WO2008063099A1 - Agent et méthode de prévention et de traitement d'intoxications par des liquides contenant de l'alcool ou des substituts d'alcool - Google Patents

Agent et méthode de prévention et de traitement d'intoxications par des liquides contenant de l'alcool ou des substituts d'alcool Download PDF

Info

Publication number
WO2008063099A1
WO2008063099A1 PCT/RU2007/000640 RU2007000640W WO2008063099A1 WO 2008063099 A1 WO2008063099 A1 WO 2008063099A1 RU 2007000640 W RU2007000640 W RU 2007000640W WO 2008063099 A1 WO2008063099 A1 WO 2008063099A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alcohol
intoxication
toxicant
toxic
general formula
Prior art date
Application number
PCT/RU2007/000640
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Sergei Mikhailovich Zenovich
Original Assignee
Sergei Mikhailovich Zenovich
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sergei Mikhailovich Zenovich filed Critical Sergei Mikhailovich Zenovich
Priority to CN200780049298.3A priority Critical patent/CN101594856B/zh
Priority to EA200900702A priority patent/EA018359B1/ru
Priority to JP2009538362A priority patent/JP2010510307A/ja
Publication of WO2008063099A1 publication Critical patent/WO2008063099A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes

Definitions

  • the invention relates to medicine and relates to medicines used in toxicological practice, as well as for prophylactic use, including in the household use of alcoholic beverages, associated with the risk of intoxication.
  • the present invention is directed to the development of means and methods for solving problems in this field.
  • Alcohols are derivatives of hydrocarbons formed by the substitution of hydrogen atoms by hydroxyl (OH) groups. Alcohols here means any alcohol: monohydric or polyhydric, aliphatic or alicyclic, with any length of the carbon chain, any of the possible isomers. The term alcohol can also be understood as such alcohols that have different functional groups: amino alcohols, halogenated alcohols, thioalcohols, etc.
  • esters of a number of alcohols for example, cellosolves
  • intoxication according to this invention according to the International classification of diseases of the 10th revision (MKB-10) adopted by the World Health Organization (WHO) belongs to Class XIX, groups T-51, T-52.
  • Typical toxicants, poisoning of which are considered in this invention, in particular, are:
  • ethyl alcohol ethanol, ethyl alcohol, wine alcohol
  • ethanol is not considered as an independent toxicant, however, in combination with other toxicants, its toxic effect is enhanced and specifically modified, in this case, intoxication caused by it together with other toxicants belongs to the field of the invention; according to MKB-10, the toxic effect is assigned to group T-51.0;
  • propyl alcohols in particular, normal propyl alcohols - propanol, isopropyl alcohols - propanol-2, secondary propyl alcohols, petrogol, perspirite
  • group T-51.2 the toxic effect is assigned to group T-51.2;
  • butyl alcohols (primary n-butyl - butanol-1 or n-propylcarbinol, secondary n-butyl - butanol-2, primary isobutyl, tertiary butyl) C 4 H 9 OH; according to MKB-10, the toxic effect is assigned to group T-51.3;
  • amyl alcohols (there are 8 isomers, the most used is normal amyl alcohol - pentanol-1 or n-butylcarbinol) C 5 HnOH; according to MKB-10, the toxic effect is assigned to group T-51.3.
  • the toxic effects of other toxicants according to the invention belong to groups T-51.8 and T-51.9, as well as T-52 (according to MKB-10).
  • Methanol is used in the paint and varnish industry, as well as for the denaturation of ethyl alcohol.
  • Ethanol is used (in the main way that interests us here) for the production of a wide range of alcoholic beverages.
  • Isopropyl alcohol is used to make antifreeze. Propyl alcohols are used as solvents for synthetic resins, essential oils, etc.
  • Butyl alcohols are used for the manufacture of brake fluid, as solvents in a number of industries, in the processes of organic synthesis, etc.
  • n-amyl alcohol is the main component of the so-called fusel oil - it is an oily liquid, an admixture of the final product of the distillation of an alcohol-containing yeast fermentation product.
  • Tetrahydrofurfuryl alcohol is used as an anti-crystallizer, as well as in organic synthesis processes.
  • the process of producing ethanol by yeast fermentation of Sugars during their fermentation by zymase is a catalytic multi-stage decomposition of sugar into alcohols and carbon dioxide.
  • sources of bioavailable nitrogen and phosphorus are added to the fermented solution (mash), which necessarily leads to the formation of, in addition to ethyl, other primary alcohols: methyl, propyl, isobutyl, isoamyl, optically active amyl (2- methylbutanol-l). All of them, except the first, are collectively called fusel oil or oils.
  • the so-called volatile impurities associated with ethyl alcohol contain aldehydes, acids and ethers in the mash. Practically reliable is the fact that in the process of distillation and fractionation of the obtained aqueous-alcoholic solution, it is not possible to completely clear the aqueous solution of ethyl alcohol from other alcohols and some other volatile impurities.
  • the quality of the resulting final solution of ethanol in water is determined by the amount of other remaining alcohols (the less they are, the higher the quality) and their composition.
  • a certain amount of aldehydes, also formed during fermentation, is necessarily present in the final product.
  • Alcohol surrogate is understood to mean defective substitutes for permitted alcoholic beverages.
  • this term can mean two groups of drinks: the first group includes drinks based on food ethanol that have not been purified to standard quality, or liquids based on technical ethyl alcohol (the so-called “true” surrogates); the second group includes liquids that do not contain ethyl alcohol, or containing specially prepared mixtures of ethyl alcohol with other hydrocarbons, including alcohols and / or their derivatives.
  • the first group includes, in particular:
  • denatured alcohol technical alcohol with an admixture of methanol and aldehydes
  • raw alcohol a product of the distillation of fermented biomass containing ethanol and fusel oils: propyl, butyl, amyl, and other alcohols and their isomers
  • polishes mixtures of technical ethyl alcohol with butyl and amyl alcohols, chloroform, acetone, etc.
  • the second group includes, in particular:
  • a feature of CA poisoning is that in most cases, the products of biotransformation of the initial poison in the body are more toxic than the original compound.
  • Such initially less toxic substances include, in particular, methanol, ethylene glycol and its esters, tetrahydrofurfuryl alcohol, etc.
  • Substances with such properties are often called toxicizable, and the process itself is toxic poisoning, which indicates the possibility of formation of more toxic substances in the metabolism than native poison , at amounts that affect the nature and severity of intoxication.
  • the toxicant in this invention is called at least one of the substances selected from the group including:
  • Intoxication is a pathological condition caused by a violation of chemical homeostasis due to the interaction of various biochemical structures of the body with toxic substances of exogenous or endogenous origin.
  • the term intoxication refers to the entire process of development of toxicosis from its very initial symptoms to the full clinical picture of the disease, the content of which depends on the physiological role of the main toxicity receptors, i.e. certain biochemical structures with which this toxicant (poison) selectively interacts.
  • Exogenous intoxications are usually called poisoning, in contrast to endogenous intoxications associated with the accumulation of toxic substances of one's own metabolism in the body (auto-intoxication).
  • intoxications considered in the present invention include:
  • intoxications are characterized by repeated, systematic or intermittent, intake of a toxicant in the body, usually in small, toxic doses, which is naturally accompanied by its prolonged exposure and the persistence of symptoms of a health disorder, its increase with periodic exacerbations;
  • - subchronic differ from chronic ones by a shorter duration of the period of receipt of the toxicant, which is usually measured in weeks or months.
  • intoxication considered here can be: lungs; moderate severity; heavy or fatal.
  • Intoxication in the present invention refers to any of the above possible intoxications caused by any of the above toxicants.
  • the etiological factor of the considered poisoning is alcohols and / or their derivatives, or other toxicants that accumulate in the body at a toxic concentration that can cause disturbances in chemical homeostasis, i.e. unbalance the natural system of detoxification, designed to cleanse the body of toxic substances of various origins.
  • somatogenic effects arising in the system of the general adaptive reaction of the body to chemical trauma (stimulation of the function of the pituitary-adrenal system, shock reaction of centralization of blood circulation, etc.).
  • the concentration factor ie the concentration of molecules of a toxic substance in the biological environment of the body (usually ⁇ g / ml), which is the leading one, since it correlates with the appearance of clinical symptoms with toxic concentration of poisons in the blood and with its further development up to a possible fatal outcome - at a fatal concentration.
  • Time factor - determines the residence time of a toxic dose of poison in the body, the rate of its intake and elimination. It reflects the relationship between the duration of the poison and its toxic effect. The determination of the dynamics of concentration and time factors makes it possible to distinguish between the toxicogenic and somatogenic phases of poisoning, as well as the period of resorption and elimination of the poison in the toxicogenic phase.
  • Spatial factor - determines the route of entry, elimination and space distribution of the poison, which is largely associated with the blood supply to organs and tissues
  • Age factor - reflects the degree of sensitivity of the body to poison in various age periods of a person’s life, which varies significantly from childhood to old age, when resistance to toxic effects decreases by 10 times or more.
  • the treatment factor determines the body's response to detoxification therapy, which allows several times to increase the concentration of tion thresholds for the development of leading symptoms of intoxication and significantly reduce the period of the toxicogenic phase.
  • affinity is understood the degree of coupling of a substance to a receptor, which is measured by the reciprocal of the dissociation rate of the substance-receptor complex.
  • the degree of toxicity of a substance is determined by the minimum number of its molecules, capable of binding and disabling vital target cells. Not only the number of receptors affected by poison matters, but also the degree of their significance for the life of the whole organism. The rate of formation of the poison-receptor complex, their stability, and the ability to reverse dissociation are also important, which may play a more important role than the degree of saturation of the receptors with poison.
  • Non-electrolytic action means all effects that are directly determined by the physicochemical properties of a substance: for example, intoxicating, narcotic, which is characteristic of our group of toxicants (alcohols).
  • membrane-toxins For most representatives of the group of substances considered here, the presence of a specific membrane-toxic action is characteristic — these are membrane-toxins. They are characterized by the presence of phospholipase activity, which results in disorganization and destruction of the main liquid crystal structure of the membranes with subsequent cell death.
  • LPO lipid peroxidation
  • Detoxification as one of the most important mechanisms of chemical resistance - is a complex of biochemical and biophysical reactions of the body, aimed at maintaining chemical homeostasis, which is provided by the cooperative function of several systems of natural detoxification (neutralization of toxic substances of exogenous and endogenous origin) including:
  • liver detoxification system microsomal - with the participation of P-450 enzymes and non-microsomal - as part of specific enzymes for biotransformation of hydrophobic and hydrophilic substances.
  • enzymes are alcohol dehydrogenase, liver acetaldehyde dehydrogenase.
  • the normal function of the general system of natural detoxification provides a fairly reliable cleansing of the body of exo- and endogenous toxic substances when their concentration in the blood does not exceed a certain threshold level. Otherwise, the accumulation of molecules of toxic substances at toxicity receptors with the development of the picture of poisoning.
  • the degree of its severity depends on a combination of various factors, in some cases it may be partially or largely related to the accumulation of metabolites, which are much more toxic than the native substance (methanol, ethylene glycol, etc.), whose biotransformation proceeds along the path of toxicity .
  • the intensity of exposure to toxic substances on the body increases with existing premorbid disorders from the main detoxification systems, especially liver, kidney and immune functions (situational toxicity), as well as in elderly and senile patients. In this case, toxic effects develop when the concentration of toxin in the blood is less than the threshold.
  • Treatment of poisoning includes the combined conduct of special therapeutic measures in two main directions:
  • antidotes allows for certain types of poisoning with severe selective toxicity to directly affect the toxic substance or its receptors and reduce its toxicity.
  • Methods of detoxification in the somatogenic stage are also aimed at eliminating endotoxemia, which develops in cases of damage to parenchymal organs (for example, in acute renal or hepatic insufficiency).
  • Nonspecific action is associated with the peculiarities of physicochemical properties and is due to the so-called non-electrolyte action (the action of a whole molecule of a substance by the mechanism of presence).
  • the non-electrolyte effect is manifested by fluidization of the membranes and, as a consequence, a violation of their functions.
  • the osmotic activity inherent in alcohols causes fluid movements between various organs and tissues, suppression of platelet aggregation, sensitization of the myocardium to adrenaline with the development of arrhythmias.
  • the clinical picture of poisoning by non-electrolytes which include alcohols and their metabolites, is characterized by a state of intoxication, a decrease in the contractility of the myocardium, and a disorder of intracellular metabolism.
  • Ethanol is oxidized by oxide by reductases: alcohol dehydrogenase (ADH) in the cytosol of hepatocytes (this is a specific NAD-dependent enzyme), microsomal ethanol-oxidizing system (MEOS) of the liver, as well as by catalase, oxidase and peroxidase in tissues.
  • ADH alcohol dehydrogenase
  • MEOS microsomal ethanol-oxidizing system
  • ethyl alcohol aldehyde is formed - acetaldehyde.
  • Acetaldehyde is oxidized with the help of a FAD-containing liver enzyme, acetaldehyde dehydrogenase (AcDH), to acetic acid, which is gradually metabolized further to CO 2 and H 2 O.
  • AcDH acetaldehyde dehydrogenase
  • the implementation of the toxic effect of ethanol on the central nervous system is caused by disturbances in the functioning of the mediator systems caused by it, and a pronounced membranotropic effect. It specifically affects the GABA and glutamatergic systems, changes the permeability and affinity of the ion channels of membranes, changing the functions of neurotransmitter systems.
  • ADH is capable of catalyzing the redox reaction of the conversion of alcohol to aldehyde not only in the case of ethyl alcohol, but also for a number of other alcohols, which include at least those alcohols for which the phenomenon of the so-called toxification is noted.
  • Another argument in favor of this consideration is the fact that ethanol is used as a specific antidote for poisoning with a number of alcohols, which is explained by its ability to competitively inhibit alcohol dehydrogenase, i.e., therefore, prevent the oxidation of these toxicants.
  • Such alcohols include methanol, aliphatic alcohols with a carbon chain length of up to 5 atoms, dihydric alcohols, as well as their esters having an alcohol group - glycol monoesters, i.e. those alcohols and their derivatives, which are typical toxicants according to this invention.
  • the specific action of alcohols is characterized by a violation of the physicochemical properties of cell membranes, damage to membranes by the products of biotransformation of alcohols, increasing cytoplasmic acidosis, impaired energy processes, activation of the processes of autolysis of proteins and lipids of the cell, impaired lipid metabolism, activation of peroxidation processes.
  • necrotic and dystrophic (fatty degeneration) changes in the cells of the most important organs develop.
  • the toxic effect of methanol is mainly due to its metabolites: formaldehyde and formic acid.
  • Formaldehyde itself is the strongest poison, but also its metabolite is able to break the chain of oxidation and phosphorylation, cause metabolic acidosis, modify the normal course of a number of important biochemical processes.
  • Ethylene glycol monoesters follow approximately the same metabolic pathway, since ADH “attacks” their alcohol group, as a result of which they turn into the corresponding aldehydes.
  • hydroxyacetic acid is formed from the ethylene glycol monoester, the presence of which also leads to metabolic acidosis of the cell.
  • these compounds cause hypopotassemia and hypocalcemia, disrupt the normal metabolism of glucose, lactate, ATP synthesis, and disorganize the work of a number of enzyme systems.
  • the above processes at the cell level are triggering for the development of a number of pathogenetic disorders: homeostasis disorder (metabolic acidosis, water-electrolyte imbalance, hemocoagulation shift, etc.), as well as the formation of secondary syndromes: depression of consciousness, central and aspiration obstructive breathing disorders, acute cardiovascular failure, lesions of parenchymal organs, etc.
  • homeostasis disorder metabolic acidosis, water-electrolyte imbalance, hemocoagulation shift, etc.
  • secondary syndromes depression of consciousness, central and aspiration obstructive breathing disorders, acute cardiovascular failure, lesions of parenchymal organs, etc.
  • processes develop with the threat of mortality. These include:
  • the objective of the present invention is the introduction into circulation of an effective tool to prevent or block or reduce the rate of development of pathological processes caused by both single and repeated, in particular, prolonged, systematic use of alcohol-containing drinks, which, in addition to ethanol itself, also contain toxicants.
  • Toxicants appear in drinks as natural impurities that occur in the technological process of alcoholic fermentation. There may be other causes of toxicity in beverages. impurities.
  • this invention is aimed at introducing into toxicological practice effective methods and means of preventing and treating intoxications caused by alcohols and their derivatives.
  • Ri and R 2 can be independently selected from the following radicals: (- H), (-OM '), (- COOM 1 ), (-SO 3 M '), (—O— CH 2 -SO 3 M'), (- PO 3 M ' 2 ), (- PO 2 SM' 2 ), (- PO 3 M "), (- PO 2 SM"), where M 'denotes hydrogen or an alkali metal ion, M "denotes an alkaline earth metal ion, m and n are independently selected from integers from 0 to 5,
  • VD dithioglycols
  • Dithioglycerol (Dicaptolum, dimercaprol, dimercaptopropanol, BAL, British Pharmaceutical - BAL), having the formula:
  • Vicinal dithioglycols are used as radioprotective drugs, as well as antidotes for poisoning by heavy metals and their compounds, in particular, arsenic, lead, and mercury poisoning [Source MeZ: Mashkovsky MD “Medicines”, M., 1993]. These are low molecular weight compounds with two adjacent mercapto groups, making them a good trap for heavy metals, including radionuclides.
  • Dimercaprol (BAL) and unithiol (DMPS) are used as antidotes for poisoning with arsenic, bismuth, mercury, antimony or zinc [Source N ° 4: Sheybak B.M., Panchenko L.F. et al. "Fundamentals of Clinical and Analytical Toxicology” (Reference Guide), ed. prof. Tomilina V.V. // Moscow, 2002, p. 46].
  • Unitiol (DMPS), succimer (DMSA) and other VD are used as antidotes for the so-called destructive poisons, which include salts of heavy metals, arsenic and its compounds, some compounds of phosphorus, chlorine.
  • VD during enteral administration exhibits an unexpectedly higher effect with the above known indications and, moreover, we unexpectedly found that the introduction, and especially oral administration, of VD gives a new effect, manifested primarily in blocking and / or inhibition of the development of pathological processes resulting from the use of ethanol-containing drinks containing toxic impurities and / or alcohol-containing drinks containing non-ethanol as alcohol, as well as surrogates alcohol.
  • This effect is based on the unexpectedly discovered property of the proposed substances (VD) to bind the nearest metabolites of methanol, ethylene glycol, and other monohydric and polyhydric alcohols. This effect is especially pronounced due to the features of this interaction that we have identified that are essential for this invention.
  • the first feature is that the products of VD interaction with these toxicants cannot decompose under physiological conditions, i.e. they have chemical resistance. In other words, this reaction in vii body is irreversible.
  • the second feature is that for a noticeable, significant manifestation of this pharmacological effect on the body, it is necessary to ensure the entry (as fast and complete as possible) of the substances of the invention (VD) into the liver.
  • the enteral route of administration is most suitable or, if it is difficult, and also along with it, such injection that ensures that these substances or substances enter the portal bloodstream. This effect is achieved, in particular, with intraportal administration, or, otherwise, with intraportal or transumbilical infusion of VD.
  • the third, additional feature is that if a water-soluble vicinal dithioglycol enters into a reaction with a toxicant such as alcohol aldehyde, then the reaction product also becomes water-soluble and acquires the ability to be excreted through the kidneys with urine.
  • a toxicant such as alcohol aldehyde
  • the reaction product also becomes water-soluble and acquires the ability to be excreted through the kidneys with urine.
  • the proposed agent and method in addition to being an antidote pharmacotherapy agent and method, become an active agent and method of efferent detoxification: they not only accelerate the elimination of the toxicant, but also allow the excretion of poison through the kidneys. The same applies to the removal of ketones.
  • the inclusion of kidneys in the excretion of a toxicant affects the concentration factor of pathogenesis in a favorable direction.
  • the fourth, also optional, feature is as follows. Owing to their physicochemical properties, alcohols easily overcome histohematological barriers and are fairly evenly distributed over organs and tissues. Further, alcohols undergo biotransformation in them, turning at the first stage into aldehydes. Aldehydes are more toxic than alcohols and have greater reactivity. They interact with the terminal groups of plasma proteins and blood cells, enzymes, etc., modifying their functions (immunity, hemostasis, respiration, central nervous system, myocardium, energy functions and much more). In other words, aldehyde toxicity receptors are much more diverse than alcohol toxicity receptors.
  • Aldehydes unlike alcohols, overcome histohematological barriers much worse, which leads to their accumulation in those organs and tissues where the metabolism (first stage of oxidation) of alcohol began.
  • the oxidation of aldehyde occurs under the influence of the hepatic enzyme aldehyde dehydrogenase.
  • further oxidation of the aldehyde in organs and tissues outside the liver it is difficult, which enhances its exposure (time factor) and toxic effect.
  • This problem is especially acute in individuals belonging to the Mongoloid race, since their activity of aldehyddehydrogenase is genetically predetermined.
  • the use of the means and method according to the invention allows to find a new solution to this problem.
  • VD active substance of the invention
  • the use of substances according to the invention reduces the toxic load on all organs and tissues, since it helps to accelerate the release of the toxicant from vital organs and tissues. From the point of view of the pathogenesis of intoxication, it is critically important to start the implementation of this type of treatment as soon as possible.
  • the cycle described here which is realized under conditions of maintaining the intake of the active substances of the invention (VD) into the liver, is called by us the cycle of alcohol-aldehyde detoxification of the body (CSAD).
  • VD active substances of the invention
  • CSAD alcohol-aldehyde detoxification of the body
  • CSAD is also implemented with the prophylactic administration of VD.
  • CSAD has a favorable effect on the temporal and spatial factors of the pathogenesis of intoxication.
  • vicinal dithioglycols which consists in their ability to detoxify the body from alcohols and their metabolites, which are heavy poisons, such as methanol and formaldehyde, propyl, butyl and amyl alcohols and their aldehydes, dihydric alcohols and aldehydes of their monoesters, their dialdehydes, and to use them on this basis as specific antidotes for these poisonings (the first essential sign).
  • the second significant sign of the use for this new purpose is the method of administering vicinal dithioglycols, in which they should be provided to the liver as completely and as quickly as possible, since it is in this organ that the poison is metabolized and toxic.
  • enteral administration it is optimal to use enteral administration, and if the patient's condition requires this, then, along with this or instead, the introduction into the portal bloodstream or transumbilical administration.
  • treatment - toxicokinetic correction chemical binding of the toxicant; preventing the toxicant from binding to the toxicity receptor;
  • Another aspect of the present invention is the use of at least one vicinal dithioglycol as an agent preventing the occurrence or development of intoxication when taking at least one toxicant according to this invention.
  • VD active agents for the preparation of drugs made in the dosage or non-drug form used for the prevention or treatment of intoxication caused by toxicants according to the invention.
  • agents may be compositions, including other active ingredients as well. According to the form of execution, they can be liquid or solid means for ingestion or parenteral administration, their action for the new purpose is given.
  • Vicinal dithioglycols can stop the process of free-radical destruction of the biomembrane, in particular, they protect the axial myelin sheaths from damage, protect hepatocytes, blood vessels, and brain structures. Based on the above properties of vicinal dithioglycols, their introduction allows you to block or reduce the level of damaging effects on myocardial tissue, pancreas, vascular system, central nervous system and other organs and systems of the body.
  • the pharmaceutical form of the proposed funds may include forms suitable for enteral, in particular oral, administration, administration through a tube, nasal, local (including buccal and sublingual) administration through the oral mucosa, or for administration by inhalation, or by injection.
  • the proposed funds may be in the form of a solution for injection.
  • an infusion solution is prepared by combining the active substances according to the invention with suitable liquid components and dosing using suitable means.
  • the pharmaceutical forms can be compositions and can be presented in the form of convenient discrete dosage units and can be prepared by any means well known in the art of pharmacy. All of these pharmaceutical methods include the step of combining the active substance with liquid carriers or finely divided solid carriers, or both, if necessary, and then, if necessary, molding the product in the desired form.
  • compositions suitable for oral administration may be presented in discrete units such as tablets, capsules, cachets, each containing a predetermined amount of the active ingredient; or in the form of powders or granules; or in the form of a solution, suspension or emulsion.
  • the active ingredient may also be presented as a bolus or paste or in pure form, i.e. without carrier.
  • Oral tablets and capsules, in addition to additional physiologically active components may also contain conventional additives, such as binders, fillers, lubricants, disintegrants, moisturizers. Tablets may be made by compression or molding in a mold, optionally with one or more additional ingredients.
  • Compressed tablets can be made by compressing, in suitable machines, the active ingredient in a free-flowing form, such as powder or granules, optionally mixed with a binder, a lubricant, an inert diluent, lubricating, surfactant or dispersing agent.
  • Molded tablets may be prepared by mold casting in a suitable machine a mixture of powdered compounds moistened with an inert liquid diluent. Tablets may be coated according to methods well known in the art.
  • Liquid oral preparations may be in the form of, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups or elixirs, or may be presented as dry products for constitution with water or another suitable solvent before use.
  • Such liquid preparations in addition to additionally introduced physiologically active components, may also contain conventional additives, such as suspending agents, non-aqueous solvents (which may include edible oils), flavoring, aromatic, coloring agents or preservatives.
  • suspending agents such as glycerol, sorbitol, mannitol, mannitol, sorbitol, mannitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol,
  • Forms for topical administration through the oral mucosa include lozenges containing the active ingredient in a flavoring base such as carbohydrate, for example sucrose, acacia or tragacanth, and lozenges containing the active ingredient in such a base as gelatin, glycerin, carbohydrate, acacia, etc.
  • a flavoring base such as carbohydrate, for example sucrose, acacia or tragacanth
  • lozenges containing the active ingredient in such a base such as gelatin, glycerin, carbohydrate, acacia, etc.
  • forms such as aerosol or nebulized powder or drops may be used. Drops can be formulated on an aqueous or non-aqueous basis, also containing one or more dispersing agents, solubilizing agents or suspending agents. Liquid aerosols are conveniently obtained from pressure packs.
  • the compounds of the present invention are conveniently formulated from insufflators, pressurized inhaler packs, or other convenient means of preparing aerosol sprays.
  • Pressurized packages may contain a suitable propellant such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, carbon dioxide or other suitable gas.
  • the dosage unit can be determined by providing a valve for supplying the measured quantity.
  • a dry powder form for administration by inhalation or insufflation of the substances of the invention, a dry powder form may be used, for example, a powder mixture of the active substance and a suitable powder base, such as, for example, lactose, starch, talc.
  • the powder composition may be in the form of a single dose, for example, in capsules, cartridges, gelatin or patch packaging from which the powder can be administered by inhaler or insufflator.
  • the pharmaceutical agents of the present invention may also contain one or more other active ingredients, the addition of which, as a rule, enhances the action of the substance according to the invention, and can also serve to achieve synergies between the added ingredients and compounds of the present invention.
  • the active ingredients to be added may be those selected from the group consisting of vitamin, vitamin precursor, vitamin derivative, organic acid, organic acid derivative, lipid, physiologically active peptide, amino acid, amino acid derivative, enzyme, enzyme derivative, enzyme precursor, coenzyme, coenzyme derivative , coenzyme precursor, carbohydrate, mineral, source of metal ions, protein and mixtures thereof.
  • amino acids that are neurotransmitters such as glycine, ⁇ -aminobutyric acid (G AMK).
  • composition of the preparations according to the invention can also be sources of lipids, in particular phospholipids, for example, lecithin, glycolipids, other hepatoprotectors, in particular vitamins, for example, ⁇ -tocopherol, their precursors, their derivatives, physiologically active peptides, for example, neuropeptides, as well as many other known physiologically active substances.
  • lipids in particular phospholipids, for example, lecithin, glycolipids, other hepatoprotectors, in particular vitamins, for example, ⁇ -tocopherol, their precursors, their derivatives, physiologically active peptides, for example, neuropeptides, as well as many other known physiologically active substances.
  • the agents of the present invention may include other ingredients, agents customary for the field of application and used for the form of the agent in question.
  • agents for oral administration may contain flavoring or structure-forming agents.
  • the means according to the invention, especially aimed at the prevention of intoxication can be performed in pharmaceutical form or in non-pharmaceutical form, for example, in the form of a food product, in particular a drink.
  • Preferred fractional dosage forms are those containing an effective dose of the active substance of the invention, as set forth below, or an appropriate fraction of the indicated dose.
  • the aforementioned agent containing the active ingredient in an effective amount can be administered orally or in another convenient way at a dose of from 0.1 to 250 mg / kg (per kilogram of host weight) per day.
  • the dose level for a normal adult usually ranges from about 5 mg to about 10 g per day, typically even more narrowly from about 50 mg to about 2 g per day, most preferably from 100 to 1000 mg per day.
  • Tablets or other forms of manufacture of the agent, presented in discrete units may conveniently contain an amount that is effective at such a dosage, or a multiple amount, for example, units containing from 50 mg to 1000 mg, usually about 200-500 mg.
  • the agent according to the invention is preferably administered orally, and the exact amount of agent, respectively, the dose of the substance, should be taken in accordance with the instructions for use or the recommendations of a specialist.
  • the actual dose used will depend on many factors, including gender, age, body weight, risk factors, concomitant conditions for taking the toxicant, somatic and neuropsychiatric characteristics of the individual, etc. Factors of the same plan should be taken into account when determining the time of administration and duration (frequency ) the introduction of funds.
  • the tool can be recommended for administration in the form of a course, it can be prescribed before the possible use of an alcohol-containing drink, associated with a risk or threat of intoxication, and / or another possible route of entry of a toxicant into the body (aspiration, inhalation), or after a certain period of time after drinking drink (or the implementation of the ingestion of a toxicant into the body in another way), either before and after use, or in other combinations with the use of a drink containing a toxicant.
  • both the listed and other possible options governing the relationship in time between the moment (or moments) of the administration of the drug and the moment (moments) of the use of an alcohol-containing drink or CA or other administration of a toxicant can partially be combined with each other.
  • specially prepared infusion solutions are usually used.
  • the active substances of the invention are combined with a suitable solvent.
  • a suitable solvent may be specially prepared water.
  • Unithiol substances in powder
  • 5 g of lactose 10 g of aerosil
  • 30 g of starch 5 g of sodium starch glycolate, 5 g of magnesium stearic acid, 1 g of calcium pantothenate, 7 g of folic acid
  • the mixture is moistened, thoroughly mixed, homogenized and tableted, receiving tablets of 0.5 g.
  • Example 2 Instant capsules filled with granules containing: Dicaptol 50 mg
  • Example 3 The experimental part of the work was performed on male rats of the Wistar-100 line with an initial weight of 150-250 g. The animals were kept under artificial lighting (12 hours a day) and constant access to standard combined feed and water.
  • the animals were divided into 4 groups (3 experimental and one control), before each experiment, blood biochemical parameters were determined in each group: triglycerides, liver enzymes: Alanine aminotransferase (AlAT) and Aspartate-nototransferase (AcAT), indicators of the intensity of peroxide processes - TBA- positive products (according to the test with thiobarbituric acid), as well as indicators of the antioxidant system of the body: urate, vitamins E, A; SH groups.
  • AlAT Alanine aminotransferase
  • AcAT Aspartate-nototransferase
  • rats were once orally administered methanol at a dose of 1 ml in an aqueous solution.
  • the myocardium there is a sharp plethora of endocardial vessels, fragmentation of individual fibers.
  • the liver has granular and droplet dystrophy of hepatocytes, sharp plethora of the central vein, there are binuclear cells, and the beam structure is blurred.
  • the kidneys are least affected by changes in them, there is some plethora of capillaries, small changes in the cerebral layer.
  • animals of the ZOG group similar changes in tissues are observed, however, they are less pronounced: the liver is more preserved, the beam structure is preserved; dystrophic changes in cardiomyocytes are less noticeable; there are no areas of emphysema in the lungs.
  • Example 4 The experimental part of the work was performed on male rats of the Wistar-100 line with an initial weight of 150-250 g. The animals were kept under artificial lighting (12 hours a day) and constant access to standard combined feed and water.
  • the animals were divided into 4 groups (3 experimental and one control), before each experiment, blood biochemical parameters were determined in each group: triglycerides, liver enzymes: Alanine aminotransferase (AlAT) and Aspartate-nototransferase (AcAT), indicators of the intensity of peroxide processes - TBA- positive products (according to the test with thiobarbituric acid), alkaline phosphatase, as well as indicators of the antioxidant system of the body: urate, vitamins E, A; SH-groups.
  • AlAT Alanine aminotransferase
  • AcAT Aspartate-nototransferase
  • ethylene glycol was once orally administered to rats at a dose of 1 ml in an aqueous solution.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Средство и способ профилактики и лечения отравлений спиртосодержащими жидкостями и суррогатами алкоголя
Область изобретения
Изобретение относится к области медицины и касается лекарственных средств, используемых в токсикологической практике, а также для применения в профилактических целях, в том числе при бытовом употреблении алкогольных напитков, связанном с риском интоксикации.
Распространение интоксикаций, связанных с добровольным употреблением алкогольных, спиртосодержащих напитков, намеренным или случайным, ошибочным употреблением суррогатов алкоголя является серьёзной медицинской и социальной проблемой. Только в Российской Федерации, по официальным данным, от данного вида отравлений погибают десятки тысяч человек в год. Как правило, регистрируемые случаи интоксикации вызваны употреблением наряду с этиловым спиртом токсикантов, часто сопутствующих ему в силу невысокого качества очистки напитка, или вообще не предназначенных для пищевого употребления. Известно, что неэтанольные спиртовые примеси усиливают токсичность этанола в составе разрешённых к употреблению напитков.
Настоящее изобретение направлено на разработку средств и способов для решения проблем в данной области.
Уровень техники
Для единообразного понимания нижеследующего текста уточним понимание терминов, используемых в области настоящего изобретения.
Спирты (алкоголи) - производные углеводородов, образованные замещением атомов водорода гидроксильными (ОН) группами. Под спиртами здесь понимается любой спирт: одноатомный или многоатомный, алифатический или алициклический, с любой длиной углеродной цепи, любой из возможных изомеров. Под термином спирт могут пониматься также и такие спирты, которые имеют различные функциональные группы: аминоспирты, галогенизированные спирты, тиоспирты и др.
Здесь будут рассматриваться также эфиры ряда спиртов, например, целлозольвы. В целом интоксикации по данному изобретению по принятой Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) Международной классификации болезней 10-го пересмотра (MKБ-10) относятся к Классу XIX, группам T-51, T-52. Типичными токсикантами, отравления которыми рассматриваются в данном изобретении, в частности, являются:
1. из одноатомных спиртов (алканолы)
• метиловый спирт (метанол, карбинол, древесный спирт) CH3OH; по MKБ-10 токсическое действие отнесено к группе T-51.1;
• этиловый спирт (этанол, этиловый алкоголь, винный спирт) C2HsOH; в настоящем изобретении этанол как самостоятельный токсикант не рассматривается, однако в сочетании с другими токсикантами его токсическое действие усиливается и специфически модифицируется, в этом случае вызываемая им совместно с другими токсикантами интоксикация относится к области изобретения; по MKБ-10 токсическое действие отнесено к группе T-51.0;
• пропиловые спирты (в частности, нормальный пропиловый - пропанол, изопро- пиловый - пpoпaнoл-2, вторичный пропиловый, петрогол, перспирит) C3H7OH; по MKБ-10 токсическое действие отнесено к группе T-51.2;
• бутиловые спирты (первичный н-бутиловый - бyтaнoл-1 или н-пропилкарбинол, вторичный н-бутиловый - бyтaнoл-2, первичный изобутиловый, третичный бутиловый) C4H9OH; по MKБ-10 токсическое действие отнесено к группе T-51.3;
• амиловые спирты (насчитывается 8 изомеров, наиболее применяемый - нормальный амиловый спирт - пeнтaнoл-1 или н-бутилкарбинол) C5HnOH; по MKБ-10 токсическое действие отнесено к группе T-51.3.
2. из двухатомных спиртов (гликоли, алкандиолы):
• этиленгликоль (этaндиoл-1,2) CH2OHCH2OH;
• пропиленгликоль (пpoпaндиoл-1,2) CH3CHOHCH2OH; по MKБ-10 токсическое действие отнесено к группе T52.3.
3. из многоатомных спиртов
• тетрагидрофурфуриловый спирт CH2CH2CH(OH)CH2O (спирт тетрагидрофу- рана, тетрагидрофуриловый спирт);
• фурфурол CHCHCHC(COH)O (фурановый альдегид) по MKБ-10 токсическое действие отнесено к группе T51.8.
Токсические действия других токсикантов по изобретению относятся к группам T-51.8 и T-51.9, а также T-52 (по MKБ-10).
Укажем наиболее распространённые области применения вышеперечисленных токсикантов в промышленности. Метанол применяется в лакокрасочной промышленности, а также для денатурации этилового спирта.
Этанол применяется (главным интересующим нас здесь образом) для получения алкогольных напитков широкой номенклатуры.
Изопропиловый спирт применяют для изготовления антифриза. Пропиловые спирты применяют в качестве растворителей синтетических смол, эфирных масел и пр.
Бутиловые спирты применяют для изготовления тормозной жидкости, в качестве растворителей в ряде отраслей промышленности, в процессах органического синтеза и пр.
Первичный н-амиловый спирт является основным компонентом так называемого сивушного масла - это жидкость маслянистого вида, примесь конечного продукта перегонки спиртосодержащего продукта дрожжевого брожения.
Тетрагидрофурфуриловый спирт применяется в качестве антикристаллизатора, а также в процессах органического синтеза.
С точки зрения химии процесс получения этилового спирта дрожжевым брожением Сахаров при их ферментировании зимазой является каталитическим многостадийным распадом сахара на спирты и двуокись углерода. Для обеспечения жизненного цикла дрожжей в ферментируемый раствор (бражку) добавляют источники биологически доступного азота и фосфора, что обязательно приводит к образованию в нём, помимо этилового, других первичных спиртов: метилового, пропилового, изобутилового, изоамило- вого, оптически активного амилового (2-мeтилбyтaнoл-l). Все они, кроме первого, вместе называются сивушным маслом или маслами. Кроме спиртов, в составе так называемых летучих примесей, сопутствующих этиловому спирту, в бражке содержатся альдегиды, кислоты и эфиры. Практически достоверным является тот факт, что в процессе перегонки и фракционирования полученного водно-спиртового раствора не удаётся полностью очистить водный раствор этилового спирта от других спиртов и некоторых других летучих примесей. При этом качество полученного конечного раствора этанола в воде определяется количеством других оставшихся спиртов (чем их меньше, тем выше качество) и их составом. Кроме того, в конечном продукте обязательно присутствует некоторое количество альдегидов, также образующихся в процессе брожения. Необходимо учитывать, что ряд алкогольных напитков вообще не подлежит перегонке после брожения (например, пиво). Таким образом, следует учитывать, что процесс употребления алкогольного напитка во многих случаях сопровождается, наряду с интоксикацией этиловым спиртом и продуктами его метаболизма, поступлением в организм сопутствующих токсических примесей в виде других спиртов, их альдегидов, эфиров и других токсичных примесей и их метаболитов.
Под суррогатом алкоголя (CA) понимают неполноценные заменители разрешённых к применению алкогольных напитков. Условно под этим термином можно подразумевать две группы напитков: к первой группе относятся напитки на основе пищевого этилового спирта, не прошедшие очистку до нормативного качества, или жидкости на основе технического этилового спирта (т.н. "истинные" суррогаты); ко второй группе относятся жидкости, не содержащие этиловый спирт, или содержащие специально приготовленные смеси этилового спирта с другими углеводородами, в том числе спиртами и/или их производными.
К первой группе относятся, в частности:
• гидролизный и сульфитный спирты (этанол, полученный гидролизом древесины);
• денатурат (технический спирт с примесью метанола и альдегидов);
• спирт-сырец (продукт перегонки перебродившей биомассы, содержащей этанол и сивушные масла: пропиловый, бутиловый, амиловый и др. спирты и их изомеры);
• одеколоны, лосьоны, другие парфюмерные и косметические жидкости (растворы этанола с добавлением эфирных масел и/или иных компонентов);
• фальсифицированные спиртные напитки, приготовленные на основе плохо очищенного этилового спирта;
• политуры (смеси технического этилового спирта с бутиловым и амиловым спиртами, хлороформом, ацетоном и пр.);
• другие жидкости (клеи, лаки и пр.). Ко второй группе относятся, в частности:
• спирты (кроме этилового спирта);
• альдегиды, кетоны;
• эфиры спиртов;
• производные вышеуказанных соединений;
• технические жидкости, приготовленные на основе вышеуказанных соединений. Особенностью отравлений CA является то, что в большинстве случаев продукты биотрансформации исходного яда в организме токсичнее исходного соединения. К таким исходно менее ядовитым веществам относятся, в частности, метанол, этиленгликоль и его эфиры, тетрагидрофурфуриловый спирт и др. Вещества с такими свойствами часто называют токсифицирующимися, а сам процесс токсификацей яда, что обозначает возможность образования в метаболизме веществ более токсичных, чем нативный яд, в количествах, оказывающих влияние на характер и тяжесть интоксикации.
Согласно другой терминологии, такой процесс биотрансформации нативного яда называют "летальным синтезом".
Токсикантом в данном изобретении называется, по меньшей мере, одно из веществ, выбранных из группы, включающей:
- спирт (кроме этилового);
- производное спирта;
- суррогат алкоголя.
Интоксикация (или токсикоз) - это патологическое состояние, вызванное нарушением химического гомеостаза вследствие взаимодействия различных биохимических структур организма с токсичными веществами экзогенного или эндогенного происхождения. Термином интоксикация обозначают весь процесс развития токсикоза с самых начальных его симптомов до полной клинической картины заболевания, содержание которой зависит от физиологической роли основных рецепторов токсичности, т.е. определённых биохимических структур с которыми избирательно взаимодействует данный токсикант (яд). Экзогенные интоксикации обычно называют отравлениями, в отличие от эндогенных интоксикаций, связанных с накоплением в организме токсичных веществ собственного метаболизма (аутоинтоксикация).
Классификация интоксикаций как заболеваний химической этиологии имеет в своей основе три ведущих принципа: этиопатогенетический; клинический; нозологический.
С точки зрения этиопатогенетического принципа рассматриваемые в настоящем изобретении интоксикации относятся:
- по причине развития - к случайным и/или преднамеренным;
- по условиям возникновения - как правило, к бытовым, реже - к производственным;
- по пути поступления яда в организм - к пероральным, редко - к ингаляционным, ещё реже - к трансдермальным;
- по происхождению яда - к экзогенным интоксикациям.
Интоксикации ядами, о которых идёт речь в данной заявке, по общей картине развития, течения и исхода отравления могут быть:
- острыми, т.е. после однократного поступления в организм ядовитого вещества клиническая картина отравления протекает быстро и интенсивно, завершаясь выздоровлением или смертью; - подострыми, т.е. при однократном (или несколько раз за короткий период времени) введении токсиканта в организм клиническое развитие отравления происходит замедленно, вызывая более или менее продолжительные расстройства здоровья;
- хроническими, такие интоксикации характеризуются неоднократным, имеющим систематический характер или прерывистым, поступлением в организм токсиканта, обычно в малых, субтоксических дозах, что закономерно сопровождается длительным его воздействием и постоянством симптоматики расстройства здоровья, её нарастанием с периодическими обострениями;
- субхроническими, отличаются от хронических меньшей длительностью периода поступления токсиканта, который обычно измеряется неделями или месяцами.
По степени тяжести рассматриваемые здесь интоксикации могут быть: лёгкие; средней тяжести; тяжёлые или смертельные.
Под интоксикацией в настоящем изобретении понимается любая из вышеуказанных возможных интоксикаций, вызванных любым вышеуказанным токсикантом.
Этиологическим фактором рассматриваемых отравлений являются спирты и/или их производные, или другие токсиканты, накапливающиеся в организме в токсической концентрации, способной вызвать нарушения химического гомеостаза, т.е. вывести из равновесия естественную систему дезинтоксикации, призванную очищать организм от токсичных веществ различного происхождения.
Патогенез отравлений спиртами и CA изучается в двух основных направлениях:
• токсикокинетическом (поиск ответа на вопрос, что происходит с ядом в организме)
• токсикодинамическом (что происходит с организмом под воздействием яда) В рамках токсикокинетического подхода выясняют:
• физико-химические свойства ядов, определяющие их поведение в организме: молекулярная масса, растворимость в воде и жирах, способность к ионизации;
• способность к образованию связи с белками и определёнными рецепторами токсичности;
• характеристика способов их проникновения в организм, распределение на молекулярном, клеточном и органном уровне;
• биотрансформация в биохимических системах;
• способ выделения из организма.
В рамках токсикодинамического подхода изучают: • токсикогенные эффекты отравления, связанные с нарушением физиологических функций различных биохимических структур, выступающих в роли рецепторов токсичности, что проявляется специфическими для данного яда симптомами;
• соматогенные эффекты, возникающие в системе общей адаптационной реакции организма на химическую травму (стимуляция функции гипофиз- адреналовой системы, шоковая реакция централизации кровообращения и пр.).
При этом следует учитывать, что любая интоксикация, как химическая болезнь, всегда возникает на базе определённых физиологических систем, но отличается результатом их деятельности, которая приобретает не свойственный им патогенный характер. В патогенезе отравлений выделяют несколько основных факторов:
1. Концентрационный фактор, т.е. концентрацию молекул токсичного вещества в биологических средах организма (обычно мкг/мл), который является ведущим, поскольку коррелирует с появлением клинических симптомов при токсической концентрации ядов в крови и с её дальнейшим развитием вплоть до возможного летального исхода - при смертельной концентрации.
2. Временной фактор - определяет время пребывания токсической дозы яда в организме, скорость его поступления и выведения. Он отражает связь между временем действия яда и его токсическим эффектом. Определение динамики концентрационного и временного факторов позволяет различать токсикоген- ную и соматогенную фазы отравления, а также период резорбции и элиминации яда в токсикогенной фазе.
3. Пространственный фактор - определяет пути поступления, выведения и пространство распределения яда, которое во многом связано с кровоснабжением органов и тканей
4. Возрастной фактор - отражает степень чувствительности организма к яду в различных возрастных периодах жизни человека, которая значительно изменяется от детского возраста до глубокой старости, когда резистентность к токсическому действию снижается в 10 и более раз.
5. Лечебный фактор определяет реакцию организма на проводимую детокси- кационную терапию, которая позволяет в несколько раз повысить концентра- ционные пороги развития ведущих симптомов интоксикации и значительно сократить период токсикогенной фазы.
Изучение патогенеза интоксикации основано на представлении о рецепторе токсичности как месте конкретного приложения и реализации действия яда.
Считают, что любое химическое вещество, для того, чтобы производить биологическое действие, должно обладать, как минимум, двумя признаками: сродством к рецептору и собственной физико-химической активностью.
Под сродством понимают степень связи вещества с рецептором, которая измеряется величиной, обратной скорости диссоциации комплекса "вещество-рецептор".
Степень токсичности вещества определяется минимальным количеством его молекул, способным связывать и выводить из строя жизненно важные клетки-мишени. Имеет значение не только количество поражённых ядом рецепторов, но и степень их значимости для жизнедеятельности всего организма. Важна также скорость образования комплекса "яд-рецептор", их устойчивость, способность к обратной диссоциации, что может играть более важную роль, чем степень насыщения рецепторов ядом.
Токсическое действие не обязательно имеет строгую избирательность, оно может происходить со всей клеткой в целом. Этот принцип реализуется в действии многих ядов, общим для которых является то, что они не являются электролитами. "Неэлектро- литичным действием" обозначают все эффекты, которые прямо определяются физико- химическими свойствами вещества: например, опьяняющее, наркотическое, что характерно для нашей группы токсикантов (спирты).
Для большинства представителей рассматриваемой нами здесь группы веществ характерно наличие специфического мембранотоксического действия - это мембраноток- сины. Для них характерно наличие фосфолипазной активности, в результате которой происходит дезорганизация и разрушение основной жидкокристаллической структуры мембран с последующей гибелью клеток.
В ряде работ установлено, что при интоксикациях спиртами и суррогатами алкоголя непосредственным механизмом мембранотоксического действия их самих или их метаболитов является перекисное окисление липидов (ПОЛ). Процесс переоксидации липи- дов внутриклеточных мембран приобретает характер цепной реакции, что сопровождается массовой гибелью клеток в результате истощения естественных антиоксидантных систем (AOC) организма.
Дезинтоксикация (детоксикация) - как один из важнейших механизмов химической резистентности - это комплекс биохимических и биофизических реакций организма, на- правленных на сохранение химического гомеостаза, который обеспечивается кооперативной функцией нескольких систем естественной детоксикации (обезвреживания токсичных веществ экзогенного и эндогенного происхождения) включающих:
• иммунную систему крови (белки и форменные элементы);
• детоксикационную систему печени (микросомальную - с участием ферментов P-450 и немикросомальную - в составе специфических ферментов для биотрансформации гидрофобных и гидрофильных веществ). Для наших токсикантов такими ферментами являются алкогольдегидрогеназа, ацетальдегидце- гидрогеназа печени.
• система экскреторных органов (желудочно-кишечный тракт, почки, лёгкие, кожа).
Нормальная функция общей системы естественной детоксикации даёт достаточно надёжное очищение организма от экзо- и эндогенных токсичных веществ при их концентрации в крови, не превышающей определённый пороговый уровень. В противном случае происходит накопление молекул токсичных веществ на рецепторах токсичности с развитием картины отравления. Степень её выраженности зависит от сочетания различных факторов, в ряде случаев она может быть отчасти или во многом связана с накоплением метаболитов, намного более токсичных, чем нативное вещество (метанол, эти- ленгликоль и т.п.), биотрансформация которого идёт по пути токсификации. С другой стороны, интенсивность воздействия токсичных веществ на организм повышается при имеющихся преморбидных нарушениях со стороны основных систем детоксикации, особенно функции печени, почек и иммунитета (ситуационная токсичность), а также у больных пожилого и старческого возраста. В этом случае токсические эффекты развиваются при концентрациях токсина в крови меньше пороговой.
Во всех случаях превышения порогового уровня токсической нагрузки возникает необходимость стимуляции или дополнительной поддержки работы общей системы естественной детоксикации организма для его ускоренного очищения.
Токсикодинамические эффекты интоксикации проявляются определённой клинической симптоматикой, содержание которой зависит от стадии заболевания и избирательной токсичности ядов.
В токсикогенной стадии (фазе) острых отравлений, протекающей в присутствии токсической концентрации ядов в крови, в первую очередь обращают на себя внимание специфические симптомы заболевания, зависящие от вида и функциональной роли определённых рецепторов токсичности, с которыми взаимодействует токсичное вещество. При хронической интоксикации, в отличие от острой, специфические токсикогенные симптомы проявляются значительно позже, после длительного периода общесоматических расстройств.
Лечение отравлений включает сочетанное проведение специальных лечебных мероприятий в двух основных направлениях:
1) прекращение дальнейшего поступления и ускоренное выведение токсичных веществ из организма (эфферентные методы активной детоксикации), а также, если возможно, срочное обезвреживание ядов с помощью применения специфической (антидотной) фармакотерапии, уменьшающей их токсичность (токсикокинетическая коррекция);
2) фармакологическая защита и поддержание той функции организма, которая подвергается преимущественному поражению токсичным веществом - симптоматическая терапия и реанимационное пособие (токсикодинамическая коррекция).
Применение специфических антидотов (противоядий) позволяет при некоторых видах отравлений с выраженной избирательной токсичностью непосредственно воздействовать на токсичное вещество или его рецепторы и снижать его токсичность.
Методы детоксикации в соматогенной стадии направлены также на ликвидацию эн- дотоксикоза, развивающегося в случаях поражения паренхиматозных органов (например, при острой почечной или печёночной недостаточности).
В токсическом действии спиртов выделяют два компонента: специфический и неспецифический.
Неспецифическое действие связано с особенностями физико-химических свойств и обусловлено т.н. неэлектролитным действием (действием целой молекулы вещества по механизму присутствия). Неэлектролитное действие проявляется флюидизацией мембран и, как следствие, нарушением их функций. Присущая спиртам осмотическая активность вызывает перемещения жидкости между различными органами и тканями, подавление агрегации тромбоцитов, сенсибилизацию миокарда к адреналину с развитием аритмий.
Клиническая картина отравлений неэлектролитами, к которым относятся спирты и их метаболиты, характеризуется состоянием типа опьянения, снижением сократительной способности миокарда, расстройством внутриклеточного метаболизма.
Наиболее изучена в лаборатории и клинике картина отравления этанолом. Установлен ряд механизмов его церебро-, гепатото-, кардио- и нефротоксического действия, токсические эффекты синаптотропного и мембронотропного характера. Мы приведём их И кратко для того, чтобы на их основе, по принципу аналогии, в дальнейшем охарактеризовать токсические эффекты рассматриваемых здесь токсикантов.
Этанол окисляется оксид оредуктазами: алкогольдегидрогеназой (АДГ) в цитозоле гепатоцитов (это специфический NАD-зависимый фермент), микросомальной этаноло- кисляющей системой (МЭОС) печени, а также с помощью каталазы, оксидазы и перок- сидазы в тканях. В результате окисления образуется альдегид этилового спирта - аце- тальдегид. Ацетальдегид окисляется с помощью FАD-содержащего фермента печени - ацетальдегиддегидрогеназы (АцДГ) до уксусной кислоты, которая постепенно метабо- лизируется далее до CO2 и H2O.
Реализация токсического действия этанола на центральную нервную систему (ЦНС) обусловлена вызываемыми им нарушениями функционирования медиаторных систем, выраженным мембранотропным эффектом. Он специфически воздействует на ГАМК- и глутаматергическую систему, изменяет проницаемость и аффинность ионных каналов мембран, меняя функции нейротрансмиттерных систем.
При биотрансформации этанола возникает большое количество ацетальдегида, ацетата и восстановленной формы фермента АДГ - NADH. Этим, в конечном счёте, определяется цепь биохимических нарушений, вызванных введением этанола. При отравлении этанолом цикл лимонной кислоты блокируется ацетальдегидом и не способен утилизировать ацетил-СоА, что приводит к образованию кетоновых тел и сдвигу в процессе синтеза жирных кислот. На этой основе развивается метаболический ацидоз. Известно также, что большие количества ацетальдегида приводит к нарушениям в работе дыхательной цепи митохондрий, искажая её энергетическую функции. На этой основе формируются нарушения в работе миокарда.
Мы считаем необходимым отметить, что, по нашему мнению, АДГ способна катализировать окислительно-восстановительную реакцию превращения спирта в альдегид не только в случае этилового спирта, но также и для ряда других спиртов, к которым относятся, по меньшей мере, те спирты, для которых отмечено явление так называемой ток- сификации. Другим доводом в пользу этого соображение служит тот факт, что при отравлениях рядом спиртов в качестве специфического антидота используется этанол, что объясняют его способностью конкурентно ингибировать алкогольдегидрогеназу, т.е., следовательно, предотвращать окисление этих токсикантов. К таким спиртам относятся метанол, алифатические спирты с длиной углеродной цепи до 5 атомов, двухатомные спирты, а также их эфиры, имеющие спиртовую группу - моноэфиры гликолей, т.е. те спирты и их производные, которые являются типичными токсикантами по данному изобретению.
Таким образом, при отравлениях спиртами, по крайней мере, теми из них, которые окисляются до своих альдегидов с помощью АДГ, мы наблюдаем сравнительно схожую картину токсического воздействия токсиканта.
Для специфического действия спиртов характерно нарушение физико-химических свойств клеточных мембран, повреждение мембран продуктами биотрансформации спиртов, нарастающий цитоплазматический ацидоз, нарушение энергетических процессов, активация процессов аутолизиса белков и липидов клетки, нарушения липидного обмена, активация перекисных процессов. На этой основе развиваются некротические и дистрофические (жировая дистрофия) изменения клеток важнейших органов.
Токсическое действие метанола обусловлено, главным образом, его метаболитами: формальдегидом и муравьиной кислотой. Сам формальдегид является сильнейшим ядом, но также и его метаболит способен разрывать цепь окисления и фосфорилирова- ния, вызывать метаболический ацидоз, модифицировать нормальное протекание ряда важнейших биохимических процессов.
При отравлении этиленгликолем последовательно возникают такие продукты его биотрансформации, как глиоксиловая кислота (после первого ферментативного превращения с участием АДГ) - это моноальдегид, гликолевый альдегид (после второго ферментативного превращения с участием АДГ) - это диальдегид, затем оксалат, гликоле- вая кислота. Все вещества этого ряда дезорганизуют работу ферментов цикла лимонной кислоты. Возникающие альдегиды токсичны и, накапливаясь в организме, длительно и системно дезорганизуют жизненно важные функции организма.
Приблизительно такой же путь метаболизации проходят моноэфиры этиленгликоля, поскольку АДГ "атакует" их спиртовую группу, вследствие чего они превращаются в соответствующие альдегиды. Наряду с этим из моноэфира этиленгликоля образуется ок- сиуксусная кислота, наличие которой ведёт также к метаболическому ацидозу клетки. Вместе эти соединения обуславливают гипокалий- и гипокальциемию, нарушают нормальный метаболизм глюкозы, лактата, синтеза АТФ, дезорганизуют работу ряда ферментных систем.
Вышеописанные процессы на уровне клетки являются пусковыми для развития ряда патогенетических нарушений: расстройству гомеостаза (метаболический ацидоз, водно- электролитный дисбаланс, гемокоагуляционный сдвиг и др.), а также к формированию вторичных синдромов: угнетение сознания, центральные и аспирационно- обтурационные нарушения дыхания, острая сердечно-сосудистая недостаточность, поражения паренхиматозных органов и др. На их основе развивается ряд процессов с угрозой летальности. К ним относятся:
- острая дыхательная недостаточность (вентиляционная и паренхиматозная);
- расстройство гемодинамики (на основе падения сократительной способности миокарда, токсической дистрофии миокарда, гиповолемического шока и др.);
- церебральные расстройства;
- поражения и дисфункция паренхиматозных органов (печень, почки, миокард).
В клинической картине отравлений CA выделяют следующие характерные синдромы:
- токсическая энцефалопатия;
- нарушения дыхания;
- нарушения кровообращения;
- токсическая гепатопатия;
- токсическая нефропатия;
- расстройства гомеостаза (водно-электролитный баланс, кислотно-основное состояние);
- гастроинтестинальные расстройства.
Эти синдромы подробно описаны в литературе [Источник N°l : Лужников E. А., Остапенко Ю.Н. и др. "Неотложные состояния при острых отравлениях" M., 2001]. До настоящего времени при отравлениях метанолом, этиленгликолем и другими токсикантами по изобретению в качестве специфического антидота используется этанол, который вводят энтерально и/или внутривенно в качестве конкурентного ингибитора алкогольдегид- рогеназы [Источник N°l, стр. 155-156].. Данный способ лечения имеет существенные недостатки, поскольку сам этанол способен угнетать работу ферментных систем и паренхиматозных органов, что требует тщательного учёта состояния больного, возможностей его естественной системы дезинтоксикации, преморбидных факторов, тяжести отравления, стадии интоксикации и т.д.
Задачей настоящего изобретения является введение в оборот эффективного средства для предупреждения или блокирования или снижения скорости развития патологических процессов, вызываемых как однократным, так и неоднократным, в частности, длительным, систематическим употреблением спиртосодержащих напитков, в которых, кроме собственно этанола, содержатся также токсиканты. Токсиканты появляются в напитках как естественные примеси, возникающие в технологическом процессе спиртового брожения. Могут существовать и другие причины появления в напитках токсических примесей. Кроме того, данное изобретение направлено на введение в токсикологическую практику эффективных методов и средств профилактики и лечения интоксикаций, вызванных спиртами и их производными.
Поставленная задача решается средством для энтерального или парентерального введения, представляющим собой, по меньшей мере, один вицинальный дитиогликоль общей формулы (1), при необходимости введённый в фармацевтически приемлемый или пищевой носитель. Вицинальными дитиогликолями называют вещества общей формулы
R,(CH2)nCH(SH)CH(SH)(CH2)mR2 (1) в которой Ri и R2 могут быть выбраны независимо из следующих радикалов: ( — H), (-OM'), (— COOM1), (-SO3M'), (—О— CH2-SO3M'), (— PO3M'2), (— PO2SM'2), ( — PO3M"), ( — PO2SM"), где через M' обозначен водород или ион щелочного металла, через M" - ион щёлочноземельного металла, т и п выбирают независимо из целых чисел от 0 до 5,
Указанные соединения общей формулы (1) известны из уровня техники. Их описание, пути синтеза приведены, например, в ,,Xимичecкoй энциклопедии" [Источник JVЬ2: "Химическая энциклопедия" в 5-и томах, M.: Советская Энциклопедия, 1990, т. 2, c.91-92]. К вицинальным дитиогликолям (ВД) относятся, в частности:
1. Дитиоглицерин (Дикаптол, димеркапрол, димеркаптопропанол, БАЛ, Вritish Апti Lеwisitе - BAL), имеющий формулу:
OH-CH2-CH — CH- H
I I (i)
SH SH
2. 2,3-Димepкaптoпpoпaнcyльфoнaт Na («Унитиoл», DMPS), имеющий формулу:
H -CH -CH — CH2 — SO3Na
I I (2)
SH SH
3. 2,3 - Димеркаптоянтарная кислота («Cyкцимep», DMSA), имеющая формулу:
HOOC — CH - CH — COOH
I I (з)
SH SH
4. 2-(2,3-Димepкaптoпpoпoкcи)этaнcyльфoнaт Na («Oкcaтиoл»), имеющий формулу:
Н— CH — CH — OCH2-CH2 -SO3Na
I I (4)
SH SH
Вицинальные дитиогликоли применяют как лекарственные средства радиопротекторного действия, а также как антидоты при отравлении тяжёлыми металлами и их соединениями, в частности, отравлениях мышьяком, свинцом, ртутью [Источник МеЗ: Машков- ский М.Д. "Лекарственные средства", M., 1993]. Это низкомолекулярные соединения с двумя смежными меркаптогруппами, благодаря чему они являются хорошей ловушкой для тяжелых металлов, в том числе радионуклидов.
В токсикологической практике известно использование этих веществ. Димеркапрол (BAL) и унитиол (DMPS) применяются в качестве антидотов при отравлениях мышьяком, висмутом, ртутью, сурьмой или цинком [Источник N°4: Шейбак B.M., Панченко Л.Ф. и др. "Основы клинической и аналитической токсикологии" (Справочное руководство), под ред. проф. Томилина В. В. //Москва, 2002, стр. 46]. Унитиол (DMPS), сукцимер (DMSA) и другие ВД используются как антидоты для так называемых деструктивных ядов, к которым относятся соли тяжёлых металлов, мышьяк и его соединения, некоторые соединения фосфора, хлора. Известно также использование DMPS (Уни- тиола) при алкогольном делирии, остром алкогольном отравлении, наркотической интоксикации в комплексной терапии совместно с другими детоксицирующими средствами [Источник N°3]. Известно применение Унитиола при купировании абстинентного синдрома при проведении дезинтоксикационной терапии как одной из стадий [Источник N°5: "Алкоголизм", под ред. Г.В. Морозова, M., Медицина, 1985, с.314-321]. Известно также применение ВД для блокирования или снижения скорости течения патологических процессов развития болезней зависимости, вызываемых употреблением этанола или других психоактивных веществ (патент RU 2229291).
Мы предлагаем применение этих известных веществ по новому назначению.
Раскрытие сущности изобретения
Нами было впервые выявлено, что ВД при энтеральном введении проявляют неожиданно более высокий эффект при перечисленных известных показаниях и, более того, нами было неожиданно обнаружено, что введение, а особенно оральное введение, ВД даёт новый эффект, проявляющийся прежде всего в блокировании и/или ингибировании развития патологических процессов, возникающих вследствие употребления этанолсо- держащих напитков, содержащих токсические примеси, и/или спиртосодержащих напитков, содержащих в качестве спирта не этанол, а также суррогатов алкоголя. Это эффект основан на неожиданно обнаруженном нами свойстве предлагаемых веществ (ВД) связывать iп vivо ближайшие метаболиты метанола, этиленгликоля, других одноатомных и многоатомных спиртов. Этот эффект особенно сильно проявляется вследствие выявленных нами особенностей этого взаимодействия, которые являются существенными для данного изобретения. Первая особенность состоит в том, что продукты взаимодействия ВД с указанными токсикантами не могут распадаться при физиологических условиях, т.е. они обладают химической стойкостью. Иначе говоря, данная реакция в уело- виях организма протекает необратимо. Вторая особенность состоит в том, что для заметного, существенного проявления данного фармакологического воздействия на организм необходимо обеспечить попадание (по возможности быстрое и полное) предлагаемых по изобретению веществ (ВД) в печень. Для этого наиболее хорошо подходит энтеральный путь введения или, если он затруднён, а также и наряду с ним, такое инъекционное ведение, которое обеспечивает попадание указанных веществ или вещества в портальный кровоток. Такой эффект достигается, в частности, при внутрипортальном введении, или, иначе, при внутрипортальной или трансумбиликальной инфузии ВД.
Третья, дополнительная особенность состоит в том, что если в реакцию с таким токсикантом, как альдегид спирта, вступает водорастворимый вицинальный дитиогли- коль, то и продукт реакции также становится водорастворимым и приобретает способность выводится через почки с мочой. Это очень важно при длине углеродной цепи уже от 3-х атомов, поскольку, начиная с пропаналя, водорастворимость альдегидов этих спиртов не полна и уменьшается по мере роста длины цепи. Благодаря этому свойству предлагаемое средство и способ, кроме того, что они являются средством и методом ан- тидотной фармакотерапии, становятся активным средством и методом эфферентной де- токсикации: они не только ускоряют элиминацию токсиканта, но и позволяют произвести экскрецию яда через почки. То же относится и к выведению кетонов. Включение почек в экскрецию токсиканта воздействует в благоприятную сторону на концентрационный фактор патогенеза.
Четвёртая, также дополнительная, особенность состоит в следующем. Вследствие своих физико-химических свойств, спирты легко преодолевают гистогематические барьеры и достаточно равномерно распределяются по органам и тканям. Далее спирты подвергаются в них биотрансформации, превращаясь на первой стадии в альдегиды. Альдегиды более токсичны, чем спирты, и обладают большей реакционной активностью. Они вступают во взаимодействие с концевыми группами белков плазмы и форменных элементов крови, ферментов и др., модифицируя их функции (страдают иммунитет, гемостаз, дыхание, ЦНС, миокард, энергетические функции и многое другое). Иначе говоря, рецепторы токсичности альдегидов значительно разнообразнее, чем рецепторы токсичности спиртов. Альдегиды, в отличие от спиртов, значительно хуже преодолевают гистогематические барьеры, что приводит к их накоплению в тех органах и тканях, где началась метаболизация (первая стадия окисления) спирта. В то же время окисление альдегида происходит под воздействием печёночного фермента альдегиддегидрогеназы. В силу изложенного, дальнейшее окисление альдегида в органах и тканях вне печени за- труднено, что усиливает его экспозицию (временной фактор) и токсическое действие. Эта проблема особенно остро проявляется у лиц, принадлежащих к монголоидной расе, поскольку у них генетически предопределена сниженная активность альде- гиддегидрогеназы. Применение средства и способа по предлагаемому изобретению позволяет найти новое решение этой проблемы. А именно, при попадании активного вещества по изобретению (ВД) в печень там происходит связывание альдегида. Это приводит к сдвигу равновесия в обратимой реакции "спирт-альдегид". Вследствие этого, согласно принципу JIe Шателье, система реагирует на это усилением окисления спирта и, следовательно, снижением его концентрации в печени. Это, в свою очередь, согласно тому же принципу, вызывает отток спирта из других органов и тканей и его поступление в печень для восстановления концентрации. Если в печени поддерживается присутствие ВД, то новое количество альдегида, получающееся окислением из поступившего в печень спирта, вновь связывается и цикл повторяется. Поэтому применение веществ по изобретению снижает токсическую нагрузку на все органы и ткани, поскольку способствует к ускорению выхода токсиканта из витально важных органов и тканей. С точки зрения патогенеза интоксикации критически важно по возможности раньше приступить к реализации данного вида лечения. Описанный здесь цикл, реализующийся в условиях поддержания поступления активных веществ по изобретению (ВД) в печень, назван нами циклом спирто-альдегидной детоксикации организма (ЦСАД). Укажем также на то, что ЦСАД реализуется и при профилактическом введении ВД. Таким образом, ЦСАД воздействует в благоприятную сторону на временной и пространственный факторы патогенеза интоксикации.
Таким образом, нами обнаружен новый вид фармакологической активности ви- цинальных дитиогликолей, состоящий в их способности iп vivо детоксицировать организм от спиртов и их метаболитов, являющихся тяжёлыми ядами, таких как метанол и формальдегид, пропиловые, бутиловые и амиловые спирты и их альдегиды, двухатомные спирты и альдегиды их моноэфиров, их диальдегиды, и использоваться их на этой основе в качестве специфических антидотов при этих отравлениях (первый существенный признак). Вторым существенным признаком применения по этому новому назначению является способ введения вицинальных дитиогликолей, при котором должно быть обеспечено максимально полное и быстрое их попадание в печень, поскольку именно в этом органе происходит, в основном, метаболизация яда и его токсификация. При этом оптимально использовать энтеральное введение, а если состояние пациента требует этого, то, наряду с этим или вместо этого, введение в портальный кровоток или трансумбиликальное введение. На этой основе нами предлагаются средство и способ профилактики и лечения интоксикаций вышеуказанными токсикантами. Описание технических результатов.
Ниже охарактеризованы по группам эффекты, которые достигаются предлагаемым средством и способом (технические результаты), проявляемые прежде всего в связи с употреблением типичных токсикантов, содержащихся в растворах этанола для бытового употребления, или при злоупотреблении алкогольсодержащими напитками, содержащими токсические примеси, а также в связи с употреблением рассматриваемых здесь токсикантов.
Группа: лечение - токсикокинетическая коррекция: химическое связывание токсиканта; предотвращение связи токсиканта с рецептором токсичности;
- ускорение выведения токсиканта и/или его токсичного метаболита из организма; ускорение выхода токсиканта из занятых им органов и тканей (мозг, лёгкие и др.); предотвращение токсификации нативного токсиканта; повышение водорастворимости продуктов реакции токсиканта или его метаболита с активным веществом средства по изобретению;
- снижение токсичности этанола, вызванной присутствием токсиканта или токсикантов суррогатного алкоголя; улучшение экскреции токсиканта; предотвращение или снижение токсического воздействия на функционирование дыхательной цепи митохондрий. Группа: лечение - токсикодинамическая коррекция:
- восстановление функций паренхиматозных органов; восстановление функционирования нейромедиаторных систем; восстановление функций ЦНС; восстановление энергетических функций клеток; Группа: профилактика:
- предотвращение возникновения или развития острой или подострой интоксикации, вызываемой токсикантом при его возможном попадании в организм; предотвращение возникновения или снижение скорости развития субхронической или хронической интоксикации при неоднократном или регулярном приёме спиртосодержащих жидкостей, содержащих токсикант в субтоксической дозе, или суррогатов алкоголя; - снижение тяжести интоксикации при возможном приёме токсиканта;
- повышение порогового уровня концентрационной токсичности; воздействие на концентрационный фактор в сторону снижения токсической концентрации; воздействие на концентрационный фактор в сторону уменьшения количества токсиканта в мозге; снижение экспозиции токсиканта (временной фактор); снижение чувствительности организма к токсиканту; усиление дезинтоксикационных функций печени и почек при их преморбидных повреждениях (снижение ситуационной токсичности); снижение риска возникновения и тяжести развития эндотоксического шока. Поскольку нами обнаружены новые свойства соединений общей формулы (1), ещё одним аспектом настоящего изобретения является применение, по меньшей мере, одного вицинального дитиогликоля в качестве агента, предупреждающего возникновение или развитие интоксикации при приёме, по меньшей мере, одного токсиканта по данному изобретению. Данное назначение является новым, оно не основано на известных дезинтоксикационных, антиоксидантных свойствах этих веществ. Также новым является назначение по применению ВД в качестве активных агентов для приготовления средств, выполненных в лекарственной или нелекарственной форме, применяемых для профилактики или лечения интоксикаций, вызываемой токсикантами по изобретению. Такие средства могут представлять собой композиции, включать также и другие активные ингредиенты. По форме исполнения они могут быть жидкими или твёрдыми средствами для приёма внутрь или парентерального введения, ется их действие по новому назначению.
Вицинальные дитиогликоли способны прекращать процесс свободно-радикальной деструкции биомембраны, в частности, они защищают миелиновые оболочки аксонов от повреждения, защищают гепатоциты, сосуды, структуры мозга. На основе вышеуказанных свойств вицинальных дитиогликолей, их введение позволяет блокировать или снижать уровень повреждающих воздействий на ткань миокарда, поджелудочную железу, сосудистую систему, ЦНС и другие органы и системы организма.
Эти и другие воздействия вицинальных дитиогликолей на процессы, связанные с фармакологическими эффектами введения токсикантов, обуславливают наличие тех эффектов, которые перечислены выше и которые являются техническими результатами заявляемого решения. Токсические эффекты введения токсикантов по данному изобретению, проявляются воздействием на многие органы и системы организма, т.е. ведут к одновременному запуску или активации целого ряда патологических процессов. С учётом вышеизложенных свойств вицинальных дитиогликолей можно утверждать, что они благоприятно воздействуют на целый ряд таких патологических процессов, но это воздействие может проявляться или осуществляться, хотя и одновременно, но с разной степенью выраженности. Степень выраженности воздействия на конкретный патологический процесс зависит, прежде всего, от стадии его протекания. Возникновение одних процессов может быть блокировано профилактическим введением средств по изобретению. При этом другие, уже начавшиеся патологические процессы, могут быть ингибированы приёмом этих средств. Выраженность воздействия на конкретный патологический процесс, обусловленный токсическими эффектами введения токсиканта, зависит также от дозы средства по изобретению, соматических и других особенностей индивида, тактики приёма средства, токсической нагрузки и других факторов.
Нами обнаружено, что указанные выше физиологически благоприятные воздействия проявляются, причём особенно сильно проявляются, при пероральном применении. По- видимому, это связано с высокой скоростью попадания активного вещества в печень и особенностями взаимодействия вещества с ферментами печени. Менее значительный эффект можно наблюдать также при местном введении через слизистую рта, назальном и ингаляционном введении.
Указанные нами выше эффекты значительно расширяют известные ранее свойства вицинальных дитиогликолей. Их известная детоксикационная активность использовалась для купирования острых абстинентных состояний, т.е. для лечения людей, поражённых алкоголизмом. Лечение Унитиолом при алкогольном делириии проводится в отношении больных, страдающих алкоголизмом в исходной (третьей) стадии заболевания, для которой характерно наличие тяжёлого психического расстройства. Известная антиоксидантная активность также хорошо дополняет новые возможности вицинальных дитиогликолей. Нами была ранее выявлена способность вицинальных дитиогликолей облегчать тяжесть похмельного состояния бытового уровня, под которым понимались неблагоприятные последствия употребления этанола, наступающие в первые сутки после его употребления. Этот эффект обусловлен активностью вещества в отношении аце- тальдегида iп vivо (патент RU N° 2157647 Cl, 2000 г.). В настоящее время, на основании вновь обнаруженных в экспериментах эффектах, можно утверждать, что эффекты вицинальных дитиогликолей как активного вещества проявляются при их введении, проис- ходящем в отрыве от факта употребления CA, например, при профилактическом введении за несколько недель (курсовой приём) или дней или часов до употребления CA. Это же относится и к другим токсикантам. Важно отметить, что нами установлено действие вицинальных дитиогликолей на общие звенья патогенеза интоксикации спиртами и их метаболитами разнородного происхождения.
Таким образом, есть все основания для вывода о синергизме известных свойств вицинальных дитиогликолей с их вышеуказанными свойствами, позволяющими рекомендовать их применение по новому назначению.
Фармацевтическая форма предлагаемых средств может включать формы, пригодные для энтерального, в частности, перорального, введения, введения через зонд, назального, местного (включая трансбуккальный и сублингвальный) введения через слизистую рта, или для введения путём ингаляции, или путём инъекции. Предлагаемые средства могут иметь форму раствора для инъекционного введения. В этом случае раствор для инфузии готовят путём соединения предлагаемых по изобретению активных веществ с подходящими жидкими компонентами и дозированием с помощью подходящих средств. Фармацевтические формы могут представлять собой композиции и быть представлены в виде удобных дискретных дозированных единиц и могут быть приготовлены любыми способами, хорошо известными в области фармации. Все эти фармацевтические способы включают стадию соединения активного вещества с жидкими носителями или мелко размельчёнными твёрдыми носителями или с обоими при необходимости, а затем, если нужно, формование продукта в желаемой форме.
Фармацевтические формы, подходящие для орального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как таблетки, капсулы, крахмальные облатки, причём каждая содержит предварительно заданное количество активного ингредиента; или в виде порошков или гранул; или в виде раствора, суспензии или эмульсии. Активный ингредиент может также быть представлен в виде болюса или пасты или быть в чистом виде, т.е. без носителя. Таблетки и капсулы для орального приёма, кроме дополнительных физиологически активных компонентов, могут содержать также общепринятые добавки, такие как связующие вещества, наполнители, смазывающие вещества, разрыхлители, увлажняющие вещества. Таблетки могут быть изготовлены путём прессования или отливки в форме, по выбору, с одним или более дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть изготовлены путём прессования в подходящих машинах активного ингредиента в свободно текущей форме, такой как порошок или гранулы, по выбору смешанного со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавляющим, смазывающим, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Литые таблетки могут быть приготовлены путём разливки по формам в подходящей машине смеси порошкообразных соединений, смоченной инертным жидким разбавителем. Таблетки могут быть покрыты оболочкой в соответствии со способами, хорошо известными в данной области производства. Жидкие оральные препараты могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухих продуктов для смешивания с водой или другим подходящим растворителем перед использованием. Такие жидкие препараты, кроме дополнительно введённых физиологически активных компонентов, также могут содержать общепринятые добавки, такие как суспендирующие агенты, неводные растворители (которые могут включать пищевые масла), вкусовые, ароматические, красящие агенты или консерванты. Перечисленные формы могут по выбору быть изготовлены так, чтобы обеспечить медленное или регулируемое выделение содержащегося в них активного вещества.
Формы для местного введения через слизистую рта, например, трансбуккально или , сублингвально, включают лепёшки, содержащие активный ингредиент в корригентной основе, такой как углевод, например, сахароза, акация или трагакант, и пастилки, содержащие активное вещество в такой основе, как желатин, глицерин, углевод, акация и т.п. Для интраназального введения вышеуказанных активных веществ могут использоваться такие формы, как аэрозоль или распыляемый порошок или капли. Капли могут быть составлены на водной или неводной основе, содержащей также один или более диспергирующий агент, солюбилизирующие агенты или суспендирующие агенты. Жидкие аэрозоли удобно получать из упаковок под давлением. Для введения путём ингаляции соединения по настоящему изобретению удобно получать из инсуффляторов, ингаляторных упаковок под давлением или других удобных средств получения аэрозольных спреев. Упаковки, находящиеся под давлением, могут содержать подходящий пропеллент, такой как дихлордифторметан, трихлорфторметан, двуокись углерода или другой подходящий газ. В случае аэрозоля под давлением дозировочная единица может быть определена путём обеспечения клапаном для подачи измеренного количества.
Альтернативно, для введения путём ингаляции или инсуффляции веществ по изобретению могут применять форму сухих порошкообразных прописей, например, порошкообразная смесь активного вещества и подходящей порошкообразной основы, такой, например, как лактоза, крахмал, тальк. Порошкообразная композиция может быть представлена в форме разовой дозы, например, в капсулах, картриджах, желатиновых или пластырных упаковках, из которых порошок может вводиться при помощи ингалятора или инсуффлятора.
Если необходимо, могут быть использованы вышеописанные формы, адаптированные для обеспечения непрерывного выделения активного ингредиента.
Фармацевтические средства по настоящему изобретению могут также содержать один или несколько других активных ингредиентов, добавление которых, как правило, служит усилению действия вещества по изобретению, а также может служить для достижения синергизма действия добавляемых ингредиентов и соединений по настоящему изобретению. Добавляемыми активными ингредиентами могут быть ингредиенты, выбранные из группы, включающей витамин, предшественник витамина, производное витамина, органическую кислоту, производную органической кислоты, липид, физиологически активный пептид, аминокислоту, производное аминокислоты, фермент, производное фермента, предшественник фермента, кофермент, производное кофермента, предшественник кофермента, углевод, минеральное вещество, источник ионов металла, белок и их смесей. Например, благоприятным может быть добавление аминокислот, являющихся нейромедиаторами, таких как глицин, γ-аминомасляная кислота (Г AMK). Благоприятно добавление источников ионов металлов, поскольку отравления метанолом, этиленгликолем и рядом других токсикантов нарушает водно-электролитный баланс, вызывает гипокальциемию, на основе которой развиваются тетанические мышечные сокращения. При этом благоприятно также добавление источников ионов двухвалентных металлов, поскольку некоторые из них, такие как магний, кальций, марганец, играют важную роль в ферментативном катализе и входят в состав коферментов. Дефицит кальция, являющегося модулятором ряда процессов, как указано выше, а также токсическое угнетение его метаболизма ускоряет развитие многих патологических процессов. Благоприятными добавлениями в составе средств по изобретению могут быть также источники липидов, в частности, фосфолипидов, например, лецитин, гликолипидов, другие гепа- топротекторы, в частности, витамины, например, α-токоферол, их предшественники, их производные, физиологически активные пептиды, например, нейропептиды, а также многие другие известные физиологически активные вещества.
Следует понимать, что кроме ингредиентов, частично перечисленных выше, средства по настоящему изобретению могут включать другие ингредиенты, агенты, обычные для данной области применения и применяемые для той формы средства, о которой конкретно идёт речь. Например, средства для орального введения могут содержать вкусовые или структурообразующие агенты. В частности, средства по изобретению, особенно направленные на профилактику интоксикации, могут быть выполнены в фармацевтической форме или в нефармацевтической форме, например, в виде пищевого средства, в частности, напитка.
Предпочтительными формами с дробными дозировками являются формы, содержащие эффективную дозу активного вещества по изобретению, как изложено далее, или подходящую долю указанной дозы.
Для достижения рекомендованных целей по изобретению вышеуказанное средство, содержащее активный ингредиент в эффективном количестве, может вводиться орально или другим удобным путём в дозе от 0,1 до 250 мг/кг (на один килограмм массы принимающего) в день. Уровень дозы для нормального взрослого человека обычно лежит в пределах от примерно 5 мг до примерно 10 г в день, как правило, ещё в более узких пределах от примерно 50 мг до примерно 2 г в день, наиболее предпочтительно от 100 до 1000 мг в день. Таблетки или другие формы изготовления средства, представленные в виде дискретных единиц, могут для удобства содержать количество, которое является эффективным при такой дозировке, или кратное количество, например, единицы, содержащие от 50 мг до 1000 мг, обычно около 200-500 мг.
Средство по изобретению предпочтительно вводится орально, при этом точное количество средства, соответственно, дозы вещества, следует принимать в соответствии с инструкцией по применению или рекомендациями специалиста. Однако фактически используемая доза будет зависеть от многих факторов, включая пол, возраст, массу тела, факторы риска, сопутствующие условиям приёма токсиканта, соматические и психоневрологические особенности индивида и пр. Факторы этого же плана должны приниматься во внимание при определении времени введения и продолжительности (частоты) введения средства. Средство может быть рекомендовано к введению в виде курса, оно может назначаться перед возможным употреблением спиртосодержащего напитка, сопряжённого с риском или угрозой интоксикации, и/или другого возможного пути попадания токсиканта в организм (аспирация, ингаляция), или через определённый промежуток времени после употребления такого напитка (или осуществления попадания токсиканта в организм другим путём), или до и после употребления, или в других сочетаниях с употреблением напитка, содержащего токсикант. При этом, как перечисленные, так и другие возможные варианты, регламентирующие связь во времени между моментом (или моментами) введения средства и моментом (моментами) употребления спиртосодержащего напитка или CA или другим введением токсиканта, могут частично сочетаться между собой. Для парентерального введения обычно используют специально приготовленные инфузионные растворы. Для их приготовления активные вещества по изобретению соединяют с подходящим растворителем. Таким растворителем может служить специально подготовленная вода.
Приводимые ниже примеры иллюстрируют суть изобретения, но не ограничивают объём формулы изобретения Пример 1. Таблетки Унитиола.
Смешивают 25 г Унитиола (субстанции в порошке), 5 г лактозы, 10 г аэросила, 30 г крахмала, 5 г натрия гликолята крахмала, 5 г магния стеариновокислого, 1 г пантотената кальция, 7 г фолиевой кислоты, смесь увлажняют, тщательно перемешивают, гомогенизируют и таблетируют, получая таблетки по 0,5 г.
Состав таблеток, мac.% мг Унитиол 28 140 мг
Лактоза 5,5 25 мг
Аэросил 11 50 мг
Крахмал кукурузный 34 150 мг Натрия гликолят крахмал 5,5 25 мг Стеарат магния 5,5 25 мг
Пантотенат кальция 1,2 5 мг
Фолиевая кислота 8 35 мг
Увлажняющий агент остальное
Пример 2. Быстрорастворимые капсулы, заполненные гранулами, содержащими: Дикаптол 50 мг
Сукцимер 50 мг
Унитиол 100 мг
Янтарная кислота 100 мг Кальция цитрат 100 мг
Лецитин 50 мг
Окись магния 50 мг
Пиридоксина гидрохлорид 20 мг Гранулы получены по известной в фармации технологии.
Возможность использования по вышеуказанным назначениям была испытана на лабораторных животных. Исследование антидотных свойств вицинальных дитиоглико- лей (на примере Унитиола) было проведено по инициативе автора. Пример 3. Экспериментальная часть работы выполнена на крысах-самцах линии Wistar-100 с исходной массой 150-250 г. Животных содержали в условиях искусственного освещения (12 часов в сутки) и постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде.
Животные были разбиты на 4 группы (3 опытные и одна контрольная), в каждой группе до начала эксперимента были определены биохимические показатели крови: триглицериды, ферменты печени: Аланинаминотрансфераза (АлАТ) и Аспартатами- нотрансфераза (AcAT), показатели интенсивности перекисных процессов - ТБК- положительные продукты (по тесту с тиобарбитуровой кислотой), а также показатели антиоксидантной системы организма: урат, витамины E, А; SН-группы.
В 1-й опытной группе (ЮГ) животные были токсицированы без профилактики и лечения, через час им ввели "пустышку" в виде желатиновой капсулы. Во 2-й опытной группе (2OГ) животным за час до токсикации был введён перорально унитиол в желатиновой капсуле в количестве 150 мг на килограмм веса. В 3-й опытной группе (ЗОГ) животные получили такое же количество унитиол а в капсуле через 30 мин. после токсикации.
Для создания острой интоксикации метанолом крысам однократно орально вводили метанол в дозе 1 мл в водном рстворе.
Результаты эксперимента на животных показали, что концентрация конечных продуктов перекисного окисления липидов - ТБК-положительных соединений в плазме крови токсицированных крыс (ЮГ), принимает значения, достоверно отличающиеся от аналогичных групп с применением Унитиола (2OГ, ЗОГ) в сторону увеличения. Содержание основных эндогенных антиоксидантов - витаминов E, А, SН-групп у крыс из ЮГ было достоверно снижено. Сравнение диаграмм размаха для всех трёх групп животных показывает, что резкое снижение уровня витамина E произошло у животных, получавших только метанол и плацебо. Животные, получавшие Унитиол наряду с метанолом, сохранили среднее значение витамина E на уровне значений в контрольной группе. Такая же картина наблюдалась в изменениях других эндогенных антиоксидантов: витамина А и SН-групп.
Активность ферментов-маркеров повреждения гепатоцитов (АлАТ, AcAT) также оказалась достоверно выше в ЮГ, чем в группах, получивших Унитиол. Сравнение биохимических показателей 2OГ и ЗОГ показало, что животные 2-й группы, получившие Унитиол профилактически, значительно лучше перенесли интоксикацию. Это проявлялось также и при наблюдении за животными, их поведением, реакциями. Результаты исследования тканей животных, декапитированных с соблюдением норм биологической этики через 12 дней после интоксикации, показали, что наибольшие повреждения имеются в тканях животных группы ЮГ. В тканях лёгкого отчётливо видна очаговая инфильтрация, утолщение альвеолярных перегородок и участки эмфиземы. В миокарде наблюдается резкое полнокровие сосудов эндокарда, фрагментация отдельных волокон. В печени имеется зернистая и капельная дистрофия гепа- тоцитов, резкое полнокровие центральной вены, имеются двуядерные клетки, размыта балочная структура. Наименее затронуты изменениями почки, в них имеется некоторое полнокровие капилляров, небольшие изменения в мозговом слое. У животных группы ЗОГ наблюдаются аналогичные изменения в тканях, однако они менее выражены: печень более сохранна, балочная структура сохранена; менее заметны дистрофические изменения в кардиомиоцитах; в лёгких нет участков эмфиземы. Наименьшие изменения в тканях зарегистрированы у животных группы 2OГ, получивших унитиол профилактически. В печени при полнокровии центральной вены гепатоци- ты более сохранны, хотя зернистая дистрофия также отмечается. В лёгких имеется очаговая инфильтрация. В тканях миокарда отмечается истончение миоцитов.
Результаты гистологических исследований в данном эксперименте позволяют сделать вывод о том, что вицинальные дитиолы проявляют лечебные и профилактические свойства при острой интоксикации метанолом.
Пример 4. Экспериментальная часть работы выполнена на крысах-самцах линии Wistar-100 с исходной массой 150-250 г. Животных содержали в условиях искусственного освещения (12 часов в сутки) и постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде.
Животные были разбиты на 4 группы (3 опытные и одна контрольная), в каждой группе до начала эксперимента были определены биохимические показатели крови: триглицериды, ферменты печени: Аланинаминотрансфераза (АлАТ) и Аспартатами- нотрансфераза (AcAT), показатели интенсивности перекисных процессов - ТБК- положительные продукты (по тесту с тиобарбитуровой кислотой), щелочная фосфатаза, а также показатели антиоксидантной системы организма: урат, витамины E, A; SH- группы.
В 1-й опытной группе (ЮГ) животные были токсицированы без профилактики и лечения, через час им ввели "пустышку" в виде желатиновой капсулы. Во 2-й опытной группе (2OГ) животным за час до токсикации был введён перорально унитиол в желати- новой капсуле в количестве 150 мг на килограмм веса. В 3-й опытной группе
(ЗОГ) животные получили также унитиол в капсуле через 30 мин. после токсикации.
Для создания острой интоксикации этиленгликолем крысам однократно орально вводили этиленгликоль в дозе 1 мл в водном растворе.
Результаты эксперимента на животных показали, что концентрация конечных продуктов перекисного окисления липидов - ТБК-положительных соединений в плазме крови токсицированных крыс (ЮГ), принимает значения, достоверно отличающиеся от аналогичных результатов для групп с применением Унитиола (2OГ, ЗОГ) в сторону увеличения. Содержание основных эндогенных антиоксидантов - витаминов E, A, SH- групп у крыс из ЮГ было достоверно снижено. Сравнение диаграмм размаха для всех трёх групп животных показывает, что резкое снижение уровня витамина E произошло у животных, получавших только этиленгликоль и плацебо. Животные, получавшие Унитиол наряду с этиленгликолем, сохранили среднее значение витамина E на уровне значений в контрольной группе. Такая же картина наблюдалась в изменениях других эндогенных антиоксидантов: витамина А и SН-групп. Щелочная фосфатаза у животных первой группы 1 ОГ повышена.
Активность ферментов-маркеров повреждения гепатоцитов (АлАТ, AcAT) также оказалась достоверно выше в ЮГ, чем в группах, получивших Унитиол. Сравнение биохимических показателей 2OГ и ЗОГ показало, что животные 2-й группы, получившие Унитиол профилактически, значительно лучше перенесли интоксикацию. У животных контрольной группы показатели были стабильны.
Результаты исследования тканей животных, декапитированных с соблюдением норм биологической этики через 12 дней после интоксикации, показали, что наибольшие повреждения имеются в тканях животных группы ЮГ. В тканях лёгкого отчётливо видна очаговая инфильтрация, утолщение альвеолярных перегородок, отдельные участки эмфиземы. В миокарде наблюдается резкое полнокровие сосудов, дистрофические изменения. В печени имеется зернистая и капельная дистрофия гепатоцитов, резкое полнокровие центральной вены, небольшая размытость балочной структуры. Видимых изменений в почках, тонкой кишке и поджелудочной железе нет
У животных группы ЗОГ наблюдаются аналогичные изменения в тканях, однако они менее выражены по сравнению с группой ЮГ: печень более сохранна, балочная структура сохранена; менее заметны дистрофические изменения в кардиомиоцитах, хотя наблюдается также гипертрофия отдельных миоцитов; в лёгких нет участков эмфиземы, хотя альвеолярные перегородки утолщены. Наименьшие изменения в тканях зарегистрированы у животных группы
2OГ, получивших унитиол профилактически. В печени при полнокровии центральной вены гепатоциты более сохранны, хотя зернистая дистрофия также отмечается. В лёгких имеется очаговая инфильтрация, лёгочный рисунок усилен. В тканях миокарда отмечается истончение миоцитов.
Результаты гистологических исследований тканей животных в данном эксперименте позволяют сделать вывод о том, что вицинальные дитиолы проявляют лечебные и профилактические свойства при острой интоксикации этиленгликолем.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение, по меньшей мере одного, вицинального дитиогликоля общей формулы
R1(CH2)nCH(SH)CH(SH)(CH2)mR2 (1) в которой R] и R2 могут быть выбраны независимо из следующих радикалов: ( — H), (—ОМ1), (— COOM1), (-SO3M'), (—О— CH2-SO3M'), (— PO3M'2), (— PO2SM'2), ( — PO3M"), ( — PO2SM"), где через M' обозначен водород или ион щелочного металла, через M" - ион щёлочноземельного металла, т и п выбирают независимо из целых чисел от 0 до 5, для лечения интоксикации, вызванной, по меньшей мере одним, токсическим компонентом спиртосодержащей жидкости и/или суррогата алкоголя.
2. Применение по п. 2, отличающееся тем, что, по меньшей мере один, вицинальный дитиогликоль общей формулы (1) вводят энтерально и/или внутрипортальной или тран- сумбиликальной инфузией.
3. Применение по п. 1, отличающееся тем, что, по меньшей мере, один вицинальный дитиогликоль общей формулы (1) по п. 1 применяют в качестве специфического антидота при лечении интоксикации, вызванной, по меньшей мере одним, токсическим компонентом спиртосодержащей жидкости и/или суррогата алкоголя.
4. Применение по п. 3, отличающееся тем, что, по меньшей мере один, вицинальный дитиогликоль общей формулы (1) вводят энтерально и/или внутрипортальной или тран- сумбиликальной инфузией.
5. Применение по любому из п. п. 1, 2, 3, 4, обеспечивающее достижение, по меньшей мере одного, эффекта, связанного с токсикодинамической коррекцией интоксикации, выбранного из группы, включающей: восстановление функций паренхиматозных органов; восстановление функционирования нейромедиаторных систем; восстановление функций ЦНС; восстановление энергетических функций клеток; и/или обеспечивающее достижение, по меньшей мере одного, эффекта, связанного с токсикокинетической коррекцией интоксикации, выбранного из группы, включающей: химическое связывание токсиканта; предотвращение связи токсиканта с рецептором токсичности; ускорение выведения токсиканта и/или его токсичного метаболита из организма; ускорение выхода токсиканта из занятых им органов и тканей (мозг, лёгкие и др.); предотвращение токсификации нативного токсиканта;
- повышение водорастворимости продуктов реакции токсиканта или его метаболита с активным веществом средства по изобретению; снижение токсичности этанола, вызванной присутствием токсиканта или токсикантов суррогатного алкоголя; улучшение экскреции токсиканта; предотвращение или снижение токсического воздействия на функционирование дыхательной цепи митохондрий.
6. Применение, по меньшей мере одного, вицинального дитиогликоля общей формулы (1) из п. 1 для профилактики интоксикации, вызываемой, по меньшей мере одним, токсическим компонентом спиртосодержащей жидкости и/или суррогата алкоголя.
7. Применение по п. 6, отличающееся тем, что, по меньшей мере один, вицинальный дитиогликоль общей формулы (1) из п. 1 вводят энтерально.
8. Применение по п. 6, отличающееся тем, что, по меньшей мере, один вицинальный дитиогликоль общей формулы (1) из п. 1 применяют в качестве специфического антидота для профилактики интоксикации, вызываемой, по меньшей мере одним, токсическим компонентом спиртосодержащей жидкости и/или суррогата алкоголя.
9. Применение по п. 8, отличающееся тем, что, по меньшей мере один, вицинальный дитиогликоль общей формулы (1) вводят энтерально.
10. Применение по любому из п. п. 6, 7, 8, 9, обеспечивающее достижение, по меньшей мере одного, эффекта, связанного с риском возникновения интоксикации, выбранного из группы, включающей: предотвращение возникновения или развития острой или подострой интоксикации, вызываемой токсикантом при его возможном попадании в организм; предотвращение возникновения или снижение скорости развития субхронической или хронической интоксикации при неоднократном или регулярном приёме спиртосодержащих жидкостей, содержащих токсикант в субтоксической дозе, или суррогатов алкоголя; снижение тяжести интоксикации при возможном приёме токсиканта; повышение порогового уровня концентрационной токсичности; воздействие на концентрационный фактор в сторону снижения токсической концентрации; воздействие на концентрационный фактор в сторону уменьшения количества токсиканта в мозге;
- снижение экспозиции токсиканта (временной фактор); снижение чувствительности организма к токсиканту; усиление дезинтоксикационных функций печени и почек при их преморбидных повреждениях (снижение ситуационной токсичности); снижение риска возникновения и тяжести развития эндотоксического шока.
11. Способ профилактики интоксикации, вызванной, по меньшей мере одним, токсическим компонентом спиртосодержащей жидкости и/или суррогата алкоголя, включающий энтеральное введение, по меньшей мере одного, вицинального дитиогликоля общей формулы (1) из п. 1.
12. Способ лечения интоксикации, вызванной, по меньшей мере одним, токсическим компонентом спиртосодержащей жидкости и/или суррогата алкоголя, включающий энтеральное введение, по меньшей мере одного, вицинального дитиогликоля общей формулы (l) из п. 1.
13. Способ лечения интоксикации, вызванной, по меньшей мере одним, токсическим компонентом спиртосодержащей жидкости и/или суррогата алкоголя, включающий энтеральное и парентеральное введение, по меньшей мере одного, вицинального дитиогликоля общей формулы (1) из п. 1.
14. Способ лечения интоксикации, вызванной, по меньшей мере одним, токсическим компонентом спиртосодержащей жидкости и/или суррогата алкоголя, включающий парентеральное введение, по меньшей мере одного, вицинального дитиогликоля общей формулы (1) из п. 1.
15. Способ лечения интоксикации по любому из п. п. 13, 14, включающий введение в портальную вену и/или пупочную вену, по меньшей мере одного, вицинального дитиогликоля общей формулы (1) из п. 1, т.е. включающий внутрипортальную или трансумби- ликальную инфузию.
16. Способ по любому из п.п. 11, 12, 13, в котором энтеральное введение осуществляют путём перорального приёма дозированной лекарственной формы.
17. Способ по любому из п.п. 12, 13, в котором энтеральное введение осуществляют с помощью зонда.
18. Способ лечения по любому из п.п. 12-17, в котором дополнительно осуществляют комплекс известных дезинтоксикационных мероприятий: токсико кинетическую коррекцию и/или токсикодинамическую коррекцию.
19. Средство для профилактики интоксикации, вызываемой, по меньшей мере одним, токсическим компонентом спиртосодержащей жидкости и/или суррогата алкоголя, включающее, по меньшей мере один, активный ингредиент, отличающееся тем, что в качестве, по меньшей мере одного, активного ингредиента оно содержит ви- цинальный дитиогликоль общей формулы (1) из п. 1.
20. Средство по п. 19, отличающееся тем, что оно выполнено в форме, пригодной для перорального введения.
21. Средство по п. 20, отличающееся тем, что оно выполнено в лекарственной форме или в нелекарственной форме.
22. Средство для лечения интоксикации, вызванной, по меньшей мере одним, токсическим компонентом спиртосодержащей жидкости и/или суррогата алкоголя, включающее, по меньшей мере один, активный ингредиент, отличающееся тем, что в качестве, по меньшей мере одного, активного ингредиента оно содержит вицинальный дитиогликоль общей формулы (1) из п. 1.
23. Средство по п. 22, отличающееся тем, что оно выполнено в форме, пригодной для перорального введения.
24. Средство по любому из п. п. 22, 23, отличающееся тем, что оно выполнено в виде твёрдого лекарственного средства или в виде жидкого лекарственного средства.
25. Средство по любому из п. п. 19 - 24, которое дополнительно содержит, по меньшей мере одно, активное вещество, выбранное из группы, включающей: витамин, предшественник витамина, производное витамина, органическую кислоту, производное органической кислоты, липид, физиологически активный пептид, аминокислоту, производное аминокислоты, фермент, производное фермента, предшественник фермента, кофермент, производное кофермента, предшественник кофермента, углевод, минеральное вещество, источник ионов металла, белок и их смеси.
PCT/RU2007/000640 2006-11-21 2007-11-19 Agent et méthode de prévention et de traitement d'intoxications par des liquides contenant de l'alcool ou des substituts d'alcool WO2008063099A1 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200780049298.3A CN101594856B (zh) 2006-11-21 2007-11-19 预防和治疗含醇的液体和醇替代品引起的中毒的药剂
EA200900702A EA018359B1 (ru) 2006-11-21 2007-11-19 Средство и способ профилактики и лечения отравлений спиртосодержащими жидкостями и суррогатами алкоголя
JP2009538362A JP2010510307A (ja) 2006-11-21 2007-11-19 アルコール含有液及びアルコール代用品による中毒を予防及び治療する物質及び方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006140889 2006-11-21
RU2006140889/14A RU2006140889A (ru) 2006-11-21 2006-11-21 Средство и способ профилактики и лечения отравлений спиртосодержащими жидкостями и суррогатами алкоголя

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008063099A1 true WO2008063099A1 (fr) 2008-05-29

Family

ID=39429946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2007/000640 WO2008063099A1 (fr) 2006-11-21 2007-11-19 Agent et méthode de prévention et de traitement d'intoxications par des liquides contenant de l'alcool ou des substituts d'alcool

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JP2010510307A (ru)
KR (1) KR20090081434A (ru)
CN (1) CN101594856B (ru)
EA (1) EA018359B1 (ru)
RU (1) RU2006140889A (ru)
WO (1) WO2008063099A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2627610C2 (ru) * 2015-10-15 2017-08-09 Общество с ограниченной ответственностью "РОСБИО" Композиция аминокислот для профилактики и лечения отравлений метанолом

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2154997C1 (ru) * 1999-03-12 2000-08-27 Чернов Виктор Николаевич Способ лечения распространенного перитонита
RU2157647C1 (ru) * 1999-12-29 2000-10-20 Зенович Сергей Михайлович Пищевая добавка и способ ее получения, биологически активная добавка к пище и способ ее получения, пищевой продукт и способ его получения
RU2229291C1 (ru) * 2003-07-02 2004-05-27 Зенович Сергей Михайлович Средство для снижения скорости течения, предупреждения развития, предупреждения возникновения патологических процессов, вызываемых употреблением этанола и/или веществ, обладающих аддиктивным потенциалом

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2154997C1 (ru) * 1999-03-12 2000-08-27 Чернов Виктор Николаевич Способ лечения распространенного перитонита
RU2157647C1 (ru) * 1999-12-29 2000-10-20 Зенович Сергей Михайлович Пищевая добавка и способ ее получения, биологически активная добавка к пище и способ ее получения, пищевой продукт и способ его получения
RU2229291C1 (ru) * 2003-07-02 2004-05-27 Зенович Сергей Михайлович Средство для снижения скорости течения, предупреждения развития, предупреждения возникновения патологических процессов, вызываемых употреблением этанола и/или веществ, обладающих аддиктивным потенциалом

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FOMICHEV A.V. ET AL.: "5-ti komponentnaya antioxidantnaya reseptura kak sredvtvo rannei reabilitatsii pri otravlenii", ROSSIISKY BIOMEDITSINSKY ZHURNAL MEDLINE.RU, vol. 5, November 2004 (2004-11-01), pages 386 - 390, Retrieved from the Internet <URL:http://www.medline.ru/public/art/tom5/artl16.phtml> *
PISHEL V.Y.: "Sovremennye printsipy diagnostiki i terapii psikhicheskikh i povedencheskikh rasstroistv vsledstvie upotrebleniay alkogolya", ZDOROV'YA UKRAINI, no. 17(78), 2003, pages 4 - 5, Retrieved from the Internet <URL:http://www.prionpharma.com.ua/pdfartic/regid/5.pdf> *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101594856B (zh) 2014-06-25
RU2006140889A (ru) 2008-05-27
JP2010510307A (ja) 2010-04-02
EA200900702A1 (ru) 2009-12-30
CN101594856A (zh) 2009-12-02
KR20090081434A (ko) 2009-07-28
EA018359B1 (ru) 2013-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20140179779A1 (en) Deuterium Substituted Fumarate Derivatives
EP2641891B1 (en) PKC-epsilon ACTIVATOR
Gray et al. Thymoquinone, a bioactive component of Nigella sativa, normalizes insulin secretion from pancreatic β-cells under glucose overload via regulation of malonyl-CoA
Ouchi et al. Kinetic study of the antioxidant activity of pyrroloquinolinequinol (PQQH2, a reduced form of pyrroloquinolinequinone) in micellar solution
WO2009094177A1 (en) Protopanaxadiol-type ginsenoside compositions and uses thereof
FR2689396A1 (fr) Piégeur d&#39;oxygène actif.
Cankayali et al. The effects of N-acetylcysteine on oxidative stress in organophosphate poisoning model
WO2008063099A1 (fr) Agent et méthode de prévention et de traitement d&#39;intoxications par des liquides contenant de l&#39;alcool ou des substituts d&#39;alcool
US10471038B2 (en) Inhibitor of muscle damage or muscle fatigue
UA58565C2 (ru) Инъекционный лекарственный препарат &#34;цитофлавин&#34;, обладающий цитопротекторным действием
AU2003268987B2 (en) Enhancement of alcohol metabolism
Dare et al. L-ergothioneine; a potential adjuvant in the management of diabetic nephropathy
US20150313862A1 (en) &#34;Pharmaceutical composition for reducing the trimethylamine N-oxide level&#34;
RU2423117C2 (ru) Средство для снижения скорости течения, предупреждения развития, предупреждения возникновения патологических процессов, вызываемых употреблением этанола и/или веществ, обладающих аддиктивным потенциалом
RU2538221C1 (ru) Способ лечения неалкогольного жирового гепатоза при сахарном диабете 2 типа
Fapetu Hepato-protective role of Diphenyl diselenide in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats
Majid et al. Effect of Isosorbide Dinitrate in Lipid Profile and Oxidant-Antioxidant Markers of Hypercholesterolemia Female Rats
RU2367443C1 (ru) Средство на основе природных фосфолипидов
RU2329056C1 (ru) Средство, обладающее гепатопротекторным действием
US20040110729A1 (en) Primary N-hydroxylamines
ALIMOVA RENAL PARENCHYMA OF ENERGY DRINKS INFLUENCE ON MORPHO-FUNCTIONAL CHANGES
Maccioni Phytomedicinal approach toward the treatment of CNS disorders: behavioural and biochemical evaluation of the effects of a methanolic dry root extract of Withania somnifera and its isolated metabolite, Docosanyl Ferulate, in rodent models of anxiety and drug addiction
EP1402886B1 (en) Lipolysis accelerator for reducing body weight and medicinal use
JP2011256126A (ja) 転写因子Ｎｒｆ２活性化剤
Azuma Interaction between grapefruit juice and drugs

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200780049298.3

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07852051

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2009538362

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200900702

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020097012698

Country of ref document: KR

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 07852051

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1