WO2008101614A1 - Method for producing 4-(3-hydroxy-3-methyl-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-arylpyridazin-3(2h)-ones - Google Patents

Method for producing 4-(3-hydroxy-3-methyl-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-arylpyridazin-3(2h)-ones Download PDF

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WO2008101614A1
WO2008101614A1 PCT/EP2008/001041 EP2008001041W WO2008101614A1 WO 2008101614 A1 WO2008101614 A1 WO 2008101614A1 EP 2008001041 W EP2008001041 W EP 2008001041W WO 2008101614 A1 WO2008101614 A1 WO 2008101614A1
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WO
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formula
compound
fluorophenyl
xiii
methylthio
Prior art date
Application number
PCT/EP2008/001041
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Inventor
Franz-Josef Mais
Original Assignee
Bayer Animal Health Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C07D237/16—Two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to an improved process for the preparation of 4- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2- (4-fluoro-phenyl) pyridazine-3 (2H) -one and closely related analogue, which is particularly suitable for production on an industrial scale.
  • aryl is phenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3,4-difluorophenyl or 2-fluorophenyl.
  • Compounds of formula I are of e.g. WO 99/10331 or WO 2000/024719. They are 5 selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and they serve to control diseases, e.g. of inflammation-related pain, rheumatoid arthritis or osteoarthritis in humans and animals (warm-blooded animals).
  • the embodiment of the method differs in WO 2000/024719 or OPRD.
  • the reaction of the compound of the formula VIII to give the compound of the formula IX is carried out according to WO 2000/024719 by reacting the compound of the formula VIII with a THF solution of the alcoholate of 3-methyl-1,3-butanediol.
  • the alkoxide is prepared in situ by addition of NaH to a THF solution of 3-methyl-1,3-butanediol.
  • OPRD a detailed description is given for the same implementation.
  • As the base is reported for the production of the alcoholate of 3-methyl-l, 3-butanediol sodium hexamethyldisilazide and with limitations potassium hexamethyldisilazide or NaH.
  • the solvent used is THF and with restrictions toluene.
  • the reaction of the compound of the formula IX into the compound of the formula X is effected by Suzuki coupling of the compound of the formula IX with thioanisole boronic acid in ethanol as solvent, with potash as base and PdCl 2 (PPh 3 ) 2 as catalyst at 60 -65 0 C performed in 40-70min.
  • the same implementation is described in much greater detail in OPRD.
  • the catalysts described are the use of palladium (II) acetate in combination with triphenylphosphine or tris (o-tolyl) phosphines, of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 or of palladium on carbon.
  • the base described is a mixture of potassium phosphate tribasic and potassium phosphate dibasic.
  • the solvent used is a mixture of isopropanol and water.
  • the reaction temperature is 70-75 0 C. - -
  • Oxone in aqueous acetone 30% aqueous hydrogen peroxide in ethyl acetate, peracetic acid in acetone, urea-hydrogen peroxide complex in acetone and sodium perborate in acetic acid.
  • the best yield is achieved with Oxone.
  • 30% aqueous hydrogen peroxide 88% yield was reported.
  • a disadvantage of this method is that the oxidizing agent in an amount of at least 3 equivalents (necessary only at least 2 equivalents), that is used in a significant excess.
  • oxone is very disadvantageous in the preferred oxidizing agent in that it involves enormous security risks for carrying out the reaction on an industrial scale.
  • volatile acetoxides such as dimethyldioxirane, form from the acetone solvent and are not controllable on an industrial scale when carrying out the processes.
  • a further disadvantage is that due to the high excess of oxidizing agent, an additional destruction agent for peroxides must be added to the batch after the end of the reaction and before product isolation.
  • sulfur-containing destruction means such as described in OPRD, additional impurities such as analytically very difficult to detect sulfur can be introduced into the final product. This is not acceptable pharmaceutically.
  • Ar is phenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 2-fluorophenyl or 3,4-difluorophenyl, in which man
  • the method is both in the laboratory (vessel size up to 10 liters), as well as on a kilogram scale (vessel size up to 200 liters) and on an industrial scale easy and safe feasible, under technical scale to carry out the implementation in vessels from about 200 liters Size is understood.
  • the invention further relates to:
  • Ar is phenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 2-fluorophenyl or 3,4-difluorophenyl,
  • step (b) of the reaction sequence described above the actual coupling reaction (XII-XIII) is preferably followed by a purification step in which the palladium is removed.
  • an inorganic sulfur-containing reducing agent is preferably used in combination with activated carbon. The invention therefore further relates to:
  • an inorganic sulfur D-containing reducing agent is used in combination with activated carbon.
  • the starting material of the formula XI to be used according to the invention can be prepared by methods known per se from mucobromic acid and an optionally substituted arylhydrazine or aniline. See, e.g. WO 99/10331 or WO 2000/024719) or DAS 1 086 238 or DAS 1420 01 1 or GB 881616 or K.H. Pilgram, G.E. Pollard, J. Heterocycl. Chem., 14, 1039 (1977) or F. Kuhelj et. al., Croat. Chem. Acta, 38 (1966), 299 or A. Bistrzycki, H. Simonis, Chem. Ber., 32 (1899), 534) or DOS 2526643 or F.A.J. Kerdesky et. al., Org. Proc.Res.Develop., 10, 512 (2006) or also CH 482 684.
  • the reaction of the compound of formula XI with the alcoholate of 3-methyl-l, 3-butanediol is usually carried out in solution.
  • the solvents used are cyclic aliphatic ethers such as THF, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • THF is used.
  • the amount of the total solvent to be used in the process (for example, the sum of THF in the template suspension and THF in the solution of the alcoholate of 3-methyl-1,3-butanediol and possibly flushing amounts) is usually from 3 to 15 based on the compound of the formula XI , preferably 3.5 to 10, particularly preferably 4 to 6, in each case in kg of solvent per kg of the compound of the formula XI.
  • tertiary alkoxide As a tertiary alkoxide according to the invention, the use of a lithium, sodium or potassium alcoholate of a tertiary alcohol is possible. Preference is given to the use of a sodium alcoholate.
  • the term tertiary alcohol may according to the invention, in particular z. B. tert-butanol, 2-methyl-2-butanol, 3,7-dimethyl-3-octanol mean. Of these, preferred are tert-butanol and 2-methyl-2-butanol, particularly preferably tert-butanol.
  • the tertiary alcoholates can be used as a solid or as a solution in the process.
  • the use of a solution in the abovementioned cyclic ethers as solvent, in particular a THF solution for example the sodium alcoholates of 2-methyl-2-butanol or especially of tert-butanol
  • THF solution for example the sodium alcoholates of 2-methyl-2
  • a solution of the alcoholate of the tertiary alcohol with the 3-methyl-l, 3-butanediol is brought together.
  • the temperature in this process is according to the invention 0-50 0 C, preferably, 10-40 0 C, particularly preferably 20- 35 ° C.
  • the amount of 3-methyl-l, 3-butanediol based on the alcoholate of the tertiary alcohol is preferably chosen so that 3-methyl-l, 3-butanediol is present in a slight excess.
  • 2.0 to 1.0 equivalents of 3-methyl-1,3-butanediol, based on the alcoholate of the tertiary alcohol are preferably 1.5 to 1.02 equivalents, more preferably 1.2 to 1.05 equivalents.
  • the solution of the alcoholate of 3-methyl-l, 3-butanediol is metered into the reaction mixture of the compound of formula XI, preferably it is a suspension in a cyclic aliphatic ether, in particular in THF.
  • the temperature of this process is preferably from 0 to 50 0 C, particularly preferably at 10-40 0 C, especially at 20-30 0 C.
  • the amount of alkoxide of 3-methyl-l, 3-butanediol is set according to the invention by the amount of alkoxide used of the tertiary alcohol. Both amounts are identical by the use of an excess of 3-methyl-l, 3-butanediol in their molar amounts.
  • the molar amount of alkoxide of 3-methyl-l, 3-butanediol based on compound of formula XI is preferably 1, 0 to 1.2, more preferably 1.03 to 1.12, in particular 1.06 to 1.09, respectively expressed in equivalents of alkoxide, based on equivalents of the compound of formula XI.
  • a reaction mixture which contains the compound of the formula XII, preferably in solution.
  • sodium bromide which usually precipitates.
  • the sodium bromide is separated.
  • the reaction suspension is mixed with water and the sodium bromide is removed by dissolving in and separating the water phase.
  • the amount of water to be used according to the invention is usually from 1.2 to 0.6 kg of water per kg of the compound of the formula XI, preferably from 1.1 to 0.7 kg, particularly preferably from 1.0 to 0.8 kg.
  • salt the usual e.g. inorganic salts such as the alkali, ammonium or alkaline earth salts of hydrohalides, sulfuric or phosphoric acid, etc. are used. However, the use of salt is not preferred.
  • reaction component for the reaction of the compound of formula XII to the compound of formula XIII (hereinafter referred to as Suzuki coupling) to.
  • This reaction component is 4- (methylthio) phenylboronic acid or a 4- (methylthio) phenylboronic acid ester.
  • Suitable 4- (methylthio) phenylboronic acid and boronic esters are preferably those of the formula XIV,
  • R is hydrogen or CpC ö alkyl or both radicals R (-RR-) together for the
  • R represents hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl and RR pinacolyl (ie, CMe 2 -CMe 2 -). More preferably R is hydrogen (4- (methylthio) phenylboronic acid).
  • the preferred amount of boronic acid or boronic acid ester used is between D 1, 5 and 0.8 equivalents based on the compound of formula XI, more preferably from 1, 25 to 0.9, in particular from 1.1 to 0.95.
  • water is preferably added to the reaction mixture to carry out the Suzuki coupling.
  • water is preferably added to the reaction mixture to carry out the Suzuki coupling.
  • dosed 1, 5 to 7.5 kg of water per kg of compound of formula XI, preferably 2 to 6 kg, more preferably 2 to 4 kg of water.
  • the Suzuki coupling is carried out in the presence of a base.
  • a base for this purpose, according to the invention, the customary bases known in the chemical literature for a Suzuki reaction, such as the alkali metal salts of carbonic or phosphoric acid, can be used.
  • bases which may be mentioned are D: sodium and potassium carbonate, sodium and potassium bicarbonate, sodium and potassium phosphate, sodium and potassium hydrogen phosphate, etc. It is also possible to use mixtures of these bases.
  • the preferred bases are sodium and potassium carbonate, more preferably sodium carbonate.
  • the amount of base in the use of the carbonates based on the compound of the formula XI is preferably 4.0 to 1.0 mol per mol of the compound of the formula XI, particularly preferably 3.0 to 1.25 mol, in particular 2.5 to 1.5 mol.
  • Suitable catalysts according to the invention are the catalysts D customary for the Suzuki coupling. These catalysts are palladium compounds to which optionally one or more phosphine ligands can be added. Examples of the palladium compound are: Pd (OAc) 2 , Pd on activated carbon, PdCl 2 , PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 (dppf), etc.
  • phosphine ligands are: triphenylphosphine , Tris (o-tolyl) phosphine, tris (2) furyl) phosphine, 1, 2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1, 3-bis (diphenylphosphino) propane, 1,1 '- bis (diphenylphosphino) ferrocene, etc.
  • a combination of Pd (O Ac) 2 and triphenylphosphine is preferred ,
  • the molar ratio of Pd (O Ac) 2 to triphenylphosphine is preferably 1: 1 to 1: 6, more preferably 1: 1, 5 to 1: 4, in particular 1: 1.8 to I: 2, ⁇ 5.
  • the amount of catalyst used is as low as possible in order to minimize the contamination of the product with palladium. In principle, however, it is possible to use high amounts of catalyst of 10 mol% of palladium compound or more, based on the starting material of the formula XI. This is not preferred.
  • the Suzuki coupling is carried out in a temperature range from room temperature to 100 0 C, wherein at temperatures above the boiling point of the reaction mixture, the reaction is optionally carried out under pressure. Preference is given to carrying out of 40 0 C up to reflux temperature, more preferably is an implementation with stirring under reflux.
  • the reaction time is such that the compound of formula XII is completely or almost completely reacted. After complete or almost complete reaction of the compound of the formula XII, the compound of the formula XIII is now present in the reaction mixture, preferably in solution. Now, if necessary, the solvent is changed for the next reaction.
  • the procedure is as follows: To isolate this compound, the aqueous phase of the biphasic reaction mixture is first separated off and the solvent, for example THF, is then replaced by an aromatic solvent by carrying out a distillative solvent exchange in the manner known per se.
  • the solvent for example THF
  • the aromatic solvent for example THF
  • the original solvent is largely distilled off
  • the aromatic Kirksmitttel sets and distilled residues of the original solvent and a portion of the added aromatic solvent.
  • aromatic solvent it is possible according to the invention to use mono- or polysubstituted benzene derivatives, for example C 1 -C 6 -alkylbenzene, halogenobenzene, xylene, or halogen-benzene optionally substituted by C 1 -C 4 -alkyl.
  • Preferred aromatic solvents are toluene, ethylbenzene, cumene, fluorobenzene, chlorobenzene, ortho- or meta- or para-xylene, ortho- or meta- or para-chlorotoluene, ortho- or meta- or para-fluorobenzene, tetralin, mesitylene. Particularly preferred are toluene, ethylbenzene, ortho or meta or para-xylene.
  • activated carbon commercial activated carbons based on e.g. Peat, coconut shells, animal bones or other vegetable or animal raw materials.
  • the activated carbon can be used in dry or water-moist form.
  • the following may be used as the reducing agent containing inorganic sulfur: bisulfites, metabisulfites, dithionites, thiosulfates, sulfites, in particular the alkali metals, preferably of sodium or of potassium.
  • the use of sodium bisulfite, sodium metabisulfite, sodium sulfite and potassium sulfite is preferred according to the invention; the use of sodium bisulfite, sodium metabisulfite or sodium sulfite is particularly preferred.
  • the addition of the inorganic sulfur-containing reducing agent may be dry or in the form of aqueous solution. It is inventively preferred that a certain amount of water is introduced into the reaction mixture together with the addition of the activated carbon and the reducing agent containing inorganic sulfur.
  • the water can be added as such, in the form of a water-moist activated carbon or in the form of an aqueous solution of an inorganic sulfur-containing reducing agent. According to the invention, all three options are preferred.
  • the amount of activated carbon used usually ranges from 0.25 to 25% by weight, based on the starting material of the formula XI, preferably in a range from 0.5 to 15% by weight, especially preferably in a range of 1 to 10 wt .-%.
  • the amount of water to be used usually ranges from 0.25 to 20% by weight based on the starting material of the formula XI, preferably in a range of 0.5 to 15 - -
  • the weight ratio of activated carbon to water thereby usually moves in a range of 10 to 0.5, preferably in a range of 5 to 0.75, especially preferably in a range of 2 to 0.9.
  • the amount of inorganic sulfur-containing reducing agent to be used in the present invention usually ranges from 0.1 to 25% by weight based on the starting material of the formula XI, preferably from 0.5 to 15% by weight. more preferably in a range of 1 to 10% by weight.
  • the weight ratio of activated carbon to inorganic sulfur-containing reducing agent usually ranges from 10 to 0.1, preferably from 7.5 to 0.25, more preferably from 5 to 0.5.
  • the added activated carbon is removed from the solution together with the water and the inorganic sulfur-containing reducing agent after the palladium-removing action has been exerted, e.g. by filtration.
  • the compound of formula XIII can be isolated, for example by crystallization, filtration and drying.
  • the compound of formula XIII thus obtained can be further purified by additional crystallization.
  • this crystallization can be carried out without addition, with addition of dry activated carbon, water-moist activated carbon or activated carbon plus water or a mixture of activated carbon plus water plus inorganic sulfur-containing reducing agent as described above.
  • suitable solvents for this crystallization are: methanol, ethanol, isopropanol, methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, ethyl acetate, ethyl acetate / hydrocarbon (such as pentanes, hexanes, methylcyclohexane, heptanes, octanes, etc.
  • the optionally purified compound of formula XIII is then oxidized by means of hydrogen peroxide as the oxidizing agent to the compound of formula I.
  • any available quality can be used as hydrogen peroxide in the process according to the invention.
  • the use of highly concentrated hydrogen peroxide is only possible under extremely high risks combined with extremely high security costs. Therefore, the use of highly concentrated hydrogen peroxide in practice, especially on an industrial scale, is not preferred for safety reasons. Therefore, according to the invention, preference is given to using a mixture of hydrogen peroxide and water with a weight fraction of hydrogen peroxide of from 1 to 45%, preferably from 5 to 40%, particularly preferably from 20 to 37%.
  • the amount of hydrogen peroxide to be used according to the invention is 2.0 to 3.5 equivalents, preferably 2.0 to 2.75 equivalents, particularly preferably 2.0 to 2.5 equivalents.
  • a water-miscible or at least partially water-miscible alcohol having 1 to 4 carbon atoms is preferably used according to the invention.
  • solvents include: methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, 2-butanol, isobutanol, tert. Butanol. Preference is given to methanol, ethanol, propanol and isopropanol.
  • the amount of solvent to be employed in the reaction of the compound of the formula XIII with the compound of the formula I is usually from 2 to 50 parts by weight of solvent per part by weight of starting material of the compound of the formula XIII, preferably from 2.5 to 25% by weight , more preferably 2.5 to 10 parts by weight.
  • water may be added as a cosolvent.
  • the amount of water according to the invention is from 0.01 to 1 parts by weight, preferably from 0.02 to 0.5 parts by weight, more preferably from 0.025 to 0.2 parts by weight, based on the alcohol used.
  • the oxidation according to the invention is carried out in the presence of catalysts.
  • catalysts which can be used according to the invention include the following: sodium tungstate,
  • Preferred is sodium tungstate.
  • the sodium tungstate can be used in the form of sodium tungstate dihydrate.
  • the amount of catalyst to be used according to the invention should not be too high in order to avoid high loading of the product of formula I by e.g. To avoid tungsten. In principle, however, it is also possible to add very high amounts of 10 mol% or more of catalyst.
  • the catalyst is preferably added in 0.05 to 5 mol%, particularly preferably in 0.1 to 2.5 mol%, in particular in 0.2 to 1.5 mol%, based on the compound of the formula XIII to be employed.
  • the pH of the reaction mixture is preferably set in the acidic range.
  • a small amount of a mineral acid is added as such or in the form of an aqueous solution.
  • Sulfuric acid or phosphoric acid, etc. may be mentioned as mineral acid, etc.
  • Preferred is sulfuric acid, particularly preferred is an aqueous solution of sulfuric acid with a sulfuric acid content of 10 to 50 wt .-%.
  • the amount of acid to be used is usually 0.005 to 0.1 equivalent, based on the compound of the formula XIII to be used, more preferably 0.01 to 0.05 equivalent, particularly preferably 0.02 to 0.035.
  • the compound of formula XIII in the alcohol is optionally dissolved together with the water, the catalyst and the acid and optionally heated to the reaction temperature. Then, the hydrogen peroxide is added over a period of time and the exothermic heat of reaction is removed by cooling.
  • the reaction temperature of the invention is generally between 0 0 C and the boiling point of the alcohol, but is preferably from 20 to 65 ° C, more preferably 40-60 0 C.
  • reaction mixture After completion of the reaction, the reaction mixture can be cooled.
  • the product of the formula I is isolated, usually it crystallizes out and is replaced by z.
  • the reaction mixture may be diluted with additional water after or before cooling, and then the crystallized product of formula I is isolated.
  • the product of formula I can be recrystallized. This may be out Ethyl acetate / hydrocarbon (such as pentanes, hexanes, methylcyclohexane, heptanes, octanes, etc. or derived from the petroleum distillation hydrocarbon mixtures having a boiling range of 30 to 140 0 C [special gasoline, benzine, ligroins, etc.]) optionally with the addition of activated carbon or from water / Alcohol (such as methanol, ethanol isopropanol) optionally with the addition of activated carbon.
  • Ethyl acetate / hydrocarbon such as pentanes, hexanes, methylcyclohexane, heptanes, octanes, etc. or derived from the petroleum distillation hydrocarbon mixtures having a boiling range of 30 to 140 0 C [special gasoline, benzine, ligroins, etc.]
  • activated carbon or from water / Alcohol (such
  • the internal temperature was kept at about room temperature by cooling. It was rinsed with 34 parts by weight of THF, the total mixture was stirred for 15 min at room temperature and then metered 84 parts by weight of cold water. After brief stirring, the water phase was allowed to settle and separated.
  • the activated carbon was filtered hot and washed with 26 parts by weight of hot toluene.
  • the combined filtrates were cooled to 0-5 0 C and the precipitated solid was filtered off, washed with a total of 89 parts by weight of toluene and dried in vacuo at 45-50 0 C.
  • Example 1 The procedure of Example 1, part Ia) and part Ib) was repeated eight times on an industrial scale.
  • the resulting products of formula XIII were purified in six further runs on an industrial scale according to Example 3. The following contents were obtained
  • Example 3 The procedure of Example 3 was repeated except that instead of the product of Example 1, the product of the formula XIII from Example 3 was used.
  • the weight was 85.2 parts by weight, which corresponds to a yield of 85.2% of theory. corresponded.
  • the palladium content was 27 ppm.
  • Example 1 1 The procedure of Example 1 1 was repeated eight times on an industrial scale, the
  • Example 13 The slightly lower yield in Example 13 is due to the removal of a larger sample for testing purposes before final weighing.

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Abstract

The invention relates to an improved method for producing 4-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-fluorphenyl)pyridazin-3(2H)-one and closely related analogs, said method being especially suitable for production on an industrial scale.

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Hydroxy-3-methyl-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]- 2-arylpyridazin-3(2H)-onen Process for the preparation of 4- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2-arylpyridazine-3 (2H) -ones
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Hydroxy-3- 5 methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-fluoφhenyl)pyridazin-3(2H)-on und nahe verwandten Analogen, das besonders für die Produktion im technischen Maßstab geeignet ist.The present invention relates to an improved process for the preparation of 4- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2- (4-fluoro-phenyl) pyridazine-3 (2H) -one and closely related analogue, which is particularly suitable for production on an industrial scale.
Die erfindungsgemäß herzustellenden Verbindungen werden durch folgende Formel I gekennzeichnet.The compounds to be prepared according to the invention are characterized by the following formula I.
Figure imgf000002_0001
Figure imgf000002_0001
Darin bedeutet Aryl Phenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl oder 2-Fluorphenyl. Verbindungen der Formel I sind aus z.B. WO 99/10331 oder WO 2000/024719 bekannt. Sie sind 5 selektive Inhibitoren von Cyclooxygenase-2 und sie dienen der Bekämpfung von Krankheiten, z.B. von durch Entzündungen verursachte Schmerzen, rheumatischer Arthritis oder Osteoarthritis am Menschen und Tier (Warmblüter).Therein aryl is phenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3,4-difluorophenyl or 2-fluorophenyl. Compounds of formula I are of e.g. WO 99/10331 or WO 2000/024719. They are 5 selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and they serve to control diseases, e.g. of inflammation-related pain, rheumatoid arthritis or osteoarthritis in humans and animals (warm-blooded animals).
Die Herstellung von Verbindungen der Formel I ist grundsätzlich bekannt. Beispielsweise wird in ) WO 2000/024719 die Herstellung der Verbindung der Formel I mit Ar = 4-Fluorphenyl beschrieben, indem man nach folgendem Schema I eineThe preparation of compounds of the formula I is known in principle. For example, WO 2000/024719 describes the preparation of the compound of the formula I where Ar = 4-fluorophenyl by reacting according to the following scheme I a
Figure imgf000002_0002
Figure imgf000002_0002
Formel IFormula I
Formelformula
Figure imgf000002_0003
Figure imgf000002_0003
Pd(PPh3J4 (cat.), CsF, DME H1C-COOOH, CH3CI2 Pd (PPh 3 J 4 (cat.), CsF, DME H 1 C-COOOH, CH 3 Cl 2
1000C, [18h] 0°C, [1 ,5h]
Figure imgf000002_0004
- -100 0 C, [18h] 0 ° C, [1, 5h]
Figure imgf000002_0004
- -
5% NaOH, Dioxan reflux, [1 ,5h]
Figure imgf000003_0001
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5% NaOH, dioxane reflux, [1, 5h]
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Schema IScheme I
Verbindung der Formel II mit dem in situ erzeugten Alkoholat von Methanol zu der Verbindung der Formel III umsetzt, diese dann einer Suzuki-Kupplung mit 4-(Methylthio)phenylboronsäure unterwirft, die resultierende Verbindung der Formel FV am Schwefel zum Sulfon der Formel V oxidiert, diese Verbindung der Formel V am Sauerstoff demethyliert, die resultierende Verbindung der Formel VI am Sauerstoff tosyliert und schließlich die Verbindung der Formel VII mit dem in situ erzeugten Alkoholat von 3-Methyl-l ,3-butandiol umsetzt.Reacting compound of formula II with the in situ generated alcoholate of methanol to the compound of formula III, then subjecting it to Suzuki coupling with 4- (methylthio) phenylboronic acid, oxidizing the resulting compound of formula FV on the sulfur to the sulfone of formula V, demethylates this compound of formula V on the oxygen, the resulting compound of formula VI tosylated on the oxygen and finally the compound of formula VII with the in situ generated alkoxide of 3-methyl-l, 3-butanediol.
Dieser Weg ist für eine Produktion im technischen Maßstab sehr nachteilig, da er ausgehend von der Verbindung der Formel II mit sechs chemischen Stufen sehr lang ist.This route is very disadvantageous for production on an industrial scale because it is very long starting from the compound of formula II with six chemical stages.
Weiterhin ist aus z.B. WO 2000/024719 oder F.A.J. Kerdesky et. al, Org.Proc.Res.Develop. 2006 (10), 512-517 (Abkürzung im folgenden Text: OPRD) die Herstellung der Verbindung der Formel I mir Ar = 3,4-Difluorphenyl auf folgendem kürzeren Weg bekannt. Furthermore, from WO 2000/024719 or FAJ Kerdesky et. al, Org. Proc.Res.Develop. 2006 (10), 512-517 (abbreviated in the following text: OPRD) discloses the preparation of the compound of the formula I with Ar = 3,4-difluorophenyl in the following shorter route.
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Formel VIIIFormula VIII
Formel IXFormula IX
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Schema IIScheme II
Die Ausgestaltung des Verfahrens ist jedoch in WO 2000/024719 oder OPRD unterschiedlich.However, the embodiment of the method differs in WO 2000/024719 or OPRD.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel VIII zur Verbindung der Formel IX wird nach WO 2000/024719 durch Umsetzung der Verbindung der Formel VIII mit einer THF-Lösung des Alkoholats von 3-Methyl-l ,3-butandiol durchgeführt. Das Alkoholat wird in situ durch Zugabe von NaH zur einer THF-Lösung von 3-Methyl-l,3-butandiol hergestellt. In OPRD wird für die gleiche Umsetzung eine detaillierte Beschreibung gegeben. Als Base wird die für die Erzeugung des Alkoholats von 3-Methyl-l ,3-butandiol Natriumhexamethyldisilazid und mit Einschränkungen Kaliumhexamethyldisilazid oder NaH berichtet. Als Lösungsmittel verwendet man THF und mit Einschränkungen Toluol. Wichtig ist laut Angabe in OPRD die Umsetzung der Verbindung der Formel VIII mit dem Alkoholat von 3-Methyl-l,3-butandiol bei tiefen Temperaturen deutlich unter 0°C und in verdünnter Lösung durchzuführen.The reaction of the compound of the formula VIII to give the compound of the formula IX is carried out according to WO 2000/024719 by reacting the compound of the formula VIII with a THF solution of the alcoholate of 3-methyl-1,3-butanediol. The alkoxide is prepared in situ by addition of NaH to a THF solution of 3-methyl-1,3-butanediol. In OPRD a detailed description is given for the same implementation. As the base is reported for the production of the alcoholate of 3-methyl-l, 3-butanediol sodium hexamethyldisilazide and with limitations potassium hexamethyldisilazide or NaH. The solvent used is THF and with restrictions toluene. As stated in OPRD, it is important to carry out the reaction of the compound of formula VIII with the alkoxide of 3-methyl-1,3-butanediol at low temperatures, well below 0 ° C. and in dilute solution.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel IX zur Verbindung der Formel X wird laut WO 2000/024719 durch Suzuki-Kupplung der Verbindung der Formel IX mit Thioanisolboronsäure in Ethanol als Lösungsmittel, mit Pottasche als Base und PdCl2(PPh3)2 als Katalysator bei 60-650C in 40-70min durchgeführt. Die gleiche Umsetzung wird in OPRD wesentlich detaillierter beschrieben. Als Katalysatoren wird die Verwendung von Palladium(II)acetat in Kombination mit Triphenylphosphin oder Tris(o-tolyl)phosphine, von PdCl2(PPh3)2 oder von Palladium auf Kohle beschrieben. Als Base wird eine Mischung aus Kaliumphosphat tribasisch und Kaliumphosphat dibasich beschrieben. Als Lösungsmittel wird eine Mischung aus Isopropanol und Wasser benutzt. Die Reaktionstemperatur beträgt 70-750C. - -According to WO 2000/024719, the reaction of the compound of the formula IX into the compound of the formula X is effected by Suzuki coupling of the compound of the formula IX with thioanisole boronic acid in ethanol as solvent, with potash as base and PdCl 2 (PPh 3 ) 2 as catalyst at 60 -65 0 C performed in 40-70min. The same implementation is described in much greater detail in OPRD. The catalysts described are the use of palladium (II) acetate in combination with triphenylphosphine or tris (o-tolyl) phosphines, of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 or of palladium on carbon. The base described is a mixture of potassium phosphate tribasic and potassium phosphate dibasic. The solvent used is a mixture of isopropanol and water. The reaction temperature is 70-75 0 C. - -
Die Durchführung der Suzuki-Kupplung in Alkoholen als Lösungsmittel ist sehr nachteilig, da im Allgemeinen die Vorstufe der Formel DC nicht zwischenisoliert wird, sondern als Lösung weiter verarbeitet wird. Dies bedingt einen zusätzlichen destillativen Lösungsmittelwechsel von THF auf den Alkohol. Diese nachteilige Vorgehensweise ist z.B. in OPRD beschrieben.Carrying out the Suzuki coupling in alcohols as a solvent is very disadvantageous since in general the precursor of the formula DC is not intermediately isolated, but is further processed as a solution. This requires an additional distillative solvent change of THF to the alcohol. This disadvantageous approach is e.g. described in OPRD.
In OPRD ist weiterhin ausführlich beschrieben, dass die Reinigung des Produktes der Formel X für den Gesamtprozeß sehr wichtig ist. Dazu wird eine Kristallisation aus Ethylacetat/Heptan durchgeführt. Andere Lösungsmittel werden nicht berichtet. Die Umkristallisation erhöht die Reinheit durch Entfernung zahlreicher Nebenprodukte. Außerdem wird ganz eindeutig dargestellt, dass eine Filtration über Kieselgel notwendig ist. Andere Filterhilfsmittel wie z.B. Celite sind nicht geeignet. Diese Filtration reduziert den Gehalt von Palladium im Produkt der Formel X auf 200ppm (Textteil in OPRD) bzw. 50ppm (experimenteller Teil in OPRD).In OPRD is further described in detail that the purification of the product of formula X is very important for the overall process. For this purpose, a crystallization from ethyl acetate / heptane is carried out. Other solvents are not reported. The recrystallization increases the purity by removal of numerous by-products. In addition, it is clearly shown that filtration over silica gel is necessary. Other filter aids, e.g. Celites are not suitable. This filtration reduces the content of palladium in the product of formula X to 200 ppm (text part in OPRD) or 50 ppm (experimental part in OPRD).
Die Oxidation der Verbindung der Formel X zur Verbindung der Formel I mit Ar = 3,4- Difluorphenyl wird in WO 2000/024719 beschrieben. Als Oxidationsmittel wird Peressigsäure in Dichlormethan als Lösungsmittel benutzt. Dieses Verfahren ist aus Sicherheitsgründen in einem technischen Maßstab nicht durchführbar.The oxidation of the compound of formula X to the compound of formula I with Ar = 3,4-difluorophenyl is described in WO 2000/024719. The oxidizing agent used is peracetic acid in dichloromethane as solvent. This method is not feasible on a technical scale for safety reasons.
In OPRD werden für die gleiche Umsetzung eine Reihe von Oxidationsmitteln beschrieben. Oxone in wässrigem Aceton, 30% wäßriges Wasserstoffperoxid in Ethylacetat, Peressigsäure in Aceton, Harnstoff-Wasserstoffperoxid Komplex in Aceton und Natriumperborat in Essigsäure. Die beste Ausbeute erzielt man mit Oxone. Für 30% wäßriges Wasserstoffperoxid wurde 88% Ausbeute angegeben.In OPRD, a number of oxidants are described for the same reaction. Oxone in aqueous acetone, 30% aqueous hydrogen peroxide in ethyl acetate, peracetic acid in acetone, urea-hydrogen peroxide complex in acetone and sodium perborate in acetic acid. The best yield is achieved with Oxone. For 30% aqueous hydrogen peroxide, 88% yield was reported.
Nachteilig an diesen Verfahren ist, dass man die Oxidationsmittel in einer Menge von mindestens 3 Äquivalenten (notwendig sind nur mindestens 2 Äquivalente), d.h. also in einem deutlichen Überschuß einsetzt. Weiterhin ist an dem bevorzugten Oxidationsmittel Oxone sehr nachteilig, dass es für eine Durchführung der Umsetzung in einem technischen Maßstab enorme Sicherheitsrisiken beinhaltet. In Verbindung mit Oxone bilden sich aus dem Lösungsmittel Aceton leichflüchtige Peroxide wie Dimethyldioxiran, die bei der Durchführung der Verfahren im technischen Maßstab nicht beherrschbar sind. Weiterhin nachteilig ist, dass man aufgrund des hohen Überschusses an Oxidationsmittel ein zusätzliches Vernichtemittel für Peroxide nach dem Ende der Umsetzung und vor der Produktisolierung in den Ansatz geben muß. Damit können z.B. bei Verwendung schwefelhaltiger Vernichtemittel, wie z.B. in OPRD beschrieben, zusätzliche Verunreinigungen wie analytisch nur sehr schwer nachweisbarer Schwefel in das Endprodukt eingebracht werden. Dies ist pharmazeutisch nicht akzeptabel. - -A disadvantage of this method is that the oxidizing agent in an amount of at least 3 equivalents (necessary only at least 2 equivalents), that is used in a significant excess. Furthermore, oxone is very disadvantageous in the preferred oxidizing agent in that it involves enormous security risks for carrying out the reaction on an industrial scale. In conjunction with oxone, volatile acetoxides, such as dimethyldioxirane, form from the acetone solvent and are not controllable on an industrial scale when carrying out the processes. A further disadvantage is that due to the high excess of oxidizing agent, an additional destruction agent for peroxides must be added to the batch after the end of the reaction and before product isolation. Thus, for example, when using sulfur-containing destruction means, such as described in OPRD, additional impurities such as analytically very difficult to detect sulfur can be introduced into the final product. This is not acceptable pharmaceutically. - -
Weiterhin enorm nachteilig ist, dass für die in OPRD beschriebenen Oxidationsverfahren eine¬ zusätzliche Reinigung der Verbindung der Formel X auf Palladium z.B. durch Behandlung mit Deloxan Harz (Handelsname von DEGUSSA) notwendig ist, obwohl bereits auf der Stufe der Herstellung der Verbindung der Formel X eine Reinigung auf Palladium und eine weitere nachfolgende Kristallisation durchgeführt wurde. Dieser zusätzliche Schritt ist sowohl grundsätzlich nachteilig als auch durch die Tatsache, dass das zur Reinigung verwendete Deloxan Harz nicht mehr hergestellt wird. Somit ist der Prozess im technischen Maßstab nicht mehr durchführbar.Is extremely disadvantageous further that a ¬ additional purification of the compound of formula X to palladium example by treatment with Deloxan resin (trade name of Degussa) is necessary for the processes described in OPRD oxidation method, although already at the stage of preparing the compound of formula X Purification on palladium and another subsequent crystallization was carried out. This additional step is both fundamentally disadvantageous and due to the fact that the deloxan resin used for cleaning is no longer produced. Thus, the process on an industrial scale is no longer feasible.
Es wurde nun ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Hydroxy-3-methylbutoxy)-5-[4- (methylsulfonyl)phenyl]-2-arylpyridazin-3(2H)-onen der Formel I gefunden. Die Erfindung betrifft:An improved process for the preparation of 4- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2-arylpyridazine-3 (2H) -ones of the formula I has now been found. The invention relates to:
Ein Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Hydroxy-3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)-phenyl]- 2-arylpyridazin-3(2H)-on der Formel IA process for the preparation of 4- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2-arylpyridazine-3 (2H) -one of the formula I
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woπn Ar Phenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl oder 3,4-Difluorphenyl bedeutet, bei dem manwhere Ar is phenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 2-fluorophenyl or 3,4-difluorophenyl, in which man
(a) ein 4,5-Dibrom-2-arylpyridazin-3(2H)-on der Formel XI(a) a 4,5-dibromo-2-arylpyridazine-3 (2H) -one of the formula XI
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worin Ar die gleiche Bedeutung hat wie in Formel I, - - mit einer Lösung des Alkoholats von 3-Methyl-l,3-butandiol, das in dieser Lösung aus 3-Methyl- 1 ,3-butandiol und einem Alkoholat eines tertiären Alkohols erzeugt wurde, umsetzt,wherein Ar has the same meaning as in formula I, - - with a solution of the alcoholate of 3-methyl-l, 3-butanediol, which was produced in this solution of 3-methyl-1, 3-butanediol and an alcoholate of a tertiary alcohol, reacts,
(b) die so erhaltene Lösung der Verbindung der Formel XII,(b) the resulting solution of the compound of formula XII,
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XIIXII
worin Ar die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, in Gegenwart einer Palladiumverbindung und einer Base einer Suzuki-Kupplung mit 4- (Methylthio)phenylboronsäure oder einem 4-(Methylthio)phenylboronsäureester unterwirft und eine Verbindung der Formel XIIIwherein Ar has the same meaning as in formula I, in the presence of a palladium compound and a base of a Suzuki coupling with 4- (methylthio) phenylboronic acid or a 4- (methylthio) phenylboronic ester and a compound of formula XIII
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XIIIXIII
in der Ar die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, erhält undin which Ar has the same meaning as in formula I, and receives
(c) das Produkt der Formel XIII unter Anwendung von Wasserstoffperoxid in einem wassermischbaren Ci-C4-Alkohol als Lösungsmittel zum Produkt der Formel I oxidiert.(c) the product of formula XIII is oxidized to the product of formula I using hydrogen peroxide in a water-miscible C 1 -C 4 -alcohol as solvent.
Das Verfahren ist sowohl im Labor (Gefäßgröße bis 10 Liter), als auch im Kilomaßstab (Gefäßgröße bis ca. 200 Liter) als auch im technischen Maßstab einfach und sicher durchführbar, wobei unter technischem Maßstab eine Durchführung der Umsetzung in Gefäßen ab ca. 200 Liter Größe verstanden wird.The method is both in the laboratory (vessel size up to 10 liters), as well as on a kilogram scale (vessel size up to 200 liters) and on an industrial scale easy and safe feasible, under technical scale to carry out the implementation in vessels from about 200 liters Size is understood.
Die Erfindung betrifft weiterhin:The invention further relates to:
Ein Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Hydroxy-3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)-phenyl]- 2-arylpyridazin-3(2H)-on der Formel I - -A process for the preparation of 4- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2-arylpyridazine-3 (2H) -one of the formula I - -
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worin Ar Phenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluoφhenyl oder 3,4-Difluoφhenyl bedeutet,
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wherein Ar is phenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 2-fluorophenyl or 3,4-difluorophenyl,
bei dem man eine Verbindung der Formel XIIIin which a compound of formula XIII
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XIII worin Ar die oben bei Formel I angegebene Bedeutung hat,XIII in which Ar has the meaning given above for formula I,
unter Anwendung von Wasserstoffperoxid in einem wassermischbaren Ci-C4-Alkohol als Lösungsmittel zum Produkt der Formel I oxidiert.oxidized using hydrogen peroxide in a water-miscible Ci-C 4 -alcohol as solvent to the product of formula I.
Im Schritt (b) der oben beschriebenen Reaktionssequenz schließt sich an die eigentliche Kupplungsreaktion (XII → XIII) vorzugsweise ein Reinigungsschritt an, in dem das Palladium entfernt wird. Dazu wird bevorzugt ein anorganisches Schwefel enthaltendes Reduktionsmittel in Kombination mit Aktivkohle eingesetzt. Die Erfindung betrifft daher ferner:In step (b) of the reaction sequence described above, the actual coupling reaction (XII-XIII) is preferably followed by a purification step in which the palladium is removed. For this purpose, an inorganic sulfur-containing reducing agent is preferably used in combination with activated carbon. The invention therefore further relates to:
Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XIII,A process for the preparation of compounds of formula XIII,
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XIII - o - worin Ar Phenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluoφhenyl, 2-Fluoφhenyl oder 3,4-Difluorphenyl bedeutet, bei dem man eine Verbindung der Formel XIIXIII - o - wherein Ar is phenyl, 4-fluorophenyl, 3-Fluoφhenyl, 2-Fluoφhenyl or 3,4-difluorophenyl, in which a compound of formula XII
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XIIXII
5 worin Ar die oben bei bei Formel XIII angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Palladiumverbindung und einer Base einer Suzuki-Kupplung mit 4- (Methylthio)phenylboronsäure oder einem 4-(Methylthio)phenylboronsäureester unterwirft5 wherein Ar has the meaning given above in formula XIII, in the presence of a palladium compound and a base of a Suzuki coupling with 4- (methylthio) phenylboronic acid or a 4- (methylthio) phenylboronsäureester subjects
und zur Entfernung von Palladium aus dem Produkt der Formel XIII ein anorganisches Schwefel D enthaltendes Reduktionsmittel in Kombination mit Aktivkohle einsetzt.and to remove palladium from the product of formula XIII, an inorganic sulfur D-containing reducing agent is used in combination with activated carbon.
Im Hinblick auf Teilschritt a) der obigen Reaktionssequenz sei hier beschrieben:With regard to sub-step a) of the above reaction sequence, the following is described:
Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XII 5A process for the preparation of compounds of the formula XII 5
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XII worin Ar Phenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl oder 3,4-Difluorphenyl bedeutet,XII in which Ar is phenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 2-fluorophenyl or 3,4-difluorophenyl,
bei dem man ein 4,5-Dibrom-2-arylpyridazin-3(2H)-on der Formel XI Din which a 4,5-dibromo-2-arylpyridazin-3 (2H) -one of the formula XI D
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worin Ar die oben bei Formel XII angegebene Bedeutung hat, mit einer Lösung des Alkoholats von 3-Methyl-l,3-butandiol, in situ hergestellt aus 3-Methyl-l,3- butandiol und einem Alkoholat eines tertiären Alkohols, umsetzt.wherein Ar has the meaning given above for formula XII, with a solution of the alcoholate of 3-methyl-l, 3-butanediol, prepared in situ from 3-methyl-l, 3-butanediol and an alcoholate of a tertiary alcohol, is reacted.
Das erfindungsgemäß einzusetzende Ausgangsmaterial der Formel XI kann nach an sich bekannten Methoden aus Mucobromsäure und einem gegebenenfalls substituierten Arylhydrazin oder Anilin hergestellt werden. Siehe dazu z.B. WO 99/10331 oder WO 2000/024719) oder DAS 1 086 238 oder DAS 1420 01 1 bzw. GB 881616 oder K.H. Pilgram, G.E. Pollard, J.Heterocycl.Chem., 14, 1039 (1977) oder F. Kuhelj et. al., Croat.Chem.Acta, 38(1966), 299 oder A.Bistrzycki, H.Simonis, Chem.Ber., 32 (1899), 534) oder DOS 25 26 643 oder F.A.J. Kerdesky et. al., Org.Proc.Res.Develop., 10, 512 (2006) oder auch CH 482 684.The starting material of the formula XI to be used according to the invention can be prepared by methods known per se from mucobromic acid and an optionally substituted arylhydrazine or aniline. See, e.g. WO 99/10331 or WO 2000/024719) or DAS 1 086 238 or DAS 1420 01 1 or GB 881616 or K.H. Pilgram, G.E. Pollard, J. Heterocycl. Chem., 14, 1039 (1977) or F. Kuhelj et. al., Croat. Chem. Acta, 38 (1966), 299 or A. Bistrzycki, H. Simonis, Chem. Ber., 32 (1899), 534) or DOS 2526643 or F.A.J. Kerdesky et. al., Org. Proc.Res.Develop., 10, 512 (2006) or also CH 482 684.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel XI mit dem Alkoholat von 3-Methyl-l,3-butandiol erfolgt üblicherweise in Lösung. Als Lösungsmittel werden cyclische aliphatische Ether wie THF, 2-Methyltetrahydrofuran, Dioxan usw. eingesetzt. Bevorzugt wird THF benutzt. Die Menge des gesamten in das Verfahren einzusetzenden Lösungsmittels (z.B. Summe aus THF in der Vorlagesuspension und THF in der Lösung des Alkoholats von 3-Methy-l ,3-butandiol und eventuell Spülmengen) beträgt bezogen auf die Verbindung der Formel XI üblicherweise 3 bis 15, bevorzugt 3,5 bis 10, besonders bevorzugt 4 bis 6 jeweils in kg Lösungsmittel pro kg der Verbindung der Formel XI.The reaction of the compound of formula XI with the alcoholate of 3-methyl-l, 3-butanediol is usually carried out in solution. The solvents used are cyclic aliphatic ethers such as THF, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane, etc. Preferably, THF is used. The amount of the total solvent to be used in the process (for example, the sum of THF in the template suspension and THF in the solution of the alcoholate of 3-methyl-1,3-butanediol and possibly flushing amounts) is usually from 3 to 15 based on the compound of the formula XI , preferably 3.5 to 10, particularly preferably 4 to 6, in each case in kg of solvent per kg of the compound of the formula XI.
Als tertiäres Alkoholat ist erfindungsgemäß der Einsatz eines Lithium-, Natrium- oder Kaliumalkoholats eines tertiären Alkohols möglich. Bevorzugt ist der Einsatz eines Natriumalkoholats. Der Begriff tertiärer Alkohol kann erfindungsgemäß insbesondere z. B. tert- Butanol, 2-Methyl-2-butanol, 3,7-Dimethyl-3-octanol bedeuten. Davon bevorzugt sind tert.- Butanol und 2-Methyl-2-butanol, besonders bevorzugt ist tert.-Butanol. Die tertiären Alkoholate können als Feststoff oder auch als Lösung in das Verfahren eingesetzt werden. Bevorzugt ist der Einsatz einer Lösung in den oben genannten cyclischen Ethern als Lösungsmittel, insbesondere einer THF Lösung (z. B. der Natriumalkoholate von 2-Methyl-2-butanol oder insbesondere von tert.-Butanol).As a tertiary alkoxide according to the invention, the use of a lithium, sodium or potassium alcoholate of a tertiary alcohol is possible. Preference is given to the use of a sodium alcoholate. The term tertiary alcohol may according to the invention, in particular z. B. tert-butanol, 2-methyl-2-butanol, 3,7-dimethyl-3-octanol mean. Of these, preferred are tert-butanol and 2-methyl-2-butanol, particularly preferably tert-butanol. The tertiary alcoholates can be used as a solid or as a solution in the process. The use of a solution in the abovementioned cyclic ethers as solvent, in particular a THF solution (for example the sodium alcoholates of 2-methyl-2-butanol or especially of tert-butanol), is preferred.
Zur Erzeugung des Alkoholats von 3-Methyl-l ,3-butandiol wird eine Lösung des Alkoholats des tertiären Alkohols mit dem 3-Methyl-l ,3-butandiol zusammen gebracht. Die Temperatur bei diesem Vorgang beträgt erfindungsgemäß 0-500C, bevorzugt, 10-400C, besonders bevorzugt 20- 35°C.To produce the alcoholate of 3-methyl-l, 3-butanediol, a solution of the alcoholate of the tertiary alcohol with the 3-methyl-l, 3-butanediol is brought together. The temperature in this process is according to the invention 0-50 0 C, preferably, 10-40 0 C, particularly preferably 20- 35 ° C.
Die Menge an 3-Methyl-l ,3-butandiol bezogen auf das Alkoholat des tertiären Alkohols wird vorzugsweise so gewählt, dass 3-Methyl-l ,3-butandiol in einem leichten Überschuss vorliegt. Erfindungsgemäß setzt man 2,0 bis 1 ,0 Äquivalente 3-Methyl-l,3-butandiol bezogen auf das Alkoholat des tertiären Alkohols, bevorzugt 1 ,5 bis 1 ,02 Äquivalente, besonders bevorzugt 1 ,2 bis 1 ,05 Äquivalente ein.The amount of 3-methyl-l, 3-butanediol based on the alcoholate of the tertiary alcohol is preferably chosen so that 3-methyl-l, 3-butanediol is present in a slight excess. According to the invention, 2.0 to 1.0 equivalents of 3-methyl-1,3-butanediol, based on the alcoholate of the tertiary alcohol, are preferably 1.5 to 1.02 equivalents, more preferably 1.2 to 1.05 equivalents.
Die Lösung des Alkoholats von 3-Methyl-l,3-butandiol wird in die Reaktionsmischung der Verbindung der Formel XI eindosiert, vorzugsweise handelt es sich dabei um eine Suspension in einem cyclischen aliphatischen Ether, insbesondere in THF. Die Temperatur dieses Vorgangs liegt bevorzugt bei 0 bis 500C, besonders bevorzugt bei 10-400C, insbesondere bei 20-300C.The solution of the alcoholate of 3-methyl-l, 3-butanediol is metered into the reaction mixture of the compound of formula XI, preferably it is a suspension in a cyclic aliphatic ether, in particular in THF. The temperature of this process is preferably from 0 to 50 0 C, particularly preferably at 10-40 0 C, especially at 20-30 0 C.
Die Menge an Alkoholat des 3-Methyl-l ,3-butandiols ist erfindungsgemäß durch die eingesetzte Menge an Alkoholat des tertiären Alkohols festgelegt. Beide Mengen sind durch die Anwendung eines Überschusses an 3-Methyl-l ,3-butandiol in ihren molaren Mengen identisch.The amount of alkoxide of 3-methyl-l, 3-butanediol is set according to the invention by the amount of alkoxide used of the tertiary alcohol. Both amounts are identical by the use of an excess of 3-methyl-l, 3-butanediol in their molar amounts.
Die molare Menge von Alkoholat des 3-Methyl-l ,3-butandiol bezogen auf Verbindung der Formel XI ist bevorzugt 1 ,0 bis 1,2, besonders bevorzugt 1,03 bis 1,12, insbesondere 1,06 bis 1,09 jeweils ausgedrückt in Äquivalenten Alkoholat bezogen auf Äquivalente der Verbindung der Formel XI.The molar amount of alkoxide of 3-methyl-l, 3-butanediol based on compound of formula XI is preferably 1, 0 to 1.2, more preferably 1.03 to 1.12, in particular 1.06 to 1.09, respectively expressed in equivalents of alkoxide, based on equivalents of the compound of formula XI.
Nach der Reaktion der Verbindung der Formel XI mit dem Alkoholat von l-Methyl-l ,3-butandiol bildet sich eine Reaktionsmischung, die die Verbindung der Formel XII - vorzugsweise in Lösung - enthält. Außerdem bildet sich bei der Reaktion Natriumbromid, das üblicherweise ausfällt. Das Natriumbromid wird abgetrennt. Bevorzugt wird dazu die Reaktionssuspension mit Wasser versetzt und das Natriumbromid wird durch Auflösen in und Abtrennen der Wasserphase entfernt. Die Menge des erfindungsgemäß einzusetzenden Wassers beträgt üblicherweise 1,2 bis 0,6 kg Wasser pro kg Verbindung der Formel XI, bevorzugt 1 ,1 bis 0,7 kg, besonders bevorzugt 1,0 bis 0,8 kg.After the reaction of the compound of the formula XI with the alcoholate of 1-methyl-1,3-butanediol, a reaction mixture is formed which contains the compound of the formula XII, preferably in solution. In addition, formed in the reaction sodium bromide, which usually precipitates. The sodium bromide is separated. Preferably, the reaction suspension is mixed with water and the sodium bromide is removed by dissolving in and separating the water phase. The amount of water to be used according to the invention is usually from 1.2 to 0.6 kg of water per kg of the compound of the formula XI, preferably from 1.1 to 0.7 kg, particularly preferably from 1.0 to 0.8 kg.
Es ist auch möglich bei der Abtrennung des Natriumbromids Salzlösungen anstelle von reinem Wasser in das erfindungsgemäße Verfahren einzusetzen. Als Salz können die üblichen z.B. anorganischen Salze wie die Alkali, Ammonium- oder Erdalkalisalze der Hydrohalogenide, der Schwefel- oder Phosphorsäure usw. eingesetzt werden. Der Einsatz von Salz ist allerdings nicht bevorzugt.It is also possible to use in the separation of the sodium bromide salt solutions instead of pure water in the process according to the invention. As salt the usual e.g. inorganic salts such as the alkali, ammonium or alkaline earth salts of hydrohalides, sulfuric or phosphoric acid, etc. are used. However, the use of salt is not preferred.
In die von Natriumbromid befreite Lösung der Formel XII setzt man nun die Reaktionskomponente für die Umsetzung der Verbindung der Formel XII zur Verbindung der Formel XIII (im Folgenden Text als Suzuki-Kupplung bezeichnet) zu. Diese Reaktionskomponente ist 4-(Methyl- thio)phenylboronsäure oder ein 4-(Methylthio)phenylboronsäureester. Geeignete 4-(Methylthio)- phenylboronsäure und -boronsäureester sind bevorzugt solche der Formel XIV,
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In the freed from sodium bromide solution of formula XII now sets the reaction component for the reaction of the compound of formula XII to the compound of formula XIII (hereinafter referred to as Suzuki coupling) to. This reaction component is 4- (methylthio) phenylboronic acid or a 4- (methylthio) phenylboronic acid ester. Suitable 4- (methylthio) phenylboronic acid and boronic esters are preferably those of the formula XIV,
Figure imgf000012_0001
XIV worinXIV in which
R Wasserstoff oder CpCö-Alkyl bedeuten oder beide Reste R (-R-R-) gemeinsam für denR is hydrogen or CpC ö alkyl or both radicals R (-RR-) together for the
Pinacolyl-Rest (-C(CH3)2-C(CH3)2-) stehen. 5Pinacolyl residue (-C (CH 3 ) 2 -C (CH 3 ) 2-). 5
Bevorzugt bedeutet R Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und R-R Pinacolyl (d.h.- CMe2-CMe2-). Besonders bevorzugt bedeutet R Wasserstoff (4-(Methylthio)phenylboronsäure).Preferably, R represents hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl and RR pinacolyl (ie, CMe 2 -CMe 2 -). More preferably R is hydrogen (4- (methylthio) phenylboronic acid).
Die bevorzugt einzusetzende Menge an der Boronsäure oder dem Boronsäureester liegt zwischen D 1 ,5 und 0,8 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung der Formel XI, besonders bevorzugt bei 1 ,25 bis 0,9, insbesondere bei 1,1 bis 0,95.The preferred amount of boronic acid or boronic acid ester used is between D 1, 5 and 0.8 equivalents based on the compound of formula XI, more preferably from 1, 25 to 0.9, in particular from 1.1 to 0.95.
Weiterhin wird bevorzugt zur Durchführung der Suzuki-Kupplung Wasser in das Reaktionsgemisch gegeben. Erfindungsgemäß dosiert man 1 ,5 bis 7,5 kg Wasser pro kg 5 Verbindung der Formel XI, bevorzugt 2 bis 6 kg, besonders bevorzugt 2 bis 4 kg Wasser ein.Furthermore, water is preferably added to the reaction mixture to carry out the Suzuki coupling. According to the invention dosed 1, 5 to 7.5 kg of water per kg of compound of formula XI, preferably 2 to 6 kg, more preferably 2 to 4 kg of water.
Die Suzuki-Kupplung wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Dafür können erfindungsgemäß die üblichen in der chemischen Literatur für eine Suzuki-Reaktion bekannten Basen wie die Alkalisalze der Kohlen- oder Phosphorsäure eingesetzt werden. Als Basen seien beispielhaft D genannt: Natrium- und Kaliumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Natrium- und Kaliumphosphat, Natrium- und Kaliumhydrogenphosphat usw. Man kann auch Gemische dieser Basen einsetzten. Die bevorzugten Basen sind Natrium- und Kaliumcarbonat, besonders bevorzugt ist Natriumcarbonat.The Suzuki coupling is carried out in the presence of a base. For this purpose, according to the invention, the customary bases known in the chemical literature for a Suzuki reaction, such as the alkali metal salts of carbonic or phosphoric acid, can be used. Examples of bases which may be mentioned are D: sodium and potassium carbonate, sodium and potassium bicarbonate, sodium and potassium phosphate, sodium and potassium hydrogen phosphate, etc. It is also possible to use mixtures of these bases. The preferred bases are sodium and potassium carbonate, more preferably sodium carbonate.
5 Die Menge an Base beim Einsatz der Carbonate bezogen auf die Verbindung der Formel XI beträgt vorzugsweise 4,0 bis 1 ,0 mol pro mol der Verbindung der Formel XI, besonders bevorzugt 3,0 bis 1 ,25 mol, insbesondere 2,5 bis 1,5 mol.5 The amount of base in the use of the carbonates based on the compound of the formula XI is preferably 4.0 to 1.0 mol per mol of the compound of the formula XI, particularly preferably 3.0 to 1.25 mol, in particular 2.5 to 1.5 mol.
Als Katalysatoren sind erfindungsgemäß die für die Suzuki-Kupplung üblichen Katalysatoren D einsetzbar. Diese Katalysatoren sind Palladiumverbindung, denen gegebenenfalls ein oder mehrere Phosphinliganden zugesetzt werden können. Als Beispiele für die Palladiumverbindung seien genannt: Pd(OAc)2, Pd auf Aktivkohle, PdCl2, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf) usw. Als Phosphinliganden seien beispielhaft genannt: Triphenylphosphin, Tris(o-tolyl)phosphin, Tris(2- furyl)phosphin, 1 ,2-Bis(diphenylphosphino)ethan, 1 ,3-Bis(diphenylphosphino)propan, 1,1 '- Bis(diphenylphosphino)ferrocen usw. Erfindungsgemäß bevorzugt ist eine Kombination aus Pd(O Ac)2 und Triphenylphosphin.Suitable catalysts according to the invention are the catalysts D customary for the Suzuki coupling. These catalysts are palladium compounds to which optionally one or more phosphine ligands can be added. Examples of the palladium compound are: Pd (OAc) 2 , Pd on activated carbon, PdCl 2 , PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 (dppf), etc. Examples of phosphine ligands are: triphenylphosphine , Tris (o-tolyl) phosphine, tris (2) furyl) phosphine, 1, 2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1, 3-bis (diphenylphosphino) propane, 1,1 '- bis (diphenylphosphino) ferrocene, etc. According to the invention, a combination of Pd (O Ac) 2 and triphenylphosphine is preferred ,
Das Mol Verhältnis Pd(O Ac)2 zu Triphenylphosphin beträgt vorzugsweise 1 : 1 zu 1 :6, besonders bevorzugt 1 : 1 ,5 zu 1 :4, insbesondere 1 : 1,8 zu I :2,τ5.The molar ratio of Pd (O Ac) 2 to triphenylphosphine is preferably 1: 1 to 1: 6, more preferably 1: 1, 5 to 1: 4, in particular 1: 1.8 to I: 2, τ5.
Die Einsatzmenge an Katalysator wird möglichst gering gewählt, um die Verunreinigung des Produktes mit Palladium zu minimieren. Grundsätzlich ist aber der Einsatz hoher Katalysatormengen von 10 mol% Palladiumverbindung oder mehr bezogen auf den Einsatzstoff der Formel XI möglich. Dies ist aber nicht bevorzugt. Erfindungsgemäß möglich ist der Einsatz an Palladiumverbindung von 5 bis 0,1 mol% bezogen auf den Einsatzstoff der Formel XI, bevorzugt 2,5 bis 0,25 mol%, besonders bevorzugt 2 bis 0,5 mol%.The amount of catalyst used is as low as possible in order to minimize the contamination of the product with palladium. In principle, however, it is possible to use high amounts of catalyst of 10 mol% of palladium compound or more, based on the starting material of the formula XI. This is not preferred. The use of palladium compound of 5 to 0.1 mol% based on the starting material of the formula XI, preferably 2.5 to 0.25 mol%, particularly preferably 2 to 0.5 mol%, is possible according to the invention.
Die Durchführung der Suzuki-Kupplung erfolgt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 1000C, wobei bei Temperaturen über dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches die Umsetzung gegebenenfalls unter Überdruck durchgeführt wird. Bevorzugt ist eine Durchführung von 400C bis zu Rückflußtemperatur, besonders bevorzugt ist eine Durchführung unter Rühren am Rückfluss. Die Reaktionszeit ist so bemessen, dass die Verbindung der Formel XII vollständig oder nahezu vollständig umgesetzt ist. Nach der vollständigen oder nahezu vollständigen Umsetzung der Verbindung der Formel XII liegt jetzt die Verbindung der Formel XIII im Reaktionsgemisch, vorzugsweise in Lösung vor. Nun wird gegebenenfalls das Lösungsmittel für die nächste Umsetzung gewechselt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform geht man dabei wie folgt vor: Zur Isolierung dieser Verbindung trennt man zunächst die Wasserphase des zweiphasigen Reaktionsgemisches ab und ersetzt danach das Lösungsmittel, z.B. THF, durch ein aromatisches Lösungsmittel indem man einen destillativen Lösungsmittelwechsel in der an sich bekannten Weise durchführt. Dazu destilliert man ursprüngliche Lösungsmittel größtenteils ab, setzt das aromatische Lösungsmitttel zu und destilliert Reste des ursprünglichen Lösungsmittels und einen Teil des zugesetzten aromatischen Lösungsmittels ab. Gegebenfalls kann man nochmals aromatisches Lösungsmittel zusetzen und erneut alles oder einen Teil des Zusatzes abdestillieren. Gegebenenfalls kann man dies nochmals wiederholen usw.The Suzuki coupling is carried out in a temperature range from room temperature to 100 0 C, wherein at temperatures above the boiling point of the reaction mixture, the reaction is optionally carried out under pressure. Preference is given to carrying out of 40 0 C up to reflux temperature, more preferably is an implementation with stirring under reflux. The reaction time is such that the compound of formula XII is completely or almost completely reacted. After complete or almost complete reaction of the compound of the formula XII, the compound of the formula XIII is now present in the reaction mixture, preferably in solution. Now, if necessary, the solvent is changed for the next reaction. In a preferred embodiment, the procedure is as follows: To isolate this compound, the aqueous phase of the biphasic reaction mixture is first separated off and the solvent, for example THF, is then replaced by an aromatic solvent by carrying out a distillative solvent exchange in the manner known per se. For this purpose, the original solvent is largely distilled off, the aromatic Lösungsmitttel sets and distilled residues of the original solvent and a portion of the added aromatic solvent. Optionally, you can add again aromatic solvent and again distill off all or part of the additive. If necessary, you can repeat this again, etc.
Als aromatisches Lösungsmittel kann man erfindungsgemäß einfach oder mehrfach substituierte Benzolderivative einsetzten, z.B. Ci-C6-Alkylbenzol, Halogenbenzol, Xylol, gegebenenfalls mit Ci-Q-Alkyl substituiertes Halogenbenzol. Bevorzugte aromatische Lösungsmittel sind Toluol, Ethylbenzol, Cumol, Fluorbenzol, Chlorbenzol, Ortho- oder meta- oder para-Xylol, Ortho- oder meta- oder para-Chlortoluol, ortho-oder meta- oder para-Fluorbenzol, Tetralin, Mesitylen. Besonders bevorzugt sind Toluol, Ethylbenzol, Ortho- oder meta- oder para-Xylol.As the aromatic solvent, it is possible according to the invention to use mono- or polysubstituted benzene derivatives, for example C 1 -C 6 -alkylbenzene, halogenobenzene, xylene, or halogen-benzene optionally substituted by C 1 -C 4 -alkyl. Preferred aromatic solvents are toluene, ethylbenzene, cumene, fluorobenzene, chlorobenzene, ortho- or meta- or para-xylene, ortho- or meta- or para-chlorotoluene, ortho- or meta- or para-fluorobenzene, tetralin, mesitylene. Particularly preferred are toluene, ethylbenzene, ortho or meta or para-xylene.
Es können auch Gemische der genannten aromatischen Lösungsmittel eingesetzt werden. Dies gilt bevorzugt für Gemische der genannten disubstituierten Benzole wie z.B. die Xylole.It is also possible to use mixtures of the abovementioned aromatic solvents. This is preferably true for mixtures of said disubstituted benzenes such as e.g. the xylenes.
Wie weiter oben schon angegeben, kann man der so erhaltenen aromatischen Lösung des Produktes der Formel XIII zur Entfernung von Palladiumresten Aktivkohle und ein anorganisches Schwefel enthaltendes Reduktionsmittel zusetzten.As already stated above, it is possible to add activated carbon and an inorganic sulfur-containing reducing agent to the aromatic solution of the product of the formula XIII thus obtained in order to remove palladium radicals.
Als Aktivkohle kann man handelsübliche Aktivkohlen benutzen, die auf der Basis von z.B. Torf, Kokosnussschalen, Tierknochen oder anderen pflanzlichen oder tierischen Rohstoffen hergestellt wurden. Die Aktivkohle kann in trockener oder wasserfeuchter Form eingesetzt werden.As the activated carbon, commercial activated carbons based on e.g. Peat, coconut shells, animal bones or other vegetable or animal raw materials. The activated carbon can be used in dry or water-moist form.
Als anorganisches Schwefel enthaltendes Reduktionsmittel kann man erfindungsgemäß folgende einsetzen: Bisulfite, Metabisulfite, Dithionite, Thiosulfate, Sulfite insbesondere der Alkalimetalle, bevorzugt des Natriums oder des Kaliums. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Verwendung von Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit, Natriumsulfit und Kaliumsulfit, besonders bevorzugt ist die Verwendung von Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit oder Natriumsulfit.According to the invention, the following may be used as the reducing agent containing inorganic sulfur: bisulfites, metabisulfites, dithionites, thiosulfates, sulfites, in particular the alkali metals, preferably of sodium or of potassium. The use of sodium bisulfite, sodium metabisulfite, sodium sulfite and potassium sulfite is preferred according to the invention; the use of sodium bisulfite, sodium metabisulfite or sodium sulfite is particularly preferred.
Die Zugabe des anorganischen Schwefel enthaltenden Reduktionsmittels kann trocken oder in Form von wässriger Lösung erfolgen. Es ist erfindungsgemäß bevorzugt, dass zusammen mit der Zugabe der Aktivkohle und des anorganischen Schwefel enthaltenden Reduktionsmittels eine gewisse Menge an Wasser in das Reaktionsgemisch eingebracht wird. Das Wasser kann als solches, in Form einer wasserfeuchten Aktivkohle oder in Form einer wässrigen Lösung eines anorganischen Schwefel enthaltenden Reduktionsmittels zugegeben werden. Erfindungsgemäß sind alle drei Möglichkeiten bevorzugt.The addition of the inorganic sulfur-containing reducing agent may be dry or in the form of aqueous solution. It is inventively preferred that a certain amount of water is introduced into the reaction mixture together with the addition of the activated carbon and the reducing agent containing inorganic sulfur. The water can be added as such, in the form of a water-moist activated carbon or in the form of an aqueous solution of an inorganic sulfur-containing reducing agent. According to the invention, all three options are preferred.
Die einzusetzende Menge an Aktivkohle, gerechnet als Trockenmasse, bewegt sich üblicherweise in einem Bereich von 0,25 bis 25 Gew.-% bezogen auf den Einsatzstoff der Formel XI, bevorzugt in einem Bereich von 0,5 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt in einem Bereich von 1 bis 10 Gew.-%.The amount of activated carbon used, calculated as dry mass, usually ranges from 0.25 to 25% by weight, based on the starting material of the formula XI, preferably in a range from 0.5 to 15% by weight, especially preferably in a range of 1 to 10 wt .-%.
Die einzusetzende Menge an Wasser bewegt sich üblicherweise in einem Bereich von 0,25 bis 20 Gew.-% bezogen auf den Einsatzstoff der Formel XI, bevorzugt in einem Bereich von 0,5 bis 15 - -The amount of water to be used usually ranges from 0.25 to 20% by weight based on the starting material of the formula XI, preferably in a range of 0.5 to 15 - -
Gew.-%, besonders bevorzugt in einem Bereich von 1 bis 10 Gew.-%.. Das Gewichtsverhältnis Aktivkohle zu Wasser bewegt sich dabei üblicherweise in einem Bereich von 10 zu 0,5, bevorzugt in einem Bereich 5 zu 0,75, besonders bevorzugt in einem Bereich von 2 zu 0,9.% By weight, more preferably in a range of 1 to 10 wt .-% .. The weight ratio of activated carbon to water thereby usually moves in a range of 10 to 0.5, preferably in a range of 5 to 0.75, especially preferably in a range of 2 to 0.9.
Die erfindungsgemäß einzusetzende Menge an anorganischem Schwefel enthaltenden Reduktionsmittel bewegt sich üblicherweise in einem Bereich von Bereich von 0,1 bis 25 Gew.-% bezogen auf den Einsatzstoff der Formel XI, bevorzugt in einem Bereich von 0,5 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt in einem Bereich von 1 bis 10 Gew.-%. Das Gewichtsverhältnis Aktivkohle zu anorganischem Schwefel enthaltenden Reduktionsmittel bewegt sich dabei üblicherweise in einem Bereich von 10 zu 0,1 , bevorzugt in einem Bereich 7,5 zu 0,25, besonders bevorzugt in einem Bereich von 5 zu 0,5.The amount of inorganic sulfur-containing reducing agent to be used in the present invention usually ranges from 0.1 to 25% by weight based on the starting material of the formula XI, preferably from 0.5 to 15% by weight. more preferably in a range of 1 to 10% by weight. The weight ratio of activated carbon to inorganic sulfur-containing reducing agent usually ranges from 10 to 0.1, preferably from 7.5 to 0.25, more preferably from 5 to 0.5.
Die zugesetzte Aktivkohle wird zusammen mit dem Wasser und dem anorganischen Schwefel enthaltenden Reduktionsmittel nach der Ausübung der Palladium entfernenden Wirkung wieder aus der Lösung entfernt, z.B. durch Filtration. Aus der so erhaltenen gereinigten Lösung der Verbindung der Formel XIII kann die Verbindung der Formel XIII isoliert werden, beispielsweise durch Kristallisation, Filtration und Trocknung.The added activated carbon is removed from the solution together with the water and the inorganic sulfur-containing reducing agent after the palladium-removing action has been exerted, e.g. by filtration. From the resulting purified solution of the compound of formula XIII, the compound of formula XIII can be isolated, for example by crystallization, filtration and drying.
Die so erhaltene Verbindung der Formel XIII kann durch eine zusätzliche Kristallisation weiter gereinigt werden. Je nach Qualitätsanforderung kann diese Kristallisation ohne Zusatz, unter Zusatz von trockener Aktivkohle, wasserfeuchter Aktivkohle bzw. Aktivkohle plus Wasser oder einer wie oben beschrieben zusammengesetzten Mischung aus Aktivkohle plus Wasser plus anorganischem Schwefel enthaltenden Reduktionsmittel erfolgen. Als Lösungsmittel für diese Kristallisation seien beispielsweise genannt: Methanol, Ethanol, Isopropanol, Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Ethylacetat, Ethylacetat/Kohlenwasserstoff (wie Pentane, Hexane, Methylcyclohexan, Heptane, Octane usw. oder technische aus der Erdöldestillation stammende Kohlenwasserstoffgemische mit einem Siedebereich von 30 bis 1400C [Spezialbenzine, Benzine, Ligroine usw.]), oder die oben genannten aromatischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, Ethylbenzol, Chlorbenzol, Xylole, Chlortoluole usw.The compound of formula XIII thus obtained can be further purified by additional crystallization. Depending on the quality requirement, this crystallization can be carried out without addition, with addition of dry activated carbon, water-moist activated carbon or activated carbon plus water or a mixture of activated carbon plus water plus inorganic sulfur-containing reducing agent as described above. Examples of suitable solvents for this crystallization are: methanol, ethanol, isopropanol, methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, ethyl acetate, ethyl acetate / hydrocarbon (such as pentanes, hexanes, methylcyclohexane, heptanes, octanes, etc. or technical products from crude oil distillation derived hydrocarbon mixtures having a boiling range from 30 to 140 0 C [special spirits, mineral spirits, Ligroine etc.]), or the above-mentioned aromatic solvent such as toluene, ethylbenzene, chlorobenzene, xylenes, chlorotoluenes, etc.
Es ist erfindungsgemäß auch möglich durch andere Methoden die Entfernung von Palladiumresten aus dem Produkt der Formel XIII durchzuführen, beispielsweise durch ein- oder mehrfaches Umkristallisieren z.B. aus einem der oben genannten Lösungsmittel oder durch an sich bekannte Verfahren z.B. Kristallisation aus Ethylacetat/Kohlenwasserstoff wie z.B. Heptan, Filtration über Kieselgel, Reinigung mit Deloxan Harz bzw. einem gleichwertigen Material usw. Bevorzugt ist allerdings die oben näher beschriebene Methode mit Aktivkohle/anorganischen Schwefel enthaltendem Reduktionsmittel. Die gegebenenfalls gereinigte Verbindung der Formel XIII wird nun mit Hilfe von Wasserstoffperoxid als Oxidationsmittel zur Verbindung der Formel I oxidiert.It is also possible according to the invention to carry out the removal of palladium radicals from the product of formula XIII by other methods, for example by single or multiple recrystallization, for example from one of the abovementioned solvents or by methods known per se, for example crystallization from ethyl acetate / hydrocarbon such as, for example, heptane, Filtration over silica gel, cleaning with deloxan resin or an equivalent material, etc. However, preferred is the above-described method with activated carbon / inorganic sulfur-containing reducing agent. The optionally purified compound of formula XIII is then oxidized by means of hydrogen peroxide as the oxidizing agent to the compound of formula I.
Als Wasserstoffperoxid kann erfindungsgemäß grundsätzlich jede verfügbare Qualität in das Verfahren eingesetzt werden. Das bedeutet, dass grundsätzlich als Wasserstoffperoxid ein Gemisch mit Wasser von 1 bis nahezu 100% Wasserstoffperoxid verwendet werden kann. Die Verwendung von hochkonzentriertem Wasserstoffperoxid ist jedoch nur unter enorm hohen Risiken verbunden mit extrem hohem Sicherheitsaufwand möglich. Daher ist die Verwendung von hochkonzentriertem Wasserstoffperoxid in der Praxis, insbesondere im technischem Maßstab, aus Sicherheitsgründen nicht bevorzugt. Erfindungsgemäß wird daher bevorzugt eine Mischung aus Wasserstoffperoxid und Wasser mit einem Gewichtsanteil von Wasserstoffperoxid von 1 bis 45 %, bevorzugt 5 bis 40%, besonders bevorzugt 20 bis 37% eingesetzt.In principle, any available quality can be used as hydrogen peroxide in the process according to the invention. This means that basically a hydrogen peroxide mixture can be used with water from 1 to almost 100% hydrogen peroxide. However, the use of highly concentrated hydrogen peroxide is only possible under extremely high risks combined with extremely high security costs. Therefore, the use of highly concentrated hydrogen peroxide in practice, especially on an industrial scale, is not preferred for safety reasons. Therefore, according to the invention, preference is given to using a mixture of hydrogen peroxide and water with a weight fraction of hydrogen peroxide of from 1 to 45%, preferably from 5 to 40%, particularly preferably from 20 to 37%.
Die Menge an erfindungsgemäß einzusetzendem Wasserstoffperoxid beträgt bezogen auf die in den Oxidationsschritt einzusetzende Verbindung der Formel XIII 2,0 bis 3,5 Äquivalente, bevorzugt 2,0 bis 2,75 Äquivalente, besonders bevorzugt 2,0 bis 2,5 Äquivalente.The amount of hydrogen peroxide to be used according to the invention, based on the compound of the formula XIII to be used in the oxidation step, is 2.0 to 3.5 equivalents, preferably 2.0 to 2.75 equivalents, particularly preferably 2.0 to 2.5 equivalents.
Als Lösungsmittel für die Umsetzung der Verbindung der Formel XIII zur Verbindung der Formel I wird erfindungsgemäß bevorzugt ein wassermischbarer oder zumindest teilweise wassermischbarer Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen angewandt. Als Beispiele für solche Lösungsmittel seien genannt: Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, 2-Butanol, Isobutanol, tert. -Butanol. Bevorzugt sind Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol.As a solvent for the reaction of the compound of formula XIII to the compound of formula I, a water-miscible or at least partially water-miscible alcohol having 1 to 4 carbon atoms is preferably used according to the invention. Examples of such solvents include: methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, 2-butanol, isobutanol, tert. Butanol. Preference is given to methanol, ethanol, propanol and isopropanol.
Die Menge an einzusetzendem Lösungsmittel bei der Umsetzung der Verbindung der Formel XIII zur Verbindung der Formel I beträgt üblicherweise 2 bis 50 Gew.-Teile Lösungsmittel pro Gew.- Teil Einsatzstoff der Verbindung der Formel XIII, bevorzugt 2,5 bis 25 Gew. -Teil, besonders bevorzugt 2,5 bis 10 Gew.-Teile.The amount of solvent to be employed in the reaction of the compound of the formula XIII with the compound of the formula I is usually from 2 to 50 parts by weight of solvent per part by weight of starting material of the compound of the formula XIII, preferably from 2.5 to 25% by weight , more preferably 2.5 to 10 parts by weight.
Als zusätzlicher Bestandteil kann Wasser als Co-Lösungsmittel zugegeben werden. Die Menge an Wasser liegt erfindungsgemäß bei 0,01 bis 1 Gew.-Teile, bevorzugt bei 0,02 bis 0,5 Gew.-Teile, besonders bevorzugt bei 0,025 bis 0,2 Gew.-Teile bezogen auf den eingesetzten Alkohol.As an additional ingredient, water may be added as a cosolvent. The amount of water according to the invention is from 0.01 to 1 parts by weight, preferably from 0.02 to 0.5 parts by weight, more preferably from 0.025 to 0.2 parts by weight, based on the alcohol used.
Die erfindungsgemäße Oxidation wird in Gegenwart von Katalysatoren durchgeführt. Als Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Katalysatoren seien die folgenden genannt: Natriumwolframat,The oxidation according to the invention is carried out in the presence of catalysts. Examples of catalysts which can be used according to the invention include the following: sodium tungstate,
Natriumhydrogencarbonat/Mangan(II)sulfat, 2-Phenylselenobenzoesäure, SeO2, Natrium- wolframat/Tetraalkylammoniumhalogenid wie z.B. Bu4NCl, Methyltrioxorhenium, von Wolframsäure abgeleitete Heteropolysäuren und deren Salze wie z.B. H3PWi2O4O, WO3- Nanopartikel. Bevorzugt ist Natriumwolframat. Das Natriumwolframat kann in Form von Natriumwolframat-Dihydrat eingesetzt werden.Sodium bicarbonate / manganese (II) sulfate, 2-phenylselenobenzoic acid, SeO 2 , sodium tungstate / tetraalkylammonium halide such as Bu 4 NCl, methyltrioxorhenium, from Tungstic acid derived heteropolyacids and their salts such as H 3 PWi 2 O 4O , WO 3 - nanoparticles. Preferred is sodium tungstate. The sodium tungstate can be used in the form of sodium tungstate dihydrate.
Die Menge an erfindungsgemäß einzusetzendem Katalysator sollte nicht zu hoch gewählt werden, um eine hohe Belastung des Produktes der Formel I durch z.B. Wolfram zu vermeiden. Grundsätzlich ist es jedoch möglich auch sehr hohe Mengen von 10 mol% oder mehr an Katalysator zuzugeben. Bevorzugt setzt man den Katalysator in 0,05 bis 5 mol%, besonders bevorzugt in 0,1 bis 2,5 mol%, insbesondere in 0,2 bis 1,5 mol% bezogen auf die einzusetzende Verbindung der Formel XIII zu.The amount of catalyst to be used according to the invention should not be too high in order to avoid high loading of the product of formula I by e.g. To avoid tungsten. In principle, however, it is also possible to add very high amounts of 10 mol% or more of catalyst. The catalyst is preferably added in 0.05 to 5 mol%, particularly preferably in 0.1 to 2.5 mol%, in particular in 0.2 to 1.5 mol%, based on the compound of the formula XIII to be employed.
Zur Unterstützung des Katalysators wird vorzugsweise der pH-Wert des Reaktionsgemisches in den sauren Bereich gestellt. Dazu gibt man eine geringe Menge einer Mineralsäure als solche oder in Form einer wässrigen Lösung zu. Als Mineralsäure seien beispielsweise genannt Schwefelsäure oder Phosphorsäure usw. Bevorzugt ist Schwefelsäure, besonders bevorzugt ist eine wässrige Lösung von Schwefelsäure mit einem Schwefelsäurenanteil von 10 bis 50 Gew.-%.To assist the catalyst, the pH of the reaction mixture is preferably set in the acidic range. For this purpose, a small amount of a mineral acid is added as such or in the form of an aqueous solution. Sulfuric acid or phosphoric acid, etc. may be mentioned as mineral acid, etc. Preferred is sulfuric acid, particularly preferred is an aqueous solution of sulfuric acid with a sulfuric acid content of 10 to 50 wt .-%.
Die Menge an einzusetzender Säure beträgt üblicherweise 0,005 bis 0,1 Äquivalente bezogen auf die einzusetzende Verbindung der Formel XIII, besonders bevorzugt 0,01 bis 0,05 Äquivalente, besonders bevorzugt 0,02 bis 0,035.The amount of acid to be used is usually 0.005 to 0.1 equivalent, based on the compound of the formula XIII to be used, more preferably 0.01 to 0.05 equivalent, particularly preferably 0.02 to 0.035.
Zur sicheren Durchführung der erfindungsgemäßen Umsetzung wird die Verbindung der Formel XIII in dem Alkohol gegebenenfalls zusammen mit dem Wasser, dem Katalysator und der Säure gelöst und gegebenenfalls auf die Reaktionstemperatur erhitzt. Dann wird das Wasserstoffperoxid über einen Zeitraum zudosiert und die exotherme Reaktionswärme wird durch Kühlung abgeführt.To safely carry out the reaction according to the invention, the compound of formula XIII in the alcohol is optionally dissolved together with the water, the catalyst and the acid and optionally heated to the reaction temperature. Then, the hydrogen peroxide is added over a period of time and the exothermic heat of reaction is removed by cooling.
Die erfindungsgemäße Reaktionstemperatur liegt grundsätzlich zwischen 00C und dem Siedepunkt des Alkohols, bevorzugt ist jedoch 20 bis 65°C, besonders bevorzugt 40-600C.The reaction temperature of the invention is generally between 0 0 C and the boiling point of the alcohol, but is preferably from 20 to 65 ° C, more preferably 40-60 0 C.
Nach vollständiger Umsetzung kann das Reaktionsgemisch abgekühlt werden. Das Produkt der Formel I wird isoliert, in der Regel kristallisiert es aus und wird durch z. B. durch Filtration und Waschen mit Wasser oder Wasser/ Alkohol isoliert und anschließend getrocknet. Gegebenfalls kann das Reaktionsgemisch nach oder vor dem Abkühlen mit zusätzlichem Wasser verdünnt werden und dann wird das kristallisierte Produkt der Formel I isoliert.After completion of the reaction, the reaction mixture can be cooled. The product of the formula I is isolated, usually it crystallizes out and is replaced by z. B. isolated by filtration and washing with water or water / alcohol and then dried. Optionally, the reaction mixture may be diluted with additional water after or before cooling, and then the crystallized product of formula I is isolated.
Zur endgültigen Reinigung vor der pharmazeutischen Verwendung als Wirkstoff am Menschen oder Tier (Warmblüter) kann das Produkt der Formel I umkristallisiert werden. Dies kann aus Ethylacetat/Kohlenwasserstoff (wie Pentane, Hexane, Methylcyclohexan, Heptane, Octane usw. oder technische aus der Erdöldestillation stammende Kohlenwasserstoffgemische mit einem Siedebereich von 30 bis 1400C [Spezialbenzine, Benzine, Ligroine usw.]) gegebenenfalls unter Zusatz von Aktivkohle oder aus Wasser/Alkohol (wie Methanol, Ethanol Isopropanol) gegebenenfalls unter Zusatz von Aktivkohle erfolgen.For final purification before pharmaceutical use as an active ingredient in humans or animals (warm-blooded animals), the product of formula I can be recrystallized. This may be out Ethyl acetate / hydrocarbon (such as pentanes, hexanes, methylcyclohexane, heptanes, octanes, etc. or derived from the petroleum distillation hydrocarbon mixtures having a boiling range of 30 to 140 0 C [special gasoline, benzine, ligroins, etc.]) optionally with the addition of activated carbon or from water / Alcohol (such as methanol, ethanol isopropanol) optionally with the addition of activated carbon.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern ohne sie einzuschränken.The following examples are intended to illustrate the invention without limiting it.
BeispieleExamples
Beispiel 1example 1
Teil Ia): Herstellung der Verbindung der Formel XII mit Ar = 4-FluorphenylPart Ia): Preparation of the compound of formula XII with Ar = 4-fluorophenyl
In einem Reaktor wurde eine Suspension aus 100 Gew. -Teilen 4,5-Dibrom-2-(4- fluorphenyl)pyridazin-3(2H)-on (Verbindung der Formel XI mit Ar = 4-Fluorphenyl) und 310 Gew. -Teilen THF vorgelegt. In einem zweiten Rührgefäß legte man 144,9 Gew. -Teile einer kommerziell erhältlichen Lösung von 20,6% Natrium-tert.-butylat in THF bei Raumtemperatur (ca. 2O0C) vor. Dazu ließ man 34,0 Gew. -Teile 3-Methyl-l ,3-diol zulaufen. Dabei erwärmte sich die Mischung leicht und man kühlte wieder auf Raumtemperatur ab. Die abgekühlte Mischung wurde dann im Verlaufe von 1 Stunde in die Suspension aus Verbindung der Formel II und THF eindosiert. Dabei wurde die Innentemperatur durch Kühlung bei ca. Raumtemperatur gehalten. Man spülte mit 34 Gew.-Teilen THF nach, rührte die Gesamtmischung 15min bei Raumtemperatur nach und dosierte dann 84 Gew.-Teile kaltes Wasser ein. Nach kurzem Verrühren wurde die Wasserphase absitzen lassen und abgetrennt.In a reactor, a suspension of 100 parts by weight of 4,5-dibromo-2- (4-fluorophenyl) pyridazine-3 (2H) -one (compound of formula XI with Ar = 4-fluorophenyl) and 310 wt -. Share THF submitted. In a second stirred vessel, 144.9 parts by weight of a commercially available solution of 20.6% sodium tert-butoxide in THF at room temperature (about 2O 0 C) before. To this was allowed 34.0 parts by weight of 3-methyl-l, 3-diol run. The mixture warmed slightly and it was cooled again to room temperature. The cooled mixture was then metered into the suspension of compound of formula II and THF over 1 hour. The internal temperature was kept at about room temperature by cooling. It was rinsed with 34 parts by weight of THF, the total mixture was stirred for 15 min at room temperature and then metered 84 parts by weight of cold water. After brief stirring, the water phase was allowed to settle and separated.
Teil 1 b) Herstellung der Verbindung der Formel XIII mit Ar = 4-FluorphenylPart 1 b) Preparation of the compound of formula XIII with Ar = 4-fluorophenyl
In die verbleibende organische THF-Phase wurden 48,2 Gew.-Teile 4-(Methylthio)- phenylboronsäure, 253 Gew. -Teil Wasser, 60,9 Gew.-Teile wasserfreies Soda, 1,51 Gew.-Teile Triphenylphosphin und 0,64 Gew.-Teile Palladium(II)acetat gegeben. Nun erhitzte man unter Rühren 10 Stunden zum Rückfluß (ca. 660C). Danach kühlte man auf Raumtemperatur ab, ließ die Wasserphase absitzen und trennte diese ab. Die verbleibende organische Phase wurde einem Lösungsmittelwechsel von THF auf Toluol unterworfen. Dabei wurden zunächst ca. 420 Gew. -Teil Destillat bei Normaldruck abgenommen. Dann setzte man ca. 250 Gew.-Teile Toluol zu und destillierte nochmals ca. 200 Gew. -Teil Destillat bei Normaldruck ab. Das zurückbleibende Gemisch wurde auf 700C gekühlt und man gab unter Rühren 6,0 Gew.-Teile trockene Aktivkohle und 6,7 Gew.-Teile einer kommerziell erhältlichen 39% Natriumbisulfit Lösung in Wasser zu. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 700C gerührt und anschließend durch Filtration von der Aktivkohle befreit. Die Aktivkohle wurde mit 1 10 Gew. Teilen Toluol gewaschen, die vereinigten Filtrate - - wurde gesammelt und auf ca. 00C abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit insgesamt 100 Gew. -Teilen kaltem Toluol gewaschen und im Vakuum bei 500C getrocknet. Die Auswaage an Produkt der Formel XV betrug 81,5 Gew. -Teile. Dies entsprach 69,0% d.Th. Das Produkt enthielt laut Analyse 7,1 ppm Palladium.Into the remaining organic THF phase were added 48.2 parts by weight of 4- (methylthio) phenylboronic acid, 253 parts by weight of water, 60.9 parts by weight of anhydrous sodium carbonate, 1.51 parts by weight of triphenylphosphine and 0 , 64 parts by weight of palladium (II) acetate. Now heated with stirring for 10 hours to reflux (about 66 0 C). It was then cooled to room temperature, allowed to sit the water phase and separated it. The remaining organic phase was subjected to a solvent change from THF to toluene. Initially, about 420 parts by weight of distillate were taken off at normal pressure. Then about 250 parts by weight of toluene were added and distilled again about 200 parts by weight of distillate at atmospheric pressure. The remaining mixture was cooled to 70 0 C and was added with stirring 6.0 parts by weight of dry activated carbon and 6.7 parts by weight of a commercially available 39% sodium bisulfite solution in water. The mixture was stirred for 1 hour at 70 0 C and then freed by filtration of the activated carbon. The activated carbon was washed with 1 10 parts by weight of toluene, the combined filtrates - - was collected and cooled to about 0 0 C. The precipitated solid was filtered off, washed with a total of 100 parts by weight of cold toluene and dried in vacuo at 50 0 C. The weight of product of the formula XV was 81.5 parts by weight. This corresponded to 69.0% of the theoretical value. The product contained 7.1 ppm of palladium by analysis.
Beispiel 2Example 2
Herstellung der Verbindung der Formel XIII mit Ar = 4-FluorphenylPreparation of the compound of formula XIII with Ar = 4-fluorophenyl
Das Verfahren des Beispiels 1, Teil Ib) wurde wiederholt, nur dass die wässrige 39%The procedure of Example 1, part Ib) was repeated, except that the aqueous 39%
Natriumbisulfit Lösung nicht zugesetzt wurde. Die Auswaage an Produkt der Formel XV betrug hier 79,7 Gew.-Teile. Dies entsprach 67,5 % d.Th. Das Produkt enthielt 190 ppm Palladium.Sodium bisulfite solution was not added. The weight of product of the formula XV here was 79.7 parts by weight. This corresponded to 67.5% of the theoretical value. The product contained 190 ppm of palladium.
Beispiel 3Example 3
Aufreinigung der Verbindung der Formel XIII mit Ar = 4-FluorphenylPurification of the compound of formula XIII with Ar = 4-fluorophenyl
100 Gew.-Teile des Produktes der Formel XIII aus Beispiel 1 wurden in 455 Gew. -Teilen Toluol suspendiert, mit 1 ,84 Gew.-Teilen trockener Aktivkohle versetzt und 1 Stunde bei 700C gerührt.100 parts by weight of the product of formula XIII from Example 1 were suspended in 455 parts by weight of toluene, treated with 1, 84 parts by weight of dry activated carbon and stirred at 70 0 C for 1 hour.
Die Aktivkohle wurde heiß abfiltriert und mit 26 Gew.-Teilen heißem Toluol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden auf 0-50C abgekühlt und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit insgesamt 89 Gew.-Teilen Toluol gewaschen und im Vakuum bei 45-500C getrocknet. DieThe activated carbon was filtered hot and washed with 26 parts by weight of hot toluene. The combined filtrates were cooled to 0-5 0 C and the precipitated solid was filtered off, washed with a total of 89 parts by weight of toluene and dried in vacuo at 45-50 0 C. The
Auswaage betrug 86,5 Gew.-Teile. Dies entsprach einer Ausbeute von 86,5% v.E. DerWeighing was 86.5 parts by weight. This corresponded to a yield of 86.5% v.E. Of the
Palladiumgehalt betrug 3,0 ppmPalladium content was 3.0 ppm
Beispiele 4-9Examples 4-9
Herstellung der Verbindung der Formel XIII mit Ar = 4-FluorphenylPreparation of the compound of formula XIII with Ar = 4-fluorophenyl
Das Verfahren des Beispiels 1 , Teil Ia) und Teil Ib) wurde achtmal im technischen Maßstab wiederholt. Die daraus resultierenden Produkte der Formel XIII wurden in sechs weiteren Ansätzen im technischen Maßstab gemäß dem Beispiel 3 aufgereinigt. Man erhielt die folgenden Gehalte anThe procedure of Example 1, part Ia) and part Ib) was repeated eight times on an industrial scale. The resulting products of formula XIII were purified in six further runs on an industrial scale according to Example 3. The following contents were obtained
Palladium:Palladium:
Figure imgf000019_0001
- -
Figure imgf000019_0001
- -
Beispiel 10Example 10
Aufreinigung der Verbindung der Formel XIII mit Ar = 4-FluorphenylPurification of the compound of formula XIII with Ar = 4-fluorophenyl
Das Verfahren des Beispiels 3 wurde wiederholt nur dass man anstelle des Produktes aus Beispiel 1 das Produkt der Formel XIII aus Beispiel 3 einsetzte. Die Auswaage betrug 85,2 Gew. -Teile, was einer Ausbeute von 85,2% v.E. entsprach. Der Palladiumgehalt betrug 27 ppm.The procedure of Example 3 was repeated except that instead of the product of Example 1, the product of the formula XIII from Example 3 was used. The weight was 85.2 parts by weight, which corresponds to a yield of 85.2% of theory. corresponded. The palladium content was 27 ppm.
Beispiel 1 1Example 1 1
Herstellung der Verbindung der Formel I mit Ar = 4-FluorphenylPreparation of the compound of formula I with Ar = 4-fluorophenyl
In einem Reaktor wurden 100 Gew. -Teile des Produktes der Formel XIII aus Beispiel 3, 485 Gew.- Teile Methanol, 0,43 Gew. -Teile Natriumwolframat Dihydrat, 3,02 Gew. -Teile 20% wässrige Schwefelsäure und 42,5 Gew. -Teile Wasser vorgelegt und auf 500C erhitzt. Unter Rühren dosierte man 51,5 Gew. -Teile 35% wässriges Wasserstoffperoxid über 1,5 Stunden gleichmäßig schnell ein, dosierte 7,65 Gew. -Teile Wasser zum Spülen nach und rührte 3,5 Stunden bei 500C nach. Danach kühlte man auf ca. 43°C ab, setzte 0,43 Gew. -Teile an Impfkristallen von der Verbindung der Formel I mit Ar = 4-Fluorphenyl mit dem Schmelzpunkt 139-1400C (gemessen mit der Apparatur BÜCHI Melting Point B-545) zu, dosierte 728 Gew.-Teile Wasser bei ca. 40-430C ein und kühlte auf ca. 200C ab. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit insgesamt 225 Gew. -Teilen einer Mischung aus Wasser und Methanol (Gewichtsverhältnis 2: 1) gewaschen. Das Produkt der Formel I mit Ar = 4-Fluorphenyl wurde bei 500C im Vakuum getrocknet. Man erhielt eine Auswaage von 106,8 Gew. -Teilen. Dies entsprach einer chemischen Ausbeute von 99,2%. Der Palladiumgehalt des Produktes wurde zu 1,3 ppm bestimmt.In a reactor, 100 parts by weight of the product of formula XIII from Example 3, 485 parts by weight of methanol, 0.43 parts by weight of sodium tungstate dihydrate, 3.02 parts by weight of 20% aqueous sulfuric acid and 42.5 Parts by weight of water and heated to 50 0 C. With stirring, 51.5 parts by weight of 35% aqueous hydrogen peroxide over 1.5 hours evenly dosed a metered 7.65 parts by weight of water to rinse and stirred for 3.5 hours at 50 0 C after. It was then cooled to about 43 ° C, 0.43 parts by weight of seed crystals of the compound of formula I with Ar = 4-fluorophenyl with a melting point of 139-140 0 C (measured with the apparatus BUCHI Melting Point B -545), metered in 728 parts by weight of water at about 40-43 0 C and cooled to about 20 0 C from. The precipitated solid was filtered off and washed with a total of 225 parts by weight of a mixture of water and methanol (weight ratio 2: 1). The product of the formula I with Ar = 4-fluorophenyl was dried at 50 ° C. under reduced pressure. This gave a weight of 106.8 parts by weight. This corresponded to a chemical yield of 99.2%. The palladium content of the product was determined to be 1.3 ppm.
Beispiele 12-19Examples 12-19
Herstellung der Verbindung der Formel I mit Ar = 4-FluorphenylPreparation of the compound of formula I with Ar = 4-fluorophenyl
Das Verfahren des Beispiels 1 1 wurde achtmal im technischen Maßstab wiederholt, wobei dasThe procedure of Example 1 1 was repeated eight times on an industrial scale, the
Produkt der Formel XIII aus den Beispielen 4-9 eingesetzt wurde. Man erhielt die folgendenProduct of the formula XIII from Examples 4-9 was used. One received the following
Ausbeuten und Gehalte an Palladium (aus einer vereinfachten Übersichtsanalyse der Metalle):Yields and Levels of Palladium (from a simplified review of the metals):
Figure imgf000020_0001
Die leicht geringere Ausbeute in Beispiel 13 ist auf die Entnahme einer größeren Probe für Testzwecke vor der endgültigen Auswaage zurückzuführen.
Figure imgf000020_0001
The slightly lower yield in Example 13 is due to the removal of a larger sample for testing purposes before final weighing.
Bespiel 20Example 20
Herstellung der Verbindung der Formel I mit Ar = 4-FluorphenylPreparation of the compound of formula I with Ar = 4-fluorophenyl
Das Verfahren des Beispiels 11 wurde wiederholt, allerdings wurde nicht auf 43°C abgekühlt und mit der Verbindung der Formel I mit Ar = 4-Fluorphenyl angeimpft, sondern direkt von ca. 500C auf ca. 200C abgekühlt. Man erhielt eine Auswaage von 106,6 Gew. Teilen. Dies entsprach einer chemischen Ausbeute von 98,9 %. Der Palladiumgehalt betrug <1 ppm.The procedure of Example 11 was repeated, but was not cooled to 43 ° C and inoculated with the compound of formula I with Ar = 4-fluorophenyl, but cooled directly from about 50 0 C to about 20 0 C. A weight of 106.6 parts by weight was obtained. This corresponded to a chemical yield of 98.9%. The palladium content was <1 ppm.
Beispiel 21Example 21
Aufreinigung der Verbindung der Formel I mit Ar = 4-FluorphenylPurification of the compound of formula I with Ar = 4-fluorophenyl
100 Gew. -Teile des Produktes des Beispiels 11 mit der Formel I mit Ar = 4-Fluorphenyl wurden mit 692 Gew. -Teilen Ethylacetat und 3,33 Gew. -Teilen trockener Aktivkohle 1 Stunde am Rückfluß (ca. 77°C) gerührt. Die Aktivkohle wurde heiß abfiltriert und mit 45 Gew. -Teilen warmen Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden auf Rückfluß gebracht und mit 150 Gew. -Teilen n-Heptan versetzt. Danach wurde auf ca. 67°C abgekühlt und mit 0,5 Gew.- Teilen an Impfkristallen von der Verbindung der Formel I mit Ar = 4-Fluorphenyl mit dem Schmelzpunkt 139-1400C (gemessen mit der Apparatur BÜCHI Melting Point B-545) angeimpft. Danach wurde auf 3°C abgekühlt und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert. Man wusch mit insgesamt 43 Gew.-Teilen einer Mischung aus Ethylacetat und n-Heptan (Gewichtsverhältnis 4,89: 1) nach. Das Produkt wurde bei 500C im Vakuum getrocknet. Man erhielt 87,3 Gew.-Teile an Auswaage des gereinigten Produktes der Formel I mit Ar = 4-Fluorphenyl entsprechend einer Ausbeute von 87,3% v.E. Das Produkt wurde durch eine Analysenmethode mit erhöhter Empfindlichkeit auf den Gehalt an Palladium und Wolfram analysiert. Es wurde ein Gehalt von <0,05 ppm Palladium und 0, 13 ppm Wolfram gefunden.100 parts by weight of the product of Example 11 with the formula I with Ar = 4-fluorophenyl were stirred with 692 parts by weight of ethyl acetate and 3.33 parts by weight of dry activated carbon for 1 hour at reflux (about 77 ° C) , The charcoal was filtered hot and washed with 45 parts by weight of warm ethyl acetate. The combined filtrates were brought to reflux and treated with 150 parts by weight of n-heptane. It was then cooled to about 67 ° C and with 0.5 parts by weight of seed crystals of the compound of formula I with Ar = 4-fluorophenyl having a melting point of 139-140 0 C (measured with the apparatus BUCHI Melting Point B-). 545). It was then cooled to 3 ° C and the precipitated solid was filtered off. It was washed with a total of 43 parts by weight of a mixture of ethyl acetate and n-heptane (weight ratio 4.89: 1). The product was dried at 50 ° C. in vacuo. 87.3 parts by weight of the purified product of the formula I were obtained with Ar = 4-fluorophenyl corresponding to a yield of 87.3% by volume. The product was analyzed by an analytical method with increased sensitivity to the content of palladium and tungsten. A content of <0.05 ppm palladium and 0.13 ppm tungsten was found.
Beispiele 22-30 Aufreiniung der Verbindung der Formel I mit Ar = 4-FluorphenylExamples 22-30 Purification of the compound of formula I with Ar = 4-fluorophenyl
Das Verfahren des Beispiels 21 wurde neunmal im technischen Maßstab wiederholt, wobei das Produkt der Formel I mit Ar = 4-Fluorphenyl aus den Beispielen 12-19 entsprechend auf die Ansätze aufgeteilt wurde. Man erhielt die folgenden Ausbeuten und Gehalte an Palladium. - -The procedure of Example 21 was repeated nine times on an industrial scale, whereby the product of formula I with Ar = 4-fluorophenyl from Examples 12-19 was divided according to the approaches. The following yields and contents of palladium were obtained. - -
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001

Claims

- - Patentansprüche: - - Claims:
1. Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Hydroxy-3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)-phenyl]- 2-arylpyridazin-3(2H)-on der Formel IA process for the preparation of 4- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2-arylpyridazine-3 (2H) -one of the formula I
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
woπnembedded image in which
Ar Phenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluoφhenyl oder 3,4-Difluoφhenyl bedeutet,Ar is phenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 2-fluorophenyl or 3,4-difluorophenyl,
bei dem man eine Verbindung der Formel XIIIin which a compound of formula XIII
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0002
XIII worin Ar die oben bei Formel I angegebene Bedeutung hat,XIII in which Ar has the meaning given above for formula I,
5 unter Anwendung von Wasserstoffperoxid in einem wassermischbaren Ci-C4-Alkohol als Lösungsmittel zum Produkt der Formel I oxidiert.5 oxidized using hydrogen peroxide in a water-miscible Ci-C 4 -alcohol as solvent to the product of formula I.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XIII2. Process for the preparation of compounds of formula XIII
Figure imgf000023_0003
Figure imgf000023_0003
) XIII worin Ar Phenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl oder 3,4-Difluorphenyl bedeutet, - - bei dem man eine Verbindung der Formel XIIXIII in which Ar is phenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 2-fluorophenyl or 3,4-difluorophenyl, - - In which a compound of formula XII
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001
XIIXII
5 worin Ar die oben bei bei Formel XIII angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Palladiumverbindung und einer Base einer Suzuki-Kupplung mit 4-(Methyl- thio)phenylboronsäure oder einem 4-(Methylthio)phenylboronsäureester unterwirft5 wherein Ar has the meaning given above in formula XIII, in the presence of a palladium compound and a base of a Suzuki coupling with 4- (methylthio) phenylboronic acid or a 4- (methylthio) phenylboronsäureester subjects
und zur Entfernung von Palladium aus dem Produkt der Formel XIII ein anorganisches Schwefel D enthaltendes Reduktionsmittel in Kombination mit Aktivkohle einsetzt.and to remove palladium from the product of formula XIII, an inorganic sulfur D-containing reducing agent is used in combination with activated carbon.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, bei dem als 4-(Methylthio)phenylboronsäure oder als 4-(Methyl- thio)phenylboronsäureester eine Verbindung der Formel XIV eingesetzt wird3. The method according to claim 2, wherein 4- (methylthio) phenylboronic acid or as 4- (methylthio) phenylboronsäureester a compound of formula XIV is used
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0002
XIVXIV
worin die Reste R Wasserstoff oder Ci-Cβ-Alkyl bedeuten oder beide Reste R (-R-R-) gemeinsam für den Pinacolyl-Rest (-C(CH3 )2-C(CH3)2-) stehen.wherein the radicals R are hydrogen or Ci-Cβ-alkyl or both radicals R (-RR-) together for the pinacolyl radical (-C (CH 3 ) 2 -C (CH 3 ) 2 -).
D 4. Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Hydroxy-3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)-phenyl]- 2-arylpyridazin-3(2H)-on der Formel ID 4. A process for the preparation of 4- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2-arylpyridazine-3 (2H) -one of the formula I
Figure imgf000024_0003
woπn
Figure imgf000024_0003
embedded image in which
Ar Phenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluoφhenyl oder 3,Ar is phenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 2-fluorophenyl or 3,
4-Difluorphenyl bedeutet, bei dem man4-Difluorophenyl means in which
(a) ein 4,5-Dibrom-2-arylpyridazin-3(2H)-on der Formel XI(a) a 4,5-dibromo-2-arylpyridazine-3 (2H) -one of the formula XI
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
Xlxl
worin Ar die gleiche Bedeutung hat wie in Formel I, mit einer Lösung des Alkoholats von 3-Methyl-l ,3-t>utandiol, das in dieser Lösung aus 3-Methyl- 1 ,3-butandiol und einem Alkoholat eines tertiären Alkohols erzeugt wurde, umsetzt,wherein Ar has the same meaning as in formula I, with a solution of the alcoholate of 3-methyl-l, 3-t> utanediol, which produces in this solution from 3-methyl-1, 3-butanediol and an alcoholate of a tertiary alcohol was, implemented,
(b) die so erhaltene Lösung der Verbindung der Formel XII,(b) the resulting solution of the compound of formula XII,
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0002
XIIXII
worin Ar die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, in Gegenwart einer Palladiumverbindung und einer Base einer Suzuki-Kupplung mit 4- (Methylthio)phenylboronsäure oder einem 4-(Methylthio)phenylboronsäureester unterwirft und eine Verbindung der Formel XIIIwherein Ar has the same meaning as in formula I, in the presence of a palladium compound and a base of a Suzuki coupling with 4- (methylthio) phenylboronic acid or a 4- (methylthio) phenylboronic ester and a compound of formula XIII
Figure imgf000025_0003
Figure imgf000025_0003
XIII in der Ar die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, erhält,XIII in which Ar has the same meaning as in formula I,
(c) das Produkt der Formel XIII unter Anwendung von Wasserstoffperoxid in einem wassermischbaren Ci-C4-Alkohol als Lösungsmittel zum Produkt der Formel I oxidiert. 5(c) the product of formula XIII is oxidized to the product of formula I using hydrogen peroxide in a water-miscible C 1 -C 4 -alcohol as solvent. 5
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, bei dem als 4-(Methylthio)phenylboronsäure oder als 4-(Methyl- thio)phenylboronsäureester eine Verbindung der Formel XFV eingesetzt wird5. The method according to claim 4, wherein 4- (methylthio) phenylboronic acid or as 4- (methylthio) phenylboronsäureester a compound of formula XFV is used
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
XIVXIV
0 worin die Reste R Wasserstoff oder Ci-C6-Alkyl bedeuten oder beide Reste R (-R-R-) gemeinsam für den Pinacolyl-Rest (-C(CH3)2-C(CH3)2-) stehen.In which the radicals R are hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl or both radicals R (-RR-) together represent the pinacolyl radical (-C (CH 3 ) 2 -C (CH 3 ) 2 -).
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 oder 5, wobei Ar in den Formeln I, XII und XIII 4- Fluorphenyl bedeutet.6. The method according to any one of claims 4 or 5, wherein Ar in the formulas I, XII and XIII 4-fluorophenyl means.
55
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 oder 5, wobei Ar in den Formeln I, XII und XIII 3, 4- Difluorphenyl bedeutet.7. The method according to any one of claims 4 or 5, wherein Ar in the formulas I, XII and XIII is 3, 4-difluorophenyl.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 bis 7, wobei man in Schritt (a) als Alkoholat eines D tertiären Alkohols das Natrium- oder Kaliumalkoholat der Alkohole tert.-Butanol, 2-Methyl-2- butanol oder 3,7-Dimethyl-3-octanol einsetzt.8. The method according to any one of claims 4 to 7, wherein in step (a) as an alcoholate of a tertiary alcohol, the sodium or potassium alkoxide of the alcohols tert-butanol, 2-methyl-2-butanol or 3,7-dimethyl 3-octanol.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 bis 8, bei dem man das Alkoholat des tertiären Alkohols als THF-Lösung einsetzt.9. The method according to any one of claims 4 to 8, wherein the alcoholate of the tertiary alcohol is used as a THF solution.
55
10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 bis 9, bei dem nach der Umsetzung zu der Verbindung der Formel XII das Palladium entfernt wird.10. The method according to any one of claims 4 to 9, wherein after the reaction to the compound of formula XII, the palladium is removed.
1 1. Verfahren gemäß Anspruch 10, bei dem man zur Entfernung des Palladiums ein anorganisches D Schwefel enthaltendes Reduktionsmittel in Kombination mit Aktivkohle einsetzt. - -1 1. A method according to claim 10, wherein the removal of palladium, an inorganic D sulfur-containing reducing agent used in combination with activated carbon. - -
12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2, 3 und 11, bei dem man als anorganisches Schwefel enthaltendes Reduktionsmittel Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit, Natriumdithionit, Natriumthiosulfat, Natriumsulfit oder Kaliumsulfit einsetzt.12. The method according to any one of claims 2, 3 and 11, wherein the inorganic sulfur-containing reducing agent used is sodium bisulfite, sodium metabisulfite, sodium dithionite, sodium thiosulfate, sodium sulfite or potassium sulfite.
13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2, 3, 1 1 und 12, bei dem man das anorganische Schwefel enthaltende Reduktionsmittel als wässrige Lösung einsetzt.13. The method according to any one of claims 2, 3, 1 1 and 12, wherein the inorganic sulfur-containing reducing agent is used as an aqueous solution.
14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 und 4 bis 10, bei dem man das Wasserstoffperoxid als wässrige Lösung einsetzt.14. The method according to any one of claims 1 and 4 to 10, wherein the hydrogen peroxide is used as an aqueous solution.
15. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1, 4 bis 10 und 14, bei dem man als Ci -C4 -Alkohol Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, 2-Butanol, Isobutanol oder tert.-Butanol einsetzt. 15. The method according to any one of claims 1, 4 to 10 and 14, wherein used as the Ci-C 4 alcohol, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, 2-butanol, isobutanol or tert-butanol.
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