WO2008064854A1 - Drug preparation of tramadol and acetaminophen - Google Patents

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WO2008064854A1
WO2008064854A1 PCT/EP2007/010275 EP2007010275W WO2008064854A1 WO 2008064854 A1 WO2008064854 A1 WO 2008064854A1 EP 2007010275 W EP2007010275 W EP 2007010275W WO 2008064854 A1 WO2008064854 A1 WO 2008064854A1
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acetaminophen
tramadol
component
solubility
dosage form
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PCT/EP2007/010275
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Heinrich Kugelmann
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Grünenthal GmbH
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Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical composition containing acetaminophen and a tramadol component, wherein the solubility of acetaminophen contained in pure water at 23 ° C is greater than the solubility of acetaminophen in a physical comparison mixture of acetaminophen and the tramadol component with the same relative weight ratio. Furthermore, the invention relates to processes for the preparation of the composition according to the invention and to dosage forms which contain the composition according to the invention. The composition or dosage form according to the invention is particularly suitable for controlling pain.
  • tramadol and its derivatives have an intense bitter taste
  • the active ingredient is usually administered in solid dosage forms. Liquid formulations in which tramadol is dissolved find little acceptance in the patients because of the perceived unpleasant taste.
  • Liquid preparations for the administration of bitter substances are known in the art (see for example EP-A 1 669 090). According to WO 00/12067, the bitter taste of tramadol can be masked by providing it as a saccharinate.
  • Liquid dosage forms have certain advantages over solid dosage forms. Thus, in contrast to larger tablets or capsules, they usually do not cause any difficulty in swallowing, which is particularly advantageous in older patients can. Furthermore, they sometimes have improved pharmacokinetic properties, since the active ingredient is already dissolved and the bioavailability can be improved. In addition, liquid dosage forms can easily be individually dosed, for example by counting the drops from a suitable dosing dispenser.
  • liquid dosage forms are occasionally administered by the patient or caregiver only shortly before administration by dissolution of a solid which i.a. the active ingredient (s) is prepared in a suitable solvent.
  • a solid which i.a. the active ingredient (s) is prepared in a suitable solvent.
  • the solid it is necessary for the solid to have sufficient solubility in the solvent to completely dissolve in a short time.
  • the total volume of the liquid dosage form to be administered should be as small as possible so that the patient does not have to take large amounts of the solution in order to obtain the desired active ingredient dose.
  • the solution can be prepared quickly in a small amount of solvent.
  • compositions containing acetaminophen and a tramadol component which have advantages over the prior art compositions.
  • the compositions should be distinguished by a favorable taste and by an improved solubility of the contained acetaminophen.
  • solids can be prepared from acetaminophen and a tramadol component by certain methods in which the solubility of the acetaminophen contained is greater than the solubility of acetaminophen in the abovementioned physical mixture of acetaminophen and the tramadol component in the same relative weight ratio (comparative physical mixture).
  • the invention relates to a pharmaceutical, preferably solid composition comprising acetaminophen and a tramadol component, wherein the solubility of acetaminophen contained in the pharmaceutical composition in pure water at 23 C C is greater than the solubility of acetaminophen in a physical comparison mixture of acetaminophen and tramadol Component at the same relative weight ratio.
  • the improved solubility of the acetaminophen is preferably brought about by the presence of the tramadol component as such, ie in the pharmaceutical, preferably solid composition preferably no (further) substances are present which have a favorable influence on the solubility of acetaminophen. phen.
  • the solubility of the acetaminophen in the composition according to the invention in pure water at 23 ° C.
  • acetaminophen is preferably greater than the solubility of the acetaminophen in a physical comparison mixture of acetaminophen and the tramadol component at the same relative weight ratio and at the same content of these other materials, which have a favorable influence on the solubility of acetaminophen.
  • a "comparative physical mixture” is a mixture of particles containing acetaminophen and particles containing a tramadol component, the particles containing acetaminophen containing substantially no tramadol component and vice versa.
  • the preferably solid composition according to the invention is characterized in that at least some particles contain both acetaminophen and the tramadol component. These particles are obtainable, for example, by melt processes or by co-crystallization from suitable solvents.
  • composition according to the invention can be, for example, powders, granules, pellets, etc. If the composition according to the invention is in the form of a suspension, the powder or the granules, pellets, etc. can be suspended in a liquid.
  • the solubility of the contained acetaminophen in pure water at 23 ° C is at least 5%, more preferably at least 10%, more preferably at least 15%, most preferably at least 20%, and most preferably at least 25% greater as the solubility of acetaminophen in a comparative physical mixture of acetaminophen and the tramadol component at the same relative weight ratio.
  • the relative weight ratio of acetaminophen to the tramadol component in the preferably solid composition of the present invention is in the range of 15: 1 to 1: 1, more preferably 14: 1 to 2: 1, and even more preferably 13: 1 to 3: 1.
  • the amount of the tramadol component is the equivalent weight based on the free tramadol base.
  • the tramadol component tramadol hydrochloride has a molecular weight of 299.85 g / mol, whereas the free tramadol base has only 263.38 g / mol. Accordingly, 1.00 g of tramadol hydrochloride corresponds to an equivalent weight of about 0.88 g of the free tramadol base.
  • the solubility of the acetaminophen present in the preferred solid composition of the present invention in pure water at 23 ° C is at least 16.0 mg / g, more preferably at least 16.5 mg / g, even more preferably at least 17.0 mg / g, most preferably at least 17.5 mg / g and in particular at least 18.0 mg / g.
  • in pure water means adding pure water to the composition and determining the solubility of the acetaminophen.
  • the additionally contained in the preferably solid composition tramadol component and optionally further excipients of the composition are then additionally dissolved or suspended in the pure water.
  • acetaminophen in the sense of the description encompasses both the free compound and its pharmaceutically acceptable salts, for example alkali metal and alkaline earth metal salts.
  • the inventive, preferably solid composition contains, besides acetaminophen, a tramadol component.
  • the tramadol component is preferably selected from the group consisting of tramadol, tramadol-N-oxide, O-demethyltramadol, their physiologically acceptable salts and / or stereoisomers, such as (+) - tramadol, (-) - tramadol, ( +) - O-Demethyltramadol, (-) - O-Demethyltramadol or other metabolites, such as the sulfated or glucuronated derivatives of tramadol or O-demethyltramadol.
  • the tramadol component is present as the salt of a sugar substitute.
  • a particularly preferred sugar substitute is saccharin, so that the tramadol component is preferably ( ⁇ ) -tradadol saccharinate, (+) - madolin saccharinate, (-) - tramadol saccharinate, ( ⁇ ) -O- Demethyltramadol saccharinate (+) - O-demethyltramadol saccharinate or (-) - O-demethyltramadol saccharinate.
  • the preferably solid composition according to the invention may contain a further tramadol component and / or conventional pharmaceutical auxiliaries.
  • the composition contains a carrier, preferably SiO 2, wherein the content of the carrier is preferably at most 10.0 wt%, more preferably at most 7.5 wt%, even more preferably at most 5.0 wt%, most preferably at most 2 , 5 wt .-% and in particular at most 2.0 wt .-% is.
  • Preferred carriers are pharmaceutically acceptable metal or semimetal oxides, metal carbonates, in particular alkali metal or alkaline earth metal carbonates, for example CaCO 3 or MgCO 3 .
  • a particularly preferred carrier is SiO 2.
  • the preferably solid composition according to the invention contains macrogol (polyethylene oxide), preferably having an average molecular weight of at least 10,000 g / mol, more preferably at least 20,000 g / mol, even more preferably at least 25,000 g / mol and especially at least 30,000 g / mol (eg macrogol 35,000 ).
  • macrogol polyethylene oxide
  • the inventive, preferably solid composition in addition to acetaminophen and a tramadol component contains no further constituents, ie it consists of the two active ingredients.
  • the inventive, preferably solid composition is particularly advantageous for providing a solution / juice formulation immediately before ingestion by the patient.
  • the composition can be dissolved by the patient in a suitable liquid, for example in water or juice, and then taken.
  • a suitable liquid for example in water or juice
  • the invention further relates to a process for the preparation of the above-described pharmaceutical, preferably solid composition comprising one of the two alternatives (ai) and (a 2 )
  • the method according to the invention comprises the step
  • step (b) grinding the solid obtained in step (ai) or (a 2 ).
  • the method according to the invention preferably additionally contains the step:
  • step (c) sieving the ground solid obtained in step (b). Preference is given to sieving through a sieve with a mesh size of ⁇ 400 ⁇ m, more preferably ⁇ 300 ⁇ m, and most preferably ⁇ 200 ⁇ m.
  • Another object of the invention relates to a pharmaceutical, preferably solid composition, which is obtainable by the method described above.
  • the result of the process according to the invention is that the solubility of the acetaminophen contained in the preferably solid composition prepared in this way is greater than the solubility of acetaminophen in a comparative physical mixture of acetaminophen and the tramadol component with the same relative solubility weight ratio.
  • Another object of the invention relates to a dosage form comprising the above-described pharmaceutical composition and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the dosage form according to the invention is present as an aqueous solution or suspension in which the acetaminophen is dissolved.
  • the tramadol component is dissolved therein.
  • the concentration of the dissolved acetaminophen is at least 16.2 mg / g, more preferably at least 16.5 mg / g, even more preferably at least 17.0 mg / g, most preferably at least 17.5 mg / g and especially at least 18.0 mg /G.
  • the pharmaceutically acceptable carrier in this case comprises the solvent, preferably water.
  • an article of the invention relates to a liquid dosage form comprising acetaminophen and a tramadol component, wherein at least the acetaminophen is dissolved and the concentration of the acetaminophen is at least 16.2 mg / g, more preferably at least 16.5 mg / g, even more preferably at least 17, 0 mg / g, most preferably at least 17.5 mg / g and especially at least 18.0 mg / g.
  • the above-described, preferably solid composition according to the invention was preferably used for the preparation of this dosage form.
  • the liquid administration form according to the invention preferably contains macrogol (polyethylene oxide), preferably with an average molecular weight of at least 10,000 g / mol, more preferably at least 20,000 g / mol, even more preferably at least 25,000 g / mol and especially at least 30,000 g / mol (eg Macrogol 35,000 ). It has surprisingly been found that macrogol comparatively high molecular weight suppresses the bitter taste of tramadol. It seems that the macrogol of relatively high molecular weight occupies the taste buds of the tongue and thus suppresses the taste. However, this should not be construed as a commitment to a scientific theory. At the same time, macrogol has a favorable influence on the solubility of the acetaminophen.
  • the liquid dosage form according to the invention is therefore particularly suitable as a juice for oral administration.
  • sweeteners such as saccharin, sodium saccharinate, sodium cyclamate, neohesperidin, sucralose, sugar alcohols such as sorbitol, xylitol, mannitol, etc .; such as sucrose, fructose, etc.
  • Flavoring agents such as sodium chloride, flavors, sodium glutamate
  • Stabilizers and preservatives such as methylparaben, propylparaben, potassium sorbate, benzoic acid derivatives, etc.
  • Antioxidants such as sodium disulfite, ascorbic acid, cysteine, etc.
  • solvents and instability affecting substances such as water, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycols, polyethylene glycol derivatives, especially Macrogol 6000 and / or Macrogol 35000, etc.
  • the dosage form of the invention contains no sugars, but sugar substitutes, e.g. Sodium cyclamate, aspartame, neohesperidin, sucralose or mixtures thereof; and / or sugar alcohols, such as sorbitol.
  • sugar substitutes e.g. Sodium cyclamate, aspartame, neohesperidin, sucralose or mixtures thereof; and / or sugar alcohols, such as sorbitol.
  • a particularly preferred liquid administration form according to the invention preferably contains besides acetaminophen and the tramadol component a macrogol or more macrogols (preferably Macrogol 6000 in combination with Macrogol 35000) and a sugar substitute or several sugar substitutes or sugar alcohols (preferably sorbitol, sodium cyclamate, neohesperidin, or their Mixture).
  • the dosage form preferably contains propylene glycol and / or glycerol.
  • the solvent water is preferable. Suitable preservatives are, for example, methylparaben and / or propylparaben.
  • this liquid administration form contains the combination of acetaminophen and a tramidol component according to the invention, the solubility of the acetaminophen contained in the pharmaceutical composition in pure water at 23 ° C. being greater than the solubility of acetaminophen in a physical comparative mixture of acetaminophen and the tramadol component at the same relative weight ratio. Rather, it is also possible in this embodiment that acetaminophen and the tramadol component are present in a physical mixture.
  • this liquid administration form (a) according to the invention has a pleasant taste, without the need for the use of sugar; (b) can be better prepared because of the possibly improved solubility of the acetaminophen; and (c) has a favorable pharmacological profile.
  • the dosage form according to the invention is present as a solid.
  • the solid dosage form or pharmaceutical composition under physiological conditions preferably in artificial gastric juice, after 10 minutes, sets at least 65%, more preferably at least 67.5%, even more preferably at least 70%, most preferably at least 72.5%. and in particular at least 75% of the contained acetaminophen and / or the contained tramadol component.
  • the solid dosage form or pharmaceutical composition under physiological conditions, preferably in artificial gastric juice, at most 80%, more preferably at most 75%, more preferably at most 70%, most preferably at most 65%, and most preferably at most after 30 minutes 60% of the contained acetaminophen and / or the contained tramadol component free.
  • FIGS. 1A and 1B show the release profiles of the compositions according to the invention which have been prepared according to the two alternatives of the method according to the invention (melt, ethanol) in comparison to those compositions in which the active ingredients exist only as a physical comparison mixture (mixing / sieving, Turbula / Mortars ).
  • artificial gastric juice pH 1, 2 was used as the release medium.
  • Figure 1A relates to acetaminophen
  • Figure 1B relates to tramadol.
  • FIGS. 2A and 2B show the release profiles of the compositions according to the invention which have been prepared according to the two alternatives of the method according to the invention (melt, ethanol) in comparison with those compositions in which the active substances are present only as a physical comparison mixture (mixing / sieving, turbulas / mortars) , Pure water was used as the release medium.
  • Figure 2A relates to acetaminophen
  • Figure 2B relates to tramadol.
  • the present solid form of administration contains macrogol (polyethylene oxide), preferably having an average molecular weight of at least 10,000 g / mol, more preferably at least 20,000 g / mol, even more preferably at least 25,000 g / mol and especially at least 30,000 g / mol (eg Macrogol 35000).
  • macrogol polyethylene oxide
  • Another object of the invention relates to the use of an above-described, preferably solid pharmaceutical composition or a solid dosage form described above for preparing a preferably aqueous solution of acetaminophen and the tramadol component.
  • the concentration of the dissolved acetaminophen in the preferably aqueous solution is at least 16.2 mg / g, more preferably at least 16.5 mg / g, even more preferably at least 17.0 mg / g, most preferably at least 17.5 mg / g and in particular at least 18.0 mg / g.
  • Another object of the invention relates to the use of acetaminophen and a tramadol component for the preparation of a previously described pharmaceutical composition or a dosage form described above for controlling pain.
  • the pain is selected from the group consisting of acute pain and chronic pain, especially inflammatory pain or neuropathic pain, where the pain may be weak, moderate, strong or strong.
  • FIGS. 1A acetaminophen, gastric juice
  • 1B tramadol, gastric juice
  • 2A acetaminophen, water
  • 2B tramadol, water
  • the resulting solution was divided into equal portions and mixed with various flavorings.
  • the flavorings used, their respective concentration and the taste impression of the solutions obtained are summarized in the following table:

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Abstract

The invention relates to a pharmaceutical composition comprising acetaminophen and a tramadol component, where the solubility of the acetaminophen present in the pharmaceutical composition in pure water at 23°C is greater than the solubility of acetaminophen in a physical comparison mixture of acetaminophen and the tramadol component in the same relative weight ratio.

Description

Arzneimittelzubereitung von Tramadol und Acetaminophen Drug preparation of tramadol and acetaminophen
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche Acetaminophen und eine Tramadol-Komponente enthält, wobei die Löslichkeit des enthaltenen Acetaminophens in reinem Wasser bei 23°C größer ist als die Löslichkeit von Acetaminophen in einer physikalischen Vergleichsmischung von Acetaminophen und der Tramadol-Komponente bei gleichem relativem Gewichtsverhältnis. Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und Darreichungsformen, welche die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthalten. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung bzw. Darreichungsform eignet sich insbesondere zur Bekämpfung von Schmerz.The invention relates to a pharmaceutical composition containing acetaminophen and a tramadol component, wherein the solubility of acetaminophen contained in pure water at 23 ° C is greater than the solubility of acetaminophen in a physical comparison mixture of acetaminophen and the tramadol component with the same relative weight ratio. Furthermore, the invention relates to processes for the preparation of the composition according to the invention and to dosage forms which contain the composition according to the invention. The composition or dosage form according to the invention is particularly suitable for controlling pain.
Tramadol und Acetaminophen (Paracetamol) sind seit vielen Jahren als wirksame Schmerzmittel im Stand der Technik bekannt. Es sind auch Kombinationen dieser beiden Wirkstoffe beschrieben, welche sich durch eine synergistische analgetische Wirksamkeit und ein verbessertes Nebenwirkungsprofil auszeichnen (vgl. z.B. EP-A 566 709).Tramadol and acetaminophen (acetaminophen) have been known for many years as effective analgesics in the art. Combinations of these two agents are also described, which are characterized by a synergistic analgesic activity and an improved side-effect profile (cf., for example, EP-A 566 709).
Da Tramadol und seine Derivate einen intensiv bitteren Geschmack aufweisen, wird der Wirkstoff üblicherweise in festen Darreichungsformen verabreicht. Flüssige Formulierungen, in denen Tramadol gelöst vorliegt, stoßen wegen des als unangenehm empfundenen Geschmacks auf wenig Akzeptanz bei den Patienten.Since tramadol and its derivatives have an intense bitter taste, the active ingredient is usually administered in solid dosage forms. Liquid formulations in which tramadol is dissolved find little acceptance in the patients because of the perceived unpleasant taste.
Flüssige Zubereitungen zur Verabreichung bitterer Substanzen sind im Stand der Technik bekannt (vgl. z.B. EP-A 1 669 090). Gemäß WO 00/12067 kann der bittere Geschmack von Tramadol durch Bereitstellung als Saccharinat maskiert werden.Liquid preparations for the administration of bitter substances are known in the art (see for example EP-A 1 669 090). According to WO 00/12067, the bitter taste of tramadol can be masked by providing it as a saccharinate.
Flüssige Arzneiformen weisen gegenüber festen Arzneiformen gewisse Vorteile auf. So bereiten sie im Gegensatz zu größeren Tabletten oder Kapseln üblicherweise keine Schluckbeschwerden, was insbesondere bei älteren Patienten von Vorteil sein kann. Ferner weisen sie mitunter verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften auf, da der Wirkstoff bereits gelöst vorliegt und die Bioverfügbarkeit verbessert sein kann. Darüber hinaus lassen sich flüssige Arzneiformen leicht individuell dosieren, z.B. durch Abzählen der Tropfen aus einem geeigneten Dosierspender.Liquid dosage forms have certain advantages over solid dosage forms. Thus, in contrast to larger tablets or capsules, they usually do not cause any difficulty in swallowing, which is particularly advantageous in older patients can. Furthermore, they sometimes have improved pharmacokinetic properties, since the active ingredient is already dissolved and the bioavailability can be improved. In addition, liquid dosage forms can easily be individually dosed, for example by counting the drops from a suitable dosing dispenser.
Da die Lagerstabilität der Wirkstoffe in flüssigen Arzneiformen mitunter geringer als in festen Arzneiformen ist, werden flüssige Arzneiformen gelegentlich vom Patienten oder von Pflegepersonal erst kurz vor der Verabreichung durch Auflösen eines Feststoffs, welcher u.a. den oder die Wirkstoff(e) enthält, in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt. Dafür ist es jedoch erforderlich, dass der Feststoff in dem Lösungsmittel eine ausreichende Löslichkeit aufweist, damit er sich in kurzer Zeit vollständig auflöst.Since the storage stability of the active ingredients in liquid dosage forms is sometimes less than in solid dosage forms, liquid dosage forms are occasionally administered by the patient or caregiver only shortly before administration by dissolution of a solid which i.a. the active ingredient (s) is prepared in a suitable solvent. However, it is necessary for the solid to have sufficient solubility in the solvent to completely dissolve in a short time.
Weist die erhaltene Lösung zusätzlich einen zumindest von einigen Patienten als eher unangenehm empfundenen Geschmack auf, so sollte das Gesamtvolumen der zu verabreichenden flüssigen Arzneiform möglichst gering sein, damit der Patient nicht größere Mengen der Lösung einnehmen muss, um die gewünschte Wirkstoffdosis zu sich zu nehmen.If the solution obtained additionally has a taste which is rather unpleasant for some patients, the total volume of the liquid dosage form to be administered should be as small as possible so that the patient does not have to take large amounts of the solution in order to obtain the desired active ingredient dose.
Weist der Wirkstoff eine große Löslichkeit in dem verwendeten Lösungsmittel auf, so kann die Lösung schnell in einer geringen Menge Lösungsmittel hergestellt werden.If the active ingredient has a high solubility in the solvent used, the solution can be prepared quickly in a small amount of solvent.
Die Herstellung flüssiger Darreichungsformen, welche Tramadol und Acetaminophen enthalten, ist jedoch neben dem bitteren Geschmack des Tramadols bzw. seiner Derivate mit dem Problem der vergleichsweise geringen Löslichkeit von Acetaminophen in wässrigen Lösungsmitteln konfrontiert. So beträgt die Löslichkeit von Acetaminophen in reinem Wasser bei Raumtemperatur weniger als 14 mg/ml. Im Unterschied dazu beträgt die Löslichkeit von Tramadol-Hydrochlorid ca. 675 mg/ml.However, the preparation of liquid dosage forms containing tramadol and acetaminophen, in addition to the bitter taste of tramadol or its derivatives is faced with the problem of comparatively low solubility of acetaminophen in aqueous solvents. Thus, the solubility of acetaminophen in pure water at room temperature is less than 14 mg / ml. In contrast, the solubility of tramadol hydrochloride is about 675 mg / ml.
Darüber hinaus wird auch der Geschmack von Acetaminophen von vielen Patienten als unangenehm empfunden. Es besteht ein Bedarf an Arzneiformen, welche die Vorteile der Kombination von Acetaminophen mit Tramadol auf sich vereinen und sowohl den Nachteil des bitteren Geschmacks der Tramadol-Komponente als auch den Nachteil der geringen Löslichkeit des Acetaminophens in Wasser und dessen unangenehmen Geschmack überwinden.In addition, the taste of acetaminophen is perceived by many patients as unpleasant. There is a need for dosage forms which combine the advantages of combining acetaminophen with tramadol and overcome both the disadvantage of the bitter taste of the tramadol component and the disadvantage of the low solubility of the acetaminophen in water and its unpleasant taste.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche Acetaminophen und eine Tramadol-Komponente enthalten und welche Vorteile gegenüber den Zusammensetzungen des Standes der Technik aufweisen. Die Zusammensetzungen sollten sich durch einen günstigen Geschmack und durch eine verbesserte Löslichkeit des enthaltenen Acetaminophens auszeichnen.It is an object of the present invention to provide pharmaceutical compositions containing acetaminophen and a tramadol component which have advantages over the prior art compositions. The compositions should be distinguished by a favorable taste and by an improved solubility of the contained acetaminophen.
Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der Patentansprüche gelöst.This object is solved by the subject matter of the claims.
Es wurde überraschend gefunden, dass mit bestimmten Methoden Feststoffe aus Acetaminophen und einer Tramadol-Komponente hergestellt werden können, bei denen die Löslichkeit des enthaltenen Acetaminophens größer ist als die Löslichkeit von Acetaminophen in der vorstehend erwähnten physikalischen Mischung von Acetaminophen und der Tramadol-Komponente bei gleichem relativem Gewichtsverhältnis (physikalische Vergleichsmischung).It has surprisingly been found that solids can be prepared from acetaminophen and a tramadol component by certain methods in which the solubility of the acetaminophen contained is greater than the solubility of acetaminophen in the abovementioned physical mixture of acetaminophen and the tramadol component in the same relative weight ratio (comparative physical mixture).
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische, vorzugsweise feste Zusammensetzung umfassend Acetaminophen und eine Tramadol-Komponente, wobei die Löslichkeit des in der pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltenen Acetaminophens in reinem Wasser bei 23CC größer ist als die Löslichkeit von Acetaminophen in einer physikalischen Vergleichsmischung von Acetaminophen und der Tramadol-Komponente bei gleichem relativem Gewichtsverhältnis.The invention relates to a pharmaceutical, preferably solid composition comprising acetaminophen and a tramadol component, wherein the solubility of acetaminophen contained in the pharmaceutical composition in pure water at 23 C C is greater than the solubility of acetaminophen in a physical comparison mixture of acetaminophen and tramadol Component at the same relative weight ratio.
Bevorzugt wird die verbesserte Löslichkeit des Acetaminophens durch die Anwesenheit der Tramadol-Komponente als solche bewirkt, d.h. es sind in der pharmazeutischen, vorzugsweise festen Zusammensetzung bevorzugt keine (weiteren) Stoffe vorhanden, welche einen begünstigenden Einfluss auf die Löslichkeit von Acetamino- phen haben. Sind jedoch weitere Stoffe in der Zusammensetzung enthalten, welche einen begünstigenden Einfluss auf die Löslichkeit von Acetaminophen haben, so ist die Löslichkeit des Acetaminophens in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in reinem Wasser bei 23°C vorzugsweise größer als die Löslichkeit des Acetaminophens in einer physikalischen Vergleichsmischung von Acetaminophen und der Tramadol-Komponente bei gleichem relativem Gewichtsverhältnis und bei gleichem Gehalt an diesen weiteren Stoffen, welche einen begünstigenden Einfluss auf die Löslichkeit von Acetaminophen haben.The improved solubility of the acetaminophen is preferably brought about by the presence of the tramadol component as such, ie in the pharmaceutical, preferably solid composition preferably no (further) substances are present which have a favorable influence on the solubility of acetaminophen. phen. However, if other substances are included in the composition which have a favorable influence on the solubility of acetaminophen, the solubility of the acetaminophen in the composition according to the invention in pure water at 23 ° C. is preferably greater than the solubility of the acetaminophen in a physical comparison mixture of acetaminophen and the tramadol component at the same relative weight ratio and at the same content of these other materials, which have a favorable influence on the solubility of acetaminophen.
Eine "physikalische Vergleichsmischung" im Sinne der Beschreibung ist eine Mischung von Partikeln, welche Acetaminophen enthalten, und Partikeln, welche eine Tramadol-Komponente enthalten, wobei die Partikel, welche Acetaminophen enthalten, im wesentlichen keine Tramadol-Komponente enthalten und umgekehrt.As used herein, a "comparative physical mixture" is a mixture of particles containing acetaminophen and particles containing a tramadol component, the particles containing acetaminophen containing substantially no tramadol component and vice versa.
Im Unterschied zu einer solchen physikalischen Mischung zeichnet sich die erfindungsgemäße, vorzugsweise feste Zusammensetzung dadurch aus, dass zumindest einige Partikel sowohl Acetaminophen als auch die Tramadol-Komponente enthalten. Diese Partikel sind beispielsweise durch Schmelzverfahren oder durch Cokristallisa- tion aus geeigneten Lösungsmitteln erhältlich.In contrast to such a physical mixture, the preferably solid composition according to the invention is characterized in that at least some particles contain both acetaminophen and the tramadol component. These particles are obtainable, for example, by melt processes or by co-crystallization from suitable solvents.
Liegt die erfindungsgemäße Zusammensetzung als Feststoff vor, so kann es sich beispielsweise um Pulver, Granulate, Pellets, etc. handeln. Liegt die erfindungsgemäße Zusammensetzung als Suspension vor, so kann das Pulver bzw. können die Granulate, Pellets, etc. in einer Flüssigkeit suspendiert vorliegen.If the composition according to the invention is present as a solid, it can be, for example, powders, granules, pellets, etc. If the composition according to the invention is in the form of a suspension, the powder or the granules, pellets, etc. can be suspended in a liquid.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen, vorzugsweise festen Zusammensetzung ist die Löslichkeit des enthaltenen Acetaminophens in reinem Wasser bei 23°C um wenigstens 5%, bevorzugter wenigstens 10%, noch bevorzugter wenigstens 15%, am bevorzugtesten wenigstens 20% und insbesondere wenigstens 25% größer als die Löslichkeit von Acetaminophen in einer physikalischen Vergleichsmischung von Acetaminophen und der Tramadol-Komponente bei gleichem relativem Gewichtsverhältnis. Bevorzugt liegt das relative Gewichtsverhältnis von Acetaminophen zur Tramadol- Komponente in der erfindungsgemäßen, vorzugsweise festen Zusammensetzung im Bereich von 15:1 bis 1 :1 , bevorzugter 14:1 bis 2:1 und noch bevorzugter 13:1 bis 3:1. Dabei ist die Menge der Tramadol-Komponente als Äquivalentmasse bezogen auf die freie Tramadol-Base. Die Tramadol-Komponente Tramadol-Hydrochlorid weist beispielsweise ein Molekulargewicht von 299,85 g/mol auf, die freie Tramadol-Base hingegen nur 263,38 g/mol. 1 ,00 g Tramadol-Hydrochlorid entsprechen demnach einer Äquivalentmasse von ca. 0,88 g der freien Tramadol-Base.In a preferred embodiment of the preferably solid composition of the invention, the solubility of the contained acetaminophen in pure water at 23 ° C is at least 5%, more preferably at least 10%, more preferably at least 15%, most preferably at least 20%, and most preferably at least 25% greater as the solubility of acetaminophen in a comparative physical mixture of acetaminophen and the tramadol component at the same relative weight ratio. Preferably, the relative weight ratio of acetaminophen to the tramadol component in the preferably solid composition of the present invention is in the range of 15: 1 to 1: 1, more preferably 14: 1 to 2: 1, and even more preferably 13: 1 to 3: 1. The amount of the tramadol component is the equivalent weight based on the free tramadol base. For example, the tramadol component tramadol hydrochloride has a molecular weight of 299.85 g / mol, whereas the free tramadol base has only 263.38 g / mol. Accordingly, 1.00 g of tramadol hydrochloride corresponds to an equivalent weight of about 0.88 g of the free tramadol base.
Bevorzugt beträgt die Löslichkeit des in der erfindungsgemäßen, vorzugsweise festen Zusammensetzung enthaltenen Acetaminophens in reinem Wasser bei 23°C mindestens 16,0 mg/g, bevorzugter mindestens 16,5 mg/g, noch bevorzugter mindestens 17,0 mg/g, am bevorzugtesten mindestens 17,5 mg/g und insbesondere mindestens 18,0 mg/g. In diesem Zusammenhang bedeutet "in reinem Wasser", dass die Zusammensetzung mit reinem Wasser versetzt wird und die Löslichkeit des Acetaminophens bestimmt wird. Die zusätzlich in der vorzugsweise festen Zusammensetzung enthaltene Tramadol-Komponente und ggf. weitere Hilfsstoffe der Zusammensetzung sind dann zusätzlich in dem reinen Wasser gelöst oder suspendiert.Preferably, the solubility of the acetaminophen present in the preferred solid composition of the present invention in pure water at 23 ° C is at least 16.0 mg / g, more preferably at least 16.5 mg / g, even more preferably at least 17.0 mg / g, most preferably at least 17.5 mg / g and in particular at least 18.0 mg / g. In this context, "in pure water" means adding pure water to the composition and determining the solubility of the acetaminophen. The additionally contained in the preferably solid composition tramadol component and optionally further excipients of the composition are then additionally dissolved or suspended in the pure water.
Der Begriff "Acetaminophen" im Sinne der Beschreibung umfasst sowohl die freie Verbindung, als auch deren pharmazeutisch verträglichen Salze, beispielsweise Alkali- und Erdalkalimetallsalze.The term "acetaminophen" in the sense of the description encompasses both the free compound and its pharmaceutically acceptable salts, for example alkali metal and alkaline earth metal salts.
Die erfindungsgemäße, vorzugsweise feste Zusammensetzung enthält neben Acetaminophen eine Tramadol-Komponente. Die Tramadol-Komponente ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tramadol, Tramadol-N-oxid, O-Deme- thyltramadol, deren physiologisch verträglichen Salzen und/oder Stereoisomeren, wie z.B. (+)-Tramadol, (-)-Tramadol, (+)-O-Demethyltramadol, (-)-O-Demethyltramadol oder weitere Metaboliten, wie beispielsweise die sulfatisierten oder glucuronisierten Derivate des Tramadols bzw. des O-Demethyltramadol. Diese Substanzen und geeignete Verfahren zu ihrer Herstellung und Aufreinigung bzw. Enantiomeren- trennung sind dem Fachmann bekannt (vgl. P. Lehtonen et al., J Chromatogr A. 2004, 1041(1-2), 227-34; W.N. Wu et al., Xenobiotica. 2002 May;32(5):411-25).The inventive, preferably solid composition contains, besides acetaminophen, a tramadol component. The tramadol component is preferably selected from the group consisting of tramadol, tramadol-N-oxide, O-demethyltramadol, their physiologically acceptable salts and / or stereoisomers, such as (+) - tramadol, (-) - tramadol, ( +) - O-Demethyltramadol, (-) - O-Demethyltramadol or other metabolites, such as the sulfated or glucuronated derivatives of tramadol or O-demethyltramadol. These substances and suitable processes for their preparation and purification or enantiomeric separation are known to the person skilled in the art (compare P. Lehtonen et al., J. Chromatogr A. 2004, 1041 (1-2), 227-34, WN Wu et al., Xenobiotics 2002 May; 32 (5): 411- 25).
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen, vorzugsweise festen Zusammensetzung liegt die Tramadol-Komponente als Salz eines Zuckeraustauschstoffs vor. Ein besonders bevorzugter Zuckeraustauschstoff ist Saccharin, so dass es sich bei der Tramadol-Komponente bevorzugt um (±)-Tramadol-Saccharinat, (+)-Tra- madol-Saccharinat, (-)-Tramadol-Saccharinat, (±)-O-Demethyltramadol-Saccharinat (+)-O-Demethyltramadol-Saccharinat oder (-)-O-Demethyltramadol-Saccharinat handelt.In a preferred embodiment of the preferably solid composition according to the invention, the tramadol component is present as the salt of a sugar substitute. A particularly preferred sugar substitute is saccharin, so that the tramadol component is preferably (±) -tradadol saccharinate, (+) - madolin saccharinate, (-) - tramadol saccharinate, (±) -O- Demethyltramadol saccharinate (+) - O-demethyltramadol saccharinate or (-) - O-demethyltramadol saccharinate.
Die erfindungsgemäße, vorzugsweise feste Zusammensetzung kann neben Acet- aminophen und einer Tramadol-Komponente eine weitere Tramadol-Komponente und/oder übliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten. Bevorzugt enthält die Zusammensetzung einen Träger, vorzugsweise Siθ2, wobei der Anteil des Trägers bevorzugt höchstens 10,0 Gew.-%, bevorzugter höchstens 7,5 Gew.-%, noch bevorzugter höchstens 5,0 Gew.-%, am bevorzugtesten höchstens 2,5 Gew.-% und insbesondere höchstens 2,0 Gew.-% beträgt. Bevorzugte Träger sind pharmazeutisch verträgliche Metall- oder Halbmetalloxide, Metallcarbonate, insbesondere Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonate, beispielsweise CaCO3 oder MgCO3. Ein besonders bevorzugter Träger ist Siθ2.In addition to acetaminophen and a tramadol component, the preferably solid composition according to the invention may contain a further tramadol component and / or conventional pharmaceutical auxiliaries. Preferably, the composition contains a carrier, preferably SiO 2, wherein the content of the carrier is preferably at most 10.0 wt%, more preferably at most 7.5 wt%, even more preferably at most 5.0 wt%, most preferably at most 2 , 5 wt .-% and in particular at most 2.0 wt .-% is. Preferred carriers are pharmaceutically acceptable metal or semimetal oxides, metal carbonates, in particular alkali metal or alkaline earth metal carbonates, for example CaCO 3 or MgCO 3 . A particularly preferred carrier is SiO 2.
Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße, vorzugsweise feste Zusammensetzung Macrogol (Polyethylenoxid), vorzugsweise mit einem mittleren Molekulargewicht von wenigstens 10.000 g/mol, bevorzugter wenigstens 20.000 g/mol, noch bevorzugter wenigstens 25.000 g/mol und insbesondere wenigstens 30.000 g/mol (z.B. Macrogol 35.000).Preferably, the preferably solid composition according to the invention contains macrogol (polyethylene oxide), preferably having an average molecular weight of at least 10,000 g / mol, more preferably at least 20,000 g / mol, even more preferably at least 25,000 g / mol and especially at least 30,000 g / mol (eg macrogol 35,000 ).
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße, vorzugsweise feste Zusammensetzung neben Acetaminophen und einer Tramadol- Komponente keine weiteren Bestandteile, d.h. sie besteht aus den beiden Wirkstoffen. Die erfindungsgemäße, vorzugsweise feste Zusammensetzung eignet sich besonders vorteilhaft zur Bereitstellung einer Lösung/Saftformulierung unmittelbar vor der Einnahme durch den Patienten. Beispielsweise kann die Zusammensetzung vom Patienten in einer geeigneten Flüssigkeit, z.B. in Wasser oder Saft, aufgelöst und dann eingenommen werden. Durch die erhöhte Löslichkeit des Acetaminophens geht dieses besser in Lösung und kann in größeren Konzentrationen bereitgestellt werden, als bei herkömmlichen Formulierungen von Acetaminophen.In another preferred embodiment, the inventive, preferably solid composition in addition to acetaminophen and a tramadol component contains no further constituents, ie it consists of the two active ingredients. The inventive, preferably solid composition is particularly advantageous for providing a solution / juice formulation immediately before ingestion by the patient. For example, the composition can be dissolved by the patient in a suitable liquid, for example in water or juice, and then taken. The increased solubility of the acetaminophen makes it more soluble in solution and can be supplied in greater concentrations than conventional acetaminophen formulations.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen pharmazeutischen, vorzugsweise festen Zusammensetzung umfassend eine der beiden Alternativen (a-i) und (a2)The invention further relates to a process for the preparation of the above-described pharmaceutical, preferably solid composition comprising one of the two alternatives (ai) and (a 2 )
(ai) Herstellen einer Lösung von Acetaminophen und der Tramadol-Komponente in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethanol, Aceton und Ethylacetat; ggf. Zugeben eines in dem organischen Lösungsmittel unlöslichen Hilfsstoffs; und anschließendes Verdampfen des organischen Lösungsmittels aus der erhaltenen Lösung; oder(ai) preparing a solution of acetaminophen and the tramadol component in an organic solvent, preferably selected from the group consisting of ethanol, acetone and ethyl acetate; optionally adding an auxiliary insoluble in the organic solvent; and then evaporating the organic solvent from the resulting solution; or
(82) Herstellen einer Schmelze von Acetaminophen und der Tramadol-Komponente; ggf. Zugeben eines Hilfsstoffs mit einem Schmelzpunkt, welcher oberhalb der Temperatur der Schmelze liegt; und anschließendes Abkühlen der erhaltenen Schmelze.(8 2 ) preparing a melt of acetaminophen and the tramadol component; optionally adding an adjuvant having a melting point which is above the temperature of the melt; and then cooling the resulting melt.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Verfahren den SchrittIn a preferred embodiment, the method according to the invention comprises the step
(b) Mahlen des in Schritt (a-i) bzw. (a2) erhaltenen Feststoffs.(b) grinding the solid obtained in step (ai) or (a 2 ).
Es wurde überraschend gefunden, dass durch Alternative (ai) pharmazeutische Zusammensetzungen erhalten werden, welche im wesentlichen nicht verfärbt sind.It has surprisingly been found that by alternative (ai) pharmaceutical compositions are obtained which are not substantially discolored.
Bevorzugt enthält das erfindungsgemäße Verfahren zusätzlich den Schritt:The method according to the invention preferably additionally contains the step:
(c) Sieben des in Schritt (b) erhaltenen, gemahlenen Feststoffs. Bevorzugt wird über ein Sieb mit einer Maschenweite von < 400 μm, bevorzugter ≤ 300 μm und am bevorzugtesten ≤ 200 μm gesiebt.(c) sieving the ground solid obtained in step (b). Preference is given to sieving through a sieve with a mesh size of <400 μm, more preferably ≤ 300 μm, and most preferably ≤ 200 μm.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft eine pharmazeutische, vorzugsweise feste Zusammensetzung, welche durch das vorstehend beschriebene Verfahren erhältlich ist. Das erfindungsgemäße Verfahren hat zur Folge, dass die Löslichkeit des Acetaminophens, welches in der auf diese Weise hergestellten, vorzugsweise festen Zusammensetzung enthaltenen ist, größer ist als die Löslichkeit von Acet- aminophen in einer physikalischen Vergleichsmischung von Acetaminophen und der Tramadol-Komponente bei gleichem relativem Gewichtsverhältnis.Another object of the invention relates to a pharmaceutical, preferably solid composition, which is obtainable by the method described above. The result of the process according to the invention is that the solubility of the acetaminophen contained in the preferably solid composition prepared in this way is greater than the solubility of acetaminophen in a comparative physical mixture of acetaminophen and the tramadol component with the same relative solubility weight ratio.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft eine Darreichungsform, welche die vorstehend beschriebene pharmazeutische Zusammensetzung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.Another object of the invention relates to a dosage form comprising the above-described pharmaceutical composition and a pharmaceutically acceptable carrier.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt die erfindungsgemäße Darreichungsform als wässrige Lösung oder Suspension vor, in der das Acetaminophen gelöst ist. Vorzugsweise ist auch die Tramadol-Komponente darin gelöst. Bevorzugt beträgt die Konzentration des gelösten Acetaminophens mindestens 16,2 mg/g, bevorzugter mindestens 16,5 mg/g, noch bevorzugter mindestens 17,0 mg/g, am bevorzugtesten mindestens 17,5 mg/g und insbesondere mindestens 18,0 mg/g. Der pharmazeutisch verträgliche Träger umfasst in diesem Fall das Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser.In a preferred embodiment, the dosage form according to the invention is present as an aqueous solution or suspension in which the acetaminophen is dissolved. Preferably, the tramadol component is dissolved therein. Preferably, the concentration of the dissolved acetaminophen is at least 16.2 mg / g, more preferably at least 16.5 mg / g, even more preferably at least 17.0 mg / g, most preferably at least 17.5 mg / g and especially at least 18.0 mg /G. The pharmaceutically acceptable carrier in this case comprises the solvent, preferably water.
Demnach betrifft ein Gegenstand der Erfindung eine flüssige Darreichungsform umfassend Acetaminophen und eine Tramadol-Komponente, wobei zumindest das Acetaminophen gelöst ist und die Konzentration des Acetaminophens mindestens 16,2 mg/g, bevorzugter mindestens 16,5 mg/g, noch bevorzugter mindestens 17,0 mg/g, am bevorzugtesten mindestens 17,5 mg/g und insbesondere mindestens 18,0 mg/g beträgt. Bevorzugt wurde zur Herstellung dieser Darreichungsform die vorstehend beschriebene, vorzugsweise feste erfindungsgemäße Zusammensetzung eingesetzt. Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße flüssige Darreichungsform Macrogol (PoIy- ethylenoxid), vorzugsweise mit einem mittleren Molekulargewicht von wenigstens 10.000 g/mol, bevorzugter wenigstens 20.000 g/mol, noch bevorzugter wenigstens 25.000 g/mol und insbesondere wenigstens 30.000 g/mol (z.B. Macrogol 35000). Es wurde überraschend gefunden, dass Macrogol vergleichsweise hohen Molekulargewichts den bitteren Geschmack von Tramadol unterdrückt. Es scheint, dass das Macrogol vergleichsweise hohen Molekulargewichts die Geschmacksknospen der Zunge belegt und so den Geschmack unterdrückt. Dies sollte jedoch nicht als Bindung an eine wissenschaftliche Theorie aufgefasst werden. Gleichzeitig hat Macrogol einen begünstigenden Einfluss auf die Löslichkeit des Acetaminophens. Die erfindungsgemäße flüssige Darreichungsform eignet sich daher besonders gut als Saft zur oralen Verabreichung.Accordingly, an article of the invention relates to a liquid dosage form comprising acetaminophen and a tramadol component, wherein at least the acetaminophen is dissolved and the concentration of the acetaminophen is at least 16.2 mg / g, more preferably at least 16.5 mg / g, even more preferably at least 17, 0 mg / g, most preferably at least 17.5 mg / g and especially at least 18.0 mg / g. The above-described, preferably solid composition according to the invention was preferably used for the preparation of this dosage form. The liquid administration form according to the invention preferably contains macrogol (polyethylene oxide), preferably with an average molecular weight of at least 10,000 g / mol, more preferably at least 20,000 g / mol, even more preferably at least 25,000 g / mol and especially at least 30,000 g / mol (eg Macrogol 35,000 ). It has surprisingly been found that macrogol comparatively high molecular weight suppresses the bitter taste of tramadol. It seems that the macrogol of relatively high molecular weight occupies the taste buds of the tongue and thus suppresses the taste. However, this should not be construed as a commitment to a scientific theory. At the same time, macrogol has a favorable influence on the solubility of the acetaminophen. The liquid dosage form according to the invention is therefore particularly suitable as a juice for oral administration.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen flüssigen Darreichungsform kommen wahlweise weitere Zusatzstoffe in Frage, umfassend die folgenden Hilfsstoffklassen: Süßmittel, Zucker und Zuckerersatzstoffe (wie z.B. Saccharin, Natriumsaccharinat, Natri- umcyclamat, Neohesperidin, Sucralose; Zuckeralkohole wie Sorbit, Xylit, Mannit, etc.; Saccharide wie Saccharose, Fructose, etc.); Geschmackskorrigenzien (wie z.B. Natriumchlorid, Aromen, Natriumglutamat); Stabilisatoren und Konservierungsstoffe (wie z.B. Methylparaben, Propylparaben, Kaliumsorbat, Benzoesäurederivate, etc.); Antioxidantien (wie z.B. Natriumdisulfit, Ascorbinsäure, Cystein, etc.), Lösungsmittel und die Patabilität beeinflussende Substanzen (wie z.B. Wasser, Glycerin, Propylen- glykol, Polyethylenglykole, Polyethylenglykolderivate, insbesondere Macrogol 6000 und/oder Macrogol 35000, etc). Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Darreichungsform keine Zucker, jedoch Zuckerersatzstoffe, wie z.B. Natriumcyclamat, Aspar- tam, Neohesperidin, Sucralose oder deren Mischungen; und/oder Zuckeralkohole, wie Sorbit.For the preparation of the liquid dosage form according to the invention, further additives may optionally be used, including the following classes of excipients: sweeteners, sugars and sugar substitutes (such as saccharin, sodium saccharinate, sodium cyclamate, neohesperidin, sucralose, sugar alcohols such as sorbitol, xylitol, mannitol, etc .; such as sucrose, fructose, etc.); Flavoring agents (such as sodium chloride, flavors, sodium glutamate); Stabilizers and preservatives (such as methylparaben, propylparaben, potassium sorbate, benzoic acid derivatives, etc.); Antioxidants (such as sodium disulfite, ascorbic acid, cysteine, etc.), solvents and instability affecting substances (such as water, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycols, polyethylene glycol derivatives, especially Macrogol 6000 and / or Macrogol 35000, etc.). Preferably, the dosage form of the invention contains no sugars, but sugar substitutes, e.g. Sodium cyclamate, aspartame, neohesperidin, sucralose or mixtures thereof; and / or sugar alcohols, such as sorbitol.
Eine erfindungsgemäß besonders bevorzugte flüssige Darreichungsform enthält bevorzugt neben Acetaminophen und der Tramadol-Komponente ein Macrogol oder mehrere Macrogole (vorzugsweise Macrogol 6000 in Kombination mit Macrogol 35000) und einen Zuckerausstauschstoff oder mehrere Zuckeraustauschstoffe bzw. Zuckeralkohole (vorzugsweise Sorbit, Natriumcyclamat, Neohesperidin, oder deren Mischung). Ferner enthält die Darreichungsform vorzugsweise Propylenglykol und/ oder Glycerin. Als Lösungsmittel ist Wasser bevorzugt. Als Konservierungsstoffe kommen beispielsweise Methylparaben und/oder Propylparaben in Frage. Dabei ist es erfindungsgemäß nicht zwangsläufig erforderlich, dass diese flüssige Darreichungsform die erfindungsgemäße Kombination aus Acetaminophen und einer Trama- dol-Komponente enthält, wobei die Löslichkeit des in der pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltenen Acetaminophens in reinem Wasser bei 23°C größer ist als die Löslichkeit von Acetaminophen in einer physikalischen Vergleichsmischung von Acetaminophen und der Tramadol-Komponente bei gleichem relativem Gewichtsverhältnis. Vielmehr ist es bei dieser Ausführungsform auch möglich, dass Acetaminophen und die Tramadol-Komponente in einer physikalischen Mischung vorliegen. Es wurde überraschend gefunden, dass diese erfindungsgemäße flüssige Darreichungsform (a) einen angenehmen Geschmack aufweist, ohne dass dazu der Einsatz von Zucker erforderlich ist; (b) aufgrund der ggf. verbesserten Löslichkeit des Acetaminophens besser hergestellt werden kann; und (c) ein vorteilhaftes pharmakologisches Profil aufweist.A particularly preferred liquid administration form according to the invention preferably contains besides acetaminophen and the tramadol component a macrogol or more macrogols (preferably Macrogol 6000 in combination with Macrogol 35000) and a sugar substitute or several sugar substitutes or sugar alcohols (preferably sorbitol, sodium cyclamate, neohesperidin, or their Mixture). Furthermore, the dosage form preferably contains propylene glycol and / or glycerol. As the solvent, water is preferable. Suitable preservatives are, for example, methylparaben and / or propylparaben. In this case, it is not necessarily required according to the invention that this liquid administration form contains the combination of acetaminophen and a tramidol component according to the invention, the solubility of the acetaminophen contained in the pharmaceutical composition in pure water at 23 ° C. being greater than the solubility of acetaminophen in a physical comparative mixture of acetaminophen and the tramadol component at the same relative weight ratio. Rather, it is also possible in this embodiment that acetaminophen and the tramadol component are present in a physical mixture. It has surprisingly been found that this liquid administration form (a) according to the invention has a pleasant taste, without the need for the use of sugar; (b) can be better prepared because of the possibly improved solubility of the acetaminophen; and (c) has a favorable pharmacological profile.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt die erfindungsgemäße Darreichungsform als Feststoff vor.In another preferred embodiment, the dosage form according to the invention is present as a solid.
In einer bevorzugten Ausführungsform setzt die als Feststoff vorliegende Darreichungsform bzw. pharmazeutische Zusammensetzung unter physiologischen Bedingungen, vorzugsweise in künstlichem Magensaft, nach 10 Minuten mindestens 65%, bevorzugter mindestens 67,5%, noch bevorzugter mindestens 70%, am bevorzugtesten mindestens 72,5% und insbesondere mindestens 75% des enthaltenen Acetaminophens und/oder der enthaltenen Tramadol-Komponente frei.In a preferred embodiment, the solid dosage form or pharmaceutical composition under physiological conditions, preferably in artificial gastric juice, after 10 minutes, sets at least 65%, more preferably at least 67.5%, even more preferably at least 70%, most preferably at least 72.5%. and in particular at least 75% of the contained acetaminophen and / or the contained tramadol component.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform setzt die als Feststoff vorliegende Darreichungsform bzw. pharmazeutische Zusammensetzung unter physiologischen Bedingungen, vorzugsweise in künstlichem Magensaft, nach 30 Minuten höchstens 80%, bevorzugter höchstens 75%, noch bevorzugter höchstens 70%, am bevorzugtesten höchstens 65% und insbesondere höchstens 60% des enthaltenen Acetaminophens und/oder der enthaltenen Tramadol-Komponente frei. Figuren 1A und 1 B zeigen die Freisetzungsprofile der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, welche gemäß der beiden Alternativen des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt wurden (Schmelze, Ethanol) im Vergleich zu solchen Zusammensetzungen, bei denen die Wirkstoffe lediglich als physikalische Vergleichsmischung vorliegen (Mischen/Sieben, Turbula/Mörsern). Als Freisetzungsmedium wurde künstlicher Magensaft (pH 1 ,2) verwendet. Figur 1A betrifft Acetaminophen, Figur 1 B betrifft Tramadol.In another preferred embodiment, the solid dosage form or pharmaceutical composition under physiological conditions, preferably in artificial gastric juice, at most 80%, more preferably at most 75%, more preferably at most 70%, most preferably at most 65%, and most preferably at most after 30 minutes 60% of the contained acetaminophen and / or the contained tramadol component free. FIGS. 1A and 1B show the release profiles of the compositions according to the invention which have been prepared according to the two alternatives of the method according to the invention (melt, ethanol) in comparison to those compositions in which the active ingredients exist only as a physical comparison mixture (mixing / sieving, Turbula / Mortars ). As the release medium, artificial gastric juice (pH 1, 2) was used. Figure 1A relates to acetaminophen, Figure 1B relates to tramadol.
Figuren 2A und 2B zeigen die Freisetzungsprofile der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, welche gemäß der beiden Alternativen des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt wurden (Schmelze, Ethanol) im Vergleich zu solchen Zusammensetzungen, bei denen die Wirkstoffe lediglich als physikalische Vergleichsmischung vorliegen (Mischen/Sieben, Turbula/Mörsern). Als Freisetzungsmedium wurde reines Wasser verwendet. Figur 2A betrifft Acetaminophen, Figur 2B betrifft Tramadol.FIGS. 2A and 2B show the release profiles of the compositions according to the invention which have been prepared according to the two alternatives of the method according to the invention (melt, ethanol) in comparison with those compositions in which the active substances are present only as a physical comparison mixture (mixing / sieving, turbulas / mortars) , Pure water was used as the release medium. Figure 2A relates to acetaminophen, Figure 2B relates to tramadol.
Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße, als Feststoff vorliegende Darreichungsform Macrogol (Polyethylenoxid), vorzugsweise mit einem mittleren Molekulargewicht von wenigstens 10.000 g/mol, bevorzugter wenigstens 20.000 g/mol, noch bevorzugter wenigstens 25.000 g/mol und insbesondere wenigstens 30.000 g/mol (z.B. Macrogol 35000).Preferably, the present solid form of administration contains macrogol (polyethylene oxide), preferably having an average molecular weight of at least 10,000 g / mol, more preferably at least 20,000 g / mol, even more preferably at least 25,000 g / mol and especially at least 30,000 g / mol (eg Macrogol 35000).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung einer vorstehend beschriebenen, vorzugsweise festen pharmazeutischen Zusammensetzung oder einer vorstehend beschriebenen, als Feststoff vorliegenden Darreichungsform zur Herstellung einer vorzugsweise wässrigen Lösung von Acetaminophen und der Tramadol-Komponente. Bevorzugt beträgt die Konzentration des gelösten Acet- aminophens in der vorzugsweise wässrigen Lösung mindestens 16,2 mg/g, bevorzugter mindestens 16,5 mg/g, noch bevorzugter mindestens 17,0 mg/g, am bevorzugtesten mindestens 17,5 mg/g und insbesondere mindestens 18,0 mg/g.Another object of the invention relates to the use of an above-described, preferably solid pharmaceutical composition or a solid dosage form described above for preparing a preferably aqueous solution of acetaminophen and the tramadol component. Preferably, the concentration of the dissolved acetaminophen in the preferably aqueous solution is at least 16.2 mg / g, more preferably at least 16.5 mg / g, even more preferably at least 17.0 mg / g, most preferably at least 17.5 mg / g and in particular at least 18.0 mg / g.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung von Acetaminophen und einer Tramadol-Komponente zur Herstellung einer vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung oder einer vorstehend beschriebenen Darreichungsform zur Bekämpfung von Schmerz.Another object of the invention relates to the use of acetaminophen and a tramadol component for the preparation of a previously described pharmaceutical composition or a dosage form described above for controlling pain.
Bevorzugt ist der Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz und chronischem Schmerz, insbesondere Entzündungsschmerz oder neuropathischem Schmerz, wobei der Schmerz schwach, mittelstark, stark oder stärkst sein kann.Preferably, the pain is selected from the group consisting of acute pain and chronic pain, especially inflammatory pain or neuropathic pain, where the pain may be weak, moderate, strong or strong.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, sind jedoch nicht einschränkend hinsichtlich ihres Umfangs auszulegen.The following examples serve to illustrate the invention in more detail, but are not to be interpreted as restrictive in terms of their scope.
Beispiel 1 :Example 1 :
Es wurden die Löslichkeiten von Acetaminophen (A), Tramadol-Base (T-B) und Tramdol-Hydrochlorid (T-HCI) bei 23°C bestimmt. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengefasst:The solubilities of acetaminophen (A), tramadol base (T-B) and tramdol hydrochloride (T-HCl) at 23 ° C were determined. The results are summarized in the following table:
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Figure imgf000014_0001
Beispiel 2:Example 2:
Es wurden Mischungen aus Acetaminophen (A) und Tramadol-Base (T-B) bzw. Tramadol-Hydrochlorid (T-HCI) hergestellt und geschmolzen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die erstarrten Schmelzen gemahlen und die Löslichkeiten bestimmt. Mischungsverhältnisse, Löslichkeiten und gemessene pH-Werte sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst:Mixtures of acetaminophen (A) and tramadol base (T-B) or tramadol hydrochloride (T-HCl) were prepared and melted. After cooling to room temperature, the solidified melts were ground and the solubilities determined. Mixing ratios, solubilities and measured pH values are summarized in the following table:
I Schmelze [g] I Löslichkeit in Wasser, 23°C [mg/g] |
Figure imgf000015_0001
I melt [g] I solubility in water, 23 ° C [mg / g] |
Figure imgf000015_0001
Beispiel 3:Example 3:
Es wurden Mischungen aus Acetaminophen (A) und Tramadol-Base (T-B) bzw. Tra- madol-Hydrochlorid (T-HCI) hergestellt und in Ethanol gelöst. Danach wurde das Ethanol abgedampft, der Rückstand gemahlen und die Löslichkeiten bestimmt. Mischungsverhältnisse, Löslichkeiten und gemessene pH-Werte sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst:Mixtures of acetaminophen (A) and tramadol base (T-B) and / or tra- madol hydrochloride (T-HCl) were prepared and dissolved in ethanol. Thereafter, the ethanol was evaporated, the residue ground and the solubilities determined. Mixing ratios, solubilities and measured pH values are summarized in the following table:
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0002
A = Acetaminophen T-B = Tramadol-Base T-HCI = Tramadol-Hydrochlorid n.b. = nicht bestimmtA = acetaminophen T-B = tramadol base T-HCl = tramadol hydrochloride n.b. = not determined
Beispiel 4 (Vergleich):Example 4 (comparison):
Es wurden physikalische Vergleichsmischungen aus Acetaminophen und Tramdol- Hydrochlorid hergestellt (physikalisches Mischen und Sieben über 200 μm Sieb). Mischungsverhältnisse und Löslichkeiten sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst:Physical comparative blends of acetaminophen and tramdol hydrochloride were prepared (physical blending and sieving over 200 μm sieve). Mixing ratios and solubilities are summarized in the following table:
Figure imgf000015_0003
I V-14 0,65 0,080 9,25 16 14,5
Figure imgf000015_0003
I V-14 0.65 0.080 9.25 16 14.5
Beispiel 5:Example 5:
Analog Beispiel 2 (Nr. 15) bzw. 3 (Nr. 16) wurden Mischungen aus Acetaminophen (A) und Tramadol-Hydrochlorid (T-HCI) hergestellt. Im Vergleich dazu wurden physikalische Vergleichsmischungen durch Mischen/Sieben (Nr. V-17) bzw. Mischen in Turbula/Mörsern (Nr. V-18) hergestellt.Mixtures of acetaminophen (A) and tramadol hydrochloride (T-HCl) were prepared analogously to Example 2 (Nos. 15) and 3 (N ° 16). In comparison, comparative physical mixes were prepared by mixing / sieving (# V-17) and mixing in Turbula / Mortars (# V-18).
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
Das Freisetzungsverhalten der in Nr. 15, 16, V-17 und V-18 erhaltenen Zusammensetzungen wurde in Wasser und in künstlichem Magensaft bestimmt. Die erhaltenen Messergebnisse, als Mittelwerte über jeweils drei Messungen, sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst:The release behavior of the compositions obtained in Nos. 15, 16, V-17 and V-18 was determined in water and in artificial gastric juice. The results obtained, as averages over three measurements each, are summarized in the following table:
Die jeweiligen Ergebnisse getrennt nach Wirkstoffen und Freisetzungsmedien sind in Figuren 1A (Acetaminophen, Magensaft), 1B (Tramadol, Magensaft), 2A (Acetamino- phen, Wasser) und 2B (Tramadol, Wasser) dargestellt. The respective results, separated according to active substances and release media, are shown in FIGS. 1A (acetaminophen, gastric juice), 1B (tramadol, gastric juice), 2A (acetaminophen, water) and 2B (tramadol, water).
Beispiel 6:Example 6:
Es wurden 75 ml Wasser vorgelegt und bei 44°C unter Rühren 50 g Macrogol 6000 und 50 g Macrogol 35000 eingerührt. Man gab 16,250 g Acetaminophen, 50 g Propy- lenglykol, 0,650 g Methylparaben und 0,100 g Propylparaben hinzu. 2,795 g Trama- dolsaccharinat wurden in 150 ml Wasser gelöst und mit 25 g Karion® F (Sorbitollö- sung) und 50 g Glycerin versetzt. Man gab 0,5 g Natriumchlorid, 0,625 g Natrium- cyclamat, 50 mg Neohesperidin, 50 mg Natriumdisulfit und 50 mg Sucralose hinzu. Beide Lösungen wurden vereint und mit Wasser auf 500 ml aufgefüllt. Es wurde mit 1 g Aprikose (14.39.726 der Fa. I. F. F. International Flavors and Fragrances AG, CH - 5734 Reinach) aromatisiert.There were introduced 75 ml of water and stirred at 44 ° C with stirring 50 g Macrogol 6000 and 50 g Macrogol 35000 stirred. 16.250 g of acetaminophen, 50 g of propylene glycol, 0.650 g of methylparaben and 0.100 g of propylparaben were added. 2,795 g Trama- dolsaccharinat were dissolved in 150 ml of water and 25 g Karion F ® (Sorbitollö- solution) and added to 50 g of glycerol. 0.5 g of sodium chloride, 0.625 g of sodium cyclamate, 50 mg of neohesperidin, 50 mg of sodium bisulfite and 50 mg of sucralose were added. Both solutions were combined and made up to 500 ml with water. It was flavored with 1 g apricot (14.39.726 Fa. IFF International Flavors and Fragrances AG, CH - 5734 Reinach).
Beispiel 7:Example 7:
a) Es wurden 150 ml Wasser vorgelegt und bei 35°C unter Rühren 100 g Macrogol 6000 und 100 g Macrogol 35000 eingerührt. Man gab 32,5 g Acetaminophen, 100 g Propylenglykol, 1 ,3 g Methylparaben und 0,2 g Propylparaben hinzu. 3,75 g Trama- dolhydrochlorid wurden in 150 ml Wasser gelöst und mit 50 g Karion® F (Sorbitol- lösung) und 100 g Glycerin versetzt. Man gab 1 g Natriumchlorid, 1 ,25 g Natrium- cyclamat, 100 mg Neohesperidin, 100 mg Natriumdisulfit und 100 mg Sucralose hinzu. Beide Lösungen wurden vereint und mit Wasser auf 1000 ml aufgefüllt.a) There were submitted to 150 ml of water and stirred at 35 ° C with stirring 100 g Macrogol 6000 and 100 g Macrogol 35000 stirred. 32.5 g of acetaminophen, 100 g of propylene glycol, 1.3 g of methylparaben and 0.2 g of propylparaben were added. 3.75 g Trama- dolhydrochlorid were dissolved in 150 ml of water and 50 g Karion F ® (sorbitol solution) and added to 100 g of glycerol. 1 g of sodium chloride, 1.25 g of sodium cyclamate, 100 mg of neohesperidine, 100 mg of sodium bisulfite and 100 mg of sucralose were added. Both solutions were combined and made up to 1000 ml with water.
Man teilte die erhaltene Lösung in gleiche Portionen auf und versetzte mit verschiedenen Aromastoffen. Die verwendeten Aromastoffe, ihre jeweilige Konzentration und der Geschmackseindruck der erhaltenen Lösungen sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst:
Figure imgf000018_0001
The resulting solution was divided into equal portions and mixed with various flavorings. The flavorings used, their respective concentration and the taste impression of the solutions obtained are summarized in the following table:
Figure imgf000018_0001
b) Vergleichsversuchb) comparative experiment
Es wurden 150 ml Wasser vorgelegt und bei 400C unter Rühren 200 g Macrogol 6000 eingerührt. Man gab 32,5 g Acetaminophen und 100 g Propylenglykol hinzu. 1 ,3 g Methylparaben und 0,2 g Propylparaben wurden in 150 ml Wasser gelöst und mit 3,75 g Tramadolhydrochlorid versetzt. Beide Lösungen wurden vereint. Anschließend gab man 2,50 g Natriumcyclamat und 200 mg Sucralose hinzu.There were initially charged 150 ml of water and stirred at 40 0 C with stirring 200 g Macrogol 6000. 32.5 g acetaminophen and 100 g propylene glycol were added. 1.3 g of methylparaben and 0.2 g of propylparaben were dissolved in 150 ml of water and 3.75 g of tramadol hydrochloride were added. Both solutions were combined. Subsequently, 2.50 g of sodium cyclamate and 200 mg of sucralose were added.
Beim Geschmackstest der erhaltenen Lösung war die Süße kaum erkennbar. Ein Fremdgeschmack setzte sofort ein. In the taste test of the resulting solution, the sweetness was barely recognizable. A foreign taste started immediately.

Claims

Patentansprüche: claims:
1. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Acetaminophen und eine Tra- madol-Komponente, wobei die Löslichkeit des in der pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltenen Acetaminophens in reinem Wasser bei 230C größer ist als die Löslichkeit von Acetaminophen in einer physikalischen Vergleichsmischung von Acetaminophen und der Tramadol-Komponente bei gleichem relativem Gewichtsverhältnis.1. A pharmaceutical composition comprising at acetaminophen and tramadol component, wherein the solubility of the acetaminophen contained in the pharmaceutical composition in pure water at 23 0 C is greater than the solubility of acetaminophen in a physical comparison of the mixture of acetaminophen and tramadol component same relative weight ratio.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das relative Gewichtsverhältnis von Acetaminophen zur Tramadol-Komponente, als Äquivalentmasse bezogen auf die freie Tramadol-Base, im Bereich von 15:1 bis 1 :1 liegt.2. The composition according to claim 1, characterized in that the relative weight ratio of acetaminophen to tramadol component, as equivalent weight based on the free tramadol base, in the range of 15: 1 to 1: 1.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Löslichkeit des enthaltenen Acetaminophens in reinem Wasser bei 23°C mindestens 16,0 mg/g beträgt.3. Composition according to claim 1 or 2, characterized in that the solubility of the acetaminophen contained in pure water at 23 ° C is at least 16.0 mg / g.
4. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Tramadol-Komponente ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tramadol, Tramadol-N-oxid, O-Demethyltramadol, deren physiologisch verträglichen Salzen und/oder Stereosiomeren.4. The composition according to any one of the preceding claims 3, characterized in that the tramadol component is selected from the group consisting of tramadol, tramadol-N-oxide, O-demethyltramadol, their physiologically acceptable salts and / or stereoisomers.
5. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Tramadol-Komponente als Salz eines Zuckeraustauschstoffs vorliegt.5. Composition according to one of the preceding claims, characterized in that the tramadol component is present as the salt of a sugar substitute.
6. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Feststoff vorliegt.6. Composition according to one of the preceding claims, characterized in that it is present as a solid.
7. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 umfassend eine der beiden Alternativen (ai) und (a2) (a-i) Herstellen einer Lösung von Acetaminophen und der Tramadol-Komponente in einem organischen Lösungsmittel und anschließendes Verdampfen des organischen Lösungsmittels aus der erhaltenen Lösung; oder7. A process for the preparation of the pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 6 comprising one of the two alternatives (ai) and (a 2 ) (ai) preparing a solution of acetaminophen and the tramadol component in an organic solvent and then evaporating the organic solvent from the resulting solution; or
(a2) Herstellen einer Schmelze von Acetaminophen und der Tramadol-Komponente und anschließendes Abkühlen der erhaltenen Schmelze.(a 2 ) preparing a melt of acetaminophen and the tramadol component and then cooling the resulting melt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es den Schritt um- fasst8. The method according to claim 7, characterized in that it comprises the step
(b) Mahlen des in Schritt (ai) bzw. (a2) erhaltenen Feststoffs.(b) grinding the solid obtained in step (ai) or (a 2 ).
9. Pharmazeutische Zusammensetzung erhältlich durch das Verfahren nach Anspruch 7 oder 8.9. A pharmaceutical composition obtainable by the process according to claim 7 or 8.
10. Darreichungsform umfassend die pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder 9 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.10. A dosage form comprising the pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6 or 9 and a pharmaceutically acceptable carrier.
11. Darreichungsform nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie Macrogol mit einem mittleren Molekulargewicht von wenigstens 10.000 g/mol enthält.11. Dosage form according to claim 10, characterized in that it contains macrogol having an average molecular weight of at least 10,000 g / mol.
12. Darreichungsform nach Anspruch 10 oder 11 , dadurch gekennzeichnet, dass sie als Feststoff vorliegt.12. Dosage form according to claim 10 or 11, characterized in that it is present as a solid.
13. Darreichungsform nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie unter physiologischen Bedingungen nach 10 Minuten mindestens 65% des enthaltenen Acetaminophens und/oder mindestens 65% der enthaltenen Tramadol-Komponente freigesetzt hat.13. Dosage form according to claim 12, characterized in that it has released under physiological conditions after 10 minutes at least 65% of the acetaminophen contained and / or at least 65% of the contained tramadol component.
14. Darreichungsform nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie unter physiologischen Bedingungen nach 30 Minuten höchstens 80% des enthaltenen Acetaminophens und/oder höchstens 80% der enthaltenen Tramadol-Komponente freigesetzt hat. 14. Dosage form according to claim 12, characterized in that it has released under physiological conditions after 30 minutes at most 80% of the acetaminophen contained and / or at most 80% of the contained tramadol component.
15. Verwendung von Acetaminophen und einer Tramadol-Komponente zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder 9 oder einer Darreichungsform nach einem der Ansprüche 10 bis 14 zur Bekämpfung von Schmerz.15. Use of acetaminophen and a tramadol component for the preparation of a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6 or 9 or a dosage form according to any one of claims 10 to 14 for the control of pain.
16. Verwendung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Schmerz schwacher, mittelstarker, starker oder stärkster akuter Schmerz oder schwacher, mittelstarker, starker oder stärkster chronischer Schmerz ist. 16. Use according to claim 15, characterized in that the pain is weak, moderate, strong or strong acute pain or weak, medium strong, strong or strongest chronic pain.
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