WO2008143552A1 - Средство, фармацевтическая композиция и способ лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков - Google Patents

Средство, фармацевтическая композиция и способ лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков Download PDF

Info

Publication number
WO2008143552A1
WO2008143552A1 PCT/RU2008/000298 RU2008000298W WO2008143552A1 WO 2008143552 A1 WO2008143552 A1 WO 2008143552A1 RU 2008000298 W RU2008000298 W RU 2008000298W WO 2008143552 A1 WO2008143552 A1 WO 2008143552A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
patients
treatment
alcohol
formula
ropren
Prior art date
Application number
PCT/RU2008/000298
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Viktor Ivanovich Roschin
Vagif Sultanovich Sultanov
Original Assignee
Viktor Ivanovich Roschin
Vagif Sultanovich Sultanov
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Viktor Ivanovich Roschin, Vagif Sultanovich Sultanov filed Critical Viktor Ivanovich Roschin
Priority to AU2008253776A priority Critical patent/AU2008253776B8/en
Priority to US12/601,298 priority patent/US20100196457A1/en
Priority to EP08779162.0A priority patent/EP2163244B1/en
Publication of WO2008143552A1 publication Critical patent/WO2008143552A1/ru
Priority to US14/498,034 priority patent/US9730901B2/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse

Definitions

  • the invention relates to the chemical-pharmaceutical industry and medicine, and in particular to a means for treating addiction to ethanol and / or drugs to treat psychosomatic and neurological complications in such patients, to pharmaceutical compositions containing this agent and to a method of treatment.
  • Alcoholism is a progressive disease, which is manifested by a syndrome of alcohol addiction, in the dynamics of which there are characteristic neurological, mental and somatic disorders, as well as social conflicts.
  • Addiction syndrome (a concept introduced by WHO) refers to a group of symptoms that characterize extreme alcohol consumption.
  • the cerebral cortex is turned off, the person loses control of himself, loses the ability to reason reasonably.
  • a blood alcohol concentration of 0.1% the deeper parts of the brain that control movement are inhibited.
  • a blood alcohol concentration of 0.6-0.7 ppm death can occur.
  • the syndrome of alcohol addiction is represented by a painful craving for alcohol, loss of self-control and withdrawal, a hungover state.
  • drug addiction quite accurately reflects the main thing in the clinical picture of the disease and in the patient’s condition, because from this point on, the nature of its existence and state of health depend on the presence of alcohol and / or drug in its body or its absence.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) This depends on mood, well-being, health status, behavior and lifestyle in general. Alcoholism is a problem in which the difficulties typical for psychiatry in understanding the causes and mechanisms of the development of the disease are reflected. Despite the obviousness of the etiological factor - the toxic effect of alcohol, the pathogenesis of the disease is considered in various aspects - biological, psychological, sociocultural, genetic. Therefore, the point of view that alcoholism can be considered a multifactorial disease, the susceptibility to which is determined by both a hereditary predisposition and the influence of the environment, looks quite reasonable.
  • cholinergic neurons The death of cholinergic neurons is accompanied not only by a decrease in cholinergic functions (which characterizes the effect of alcohol), but can cause a decrease in memory in alcoholism.
  • the development of withdrawal symptoms is characterized by a decrease in the sensitivity of catecholamine receptors, and a change in GABAergic functions can lead to a decrease in the seizure threshold and the appearance of seizures.
  • phosphatase a mediator of dephosphorylation in NMDA receptors, plays an important role in transmitting the inhibitory effects of ethanol to these receptors.
  • the effect of alcohol on reinforcement systems is mainly associated with the dopaminergic system.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) dopamine production, that is, the opioid system also takes an active part in the development of disorders characteristic of alcoholism.
  • I.P. Anokhina (“Non-chemical aspects of the pathogenesis of chronic alcoholism)) in the book Pathogenesis, Clinic and Treatment of Alcoholism, 1992, p.15-19) believes that the core mechanism of the formation of dependence is similar, despite the chemical group its agent (alcohol, morphine, or others).
  • a common link in this mechanism is the effect on dopamine mediation in the area of localization of brain reinforcement systems. Alcohol causes an increased release of neurotransmitters from the depot.
  • a large amount of mediator in the synaptic cleft causes the reinforcement system to be excited, which in many cases determines a positive emotional reaction.
  • Positive reinforcement positive response, reward
  • negative reinforcement negative response - a condition that occurs during behavior, as a result of which the body gets rid of any stimulus (usually emotionally unpleasant, life-threatening).
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Positive reinforcement by a person is perceived as a positive emotion.
  • psychomotor stimulants are synthesized - amphetamines, which are located in a specific area of the brain. Refusal of addiction, an attempt to abandon alcohol and / or drugs, often leads patients to depression.
  • the role of insufficiency of central dopaminergic systems in the pathogenesis of depressive states is being considered.
  • Vitamin therapy is widely used in the treatment of alcoholism (prescribe vitamins of group B 5 nicotinic acid in large doses), both for the relief of withdrawal symptoms and for the treatment of neurological complications and alcoholic psychoses over the next 10 days of therapy.
  • Somatic preparations are used - coronary active substances, substances that improve cerebral, peripheral and coronary circulation (such as Gliatilin), hepatotropic and choleretic drugs for hepatitis and cirrhosis of the liver.
  • Sedative and hypnotic drugs are used to relieve withdrawal symptoms and are prescribed for a long time and after withdrawal from withdrawal symptoms, mainly these are barbiturate sleeping pills. These drugs have a lot of contraindications and should be used in this treatment with caution, because they are synergists of alcohol. Patients with alcohol have a cross tolerance to them, so hypnotic effect occurs only when using doses 2-3 times higher than their usual therapeutic doses.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) and others) Tranquilizers, mainly echoes of the benzodiazepine series (sibazon, diazepam, seduxen, relanium), chlozepide (elenium, napoton), nosepam (tazepam, oxazepam), phenozepan, etc.
  • all these drugs have a number of side contraindications: they cause addiction in patients to these drugs and another kind of dependence - drug dependence on drugs, including painful addiction - substance abuse.
  • Tranquilizers also cause asthenia, lethargy, drowsiness, apathy, and depression.
  • the patent SU 629926, application WO99 / 17779 describes the use of drugs of different groups: vitamins, nootropics, antipsychotics, antidepressants, lithium preparations, phenylalkylamine derivatives, benzidiazepines for the treatment of alcohol dependence and / or drugs for the treatment of psychosomatic and neurological complications in alcoholics and / / or drug addicts.
  • the closest analogue can be considered the application WO96 / 35425, which shows the treatment of alcohol dependence with MAO inhibitors.
  • the disadvantages of the method are traditional in the treatment of MAO inhibitors, an undesirable side effect on the liver, given its rather frequent lesions,
  • the problems to which the invention is directed are to create a new tool and method for treating dependence on ethyl alcohol and / or drugs for the treatment of psychosomatic and neurological complications in alcoholics and / or drug addicts free of the above disadvantages, as well as the search for new drugs with minimal side effect, which today is an urgent problem for the treatment of such diseases.
  • the tasks are solved as follows.
  • a pharmaceutical composition for treating dependence on ethanol and / or drugs for treating psychosomatic and neurological complications in such patients, which comprises an effective amount of polyprenols of the formula (1) CH 3 CH 3
  • n 8-20 and pharmaceutically acceptable excipients, including carriers, and / or solvents.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a solution, suspension, capsule, tablet, liposome form.
  • polyprenols of the formula (1) CH 3 CH 3
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) A method is proposed for treating dependence on ethyl alcohol and / or drugs for the treatment of psychosomatic and neurological complications in such patients, the difference of which is that an effective amount of polyprenols of the formula (1) CH 3 CH 3 is administered
  • Polyprenols of the formula (1) are a natural mixture of oligomers (isopreno logs) called Ropren, behaves as one substance, but can be divided into individual isoprenologists on reversed-phase sorbents.
  • Ropren is obtained from coniferous herbs (patent RU2017782). This polyprenol showed antiulcer action (N.A. Skuya et al. Products of woody greens processing - prospects for use in gastroenterology “Functional diagnosis and treatment of digestive diseases)), Vilnius, 1988, part 4, p.675-676), hepatoprotective (patent US5731357), immunomodulatory (patent RU2137479).
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) solvent and water-alkaline solution of salts of organic acids.
  • the solvent is distilled off from a solution of neutral substances.
  • Neutral substances are sequentially extracted with acetone and lower alcohol.
  • the mass ratio of "neutral substances - extractant" from 1: 2 to 1: 5 is used in the treatment with acetone.
  • the neutral substances insoluble in acetone are concentrates of esters of higher fatty acids with triterpene alcohols, sterols, higher fatty alcohols and the residue soluble in acetone.
  • Acetone is distilled off from the residue, the residue is treated with ethanol.
  • Chromatography conditions a column 3.0 ⁇ 150 mm in size, filled with X-Terra C 18 type octadecyl silica gel or a similar, mobile phase — acetone: methanol mixture (80:20), flow rate - 1 ml / min.
  • the polyprenol concentrate is freeze dried.
  • Ropren can serve as an exogenous source of isoprenoid units, from which the endogenous product in the body, dolichol, is formed.
  • the isoprene units that make up Ropren can be used by the body, both for building cholesterol and for building ubiquinone - vital metabolites for the body.
  • the drug Ropren which refers to exogenous isoprenoids, may turn out to be a promising drug for the treatment of various mental illnesses, including alcoholism. Numerous studies have shown that alcohol affects the metabolism of dolichol: in the blood and in
  • dolichol is one of the lipids of the myelin sheath of nerves.
  • Dolichol was found in the substantia nigra of the brain in neuromelanin, and its content is quite high - up to 15% (Joshida K., Engel J., Liljequst S. Naupup. Schmiedebergs Arkh. Pharmacol. 1982, Ott, 321 (1), 3-74, Ipvigigatiop of lirid component of neuromelani (NM).
  • NM neuromelani
  • Ropren may be promising for the restoration of the myelin sheath of nerves with toxic damage by alcohol and / or drugs or other damaging factors.
  • Ropren having in its composition polyisoprene units, like dolichol, shows membrane-active properties affecting the fluidity and viscosity of membranes.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Ropren therapy in patients with a combined pathology: traumatic brain injury, alcoholism and / or drug addiction against the background of vascular dementia. There was an improvement in mental status indicators on the MMSE scale by an average of 9-15 points, an improvement in blood biochemical parameters and positive EEG dynamics. An improvement in the general condition of patients with depression and a decrease in anxiety-depressive and hypochondriacal complaints were also noted.
  • Ropren has a normalizing effect on the enzymes butyrylcholinesterase (BChE-marker BA) and monoamine oxidase (MAO-marker depressive state), which led to the conclusion that Ropren has a modulating effect on the activity of enzymes that act as neurotransmitters and are involved in cholinergic transmission of neurons and a positive effect in the treatment of these pathologies.
  • BChE-marker BA butyrylcholinesterase
  • MAO-marker depressive state monoamine oxidase
  • the polyprenols of formula (1) exhibit membrane-active properties that affect the fluidity and viscosity of membranes, and, given their participation in the repair of damaged cell membranes, as well as in the transformation of the enzyme due to changes viscosity of the lipid bilayer of the membranes of the brain mitochondria, they can be very promising for the treatment of chronic alcoholism and / or drug addiction (in particular, one of the manifestations - encephalopolineuropathy).
  • the pathogenesis of alcoholism and / or drug addiction is a complex multi-link process. Its complex structure is represented as general neurodynamic
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) disorders, as well as local, or rather systemic neurodynamic disorders in the form of a powerful complex of pathological conditioned and unconditioned reflexes to alcohol (drug), which in general constitutes an alcoholic and / or narcotic dominant in the pathophysiological sense of the word in patients.
  • alcohol drug
  • the clinical picture of alcoholism also includes chronic severities of various severity (psychopathic conditions, sensory impoverishment, dementia), as well as various somatoneurological complications.
  • Neurological disorders in chronic alcoholism and / or drug addiction can be manifested by a disorder of autonomic nervous regulation and various symptoms of damage to the central nervous system and the occurrence of polyneuropathy.
  • a significant decrease in tendon reflexes, and even their complete absence (manifestation of polyneuritis) is observed.
  • Skin reflexes (abdominal, cremasteric) are usually elevated, sometimes reduced or absent.
  • pathological reflexes of the face are often caused - reflexes of oral automatism, a symptom of Marinesco, and also static (staggering in the Romberg position), less often dynamic ataxia, is often noted.
  • the treatment of each patient includes the following tasks:
  • the 1st stage includes the relief of acute phenomena of alcohol intoxication and withdrawal, normalization of the mental state (affective disorders, various neuroses, depressions, neurological disorders and intensive care aimed at eliminating metabolic disorders as with side of the central nervous system, and the cardiovascular system, digestive organs.
  • the second stage involves active anti-alcohol therapy aimed at suppressing the painful drive, disgust, including drug abandonment, etc.
  • Symptomatic and somatoneurological treatment continues at this stage 3.
  • Stage 3 is a psychotherapeutic effect aimed at changing the lifestyle.
  • polyprenols of formula (1) for the administration of polyprenols of formula (1) to patients, they can be used both in the form of an independent tool, and as part of pharmaceutical compositions in combination with pharmaceutically acceptable carriers, solvents and excipients.
  • An effective amount for the declared purpose is in the range from 1 to 150 mg per day and can be administered as a single dose or several doses. More specific amounts depend on the type of pathology, the condition of the patient, the presence of concomitant diseases, since the choice of doses and the duration of treatment are strictly individual.
  • compositions include any solid (tablets, drank, capsules, granules, etc.) or liquid (solutions, suspensions, emulsions) oral forms, conventional forms for parenteral administration or for rectal (in the form of suppositories) administration.
  • compositions for oral administration may contain traditional for them
  • fillers they can be prepared in solid or liquid form: in the form of tablets, capsules, solution, suspension or syrup; they may contain any suitable excipients, such as binding agents (e.g. sugar, gelatin, sorbitol, caraginan or polyvinylpyrrolidone), excipients (lactose, lecithin, starch, calcium phosphate, sorbitol), tabletting lubricants (e.g. magnesium stearate, dilxid silicon), disintegrants (e.g. hydroxypropyl starch, glycerin, polyvinylpyrrolidone, microcrystalline cellulose, carboxymethyl cellulose), humectants (e.g.
  • binding agents e.g. sugar, gelatin, sorbitol, caraginan or polyvinylpyrrolidone
  • excipients lactose, lecithin, starch, calcium phosphate, sorbitol
  • tabletting lubricants e.
  • Liquid forms for oral administration may include solvents (water, vegetable or animal oils), dextrose, other saccharide solutions, glycols, and surfactants or dispersants. These compositions are prepared by conventional conventional methods. Such methods include mixing the active ingredient with a carrier, which may include one or more accessory ingredients, and preparing a ready-to-sell product from the mixture.
  • Tablets can be obtained by compression using appropriate equipment, and the active ingredient can be mixed, if necessary, with binders (e.g. povidone, gelatin, hydroxypropyl methylcellulose), lubricants, inert solvents, disintegrants (such as cellulose derivatives, cross-linked povidone, sodium carboxymethyl cellulose), surfactants or dispersants.
  • binders e.g. povidone, gelatin, hydroxypropyl methylcellulose
  • lubricants e.g. povidone, gelatin, hydroxypropyl methylcellulose
  • inert solvents e.g. hydroxypropyl methylcellulose
  • disintegrants such as cellulose derivatives, cross-linked povidone, sodium carboxymethyl cellulose
  • surfactants or dispersants e.g. povidone, gelatin, hydroxypropyl methylcellulose
  • the tablets obtained by molding on the appropriate equipment contain a mixture of moistened powder of the compound of formula (1) with inert liquid solvents. If necessary,
  • Shells can be obtained, for example, from hydroxypropyl starch, 2-basic sodium phosphate, glycerol or hydroxypropyl methylcellulose or a mixture thereof with gelling agents (carrageenan, gelatin, waxes) in different ratios to provide the desired release profile.
  • gelling agents carbrageenan, gelatin, waxes
  • compositions for parenteral administration can be prepared both by methods traditional in pharmacy (solutions, suspensions), and as aqueous
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) microemulsions according to patent RU2189231 based on Hanks solution with 10% ethanol or other methods. These may include water, pharmaceutically acceptable fats or oils, alcohols or other organic solvents, surfactants and / or antioxidants, preservatives. Typical concentrations of the compounds of formula (1) are in the range of 0.1% to 80%. Finished formulations may contain a single dose or in the form of ampoules or vials containing several single doses. Finished dosage forms, if necessary, may contain stabilizers, buffer systems, and other auxiliary agents. Means for rectal administration may include traditional paraffin, vegetable, animal or mineral fats and oils, emulsifiers, polyethylene glycol, lauryl sulfate or salts of lauryl sulfate or sodium bicarbonate.
  • compositions Liquid oral form. It contains the following components, wt.%
  • Example 1 The following are examples 1, 2 of possible compositions of a liquid drug.
  • Example 1 The following are examples 1, 2 of possible compositions of a liquid drug.
  • Vitamin B 6 + B 12 0.1 Rest of sunflower oil
  • the compound of formula (1) is mixed with sunflower oil in the indicated proportion, poured into bottles with a dispenser, and sterilized.
  • Example 3 A suspension for parenteral administration. It contains the following components, wt.%
  • the compound of formula (1) is mixed with ethanol, polypropylene glycol, heated water is added, it is intensively mixed, poured into ampoules, and sterilized.
  • Example 4 Gelatin capsules. Capsules contain the following components, wt.%
  • the compound of formula (1) 20 wt. % by weight of capsules.
  • Example 6 Gelatin capsules.
  • the compound of formula (1) 6 mass. % by weight of capsules
  • Example 7 Gelatin capsules. Weight capsules 240-260 mg (100%)
  • the compound of formula (1) 4 mass. % by weight of capsules
  • Example 8 Gelatin capsules
  • the weight of the capsules is 412-420 mg (100%).
  • the compound of the formula (1) 48 ⁇ 0.5 wt. % by weight of capsules.
  • the weight of the capsules is 412-420 mg (100%).
  • the compound of formula (1) 10 + 0.2 mass. % by weight of capsules
  • the mass of capsules is 208-212 mg (100%).
  • the compound of formula (1) 24 + 0.2 mass. % by weight of capsules.
  • the mass of capsules is 208-212 mg (100%).
  • the compound of formula (1) 5 ⁇ 0.1 mass. % by weight of capsules.
  • the capsules shown in examples 4-12 do not contain components of animal origin.
  • the compound of the formula (1) is mixed in predetermined proportions with vegetable oils or mixed with vegetable oil and fed into the apparatus for preparing the dosage form. Capsules are dried to 3-5% humidity at a temperature not exceeding 45 0 C.
  • Example JVs 13 Liquid liposome form of drug. It contains the following components, wt.%
  • the liposomal form was prepared by mechanical emulsification in the liquid phase from soya lecithin, subjected to further purification.
  • the compound of formula (1) was introduced into the composition of the lipid in a solution of chloroform with
  • the assessment is given by the method of neurological and psychiatric control, taking into account the patient’s history, using scales (“symptom sheets”, HADS scale, Young scale), as well as encephalography data (EEG).
  • Computer processing of EEG data was carried out, with the help of which rhythm changes are detected in the presence of epi-activity in the brain, because with alcoholism, epicomplexes are often observed on the EEG.
  • the effect of Ropren on the concomitant disorders associated with alcoholism was assessed: limb polyneuritis before and after treatment (according to the Young scale), as well as on the dynamics in the presence of epileptic seizures and parkinsonian syndrome.
  • the diagnosis of the disease was made on the basis of an assessment of the history of the disease of each patient by a psychiatrist, a neurologist and a functional diagnostics doctor according to EEG data. Patients were diagnosed using screening scales that allow severity to be assessed.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) diseases and the degree of progression of the process, as well as evaluate the effect of a new drug.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) was carried out discretely in the frequency range from 2 to 35 Hz with an interval of 2 Hz (flash power - 0.3 J, duration 50 ⁇ s). Each frequency was applied for 5–6 s; the pause between stimulations was 10–12 s.
  • peripheral sensorimotor neuropathy In order to diagnose peripheral sensorimotor neuropathy, a generally accepted neurological clinical and instrumental examination was performed, including an assessment of the symptom scale - HCC (Neurologu Sompot Sor or neuropathic symptomatic score) and the scale of signs of VAT (Neuratu Disuber Sotor or neuropathic Dysfunctional dysfunctional).
  • the severity of peripheral sensorimotor neuropathy was assessed based on the study of thresholds of 4 types of sensitivity (tactile, pain, temperature and vibration) and the study of reflexes (Achilles and knee) based on standardized tests accepted in international practice for the study of peripheral sensorimotor neuropathy.
  • the vibrational sensitivity threshold was studied using a graduated neurological tuning fork (tuppip fork) vibrating at a frequency of 128 Hz and a biotheziometer (Biomedical Instrament Co., USA).
  • the treatment technique in the experimental group of patients - the main group included the introduction of infusion fluids, saline solutions, glucose in an amount of up to 1.0 - 2.5 liters per day, followed by dehydration using diuretics and taking Ropren instead of the vitamins of the group
  • the main group did not receive treatment with nootropics, B vitamins and cerebroprotectors (only the control group received these drugs).
  • the compound of formula (1) obtained a clear positive dynamics in relation to psychosomatic and neurological symptoms. Moreover, both in the frequency of occurrence of the symptom and in its severity (depth). A particularly pronounced improvement (subjective and objective) in the general condition of patients, the disappearance of anxiety, depressive complaints, hypochondriac complaints was observed in patients during treatment with Ropren. High efficacy of the drug in relation to psychosomatic complications was noted. Indicators
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) the psychosomatic condition of patients is presented on the HADS scale and according to the “leaf-symptoms” questionnaire (table 3).
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Significantly improved overall somatic condition of patients. Tearfulness, irritability, a tendency to affective outbursts decreased, sleep improvement was noted. In six patients with anxiety-depressive symptoms, psychotic symptoms were completely stopped without the use of antidepressants. Thus, Ropren is effective in the treatment of alcohol withdrawal syndrome against the background of chronic alcoholism and / or drug addiction, which is expressed in the reduction of depression, withdrawal syndrome.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) numbness of the extremities, pain, burning, in reducing reflexes, lowering the pain threshold, vibrational, temperature, tactile sensitivity of the limbs of the arms and legs.
  • Alcoholic polyneuritis is a primary degenerative process with the breakdown of myelin, the destruction of axial cylinders and the replacement of nervous tissue with connective tissue rich in blood vessels.
  • the motor nerves are affected: first of all, the radial nerve in the upper limbs and the perineal nerves in the lower extremities.
  • the pectoral and phrenic nerves are involved in the pathological process.
  • the optic nerve and retina are often affected.
  • Almost all patients examined by a neurologist were diagnosed with toxic encephalopolneuropathy.
  • In the control group of patients with a diagnosis of polyneuropathy there were 86.2% (25 people) of patients, in the experimental group, 95% (57 people) of 60 people observed. Characterization of patients with polyneuropathy in the control group before and after treatment on basic therapy according to the Young scale
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) chronic alcoholism occurs on average 2 times earlier than on basic treatment.
  • the therapeutic effectiveness of basic therapy depending on the duration of the disease, decreases, and the therapeutic effectiveness of therapy with Ropren increases - (table 7).
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) The summary table shows the effectiveness of the treatment of both methods of therapy.
  • an improvement in the psychosomatic state of patients occurs in 55.2%, while during the same time in the group where Ropren was used, improvement occurs in 80% of patients.
  • 44.8% of patients in the control group and 20% of patients in the experimental group remain depressed.
  • Ropren there is a more rapid and significant decrease in depression, approximately 1.5 times.
  • the mood background rises patients experience almost complete reduction of all anxiety-depressive symptoms much faster, the degree of orientation, greater stability of attention, and increased performance are improved.
  • Ropren of patients of the experimental group improvement occurred in 66.0% of patients, pronounced positive dynamics were observed in 31.0%, without significant dynamics was 14% of patients, and negative in 2% of 60 patients examined. After treatment with Ropren, in some patients EEG is within normal limits. In the control group of patients, the effect of basic therapy was observed in only 23.5% of patients, which was expressed in insignificant positive dynamics (no pronounced positive dynamics were noted), without significant dynamics - 35% , negative dynamics was observed in 35% of patients from 30 examined patients.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) alcoholize. Ropren was prescribed 3 times a day before meals for 1 month against the background of standard basic therapy. Withdrawal syndrome stopped on the 3rd day. By the 15th day of treatment, positive dynamics in neurological status: nystagmus disappeared, coordination disorders decreased, hand tremor disappeared, by the 30th day of treatment there was almost complete regression of focal neurological symptoms, mild polyneurological loss remained (from 6 points to 4 points), which indicates a significant improvement. After discharge, after 3 weeks I came to the doctor with a request to talk more about the medicine, since for the first time in 3 weeks I never even wanted to drink or inject.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) reduced epicomplexes). After treatment on the EEG, a marked increase in the power of alpha activity. Marked positive dynamics on the EEG.
  • Ropren comes an improvement in the mental, neurological, metabolic state of patients.
  • EEG data positive dynamics is manifested in the normalization of the central nervous system, in establishing a balance between the processes of excitation and inhibition; the spectrum of these changes acquires a properly organized modulating character and approaches the norm.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) also about a significant improvement in neurological disorders and / or a complete regression of polyneuropathy.
  • the herbal preparation Ropren in the treatment of this pathology is most preferable due to its lower toxicity (given the damage to the liver and kidneys in almost all patients with this nosological form), the possibility of prolonged use and to reduce the side effects of psychotropic drugs.
  • Ropren is well tolerated by patients; side effects, allergic reactions, and worsening were not observed in any patient in the experimental group for the entire duration of treatment.
  • Ropren is an inexpensive tool, its preparation is based on the known method of extraction of coniferous woody green.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине. Средство для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков, для лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных, представляет собой полипренолы формулы (I), где n=8-20. Фармацевтическая композиция для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков, для лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных содержит полипренолы формулы (I), где n=8- 20 в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемые носители и/или растворители. Композиция выполнена в виде раствора, суспензии, капсулы, таблетки, липосомальной формы. Применение полипренолов формулы (I), где n=8-20 в качестве активного ингредиента композиции для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков, для лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных. Способ лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков, а также для лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных введением полипренолов формулы (I), где n=8-20.

Description

СРЕДСТВО, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЭТИЛОВОГО СПИРТА И/ИЛИ ОТ НАРКОТИКОВ
Область техники
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к средству для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных, к фармацевтическим композициям, содержащим это средство и к способу лечения.
Уровень техники Алкоголизм - это прогредиентное заболевание, проявляющееся синдромом алкогольной наркоманической зависимости, в динамике которого наблюдаются характерные неврологические, психические и соматические расстройства, а также возникают и социальные конфликты. Под синдромом зависимости (понятие, введенное ВОЗ) имеется в виду группа симптомов, характеризующих чрезвычайное потребление спиртного. В последние годы в нашей стране наблюдается рост потребления алкоголя, и, соответственно, число больных алкоголизмом. В случае, когда количество алкоголя в крови составляет 0,04-0,05%, выключается кора головного мозга, человек теряет контроль над собой, утрачивает способность разумно рассуждать. При концентрации алкоголя в крови 0,1% угнетаются более глубокие отделы головного мозга, контролирующие движения. При концентрации алкоголя в крови 0,6-0,7 промилле может наступить смерть. Синдром алкогольной наркоманической зависимости представлен болезненным влечением к спиртному, утратой самоконтроля и абстинентным, похмельным состоянием. Определение «нapкoмaничecкaя зависимость)) довольно точно отражает главное в клинической картине болезни и в состоянии больного, т.к. с этого момента характер его существования и состояния здоровья зависят от присутствия спиртного и/или наркотика в его организме или отсутствия его. От
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) этого зависит настроение, самочувствие, состояние здоровья, поведение и образ жизни в целом. Алкоголизм представляет собой проблему, в которой находят отражение типичные для психиатрии трудности в познании причин и механизмов развития болезни. Несмотря на очевидность этиологического фактора — токсического действия алкоголя, патогенез болезни рассматривается в различных аспектах — биологическом, психологическом, социокультуральном, генетическом. Поэтому достаточно обоснованной выглядит точка зрения, что алкоголизм может считаться мультифакториальным заболеванием, подверженность к которому определяется как наследственным предрасположением, так и влиянием среды.
Наибольшее значение в настоящее время придается биологическим теориям - влиянию острого и хронического потребления алкоголя на функцию нейрохимических систем мозга - дофамин-, серотонин-, ГАМКергическую и других и опосредованную соответствующими медиаторами нейротрансмиссию. По мнению Jоshidа К., Engel J., Liljеqust S. Nаuпуп. Sсhmiеdеbеrgs Аrсh. Рhаrmасоl. 1982, Осt, 321(1), 3-74, Liljеqust S., Engel J., Рsусhорhаrmасоlоdу (Вегl)., 1982, 71-78 алкоголь действует на многие, возможно на все, нейротрансмиттерные системы мозга. Гибель холинергических нейронов сопровождается не только снижением холинергических функций (что характеризует действие алкоголя), но может обусловливать снижение памяти при алкоголизме. Развитие абстинентного синдрома характеризуется снижением чувствительности катехоламиновых рецепторов, а изменение ГАМКергических функций может приводить к понижению судорожного порога и появлению судорог. Исследования показывают, что фосфатаза - медиатор дефосфорилирования в NМDА-рецепторах играет важную роль при передаче ингибирующих эффектов этанола на эти рецепторы. Влияние алкоголя на системы подкрепления связано в основном с дофаминергической системой. При этом имеет значение, вызванное этанолом увеличение выделения дофамина в п.ассumbепs функция, которого модулируется серотонинергическими и опиоидергическими системами. Выделение дофамина усиливается при активации серотониновых (5-HTз) рецепторов, а блокада этих рецепторов при введении этанола предотвращает выделение дофамина. Блокада mi- и/или е-опиоидных рецепторов также тормозит стимулируемую алкоголем
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) продукцию дофамина, то есть опиоидная система тоже принимает активное участие в развитии свойственных алкоголизму расстройств. И.П.Анохина («Heйpoxимичecкиe аспекты патогенеза хронического алкоголизма)) в книге Патогенез, клиника и лечение алкоголизма, 1992, c.15-19) считает, что стержневой механизм формирования зависимости имеет сходство, несмотря на то, к какой химической группе относится вызывающий ее агент (алкоголь, морфин или др.). Общим звеном этого механизма является влияние на дофаминовую медиацию в области локализации систем подкрепления мозга. Алкоголь вызывает усиленный выброс нейромедиаторов из депо. Большое количество медиатора в синаптической щели обусловливает возбуждение системы подкрепления, что во многих случаях определяет положительную эмоциональную реакцию. Каждый новый прием алкоголя и/или наркотика, вызывая все новое и новое высвобождение медиатора, приводит к истощению его запасов, недостаточности соответствующих функций и ухудшению самочувствия больных. Это обусловливает стремление к новому приему алкоголя и/или наркотика (психологическая зависимость). Но дополнительное высвобождение медиатора под влиянием алкоголя вызывает еще большее истощение его запасов в депо: создается своего рода порочный круг. В дальнейшем выделение медиатора под влиянием алкоголя и/или наркотика обеспечивается в результате напряжения компенсаторных механизмов, определяющих развитие физической зависимости от алкоголя. При рассмотрении механизма действия алкоголя важно учитывать, что он является мембранотропным липофильным веществом, способным растворять липидные слои мембран, изменять состояние рецепторных комплексов мембран и проникать в нервные клетки. С этими основными свойствами связано его токсическое действие на ЦНС, проявляющееся, прежде всего в синдроме алкогольной абстиненции - опьянения.
Концепция подкрепления является одной из ведущих в формировании зависимого поведения. Под положительным подкреплением (роsitivе rеiпfоrсеmепt, rеwаrd) понимают состояние, которое возникает при предъявлении животному какого-либо стимула (обычно эмоционально приятного, например, пищи голодному животному) и приводит к усилению последующего поведения. Отрицательное подкрепление (пеgаtivе rеiпfоrсеmепt) - состояние, возникающее при поведении, в результате которого организм избавляется от какого-либо стимула (обычно эмоционально неприятного, опасного для жизни).
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Положительное подкрепление человеком воспринимается как положительная эмоция. В настоящее время учеными доказано, что под действием длительного употребления алкоголя в организме синтезируются психомоторные стимуляторы - амфетамины, которые находятся в определенной области мозга. Отказ от зависимости, попытка отказаться от алкоголя и/или наркотиков, часто приводит больных в состояние депрессии. В настоящее время рассматривается роль недостаточности центральных дофаминергических систем в патогенезе депрессивных состояний.
Давно доказана взаимосвязь алкоголя с нарушениями памяти, существует прямая связь алкоголя с дефицитом внимания и гиперактивными болезненными симптомами.
Известно, что при лечении хронического алкоголизма применяют дезинтоксикационные средства, такие как сульфат магния, тиоловые препараты, капельно внутривенно вводят раствор глюкозу, инфузионные препараты хлорида натрия, глюконат кальция, которые нормализуют водно-солевой баланс. Широко используют витаминотерапию при лечении алкоголизма (назначают витамины группы B5 никотиновую кислоту в больших дозах), как для купирования абстинентного синдрома, так и для лечения неврологических осложнений, алкогольных психозов в течение последующих 10 дней терапии. Используют соматические препараты - коронароактивные вещества, вещества улучшающие мозговое, периферическое и коронарное кровообращение (такие как Глиатилин), гепатотропные и желчегонные препараты при гепатитах и циррозах печени. Седативные и снотворные препараты применяются для купирования абстинентных явлений и назначаются в течение длительного времени и после выхода из абстиненции, в основном это снотворные препараты барбитурового ряда. Эти препараты имеют массу противопоказаний и должны применяться в данном лечении с осторожностью, т.к. они являются синергистами алкоголя. У больных алкоголем имеется перекрестная толерантность к ним, поэтому снотворное действие наступает лишь при использовании доз в 2-3 раза превышающих их обычные терапевтические дозы.
Кроме того, известно, что для лечения алкоголизма широко используются психотропные вещества - транквилизаторы и нейролептики (феназепам, метаквалон, сибазон, левомепромазин, аминазин, резерпинэтаперезин, галоперидол
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) и другие) Транквилизаторы, в основном эхо препараты бензодиазепинового ряда (сибазон, диазепам, седуксен, реланиум), хлозепида (элениум, напотон), нозепама (тазепам, оксазепам), фенозепана и др. Однако, все эти препараты имеют ряд побочных противопоказаний: вызывают привыкание у больных к эти препаратам и другого рода зависимость - лекарственную зависимость от препаратов в т.ч. болезненное пристрастие - токсикоманию. Транквилизаторы вызывают также астению, вялость, сонливость, апатию, депрессию. Многие препараты сами сопутствуют возникновению побочных явлений в психосоматическом состоянии больных, например, этаперезин (трилафон) под действием которого могут возникать экстрапирамидные нарушения в виде повышенного мышечного тонуса, тремора, судорог. Нейролептики, к которым относится галоперидол, который широко применяется для купирования абстиненции и снятия психомоторного возбуждения, при сопутствующих психозах у алкоголиков, может вызывать ряд нежелательных последствий на ЦНС: экстрапирамидные последствия (например, паркинсонизм, гиперкинез, дистонию). При лечении нейролептиками возникает медикаментозный паркинсонизм, наблюдаются гиперкинетические и дискинетические синдромы.
Кроме того, все эти синтетические препараты обладают токсическим действием на печень, поджелудочную железу, многие из них противопоказаны при гепатитах, циррозах печени, панкреатитах часто сопровождающих хронический алкоголизм, другие - при гипертонии, нарушении мозгового кровообращения, при сердечно-сосудистых заболеваниях, при язвах ЖКТ. Курс лечения, как правило, длительный и может привести к различным осложнениям, вплоть до нарушения памяти. В патенте SU 629926, заявке WO99/17779 описано использование препаратов разных групп: витамины, ноотропы, нейролептики, антидепрессанты, препараты лития, производные фенилалкиламина, бензидиазепины для лечения зависимости от этилового спирта и/или наркотиков для лечения психосоматических и неврологических осложнений у алкоголиков и/или наркоманов. Наиболее близким аналогом, можно считать заявку WO96/35425, в которой показано лечение' алкогольной зависимости ингибиторами МАО. Недостатками способа являются традиционное при лечении ингибиторами МАО нежелательное побочное влияние на печень, с учетом ее довольно частого поражения, у
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) алкоголиков.
Раскрытие изобретения
Задачи, на решение которых направлено изобретение, заключаются в создании нового средства и способа лечения зависимости от этилового спирта и/или наркотиков для лечения психосоматических и неврологических осложнений у алкоголиков и/или наркоманов, свободных от выше перечисленных недостатков, а также поиск новых лекарственных средств с минимальным побочным эффектом, что на сегодняшний день является актуальной проблемой для лечения подобных заболеваний. Поставленные задачи решены следующим образом.
Предложено средство для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков для лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных, которое представляет собой полипренолы формулы (1)
CH3 CH3 I I
H - (CH2 - С = CH - CH2)n - CH2 - С = CH - CH2OH, где п = 8-20.
Предложна фармацевтическая композиция для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков для лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных, которая включает эффективное количество полипренолов формулы (1) CH3 CH3
I . I
H - (CH2 - С = CH - CH2)n - CH2 - С = CH - CH2OH, где п = 8-20 и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, включая носители, и/или растворители. Фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде раствора, суспензии, капсулы, таблетки, липосомальной форме. Предложено применение полипренолов формулы (1) CH3 CH3
I I H - (CH2 - С = CH - CH2)n - CH2 - С = CH - CH2OH, где п = 8-20 в качестве активного ингредиента фармацевтической композиция для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков для лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Предложен способ лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков для лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных, отличие которого заключается в том, что вводят эффективное количество полипренолов формулы (1) CH3 CH3
H - (CH2 - С = CH - CH2)n - CH2 - С = CH - CH2OH, где п = 8-20.
Поиск новых средств, которые могли бы замедлить процесс гибели нейронов или позволили бы выявить степень обратимости клинической картины тяжелого течения хронического алкоголизма (наркомании), с проявлениями энцефалополиневропатии, психозов и слабоумия привели нас к использованию в психиатрической практике растительных полипренолов формулы (1). Растительные препараты при лечении данной патологии наиболее предпочтительны в связи с их меньшей токсичностью (учитывая поражение печени и почек практически у всех больных с данной нозологической формой), возможностью длительного использования и уменьшении побочного действия психотропных препаратов.
Полипренолы формулы (1) - это природная смесь олигомеров (изопрено логов) под названием Ропрен, ведет себя как одно вещество, но может быть разделена на обращеннофазных сорбентах на индивидуальные изопренологи. Ропрен получают из зелени хвойных пород (патент RU2017782). Этот полипренол показал противоязвенное действие (Н.А.Скуя и др. Продукты переработки древесной зелени - перспективы использования в гастроэнтерологии «Фyнкциoнaльнaя диагностика и эффективность лечения заболеваний органов пищеварения)), Вильнюс, 1988, часть 4, c.675-676), гепатопротекторное (патент US5731357), иммуномодулирующее (патент RU2137479).
Предпочтительно получать более чистую фракцию изопренолов - Ропрен способом, описанным в патенте RU2238291. Способ основан на экстракции древесной зелени хвойных и лиственных пород органическим растворителем, последующем выделении отстаиванием при охлаждении и фильтровании восков, отделении свободных кислот от полученного раствора экстрактивных веществ в углеводородном растворителе раствором щелочи, разделении полученного нейтрализованного раствора на раствор нейтральных веществ в углеводородном
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) растворителе и водно-щелочной раствор солей органических кислот. От раствора нейтральных веществ отгоняют растворитель. Нейтральные вещества последовательно экстрагируют ацетоном и низшим спиртом. Массовое соотношение «нeйтpaльныe вещества - экcтpaгeнт» от 1 : 2 до 1 : 5 используют при обработке ацетоном. При этом нейтральные вещества нерастворимые в ацетоне представляют собой концентраты сложных эфиров высших жирных кислот с тритерпеновыми спиртами, стеринами, высшими жирными спиртами и остаток, растворимый в ацетоне. Ацетон отгоняют от остатка, остаток обрабатывают этанолом. При обработке остатка спиртом отделяется сумма дитерпеновых спиртов от нерастворимых в спирте ацетатов полилренолов, омылением которых спиртовым раствором щелочи получают концентрат полипренолов. Хроматографией указанного концентрата на силикагеле при соотношении вещество - сорбент 1 : 10 в гексане или в гексане с добавлением 5% и 10% диэтилового эфира при соотношении сорбент - растворитель 1 : 2 выделяют заявленные полипренолы с плотностью 0,893 - 0,897. На хроматограмме ВЭЖХ должны присутствовать пики, дающие по расположению и высоте типичную для полипренолов формулы (1) хроматограмму. Условия хроматографии: колонка размером 3,0 х 150 мм, заполненная октадецилсиликагелем типа Х-Теrrа C18 или аналогичная, подвижная фаза - смесь ацетон : метанол (80 : 20), скорость потока — 1 мл/мин.
В случае необходимости получения сухого вещества концентрат полипренолов подвергают лиофильной сушке.
Основанием для применения полипренолов соединения формулы (1) по заявленному назначению послужило выявление ряда новых активностей, ранее неизвестных для него.
Ропрен может служить экзогенным источником изопреноидных звеньев, из которых образуется эндогенный продукт в организме - долихол. Изопреновые звенья, из которых состоит Ропрен, могут использоваться организмом, как для построения холестерина, так и для построения убихинона - жизненно важных метаболитов для организма. Препарат Ропрен, который относится к экзогенным изопреноидам, может оказаться перспективным препаратом для лечения различных психических заболеваний, в том числе алкоголизма. Многочисленные исследования показали, что алкоголь влияет на метаболизм долихола: в крови и в
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) моче его уровни у алкоголиков значительно повышены, что является биомаркером хронических алкоголиков (патент US 5747346).
В настоящее время появились новые данные, указывающие, что одним из липидов миелиновой оболочки нервов является долихол. Долихол обнаружили в черной субстанции мозга в нейромеланине, причем его содержание достаточно велико - до 15% (Jоshidа К., Engel J., Liljеqust S. Nаuпуп. Sсhmiеdеbеrgs Аrсh. Рhаrmасоl. 1982, Осt, 321(1), 3-74, Iпvеstigаtiоп оf liрid component of neuromelani (NM). Обычно в мембранах преобладают белки, но в случае миелиновой оболочки нервов три четверти массы составляют липиды. При алкоголизме развивается токсическая дисметаболическая энцефалопатия, которая связана с метаболическими расстройствами и расстройствами функции периферической нервной системы, при которой поражаются миелиновые волокна нервов. В этом случае Ропрен, может оказаться перспективным для восстановления миелиновой оболочки нервов при токсическом поражении алкоголем и/или наркотиками или другими повреждающими факторами. Кроме того, можно предположить, что Ропрен, имея в своем составе полиизопреновые звенья, как и долихол, проявляет мембрано-активные свойства, влияющие на текучесть и вязкость мембран. По- видимому, за счет связывания полиизопреноидного фрагмента на его α-конце с гликопротеинами, а затем и с белком, происходит облегчение транспорта белка или пептида и передача нервного импульса даже без повреждения миелинового волокна - без патологии в организме.
Как известно алкоголь действует на дофаминовые рецепторы, ингибируя их и приводя к депрессии. Нигростриатумная зона мозга, в которой обнаружили аналог, как раз регулирует дофаминергическую передачу нервного импульса. Недостаточность дофаминергической нигростриатумной системы как дизрегуляционный механизм приводит к дофаминзависимому депрессивному синдрому, а именно в нигростиатумной системе мозга (или черной субстанции) был обнаружен долихол, но какую функцию он выполняет там - пока неизвестно. (НА. Крупина, Г.Н Крыжановский. Недостаточность нигростриатумной системы как дизрегуляционный механизм дофаминзависимого депрессивного синдрома. Неврологическая психиатрия, 2002, 103, N° 4 с. 42-47).
Ранее были проведены исследования терапевтических свойств Ропрена, которые показали, что наиболее выраженный лечебный эффект получается от
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) терапии Ропреном у больных в случае сочетанной патологии: черепно-мозговой травмы, алкоголизма и/или наркомании на фоне сосудистой деменции. Наблюдалось улучшение показателей психического статуса по шкале MMSE в среднем на 9-15 баллов, улучшение биохимических показателей крови и положительная динамика ЭЭГ. Также было замечено улучшение общего состояния больных при депрессии и уменьшение тревожно-депрессивных и ипохондрических жалоб. Было установлено, что Ропрен обладает нормализующим действием на ферменты бутирилхолинэстеразу (БуХЭ-маркер БА) и моноаминооксидазу (MAO- маркер депрессивного состояния), что дало повод сделать заключение о том, что Ропрен обладает модулирующим действием на активность ферментов, выполняющих функцию нейромедиаторов и участвующих в холинэргической трансмиссии нейронов и положительным эффектом при лечении данных патологий.
В Институте эволюционной физиологии и биохимии им. И.М.Сеченова были проведены экспериментальные исследования на животных по изучению действия препарата Ропрен на различные отделы головного мозга. Было установлено защитное, восстанавливающее действие препарата на головной мозг при токсическом поражении организма четыреххлористым углеродом в различных отделах головного мозга: в стриатуме, гипоталамусе и продолговатом мозгу. Действие препарата Ропрен связывают с участием его в процессах репарации поврежденных клеточных мембран, а также в процессах трансформации фермента за счет изменения вязкости липидного бислоя мембран митохондрий мозга.
Исходя из литературных и экспериментальных данных, можно предположить, что полипренолы формулы (1) проявляют мембрано - активные свойства, влияющие на текучесть и вязкость мембран, а, учитывая их участие в процессах репарации поврежденных клеточных мембран, а также в процессах трансформации фермента за счет изменения вязкости липидного бислоя мембран митохондрий мозга, они могут оказаться очень перспективными для лечения хронического алкоголизма и/или наркомании (в частности одного из проявлений - энцефалополиневропатии).
Патогенез алкоголизма и/или наркомании - это сложный многозвенный процесс. Его сложная структура представлена как общими нейродинамическими
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) расстройствами, так и локальными, а точнее - системными нейродинамическими расстройствами в виде мощного комплекса патологических условных и безусловных рефлексов на алкоголь (наркотик), в целом составляющего алкогольную и/или наркотическую доминанту в патофизиологическом смысле слова у больных. Кроме того в клиническую картину алкоголизма (наркомании) включаются и различные по тяжести хронические психические расстройства (психопатоподобные состояния, чувственное оскудение, слабоумие), а также многообразные сомато- неврологические осложнения.
Неврологические . нарушения при хроническом алкоголизме и/или наркомании могут проявляться расстройством вегетативной нервной регуляции и различными симптомами поражения центральной нервной системы и возникновением полинейропатии. На поздних стадиях развития зависимости наблюдается значительное понижение сухожильных рефлексов, и даже полное их отсутствие (проявление полиневрита). Кожные рефлексы (брюшные, кремастерные) обычно повышены, иногда снижены или отсутствуют. В трезвом состоянии часто вызываются патологические рефлексы лица — рефлексы орального автоматизма, симптом Маринеско, а также часто отмечается статическая (пошатывание в позе Ромберга), реже динамическая атаксия.
Учитывая поражение нервных волокон при хроническом алкоголизме - развитие так называемой алкогольной энцефалополиневропатии в течение нескольких лет авторы выявили, что он может быть эффективен не только как гепатопротектор по своему прямому назначению при хроническом алкоголизме и связанных с ним поражениях печени (RU 2252026), но и как средство, улучшающее прохождение нервного импульса при повреждениях миелинового волокна для лечения полиневритов и различных парезов у больных алкоголизмом и/или у наркоманов.
Примеры предпочтительного выполнения изобретения
В лечении алкоголизма и/или наркомании очень важным является более раннее его начало. В терапии нуждаются и больные в первой стадии болезни, у которых уже сформировался симптом зависимости. Лечение должно быть непрерывным и длительным и возможно более индивидуализированным, а также комплексным, патогенетически обоснованньм. Необходима преемственность в лечении, и конечной его целью должно быть не только воздержание от спиртного
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) и/или от наркотика, но и формирование у больного активных установок с сознательным отказом от любых форм их приема.
Лечение каждого больного включает следующие задачи:
1 - устранение нарушений в психической и соматической сфере, вызванных злоупотреблением алкоголем и /или наркотиком,
2 - подавление болезненого влечения к алкоголю и и/или наркотиком,
3 - поддержание установки на aнтиaлкoгoльный(бeз наркотиков) образ жизни, социальную поддержку.
В одном курсе лечения эти задачи разделяются на 3 этапа: 1-й этап включает купирование острых явлений алкогольной интоксикации и абстиненции, нормализацию психического состояния (аффективных расстройств, различных неврозов, депрессий, неврологических расстройств и интенсивную терапию, направленную на устранение нарушений метаболического характера как со стороны ЦНС, так и сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения. 2-ой этап предполагает активную противоалкогольную терапию, направленную на подавление болезненного влечения, выработку отвращения, в том числе и отказ от наркотиков и т.д. Симптоматическое и соматоневрологическое лечение продолжается на этом этапе. 3-й этап - это психотерапевтическое воздействие, направленное на изменение образа жизни. Для введения больным полипренолов формулы (1) их можно использовать как в виде самостоятельного средства, так и в составе фармацевтических композиций в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями, растворителями и вспомогательными средствами.
Эффективное по заявленному назначению количество находится в пределах от 1 до 150 мг в сутки и может вводиться в виде одной дозы или нескольких доз. Более кон-кретные количества зависят от вида патологии, состояния больного, наличия сопутствующих заболеваний, поскольку выбор доз и длительность лечения строго индивидуальны.
Примеры фармацевтических композиций включают любые твердые (таблетки, пили, капсулы, гранулы и т.д.) или жидкие (растворы, суспензии, эмульсии) лекарственные формы для приема внутрь, традиционные формы для парентерального введения или для ректального (в виде свеч) введения.
Композиции для приема внутрь могут содержать традиционные для них
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) 8 000298
- 13 -
наполнители, их можно готовить в твердой или жидкой форме: в виде таблеток, капсул, раствора, суспензии или сиропа; они могут содержать любые приемлемые эксципиенты, такие как связующие агенты (например, сахар, желатин, сорбитол, карагинан или поли-винилпирролидон), наполнители (лактоза, лецитин, крахмал, фосфат кальция, сорбитол), таблетирующие лубриканты (например, стеарат магния, дилксид кремния), дезинтеграторы (например, гидроксипропилкрахмал, глицерин, поливинилпирролидон, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу), увлажнители (например, натрия лаурил сульфат), поверхностно-активные или диспергирующие вещества. Жидкие формы для приема внутрь могут включать растворители (вода, растительные или животные масла), декстрозу, иные растворы сахаридов, гликоли и поверхностно-активные или диспергирующие вещества (ПАВ). Указанные композиции готовят традиционными общепринятыми методами. Такие методы включают смешивание активного ингредиента с носителем, который может включать один или более вспомогательных ингредиентов и получение из смеси готового к продаже продукта.
Таблетки можно получать прессованием на соответствующем оборудовании, при этом активный ингредиент в случае необходимости смешивается со связующими добавками (например, повидоном, желатином, гидроксипропилметилцеллюлозой), лубрикантами, инертными растворителями, дезинтеграторами (такими как производные целлюлозы, поперечно-связанный повидон, натрия карбоксиметилцеллюлоза), поверхностно-активными или диспергирующими веществами. Таблетки, полученные формованием на соответствующем оборудовании, содержат смесь увлажненного порошка соединения формулы (1) с инертными жидкими растворителями. В случае необходимости таблетки можно покрывать оболочкой для замедленного или контролируемого высвобождения активного ингредиента. Оболочки можно получать, например, из гидроксипропилкрахмала, 2-х основного фосфата натрия, глицерина или гидроксипропилметилцеллюлозы или ее смеси с желирующими веществами (каррагинан, желатин, воски) в разных соотношениях для обеспечения желательного профиля высвобождения.
Композиции для парентерального введения можно готовить как традиционными в фармации методами (растворы, суспензии), так и виде водных
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) микроэмульсий согласно патенту RU2189231 на основе раствора Хенкса с 10% этанола или другими методами. Они могут включать воду, фармацевтически приемлемые жиры или масла, спирты или другие органические растворители, поверхностно-активные вещества и/или антиоксиданты, консерванты. Обычные концентрации соединения формулы (1) находятся в диапазоне от 0,1% до 80%. Готовые составы могут содержать разовую дозу или выполняться в виде ампул или флаконов, содержащих несколько разовых доз. Готовые лекарственные формы в случае необходимости могут содержать стабилизаторы, буферные системы, и иные вспомогательные средства. Средства для ректального введения могут включать традиционные для данной формы парафин, растительные, животные или минеральные жиры и масла, эмульгаторы, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат или соли лаурил сульфата или натрия гидрокарбонат.
Примеры фармацевтических композиций: Жидкая пероральная форма средства. Она содержит следующие компоненты, мacc.%
Соединение формулы ( 1 ) 10-60
Подсолнечное масло остальное.
Ниже приведены примеры 1, 2 возможных композиций жидкого лекарственного средства. Пример 1.
Соединение формулы (1) 25,0
Аскорбат натрия 0,1
Витамин B6 + B12 0,1 Масло подсолнечное остальное.
Пример 2.
Соединение формулы (1) 25,0
Эссенциальные фосфолипиды 10,0
Масло подсолнечное остальное. Для получения средства смешивают соединение формулы (1) и подсолнечное масло в указанной пропорции, разливают во флаконы с дозатором, стерилизуют.
Пример 3. Суспензия для парентерального введения. Она содержат следующие компоненты, мacc.%
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Соединение формулы (1) 20,0
Тwееп 80 25,0
Этанол 4,0
Полипропиленгликоль 10,0 Апирогенная вода остальное.
Для получения средства смешивают соединение формулы (1) с этанолом, полипропиленгликолем, добавляют подогретую воду, интенсивно перемешивают, разливают в ампулы, стерилизуют.
Пример 4. Желатиновые капсулы. Капсулы содержат следующие компоненты, мacc.%
Соединение формулы (1) 46,0
Сополимер метакриловой кислоты 12,0
Тальк 5,7 Сополимер метакриловой и акриловой кислот 18,0 Глицерола триацетат 3,3
Магния стеарат 15,0. Пример 5. Желатиновые капсулы.
Масса капсул 238-262 мг (100 %)
Соединение формулы (1) 20 масс. % от массы капсул. Пример 6. Желатиновые капсулы.
Масса капсул 240-260 мг (100 %)
Соединение формулы (1) 6 масс. % от массы капсул
Масло подсолнечное 14 масс. % от массы капсул. Пример 7. Желатиновые капсулы. Масса капсул 240-260 мг (100 %)
Соединение формулы (1) 4 масс. % от массы капсул
Масло соевое 16 масс. % от массы капсул. Пример 8. Желатиновые капсулы
Масса капсул 412-420 мг (100 %) Соединение формулы (1) 48 ± 0,5 масс. % от массы капсул.
Пример 9. Желатиновые капсулы
Масса капсул 412-420 мг (100 %)
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Соединение формулы (1) 2,4 + 0,1 масс. % от массы капсул
Масло подсолнечное 47 ± 0,2 масс. % от массы капсул
Аскорбат натрия 0,1 масс. % от массы капсул
Витамин B6 + Bj2 0,1 масс. % от массы капсул.
Пример 10. Желатиновые капсулы
Масса капсул 412-420 мг (100 %).
Соединение формулы (1) 10 + 0,2 масс. % от массы капсул
Аскорбат натрия 0,1 масс. % от массы капсул
Витамин B6 + Bi2 0,1 масс. % от массы капсул.
Пример 11. Желатиновые капсулы
Масса капсул 208-212 мг (100 %).
Соединение формулы (1) 24 + 0,2 масс. % от массы капсул.
Пример 12. Желатиновые капсулы
Масса капсул 208-212 мг (100 %).
Соединение формулы (1) 5 ± 0,1 масс. % от массы капсул.
Масло подсолнечное 19 + 0,2 масс. % от массы капсул. Капсулы, приведенные в примерах 4-12, не содержат компонентов животного происхождения. Для получения средства смешивают в заданных пропорциях соединение формулы (1) с растительными маслами или в смеси с растительным маслом и подается в аппарат для приготовления лекарственной формы. Капсулы подсушивают до 3-5 % влажности при температуре не выше 450C.
Пример JVs 13. Жидкая липосомальная форма лекарственного средства. Оно содержат следующие компоненты, мacc.%
Соединение формулы (1) 0,4
Лецитин 4,0
Консервант 0,001-0,2
Вода остальное.
Липосомальную форму готовили методом механического эмульгирования в жидкой фазе из соевого лецитина, подвергнутого дополнительной очистке. Соединение формулы (1) вводили в состав липида в растворе хлороформа с
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) последующим упариванием, после чего добавляли воду и проводили эмульгирование.
Были проведены исследования лечебной эффективности Ропрена при хроническом алкоголизме (наркомании) и последствиях, связанных с этими заболеваниями. Сравнивали эффективность терапии Ропреном с базовой терапией при лечении хронического алкоголизма, а также оценивали безопасность препарата Ропрен при лечении вышеперечисленных болезней и/или состояний и побочные эффекты.
Клинические испытания препарата проведены В России на базе муниципальных учреждений г. Санкт-Петербурга: больница Святого Георгия, больница N° 30 им. Боткина, 1 и 2 терапевтические отделения клиник Медицинской Академии постдипломного образования и Центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями, которые показали его безопасность и эффективность. Кроме того, были проведены клинические испытания препарата на базе психиатрической больницы N°3 имени И.И. Скворцова-Степанова г.Санкт- Петербург. Оценивали влияние препарата Ропрен: на риск развития осложнений после отравления алкоголем, наркотиками, психический и неврологический статус пациента до и после лечения препаратом (психические и неврологические нарушения, изменение биохимических показателей крови и данных ЭЭГ).
Оценка дана методом неврологического и психиатрического контроля с учетом анамнеза больных, с использованием шкал («лиcт cимптoмoв», шкала HADS, шкала Янга), а также данных энцефалографии (ЭЭГ). Проведена компьютерная обработка данных ЭЭГ, при помощи которой выявляются изменения ритмов при наличии эпиактивности в мозге, т.к. при алкоголизме часто наблюдаются на ЭЭГ эпикомплексы. Оценивали влияние препарата Ропрен на сопутствующие нарушения, связанные с алкоголизмом: полиневрит конечностей до и после лечения (по шкале Янга), а также на динамику при наличии эпилептических припадков и паркинсоническоrо синдрома. Диагноз заболевания ставился на основании оценки анамнеза заболевания каждого больного врачом психиатором, неврологом и врачом функциональной диагностики по данным ЭЭГ. Диагностика больных проводилась с использованием скрининговых шкал, которые позволяют оценить тяжесть
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) заболевания и степень проrрессирования процесса, а также оценить действие нового лекарственного препарата.
Важную информацию дали параклинические обследования, которые включают ЭЭГ, биохимическое исследование крови, печеночные ферменты, клинический анализ крови, мочи. На основании всех этих данных были отобраны больные и поставлен диагноз: «Xpoничecкий алкоголизм 2 стадии, наркомания)). Для оценки общего состояния пациентов, их эмоционального фона и социально-бытовых возможностей до и после лечения использовались следующие обследования и методики: Больные обследовались клиническим психиатрическим методом путем проведения полуструктурированного интервью. Методика оценки эмоционального фона (международная шкала тревоги и депрессии) HADS (Андрющенко А.В. и др. Сравнительная оценка шкал CES-D, BDI, HADS (d) в диагностике депрессий и общемедицинской практике, журнал Неврология, Психиатрия, 1997, Ne 9, с. 60-81) до и после лечения. Для интерпретации данных по этой шкале учитывается суммарный показатель по каждой подшкале (А - тревога, Д - депрессия). При этом выделяются 3 области значений: -0-7 баллов - «нopмa»; 8-10 - «cyбклиничecки выраженная тpeвoгa/дeпpeccия»; 11 баллов и выше - «клиничecки выраженная тpeвoгa/дeпpeccия». Оценка соматовегетативного статуса с помощью опросника «лиcт симптомов)) проводилась до и после завершения лечения.
Больные были осмотрены психиатром и неврологом до начала терапии, через 15 дней и после завершения курса терапии (30 дней). Для оценки эффективности терапии в контрольной и опытной группе больных проводилась ЭЭГ для установления картины мозговой деятельности при данном заболевании до и после лечения по стандартной методике. Постоянная времени - 0,3 с, полоса пропускания по высоким частотам - 30 Гц. 19 электродов располагались по международной схеме «10-20». Использовался усредненный способ отведения биопотенциалов. В качестве усредненного электрода (Av) использовалась сумма потенциалов всех активных электродов, деленная на их количество. Индифферентным электродом служил усредненный ушной электрод. В течение 2- х минут проводилась регистрация ЭЭГ в состоянии спокойного бодрствования с закрытыми глазами, далее проводилась проба с открыванием и закрыванием глаз, ритмическая фотостимуляция (РФС) и двухминутная гипервентиляция. РФС
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) проводилась дискретно в диапазоне частот от 2 до 35 Гц с интервалом в 2 Гц (мощность вспышки - 0,3 Дж, длительность 50 мкс). Каждая частота подавалась в течение 5-6c, пауза между стимуляциями составляла 10-12 с.
Для оценки функционального состояния мозга использовали метод, разработанный (Поворинский А. Г., Заболотных B.A., Пособие по клинической энцефалографии, 1987). Визуальный анализ ЭЭГ состоял в оценке процентного содержания (индексов) ритмов, выраженности реакции усвоения ритмов (РУР) в баллах и выраженности БЭА в баллах. На основании этого определялся тип ЭЭГ по классификации, предложенной И. А. Святогор. Кроме визуального анализа ЭЭГ нами также использовался спектральный метод оценки биоэлектрической активности.
Для диагностики периферической сенсомоторной нейропатии проводили общепринятое неврологическое клинико-инструментальное обследование, включающее оценку шкалы симптомов - HCC (Nеurораtу Sуmрtоm Sсоrе или нейропатической симптоматический счет) и шкалы признаков НДС (Nеurораtу Disаbilitу Sсоrе или нейропатический дисфункциональный счет) (Yоuпg MJД993). Степень тяжести периферической сенсомоторной нейропатии оценивали на основании исследования порогов 4 видов чувствительности (тактильной, болевой, температурной и вибрационной) и исследования рефлексов (ахилловых и коленных) на основании стандартизированных тестов, принятых в международной практике для исследования периферической сенсомоторной нейропатии. Порог вибрационной чувствительности исследовали при помощи градуированного неврологического камертона (tuпiпg fоrk), вибрирующего с частотой 128 Гц и биотезиометра (Вiо- Меdiсаl Instrament Co . , США) .
Для количественной оценки порогов тактильной, болевой, температурной и вибрационной чувствительности присваивались баллы в зависимости от уровня нарушения от 0 до 5 баллов, для перевода нарушений ПВЧ из условных единиц в баллы НДС разработан специальный алгоритм: нарушения рефлексов также выражалось в баллах (от 0-2 баллов). Сумма средних значений каждого вида чувствительности по двум конечностям и сумма значений каждого из 4 рефлексов составляли полную шкалу HADS (Yоuпg MJ, 1993).
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Клиническая характеристика больных до лечения в контрольной и опытной группах приведена в таблице 1.
Таблица 1.
Figure imgf000022_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Таблица 1 (продолжение)
Figure imgf000023_0001
Методика лечения в опытной группе больных - основная группа включала введение инфузионных жидкостей, физ.растворов, глюкозы в количестве до 1,0 - 2,5 литров в сутки с последующей дегидратацией с использованием мочегонных средств и прием Ропрена вместо витаминов группы
В по 8 капель 3 раза в день в виде масляного раствора до еды в течение 1 месяца.
Основная группа не получала лечения ноотропами, витаминами группы В и церебропротекторами (эти препараты получала только контрольная группа).
В результате проводимой терапии соединением формулы (1) получена отчетливая положительная динамика в отношении психосоматических и неврологических симптомов. При этом как в частоте встречаемости симптома, так и в его степени выраженности (глубине). Особенно выраженное улучшение (субъективное и объективное) общего состояния пациентов, исчезновение тревоги, жалоб депрессивного плана, ипохондрических жалоб наблюдалось у больных во время лечения Ропреном. Отмечена высокая эффективность действия препарата в отношении психосоматических осложнений. Показатели
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) психосоматического состояния больных представлены по шкале HADS и по опроснику «лиcт-cимптoмoв» ( таблица 3).
Изменения психосоматического состояния больных с хроническим алкоголизмом в опытной и контрольной группах до и после лечения препаратом Ропрен по госпитальной шкале тревоги/ депрессии HADS показаны в таблице 2.
Таблица 2
Figure imgf000024_0001
Изменения психосоматического состояния больных хроническим алкоголизмом в опытной и контрольной группах до и после лечения препаратом Ропрен по опроснику «лиcт cимптoмoв»
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Таблица 3
Figure imgf000025_0001
Как видно из таблиц 2, 3 в психическом состоянии больных происходит явное улучшение состояния:
В опытной группе больных после лечения Ропреном по опроснику- лист симптомов:
- Улучшение наступило, нет признаков депрессии у 75% больных,
- Депрессия сохраняется у 25% больных
- Улучшение наступило, нет признаков депрессии (по шкале HADS) у
80% больных
- Депрессия сохраняется у 20% больных. Следует отметить, что, в среднем, на 3 - 6 день терапии больные начали сообщать врачам об улучшении самочувствия: «Cтaлo намного легче... светлее голова... появилась возможность что-либо делать... » и так далее. Исчезли тяготившие больных чувство внутреннего напряжения, тревоги, неприятные соматические ощущения. В 90% случаев отмечалось выраженное повышение настроения с некоторым эйфорическим оттенком. В 80% исчезли беспокоившие больных головные боли, головокружения, шаткость при ходьбе, онемение конечностей, тремор тела.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Значительно улучшилось общее соматическое состояние пациентов. Уменьшилась плаксивость, раздражительность, склонность к аффективным вспышкам, отмечалось улучшение сна. У шести больных с тревожно- депрессивной симптоматикой полностью купировалась психотическая симптоматика без использования антидепрессантов. Таким образом, Ропрен проявляет эффективность при лечении алкогольного абстинентного синдрома на фоне хронического алкоголизма и/или наркомании, что выражается в уменьшении депрессии, абстинентного синдрома.
Отмечена высокая эффективность действия препарата в отношении неврологических осложнений: со стороны церебральной очаговой симптоматики и полинейропатии (ПНП).
В анамнезе больных отмечалась динамика мозговой очаговой и мозжечковой пирамидной симптоматики. Неврологический статус оценивался до терапии, на 15-й день и в конце кypca-30 день (±2-3 дня) (табл. 4). Оценка эффективности лечения оценивалась по 5-ти баллам: - значительное yлyчшeниe(l балл), улучшение (2 балла), незначительное улучшение (3 балла), без эффекта (4 балла), ухудшение (5 баллов).
Динамика неврологического статуса (очаговая мозговая симптоматика)
Таблица 4
Figure imgf000026_0001
Как видно из таблицы 4, отмечается значительно более яркий и выраженный регресс очаговой церебральной симптоматики на фоне лечения препаратом Ропрен. Хроническое воздействие алкоголя более чем в 90% случаях приводит к полинейропатии (ПНП), которая выражается в парестезии и
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) онемении конечностей, боли, жжении, в снижении рефлексов, снижении болевого порога, вибрационной, температурной, тактильной чувствительности конечностей рук и ног. (Тринитатский Ю.B., Тринитатский И.Ю. Лечение хронических демиелинизирующих полинейропатий. Гос. Мед. университет, Ростов-на-Дону, 2003, с.176). Алкогольный полиневрит представляет собой первичный дегенеративный процесс с распадом миелина, разрушением осевых цилиндров и заменой нервной ткани соединительной, богатой сосудами. Поражаются, прежде всего, двигательные нервы: раньше всего - лучевой нерв в верхних конечностях и перинеальные нервы в нижних конечностях. Вовлекается в патологический процесс грудные и диафрагмальные нервы. Нередко поражается зрительный нерв, сетчатка. Почти всем больным, осмотренным неврологом, был поставлен диагноз токсическая энцефалополинейропатия. В контрольной группе больных с диагнозом - полинейропатия было 86,2% (25 человек) больных, в опытной - 95% (57 человек) из 60 наблюдавшихся человек. Характеристика больных с полинейропатией в контрольной группе до и после лечения на базисной терапии по шкале Янга
Таблица 5
Figure imgf000027_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Характеристика больных с полинейропатий в опытной группе до и после лечения препаратом Ропрен по шкале Янга
Таблица 6.
Figure imgf000028_0001
Таким образом, из 95% больных хроническим алкоголизмом, с осложнением ПНП, у 10% больных после лечения препаратом Ропрен признаков ПНП не обнаружено - они выздоровели. В контрольной группе - никто не выздоровел к концу лечения. Следует отметить, что эффект от лечения в опытной группе наступал у основной массы больных к 15-му дню лечения. Как видно из таблицы 6 эффективность от лечения препаратом Ропрен наиболее видна с тяжелой формой ПНП, когда добиться успеха в лечении ПНП достаточно сложно.
При сравнении эффективности 2-х способов лечения, было установлено, что способ лечения хронического алкоголизма с помощью препарата Ропрен более результативен: купирование депрессии и полиневропатических нарушений при
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) хроническом алкоголизме наступает в среднем в 2 раза раньше, чем на основной базисной терапии. Лечебная эффективность базисной терапии в зависимости от длительности заболевания падает, а лечебная эффективность терапии с препаратом Ропрен - растет (таблица 7).
Сравнительная оценка действия терапии в контрольной и опытной группах больных по госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS) в зависимости от длительности заболевания (в баллах).
Таблица 7
Figure imgf000029_0001
Taблицa7 (продолжение)
Figure imgf000029_0002
При лечении наркомании в сочетании с алкоголизмом уже к 15 дню лечения
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Ропреном наблюдается регресс неврологических симптомов (ПНП) по шкале Янга. Со стороны психосоматического состояния у этих больных абстинентный синдром был купирован у основной части больных на 3-4-e сутки, у других - 16- 17-е сутки (таблица 8).
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Влияние препарата Ропрен на течение хронического алкоголизма в сочетании с приемом наркотических средств.
Таблица 8
Figure imgf000031_0001
Таблица 8 (продолжение)
ϋg
≡
Figure imgf000032_0001
О
I
У больных наркоманией в сочетании с алкоголем отмечается отчетливая положительная динамика в виде увеличения амплитуды и индекса- альфа-ритма, что видно и по визуальной ЭЭГ и данным спектрального анализа. Происходит нормализация функционального состояния ЦНС.
Клиническая характеристика больных до лечения и после лечения Ропреном в контрольной и опытной группах
Таблица 9
Figure imgf000033_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Таблица 9 (продолжение)
Figure imgf000034_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Из сводной таблицы видна эффективность лечения обеих способов терапии. В случае лечения больных с использованием базисной терапии улучшение психосоматического состояния больных происходит у 55,2%, тогда как за это же время в группе, где использовали препарат Ропрен, улучшение наступает у 80% больных. После лечения 44,8% больных в контрольной группе и 20% больных в опытной группе остаются в депрессивном состоянии. Мы видим, что под действием препарата Ропрен происходит более быстрое и значительное снижение депрессии, приблизительно в 1,5 раза. При приеме препарата Ропрен повышается фон настроения, намного быстрее у пациентов наблюдается практически полная редукция всей тревожно-депрессивной симптоматики, улучшается степень ориентировки, большая устойчивость внимания, увеличение работоспособности. В опытной группе более ярко выражено психостимулирующее и антиастеническое действие препарата. Быстрее купировались симптомы тревоги, раздражительности, подозрительности, плаксивости. Быстрее купировался абстинентный синдром в опытной группе в среднем на 3-10 сутки, тогда как в контроле на 14-21 сутки.
При наблюдении неврологического статуса по церебральной мозговой и очаговой симптоматике у больных установили (таблица 9), что улучшение в контрольной группе больных наступает у 10%, тогда как у больных в опытной группе этот показатель составляет 49,2% к концу лечения. Общий процент улучшения неврологического состояния больных по церебральной мозговой и очаговой симптоматике в опыте после лечения Ропреном составляет - 81,4%, а в контроле 36,7%. Причем, следует учесть, что больные в опытной группе были исходно с более тяжелой как психосоматической, так и неврологической симптоматикой: большой пpoцeнт(24%) больных использовали суррогатный алкоголь, были больные с токсикоманией и отравлениями, большее количество больных с галлосуицидом, с синдромом Корсакова, наркоманией - все это усугубляло протекание основного заболевания.
Из 95% больных, страдающих ПНП к концу лечения у 10%-эти признаки заболевания полностью отсутствуют, что говорит о выздоровлении, а у остальных больных- 85% наблюдается регресс в симптоматики полиневротических нарушений и переход больных из тяжелой стадии заболевания в выраженную или умеренную стадию по шкале Янга. Существенное улучшение в динамике ПНП наступало у больных опытной группы уже к 15-му дню лечения - у 58,4%
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) наблюдалась умеренная форма ПНП, у 33,3% больных - выраженная форма и 3,3% тяжелая.
По данным ЭЭГ наблюдается выраженная эффективность при лечении
Ропреном больных опытной группы: улучшение наступило у 66,0 % больных, выраженная положительная динамика наблюдалась у 31,0%, без существенной динамики было 14% больных, а отрицательная у 2% пациентов из 60 обследованных больных. После лечения Ропреном у некоторых больных ЭЭГ в пределах нормы.В контрольной группе больных эффект от базисной терапии наблюдался всего лишь у 23,5 % больных, который выражался в незначительной положительной динамике (выраженной положительной динамики не было отмечено), без существенной динамики - 35%, отрицательная динамика наблюдалась у 35% пациентов из 30 обследованных больных.
Как видно из таблицы 9, что после лечения хронического алкоголизма на основе общепринятой базисной терапии психосоматическое состояние по шкале HADS уменьшается в 3,3 раза, т.е. депрессия сохраняется.
В случае лечения Ропреном психосоматическое состояние больных хроническим алкоголизмом улучшается в 5,4 раза и соответствует норме по госпитальной шкале тревоги и депрессии соответствует норме. На основании полученных данных можно сделать вывод, что применение препарата Ропрен у больных с хроническим алкоголизмом по приведенной методике обеспечивает нормализацию психосоматического статуса и выход из депрессивного состояния. Примеры выраженного действия препарата Ропрен.
Больной карта JVsI, 35 лет; длительность заболевания 12 лет. Более 17 лет употреблял наркотики опийной группы, более 7-ми последних лет употреблял метадон (в/в). Диагноз: хронический алкоголизм, наркомания опиатная (героин).
Ведущий синдром: абстинентный + депрессивный синдром. Назначен Ропрен 3 раза в день до еды в течение 1 месяца на фоне стандартной базисной терапии.
Абстинентный синдром купирован на 3-й сутки. К 30 дню по данным невролога наступает полный регресс очаговой симптоматики и полиневротических нарушений. На 15-дeнь нормализуются практически все биохимические показатели крови.
Больной карта Ns 2, 24 года. С 19 лет употреблял наркотики опийной группы, эфедрин, героин. После прекращения приема наркотиков стал злостно
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) алкоголизироваться. Назначен Ропрен 3 раза в день до еды в течение 1 месяца на фоне стандартной базисной терапии. Абстинентный синдром купирован на 3-й сутки. К 15 дню лечения положительная динамика в неврологическом статусе: исчез нистагм, уменьшились коор-динационные нарушения, исчез тремор рук, к 30 дню лечения практически полный регресс очаговой неврологической симптоматики, сохраняются легкие полиневрологические выпа-дения (с 6 баллов до 4 баллов), что свидетельствует о значительном улучшении состояния. После выписки через 3 недели пришел к врачу с просьбой побольше рассказать о лекарстве, так как впервые за 3 недели ни разу даже не хотелось выпить или уколоться.
Больной карта N° 44, 39 лет, длительность заболевания -10 лет, диагноз AAC, Xp. aлк.2-oй степени, токсическая полинейропатия, На 6-е сутки полностью купирован AAC, психическое состояние по листу симптомов и шкале HADS- на 15- е сутки улучшение симптоматики, на 30-е сутки отсутствие депрессии. На 16 сутки значительный регресс неврологической симптоматики: галлюционные признаки прошли, регресс очаговой церебральной симптоматики, появились ахилловы рефлексы, значительный регресс ПНП (с 10 баллов до 4бaллoв по шкале Янга, то есть из тяжелой формы ПНП перешла в умеренную). По данным ЭЭГ - после лечения значительное усиление альфа - ритма, снижение РФС. Положительная динамика по данным ЭЭГ.
Больной карта N°4, возраст 35 лет, длительность болезни- 3 года. Диагноз: хр. алкоголизм 2-ой степени, суицид, героиновая наркомания, хронический вирусный гепатит С, ВИЧ-инфекция. В ходе лечения Ропреном на 15 день биохимические анализы крови улучшились, а на 30-й день - в норме., диастаза мочи на 15-й день лечения снизилась до нормы- 195,5 .Нормализовались показатели крови (гемоглобин повысился на 15-й день со 126 до 140 г/л, лейкоциты повысились с 4,2 до 6,8 -109/n,. лимфоциты - с 35-40% до 28% до нормы). На 30-е сутки по шкале HADS и «лиcтy cимптoмoв» снятие признаков депрессии полностью. Со стороны неврологии был поставлен диагноз: токсическая энцефалопатия с эпилептическим синдромом (ПНП-нет). На 15 день значительное улучшение и полный регресс очаговой симптоматики. ЭЭГ до лечения Ропреном показало средней степени выраженности диффузные изменения БЭА в коре больших полушарий с легкими эпилептиформными проявлениями (в виде диффузных острых волн и
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) редуцированных эпикомплексов). После лечения на ЭЭГ выраженный рост мощности альфа-активности. Отмечается выраженная положительная динамика на ЭЭГ.
Полученные данные позволяют сделать вывод, что применение препарата Ропрен у больных с хроническим алкоголизмом по приведенной методике обеспечивает нормализацию как психосоматического статуса и выход из депрессивного состояния, так и неврологических нарушений, связанных с приемом алкоголя и/или наркотиков. Отмечены случаи воздержания больных от этилового спирта в течение всего периода наблюдения и потом в течение более месяца. В результате лечения уже к 15 -дню по биохимическим показателям наблюдается нормализация всех показателей в опытной группе: нормализуется уровень ЩФ, АлТ, AcT, МАО, билирубина, мочевины, креатинина, амилазы и сахара крови. Этот процесс менее выражен в контрольной группе больных.
При увеличении длительности заболевания свыше 10 лет, эффективность базисной терапии падает, наиболее эффективна она при заболеваниях, длящихся менее 5 лет. Тогда, как в опытной группе наибольшая эффективность от лечения Ропреном наблюдается при длительности заболевания свыше 10 лет - это может служить доказательством нашей предпосылки о метаболическом воздействии препарата. При лечении пациентов с алкогольной и наркоманической зависимостью
Ропреном наступает улучшение в психическом, неврологическом, метаболическом состоянии больных. По данным ЭЭГ положительная динамика проявляется в нормализации со стороны ЦНС, в установлении баланса между процессами возбуждения и торможения; спектр этих изменений приобретает правильно организованный модулирующий характер и приближается к норме.
Таким образом, представляется перспективным использование Ропрена у данной группы больных, а также возможно перспективным окажется использовать препарат для лечения наркоманий.
Промышленная применимость Таким образом, результаты изучения лекарственного средства на основе соединения (1) в клинике позволяют сделать вывод об эффективности лечения зависимости от этилового спирта и/или наркотиков, о быстром купировании абстинентного синдрома, и об улучшении психосоматического статуса больных, а
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) также о значительном улучшении неврологических нарушений и/или о полном регрессе полиневропатии.
Растительный препарат Ропрен при лечении данной патологии наиболее предпочтителен в связи с его меньшей токсичностью (учитывая поражение печени и почек практически у всех больных с данной нозологической формой), возможностью длительного использования и уменьшения побочного действия психотропных препаратов.
Следует отметить, что Ропрен хорошо переносится пациентами; побочные эффекты, аллергические реакции и ухудшения не наблюдали ни у одного больного в опытной группе за все время лечения. Ропрен является недорогим средством, его получение основано на известном способе экстракции древесной зелени хвойных пород.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)

Claims

Формула изобретения
1. Средство для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков, для лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных, отличающееся тем, что представляет собой полипренолы формулы (1) CH3 CH3
I I
H - (CH2 - С = CH - CH2)n - CH2 - С = CH - CH2OH, где п = 8-20.
2. Фармацевтическая композиция для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков, для лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных, отличающееся тем, что содержит полипренолы формулы (1)
CH3 CH3
H - (CH2- C = CH - CH2)n - CH2 - С = CH - CH2OH, где п = 8-20 в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемые носители и/или растворители.
3. Фармацевтическая композиция по пункту 2, отличающаяся тем, что выполнена в виде раствора, суспензии, капсулы, таблетки, липосомальной формы.
4. Применение полипренолов формулы (1) CH3 CH3
I I
H - (CH2 - С = CH - CH2)n - CH2 - С = CH - CH2OH, где п = 8-20 в качестве активного ингредиента фармацевтической композиция для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков, для лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных.
5. Способ лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков, для лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных, отличающийся тем, что включает введение эффективного количества полипренолов формулы (1)
CH3 CH3
H - (CH2- С = CH - CH2)n - CH2 - С = CH - CH2OH, где п = 8-20.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
PCT/RU2008/000298 2007-05-23 2008-05-14 Средство, фармацевтическая композиция и способ лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков WO2008143552A1 (ru)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2008253776A AU2008253776B8 (en) 2007-05-23 2008-05-14 Agent, pharmaceutical composition, and method for treating the ethyl alcohol and/or narcotic dependence
US12/601,298 US20100196457A1 (en) 2007-05-23 2008-05-14 Agent, pharmaceutical composition, and method for treating the ethyl alcohol and/or narcotic dependence
EP08779162.0A EP2163244B1 (en) 2007-05-23 2008-05-14 Use of polyprenols for the production of a pharmaceutical composition for the treatment of ethyl alcohol and/or narcotic dependence
US14/498,034 US9730901B2 (en) 2007-05-23 2014-09-26 Agent, pharmaceutical composition, and method for treating the ethyl alcohol and/or narcotic dependence

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2007119231 2007-05-23
RU2007119231/15A RU2327448C1 (ru) 2007-05-23 2007-05-23 Средство для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков, фармацевтическая композиция, активный ингредиент фармацевтической композиции, способ лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков для лечения психосоматических и неврологических осложнений у алкоголиков и/или наркоманов

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/601,298 A-371-Of-International US20100196457A1 (en) 2007-05-23 2008-05-14 Agent, pharmaceutical composition, and method for treating the ethyl alcohol and/or narcotic dependence
US14/498,034 Division US9730901B2 (en) 2007-05-23 2014-09-26 Agent, pharmaceutical composition, and method for treating the ethyl alcohol and/or narcotic dependence

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008143552A1 true WO2008143552A1 (ru) 2008-11-27

Family

ID=39679929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2008/000298 WO2008143552A1 (ru) 2007-05-23 2008-05-14 Средство, фармацевтическая композиция и способ лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков

Country Status (5)

Country Link
US (2) US20100196457A1 (ru)
EP (1) EP2163244B1 (ru)
AU (1) AU2008253776B8 (ru)
RU (1) RU2327448C1 (ru)
WO (1) WO2008143552A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2327448C1 (ru) 2007-05-23 2008-06-27 Виктор Иванович Рощин Средство для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков, фармацевтическая композиция, активный ингредиент фармацевтической композиции, способ лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков для лечения психосоматических и неврологических осложнений у алкоголиков и/или наркоманов
RU2585386C2 (ru) * 2012-06-06 2016-05-27 Вагиф Султанович Султанов Лекарственное средство, предупреждающее предрак и рак простаты, фармацевтическая композиция, активный ингредиент фармацевтической композиции и способ химиопрофилактики рака простаты
RU2605377C2 (ru) * 2014-09-05 2016-12-20 государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России) 7-О-[6-О-(4-АЦЕТИЛ-альфа-L-РАМНОПИРАНОЗИЛ)-бета-D-ГЛЮКОПИРАНОЗИДО-5-ГИДРОКСИ-6-МЕТОКСИ-2-(4-МЕТОКСИ-ФЕНИЛ)-4Н-ХРОМОН-4-ОН, ОКАЗЫВАЮЩИЙ АНТИАЛКОГОЛЬНОЕ ВЛИЯНИЕ НА ВЫСШУЮ НЕРВНУЮ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ
RU2631887C2 (ru) * 2015-09-07 2017-09-28 Вагиф Султанович Султанов Активный ингредиент лекарственного средства, лекарственное средство, фармацевтическая композиция и способ лечения демиелинизирующих заболеваний живого организма, включая профилактику заболевания
RU2702128C1 (ru) * 2018-11-28 2019-10-04 Вагиф Султанович Султанов Лекарственное средство, фармацевтическая композиция, активный ингредиент фармацевтической композиции и способ лечения тревоги и депрессии у больных острым инфарктом миокарда

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU629926A1 (ru) 1974-06-03 1978-10-30 Научно-Исследовательский Институт Фармакологии Академии Медицинских Наук Ссср Средство дл лечени вегетативных дисфункций, хронического алкоголизма дл купировани алкогольной абстиненции и при проведении курсовой антиалкогольной терапии, а также дл лечени нав зчивостей и психозов "феназепам"
RU2017782C1 (ru) 1991-07-22 1994-08-15 Рощин Виктор Иванович Способ переработки древесной зелени хвойных пород
WO1996035425A1 (en) 1995-05-09 1996-11-14 Luiz Roberto Mallat Tostes A pharmaceutical composition useful in treating alcohol dependence or abuse comprising at least one partial agonist of 5-th1a receptors and at least one selective inhibitor of monoamino-oxidase
US5731357A (en) 1996-01-18 1998-03-24 Rubens; Juris Immunomodulating active substance
US5747346A (en) 1991-08-29 1998-05-05 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Detection of novel carbohydrates directly associated with chronic alcoholism
WO1999017779A1 (en) 1997-10-06 1999-04-15 The Board Of Trustees Of Leland Stanford Jr. University Methods for treating psychosis associated with glucocorticoid related dysfunction
RU2137479C1 (ru) 1997-08-27 1999-09-20 Солагран Лимитед Иммуномодулирующее средство
RU2189231C1 (ru) 2001-01-12 2002-09-20 Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Эмульсионный препарат для профилактики респираторных вирусных инфекций
RU2238291C1 (ru) 2003-06-06 2004-10-20 Рощин Виктор Иванович Способ переработки растительного сырья
RU2252026C1 (ru) 2003-10-29 2005-05-20 Рощин Виктор Иванович Средство для стимуляции процессов естественной регенерации печени

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2714402B2 (ja) * 1988-07-13 1998-02-16 日清製粉株式会社 癌転移抑制剤
GB2310138A (en) * 1996-02-19 1997-08-20 Juris Rubens Immunomodulating plant polyprenols
RU2205026C1 (ru) * 2002-03-15 2003-05-27 Эпштейн Олег Ильич Лекарственное средство и способ лечения патологического синдрома, обусловленного нарушением кроветворения
RU2327448C1 (ru) 2007-05-23 2008-06-27 Виктор Иванович Рощин Средство для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков, фармацевтическая композиция, активный ингредиент фармацевтической композиции, способ лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков для лечения психосоматических и неврологических осложнений у алкоголиков и/или наркоманов

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU629926A1 (ru) 1974-06-03 1978-10-30 Научно-Исследовательский Институт Фармакологии Академии Медицинских Наук Ссср Средство дл лечени вегетативных дисфункций, хронического алкоголизма дл купировани алкогольной абстиненции и при проведении курсовой антиалкогольной терапии, а также дл лечени нав зчивостей и психозов "феназепам"
RU2017782C1 (ru) 1991-07-22 1994-08-15 Рощин Виктор Иванович Способ переработки древесной зелени хвойных пород
US5747346A (en) 1991-08-29 1998-05-05 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Detection of novel carbohydrates directly associated with chronic alcoholism
WO1996035425A1 (en) 1995-05-09 1996-11-14 Luiz Roberto Mallat Tostes A pharmaceutical composition useful in treating alcohol dependence or abuse comprising at least one partial agonist of 5-th1a receptors and at least one selective inhibitor of monoamino-oxidase
US5731357A (en) 1996-01-18 1998-03-24 Rubens; Juris Immunomodulating active substance
RU2137479C1 (ru) 1997-08-27 1999-09-20 Солагран Лимитед Иммуномодулирующее средство
WO1999017779A1 (en) 1997-10-06 1999-04-15 The Board Of Trustees Of Leland Stanford Jr. University Methods for treating psychosis associated with glucocorticoid related dysfunction
RU2189231C1 (ru) 2001-01-12 2002-09-20 Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Эмульсионный препарат для профилактики респираторных вирусных инфекций
RU2238291C1 (ru) 2003-06-06 2004-10-20 Рощин Виктор Иванович Способ переработки растительного сырья
RU2252026C1 (ru) 2003-10-29 2005-05-20 Рощин Виктор Иванович Средство для стимуляции процессов естественной регенерации печени

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Functional diagnostics and efficacy of treatment of diseases of digestive apparatus", VILNUIS, vol. 4, 1988, pages 675 - 676
ANDRUSHENKO A.V.: "The comparative evaluation of scales CES-D, BDI, HADS (d) in diagnosis of depression and general medical practice", JOURNAL NEUROLOGY, PSYCHIATRY, no. 9, 1997, pages 60 - 81
JOSHIDA K.; ENGEL J.; LILJEQUST S. NAUNYN, SCHMIEDEBERGS ARCH. PHARMACOL., vol. 21, no. 1, 3 October 1982 (1982-10-03), pages 3 - 74
K., ENGEL J.; LILJEQUST S. NAUNYN, SCHMIEDEBERGS ARCH. PHARMACOL., vol. 21, no. 1, 3 October 1982 (1982-10-03), pages 3 - 74
LILJEQUST S.; ENGEL J., PSYCHOPHARMACOLOGY, 1982, pages 71 - 78
N.A. KRUPINA; G.N. KRYZHANOVSKYI: "lnsuffciency of the dopaminagenic nigrostrial system is a deregulating mechanism that leads to dopamine dependant depressive syndrome", NEUROLOGICAL PSYCHIATRY, vol. 103, no. 4, 2002, pages 42 - 47
See also references of EP2163244A4 *
TAKESHI B. ET AL.: "Separation of polyprenol and dolichol by monolithic silica capillary column chromatography", JOURNAL OF FLIP RESEARCH, vol. 46, no. 10, 2005, pages 2295 - 2298, XP008126541 *
TRINITATSKY YU.V.; TRINITATSKY I.YU: "Treatment of chronic demyelinating polyneuropathies", STATE MEDICAL UNIVERSITY, 2003, pages 176

Also Published As

Publication number Publication date
US20150224065A1 (en) 2015-08-13
RU2327448C1 (ru) 2008-06-27
AU2008253776A8 (en) 2014-07-17
AU2008253776A1 (en) 2008-11-27
AU2008253776B2 (en) 2014-07-03
US9730901B2 (en) 2017-08-15
EP2163244A1 (en) 2010-03-17
AU2008253776B8 (en) 2014-07-17
US20100196457A1 (en) 2010-08-05
EP2163244B1 (en) 2014-09-10
EP2163244A4 (en) 2011-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Bahmani et al. Autism: Pathophysiology and promising herbal remedies
US10517848B2 (en) Cannabis-based bioactive formulations and methods for use thereof
KR20030025902A (ko) 덱스트로메토르판 및 옥시다제 억제제의 환자의 마약 및항진정제의 중단을 위한 용도
IE842765L (en) Bilobalid composition
Lejoyeux et al. Serotonin syndrome: incidence, symptoms and treatment
NO323960B1 (no) Fremgangsmate for analgesi
US9730901B2 (en) Agent, pharmaceutical composition, and method for treating the ethyl alcohol and/or narcotic dependence
RU2327480C1 (ru) Активный ингредиент лекарственного средства, лекарственное средство, фармацевтическая композиция и способ лечения больных с дементным синдромом
Englund et al. Cannabis in the arm: what can we learn from intravenous cannabinoid studies?
EP3448379B1 (en) Treatment of impulsivity-related disorders
CN101653413A (zh) 他克莫司眼用乳剂及其制备方法
Jain et al. The role of NMDA receptor antagonists in nicotine tolerance, sensitization, and physical dependence: a preclinical review
TW202045147A (zh) 大麻受體致效劑及絲胺酸水解酶抑制劑為基礎之抗焦慮治療產品
KR20150119439A (ko) 통증 치료를 위한 ｎａ(ｖ) 1.9 채널 활성의 억제제 및 이의 용도
US12042505B2 (en) Compositions and methods for treating dry eye
RU2481124C1 (ru) Фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения
RU2366430C2 (ru) Ингибиторы моноаминооксидазы, лекарственное средство и фармацевтическая композиция
US10842772B1 (en) Cannabis-based bioactive formulations and methods for use thereof
RU2810253C2 (ru) Способ лечения с применением традипитанта
Iermolenko et al. Pharmacology. Part 1 Medical prescription. General pharmacology. Pharmacology of drugs acting on nervous system: self-study guide for third year medical students
Rabbani Pharmacology in 7 days for medical students
Henceroth Influence of sex and estrous cycle phase on nicotine withdrawal in rats
Disano Holistic Mental Health-Revised: A Comparison of Traditional and Alternative Treatments for Mental Disorders
Siegel What is Pavlovian Conditioning?
Moshiri et al. Research Article Evaluating the Effects and Safety of Intravenous Lipid Emulsion on Haloperidol-Induced Neurotoxicity in Rabbit

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08779162

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008779162

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008253776

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2008253776

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20080514

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PI 20094983

Country of ref document: MY

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12601298

Country of ref document: US