WO2008099072A2 - Nouveaux derives de 2, 4-dianilinopyrimidines, leur preparation, a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk - Google Patents

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Monsif Bouaboula
Pierre Casellas
Jean-Flaubert Nguefack
Bernard Tonnerre
Jean Wagnon
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel 2,4-dianilinopyrimidine derivatives, process for their preparation, novel intermediates obtained, their use as medicaments, the pharmaceutical compositions containing them and the novel use of such 2,4-dianilinopyrimidine derivatives.
  • Patent WO200164654-A1 mentions 2, 4-di- (hetero) arylpyrimidines substituted in 5, inhibitors of CDK2 and FAK kinases, as well as other serine-threonine kinase and CDK inhibitory aminopyrimidines are presented in WO2003030909-A1.
  • WO2004046118-A2 discloses 2,4-diphenylaminopyrimidine derivatives as inhibitors of cell proliferation.
  • a series of 5-cyano-2-aminopyrimidines are presented as inhibitors of KDR and FGFR kinases, in WO200078731-A1, other pyrimidines as inhibitors of FAK and IGFR in WO2004080980A-1, and also ZAP-70, FAK and / or Syk tyrosine kinase in WO2003078404A1, and PLK polokinases in WO2004074244-A2, as cytostatic agents.
  • the present invention thus relates to novel 2,4-dianilinopyrimidine derivatives having inhibitory effects vis-à-vis protein kinases.
  • the products of the present invention can thus notably be used for the prevention or control of treatment of conditions capable of being modulated by the inhibition of the activity of protein kinases.
  • protein kinases the protein kinase IKK-alpha (IKKa) and IKK-beta (IKK ⁇ ) are more particularly mentioned.
  • the compounds of the present invention are kinase inhibitors, in particular IKK-alpha and IKK-beta, therefore inhibit NF-KB (nuclear factor kappa B) activity, so they can be used in the treatment of prophylaxis and inflammatory diseases, in cancer and diabetes.
  • kinase inhibitors in particular IKK-alpha and IKK-beta, therefore inhibit NF-KB (nuclear factor kappa B) activity, so they can be used in the treatment of prophylaxis and inflammatory diseases, in cancer and diabetes.
  • NF-kB Nuclear factor kappa B
  • NF-kB belongs to a family of transcription factor complexes consisting of different combinations of Rel / NF-KB polypeptides.
  • Members of this family of NF- ⁇ B-related polypeptides regulate the expression of genes involved in immune and inflammatory responses. ((Bames PJ, Karin M (1997) N Engl J Med 336, 1066-1071) and (Baeuerle PA, Baichwal VR (1997) Adv Immunol 65, 111-137)).
  • NF- ⁇ B dimers are retained in inactive form in the cytoplasm by inhibitory proteins members of the IKB family (Beg et al., Genes Dev., 7: 2064-2070, 1993; Morin, Trends Genet 9: 427-43) 3), 199 '); Haskil and. al., Cell 65: 1281-1289, 1991).
  • the proteins of the IKB family mask the NF-KB nuclear translocation signal.
  • IKB-Kinase complex IKB-Kinase complex
  • IKK IKB-Kinase complex
  • IKB will be subject to ubiquitination leading to its degradation by the proteasome (26S), allowing thus the release and translocation of NF- ⁇ B in the nucleus where it will bind sequences. specific at the level of the promoters of target genes thus inducing their transcription.
  • IKK IKB-Kinase complex
  • IKKa IKK1
  • IKK2 IKK ⁇
  • IKK2 IKK2 is the dominant kinase (Mercurio et al., Mol., Cell Biol., 19: 1526, 1999-, Zandi et al., Science, 28: 1, 3) 60, 1998; Lee and. al, Proe. Natl. Acad. Sci. USA 95:93) 19, 1998).
  • NF-KB genes regulated by NF-KB encode pro-inflammatory mediators, cytokines, cell adhesion molecules and proteins of the acute phase, which in turn will induce the activation of NF- ⁇ B by autocrine or paracrine mechanisms.
  • NF-KB plays a role in the growth of normal cells but also malignant cells. Proteins produced by expression of NF- ⁇ B regulated genes include cytokines, chemokines, adhesion molecules, cell growth mediators, angiogenesis. In addition, various studies have shown that NF-KB plays an essential role in neoplastic transformations. For example NF- ⁇ B may be associated with cell transformation in vitro and in vivo following overexpression, amplification, rearrangement or translocation events (Mercurio, R, and Manning, AM (1999) Oncogene, 18: 6163- 6171). In some human lymphoid tumor cells, the genes encoding the different NF-KB members are rearranged or amplified. It has been shown that NF- ⁇ B can promote cell growth by inducing transcription of cyclin D, which associated with Rb hyperphosphorylation results in the transition of G1-S phases and the inhibition of apoptosis.
  • NF- ⁇ B constitutive activity of NF- ⁇ B is found following the activation of IKK2.
  • NF- ⁇ B is constitutively activated in Hodgkin's disease and the inhibition of NF- ⁇ B blocks the growth of these lymphomas.
  • I ⁇ B ⁇ repressor induces apoptosis of cells expressing the oncogenic H-Ras allele (Baldwin, J. Clin Invest, 107: 241 (2001), Bargou et al., J.
  • NF-KB The constitutive activity of NF-KB appears to contribute to oncogenesis through the activation of several anti-apoptotic genes such as Al / Bfi-1, IEX-I, MAP, thus resulting in the suppression of the cell death pathway.Through the activation of cyclin D, NF-KB can promote the tumor cell growth The regulation of adhesion molecules and surface proteases suggests a role for NF-KB signaling in metastases.
  • NF-KB is involved in the induction of chemoresistance. NF-KB is activated in response to a number of chemotherapy treatments. Inhibition of NF- ⁇ B by the use of the super-repressor form of I ⁇ B ⁇ in parallel with chemotherapy treatment has been shown to increase the efficacy of chemotherapy in xenograft models.
  • R 2, R 3 and R 4 which are identical or different, are such that one represents a halogen atom or CF 3 and the other two, which are identical or different, represent a hydrogen atom or a halogen atom or an alkyl radical or an alkoxy radical optionally substituted with one or more halogen atoms;
  • R5 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R1 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl, alkenyl or alkynyl radical, all optionally substituted with one or more radicals, which may be identical or different, chosen from halogen atoms, OR8 and NR8R9, the alkyl radicals represented by Wherein R1 is further optionally substituted with a saturated or unsaturated five-membered heterocyclic radical attached by a carbon atom and optionally substituted with one or more radicals selected from halogen atoms and alkyl or alkoxy radicals,
  • A represents a single bond or a radical -CH2-CO-NR6-, and R6, which is identical to or different from R1, is chosen from the values of R1;
  • ring containing Y when Y represents NR7 may contain a carbon bridge consisting of 1 to 3 carbons,
  • R7 represents the hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl, CH2-alkenyl or CH2-alkynyl radical, all optionally substituted with a naphthyl radical or with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkoxy, phenyl and heteroaryl radicals, the alkyl radicals represented by R7 being furthermore optionally substituted by a hydroxyl radical, -NR8R9, -CO-NR8R9, phosphonate, optionally substituted alkylthio to sulphone or optionally substituted heterocycloalkyl;
  • R8 represents the hydrogen atom or the alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radicals themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkoxy, NH 2, NHalkyl and N (alkyl) 2 radicals, -CONH2, -CONHalkyl or
  • NR8R9 is such that either R8 and R9, which are identical or different, are chosen from the values of R8, ie R8 and R9 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic amine which may optionally contain one or two other heteroatoms chosen from 0 , S, N or NR10, the cyclic amine thus formed being itself optionally substituted; all heterocyclic, heterocycloalkyl and heteroaryl radicals above consisting of from 4 to 10 members (unless specified) and containing 1 to 4 heteroatoms selected optionally from optionally oxidized O, S, N and NR10;
  • R8 and R9 can form with the nitrogen atom to which they are bound, being themselves optionally substituted with one or more identical radicals; or different selected from halogen atoms and hydroxyl, alkoxy, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, CN, CF3, NH2, NHaIk or N (alk) 2 radicals;
  • R10 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, said products of formula (I) being in all the possible racemic isomeric forms, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with the mineral and organic acids of said products of formula
  • the ring formed can in particular be a cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl and particularly a cyclohexyl, these radicals being therefore substituted in particular in para, respectively, with OH, 2 F, the radical OR8 or the radical NR8R9 in which R8 and R9 are chosen from the meanings defined above.
  • the ring formed can in particular be an azetidine radical, pyrrolidine or piperidine with the nitrogen atom N para or meta, which carries the substituent R7 as defined above.
  • the ring formed can in particular be the 8-azabicyclo (3, 2, 1) octan-3yl ring or else a ring chosen from the following N, 9-dimethyl-9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl, N, 6-dimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl, N, 3-dimethyl- 3-azabicyclo [3.2.1] octan-8yl or else N, 3-dimethyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-yl.
  • the ring formed can in particular be a bicyclic radical such as for example quinolinyl or indolizinyl.
  • the ring formed can in particular be a tetrahydrothiopyranyl or a tetrahydrothiophenyl: when ring (Y) is such that Y represents SO 2, the ring formed can in particular be a dioxidotetrahydro-3-thiophenyl -
  • the ring formed can in particular be a tetrahydrofuran or tetrahydropyran.
  • the ring formed can in particular be dioxaspiro (4,5) dec-8-yl.
  • the present invention particularly relates to the products of formula (I) as defined above in which R 2, R 3, R 4, R 5, A and ring (Y) have the meanings indicated above and R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 5 linear or branched carbon atoms or else R 1 represents this alkyl radical substituted with a saturated or unsaturated preferably monocyclic 5-membered heterocycle itself optionally substituted as indicated above, said products of formula ( I) being in all possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with the inorganic and organic acids of said products of formula (D
  • the present invention particularly relates to the products of formula (I) as defined above in which R 2, R 3, R 4, R 5 and A have the meanings indicated above, R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms linear or branched optionally substituted and in particular CH3 and ring (Y) is such that Y represents NR7 with R7 represents an alkyl radical containing from 1 to 6 linear or branched carbon atoms optionally substituted with a radical selected from the group consisting of radicals hydroxyl, CF3, phosphonate, sulfone, phenyl and heterocyclic saturated or unsaturated monocyclic or bicyclic, these phenyl and heterocyclic radicals being themselves optionally substituted as indicated above, said products of formula (I) being in all possible isomeric forms racemates, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with inorganic and organic acids s formula products (D •
  • the present invention particularly relates to the products of formula (I) as defined above in which R2, R3, R4, R5 and A have the meanings indicated above,
  • R1 represents an alkyl radical containing from 1 to 4 linear or branched carbon atoms and in particular CH3 and ring (Y) is such that Y represents NR8R9 in which R8 represents a hydrogen atom or CH3 and R9 represents an alkyl radical containing 1 with 6 linear or branched carbon atoms optionally substituted with a radical chosen from hydroxyl, CF 3, phosphonate, sulphone, phenyl and saturated heterocyclic radicals or monocyclic or bicyclic unsaturated, these phenyl and heterocyclic radicals being themselves optionally substituted as indicated above, said products of formula (I) being in all the possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with the mineral and organic acids of said products of formula
  • R1 represents a hydrogen atom, a radical CH3 or an alkyl radical containing from 1 to 4 linear or branched carbon atoms optionally substituted with a radical NH2, NHaIk, N (alk) 2 or by a saturated or unsaturated heterocycle, preferably a 5 or ⁇ -membered monocycle as defined above and optionally substituted as indicated above or below, and ring (Y) represents a piperidinyl or pyrrolidinyl substituted on its nitrogen atom by R7 which represents an alkyl radical optionally substituted by a hydroxyl radical, -NR8R9, -CO-NR8R9, phosphonate, or alkylthio optionally oxidized to sulfone;
  • R 1 is chosen from the values defined above and ring (Y) represents a cyclohexyl radical substituted with an NR 8 R 9 radical as defined above; R 1 represents a CH 3 radical optionally substituted with a saturated or unsaturated heterocycle as defined hereinabove; above and R7 represents a radical CH3
  • R1 represents a hydrogen atom or a CH3 radical and ring (Y) represents a piperidine or a 8-azabicyclo (3, 2, 1) octan-3yl ring substituted on their nitrogen atom by R7 with R7 as defined above.
  • ring (Y) represents a piperidine or a 8-azabicyclo (3, 2, 1) octan-3yl ring substituted on their nitrogen atom by R7 with R7 as defined above.
  • examples that may be mentioned include those in which the cycle (Y) is chosen from the following definitions:
  • Y such that Y represents -N-R7 with R7 represents an alkyl radical including CH3, C2H5 or C3H7 substituted by a phosphonate - Ring (Y) such that Y represents -N-R7 with R7 represents an alkyl radical including CH3 C2H5 or C3H7 substituted with an alkylthio such as S-CH3 or S-C2H5 with S optionally oxidized to sulfone to form, for example, SO2-CH3 or SO2-C2H5; - Cycle (Y) such that Y represents -N-R7 with R7 represents alkyl such as in particular CH3 or C2H5 substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms such as notament F, and phenyl and mono or bicyclic heterocycle radicals , phenyl and heterocycle themselves optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, OH, CN,
  • R7 may also carry heterocycles as defined above such as pyridinyl radicals (with N of pyridine at 3 different positions); 2,3-Dihydro-1H-indolyl; quinolyl; isoquinolyl; pyrimidinyl; 2,3-Dihydro-benzofuranyl;
  • R1 represents H
  • R1 represents CH3
  • R1 represents alkenyl (3C) radicals such as allyl or alkynyl (3C) such as propargyl
  • R1 represents alkyl and especially CH3, C2H5, C3H7 substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and NH 2, NH (alk), N (alk) 2, NH-CH 2 -CH 2 OH, NH-CH 2 -C 3 H 7 -OH, NH (CH 2 CF 3), alkoxy, OH, or a saturated heterocycle such as for example pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, tetrahydrofuranyl or an unsaturated heterocycle such as in particular those defined above for R7.
  • a saturated heterocycle such as for example pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, tetrahydrofuranyl or an unsaturated heterocycle such as in particular those defined above for R7.
  • R 2, R 3 and R 4 which are identical or different, are such that one represents a halogen atom or CF 3 and the other two, which are identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl radical or alkoxy optionally substituted by one or more halogen atoms;
  • R5 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R1 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl, alkenyl or alkynyl radical, all optionally substituted by one or more radicals, which may be identical or different, chosen from halogen atoms, OR8 and NR8R9;
  • A represents a single bond or a radical -CH 2 -CO-NR 6 -, and R 6, which is identical to or different from R 1, is chosen from the values of R 1;
  • R7 represents a hydrogen atom or an alkyl, CH2-alkenyl or CH2-alkynyl radical, all optionally substituted with a naphthyl radical or with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, phenyl and heteroaryl, all these naphthyl, phenyl and heteroaryl radicals being themselves optionally substituted; the heteroaryl radicals consisting of 5 to 10 members and containing 1 to 4 heteroatoms selected from 0, S, N and NR10;
  • R8 represents the hydrogen atom or the alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radicals themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkoxy, NH 2, Nalkyl or N (alkyl) 2 radicals;
  • NR8R9 is such that either R8 and R9, which are identical or different, are chosen from the values of R8, ie R8 and R9 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic amine which may optionally contain one or two other heteroatoms chosen from 0 Optionally substituted S, N or NR10;
  • R10 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms and preferably fluorine, chlorine or bromine ;
  • alkyl radical denotes a linear or branched radical containing at most 6 carbon atoms and especially the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl or isopentyl radicals; pentyl, tert-pentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, sec-hexyl, tert-hexyl and their linear or branched positional isomers;
  • hydroxyalkyl radical denotes the alkyl radicals indicated above substituted by one or more hydroxyl radicals
  • alkenyl radical denotes a linear or branched radical containing at most 6 carbon atoms and preferably 4 carbon atoms chosen for example from the following values: ethenyl or vinyl, propenyl or allyl, 1-propenyl, n-butenyl, i-propenyl, butenyl, 3-methylbut-2-enyl, n-pentenyl and hexenyl, as well as their linear or branched isomers of p'osition: among the alkenyl values, the allyl or butenyl values are more particularly mentioned.
  • alkynyl radical denotes a linear or branched radical containing at most 6 carbon atoms and preferably 4 carbon atoms chosen, for example, from the following values: ethynyl, propynyl or propargyl, butynyl, n-butynyl, i-butynyl, 3-methylbut-2-ynyl, pentynyl or hexynyl and their linear or branched positional isomers: among the alkynyl values, the propargyl value is more particularly mentioned.
  • alkylene radical denotes a linear or branched divalent radical containing at most 6 carbon atoms, derived from the alkyl radical above and thus chosen for example from the methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene or sec-butylene radicals; pentylene;
  • alkoxy radical denotes a linear or branched radical containing at most 6 carbon atoms chosen, for example, from methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear butoxy, secondary or tertiary, pentoxy, hexoxy and heptoxy radicals, and also their positional isomers; linear or branched;
  • cycloalkyl radical denotes a monocyclic or bicyclic carbocyclic radical containing from 3 to 7 ring members and in particular denotes the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl radicals;
  • aryl radical refers to unsaturated, monocyclic or fused carbocyclic ring radicals.
  • examples of such an aryl radical include, in particular, phenyl or naphthyl radicals;
  • heterocyclic radical denotes a saturated (heterocycloalkyl) or partially or completely unsaturated (heteroaryl) carbocyclic radical consisting of 4 to 10 members interrupted by one or three heteroatoms, identical or different, chosen from oxygen, nitrogen or Sulfur:
  • the 5-membered heteroaryl radicals mention may be made especially of radicals containing one to four heteroatoms chosen from N optionally oxidized, O and S optionally oxidized, such as radicals.
  • mention thiophenyl radicals such as 2-thiophenyl, 3-thiophenyl, dioxidothienyl, -thiazolyl (N, S), - furyl
  • radicals pyridyl such as 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl, pyridyl N-oxide, pyrimidinyl, pyridazinyl and pyrazinyl; among the fused heteroaryl radicals containing at least one heteroatom chosen from sulfur, nitrogen and oxygen, mention may be made, for example, of benzothiophenyl, benzofuryl, benzofuranyl, benzoxazolyl, indazolyl, indolyl, indolinyl, indolinonyl, quinolyl and isoquinolyl radicals, azaindolyl, benzimidazolyl, be
  • heterocycloalkyl saturated
  • heterocycloalkyl saturated
  • heterocycloalkyl saturated
  • heterocycloalkyl saturated
  • alkylamino radical or NH (alk) radical and dialkylamino radical or N (alk) 2 denotes NH 2 amino radicals substituted respectively by one or two linear or branched alkyl radicals, which are identical or different in the case of dialkylamino, chosen from alkyl radicals as defined above and optionally substituted as indicated above or below: mention may be made, for example, of methylamino, ethylamino, propylamino or butylamino radicals, and dimethylamino, diethylamino and methylethylamino radicals.
  • cycloalkylamino thus denotes an amino radical substituted in particular by a cycloalkyl radical chosen from the radicals defined above: there may thus be mentioned for example the cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino or cyclohexylamino radicals.
  • cyclic amine denotes a monocyclic or bicyclic radical containing from 3 to 10 members in which at least one carbon atom is replaced by a nitrogen atom, this cyclic radical possibly also containing one or more other heteroatoms chosen from O, S, SO 2, N or NR 10 with R 10 as defined above:
  • examples of such cyclic amines include, for example, pyrrolyl, piperidyl and morpholinyl radicals, piperazinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl. Mention may more particularly be made of piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl or azetidinyl radicals.
  • patient refers to humans but also other mammals.
  • Prodrug refers to a product that can be converted in vivo by metabolic mechanisms (such as hydrolysis) into a product of formula (I).
  • metabolic mechanisms such as hydrolysis
  • an ester of a product of formula (I) containing a hydroxyl group can be converted by in vivo hydrolysis to its parent molecule.
  • hydroxyl group-containing esters of the formula (I) such as acetates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maleates, methylene bisulfates and the like.
  • Particularly useful hydroxyl-containing products of the formula (I) can be prepared from acidic residues such as those described by Bundgaard et al. al., J. Med. Chem. , 1989, 32, page 2503-2507: these esters include in particular substituted (aminomethyl) -benzoates, dialkylamino-methylbenzoates in which the two alkyl groups can be bonded together or can be interrupted by an oxygen atom or a hydrogen atom.
  • optionally substituted nitrogen is an alkylated nitrogen atom or else morpholino-methyl) benzoates, eg 3- or 4- (morpholinomethyl) -benzoates, and (4-alkylpiperazin-1-yl) benzoates, eg 3- or 4- (4-alkylpiperazin-1-yl) benzoates.
  • morpholino-methyl eg 3- or 4- (morpholinomethyl) -benzoates
  • (4-alkylpiperazin-1-yl) benzoates eg 3- or 4- (4-alkylpiperazin-1-yl) benzoates.
  • the addition salts with the inorganic or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, trifluoroacetic, formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulphonic acids such as, for example, methanesulfonic acid, ethanesulphonic acid, propanesulphonic acid, alkylsulphonic acids such as, for example, methanedisulfonic acid, alpha, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulphonic acid and aryldisulphonic acids.
  • stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but whose different groups are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes whose substituent can be in axial or equatorial position.
  • stereoisomerism due to the different spatial arrangements of attached substituents, either on double bonds or on rings, often referred to as E / Z geometrical isomerism or cis-trans or diastereoisomeric isomerism.
  • stereoisomer is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.
  • R2, R3 and R4, which are identical or different, are such that one represents a fluorine or chlorine atom or CF3 and the other two, identical or different, represent a hydrogen atom, a fluorine or chlorine atom or a methyl or methoxy radical optionally substituted by one or more fluorine atoms;
  • R5 represents a hydrogen atom or a fluorine or chlorine atom;
  • R1 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with one or more radicals, which may be identical or different, chosen from the fluorine atom, OR8 and NR8R9;
  • A represents a single bond or a radical -CH2-CO-NR6-, and R6 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl radical containing at most 4 carbon atoms;
  • R7 represents a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and phenyl and heteroaryl radicals, the phenyl and heteroaryl radicals themselves being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkoxy, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, CF3, NH2, NHaIk or N (alk) 2 radicals; the heteroaryl radicals being 5 to 7 membered and containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, S, N and NR10;
  • R8 represents the hydrogen atom, linear or branched alkyl radicals containing at most 4 carbon atoms or cycloalkyl radicals containing from 3 to 6 members, alkyl and cycloalkyl themselves optionally substituted with a hydroxyl radical;
  • NR8R9 is such that either R8 and R9, which are identical or different, are chosen from the values of R8, ie R8 and R9 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic amine chosen from the pyrrolyl, piperidyl and morpholinyl radicals, pyrrolidinyl, azetidinyl and piperazinyl optionally substituted on its second atom by an alkyl radical; said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as addition salts with inorganic and organic acids of said products of formula (I).
  • the ring containing Y may consist of 4 to 7 members, and saturated with Y representing an oxygen atom 0, a sulfur atom S optionally oxidized by or two oxygen atoms or a radical chosen from N-R7, CH -NH2, CH-NHaIk or CH-N (alk) 2, with R7 as defined above or hereinafter.
  • R 2, R 3 and R 4 which are identical or different, are such that one represents a fluorine atom or CF 3 and the other two represent one, a hydrogen atom and the other a fluorine or chlorine atom or a methyl radical;
  • R5 represents a hydrogen atom or a chlorine atom
  • R1 represents a hydrogen atom or a cyclopropyl, methyl, ethyl, propyl or butyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from the fluorine atom and the hydroxyl, amino, alkylamino, dialkylamino and piperidinyl radicals, morpholinyl, azetidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl and pyrrolyl;
  • A represents a single bond, -CH 2 -CO-NH- or -CH 2 -CO-NCH 3 - and the ring containing Y is selected from cyclohexyl radicals itself optionally substituted by amino; tetrahydropyran; dioxidothiophényle; and the pyrrolidinyl, piperidinyl, azepinyl, indolizinyl and quinazolinyl radicals optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from methyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl or ethyl radicals, themselves optionally substituted by one or more radicals; chosen from halogen atoms and hydroxyl radicals, phenyl itself optionally substituted by one or more halogen atoms, quinolyl, pyridyl optionally oxidized on its nitrogen atom, thiophenyl, thiazolyl, thiadia
  • R 2, R 3 and R 4 which are identical or different, are such that one represents a fluorine atom or CF 3 and the other two represent one, a hydrogen atom and the other a fluorine or chlorine atom or a methyl radical;
  • R5 represents a hydrogen atom
  • R1 represents a methyl radical; or an ethyl radical, optionally substituted by an amino, alkylamino, dialkylamino or pyrrolidinyl radical;
  • A represents a single bond and the ring containing Y represents a cyclohexyl radical, itself optionally substituted by amino, or a piperidinyl or pyrrolidinyl radical optionally substituted on its nitrogen atom by a methyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl or isopentyl radical, or ethyl, themselves optionally substituted by one or more halogen atoms or a radical chosen from hydroxyl; thiadiazolyl; tetrazolyl; phenyl itself optionally substituted with halogen; quinolyl; pyridyl optionally oxidized on its nitrogen atom; furyl; and imidazolyl itself optionally substituted with alkyl; said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as addition salts with inorganic and organic acids of said products of formula (I).
  • R2, R3, R4 is alkoxy, methoxy is preferred.
  • R2, R3 and R4, identical or different, are such that one represents a fluorine atom or CF3 and the other two represent one, a hydrogen atom and the other, a fluorine or chlorine atom or a methyl radical;
  • R5 represents a hydrogen atom
  • R1 represents a hydrogen atom or a methyl radical
  • A represents a single bond and the ring containing Y is chosen from tetrahydropyran, dioxidothiophenyl and pyrrolidinyl, piperidinyl and azepinyl optionally substituted on their nitrogen atom (in 2 or 3 of the ring) with a methyl or ethyl, propyl radical. or butyl themselves optionally substituted by one or more halogen atoms or a phenyl, pyridyl, thiophenyl, or thiazolyl, thiadiazolyl, pyrazinyl, furyl or imidazolyl radical;
  • the subject of the present invention is in particular the process for the preparation of the products of formula (I) as defined above, characterized in that a product of formula (II) is reacted: in which R5 'has the meaning indicated above for R5 in which the optional reactive functions are optionally protected, which is reacted with a product of formula (III):
  • products of formula (II) which can be products of formula (I) and that, in order to obtain or to obtain products of formula (I), it is possible to subject, if desired and if necessary, to one or more of the following conversion reactions, in any order: a) an oxidation reaction of alkylthio group to sulfoxide or sulfone corresponding, b) a conversion reaction of alkoxy function in hydroxyl function, or of hydroxyl function in alkoxy function, c) an alcohol function oxidation reaction in function of aldehyde or ketone, d) a elimination reaction of protective groups that the protected reactive functions may carry, e) a salification reaction with a mineral or organic acid to obtain the corresponding salt, f) a doubling reaction of the racemic forms into split products, said products of formula ( I) thus obtained being in all possible isomeric forms racemic, enantio
  • the subject of the present invention is also a process for the preparation of the products of formula (I) as defined above in which Y represents the radical
  • NR7 as defined above with R7 represents CH2-RZ and
  • RZ represents an alkyl, alkenyl or alkynyl radical, all optionally substituted as indicated above and in particular by a naphthyl radical or by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and phenyl and heteroaryl radicals, all these radicals; naphthyl, phenyl and heteroaryl are themselves optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and the radicals hydroxyl, alkoxy, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, CF3, NH2, NHaIk or
  • R1 ', R2', R3 ', R4', R5 'and ring (N) have the meanings indicated above
  • a product of formula (IX) which is subjected to reductive amination conditions in the presence of the aldehyde or ketone of formula (X): RZ '-CR8' O (X) in which RZ 'has the meaning indicated above and represents an optionally substituted alkyl, alkenyl or alkynyl radical as indicated in any one of the preceding claims and in which the possible reactive functions are optionally protected by protective groups,
  • R8 has the meaning indicated above for R8, in which the optional reactive functions are optionally protected by protecting groups, to obtain a product of formula (12):
  • products of formula (12) which may be products of formula (I) ) and that, to obtain or of other products of formula (I), one or more reaction reactions of a) to f) may be subjected, if desired and if necessary, in any order; as defined above, said products of formula (12) thus obtained being in all possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers.
  • the product of formula (IV) as defined above is subjected to the action of the methyl ester of 4-amino benzoic acid of formula (V) in particular in an alcohol such as butanol at a temperature of 100.degree. at 140 0 C, to give the product of formula (VI) as defined above.
  • This product of formula (VI) is saponified in its corresponding acid of formula (VII) using the usual methods known to those skilled in the art such as in particular by the action of sodium hydroxide or potassium hydroxide in water.
  • the deprotection reaction of the carbamate function of the compound of formula (A) to obtain a product of formula (IX) can be carried out using, for example, an acidic agent such as pure trifluoroacetic acid at a temperature close to 0.degree. to a mixture of this acid with a suitable solvent such as methylene chloride at about 0 ° C or by • using solution of hydrochloric acid in ether or dioxane at a temperature between 0 0 C and the ambient temperature.
  • an acidic agent such as pure trifluoroacetic acid at a temperature close to 0.degree. to a mixture of this acid with a suitable solvent such as methylene chloride at about 0 ° C or by • using solution of hydrochloric acid in ether or dioxane at a temperature between 0 0 C and the ambient temperature.
  • the products of formulas (II) and (12) as defined above can therefore constitute products of formula (I) as defined herein. above or can be converted into products of formula (I) by the usual methods known to those skilled in the art and for example by being subjected to one or more of reactions a) to f) indicated above.
  • the hydroxyl groups may be protected, for example, by alkyl radicals such as tert-butyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl, benzyl or acetyl;
  • the amino groups may be protected, for example, by the acetyl, trityl or benzyl radicals; , tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, phthalimido or other radicals known in the peptide chemistry and can then be released under the usual conditions known to those skilled in the art.
  • the reactions to which the products of formula (I ') as defined above may be subjected, if desired or necessary, may be carried out, for example, as indicated below.
  • the saponification reactions can be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art, such as, for example, in a solvent such as methanol or ethanol, dioxane or dimethoxyethane, in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the reduction or oxidation reactions may be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art, such as, for example, in a solvent such as ethyl ether or tetrahydrofuran, in the presence of sodium borohydride or lithium aluminum hydride.
  • sulphoxide function can be promoted by an equimolar mixture of the product containing an alkylthio group and the reagent such as in particular a peracid.
  • sulphone function can be promoted by a mixture of the product containing an alkylthio group with an excess of the reagent such as in particular a peracid.
  • the optional alkoxy functions, such as methoxy in particular, of the products described above may, if desired, be converted into hydroxyl function under the usual conditions known to those skilled in the art, for example by boron tribromide in a solvent such as For example, methylene chloride, with hydrobromide or pyridine hydrochloride or with hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoroacetic acid under reflux.
  • the starting products of formulas (II), (III) and (VIII) can be known, can be obtained commercially or can be prepared according to the usual methods known to those skilled in the art, in particular from commercial products, for example from subjecting them to one or more reactions known to those skilled in the art, such as, for example, the reactions described above in a) to f);
  • the products of formula (II) which are therefore pyrimidine derivatives and the products of formulas (III) which are derivatives of aniline may be commercially available products such as for example dichloropyrimidine, trichloropyrimidine, 4-fluoroaniline, 3,4-difluoroaniline, 4-fluoro-3-chloroaniline, or
  • anilines of formula (III) can in particular be commercial anilines such as, for example, the following trihalogenated anilines:
  • the amines of formula (VIII) may also be commercial, for example methyl (1-methylpiperidin-4-yl) amine.
  • non-commercial amines of formula (VIII) can be carried out according to methods known to those skilled in the art. It can be indicated that to obtain products of formula (I) as defined above in which R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and A have the meanings indicated above, and cycle (Y) is such that Y represents NR7 and contains a carbon bridge consisting of 1 to 3 carbons, can be used as starting materials bicyclic amines obtainable from commercial compounds such as tropinone, pseudo-pelletrivine according to the references below:
  • aldehydes or ketones of formula (X) are given in the experimental part by way of non-limiting examples.
  • the present invention also relates to the process according to Scheme 1 below, for the preparation of products of formula (I) as defined above:
  • the radical NR8-CH (RA) (RB) represents certain values of NR8R9 as defined above with R8 as defined above and R9 represents -CH (RA) (RB) ie, as defined for R 9, a linear or branched alkyl radical optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkoxy, NH 2, NHalkyl, N (alkyl) 2, alkylthio, phenyl and saturated heterocycle or unsaturated, phenyl and heterocycle themselves optionally substituted as indicated above.
  • RA may represent a hydrogen atom or CH3
  • RB may represent (CH2) n-A with A represents an optionally substituted heterocycle or phenyl radical as defined above and n represents an integer of 0 to 5.
  • the present invention also relates to the process according to Scheme 2 below, for the preparation of products of formula (I) as defined above:
  • R 1, R 2, R 3, R 4, A and ring (Y) have the meanings indicated above for the products of formula (I).
  • the present invention finally relates, as new industrial products, to certain compounds of formulas (A), (IX), (VI) and (VII).
  • the products of formula (I) as defined above and their addition salts with acids have interesting pharmacological properties.
  • the compounds of the present invention can therefore inhibit the activity of kinases, in particular IKK1 and IKK2 with an IC50 of less than 10 ⁇ M.
  • the compounds of the present invention can thus inhibit the activation of NF- ⁇ B, and the production of cytokines with IC 50 of less than 10 ⁇ M.
  • the compounds of the present invention can thus inhibit the proliferation of a large panel of tumor cells with IC50 values of less than 10 ⁇ M.
  • the compounds of formula (I) may therefore have drug activity in particular as inhibitors of IKK1 and IKK2 and may be used in the prevention or treatment of diseases in which the inhibition of IKK1 or IKK2 is beneficial.
  • diseases such as inflammatory diseases or diseases with an inflammatory component such as inflammatory arthritis including rheumatoid arthritis, spondyl osteoarthritis, Reiters syndrome, psoriatic arthritis, bone resorption diseases; multiple sclerosis, inflammatory bowel disease including Crohn's disease; asthma, chronic pulmonary obstruction, emphysema, rhinitis, acquired myasthenia gravis, Graves' disease, transplant rejection, psoriasis, dermatitis, allergic disorders, systemic diseases immune system, cachexia, severe acute respiratory syndrome, septic shock, heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, reperfusion injury, AIDS, cancers and disorders characterized by resistance to insulin such as diabetes, hyperglycemia, hyperinsulinemia, dyslipidemia, obesity, polycystic ovarian diseases, hypertension, cardiovascular disorders, Syndrome X, autoimmune diseases such as systemic lupus, lupus erythematous, glomerular arthritis, and others.
  • the products of formula (I) according to the present invention as modulators of apoptosis may be useful in the treatment of various human diseases including aberrations in apoptosis such as cancers: such as in particular but not limited to follicular lymphomas, carcinomas with p53 mutations, hormone-dependent tumors of the breast, prostate and ovary, and precancerous lesions such as polyposis familial adenoma, viral infections (such as, but not limited to, but not limited to those caused by Herpes virus, poxvirus, Epstein-Barr virus, Sindbis virus and adenovirus), myelodysplastic syndromes, ischemic disorders associated with myocardial infarction, cerebral congestion, arrhythmia, atherosclerosis, liver disorders induced by toxins or alcohol, haematological disorders such as, but not limited to, chronic anemia and aplastic anemia, degenerative diseases of the musculoskeletal system such as, but not limited to, osteoporosis, cystic fibrosis, kidney
  • the compounds according to the invention have an anticancer activity and an activity in the treatment of other proliferative diseases such as psoriasis, restenosis, atherosclerosis, AIDS for example, as well as in diseases caused by proliferation.
  • these compounds are useful in the prevention and treatment of leukemias, both primary and metastatic solid tumors, carcinomas and cancers, in particular: breast cancer, lung cancer, cancer of the lungs, small intestine, colon and rectal cancer, respiratory tract cancer, oropharynx and hypopharynx cancer, esophageal cancer, liver cancer, stomach cancer, bile duct cancer, cancer of the gall bladder, pancreatic cancer, urinary tract cancers including kidney, urothelium and bladder, cancers of the female genital tract including cancer of the uterus, cervix, ovaries, chlorocarcinoma and trophoblastoma; cancers of the male genital tract including prostate cancer, seminal vesicles, testes, germ cell tumors; cancers of the endocrine glands including thyroid, pituitary, adrenal gland cancer; skin cancers including hemangiomas, melanomas, sarcomas, including Kaposi's sarcoma
  • the compound (s) of formula (I) may be administered in combination with one or more anti-cancer active principle (s), in particular antitumor compounds such as alkylating agents such as alkylsulfonates ( busulfan), dacarbazine, procarbazine, nitrogen mustards (chlormethine, melphalan, chlorambucil), cyclophosphamide, ifosfamide; nitrosoureas such as carmustine, lomustine, semustine, streptozocin; antineoplastic alkaloids such as vincristine, vinblastine; taxanes such as paclitaxel or taxotere; antineoplastic antibiotics such as actinomycin; intercalators, antineoplastic antimetabolites, folate antagonists, methotrexate; inhibitors of purine synthesis; purine analogues such as mercaptopurine, ⁇ -thioguanine; inhibitors of pyrimidine synthesis, aromata
  • the compounds of formula (I) may also be administered in combination with one or more other active ingredients useful in one of the pathologies indicated above, for example an anti-emetic, anti-pain, anti-inflammatory agent, anticachexia.
  • the subject of the present invention is thus, as medicaments, the products of formula (I) as defined above as well as the addition salts with pharmaceutically acceptable inorganic and organic acids of said products of formula (I).
  • the subject of the present invention is, in particular, as medicaments, the products of formula (I) as defined above, the names of which follow:
  • the subject of the present invention is also the pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one of the products of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt of this product or a prodrug of this product and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the subject of the present invention is particularly the use of the products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of these products for the preparation of a a medicament for the treatment or prevention of a disease by inhibiting the activity of IKK protein kinase.
  • the present invention thus relates to the use as defined above in which the protein kinase is in a mammal.
  • the subject of the present invention is therefore the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of a disease chosen from the diseases mentioned above. above.
  • the subject of the present invention is in particular the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of a disease chosen from the following group: inflammatory diseases, diabetes and cancers.
  • the present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of inflammatory diseases.
  • the present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diabetes.
  • the present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment of cancers.
  • the subject of the present invention is in particular the use of a product of formula (I) as defined above for the treatment of solid or liquid tumors.
  • the present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents.
  • the subject of the present invention is in particular the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of medicaments intended for the chemotherapy of cancers.
  • the subject of the present invention is in particular the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of medicaments intended for cancer chemotherapy alone or in combination or in combination form as defined herein. -above.
  • the present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above as inhibitors of IKK.
  • the present invention particularly relates to the products of formula (I) as defined above which constitute Examples 1 to 6 of the present invention.
  • the following examples illustrate the invention without limiting it.
  • Procedure 1 Preparation of 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] -benzoic acid.
  • Step 1 (2-Chloro-pyrimidin-4-yl) - (4-fluoro-phenyl) -amine
  • dichloropyrimidine a mixture containing 6.3 g of dichloropyrimidine in 100 ml of n-butanol
  • 5.3 g of 4-fluoro-3-methyl-phenylamine and then 7 ml of diisopropyl-ethylamine are added.
  • the reaction mixture is stirred under reflux for 2 hours.
  • the reaction medium is cooled and concentrated to dryness.
  • Step 2 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] -benzoic acid methyl ester
  • Stage 3 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] -benzoic acid 2.08 g of the product obtained in Stage 2, in the presence of 410 mg of sodium hydroxide in a mixture of MeOH (5 mL), water (5 mL) and dioxane (20 mL) are brought to a temperature of 40 0 C overnight. The reaction medium is concentrated to dryness and taken up in 100 ml of water. The impurities are extracted with two volumes of Et2O and the aqueous phase is then acidified to pH 6 with 1N HCl. The precipitate formed is filtered, rinsed with distilled water and suspended in DCM and the solvent is evaporated. 1.3 g is obtained expected acid.
  • Step 1 (2-Chloro-pyrimidin-4-yl) - (4-trifluoromethyl-phenyl) -amine
  • Step 2 4- [4- (4-Trifluoromethyl-phenylamino) -pyrimidin
  • Step 2 of Procedure 1 from 4.6 g of chloropyrimidine obtained in Stage 1 and 2.6 g of methyl amino-4-benzoate, 6.4 g of expected product are thus obtained.
  • Step 3 4- [4- (4-Trifluoromethyl-phenylamino) -pyrimidin
  • Step 1 3- ( ⁇ 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] -benzoyl ⁇ -methyl-amino) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 2 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] -N-methyl-N-piperidin-3-yl-benzamide 1.05 g of the product obtained in Step 1 are dissolved in 5 ml of MeOH. 15 ml of 2N hydrochloric ether are added at ambient temperature and the mixture is stirred overnight. It is evaporated several times in the presence of DCM. 940 mg of expected piperidine hydrochloride are obtained.
  • Step 3 of Example 2 starting with 3 mL of 1-methyl-piperidin-4-one and 3.35 mL of 2-pyrrolidin-1-yl-ethylamine, 4.4 g of the expected product are obtained.
  • Step 2 (1-Methyl-piperidin-4-yl) - (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -carbamic acid tert-butyl ester
  • a mixture containing 4.4 g of the compound obtained in Stage 1 is dissolved in 100 ml of dichloromethane. 4.7 g of BOCO 2 O are added to the reaction medium and the mixture is heated at 50 ° C. for 1 h 30 min. After concentration to dryness, the crude is purified on an alumina column (gradient dichloromethane up to 2% methanol). 2.35 g of the expected compound are obtained in total.
  • Step 3 (1-Methyl-piperidin-4-yl) - (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -amine hydrochloride
  • Step 4 N- (1-Methyl-piperidin-4-yl) -N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -4- [4- (4-trifluoromethyl-phenylamino) -pyrimidin)
  • Example 7 4- ( ⁇ 4- [(4-Fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) -N- (octahydroindolinizin-7-yl) benzamide
  • the expected product is obtained by distillation under vacuum (40 ° C., 0.3 mm Hg). 1.5 g of expected product are obtained.
  • Stage 2 N-methyloctahydroindolizin-7-amine
  • a reductive amination reaction starting from 1.5 g of the ketone obtained in stage 1, 10.7 ml of a 2 M solution of methylamine in THF and 3 g of NaHB (OAc) 3 in 20 mL of THF, the reaction is heated at 60 ° C. for 1 h. After evaporation, taken up in H 2 O / NaOH and extraction with DCM, the mixture is dried and 1.25 g of expected amine is obtained after concentration to dryness.
  • Step 3 4- ( ⁇ 4- [(4-Fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) -N- (octahydroindolinizin-7-yl) benzamide
  • Example 1 is taken by way of example in the pharmaceutical preparation which constitutes Example 8 above, this pharmaceutical preparation being able to be carried out differently as indicated above and if desired with other products exemplified herein. request.
  • the compounds are tested for inhibition of IKK1 and IKK2 using a flash-supported kinase test.
  • the compounds to be tested are dissolved at 10 mM in DMSO and then diluted in kinase buffer (50 mM Tris, pH 7.4 containing 0.1 mM EGTA, 0.1 mM sodium orthovanadate and 0.1% p-mercaptoethanol).
  • Serial 3-to-3 dilutions are made from this solution. 10 .mu.l of each dilution are added to the wells of a 96-well plate in duplicate. 10 ⁇ l of kinase buffer is added to the control wells which will serve as 0% inhibition and 10 ⁇ l of 0.5 mM EDTA is added to the control wells (100% inhibition). 10 ⁇ l of the IKK1 or IKK2 mixture (0.1 ⁇ g / well), 25-55 IKB-biotinylated substrate peptide and BSA (5 ⁇ g) are added to each well.
  • the compounds of the invention tested in this test show an IC50 of less than 10 ⁇ M, which shows that they can be used for their therapeutic activity.
  • the compounds according to the invention have been the subject of pharmacological tests for determining their anticancer activity.
  • MDA-MB231 American type culture collection, Rockville, Maryland, USA, ATCC-HTB26
  • MDA-A1 or MDA-ADR referred to as MDR-resistant multi-drug line, and described by E.Collomb et al. in Cytometry, 12 (1): 15-25, 1991
  • MCF7 ATCC-HTB22
  • prostate cancer DU145 (ATCC-HTB81) and PC3 (ATCC-CRL1435),
  • HCT116 ATCC-CCL247
  • HCT15 ATCC-CCL225
  • H460 (described by Carmichael in Cancer Research 47 (4): 936-942, 1987 and issued by the National Cancer Institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA), - glioblastoma ( SF268 described by Westphal in Biochemical & Biophysical Research Communications 132 (1): 284-289, 1985 and issued by the National Cancer Institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA), Leukemia (CMLT1 described by Kuriyama et al., in Blood, 74: 1989, 1381-1387, by Soda et al in British Journal of Haematology, 59: 1985, 671-679 and by Drexler, in Leukemia Research, 18: 1994, 919-927 and issued by the company DSMZ, Mascheroder Weg Ib, 38124 Braunschweig, Germany).
  • CMLT1 described by Kuriyama et al., in Blood, 74: 1989, 1381-1387, by Soda et al in British Journal of Haematology,
  • Proliferation and cell viability were determined in a test using 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -5- (3-carboxymethoxyphenyl) -2- (4-sulfophenyl) -2H-tetrazolium (MTS) according to Fujishita T. et al., Oncology, 2003, 64 (4), 399-406.
  • MTS 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl) -5- (3-carboxymethoxyphenyl) -2- (4-sulfophenyl) -2H-tetrazolium (MTS) according to Fujishita T. et al., Oncology, 2003, 64 (4), 399-406.
  • MTS 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -5- (3-carboxymethoxyphenyl) -2- (4-sulfophenyl) -2H-tetrazolium
  • the compounds of formula (I) lead to a loss of proliferation and viability of the tumor cells with an IC 50 of less than 10 ⁇ M.

Abstract

L'invention concerne les produits de formule (I) : dans laquelle R2, R3 et R4, représente l'un HaI ou CF3 et les deux autres, H, HaI ou alkyle et alcoxy éventuellement substitués par un ou plusieurs HaI; R1 représente H, cycloalkyle, alkyle, alkényle ou alkynyle, tous éventuellement substitués; A représente simple liaison ou -CH2-CO-NR6- avec Rβ est choisi parmi les valeurs de R1; le cycle renfermant Y (ou cycle (Y) ) étant monocyclique ou bicyclique, constitué de 4 à 10 chaînons avec Y représente O, S, SO, SO2, N-R7 (cycle (Y) pouvant renfermant un pont carboné), C=O ou son dioxolanne, CF2, CH-OR8, CH-NR8R9; et R7 représente hydrogène, cycloalkyle, alkyle, CH2-alkényle ou CH2- alkynyle, éventuellement substitués; R8 représente hydrogène, alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments notamment comme inhibiteurs de IKK.

Description

NOUVEAUX DERIVES de 2 , 4-DIANILINOPYRIMIDINES , LEUR
PREPARATION, A TITRE DE MEDICAMENTS, COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES ET NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE IKK
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 2, 4-dianilinopyrimidines, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés de 2, 4-dianilinopyrimidines .
Le brevet WO200164654-A1 mentionne des 2, 4-di- (hétéro) - arylpyrimidines substituées en 5, inhibitrices des kinases CDK2 et FAK, de même d'autres aminopyrimidines inhibitrices de sérine-thréonine kinases et de CDK sont présentées dans WO2003030909-A1. Le brevet WO2004046118- A2 décrit des dérivés des 2, 4-diphénylaminopyrimidines comme inhibiteurs de la prolifération cellulaire.
Une série de 5-cyano-2~aminopyrimidines sont présentées comme inhibitrices des kinases KDR et FGFR, dans WO200078731-A1, d'autres pyrimidines comme inhibitrices de FAK et de IGFR dans WO2004080980A-1, et aussi de ZAP- 70, FAK et/ou Syk tyrosine kinase dans WO2003078404A1, et des polokinases PLK dans WO2004074244-A2, comme agents cytostatiques .
De même d'autres brevets décrivent des pyrimidines inhibitrices de la transcriptase inverse pour le traitement des infections liées à HIV (WO200185700-A2 ; WO200185699-A2 ; WO200027825A1 et WO2003094920A1) .
La présente invention a ainsi pour objet de nouveaux dérivés de 2, 4-dianilinopyrimidines dotés d'effets inhibiteurs vis-à-vis de protéines kinases.
Les produits de la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de l'activité de protéines kinases. Parmi ces protéines kinases, on cite plus particulièrement la protéine kinase IKK-alpha (IKKa) et IKK-béta (IKKβ) .
Les composés de la présente invention sont des inhibiteurs de kinase en particulier de IKK-alpha et IKK-béta, par conséquent inhibent l'activité NF-KB (nuclear factor kappa B) , ainsi ils peuvent être utilisés dans le traitement de la prophilaxie et les maladies inflammatoires, dans le cancer et le diabète.
Le NF-kB (Nuclear factor kappa B) appartient à une famille de complexes de facteurs transcriptionnels constitués de différentes combinaisons de polypeptides Rel/NF-KB. Les membres de cette famille de polypeptides reliés à NF-KB régulent l'expression de gènes impliqués dans les réponses immunes et inflammatoires. ( (Bames PJ, Karin M (1997) N Engl J Med 336,1066-1071) et (Baeuerle PA, Baichwal VR (1997) Adv Immunol 65, 111-137)). Dans les conditions basales, les dimères de NF-KB sont retenus sous forme inactive dans le cytoplasme, par des protéines inhibitrices membres de la famille IKB (Beg et. al., Gènes Dev., 7:2064-2070, 1993; Gilmore and Morin, Trends Genêt. 9:427-43)3), 199'); Haskil et. al., CeIl 65: 1281- 1289, 1991) . Les protéines de la famille IKB masquent le signal de translocation nucléaire de NF-KB. La stimulation de la cellule par différents types de ligands tels que les cytokines, le ligand anti-CD40, le lipopolysaccharide (LPS) , les oxydants, des mitogènes comme le phorbol ester, des virus ainsi que beaucoup d'autres stimulants, entraine l'activation du complexe IKB-Kinase (IKK) qui va à son tour phosphoryler IKB au niveau des résidus serines 32 et 34. Une fois phosphorylé, IKB sera sujet à des ubiquitinations menant à sa dégradation par le protéasome (26S) , permettant ainsi la libération et la translocation de NF-KB dans le noyau ou il va se lier à des séquences . spécifiques au niveau des promoteurs de gènes cibles induisant ainsi leur transcription. Dans le complexe IKB-Kinase (IKK) , les principales kinases sont IKKl(IKKa) et IKK2 (IKKβ) qui sont capables de phosphoryler directement les différentes classes d'IKB. Dans ce complexe IKK, IKK2 est la kinase dominante (Mercurio et. al., Mol. CeIl Biol., 19:1526, 1999-, Zandi et. al., Science; 28 1: 1 3) 60, 1998; Lee et. al, Proe . Natl. Acad. Sci. USA 95:93) 19, 1998).
Parmi les gènes régulés par NF-KB, beaucoup codent pour des médiateurs pro-inflammatoires, des cytokines, des molécules d'adhésion cellulaire, des protéines de la phase aigϋe, qui également vont à leur tour induire l'activation de NF-KB par des mécanismes autocrines ou paracrines .
L'inhibition de l'activation de NF-KB semble très importante dans le traitement des maladies inflammatoires.
En plus NF-KB, joue un rôle dans la croissance des cellules normales mais aussi des cellules malignes. Les protéines produites par l'expression de gènes régulés par NF-KB comprennent des cytokines, chemokines, molécules d'adhésion, des médiateurs de la croissance cellulaire, de l ' angiogénèse. Par ailleurs différentes études ont montré que NF-KB joue un rôle essentiel dans les transformations néoplastiques. Par exemple NF-KB peut être associé avec la transformation des cellules in vitro et in vivo suite à des événement de sur-expression, amplification, réarrangement ou translocation (Mercurio, R, and Manning, A. M. (1999) Oncogene, 18:6163-6171). Dans certaines cellules de tumeurs lymphoïdes humaines, les gènes codant pour les différents membres NF-KB sont réarrangés ou amplifiés. Il a été montré que NF-KB peut promouvoir la croissance cellulaire en induisant la transcription de la cycline D, qui associées à 1 ' hyperphosphorylation de Rb entraîne la transition des phases Gl à S et l'inhibition de l'apoptose.
Il a été montré que dans un nombre important de lignées de cellules tumorales, on trouve une activité constitutive de NF-KB suite à l'activation de IKK2. NF-KB est constitutivement activé dans les maladies de Hodgkin et l'inhibition de NF-KB bloque la croissance de ces lymphomes. D'autre part, l'inhibition de NF-KB par l'expression du répresseur IKBa induit l'apoptose des cellules exprimant l'allèle oncogénique H-Ras (Baldwin, J. Clin. Invest., 107:241 (2001), Bargou et al., J. Clin. Invest., 100:2961 (1997), Mayo et al., Science 178:1812 (1997) . L'activité constitutive de NF-KB semble contribuer à l'oncogénèse à travers l'activation de plusieurs gènes anti-apoptotiques tels que Al/Bfi-1, IEX-I, MAP, ce qui entraîne ainsi la suppression de la voie de mort cellulaire. A travers l'activation de la cycline D, NF-KB peut promouvoir la croissance des cellules tumorales. La régulation des molécules d'adhésion et des protéases de surface suggèrent un rôle de la signalisation NF-KB dans les métastases.
NF-KB est impliqué dans l'induction de la chimiorésistance . NF-KB est activé en réponse à un certain nombre de traitements en chimiothérapie. Il a été montré que l'inhibition de NF-KB par l'utilisation de la forme super-répresseur de IKBa en parallèle au traitement de chimiothérapie augmente l'efficacité de la chimiothérapie dans des modèles de xénogreffe.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle:
R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome d'halogène ou CF3 et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle ou un radical alcoxy éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d' halogène; Rl représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, 0R8 et NR8R9, les radicaux alkyles que représente Rl étant de plus éventuellement substitués par un radical hétérocyclique saturé ou insaturé à 5 chaînons attaché par un atome de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle ou alcoxy, A représente une simple liaison ou un radical -CH2-CO- NR6-, et R6, identique ou différent de Rl, est choisi parmi les valeurs de Rl;
le cycle renfermant Y (ou cycle (Y) ) étant monocyclique ou bicyclique, constitué de 4 à 10 chaînons et étant saturé ou partiellement saturé avec Y représentant un atome d'oxygène 0, un atome de soufre S éventuellement oxydé par un ou deux atomes d' oxygène ou un radical choisi parmi N-R7, C=O ou son dioxolanne comme groupement protecteur de la fonction carbonyle, CF2, CH-OR8 ou CH- NR8R9;
étant entendu que le cycle renfermant Y (ou cycle (Y) ) lorsque Y représente NR7, peut renfermer un pont carboné constitué de 1 à 3 carbones,
R7 représente l'atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle, CH2-alkényle ou CH2-alkynyle, tous éventuellement substitués par un radical naphtyle ou par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, phényle et hétéroaryle, les radicaux alkyles que représente R7 étant de plus éventuellement substitués par un radical hydroxyle, -NR8R9, -CO-NR8R9, phosphonate, alkylthio éventuellement oxydé en sulfone ou hétérocycloalkyle éventuellement substitué ; R8 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalkyle, N (alkyle) 2, -CONH2, -CONHalkyle ou -CON (alkyle) 2, les radicaux alkyles que représente R8 étant de plus éventuellement substitués par un radical alkylthio, par un radical phényle éventuellement substitué ou par un radical hétérocyclique saturé ou insaturé éventuellement substitué ;
NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R8 soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une aminé cyclique pouvant éventuellement renfermer un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi 0, S, N ou NRlO, l'aminé cyclique ainsi formée étant elle-même éventuellement substituée; tous les radicaux hétérocycliques, hétérocycloalkyle et hétéroaryle ci-dessus étant constitués de 4 à 10 chaînons (sauf spécifié) et renfermant 1 à 4 hétéroatomes choisi (s) le cas échéant parmi O, S éventuellement oxydé, N et NRlO ;
tous les radicaux naphtyle, phényle, hétérocycliques, hétérocycloalkyle et hétéroaryle ci-dessus ainsi que l'aminé cyclique que peuvent former R8 et R9 avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CN, CF3, NH2, NHaIk ou N(alk)2 ; RIO représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(D •
Parmi les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus dans lesquels Rl, R2, R3, R4, R5 et A ont les significations indiquées ci-dessus, on peut citer particulièrement ceux dans lesquels le cycle (Y) est choisi parmi les définitions suivantes:
- Lorsque cycle (Y) est tel que Y représente C-OH, CF2, CH-OR8 ou CH-NR8R9, le cycle formé peut notamment être un cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle et particulièrement un cyclohexyle, ces radicaux étant donc substitués notamment en para respectivement par OH, 2 F, le radical 0R8 ou le radical NR8R9 dans lesquels R8 et R9 sont choisis parmi les significations définis ci-dessus.
- Lorsque cycle (Y) est tel que Y représente NR7, le cycle formé peut notamment être un radical azétidine, pyrrolidine ou pipéridine avec l'atome d'azote N en para ou en meta, qui porte donc le substituant R7 tel que défini ci-dessus. Lorsque cycle (Y) tel que Y représente NR7 renferme un pont carboné constitué de 1 à 3 carbones, le cycle formé peut notamment être le cycle 8- azabicyclo (3, 2, 1) octan-3yle ou encore un cycle choisi parmi les suivants : le N, 9-diméthyl-9- azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl, le N, 6-diméthyl-6- azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl, le N, 3-diméthyl-3- azabicyclo [3.2.1] octan-8yl ou encore, le N, 3-diméthyl~3~ azabicyclo [3.3.1] nonan-9-yl .
- Lorsque cycle (Y) est tel que Y représente NR7 , le cycle formé peut notamment être un radical bicyclique tel que par exemple quinolinyle ou indolizinyle . - Lorsque cycle (Y) est tel que Y représente S, le cycle formé peut notamment être un tétrahydrothiopyranyle ou un tétrahydrothiophènyle: lorsque cycle (Y) est tel que Y représente S02, le cycle formé peut notamment être un dioxidotétrahydro-3-thiophènyle - Lorsque cycle (Y) est tel que Y représente O, le cycle formé peut notamment être un tétrahydrofurane ou tétrahydropyrane. Lorsque cycle (Y) est tel que Y représente le dioxolanne de C=O, le cycle formé peut notamment être le dioxaspiro (4, 5) dec-8-yl. La présente invention concerne particulièrement les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R2, R3, R4, R5, A et cycle (Y) ont les significations indiquées ci-dessus et Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone linéaire ou ramifié ou bien Rl représente ce radical alkyle substitué par un hétérocycle saturé ou insaturé de préférence monocyclique à 5 chaînons lui-même éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (D •
La présente invention concerne particulièrement les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R2, R3, R4, R5 et A ont les significations indiquées ci-dessus, Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié éventuellement substitué et notamment CH3 et cycle (Y) est tel que Y représente NR7 avec R7 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, CF3, phosphonate, sulfone, phényle et hétérocyclique saturé ou insaturé monocyclique ou bicyclique, ces radicaux phényle et hétérocyclique étant eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci- dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (D •
La présente invention concerne tout particulièrement les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R2, R3, R4 , R5 et A ont les significations indiquées ci-dessus,
Rl représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié et notamment CH3 et cycle (Y) est tel que Y représente NR8R9 dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ou CH3 et R9 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, CF3, phosphonate, sulfone, phényle et hétérocyclique saturé ou insaturé monocyclique ou bicyclique, ces radicaux phényle et hétérocyclique étant eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(D • La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R2, R3, R4, R5 et A sont choisis parmi les significations indiquées ci-dessus et les autres substituants sont choisis parmi des valeurs préférées définies comme suit : - Rl représente un atome d'hydrogène, un radical CH3 ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un radical NH2, NHaIk, N(alk)2 ou par un hétérocycle saturé ou insaturé de préférence un monocycle à 5 ou β chaînons tels que définis ci-dessus et éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-après et cycle (Y) représente une pipéridinyle ou pyrrolidinyle substitué sur son atome d' azote par R7 qui représente un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hydroxyle, -NR8R9, -CO-NR8R9, phosphonate, ou alkylthio éventuellement oxydé en sulfone;
- Rl est choisi parmi les valeurs définis ci-dessus et cycle (Y) représente un radical cyclohexyle substitué par un radical NR8R9 tel que défini ci-dessus - Rl représente un radical CH3 éventuellement substitué par un hétérocycle saturé ou insaturé tel que défini ci- dessus et R7 représente un radical CH3
- Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3 et cycle (Y) représente une pipéridine ou un cycle 8- azabicyclo (3, 2, 1) octan-3yle substitué sur leur atome d'azote par R7 avec R7 tel que défini ci-dessus. Parmi les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus dans lesquels Rl, R2, R3, R4, R5 et A ont les significations indiquées ci-dessus, on peut citer par exemples ceux dans lesquels cycle (Y) est choisi parmi les définitions suivantes :
- Cycle (Y) tel que Y représente -N-R7 avec R7 représente H
- Cycle (Y) tel que Y représente -N-R7 avec R7 représente CH3 - Cycle (Y) tel que Y représente -N-R7 avec R7 représente cycloalkyle tel que notamment cyclopropyle ;
- Cycle (Y) tel que Y représente -N-R7 avec R7 représente un radical alkyle notamment CH3, C2H5 ou C3H7 substitué par un phosphonate - Cycle (Y) tel que Y représente -N-R7 avec R7 représente un radical alkyle notamment CH3, C2H5 ou C3H7 substitué par un alkylthio tel que S-CH3 ou S-C2H5 avec S éventuellement oxydé en sulfone pour former par exemple SO2-CH3 ou SO2-C2H5; - Cycle (Y) tel que Y représente -N-R7 avec R7 représente alkyle tel que notamment CH3 ou C2H5 substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène tel que notament F, et les radicaux phényle et hétérocycle mono ou bicyclique, phényle et hétérocycle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisi (s) parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, OH, CN, CF3, NH2, NHaIk et N(alk)2 : parmi ces hétérocycles que porte R7, on peut citer notamment les hétérocycles insaturés de 5 chaînons renfermant un à quatre hétéroatomes choisi (s) parmi N, 0 et S: ainsi R7 peut représenter notamment les radicaux CH2-thiophényle, -CH2-thiazolyle (N, S), -CH2- thiadiazolyle (N, N, S), -CH2-furanyle (0), -CH2-pyrazolyle (N, N), -CH2-isoxazolyle (N, 0), -CH2-pyrrolyle (NH, NCH3) , ces radicaux, notamment pyrazolyle, isoxazolyle, ©a pyrrolyle, ou tétrazolyle, étant eux-mêmes éventuellement substitués notamment par alkyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone tel que notamment CH3 ou C2H5. R7 peut également porter des hétérocycles tels que définis ci-dessus tels que les radicaux pyridinyle (avec N de la pyridine à 3 positions différentes) ; 2,3- Dihydro-lH-indolyle; quinolyle; isoquinolyle ; pyrimidinyle ; 2, 3-Dihydro-benzofuranyle ;
( [1, 8] naphthyridinyle ; pyridinyle N oxyde ; 4- [ (Benzo [1, 2, 5] oxadiazolyle ; (2, 3-Dihydro-benzofuranyle . - Cycle (Y) tel que Y représente CH-NR8R9 avec NR8R9 tel que R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle tel que notamment CH3 et R9 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié tel que notamment CH3, C2H5 ou -CH2- ou -CH(CH3)- ou -CH (CH3) -CH2- substitués soit par un hétérocycle mono ou bicyclique saturé ou insaturé éventuellement substitué soit par un radical phényle éventuellement substitué. Parmi les hétérocycles que porte R9, on peut citer notamment les radicaux suivants: pyridine (avec N de la pyridine à 3 positions différentes) ; 2, 3-Dihydro-lH-indolyle ; quinolyle; isoquinolyle; pyrimidinyle; 2, 3-Dihydro-benzofuranyle; ( [1,8] naphthyridinyle; 4- [ (Benzo [2,1,3] oxadiazolyle; Benzo [2,1,3] thiadiazolyle; De tels hétérocycles sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux comme définis ci-dessus ou ci- après .
Parmi les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus dans lesquels R2, R3, R4, R5, A et le cycle (Y) ont les significations indiquées ci-dessus, on peut citer par exemple ceux dans lesquels Rl est choisi parmi les définitions suivantes :
- Rl représente H
- Rl représente CH3
- Rl représente des radicaux alkényle (3C) tel que allyle ou alkynyle (3C) tel que propargyle
- Rl représente alkyle et notamment CH3, C2H5, C3H7 substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux NH2, NH(alk), N(alk)2, NH-CH2-CH2OH, NH-CH2- C3H7-OH, NH(CH2-CF3), alcoxy, OH, ou un hétérocycle saturé tel que par exemple pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, tétrahydrofuranyle ou un hétérocycle insaturé tel que notamment ceux définis ci-dessus pour R7.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle:
R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome d'halogène ou CF3 et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d' halogène;
Rl représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, 0R8 et NR8R9 ;
A représente une simple liaison ou un radical -CH2-CO- NR6-, et R6, identique ou différent de Rl, est choisi parmi les valeurs de Rl;
le cycle renfermant Y (ou cycle (Y) ) étant monocyclique ou bicyclique, constitué de 4 à 10 chaînons, et étant saturé ou partiellement saturé avec Y représentant un atome d'oxygène 0, un atome de soufre S éventuellement oxydé par ou deux atomes d'oxygène ou un radical choisi parmi N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 ou CH-NR8R9;
R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, CH2-alkényle ou CH2-alkynyle, tous éventuellement substitués par un radical naphtyle ou par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, phényle et hétéroaryle, tous ces radicaux naphtyle, phényle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués ; les radicaux hétéroaryle étant constitués de 5 à 10 chaînons et renfermant 1 à 4 hétéroatomes choisi (s) parmi 0, S, N et NRlO ;
R8 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, Nalkyle ou N (alkyle) 2;
NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R8 soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une aminé cyclique pouvant éventuellement renfermer un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi 0, S, N ou NRlO éventuellement substitué ;
RIO représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
tous les radicaux naphtyle, phényle et hétéroaryle ainsi que l'aminé cyclique que peuvent former R8 et R9 avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CF3, NH2, NHaIk ou N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (D •
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, les termes indiqués ont les significations qui suivent : le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et de préférence de fluor, chlore ou brome ;
- le terme radical alkyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo- pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés ;
- le terme radical hydroxyalkyle désigne les radicaux alkyle indiqués ci-dessus substitués par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ;
- le terme radical alkényle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et préférentiellement 4 atomes de carbone choisi par exemple parmi les valeurs suivantes: éthényle ou vinyle, propényle ou allyle, 1-propényle, n-butényle, i-butényle, 3-méthylbut-2-ényle, n-pentényle, hexényle, ainsi que leurs isomères de p'osition linéaires ou ramifiés : parmi les valeurs alkényle, on cite plus particulièrement les valeurs allyle ou butényle.
- le terme radical alkynyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et préférentiellement 4 atomes de carbone choisi par exemple parmi les valeurs suivantes: éthynyle, propynyle ou propargyle, butynyle, n-butynyle, i-butynyle, 3- méthylbut-2-ynyle, pentynyle ou hexynyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : parmi les valeurs alkynyle, on cite plus particulièrement la valeur propargyle .
- le terme radical alkylène désigne un radical bivalent linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, issu du radical alkyle ci-dessus et ainsi choisi par exemple parmi les radicaux méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, butylène, isobutylène, sec- butylène, pentylène ;
- le terme radical alcoxy désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone choisi par exemple parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy et heptoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés ;
-le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 7 chaînons et désigne notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle ;
- le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques . Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer notamment les radicaux phényle ou naphtyle ; le terme radical hétérocyclique désigne un radical carbocylique saturé (hétérocycloalkyle) ou partiellement ou totalement insaturé (hétéroaryle) constitué de 4 à 10 chaînons interrompus par un ou 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : parmi les radicaux hétéroaryles à 5 chaînons, on peut citer notamment les radicaux renfermant un à quatre hétéroatomes choisi (s) parmi N éventuellement oxydé, 0 et S éventuellement oxydé tels que les radicaux on peut citer les radicaux thiophenyle tel que 2-thiophenyle, 3- thiophenyle, dioxidothiényle, -thiazolyle (N, S), - furyle
(0),, 2-furyle, pyrrolyle (NH, NCH3), isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle (N, N, S), 1, 3, 4-thiadiazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle (N, 0), 3- isoxazolyle, 4-isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle
(N, N), groupes triazolyle, tétrazolyle et plus particulièrement les radicaux oxazolyle, isoxazolyle
(N, 0), ou pyrazolyle; tous ces cycles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux comme défini ci-dessus ou ci-après, ces substituants se situant bien sûr aux positions chimiquement acceptables pour chacun de ces cycles, parmi les radicaux hétéroaryles à 6 chaînons on peut citer notamment les radicaux pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyridyle N oxyde, pyrimidinyle, pyridazinyle et pyrazinyle ; parmi les radicaux hétéroaryles condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, on peut citer par exemple les radicaux benzothiophényle, benzofuryle, benzofurannyle, benzoxazolyle, indazolyle, indolyle, indolinyle, indolinonyle, quinolyle, isoquinolyle, azaindolyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, naphtyridinyle tel que [1, 8] naphthyridinyle; imidazo (4, 5) pyridinyle ; indolizinyle ; quinazolinyle ; 2, 3-Dihydro-lH-indolyle; 2, 3-Dihydro-benzofuranyle ; 4- [ (Benzo [1, 2, 5] oxadiazolyle ; (2, 3-Dihydro-benzofuranyle ; parmi les radicaux hétérocycles condensés, on peut citer plus particulièrement les radicaux benzothiophényle, benzofuranyle, benzodihydrofuranyle, indolyle, indolinyle, indolinonyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, benzoxodiazolyle , benzothiodiazolyle, naphtyridinyle, indazolyle, quinolyle tel que 4- quinolyl, 5-quinolyl, isoquinolyle, azaindolyle tel que 4-azaindolyl, 3 azaindolyl, imidazo (4 , 5) pyridyle, indolizinyle, quinazolinyle.
Comme Hétérocycloalkyle (saturé) , on peut citer par exemple les radicaux oxiranyle, oxetanyle, tétrahydrofuranyle, dioxolanyle, dithiolanyle, tétrahydropyranyle, dioxanyle, aziridinyle, azétidinyle, pyrrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, diazépinyle, pipérazinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, dioxydomorpholinyle, imidazolidinyle; on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, pipérazinyle ou morpholinyle ; tous les radicaux cycliques étant éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-après.
- les termes radical alkylamino ou NH(alk) et radical dialkylamino ou N(alk)2 désigne ainsi des radicaux amino NH2 substitués respectivement par un ou deux radicaux alkyles, linéaires ou ramifiés, identiques ou différents dans le cas de dialkylamino, choisis parmi les radicaux alkyles tels que définis ci-dessus et éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus ou ci-après: on peut citer par exemple les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino ou butylamino, les radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino . le terme radical cycloalkylamino désigne ainsi un radical amino substitué notamment par un radical cycloalkyle choisi parmi les radicaux définis ci-dessus: on peut citer ainsi par exemple les radicaux cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino ou encore cyclohexylamino .
- le terme aminé cyclique désigne un radical monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 10 chaînons dans lequel au moins un atome de carbone est remplacé par un atome d'azote, ce radical cyclique pouvant renfermer également un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi (s) parmi O, S, S02, N ou NRlO avec RIO tel que défini ci-dessus : comme exemples de telles aminés cycliques, on peut citer par exemple les radicaux pyrrolyle, pipéridyle, morpholinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle. On peut citer plus particulièrement les radicaux pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle ou azétidinyle.
Le terme patient désigne les êtres humains mais aussi les autres mammifères.
Le terme "Prodrug" désigne un produit qui peut être transformé in vivo par des mécanismes métaboliques (tel que l'hydrolyse) en un produit de formule (I). Par exemple, un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe hydroxyle peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère.
On peut citer à titre d'exemples des esters de produits de formule (I) contenant un groupe hydroxyle tels que les acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maléates, méthylene-bis-b-hydroxynaphthoates, gentisates, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, cyclohexylsulfamates et quinates. Des esters de produits de formule (I) particulièrement utiles contenant un groupe hydroxyle peuvent être préparés à partir de restes acides tels que ceux décrits par Bundgaard et. al., J. Med. Chem. , 1989, 32, page 2503-2507: ces esters incluent notamment des (aminométhyl) -benzoates substitués, dialkylamino- méthylbenzoates dans lesquels les deux groupements alkyle peuvent être liés ensemble ou peuvent être interrompus par un atome d' oxygène ou par un atome d' azote éventuellement substitué soit un atome d'azote alkylé ou encore des morpholino-méthyl) benzoates, e.g. 3- ou 4- (morpholinométhyl) -benzoates, et (4-alkylpiperazin-l- yl) benzoates, e.g. 3- ou 4- (4-alkylpiperazin-l- yl) benzoates . Lorsque les produits de formule (I) comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention. On peut citer par exemple les sels fournis avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta- éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques .
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique E/Z ou isomérie cis-trans ou diastéréoisomère. Le terme stéréoisomère est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle :
R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor ou de chlore ou CF3 et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou de chlore ou un radical méthyle ou méthoxy éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes de fluor; R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou de chlore;
Rl représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi l'atome de fluor, 0R8 et NR8R9;
A représente une simple liaison ou un radical -CH2-CO- NR6-, et R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ;
le cycle renfermant Y (ou cycle (Y) ) étant monocyclique ou bicyclique, constitué de 4 à 10 chaînons, et étant saturé ou partiellement saturé avec Y représentant un atome d'oxygène 0, un atome de soufre S éventuellement oxydé par ou deux atomes d' oxygène ou un radical choisi parmi N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 ou CH-NR8R9 ;
R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux phényle et hétéroaryle, les radicaux phényle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CF3, NH2, NHaIk ou N(alk)2 ; les radicaux hétéroaryle étant constitués de 5 à 7 chaînons et renfermant un 1 à 3 hétéroatomes choisi (s) parmi 0, S, N et NRlO ;
R8 représente l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone ou les radicaux cycloalkyle renfermant de 3 à 6 chaînons, alkyle et cycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxyle ;
NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R8 soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une aminé cyclique choisie parmi les radicaux radicaux pyrrolyle, pipéridyle, morpholinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle et pipérazinyle éventuellement substitué sur son deuxième atome par un radical alkyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).
Notamment le cycle renfermant Y peut être constitué de 4 à 7 chaînons, et saturé avec Y représentant un atome d'oxygène 0, un atome de soufre S éventuellement oxydé par ou deux atomes d' oxygène ou un radical choisi parmi N-R7 , CH-NH2, CH-NHaIk ou CH-N (alk) 2, avec R7 tel que défini ci-dessus ou ci-après.
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle: R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor ou CF3 et les deux autres représentent l'un, un atome d'hydrogène et l'autre, un atome de fluor ou de chlore ou un radical méthyle;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore ;
Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical cyclopropyle, méthyle, éthyle, propyle ou butyle éventuellement substitués par—un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi l'atome de fluor et les radicaux hydroxyle, amino, alkylamino, dialkylamino, pipéridinyle, morpholinyle, azétidinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle et pyrrolyle;
A représente une simple liaison, -CH2-CO-NH- ou -CH2-CO- NCH3- et le cycle renfermant Y est choisi parmi les radicaux cyclohexyle lui-même éventuellement substitué par amino; tétrahydropyranne; dioxidothiophényle; et les radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, indolizinyle et quinazolinyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux méthyle, propyle, butyle, isopropyle, isobutyle, isopentyle ou éthyle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, quinolyle, pyridyle éventuellement oxydé sur son atome d'azote, thiophényle, thiazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle, pyrazinyle, furyle et imidazolyle lui-même éventuellement substitué par alkyle; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle
R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor ou CF3 et les deux autres représentent l'un, un atome d'hydrogène et l'autre, un atome de fluor ou de chlore ou un radical méthyle;
R5 représente un atome d'hydrogène ;
Rl représente un radical méthyle; ou un radical éthyle, éventuellement substitués par un radical amino, alkylamino, dialkylamino ou pyrrolidinyle;
A représente une simple liaison et le cycle renfermant Y représente un radical cyclohexyle lui-même éventuellement substitué par amino ou un radical pipéridinyle ou pyrrolidinyle éventuellement substitué sur son atome d'azote par un radical méthyle, propyle, butyle, isopropyle, isobutyle, isopentyle ou éthyle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical choisi parmi hydroxyle ; thiadiazolyle ; tétrazolyle; phényle lui-même éventuellement substitué par halogène ; quinolyle ; pyridyle éventuellement oxydé sur son atome d'azote ; furyle ; et imidazolyle lui-même éventuellement substitué par alkyle; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I) .
On cite particulièrement les produits de formule (I) dans lesquels A représente une simple liaison, les autres substituants Rl, R2, R3, R4, R5 et cycle (Y) desdits produits de formule (I) étant choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus.
On cite ainsi particulièrement les produits de formule (I) dans lesquels R5 représente un atome d'hydrogène, les autres substituants Rl, R2, R3, R4,A et cycle (Y) desdits produits de formule (I) étant choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus.
On préfère les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels, lorsque NR8R9 ne forme pas une aminé cyclique, alors NR8R9 est tel que R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R9 est choisi parmi l'ensemble des valeurs définies pour R8.
Lorsque l'un de R2,R3,R4 représente alcoxy, on préfère méthoxy.
Produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle :
R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor ou CF3 et les deux autres représentent l'un, un atome d'hydrogène et l'autre, un atome de fluor ou de chlore ou un radical méthyle;
R5 représente un atome d'hydrogène;
Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle;
A représente une simple liaison et le cycle renfermant Y est choisi parmi les radicaux tétrahydropyranne, dioxidothiophènyle et les radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle et azépinyle éventuellement substitués sur leur atome d'azote (en 2 ou 3 du cycle) par un radical méthyle ou éthyle, propyle ou butyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical phényle, pyridyle, thiophényle, ou thiazolyle, thiadiazolyle, pyrazinyle, furyle ou imidazolyle ;
Lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (D •
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) répondant aux noms suivants :
- 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -N-methyl-N- (l-methyl-piperidin-4-yl) -benzamide
- 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -N-methyl-N- [1- (4,4, 4-trifluoro-butyl) -piperidin- 3-yl] -benzamide - 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -N-methyl-N- (1 [1, 2, 3] thiadiazol-4-ylmethyl- piperidin-3-yl) -benzamide
- N-Methyl-N- (l-methyl-piperidin-4-yl) -4- [4- (4- trifluoromethyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] - benzamide
- N-Methyl-N- (tetrahydro-pyran-4yl) -4- [4- (4- trifluoromethyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] - benzamide
- N- (l-Methyl-piperidin-4-yl)-N- (2pyrrolidin-l-yl- ethyl) -4- [4- (4-trifluoromethyl-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -benzamide,
- 4- ( {4- [ (4-Fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-yl }amino) -N- (octahydroindolinizin-7-yl) benzamide
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (D • La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) :
Figure imgf000030_0001
dans laquelle R5' a la signification indiquée ci-dessus pour R5 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, que l'on fait réagir avec un produit de formule (III) :
Figure imgf000030_0002
dans laquelle R2' , R3' et R4' ont les significations indiquées ci-dessus respectivement pour R2, R3 et R4 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir un produit de formule (IV),
Figure imgf000030_0003
dans laquelle R2' , R3' , R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IV) tel que défini ci-dessus que l'on fait réagir avec l'ester méthylique de l'acide 4-amino benzoïque de formule (V) pour obtenir le produit de formule (VI) :
Figure imgf000031_0001
dans laquelle R2' , R3' , R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (VI) que l'on saponifie en son acide correspondant de formule (VII) :
Figure imgf000031_0002
(XII)
dans laquelle R2' , R3' , R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (VII) que l'on fait réagir avec une aminé de formule (VIII) :
Figure imgf000031_0003
dans laquelle Rl" a la signification indiquée ci-dessus pour Rl, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (II) :
Figure imgf000031_0004
dans laquelle Rl', R2' , R3' , R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formule (II) qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, b) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, c) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde ou cétone, d) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, e) une réaction de salification par un acide minéral ou organique pour obtenir le sel correspondant, f) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères .
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans lesquels Y représente le radical
NR7 tel que défini ci-dessus avec R7 représente CH2-RZ et
RZ représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, tous éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus et notamment par un radical naphtyle ou par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux phényle et hétéroaryle, tous ces radicaux naphtyle, phényle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CF3, NH2, NHaIk ou
N(alk)2.
Un tel procédé est caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (A) :
Figure imgf000033_0001
dans laquelle Rl', R2' , R3' , R4', R5' et cycle (N) ont les significations indiquées ci-dessus, à une réaction de déprotection de la fonction carbamate pour obtenir un produit de formule (IX) :
Figure imgf000033_0002
dans laquelle Rl', R2' , R3' , R4', R5' et cycle (N) ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IX) que l'on soumet à des conditions d' amination réductrice en présence de l'aldéhyde ou cétone de formule (X) : RZ ' -CR8 ' 0 (X) dans laquelle RZ ' a la signification indiquée ci-dessus et représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitués comme indiqué à l'une quelconque des revendications précédentes et dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs,
et R8' a la significations indiquées ci-dessus pour R8, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (12) :
Figure imgf000034_0001
dans laquelle Rl', R2' , R3' , R4' , R5' , cycle (N) , RZ' et R8' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formule (12) qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, dans un ordre quelconque, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations a) à f) telles que définies ci-dessus, lesdits produits de formule (12) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, les procédés décrits ci-dessus peuvent être réalisés de la façon suivante : Le produit de formule (II) est soumis à l'action du produit de formule (III) telle que définie ci-dessus notamment dans un alcool tel que par exemple le butanol, le propanol, l'éthanol ou la diméthylformamide entre 80 et 140 0C, pour donner un produit de formule (IV) telle que définie ci-dessus.
Le produit de formule (IV) tel que défini ci-dessus est soumis à l'action de l'ester méthylique de l'acide 4- amino benzoïque de formule (V) notamment dans un alcool tel que le butanol à une température de 100 à 1400C, pour donner le produit de formule (VI) tel que défini ci- dessus .
On saponifie ce produit de formule (VI) en son acide correspondant de formule (VII) en procédant selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier telles que notamment par action de la soude ou de la potasse dans l' eau.
On fait réagir le produit de formule (VII) ainsi obtenu avec l'aminé de formule (VIII) définie ci-dessus selon les méthodes de couplage connues de l'homme du métier telles que par exemple par un couplage amidique en présence d'agent de couplage tel que la BOP, DCC ou TBTU dans un solvant tel que par exemple la diméthylformamide ou le dichlorométhane pour donner un produit de formule
(II) telle que définie ci-dessus.
La réaction de déprotection de la fonction carbamate du composé de formule (A) pour obtenir un produit de formule (IX) peut être réalisée en utilisant par exemple un agent acide tel que l'acide trifluoroacétique pur à une température proche de O0C ou à un mélange de cet acide avec un solvant adéquat comme le chlorure de méthylène à environ O0C ou encore en • utilisant de l'acide chlorhydrique en solution dans l'éther ou le dioxanne à une température comprise entre O0C et la température ambiante.
Le produit de formule (IX) est soumis à des conditions d' amination réductrice en présence de l'aldéhyde ou de la cétone de formule (X) pour donner un produit de formule
(12) tel que défini ci-dessus par exemple avec du borocyanure de sodium ou du triacétoxyborohydrure de sodium dans un solvant tel que le méthanol, le tétrahydrofuranne (THF) ou leur mélange en milieu de pH entre 4 et 7.
Selon les valeurs de Rl', R2, R3, R4 et R5, et RZ', les produits de formules (II) et (12) telles que définies ci- dessus peuvent donc constituer des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou peuvent être transformées en produits de formule (I) par les méthodes usuelles connues de l'homme du métier et par exemple en étant soumis à une ou plusieurs des réactions a) à f) indiquées ci-dessus.
Par ailleurs, on peut noter que de telles réactions de transformation a) à f) de substituants en d'autres substituants peuvent également être effectuées sur les produits de départ ainsi que sur les intermédiaires tels que définis ci-dessus avant de poursuivre la synthèse selon les réactions indiquées dans les procédés ci- dessus.
Les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle, acyle ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert- butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides et peuvent alors être libérées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier.
Les réactions auxquelles les produits de formule (I' ) telle que définie ci-dessus peuvent être soumis, si désiré ou si nécessaire, peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après. Les réactions de saponification peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse. Les réactions de réduction ou oxydation peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple dans un solvant tel que l ' éther éthylique ou le tétrahydrofurane, en présence de borohydrure de sodium ou d'hydrure de lithium aluminium; ou par exemple dans un solvant tel que l'acétone ou le tétrahydrofurane en présence de permanganate de potassium ou de chlorochromate de pyridinium. a) Les éventuels groupements alkylthio des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformés en les fonctions sulfoxyde ou sulfone correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple l'acide peracétique ou l'acide métachloroperbenzoïque ou encore par l'oxone, le périodate de sodium dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante .
L'obtention de la fonction suifoxyde peut être favorisée par un mélange équimolaire du produit renfermant un groupement alkylthio et du réactif tel que notamment un peracide.
L'obtention de la fonction sulfone peut être favorisée par un mélange du produit renfermant un groupement alkylthio avec un excès du réactif tel que notamment un peracide. b) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l ' acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l ' eau ou de l ' acide trifluoro acétique au reflux. c) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou cétone par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou par action du permanganate depotassium ou de chlorochromate de pyridinium pour accéder aux cétones pour accéder aux cétones. d) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. Le groupement phtalimido peut notamment être éliminé par l'hydrazine.
On trouvera une liste de différents groupements protec- teurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. e) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. f) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ci- après .
Les produits de départ de formules (II) , (III) et (VIII) peuvent être connus, peuvent être obtenus commercialement ou être préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, notamment à partir de produits de commerciaux par exemple en les soumettant à une ou plusieurs réactions connues de l'homme du métier telles que par exemple des réactions décrites ci-dessus en a) à f) •
Les produits de formule (II) qui sont donc des dérivés de la pyrimidine et les produits de formules (III) qui sont des dérivés de l'aniline peuvent être des produits commercialisés comme par exemple la dichloropyrimidine, la trichloropyrimidine, la 4-fluoroaniline, la 3,4- difluoroaniline, la 4-fIuoro3-chloroaniline, ou
1' aniline.
Les anilines de formule (III) peuvent notamment être des anilines commerciales telles que par exemple les anilines trihalogénées suivantes :
-3, 4, 5-trifluoroaniline
-2,3,4 -trifluoroaniline
-2-chloro- 4, β-difluoroaniline -2, 4, 5-, trifluoroaniline -3-chloro-2, 4-difluoroaniline -2, 4-dichloro-5-fluoroaniline -4-trifluorométhylaniline .
Les aminés de formule (VIII) peuvent également être commerciales comme par exemple la Methyl- (1-methyl- piperidin-4-yl) -aminé.
Les préparations des aminés de formule (VIII) non commerciales peuvent être réalisées selon des méthodes connues de l'homme du métier. On peut indiquer que pour obtenir des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels Rl, R2, R3, R4, R5 et A ont les significations indiquées ci-dessus, et cycle (Y) est tel que Y représente NR7 et renferme un pont carboné constitué de 1 à 3 carbones, on peut utiliser comme produits de départ des aminés bicycliques pouvant être obtenus à partir de composés commerciaux tels que la tropinone, la pseudo-pelletrivine selon les références ci-dessous:
Tetrahedron 2002, 58, 5669-5674 J.Org.Chem. 1996, 61, 3849-3862 J.Med.Chem. 1993, 36, 3703-3720 J.Chem.Soc. Perkin Transi 1991, 1375-1381 J.Med.Chem. 1994, 37, 2831-2840
A titre d'exemples, on peut citer les composés suivants : N, 9-diméthyl-9-azabicyclo [3.3.1] nona-3-amine
Figure imgf000040_0001
N, 6-diméthyl-6-azabicyclo [3.2.1] octan-3-amine
Figure imgf000040_0002
N, 3-diméthyl~3-azabicyclo [3.2.1] octan-8-amine
Figure imgf000041_0001
N, 3-diméthyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-amine
Figure imgf000041_0002
Des exemples d'aldéhydes ou de cétones de formule (X), sont donnés dans la partie expérimentale à titre d'exemples non limitatifs.
La présente invention concerne également le procédé selon le schéma 1 ci-dessous, de préparation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus:
Figure imgf000041_0003
III
Schéma 1
Dans un tel schéma 1, le radical NR8-CH(RA) (RB) représente certaines valeurs de NR8R9 tel que défini ci- dessus avec R8 tel que défini ci-dessus et R9 représente -CH(RA) (RB) càd, comme défini pour R9, un radical alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalkyle, N (alkyle) 2, alkylthio, phényle et hétérocycles saturés ou insaturés, phényle et hétérocycle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus.
Notamment RA peut représenter un atome d'hydrogène ou CH3, et RB peut représenter (CH2)n-A avec A représente un radical hétérocycle ou phényle éventuellement substitués comme défini ci-dessus et n représente un entier de 0 à 5.
Les étapes du procédé de synthèse du schéma 1 ci-dessus peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
La présente invention concerne également le procédé selon le schéma 2 ci-dessous, de préparation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus:
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
Schéma 2
Dans un tel schéma 2, Rl, R2, R3, R4, A et cycle (Y) ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I) .
Les étapes du procédé de synthèse du schéma 2 ci-dessus peuvent être réalisées en utilisant l'ester méthylique de l'aniline à l'étape 2 et l'aniline substitué par R2',R3' ou R4' à l'étape 6 et en procédant selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier ou comme décrit dans la présente invention.
La partie expérimentale ci-après donne des exemples non limitatifs de préparation de produits de formule (I) selon la présente invention et également des exemples de produits de départ non limitatifs utilisés dans ces préparations.
La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, certains composés de formules (A), (IX), (VI) et (VII).
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques . Les composés de la présente invention peuvent donc inhiber l'activité des kinases, en particulier IKKl et IKK2 avec une IC50 inférieure à 10 μM.
Les composés de la présente invention peuvent ainsi inhiber l'activation de NF-KB, et la production de cytokines avec des IC50 inférieures à 10 μM.
Les composés de la présente invention peuvent ainsi inhiber la prolifération d'un large panel de cellules tumorales avec des IC50 inférieures à 10 μM. Les composés de la formule (I) peuvent donc avoir une activité de médicament en particulier comme inhibiteurs de IKKl et IKK2 et peuvent être utilisés dans la prévention ou le traitement de maladies dans lesquelles l'inhibition de IKKl ou IKK2 est bénéfique. Par exemple la prévention ou le traitement de maladies telles que les maladies inflammatoires ou maladies avec une composante inflammatoire comme par exemple l'arthrite inflammatoire y compris l'arthrite rhumatoïde, l'ostéoarthrite spondylique, le syndrome de Reiters, l'arthritis psoriatique, les maladies de résorption osseuse; la scléroses en plaques, les maladies inflammatoires de l'intestin incluant la maladie de Crohn's; l'asthme, l'obstruction pulmonaire chronique, l'emphysème, les rhinites, la myasthénie acquise, la maladie de Graves, le rejet de greffe, le psoriasis, les dermatites, les troubles allergiques, les maladies du système immunitaire, la cachexie, le syndrome respiratoire aigϋe sévère, le choc septique, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'athérosclérose, les lésions de reperfusion, le SIDA, les cancers et les troubles caractérisés par une résistance à l'insuline tels que les diabètes, l'hyperglycémie, l' hyperinsulinémie, la dyslipidémie, l'obésité, les maladies ovariennes polycystiques, l'hypertension, les troubles cardiovasculaires, le Syndrome X, les maladies autoimmunes telles que notamment le lupus systémique, le lupus érythémateux, les glomérulonéphrites induites par des déficiences du système immunitaire, les diabètes autoimmunes insulino-dépendants, les rétinites pigmentaires, les rhinosinusites sensibles à l'aspirine. Les produits de formule (I) selon la présente invention comme modulateurs de l'apoptose, peuvent être utiles dans le traitement de différentes maladies humaines incluant des aberrations dans l'apoptose telles que des cancers: telles que notamment mais à titre non limitatif, les lymphomes folliculaires, les carcinomes avec des mutations p53, des tumeurs hormone-dépendantes du sein, de la prostate et de l'ovaire, et des lésions précancéreuses comme l'adénome familial polyposis, des infections virales (telles que notamment mais à titre non limitatif celles causées par le virus Herpès, le poxvirus, le virus d' Epstein-Barr, virus de Sindbis et 1' adénovirus) , les syndromes myélodysplastiques, les désordres ischémiques associés à l'infarctus du myocarde, la congestion cérébrale, l'arythmie, l'athérosclérose, les troubles hépatiques induits par des toxines ou l'alcool, les désordres hématologiques telles que notamment mais à titre non limitatif, l'anémie chronique et l'anémie aplasique, les maladies dégénératives du système musculosquelettal telles que notamment mais à titre non limitatif, l' ostéoporose, les fibroses cystiques, les maladies des reins et les cancers. II apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité anticancéreuse et une activité dans le traitement des autres maladies prolifératives telles que le psoriasis, la resténose, l ' arthérosclérose, le SIDA par exemple, ainsi que dans les maladies provoquées par la prolifération des cellules du muscle lisse vasculaire de l ' angiogénèse et dans la polyarthrite rhumatoïde, la neuro-fibromatose, l'athérosclérose, les fibroses pulmonaires, les resténoses suivant de l' angioplastie ou de la chirurgie vasculaire, la formation de cicatrices hypertrophiques, l' angiogénèse et le choc endotoxique.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement ou la prévention des maladies causées ou exacerbées par la prolifération des cellules et en particulier des cellules tumorales.
Comme inhibiteur de la prolifération des cellules tumorales, ces composés sont utiles dans la prévention et le traitement des leucémies, des tumeurs solides à la fois primaires et métastasiques, des carcinomes et cancers, en particulier: cancer du sein, cancer du poumon, cancer de l'intestin grêle, cancer du colon et du rectum, cancer des voies respiratoires, de l ' oropharynx et de l ' hypopharynx, cancer de l'œsophage, cancer du foie, cancer de l'estomac, cancer des canaux biliaires, cancer de la vésicule biliaire, cancer du pancréas, cancers des voies urinaires y compris rein, urothélium et vessie, cancers du tractus génital féminin y compris le cancer de l'utérus, du col de l'utérus, des ovaires, chloriocarcinome et trophoblastome; cancers du tractus génital masculin y compris cancer de la prostate, des vésicules séminales, des testicules, tumeurs des cellules germinales; cancers des glandes endocrines y compris cancer de la thyroïde, de l'hypophyse, des glandes surrénales ; cancers de la peau y compris hémangiomes, mélanomes, sarcomes, incluant le sarcome de Kaposi ; tumeurs du cerveau, des nerfs, des yeux, des méninges, incluant astrocytomes, gliomes, glioblastomes, rétinoblastomes, neurinomes, neuroblastomes, schwannomes, méningiomes ; tumeurs malignes hématopolétiques ; leucémies telles que leucémie aigϋe lymphoïde, leucémie aigϋe myéloïde, leucémie myéloïde chronique, leucémie lymphoïde chronique, chloromes, plasmocytomes, leucémies des cellules T ou B, lymphomes non hodgkiniens ou hodgkiniens, myélomes, hémopathies malignes diverses. La présente invention a notamment pour objet les combinaisons définies comme suit.
Selon la présente invention, le ou les composés de formule (I) peuvent être administrés en association avec un (ou plusieurs) principe (s) actif (s) anticancéreux, en particulier des composés antitumoraux tels que les agents alkylants tels que les alkylsulfonates (busulfan) , la dacarbazine, la procarbazine, les moutardes azotées (chlorméthine, melphalan, chlorambucil) , cyclophosphamide, ifosfamide; les nitrosourées tels que la carmustine, la lomustine, la sémustine, la streptozocine; les alcaloïdes antinéoplasiques tels que la vincristine, la vinblastine ; les taxanes tel que le paclitaxel ou le taxotère ; les antibiotiques antinéoplasiques tels que l ' actinomycine; les agents intercalants, les antimétabolites antinéoplasiques, les antagonistes des folates, le méthotrexate; les inhibiteurs de la synthèse des purines; les analogues de la purine tels que mercaptopurine, β-thioguanine; les inhibiteurs de la synthèse des pyrimidines, les inhibiteurs d'aromatase, la capécitabine, les analogues de la pyrimidine tels que fluorouracil, gemcitabine, cytarabine et cytosine arabinoside; le bréquinar ; les inhibiteurs de topoisomérases tels que la camptothécine ou l'étoposide ; les agonistes et antagonistes hormonaux anticancéreux incluant le tamoxifène; les inhibiteurs de kinase, l'imatinib; les inhibiteurs de facteurs de croissance; les antiinflammatoires tels que le pentosane polysulfate, les corticostéroïdes, la prednisone, la dexamethasone; les antitopoisomérases tels que l'étoposide, les antracyclines incluant la doxorubicine, la bléomycine, la mitomycine et la méthramycine; les complexes métalliques anticancéreux, les complexes du platine, le cisplatine, le carboplatine, l 'oxaliplatine; l'interféron alpha, le triphénylthiophosphoramide, 1 ' altrétamine; les agents antiangiogéniques; la thalidomide; les adjuvants d'immunothérapie; les vaccins.
Selon la présente invention les composés de formule (I) peuvent également être administrés en association avec un ou plusieurs autres principes actifs utiles dans une des pathologies indiquées ci-dessus, par exemple un agent anti-émétiques, anti-douleurs, anti-inflammatoires, anticachexie .
La présente invention a ainsi pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .
La présente invention a notamment pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent :
- 4- [4- (4~Fluoro-3~methyl-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -N-methyl-N- (l-methyl-piperidin-4-yl) -benzamide
- 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -N-methyl-N- [1- (4, 4, 4-trifluoro-butyl) -piperidin- 3-yl] -benzamide - 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -N-methyl-N- (1 [1, 2, 3] thiadiazol-4-ylmethyl- piperidin-3-yl) -benzamide
- N-Methyl-N- (l-methyl-piperidin-4-yl) -4- [4- (4- trifluoromethyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] - benzamide
- N-Methyl-N- (tetrahydro-pyran-4yl) -4- [4- (4- trifluoromethyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] - benzamide
- N- (l-Methyl-piperidin-4-yl) -N- (2pyrrolidin-l-yl- ethyl) -4- [4- (4-trifluoromethyl-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -benzamide,
- 4- ( {4- [ (4-Fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-yl}amino) -N- (octahydroindolinizin-7-yl) benzamide,
ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie par l'inhibition de l'activité de la protéine kinase IKK.
La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation telle que définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.
La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie parmi les maladies indiquées ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : maladies inflammatoires, diabètes et cancers .
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies inflammatoires.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de diabètes.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus destinée au traitement de tumeurs solides ou liquides.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques .
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association ou sous forme de combinaison tel que défini ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus comme inhibiteurs de IKK. La présente invention concerne tout particulièrement les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus qui constituent les exemples 1 à 6 de la présente invention. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter.
Partie expérimentale
Procédure 1 : préparation de 4- [4- (4-Fluoro~3-methyl- phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] -benzoic acide. Stade 1 : (2-Chloro-pyrimidin-4-yl) - (4-fluoro -phenyl) -aminé A un mélange contenant 6.3 g de dichloropyrimidine dans 100 mL de n-butanol, sous agitation, on additionne 5.3 g de 4-fluoro-3-methyl-phenylamine puis 7 mL de di- isopropyl-ethylamine. Le mélange réactionnel est porté sous agitation, à reflux, pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est refroidi, concentré à sec. Ajouter une solution de K2CO3 au résidu et extraire 3 fois avec de l'acétate d'éthyle, lavage avec une solution saturée de NaCl et séchage sur Na2SO4, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice (DCM puis 30% d'AcOEt dans DCM). On obtient 3.8 g de produit attendu (Point de fusion= 130-131 0C) .
Stade 2 : 4- [4- (4-Fluoro-3~methyl-phenylamino) -pyrimidin- 2-ylamino] -benzoic acidmethyl ester
Un mélange contenant 8 g de chloropyrimidine obtenu au stade 1 et 5.1 g de d' amino-4-benzoate de méthyle dans le n-butanol, est chauffé à 140 0C pendant une nuit. Après refroidissement, on filtre le précipité. On lave ce précipité avec de Et2O et on le recristallise dans une mélange DCM-MeOH-iPr2O. On obtient ainsi 10.5 g de produit attendu.
Stade 3 : 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl~phenylamino) -pyrimidin- 2-ylamino] -benzoic acid 2.08 g de produit obtenu à stade 2, en présence de 410 mg de soude dans un mélange de MeOH (5 mL) , eau (5 mL) et dioxane(20 mL) sont portés à une température de 40 0C pendant une nuit. Le milieu réactionnel est concentré à sec et repris dans 100 mL d'eau. On extrait les impuretés par deux volumes de Et2O, puis on acidifie la phase acqueuse à pH 6 avec HCl I N. Le précipité formé est filtré, rincé par l'eau distillée et mis en suspension dans du DCM et le solvant est évaporé. On obtient 1.3 g d'acide attendu.
Procédure 2 ; 4- [4- (4-Trifluoromethyl-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -benzoic acid.
Stade 1 : (2-Chloro-pyrimidin-4-yl) - (4-triflu oromethyl-phenyl) -aminé
De la même manière qu'à l'exemple 1 de la procédure 1, à partir de 15 g de dichloropyrimidine dans 200 mL de n- butanol, sous agitation, on additionne 16 g de 4- trifluoromethyl-phenylamine puis 18 mL de di-isopropyl- ethylamine. Le mélange réactionnel est porté sous agitation, à reflux, toute la nuit. Le milieu réactionnel est refroidi, concentré à sec. Ajouter une solution de K2CO3 au résidu et extraire 3 fois avec de l'acétate d'éthyle, lavage avec une solution saturée de NaCl et séchage sur Na2SO4, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice (DCM puis 2% de MeOH dans DCM) . On obtient 5 g de produit attendu. MH+ = 274.3
Stade 2 : 4- [4- (4-Trifluoromethyl-phenylamino) -pyrimidin-
2-ylamino] -benzoic acid methyl ester
De même qu'au stade 2 de la procédure 1, à partir de 4.6 g de chloropyrimidine obtenu au stade 1 et de 2.6 g de d' amino-4-benzoate de méthyle, On obtient ainsi 6.4 g de produit attendu.
Stade 3 : 4- [4- (4-Trifluoromethyl-phenylamino) -pyrimidin-
2-ylamino] -benzoic acid. De même qu'au stade 3 de la procédure 1, à partir de 6.4 g d'ester obtenu au stade 2 et de 2.26 g de de soude, On obtient ainsi 4.2 g de produit attendu.
MH+ = 375.1 Exemple 1 : 4- [4- (4-Fluoro~3-methyl-phenylamino) pyrimidin-2-ylamino] -N-methyl-N- (l-methyl-piperidin-4- yl) -benzamide
Figure imgf000053_0001
On fait réagir à température ambiante, pendant 3 heures, un mélange contenant 470 mg de l'acide obtenu à la procédure 1, 230 μL de la methyl- (l-methyl-piperidin-4- yl) -aminé en présence de 610 mg de BOP, de 700 μL de DIPEA dans 15 mL de DCM. On évapore à sec, on ajoute une solution 10 % de carbonate de potassium et on extrait par l'acétate d'éthyle. Après lavage par de l'eau et séchage sur Na2SO4 de la phase organique, on chromatographie sur une colonne de silice utilisant comme éluant du DCM/ MeOH(88/12; v/v) . On évapore à sec et on recristallise dans un mélange DCM-iPr2O pour obtenir 289 mg de produit attendu. MH+ = 449.2 PF = 88 0C
IH RMN (DMSO) : 1.57 (m, 2) ; 1.81 (m, 4) ; 2.14 (Is, 3) 2.25 (s, 3) ; 2.74-2.94 ( masif,5) ; 4.03 (Is, 1) ; 6.21 (d,l) ; 7.09 (t,l) . 7.25 (d,2) ; 7.46 (m,l) ; 7.59 (d,l) ; 7.77 (d,2) ; 8.03 (d,l) ; 9.33 (s,l) ; 9.37 (s,l)
Exemple 2 : 4- [4- (4-Fluoro~3~methyl-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -N-methyl-N- [1- (4 , 4 , 4-trifluoro- butyl) -piperidin-3-yl] -benzamide
Figure imgf000054_0001
Stade 1: 3- ( { 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -benzoyl } -methyl-amino) -piperidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester
Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1, à partir de 1.3 g de l'acide obtenu à la procédure 1 et de 800 mg de 3-methylamino-piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester, on obtient 1.1 g de produit attendu. Stade 2 : 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin- 2-ylamino] -N-methyl-N-piperidin-3-yl-benzamide 1.05 g de produit obtenu à stade 1 sont dissouts dans 5 itiL de MeOH. On ajoute , à température ambiante, 15 mL d'éther chlorhydrique 2 N et on laisse sous agitation toute la nuit. On évapore plusieurs fois en présence de DCM. On obtient 940 mg de chlorhydrate de pipéridine attendu.
Stade 3 ; 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin- 2-ylamino] -N-methyl-N- [1- (4,4, 4-trifluorobutyl) -piperidin-3-yl] -benzamide
Le chlorhydrate obtenu au stade 2 (300 mg) , en présence de 90 mg de 4, 4, 4-trifluoro-butyraldehyde et de 250 mg de NaBH (OAc) 3 dans 10 mL de THF. Après une nuit de réaction, reprendre avec une solution de soude, extraire au DCM, laver et sécher sur Na2SO4 la phase organique. On chromatographie sur une colonne de silice utilisant comme éluant du CH2C12/ CH3OH(99/1; v/v) . On évapore à sec et on recristallise dans un mélange CH2Cl2-ether isopropylique pour obtenir 141 mg de produit attendu. MH+ = 545.3
PF = 100-110 0C IH RMN (DMSO) : 1.62-2.09 (massif , 6) ; 2.24 (s, 3) ; 2.38 (m, 2) ; 2.89 (s, 3) ; 2.96 (m,l) ; 3.16-3.33 (2m, 3) ;3.49 (m, 2) ; 4.47 (m, 1) ; 6.48 (d, 1) ; 7.13 (t,l) ; 7.37 (m, 1) ; 7.42 (d,2) ; 7.49 (m, 1) ; 7.59 (d,2) ; 8.00 (d,l)
Exemple 3 : 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -N-methyl-N- (1 [1 , 2 , 3] thiadiazol-4-ylmethyl-piperidin-3-yl) -benzam±de
Figure imgf000055_0001
Suivant le mode opératoire décrit au stade 3 de l'exemple 2, à partir de 330 mg de chlorhydrate obtenu au stade 2 de l'exemple 2 et de 100 mg de [1, 2, 3] thiadiazole-4- carbaldehyde, on obtient 191 mg de produit attendu.
MH+ = 533.2
PF = 125-130 0C IH RMN (DMSO) : 1.08-2.04 (massif, 5) ; 2.23 (s, 4) ; 2.63-
2.99 (massif, 5) ; 3.46-4.66 (massif, 3) ; 6.22 (d,l) .
7.08 (t,l) ; 7.22 (m, 2) ; 7.47 (m,l) ; 7.58 (d,l) ; 7.64
(d,2) ; 8.04 (d,l) ; 9.03 (Is, 1) ; 9.34 (s,l) ; 9.37
(s,l)
Exemple 4 : N-Methyl-N- (l-methyl-piperidin-4-yl) -4- [4- (4- trifluoromethyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] - benzam±de
Figure imgf000055_0002
Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1, à partir de 400 mg de l'acide de l'acide obtenu à la procédure 2 et de 130 mg de la methyl- (l-methyl-piperidin-4-yl) - aminé, on obtient 285 mg de produit attendu. MH+ = 485.0 PF = 238-244 0C IH RMN (DMSO) :
1.59 (m, 2) ; 1.77-1.93 (massif, 4) ; 2.15(S, 3) ; 2.82(d, 2) ; 2.85(s, 3) ; 3.86(sl, 1) ; 6.36(d, 1) ; 7.28(d, 2) ; 7.61(d, 2) ; 7.77 (d, 2) ; 7.92 (d, 2) ; 8.13(d, 1) ; 9.12(s, 1) ; 9.52(s, 1) .
Exemple 5 : N-Methyl-N- (tetrahydro-pyran-4yl) -4- [4- (4- trifluoromethyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] - benzamide
Figure imgf000056_0001
Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1, à partir de 400 mg de l'acide obtenu à la procédure 2 et de 115 mg de la methyl- (tetrahydro-pyran-4-yl) -aminé, on obtient
288 mg de produit attendu. MH+ = 471.9
PF = 254-256 0C
IH RMN (DMSO) :
1.5β(dl, 2) ; 1.81 (m, 2) ; 2.83(s, 3) ; 3.25(sl, 2) ;
3.88(dl, 2) ; 4.13(sl, 1) ; 6.34(d, 1) ; 7.32(d, 2) ; 7.63(d, 2) ; 7.80 (d, 2) ; 7.97 (d, 2) ; 8.14 (d, 1) ;
9.51(s, 1) ; 9.83(s, 1).
Exemple 6 : N- (l-Methyl-piperidin-4-yl) -N- (2pyrrolidin-l- yl-ethyl) -4- [4- (4-trifluoromethyl-phenylamino) -pyrimidin- 2-ylamino] -benzamide
Figure imgf000057_0001
Stade (l-Methyl-piperidin-4-yl) - (2-pyrrolidin-l-yl- ethyl) -aminé
Comme au stade 3 de l'exemple 2, à partir de 3 mL 1- methyl-piperidin-4-one et de 3.35 mL de 2-pyrrolidin-l- yl-ethylamine, On obtient 4.4 g de produit attendu.
Stade 2 : (l-Methyl-piperidin-4-yl) - (2-pyrrolidin-l-yl- ethyl) -carbamic acid tert-butyl ester
Un mélange contenant 4.4 g du composé obtenu au stade 1 est mis en solution dans 100 mL de dichlorométhane . On additionne 4.7 g B0C2O dans le milieu réactionnel et on chauffe à 50 0C pendant lh30. Après concentration à sec le brut est purifié sur colonne d' alumine (dichlorométane en gradient jusqu'à 2% de méthanol) . On obtient au total 2.35 g de composé attendu.
Stade 3 : chlorhydrate de (l-methyl-piperidin-4-yl) - (2- pyrrolidin-1-yl-ethyl) -aminé
Suivant la réaction de décarboxylation décrite au stade 2 de l'exemple 2, à partir de 1.85 g d'aminé obtenue au stade 2, On obtient 1.65 g d' amino piperidine attendu.
Stade 4 : N- (l-Methyl-piperidin-4-yl) -N- (2pyrrolidin-l- yl-ethyl) -4- [4- (4-trifluoromethyl-phenylamino) -pyrimidin-
2-ylamino] -benzamide
Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1, à partir de 400 mg de l'acide obtenu à la procédure 2 et de 310 mg d' amino piperidine obtenu au stade 4, on obtient 44 mg de produit attendu.
MH+ = 558.1 PF = 115-120 0C
IH RMN (DMSO) :
1.52 -1.96 (masif,10 ) ; 2.12 (s, 3) ; 2.43 (massif, 4) ;
2.56 (t,2) ; 2.78 (d,2) ; 3.38 (t,2) ; 3.68 (m,l) ; 6.35
(d,l) ; 7.25 (d,2) ; 7.66 (d,2) ; 7.77 (d,2) ; 7.94 (d,2)
; 8.13 (d,l) ; 9.24 (s,l) ; 9.62 (s,l)
Exemple 7 : 4- ({4- [ (4-Fluorophenyl) amino]pyrimidin-2- yl}amino) -N- (octahydroindolinizin-7-yl)benzamide
Figure imgf000058_0001
Stade 1 : Hexahydroindolizin-7 (IH) -one
Suivant le mode opératoire décrit dans J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1986, 447-453, dans un mélange contenant 6 mL de 4 , 4-diéthoxy-l-amine dans 20 mL d'Et2O, on additionne goutte à goutte à froid 3.6 mL de but-3-en-2- one. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à TA pendant I h. Le milieu réactionnel est transvasé dans 50 mL d'une solution 2.5 M de HCl et extrait avec l'ether. La phase acqueuse est laissée pendant 3 h en chauffant. Après refroidissement et évaporation à sec, reprendre le brut avec H2O/K2CO3 et extraire au DCM, sechée et concentrée.
Le produit attendu est obtenu par distillation sous vide(40 0C, 0.3 mm Hg). On obtient 1.5 g de produit attendu.
Stade 2 : N-méthyloctahydroindolizin-7-amine Par une réaction d'amination réductrice, à partir de 1.5 g de la cétone obtenue au stade 1, de 10.7 mL d'une solution 2 M de méthylamine dans le THF et de 3 g de NaHB (OAc) 3 dans 20 mL de THF, le mileiu réactionnel est chauffé à 60 0C pendant 1 h. Après évaporation, reprise par H2O/NaOH et extraction au DCM, on sèche et on obtient après concentration à sec 1.25 g d'aminé attendu. Stade 3 : 4- ( { 4- [ (4-Fluorophenyl) amino] pyrimidin-2- yl } amino) -N- (octahydroindolinizin-7-yl) benzamide
Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1, à partir de 600 mg e l'acide obtenu à la procédure 1 et de 255 mg de la N-méthyloctahydroindolizin-7-amine, on obtient 172 mg de benzamide attendu. MH+ = 461.1
PF = 230-235 °C
IH RMN (DMSO) :
1.2 -2.14 (masif,ll ) ; 2.84 (s, 3) ; 2.92 (t,l) ; 3.03
(m, 1) ; 3.96 (m, 1) ; 6.23 (d,l) ; 7.13 (t,2) ; 7.25 (d,2) ; 7.65 (m, 2) ; 7.77 (d,2) ; 8.04 (d,l) ; 9.04 (s,l) ; 9.15 (s,l).
Exemple 8: Composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : Produit de l ' exemple 1 0,2 g
Excipient pour un comprimé terminé à I g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) .
L'exemple 1 est pris à titre d'exemple dans la préparation pharmaceutique qui constitue l'exemple 8 ci- dessus, cette préparation pharmaceutique pouvant être réalisée différemment comme indiqué ci-dessus et si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande.
Partie pharmacologique;
Protocoles d'essais biochimiques sur IKK. I) Evaluation des composés sur IKKl et IKK2 :
Les composés sont testés pour l'inhibition de IKKl et IKK2 en utilisant un test kinase sur support flash-plate. Les composés à tester sont dissous à 10 mM dans du DMSO puis dilués dans du tampon kinase (50 mM Tris, pH 7.4 contenant 0.1 mM EGTA, 0.1 mM sodium orthovanadate et 0.1% de p- mercaptoéthanol) .
Des dilutions en série de 3 en 3 sont réalisées à partir de cette solution. 10 μl de chaque dilution sont ajouté dans les puits d'une plaque 96 puits en duplicata. 10 μl de tampon kinase est ajouté dans les puits contrôles qui serviront de 0% inhibition et 10 μl de 0.5 mM EDTA est ajouté aux puits contrôles (100% d'inhibition). 10 μl du mélange IKKl ou IKK2 ( 0.1 μg/puits) , peptide substrat 25-55 IKB-biotinilé et BSA (5 μg) est ajouté à chaque puit . pour démarrer la réaction kinase, 10 μl du mélange de 10 mM magnésium acétate, 1 μM ATP froid et 0.1 μCi 33P- ATP est ajouté à chaque puit pour un volume final de 30 μl . La réaction est incubée à 300C pendant 90 min puis stoppée par l'ajout de 40 μl de 0.5 mM EDTA. Après agitation, 50 μl sont transférés vers une plaque flash- plate recouverte de streptavidine .
30 min après, les puits sont lavés 2 fois par une solution de 50 mM Tris-EDTA pH7.5 et la radioactivité déterminée sur un compteur microbeta.
Les composés de l'invention testés dans cet essai montrent une IC50 inférieure à 10 μM, ce qui montre qu'il peuvent être utilisés pour leur activité thérapeutique.
II) Evaluation des composés sur la viabilité et la prolifération des cellules tumorales:
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur activité anticancéreuse .
Les composés de formule (I) selon la présente invention ont été testés in vitro sur un panel de lignées tumorales d'origine humaine provenant :
- de cancer du sein: MDA-MB231 (American Type culture collection, Rockville, Maryland, USA, ATCC-HTB26) , MDA-Al ou MDA-ADR (dite lignée multi-drug résistant MDR, et décrite par E.Collomb et al., dans Cytometry, 12(1): 15- 25, 1991), et MCF7 (ATCC-HTB22) ,
- de cancer de la prostate: DU145 (ATCC-HTB81) et PC3 (ATCC-CRL1435) ,
- de cancer du colon: HCT116 (ATCC-CCL247 ) et HCT15 (ATCC-CCL225) ,
- de cancer du poumon: H460 (décrite par Carmichael dans Cancer Research 47 (4): 936-942, 1987 et délivré par le National Cancer institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA) , - de glioblastome (SF268 décrite par Westphal dans Biochemical & Biophysical Research Communications 132 (1) : 284-289, 1985 et délivré par le National Cancer institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA) , - de leucémie (CMLTl décrite par Kuriyama et al. dans Blood, 74: 1989, 1381-1387, par Soda et al. dans British Journal of Haematology, 59: 1985, 671-679 et par Drexler, dans Leukemia Research, 18: 1994, 919-927 et délivré par la société DSMZ, Mascheroder Weg Ib, 38124 Braunschweig, Germany) .
La prolifération et la viabilité cellulaire ont été déterminées dans un test utilisant le 3- (4, 5- diméthylthiazol-2-yl) -5- (3-carboxyméthoxyphényl) -2- (4- sulfophényl) -2H-tétrazolium (MTS) selon Fujishita T. et al., Oncology, 2003, 64 (4), 399-406. Dans ce test, on mesure la capacité mitochondriale des cellules vivantes à transformer le MTS en un composé coloré après 72 heures d'incubation d'un composé de formule (I) selon l'invention. Les concentrations en composé selon l'invention, qui conduisent à 50 % de perte de prolifération et de viabilité cellulaire (CI50) sont inférieure à 10 μM, selon la lignée tumorale et le composé testé.
Ainsi, selon la présente invention, il apparaît que les composés de formule (I) entraînent une perte de prolifération et de viabilité des cellules tumorales avec une IC50 inférieure à 10 μM.

Claims

REVENDICATIONS
1) Produits de formule (I)
Figure imgf000063_0001
dans laquelle:
R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome d'halogène ou CF3 et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle ou un radical alcoxy éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d' halogène; Rl représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, 0R8 et NR8R9, les radicaux alkyles que représente Rl étant de plus éventuellement substitués par un radical hétérocyclique saturé ou insaturé à 5 chaînons attaché par un atome de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle ou alcoxy, A représente une simple liaison ou un radical -CH2-CO- NR6-, et Rβ, identique ou différent de Rl, est choisi parmi les valeurs de Rl; le cycle renfermant Y (ou cycle (Y) ) étant monocyclique ou bicyclique, constitué de 4 à 10 chaînons et étant saturé ou partiellement saturé avec Y représentant un atome d'oxygène O, un atome de soufre S éventuellement oxydé par un ou deux atomes d' oxygène ou un radical choisi parmi N-R7, C=O ou son dioxolanne comme groupement protecteur de la fonction carbonyle, CF2, CH-OR8 ou CH- NR8R9;
étant entendu que le cycle renfermant Y (ou cycle (Y)) lorsque Y représente NR7, peut renfermer un pont carboné constitué de 1 à 3 carbones,
R7 représente l'atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle, CH2-alkényle ou CH2-alkynyle, tous éventuellement substitués par un radical naphtyle ou par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, phényle et hétéroaryle, les radicaux alkyles que représente R7 étant de plus éventuellement substitués par un radical hydroxyle, -NR8R9, -CO-NR8R9, phosphonate, alkylthio éventuellement oxydé en sulfone ou hétérocycloalkyle éventuellement substitué ; R8 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalkyle, ee-N (alkyle) 2, -CONH2, -CONHalkyle ou -CON (alkyle) 2, les radicaux alkyles que représente R8 étant de plus éventuellement substitués par un radical alkylthio, par un radical phényle éventuellement substitué ou par un radical hétérocyclique saturé ou insaturé éventuellement substitué ;
NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R8 soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une aminé cyclique pouvant éventuellement renfermer un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi 0, S, N ou NRlO, l'aminé cyclique ainsi formée étant elle-même éventuellement substituée;
tous les radicaux hétérocycliques, hétérocycloalkyle et hétéroaryle ci-dessus étant constitués de 4 à 10 chaînons (sauf spécifié) et renfermant 1 à 4 hétéroatomes choisi (s) le cas échéant parmi 0, S éventuellement oxydé, N et NRlO ;
tous les radicaux naphtyle, phényle, hétérocycliques, hétérocycloalkyle et hétéroaryle ci-dessus ainsi que l'aminé cyclique que peuvent former R8 et R9 avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CN, CF3, NH2, NHaIk ou N(alk)2 ; RIO représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (D •
2) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans lesquels R2, R3, R4, R5, A et cycle (Y) ont les significations • indiquées à l'une quelconque des revendications et Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone linéaire ou ramifié ou bien Rl représente ce radical alkyle substitué par un hétérocycle saturé ou insaturé de préférence monocyclique à 5 chaînons lui-même éventuellement substitué comme indiqué à l'une quelconque des revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(D • 3) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications dans lesquels R2, R3, R4 , R5 et A ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications, Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié éventuellement substitué et notamment CH3 et cycle (Y) est tel que Y représente NR7 avec R7 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, CF3, phosphonate, sulfone, phényle et hétérocyclique saturé ou insaturé monocyclique ou bicyclique, ces radicaux phényle et hétérocyclique étant eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué à l'une quelconque des revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (D • 4) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans lesquels R2, R3, R4, R5 et A ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications, Rl représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié et notamment CH3 et cycle (Y) est tel que Y représente NR8R9 dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ou CH3 et R9 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, CF3, phosphonate, sulfone, phényle et hétérocyclique saturé ou insaturé monocyclique ou bicyclique, ces radicaux phényle et hétérocyclique étant eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué à l'une quelconque des revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).
5) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications dans laquelle: R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome d'halogène ou CF3 et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène; R5 représente un atome d' hydrogène ou un atome d'halogène;
Rl représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, 0R8 et NR8R9 ;
A représente une simple liaison ou un radical -CH2-CO- NRβ-, et R6, identique ou différent de Rl, est choisi parmi les valeurs de Rl; le cycle renfermant Y (ou cycle (Y) ) étant monocyclique ou bicyclique, constitué de 4 à 10 chaînons, et étant saturé ou partiellement saturé avec Y représentant un atome d'oxygène O, un atome de soufre S éventuellement oxydé par ou deux atomes d' oxygène ou un radical choisi parmi N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 ou CH-NR8R9;
R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, CH2-alkényle ou CH2-alkynyle, tous éventuellement substitués par un radical naphtyle ou par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, phényle et hétéroaryle, tous ces radicaux naphtyle, phényle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués ; les radicaux hétéroaryle étant constitués de 5 à 10 chaînons et renfermant 1 à 4 hétéroatomes choisi (s) parmi O, S, N et NRlO ;
R8 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, Nalkyle ou N (alkyle) 2;
NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R8 soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une aminé cyclique pouvant éventuellement renfermer un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi O, S, N ou NRlO éventuellement substitué ;
RIO représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; tous les radicaux naphtyle, phényle et hétéroaryle ainsi que l'aminé cyclique que peuvent former R8 et R9 avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CF3, NH2, NHaIk ou N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (D •
6) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications dans laquelle : R2, R3 et R4 , identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor ou de chlore ou CF3 et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou de chlore ou un radical méthyle ou méthoxy éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes de fluor;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou de chlore;
Rl représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi l'atome de fluor, 0R8 et NR8R9;
A représente une simple liaison ou un radical -CH2-CO- NRβ-, et Rβ représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ;
le cycle renfermant Y (ou cycle (Y)) étant monocyclique ou bicyclique, constitué de 4 à 10 chaînons, et étant saturé ou partiellement saturé avec Y représentant un atome d' oxygène O, un atome de soufre S éventuellement oxydé par ou deux atomes d' oxygène ou un radical choisi parmi N-R7, C=O, CF2, CH-0R8 ou CH-NR8R9 ;
R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux phényle et hétéroaryle, les radicaux phényle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CF3, NH2, NHaIk ou N(alk)2 ;
les radicaux hétéroaryle étant constitués de 5 à 7 chaînons et renfermant un 1 à 3 hétéroatomes choisi (s) parmi 0, S, N et NRlO ;
R8 représente l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone ou les radicaux cycloalkyle renfermant de 3 à 6 chaînons, alkyle et cycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxyle ;
NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R8 soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une aminé cyclique choisie parmi les radicaux radicaux pyrrolyle, pipéridyle, morpholinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle et pipérazinyle éventuellement substitué sur son deuxième atome par un radical alkyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (D •
7) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications dans laquelle:
R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor ou CF3 et les deux autres représentent l'un, un atome d'hydrogène et l'autre, un atome de fluor ou de chlore ou un radical méthyle;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore ;
Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical cyclopropyle, méthyle, éthyle, propyle ou butyle éventuellement substitués par—un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi l'atome de fluor et les radicaux hydroxyle, amino, alkylamino, dialkylamino, pipéridinyle, morpholinyle, azétidinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle et pyrrolyle;
A représente une simple liaison, -CH2-CO-NH- ou -CH2-CO- NCH3- et le cycle renfermant Y est choisi parmi les radicaux cyclohexyle lui-même éventuellement substitué par amino; tétrahydropyranne; dioxidothiényle; et les radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, indolizinyle et quinazolinyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux méthyle, propyle, butyle, isopropyle, isobutyle, isopentyle ou éthyle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, quinolyle, pyridyle éventuellement oxydé sur son atome d'azote, thiophényle, thiazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle, pyrazinyle, furyle et imidazolyle lui-même éventuellement substitué par alkyle;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (D •
8) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle
R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor ou CF3 et les deux autres représentent l'un, un atome d'hydrogène et l'autre, un atome de fluor ou de chlore ou un radical méthyle;
R5 représente un atome d'hydrogène ;
Rl représente un radical méthyle; ou un radical éthyle, éventuellement substitués par un radical amino, alkylamino, dialkylamino ou pyrrolidinyle;
A représente une simple liaison et le cycle renfermant Y représente un radical cyclohexyle lui-même éventuellement substitué par amino ou un radical pipéridinyle ou pyrrolidinyle éventuellement substitué sur son atome d'azote par un radical méthyle, propyle, butyle, isopropyle, isobutyle, isopentyle ou éthyle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical choisi parmi hydroxyle ; thiadiazolyle ; tétrazolyle; phényle lui-même éventuellement substitué par halogène ; quinolyle ; pyridyle éventuellement oxydé sur son atome d'azote ; furyle ; et imidazolyle lui-même éventuellement substitué par alkyle;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (D •
-9-) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle :
R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor ou CF3 et les deux autres représentent l'un, un atome d'hydrogène et l'autre, un atome de fluor ou de chlore ou un radical méthyle;
R5 représente un atome d'hydrogène;
Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle;
A représente une simple liaison et le cycle renfermant Y est choisi parmi les radicaux tétrahydropyranne, dioxidothiophényle et les radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle et azépinyle éventuellement substitués sur leur atome d'azote (en 2 ou 3 du cycle) par un radical méthyle ou éthyle, propyle ou butyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical phényle, pyridyle, thiophényle, ou thiazolyle, thiadiazolyle, pyrazinyle, furyle ou imidazolyle ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (D •
10) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications répondant aux noms suivants :
- 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -N-methyl-N- (l-methyl-piperidin-4-yl) -benzamide
- 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -N-methyl-N- [1- (4,4, 4-trifluoro-butyl) -piperidin- 3-yl] -benzamide
- 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -N-methyl-N- (1 [1, 2, 3] thiadiazol-4-ylmethyl- piperidin-3-yl) -benzamide
- N-Methyl-N- (l-methyl-piperidin-4-yl) -4- [4- (4- trifluoromethyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] - benzamide
- N-Methyl-N- (tetrahydro-pyran-4yl) -4- [4- (4- trifluoromethyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] - benzamide - N- (l-Methyl-piperidin-4-yl) -N- (2pyrrolidin-l-yl- ethyl) -4- [4- (4-trifluoromethyl-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -benzamide,
- 4- ( { 4- [ (4-Fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-yl }amino) -N- (octahydroindolinizin-7-yl) benzamide,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).
11) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) :
Figure imgf000075_0001
dans laquelle R5' a la signification indiquée à l'une quelconque des revendications pour R5 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, que l'on fait réagir avec un produit de formule (III) :
Figure imgf000075_0002
dans laquelle R2', R3' et R4' ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications respectivement pour R2, R3 et R4 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir un produit de formule (IV) ,
Figure imgf000076_0001
dans laquelle R2' , R3' , R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IV) tel que défini ci-dessus que l'on fait réagir avec l'ester méthylique de l'acide 4-amino benzoïque de formule (V) pour obtenir le produit de formule (VI) :
Figure imgf000076_0002
dans laquelle R2', R3' , R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (VI) que l'on saponifie en son acide correspondant de formule (VII) :
Figure imgf000077_0001
(XII)
dans laquelle R2', R3' , R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (VII) que l'on fait réagir avec une aminé de formule (VIII) :
Figure imgf000077_0002
dans laquelle Rl1 a la signification indiquée ci-dessus pour Rl, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (II) :
Figure imgf000077_0003
dans laquelle R2' R3' R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formule (II) qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en suifoxyde ou sulfone correspondant, b) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, c) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde ou cétone, d) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, e) une réaction de salification par un acide minéral ou organique pour obtenir le sel correspondant, f) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères .
12) Procédé de préparation de produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (A) :
Figure imgf000078_0001
dans laquelle Rl', R2' , R3', R4', R5' et cycle (N) ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes, à une réaction de déprotection de la fonction carbamate pour obtenir un produit de formule (IX) :
Figure imgf000079_0001
dans laquelle Rl', R2' , R3' , R4', R5' et cycle (N) ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes, produit de formule (IX) que l'on soumet à des conditions d' amination réductrice en présence de l'aldéhyde ou cétone de formule (X) :
RZ'-CR8'0 (X) dans lequel RZ' représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitués comme indiqué à l'une quelconque des revendications précédentes et dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs,
et R8' a la significations indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes pour R8, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (12) :
Figure imgf000080_0001
dans laquelle Rl', R2' , R3' , R4' , R5' , cycle (N) , RZ' et R8' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formule (12) qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, dans un ordre quelconque, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations a) à f) telles que définies ci-dessus, lesdits produits de formule (12) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères .
13) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 10) ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
14) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dont les noms suivent :
- 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -N-methyl-N- (l-methyl-piperidin-4-yl) -benzamide - 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -N-methyl-N- [1- (4, 4, 4-trifluoro-butyl) -piperidin- 3-yl] -benzamide
- 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -N-methyl-N- (1 [1, 2, 3] thiadiazol-4-ylmethyl- piperidin-3-yl) -benzamide
- N-Methyl-N- (l-methyl-piperidin-4-yl) -4- [4- (4- trifluoromethyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] - benzamide
- N-Methyl-N- (tetrahydro-pyran-4yl) -4- [4- (4- trifluoromethyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] - benzamide
- N- (l-Methyl-piperidin-4-yl) -N- (2pyrrolidin-l-yl- ethyl) -4- [4- (4-trifluoromethyl-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -benzamide,
- 4- ( { 4- [ (4-Fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-yl}amino) -N- (octahydroindolinizin-7-yl) benzamide, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .
15) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis aux revendications 13) et 14) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable .
16) Utilisation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10) ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie par l'inhibition de l'activité de la protéine kinase IKK. 17) Utilisation telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.
18) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : maladies inflammatoires, diabètes et cancers.
19) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies inflammatoires.
20) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de diabètes.
21) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers .
22) Utilisation selon la revendication 21) destinée au traitement de tumeurs solides ou liquides.
23) Utilisation selon la revendication 21) ou 22) destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.
24) Utilisation d'un produit de formule (I) telle que définie tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10) pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
25) Utilisation d'un produit de formule (I) telle que définie tel que défini à l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association.
26) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10) comme inhibiteurs de IKK.
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