WO2008113901A2 - Composition à libération prolongée de lévétiracetam et procédé de préparation. - Google Patents

Composition à libération prolongée de lévétiracetam et procédé de préparation. Download PDF

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WO2008113901A2
WO2008113901A2 PCT/FR2008/000130 FR2008000130W WO2008113901A2 WO 2008113901 A2 WO2008113901 A2 WO 2008113901A2 FR 2008000130 W FR2008000130 W FR 2008000130W WO 2008113901 A2 WO2008113901 A2 WO 2008113901A2
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Hervé Brochart
épouse Foucher Estelle MAURER
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Rd-Pharmagal
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Definitions

  • the present invention is in the field of pharmacy, particularly in the field of pharmaceutical pharmacy. It relates to a new formulation of levetiracetam to obtain a solid pharmaceutical composition particularly for oral administration, sustained release.
  • Levetiracetam is a derivative of pyrrolidone (the S-enantiomer of ⁇ -ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide), which is chemically unrelated to the existing anticomitant active substances.
  • Levetiracetam is indicated in patients with epilepsy in combination for the treatment of partial seizures. It is currently available as immediate-release tablets marketed by UCB Pharma under the brand name Keppra®. These tablets are dosed at 250 mg and 500 mg, as well as 750 mg in the USA. The initial treatment for an adult is 500 mg twice daily, knowing that this dose can be increased up to 1500 mg twice daily depending on clinical response and tolerability.
  • levetiracetam The absorption of levetiracetam is rapid after oral administration of these tablets: the maximum plasma concentrations (Cmax) are reached 1, 3 hours after taking and the bioavailability is close to 100%.
  • Cmax maximum plasma concentrations
  • the plasma half-life in adults is short, 7 hours +/- 1, and does not vary with dose or with repeated doses. Given the excellent bioavailability of levetiracetam and its rapid elimination, it is clear that a formulation to prolong release of the active ingredient would have the advantage of reducing daily intake.
  • sustained release formulations are well known to those skilled in the art and such possibilities have already been studied for levetiracetam.
  • the major difficulty in developing such a formulation lies in the very good solubility in water of levetiracetam (approximately 104.0 g / 100 ml) combined with the need to have at least 500 mg of active ingredient per unit of outlet. It is therefore clear to those skilled in the art that, given the dose of levetiracetam necessary for therapeutic activity, only a small amount of excipient can be added, otherwise the size of the tablet may be increased in such a way that to become difficult to swallow.
  • a very water soluble active ingredient requires a large amount of excipients if a sufficiently prolonged release is to be achieved.
  • the international application WO01 / 51033 describes a solid controlled release pharmaceutical composition which may contain levetiracetam and requiring both the presence of a matrix excipient, an enteric-soluble polymer and an alkalinizing agent to prolong the release profile.
  • the examples given correspond to dosages of 120 mg or 240 mg of active ingredient for a tablet with a total mass of 550 mg, ie tablets only dosed at 22% or 44% weight / weight in active form. These dosages are lower than the normal therapeutic dose usually prescribed to an adult.
  • These tablets may contain from 40 to 80%, preferably from 50 to 75% by weight of the composition, or from 30 to 85% by weight of the levetiracetam core.
  • the total mass of the tablets is very high, of the order of 850 mg for tablets dosed at 500 mg levetiracetam, and 1150 mg for tablets at 750 mg active, due, in particular, the presence in the core of the water-soluble polymer of high viscosity controlling the release of the active ingredient. This makes it difficult to eat.
  • sustained release it is meant that the active ingredient present in the solid pharmaceutical composition is released from said low dose composition continuously over a long period of time and not abruptly.
  • water-soluble polymer of high viscosity is meant a water-soluble polymer which gives the solution in which it is dissolved at a concentration of 2% (w / w), a viscosity at 25 0 C greater than 20 cps.
  • water-soluble polymer of low viscosity is meant a water-soluble polymer which gives the solution in which it is dissolved at a concentration of 2% (w / w) a viscosity at 25 ° C. of less than or equal to 20 cps (measured at using a Brookfield viscometer in a volume of the 500 ml sample).
  • the pharmaceutical composition according to the invention may comprise up to 96% by weight of active ingredient.
  • the properties of said pharmaceutical composition allow an ease of ingestion for the patient and thus a good compliance thereof with the treatment.
  • the release profile of the active has the additional advantage of being independent of the pH, which, in vivo, will ensure its release throughout the gastrointestinal tract.
  • composition is particularly characterized by the absence in its core of any water-soluble compound of high viscosity which influences the release of levetiracetam. It is therefore understood that the control of the release of the active ingredient (levetiracetam) is obtained with the composition according to the invention only by the very particular composition of the film coating.
  • composition which can comprise at least
  • a core strictly free of any water-soluble compound of high viscosity, comprising levetiracetam in an amount of between 75 and 96%, preferably 80 and 96%, very preferably 85 and 96% by weight relative to the total weight of the pharmaceutical composition and at least one lubricant; and
  • the core may further comprise at least one water-soluble polymer of low viscosity.
  • said solid pharmaceutical composition can take any form compatible with its function, particularly with the fact that it must be ingested.
  • said solid pharmaceutical composition may take the form of a tablet.
  • the core may comprise from 80 to 99%, preferably from 85 to 99%, very preferably from 90 to 99%, by weight of levetiracetam relative to the weight of said core.
  • levetiracetam may be present in the pharmaceutical composition in a minimum quantity of 200 mg, preferably at least 350 mg, very preferably at least 500 mg.
  • said pharmaceutical composition may comprise levetiracetam in a maximum amount of between 500 and 1000 mg.
  • the water-soluble polymer of low viscosity can be introduced into the pharmaceutical composition through a levetiracetam wetting solution used during the process for preparing said composition.
  • the said fountain solution may be chosen from this type well known to those skilled in the art.
  • Said solution may be composed of at least one water-soluble polymer of low viscosity and a solvent comprising water or a mixture of solvents comprising water.
  • Said water-soluble polymer of low viscosity may be chosen from polyvinylpyrrolidone (or povidone), hydroxypropylmethylcellulose (low viscosity), hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose or its sodium salt.
  • the excipient is polyvinylpyrrolidone or hydroxypropylmethylcellulose (low viscosity).
  • a water-soluble polymer of low viscosity is preferred Povidone K90.
  • the water-soluble polymer of low viscosity may consist of a mixture of at least two water-soluble polymers of low viscosity chosen from those previously described.
  • Said water-soluble polymer of low viscosity (or said mixture of water-soluble polymers of low viscosity) may be in an amount of between 1 and 15%, preferably between 1 and 10%, by weight relative to the weight of said core.
  • the solvent of the wetting solution may be chosen from water, ethanol, isopropanol, or a mixture of said solvents.
  • said solvent is water or a water-ethanol or water-isopropanol mixture.
  • the lubricant may be chosen from sodium stearyl fumarate, magnesium stearate, stearic acid, talc, hydrogenated castor oil, glycerol behenate or else polyethylene glycol or sodium benzoate preferentially magnesium stearate or sodium stearyl fumarate.
  • Said lubricant may be in an amount of between 0.2 and 10%, preferably between 0.5 and 5%, by weight relative to the weight of said core.
  • the core may further comprise a flow-improving agent such as, for example, colloidal silica.
  • Said flow-improving agent may be in an amount of between 0.05 and 3%, preferably between 0.1 and 1%, by weight relative to the weight of said core.
  • the film-coating may be a film-forming film, more advantageously a semipermeable film-forming film.
  • Said film coating can enable the control of the release of the asset from of the pharmaceutical composition, such that 2 hours after ingestion no more than 20%, preferably no more than 15%, levetiracetam are released, at 4 hours, no more than 20 to 45%, preferably no more than 15 to 40% of levetiracetam is released at 8 hours, no more than 45 to 85%, preferably no more than 40 to 80%, levetiracetam are released, and at 16 hours not less than 85%, preferably not less than 80, levetiracetam is released.
  • the film coating can be obtained by the use of at least one water insoluble polymer.
  • the semi-permeable film coating with water can be obtained by the combination of at least one water-insoluble polymer and at least one water-soluble (water-soluble) polymer. , high or low viscosity.
  • the water-insoluble polymer may be chosen from ethylcellulose or polyvinyl alcohol.
  • the water-insoluble polymer is ethylcellulose.
  • the water-insoluble polymer may be present in said composition in an amount which may represent from 20% to 99%, preferably from 30% to 90%, even more preferentially from 40% to 80% by weight of the dry film coating.
  • the water-soluble polymer may be chosen from polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, its sodium salt, and also xanthan gum.
  • the water-soluble polymer may be chosen from polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and hydroxypropylmethylcellulose.
  • the water-soluble polymer may be present in the coating in an amount which may represent from 5% to 45%, preferably from 10% to 40%, even more preferably from 15% to 35%, by weight of the dry film coating. .
  • the ratio between the amount of water-insoluble polymer and the amount of water-soluble polymer can be determined in order to obtain the desired release profile of levetiracetam.
  • the ratio between the amount of water-insoluble polymer and the amount of water-soluble polymer may be between 0.8 and 10, preferably between 1 and 6, even more preferably between 2 and 5.
  • the film coating may optionally include at least one plasticizer, in order to confer a certain elasticity on said film coating.
  • Said plasticizer may be chosen from those described in the Handbook of Pharmaceutical Excipients, Kibbe AH, Pharmaceutical Press, London, (2000), among which, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, dibutyl phthalate, triethyl citrate or dibutylsébacate
  • the chosen plasticizer is water-soluble type such as polyethylene glycol and propylene glycol
  • said plasticizer may be present in the composition in an amount which may represent from 2% to 40%, preferably from 5% to 25% by weight. dry lamination.
  • the polyethylene glycol may simultaneously act as a water-soluble polymer and a plasticizer, in which case it will have to be present in an amount of between 5% and 50%, preferably between 10 and 45%. by weight of the dry film coating.
  • the film coating may represent 1 and 20%, preferably 1 to 10% of the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the subject of the invention is also a process for preparing a pharmaceutical composition according to the invention in which - in a first step (step 1) the said core comprising levetiracetam is prepared, at least one solution intended for wetting levetiracetam, and at least one lubricant; and
  • step 2 the core obtained in step 1 is film-coated.
  • step 1 of preparation of the core can be carried out by implementing the following substeps:
  • levetiracetam is prepared in the form of granules
  • the granules obtained in the first substep 1A are mixed with at least one lubricant and optionally with a flow-improving agent;
  • Said first sub-step 1A for preparing levetiracetam granules can be carried out by wet granulation, or by granulation in a fluidized air bed or by compacting, preferably by granulation in a fluidized air bed.
  • the granulation is carried out by wet granulation, this can be carried out in a conventional mixer or at high speed.
  • the granulation is carried out by granulation in a fluidized air bed, this can be carried out in a system such as those manufactured by the company Glatt or by the company Niro.
  • Said sub-step 1A may be carried out by introducing the levetiracetam available in pulverulent form, previously passed on a calibration grid, for example with a mesh size of between 0.7 and 0.9 mm, preferably of 0.8 mm, in a fluidized air bed system such as those mentioned above.
  • the granulation is accomplished by spraying a fountain solution comprising a solvent and optionally, depending on the variant of the desired product, at least one water-soluble polymer of low viscosity.
  • the product obtained is then dried and calibrated, for example on an oscillating granulator of Frewitt type (Switzerland) or Erweka (Germany) to obtain the desired levetiracetam granules.
  • the sub-step 1B can be carried out by mixing the levetiracetam granules obtained in the sub-step 1A, with a lubricant as described previously using a mixer conventionally used for this type of operation. and known to those skilled in the art.
  • the mixture obtained by this technique has, without it being necessary to incorporate therein other excipients known to those skilled in the art of particle size characteristics, density, and flow making it easily compressible.
  • the sub-step 1C can be carried out by compressing the product obtained in the sub-step 1 B, for example using a press Fette type P2 (Germany) to obtain the nuclei of the composition pharmaceutical composition according to the invention.
  • the tablets can take all the desired forms, for example a circular shape with a diameter of between 10 and 15 mm, preferably of 12R12 diameter, or an oblong shape whose long length can be between 12 and 22 mm. , preferably 17 mm and the width between 4 and 10 mm, preferably 8.5 mm.
  • step 2 of film coating of the core may be carried out by implementing the following substeps: in a first substep 2A, at least one water-insoluble polymer is dissolved and optionally at least one water-soluble polymer of high or low viscosity, and optionally a plasticizer, in a predominantly non-aqueous solvent such as denatured alcohol, ethanol or isopropanol, to obtain a film-coating solution; in a second sub-step 2B, the film-coating solution obtained in step 2A may be sprayed on the cores obtained in sub-step 1C of step 1, in a fluidised air bed granulator or in a conventional or perforated laminating turbine.
  • a first substep 2A at least one water-insoluble polymer is dissolved and optionally at least one water-soluble polymer of high or low viscosity, and optionally a plasticizer, in a predominantly non-aqueous solvent such as denatured alcohol, ethanol or isopropanol, to obtain a film-
  • the nature, the quantities and possibly the ratios between the different polymers used for the film-coating are those described above.
  • the subject of the invention is also the use of the method as described above in the preparation of a pharmaceutical composition with extended release of the active ingredient, for example levetiracetam according to the invention.
  • the invention also relates to the use of a pharmaceutical composition according to the invention in the treatment of epilepsy
  • Example 1 Levetiracetam tablet 12R12 diameter and hardness close to 120 Newtons.
  • Povidone K90 is dissolved in water.
  • Levetiracetam previously passed on a 0.8mm calibration grid is granulated in a granulator type
  • Glatt GPCG-1 in fluidized air bed with the following parameters: Inlet temperature: 55 ° C
  • Air flow 70 m3 / h
  • the granulate is then mixed with the lubricant (sodium stearyl fumarate) using a Turbula mixer (WAB Bachoffen, Switzerland) and compressed using a Fette type P2 press (Germany) in 12R12 diameter tablets with a hardness close to 120 Newtons.
  • the cores are then dandruffed according to the following formula:
  • PEG, Povidone and ethylcellulose are dissolved in denatured alcohol.
  • the film coating solution is then sprayed onto the fluidized air bed cores in Glatt GPCG-1 equipment using the following parameters:
  • Air flow 190 m3 / h
  • the dissolution profile of the film-coated tablets obtained in Example 1 is measured.
  • the measurement of the dissolution profile is carried out in a type I apparatus (baskets) according to US Pharmacopoeia 25 I 1 (2000) monograph ⁇ 711> which the stirring device rotating at 100 revolutions / minute at a temperature of 37 0 C.
  • the tests are carried out according to the following conditions:
  • Example 3 Levetiracetam oblong tablet (17 x 8.5mm). The following kernel is realized:
  • Example 2 The procedure used is the same as for Example 1. After granulation, drying and calibration, the granule is then mixed with the lubricant (sodium stearyl fumarate) using a Turbula mixer and compressed with the aid of a Fette P2 press in oblong tablets 17 x 8.5mm. The cores are then dandruffed according to the following formula: Core 634.00 mg
  • Polyethylene glycol 1500 7.00 mg
  • the laminating parameters are identical to those used for Example 1.
  • Example 4 oblong levetiracetam tablets (20 ⁇ 8 mm).
  • the following kernel is realized:
  • Example 2 The procedure is the same as for Example 1. After granulation, drying and calibration, the granule is then mixed with the lubricant (sodium stearyl fumarate) using a Turbula mixer and compressed using a alternative Korsch press EK / O type in oblong tablets 20 x 8mm.
  • the lubricant sodium stearyl fumarate
  • the cores are then coated according to the following formula:
  • Polyethylene glycol 1500 10.50 mg
  • the laminating parameters are identical to those used for Example 1.
  • Example 5 levetiracetam tablets with a diameter of 12R12 hardness close to 120 Newtons.
  • Example 2 The procedure is the same as for Example 1. After granulation, drying and calibration, the granule is then mixed with the lubricant using a Turbula mixer and compressed using a press.
  • the cores are then coated according to the following formulas which differ in their ethylcellulose / Povidone ratio:
  • the laminating parameters are identical to those used for Example 1.
  • levetiracetam is all the faster as the amount of water-soluble polymer is large.
  • Example 6 Influence of the water-soluble polymer of low viscosity present in a composition according to the invention on dissolution.
  • a nucleus (formula A) consisting of 750 mg levetiracetam pure is produced by direct compression of the active ingredient on a press Fette P2 equipped with oblong punches of 18.5 x 6.5 mm. This core does not contain any polymer whatsoever.
  • the dissolution of this nucleus is compared with that of 750 mg of pure levetiracetam powder (formula B), as well as with a core made according to example 4 (formula C) comprising as water-soluble polymer of low viscosity of Povidone .
  • the dissolution method is as follows: USP device type 1 (basket), phosphate buffer pH 6.8, 900 ml, basket rotation speed 100 rpm, measured after 15 minutes by spectrophotometry at 220 nm. The results are as follows:

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Abstract

La présente invention a pour objet une nouvelle formulation du lévétiracetam permettant d'obtenir une composition pharmaceutique solide, particulièrement destinée à une administration orale, à libération prolongée de lévétiracetam. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'une telle composition pharmaceutique.

Description

Composition à libération prolongée de lévétiracetam et procédé de préparation.
La présente invention se place dans le domaine de la pharmacie, particulièrement dans le domaine de la pharmacie galénique. Elle a pour objet une nouvelle formulation du lévétiracetam permettant d'obtenir une composition pharmaceutique solide particulièrement destinée à une administration orale, à libération prolongée.
Le lévétiracetam, est un dérivé de la pyrrolidone (le S-énantiomère de l'acétamide α-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine), chimiquement non apparenté aux substances actives anticomitiales existantes.
Le lévétiracetam est indiqué chez le patient épileptique en association dans le traitement des crises partielles. Il est actuellement disponible sous forme de comprimés à libération immédiate commercialisés par UCB Pharma sous le nom de marque Keppra®. Ces comprimés sont dosés à 250 mg et 500 mg, ainsi que 750 mg aux USA. Le traitement initial pour un adulte est de 500 mg deux fois par jour, sachant que cette dose peut être augmentée jusqu'à 1500 mg deux fois par jour en fonction de la réponse clinique et de la tolérance au traitement.
L'absorption du lévétiracetam est rapide après administration orale de ces comprimés : les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1 ,3 heures après la prise et la biodisponibilité est proche de 100%. La demi-vie plasmatique chez l'adulte est courte, 7 heures +/- 1 , et ne varie ni avec la dose, ni avec la répétition des doses. Étant données l'excellente biodisponibilité du lévétiracetam et son élimination rapide, il apparaît clairement qu'une formulation permettant de prolonger la libération de l'actif présenterait l'avantage de réduire les prises quotidiennes.
Les conséquences seraient une augmentation de la compliance au traitement pour le patient épileptique ainsi qu'une réduction des effets secondaires classiquement liés au pic plasmatique.
Les avantages des formulations à libération prolongée sont bien connus de l'homme du métier et de telles possibilités ont déjà été étudiées pour le lévétiracetam. Cependant la difficulté majeure du développement d'une telle formulation réside dans la très bonne solubilité dans l'eau du lévétiracetam (environ 104,0 g/100 ml) combinée à la nécessité de disposer au minimum de 500 mg d'actif par unité de prise. II est donc clair pour l'homme du métier que compte tenu de la dose de lévétiracetam nécessaire à une activité thérapeutique, seule une quantité faible d'excipient pourra être rajoutée, sous peine d'augmenter la taille du comprimé de manière telle qu'il en devienne difficile à avaler. Or il est également connu de l'homme du métier qu'un principe actif très soluble dans l'eau nécessite une quantité importante d'excipients si une libération suffisamment prolongée doit être réalisée.
Ainsi la demande internationale WO01/51033 décrit une composition pharmaceutique solide à libération contrôlée pouvant contenir du lévétiracetam et nécessitant à la fois la présence d'un excipient matriciel, d'un polymère entérosoluble et d'un agent alcalinisant pour prolonger le profil de libération. Les exemples cités correspondent à des dosages de 120 mg ou 240 mg d'actif pour un comprimé d'une masse totale de 550 mg, soit des comprimés seulement dosés à 22% ou 44% poids/poids en actif. Ces dosages sont inférieurs à la dose thérapeutique normale usuellement prescrite à un adulte.
La Demande Internationale WO 03/101428 décrit une composition pharmaceutique solide pouvant contenir du lévétiracetam, et obtenue par compactage à chaud de copolymères de l'acide méthacrylique jouant le rôle d'excipients retardant la libération de l'actif. La relativement grande proportion de principe actif (au maximum 77% poids/poids en actif) incorporée aux compositions obtenues n'est cependant due qu'à la faible solubilité dans l'eau de la molécule citée dans les exemples (oxcarbazepine : 308 mg/l).
La Demande Internationale WO 2006/080029 décrit des comprimés à libération prolongée de lévétiracetam, composés d'un noyau comprenant, outre le lévétiracetam, et de manière obligatoire un polymère hydrodispersible de haute viscosité contrôlant la libération de l'actif et d'un pelliculage optionnel dont le rôle est également de retarder la dispersion du lévétiracetam.
Ces comprimés peuvent contenir de 40 à 80%, préférentiellement de 50 à 75% en poids de la composition, ou encore de 30 à 85% en poids du noyau de lévétiracetam.
Cependant la masse totale des comprimés est très élevée, de l'ordre de 850 mg pour des comprimés dosés à 500 mg en lévétiracetam, et de 1150 mg pour des comprimés à 750 mg en actif, en raison, notamment, de la présence dans le noyau du polymère hydrosoluble de haute viscosité contrôlant la libération du principe actif. Ce qui rend difficile leur ingestion.
Enfin, la Demande Internationale WO 06/088864 décrit une composition à base de lévétiracetam libérant l'actif de manière bimodale, une partie se libérant de façon immédiate et l'autre de façon modifiée.
Il apparaît donc clairement que l'état de la technique enseigne que la très grande solubilité dans l'eau du lévétiracetam, associée à la nécessité de disposer au minimum de 500 mg de celui-ci par unité de prise contraignent l'homme du métier à utiliser de grandes quantités d'excipients prolongeant la libération du lévétiracetam et rendent par conséquent difficile, voire impossible, la prise du comprimé par le patient.
Il existe donc un réel besoin d'une formulation du lévétiracetam permettant la réalisation de compositions pharmaceutiques à libération prolongée de l'actif comprenant une grande quantité dudit actif et peu d'excipients. Par "libération prolongée", on entend que l'actif présent dans la composition pharmaceutique solide, est libéré de ladite composition à faible dose, de manière continue, sur une période de temps longue et non brutalement.
Par "polymère hydrosoluble de haute viscosité" on entend un polymère hydrosoluble qui confère à la solution dans laquelle il est dissous à une concentration de 2% (poids/poids), une viscosité à 250C supérieure à 20 cps.
Par "polymère hydrosoluble de basse viscosité" on entend un polymère hydrosoluble qui confère à la solution dans laquelle il est dissous à une concentration de 2% (poids/poids) une viscosité à 25°C inférieure ou égale à 20 cps, (mesurée à l'aide d'un viscosimètre Brookfield dans un volume de l'échantillon de 500 ml).
C'est un des objectifs de la présente invention que de fournir une composition pharmaceutique solide fortement dosées en lévétiracetam, présentant une libération prolongée dudit actif et ne comprenant que peu d'excipient. Ce but est atteint dans la composition selon l'invention.
La composition pharmaceutique selon l'invention peut comprendre jusqu'à 96% en poids d'actif. Les propriétés de ladite composition pharmaceutique permettent une facilité d'ingestion pour le patient et donc une bonne compliance de celui-ci au traitement. De plus, le profil de libération de l'actif présente en outre l'avantage d'être indépendant du pH, ce qui, in vivo, assurera sa libération tout au long du tractus gastro-intestinal.
Cette composition se caractérise particulièrement par l'absence dans son noyau de tout composé hydrosoluble de haute viscosité qui exerce une influence sur la libération du lévétiracetam. On comprend donc que la maîtrise de la libération de l'actif (le lévétiracetam) n'est obtenue avec la composition selon l'invention que par la composition très particulière du pelliculage.
Ainsi la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique solide pouvant comprendre au moins
- un noyau, strictement exempt de tout composé hydrosoluble de haute viscosité, comprenant du lévétiracetam en une quantité comprise entre 75 et 96%, préférentiellement 80 et 96%, très préférentiellement 85 et 96% en poids par rapport au poids total de la composition pharmaceutique et au moins un lubrifiant ; et
- un pelliculage semi-perméable à l'eau.
Selon un aspect particulier de l'invention, le noyau peut en outre comprendre au moins un polymère hydrosoluble de basse viscosité.
Selon l'invention, ladite composition pharmaceutique solide peut prendre toutes les formes compatibles avec sa fonction, particulièrement avec le fait qu'elle devra être ingérée. Avantageusement, ladite composition pharmaceutique solide peut prendre la forme d'un comprimé.
Selon l'invention, le noyau peut comprendre de 80 à 99%, préférentiellement de 85 à 99%, très préférentiellement de 90 à 99%, en poids de lévétiracetam par rapport au poids dudit noyau.
Selon l'invention, le lévétiracetam peut être présent dans la composition pharmaceutique en une quantité minimale de 200 mg, préférentiellement au moins 350 mg, très préférentiellement au moins 500 mg. Avantageusement, ladite composition pharmaceutique peut comprendre du lévétiracetam en une quantité maximale comprise entre 500 et 1000 mg.
Selon l'invention, le polymère hydrosoluble de basse viscosité peut être introduit dans la composition pharmaceutique au travers d'une solution de mouillage du lévétiracetam utilisée au cours du procédé de préparation de ladite composition. Ladite solution de mouillage peut être choisie parmi les solutions de ce type bien connues de l'Homme du métier. Ladite solution peut être composée d'au moins d'un polymère hydrosoluble de basse viscosité et d'un solvant comprenant de l'eau ou d'un mélange de solvants comprenant de l'eau.
Ledit polymère hydrosoluble de basse viscosité peut être choisi parmi la polyvinylpyrolidone (ou Povidone), l'hydroxypropylméthylcellulose (de basse viscosité), l'hydroxypropylcellulose, la carboxymethylcellulose ou son sel de sodium. Préférentiellement, l'excipient est de la polyvinylpyrrolidone ou l'hydroxypropylméthylcellulose (de basse viscosité). Un polymère hydrosoluble de basse viscosité préféré est la Povidone K90. Bien entendu le polymère hydrosoluble de basse viscosité peut être constitué d'un mélange d'au moins deux polymères hydrosolubles de basse viscosité choisis parmi ceux précédemment décrits. Ledit polymère hydrosoluble de basse viscosité (ou ledit mélange de polymères hydrosolubles de basse viscosité) peut être en une quantité comprise entre 1 et 15%, préférentiellement entre 1 et 10%, en poids par rapport au poids dudit noyau.
Selon l'invention, le solvant de la solution de mouillage peut être choisi parmi l'eau, l'éthanol, l'isopropanol, ou un mélange des dits solvants. Préférentiellement, ledit solvant est l'eau ou encore un mélange eau-éthanol ou eau-isopropanol. Selon l'invention, le lubrifiant peut être choisi parmi le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, l'huile de ricin hydrogénée, le behenate de glycérol ou encore le polyéthylène glycol ou le benzoate de sodium, préférentiellement le stéarate de magnésium ou le stéarylfumarate de sodium. Ledit lubrifiant peut être en une quantité comprise entre 0,2 et 10%, préférentiellement entre 0,5 et 5%, en poids par rapport au poids dudit noyau.
Selon une variante de l'invention, le noyau peut en outre comprendre un agent améliorant l'écoulement comme par exemple la silice colloïdale.
Ledit agent améliorant l'écoulement peut être en une quantité comprise entre 0,05 et 3 %, préférentiellement entre 0,1 et 1%, en poids par rapport au poids dudit noyau.
Avantageusement, le pelliculage peut être un pelliculage filmogène, encore plus avantageusement un pelliculage filmogène semi-perméable.
Ledit pelliculage peut permettre le contrôle de la libération de l'actif à partir de la composition pharmaceutique, tel que 2 heures après ingestion pas plus de 20%, préférentiellement pas plus de 15%, du lévétiracetam ne soient libérés, qu'à 4 heures, pas plus de 20 à 45%, préférentiellement pas plus de 15 à 40%, du lévétiracetam ne soient libérés, qu'à 8 heures, pas plus de 45 à 85%, préférentiellement pas plus de 40 à 80%, du lévétiracetam ne soient libérés, et qu'à 16 heures pas moins de 85%, préférentiellement pas moins de 80, du lévétiracetam ne soient libérés.
Selon l'invention, le pelliculage peut être obtenu par l'utilisation d'au moins un polymère insoluble dans l'eau. Selon une variante de l'invention, le pelliculage semi-perméable à l'eau peut être obtenu par l'association d'au moins un polymère insoluble dans l'eau et d'au moins un polymère soluble dans l'eau (hydrosoluble), de haute ou basse viscosité.
Selon l'invention, le polymère insoluble dans l'eau peut être choisi parmi l'éthylcellulose ou l'alcool polyvinylique. Préférentiellement le polymère insoluble dans l'eau est l'éthylcellulose. Avantageusement, le polymère insoluble dans l'eau peut être présent dans ladite composition en une quantité pouvant représenter de 20% à 99%, préférentiellement de 30% à 90%, encore plus préférentiellement entre 40% et 80% en poids du pelliculage sec. Selon l'invention, le polymère soluble dans l'eau peut être choisi parmi la polyvinylpyrrolidone, le polyéthylène glycol l'hydroxypropylmethylcellulose l'hydroxypropylcellulose, la carboxymethylcellulose, son sel de sodium, ou encore la gomme xanthane. Préférentiellement le polymère soluble dans l'eau peut être choisi parmi la polyvinylpyrrolidone, le polyéthylèneglycol l'hydroxypropylmethylcellulose. Avantageusement, le polymère soluble dans l'eau peut être présent dans le pelliculage en une quantité pouvant représenter de 5% à 45%, préférentiellement de 10% à 40%, encore plus préférentiellement de 15% à 35%, en poids du pelliculage sec.
Selon l'invention, le rapport entre la quantité de polymère insoluble dans l'eau et la quantité de polymère soluble dans l'eau pourra être déterminé afin d'obtenir le profil de libération du lévétiracetam désiré. Ainsi, le rapport entre la quantité de polymère insoluble dans l'eau et la quantité de polymère soluble dans l'eau pourra être compris entre 0,8 et 10, préférentiellement entre 1 et 6, encore plus préférentiellement entre 2 et 5. Avantageusement et quelle que soit la variante selon l'invention, le pelliculage peut comprendre de manière optionnelle au moins un plastifiant, dans le but de conférer audit pelliculage une certaine élasticité. Ledit plastifiant peut être choisi parmi ceux décrits dans le "Handbook of Pharmaceutical excipients, Kibbe A.H., Pharmaceutical Press, Londres, (2000). Parmi ceux-ci on citera à titre d'exemple le polyéthylèneglycol, le propylèneglycol le dibutylphtalate, le triéthylecitrate ou encore le dibutylsébacate. Préférentiellement le plastifiant choisi est de type hydrosoluble comme le polyéthylèneglycol et le propylèneglycol. Avantageusement, ledit plastifiant peut être présent dans la composition en une quantité pouvant représenter de 2% à 40%, préférentiellement de 5% à 25% en poids du pelliculage sec.
Selon une variante de l'invention, le polyéthylèneglycol pourra jouer simultanément le rôle de polymère soluble dans l'eau et d'agent plastifiant, auquel cas il devra être présent en une quantité comprise entre 5% et 50 % préférentiellement entre 10 et 45% en poids du pelliculage sec.
Selon l'invention, le pelliculage peut représenter de 1 et 20%, préférentiellement de 1 à 10% du poids total de la composition pharmaceutique.
L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon l'invention dans lequel - dans une première étape (étape 1) on prépare ledit noyau comprenant le lévétiracetam, au moins une solution destinée au mouillage du lévétiracetam, et au moins un lubrifiant ; et
- dans une deuxième étape (étape 2) le noyau obtenu à l'étape 1 est pellicule. Selon l'invention l'étape 1 de préparation du noyau peut être réalisée en mettant en œuvre les sous-étapes suivantes :
- dans une première sous-étape 1A on prépare le lévétiracetam sous la forme de granulés ;
- dans une deuxième sous-étape 1B on mélange les granulés obtenus à la première sous-étape 1A à au moins un lubrifiant et éventuellement à un agent améliorant l'écoulement ;
- dans une troisième sous-étape 1C on comprime le mélange obtenu à la sous-étape 1 B pour obtenir le noyau de ladite composition pharmaceutique. Ladite première sous-étape 1A de préparation de granulé de lévétiracetam peut être réalisée par granulation humide, ou par granulation en lit d'air fluidisé ou encore par compactage, préférentiellement par granulation en lit d'air fluidisé.
Selon une variante de l'invention, si la granulation est réalisée par granulation humide, celle-ci peut être réalisée dans un mélangeur classique ou à haute vitesse.
Selon une autre variante de l'invention, si la granulation est réalisée par granulation en lit d'air fluidisé celle-ci peut être réalisée dans un système tel que ceux fabriqués par la société Glatt ou encore par la société Niro.
Ladite sous-étape 1A peut être réalisée en introduisant le lévétiracetam disponible sous forme pulvérulente, préalablement passé sur une grille de calibration, par exemple d'ouverture de maille comprise entre 0,7 et 0,9 mm, préférentiellement de 0,8 mm, dans un système à lit d'air fluidisé tels que ceux cités précédemment. La granulation est accomplie par pulvérisation d'une solution de mouillage comprenant un solvant et éventuellement selon la variante du produit désiré au moins un polymère hydrosoluble de basse viscosité.
Le produit obtenu est ensuite séché et calibré, par exemple sur un granulateur oscillant de type Frewitt (Suisse) ou Erweka (Allemagne) pour obtenir les granulés de lévétiracetam désirés.
Selon l'invention, la sous-étape 1B peut être réalisée en mélangeant les granulés de lévétiracetam obtenus à la sous-étape 1A, à un lubrifiant tel que décrit précédemment à l'aide d'un mélangeur classiquement utilisé pour ce type d'opération et connu de l'Homme du métier.
Le mélange obtenu par cette technique présente, sans qu'il soit nécessaire d'incorporer à celui-ci d'autres excipients connus de l'homme du métier des caractéristiques granulométriques, de densité, ainsi que d'écoulement le rendant aisément comprimable.
Selon l'invention, la sous-étape 1C peut être réalisée en comprimant le produit obtenu à la sous-étape 1 B, par exemple à l'aide d'une presse de type Fette P2 (Allemagne) pour obtenir les noyaux de la composition pharmaceutique selon l'invention.
Selon l'invention, les comprimés peuvent prendre toutes les formes désirées comme par exemple une forme circulaire de diamètre compris entre 10 et 15 mm, préférentiellement de diamètre 12R12, ou encore de forme oblongue dont la grande longueur peut être comprise entre 12 et 22 mm, préférentiellement 17 mm et la largeur comprise entre 4 et 10 mm, préférentiellement 8,5 mm.
Selon l'invention, l'étape 2 de pelliculage du noyau peut être réalisée en mettant en œuvre les sous-étapes suivantes : - dans une première sous-étape 2A on dissout au moins un polymère insoluble dans l'eau et éventuellement au moins un polymère soluble dans l'eau de haute ou basse viscosité, et éventuellement un plastifiant, dans un solvant majoritairement non aqueux tel que l'alcool dénaturé, l'éthanol ou encore l'isopropanol, pour obtenir une solution de pelliculage ; - dans une deuxième sous-étape 2B la solution de pelliculage obtenue à l'étape 2A peut être pulvérisée sur les noyaux obtenus à la sous-étape 1C de l'étape 1 , dans un granulateur en lit d'air fluidisé ou encore dans une turbine de pelliculage classique ou perforée.
Selon l'invention, la nature, les quantités et éventuellement les rapports entre les différents polymères utilisés pour le pelliculage sont ceux décrits précédemment.
L'invention a encore pour objet l'utilisation du procédé tel que décrit précédemment dans la préparation d'une composition pharmaceutique à libération prolongée de l'actif, par exemple de lévétiracetam selon l'invention. L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'invention dans le traitement de l'épilepsie
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples de réalisation de l'invention qui suivent.
Exemple 1 : Comprimé de lévétiracetam de diamètre 12R12 et de dureté proche de 120 Newtons.
Le noyau suivant est réalisé :
Lévétiracetam 500,00 mg
Povidone K90 15,00 mg
Eau déminéralisée 285,00 mg Stéarylfumarate de sodium 5,00 mg
Total (solvant non compris) : 520,00 mg
La Povidone K90 est dissoute dans l'eau. Le lévétiracetam préalablement passé sur une grille de calibration 0,8mm est granulé dans un granulateur type
Glatt GPCG-1 en lit d'air fluidisé avec les paramètres suivants : Température d'entrée : 55°C
Température produit : 37°C
Débit d'air : 70 m3/h
Pression de pulvérisation : 2,2 bars Buse : 1 ,2mm
Après séchage et calibration, par exemple sur un granulateur oscillant Frewitt (Suisse) ou Erweka (Allemagne), le granulé est ensuite mélangé au lubrifiant (Stéarylfumarate de sodium) à l'aide d'un mélangeur Turbula (WAB Bachoffen, Suisse) et comprimé à l'aide d'une presse Fette de type P2 (Allemagne) en comprimés de diamètre 12R12 avec une dureté proche de 120 Newtons. Les noyaux sont ensuite pellicules selon la formule suivante :
Noyau 520,00 mg
Ethocel STD 100 Premium® 25,00 mg
Povidone K90 6,50 mg Polyethyleneglycol 1500 7,00 mg
Alcool dénaturé 400,00 mg
Total (solvant non compris): 558,50 mg
Le PEG, la Povidone et l'éthylcellulose sont dissous dans l'alcool dénaturé. La solution de pelliculage est ensuite pulvérisée sur les noyaux en lit d'air fluidisé dans un équipement Glatt de type GPCG-1 en utilisant les paramètres suivants :
Température d'entrée : 4O0C
Température produit : 39°C
Débit d'air : 190 m3/h
Pression de pulvérisation : 2,5 bars Buse : 1 ,2mm
Exemple 2 : mesures du profil de dissolution
On mesure le profil de dissolution des comprimés pellicules obtenus à l'exemple 1.
La mesure du profil de dissolution est réalisée dans un appareil de type I (panier) conforme à I1US PHARMACOPOEIA 25 (2000), monographie <711> dont le dispositif d'agitation tourne à 100 tours/minute à une température de 37 0C. Les essais sont réalisés selon les conditions suivantes :
Milieu de dissolution : HCI 0,1 N ou tampon phosphate 0,05M pH=7,5
Volume : 1000 ml Outil de dissolution : panier Vitesse de dissolution : 100 t/min Les résultats suivants sont obtenus
Figure imgf000012_0001
Ces résultats montrent que les profils de libération obtenus sur 24 heures restent indépendants du pH :
Exemple 3 : Comprimé de lévétiracetam oblongs (17 x 8.5mm). Le noyau suivant est réalisé :
Lévétiracetam 610,00 mg
Povidone K90 18,30 mg Eau déminéralisée 345,00 mg
Stéarylfumarate de sodium 5,70 mg
Total (solvant non compris): 634,00 mg
Le mode opératoire utilisé est le même que pour l'exemple 1. Après granulation, séchage et calibration, le granulé est ensuite mélangé au lubrifiant (Stéarylfumarate de sodium) à l'aide d'un mélangeur Turbula et comprimé à l'aide d'une presse Fette P2 en comprimés oblongs 17 x 8.5mm. Les noyaux sont ensuite pellicules selon la formule suivante : Noyau 634,00 mg
Ethocel STD 100 Premium® 25,00 mg Povidone K90 6,00 mg
Polyethyleneglycol 1500 7,00 mg
Alcool dénaturé 400,00 mg
Total (solvant non compris): 672,00 mg
Les paramètres de pelliculage sont identiques à ceux utilisés pour l'exemple 1.
La mesure du profil de dissolution des comprimés pellicules obtenus est réalisée comme à l'exemple 2.
Les résultats suivants sont obtenus
Figure imgf000012_0002
Les profils de libération obtenus sur 24 heures restent indépendants du pH : Exemple 4 : comprimés de lévétiracetam oblongs (20 x 8mm). Le noyau suivant est réalisé :
Lévétiracetam 750,00 mg
Povidone K90 45,00 mg
Eau déminéralisée 855,00 mg
Stéarylfumarate de sodium 8,00 mg
Total (solvant non compris): 803,00 mg
Le mode opératoire est le même que pour l'exemple 1. Après granulation, séchage et calibration, le granulé est ensuite mélangé au lubrifiant (Stéarylfumarate de sodium) à l'aide d'un mélangeur Turbula et comprimé à l'aide d'une presse alternative Korsch de type EK/O en comprimés oblongs 20 x 8mm.
Les noyaux sont ensuite enrobés selon la formule suivante :
Noyau 803,00 mg
Ethocel STD 100 Premium 37,50 mg
Povidone K90 9,75 mg
Polyethyleneglycol 1500 10,50 mg
Alcool dénaturé 600,00 mg
Total (solvant non compris): 860,75 mg
Les paramètres de pelliculage sont identiques à ceux utilisés pour l'exemple 1.
La mesure du profil de dissolution des comprimés pellicules obtenus est réalisée comme à l'exemple 2.
Les résultats suivants sont obtenus :
Figure imgf000013_0001
Les profils de libération obtenus sur 24 heures restent indépendants du pH : Exemple 5 : comprimés de lévétiracetam de diamètre 12R12 de dureté proche de 120 Newtons.
Le noyau suivant est réalisé :
Lévétiracetam 500,00 mg
Povidone K90 15,00 mg Eau déminéralisée 285,00 mg
Stéarylfumarate de sodium 5,00 mg
Total (solvant non compris): 520,00 mg
Le mode opératoire est le même que pour l'exemple 1. Après granulation, séchage et calibration, le granulé est ensuite mélangé au lubrifiant à l'aide d'un mélangeur Turbula et comprimé à l'aide d'une presse
Fette de type P2 en comprimés de diamètre 12R12 avec une dureté proche de
120 Newtons.
Les noyaux sont ensuite enrobés selon les formules suivantes qui diffèrent de par leur rapport éthylcellulose/Povidone :
Figure imgf000014_0001
Les paramètres de pelliculage sont identiques à ceux utilisés pour l'exemple 1.
La mesure du profil de dissolution des comprimés pellicules obtenus est réalisée comme à l'exemple 2.
Les résultats suivants sont obtenus :
Figure imgf000014_0002
La libération de lévétiracetam est d'autant plus rapide que la quantité de polymère hydrosoluble est grande.
Exemple 6 : Influence du polymère hydrosoluble de basse viscosité présent dans une composition selon l'invention sur la dissolution. Un noyau (formule A) constitué de 750 mg de lévétiracetam pur est réalisé par compression directe du principe actif sur une presse Fette P2 équipée de poinçons oblongs de 18.5 x 6.5 mm. Ce noyau ne contient donc aucun polymère quel qu'il soit.
La dissolution de ce noyau est comparée à celle de 750 mg de lévétiracetam pur en poudre (formule B), ainsi qu'à un noyau réalisé selon l'exemple 4 (formule C) comprenant à titre de polymère hydrosoluble de basse viscosité de la Povidone. La méthode de dissolution est la suivante : appareil USP type 1 (panier), tampon phosphate pH 6.8, 900 ml, vitesse de rotation de paniers 100 t/min, mesure après 15 minutes par spectrophotométrie à 220 nm. Les résultats sont les suivants :
Figure imgf000015_0001
Ces résultats démontrent clairement que le polymère hydrosoluble de basse viscosité présent dans la formule C selon l'invention n'exerce aucune influence notable sur la dissolution.

Claims

REVENDICATIONS
1.) Composition pharmaceutique solide comprenant au moins
- un noyau, strictement exempt de tout composé hydrosoluble de haute viscosité, comprenant du lévétiracetam en une quantité comprise entre
75 et 96%, préférentiellement 80 et 96%, très préférentiellement 85 et 96%, en poids par rapport au poids total de la composition pharmaceutique, et au moins un lubrifiant ; et
- un pelliculage semi-perméable à l'eau. 2.) Composition pharmaceutique selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le noyau comprend en outre au moins un polymère hydrosoluble de basse viscosité. 3.) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que ledit noyau comprend de 80 à 99%, préférentiellement de 90 à 99%, très préférentiellement de 95 à 99%, en poids de lévétiracetam par rapport au poids dudit noyau. 4.) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que ledit polymère hydrosoluble de basse viscosité est choisi parmi la polyvinylpyrrolidone (ou Povidone), l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la carboxymethylcellulose ou son sel de sodium, préférentiellement, la polyvinylpyrrolidone ou l'hydroxypropylméthylcellulose. 5.) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que ledit polymère hydrosoluble de basse viscosité est en une quantité comprise entre 1 et 15%, préférentiellement entre 1 et 10%, en poids par rapport au poids dudit noyau. 6.) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le lubrifiant est choisi parmi le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le behenate de glycérol ou encore le polyéthylèneglycol le talc, l'huile de ricin hydrogénée, le benzoate de sodium, préférentiellement le stéarate de magnésium ou le stéarylfumarate de sodium. 7.) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le lubrifiant est en une quantité comprise entre 0,2 et 10%, préférentiellement entre 0,5 et 5%, en poids par rapport au poids dudit noyau. 8.) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend de manière optionnelle un agent améliorant l'écoulement tel que la silice colloïdale.
9.) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que ledit agent améliorant l'écoulement est en une quantité comprise entre 0,05 et 3%, préférentiellement entre 0,1 et 1%, en poids par rapport au poids dudit noyau. 10.) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le pelliculage semi-perméable comprend au moins un polymère insoluble dans l'eau ou l'association d'au moins un polymère insoluble dans l'eau et d'au moins un polymère soluble dans l'eau.
11.) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le polymère insoluble dans l'eau est choisi parmi l'éthylcellulose, l'alcool polyvinylique, préférentiellement l'éthylcellulose. 12.) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 , caractérisée en ce que le polymère insoluble dans l'eau présent dans le pelliculage est présent en une quantité pouvant représenter de 20% à 99%, préférentiellement de 30% à 90%, encore plus préférentiellement entre 40% et 80%, en poids du pelliculage sec. 13.) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que le polymère soluble dans l'eau présent dans le pelliculage est choisi parmi la polyvinylpyrrolidone, le polyéthylèneglycol, l'hydroxypropylmethylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la carboxymethylcellulose, son sel de sodium, ou encore la gomme xanthane, préférentiellement la polyvinylpyrrolidone et l'hydroxypropylmethylcellulose. 14.) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce que le polymère soluble dans l'eau présent dans le pelliculage est présent en une quantité pouvant représenter de 5% à 45%, préférentiellement de 10% à 40%, encore plus préférentiellement de 15% à
35%, en poids du pelliculage sec. 15.) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que le rapport entre la quantité de polymère insoluble dans l'eau présent dans le pelliculage et la quantité de polymère soluble dans l'eau présent dans le pelliculage est compris entre 0,8 et 10, préférentiellement entre 1 et 5, encore plus préférentiellement entre 2 et 5.
16.) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15,
5 caractérisée en ce que le pelliculage comprend de manière optionnelle au moins un plastifiant.
17.) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisée en ce que le plastifiant est choisi parmi le polyéthylèneglycol, le propyleneglycol, le dibutylphtalate, le triéthylecitrate ou encore le
10 dibutylsebacate, préférentiellement le polyéthylèneglycol et le propyleneglycol.
18.) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisée en ce que le plastifiant est présent dans la composition en une quantité pouvant représenter de 2% à 40%, préférentiellement de 5% à 15 25% en poids du pelliculage sec.
19.) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce que le pelliculage représente de 1 à 20%, préférentiellement de 1 à 10%, très préférentiellement de 1 à 5%3 du poids total de la composition pharmaceutique.
20 20.) Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique telle que décrite dans l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisé en ce que
- dans une première étape (étape 1) on prépare ledit noyau comprenant le lévétiracetam, au moins une solution destinée au mouillage du lévétiracetam, et au moins un lubrifiant ; et
25 - dans une deuxième étape (étape 2) le noyau obtenu à l'étape 1 est pellicule.
21.) Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que l'étape 1 est réalisée en mettant en œuvre les sous-étapes suivantes :
- dans une première sous-étape 1A on prépare le lévétiracetam sous la 30 forme de granulés ;
- dans une deuxième sous-étape 1B on mélange les granulés obtenus à la première sous-étape 1A à au moins un lubrifiant et éventuellement à un agent améliorant l'écoulement ;
- dans une troisième sous-étape 1C on comprime le mélange obtenu à la sous-étape 1B pour obtenir le noyau de ladite composition pharmaceutique.
22.) Procédé selon la revendication 21 , caractérisé en ce que ladite première sous-étape 1A est réalisée par granulation humide, ou par granulation en lit d'air fluidisé ou encore par compactage, préférentiellement par granulation en lit d'air fluidisé.
23.) Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 ou 22, caractérisé en ce que ladite première sous-étape 1A est réalisée par pulvérisation d'une solution de mouillage comprenant un solvant et éventuellement selon la variante du produit désiré au moins un polymère hydrosoluble de basse viscosité, et enfin en séchant et calibrant le produit obtenu. 24.) Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 à 23, caractérisé en ce que ladite sous-étape 1 B est réalisée en mélangeant les granulés de lévétiracetam obtenus à la sous-étape 1A, à un lubrifiant à l'aide d'un mélangeur.
25.) Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 à 24, caractérisé en ce que ladite sous-étape 1C est réalisée en comprimant le produit obtenu à la sous-étape 1 B à l'aide d'une presse.
26.) Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 à 25, caractérisé en ce que l'étape 2 de pelliculage du noyau peut être réalisée en mettant en œuvre les sous-étapes suivantes :
- dans une première sous-étape 2A on dissout au moins un polymère insoluble dans l'eau et éventuellement au moins un polymère soluble dans l'eau de haute ou basse viscosité, et éventuellement un plastifiant, dans un solvant non aqueux tel que de l'alcool dénaturé, l'éthanol ou encore l'isopropanol, pour obtenir une solution de pelliculage ;
- dans une deuxième sous-étape 2B, la solution de pelliculage obtenue à l'étape 2A est pulvérisée sur les noyaux obtenus à la sous-étape 1C de l'étape 1 , dans un granulateur en lit d'air fluidisé ou en turbine de pelliculage classique ou perforée.
27.) Utilisation du procédé tel que décrit dans l'une quelconques des revendications 21 à 26 dans la préparation d'une composition pharmaceutique à libération prolongée de l'actif, par exemple de lévétiracetam selon l'invention.
28.) Utilisation du procédé tel que décrit dans l'une des revendications 21 à 27 dans la préparation d'une composition pharmaceutique de lévétiracetam telle que décrite dans l'une quelconques des revendications 1 à 19.
29.) Utilisation d'une composition pharmaceutique telle que décrite dans l'une quelconques des revendications 1 à 19 dans le traitement de l'épilepsie.
PCT/FR2008/000130 2007-02-05 2008-02-05 Composition à libération prolongée de lévétiracetam et procédé de préparation. WO2008113901A2 (fr)

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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2179725A1 (fr) * 2008-10-23 2010-04-28 LEK Pharmaceuticals D.D. Composition pharmaceutique comprenant du lévétiracetam
EP2298290A1 (fr) 2009-09-16 2011-03-23 LEK Pharmaceuticals d.d. Composition de libération contrôlée comprenant du lévétiracetam
CN107913258A (zh) * 2016-10-09 2018-04-17 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种左乙拉西坦缓释片及其制备方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010026467A2 (fr) * 2008-09-04 2010-03-11 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Forme pharmaceutique à libération prolongée de principe actif hautement soluble
KR20120055313A (ko) * 2010-11-23 2012-05-31 주식회사 바이오파마티스 레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 용출 안정성이 개선된 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
CA2904767C (fr) 2013-03-15 2022-06-21 Agenebio, Inc. Procedes et compositions pour ameliorer la fonction cognitive
WO2014144663A1 (fr) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Procédés et compositions pour améliorer la fonction cognitive
WO2014144546A1 (fr) * 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Procédés et compositions pour améliorer la fonction cognitive
WO2016191288A1 (fr) 2015-05-22 2016-12-01 Agenebio, Inc. Compositions pharmaceutiques de lévétiracétam à libération prolongée
JP6326114B2 (ja) * 2016-11-01 2018-05-16 エルメッド エーザイ株式会社 レベチラセタム含有医薬組成物及びその製造方法、並びにレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法、及びレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006080029A1 (fr) * 2005-01-27 2006-08-03 Alembic Limited Formulation de lévétiracétam à libération prolongée
WO2006102750A1 (fr) * 2005-03-30 2006-10-05 Genpharm Inc. Processus a etapes combinees pour compositions pharmaceutiques
WO2006123357A2 (fr) * 2005-02-22 2006-11-23 Sun Pharmaceutical Industries Limited Composition pharmaceutique
WO2007012439A1 (fr) * 2005-07-26 2007-02-01 Ucb Pharma, S.A. Compositions pharmaceutiques a base de levetiracetam et leur methode de preparation

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006080029A1 (fr) * 2005-01-27 2006-08-03 Alembic Limited Formulation de lévétiracétam à libération prolongée
WO2006123357A2 (fr) * 2005-02-22 2006-11-23 Sun Pharmaceutical Industries Limited Composition pharmaceutique
WO2006102750A1 (fr) * 2005-03-30 2006-10-05 Genpharm Inc. Processus a etapes combinees pour compositions pharmaceutiques
WO2007012439A1 (fr) * 2005-07-26 2007-02-01 Ucb Pharma, S.A. Compositions pharmaceutiques a base de levetiracetam et leur methode de preparation

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2179725A1 (fr) * 2008-10-23 2010-04-28 LEK Pharmaceuticals D.D. Composition pharmaceutique comprenant du lévétiracetam
WO2010046418A1 (fr) * 2008-10-23 2010-04-29 Lek Pharmaceuticals D.D. Composition pharmaceutique contenant du lévétiracétam
EP2298290A1 (fr) 2009-09-16 2011-03-23 LEK Pharmaceuticals d.d. Composition de libération contrôlée comprenant du lévétiracetam
WO2011033024A1 (fr) 2009-09-16 2011-03-24 Lek Pharmaceuticals D.D. Composition à libération contrôlée contenant du levetiracetam
CN107913258A (zh) * 2016-10-09 2018-04-17 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种左乙拉西坦缓释片及其制备方法

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