WO2008026563A1 - Dérivé d'hydrazine amide - Google Patents

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WO2008026563A1
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Naoki Kouyama
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Shionogi & Co., Ltd.
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having an NPY Y5 receptor antagonistic activity and useful as a pharmaceutical, particularly as an anti-obesity drug.
  • NPY Neuropeptide Y
  • NPY is a peptide consisting of 36 amino acid residues and was isolated from pig brain in 1982. NPY is widely distributed in the central nervous system and terminal tissues of humans and animals.
  • NPY has been found to have feeding, anticonvulsant, learning promoting, anti-anxiety, anti-stress, etc. in the central nervous system. Furthermore, it may be deeply involved in central nervous system diseases such as depression, Alzheimer-type dementia, and Parkinson's disease. In peripheral tissues, NPY causes contraction of smooth muscles such as blood vessels and myocardium, and is thought to be involved in cardiovascular disorders. Furthermore, it is known to be involved in metabolic diseases such as obesity, diabetes, and hormonal abnormalities (see Non-Patent Document 1). Therefore, an NPY receptor antagonist may be a preventive or therapeutic agent for various diseases involving the NPY receptor as described above.
  • Patent Document 1 discloses a hydrazine amide derivative having a phenyl group substituted with an electron donating group (a compound in which ⁇ of the compound of the present invention is a hydrocarbon cyclic group substituted with alkoxy). There is no disclosure of a hydrazine amide derivative having a phenyl group substituted with an electron withdrawing group such as the compound of the present invention.
  • R 1 of the compound of the present invention is an aryl optionally having a substituent, and X is mono-CH-cyclohexylene.
  • a compound is disclosed. It should be noted that hydrazine amide derivatives having cyclohexyl such as the compounds of the present invention are disclosed!
  • Patent Documents 3 to 9 disclose compounds having a hydrazine amide group that are useful as antithrombotic agents, but all are cyclohexane derivatives having an amino group substituted with heteroarylcarbonyl, and are anti-obesity. The action is described! / Nare.
  • Non-Patent Document 1 Trends in Pharmacological Sciences, Vol.15, 153 (1994)
  • Non-Patent Document 2 Trends in Pharmacological Sciences, Vol.18, 372 (1997)
  • Non-Patent Document 3 P mark tides, Vol.18, 445 (1997)
  • Non-Patent Document 4 Bioorganic & Medicinal Chemistry 12 (2004) 4717-4723
  • Patent Document l WO01037826
  • Patent Document 3 US2005020645
  • Patent Document 4 WO2004058715
  • Patent Document 5 JP2003183286
  • Patent Document 6 WO2003016302
  • Patent Document 7 WO2003000680
  • Patent Document 8 W ⁇ 2003000657
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having an excellent NPY Y5 receptor antagonistic action.
  • the present invention provides the following.
  • R 1 has a substituent! /, May! /, Lower alkyl, may have a substituent, may! /, Cycloalkyl, an optionally substituted substituent May have a group, may have a substituent, may be! /, May have a heterocyclic group, or may have a substituent, may be! /,
  • R 2 and R 8 are each independently hydrogen or lower alkyl
  • X may have a substituent, may be! /, Lower alkylene,
  • R 3 , R 4 , R 5 and R are each independently hydrogen or lower alkyl
  • Y one OCONR 7, is an CONR 7 or CSNR 7,
  • R 7 is hydrogen or lower alkyl
  • Z has a substituent! /, May! /, A hydrocarbon cyclic group, has a substituent! /, May! /, A heterocyclic group, has a substituent Lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted, or may be! /, Lower alkynyl or Z and R 8 together with the adjacent nitrogen atom May be substituted! /, May! /, May form a ring,
  • R 1 has a substituent! /, May! /, Aryl or a substituent In the case of hetero! /, Heteroaryl, p is 0.
  • W is —S ( ⁇ ⁇ ) n— (where n is 2), the compound according to (1) or (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1 has a substituent! /, May be! /, Lower alkyl,! / Of the above (1) to (3), a compound according to any one of the above, a pharmaceutically acceptable salt thereof Or a solvate thereof.
  • Y is —CONR 7 — (wherein R 7 has the same meaning as (1) above), the compound according to any one of (1) to (5) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. object.
  • Z has a substituent! /, May! /, Has a hydrocarbon cyclic group or has a substituent! /, May! /, And is a heterocyclic group (1) -The compound in any one of-(7), its pharmaceutically acceptable salt, or those solvates.
  • Ra is hydrogen or an electron withdrawing group
  • Rb is an electron withdrawing group
  • the compound according to (8) or (9) a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof .
  • Ra is hydrogen, halogen, halogeno-lower alkyl, halogeno-lower alkoxy, nitro or phenyl
  • Rb is halogen, halogeno-lower alkyl, halogeno-lower alkoxy, nitrogen or phenyl, the pharmaceutical thereof Acceptable salts or solvates thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising! / Of any one of (1) to (; 13) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (; 13), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, which is an antifeedant or an anti-obesity agent.
  • the compound of the present invention exhibits NPY Y5 receptor antagonism
  • the compound of the present invention is a pharmaceutical, particularly a disease involving NPY Y5, eating disorder, obesity, anorexia nervosa, sexual disorder, reproduction
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Particularly preferred are fluorine, chlorine and bromine.
  • “Lower alkyl” includes linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n propyl, isopropyl, n butyl, isobutyl, sec butynole, tert Butynole, n-pentinole, isopentinole, neopentinole, hexinole, isohexyl, nheptyl, isoheptyl, noctinore, isooctinole, nnonyl and ndecyl.
  • the “lower alkyl” in R 1 is preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, and most preferably ethyl, isopropyl or t-butyl.
  • the “low and low grade Aarukikiru” “preferably has a carbon number of 11 to 66, and more easily. It is a carbon number of 11 to 44 . .
  • Nonorologogenono low- and low-grade aralkylkils include low- and low-grade aralkylkils substituted with 11 or more hahalologengen atomic atoms. Sushi . The lower and lower class aralkylkilulu and hahalologengen portions are the same as described above. .
  • Substituent group group ⁇ is hahalologen, may be protected, and may be protected, memerlucapcapto, low- and lower-class Aralkokoxi, Low-low grade Aarruki Kiril, Low-Lower Grade Aarulkeninyl, Low-Lower Grade Aarukikininyl, Aamimi-type Low-Low Grade Aarukikilulu-Amimi-type Low-Low Grade Aarru Kokishikikaru Boboninyl Lamiminono, Low-low grade Aralkyl Kiruchioio, Vasisil, Kakarubobokixishi, Low-low grade Aralk Kokishikikarubonboniruru, Power Lurva Momoi, Shiyanono, Cyclochloroalkyl, Fueninyl, Fuenonoxy, Low-grade Aralkylkiluenil In a group consisting of low- and low-grade Aarru kokokushishifu
  • Cyclosyl chloroalkyl refers to a cyclic aralkyl having a carbon number of 33 to 88, preferably 33 to 66. Including inclusions. . Specifically, it is, for example, sicyclochloropropropyryl, sicyclochlorobutyryl, sicyclochloropentenyl, sicyclochlorohexylsil, sicycl.
  • “having a substituted substituent !! //, may be !! //, cyclochloroalkylalkyl”
  • substitution group group ⁇ / 3 power, la la selection One or more groups may be selected, and any position may be substituted! /, Or even! /.
  • Substituent group ⁇ is (1) halogen; (2) oxo; (3) cyano; (4) nitro; (5) substituted with lower alkyl or hydroxy! /, May! / Imino;
  • Each of the substituent groups may be substituted with one or more substitutable groups selected from ⁇ force, (i) hydroxy, (ii) lower alkyl, (iii) lower alkenyl, (iv) lower Alkoxy, (V) carboxy, (vi) lower alkoxycarbonyl, (vii) acyl, (viii) acyloxy, (ix) imine (X) menolecapto, (xi) lower alkylthio, (xii) rubamoyl, (xiii) ) Lower alkyl strength rubamoyl, (xiv) cycloalkyl strength rubamoyl, (XV) thiocarbamoyl, (xvi) lower alkylthio strength norevamoyl, (xvii) lower alkyl sulfiel, (xviii) lower alkyl sulfonyl, (xix) still;
  • Substituent group ⁇ lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, optionally protected hydroxy lower alkyl, halogeno lower alkyl, lower alkylsulfonyl and / or arylarylsulfonyl, (i) ) Cycloalkyl, (ii) cycloalkenyl, (iii) cycloalkyloxy, (iv) amino and (V) alkylenedioxy; and
  • Substituent group ⁇ , lower alkyl, halogeno lower alkyl and / or oxo may be substituted, respectively (i) phenyl, (ii) naphthyl, (iii) phenoxy, (iv) phenyl lower alkoxy, (V) phenylthio, (vi) phenyl lower alkylthio, (vii) phenylazo, (viii) heterocyclic group, (ix) heterocyclic oxy, (X) heterocyclic thio, (xi) heterocyclic carbonyl and (xii) hetero It is a group consisting of a ring sulfonyl.
  • Bicycloalkyl includes a group formed by removing one hydrogen from an aliphatic ring having 5 to 8 carbon atoms in which two rings share two or more atoms. Specific examples include bicyclo [2 ⁇ 1.0] pentyl, bicyclo [2 ⁇ 2.1] heptyl, bicyclo [2 ⁇ 2.2] octyl, and bicyclo [3 ⁇ 2.1] octyl. .
  • “Lower alkenyl” refers to a linear or branched chain having 2 or more carbon atoms having one or more double bonds at any position; 10, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms. Includes branched alkenyl. Specifically, bulle, propenyl, isopropenyl, butur, isobut Teninole, preninore, fu, tageninore, penteninole, isopenteninole, pentageninole, hexenyl, isohexenyl, hexadenyl, heptul, otatur, nonenyl and decenyl.
  • “Lower alkynyl” is a linear or branched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, having 1 or more triple bonds at any position, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 5 carbon atoms. Includes nil. Specifically, it includes ethur, probule, butur and the like.
  • Examples of the substituent of "having a substituent! /, May! /, Lower alkenyl” include halogen, lower alkoxy, lower alkenyl, amino-containing lower alkylamino-containing lower alkoxycarbonylamino, lower alkylthio, Examples include acyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl, rubamoyl, cyan, cycloalkyl, phenyl, lower alkylphenyl, lower alkoxyphenyl, naphthyl and / or heterocyclic groups.
  • the "acyl” is (1) a linear or branched alkylcarbonyl or alkenylcarbonyl having 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, most preferably 1 to 4 carbon atoms, (2 And cycloalkylcarbonyl having 4 to 9 carbon atoms, preferably 4 to 7 carbon atoms, and (3) arylcarbonyl having 7 to 11 carbon atoms.
  • Cycloalkenyl includes those having one or more double bonds at any position in the ring of the cycloalkyl, specifically, cyclopropenyl, cyclobutyl, or cyclopentyl. , Cyclohexenyl, cyclohexagenyl and the like.
  • the substituent of “having a substituent! /, May! /, Cycloalkenyl” includes one or more groups selected from the substituent group ⁇ force.
  • the substituent group ⁇ , V having a substituent, V may be! /, Benzoyl and / or Has a substituent! /, May! /, Heterocyclic carbonyl (Wherein the substituent is hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy and / or lower alkylthio).
  • hydrocarbon cyclic group includes the above “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, “bicycloalkyl” and “aryl”.
  • Aryl is a monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic group, and includes phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. Also included are aryls fused with other non-aromatic hydrocarbon cyclic groups, and specific examples include indanyl, indul, biphenylyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl and fluorenyl. Particularly preferred is phenyl.
  • Examples of the substituent in the ring formed by Z and R 8 together with the adjacent nitrogen atom include one or more groups selected from the substituent group ⁇ force.
  • Non-aromatic hydrocarbon cyclic group refers to the above “cycloalkyl”, “cycloalkenyl” and
  • hydrocarbon cyclic group in A is preferably the following group.
  • the substituent of “having a substituent! /, May! /, Hydrocarbon cyclic group” in Z includes one or more groups selected from the substituent group / 3 force. It is done. Preferred are hydrogen, alkyl, halogeno lower alkyl, halogeno lower alkoxy, halogen, and phenyl. The position of the substituent may be on the aromatic ring or non-aromatic ring.
  • Heterocyclic group includes heterocycles having one or more heteroatoms in the ring, optionally selected for ⁇ , S and N forces, specifically pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl 5- to 6-membered heteroaryl such as, pyrimigel, pyrajur, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furyl and chenyl; indolyl, isoindryl, indazolyl, indolinylyl , Quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalajur, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzopyranyl, pyr
  • condensed ring cyclic groups such as canoleno zolinole, atalidinyl, xanthur, phenothiazinyl, phenoxathinyl, phenoxazinyl, dibenzofuryl, etc.
  • a condensed heterocyclic group condensed with a ring other than a heterocycle may have a bond on any ring.
  • heteroaryl includes those having the aromatic attribute among the above “heterocyclic groups”.
  • heterocyclic group moiety of “heterocyclic carbonyl”, “heterocyclic oxy”, “heterocyclic thio” and “heterocyclic substituted phenyl” is the same as the above “heterocyclic group”.
  • the "heterocyclic group" in Z is preferably the following group! /.
  • R G is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted, hydrocarbon cyclic group and optionally substituted! /, ! /, A heterocyclic group.
  • examples of the substituent of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” in Z include one or more groups selected from the substituent group / 3 force.
  • Preferred are hydrogen, lower alkyl, halogeno lower alkyl, halogeno lower alkoxy, hydrocarbon cyclic group or heterocyclic group.
  • Substituents of “having a substituent! /, May! /, Hydrocarbon cyclic group” and “having a substituent! /, May be a heterocyclic group” in Z And is preferably halogen, halogeno lower alkyl, halogeno lower alkoxy or phenyl.
  • “Lower alkylene” includes a bivalent group in which methylene is continuous;! -6, preferably 2-6, more preferably 3-6, specifically methylene, ethylene , Trimethylene, tetramethylene, pentamethylene and hexamethylene. Especially preferred is Tet Ramethylene.
  • the alkylene is preferably trimethylene or tetramethylene.
  • lower alkylene part of “lower alkylenedioxy” is the same as the above “lower alkylene”, and is preferably methylenedioxy or ethylenedioxy.
  • “Lower alkenylene” is a divalent group of 2 to 6, preferably 3 to 6, more preferably 4 to 5 consecutive methylenes, wherein at least one of the carbon-carbon bonds is two. Includes those that are double bonds.
  • —CO—lower alkenylene is a group represented by the formula: —CO—D— (where D is lower alkylene which may have a substituent), formula: CO—D— (D has a substituent, respectively). Or a lower alkenylene).
  • Cycloalkylene is a divalent group formed by removing one hydrogen atom from the above “cycloalkyl”.
  • cycloalkylene 1,4-cyclohexanediyl is preferred.
  • “Cycloalkenylene” includes a group having at least one double bond in the ring of the cycloalkylene.
  • Bicycloalkylene includes a group in which one hydrogen is further removed from the above “bicycloalkyl”. Specific examples include bicyclo [2.1.0] pentylene, bicyclo [2.2.1] heptylene, bicyclo [2.2.2] octylene, bicyclo [3.2.1] octylene.
  • the "heterocyclic diyl” includes a divalent group formed by removing one hydrogen atom from the above “heterocyclic group”.
  • Preferred are piperidine, piperazine, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyrrolidine or pyrrole, more preferred.
  • the “arylene” includes a divalent group formed by removing one hydrogen atom from the above “aryl”. Preference is given to phenylene.
  • Heteroarylene includes the above-mentioned “heterocyclic diles” that have an aromatic attribute. Include. Specifically, pyrrole dil, imidazole dil, pyrazole dil, pyridine dil, pyridazine dil, pyrimidine dil, pyrazine dil, triazole dil, triazin dil, isoxazole dil, oxazole dil, oxadizol dil, isothia Examples include Zono Resinole, Thiazono Resinole, Chiasia Zono Resinole, Franginore, and Chiofenzil.
  • Piperidinylene includes one or more substitutable groups selected from the substituent group ⁇ force, preferably halogen, hydroxy, lower alkyl, halogeno lower alkyl, lower alkoxy, amino, lower Alkylamino, acyl, carboxy or lower alkoxycarbonyl, etc. . Any position can be substituted with these groups! / ,!
  • the nitrogen atom ( ⁇ ⁇ ) is bound to W.
  • W is a single bond or methylene, more preferably
  • the nitrogen atom bonded to W may be quaternized.
  • the ring formed by ⁇ and R 8 together with the adjacent nitrogen atom is a non-aromatic complex that may contain 1 to 4 oxygen atoms and sulfur atoms in addition to the nitrogen atom. It means a ring or an aromatic complex ring.
  • the following groups can be mentioned. These groups are selected from the substituent group / 3. It may have one or more selected substituents.
  • Examples of the meta-substituted phenyl include the following groups.
  • Examples of the meta and para disubstituted phenyl include the following groups:
  • Examples of the electron withdrawing group include halogen, nitro, halogeno lower alkyl, halogeno lower alkoxy, cyan, formyl, acyl, rubamoyl which may have a substituent, thiocarbamoyl which may have a substituent, Esters (eg lower alkyloxy forces) Luponyl, etc.), carboxy, phenyl and the like. It may also be an electron withdrawing group used in ordinary organic synthetic chemistry. Preferred are halogen, nitro, halogeno lower alkyl, halogeno lower alkoxy, and phenyl. More preferred are halogen, halogeno lower alkyl, halogeno lower alkoxy, and phenyl.
  • the compound according to the present invention includes a pharmaceutically acceptable salt capable of producing each compound.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” include, for example, salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid; salts of organic acids such as paratoluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid or citrate; Examples include salts of organic bases such as trimethylammonium or triethylammonium; salts of alkali metals such as sodium or potassium; and salts of alkaline earth metals such as calcium or magnesium.
  • the compounds according to the present invention include solvates thereof. Hydrates are preferred, for example, one molecule of the compound according to the present invention coordinates with an arbitrary number of water molecules! /, May! /.
  • the compound (I) according to the present invention has an asymmetric carbon atom, it includes racemates, both enantiomers, and all stereoisomers (geometric isomers, epimers, enantiomers, etc.) .
  • both the E-form and the Z-form can exist.
  • a is cycloalkylene both cis- and trans-isomers are included. A trans isomer is particularly preferable.
  • Compound (I) according to the present invention can be synthesized, for example, by the following method.
  • the meaning of each symbol is synonymous with the group described in (1) above.
  • Extraction and purification can be done in the usual organic chemistry experiments.
  • Hal is halogen
  • P is a carboxylic acid protecting group
  • other symbols are as defined above
  • the compound represented by the formula (II 1) may be a known compound or a conventional method using a known compound. A compound derived from may be used.
  • a compound represented by the formula (II 2) is produced by reacting the compound represented by the formula (II 1) with R 1 —W—Hal in the presence of a base.
  • the reaction includes N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), halogenated Hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, jetyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, acetic acid) Methyl, ethyl acetate, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile), alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.), water and mixtures thereof A solvent etc.
  • aromatic hydrocarbons eg
  • Examples of the base include metal hydrides (eg, sodium hydride), metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), metal carbonates (eg, carbonate) Sodium, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxides (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), sodium bicarbonate, metallic sodium, organic amines (eg, triethylamine,
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, black mouth form, etc.
  • solvents eg, ethers (eg, tetrahydrofuran, jetyl ether, dioxane, etc.), N-dimethylformamide, metal hydrides (eg, bases) Sodium hydride, etc.) and metal alkoxides (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.)
  • Ri-W-Hal 30 ⁇ ; reaction may be carried out at 100 ° C for 0.5-24 hours.
  • the reaction may be performed in a suitable solvent in the presence of a base.
  • a suitable solvent e.g, an alcohol (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.), water or a mixed solvent thereof
  • the base is a metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide). , Barium hydroxide, etc.) at 20-50 ° C for 0.5-24 hours.
  • Carboxylic acid protecting group 3 ⁇ 4 In the case of Bu ester, in the presence of strong acid such as trifluoroacetic acid and hydrochloric acid, halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.) and esters (eg, methyl acetate) are used as solvents. ), Ethers (eg, tetrahydrofuran, jetyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.), water and mixed solvents thereof Etc. may be used at 20-30 ° C. for 0.5-5 hours.
  • strong acid such as trifluoroacetic acid and hydrochloric acid
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • esters eg, methyl acetate
  • Ethers eg, tetrahydrofuran, jetyl
  • the reaction may be performed in a suitable solvent in the presence of HOBt, WSC, a base and a compound represented by the formula (II 4).
  • the same solvent and base as described in the first step can be used.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, jetyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxetane, etc.
  • N dimethylformamide As an organic amine (e.g. (Luamine, diisopropylethylamine, DBU2, 6 lutidine, pyridine, etc.) and 20 to; 100 ° C for 0.5 to 24 hours.
  • Hal is halogen, and other symbols are as defined above, and the compound represented by the formula (II 5) may be a compound derived from a known compound by a conventional method. You may use things.
  • a compound represented by the formula (II 6) is produced by reacting a compound represented by the formula (II 5) with OCNNR 8 Z.
  • the reaction may be performed in a suitable solvent in the presence of OCNNR 8 Z.
  • the solvent the same solvent as described in the first step can be used.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, jetyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • N dimethylformamide eg, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.) 20
  • the reaction may be performed at 100 ° C for 0.5 to 24 hours.
  • R 1 —W—Hal is reacted with the compound represented by the formula (II 6) in the presence of a base to produce the compound represented by the formula (I 2).
  • the reaction may be performed in a suitable solvent in the presence of R 1 —W—Hal and a base.
  • the solvent is a halogenated hydrocarbon (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), an ether (eg, tetrahydrofluoro).
  • the solvent is a halogenated hydrocarbon (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), an ether (eg, tetrahydrofluoro).
  • ether eg, tetrahydrofluoro
  • R 1 — W— Perform in the presence of Hal. 30 ⁇ ;
  • the reaction may be performed at 100 ° C for 0.5 to 24 hours.
  • compound (I) produced by CONR 7 and Lawesson's reagent or five Phosphorous sulfide may be reacted in an appropriate solvent.
  • the solvent the same solvent as described in the first step can be used.
  • the solvents are ethers (eg, tetrahydrofuran, jetyl ether, dioxane, etc.), N dimethylformamide, halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, black mouth form, etc.), 30 to 100 ° C. 0. React for 5 to 24 hours.
  • R 1 is lower alkyl optionally having substituent (s) and cycloalkyl optionally having substituent (s). Particularly preferred are compounds in which R 1 is lower alkyl optionally having substituents! /.
  • R 2 and R 8 are each independently hydrogen or lower alkyl. In particular, hydrogen is preferable as R 2 and R 8 .
  • X force may have a substituent, may! /, Lower alkylene, may have a substituent! /, May! /, Alkylene or
  • R 3 , R 4 , R 5 and R are each independently hydrogen or lower alkyl
  • p and q are each independently 0 or 1. 1S
  • a compound in which p and q are each independently 0 is preferable.
  • a compound in which X is an optionally substituted cycloalkylene is preferred, and a compound in which X is a substituted cycloalkylene is preferred.
  • a compound in which X is cycloalkylene is preferred.
  • Y can be mentioned OCONR 7 CONR 7 or CSNR 7.
  • CONR 7 is preferable as Y.
  • R 7 is hydrogen or lower alkyl.
  • R 7 is preferably hydrogen.
  • Z has a substituent! /, May! /, A hydrocarbon cyclic group, has a substituent! /, May! /, A heterocyclic group, and has a substituent.
  • Z is preferably a substituent having a! /, May! /, A hydrocarbon cyclic group or a substituent having a substituent, may / !, and a heterocyclic group.
  • W is one S ( ⁇ O) n—C ( ⁇ O) or a substituent! /, May! /, And alkylene.
  • n is 1 or 2.
  • n is preferably 2.
  • the NPY Y5 receptor antagonist of the present invention effectively acts on all diseases involving NPY Y5. This includes not only diseases directly involving NPY Y5 but also diseases indirectly related.
  • diseases involving NPY Y5 include eating disorders, obesity, anorexia nervosa, sexual disorders, reproductive disorders, depression, epileptic seizures, hypertension, cerebral hyperemia, congestive heart failure or sleep disorders, obesity Diseases that have the highest risk factor, such as diabetes, hypertension, hyperlipidemia, arteriosclerosis, and acute coronary syndrome.
  • the NPY Y5 receptor antagonist of the present invention is particularly useful for prevention and / or treatment of obesity and suppression of eating.
  • the NPY Y5 receptor antagonist of the present invention may be used in combination with other drugs for the above diseases, or may be used as a combination with other drugs for the above diseases.
  • the NPY ⁇ 5 receptor antagonist of the present invention has high ⁇ 5 receptor selectivity with low affinity for NPY Y1 and ⁇ 2 receptors. Acupuncture induces persistent defect shrinkage in the periphery, which is mainly mediated by the Y1 receptor. Since the ⁇ 5 receptor is not involved in such an action at all, it is considered that it can be suitably used as a safe pharmaceutical with a low possibility of inducing side effects based on peripheral vasoconstriction.
  • the NPY 5 receptor antagonist exhibits anti-obesity effects by suppressing feeding. For this reason, it is central to the side effects such as indigestion that are seen in drugs that exhibit anti-obesity effects by inhibiting digestion and absorption, and the antidepressant action such as serotonin transporter inhibitors that exhibit anti-obesity effects.
  • One of the features of this drug is that it does not cause side effects.
  • the compound according to the present invention when administered as an anti-obesity agent or an antifeedant, it can be administered either orally or parenterally.
  • Oral administration may be prepared and administered in a commonly used dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, pills, solutions, syrups, buccals or sublinguals according to conventional methods.
  • any commonly used dosage forms such as injections such as intramuscular administration and intravenous administration, suppositories, transdermal absorption agents, and inhalants can be suitably administered. Since the compound according to the present invention has high oral absorbability, it can be suitably used as an oral preparation.
  • lactose, sucrose, glucose, starch, calcium carbonate, or crystalline cellulose is used as an excipient, and methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, gelatin, or the like is used as a binder.
  • Polyburpyrrolidone, etc. disintegrating agents such as canolepoxymethinoresenorelose, canolepoxymethinorescenellose sodium, starch, sodium alginate, agar powder or sodium lauryl sulfate, etc.
  • Lubricants include talc, stearic acid Examples include magnesium or macrogol.
  • cacao butter, macrogonore or methyl cell mouthpiece can be used.
  • a solubilizing agent, suspending agent, emulsifying agent, stabilizing agent, preservative, isotonic agent, etc. that are usually used are added as appropriate.
  • a flavoring agent, fragrance or the like may be added.
  • the dose of the compound according to the present invention as an anti-obesity agent or anti-feeding agent is preferably set in consideration of the patient's age, weight, type and degree of disease, route of administration, etc. S, when administered orally to adults, it is usually 0.05 to 100 mg / kg / day, preferably within the range of 0.;! To 10 mg / kg / day. In the case of parenteral administration, the force varies greatly depending on the administration route. Usually 0.005 to 10 mg / kg / ⁇ , preferably (or 0.01 to 1 mg / kg / ⁇ . The administration may be divided into 1 to several times.
  • the cDNA sequence encoding the human NPY Y5 receptor was cloned into the expression vector pME18S (Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 8957).
  • the obtained expression vector was transfected into the host cell CHO using LipofectAMINE reagent (trademark, Gibco BRL) according to the instruction manual to obtain NPY Y5 receptor stably expressing cells.
  • Membrane preparations prepared from CHO cells expressing the NPY Y5 receptor were prepared together with the compound according to the present invention and 30,000 cpm of [ 12 3 ⁇ 4 peptide YY (final concentration 60 pM: manufactured by Amersham). Incubate at 25 ° C for 2 hours in Atsy buffer solution (20 mM HEPES-Hanks buffer solution containing 0.1% bovine serum albumin, pH 7.4). And filtered. After washing with 50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4, the radioactivity on the glass filter was determined with a gamma counter.
  • Nonspecific binding was measured in the presence of 200 nM peptide YY, and the 50% inhibitory concentration of the test compound for specific peptide YY binding was determined (IC directly) [Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090-2096 (1992)]. The results are shown below.
  • Example I 23 1.12 nM
  • the compound according to the present invention inhibited the binding of peptide YY (similar to NPY) to the NPY Y5 receptor. That is, this compound showed affinity for NPY Y5 receptor
  • mice Under ether anesthesia, male C57BL / 6J mice (12-14 weeks old, 25_30 g) were incised through the midline from the outer occipital crest to the back of the nose to expose the upper skull. A hole with a diameter of about lmm was drilled using an electric drill at a position about 1 mm backward from the exposed part bregma toward 1 ambda and about 1 mm to the left from the midline. After anesthesia, mice were forcibly orally administered a 0.5% hydroxypropylmethylcellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) aqueous solution or a test substance suspended in this aqueous solution.
  • a 0.5% hydroxypropylmethylcellulose Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • NPY Y5 receptor-specific agonist [cPP 1 - 7, NP Y 19 - 23, Ala 31, Aib 32, Gln 34] -hPancreatic Polypeptide: Tocris Co.) 0 ⁇ lnmol were injected using a force Nyure than the head opening provided above .
  • the food intake of mice was measured 2 hours and 4 hours after the injection, and the difference in food intake between the 0.5% hydroxymethylcellulose solution administration group and the test substance administration group was investigated.
  • the compound of the present invention was administered at a dose of 6 mg / kg, the amount of food intake was significantly suppressed by 43 to 90% compared to the case where 0.5% hydroxypropylmethylcellulose was administered.
  • the compound according to the present invention exhibits NPY Y5 receptor antagonism. Therefore, the compound according to the present invention is very useful as an antiobesity agent and an antifeedant.

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Description

明 細 書
ヒドラジンアミド誘導体
技術分野
[0001] 本発明は NPY Y5受容体拮抗作用を有し、医薬、特に、抗肥満薬として有用な新 規化合物に関する。
背景技術
[0002] ニューロペプチド Y (以下、 NPYとする）は 36個のアミノ酸残基からなるペプチドで 、 1982年に豚の脳から分離された。 NPYはヒトおよび動物の中枢神経系および末 梢組織に広く分布している。
[0003] これまでの報告において、 NPYは中枢神経系においては摂食促進作用、抗痙攣 作用、学習促進作用、抗不安作用、抗ストレス作用等を有していることが判明してお り、さらにうつ病、アルツハイマー型痴呆、パーキンソン病等の中枢神経系疾患に深 く関与している可能性もある。また、末梢組織においては、 NPYは血管等の平滑筋 や心筋の収縮を引き起こすため、循環器系障害にも関与していると考えられる。さら には肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患にも関与していることが知られ ている（非特許文献 1参照）。従って、 NPY受容体拮抗剤は上記のような NPY受容 体が関与する種々の疾患に対する予防または治療薬となる可能性がある。
[0004] NPY受容体には、現在までに Yl、 Υ2、 Υ3、 Υ4、 Υ5および Υ6のサブタイプが発 見されている（非特許文献 2参照）。 Υ5受容体は少なくとも摂食機能に関与しており 、その拮抗剤は抗肥満薬になることが示唆されている（非特許文献 3参照）。
[0005] 本発明に係る化合物と類似構造を有し、 NPY Υ5受容体拮抗作用を有するヒドラ ジンアミド誘導体が特許文献 1および非特許文献 4に記載されて!/、る。特許文献 1に は電子供与基で置換されたフエ二ル基を有するヒドラジンアミド誘導体 (本発明化合 物の Ζがアルコキシで置換された炭化水素環式基である化合物。 )が開示されている 力 本発明化合物のように電子吸引基で置換されたフエ二ル基を有するヒドラジンァ ミド誘導体は開示されていない。特許文献 2および非特許文献 4には、本発明化合 物の R1が置換基を有していてもよいァリールであり、 Xが一 CH—シクロへキシレン である化合物が開示されている。なお、本発明化合物のようなシクロへキシルを有す るヒドラジンアミド誘導体は開示されて!/、なレ、。
特許文献 3〜9には抗血栓剤として有用なヒドラジンアミド基を有する化合物が開示 されているが、いずれもヘテロァリールカルボニルで置換されたアミノ基を有するシク 口へキサン誘導体であり、抗肥満作用につ 、ては記載されて！/、なレ、。
[0006] 非特許文献 1： Trends in Pharmacological Sciences, Vol.15, 153(1994)
非特許文献 2: Trends in Pharmacological Sciences, Vol.18, 372(1997)
非特許文献 3: P印 tides, Vol.18, 445(1997)
非特許文献 4 : Bioorganic & Medicinal Chemistry 12(2004) 4717-4723
特許文献 l:WO01037826
特許文献 2JP3445204
特許文献 3:US2005020645
特許文献 4:WO2004058715
特許文献 5 JP2003183286
特許文献 6:WO2003016302
特許文献 7:WO2003000680
特許文献 8:W〇2003000657
¾9:WO2001074774
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の目的は、優れた NPY Y5受容体拮抗作用を有する新規化合物を提供 することにある。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明は、以下のものを提供する。
(1)
式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000004_0001
[式中、
R1は置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルキル、置換基を有してレ、てもよ!/、シクロアル キル、置換基を有していてもよいアミ入置換基を有していてもよいァリール、置換基 を有してレ、てもよ!/、ヘテロ環式基または置換基を有してレ、てもよ!/、ヘテロァリールで
R2および R8は各々独立して水素または低級アルキルであり、
Xは置換基を有してレ、てもよ!/、低級アルキレン、
置換基を有してレ、てもよ!/、低級アルケニレン、
置換基を有していてもよい CO—低級アルキレン、
置換基を有して!/、てもよい一 CO 低級アルケニレンまたは
[化 2]
Figure imgf000004_0002
(式中、 R3、 R4、 R5および R。は各々独立して水素または低級アルキルであり、
[化 3]
Figure imgf000004_0003
は置換基を有してレ、てもよ!/、シクロアルキレン、置換基を有して!/、てもよ!/、シクロアル ケニレン、置換基を有してレ、てもよ!/、ビシクロアルキレンまたは置換基を有して!/、ても よいへテロ環ジィルであり、 pおよび qは各々独立して 0または 1である）
であり、
NR2— X—は
Figure imgf000004_0004
(式中、
[化 5]
、、、
、ノ
はピペリジンジィル、ピぺラジンジィル、ピリジンジィル、ピラジンジィル、ピロリジンジ ィルまたはピロールジィルであり、 Uは単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニ レンである）であってもよく、
Yは一 OCONR7 、 一 CONR7 または CSNR7 であり、
R7は水素または低級アルキルであり、
Zは置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素環式基、置換基を有して!/、てもよ!/、ヘテロ環 式基、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アル ケニル、置換基を有してレ、てもよ!/、低級アルキニルもしくは Zと R8は隣接する窒素原 子と一緒になつて置換されて!/、てもよ!/、環を形成してレ、てもよく、
Wは S ( =〇）n—、 一 C ( =〇）または置換基を有して!/、てもよ!/、アルキレンであり、 nは 1または 2である]
で示される基である化合物（ただし、 Zはアルコキシで置換された炭化水素環式基を 除く。 R1が置換基を有して!/、てもよ!/、ァリールまたは置換基を有して!/、てもよ!/、へテ ロアリールの場合は、 pは 0である。 5-Methyト 4，5，6，7-tetrahydro-thiazolo[5，4-c] pyndine-2-carboxylic acid [2_[(5_chioro_ln_maole_2_carbonyl)_ammo」_5_ (Ν',Ν'- dimethyト hydrazinocarbonyl)- cyclohexyl]- amideおよひ
5- ethyl-4,5,D, _tetrahydro_thiazolo[5，4_c]pyridine_2_carDoxylic acid [2_[(5_ chloro_4_fluoro_lH_indole_2_carbonyl)_amino]_5_(N'，N'_dimethyト
hydrazinocarbonyl)-cyclohexyl]_amideを除く。 )、その製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物。
(2)
Xが
[化 6] — (CR 3R4) (：「（ A V(C R6)q- であり（ここで、 pおよび qは各々独立して 0である）、
[化 7]
Figure imgf000006_0001
が置換基を有していてもよいシクロアルキレンである、前記（1)記載の化合物、その 製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(3)
Wが— S ( =〇）n—である（ここで nは 2である）、前記（1)または（2)記載の化合物、 その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(4)
R1が置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルキルである、前記（1)〜（3)の!/、ずれかに記 載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(5)
R2および R8が各々独立して水素である、前記（1)〜（4)の!/、ずれかに記載の化合物
、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(6)
Yが— CONR7—である（ここで R7は前記（1)と同義）、前記（1)〜（5)のいずれかに 記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(7)
R7が水素である、前記 ½)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。
(8)
Zが置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素環式基または置換基を有して!/、てもよ!/、へ テロ環式基である、前記（1)〜（7)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容さ れる塩またはそれらの溶媒和物。
(9) zがメタ置換フエニル、パラ置換フエニル、メタ、パラ二置換フエニルまたはメタ二置換 フエニルである、前記（8)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶 媒和物。
(10)
[化 8]
Figure imgf000007_0001
である（ここで、 Raは水素または電子吸引基であり、 Rbは電子吸引基である）、前記（ 8)または（9)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 (11)
Raが水素、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、ニトロまたは フエニルであり、 Rbがハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、ニト 口またはフエニルである、前記（10)記載の化合物、その製薬上許容される塩または それらの溶媒和物。
(12)
Zが置換基を有していてもよいナフチルである、前記（8)記載の化合物、その製薬上 許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(13)
Zが置換基を有していてもよいピリジルである、前記（8)記載の化合物、その製薬上 許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(14)
前記（1)〜（； 13)の!/、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物を含有する医薬組成物。
(15)
NPY Y5受容体拮抗作用を有する、前記（14)記載の医薬組成物。 摂食抑制剤または抗肥満薬である、前記（1)〜（； 13)のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
(17)
前記（1)〜（； 13)の!/、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物を投与することを特徴とする、 NPY Y5の関与する疾患の予防または 治療方法。
(18)
NPY Y5の関与する疾患の治療剤の製造のための、前記（1)〜（； 13)のいずれか に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
発明の効果
[0009] 本発明の化合物は NPY Y5受容体拮抗作用を示し、本発明化合物は、医薬品、 特に、 NPY Y5の関与する疾患、摂食障害、肥満、神経性食欲昂進症、性的障害 、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全または睡眠障害、肥満 カ^スクファクタ一となる疾患、例えば糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化、急性冠 症候群等の治療および/または予防のための医薬として非常に有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単 独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になつて使用されている場合も、 同一の意義を有する。
[0011] 「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素、塩素お よび臭素が好ましい。
[0012] 「低級アルキル」とは、炭素数 1〜； 10の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例 えばメチル、ェチル、 n プロピル、イソプロピル、 n ブチル、イソブチル、 sec ブ チノレ、 tert ブチノレ、 n ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、へキシノレ、イソへ キシル、 n へプチル、イソへプチル、 n ォクチノレ、イソォクチノレ、 n ノニルおよび n デシル等が挙げられる。
[0013] R1における「低級アルキル」は好ましくは炭素数 2〜10、さらに好ましくは炭素数 2 〜6、最も好ましくはェチル、イソプロピルまたは t ブチルである。 [0014] そそのの他他のの場場合合ににおおけけるる「「低低級級アアルルキキルル」」はは好好ままししくくはは炭炭素素数数 11〜〜66、、ささららにに好好ままししくくはは 炭炭素素数数 11〜〜44ででああるる。。
[0015] 「「ノノヽヽロロゲゲノノ低低級級アアルルキキルル」」ととはは、、 11以以上上ののハハロロゲゲンン原原子子でで置置換換さされれたた低低級級アアルルキキルルをを包包 含含すするる。。低低級級アアルルキキルル部部分分おおよよびびハハロロゲゲンン部部分分はは上上記記とと同同様様ででああるる。。
[0016] 「「置置換換基基をを有有ししてて!!//、、ててももよよ!!//、、低低級級アアルルキキルル」」おおよよびび「「置置換換基基をを有有ししてて!!//、、ててももよよ!!//、、低低級級ァァ ルルココキキシシ」」のの置置換換基基ととししててはは、、置置換換基基群群 ααかからら選選択択さされれるる 11以以上上のの基基がが挙挙げげらられれ、、任任 意意のの位位置置ががここれれららのの置置換換基基でで置置換換さされれてて!!//、、ててももよよレレ、、。。
[0017] 置置換換基基群群 ααととははハハロロゲゲンン、、保保護護さされれてていいててももよよいいヒヒドドロロキキシシ、、メメルルカカププトト、、低低級級アアルルココキキ シシ、、低低級級アアルルキキルル、、低低級級アアルルケケニニルル、、低低級級アアルルキキニニルル、、アアミミ入入低低級級アアルルキキルルアアミミ入入 低低級級アアルルココキキシシカカルルボボニニルルァァミミノノ、、低低級級アアルルキキルルチチオオ、、ァァシシルル、、カカルルボボキキシシ、、低低級級アアルル ココキキシシカカルルボボニニルル、、力力ルルババモモイイルル、、シシァァノノ、、シシククロロアアルルキキルル、、フフエエニニルル、、フフエエノノキキシシ、、低低 級級アアルルキキルルフフエエニニルル、、低低級級アアルルココキキシシフフエエニニルル、、ハハロロググノノフフェェニニルル、、ナナフフチチルルおおよよびびへへ テテロロ環環式式基基かかららななるる群群ででああるる。。
[0018] 「「低低級級アアルルココキキシシ」」、、「「低低級級アアルルココキキシシカカルルボボニニルル」」、、「「低低級級アアルルココキキシシカカルルボボニニルル低低 級級アアルルキキルル」」、、「「低低級級アアルルキキルルフフエエニニルル」」、、「「低低級級アアルルココキキシシフフエエニニルル」」、、「「低低級級アアルルキキルル 力力ルルババモモイイルル」」、、「「低低級級アアルルキキルルチチオオ力力ルルババモモイイルル」」、、「「低低級級アアルルキキルルァァミミノノ」」、、「「ハハロロゲゲ ノノ低低級級アアルルキキルル」」、、「「ハハロロゲゲノノ低低級級アアルルココキキシシ」」、、「「ヒヒドドロロキキシシ低低級級アアルルキキルル」」、、「「フフエエニニルル 低低級級アアルルココキキシシ」」、、「「低低級級アアルルキキルルチチオオ」」、、「「フフエエニニルル低低級級アアルルキキルルチチオオ」」、、「「低低級級アアルルココ キキシシカカルルボボニニルルァァミミノノ」」、、「「低低級級アアルルココキキシシカカルルボボニニルル低低級級アアルルケケニニルル」」、、「「低低級級アアルルキキ ルルススルルフフィィエエルル」」、、「「低低級級アアルルキキルルススルルホホ二二ルル」」、、「「ァァリリーールル低低級級アアルルココキキシシカカルルボボ二二ノノレレ」」 、、「「低低級級アアルルキキルルべべンンゾゾィィルル」」おおよよびび「「低低級級アアルルココキキシシベベンンゾゾィィルル」」のの低低級級アアルルキキルル部部 分分はは上上記記「「低低級級アアルルキキルル」」とと同同様様ででああるる。。
[0019] 「「ノノヽヽロロゲゲノノ低低級級アアルルココキキシシ」」のの低低級級アアルルキキルル部部分分おおよよびびハハロロゲゲンン部部分分はは上上記記とと同同様様でで ああるる。。
[0020] 「「シシククロロアアルルキキルル」」ととはは、、炭炭素素数数 33〜〜88、、好好ままししくくはは 33〜〜66のの環環状状ののアアルルキキルルをを包包含含すするる 。。具具体体的的ににはは、、シシククロロププロロピピルル、、シシククロロブブチチルル、、シシククロロペペンンチチルル、、シシククロロへへキキシシルル、、シシクク
Figure imgf000009_0001
[0021] 「「置置換換基基をを有有ししてて!!//、、ててももよよ!!//、、シシククロロアアルルキキルル」」のの置置換換基基ととししててはは、、置置換換基基群群 β /3力力、、らら選選 択される 1以上の基等が挙げられ、任意の位置が置換されて!/、てもよ!/、。
[0022] 置換基群 βとは (1)ハロゲン； (2)ォキソ； (3)シァノ； (4)ニトロ； (5)低級アルキルもしくはヒ ドロキシで置換されて!/、てもよ!/、ィミノ；
(6)それぞれ置換基群 α力、ら選択される 1以上の置換可能な基で置換されていてもよ い (i)ヒドロキシ、（ii)低級アルキル、（iii)低級アルケニル、（iv)低級アルコキシ、（V)カルボ キシ、（vi)低級アルコキシカルボニル、（vii)ァシル、（viii)ァシルォキシ、（ix)イミ入（X)メ ノレカプト、（xi)低級アルキルチオ、（xii)力ルバモイル、（xiii)低級アルキル力ルバモイル 、（xiv)シクロアルキル力ルバモイル、（XV)チォカルバモイル、（xvi)低級アルキルチオ力 ノレバモイル、（xvii)低級アルキルスルフィエル、（xviii)低級アルキルスルホニル、（xix)ス ィル；
(7)それぞれ置換基群 α、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、保護されて いてもよいヒドロキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルスルホニル および/またはァリールスルホニルで置換されていてもよい、（i)シクロアルキル、（ii)シ クロアルケニル、（iii)シクロアルキルォキシ、（iv)ァミノおよび (V)アルキレンジォキシ；並 びに
(8)それぞれ置換基群 α、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキルおよび/またはォキ ソで置換されていてもよい (i)フエニル、（ii)ナフチル、（iii)フヱノキシ、（iv)フエニル低級 アルコキシ、（V)フヱニルチオ、（vi)フヱニル低級アルキルチオ、（vii)フヱニルァゾ、（viii) ヘテロ環式基、（ix)ヘテロ環ォキシ、（X)ヘテロ環チォ、（xi)ヘテロ環カルボニルおよび ( xii)ヘテロ環スルホニルからなる群である。
[0023] 「ビシクロアルキル」とは、 2つの環が 2個またはそれ以上の原子を共有している炭 素数 5〜8の脂肪族環から水素を 1つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシク 口 [2· 1. 0]ペンチル、ビシクロ [2· 2. 1]ヘプチル、ビシクロ [2· 2. 2]ォクチルおよ びビシクロ [3· 2. 1]ォクチル等が挙げられる。
[0024] 「低級アルケニル」とは、任意の位置に 1以上の二重結合を有する炭素数 2〜； 10、 好ましくは炭素数 2〜8、さらに好ましくは炭素数 3〜6の直鎖または分枝状のアルケ ニルを包含する。具体的にはビュル、プロぺニル、イソプロぺニル、ブテュル、イソブ テニノレ、プレニノレ、フ、、タジェニノレ、ペンテニノレ、イソペンテニノレ、ペンタジェニノレ、へ キセニル、イソへキセニル、へキサジェニル、ヘプテュル、オタテュル、ノネニルおよ びデセニル等を包含する。
「低級アルキニル」とは、任意の位置に 1以上の三重結合を有する炭素数 2〜； 10、 好ましくは炭素数 2〜8、さらに好ましくは炭素数 3〜5の直鎖または分枝状のアルキ ニルを包含する。具体的には、ェチュル、プロビュル、ブチュル等を包含する。
[0025] 「低級アルコキシカルボニル低級アルケニル」における「低級アルケニル」部分は上 記「低級アルケニル」と同様である。
[0026] 「置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルケニル」の置換基としては、ハロゲン、低級ァ ルコキシ、低級アルケニル、アミ入低級アルキルアミ入低級アルコキシカルボニル ァミノ、低級アルキルチオ、ァシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、力ルバ モイル、シァノ、シクロアルキル、フエニル、低級アルキルフエニル、低級アルコキシフ ェニル、ナフチルおよび/またはヘテロ環式基等が挙げられる。
[0027] 「ァシル」とは (1)炭素数 1〜10、さらに好ましくは炭素数 1〜6、最も好ましくは炭素 数 1〜4の直鎖もしくは分枝状のアルキルカルボニルもしくはアルケニルカルボニル、 (2)炭素数 4〜9、好ましくは炭素数 4〜7のシクロアルキルカルボニルおよび (3)炭素 数 7〜1 1のァリールカルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、ァセチル、プロ ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ビバロイル、へキサノィル、アタリロイル、 プロピオロイノレ、メタタリロイノレ、クロトノィノレ、シクロプロピノレカノレポニノレ、シクロへキシ ノレカルボニル、シクロオタチルカルボニルおよびベンゾィル等を包含する。
[0028] 「ァシルォキシ」のアシノレ部分も上記と同様である。
[0029] 「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に 1以上の二重 結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロぺニル、シクロブテュル、シク 口ペンテュル、シクロへキセニルおよびシクロへキサジェニル等が挙げられる。
[0030] 「置換基を有して!/、てもよ!/、シクロアルケニル」の置換基としては置換基群 α力、ら選 択される 1以上の基が挙げられる。
[0031] 「置換基を有して!/、てもよ!/、ァミノ」の置換基としては、置換基群 α、置換基を有して V、てもよ!/、ベンゾィルおよび/または置換基を有して!/、てもよ!/、ヘテロ環カルボニル (ここで置換基とはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよび/または低級ァ ルキルチオ）が挙げられる。
[0032] 「炭化水素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ビシクロア ルキル」および「ァリール」を包含する。
[0033] 「ァリール」とは、単環または多環の芳香族炭素環式基であり、フエニル、ナフチル、 アントリルおよびフエナントリル等を包含する。また、他の非芳香族炭化水素環式基と 縮合しているァリールも包含し、具体的にはインダニル、インデュル、ビフエ二リル、ァ セナフチル、テトラヒドロナフチルおよびフルォレニル等が挙げられる。特にフエニル が好ましい。
[0034] 「ァリール低級アルコキシカルボニル」のァリール部分も同様である。
[0035] 「置換基を有して!/、てもよ!/、ァリール」、「置換基を有して!/、てもよ!/、フエニル」および「
Zと R8が隣接する窒素原子と一緒になつて形成する環」の置換基としては、置換基群 β力、ら選択される 1以上の基が挙げられる。
[0036] 「非芳香族炭化水素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」およ
[0037] 「置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素環式基」とは、上記「置換基を有して!/、てもよ ぃシクロアルキル」、「置換基を有していてもよいシクロアルケ二ル」、「置換基を有して V、てもよ!/、ビシクロアルキル」および「置換基を有して!/、てもよ!/、ァリール」を包含する
〇
[0038] Ζにおける「炭化水素環式基」は、以下の基が好ましい。
[化 9]
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
ここで、 Zにおける「置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素環式基」の置換基としては、 置換基群 /3力、ら選択される 1以上の基が挙げられる。好ましくは、水素、アルキル、ハ ロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、ハロゲン、フエニルである。尚、置換 基の位置は芳香族環上、非芳香環上のいずれでもよい。
「ヘテロ環式基」とは、〇、 Sおよび N力も任意に選択されるへテロ原子を環内に 1以 上有するヘテロ環を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、 ピリダジニル、ピリミジェル、ピラジュル、トリァゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソ ォキサゾリル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジア ゾリル、フリルおよびチェニル等の 5〜6員のへテロアリール；インドリル、イソインドリ ル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニノレ、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル 、シンノリニル、フタラジュル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル 、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソォキサゾリル、ベンズ ォキサゾリル、ベンズォキサジァゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベ ンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソべンゾフリル、ベンゾチェニル、ベンゾトリァゾ リル、イミダゾピリジノレ、 トリァゾロピリジノレ、イミダゾチアゾリル、ビラジノピリダジニル、 キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロキ ノリル、テトラヒドロべンゾチェニル、ォキサゾロピリジル等の 2環の縮合へテロ環式基 ；カノレノ ゾリノレ、アタリジニル、キサンテュル、フエノチアジニル、フエノキサチイニル、 フエノキサジニル、ジベンゾフリル等の 3環の縮合へテロ環式基；ジォキサニル、チイ ラエル、ォキシラニノレ、ォキサチオラニル、ァゼチジュル、チアニル、ピロリジニル、ピ ロジ二 レ、イミダゾ!；ジニ レ、イミダゾ！；ニ レ、ビラゾ!;ジニ レ、ビラゾ!;二 レ、ピぺ!；ジノレ、 ピぺラジュノレ、モノレホリニノレ、モノレホリノ、チォモノレホリニノレ、チォモノレホリノ、ジヒドロ ピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイ ソチアゾリル等の非芳香族へテロ環式基を包含する。
[0040] ヘテロ環以外の環と縮合している縮合へテロ環式基 (例えばべンゾチアゾリル等） は、いずれの環に結合手を有していてもよい。
「ヘテロァリール」とは、上記「ヘテロ環式基」のうち、芳香属性を有するものを包含す
[0041] 「置換基を有して!/、てもよ!/、ヘテロ環式基」、「置換基を有して!/、てもよ!/、ヘテロァリ ール」および「置換基を有して!/、てもよ!/、2環の縮合へテロ環式基」の置換基は上記「 置換基を有してレ、てもよ!/、ァリール」と同様である。
[0042] 「ヘテロ環カルボ二ル」、「ヘテロ環ォキシ」、「ヘテロ環チォ」および「ヘテロ環置換 フエニル」のへテロ環式基部分は上記「ヘテロ環式基」と同様である。
[0043] Zにおける「ヘテロ環式基」は、以下の基が好まし!/、。
[化 11]
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
(ここで、 RGは水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していても ょレ、炭化水素環式基および置換基を有して!/、てもよ!/、ヘテロ環式基である。
さらに好ましくは、以下の基である。
[化 12]
Figure imgf000015_0003
ここで、 Zにおける「置換基を有していてもよいへテロ環式基」の置換基としては、置換 基群 /3力、ら選択される 1以上の基が挙げられる。好ましくは、水素、低級アルキル、ハ ロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、炭化水素環式基またはへテロ環式基 である。
[0044] Zにおける「置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素環式基」および「置換基を有して!/、て もよいへテロ環式基」の置換基とは、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級 アルコキシ、フエニルが好ましい。
[0045] 「低級アルキレン」とは、メチレンが;!〜 6個、好ましくは 2個〜 6個、さらに好ましくは 3〜6個連続した 2価の基を包含し、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テト ラメチレン、ペンタメチレンおよびへキサメチレン等が挙げられる。特に好ましくはテト ラメチレンである。
Xが置換基を有してレ、てもよ!/、低級アルキレンの場合、該アルキレンはトリメチレン、 テトラメチレンが好ましい。
[0046] 「低級アルキレンジォキシ」の低級アルキレン部分は上記「低級アルキレン」と同様 であり、好ましくはメチレンジォキシまたはエチレンジォキシである。
[0047] 「低級アルケニレン」とは、メチレンが 2〜6個、好ましくは 3個〜 6個、さらに好ましく は 4〜5個連続した 2価の基であって、炭素 炭素結合の少なくとも 1つが二重結合 であるものを包含する。
「置換基を有して!/、てもよ!/、 CO—低級アルキレン」、「置換基を有して!/、てもよ!/ヽ
— CO—低級アルケニレン」は、それぞれ、式：—CO— D—(Dは置換基を有してい てもよい低級アルキレン）で示される基、式： CO— D— (Dは置換基を有していても ょレ、低級アルケニレン）で示される基をあらわす。
[0048] 「シクロアルキレン」とは、上記「シクロアルキル」から水素原子を 1つ除いてできる 2 価の基である。 Xにおける「シクロアルキレン」では 1 , 4—シクロへキサンジィルが好ま しい。
[0049] 「シクロアルケ二レン」とは、上記シクロアルキレンの環内に少なくとも 1つの二重結 合を有する基を包含する。
[0050] 「ビシクロアルキレン」とは、上記「ビシクロアルキル」からさらに水素を 1つ除いてで きる基を包含する。具体的にはビシクロ [2. 1. 0]ペンチレン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプ タチレン、ビシクロ [2· 2. 2]オタチレン、ビシクロ [3. 2. 1]オタチレン等が挙げられる
〇
[0051] 「ヘテロ環ジィル」とは、上記「ヘテロ環式基」から水素原子を 1つ除いてできる 2価 の基を包含する。好ましくはピペリジンジィル、ピぺラジンジィル、ピリジンジィル、ピリ ミジンジィル、ピラジンジィル、ピロリジンジィルまたはピロールジィルであり、より好ま
[0052] 「ァリーレン」とは、上記「ァリール」から水素原子を 1つ除いてできる 2価の基を包含 する。好ましくはフエ二レンである。
[0053] 「ヘテロァリーレン」とは、上記「ヘテロ環ジィル」のうち、芳香属性を有するものを包 含する。具体的にはピロールジィル、イミダゾールジィル、ピラゾールジィル、ピリジン ジィル、ピリダジンジィル、ピリミジンジィル、ピラジンジィル、トリァゾールジィル、トリア ジンジィル、イソォキサゾールジィル、ォキサゾールジィル、ォキサジァゾールジィル 、イソチアゾーノレジィノレ、チアゾーノレジィノレ、チアジアゾーノレジィノレ、フランジィノレおよ びチォフェンジィル等が挙げられる。
[0054] 「置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルキレン」、「置換基を有して!/、てもよ!/、低級アル ケニレン」、「置換基を有していてもよいシクロアルキレン」、「置換基を有していてもよ ぃシクロへキシレン」、「置換基を有していてもよいビシクロアルキレン」「置換基を有し ていてもよいシクロアルケ二レン」、「置換基を有していてもよいフエ二レン」、「置換基 を有してレ、てもよ!/、ヘテロ環ジィル」および「置換基を有して!/、てもよ!/、ピペリジニレン 」の置換基としては、置換基群 α力 選択される 1以上の置換可能な基が挙げられ、 好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキ シ、ァミノ、低級アルキルァミノ、ァシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニル 等である。任意の位置がこれらの基で置換されて!/、てもよ!/、。
NR2— X—が
[化 13]
Figure imgf000017_0001
である場合、窒素原子（Ν)が Wに結合しているものとする。好ましくは Uが単結合ま たはメチレンの場合であり、さらに好ましくは
[化 14]
Figure imgf000017_0002
の場合である。環がピリジンジィル、ピラジンジィルの場合、 Wに結合する窒素原子 は四級化していてもよい。
[0055] Ζと R8が隣接する窒素原子と一緒になつて形成する環とは、窒素原子以外に、酸素 原子、硫黄原子を環内に 1〜4個含んでいてもよい非芳香族複素環または芳香族複 素環を意味する。例えば、以下の基があげられる。これらの基は、置換基群 /3から選 択される 1以上の置換基を有していてもよい。
[化 15]
Figure imgf000018_0001
[0056] メタ置換フ ニルとは、以下の基があげられる。
[化 16]
Figure imgf000018_0002
[0058] メタ、パラ二置換フエニルとは、以下の基があげられる
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
電子吸引基とは、例えばハロゲン、ニトロ、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級ァ ルコキシ、シァノ、ホルミル、ァシル、置換基を有していてもよい力ルバモイル、置換 基を有していてもよいチォカルバモイル、エステル（例えば、低級アルキルォキシ力 ルポニルなど）、カルボキシ、フエニル等があげられる。通常の有機合成化学で用い られる電子吸引基でもよい。好ましくは、ハロゲン、ニトロ、ハロゲノ低級アルキル、ハ ロゲノ低級アルコキシ、フエニルである。さらに好ましくは、ハロゲン、ハロゲノ低級ァ ルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、フエニルである。
[0061] 本発明に係る化合物には、各々の化合物の生成可能であり、製薬上許容される塩 を包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸 等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シユウ酸またはクェン 酸等の有機酸の塩；アンモニゥム、トリメチルアンモニゥムまたはトリェチルアンモニゥ ム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシ ゥムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
[0062] 本発明に係る化合物はその溶媒和物を包含する。好ましくは水和物であり、たとえ ば、本発明に係る化合物 1分子が任意の数の水分子と配位して!/、てもよ!/、。
[0063] 本発明に係る化合物 (I)が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、両対掌体お よび全ての立体異性体（幾何異性体、ェピマー、鏡像異性体等）を含む。また、本発 明に係る化合物（I)が二重結合を有する場合に E体および Z体が存在し得るときはそ のいずれをも含む。また、 Aがシクロアルキレンである場合にはシス体およびトランス 体のいずれをも含む。特にトランス体が好ましい。
[0064] 本発明に係る化合物（I)は、例えば次の方法で合成することが出来る。各記号の意 味は、上記（1)に記載の基と同義である。また、抽出'精製などは、通常の有機化学 の実験で行う処理を行えばょレ、。
[0065] (Y = CONR7の場合）
第 1工程 第 2工程
R1-W-Hal 脱保護
HN— X— C02P R '-W— N— X— C02P R '-W— N— X— C02H t皿
R2 R2 R2
11-1 I卜 2 I卜 3 第 3工程
HN— N— Z
R7 R8
II-4 R -W— N— X- -N— N— 2
R2 O R7 R8
-1
(式中、 Halはハロゲン、 Pはカルボン酸保護基、その他の記号は前記と同義であり、 式 (II 1)で示される化合物は公知の化合物を用いてもよぐ公知の化合物から常法 により誘導された化合物を用いてもよい。 )
第 1工程
式（II 1)で示される化合物に塩基存在下で、 R1— W— Halを反応させて、式（II 2)で示される化合物を製造する工程である。
反応は、溶媒としては、 N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭 化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロへキ サン、へキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1 , 2 ージクロロェタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォ キサン、 1 , 2—ジメトキシェタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸ェチルなど） 、ケトン類（例、アセトン、メチルェチルケトンなど）、二トリル類（例、ァセトニトリルなど） 、アルコール類（例、メタノール、エタノール、 tーブタノールなど）、水およびそれらの 混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウ ムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水 酸化バリウムなど）、金属炭酸塩 (例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム など）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム t ブ トキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン (例、トリェチルァミン、
：ン、 DBU、 2, 6 ルチジン、ピリジンなど）が挙げられる。好 ましくは、溶媒としてハロゲン化炭化水素類 (例、ジクロロメタン、クロ口ホルムなど）、 エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサンなど）、 N ジメチ ルホルムアミド、塩基として金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属アルコキ シド (例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t ブトキシドなど）を用い て、 Ri—W— Hal存在下で行えばよい。 30〜； 100°Cで 0. 5〜24時間反応させれ ばよい。
[0067] 第 2工程
式 (II 2)で示される化合物を脱保護して式 (II 3)で示される化合物を製造する 工程である。
反応は、適当な溶媒中、塩基存在下で行えばよい。上記第 1工程記載と同様の溶 媒および塩基を用いることができる。好ましくは、溶媒はアルコール類 (例、メタノーノレ 、エタノール、 tーブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等を用い、塩基は金 属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム など）などを用いて、 20〜50°Cで 0. 5〜24時間反応させればよい。カルボン酸保 護基力 ¾ Buエステルの場合は、トリフルォロ酢酸、塩酸などの強酸存在下、溶媒と してハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロ口ホルムなど）、エステル類（例、 酢酸メチル、酢酸ェチルなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテ ル、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタンなど）、アルコール類（例、メタノール、ェタノ ール、 tーブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等を用いて、 20〜30°Cで 0. 5〜5時間反応させればよい。
[0068] 第 3工程
式 (II 3)で示される化合物と式 (II 4)で示される化合物を反応させてアミド化を 行い、式 (I 1 )で示される化合物を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、 HOBt、 WSC、塩基、式 (II 4)で示される化合物の存在 下で行えばよい。上記第 1工程記載と同様の溶媒および塩基を用いることができる。 好ましくは、溶媒としてハロゲン化炭化水素類 (例、ジクロロメタン、クロ口ホルムなど） 、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキ シェタンなど）、 N ジメチルホルムアミドを用い、塩基として有機アミン（例、トリェチ ルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 DBU 2, 6 ルチジン、ピリジンなど）を用い、 20〜； 100°Cで 0. 5 24時間反応させればよい。
[0069] (Y = OCONR7の場合）
[化 21] 第 4工程 第 5工程
OCN— NR R1 -W-Hal
Figure imgf000023_0001
Ri― w― N― X― o———— N― N ~ Z
R2 0 R7 R8
1-2
(式中、 Halはハロゲン、その他の記号は前記と同義であり、式（II 5)で示される化 合物は公知の化合物を用いてもよぐ公知の化合物から常法により誘導された化合 物を用いてもよい。 )
[0070] 第 4工程
式（II 5)で示される化合物と OCNNR8Zを反応させて、式（II 6)で示される化 合物を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、 OCNNR8Z存在下で行えばよい。溶媒は上記第 1工程記 載と同様の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類 (例、テトラヒドロフラン 、ジェチルエーテル、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタンなど）、 N ジメチルホルム アミド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）を用いて、 20 100°Cで 0. 5 24時間反応させればよい。
[0071] 第 5工程
式（II 6)で示される化合物に塩基存在下で、 R1— W— Halを反応させて、式（I 2)で示される化合物を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、 R1— W— Halと塩基存在下で行えばよい。上記第 1工程 記載と同様の溶媒および塩基を用いることができる。好ましくは、溶媒としてハロゲン 化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロ口ホルムなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフ ラン、ジェチルエーテル、ジォキサンなど）、 N ジメチルホルムアミド、塩基として金 属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、 ナトリウムェトキシド、カリウム t ブトキシドなど）を用いて、 R1— W— Hal存在下で行 えばよい。 30〜； 100°Cで 0. 5〜24時間反応させればよい。
[0072] (Y = CSNR7の場合）
Yが CSNR7である化合物（I)を製造する場合には、上記の方法の!/、ずれかで製造 した Yが CONR7である化合物（I)とローソン試薬（Lawesson' s reagent)または五 硫化りんを適当な溶媒中で反応させればよい。溶媒としては上記第 1工程記載と同 様の溶媒を用いることができる。好ましくは、溶媒はエーテル類 (例、テトラヒドロフラン 、ジェチルエーテル、ジォキサンなど）、 N ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水 素類（例、ジクロロメタン、クロ口ホルムなど）を用い、 30〜； 100°Cで 0. 5〜24時間反 応させればよい。
[0073] 本発明に係る化合物は全て NPY Y5受容体拮抗作用を有しているが、特に好ま しい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
式（I)において、
R1が、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロア ルキルである化合物が挙げられる。特に、 R1が、置換基を有していてもよい低級アル キルである化合物が好まし!/、。
R2および R8としては、各々独立して水素または低級アルキルが挙げられる。特に、 R2 および R8としては、水素が好ましい。
[0074] X力 置換基を有してレ、てもよ!/、低級アルキレン、置換基を有して!/、てもよ!/、ァルケ二 レンまたは
[化 22]
Figure imgf000024_0001
(式中、 R3、 R4、 R5および R。は各々独立して水素または低級アルキルであり、
Figure imgf000025_0001
は置換基を有してレ、てもよ!/、シクロアルキレン、置換基を有して!/、てもよ!/、シクロアル ケニレン）である化合物が好ましい。なお、 pおよび qは各々独立して 0または 1である 1S 特に p及び qが各々独立して 0である化合物が好ましい。特に、
[化 24]
Figure imgf000025_0002
が置換基を有していてもよいシクロアルキレンである化合物が好ましぐさらには、 X が置換基を有してレ、てもよ!/、シクロアルキレンである化合物が好ましレ、。
[0075] Yは OCONR7 CONR7 または CSNR7 が挙げられる。特に、 Yとして は、 CONR7 が好ましい。
R7は水素または低級アルキルが挙げられる。特に、 R7としては、水素が好ましい。 Zは置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素環式基、置換基を有して!/、てもよ!/、ヘテロ環 式基、置換基を有してレ、てもよ!/、低級アルキルまたは Zと R8は隣接する窒素原子と一 緒になって置換基を有していてもよい環が挙げられる。特に、 Zとしては、置換基を有 して!/、てもよ!/、炭化水素環式基または置換基を有してレ、てもよ!/、ヘテロ環式基が好 ましい。
Wは一 S ( = O) n— C ( = O)または置換基を有して!/、てもよ!/、アルキレンが挙げ られる。特に、 Wとしては、 S ( = 0) n—、— C ( =〇）が好ましい。
nは 1または 2が挙げられる。特に、 nとしては、 2が好ましい。
[0076] 本発明の NPY Y5受容体拮抗剤は NPY Y5の関与する疾患全般に有効に作用 する。 NPY Y5が直接関与する疾患のみならず、間接的に関与する疾患も含む。た とえば、 NPY Y5の関与する疾患としては、摂食障害、肥満、神経性食欲昂進症、 性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全または睡眠障 害や、肥満カ^スクファクタ一となる疾患、例えば糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬 化、急性冠症候群等があげられる。本発明の NPY Y5受容体拮抗剤は、特に肥満 の予防および/または治療並びに摂食抑制に有用である。 なお、本発明の NPY Y5受容体拮抗剤は、上記疾患に対する他の薬剤と併用して 使用してもよく、上記疾患に対する他の薬剤との合剤として用いてもよい。
[0077] さらに、本発明の NPY Υ5受容体拮抗剤は NPY Y1および Υ2受容体に対する 親和性は低ぐ高い Υ5受容体選択性を有している。 ΝΡΥは末梢で持続性の欠陥収 縮作用を惹起するが、この作用は主として Y1受容体を介している。 Υ5受容体はこの ような作用に全く関与しないことから、末梢血管収縮に基づく副作用を誘発する可能 性は低ぐ安全な医薬として好適に用いることが可能であると考えられる。
[0078] NPY Υ5受容体拮抗剤は、摂食を抑制して抗肥満効果を示すものである。そのた め、消化吸収を阻害することによって抗肥満効果を示す薬剤に見られるような消化不 良等の副作用や、抗肥満効果を示すセロトニントランスポーター阻害剤のような抗鬱 作用等の中枢性副作用を発現しないことは本薬剤の特長の一つである。
[0079] 本発明に係る化合物を抗肥満薬または摂食抑制剤として投与する場合、経口的、 非経口的の!/、ずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤 、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等 の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内 投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいず れの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高 いため、経口剤として好適に使用できる。
[0080] 本発明に係る化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊 剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬製剤とするこ と力 Sできる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすれば よい。
[0081] 具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもし くは結晶セルロース等、結合剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー ス、ヒドロキシプロピルセル口—ス、ゼラチンもしくはポリビュルピロリドン等、崩壊剤と してはカノレポキシメチノレセノレロース、カノレポキシメチノレセノレロースナトリウム、デンプン 、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としては タルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴール等が挙げられる。坐剤の基剤と してはカカオ脂、マクロゴ一ノレもしくはメチルセル口一ス等を用いることができる。また 、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている 溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良 ぐ経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
[0082] 本発明に係る化合物の抗肥満薬または摂食抑制剤としての投与量は、患者の年 齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましい 力 S、成人に経口投与する場合、通常 0. 05〜100mg/kg/日であり、好ましくは 0. ；!〜 10mg/kg/日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく 異なる力 通常 0. 005〜； 10mg/kg/曰であり、好ましく (ま 0. 01〜； lmg/kg/曰 の範囲内である。これを 1日 1回〜数回に分けて投与すれば良い。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定す るものではない。
実施例 1
[0083] [化 25]
Figure imgf000027_0001
[0084] 化合物 1 (合成法は国際公開第 01/037826号パンフレットに記載) (527 mg， 2.0 m mol)、 4-ブロモベンゾイツクヒドラジド（492 mg， 2.2 mmol)を塩化メチレン（10 mL)に 溶解させ、室温でトリェチルァミン（492 L, 4.4 mmol)を加えた。その後、 WSCD (46 0 mg， 1.2 mmol), HOBt (324 mg， 1.2 mmol)を順次加えて室温で 16時間撹拌した。 反応溶液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 I— 3 ( 720 mg， 83%) を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ 1.26 (s， 9H)， 1.27-1.51 (m， 4H)， 1.80 (d， 2H， J = 11.6 Hz),
6
1.95 (d， 2H， J = 11.6 Hz), 2.06-2.18 (m， 1H)， 2.95—3.09 (m， 1H)， 6.62 (d， 2H， J = 8 .8 Hz), 6.77 (d， 1H， J = 8.4 Hz), 7.26 (d， 2H， J = 8.8 Hz), 7.85 (s， 1H)， 9.59 (s， 1H) 実施例 2
[0085] 以下に示した化合物も化合物 1と対応するべ
た。
[化 26]
Figure imgf000028_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ 1.26 (s， 9H)， 1.29—1.47 (m， 4H)， 1.80 (d， 2H， J = 11.6 Hz),
6
1.95 (d， 2H， J = 11.6 Hz), 2.08-2.19 (m， 1H)， 2.98-3.10 (m， 1H)， 6.64 (dd， 1H， J = 8.4, 2.0 Hz), 6.74- 6.86 (m， 2H)， 7.33 (d， 1H， J = 8.4 Hz), 8.12 (s， 1H)， 9.68 (s， 1H )·
実施例 3
[0086] [化 27]
Figure imgf000028_0002
Ή-NMR (DMSO-d ) δ 1.27 (s， 9H)， 1.28—1.50 (m， 4H)， 1.83 (d， 2H， J = 10.4 Hz),
6
1.96 (d， 2H， J = 10.4 Hz), 2.09—2.21 (m， 1H)， 2.98-3.10 (m， 1H)， 6.60 (d， 1H， J = 8 .8 Hz), 6.80 (d， 1H， J = 8.8 Hz), 7.80 (d， 1H， J = 8.8 Hz), 8.37 (s， 1H)， 9.03 (s， 1H) ， 9.83 (s， 1H).
実施例 4
[0087] [化 28]
Figure imgf000029_0001
H-NMR (DMSO-d ) δ 1.27 (s， 9H)， 1.28—1.51 (m， 4H)， 1.83 (d， 2H， J = 11.6 Hz),
6
1.96 (d， 2H， J = 11.6 Hz), 2.08-2.20 (m， 1H)， 2.96-3.10 (m， 1H)， 6.69 (d， 1H， J = 8 • 4 Hz), 6.77 (d， 1H， J = 8.4 Hz), 7.20 (d， 1H， J = 8.8 Hz), 7.39 (s， 1H)， 7.54 (s， 1H) ， 9.75 (s， 1H).
実施例 5
[0088] [化 29]
Figure imgf000029_0002
Ή-NMR (DMSO-d ) δ 1.27 (s， 9H)， 1.28—1.50 (m， 4H)， 1.83 (d， 2H， J = 11.4 Hz),
6
1.96 (d， 2H， J = 11.4 Hz), 2.10-2.20 (m， 1H)， 2.98-3.10 (m， 1H)， 6.66- 6.84 (m， 3H )， 7.37- 7.48 (m， 2H)， 8.31 (s， 1H)， 9.71 (s， 1H).
実施例 6
[0089] [化 30]
Figure imgf000029_0003
Ή-NMR (DMSO-d ) δ 1.21 (s， 3H
6 )， 1.23 (s， 3H)， 1.24-1.35 (m， 2H)， 1.36- 1.51 ( m， 2H)， 1.80 (d， 2H， J = 12.0 Hz), 1.93 (d， 2H， J = 12.0 Hz), 2.08- 2.19 (m， 1H)， 2. 99-3.20 (m， 2H)， 6.65 (d， 1H， J = 8.8 Hz), 6.80 (s， 1H)， 6.96 (d， 1H， J = 8.0 Hz), 7. 33 (d， 1H， J= 8.8 Hz), 8.09 (s， 1H)， 9.67 (s， 1H). 実施例 Ί
[0090] [化 31]
Figure imgf000030_0001
H-NMR (DMSO-d ) δ 1.27 (s， 9H)， 1.28—1.50 (m， 4H)， 1.81 (d， 2H， J = 10.4 Hz),
6
1.96 (d， 2H， J = 10.4 Hz), 2.07-2.18 (m， 1H)， 2.97-3.11 (m， 1H)， 6.64- 6.81 (m， 3H )， 7.03- 7.14 (m， 2H)， 7.91 (s， 1H)， 9.62 (s， 1H).
実施例 8
[0091] [化 32]
Figure imgf000030_0002
1-10
'H-NMR (DMSO-d ) δ 1.27 (s， 9H)， 1.28—1.52 (m， 4H)， 1.83 (d， 2H， J = 11.6 Hz),
6
1.97 (d， 2H， J = 11.6 Hz), 2.10-2.24 (m， 1H)， 2.97-3.11 (m， 1H)， 6.62 (s， 1H)， 6.77 (t， 2H， J = 8.4 Hz), 7.29 (d， 1H， J = 8.4 Hz), 7.71 (s， 1H)， 9.76 (s， 1H).
実施例 9
[0092] [化 33]
Figure imgf000030_0003
Ή-NMR (DMSO-d ) δ 1.27 (s， 9H)， 1.28—1.50 (m， 4H)， 1.81 (d， 2H， J = 11.6 Hz),
6
1.96 (d， 2H， J = 11.6 Hz), 2.09—2.21 (m， 1H)， 2.95-3.11 (m， 1H)， 6.78 (d， 1H， J = 8 • 4 Hz), 6.88- 6.97 (m， 2H)， 6.99 (d， 1H， J = 8.4 Hz), 7.34 (t， 1H， J= 8.0 Hz), 8.14 ( s， 1H)， 9.70 (s, 1H).
実施例 10
[0093] [化 34]
Zヽ
Figure imgf000031_0001
H-NMR (DMSO-d ) δ 1.19 (t， 3H， J= 7.6Hz), 1.22-1.33 (m， 2H)， 1.36- 1.52 (m, 2
6
H)， 1.79 (d， 2H， J = 10.6 Hz), 1.93 (d， 2H， J = 10.6 Hz), 2.08- 2.20 (m， 1H)， 2.90- 3.11 (m， 3H)， 6.65 (d， 1H， J = 8.8 Hz), 6.79 (s， 1H)， 7.01 (d， 1H， J = 7.6 Hz), 7.34 ( d， 1H， J= 8.8 Hz), 8.10 (s， 1H)， 9.68 (s， 1H).
実施例 11
[0094] [化 35]
Figure imgf000031_0002
Ή-NMR (DMSO-d ) δ 1.22 (s， 3H)， 1.23 (s， 3H)， 1.28-1.41 (m， 2H)， 1.44- 1.61 (
6
m， 2H)， 1.89 (d， 2H， J = 11.6 Hz), 1.98 (d， 2H， J = 11.6 Hz), 2.19- 2.31 (m， 1H)， 2. 99-3.21 (m， 2H)， 6.67 (d， 1H， J= 6.8 Hz), 6.98 (d， 1H， J= 8.0 Hz), 7.20-7.35 (m， 2 H)， 7.36-7.51 (m， 2H)， 7.80 (d， 1H， J= 7.6 Hz), 8.10-8.23 (m， 2H)， 9.75 (s， 1H). 実施例 12
[0095] [化 36]
Figure imgf000031_0003
H-NMR (DMSO-d ) δ 1.26 (s， 9H)， 1.27-1.50 (m， 4H), 1.81 (d， 2H， J = 11.6 Hz), 1.96 (d， 2H， J = 11.6 Hz), 2.09-2.20 (m， 1H)， 2.98—3.11 (m， 1H)， 6.53- 6.82 (m， 4H )， 8.26 (s， 1H)， 9.69 (s， IH).
実施例 13
[0096] [化 37]
Figure imgf000032_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ 1.21 (s， 3H)， 1.23 (s， 3H)， 1.24-1.35 (m， 2H)， 1.36- 1.51 (
6
m， 2H)， 1.80 (d， 2H， J = 12.0 Hz), 1.93 (d， 2H， J = 12.0 Hz), 2.07- 2.20 (m， 1H)， 2. 93-3.20 (m， 2H), 6.65-6.80 (m, 2H), 6.96 (d， 1H， J= 7.6 Hz), 7.05-7.16 (m， 2H), 7. 91 (s， 1H)， 9.63 (s， IH).
実施例 14
[0097] [化 38]
Figure imgf000032_0002
Ή-NMR (DMSO-d ) δ 1.19 (t， 3H， J= 7.2Hz), 1.20-1.33 (m， 2H)， 1.36- 1.52 (m, 2
6
H)， 1.80 (d， 2H， J = 11.6 Hz), 1.93 (d， 2H， J = 11.6 Hz), 2.05- 2.20 (m， 1H)， 2.90- 3.10 (m， 3H)， 6.71 (d， 2H， J = 8.8 Hz), 7.02 (d， 1H， J = 8.0 Hz), 7.12 (d， 2H， J= 8.8 Hz), 7.91 (s， 1H)， 9.63 (s， IH).
実施例 15
[0098] [化 39]
Figure imgf000032_0003
H-NMR (DMSO-d ) δ 1.27 (s， 9H)， 1.30—1.58 (m， 4H)， 1.89 (d， 2H， J = 12.8 Hz),
6
1.99 (d， 2H， J = 12.8 Hz), 2.18-2.30 (m， 1H)， 2.98-3.12 (m， 1H)， 6.64 (d， 1H， J =6. 0 Hz), 6.80 (d， 1H， J =8.4 Hz), 7.20- 7.35 (m， 2H)， 7.38- 7.52 (m， 2H)， 7.80 (d， 1H , J = 7.6 Hz), 8.18 (d， 2H， J=7.6 Hz), 9.73 (s， 1H).
実施例 16
[0099] [化 40]
Figure imgf000033_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ 1.25 (s， 9H)， 1.26—1.42 (m， 4H)， 1.73 (d， 2H， J = 11.6 Hz),
6
1.91 (d， 2H， J = 11.6 Hz), 2.05—2.17 (m， 1H)， 2.90-3.07 (m， 1H)， 6.75 (d， 1H， J = 8 • 4 Hz), 6.89 (t， 1H， J = 8.0 Hz), 7.06 (s， 1H)， 7.29 (d， 2H， J = 8.0 Hz), 9.85 (s， 1H). 実施例 17
[0100] [化 41]
Figure imgf000033_0002
ί-13
Ή-NMR (DMSO-d ) δ 1.26 (s， 9H)， 1.27-1.50 (m， 4H)， 1.80 (d， 2H， J = 11.6 Hz),
6
1.96 (d， 2H， J = 11.6 Hz), 2.08-2.19 (m， 1H)， 2.95-3.11 (m， 1H)， 6.65 (d， 1H， J = 8 • 4 Hz), 6.73-6.88 (m， 3H)， 7.07 (t， 1H， J = 8.0 Hz), 7.94 (s， 1H)， 9.61 (s， 1H). 実施例 18
[0101] [化 42]
Figure imgf000033_0003
H-NMR (DMSO-d ) δ 1.20 (t， 3H， J= 7.2 Hz), 1.24-1.39 (m， 2H)， 1.43- 1.60 (m，
6
2H)， 1.88 (d， 2H， J = 11.6 Hz), 1.97 (d， 2H， J = 11.6 Hz), 2.18- 2.31 (m， 1H)， 2.89 -3.13 (m， 3H)， 6.66 (d， 1H， J= 6.0 Hz), 7.04 (d， 1H， J= 7.6 Hz), 7.21-7.34 (m， 2H): 7.35-7.51 (m， 2H)， 7.80 (d， 1H， J= 7.6 Hz), 8.10-8.21 (m， 2H)， 9.74 (s， 1H).
実施例 19
[0102] [化 43]
Figure imgf000034_0001
H-NMR (DMSO-d ) δ 1.26 (s， 9H)， 1.28—1.49 (m， 3H
6 )， 1.80 (d， 2H， J = 12.0 Hz),
1.94 (d， 2H， J = 12.0 Hz), 2.00-2.10 (m， 2H)， 2.91 (t， 2H， J= 8.0 Hz), 2.95-3.07 (m ， 1H)， 3.49 (t， 2H， J= 8.0 Hz), 6.41 (d， 1H， J = 7.6 Hz), 6.69- 6.81 (m， 2H)， 6.97- 7 .12 (m， 2H)， 9.54 (s， 1H).
実施例 20
[0103] [化 44]
Figure imgf000034_0002
1.3 22--pprrooppaannoo!l 化合物 I— 3 (432 mg， 1.0 mmol)とフエニルボロン酸 (183 mg， 1.5 mmol)を 2-プロパ ノール（2 mL)に溶解させ、室温で撹拌しながら 2 M-炭酸カリウム水溶液（2mL， 4.0 mmol),テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（35 mg， 0.03 mmol)を加えた。その 後湯浴温度 100 °Cで 75分撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあ け、酢酸ェチルで抽出した。水洗し飽和食塩水で洗った後に硫酸ナトリウムで乾燥し た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 1- 22 (227 mg ， 53%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ 1.27 (s， 9H)， 1.28-1.52 (m， 4H)， 1.82 (d， 2H， J = 11.6 Hz), 1.97 (d， 2H， J = 11.6 Hz), 2. 10-2.21 (m， 1H)， 2.97-3.11 (m， 1H)， 6.69-6.82 (m， 3H) ， 7.25 (t， 1H， J = 7.6 Hz), 7.39 (t， 2H， J = 7.6 Hz), 7.45 (d， 2H， J = 8.0 Hz), 7.55 (d ， 2H， J = 7.6 Hz), 7.81 (s， 1H)， 9.62 (s， 1H).
実施例 21
[0104] 以下の化合物も化合物 I 19とフエ二ルポロン酸を反応させて合成した。
[化 45]
Figure imgf000035_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ 1.27 (s， 9H)， 1.30—1.53 (m， 4H)， 1.83 (d， 2H， J = 11.6 Hz),
6
1.97 (d， 2H， J = 11.6 Hz), 2. 10-2.23 (m， 1H)， 2.96-3.12 (m， 1H)， 6.69 (d， 1H， J = 8 • 4 Hz), 6.79 (d， 1H， J = 8.4 Hz), 6.89—7.01 (m， 2H)， 7.22 (t， 1H， J = 8.0 Hz), 7.34 ( t， 1H， J = 7.6 Hz), 7.45 (t， 2H， J = 7.6 Hz), 7.55 (d， 2H， J = 7.6 Hz), 7.78 (s， 1H)， 9.64 (s， 1H).
[0105] 上記実施例と同様に、本発明化合物として、例えば以下の化合物も合成することが できる。 R1に使われる略号として次の置換基が用いられる。
[化 46]
t-Bu i-Pr £t Me (Q¾h evcl opropyi - r
Rl-l Rl-2 Hl 3 Ml-4 a1- S H1- β R^7
Wに使われる略号として次の置換基が用いられる。
[化 47]
SO S(¾ CO
W-l -'ϊ w,¾
R2に使われる略号として次の置換基が用いられる。
[化 48] H Me H2- 1 R2 2
Xに使われる略号として次の置換基が用いられる。
[化 49]
Figure imgf000036_0001
Yに使われる略号として次の置換基が用いられる。
[0106] [化 50]
CO服 CON(C¾) CSNH CSN(CH3)
¥-1 Y-2 ¥ 4
R8に使われる略号として次の置換基が用いられる。
[0107] [化 51]
H Me
Figure imgf000036_0002
zに使われる略号として次の置換基が用いられる。
[0108] [化 52]
Figure imgf000037_0001
[0109] [化 53]
ts〔o 5ll4
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
[0111] [化 55]
Figure imgf000040_0001
Z-109 2-110 Z-111 Z-112
[0112] 具体的に、式 (I)を用いて定義された化合物を示す。
[0113] (Ι^ΛΥ,Ι^,Χ,Υ,Ι^,ΖΧΚ1— 1，W—2，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— lVR1 1，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 5VR1— 1，W— 2， ー 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 6)，(Ri— 1，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 7)，(1^— 1，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 8)，(1^— 1，W 2，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z 9VR1 1，W 2，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 11 ),(^-1,\¥-2,^-1^-1,¥-1^8-1,2-12),(^-1,\¥-2^2-1^-1,¥-1^8- 1,2-13),(^-1,\¥-2^2-1^-1,¥-1^8-1,2-14),(^-1,\¥-2^2-1^-1,¥ — 1，R8— 1，Z— 16VR1— 1，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z VR1 1，W— 2，R2— 1 ，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 18)，(1^— 1，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 20)，(1^— 1，W -2,^-1^-1,¥-1^8-1,2-21),(^-1,\¥-2^2-1^-1,¥-1^8-1,2-22),( R1— 1，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 23)，(1^ 1，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1， Z 24VR1 1，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 25VR1— 1，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Ζ— 26VR1— 1，W— 2，R2— 1，Χ— 1，Υ— 1，R8— 1，Ζ 28VR1 1，W— 2，R2— 1，Χ — 1，Y— 1，R8— 1，Ζ— 29)，(1^— 1，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Ζ— 30)，(1^— 1，W— 2， R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 31)，(1^— 1，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 32)，(1^— 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ—Λ\'ΐ— τΗ)'(ΐ0ΐ—Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ—τΗ) '(00ΐ—Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ Λ\'ΐ—τΗ)'(66— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—
Λ\'ΐ τΗ)'(86— Ζ'ΐ 8Η'ΐ—人 'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ—τΗ)' 6— Ζ'ΐ 8Η'ΐ—人 'ΐ—Χ' ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ—τΗ)'(96 Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ τΗ)'(%— Ζ'ΐ—8Η'ΐ— 入 'ΐ— Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)' 6— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ— Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)'(Ζ6— Ζ'ΐ 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)'(ΐ6— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)' (06— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'ΐ τΗ)' 8— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\
'ΐ— τΗ)'(ε8— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ— Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)'(Ζ8— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ— Χ'ΐ—
ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)'(ΐ8— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—人 'ΐ Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)'(08— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'ΐ—τΗ)'(6Α— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)'( 一Ζ'ΐ—
8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ— Λ\'ΐ τΗ)'(9Α— Ζ'ΐ 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ—Λ\'ΐ τΗ)' Α Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ τΗ)'(0Α— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'ΐ
— τΗ)'(69— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—人 'ΐ— Χ'ΐ—„Η'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)'(89— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—人 'ΐ— Χ'ΐ—„Η 'Ζ—Λ\'ΐ τΗ)' 9— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ—τΗ)' 9— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ— Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ—τΗ)'(09— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)'(69— Ζ'ΐ—8Η'ΐ 一入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ— Λ\'ΐ τΗ)'(89— Ζ'ΐ 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ— Λ\'ΐ τΗ)' S— Z
'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'ΐ—τΗ)'( — Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ τΗ
)'( — Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ— Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ— TH)'(£S— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ— Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ—
Λ\'ΐ τΗ)'(¾— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ—τΗ)'(ΐ9— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ' ΐ ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ— TH)'(OS Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)'(6 一 Ζ'ΐ— 8Η'ΐ— 入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ—Λ\'ΐ— τΗ)'(8 ー Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)' ( Ζ'ΐ 一 8Η'ΐ—入 'ΐ一 Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)'(9 一 Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ一 Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)' ( Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ—Λ\'ΐ— τΗ)' ( Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ— Λ\
'ΐ— τΗ)'(ε Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ— Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)' ( 一 Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ— Χ'ΐ—
ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)' ( Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—人 'ΐ Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)'(6ε— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'ΐ—τΗ)'(8ε— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ τΗ)'(9ε— Ζ'ΐ—
8Η'ΐ—入 'ΐ— Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)'(9ε— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ— Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)'( ε— ζ'ΐ— 8Η'Ϊ 入 'ΐ— χ'ΐ— ζΗ'Ζ— Λ\'Ϊ— ΤΗ)'(εε— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ— Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ
1?09990/.00Ζ«ΙΓ/Χ3«Ι 017 C9S9Z0/800Z OAV ι，ζ 109)ズ R1— 1，W- -2, - -i,x- 1,Y-1:，R8— 1，Z— llOVR1 1，W 3，R2— 1，X- - 1，
Y- 1，R8 1，Z— 1，W 3，R2 -i,x- -1,Y-1,R8-1,Z- 5)ズ R1 1，W—3， R2 - - 1， x- 1，Y—1，R8- -i，z— •6)ズ R1- — i，w- 3，R2— -1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z 7)， — 1，W— -3，
R2- - 1，X— 1，Y- -1，R8- - i，z— 8),(^- — 1，W— -3，R2 1，X 1，Y— 1，R8 1，Z 9)ズ R1— -1， w- -3,R2-1,X- - 1，Y_ - 1，R8- — i，z— lD R1- -1,W-3,R2-1,X -1,Y-1,R8-1,Z- 12) ズ R1— 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 13VR1— 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1,2-14),(^-1,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-16),(^-1,\¥-3^2-1^-1,¥ 1，R8— 1，Z VR1 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 18VR1— 1，W— 3，R2— 1 ，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 20)，(1^— 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 21)，(1^— 1，W 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 22VR1— 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 23)ズ R1— 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 24)，(1^ 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1， Z 25VR1 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z 26VR1 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1,^-1,2-28),(^-1,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-29),(^-1,\¥-3^2-1^ — 1，Y— 1，R8— 1，Ζ— 30)，(1^— 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Ζ— 31)，(1^— 1，W— 3， R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 32)，(1^— 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 33)，(1^— 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 34VR1— 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 3 5)，(1^ 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 36VR1— 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8 -1,2-38),(^-1,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-39),(^-1,\¥-3^2-1^-1, ¥-1^8-1,2-41),(^-1,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-42),(^-1,\¥-3,^ — 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 43)，(1^— 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 44)，(1^— 1， W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 45)，(1^ 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 46) ズ R1— 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 47)，(1^— 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1,2-48),(^-1,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-49),(^-1,\¥-3^2-1^-1,¥ -1,^-1,2-50),(^-1,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-51),(^-1,\¥-3^2-1 ^-1,¥-1^8-1,2-52),(^-1,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-53),(^-1,\¥ — 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 54)，(1^— 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 55)ズ R1— 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 57)，(1^ 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1， Z— 58)，(1^ 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 59)，(1^ 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— — 8H'Z—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ— Λ\'ΐ τΗ)'(8Ζ— Ζ'ΐ 8H'Z 入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ—Λ\'ΐ—τΗ)'
(9Ζ— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ 人 'ΐ Χ'ΐ— — Λ\'ΐ— τΗ) '( Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—人 'ΐ Χ'ΐ— — Λ\ 'ΐ τΗ)'( — Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ Λ\'ΐ—τΗ)'(εΖ Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—
^ ー Λ\'ΐ ( Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—人 'ΐ Χ'ΐ—^ ー Λ\'ΐ— τΗ)'(ΐΖ— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ 入
'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'ΐ—τΗ)'(0Ζ— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)'(8ΐ—Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ τΗ)'( —Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'ΐ τΗ)'(9 ΐ Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— ー Λ\'ΐ— — Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— ー Λ\'ΐ τΗ)'(εΐ Ζ'ΐ 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ Λ\'ΐ τΗ)'(Ζΐ— Ζ'ΐ 8Η'Ζ 入 'ΐ Χ'ΐ „Η ー Λ\'ΐ— τΗ)'(ΐ ΐ— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー Λ\'ΐ— τΗ)'(6— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ
Χ'ΐ—^ ー Λ\'ΐ— τΗ)'(8— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー Λ\'ΐ Ζ'ΐ— 8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'ΐ—τΗ)'(9— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ τΗ)'(9— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—人 'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ Λ\'ΐ— τΗ)'(ΐ—Ζ'ΐ— 8Η'Ζ 人 'ΐ—Χ'ΐ—— Η'Ζ Λ\'ΐ— τΗ)'(Οΐ ΐ— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ— Χ'ΐ— ζΗ'ε— Λ\'ΐ τΗ)'(60ΐ— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ— Χ'ΐ— Η'ε Λ\ 'ΐ τΗ)'(ΐΟΐ— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ— Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'ΐ— τΗ)'(00ΐ— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ— X' ΐ—ζΗ'ε Λ\'ΐ—τΗ)'(66— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'ΐ τΗ)'(86— Ζ'ΐ—8Η'ΐ— 入 'ΐ— Χ'ΐ— ζΗ'ε— Λ\'ΐ— 6— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—人 'ΐ— Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'ΐ τΗ)'(96— Ζ'ΐ — 8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'ΐ τΗ)'(%— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε—Λ\'ΐ—τΗ)' 6— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'ε—Λ\'ΐ τΗ)'(Ζ6— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'ε Λ\ 'ΐ τΗ)'(ΐ6 Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'ΐ—τΗ)'(06 Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ— ζΗ'ε—Λ\'ΐ—τΗ)' 8— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'ΐ τΗ)'(ε8— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ
'ΐ— Χ'ΐ— ζΗ'ε— Λ\'ΐ— τΗ)'(Ζ8— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—人 'ΐ— Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'ΐ— τΗ)'(ΐ8— Ζ'ΐ—
8Η'ΐ -入
'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε—Λ\'ΐ—τΗ)'(08 Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'ΐ τΗ)'(6Α Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ— Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'ΐ— — Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ— Χ'ΐ— ζΗ'ε— Λ\'ΐ— τΗ)'(9
Α Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'ΐ τΗ)'(^— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε—Λ\'ΐ τΗ) '((^— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'ΐ— τΗ)'(69— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ—^
'ε— Λ\'ΐ τΗ)'(89— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ— Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'ΐ— 9— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ—
Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'ΐ— τΗ)' 9— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'ΐ— τΗ)'(09— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ t09990/L00Zdr/lDd C9S9Z0/800Z OAV 'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'ΐ—τΗ)'(86— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ τΗ)' 6— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ τΗ)'(96— Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'ΐ τΗ)'(9
6— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)' 6— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ — τΗ)'(Ζ6— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ— Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)'(ΐ6— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ 入 'ΐ— Χ'ΐ— ΖΗ
'Ζ—Λ\'ΐ τΗ)'(06 Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ Λ\'ΐ—τΗ)' 8— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—
Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ—τΗ)'(ε8— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ τΗ)'(Ζ8— Ζ'ΐ—8Η'Ζ 一入 'ΐ Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)'(ΐ8— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)'(08— Ζ 'ΐ—8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'ΐ—τΗ)'(6Α— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ τΗ
— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)'(9Α— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ 入 'ΐ Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ τΗ)'(^— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ—τΗ)'(0Α— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ' ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ—τΗ)'(69— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)'(89— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—
Figure imgf000044_0001
τΗ)' 9— Ζ'ΐ 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)'(09— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ 入 'ΐ Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)'
(6S— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ 人 'ΐ Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ— TH)'(8S— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—人 'ΐ Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\ 'ΐ— τΗ)'( Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ Λ\'ΐ—τΗ)'( Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ— ζΗ'Ζ—Λ\'ΐ—τΗ)'( — Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ τΗ)'(ε9— Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ
'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'ΐ—τΗ)'(¾— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ τΗ)'(ΐ9— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ τΗ)'(09— Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'ΐ τΗ)'(6 一 Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)'(8 一Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ — τΗ) '(^— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—人 'ΐ— Χ'ΐ—„Η'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)'(9 一 Ζ'ΐ— 8Η'Ζ 人 'ΐ— Χ'ΐ—„Η
'Ζ—Λ\'ΐ τΗ)'(^— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ—τΗ)'(^— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—
Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ—τΗ)'(ε Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ τΗ)'(^— Ζ'ΐ—8Η'Ζ 一入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ— Λ\'ΐ—τΗ)' ( Ζ'ΐ 8Η'Ζ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ— Λ\'ΐ τΗ)'(6ε— Ζ 'ΐ—8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'ΐ—τΗ)'(8ε— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ τΗ )'(9ε— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ— τΗ)'(9ε— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ 入 'ΐ Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ—
Λ\'ΐ τΗ)'( ε Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ Λ\'ΐ—τΗ)'(εε Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ' ΐ ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ τΗ) '(^— Ζ'ΐ 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ ΖΗ'Ζ— Λ\'ΐ τΗ)'(ΐε Ζ'ΐ 8Η'Ζ— 入 'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ—τΗ)'(θε Ζ'ΐ 8Η'Ζ—入 'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'ΐ τΗ)'(6Ζ— Ζ'ΐ 09990/L00ZdT/13d C9S9Z0/800Z OAV Y— 2，R8— 1，Z— 99)，(1^— 1，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— lOOVR1— 1，W— 2，R2 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— lOlVR1— 1，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 109)，(1^ ΐΛν—ζ,^—ι,χ—ι,γ—ζ,^—ι,ζ—ιιο ^—ΐΛν—β,ι^—ι,χ—ι,γ—ζ,ι^—ι,ζ— R1— 1，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Ζ— 5VR1— 1，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Z— 6VR1— 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 7)，(1^ 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Ζ 8VR1 1，W 3，R2— 1，Χ— 1，Υ 2，R8— 1，Ζ 9VR1 1，W 3，R2— 1，Χ—
1, ¥-2^8-1,2-11),(^-1,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8-1,2-12),(^-1,\¥-3,^ 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Ζ— 13VR1— 1，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Ζ— VR1— 1， W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 16)，(1^ 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 17) ズ R1— 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 18VR1— 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 20VR1— 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 21)，(1^ 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y -2,^-1,2-22),(^-1,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8-1,2-23),(^-1,\¥-3^2-1 ^-1,¥-2^8-1,2-24),(^-1,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8-1,2-25),(^-1,\¥ 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Ζ 26VR1 1，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Ζ— 28)ズ R1— 1，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Ζ— 29)，(1^ 1，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1， Z— 30)，(1^ 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 31)，(1^ 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y—
2, ^-1,2-32),(^-1,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8-1,2-33),(^-1,\¥-3^2-1^ -1,¥-2^8-1,2-34),(^-1,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8-1,2-35),(^-1,\¥-3, ^-1^-1,¥-2^8-1,2-36),(^-1,\¥-3^2-1^-1,¥-2,^-1,2-38),(^- 1，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Ζ— 39)，(1^ 1，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Ζ— 4 D R1— 1，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Ζ 42VR1 1，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8 1，Z 43VR1 1，W 3，R2— 1，X— 1，Y 2，R8— 1，Z 44)，(1^ 1，W 3，R2— 1，X— 1， ¥-2^8-1,2-45),(^-1,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8-1,2-46),(^-1,\¥-3,^ -1^-1,¥-2^8-1,2-47),(^-1,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8-1,2-48),(^-1, W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 49)，(1^ 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 50) ズ R1— 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 51)，(1^ 1，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1,2-52),(^-1,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8-1,2-53),(^-1,\¥-3^2-1^-1,¥ -2,^-1,2-54),(^-1,\¥-3 'Ζ—Λ\'Ζ— τΗ)'( — Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(εΖ Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—
Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(^— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(ΐΖ— Ζ'ΐ—8Η'ΐ 一入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー Λ\'Ζ— τΗ)'(ΟΖ— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー Λ\'Ζ— τΗ)'(8ΐ— Ζ 'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'Ζ— τΗ)'( —Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ )'(9ΐ—Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)' ΐ—Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—
Λ\'Ζ— τΗ)'(εΐ—Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(Ζΐ—Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ — ζΗ'Ζ—Λ\'Ζ— τΗ)'(ΐ ΐ—Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(6— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ
'ΐ Χ'ΐ—^ ー Λ\'Ζ— τΗ)'(8— Ζ'ΐ 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー Λ\'Ζ Ζ'ΐ 8Η 'ΐ一入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー Λ\'Ζ— τΗ)'(9— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー Λ\'Ζ— — Ζ 'ΐ 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー Λ\'Ζ— τΗ)'(ΐ— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー Λ\'Ζ— τΗ) [fUO
(Οΐ ΐ Ζ'ΐ—。 H'Z 入 'ΐ Χ'ΐ ζΗ'ε Λ\'ΐ—
60ΐ Ζ'ΐ—。 Η'Ζ—人 'ΐ Χ'ΐ ζΗ'ε Λ\'ΐ τΗ)'(ΐΟΐ Ζ'ΐ 8Η'Ζ 人 'ΐ Χ'ΐ ζΗ'ε—
Λ\'ΐ— τΗ)'(ΟΟΐ— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—人 'ΐ— Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'ΐ— τΗ)'(66— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—人 'ΐ— X' ΐ—ζΗ'ε Λ\'ΐ—τΗ)'(86— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'ΐ τΗ)' 6— Ζ'ΐ—8Η'Ζ— 入 'ΐ— Χ'ΐ— ζΗ'ε— Λ\'ΐ— τΗ)'(96— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—人 'ΐ— Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'ΐ Ζ'ΐ
8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'ΐ— τΗ)' 6— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ 入 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'ΐ—
(Ζ6— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ 入 'ΐ— Χ'ΐ— ζΗ'ε— Λ\'ΐ τΗ)'(ΐ6— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ— Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\ 'ΐ— τΗ)'(06— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'ΐ—τΗ)' 8— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—
ζΗ'ε—Λ\'ΐ—τΗ)'(ε8— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'ΐ τΗ)'(Ζ8— Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ
'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε—Λ\'ΐ—τΗ)'(ΐ8 Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'ΐ τΗ)'(08 Ζ'ΐ—
8Η'Ζ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'ε Λ\'ΐ τΗ)'(6Α— Ζ'ΐ 8Η'Ζ 入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'ε—Λ\'ΐ τΗ)'
Α Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ— Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'ΐ— τΗ)'(9Α— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ— Χ'ΐ— ζΗ'ε— Λ\'ΐ
Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'ΐ— τΗ) '((^— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ 入 'ΐ Χ'ΐ—^
'ε—Λ\'ΐ τΗ)'(69 Ζ'ΐ 8Η'Ζ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'ε— Λ\'ΐ τΗ)'(89 Ζ'ΐ 8Η'Ζ—入 'ΐ—
Χ'ΐ—^ 'ε Λ\'ΐ—τΗ)' 9— Ζ'ΐ 8Η'Ζ—人 'ΐ—Χ'ΐ— Η'ε Λ\'ΐ τΗ)'(½— Ζ'ΐ 8Η' Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'ΐ— τΗ)'(09— Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε—Λ\'ΐ τΗ)'(69—
Ζ'ΐ 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— 'ε Λ\'ΐ TH)'(8S— Ζ'ΐ 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— 'ε Λ\'ΐ— τΗ)'( — Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'ΐ—τΗ)'( — Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ' t09990/L00Zdr/lDd 9 C9S9Z0/800Z OAV )'(%— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)' 6— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(Ζ6— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(ΐ6— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ' ΐ ^ ー Λ\'Ζ— τΗ)'(06— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー Λ\'Ζ— τΗ)' 8— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'Ζ— τΗ)'(ε8— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(Ζ8— Ζ'ΐ 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー Λ\'Ζ— τΗ)'(ΐ8— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー Λ\'Ζ—
(08 Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'Ζ— τΗ)'(6Α Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\ ー Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー Λ\'Ζ— τΗ)'(9Α— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'Ζ—Λ\'Ζ— τΗ)'(^— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(0Α— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ 'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'Ζ— τΗ)'(69— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(89— Ζ'ΐ—
8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)' 9— Ζ'ΐ 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ—Λ\'Ζ— τΗ)' 9— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(09— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ τΗ)'(69— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ— — Λ\'Ζ— τΗ)'(89— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—„Η ー Λ\'Ζ S— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ— Η'Ζ— Λ\'Ζ— — Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ
Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'( — Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(ε9— Ζ'ΐ—8Η'ΐ
—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(¾— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(ΐ9— Ζ
'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'Ζ— τΗ)'(09— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ
)'(6 一Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(8 一Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—
Λ\'Ζ— τΗ)' ( Ζ'ΐ 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(9 ー Ζ'ΐ 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ' ΐ ^ ー Λ\'Ζ ( Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー Λ\'Ζ ( ー Ζ'ΐ— 8Η'ΐ— 入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ—Λ\'Ζ— τΗ)'(ε ー Ζ'ΐ 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)' ( Ζ'ΐ 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー Λ\'Ζ ( Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー Λ\'Ζ—
(6ε— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—人 'ΐ Χ'ΐ— — Λ\'Ζ— τΗ)'(8ε— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—人 'ΐ Χ'ΐ— — Λ\ ー τΗ)'(9ε— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー Λ\'Ζ— τΗ)'(9ε— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ— ^ ー Λ\'Ζ— — Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—人 'ΐ Χ'ΐ— — Λ\'Ζ— τΗ)'(εε Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入
'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'Ζ— τΗ)'(Ζε Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(ΐε Ζ'ΐ—
8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(0ε— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'Ζ— τΗ)'(6 Ζ— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ— ー Λ\'Ζ— τΗ)'(8Ζ— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ— ー Λ\'Ζ τΗ)'(9Ζ— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ— — Λ\'Ζ— τΗ) '( Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ Η 09990/L00ZdT/13d 9 C9S9Z0/800Z OAV 'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε—Λ\'Ζ— τΗ)'(ΐ9— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ )'(09 Ζ'ΐ 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(6 一Ζ'ΐ 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'ε—
Λ\'Ζ— τΗ)'(8 ー Ζ'ΐ 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'ε Λ\'Ζ— τΗ)' ( Ζ'ΐ 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ' ΐ—ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(9^— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(^— Ζ'ΐ—8Η'ΐ— 入 'ΐ—χ'ΐ
Figure imgf000048_0001
8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'Ζ ( Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'Ζ—
( Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(6ε— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\ ー τΗ)'(8ε— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(9ε— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)' ε Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—人 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'Ζ— — Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入
'ΐ—χ'ΐ—ζΗ'ε—Λ\'ζ—τΗ)'(εε—ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—χ'ΐ—ζΗ'ε—Λ\'ζ—τΗ)'(ζε—ζ'ΐ—
8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(ΐε Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε—Λ\'Ζ— τΗ)'(0 S— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ— Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(6Ζ— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ— Χ'ΐ— ζΗ'ε— Λ\'Ζ τΗ)'(8Ζ— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—„Η'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(9Ζ— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—„Η 'ε—Λ\'Ζ— τΗ)'( — Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'( — Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ— Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(εΖ Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(^— Ζ'ΐ—8Η'ΐ —λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(ΐΖ— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(0Ζ— Ζ 'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε—Λ\'Ζ— τΗ)'(8ΐ—Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ )'( —Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(9ΐ—Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε—
Λ\'Ζ— τΗ)'( ΐ—Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(εΐ—Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ' ΐ ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(Ζΐ— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(ΐ ΐ— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ— 入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'ε—Λ\'Ζ— τΗ)'(6— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(8— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'ε Λ\'Ζ— τΗ)' Ζ'ΐ 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'ε—Λ\'Ζ— τΗ)'(9— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'Ζ— — Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ )'(ΐ—Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(0ΐ ΐ—Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(60ΐ—Ζ'ΐ 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(ΐ0ΐ—Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ 'ΐ Λ\'Ζ— τΗ)'(00ΐ— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—人 'ΐ Χ'ΐ— — Λ\'Ζ— τΗ)'(66— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ 一入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(86— Ζ'ΐ 8Η'ΐ—人 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)' 6— Ζ 'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'Ζ— τΗ)'(96— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ
1?09990/ .00Ζ«ΙΓ/Χ3«Ι C9S9Z0/800Z OAV 2-52),(^-2,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-53),(^-2,\¥-3^2-1^-1,¥- 1,^-1,2-54),(^-2,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-55),(^-2,\¥-3^2-1^ -1,¥-1^8-1,2-57),(^-2,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-58),(^-2,\¥-3, R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 59)，(1^— 2，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 60)，(1^— 2，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 64VR1— 2，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 6 7)，(1^ 2，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 68)，(1^ 2，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8 -1,2-69),(^-2,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-70),(^-2,\¥-3^2-1^-1, ¥-1^8-1,2-74),(^-2,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-76),(^-2,\¥-3,^ 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 77)，(1^ 2，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 79)，(1^ 2， W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 80)，(1^— 2，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 81) ズ R1—2， W—3， R2—
1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z 82VR1 2，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 83)，(1^ 2，W — 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 84)，(1^— 2，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 90)ズ R1— 2，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 91)，(1^ 2，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1， Z— 92)，(1^— 2，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 94)，(1^— 2，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1,^-1,2-95),(^-2,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-96),(^-2,\¥-3^2-1^ -1,¥-1^8-1,2-97),(^-2,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-98),(^-2,\¥-3, R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 99)，(1^— 2，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— lOO R1 2，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— lOlVR1— 2，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z — 109)，(1^ 2，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 110)ズ R1— 2，W— 2，R2— 1，X— 1，Y 2，R8— 1，Z— lVR1— 2，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 5VR1— 2，W— 2，R2— 1，X 1，Y— 2，R8— 1，Z— 6VR1— 2，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 7)，(1^ 2，W— 2，R2 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 8VR1— 2，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z ， 1 2，W -2,^-1^-1,¥-2^8-1,2-11),(^-2,\¥-2^2-1^-1,¥-2^8-1,2-12),( R1— 2，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 13)，(1^ 2，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1， Z— 14VR1— 2，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 16VR1— 2，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Ζ— 17)，(1^ 2，W— 2，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Ζ— 18VR1— 2，W— 2，R2— 1，Χ -1,¥-2^8-1,2-20),(^-2,\¥-2^2-1^-1,¥-2^8-1,2-21),(^-2,\¥-2, )'(ΐ6— Ζ'ΐ— 8H'Z—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー Λ\'Ζ— τΗ)'(06— Ζ'ΐ— 8H'Z 入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー Λ\'Ζ— τΗ)'( 8— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—人 'ΐ— Χ'ΐ— — Λ\'Ζ— τΗ)'(ε8— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—人 'ΐ— X' ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(Ζ8— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(ΐ8— Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'Ζ— τΗ)'(08 Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(6Α Ζ'ΐ
— 8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'( 一Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'Ζ— τΗ)' (9Α— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ 入 'ΐ Χ'ΐ— ー Λ\'Ζ— — Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— ー Λ\ 'Ζ— τΗ)'(0Α— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(69— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ— ζΗ'Ζ—Λ\'Ζ— τΗ)'(89— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)' 9— Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ 'ΐ Χ'ΐ—^ ー Λ\'Ζ— τΗ)' 9— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー Λ\'Ζ— τΗ)'(09— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(69— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ 入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ—Λ\'Ζ— τΗ)'(8 S— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ— Χ'ΐ— — Λ\'Ζ S— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ— Χ'ΐ— Λ\'Ζ
— τΗ)'( — Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—„Η'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'( — Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—„Η 'Ζ—Λ\'Ζ— τΗ)'(ε9— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(¾— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ— Χ'ΐ—^ ー Λ\'Ζ— τΗ)'(ΐ9— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—人 'ΐ Χ'ΐ—^ ー Λ\'Ζ— TH)'(OS— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ
—入 'ΐ— Χ'ΐ— — Λ\'Ζ— τΗ)'(6 — Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—人 'ΐ— Χ'ΐ— — Λ\'Ζ— τΗ)'(8 — Ζ
)'(9 一Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(9 一Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—
Λ\'Ζ ( 一 Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—人 'ΐ— Χ'ΐ— — Λ\'Ζ— τΗ)'(ε Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—人 'ΐ— X' ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(^— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(ΐ Ζ'ΐ—8Η'Ζ— 入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ—Λ\'Ζ— τΗ)'(6ε— Ζ'ΐ 8Η'Ζ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(8ε— Ζ'ΐ
— 8Η'Ζ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(9ε— Ζ'ΐ 8Η'Ζ 入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ—Λ\'Ζ— τΗ)' (9ε— Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'Ζ— τΗ)'( :— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\ ー τΗ)'(εε Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー Λ\'Ζ— τΗ) '(^— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— ^ ー Λ\'Ζ— τΗ)'(ΐε Ζ'ΐ 8Η'Ζ—人 'ΐ Χ'ΐ Λ\'Ζ— τΗ)'(θε Ζ'ΐ 8Η'Ζ 入 'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'Ζ— τΗ)'(6Ζ— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(8Ζ— Ζ'ΐ—
8Η'Ζ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(9Ζ— Ζ'ΐ 8Η'Ζ 入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ—Λ\'Ζ— τΗ)'(9 Ζ— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— ー Λ\'Ζ ( Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— ー Λ\'Ζ
— τΗ)'(εΖ Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(^— Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ 09990/L00ZdT/13d 6V C9S9Z0/800Z OAV 'ΐ—8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε—Λ\'Ζ— τΗ)'(8 一Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ ) '( Ζ'ΐ 8Η'Ζ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(9 一Ζ'ΐ 8Η'Ζ 入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'ε—
Λ\'Ζ— τΗ)'(^— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(^— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ' ΐ—ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(ε^ Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(^— Ζ'ΐ—8Η'Ζ— 入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'ε—Λ\'Ζ— τΗ)' ( Ζ'ΐ 8Η'Ζ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'ε Λ\'ζ τΗ)'(6ε— Ζ'ΐ 8Η'Ζ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'ε Λ\'ζ— τΗ)'(8ε— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ 入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'ε—Λ\'Ζ— τΗ)' (9ε— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'½ε Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\ 'Ζ— τΗ)'( — Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(εε Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ) '(^— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—人 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(ΐε Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε—Λ\'Ζ— τΗ)'(0ε— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(6Ζ— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(8Ζ— Ζ'ΐ 8Η'Ζ 入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'ε—Λ\'Ζ— τΗ)'(9 Ζ— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ— Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ) '( 一 Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ— Χ'ΐ— ζΗ'ε— Λ\'Ζ — ( Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ—Χ'ΐ—„Η'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(εΖ Ζ'ΐ— 8Η'Ζ 入 'ΐ—Χ'ΐ—„Η 'ε—Λ\'Ζ— τΗ)'(^— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(ΐΖ— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—
Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(ΟΖ— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— Η'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(8ΐ— Ζ'ΐ— 8Η' Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'( —Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε—Λ\'Ζ— τΗ)'(9ΐ— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'Ζ— — Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(εΐ—Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(Ζΐ—Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε — Λ\'Ζ— τΗ)'(ΐ ΐ—Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(6— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ—Χ' ΐ ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(8— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'Ζ Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入' ΐ Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(9— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'Ζ— — Ζ'ΐ— 8Η' Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(ΐ—Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε—Λ\'Ζ— τΗ)'(0ΐ ΐ— Ζ'ΐ 8Η'Ζ—入 'ΐ—Χ'ΐ— 'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(60ΐ—Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'Ζ— τΗ)'(ΐΟΐ— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ— Χ'ΐ— — Λ\'Ζ— τΗ)'(00ΐ— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ 入 'ΐ— Χ'ΐ— ΖΗ 'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(66— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ— Χ'ΐ— Η'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(86— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ— Χ'ΐ—^ 'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)' 6— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—人 'ΐ—Χ'ΐ—^ 'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(96— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ —λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(%— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)' 6— Ζ 'ΐ 8Η'Ζ 入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー Λ\'Ζ— τΗ)'(Ζ6— Ζ'ΐ 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー Λ\'Ζ— τΗ 09990/L00ZdT/13d 09 C9S9Z0/800Z OAV Z— 49VR1— 2，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 50)，(1^ 2，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Ζ— 51)，(Ι^ 2，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Ζ— 52VR1— 2，W— 3，R2— 1，Χ -1,¥-2^8-1,2-53),(^-2,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8-1,2-54),(^-2,\¥-3, R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Ζ— 5
5)，(1^ 2，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Ζ— 57)，(1^ 2，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8 -1,2-58),(^-2,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8-1,2-59),(^-2,\¥-3^2-1^-1, Y— 2，R8— 1，Z— 60)，(1^— 2，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 64)，(1^— 2，W— 3，R2 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z 67VR1 2，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 68)，(1^ 2， W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Ζ— 69)，(1^ 2，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Ζ— 70) ズ R1— 2，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Ζ— 74VR1— 2，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1,2-76),(^-2,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8-1,2-77),(^-2,\¥-3^2-1^-1,¥ — 2，R8— 1，Z— 79)，(1^— 2，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 80)，(1^— 2，W— 3，R2— 1 ，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— SlVR1— 2，W— 3， ー 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 82)，(1^ 2，W — 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 83)，(1^— 2，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 84)ズ ^-2,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8-1,2-90),(^-2,\¥-3^2-1^-1,¥-2,^-1, Z— 91)，(1^ 2，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z 92VR1 2，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Ζ— 94)，(1^— 2，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Ζ— 95)，(1^— 2，W— 3，R2— 1，Χ -1,¥-2^8-1,2-96),(^-2,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8-1,2-97),(^-2,\¥-3, ^-1^-1,¥-2^8-1,2-98),(^-2,\¥-3^2-1^-1,¥-2,^-1,2-99),(^- 2，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Ζ— lOO R1— 2，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Ζ— lO R1— 2，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Ζ— 109)，(1^ 2，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2 ，R8— 1，Ζ— 110)
(R1— 5，W— 2，R2— 1，Χ— 1，Υ— 1，R8— 1，Ζ D R1— 5，W— 2，R2— 1，Χ— 1，Υ— 1，R8— 1， Z 5VR1— 5，W 2，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z 6VR1— 5，W 2，R2— 1，X— 1，Y— 1， R8— 1，Ζ— 7)，(1^ 5，W 2，R2— 1，Χ— 1，Υ— 1，R8— 1，Ζ 8VR1— 5，W 2，R2— 1，Χ— 1， ¥-1^8-1,2-9),(^-5,\¥-2^2-1^-1,¥-1^8-1,2-11),(^-5,\¥-2,^- 1^-1,¥-1^8-1,2-12),(^-5,\¥-2^2-1^-1,¥-1^8-1,2-13),(^-5,\¥ -2,^-1^-1,¥-1^8-1,2-14),(^-5,\¥-2^2-1^-1,¥-1^8-1,2-16),( 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー A\'S— τΗ)'(ΐ8— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー A\'S— (08 Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'9— τΗ)'(6Α Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\
'S— — Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー A\'S— τΗ)'(9Α— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'Ζ—Λ\'9— τΗ)'(^— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'(0Α— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ 'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'9— τΗ)'(69— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'(89— Ζ'ΐ—
8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)' 9— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'9— τΗ)' 9 Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ— ー A\'S— τΗ)'(09— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ— ー A\'S τΗ)'(69— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—„H'Z— A\'S— τΗ)'(89— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—„H ー A\'S S— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ— Η'Ζ— A\'S— — Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ
Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'( — Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'(ε9— Ζ'ΐ—8Η'ΐ
—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'(¾— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'(ΐ9— Ζ
'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'9— τΗ)'(09— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ
)'(6 一Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'(8 一Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—
Λ\'9— τΗ)'(^— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'(9 — Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ' ΐ ー A\'S ( Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー A\'S ( ー Ζ'ΐ— 8Η'ΐ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'9— τΗ)'(ε^ Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'(^— Ζ'ΐ 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー A\'S ( Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー A\'S—
(6ε— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—人 'ΐ Χ'ΐ— — A\'S— τΗ)'(8ε— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—人 'ΐ Χ'ΐ— — Λ\
'9— τΗ)'(9ε— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'(9ε— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ— ζΗ'Ζ—Λ\'9— τΗ)'( ε Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'(εε Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ 'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'9— τΗ)'(Ζε Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'(ΐε Ζ'ΐ—
8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'(0ε— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'9— τΗ)'(6 Ζ— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ— ー A\'S— τΗ)'(8Ζ— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ— ー A\'S
— τΗ)'(9Ζ— Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'( — Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ 'Ζ—Λ\'9— τΗ)'( — Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'(εΖ Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ— Χ'ΐ— — A\'S ( Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—人 'ΐ Χ'ΐ— — A\'S— τΗ)'(ΐΖ— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ 一入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー A\'S— τΗ)'(ΟΖ— Ζ'ΐ— 8Η'ΐ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー A\'S— τΗ)'(8ΐ— Ζ
'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'9— τΗ)'( —Ζ'ΐ—8Η'ΐ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ 09990/L00ZdT/13d 39 C9S9Z0/800Z OAV 1,2-82),(^-5,\¥-2^2-1^-1,¥-1^8-1,2-83),(^-5,\¥-2^2-1^-1,¥ — 1，R8— 1，Z— 84)，(1^— 5，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 90)，(1^— 5，W— 2，R2— 1 ^-1,¥-1^8-1,2-91),(^-5,\¥-2^2-1^-1,¥-1^8-1,2-92),(^-5,\¥ 2，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 94VR1— 5，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 95)ズ R1— 5，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 96)，(1^ 5，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1， Z— 97)，(1^ 5，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 98)，(1^ 5，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Ζ— 99)，(1^— 5，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— lOOVR1— 5，W— 2，R2— 1， X-1,Y-1,R8-1,Z-101),(R1-5,W-2,R2-1,X-1,Y-1,R8-1,Z-109),(R1-5,W
— 2，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 110)ズ R1— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 1)ズ R1— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 5)，(1^ 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z
— eVR1 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 7VR1— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8 1，Z— 8VR1— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z ， 1 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y 1，R8— 1，Ζ— llVR1— 5，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 1，R8— 1，Ζ— 12VR1— 5，W— 3，R2— 1
,χ—ι,γ—ι,^—ι,ζ— ν^—δΛν—β,ι^—ι,χ—ι,γ—ι,ι^—ι,ζ— α^—δΛν
-3,^-1^-1,¥-1^8-1,2-16),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-17),( R1— 5，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 1，R8— 1，Ζ— 18)，(1^ 5，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 1，R8— 1， Z— 20VR1— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 21VR1— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1,^-1,2-22),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-23),(^-5,\¥-3^2-1^ -1,¥-1^8-1,2-24),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-25),(^-5,\¥-3, ^-1^-1,¥-1^8-1,2-26),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-1,^-1,2-28),(^- 5，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 1，R8— 1，Ζ— 29VR1— 5，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 1，R8— 1，Ζ— 3 0)，(1^ 5，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 1，R8— 1，Ζ— 31)，(1^ 5，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 1，R8 -1,2-32),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-33),(^-5,\¥-3^2-1^-1, ¥-1^8-1,2-34),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-35),(^-5,\¥-3,^ -1^-1,¥-1^8-1,2-36),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-38),(^-5, W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 39)，(1^ 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 41) ズ R1— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 42VR1— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 43VR1— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 44)，(1^ 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y -1,^-1,2-45),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-46),(^-5,\¥-3^2-1 ^-1,¥-1^8-1,2-47),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-48),(^-5,\¥ 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 49VR1— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 50)ズ R1— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 51)，(1^ 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1， 2-52),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-53),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥- 1,^-1,2-54),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-55),(^-5,\¥-3^2-1^ -1,¥-1^8-1,2-57),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-58),(^-5,\¥-3, R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 59)，(1^— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 60)，(1^— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 64)，(1^— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 6 7)，(1^ 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 68)，(1^ 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8 -1,2-69),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-70),(^-5,\¥-3^2-1^-1, ¥-1^8-1,2-74),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-76),(^-5,\¥-3,^ 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 77)，(1^ 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 79)，(1^ 5， W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 80)，(1^— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 81) ズ R1—5， W—3， R2—
1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z 82VR1 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 83)，(1^ 5，W — 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 84)，(1^— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 90)ズ R1— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 91)，(1^ 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1， Z— 92)，(1^— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 94)，(1^— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1,^-1,2-95),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-96),(^-5,\¥-3^2-1^ -1,¥-1^8-1,2-97),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-1^8-1,2-98),(^-5,\¥-3, R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 99)，(1^— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— lOO R1 -δ,λν-β,Η'-Ι,Χ-Ι,Υ-Ι,^-Ι,Ζ-ΙθΟ Η'-δ,λν-β,Η'-Ι,Χ-Ι,Υ-Ι,^-Ι,Ζ — 109)，(1^ 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 1，R8— 1，Z— 110)ズ R1— 5，W— 2，R2— 1，X— 1，Y 2，R8— 1，Z— 1VR1— 5，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 5VR1— 5，W— 2，R2— 1，X 1，Y— 2，R8— 1，Z— 6VR1— 5，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 7)，(1^ 5，W— 2，R2 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 8VR1— 5，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z ， 1 5，W 2，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— llVR1— 5，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 12)ズ — 8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'( 一Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'9— τΗ)' (9Α— Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'9— τΗ)'(^— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\ '9— τΗ)'(0Α— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'(69— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ— ζΗ'Ζ—Λ\'9— τΗ)'(89— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)' 9— Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ 'ΐ Χ'ΐ—^ ー A\'S— τΗ)' 9— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー A\'S— τΗ)'(09— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'(69— Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'9— τΗ)'(8 S— Ζ'ΐ 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— ー A\'S S— Ζ'ΐ 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— ー A\'S
— τΗ)'( — Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'( — Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ ー A\'S— — Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— Η'Ζ— A\'S— — Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー A\'S— τΗ)'(ΐ9— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—人 'ΐ Χ'ΐ—^ ー A\'S— TH)'(OS— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ
—入 'ΐ— Χ'ΐ— — A\'S— τΗ)'(6 — Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—人 'ΐ— Χ'ΐ— — A\'S— τΗ)'(8 — Ζ
)'(9 一Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'(9 一Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—
A\'S ( 一 Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—人 'ΐ— Χ'ΐ— — A\'S— τΗ)'(ε Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—人 'ΐ— X' ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'(^— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'(ΐ Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'9— τΗ)'(6ε— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'(8ε— Ζ'ΐ
— 8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'(9ε— Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'9— τΗ)' (9ε— Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'9— τΗ)'( :— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\ '9— τΗ)'(εε Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'(Ζε Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ— ζΗ'Ζ—Λ\'9— τΗ)'(ΐε Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'(0ε— Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ 'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'9— τΗ)'(6Ζ— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'(8Ζ— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'(9Ζ— Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ—Λ\'9— τΗ)'(9 Ζ— Ζ'ΐ 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— ー A\'S ( Ζ'ΐ 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— ー A\'S
— τΗ)'(εΖ Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'(^— Ζ'ΐ—8Η'Ζ— λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ 'Ζ—Λ\'9— τΗ)'(ΐΖ— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'Ζ— Λ\'9— τΗ)'(0Ζ— Ζ'ΐ—8Η'Ζ—λ'ΐ— Χ'ΐ— — A\'S— τΗ)'(8ΐ— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—人 'ΐ Χ'ΐ— — A\'S— — Ζ'ΐ— 8Η'Ζ 一入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー A\'S— τΗ)'(9ΐ— Ζ'ΐ— 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ—^ ー A\'S— — Ζ 'ΐ 8Η'Ζ 入 'ΐ Χ'ΐ— ー A\'S— τΗ)'(εΐ Ζ'ΐ 8Η'Ζ—入 'ΐ Χ'ΐ— ー A\'S— τΗ 09990/L00ZdT/13d 99 C9S9Z0/800Z OAV 1，Z— 79)，(1^ 5，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 80)，(1^ 5，W— 2，R2— 1，X— 1，Y -2,^-1,2-81),(^-5,\¥-2^2-1^-1,¥-2^8-1,2-82),(^-5,\¥-2^2-1 ，X— 1，Y— 2，R8— 1，Ζ— 83)，(1^— 5，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Ζ— 84)，(1^— 5，W 2，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 90)，(1^ 5，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 91)ズ R1— 5，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 92)，(1^ 5，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1， Z— 94)，(1^— 5，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 95)，(1^— 5，W— 2，R2— 1，X— 1，Y—
2, ^-1,2-96),(^-5,\¥-2^2-1^-1,¥-2^8-1,2-97),(^-5,\¥-2^2-1^ -1,¥-2^8-1,2-98),(^-5,\¥-2^2-1^-1,¥-2^8-1,2-99),(^-5,\¥-2, R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— lOOVR1— 5，W— 2，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— lOl R1 -5,\¥-2^2-1^-1,¥-2,^-1,2-109),(^-5,\¥-2^2-1^-1,¥-2^8-1,2 — llOVR1— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— l R1— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2 ，R8— 1，Z— 5VR1— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 6VR1— 5，W— 3，R2— 1，X— 1 ,¥-2^8-1,2-7),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8-1,2-8),(^-5,\¥-3,^-1 ，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 9)，(1^ 5，W— 3， ー 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— lD R1— 5，W—
3, ^-1^-1,¥-2^8-1,2-12),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8-1,2-13),(^ 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 14VR1— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z -16),(^-5,\¥-3,^-1^-1,¥-2^8-1,2-17),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-2 ,^-1,2-18),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8-1,2-20),(^-5,\¥-3^2-1^ -1,¥-2^8-1,2-21),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8-1,2-22),(^-5,\¥-3, ^-1^-1,¥-2^8-1,2-23),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-2,^-1,2-24),(^- 5,\¥-3^2-1^-1,¥-2,^-1,2-25),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8-1,2-2 6),(^-5,\¥-3,^-1^-1,¥-2^8-1,2-28),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8 -1,2-29),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8-1,2-30),(^-5,\¥-3^2-1^-1, Y— 2，R8— 1，Z— 31VR1— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 32)，(1^ 5，W— 3，R2 -1^-1,¥-2^8-1,2-33),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8-1,2-34),(^-5, W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 35)，(1^ 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 36) ズ R1— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 38VR1— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1,2-39),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8-1,2-41),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥ -2,^-1,2-42),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8-1,2-43),(^-5,\¥-3^2-1 ，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 44VR1— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 45)，(1^— 5，W — 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 46VR1— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 47)ズ R1— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 48)，(1^ 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1， Z— 49VR1— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 50)，(1^ 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Ζ— 51)，(Ι^ 5，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Ζ 52VR1 5，W— 3，R2— 1，Χ -1,¥-2^8-1,2-53),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8-1,2-54),(^-5,\¥-3, R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Ζ— 5
5),(^-5,\¥-3,^-1^-1,¥-2^8-1,2-57),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8 -1,2-58),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8-1,2-59),(^-5,\¥-3^2-1^-1, Y— 2，R8— 1，Ζ— 60)，(1^— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Ζ— 64)，(1^— 5，W— 3，R2 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z 67VR1 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 68)，(1^ 5， W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Ζ— 69)，(1^ 5，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Ζ— 70) ズ R1— 5，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Ζ— 74VR1— 5，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1,2-76),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8-1,2-77),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥ — 2，R8— 1，Z— 79)，(1^— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 80)，(1^— 5，W— 3，R2— 1 ，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— SlVR1— 5，W— 3， ー 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 82)，(1^ 5，W — 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 83)，(1^— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z— 84)ズ ^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8-1,2-90),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-2,^-1, Z— 91)，(1^ 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Z 92VR1 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Ζ— 94)，(1^— 5，W— 3，R2— 1，X— 1，Y— 2，R8— 1，Ζ— 95)，(1^— 5，W— 3，R2— 1，Χ -1,¥-2^8-1,2-96),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-2^8-1,2-97),(^-5,\¥-3, ^-1^-1,¥-2^8-1,2-98),(^-5,\¥-3^2-1^-1,¥-2,^-1,2-99),(^- 5，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Ζ— lOO R1— 5，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Ζ— lO R1— 5，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2，R8— 1，Ζ— 109)，(1^ 5，W— 3，R2— 1，Χ— 1，Υ— 2 ，R8— 1，Ζ— 110)
式 (I)において、 Zと R8が隣接する窒素原子と一緒になつて置換基を有していてもよ い環を形成する場合を、式 (Π)に示す。 式 (π):
[化 56]
R2
[0117] Bに使われる略号として次の置換基が用いられる。
[化 57]
Figure imgf000059_0001
B- 8-ず B-i
[0118] 具体的に、式 (II)を用いて定義された化合物を示す。
[0119] (R'^R^X BHR1- 1,W-2,R2- 1,X- 1,Y- 1,B- D R1- 1,W-2,R2- Ι,Χ- Ι,Υ — 1，Β 2VR1— 1，W 2，R2 1，Χ 1，Υ 1，Β 3)，(Ι^ 1，W 2，R2 1，Χ 1，Υ 1，Β
1 1，W 2，R2 1，Χ 1，Υ 1，Β 5VR1— 1，W 2，R2 1，Χ 1，Υ 1，Β 7)ズ
Rに _1，W- -2,R2-1,X- - 1，Y- - 1，B— 8)ズ Rに - 1，W- -3,R2-1,X- - 1，Y- - 1，B— 1)ズ R1- -l, w- -3,R2- - 1，Χ— 1，Υ— -1，B— 2),(^- — 1，W- -3，R2- - 1，X 1，Y- - 1，B— 3),(^- — 1，W- -3，
R2- -ι,χ- _1，Υ— 1，Β— 4)ズ R1- — i，w- -3,R2- -i,x- _1，Y— 1，B— 5)ズ R1- — 1，W- -3,R2- -l,
X- -1，Υ— 1，Β 6)ズ R1- - 1，W- -3，R2- -i,x- -1，Y— 1，B - 7)ズ R1- — 1，W- -3，R2- -i,x- -i，
Υ- 1，Β— 8)ズ R1 - 1，W 3，R2 -i,x- — 1，Y— 1，B— 1)ズ R1 - 1，W 3，R2 -i,x- — 1，Y— 1，
Β- -1,W-3,R2し ι，χ — 1，Y- — 1，B— — 1，W— 3，R:し i，x — 1，Y- — 1，B— •4)，
(R1- — 1，W -3,R2-1,X — 1，Y- - 1，B- - 5)ズ R1. — 1，W -3,R2-1,X — 1，Y- - 1，B- _6)ズ R1- — 1
，w- 3，R2 1，X 1，Y- - 1，B- -7 R1 i，w- 3，R2 1，X 1，Y- - 1，B- -8)ズ R1 i，w- —2，
R2- -ι,χ- _1，Y 2，B— 1)ズ R1- — i，w- -2,R2- -i,x- _1，Y 2，B— 2)ズ R1- — 1，W- -2,R2- -l,
X- -1，Y— 2,8-3),(^- - 1，W- -2，R2- -i,x- -1，Y— 2，B - 4)ズ R1- — 1，W- -2，R2- -i,x- -i，
Y- -2，Β— 5)ズ R1 1，W 2，R2 -i,x- — 1，Y— -2，B— 6)ズ R1 1，W 2，R2 -i,x- — 1，Y— •2， 'ΐ- -Χ'ΐ- - 'Ζ- -τΗ)'(ε-ο^—入 'ΐ- -Χ'ΐ- -TH)'(Z-0'Z—入 'ΐ- -X
'ΐ- Η'ε- -τΗ)'(ΐ —入 'ΐ- -Χ'ΐ- - -ΤΗ)'(8 入 'ΐ- -Χ'ΐ-
'ζ— -ΡΑ'Ζ- τΗ)' - -ο'ζ- -入 'ΐ Χ'ΐ— - 'Ζ-秦. -ο'ζ- -入 'ΐ Χ'ΐ— - ' ζ- ■ΤΗ)'(9- -ο'ζ- -入 'ΐ— - - -ο'ζ- -入 'ΐ— -^)
-ο'ζ- -入 'ΐ— Χ'ΐ—; . -ο'ζ- -入 'ΐ— ■Χ'ΐ-; -0
'ζ. —入 'ΐ- -Χ'ΐ- 'Z-TH)'(8 -Ο'ΐ- —入 'ΐ- -Χ'ΐ- -ζΗ'ε- 'Z-TH)'( -Ο'ΐ- —入
'ΐ- -Χ'ΐ- -ζΗ'ε- -τΗ)'(9-0'ΐ —入 'ΐ- -Χ'ΐ- ε- - 'Ζ- -τΗ)'(9-0'ΐ —入 'ΐ- -X
'ΐ- - ζΗ'ε- - 'Ζ- - 8'ΐ—入 'ΐ- -Χ'ΐ- - - 'Ζ- -扉 8'ΐ—入 'ΐ- -Χ'ΐ-
'ε— -ΡΑ'Ζ- ΤΗ)'(Ζ- -Ο'ΐ- -入 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'ε- τΗ)'(ΐ- -Ο'ΐ- -入 'ΐ Χ'ΐ— - ' ζ- ■ΤΗ)'(8- -Ο'ΐ- -入 'ΐ— χ'τ-2Η'ε- 'Ζ- TH)'( - -Ο'ΐ- -入 'ΐ— χ'τ-2Η'ε- -^)
'(9. -Ο'ΐ- -入 'ΐ— Χ'ΐ—; ΤΗ)'(9- -Ο'ΐ- -入 'ΐ— ■Χ'ΐ-. -0
'ΐ. —入 'ΐ- -Χ'ΐ- -ζΗ'ε- Λ\^-τΗ)'(ε -Ο'ΐ- —入 'ΐ- -Χ'ΐ- -ζΗ'ε- -Ο'ΐ- —入
'ΐ- -Χ'ΐ- ε- -TH)'a-o'T —入 'ΐ- -Χ'ΐ- Η'ε- - 'Ζ- -τΗ)'(8-0'ΐ —入 'ΐ- -X
'ΐ- - 'Ζ- -τΗ)' 8'ΐ—入 'ΐ- -Χ'ΐ- -ΤΗ)'(9 8'ΐ—入 'ΐ- -Χ'ΐ-
'Ζ— -Ν'Ζ- τΗ) -Ο'ΐ- -入 'ΐ Χ'ΐ— τΗ)'(ε- -Ο'ΐ- -入 'ΐ Χ'ΐ— - ' ζ- - - -Ο'ΐ- -入 'ΐ— ■TH)'a- -Ο'ΐ- -入 'ΐ— tA' —
(8 -Q'Z- —入 'ΐ- -Χ'ΐ- -ζΗ'ε- 'T-TH)'( —入
'ΐ- -Χ'ΐ- - ζΗ'ε- - 'ΐ- -TH)'(9-0'Z —入 'ΐ- -Χ'ΐ- Η'ε- - 'ΐ- -TH)'(g-o'z —入 'ΐ- -X
'ΐ- Η'ε- - 'ΐ- - —入 'ΐ- -Χ'ΐ- Η'ε- - 'ΐ- -τΗ)'(ε 入 'ΐ- -Χ'ΐ-
'ε— - 'ΐ- τΗ) -ο'ζ- -入 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'ε- ■ 'ΐ- τΗ)'(ΐ- -入 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'ε- ■ ' τ- - -ο'ζ- -入 'ΐ— 'ΐ- TH)'( - -ο'ζ- -入 'ΐ— 'ΐ- -^)
'(9. -ο'ζ- -入 'ΐ— -Χ'ΐ—; ΤΗ)'(9- -ο'ζ- -入 'ΐ— -Χ'ΐ—; . -0
'ζ. —入 'ΐ- -Χ'ΐ- Λ\'ΐ-τΗ)'(ε -ο'ζ- —入 'ΐ- -Χ'ΐ- Λ\'ΐ-ΤΗ)'(Ζ —入
'ΐ- -Χ'ΐ- -^- - 'ΐ- -TH)'(T-0'Z —入 'ΐ- -Χ'ΐ- 2- - 'ΐ- -TH)'(8-0'Z —入 'ΐ- -X
'ΐ- - ζΗ'ε- - 'ΐ- -TH)'( —入 'ΐ- -Χ'ΐ- - - 'ΐ- -秦 入 'ΐ- -Χ'ΐ-
'ε— - 'ΐ- ΤΗ)'(9- -ο'ζ- -入 'ΐ Χ'ΐ— ζΗ'ε- ■ 'ΐ- . -ο'ζ- -入 'ΐ Χ'ΐ— ■ ' τ- Η)'(ε- -ο'ζ- -入 'ΐ— χ'τ-2Η'ε- 'ΐ- TH)'(Z- -ο'ζ- -入 'ΐ— χ'τ-2Η'ε- 'ΐ- -^)
'σ. -ο'ζ- -入 'ΐ— -Χ'ΐ—; ;Η'ε Λ\'Ϊ— ΤΗ)'(8- -ο'ζ- -入 'ΐ— -Χ'ΐ—; ΤΗ)' - -0 l709990/.00Zdf/X3d 69 C9S9Z0/800Z OAV -Q'Z- -入 'ΐ—■Χ'ΐ- 2Η'ε-Λ\'9- ΤΗ)'( -Q'Z- -入 'ΐ- Χ'ΐ— ζΗ'ε—Λ\'9— τΗ)'(9— 8
—入 'ΐ- -Χ'ΐ- -ζΗ'ε- -Λ\'9-ΤΗ)'(9 -入 'ΐ- -Χ'ΐ- ζΗ'ε A\'S— τΗ)'( — 8'Ζ 入
-Χ'ΐ- -ζΗ'ε_ -Λ\'9- -τΗ)'(ε-ο^ —入 'ΐ -Χ'ΐ- - A\'S— TH)'(Z— 8'Z 入 'ΐ—Χ
_ζΗ'ε- -Λ\'9- -τΗ)'(ΐ —入 'ΐ_ -Χ'ΐ- - -Λ\'9- _τΗ)'(8— —入 'ΐ Χ'ΐ—^
■ 'g- ΤΗ)'( -ο'ζ- -入 'ΐ Χ'ΐ— Λ\'9-秦— —入 'ΐ—Χ'ΐ—^ Λ\'
ΤΗ)'(9- -ο'ζ- -入 'ΐ
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— τΗ)
-入 'ΐ— ■Χ'ΐ- 2Η'Ζ-Λ\'9- -ο'ζ- -入 'ΐ- Χ'ΐ—^ A\'S— τΗ)'(ΐ— 8
—入 'ΐ— -Χ'ΐ- ― -Λ\'9-ΤΗ)'(8 -Ο'ΐ -入 'ΐ- -Χ'ΐ- ζΗ'ε A\'S— τΗ)' 8'ΐ—入 ΐ—Χ'ΐ— ζΗ'ε—Λ\'9— τΗ)'(9— 8'ΐ—入 'ΐ -Χ'ΐ- - Λ\'9— τΗ)'(9— 8'ΐ—入 'ΐ—Χ
Η'ε- - 'g- - -Ο'ΐ —入 'ΐ- -Χ'ΐ- - ζΗ'ε- -Λ\'9- _τΗ)'(ε— 8'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ Η
■ 'g- ΤΗ)'(Ζ- -Ο'ΐ- -入 'ΐ- -Χ'ΐ- ζΗ'ε- Λ\'9- τΗ)'(ΐ— 8'ΐ—入 'ΐ— Χ'ΐ— ζΗ'ε— Λ\'
ΤΗ)'(8- -Ο'ΐ- -入 'ΐ— Χ'ΐ- Λ\'9- ΤΗ)'( - -Ο'ΐ- -入 'ΐ— Χ'ΐ— ζΗ'ε A\'S— τΗ)
-Ο'ΐ- -入 'ΐ— Χ'ΐ-, ： Η'ε— Λ\'9- ΤΗ)'(9 -Ο'ΐ- -入 'ΐ- Χ'ΐ— ζΗ'ε—Λ\'9— τΗ)'( — 8
—入 'ΐ- -Χ'ΐ- -ζΗ'ε— 'g- )' (ε -Ο'ΐ -入 'ΐ- -Χ'ΐ- ζΗ'ε A\'S— τΗ)'(Ζ— 8'ΐ—入
-Χ'ΐ- - ζΗ'ε- -Λ\'9- -ΤΗ)'(Ι -Ο'ΐ一入 'ΐ -Χ'ΐ- Η'ε- - A\'S— τΗ)'(8— 8'ΐ—入 'ΐ—Χ
-Λ\'9- -τΗ)' -Ο'ΐ —入 'ΐ- -Χ'ΐ- -^- -Λ\'9- _τΗ)'(9— 8'ΐ—入 'ΐ—Χ'ΐ—^
Λ\'9- τΗ) -Ο'ΐ- -入 'ΐ- -Χ'ΐ- ζ^- 'g- τΗ)'(ε— 8'ΐ—入 'ΐ— Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'
- -Ο'ΐ- -入 'ΐ— Χ'ΐ- Λ\'9- τΗ)'(ΐ- -Ο'ΐ- -入 'ΐ Χ'ΐ ΖΗ'Ζ— A\'S— τΗ) [ ΐθ]
(8— —入 'ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε Λ\'
— τΗ) 8 Ζ—入 ΐ—Χ ΐ—ζΗ ε Λ\ Ζ— - -ο'ζ- -入 'ΐ— Χ'ΐ— ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)
-入 'ΐ-
Figure imgf000061_0002
-入 'ΐ- -Χ'ΐ- -ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(ΐ— 8'Ζ 入 ΐ—Χ'ΐ—ζΗ'ε—Λ\'Ζ— τΗ)'(8— 8'Ζ—λ'ΐ -Χ'ΐ- - - Λ\'Ζ— τΗ)' 入 'ΐ—Χ
Η'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ)'(9— 入 'ΐ— Χ'ΐ- d- _TH)'(S 入 'ΐ Χ'ΐ—^
- 'Z-TH)'(^ —入 'ΐ Χ'ΐ— 7Η'Ζ 扉— —入 'ΐ—Χ'ΐ—^ Λ\' -TH)'(Z-0'Z- -入 'ΐ Χ'ΐ- -^Ζ- Α'Ζ- τΗ)'(ΐ- -入 'ΐ Χ'ΐ— ΖΗ'Ζ— Λ\'Ζ— τΗ) 8— —入 'ΐ— Χ'ΐ-2Η'ε- - 'Z-TH)'( -ο'ζ- -入 'ΐ- Χ'ΐ ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'(9— 8
Ζ 人 'ΐ Χ'ΐ— 7Η'ε Λ\'Ζ ；- TH)'(g-o'z —入 'ΐ— -Χ'ΐ- ζΗ'ε Λ\'Ζ— τΗ)'( — 8'Ζ 入 09990/L00ZdT/13d 09 C9S9Z0/800Z OAV (R1-— 5，W -2,R2- 1,X— 1，Y- _2，B- - 1)ズ R1— 5，W 2，R2— 1，X— 1，Y- - 2，B- - 2)ズ R1. -5
，w- 2，R2 — 1，X— 1，Y- - 2，B— •3VR1 5，W. -2,R2 1，X— 1，Y— 2，B— •4)ズ R1 5，W- —2，
R2- - i,x- - 1，Y 2，B— 5)ズ Rに - 5，W- -2,R2- - i,x- - 1，Y 2，B 6)ズ Rに - 5，W- -2,R2- - 1，
X- - 1，Y— 2，B 7)ズ Rに - 5，W_ -2，R2- - i,x- - 1，Y— 2，B 8)ズ R1 5，W- -3，R2- - i,x- - i，
Y- -2，B— 1)ズ R1— 5，W 3，R2- - i,x- - 1，Y— -2，B— 2)ズ R1 5， W 3， R2- - i,x- - 1，Y— ■2，
B- .3 5，W 3，R2し i，x- — 1，Y- — 2，B— -4)ズ R1 5，W 3，R2 1，X. — 1，Y- — 2，B— ■5)，
(R1- — 5，W -3,R2- 1,X — 1，Y- _2，B- - 6)ズ R1 — 5，W 3，R2— 1，X— 1，Y- - 2，B- - 7)ズ R1. -5
，w- 3，R2 — 1，X— 1，Y- - 2，B— ■8)
試験例 1
NPY Y5受容体に対する親和性
ヒト NPY Y5受容体をコードする cDNA配列（W096/16542号参照）を、発現べク ター pME18S (Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8， 8957)にクローニングした。得られた 発現ベクターを LipofectAMINE試薬（商標、 Gibco BRL社）を用いて、宿主細胞 CHO に使用説明書にしたがってトランスフエクシヨンし、 NPY Y5受容体安定発現細胞を 得た。
NPY Y5受容体を発現させた CHO細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化 合物および 30,000 cpmの [12¾ぺプタイド YY (終濃度 60 pM：アマ一シャム社製）ととも に、アツセィ緩衝液（0.1%牛血清アルブミンを含む 20 mM HEPES-Hanks緩衝液、 pH 7.4)中で、 25°C、 2時間インキュベーションした後、 1%ポリエチレンィミン処理したダラ スフィルター GF/Cにて濾過した。 50 mM Tris-HCl緩衝液、 pH 7.4にて洗浄後、ガン マカウンタ一にてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は 200 nM ぺプタイド YY存在下で測定し、特異的ぺプタイド YY結合に対する被検化合物の 50 %阻害濃度（IC ィ直）を求めた [Inui, A. et al. Endocrinology 131， 2090-2096 (1992)参 照]。結果を以下に示す。
実施例 I 4 2. 3nM
実施例 I 8 1. InM
実施例 I 17 0. 88nM
実施例 I 23 1. 12nM 本発明に係る化合物は、 NPY Y5受容体に対するぺプタイド YY(NPYと同属物 質）の結合を阻害した。即ち、本化合物は NPY Y5受容体に対して親和性を示した
〇
試験例 2
エーテル麻酔下、雄性 C57BL/6Jマウス（12-14週齢、 25_30g)の外後頭稜から鼻 背部まで正中に沿って皮膚を切開し、頭蓋骨上部を露出させた。露出部 bregmaより 1 ambdaに向かって約 1 mm後方、正中線から左側に約 lmmの位置に電気ドリルを用 いて直径約 lmmの穴を開けた。麻酔から覚醒後のマウスに 0.5%ヒドロキシプロピルメ チルセルロース（信越化学株式会社製)水溶液あるいはこの水溶液に懸濁した被検 物質を強制経口投与し、投与 1時間後、 NPY Y5受容体特異的ァゴニスト（[ cPP1— 7，NP Y19— 23，Ala31，Aib32，Gln34]-hPancreatic Polypeptide： Tocris社製） 0· lnmolを先に設けた 頭部開口部より力ニューレを用いて注入した。注入 2時間後および 4時間後にマウス の摂食量を測定し、 0.5%ヒドロキシメチルセルロース溶液投与群と被検物質投与群と の間の摂餌量の差を調査した。その結果、本発明化合物を 6mg/kgの用量で投与し た場合、 0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースを投与した場合と比較して摂食量が 有意に 43〜90%抑制された。
製剤例 1 錠剤
化合物（I) 15mg
ァノプノ 15mg
乳糖 15mg
結晶十生セノレロース 19mg
ポリビュルアルコール 3mg
蒸留水 30ml
ステアリン酸カルシウム 3mg
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な 大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤と する。
製剤例 2 カプセル剤 化合物（I) lOmg
ステアリン酸マグネシウム lOmg
乳糖 80mg
を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填 してカプセル剤とする。
[0126] 製剤例 3 顆粒剤
化合物（I) 30g
乳糖 265g
ステアリン酸マグネシウム 5g
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする 産業上の利用可能性
[0127] 以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物は NPY Y5受容体拮抗 作用を示す。従って、本発明に係る化合物は抗肥満薬および摂食抑制剤として非常 に有用である。

Claims

請求の範囲 式 (I) :
[化 1]
R1― W― N—— X—— Y—— N—— Z (り R2 R8
中、
R1は置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルキル、置換基を有してレ、てもよ!/、シクロアル キル、置換基を有していてもよいアミ入置換基を有していてもよいァリール、置換基 を有してレ、てもよ!/、ヘテロ環式基または置換基を有してレ、てもよ!/、ヘテロァリールで あり、
R2および R8は各々独立して水素または低級アルキルであり、
Xは置換基を有してレ、てもよ!/、低級アルキレン、
置換基を有してレ、てもよ!/、低級アルケニレン、
置換基を有していてもよい CO—低級アルキレン、
置換基を有して!/、てもよい一 CO 低級アルケニレンまたは
[化 2]
Figure imgf000065_0001
(式中、 R3、 R4、 R5および R。は各々独立して水素または低級アルキルであり、
[化 3]
Figure imgf000065_0002
は置換基を有してレ、てもよ!/、シクロアルキレン、置換基を有して!/、てもよ!/、シクロアル ケニレン、置換基を有してレ、てもよ!/、ビシクロアルキレンまたは置換基を有して!/、ても よいへテロ環ジィルであり、 pおよび qは各々独立して 0または 1である）
であり、
NR2— X—は [化 4]
Figure imgf000066_0001
(式中、
[化 5]
Figure imgf000066_0002
はピペリジンジィル、ピぺラジンジィル、ピリジンジィル、ピラジンジィル、ピロリジンジ ィルまたはピロールジィルであり、 Uは単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニ レンである）であってもよく、
Yは一 OCONR7 、 一 CONR7 または CSNR7 であり、
R7は水素または低級アルキルであり、
Zは置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素環式基、置換基を有して!/、てもよ!/、ヘテロ環 式基、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アル ケニル、置換基を有してレ、てもよ!/、低級アルキニルもしくは Zと R8は隣接する窒素原 子と一緒になつて置換されて!/、てもよ!/、環を形成してレ、てもよく、
Wは S ( =〇）n—、 一 C ( =〇）または置換基を有して!/、てもよ!/、アルキレンであり、 nは 1または 2である]
で示される基である化合物（ただし、 Zはアルコキシで置換された炭化水素環式基を 除く。 R1が置換基を有して!/、てもよ!/、ァリールまたは置換基を有して!/、てもよ!/、へテ ロアリールの場合は、 pは 0である。 5-Methyト 4，5，6，7-tetrahydro-thiazolo[5，4-c] pyndine-2-carboxylic acid [2_[(5_chioro_ln_maole_2_carbonyl)_ammo」_5_
(Ν',Ν'- dimethyト hydrazinocarbonyl)- cyclohexyl]- amideおよひ
5- ethyl-4,5,D, _tetrahydro_thiazolo[5，4_c]pyridine_2_carDoxylic acid [2_[(5_ chloro_4_fluoro_lH_indole_2_carbonyl)_amino]_5_(N'，N'_dimethyト
hydrazinocarbonyl)-cyclohexyl]_amideを除く。 )、その製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物。
Xが [化 6]
- (CR ) p— _(cr5 q— であり（ここで、 pおよび qは各々独立して 0である）、
[化 7]
Figure imgf000067_0001
が置換基を有していてもよいシクロアルキレンである、請求項 1記載の化合物、その 製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[3] Wが— S ( =〇）n—である（ここで nは 2である）、請求項 1または 2記載の化合物、そ の製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[4] R1が置換基を有していてもよい低級アルキルである、請求項;!〜 3のいずれかに記載 の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[5] R2および R8が各々独立して水素である、請求項;!〜 4のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[6] Yが— CONR7—である（ここで R7は請求項 1と同義）、請求項 1〜5のいずれかに記 載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[7] R7が水素である、請求項 6記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。
[8] Zが置換基を有してレ、てもよ!/、炭化水素環式基または置換基を有して!/、てもよ!/、へ テロ環式基である、請求項;!〜 7のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容され る塩またはそれらの溶媒和物。
[9] Zがメタ置換フエニル、パラ置換フエニル、メタ、パラ二置換フエニルまたはメタ二置換 フエニルである、請求項 8記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶 媒和物。
[10] Zが
[化 8]
Figure imgf000068_0001
である（ここで、 Raは水素または電子吸引基であり、 Rbは電子吸引基である）、請求 項 8または 9記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[11] Raが水素、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、ニトロまたは フエニルであり、 Rbがハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、ニト 口またはフエニルである、請求項 10記載の化合物、その製薬上許容される塩または それらの溶媒和物。
[12] Zが置換基を有していてもよいナフチルである、請求項 8記載の化合物、その製薬上 許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[13] Zが置換基を有してレ、てもよ!/、ピリジルである、請求項 8記載の化合物、その製薬上 許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[14] 請求項 1〜； 13のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物を含有する医薬組成物。
[15] NPY Y5受容体拮抗作用を有する、請求項 14記載の医薬組成物。
[16] 摂食抑制剤または抗肥満薬である、請求項;!〜 13のいずれかに記載の化合物、そ の製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
[17] 請求項 1〜； 13のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物を投与することを特徴とする、 NPY Y5の関与する疾患の予防または治 療方法。
[18] NPY Y5の関与する疾患の治療剤の製造のための、請求項 1〜； 13のいずれかに 記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
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