etc.).
例えば、 本化合物は、 3型 1 7 ;8—ヒドロキシステロィドデヒド口ゲナーゼを阻 害する方法であって、 治療的に有効な量の少なくとも一つの本化合物を、 そのよう な阻害を必要とする患者に投与する工程を包含する方法に利用することができる。 また例えば、 本化合物は、 男性ホルモン依存性疾患を処置または予防する方法で あって、 治療的に有効な量の少なくとも一つの本化合物を、 該処置又は予防を必要 とする患者に投与する工程を包含する方法に利用することができる。 本化合物は、 その発症または進行が男性ホルモンの活性により促進される男性ホ ルモン依存性疾患の予防または治療に有用である。 本化合物の適用可能な男性ホル モン依存性疾患としては、 例えば、 前立腺癌および他の男性ホルモン依存性新生物 、 良性前立腺肥大、 前立腺上皮内新生物形成、 男性ホルモン性脱毛症 （すなわち、 男性患者および女性患者の両方におけるパターン禿頭症） 、 多毛症、 多嚢胞性卵巣 症候群、 性的早熟、 副腎性肥大、 漏症およびァクネ等をあげることができる。 例 えば、 前立腺癌、 良性前立腺肥大、 前立腺上皮内新生物形成、 多毛症、 ァクネ、 脂 漏症、 男性ホルモン性脱毛症、 性的早熟、 副腎性肥大または多嚢胞性卵巣症候群を 処置または予防する方法であって、 該処置又は予防を必要とする患者に、 治療的に 有効な量の少なくとも一つの本化合物を投与する工程を包含する方法に利用するこ とができる。 好ましい投与量 （有効な量） は、 1日あたり、 体重 1 k gあたり約 0 . 0 0 1〜 50 Omgの本化合物である。 より好ましい投与量は、 1日あたり、 体重 l kgあ たり約 0. 01〜25mgの本化合物、 または本化合物の薬学的に受容可能な塩ま たは本化合物の溶媒和物である。 . 本化合物は通常、 少なくとも一つの本化合物、 または本化合物の薬理学上許容さ れうる塩または本化合物の溶媒和物と、 少なくとも一つの不活性担体とを含む組成 物の形で投与される。 これらの組成物中に含有される本化合物は、 通常、 0. 01 重量％〜99. 99重量％であり、 不活性担体は、 通常、 99. 99重量％〜0. 01重量％でぁる。 当該不活性担体は、 薬学的に許容される担体ゃ賦形剤である。 本発明の組成物はさらに、 医薬品添加剤、 化粧品添加剤、 食品添加剤等を含有して もよい。 ' 本化合物を含有する上記組成物を調製するために用いられる薬学的に許容される 担体、 賦形剤、 医薬品添加剤、 食品添加剤、 化粧品添加剤等は、 当該組成物の具体 的用途に応じて適宜選択することができる。 また、 当該組成物の形態も、 具体的用 途に応じて、 例えば、 種々の固体、 液体等の形態とすることができる。 固体形態の製剤としては、 散剤、 錠剤、 分散性顆粒、 カプセル剤、 カシエ剤およ び坐剤等が挙げられる。 この散剤および錠剤は、 約 5〜約 95パーセントの活性成 分から構成され得る。 固体担体としては、 例えば、 炭酸マグネシウム、 ステアリン 酸マグネシウム、 タルク、 糖またはラクトース等があげられる。 錠剤、 散剤、 カシ ェ剤およびカプセル剤は、 経口投与のために適切な固体投薬形態として使用され得 る。 薬学的に受容可能な担体の例および様々な組成物のための製造の方法は、 A. G e n n a r o (編） ， Remi ng t on's Pha rma c eu t i c a l S c i e n c e s , 第 18版， （1990) , Ma c k P u b 1 i s h i n g Co . , E a s t on, P e n n s y 1 v a n i a中に見出され得る。 液体形態の製剤としては、 液剤、 懸濁剤および乳剤等が挙げられる。 例えば、 非 経口注入のための水もしくは水—プロピレングリコ一ル液剤が挙げられる。 経口用 の液剤、 懸濁剤および乳剤には、 甘味料や乳白剤が添加されてもよい。 液体形態の 製剤の例としては、 鼻腔内投与のための液剤を挙げることもできる。 また、 吸入のために適切なエアゾール製剤とすることもでき、 この場合、 溶液お よび粉末形態の固体を挙げることができる。 かかる溶液または粉末形態の固体は、 不活性な圧縮ガス （例えば、 窒素） などの薬学的に受容可能な担体と組み合わされ て製剤されてもよい。 経口投与または非経口投与のいずれかのために、 使用の直前に、 液体形態の製剤 に変換することを意図される固体形態の製剤も挙げられる。 そのような液体形態と しては、 液剤、 懸濁剤および乳剤が挙げられる。 本化合物は、 経皮的に投与されてもよい。 この経皮用組成物は、 クリーム、 ロー シヨン、 エアゾールおよび/または乳剤の形態とすることができ、 この目的のため に該分野で通常のように、 マトリックス型の経皮用パッチ内またはレザバー型の経 皮用パッチ内に含有されてもよい。 For example, the compound is a method of inhibiting type 3 17; 8-hydroxysteroide mouthgenase, wherein a therapeutically effective amount of at least one compound requires such inhibition It can utilize for the method including the process of administering to a patient. Also for example, the compound is a method of treating or preventing a male hormone dependent disease, comprising the step of administering a therapeutically effective amount of at least one compound to a patient in need of the treatment or prevention. It can be used for the method of inclusion. This compound is useful for the prevention or treatment of male hormone-dependent diseases whose onset or progression is promoted by the activity of male hormones. Male hormone-dependent diseases to which this compound can be applied include, for example, prostate cancer and other androgen-dependent neoplasms, benign prostatic hypertrophy, prostatic intraepithelial neoplasia, androgenetic alopecia (ie, male patients) Pattern baldness in both female and female patients), hirsutism, polycystic ovary syndrome, premature sexual maturity, adrenal hypertrophy, leakage and acne. For example, treat or prevent prostate cancer, benign prostatic hypertrophy, prostatic intraepithelial neoplasia, hirsutism, acne, seborrhea, androgenetic alopecia, sexual prematurity, adrenal hypertrophy or polycystic ovary syndrome It can be used in a method comprising administering to a patient in need of such treatment or prevention a therapeutically effective amount of at least one compound. The preferred dose (effective amount) is about 0.00 1 to 1 kg / kg body weight per day. 50 Omg of this compound. A more preferred dosage is about 0.01 to 25 mg of the present compound, or a pharmaceutically acceptable salt of the present compound or a solvate of the present compound, per kg body weight per day. The compound is usually administered in the form of a composition comprising at least one compound, or a pharmacologically acceptable salt of the compound or a solvate of the compound, and at least one inert carrier. . The compounds contained in these compositions are usually from 0.01% to 99.99% by weight, and the inert carrier is usually from 99.99% to 0.01% by weight. . The inert carrier is a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. The composition of the present invention may further contain pharmaceutical additives, cosmetic additives, food additives and the like. '' Pharmaceutically acceptable carriers, excipients, pharmaceutical additives, food additives, cosmetic additives, etc. used to prepare the above-mentioned composition containing the present compound are used for specific applications of the composition. It can be appropriately selected depending on the case. Also, the form of the composition can be, for example, various solids, liquids, etc., depending on the specific application. Solid form preparations include powders, tablets, dispersible granules, capsules, cachets and suppositories. The powder and tablets can be comprised of from about 5 to about 95 percent active ingredient. Examples of the solid carrier include magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar or lactose. Tablets, powders, cachets and capsules can be used as solid dosage forms suitable for oral administration. Examples of pharmaceutically acceptable carriers and methods of manufacture for various compositions are described in A. Gennaro (eds.), Remington on Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Pub 1 ishing Co., Easton, Pennsy 1 vania. Liquid form preparations include solutions, suspensions and emulsions. For example, non Water or water-propylene glycol solution for oral injection can be mentioned. Sweeteners and opacifiers may be added to oral solutions, suspensions and emulsions. Examples of liquid form preparations may include solutions for intranasal administration. It can also be an aerosol formulation suitable for inhalation, in which case it can include solutions and solids in powder form. Such solids in solution or powder form may be formulated in combination with a pharmaceutically acceptable carrier such as an inert compressed gas (eg, nitrogen). Also included are solid form preparations that are intended to be converted, shortly before use, to liquid form preparations for either oral or parenteral administration. Such liquid forms include solutions, suspensions and emulsions. The compound may be administered transdermally. The transdermal composition can be in the form of a cream, a lotion, an aerosol and / or an emulsion, and for this purpose, as usual in the art, in a matrix type transdermal patch or reservoir type It may be contained in a transdermal patch.
また、 本化合物は皮下に送達されてもよい。 さらに好ましくは、 本化合物は経口 により投与されてもよい。 上記組成物は、 単位用量形態 （un i t do s ag e f o rm) にすること もできる。 そのような形態においては、 上記組成物は、 適切な量の上記活性成分、 例えば、 所望の目的を達成するための有効量を含有する、 適切な大きさの単位用量 に細分される。 組成物の単位用量中の活性化合物の量は、 その特定の適用に従って、 約 lmg〜 約 100mg、 好ましくは約 lmg〜約 50mg、 より好ましくは約 1 mg〜約 2 5mgとなるように調整されてもよい。 用いられる実際の投薬量は、 患者の体重および処置される疾患の重篤度に依存し て変更され得る。 便宜のために必要とされる場合には、 一日の総投薬量をいくつか に分けて投与してもよい。 本化合物および Zまたはこの化合物の薬理学上許容されうる塩の投与の量および 頻度は、 その患者の年齢、 状態および体格、 ならびに処置される疾患の重篤度など の因子を考慮して、 主治医の判断に従って調節される。 経口投与のための代表的な 一日の推奨投与量レジメンは、 1日あたり、 約 l m g〜約 5 0 0 m g、 好ましくは 、 1日あたり、 約 l m g〜約 2 0 O m gの範囲とすることができ、 これらは 2〜4 回に分けて投与され得る。 本発明は、 治療的に有効な量の少なくとも一つの本化合物、 または本化合物の薬 理学上許容されうる塩または本化合物の溶媒和物と、 薬学的に受容可能な担体、 賦 形剤または希釈剤とを含むキットも提供する。 かかるキットは、 当該キット内の一 つ以上の容器内に上記成分を含み得る。 本化合物を化粧品に添加して用いる場合には、 当該化合物が添加された化粧品の 具体的な形態としては、 例えば、 液状、 乳状、 クリーム、 ローション、 軟膏、 ゲル 、 エアゾール、 ムース等をあげることができる。 ローションは、 例えば、 懸濁剤、 乳化剤、 保存剤等の化粧品添加剤を用いて、 通常の方法に従って製造することがで きる。 The compound may also be delivered subcutaneously. More preferably, the compound may be administered orally. The composition can also be in unit dosage form. In such form, the composition is subdivided into suitably sized unit doses containing appropriate quantities of the active component, eg, an effective amount to achieve the desired purpose. The amount of active compound in a unit dose of the composition is adjusted to be about 1 mg to about 100 mg, preferably about 1 mg to about 50 mg, more preferably about 1 mg to about 25 mg, according to its particular application. Also good. The actual dosage used may vary depending on the weight of the patient and the severity of the disease being treated. If necessary for convenience, the total daily dosage may be divided into several doses. The amount and frequency of administration of this compound and Z or a pharmacologically acceptable salt of this compound will depend on factors such as the patient's age, condition and physique, and the severity of the disease being treated. It is adjusted according to the judgment. A typical recommended daily dosage regimen for oral administration should be in the range of about lmg to about 500 mg per day, preferably about lmg to about 20 O mg per day. These can be administered in 2 to 4 divided doses. The present invention includes a therapeutically effective amount of at least one compound, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate of the compound, and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent. A kit comprising the agent is also provided. Such a kit may include the above components in one or more containers within the kit. When this compound is used by adding it to cosmetics, specific forms of cosmetics to which the compound is added include, for example, liquid, milky, cream, lotion, ointment, gel, aerosol, mousse and the like. it can. Lotions can be produced according to conventional methods using, for example, cosmetic additives such as suspending agents, emulsifying agents, preservatives and the like.
該化粧品の投与量は、 投与される患者の年令、 性別、 体重、 疾患の程度、 本発明 の組成物の種類、 投与形態等によって異なるが、 通常ヒト成人で有効成分量として 約 0 . 0 l m g〜約 5 O m gを投与すればよい。 また、 前記の 1日の投与量を 1回 又は数回に分けて投与することができる。 本化合物を食品添加物として用いる場合には、 当該添加物が添加された食品の具 体的な形態としては、 例えば、 粉末、 錠剤、 飲料、 摂取可能なゲル若しくはシロッ プとの混合液状物、 例えば、 調味料、 和菓子、 洋菓子、 氷菓、 飲料、 スプレッド、 ペースト、 漬物、 ビン缶詰、 畜肉加工品、 魚肉 '水産加工品、 乳 ·卵加工品、 野菜 加工品、 果実加工品、 穀類加工品等の一般的な飲食物や嗜好物等をあげることがで きる。 また、 家畜、 家禽、 蜜蜂、 蚕、 魚等の飼育動物のための飼料や餌料への添加 も可能である。 The dose of the cosmetic product varies depending on the age, sex, weight, disease level, type of composition of the present invention, dosage form, etc. of the patient to be administered. lmg to about 5 O mg may be administered. The daily dose can be administered once or divided into several times. When this compound is used as a food additive, the food ingredients to which the additive is added Physical forms include, for example, powders, tablets, beverages, mixed liquids with ingestible gels or syrups, such as seasonings, Japanese confectionery, Western confectionery, ice confectionery, beverages, spreads, pastes, pickles, canned bottles, Processed livestock products, fish meat 'fishery products', processed milk / eggs, processed vegetables, processed fruits, processed cereals, etc. It can also be added to feed and feed for domestic animals, poultry, bees, cormorants, fish and other domestic animals.
投与量は、 投与される患者の年令、 性別、 体重、 疾患の程度、 本発明の組成物の 種類、 投与形態等によって異なるが、 通常ヒト成人で有効成分量として約 0. lm g〜約 50 Omgを投与すればよい。 また、 前記の 1日の投与量を 1回又は数回に 分けて投与することができる。 実施例  The dose varies depending on the age, sex, weight, disease level, type of composition of the present invention, dosage form, etc., but is usually about 0.1 lm g to about 50 Omg should be administered. In addition, the above-mentioned daily dose can be administered once or divided into several times. Example
以下に実施例を挙げ、 本発明を更に具体的に説明する。 実施例 1 実施例 1一 1〜1一 6に、 本化合物の合成を記す。 The following examples further illustrate the present invention. Example 1 Example 1 1 1-1 1 6 describes the synthesis of this compound.
実施例 1一 1 本化合物 [化合物番号 （6) ] の合成 Example 1 1 1 Synthesis of the present compound [Compound No. (6)]
レゾルシノール 0. 68 g及びェチル 2-ベンジル- 4， 4， 4-トリフルオロ- 3-ォキソブタノエ一ト （WO 96/12706公報参照） 1. 7 O gのトリフルォ 口酢酸 25ml溶液を、 還流下に 112時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに供することにより、 化合物番号 (6) のクマリン化合物の淡黄色結晶 0. 22 gを得た。  Resorcinol 0.68 g and ethyl 2-benzyl-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate (see WO 96/12706) 1.7 25 g of a solution of 7 O g of trifluoroacetic acid under reflux Stir for hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to Siri-force gel force ram chromatography to obtain 0.22 g of a pale yellow crystal of the coumarin compound of Compound No. (6).
一 NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) ： 4. 12 (s, 2H ) ， 6. 82 (d, 1H， J = 2. 5Hz) , 6. 91 (d d, 1 H, J = 2. 5 Hz, 8. 9Hz) , 7. 14〜7. 32 ( 5 H) , 7. 62 (d q, 1 H, J = 2. 6Hz, 8. 9Hz) , 10. 84 (s, 1 H) 実施例 1一 2 本化合物 [化合物番号 （7) ] の合成 1 NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 4. 12 (s, 2H), 6. 82 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6. 91 (dd, 1 H, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.14-7.32 (5 H), 7.62 (dq, 1 H, J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 10. 84 (s, 1 H) Example 1 1 2 Synthesis of Compound [Compound No. (7)]
(1) 2, 4 -ジヒドロキシベンズアルデヒド 3. 00 g、 プロピオン酸ナトリウ ム 4. 50 g、 無水プロピオン酸 7. 54g及びピぺリジン 0. 4mlの混合物を 、 還流下に 1時間 30分攪拌した。 反応液を氷水に注加し、 析出物を濾取して酢酸 ェチルに溶解し、 有機層を 1規定塩酸及び水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥して濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し （溶 離液：アセトン/へキサン =1/5) 、 7 -プロピオニルォキシ - 3 -メチル- 2H- クロメン - 2 -オンの白色結晶 1. 20 gを得た。 (1) 2, 4-dihydroxybenzaldehyde 3.00 g, sodium propionate 4. A mixture of 4.50 g, 7.54 g of propionic anhydride and 0.4 ml of piperidine was stirred under reflux for 1 hour and 30 minutes. The reaction solution was poured into ice water, and the precipitate was collected by filtration and dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid and water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: acetone / hexane = 1/5) and white crystals of 7-propionyloxy-3-methyl-2H-chromen-2-one 1.20 g Got.
1H-NMR (270 MHz, CDC ") δ (ppm) ： 1. 20〜1. 40 ( 3H) , 2. 21 (s， 3H) ， 2. 55〜2. 75 (2H) ， 7. 01 (d d, 1 H， J = 1. 9Hz, 6. 5Hz) , 7. 04 (d, 1 H, J = 1. 6Hz) , 7 . 41 (d q, 1H, J = l. 9Hz, 8. 4Hz) , 7. 50 (s, 1 H)  1H-NMR (270 MHz, CDC ") δ (ppm): 1. 20 to 1.40 (3H), 2.21 (s, 3H), 2.55 to 2.75 (2H), 7.01 ( dd, 1 H, J = 1. 9 Hz, 6.5 Hz), 7. 04 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.41 (dq, 1H, J = l. 9 Hz, 8.4 Hz) , 7. 50 (s, 1 H)
(2) 7 -プロピオニルォキシ- 3 -メチル- 2H-クロメン- 2 -オン 1. 05 g の四塩化炭素 20ml溶液に、 N -プロモスクシイミド 0. 82 g及び過酸化ベン ゾィル 2 Omgを添加し、 還流下で 4時間加熱攪拌した。 室温に冷却後不溶物を濾 別し、 濾液を濃縮してシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに.供し （溶離 液：クロ口ホルム) 、 7 -プロピオニルォキシ - 3 -プロモメチル - 2H-クロメン (2) 7-propionyloxy-3-methyl-2H-chromen-2-one 1.In a solution of 05 g of carbon tetrachloride in 20 ml of solution, 0.82 g of N-prosuccinimide and benzoyl peroxide 2 Omg were added. The mixture was added and stirred with heating under reflux for 4 hours. After cooling to room temperature, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated and subjected to column chromatography using silica gel (eluent: chloroform), 7-propionyloxy-3-promomethyl-2H-chromene
- 2 -オンの白色固体 1. 22 gを得た。 -2-On white solid 1.22 g was obtained.
1H-NMR (270MHz, CDC 13) δ (ppm) ： 1. 25〜： L. 35 ( 3 H) , 2. 55〜 2. 75 (2Η) ， 4. 42 (s , 2 Η) , 7. 05〜 7. 25 (2Η) , 7. 51 (d, 1Η, J = 8. 4Hz) , 8. 31 (s， 1 Η) 1H-NMR (270 MHz, CDC 1 3 ) δ (ppm): 1.25 ~: L. 35 (3 H), 2.55 ~ 2.75 (2Η), 4. 42 (s, 2 Η), 7 05〜 7.25 (2Η), 7.51 (d, 1Η, J = 8.4Hz), 8. 31 (s, 1Η)
(3) 水素化ナトリウム （60%油性） 8 Omgを DMF 15m 1に懸濁し、 ここ に氷冷下に 2 -メルカプトピリジン 0. 23 gを添加して室温で 30分撹拌した。 前項で得られた 7 -プロピオニルォキシ- 3 -プロモメチル- 2H-クロメン- 2 - オン 0. 63 gを室温で添加し、 室温で 1時間 30分撹拌した。 反応液を氷水に注 加し、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗った後濃縮してシリカゲルを 用いたカラムクロマトグラフィーに供し （溶離液：へキサン/アセトン =3/1) 、 化合物番号 （7) のクマリン化合物の白色固体 0. 46 gを得た。  (3) Sodium hydride (60% oily) 8 Omg was suspended in DMF 15m1, and 0.223 g of 2-mercaptopyridine was added thereto under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. 0.63 g of 7-propionyloxy-3-promomethyl-2H-chromen-2-one obtained in the previous section was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour 30 minutes. The reaction solution was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, concentrated and subjected to column chromatography using silica gel (eluent: hexane / acetone = 3/1). Thus, 0.46 g of a white solid of the coumarin compound of Compound No. (7) was obtained.
Ή - NMR (27 OMHz, DMSO- d6) δ (ppm) ： 1. 05〜1. 25 (3H) ， 2. 62 (q, 2H, J = 7. 6Hz) , 4. 27 (s， 2 H) , 7. 1 2 (t, 1H, J = 3. 8Hz) , 7. 13 (d， 1 H, J = 8. 1Hz) ， 7. 26 (s , 1H) , 7. 32 (d, 1 H, J = 8. 1Hz) ， 7. 63 (t, 1H ， J = 8. 1Hz) ， 7. 73 (d, 1 H, J = 7. 3Hz) , 8. 09 (s , 1 H) , 8. 48 (dd, 1H， J= 1. 1Hz, 4. 1Hz) 実施例 1一 3 本化合物 [化合物番号 （8) ] の合成 Ή-NMR (27 OMHz, DMSO- d 6 ) δ (ppm): 1.05 to 1.25 (3H), 2.62 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 4.27 (s, 2 H), 7.1 2 (t, 1H, J = 3.8Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.26 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8 1Hz), 7.63 (t, 1H, J = 8.1Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.3Hz), 8.09 (s, 1H), 8.48 (dd , 1H, J = 1.1 Hz, 4.1 Hz) Example 1 1 3 Synthesis of Compound [Compound No. (8)]
7 -プロピオニルォキシ - 3 - (2 -ピリジルチオメチル） - 2H-クロメン- 2 -オン 0. 26 gのメタノール 2 Om 1溶液に、 室温で水酸化ナトリウム 0. 1 9 gのメタノール 2 Oml溶液を添加した。 室温で 1時間撹拌した後、 10%塩酸及 び 5%炭酸カリウム水溶液で反応液を pH 7とし、 析出物を濾取して水洗して乾燥 することにより、 化合物番号 （8) のクマリン化合物の淡黄色結晶 0. 2 1 gを得 た。  7-propionyloxy-3- (2-pyridylthiomethyl) -2H-chromen-2-one 0.26 g in methanol 2 Om 1 solution at room temperature sodium hydroxide 0.19 g in methanol 2 Oml solution Was added. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was adjusted to pH 7 with 10% hydrochloric acid and 5% aqueous potassium carbonate solution, and the precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried, so that the coumarin compound of Compound No. (8) 0.21 g of pale yellow crystals were obtained.
Ή - NMR (270MHz, DMSO - d6) δ (p m) ： 4. 22 (S, 2 H) ， 6. 70 (s, 2H) , 6. 74 (dd, 1 H, J = l. 1Hz, 10. 5 Hz) , 7. 12 (d t, 1H， J = 1. 1Hz, 5. 9Hz) , 7. 3 1 (d, 1H, J = 8. 4Hz) ， 7. 49 (d, 1 H, J = 8. 4Hz) , 7. 63 ( t , 1H， J = 8. 1Hz) ， 7. 97 (s, 1 H) , 8. 47 (d， 1 H, J =4 . 9Hz) , 10. 53 (b r o ad s, 1 H) 実施例 1—4 本化合物 [化合物番号 （9) ] の合成 Ή - NMR (270MHz, DMSO - d 6) δ (pm):. 4. 22 (S, 2 H), 6. 70 (s, 2H), 6. 74 (dd, 1 H, J = l 1Hz, 10.5 Hz), 7.12 (dt, 1H, J = 1.1 Hz, 5.9 Hz), 7. 3 1 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 8.4Hz), 7.63 (t, 1H, J = 8.1Hz), 7.97 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 4.9Hz), 10. 53 (bro ad s, 1 H) Example 1-4 Synthesis of Compound [Compound No. (9)]
(1) 7 -ァセトキシ- 3, 4 -ジメチル- 2H-クロメン- 2 -オン 4. 00 gの 四塩 ^(匕炭素 70ml溶液に、 N -プロモスクシイミド 3. 06 g及び過酸化べンゾ ィル 120mgを添加し、 還流下で 1時間加熱攪拌した。 室温に冷却後析出粉体を 濾別して、 これをシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに供し （溶離液： クロ口ホルム） 、 7 -ァセトキシ一 3 -ブロモメチル一 4 -メチル - 2H-クロメン (1) 7-Acetoxy-3,4-dimethyl-2H-chromen-2-one 4.00 g of tetrasalt ^ (in a 70 ml solution of carbon, 3.06 g of N-prosuccinimide and After adding 120 mg of zeolite and stirring under heating for 1 hour under reflux, after cooling to room temperature, the precipitated powder was filtered off and subjected to column chromatography using silica gel (eluent: black mouth form), 7- Acetoxy 3-bromomethyl 4-methyl-2H-chromene
- 2 -オンの白色粉体 4. 72 gを得た。 --2. -on white powder 4.72 g was obtained. -
1H-NM (270MHz, CDC 13) 5 (p pm) ： 2. 35 (s, 3H) , 2. 5 1 (s, 3Η) , 4. 56 (s， 2 Η) ， 7. 1 1 (dd, 1 H, J = 2. 2 Hz, 10. 3Hz) , 7. 13 (s, 1 H) ， 7. 68 (d d, 1 H, J = 0. 5Hz， 9. 1 Hz) 1H-NM (270MHz, CDC 1 3 ) 5 (p pm): 2. 35 (s, 3H), 2.5 1 (s, 3Η), 4. 56 (s, 2Η), 7. 1 1 ( dd, 1 H, J = 2.2 Hz, 10.3Hz), 7.13 (s, 1 H), 7.68 (dd, 1 H, J = 0.5 Hz, 9.1 Hz)
(2) 水素化ナトリウム （60%油性） 77mgを DMF 15m 1に懸濁し、 ここ に氷冷下に 2 -メルカプトピリジン 213mgを添加して室温で 30分撹拌した。 前項で得られた 7 -ァセトキシ- 3 一プロモメチル - 4一メチル - 2H-クロメン - 2 -オン 60 Omgを室温で添加し、 室温で 1夜撹拌した。 反応液を氷水に注加し 、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗った後濃縮してシリカゲルを用い たカラムクロマトグラフィーに供し （溶離液： トルエン/酢酸ェチル =9/1) 、 化 合物番号 (9) のクマリン化合物の白色粉体 0. 38 gを得た。  (2) 77 mg of sodium hydride (60% oily) was suspended in 15 ml of DMF, and 213 mg of 2-mercaptopyridine was added thereto under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. 7-Acetoxy-3 monopromomethyl-4 monomethyl-2H-chromen-2-one 60 Omg obtained in the previous section was added at room temperature and stirred at room temperature overnight. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, concentrated and subjected to column chromatography using silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate = 9/1). Thus, 0.38 g of a white powder of the coumarin compound of Compound No. (9) was obtained.
Ή - NMR (270 MHz, DMS〇- d6) δ (ppm) ： 2. 31 (s, 3H ) , 2. 60 (s， 3Η) , 4. 45 (s, 2 Η) , 7. 15 (dd， 1 Η, J = 1 . ΟΗζ, 4. 9Hz) , 7. 19 (dd, 1 Η， J = 2. 3 Hz, 8. 7Hz) , 7 . 28 (d， 1 Η, 1 = 2. 3Ηζ) , 7. 33 (d t, 1 Η, J = 1. ΟΗζ, 8. ΙΗζ) ， 7. 66 (d t, 1 Η, J = 1. 8Hz, 7. 7Ηζ) , 7. 87Ή-NMR (270 MHz, DMS〇-d 6 ) δ (ppm): 2. 31 (s, 3H), 2. 60 (s, 3 Η), 4. 45 (s, 2 Η), 7. 15 ( dd, 1 Η, J = 1. ΟΗζ, 4. 9Hz), 7.19 (dd, 1 Η, J = 2.3 Hz, 8. 7Hz), 7.28 (d, 1 Η, 1 = 2. 3Ηζ), 7.33 (dt, 1 Η, J = 1. ΟΗζ, 8. ΙΗζ), 7.66 (dt, 1 Η, J = 1.8Hz, 7.7Ηζ), 7. 87
(d， 1Η， J = 8. 7Ηζ) , 8. 50 (d q, 1Η, J= 1. OHz, 4. 9 Hz) 実施例 1一 5 本化合物 [化合物番号 （10) ] の合成 (d, 1Η, J = 8.7Ηζ), 8. 50 (d q, 1Η, J = 1. OHz, 4.9 Hz) Example 1 1 5 Synthesis of Compound [Compound No. (10)]
7 -ァセトキシ - 4 -メチル- 3 - (2 -ピリジルチオメチル) - 2H-クロメン - 2 -ォン0. 28 gのメタノール 28m 1溶液に、 室温で水酸化ナトリウム 0. 13 gのメタノール 28m 1溶液を添加した。 室温で 1時間撹拌した後、 10 %塩 酸及び 5 %炭酸力リゥム水溶液で反応液を p H 7とし、 析出物を濾取して水洗して 乾燥することにより、 化合物番号 （10) のクマリン化合物の淡黄色結晶 145m gを得た。  7-Acetoxy-4-methyl-3- (2-pyridylthiomethyl) -2H-chromene-2-one 0.28 g of methanol 28 ml in 1 solution at room temperature sodium hydroxide 0.13 g of methanol 28 ml 1 The solution was added. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was adjusted to pH 7 with 10% hydrochloric acid and 5% aqueous carbonate power solution, and the precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to give a compound No. (10) coumarin. 145 mg of pale yellow crystals of the compound were obtained.
Ή - NMR (270 MHz, DMSO - d6) <5 (p pm) ： 2. 48 (s , 3H ) ， 4. 40 (s, 2H) , 6. 71 (dd, 1 H, J = 0. 7Hz, 2. 3Hz ) , 6. 81 (dd， 1H, J = 2. 5Hz, 8. 7Hz) , 7. 15 (dd, 1 H， J = l. OHz, 4. 9Hz) , 7. 32 (dd, 1 H， J = 0. 8Hz, 7 . 9Hz) ， 7. 64 (d， 1H, 1=7. 2Hz) ， 7. 60〜7. 70 (1H ) , 8. 49 (d t， 1H, J = 1. 0Hz, 4. 9Hz) , 10. 57 (b r o ad s, 1H) 実施例 1一 6 本化合物 [化合物番号 （11) ] の合成 Ή-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ) <5 (p pm): 2.48 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 6.71 (dd, 1 H, J = 0. 7Hz, 2.3Hz), 6.81 (dd, 1H, J = 2.5Hz, 8.7Hz), 7.15 (dd, 1H, J = l. OHz, 4.9Hz), 7.32 ( dd, 1 H, J = 0.8 Hz, 7.9 Hz), 7.64 (d, 1H, 1 = 7.2 Hz), 7.60-7.70 (1H ), 8. 49 (dt, 1H, J = 1.0 Hz, 4.9 Hz), 10. 57 (bro ad s, 1H) Example 1 1 6 Synthesis of Compound [Compound No. (11)]
(1) 7 -ヒドロキシ- 3 -メチル- 4 - トリフルォロメチル- 2H -クロメン- 2 -オン 240mg (特開昭 61—43183公報参照） と無水酢酸 3. l l gとを 室温で混合し、 120 に昇温した後 2時間保温した。 室温に冷却した後、 水 10 0mlを添付し、 析出物を濾取して水及びへキサンで洗浄して乾燥することにより (1) 7-Hydroxy-3-methyl-4-trifluoromethyl-2H-chromen-2-one 240 mg (see JP-A-61-43183) and acetic anhydride 3.llg are mixed at room temperature. The temperature was maintained for 2 hours after heating. After cooling to room temperature, 100 ml of water is attached, and the precipitate is collected by filtration, washed with water and hexane and dried.
、 7 -ァセトキシ- 3 -メチル- 4 - トリフルォロメチル- 2H -クロメン- 2 -ォ ンの白色結晶 242m gを得た。 Thus, 242 mg of white crystals of 7-acetoxy-3-methyl-4-trifluoromethyl-2H-chromen-2-one were obtained.
Ή - NMR (270MHz, CDC 13) δ (ppm) ： 2. 35 (s， 3H) , 2. 44 (q, 3Η, J = 3. 5Hz) , 7. 11 (d d, 1 H, 1 = 2. 4Hz , 8. 9Hz) , 7. 17 (d， 1 H, J = 2. 4Hz) ， 7. 78 (d q, 1H , J = 2. 4Hz, 9. 0Hz) Ή-NMR (270MHz, CDC 1 3 ) δ (ppm): 2. 35 (s, 3H), 2. 44 (q, 3Η, J = 3.5 Hz), 7. 11 (dd, 1 H, 1 = 2. 4Hz, 8. 9Hz), 7. 17 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7. 78 (dq, 1H, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz)
(2) 7 -ァセトキシ- 3 一メチル- 4一 トリフルォロメチル- 2 II-クロメン- 2 -オン 20 Omgの四塩化炭素 4 Om 1溶液に、 N -ブロモスクシイミド 127m g及び過酸化ベンゾィル 18mgを添加し、 還流下で 4時間加熱攪拌した。 室温に 冷却後析出粉体を濾別して、 これをチォ硫酸ナトリウム水溶液、 水及びへキサンで 洗浄して乾燥することにより、 7 -ァセトキシ- 3 -プロモメチル- 4 - トリフル ォロメチル- 2H-クロメン- 2 -オンの白色粉体 108mgを得た。  (2) 7-Acetoxy-3 monomethyl-4 monotrifluoromethyl-2 II-chromen-2-one 20 Omg of carbon tetrachloride in 4 Om 1 solution, 127 mg of N-bromosuccinimide and benzoyl peroxide 18 mg was added, and the mixture was heated with stirring under reflux for 4 hours. After cooling to room temperature, the precipitated powder was filtered off, washed with aqueous sodium thiosulfate solution, water and hexane and dried to give 7-acetoxy-3-promomethyl-4-trifluoromethyl-2H-chromene-2. -108 mg of white powder was obtained.
Ή - NMR (270 MHz, CDC 13) δ (ppm) ： 2. 36 (s, 3H) , 4 . 68 (q, 2Η, J = l. 6Hz) , 7. 15 (d d, 1 H, J = 2. 4Hz, 9. 1 Hz) ， 7. 22 (d, 1 H, J = 2. 4Hz ) , 7. 84 (d q, 1 H, J = 2. 4Hz, 9. 0Hz) Ή-NMR (270 MHz, CDC 1 3 ) δ (ppm): 2. 36 (s, 3H), 4.68 (q, 2Η, J = l. 6Hz), 7. 15 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 9. 1 Hz), 7.22 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.84 (dq, 1 H, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz)
(3) 水素化ナトリウム （60%油性） 13mgを DMF2. 5mlに懸濁し、 こ こに氷冷下に 2 -メルカプトピリジン 39 m gを添加して室温で 30分撹拌した。 前項で得られた 7 -ァセ卜キシ- 3 -ブロ乇メチル- 4 - トリフルォロメチル- 2H -クロメン- 2 -オン 159mgの DMF 5 m 1溶液を室温で添加し、 室温で 2時 間撹拌した。 反応液に水 40mlを加え、 酢酸ェチル 100mlで抽出した後濃縮 してシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに供し （溶離液：へキサン /酢酸 ェチル =2/1) 、 7 -ァセトキシ- 3 - (2—ピリジルチオメチル） - 4 - トリフ ルォロメチル - 2H-クロメン- 2 -オンの白色結晶 8 Omgを得た。 (3) 13 mg of sodium hydride (60% oily) was suspended in 2.5 ml of DMF, 39 mg of 2-mercaptopyridine was added thereto under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 7-Acetyl-3-bromomethyl-4-trifluoromethyl-2H-chromen-2-one obtained in the previous section was added at room temperature and 159 mg of DMF 5 ml solution was added at room temperature for 2 hours. Stir for a while. 40 ml of water was added to the reaction solution, extracted with 100 ml of ethyl acetate, concentrated and subjected to column chromatography using silica gel (eluent: hexane / ethyl acetate = 2/1), 7-acetoxy-3- (2 —Pyridylthiomethyl) -4-trifluoromethyl-2H-chromen-2-one white crystals of 8 Omg were obtained.
Ή - NMR (270MHz, CDC 13) δ (ppm) ： 2. 34 (s， 3 H) , 4. 69 (q, 2H, J = l. 3Hz) ， 6. 99 (ddd， 1 H, J = l. 3 Hz, 5. OHz, 7. 3Hz) ， 7. 10 (dd, 1 H， J = 2. 2Hz, 8. 9Hz) , 7. 1 5〜7. 1 9 (m, 1 H) , 7. 46 (d t, 1H， J = 1. 9 Hz, 8. 1Hz) , 7. 77 (d q, 1 H, J = 2. 1Hz, 8. 9Hz) , 8 . 41 (d a, 1H, J= 0. 8Hz, 5. 4Hz) Ή-NMR (270 MHz, CDC 1 3 ) δ (ppm): 2. 34 (s, 3 H), 4. 69 (q, 2H, J = l. 3 Hz), 6. 99 (ddd, 1 H, J = l. 3 Hz, 5. OHz, 7.3 Hz), 7. 10 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, 8. 9 Hz), 7.1 5 to 7. 19 (m, 1 H) , 7. 46 (dt, 1H, J = 1.9 Hz, 8.1 Hz), 7. 77 (dq, 1 H, J = 2.1 Hz, 8.9 Hz), 8.41 (da, 1H, J = 0. 8Hz, 5.4Hz)
(4) 7 -ァセトキシ - 3 - (2—ピリジルチオメチル） - 4 - トリフルォロメチ ル- 2H-クロメン- 2 -オン 7 Omgのメタノール 5m 1溶液に、 室温で水酸化ナ トリウム 28mgのメタノール 5ml溶液を添加した。 室温で 1時間撹拌した後、 10%塩酸及び 5%炭酸カリウム水溶液で反応液を pH 7とし、 析出物を濾取して 水洗して乾燥することにより、 化合物番号 （1 1) のクマリン化合物の淡黄色粉体 3 1. 6mgを得た。  (4) 7-acetoxy-3- (2-pyridylthiomethyl) -4-trifluoromethyl-2H-chromen-2-one 7 Omg in methanol 5m 1 solution and sodium hydroxide 28mg in methanol 5ml solution at room temperature Added. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was adjusted to pH 7 with 10% hydrochloric acid and 5% aqueous potassium carbonate solution, and the precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to obtain the compound number (1 1) of the coumarin compound. Pale yellow powder 3 1. 6 mg was obtained.
Ή - NMR (27 OMHz , DM SO - d6) δ (ppm) : 4. 53 (d, 2 H, J = l. 3Hz) , 6. 79 (d, 1 H, J = 2. 4Hz) , 6. 88 (dd ， 1 H, J = 2. 1Hz, 9. OHz) , 7. 14 (dd， 1 H, J =4. 8Hz , 7. 3Hz) , 7. 31 (d， 1 H, 1 =7. 8Hz) ， 7. 58 (dd, 1 H , J = 2. 7Hz, 9. 1Hz) , 7. 64 (d t, 1 H, J = l. 9Hz， 8. OHz) , 8. 43 (d, 1H, J =4. 9Hz) , 10. 89 (b r o ad, 1 H) 実施例 2 本化合物が有する 3型 17 )3—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 阻害能力の測定 Ή-NMR (27 OMHz, DM SO-d 6 ) δ (ppm): 4. 53 (d, 2 H, J = l. 3 Hz), 6. 79 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6. 88 (dd, 1 H, J = 2.1 Hz, 9. OHz), 7.14 (dd, 1 H, J = 4.8 Hz, 7.3 Hz), 7. 31 (d, 1 H, 1 = 7.8Hz), 7.58 (dd, 1 H, J = 2. 7Hz, 9. 1Hz), 7. 64 (dt, 1 H, J = l. 9Hz, 8. OHz), 8. 43 ( d, 1H, J = 4.9 Hz), 10. 89 (bro ad, 1 H) Example 2 Measurement of the ability of this compound to inhibit type 3 17) 3-hydroxysteroid dehydrogenase
(2- 1) ヒト 3型 17 ^—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナ一ゼ発現用プラスミ ドの作製 ヒト精巣 cDNA (MTC Multiple Tissue cDNA Panels I Human II、 クロンテック） から PCR法によりヒト 3型 17 /3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ遺伝子の cD NAをクローニングした。 配列番号 1で示される塩基配列からなるプライマーおよび 配列番号 2で示される塩基配列からなるプライマ一をそれぞれ終濃度 0.4 Mとなる よう添加し、 耐熱性 DNAポリメラーゼ （TaKaRa LA Taq、 夕カラバイオ）を使用し て、 PCR反応をサ一マルサイクラ一 （GeneAmp PCR System 9700、 アプライドバイオ システム） にて行った。 反応条件としては、 95°Cで 5分間保温した後、 95°C30秒間、 次いで 59°C1分間、 さらに 72°C45秒間の保温を 1サイクルとしてこれを 30サイクル行 い、 さらに 72°Cで 7分間保温した。 得られた PCR産物をァガロースゲル電気泳動に供 し、 約 l.lkbの DNAを回収した。 (2-1) Preparation of human type 3 17 ^ -hydroxysteride dehydrogenase expression plasmid The human type 3 17 / 3-hydroxysteride dehydrogenase gene cDNA was cloned from human testis cDNA (MTC Multiple Tissue cDNA Panels I Human II, Clontech) by PCR. Add a primer consisting of the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 and a primer consisting of the base sequence shown in SEQ ID NO: 2 to a final concentration of 0.4 M, respectively, and use a heat-resistant DNA polymerase (TaKaRa LA Taq, Yukara Bio) The PCR reaction was then performed in a thermal cycler (GeneAmp PCR System 9700, Applied Biosystem). The reaction conditions are as follows: 95 ° C for 5 minutes, 95 ° C for 30 seconds, then 59 ° C for 1 minute, then 72 ° C for 45 seconds for 30 cycles. Keep warm for a minute. The obtained PCR product was subjected to agarose gel electrophoresis, and about l.lkb of DNA was recovered.
発現べクタ一 pcDNA3.1/Hyg (インビ卜ロジェン) を制限酵素 Hindlll (夕カラバイ ォ） で消化した後、 T4 DNA P o 1 yme r a s e (DNA Blunting Kit, 夕 カラバイオ） で処理してその末端を平滑化した。  The expression vector pcDNA3.1 / Hyg (invitrogen) was digested with the restriction enzyme Hindlll (Even Caravaio), then treated with T4 DNA P o y y rase (DNA Blunting Kit, Eigacar Bio) and the ends were digested. Smoothed.
上記で得られた約 1. 1 k bの DNAと直鎖化された発現べクタ一とを混合し、 T 4 DNA Ligase (DNA Ligation Kit Ver.2. 夕カラバイオ） を用いて連結した後、 大腸菌 DH5のコンビテントセル （夕カラバイオ） に導入した。 得られた形質転換体か ら、 ヒト 3型 17)3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ発現用プラスミドを得 た。 当該プラスミドにクローニングされた DNAの塩基配列は、 公的デ一夕ベース である Ge nB an kに登録番号 U0 5 6 5 9にて開示されているヒト 3型 1 7 β ーヒドロキシステロィドデヒドロゲナ一ゼ遺伝子の相当する塩基配列と一致した。  The approximately 1.1 kb DNA obtained above and the linearized expression vector were mixed and ligated using T 4 DNA Ligase (DNA Ligation Kit Ver.2. It was introduced into a DH5 combi- tive cell (Yu-Kakara Bio). From the obtained transformant, a human type 3 17) 3-hydroxysteride dehydrogenase expression plasmid was obtained. The nucleotide sequence of the DNA cloned into the plasmid is the human type 1 17 β-hydroxysteride dehydro disclosed in GenBank, which is the official database, under the registration number U0 5 6 5 9 It was consistent with the corresponding nucleotide sequence of the genase gene.
(2 - 2) ヒト 3型 17]3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼの一過性発現細 胞の調製 (2-2) Preparation of transiently expressing cells of human type 3 17] 3-hydroxysteride dehydrogenase
HeLa細胞 1.6xl06細胞を 10%FCS含有 D- MEM培地に浮遊させた 10mLの細胞浮遊液を直 径 10cmの細胞培養用ディッシュにまき、 20〜24時間 C02インキュべ一夕一で静置した 。 （2— 1) で得られたヒト 3型 Π ]3—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ一ゼ発 現用プラスミド 2 gを FCS不含]) -MEM培地 300 lに添加し、 静かに 2回ピぺッティン グし軽く混合させた。 得られた DNA溶液にトランスフエクシヨン試薬 (PolyFect Tra ns f ect ion Reagent, キアゲン） を 50 x l添加し、 ピペッティングを 5回行って混ぜ 、 10分間室温で静置した。 この D N A溶液に lmLの 10%FCS含有 D-MEM培地を加えピぺ ッティングを 2回行って当該 DNA溶液を混ぜた。 20〜24時間静置後の上記の細胞の培 地を新しい培地 8ml:に交換し、 前記 DNA溶液を添加した。 20〜24時間 C02インキュベー ターで静置した後、 細胞をトリプシンで剥がして 96ゥエルプレートにまいて酵素活 性測定に用いた。 HeLa cells 1.6xl0 6 cells suspended in D-MEM medium containing 10% FCS 10 mL of cell suspension is spread on a cell culture dish with a diameter of 10 cm and allowed to stand for 20-24 hours in a C0 2 incubator overnight. did . (Human type 3 obtained in 2-1) Π] 3-hydroxysteroid dehydrogenase expression plasmid 2 g is not included in FCS]) -Add to 300 l of MEM medium and gently pipet twice. And lightly mixed. Transfer DNA reagent (PolyFect Tra ns f ect ion Reagent (Qiagen) was added, mixed by pipetting 5 times, and allowed to stand at room temperature for 10 minutes. To this DNA solution, 1 mL of 10% FCS-containing D-MEM medium was added, and pipetting was performed twice to mix the DNA solution. The medium of the cells after standing for 20 to 24 hours was replaced with 8 ml of fresh medium, and the DNA solution was added. After standing at 20-24 hours C0 2 incubator, the cells were used for enzyme activity measurement plated on 96 © El plate detached with trypsin.
( 2 - 3 ) 酵素活性の測定 (2-3) Measurement of enzyme activity
ヒト 3型 17 )3—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ一ゼを一過性に発現させた HeL a細胞にアンドロステンジオンを添加し、 転化されて生じたテストステロンの濃度を 測定する方法で評価した。 （2— 2 ) で調製されたヒト 3型 17 /3—ヒドロキシステ ロイドデヒドロゲナーゼ発現プラスミドが導入された HeLa細胞を 10 FCS含有 D-MEM培 地に浮遊させた。 得られた細胞浮遊液を 96ゥエルプレートにゥエルあたり lxl O4細胞 (100 L) 添加し、 20〜24時間 C02インキュベーターで静置した。 静置後に培地を抜 き取り、 新たに FCS不含培地を 80 L添加した。 1%DMS0含有 FCS不含培地で希釈した 化合物溶液を 10 i L添加して 30分間 C02インキュベータ一で静置した。 そこに、 FCS不 含培地で 500nMとなるように希釈したアンドロステンジォン溶液 10 Lを添加して 20 分間 C02インキュベーターで静置した。 その後、 時間分解蛍光法試薬 （DELFIA Tes to s terone Reagents^ パーキンエルマ一） を用いて、 当該試薬付属の手順書に従って 培地中のテストステロンの濃度を測定した。 測定はマルチファンクショナル ·プレ —トリ—ダ— （テカン社製、 ウルトラ） を使用した。 測定波長は励起 340nm、 蛍光は 612nra0 Lag t imeは 400 sec。 Integrat ion t imeは 400 sec。 0¾阻害の対照値として 、 上記の 2 0〜 2 4時間静置した細胞に 1 DMS0含有 FCS不含培地および 500nMのアン ドロステンジオン溶液をそれぞれ 10 L添加した後、 同様にテストステロン濃度を測 定した。 また、 100%阻害の対照値として、 上記の 2 0〜 2 4時間静置した細胞に 1%D MS0含有 FCS不含培地および FCS不含培地をそれぞれ 10 L添加した後、 同様にテスト ステロン濃度を測定した。 このようにして得られた測定値から、 各濃度の各化合物 による 17 β—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ活性の阻害率を計算した。 化合物番号 （1) 〜 （7) 、 （9) 〜 （1 1) のいずれかで表される化合物 （A ) は、 濃度 10 μΜでヒト 3型 17 ]3—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの酵素 阻害率が 80%以上であった。 また、 化合物番号 (8) で表される化合物 （Α) は、 濃度 1 Ο Μでヒト 3型 17|8—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナ一ゼの酵素阻害 率が 70%以上であった。 産業上の利用可能性 Evaluation was performed by adding androstenedione to HeLa cells transiently expressing human type 3 17) 3-hydroxysteroid dehydrogenase and measuring the concentration of testosterone produced by conversion. HeLa cells introduced with the human 3 type 17 / 3-hydroxysteroid dehydrogenase expression plasmid prepared in (2-2) were suspended in D-MEM medium containing 10 FCS. The resulting cell suspension 96 © El plate LXL O 4 cells (100 L) was added per Ueru was allowed to stand at 20-24 hours C0 2 incubator. After standing, the medium was extracted, and 80 L of FCS-free medium was newly added. The 1% DMS0 compound solution diluted with containing FCS-free medium was allowed to stand at 10 i L 30 min C0 2 incubator one added. There were allowed to stand for 20 minutes C0 2 incubator by adding androstene-di O emissions solution 10 L was diluted to 500nM in FCS-free medium. Thereafter, using a time-resolved fluorescence reagent (DELFIA Tes to sterone Reagents ^ Perkin Elma), the testosterone concentration in the medium was measured according to the procedure attached to the reagent. A multi-functional pre-treader (manufactured by Tecan, Ultra) was used for the measurement. Measurement wavelength is excitation 340nm, fluorescence is 612nra 0 Lag time, 400 sec. Integrat ion time is 400 sec. As a control value for 0¾ inhibition, after adding 10 L each of 1 DMS0-containing FCS-free medium and 500 nM androstenedione solution to the cells left to stand for 20 to 24 hours, the testosterone concentration was measured in the same manner. did. In addition, as a control value for 100% inhibition, after adding 10 L each of FCS-free medium and FCS-free medium containing 1% DMS0 to the cells allowed to stand for 20 to 24 hours, the testosterone concentration was similarly determined. Was measured. From the measured values thus obtained, the inhibition rate of 17 β-hydroxysteride dehydrogenase activity by each compound at each concentration was calculated. Compound (A) represented by any one of Compound Nos. (1) to (7) and (9) to (11) has an enzyme inhibition rate of human type 3 17] 3-hydroxysteroid dehydrogenase at a concentration of 10 μΜ. More than 80%. In addition, the compound (8) represented by compound number (8) had an enzyme inhibition rate of 70% or more of human type 3 17 | 8-hydroxysteride dehydrogenase at a concentration of 1%. Industrial applicability
本発明によって、 3型 1 7 3—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を 阻害し、 組織における男性ホルモン活性の亢進を抑制することにより、 男性ホルモ ン依存性疾患を処置又は予防するための組成物等を開発し提供することが可能とな る。 配列表フリーテキスト  According to the present invention, a composition or the like for treating or preventing male hormone-dependent diseases is developed by inhibiting the activity of type 3 17-hydroxysteroid dehydrogenase and suppressing the enhancement of male hormone activity in tissues. Can be provided. Sequence listing free text
配列番号 1 SEQ ID NO: 1
ヒト 3型 1 7 —ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ遺伝子を増幅するため に設計されたオリゴヌクレオチドプライマー  Oligonucleotide primers designed to amplify the human type 3 17-hydroxysteride dehydrogenase gene
配列番号 2 SEQ ID NO: 2
ヒト 3型 1 7 jQ—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ遺伝子を増幅するため に設計されたォリゴヌクレオチドプライマ一  A human oligosaccharide primer designed to amplify the human type 3 17 jQ-hydroxysteride dehydrogenase gene

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
1. 式 （I)
Figure imgf000023_0001
1. Formula (I)
Figure imgf000023_0001
[式中、  [Where
X！ は、 水素原子、 C1-C4アルキル基又はトリフルォロメチル基を表し、  X! Represents a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group or a trifluoromethyl group,
Yj は、 単数のハロゲン原子で置換されてもよいフエニル基、 同一又は相異なる 複数のハロゲン原子で置換されたフエニル基、 又は、 ピリジル基を表し、  Yj represents a phenyl group that may be substituted with a single halogen atom, a phenyl group that is substituted with the same or different halogen atoms, or a pyridyl group,
kは、 0又は 1を表し、  k represents 0 or 1,
R は、 水素原子又は C1-C4アルキルカルボ二ル基を表す。 ]  R represents a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl carbonyl group. ]
で示されるクマリン化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする 3型 1 7 /3 ーヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物。 A type 3 17 / 3-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor composition comprising a coumarin compound represented by the formula (1) and an inert carrier.
2. 式 (II)
Figure imgf000023_0002
2. Formula (II)
Figure imgf000023_0002
中、  During,
Xj J は、 水素原子、 メチル基又はトリフルォロメチル基を表し、  Xj J represents a hydrogen atom, a methyl group or a trifluoromethyl group,
Yj ！ は、 ピリジル基又はフエ二ル基を表し、  Yj! Represents a pyridyl group or a phenyl group,
kは、 0又は 1を表し、  k represents 0 or 1,
Rx τ は、 水素原子又は C1-C4アルキル力ルポ二ル基を表す。 R x τ represents a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group.
ただし、 ！ がメチル基であり、 かつ、 jがフエニル基であるとき、 kは 0ではない。 ]  However! K is not 0 when is a methyl group and j is a phenyl group. ]
で示されるクマリン化合物。 A coumarin compound represented by
3. 式 （ΙΓ)
Figure imgf000024_0001
3. Formula (ΙΓ)
Figure imgf000024_0001
[式中、  [Where
X ！ 'は、 水素原子、 メチル基又はトリフルォロメチル基を表し、  X! 'Represents a hydrogen atom, a methyl group or a trifluoromethyl group,
i 'は、 2—ピリジル基又はフエ二ル基を表し、  i ′ represents a 2-pyridyl group or a phenyl group;
k'は、 0又は 1を表し、  k ′ represents 0 or 1,
Rx t 'は、 水素原子又は C1-C2アルキル力ルポ二ル基を表す。 R x t ′ represents a hydrogen atom or a C1-C2 alkyl group.
ただし、 J 'がメチル基であり、 かつ、 J 'がフエニル基であるとき、 k は 0ではない。 ]  However, when J ′ is a methyl group and J ′ is a phenyl group, k is not 0. ]
で示されるクマリン化合物。 A coumarin compound represented by
4. 式 （III) で示されるクマリン化合物。
Figure imgf000024_0002
4. A coumarin compound represented by the formula (III).
Figure imgf000024_0002
5. 式 （IV) で示されるクマリン化合物。
Figure imgf000024_0003
5. A coumarin compound represented by the formula (IV).
Figure imgf000024_0003
6. 式 (V) で示されるクマリン化合物。
Figure imgf000024_0004
6. A coumarin compound represented by the formula (V).
Figure imgf000024_0004
7. 式 （VI) で示されるクマリン化合物
Figure imgf000024_0005
7. Coumarin compound represented by formula (VI)
Figure imgf000024_0005
8 . 請求項 2に記載のクマリン化合物と不活性担体とを含有する 3型 1 7 —ヒド ロキシステロィドデヒドロゲナーゼ阻害組成物。 8. A type 3 17-hydroxydehydrodehydrogenase inhibitor composition comprising the coumarin compound according to claim 2 and an inert carrier.
9 . 請求項 3〜7に記載のクマリン化合物と不活性担体とを含有する 3型 1 7 β— ヒドロキシステロィドデヒドロゲナ一ゼ阻害組成物。 9. A type 3 17 β-hydroxysteride dehydrogenase inhibitor composition comprising the coumarin compound according to claim 3 and an inert carrier.
1 0 . 請求項 1に記載の 3型 1 7 )3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナ一ゼ阻害 組成物に有効成分として含有されるクマリン化合物の 3型 1 7 /3—ヒドロキシステ ロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための使用。 1 0. 3 type 1 7) 3-hydroxysteroide dehydrogenase inhibition according to claim 1 Inhibition of coumarin compound 3 type 1 7 / 3-hydroxysteroid dehydrogenase contained as an active ingredient in the composition Use to do.
1 1 . 3型 1 7 i3—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための請求 項 2に記載のクマリン化合物の使用。 Use of the coumarin compound according to claim 2 for inhibiting 1 1.3 type 1 7 i3-hydroxysteroid dehydrogenase.
1 2 . 3型 1 7 )3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼを阻害するための請求 項 3〜 7のいずれか一項に記載のクマリン化合物の使用。 1 2.3 type 1 7) Use of a coumarin compound according to any one of claims 3 to 7 for inhibiting 3-hydroxysteride dehydrogenase.
1 3 . 3型 1 7 ;3—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害する方法であつ て、 治療的に有効な量の請求項 1に記載の 3型 1 Ί ^ーヒドロキシステロィドデヒ ドロゲナーゼ阻害組成物に有効成分として含有されるクマリン化合物を該阻害を必 要とする患者に投与することを特徴とする方法。 A method for inhibiting 13.3 type 1 7; 3-hydroxysteroid dehydrogenase, comprising a therapeutically effective amount of the type 3 1 ^ -hydroxysteroide dehydrogenase inhibitor composition according to claim 1 A coumarin compound contained as an active ingredient is administered to a patient in need of the inhibition.
1 4 . 男性ホルモン依存性疾患を処置または予防する方法であって、 治療的に有効 な量の請求項 1に記載の 3型 1 7 /3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ阻害 組成物に有効成分として含有されるクマリン化合物を該処置または予防を必要とす る患者に投与することを特徴とする方法。 14. A method for treating or preventing a male hormone-dependent disease, comprising a therapeutically effective amount of the type 3 17 / 3-hydroxysteroide dehydrogenase inhibitor composition according to claim 1 as an active ingredient. A method comprising administering a coumarin compound contained therein to a patient in need of the treatment or prevention.
1 5 . 男性ホルモン依存性疾患が、 前立腺癌、 良性前立腺肥大、 前立腺上皮内新生 物形成、 多毛症、 ァクネ、 脂漏症、 男性ホルモン性脱毛症、 性的早熟、 副腎性肥大 または多嚢胞性卵巣症候群である、 請求項 1 4に記載の方法。 1 5. Androgen dependent diseases include prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, prostatic intraepithelial neoplasia, hirsutism, acne, seborrhea, androgenetic alopecia, sexual prematurity, adrenal hypertrophy Or the method of claim 14, wherein the method is polycystic ovary syndrome.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012174488A2 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Nono, Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011098893A (en) * 2009-11-04 2011-05-19 Sumitomo Chemical Co Ltd Use of compound for inhibiting biosynthesis of testosterone and the same compound

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0348617A (en) * 1989-07-17 1991-03-01 Mitsubishi Kasei Corp Antiandrogen agent
JPH10273467A (en) * 1997-01-29 1998-10-13 Snow Brand Milk Prod Co Ltd New tetralone or benzopyranone derivative and its production
JP2003508387A (en) * 1999-08-27 2003-03-04 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
JP2003073374A (en) * 2001-08-31 2003-03-12 Kaken Pharmaceut Co Ltd Bicyclic aromatic amine derivative
JP2004509855A (en) * 2000-07-21 2004-04-02 中外製薬株式会社 Coumarin derivatives useful as TNFα inhibitors
JP2005518377A (en) * 2001-12-14 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Use of compounds to reduce the activity of hormone-sensitive lipases
JP2006515605A (en) * 2003-01-17 2006-06-01 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Androgen receptor antagonist

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0348617A (en) * 1989-07-17 1991-03-01 Mitsubishi Kasei Corp Antiandrogen agent
JPH10273467A (en) * 1997-01-29 1998-10-13 Snow Brand Milk Prod Co Ltd New tetralone or benzopyranone derivative and its production
JP2003508387A (en) * 1999-08-27 2003-03-04 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
JP2004509855A (en) * 2000-07-21 2004-04-02 中外製薬株式会社 Coumarin derivatives useful as TNFα inhibitors
JP2003073374A (en) * 2001-08-31 2003-03-12 Kaken Pharmaceut Co Ltd Bicyclic aromatic amine derivative
JP2005518377A (en) * 2001-12-14 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Use of compounds to reduce the activity of hormone-sensitive lipases
JP2006515605A (en) * 2003-01-17 2006-06-01 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Androgen receptor antagonist

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
[online] 5 January 2001 (2001-01-05), accession no. STN *
[online] 5 May 2006 (2006-05-05), accession no. STN *
BINGHAM EULA ET AL.: "Combined action of optical brighteners and ultraviolet light in the production of tumors", FOOD AND COSMETICS TOXICOLOGY, vol. 8, no. 2, 1970, pages 173 - 176, XP023867851, DOI: doi:10.1016/S0015-6264(70)80336-4 *
LE LAIN R. ET AL.: "Some coumarins and triphenylethene derivatives inhibitors of huma testes microsomal 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase (17beta-HSD type3): further studies with tamoxifen on the rat testes microsomal enzyme", JOURNAL OF ENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 17, no. 2, 2002, pages 93 - 100, XP009029917, DOI: doi:10.1080/14756360290026441 *
SOVA MATEJ ET AL.: "Flavonoids and cinnamic acid esters as inhibitors of fungal 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase", BIOORGANIC&MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 14, no. 22, 2006, pages 7404 - 7418 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012174488A2 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Nono, Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
EP2720695A2 (en) * 2011-06-15 2014-04-23 NoNO Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
US20140221423A1 (en) * 2011-06-15 2014-08-07 Xiujun Sun Agents And Methods For Treating Ischemic And Other Diseases
EP2720695A4 (en) * 2011-06-15 2014-11-12 Nono Inc Agents and methods for treating ischemic and other diseases
US9334256B2 (en) * 2011-06-15 2016-05-10 Nono Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases

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