WO2008143551A1 - Активный ингредиент лекарственного средства, лекарственное средство, фармацевтическая композиция и способ лечения больных с дементным синдромом - Google Patents

Активный ингредиент лекарственного средства, лекарственное средство, фармацевтическая композиция и способ лечения больных с дементным синдромом Download PDF

Info

Publication number
WO2008143551A1
WO2008143551A1 PCT/RU2008/000297 RU2008000297W WO2008143551A1 WO 2008143551 A1 WO2008143551 A1 WO 2008143551A1 RU 2008000297 W RU2008000297 W RU 2008000297W WO 2008143551 A1 WO2008143551 A1 WO 2008143551A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
patients
formula
treatment
disease
polyprenols
Prior art date
Application number
PCT/RU2008/000297
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Viktor Ivanovich Roschin
Vagif Sultanovich Sultanov
Original Assignee
Viktor Ivanovich Roschin
Vagif Sultanovich Sultanov
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Viktor Ivanovich Roschin, Vagif Sultanovich Sultanov filed Critical Viktor Ivanovich Roschin
Priority to US12/601,377 priority Critical patent/US8987338B2/en
Priority to EP08779161.2A priority patent/EP2168586B1/en
Priority to AU2008253775A priority patent/AU2008253775B9/en
Publication of WO2008143551A1 publication Critical patent/WO2008143551A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/745—Polymers of hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the active ingredient of the drug, drug, pharmaceutical composition and method for treating patients with dementia syndrome is provided.
  • Field of the invention relates to the pharmaceutical industry and medicine, and in particular to a medication for treating dementia, including Alzheimer's disease (AD), to a method of treatment and to a pharmaceutical composition effective both for the treatment of dementia, including AD or Alzheimer's type dementia, and when the first signs of memory impairment appear.
  • AD Alzheimer's disease
  • AD a slow degeneration of nerve cells in the brain occurs.
  • the molecular-cellular mechanisms of damage and death of neurons are not fully understood.
  • AD are classified as mitochondrial diseases - these are complex multisystem diseases, where the pathogenesis is caused by dysfunction of mitochondria caused by mutations in mitochondrial or nuclear DNA.
  • One of the initial stages in the general mechanism leading to the death of neurons is overexcitation of glutamate receptors, the most important consequence of which is an increased influx of calcium into the cells, which disrupts the functions of the mitochondria of the cells and its energy reserves.
  • AD not only cholinergic, but also dopaminergic reserves of the body are depleted.
  • AD is characterized by a violation of cognitive functions of the brain, a decrease in memory, intelligence, as well as a pronounced pathology of behavior. All over the world, research is being conducted in this area, they suggest various hypotheses for the occurrence of this disease.
  • AD Alzheimer's disease
  • AD The effect on the activity of these secretions is considered as one of the ways of treating AD. It is believed that the state and structure of the membranes in which the corresponding secretases are localized, as well as the membranes of the endoplasmic reticulum and lysosomes, are important for the normal functioning of these enzymes. In a number of studies, specially synthesized or studied drugs for the treatment of AD and their effect on the state of membranes of brain microsomes and liver lysosomes, as well as on the viscosity of membranes, were studied.
  • AD Alzheimer's disease
  • Another cause of the toxic effects of ⁇ -amyloid is the oxidative stress induced by it.
  • One of the factors of oxidative stress is hydrogen peroxide and the LPO reaction.
  • the onset of AD is closely related not only to aging processes, but also to pathological conditions of the brain such as acute and chronic hypoxia, ischemia, and stroke.
  • a new class of chaperones (PSl and PS2) play a role in the development of AD, which control accessibility and indirectly affect the activity of proteases in relation to the transmembrane domain of APP. Close protease properties are involved in the processes of proteolytic activation in the membranes of the transcription factor regulating cholesterol biosynthesis. Therefore, the starting point is atherosclerosis of the cerebral vessels, which can go with the formation of senile plaques in the cerebral cortex, which leads to the development of various kinds of dementia and the clinical picture of AD. There is evidence of a relationship between mutations that cause AD and Down's disease.
  • AD acetylcholinesterase
  • physostigmine, amiridine are used, abroad - tacrine, donepezil, AChE inhibitors galantamine and rivastigmine (patent US 5409948), fenserin (application WOOZ / 082270).
  • Antagonists of the NMDA receptor - memantine, dimebon are also used to treat AD.
  • acetylcholine (Ax) in the brain is carried out by another enzyme, butyrylcholinesterase (BChE), which is also found in senile plaques, fibrillar glomeruli and in the vessel wall (with amyloid angiopathy).
  • BChE butyrylcholinesterase
  • cholinergic transmission which includes a decrease in the activity of Ax, AChE and an increase in BChE.
  • Both enzymes, AChE and BChE are localized in amyloid plaques and are able to increase the aggregation of the amyloid peptide.
  • ACE inhibitors interacting with a peripheral binding site in addition to blocking the activity of this enzyme, can inhibit the formation of an amyloid peptide. If AChE is involved in the transmission of a nerve impulse, then BChE is not involved in neurotransmission and the role of BChE is not fully understood. BChE of serum is synthesized in the endoplasmic reticulum of liver parenchyma cells, therefore, the level of BChE activity is one of the indicators of the functional state of the liver. The results of experimental and clinical data indicate - A -
  • the choice of the drug is due to the main pathogenetic mechanism of the disease, namely the loss of cholinergic innervation.
  • Cholinesterase inhibitors have a modest but definite effect in terms of improving mental functions and alleviating other symptoms of the disease.
  • the effect of the drugs is temporary and does not lead to the restoration of cholinergic innervation.
  • the drugs have a fairly wide range of side effects, among which nausea, vomiting, diarrhea, and dizziness are most common.
  • the disadvantages of the known drugs include the duration of treatment, the high cost of the therapy, side effects.
  • the closest analogue of the claimed invention is Gliatilin
  • Gliatilin as a cholinotropic agent serves as a donor for AX biosynthesis in presynaptic membranes of cholinergic neurons. It is effective in progressive dementia, chronic cerebrovascular insufficiency, accompanied by impaired memory, motor disorders, brain encephalopathy and congenital degenerative diseases of the central nervous system (application EP1203584). However, the effect of treatment with Gliatilin was noted mainly in patients with cerebrovascular insufficiency (patent RU 2217143) and alcohol encephalopathy.
  • the problem to which the invention is directed is to create a new agent and method for treating AD free of the above disadvantages, as well as to search for a new drug with minimal side effect, which today is an urgent problem for the treatment of various neurodegenerative diseases.
  • the problem is solved as follows.
  • the proposed tool for the treatment of patients with dementia syndrome including patients suffering from Alzheimer's disease, which is a polyprenol formula (1)
  • a pharmaceutical composition is proposed for the treatment of patients with dementia syndrome, including patients suffering from Alzheimer's disease, which comprises an effective amount of polyprenols of the formula (1) CH 3 CH 3
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a solution, suspension, tablets, coated tablets, capsules, suppositories for rectal administration, liposome form.
  • the pharmaceutical composition is an oily solution, a suspension for parenteral administration or a solid form for oral administration, wherein the content of said polyprenols is from 0.10 to 80 mass%.
  • a method of treating patients with dementia syndrome including patients suffering from Alzheimer's disease, the difference of which is that patients are administered an effective amount of polyprenols of the formula (1) CH 3 CH 3
  • the inventors have identified a previously unknown possibility of treating patients with dementia syndrome with impaired cognitive functions, including patients suffering from Alzheimer's disease, with polyprenols of the formula (1) CH 3 CH 3
  • Polyprenols of the formula (1) are a natural mixture of oligomers
  • isoprenols which behaves as one substance, which is obtained from the greenery of conifers (patent RU2017782).
  • This polyprenol showed antiulcer action (N.A. Skuya and others, Products of woody greens processing - prospects for use in gastroenterology, B: Functional diagnostics and treatment of diseases of the digestive system, Vilnius, 1988, part 4, pp. 675-676), hepatoprotective tool (patent US 5731357).
  • Chromatography conditions a column 3.0 ⁇ 150 mm in size, filled with X-Tegg type Cl 8 octadecyl silica gel or a similar, mobile phase — acetone: methanol mixture (80:20), flow rate - 1 ml / min.
  • polyprenols of formula (1) are inhibitors of the double action of enzymes - MAO and BChE, which suggests their effectiveness in treating patients with dementia-type neurodegenerative diseases, with impaired cognitive functions of the brain, in particular in patients suffering from Alzheimer's disease.
  • MAO activity was determined spectrophotometrically (at 241 nm) by the amount of benzaldehyde formed as a result of the enzymatic oxidative deamination of monoamine in the blood plasma (T.A. Zeynalov, V.Z. Gorkin, Issues of medical chemistry, 1990, 36 (1): 78 -81).
  • Blood was collected from patients from a vein, and MAO activity in blood plasma was determined by this method before and after treatment with Ropren. Normal values of MAO activity in healthy people (blood donors) averaged 0.44 nMol per 1 ml of plasma for 1 min.
  • the MAO activity varied depending on age and condition from 0.57 to 1.26 nMol per 1 ml of plasma 1 min before treatment (in 3 patients, as an exception, 0.19 ⁇ 0.28 nMol per 1 ml of plasma in 1 min). After treatment with the isoprenols of formula (1) was completed, the MAO activity decreased to values from 0.47 to 0.91 nMol per 1 ml of plasma in 1 min.
  • the compound of formula (1) has an inhibitory effect on the MAO activity of blood plasma.
  • the activity of the BChE enzyme was determined according to the Ellman method (Ellmap GL, Sautpeu KD et al. Biochem. Pharmacol., 1961, 7 (1): 88-95; Kolb. BB, Kalashnikov V.S. Clinical biochemistry, Manual for laboratory assistants, Minsk, 1976, p.109).
  • the blood plasma of patients was thawed, diluted with water 10-30 times depending on the activity of BChE, and the activity of BChE was determined by this method before and after treatment with Ropren.
  • the activity of BChE varied depending on age and condition from 0.98 to 1 »79 nMol per 1 ml of plasma 1 min before treatment (in 3 patients, as an exception, 2.7 ⁇ 3.1 nMol per 1 ml plasma in 1 min).
  • the activity of BChE decreased to values from 0.09 to 0.19 nMol per 1 ml of plasma for 1 min in all patients without exception.
  • the activity of BChE either remained reduced to values from 0.15 to 0.53 nMol per 1 ml of plasma for 1 min, or increased slightly (in 3 patients with extremely high initial levels - 1.28 ⁇ 1.58 nMol per 1 ml of plasma for 1 min).
  • the inhibitory effect of Ropren on the activity of BChE was reversible. However, on average it is shown: when taken within 3 months, the activity of BChE decreases by an average of 3-20 times.
  • the introduction to patients of polyprenols of formula (1) can be carried out both in the form of an independent tool, and as part of pharmaceutical compositions in combination with pharmaceutically acceptable carriers, solvents and excipients.
  • compositions include any solid (tablets, drank, capsules, granules, etc.) or liquid (solutions, suspensions, emulsions) oral dosage forms, traditional forms for parenteral administration or for rectal (in the form of suppositories) introduction.
  • Compositions for oral administration may contain traditional excipients for them, they can be prepared in solid or liquid form: in the form of tablets, capsules, solution, suspension or syrup, they can contain any suitable excipients, such as binding agents (e.g.
  • Liquid forms for oral administration may include solvents (water, vegetable or animal oils, mineral oil), dextrose, other saccharide solutions, glycols. These compositions are prepared by conventional conventional methods. Such methods include mixing the active ingredient with a carrier, which may include one or more accessory ingredients, and preparing a ready-to-sell product from the mixture.
  • Tablets can be obtained by compression using appropriate equipment, and the active ingredient in the form of a powder or granules, if necessary, is mixed with binders (e.g. povidone, gelatin, hydroxypropyl methylcellulose), lubricants, inert solvents, disintegrants (such as cellulose derivatives, transversely bound povidone, sodium carboxymethyl cellulose), surfactants or dispersants.
  • Tablets obtained by molding on the appropriate equipment contain a mixture of moistened powder of the compounds of formula (1) with inert liquid solvents. If necessary, the tablets can be coated to slow or controlled release of the active ingredient.
  • Shells can be obtained, for example, from hydroxypropyl methylcellulose or its mixture with gelling agents (gelatin, waxes) in different ratios for providing the desired release profile.
  • compositions for parenteral administration can be prepared both by traditional methods in pharmacy (solutions, suspensions), and in the form of aqueous microemulsions according to patent RU2189231 based on Hanks solution with 10% ethanol. They may include water, pharmaceutically acceptable fats or oils, alcohols or other organic solvents, surfactants and / or antioxidants. Typical concentrations of the compounds of formula (1) are in the range of 0.10 to 80%.
  • Finished formulations may contain a single dose or in the form of ampoules or vials containing several single doses.
  • Finished dosage forms if necessary, may contain stabilizers, buffer systems, and other auxiliary agents.
  • Means for rectal administration may include traditional paraffin, vegetable, animal or mineral fats and oils, emulsifiers, polyethylene glycol, lauryl sulfate or lauryl sulfate salts, mineral acids or sodium bicarbonate.
  • compositions are examples of pharmaceutical compositions.
  • Liquid oral form It contains the following components, wt.% Compound of formula (1) 10-60
  • Example 3 A suspension for parenteral administration. It contains the following components, wt.%
  • the compound of formula (1) is mixed with ethanol, polypropylene glycol, heated water is added, it is intensively mixed, poured into ampoules, and sterilized.
  • Example 4 Gelatin capsules. Capsules contain the following components, wt.%
  • the compound of formula (1) 20 wt. % by weight of capsules.
  • the weight of the capsules is 240-260 mg (100%).
  • the compound of the formula (1) 6 wt. % by weight of capsules
  • the compound of formula (1) 4 mass. % by weight of capsules Soybean oil 16 wt. % by weight of capsules.
  • the compound of formula (1) 48 ⁇ 0.5 mass. % by weight of capsules.
  • Example 9 Gelatin capsules Weight of capsules 412-420 mr (100%)
  • the compound of formula (1) 2.4 ⁇ 0.1 mass. % by weight of capsules
  • Example 10 Gelatin capsules. Weight of capsules 412-420 mg (100%).
  • the compound of formula (1) 10 ⁇ 0.2 mass. % by weight of capsules Sodium ascorbate 0.1 wt. % by weight of capsules
  • Vitamin B6 + B12 0.1 mass. % by weight of capsules.
  • Example 11 Gelatin capsules. The weight of the capsules is 208-212 mg (100%).
  • the compound of formula (1) 24 ⁇ 0.2 mass. % by weight of capsules.
  • Example 12 Gelatin Capsules
  • the mass of capsules is 208-212 mg (100%).
  • the compound of formula (1) 5 + 0.1 mass. % by weight of capsules.
  • the capsules shown in examples 4-12 do not contain components of animal origin.
  • the compound of the formula (1) is mixed in predetermined proportions with vegetable oils or mixed with vegetable oil and fed into the apparatus for preparing the dosage form. Capsules are dried to 3-5% humidity at a temperature not exceeding 45 0 C.
  • Example 13 Soft gelatin capsules. They contain the following components, wt.%
  • the compound of formula (1) is mixed with vegetable oil (soybean, olive, sunflower, corn, etc.), placed in soft capsules consisting of carrageenan, glycerin, hydroxypropyl starch, 2 basic sodium phosphate, packed in bottles or in a blister pack, sterilized.
  • vegetable oil sesame, olive, sunflower, corn, etc.
  • soft capsules consisting of carrageenan, glycerin, hydroxypropyl starch, 2 basic sodium phosphate, packed in bottles or in a blister pack, sterilized.
  • Example 14 Liquid liposomal form of the drug.
  • the product contains the following components, wt.%
  • the liposomal form is prepared by mechanical emulsification in the liquid phase from soya lecithin, subjected to further purification.
  • the compound of formula (1) was introduced into the composition of the lipid in a solution of chloroform, followed by evaporation, after which water was added and emulsification was carried out.
  • 1 to 200 mg can be administered as one or more doses per day. More specific amounts depend on the type of pathology, the condition of the patient, the presence of concomitant diseases, since the choice of doses and the duration of treatment are strictly individual.
  • Patients with a diagnosis of Alzheimer's type of vascular dementia can be divided conditionally on the MMSE scale by age and disease severity into 4 groups: patients with mild form of dementia make up 12%, with a moderately pronounced picture of dementia, 36% of patients with moderate to severe form 32%, and 20% are patients with severe dementia.
  • (table 1) Duration treatment of patients with Ropren averaged 3 months, 8 patients were given the drug for 4 months. These patients suffered from severe dementia. Many patients had a history of Parkinson's syndrome.
  • Table 1 shows the characteristics of patients, polyprenols of formula (1) were prescribed 20-200 mg per day, Gliatilin (choline alfoscerate) was prescribed 400 mg twice a day.
  • the MMSE scale was used - an indicator of the assessment of the patient's intellectual and mnemonic functions before and after treatment. Improvement cognitive functions occurred in 22 patients (88%) who took Ropren for at least three months. Encephalography (EEG) was performed in 12 patients (48%) before and after treatment with Ropren. EEG results help in the differential diagnosis of the disease. During aging and dementia, the frequency of the main EEG rhythms usually slows down. These changes are most pronounced in the frequency spectrum in the alpha-rhythm range, when after 60 years normal people experience a decrease in the frequency of these waves, and with pathology they can disappear altogether, or be characterized by asynchrony and uneven rhythms (a kind of “normal brain mechanism”).
  • EEG indicators are used to determine the biological age of the brain.
  • the state of mental health largely depends on the health of this clockwork.
  • the preservation of the long-term viability of the whole organism is evidenced by the dynamics of the nervous activity of the brain, when the EEG shows an improvement in the rhythm frequency, or in individual patients - not only the restoration of the frequency of alpha rhythms, but also their appearance after the course of treatment with the drug.
  • EEG analysis revealed a positive trend in most patients, both according to visual analysis and when evaluating the power spectra that make up BEA. There is a distinct shift in spectral density towards the high-private range towards the alpha rhythm, an increase in its activity, and a decrease in emphasis in the left frontal temporal lobe. Delta waves and paroxysms disappear. This indicates the optimization of the functional state of cortical neurons in the form of their activation in patients after treatment with Ropren (75%). In 2 patients after taking Ropren (16.6%), no effect was observed, and in one patient there was a negative dynamics. According to the EEG data, positive dynamics during Ropren therapy is observed in patients with early stages of the disease. During the treatment with Gliatilin, the dynamics of changes in the EEG was not observed.
  • Ropren has moderate therapeutic activity in terms of Parkinson's syndrome with a 3-month intake. Parkinson's syndrome after treatment with Ropren almost in all patients (23 out of 25 patients), that is, in 92% of patients an average of 5 points. The effect was noted after a month of therapy with Ropren.
  • Improvements in Parkinson's syndrome during treatment with Gliatilin were lower: on average, improvement was characterized by an increase of 3 points on a rating scale for assessing Parkinsonism. Gliatilin gives a more pronounced symptomatology in vascular dementia.
  • polyprenols of the formula (1) can be a means for treating patients with dementia syndrome with a diagnosis of dementia
  • Alzheimer's type both in mild form and in patients with a moderately severe form of the disease.
  • the effectiveness of the effect of the drug on cognitive function depends on the age of development of the dementia clinic. Improvement of cognitive functions: memory, intelligence, attention on the MMSE scale can be estimated at an average of 5-7 points. To a greater extent, this concerned functions such as active attention, the ability to save in memory, orientation in the surrounding space, and speech functions improved. The resulting improvement was noted by both the patients themselves and the doctors and other medical staff of the clinic.
  • Gliatilinom Comparative indicators of blood, EEG data, mental status of patients before and after treatment with Ropren
  • Example 1 Patient L., 66 years old, diagnosed with a cerebrovascular disease of the brain of the Alzheimer's type, hr. alcoholism. The duration of the disease is 6 months. The form of dementia is mild. Assessment of mental status improved from 21 points on a scale to 28 points. Biochemical picture before / after treatment: Cholesterol - 5.01 / 5.71, alkaline phosphatase - 174.1 / 168.1, AlT - 121.4 / 37.2, caxap - 7.01 / 6.41, bilirubin 24, 1 / 15.61, thymol sample 1.2 / 0.3. EEG data show before and after treatment with Ropren for a positive trend: EEG is normal. According to a unified scale for assessing the manifestations of parkinsonism, the improvement recorded after treatment with Ropren is 2 points (35 before treatment // 33 points after treatment).
  • Example 2 Patient A., 56 years old, diagnosed with an organic disease of the brain, traumatic brain injury, vascular dementia with decreased memory. The duration of the disease is 6 months. The form of dementia is moderate. Rating mental status improved from 15 points to 26 points after treatment with Ropren. According to a unified scale for assessing the manifestations of parkinsonism, the improvement recorded after treatment with Ropren is 5 points (39 // 34 points). Blood biochemistry: cholesterol - 4.85 / 6.71, alkaline phosphatase - 157 / 151.4, Alt-74.2 / 27.9,
  • Example 3 Patient K. 73 g, the diagnosis of vascular disease of the brain of the Alzheimer's type with memory loss. The form of dementia is mild. Assessment of mental status improved from 10 points to 26 points.
  • Example 4 Patient S. 54 g, the diagnosis of organic brain disease with memory loss, traumatic brain injury, vascular dementia.
  • the form of dementia is moderately severe. The duration of the disease is 1 year. Assessment of the patient’s mental status improved from 18 points to 29 points, and blood biochemical parameters improved significantly.
  • EEG is positive, the appearance of alpha rhythms, after treatment - EEG is normal. According to a unified scale for assessing the manifestations of Parkinson's disease, the improvement recorded after treatment with Ropren is 5 points (47/42 points).
  • Example 5 Patient I., 60 years old, organic brain disease with memory loss. Diagnosis: Alzheimer's type of vascular dementia, dementia syndrome, personality change. A patient with gross amnestic disorientation, not knowing her age, marital status, family composition.
  • the form of dementia is severe. The duration of the disease is 3 years. Rating mental status before / after treatment 3/7. Blood biochemistry: cholesterol 6.82 / 6.27, alkaline phosphatase 169.7 / 168.9, AlT-36.4 / 37.4, sugar 6.07 / 5.59 , bilirubin 17.25 / 15.71, thymol test 0.4 / 0.3, positive dynamics appeared on the EEG, delta waves and paroxysms disappear, alpha rhythm intensification is observed. Self-service skills appeared.
  • polyprenols of formula (1) can be a means for treating patients with dementia syndrome, with a diagnosis of Alzheimer's type dementia, both in mild form and in patients with a moderate to severe form of the disease.
  • dementia syndrome a diagnosis of Alzheimer's type dementia
  • patients with a moderate to moderate severe form of the disease complaints associated with vegetative-vascular disorders are reduced, overall health is improved, vitality is increased, and the severity of dementia is reduced.
  • severe dementia in asthma goes into moderately severe form.
  • the starting point of asthma is atherosclerosis of the cerebral vessels, which can go with the formation of senile plaques in the cerebral cortex, which leads to the development of all kinds of dementia, for example, with senile atherosclerosis and related memory impairments.
  • the participants in this experiment were divided into two groups and underwent a series of cognitive and psychomotor tests before taking the drug and placebo, after two weeks and at the end of treatment after 12 weeks. All participants underwent strict control (according to the inclusion criteria in the experiment), which did not allow taking substances affecting memory and psychoemotional state during the experiment: tranquilizers, cerebroprotective agents, antipsychotics, antidepressants, even substances of plant origin (for example, drugs and Ginko biloba extracts) as well as all of them were recommended diet food. All participants in the experiment were taken biochemical blood counts and blood lipid spectrum. Cognitive performance was assessed using the Swinburne University Cognitive Assessment Test Suite (Ripipas & Stough, 2003), which was specifically designed for older patients and accordingly reflects cognitive changes associated with age.
  • Cognitive tests were conducted on 5 levels: 1st level - assessment of attention sustainability, 2 level - assessment of short-term or working memory (AVLT test), 3 level - assessment of long-term or episodic secondary memory, level 4 - motor control (ability to coordinate and control movements) and level 5 - assessment of the psychomotor function of the brain - attention and a high level of digital information processing, aspects of working memory.
  • the experiment used standardized questionnaires, which included a mood profile (POMS scale), a Beck depression and anxiety rating (BDI, BDA scale), a depression and anxiety scale (DAS), and an occupational stress inventory (OSI-R).
  • Statistical analysis and data processing was performed using the analysis of variance analysis (ANOVA) on two time intervals.
  • LDL low density lipoproteins
  • NDL / LDL the ratio of LDL / HDL
  • a preparation based on polyprenols of formula (1) inhibits the activity of enzymes participating as neurotransmitters of cholinergic transmission of neurons, which gives a positive effect in the treatment of patients with dementia syndrome, for example, in patients diagnosed with Alzheimer's type dementia.
  • the drug can help patients with the first signs of memory disorders. Due to the absence of side effects, treatment with polyprenols of the formula (1) can continue for a long time.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретения относятся к медицине и химико-фармацевтической промышленности. Предложено применение полипренолов формулы (I), где n=8-20, в качестве активного ингредиента для производства лекарственного средства для лечения больных с дементным синдромом, включая больных, страдающих болезнью Альцгеймера. Лекарственное средство для лечения больных с дементным синдромом, включая больных, страдающих болезнью Альцгеймера, представляет собой полипренолы формулы (I). Фармацевтическая композиция для лечения больных с дементным синдромом, включая больных, страдающих болезнью Альцгеймера, включает эффективное количество полипренолов формулы (I) и фармакологически приемлемые вспомогательные вещества, включая носители и/или растворители, добавки и/или лубриканты. Способ лечения больных с дементным синдромом, включая больных, страдающих болезнью Альцгеймера, заключается в том, что больным вводят эффективное количество полипренолов формулы (I) в виде самостоятельного препарата или в виде фармацевтической композиции, дополнительно включающей вспомогательные ингредиенты.

Description

Активный ингредиент лекарственного средства, лекарственное средство, фармацевтическая композиция и способ лечения больных с дементным синдромом Область техники Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к средству для лечения деменций, в том числе болезни Альцгеймера (БА), к способу лечения и к фармацевтической композиции, эффективной как для лечения деменций, включая БА или деменций альцгеймеровского типа, так и при появлении первых признаков расстройства памяти.
Уровень техники
В развитых странах БА проявляется старческим слабоумием у лиц среднего и пожилого возраста. Например, по данным Национального Института исследований Старения этим недугом страдают 4,5 млн. американцев, что наносит стране ущерб экономики страны в размере 100 млрд. долларов ежегодно. По мере старения человеческой цивилизации и увеличения сроков жизни БА может превратиться в серьезную проблему.
При БА происходит медленная дегенерация нервных клеток головного мозга. Молекулярно-клеточные механизмы повреждения и гибели нейронов до конца не выяснены. БА причисляют к разряду митохондриальных болезний - это сложные мультисистемные заболевания, где причиной патогенеза является нарушение функций митохондрий, вызванных мутациями митохондриальной или ядерной ДНК. Одной из начальных стадий в общем механизме, приводящем к гибели нейронов, является сверхвозбуждение глутаматных рецепторов, важнейшим последствием этого - усиленный приток в клетки кальция, который нарушает функции митохондрий клеток и ее энергетические запасы. При БА истощаются не только холинергические, но и дофаминэргические резервы организма. БА характеризуется нарушением когнитивных функций мозга, снижением памяти, интеллекта, а также выраженной патологией поведения. Во всем мире ведут исследования в этой области, предполагают разные гипотезы возникновения этой болезни.
Однако, во всех случаях возникновение и развитие БА связывают с наличием токсического β-амилоида, изменением структуры мембран и ее липидного слоя. В настоящее время ведущую роль в патогенезе БА отводят увеличению уровня секреции β-амилоидного пептида, который вызывает токсического действие на организм, индуцируя окислительный стресс в тканях и органах. Поэтому данный пептид рассматривается в качестве первичной мишени при разработке новых подходов для эффективной терапии, включающей применение ингибиторов β- и γ- секретаз. Уровень β-амилоида прежде всего определяется работой мембраносвязанных секретаз, расщепляющих белок - предшественник (APP). Влияние на активность этих секретаз рассматривается как один из путей терапии БА. Считается, что состояние и структура мембран, в которых локализованы соответствующие секретазы, а к ним относятся как мембраны эндоплазматического ретикулума, так и лизосомы, важны для нормального функционирования этих ферментов. В ряде работ исследовались специально синтезируемые или изучаемые препараты для лечения БА и их действие на состояние мембран микросом мозга и лизосом печени, а также на вязкость мембран. В случае микросом мозга наблюдали существенное увеличение микровязкости липидного биослоя, а в лизосомах менялось соотношение фосфолипидов в биослое мембраны, увеличение микровязкости в эритроцитах. Из литературы известно, что при БА наблюдается пониженная микровязкость в прибелковых участках липидов мембран при повышенном уровне перекисного окисления липидов (ПОЛ), то есть нарушения в одной из главных систем регуляции метаболизма - в системе гомеостаза ПОЛ, связанной напрямую с функцией мембран.
Препараты, влияющие на функциональное состояние мембран и регулирующие систему гомеостаза ПОЛ считались перспективными для прогнозирования лекарственных средств для лечения БА. Другой причиной токсического воздействия β-амилоида считается индуцируемый им окислительный стресс. Одним из факторов окислительного стресса является пероксид водорода и реакция ПОЛ. Кроме образования амилоидных бляшек, возникновение БА тесно связано не только с процессами старения, но и такими патологическими состояниями мозга, как острая и хроническая гипоксия, ишемия, инсульт.
В развитии БА играют роль новый класс шаперонов (PSl и PS2), контролирующих доступность и опосредованно влияющих на активность протеаз в отношении трансмембранного домена APP. Близкие по свойствам протеазы вовлечены в процессы протеолитической активации в мембранах транскрипционного фактора регуляции биосинтеза холестерина. Поэтому пусковым моментом является атеросклероз сосудов головного мозга, который может идти с образованием сенильных бляшек в коре головного мозга, что приводит к развитию разного рода деменций и с клинической картиной БА. Появились данные о связи мутаций, вызывающих БА и болезнь Дауна. Поэтому вещества, участвующие в биосинтезе или регуляции холестерина и нарушенного липидного спектра крови, используются в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения БА (это статины, никотиновая кислота и прочие.). При БА обнаружено существенное изменение активности ацетилхолинэстеразы (АХЭ), свидетельствующее о дефиците холинэргической нейротрансмиссии в мозге - это одна из причин расстройства памяти. Выбор препарата обусловлен основным патогенетическим механизмом заболевания, а именно утратой холинэргической инервации. При деменций различного генеза в России используют физостигмин, амиридин, за рубежом - такрин, донепизил, ингибиторы АХЭ галантамин и ривастигмин (патент US 5409948), фенсерин (заявка WOOЗ/082270). Для лечения БА используются также антогонисты NMDA- рецептора - мемантин, димебон (патент RU 2106864).
В настоящее время предполагается, что помимо АХЭ регуляция уровня ацетилхолина (Ax) в головном мозге осуществляется еще одним ферментом - бутирилхолинэстеразой (БуХЭ), которая также выявлена в сенильных бляшках, фибриллярных клубочках и в стенке сосудов (при амилоидной ангиопатии). При БА наблюдается дефицит холинэргической передачи, который включает снижение активности Ax, АХЭ и повышение БуХЭ. Оба фермента - АХЭ и БуХЭ локализованы в амилоидных бляшках и способны увеличивать агрегацию амилоидного пептида. Было показано, что ингибиторы АХЭ, взаимодействующие с периферическим местом связывания, кроме блокирования работы этого фермента, могут ингибировать образование амилоидного пептида. Если АХЭ участвует в передаче нервного импульса, то БуХЭ не участвует в нейротрасмиссии и роль БуХЭ до конца не выяснена. БуХЭ сыворотки крови синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме клеток паренхимы печени, поэтому уровень активности БуХЭ является одним из показателей функционального состояния печени. Результаты экспериментальных и клинических данных свидетельствуют, - A -
что ингибирование БуХЭ сопровождается улучшением способности к обучению, памяти и зрительно-пространственных функций. Поэтому считается, что при БА предпочтительнее использовать препараты двойного действия, ингибиторы АХЭ и БуХЭ. Именно таким двойным действием обладает препарат Ривастигмин, использование которого лишь с 12-ой недели приема препарата приводит к улучшению состояния больных. Однако, этот препарат очень дорогой, а терапия заболевания предполагает длительность применения препарата. Кроме дефицита холинэргической передачи при БА наблюдается, особенно на ранних стадиях развития болезни, дефицит адренергических нейронов, которые также способствуют расстройству памяти и нарушений в поведении у больных БА. В последнее время обсуждается роль дофамин-блокирующих препаратов в лечении заболевания.
Нехватка адренергических импульсов напрямую коррелирует с развитием и проявлением депрессии при Б А. При этом наблюдается 3-х кратное увеличение активности другого очень важного фермента - МАО. Увеличение активности МАО также влияет на развитие амилоидных бляшек. На основании этого сейчас в мире ведутся поиски препаратов двойного действия - ингибиторов АХЭ и МАО для лечения БА (А.В.Веселовский, Биомедицинская химия, 2004, т.50, вып.З, c.314- 321). Центральными препаратами в лечении БА являются ингибиторы холинэстеразы для коррекции дефицита ацетилхолина в коре и в гиппокампе головного мозга. Выбор препарата обусловлен основным патогенетическим механизмом заболевания, а именно утратой холинэргической инервации. Ингибиторы холинэстеразы обладают скромным, но определенным эффектом в плане улучшения умственных функций и смягчения других симптомов заболевания. Однако действие препаратов является временным и не приводит к восстановлению холинэргической иннервации. Кроме того, препараты обладают достаточно широким спектром побочных эффектов, среди которых наиболее распространенны тошнота, рвота, диарея и головокружение. К недостаткам известных препаратов относится длительность лечения, высокая стоимость проводимой терапии, побочные эффекты.
Поэтому на сегодняшний день актуальной проблемой является поиск новых эффективных лекарственных средств с минимальными побочными явлениями и являющихся недорогими препаратами.
Наиболее близким аналогом заявленного изобретения является Глиатилин
(лекарственный препарат на основе холин альцерофосфата, содержащий 40,5% холина). Глиатилин как холинотропное средство служит донором для биосинтеза AX в пресинаптических мембранах холинэргических нейронов. Он эффективен при прогрессирующей деменции, хронической недостаточности мозгового кровообращения, сопровождающейся нарушением памяти, двигательными расстройствами, энцефалопатией мозга и врожденными дегенеративными заболеваниями центральной нервной системы (заявка EP1203584). Однако эффект от лечения Глиатилином отмечен в основном у пациентов с сосудисто-мозговой недостаточностью (патент RU 2217143) и алкогольной энцефалопатией.
Улучшение когнитивных функций наблюдалось только у больных, страдающих мягкой и умеренной степенью деменции, а в случае деменции средней тяжести эффекта от приема препарата не выявлено (Одинак M.M., Вознюк И.A., Новое в терапии при острой и хронической патологии нервной системы, Учебное пособие,
Санкт-Петербург, BMA, 2001, c.62).
Раскрытие изобретения
Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в создании нового средства и способа лечения БА, свободных от выше перечисленных недостатков, а также поиск нового лекарственного средства с минимальным побочным эффектом, что на сегодняшний день является актуальной проблемой для лечения различных нейродегенеративных заболеваний. Поставленная задача решена следующим образом. Предлагается применение полипренолов формулы (1) CH3 CH3
I I
H - (CH2 - С = CH - CH2)n - CH2 - С = CH - CH2OH, где п = 8-20, в качестве активного ингредиента для производства лекарственного средства для лечения больных с дементным синдромом. Предлагается применение полипренолов формулы (1) CH3 CH3
H - (CH2 - С = CH - CH2)n - CH2 - С = CH - CH2OH, где п = 8-20, в качестве активного ингредиента для производства лекарственного средства для лечения больных, страдающих болезнью Альцгеймера.
Предлагается средство для лечения больных с дементным синдромом, включая больных, страдающих болезнью Альцгеймера, которое представляет собой полипренолы формулы (1)
CH3 CH3
H - (CH2 - С = CH - CH2)n - CH2 - С = CH - CH2OH, где п = 8-20. Предлагается фармацевтическая композиция для лечения больных с дементным синдромом, включая больных, страдающих болезнью Альцгеймера, которая включает эффективное количество полипренолов формулы (1) CH3 CH3
I I
H - (CH2 - С = CH - CH2)n - CH2 - С = CH - CH2OH, где п = 8-20 и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, включая носители, и/или растворители, добавки и/или лубриканты. Фармацевтическая композиция может быть выполнена в форме раствора, суспензии, таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, свечи для ректального введения, липосомальной форме. Фармацевтическая композиция представляет собой масляный раствор, суспензию для парентерального введения или твердую форму для приема внутрь, при этом содержание в ней указанных полипренолов составляет от 0,10 до 80 мacc.%.
Предлагается способ лечения больных с дементным синдромом, включая больных, страдающих болезнью Альцгеймера, отличие которого заключается в том, что больным вводят эффективное количество полипренолов формулы (1) CH3 CH3
I I
H - (CH2 - С = CH - CH2)n - CH2 - С - CH - CH2OH, где п - 8-20 в виде самостоятельного препарата или в виде фармацевтической композиции, дополнительно включающей вспомогательные ингредиенты.
Авторами изобретения была выявлена не известная ранее возможность лечения больных с дементным синдромом, с нарушением когнитивных функций, включая больных, страдающих болезнью Альцгеймера, полипренолами формулы (1) CH3 CH3
H - (CH2 - С - CH - CH2)n - CH2 - С = CH - CH2OH, где п = 8-20.
Полипренолы формулы (1) представляют собой природную смесь олигомеров
(изопренолов), которая ведет себя как одно вещество, которое получают из зелени хвойных пород (патент RU2017782). Этот полипренол показал противоязвенное действие (Н.А.Скуя и другие, Продукты переработки древесной зелени - перспективы использования в гастроэнтерологии, В: Функциональная диагностика и эффективность лечения заболеваний органов пищеварения, Вильнюс, 1988, часть 4, с. 675-676), гепатопротекторное средство (патент US 5731357).
Предпочтительно получать более чистую фракцию полипренолов - Ропрен способом, описанным в патенте RU 2238291. Способ основан на экстракции древесной зелени хвойных и лиственных пород органическим растворителем, последующем выделении отстаиванием при охлаждении и фильтровании восков, отделении свободных кислот от полученного раствора экстрактивных веществ в углеводородном растворителе раствором щелочи, разделении полученного нейтрализованного раствора на раствор нейтральных веществ в углеводородном растворителе и водно-щелочной раствор солей органических кислот. Для этого нейтральные вещества последовательно экстрагируют ацетоном и низшим спиртом. Массовое соотношение ((нейтральные вещества - экcтpaгeнт» от 1 : 2 до 1 : 5 используют при обработке ацетоном и спиртом. При экстракции ацетоном нейтральные вещества разделяются на осадок, содержащий сложные эфиры высших жирных кислот с тритерпеновыми спиртами, стеринами, высшими жирными спиртами и остаток, растворимый в ацетоне. При переработке остатка спиртом отделяют сумму дитерпеновых спиртов от нерастворимых в спирте ацетатов полипренолов, омылением которых спиртовым раствором щелочи получают концентрат полипренолов. Хроматографией указанного концентрата на силикагеле при соотношении вещество - сорбент 1 : 10 в гексане или в гексане с добавлением 5% и 10% диэтилового эфира при соотношении сорбент - растворитель 1 : 1 выделяют заявленные полипренолы с плотностью 0,893 - 0,897. На хроматограмме ВЭЖХ должны присутствовать пики, дающие по расположению и высоте типичную для полипренолов формулы (1) хроматограмму. Условия хроматографии: колонка размером 3,0 х 150 мм, заполненная октадецилсиликагелем типа Х-Тегга Cl 8 или аналогичная, подвижная фаза - смесь ацетон : метанол (80 : 20), скорость потока - 1 мл/мин.
Основанием для применения соединения формулы (1) по заявленному назначению послужило выявление ряда новых активностей, ранее неизвестных для этого соединения.
Оказалось, что полипренолы формулы (1) являются ингибиторами двойного действия ферментов - МАО и БуХЭ, что позволило предположить их эффективность при лечении больных нейродегенеративными заболеваниями дементного типа, при нарушении когнитивных функций мозга, в частности у больных, страдающих болезнью Альцгеймера.
Примеры предпочтительного выполнения изобретения Авторами настоящего изобретения было изучено и исследовано действие полипренолов формулы (1) у указанных групп больных, их влияние на показатели активности МАО и БуХЭ в ходе лечения, и ниже представлены результаты этой работы.
У 15 больных с сосудистой деменцией Альцгеймеровского типа, с синдромом паркинсонизма была определена активность ферментов МАО и БуХЭ в плазме крови. Активность МАО определяли спектрофотометрическим методом (при 241 нм) по количеству бензальдегида, образующегося в результате ферментативной реакции окислительного дезаминирования моноамина в плазме крови (Т.А.Зейналов, В.З.Горкин, Вопросы медицинской химии, 1990, 36(1):78-81). У больных брали кровь из вены и этим методом определяли активность МАО в плазме крови до и после лечения Ропреном. Нормальные значения активности МАО у здоровых людей (доноров крови) в среднем составляли 0,44 нМоля на 1 мл плазмы за 1 мин. У больных активность МАО варьировала в зависимости от возраста и состояния от 0,57 до 1,26 нМоля на 1 мл плазмы за 1 мин до лечения (у 3-х больных как исключение - 0,19÷0,28 нМоля на 1 мл плазмы за 1 мин). После окончания лечения изопренолами формулы (1) активность МАО снижалась до значений от 0,47 до 0,91 нМоля на 1 мл плазмы за 1 мин.
Сравнение результатов анализа крови каждого больного до и после лечения показал: активность МАО плазмы крови у больных была выше нормы до лечения в
1,3-2,9 раз и только у 3-х больных она ниже нормы и оставалась без изменений после лечения (их данные не учитывали при указании диапазона значений активности МАО после лечения).
В результате лечения она снижалась почти у всех больных до нормы или до значений, близких к норме (т.е. в 1,5-3 раза).
Таким образом, показано, что соединение формулы (1) обладает ингибирующим действием на активность МАО плазмы крови.
Активность фермента БуХЭ определяли по методу Эллмана (Еllmап G.L., Соutпеу K.D. еt аl. Вiосhеm. Рhаrmасоl., 1961, 7(1): 88-95; Колб. B.B., Калашников В. С. Клиническая биохимия, Пособие для врачей-лаборантов, Минск, 1976, c.109).
Перед анализом плазму крови больных размораживали, разводили водой в 10- 30 раз в зависимости от активности БуХЭ и определяли активность БуХЭ этим методом до и после лечения Ропреном. У 15 больных активность БуХЭ варьировала в зависимости от возраста и состояния от 0,98 до 1»79 нМоля на 1 мл плазмы за 1 мин до лечения (у 3-х больных как исключение - 2,7÷3,1 нМоля на 1 мл плазмы за 1 мин). Через 2 месяца лечения активность БуХЭ сни-жалась до значений от 0,09 до 0,19 нМоля на 1 мл плазмы за 1 мин у всех без исключения больных. После окончания лечения полипренолами формулы (1) активность БуХЭ или оставалась сниженной до значений от 0,15 до 0,53 нМоля на 1 мл плазмы за 1 мин, или несколько возрастала (у 3-х больных с исключительно высокими исходными уровнями - 1,28÷1,58 нМоля на 1 мл плазмы за 1 мин). У некоторых больных ингибирующее действие Ропрена на активность БуХЭ носило обратимый характер. Однако в среднем показано: при приеме в течение 3-х месяцев происходит уменьшение активности БуХЭ в среднем в 3-20 раз. Введение больным полипренолов формулы (1) можно проводить как в виде самостоятельного средства, так и в составе фармацевтических композиций в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями, растворителями и вспомогательными средствами. Примеры фармацевтических композиций включают любые твердые (таблетки, пили, капсулы, гранулы и т.д.) или жидкие (растворы, суспензии, эмульсии) лекарствен-ные формы для приема внутрь, традиционные формы для парентерального введения или для ректального (в виде свеч) введения. Композиции для приема внутрь могут содержать традиционные для них наполнители, их можно готовить в твердой или жидкой форме: в виде таблеток, капсул, раствора, суспензии или сиропа, они могут содержать любые приемлемые эксципиенты, такие как связующие агенты (например, сахар, желатин, сорбитол, трагакант или поливинилпирролидон), наполнители (лактоза, сахар, крахмал, фосфат кальция, сорбитол), таблетирующие лабриканты (например, стеарат магния), дезинтеграторы (например, крахмал, поливинилпирролидон, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцел-люлозу), увлажнители (например, натрия лаурил сульфат), поверхностно-активные или диспергирующие вещества. Жидкие формы для приема внутрь могут включать растворители (вода, растительные или животные масла, минеральное масло), декстрозу, иные растворы сахаридов, гликоли. Указанные композиции готовят традиционными общепринятыми методами. Такие методы включают смешивание активного ингредиента с носителем, который может включать один или более вспомогательных ингредиентов и получение из смеси готового к продаже продукта.
Таблетки можно получать прессованием на соответствующем оборудовании, при этом активный ингредиент в форме порошка или гранул в случае необходимости смешивается со связующими добавками (например, повидоном, желатином, гидроксипро-пилметилцеллюлозой), лубрикантами, инертными растворителями, дезинтеграторами (такими как производные целлюлозы, поперечно-связанный повидон, натрия карбоксиметилцеллюлоза), поверхностно- активными или диспергирующими веществами. Таблетки, полученные формованием на соответствующем оборудовании содержат смесь увлажненного порошка соединения формулы (1) с инертными жидкими растворителями. В случае необходимости таблетки можно покрывать оболочкой для замедленного или контролируемого высвобождения активного ингредиента. Оболочки можно получать, например, из гидроксипропилметилцеллюлозы или ее смеси с желирующими веществами (желатин, воски) в разных соотношениях для обеспечения желательного профиля высвобождения.
Композиции для парентерального введения можно готовить как традиционными в фармации методами (растворы, суспензии), так и виде водных микроэмульсий согласно патенту RU2189231 на основе раствора Хенкса с 10% этанола. Они могут включать воду, фармацевтически приемлемые жиры или масла, спирты или другие органические раст-ворители, поверхностно-активные вещества и/или антиоксиданты. Обычные концентра-ции соединения формулы (1) находятся в диапазоне от 0,10 до 80%.
Готовые составы могут содержать разовую дозу или выполняться в виде ампул или флаконов, содержащих несколько разовых доз. Готовые лекарственные формы в случае необходимости могут содержать стабилизаторы, буферные системы, и иные вспомогательные средства.
Средства для ректального введения могут включать традиционные для данной формы парафин, растительные, животные или минеральные жиры и масла, эмульгаторы, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат или соли лаурил сульфата, минеральные кислоты или натрия гидрокарбонат.
Далее приведены примеры фармацевтических композиций.
Жидкая пероральная форма средства. Она содержит следующие компоненты, мacc.% Соединение формулы (1) 10-60
Подсолнечное масло остальное.
Ниже приведены примеры 1, 2 возможных композиций жидкого лекарственного средства.
Пример 1.
Соединение формулы (1) 25,0
Аскорбат натрия од
Витамин B6 + B12 од
Масло подсолнечное остальное.
Пример 2.
Соединение формулы (1) 25,0
Эссенциальные фосфолипиды 10,0
Масло подсолнечное остальное.
Для получения средства смешивают соединение формулы (1) и подсолнечное масло в указанной пропорции, разливают во флаконы с дозатором, стерилизуют.
Пример 3. Суспензия для парентерального введения. Она содержат следующие компоненты, мacc.%
Соединение формулы (1) 20,0 Тwееп 80 25,0
Этанол 4,0
Полипропиленгликоль 10,0
Апирогенная вода остальное.
Для получения средства смешивают соединение формулы (1) с этанолом, полипропиленгликолем, добавляют подогретую воду, интенсивно перемешивают, разливают в ампулы, стерилизуют.
Пример 4. Желатиновые капсулы. Капсулы содержат следующие компоненты, мacc.%
Соединение формулы (1) 46,0 Сополимер метакриловой кислоты 12,0
Тальк 5,7
Сополимер метакриловой и акриловой кислот 18,0
Глицерола триацетат 3,3
Магния стеарат 15 ,0. Пример 5. Желатиновые капсулы.
Масса капсул 238-262 мг (100 %)
Соединение формулы (1) 20 масс. % от массы капсул.
Пример 6. Желатиновые капсулы.
Масса капсул 240-260 мг ( 100 %) Соединение формулы (1) 6 масс. % от массы капсул
Масло подсолнечное 14 масс. % от массы капсул.
Пример 7. Желатиновые капсулы.
Масса капсул 240-260 мг (100 %)
Соединение формулы (1) 4 масс. % от массы капсул Масло соевое 16 масс. % от массы капсул.
Пример 8. Желатиновые капсулы
Масса капсул 412-420 мг ( 100 %)
Соединение формулы (1) 48 ± 0,5 масс. % от массы капсул. Пример 9. Желатиновые капсулы Масса капсул 412-420 мr ( 100 %)
Соединение формулы (1) 2,4 ± 0,1 масс. % от массы капсул
Масло подсолнечное 47 ± 0,2 масс. % от массы капсул Аскорбат натрия 0,1 масс. % от массы капсул
Витамин B6 + В 12 0,1 масс. % от массы капсул.
Пример 10. Желатиновые капсулы Масса капсул 412-420 мг ( 100 %).
Соединение формулы (1) 10 ± 0,2 масс. % от массы капсул Аскорбат натрия 0,1 масс. % от массы капсул
Витамин B6 + B12 0,1 масс. % от массы капсул.
Пример 11. Желатиновые капсулы Масса капсул 208-212 мг ( 100 %).
Соединение формулы (1) 24 ± 0,2 масс. % от массы капсул. Пример 12. Желатиновые капсулы
Масса капсул 208-212 мг (100 %).
Соединение формулы (1) 5 + 0,1 масс. % от массы капсул.
Масло подсолнечное 19 ± 0,2 масс. % от массы капсул.
Капсулы, приведенные в примерах 4-12, не содержат компонентов животного происхождения. Для получения средства смешивают в заданных пропорциях соединение формулы (1) с растительными маслами или в смеси с растительным маслом и подается в аппарат для приготовления лекарственной формы. Капсулы подсушивают до 3-5 % влажности при температуре не выше 450C.
Пример 13. Мягкие желатиновые капсулы. Они содержат следующие компоненты, мacc.%
Соединение формулы (1) 10, 0
Растительное масло 50,0
Оболочка капсулы 40,0.
Смешивают соединение формулы (1) с растительным маслом (соевое, оливковое, подсолнечное, кукурузное и пр.), помещают в мягкие капсулы, состоящие из каррагенана, глицерина, гидроксипропилкрахмала, 2-х основного фосфата натрия, упаковывают во флаконы или в блистерную упаковку, стерилизуют. Пример 14. Жидкая липосомальная форма лекарственного средства. Средство содержит следующие компоненты, мacc.%
Соединение формулы (1) 0,4
Лецитин 4,0 Консервант 0,001-0,2
Вода остальное.
Липосомальную форму готовят методом механического эмульгирования в жидкой фазе из соевого лецитина, подвергнутого дополнительной очистке.
Соединение формулы (1) вводили в состав липида в растворе хлороформа с последующим упариванием, после чего добавляли воду и проводили эмульгирование .
Эффективное по заявленному назначению количество находится в пределах от
1 до 200 мг и может быть введено в виде одной или нескольких доз в сутки. Более конкретные количества зависят от вида патологии, состояния больного, наличия сопутствующих заболеваний, поскольку выбор доз и длительность лечения строго индивидуальны.
Эффективность лечения полипренолами формулы (1) деменций Альцгеймеровского типа с выраженным интеллектуально-мнестическим снижением памяти и сравнение эффективности препарата Ропрен и Глиатилина у пациентов изучена у больных при 3-х месячном курсе лечения. Эффективность лечения по функциям до и после лечения оценивали с помощью международной шкалы MMSE (оценка психического статуса) - Мiпi- Мепtаl Stаtе Ехmiпаtiоп, MMSE) Fоlstсiп еt аl, 1975), по опроснику «лиcт cимптoмoв», унифицированной шкалы оценки паркинсонизма, данных ЭЭГ, биохимических показателей крови. Клинические испытания препарата были проведены на базе городской психиатрической больницы NQЗ имени И.И. Скворцова-Степанова г. Санкт- Петербурга у больных, страдающих деменцией Альцгеймеровского типа на почве сосудистого поражения головного мозга.
Больных с диагнозом - сосудистая деменция Альцгеймеровского типа можно разделить условно по шкале MMSE по возрасту и по тяжести заболевания на 4 группы: больные с легкой формой деменций составляют- 12%, с умеренно выраженной картиной деменций- 36% больных, с умеренно-тяжелой формой- 32%, а 20% составляют больные с тяжелой формой деменций. (таблица 1) Длительность лечения больных Ропреном составляла в среднем 3 месяца, 8 больным препарат давали в течение 4 месяцев. Эти больные страдали тяжелой формой деменции. У многих больных был в анамнезе синдром паркинсонизма.
Клинические испытания препарата, проведенные в России, г.Санкт-Петербург на базе муниципальных учреждений: больница Святого Георгия, больница N° 30 им. Боткина, 1 и 2 терапевтические отделения клиник Медицинской Академии постдипломного обрапзования и Центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями показали, что препарат безопасен и эффективен.
В таблице 1 приведена характеристика больных, полипренолы формулы (1) назначали по 20-200 мг в сутки, Глиатилин (холин альфосцерат) назначали по 400 мг два раза в день.
Характеристика больных до и после лечения Ропреном.
Таблица 1
Figure imgf000017_0001
Ко 2-му месяцу лечения Ропреном наступило выраженное улучшение общего состояния больных, исчезли тревоги. Жалобы депрессивного плана, ипохондрические жалобы, плаксивость, более упорядоченное поведение пациентов. В 50% случаев исчезли беспокоившие больных головные боли, головокружение, шаткость при ходьбе. Уменьшилась раздражительность, склонность к аффективным вспышкам.
При оценке интеллекта использовали шкалу MMSE - показатель оценки интеллектуально-мнестических функций больного до и после лечения. Улучшение когнитивных функций наступило у 22 больных (88%), принимавших Ропрен не менее трех месяцев. Была проведена энцефалография (ЭЭГ) у 12 больных (48%) до и после лечения Ропреном. Результаты ЭЭГ помогают в дифференциальной диагностике заболевания. В процессе старения и при деменциях обычно происходит замедление частоты основных ритмов ЭЭГ. Наиболее выражены эти изменения в частотном спектре в диапазоне альфа-ритма, когда после 60 лет у нормальных людей происходит урежение частоты этих волн, а при патологии они вообще могут исчезать, или характеризоваться асинхронностью и неравномерностью ритмов (своего рода «чacoвoй механизм мoзгa»). В настоящее время анализ ЭЭГ-показателей применяют для определения биологического возраста мозга. От исправности этого часового механизма в значительной мере зависит состояние психического здоровья. О сохранении длительной жизнеспособности всего организма свидетельствует динамика нервной деятельности мозга, когда на ЭЭГ видны улучшения частоты ритма, или у отдельных больных - не только восстановление частоты альфа-ритмов, но и появление их после проведения курса лечения препаратом. Как правило, у таких больных оценка психического статуса по шкале
MMSE до и после лечения заявленными полипренолами была выше на 11 баллов.
В целом анализ ЭЭГ выявил у большинства больных положительную динамику, как по данным визуального анализа, так и при оценке спектров мощности, составляющих БЭА. Отмечается отчетливый сдвиг спектральной плотности в сторону высоко-частного диапазона в сторону альфа-ритма, повышение его активности, снижение акцента в левой лобной височной доле. Исчезают дельта-волны и пароксизмы. Это указывает на оптимизацию функционального состояния корковых нейронов в виде их активации у больных после лечения Ропреном (75%). У 2-х больных после приема Ропрена (16,6%) не наблюдалось эффекта, а у одного больного была отрицательная динамика. По данным ЭЭГ положительная динамика при терапии Ропреном наблюдается у больных с ранними сроками заболевания. При лечении Глиатилином динамики изменений в ЭЭГ не наблюдалось.
Исследование неврологического статуса показало, что Ропрен оказывает умеренную терапевтическую активность в плане паркинсонического синдрома при 3-х месячном приеме. Паркинсонический синдром после лечения Ропреном уменыпился почти у всех больных (у 23 пациентов из 25) то есть у 92% больных в среднем на 5 баллов. Эффект отмечался уже через месяц терапии Ропреном.
Улучшения паркинсонического синдрома при лечении Глиатилином были ниже: в среднем улучшение характеризовалось увеличением на 3 балла по рейтинговой шкале оценке паркинсонизма. Глиатилин дает более выраженную симптоматику при деменциях сосудистого характера.
Таким образом, полипренолы формулы (1) могут являться средством для лечения больных с дементным синдромом, с диагнозом деменция
Альцгеймеровского типа как в легкой форме, так и у больных с умеренно-тяжелой формой заболевания.
У больных с умеренной и умеренно-тяжелой формой заболевания уменьшаются жалобы, связанные с вегето сосудистыми нарушениями, улучшается общее самочувствие, повышается жизненный тонус, снижается тяжесть деменции.
У части больных тяжелая форма деменции при БА переходит в умеренно-тяжелую форму.
Эффективность воздействия препарата на когнитивные функции зависит от давности развития клиники деменции. Улучшение когнитивных функций: память, интеллект, внимание по шкале MMSE можно оценить в среднем на 5-7 баллов. В большей степени это касалось таких функций, как активное внимание, способность оставленного сохранения в памяти, ориентировки в окружающем пространстве, улучшились речевые функции. Возникшее улучшение состояния отмечали как сами больные, так и врачи и другой медперсонал клиники.
Наиболее выраженный лечебный эффект наступал после лечения полипренолами формулы (1) у больных в случае сочетанной патологии: черепно- мозговой травме, алкоголизм на фоне сосудистой деменции. Наблюдалось улучшение показателей психического статуса по шкале баллов MMSE, улучшение биохимических показателей, положительная динамика ЭЭГ.
У всех больных после лечения полипренолами формулы (1) наблюдалось улучшение общего состояния, уменьшалось число тревожно-депрессивных и ипохондрических жалоб, нормализовались биохимические показатели крови, улучшилось деятельность ЦНС по данным ЭЭГ и по данным MMSE. Однако, изменения в неврологическом статусе были менее выражены, чем после лечения
Глиатилином. Сравнительные показатели крови, данных ЭЭГ, психического статуса больных до и после лечения Ропреном
Таблица 2.
OO ι
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
о
Figure imgf000022_0001
ι
Figure imgf000023_0001
* - длительность заболевания - от 3 месяцев до 3 лет.
Так, при лечении Ропреном у 10 пациентов (40%) наблюдалась практически полная редукция всей симптоматики, появилась выраженная ориентировка, выраженное улучшение когнитивных функций. У 12 больных (48%)- менее выраженная по психосоматическому статусу, но тем не менее положительная динамика, выражающаяся в улучшении ориентировки, адаптации в отделении и навыков самообслуживания, но в 3-х случаях (12%), у пациентов, принимавших Ропрен в течение 3-х месяцев, улучшения когнитивных функций не наблюдалось. Это пациенты старше 70 лет и болеющие более 1,5 лет. Такие пациенты остаются по-прежнему дезориентированы в пространстве, но тем не менее, они стали менее растеряны, менее аффективно заряжены, благодушны, поддаются коррекции в поведении. Эти больные, несмотря на проявления амнестической дезориентировки, стали адаптированы, у них улучшились навыки самообслуживания.
Ниже приведены примеры действия препарата Ропрен на больных. Наиболее яркие клинические результаты были получены при лечении больных деменцией смешанного характера (сосудистого + травматического + токсического) с длительностью заболевания от 6 месяцев до 3 лет. У этих больных после курса лечения Ропреном нормализовались биохимические показатели крови, данные ЭЭГ показали положительную динамику, а оценка психического статуса больных до и после лечения превысила 11 баллов.
Пример 1. Больной Л., 66 лет, диагноз - сосудистое заболевание головного мозга Альцгеймеровского типа, хр. алкоголизм. Длительность заболевания - 6 месяцев. Форма деменции - умеренная. Оценка психического статуса улучшилась с 21 балла по шкале до 28 баллов. Биохимическая картина до / после лечения: Холестерин - 5,01/5,71, ЩФ- 174,1/ 168,1, АлТ- 121,4/ 37,2,caxap - 7,01/6,41, билирубин 24,1/ 15,61, тимоловая проба- 1,2/ 0,3. Данные ЭЭГ показывают до и после лечения Ропреном на положительную динамику: ЭЭГ - в норме. По унифицированной шкале оценке проявлений паркинсонизма улучшение, зарегистрированное после лечения Ропреном, составляет - 2 балла (35- до лечения //33 -балла после лечения) .
Пример 2. Больной А. , 56 лет, диагноз- органическое заболевание головного мозга, черепно-мозговая травма, сосудистая деменция с понижением памяти. Длительность заболевания - 6 месяцев. Форма деменции- умеренная. Оценка психического статуса улучшилась с 15 баллов до 26 баллов после лечения Ропреном. По унифицированной шкале оценке проявлений паркинсонизма улучшение, зарегистрированное после лечения Ропреном, составляет - 5 баллов (39//34 балла). Биохимия крови: холестерин - 4,85/6,71, ЩФ- 157/151,4, АлТ -74,2/27,9,
Сахар- 7,01/ 5,79, Билирубин- 21,04/ 15,57, Тимоловая проба 1,0/0,3. Данные ЭЭГ - положительная динамика , появление альфа-ритмов.
Пример 3. Больной К. 73 г, диагноз - сосудистое заболевание мозга Альцгеймеровского типа со снижением памяти. Форма деменции - умеренная. Оценка психического статуса улучшилась с 10 баллов до 26 баллов.
Биохимия крови: Холестерин - 5,71/5,77, ЩФ - 161/164,2, АлТ- 97,6/37,1, Сахар- 7,01/ 5,84, Билирубин - 41,2/15,79, Тимоловая проба - 2,0/0,4. Положительная динамика на ЭЭГ. Отмечается отчетливый сдвиг спектральной плотности в сторону высокочастного диапазона в сторону альфа-ритма, повышение его активности, снижение акцента в левой лобной-височной доле. Исчезают дельта- волны и пароксизмы. По унифицированной шкале оценке проявлений паркинсонизма улучшение, зарегистрированное после лечения Ропреном, составляет - 6 бaллa(56//50 баллов).
Пример 4. Больной С. 54 г, диагноз - органическое заболевание головного мозга со снижением памяти, черепно-мозговая травма, сосудистая деменция.
Форма деменции - умеренно-тяжелая. Длительность заболевания - 1 год. Оценка психического статуса больного улучшилась с 18 баллов до 29 баллов, намного улучшились биохимические показатели крови.
Биохимия крови: Холестерин 6,07- 5,79, ЩФ- 148/168, АлТ - 71,0/37,1, Сахар 5,81/5,72, билирубин 21,04/15,71, тимоловая проба -1,4/0,4. Динамика
ЭЭГ положительная, появление альфа-ритмов, после лечения - ЭЭГ в норме. По унифицированной шкале оценке проявлений паркинсонизма улучшение, зарегистрированное после лечения Ропреном, составляет - 5 бaллoв(47/42 балла).
Пример 5. Больная И., 60 лет, органическое заболевание головного мозга со снижением памяти. Диагноз: Сосудистая деменция Альцгеймеровского типа, синдром дементный, изменение личности. Больная с грубой амнестической дезориентировкой, не знающая свой возраст, семейное положение, состав семьи.
Форма деменции - тяжелая. Длительность заболевания 3 года. Оценка психического статуса до/после лечения 3/7.Биoxимия крови: Холестерин 6,82/6,27, ЩФ- 169,7/168,9, AлT-36,4/37,4, сахар 6,07/5,59, билирубин 17,25/15,71, тимоловая проба 0,4/0,3, Появилась положительная динамика на ЭЭГ, исчезают дельта- волны и пароксизмы, наблюдается усиление альфа- ритма. Появились навыки самообслуживания.
Из примеров видно, что улучшение в состоянии больных после 3-х месячного курса терапии Ропреном наблюдается как со стороны ЦНС, так и со стороны метаболизма основных органов и биохимических показателей крови.
Таким образом, полипренолы формулы (1) могут являться средством для лечения больных с дементным синдромом, с диагнозом деменция Альцгеймеровского типа, как в легкой форме, так и у больных умеренно-тяжелой формой заболевания. У больных умеренной и умеренно-тяжелой формой заболевания уменьшаются жалобы, связанные с вегето-сосудистыми нарушениями, улучшается общее самочувствие, повышается жизненный тонус, снижается тяжесть деменции. У части больных тяжелая форма деменции при БА переходит в умеренно-тяжелую форму.
Как известно пусковым моментом БА является атеросклероз сосудов головного мозга, который может идти с образованием сенильных бляшек в коре головного мозга, что приводит к развитию разного рода деменции, например при старческом атеросклерозе и связанных с ним нарушениях памяти.
Известно, что снижение с возрастом уровня антиоксидантов совместно с метаболической и иммунологической дисфункцией является способствующим, если не определяющим фактором во многих возрастных нарушениях памяти, в том числе и при развитии БА. До постановки диагноза БА большинство пациентов испытывали постепенное ухудшение памяти и концентрации внимания, называемое умеренные когнитивные расстройства (УКР). Не у всех людей в последствии развивается БА, но процент перехода одного состояния в другое довольно высок и составляет около 33%.
Было проведено рандомизированное, двойное слепое, плацебо контролируемое исследование препарата Ропрен на контингенте людей, страдающих выраженным возрастным нарушением памяти с признаками депрессии. Здоровые волонтеры в количестве 100 человек в возрасте от 60-80 лет принимали препарат Ропрен в дозе 50 мг сутки (в дозе в 2,5 раза меньшей, чем при лечении больных БА) в течение 12 недель под руководством профессора Кон Стоу (когнитивной неврологии) на базе Свинбернского Нейропсихологического Центра (Свинбернский Университет Технологии, Мельбурн, Австралия).
Участники этого эксперимента были разделены на две группы и прошли целый ряд когнитивных и психомоторных тестов до приема препарата и плацебо, через две недели и в конце лечения - через 12 недель. Все участники прошли строгий контроль (по критериям включения в эксперимент), который не разрешал принимать в течение опыта вещества, влияющие на память и психоэмоциональное состояние: транквилизаторы, церебропротекторы, нейролептики, антидепрессанты, даже вещества растительного происхождения (например, препараты и экстракты Гинко билоба), а также им всем было рекомендовано диетическое питание. У всех участников эксперимента снимались биохимические показатели крови и липидный спектр крови. Когнитивная деятельность оценивалась с помощью Комплекта тестов Свинбернского университета по оценке когнитивной способности (Рiрiпgаs & Stоugh, 2003), который был специально разработан для пожилых пациентов, и соответственно отражает когнитивные изменения связанные с возрастом. Когнитивные тесты были проведены по 5-ти уровням: 1-й уровень- оценка устойчивости внимания, 2 уровень- оценка краткосрочной или рабочей памяти (тест AVLT), 3 уровень - оценка долгосрочной или эпизодической вторичной памяти, уровень 4 - контроль моторики (способность координировать и контролировать движения) и 5 уровень - оценка психомоторной функции мозга- внимание и высокий уровень обработки цифровой информации, аспекты рабочей памяти. В эксперименте использовались стандартизированные вопросники, которые включали профиль настроения (по шкале POMS), оценка депрессии и беспокойства Бэка (шкала BDI, BDA), шкала депрессии и беспокойства (DAS), кадастр производственного стресса (OSI-R). Статистический анализ и обработка данных проведена с помощью дисперсионного метода анализа (ANOVA) на двух временных отрезках. У 37 участников была проанализирована динамика ЭЭГ в группе плацебо и под действием препарата Ропрен. В результате эксперимента было установлено, что в группе участников, принимавших Ропрен по сравнению с группой, получавшей плацебо к концу опыта, увеличивался объем краткосрочной и долгосрочной памяти на 30%, а также уровень внимания. Было зарегистрировано значительное улучшение скорости восстановления долгосрочной памяти после 12 недельного курса введения Ропрена. Это означает более быструю обработку информации и доступ к системам долгосрочной памяти. Скорость обработки информации в лобной части мозга была быстрее в случае Ропрена, чем в случае Плацебо. Особенно большая разница между группами наблюдалась по показаниям вербального теста AVLT (тест на слуховое словесное восприятие Рея), когда под действием Ропрена улучшился процесс словесного восприятия и консолидация словесного материала в долгосрочную память, а в группе плацебо за этот же период времени эти функции резко снижались. Данные ЭЭГ показали, что под воздействием Ропрена меняется биоэлектрический потенциал головного мозга, особенно эти изменения эффективны в лобных (во фронтальных) областях мозга, связанных и отвечающих за комплекс когнитивных функций и подтверждает ускорение нервных процессов во время задания на рабочую память.
В результате лечения препаратом Ропрен достоверно снижался уровень общего холестерина в крови и снижался уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на 30%, а также соотношение ЛПНП/ЛПВП (НDL/LDL). Именно из всех классов липидов перекисное окисление липидов затрагивает в первую очередь именно ЛПНП. Процессы ПОЛ в частицах ЛПНП делают их высоатерогенными и приводят к изменению сосудов головного мозга, образованию атеросклеротических бляшек, что повышает риск развития инфаркта, деменции.
Промышленная применимость
Таким образом, препарат на основе полипренолов формулы (1) ингибирует активность ферментов, участвующих в качестве нейромедиаторов холинэргической трансмиссии нейронов, что дает положительный эффект при лечении больных с деме-нтным синдромом, например, у больных с диагнозом деменция Альцгеймеровского типа.
Из выше изложенного можно сделать вывод, что применение полипренолов формулы (1) - препарата Ропрен для лечения деменции альцгеймеровского типа выгодно отличается от аналогов эффективностью, безопасностью, механизмом двойного действия, доступностью сырья, полученного из отходов лесоразработок.
Препарат может помочь пациентам при проявлении первых признаков расстройств памяти. В связи с отсутствием побочных эффектов лечение полипренолами формулы (1) может продолжаться в течение длительного времени.

Claims

Формула изобретения
1. Применение полипренолов формулы (1)
CH3 CH3
I I H - (CH2- C = CH - CH2)n - CH2 - С = CH - CH2OH, где п = 8-20, в качестве активного ингредиента для производства лекарственного средства для лечения больных с дементным синдромом.
2. Применение полипренолов формулы (1) CH3 CH3
I I
H - (CH2 - С = CH - CH2)n - CH2 - С = CH - CH2OH, где п = 8-20, в качестве активного ингредиента для производства лекарственного средства для лечения больных, страдающих болезнью Альцгеймера.
3. Лекарственное средство для лечения больных с дементным синдромом, включая больных, страдающих болезнью Альцгеймера, отличающееся тем, что представляет собой полипренолы формулы (1)
CH3 CH3 I I
H - (CH2 - С = CH - CH2)n - CH2 - С = CH - CH2OH, где п = 8-20.
4. Фармацевтическая композиция для лечения больных с дементным синдромом, включая больных, страдающих болезнью Альцгеймера, отличающееся тем, что включает эффективное количество полипренолов формулы (1) CH3 CH3
H - (CH2 - С = CH - CH2)n - CH2 - С = CH - CH2OH, где п = 8-20 и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, включая носители, и/или растворители, добавки и/или лубриканты.
5. Фармацевтическая композиция по пункту 4, отличающаяся тем, что выполнена в форме раствора, суспензии, таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, свечи для ректального введения, липосомальной форме.
6. Фармацевтическая композиция по пункту 5, отличающаяся тем, что представляет собой масляный раствор, суспензию для парентерального введения или твердую форму для приема внутрь, при этом содержание в ней указанных полипренолов составляет от 0,10 до 80 мacc.%.
7. Способ лечения больных с дементным синдромом, включая больных, страдающих болезнью Альцгеймера, отличающийся тем, что больным вводят эффективное количество полипренолов формулы (1) CH3 CH3
H - (CH2 - С = CH - CH2)n - CH2 - С = CH - CH2OH, где п = 8-20 в виде самостоятельного препарата или в виде фармацевтической композиции, дополнительно включающей вспомогательные ингредиенты.
PCT/RU2008/000297 2007-05-23 2008-05-14 Активный ингредиент лекарственного средства, лекарственное средство, фармацевтическая композиция и способ лечения больных с дементным синдромом WO2008143551A1 (ru)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/601,377 US8987338B2 (en) 2007-05-23 2008-05-14 Active ingredient of a medicinal agent, a medicinal agent, a pharmaceutical composition and method for treating dementia syndrome patients
EP08779161.2A EP2168586B1 (en) 2007-05-23 2008-05-14 Active ingredient of a medicinal agent, a medicinal agent, a pharmaceutical composition and method for treating dementia syndrome patients
AU2008253775A AU2008253775B9 (en) 2007-05-23 2008-05-14 Active ingredient of a medicinal agent, a medicinal agent, a pharmaceutical composition and method for treating dementia syndrome patients

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2007119232/15A RU2327480C1 (ru) 2007-05-23 2007-05-23 Активный ингредиент лекарственного средства, лекарственное средство, фармацевтическая композиция и способ лечения больных с дементным синдромом
RU2007119232 2007-05-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008143551A1 true WO2008143551A1 (ru) 2008-11-27

Family

ID=39679951

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2008/000297 WO2008143551A1 (ru) 2007-05-23 2008-05-14 Активный ингредиент лекарственного средства, лекарственное средство, фармацевтическая композиция и способ лечения больных с дементным синдромом

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8987338B2 (ru)
EP (1) EP2168586B1 (ru)
AU (1) AU2008253775B9 (ru)
RU (1) RU2327480C1 (ru)
WO (1) WO2008143551A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2702127C1 (ru) * 2018-11-28 2019-10-04 Вагиф Султанович Султанов Лекарственное средство, фармацевтическая композиция, активный ингредиент фармацевтической композиции и способ лечения когнитивных нарушений больных острым инфарктом миокарда

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2427284C1 (ru) * 2010-06-29 2011-08-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Гамаветфарм" Биологически активная добавка и способ ее получения
US9011444B2 (en) 2011-12-09 2015-04-21 Howmedica Osteonics Corp. Surgical reaming instrument for shaping a bone cavity
AU2012362279A1 (en) 2011-12-30 2014-07-24 Howmedica Osteonics Corp. Systems for preparing bone voids to receive a prosthesis
US9526513B2 (en) 2013-03-13 2016-12-27 Howmedica Osteonics Corp. Void filling joint prosthesis and associated instruments
US10299929B2 (en) 2015-01-12 2019-05-28 Howmedica Osteonics Corp. Bone void forming apparatus
RU2631887C2 (ru) * 2015-09-07 2017-09-28 Вагиф Султанович Султанов Активный ингредиент лекарственного средства, лекарственное средство, фармацевтическая композиция и способ лечения демиелинизирующих заболеваний живого организма, включая профилактику заболевания
KR102037944B1 (ko) * 2018-03-27 2019-10-29 한국한의학연구원 무메푸랄을 포함하는 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물
RU2702128C1 (ru) * 2018-11-28 2019-10-04 Вагиф Султанович Султанов Лекарственное средство, фармацевтическая композиция, активный ингредиент фармацевтической композиции и способ лечения тревоги и депрессии у больных острым инфарктом миокарда

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5409948A (en) 1992-11-23 1995-04-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for treating cognitive disorders with phenserine
RU2106864C1 (ru) 1995-10-23 1998-03-20 Николай Серафимович Зефиров Средство для лечения болезни альцгеймера
US5731357A (en) 1996-01-18 1998-03-24 Rubens; Juris Immunomodulating active substance
RU2137479C1 (ru) * 1997-08-27 1999-09-20 Солагран Лимитед Иммуномодулирующее средство
EP1203584A1 (en) 2000-10-13 2002-05-08 M.D.M. S.r.l. Cholinergic precursor (in particular choline alfoscerate) associated with an acetylcholinesterase inhibitor (such as rivastigmine, donepezil)
RU2189231C1 (ru) 2001-01-12 2002-09-20 Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Эмульсионный препарат для профилактики респираторных вирусных инфекций
WO2003082270A1 (en) 2002-03-22 2003-10-09 Axonyx, Inc. Method for treating cognitive disorders
RU2238291C1 (ru) 2003-06-06 2004-10-20 Рощин Виктор Иванович Способ переработки растительного сырья
RU2252026C1 (ru) * 2003-10-29 2005-05-20 Рощин Виктор Иванович Средство для стимуляции процессов естественной регенерации печени

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3368729B2 (ja) * 1995-03-20 2003-01-20 愛知製鋼株式会社 義歯アタッチメント
GB2310138A (en) * 1996-02-19 1997-08-20 Juris Rubens Immunomodulating plant polyprenols

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5409948A (en) 1992-11-23 1995-04-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for treating cognitive disorders with phenserine
RU2106864C1 (ru) 1995-10-23 1998-03-20 Николай Серафимович Зефиров Средство для лечения болезни альцгеймера
US5731357A (en) 1996-01-18 1998-03-24 Rubens; Juris Immunomodulating active substance
RU2137479C1 (ru) * 1997-08-27 1999-09-20 Солагран Лимитед Иммуномодулирующее средство
EP1203584A1 (en) 2000-10-13 2002-05-08 M.D.M. S.r.l. Cholinergic precursor (in particular choline alfoscerate) associated with an acetylcholinesterase inhibitor (such as rivastigmine, donepezil)
RU2189231C1 (ru) 2001-01-12 2002-09-20 Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Эмульсионный препарат для профилактики респираторных вирусных инфекций
WO2003082270A1 (en) 2002-03-22 2003-10-09 Axonyx, Inc. Method for treating cognitive disorders
RU2238291C1 (ru) 2003-06-06 2004-10-20 Рощин Виктор Иванович Способ переработки растительного сырья
RU2252026C1 (ru) * 2003-10-29 2005-05-20 Рощин Виктор Иванович Средство для стимуляции процессов естественной регенерации печени

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ELLMAN G.L.; COUTNEY K.D. ET AL., BIOCHEM. PHARMACOL., vol. 7, no. 1, 1961, pages 88 - 95
KOLB V.V.; KALASHNIKOV V.S.: "Clinical biochemistry. Guidelines for medical laboratory assistants", MINSK, 1976, pages 109
See also references of EP2168586A4 *
SOLAGRAN LIMITED: "Company Announcement Final Results of Bioeffective R Alzheimer's Disease Trial", 20 September 2005 (2005-09-20), pages 1 - 5, Retrieved from the Internet <URL:http://www.osullivanpllc.com/news/050920solagran/pdf> *
VESELOVSKY A.V., BIOMEDICAL CHEMISTRY, vol. 50, 2004, pages 314 - 321
VILNUIS, FUNCTIONAL DIAGNOSTICS AND EFFICACY OF TREATMENT OF DISEASES OF DIGESTIVE TRACT, vol. 4, 1988, pages 675 - 676
ZEINALOV T.A.; GORKIN V.Z.: "Issues of medical chemistry", ISSUES OF MEDICAL CHEMISTRY, vol. 36, no. 1, 1990, pages 78 - 81

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2702127C1 (ru) * 2018-11-28 2019-10-04 Вагиф Султанович Султанов Лекарственное средство, фармацевтическая композиция, активный ингредиент фармацевтической композиции и способ лечения когнитивных нарушений больных острым инфарктом миокарда

Also Published As

Publication number Publication date
US20100178327A1 (en) 2010-07-15
RU2327480C1 (ru) 2008-06-27
AU2008253775B2 (en) 2014-07-03
AU2008253775A1 (en) 2008-11-27
EP2168586A1 (en) 2010-03-31
EP2168586B1 (en) 2014-12-03
US8987338B2 (en) 2015-03-24
AU2008253775B9 (en) 2014-11-27
EP2168586A4 (en) 2011-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2327480C1 (ru) Активный ингредиент лекарственного средства, лекарственное средство, фармацевтическая композиция и способ лечения больных с дементным синдромом
US11529320B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising cannabidiol and beta-caryophyllene and methods for their use
CN105050593B (zh) 用于提高细胞存活力的组合物和使用该组合物的方法
US10258580B2 (en) Cannabinoids for use in the treatment of neurodegenerative diseases or disorders
KR20040084913A (ko) 염증 및 ａｉｄｓ-관련된 신경계 장애의 치료 방법 및조성물
AU2008289713B2 (en) Fraction of Melissa leaf extract having angiogenesis and MMP inhibitory activities, and composition comprising the same
US10729728B2 (en) Process for preparing an animal brain extract
AU2022201271A1 (en) Honokiol and Magnolol Formulations with Increased Stability and Improved Uptake, and Methods of Use Thereof
RU2327448C1 (ru) Средство для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков, фармацевтическая композиция, активный ингредиент фармацевтической композиции, способ лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков для лечения психосоматических и неврологических осложнений у алкоголиков и/или наркоманов
RU2387448C2 (ru) Незаменимые жирные кислоты, предназначенные для предупреждения и/или лечения депрессии у пациентов, страдающих коронарной болезнью сердца или болезнью коронарной артерии
US20070053930A1 (en) Combination therapy for treatment of high cholesterol
CN106138426A (zh) 枸杞子提取物在制备预防和治疗老年痴呆症药物中的应用
AU2008253777B2 (en) Medicinal agent for treating patients suffering from diseases caused by the monoaminooxidase excessive activity and a method for treating patients suffering from diseases caused by the monoaminooxidase excessive activity
KR20040042305A (ko) 조구등을 주성분으로 함유하는 치매치료의 의약조성물
WO2020188569A1 (en) Methods and compositions for preventing or treating weight gain caused by psychiatric drugs
CN102258554A (zh) 一种治疗老年痴呆的新药
WO2019048423A1 (en) L-SERINE SUPPLEMENTATION IN PREDIABETIC SUBJECTS

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08779161

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008779161

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008253775

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2008253775

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20080514

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PI 20094981

Country of ref document: MY

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12601377

Country of ref document: US