WO2008006478A1 - Method for the production of 6-(aminocarbonyl) nicotinic acid butyl ester, and use thereof for the production of 5-formylpyridine-2-carbonitrile - Google Patents

Method for the production of 6-(aminocarbonyl) nicotinic acid butyl ester, and use thereof for the production of 5-formylpyridine-2-carbonitrile Download PDF

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WO2008006478A1 PCT/EP2007/005831 EP2007005831W WO2008006478A1 WO 2008006478 A1 WO2008006478 A1 WO 2008006478A1 EP 2007005831 W EP2007005831 W EP 2007005831W WO 2008006478 A1 WO2008006478 A1 WO 2008006478A1
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formylpyridine
solvent
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Franz Zumpe
Michael Schaaf
Holger Paulsen
Rudolf Renelt
Joachim Krüger
Mathias Berwe
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Bayer Healthcare Ag
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles

Definitions

  • the present application relates to 5-formylpyridine-2-carbonitrile and a process for producing this compound
  • 5-Formylpyridine-2-carbonitrile is an important intermediate used in the preparation of 5 drugs.
  • MK Schwarz, D. Tumelty, MA Gallop, J. Org. Chem. 1999, 64, 2219-2231 discloses the use of 5-formylpyridine-2-carbonitrile in the solid phase synthesis of 3,5-disubstituted-2,3-dihydro -l, 5-benzothiazepine-4 (5H) -ones. These compounds are used as calcium antagonists.
  • 3-amino substituted members of this class of compounds are considered to be angiotensin converting enzyme inhibitors (J.0 Slade, JL Stanton, D. Ben-David, GC Mazzenga, J. Med. Chem.
  • 5-formylpyridine-2-carbonitrile can be used for the preparation of dihydropyridinones and pyrimidinones.
  • HNE human neutrophil elastase
  • These classes of compounds have been shown to be inhibitors of HNE (human neutrophil elastase) and thus come into consideration as drugs for the treatment of diseases related to HNE activity.
  • HNE human neutrophil elastase
  • diseases related to HNE activity may be, for example, chronic inflammatory processes such as arthritis, atherosclerosis, specific acute and chronic respiratory diseases such as pulmonary fibrosis, cystic fibrosis, pneumonia, emphysema, COPD and chronic bronchitis.
  • cardiovascular ischemic diseases such as acute coronary syndrome, acute myocardial infarction and angina pectoris. Other applications in the field of inflammatory diseases are conceivable.
  • the title compound can in principle be synthesized in various ways.
  • the disadvantage of this reaction sequence is that methylation with the highly toxic and carcinogenic dimethyl sulfate must first be carried out for the introduction of the cyano group and, secondly, that the likewise toxic potassium cyanide be subsequently used.
  • the cyano group is introduced, a mixture of the possible regioisomers is obtained.
  • the last oxidation carried out can lead to noticeable odor nuisance. For these reasons, the transfer of this synthesis on an industrial scale appears undesirable.
  • WO 04/024700 likewise via a multistage synthesis with introduction of the cyano group by means of zinc cyanide.
  • the disadvantage of the synthesis is essentially the use of the toxic zinc cyanide. Furthermore, the starting material used is commercially available only in small quantities at a not inconsiderable price, which does not allow a technical synthesis.
  • Object of the present invention was to provide a process with the 5-formyl-pyridine-2-carbonitrile can also be produced on an industrial scale with good yields and purities.
  • 5-Formylpyridine-2-carbonitrile is prepared by initially synthesizing, starting from pyridine-2,5-dicarboxylic acid, by a method known to the person skilled in the art, the pyridine-2,5-diester. This can be done by reacting the acid with thionyl chloride or oxalyl chloride in an alcohol such as methanol, ethanol, i-propanol, n-propanol or n-butanol. The temperature of the reaction is generally from -20 0 C to the reflux temperature of the respective solvent. Preferred is the reaction of thionyl chloride in n-butanol.
  • the diester by reacting the pyridine-2,5-dicarboxylic acid with an alcohol such as methanol, ethanol, i-propanol, n-propanol, n-butanol in the presence of a catalytic amount of mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Phosphoric acid, or sulfonic acids such as methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or acidic ion exchangers with water separation or optionally with the addition of a water withdrawing or trailing agent such as trimethyl orthoformate or triethyl orthoformate or toluene.
  • an alcohol such as methanol, ethanol, i-propanol, n-propanol, n-butanol
  • a catalytic amount of mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Phosphoric acid, or
  • the temperature of the reaction is generally from room temperature to the reflux temperature of the particular solvent, preferably the reaction is carried out at reflux temperature.
  • the reaction of the pyridine-2,5-dicarboxylic acid with n-butanol in the presence of catalytic amounts of sulfuric acid with removal of water at the reflux temperature of the solvent.
  • Particularly preferred is the reaction of the pyridine-2,5-dicarboxylic acid with a mixture of n-butanol and toluene in the presence of catalytic amounts of sulfuric acid with removal of water at the reflux temperature of the solvent mixture.
  • the product can be isolated but is preferably further processed directly from the crude solution.
  • the resulting crude diester solution in a solvent - such as by way of example and preferably benzene, toluene, chlorobenzene or ethers as exemplified and preferably diethyl ether, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, water or alcohols such as methanol , Ethanol, i-propanol, n-propanol, n-butanol or mixtures thereof with ammonia converted to 6- (aminocarbonyl) nicotinic acid ester.
  • a solvent - such as by way of example and preferably benzene, toluene, chlorobenzene or ethers as exemplified and preferably diethyl ether, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dio
  • the ammonia to be used may be introduced as a gas or used as a 7 N solution in methanol. Preference is given to the use of a 7 N solution of ammonia in methanol.
  • one-half equivalent of magnesium chloride or bromide may be added (Z. Guo, ED Dowdy, W.-S. Li, R. Polniaszek, E. Delaney, Tetrahedron Letters 2001, 42, 1843-1845).
  • the reaction is preferably carried out at temperatures from 0 ° C. to the reflux temperature of the particular solvent or solvent mixture, preferably at room temperature. By filtration, the product can be isolated, but it is preferably further processed in suspension.
  • a mixture of n-butanol and toluene is added to the magnesium chloride.
  • the ammonia to be used is preferably introduced as gas.
  • the reaction is preferably carried out at temperatures from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent mixture, particularly preferably at a temperature of 65 to 75 ° C. Furthermore, the reaction is preferably carried out under a pressure of 500 mbar to atmospheric pressure, more preferably at about 550 mbar , In vacuo, the solvent is removed by distillation until the crystallization of the product begins.
  • special gasoline or specialty gasoline is 80/110 for example and preferably a non-polar solvent such as n-pentane, n-hexane, n-heptane, cyclohexane, methylcyclohexane 'added 110/140, wherein special gasoline 80/110 is particularly preferred.
  • a non-polar solvent such as n-pentane, n-hexane, n-heptane, cyclohexane, methylcyclohexane 'added 110/140, wherein special gasoline 80/110 is particularly preferred.
  • a solvent such as, by way of example and by way of preference, benzene, toluene, chlorobenzene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or alcohols such as methanol, ethanol , i-propanol, n-propanol, n-butanol, water or mixtures thereof with a reducing agent such as and preferably lithium borohydride, sodium borohydride, calcium borohydride, L-Selectride, LS-Selectride, N-Selectride, K-Selectride, Alan, lithium aluminum hydride, Lithium tri (tert-butoxy) hydridoaluminate, sodium dihydridobis (2-methoxyethoxy) aluminate (Red-Al),
  • a solvent such as, by
  • the reduction in a mixture of methanol, n-butanol, 1,4-dioxane, water with sodium borohydride, stabilized in sodium hydroxide, as a reducing agent is preferably carried out at temperatures of from -78 ° C to the reflux temperature of the particular solvent or solvent mixture, preferably in a temperature range from 20 0 C to 50 0 C.
  • the mixture is then inactivated excess reducing agent with acetone, and after working-up, the product is isolated as a solid .
  • Particularly preferred is the reduction in a mixture of i-propanol and methanol to which calcium chloride is added.
  • the reaction is preferably carried out in one
  • the resulting 5- (hydroxymethyl) pyridine-2-carboxamide is dissolved in a solvent such as, for example, and preferably saturated hydrocarbons such as special grade 80/110 petrol 110/140, n-pentane, n-hexane, n-heptane, cyclohexane, methylcyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, toluene, benzene, chlorobenzene, ethyl acetate, butyl acetate, acetone, acetonitrile, glacial acetic acid, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, water, pyridine or mixtures of these reacted
  • a reaction in acetonitrile is preferred.
  • the reaction is preferably carried out at temperatures from room temperature to reflux temperature of the particular solvent, preferably at 70 0 C to 82 ° C.
  • the product can be recovered by concentration under reduced pressure and crystallization.
  • 5- (hydroxymethyl) pyridine-2-carboxamide in a solvent such as saturated hydrocarbons such as special grade 80/110, special grade 110/140, n-pentane, n-hexane, n-heptane, cyclohexane, methylcyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, Chloroform, carbon tetrachloride, toluene, benzene, chlorobenzene, acetonitrile, water or mixtures thereof with aqueous hydrogen peroxide solution in the presence of catalytic amounts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid to 5-formylpyridine-2-carboxamide.
  • a solvent such as saturated hydrocarbons such as special grade 80/110, special grade 110/140, n-pentane, n-hexane, n-heptane, cyclohexane, methylcyclohexan
  • a reaction in a mixture of acetonitrile and water in the presence of catalytic amounts of sulfuric acid is preferred here.
  • the reaction is preferably conducted mixture at temperatures from room temperature to the reflux temperature of the particular solvent or solvents, preferably at 50-70 0 C.
  • the further reaction of the 5-formylpyridine-2-carboxamide to 5-formylpyridine-2-carbonitrile is carried out in a solvent such as, for example, and preferably saturated hydrocarbons such as special grade 80/1 10, special grade 110/140, n-pentane, n-hexane, n -Heptane, cyclohexane, methylcyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylenes, ethyl acetate, butyl acetate, Dimethylformamide with a dehydrating reagent such as thionyl chloride,
  • a solvent such as, for example, and preferably saturated hydro
  • Phosphoryl chloride cyanuric chloride, phospho ⁇ entoxide, trichloroacetyl chloride, acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, carbodiimide reagents such as dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylamino-propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, phosphonium reagents such as benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) , Di-2-pyridylsulfite in the presence of an amine base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, l, 5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene (DBN), l, 8-diazabicyclo [5.4.0] -7 - undecen
  • the reaction is preferably carried out in tetrahydrofuran or butyl acetate with trifluoroacetic anhydride as water-withdrawing reagent and triethylamine or DABCO as base. Particularly preferred here is a reaction in tetrahydrofuran as solvent using triethylamine as the base.
  • the reaction is preferably carried out at temperatures from -4O 0 C to the reflux temperature of the respective solvent, preferably at -20 ° C to room temperature, more preferably at - 20 0 C to 0 0 C.
  • the organic phase is concentrated under reduced pressure and with a non-polar solvent such as, n-pentane, n-hexane, n-heptane, special gasoline 80/110, special gasoline 110/140, preferred Special fuel 80/110 and n-Hepta n, more preferably n-heptane is added.
  • a solvent such as ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, chlorobenzene or xylenes, ethyl acetate, butyl acetate are toluene and butyl acetate, with butyl acetate being particularly preferred, the organic phase is concentrated under reduced pressure and with a non-polar
  • Reaction resulting water is removed via a phase separator. Separation of water is then stirred for 22 hours at a jacket temperature of 145 0 C. This increases the
  • the crude product solution obtained from the precursor is mixed with 315.1 g of n-butanol and 435 g of toluene and heated to a temperature of 69 ° C. 10 g of magnesium chloride are added. Thereafter, it is evacuated to about 550 mbar and introduced a total of 22.9 g of ammonia gas. After completion of the introduction is stirred for 30 minutes under vacuum, before the vacuum is broken and stirred at a temperature of 69 ° C overnight. Then 66.2 g of the solvent mixture are removed by distillation in vacuo. The suspension obtained is cooled within two hours to 20 ° C and treated with 100 g of water.
  • the suspension is filtered at room temperature over a Porzellututsche equipped with a filter plate and washed twice with 0.75 1 each of 1,4-dioxane.
  • the filtrate is concentrated in vacuo at a maximum jacket temperature of 60 0 C until the suspension is just stirrable.
  • 3 1 tetrahydrofuran are added to the distillation residue and stirred at 2O 0 C overnight.
  • the suspension is subsequently filtered and sucked dry well.
  • the crystals are dried in a drying oven to constant mass.
  • There are 1286 g (8.45 mol) of crude product which is stirred for cleaning with water.
  • the technical center proceeded as follows.
  • the reaction solution from the mixture for the synthesis of 6- (aminocarbonyl) nicotinic acid butyl ester is mixed with 2.1 kg of water and heated to 35 ° C.
  • 7 kg of sodium borohydride are dissolved in a sodium hydroxide solution consisting of 14 kg of water and 0.4 kg of 45% strength sodium hydroxide solution.
  • This boronate solution is then added to the reaction solution within at least 70 minutes so that a reaction temperature of 35 0 C to 45 ° C can be maintained.
  • the reaction mixture is then stirred for 3 hours at 35 ° C, then tempered to 4O 0 C and allowed to stir for a further hour.
  • Excess sodium borohydride is inactivated with 40 kg of acetone so that the temperature in the vessel between 35 ° C and 45 ° C can be maintained. They are 37.7 kg of sodium sulphate decahydrate to the mixture and allows for 14 hours at 20 0 C stirring. Thereafter, the sodium sulfate is filtered and washed twice with 27.5 kg of acetonitrile. The filtrate is evaporated to the Rlickberrysdorf under reduced pressure. The residue is mixed with 18.5 kg of acetonitrile and then heated to 5 ° C.
  • the mixture is stirred for 45 minutes at 40 0 C, then cooled to an internal temperature of 20 0 C to 25 ° C and dosed within 15 minutes 561 g of acetone. Filtration removes the inorganic salts. The filter cake is washed once with 561 g of acetone. The combined filtrates are concentrated in vacuo to a volume of 980 ml. After cooling to room temperature, 589 g of toluene are added and the mixture is heated to 45 ° C. Subsequently, the volume is concentrated to about 1000 ml in a vacuum. The temperature of the concentrated mixture is raised to 73 ° C.
  • the mixture is stirred for 40 minutes at this temperature, before being cooled within 2.5 hours to an Innetemperatur of 50 0 C. At this temperature, the mixture is stirred for about 75 minutes and then cooled within about 120 minutes to an internal temperature of 0 0 C to 3 ° C from. The mixture is stirred for 30 minutes before the precipitate is isolated by filtration and washed three times with 170 g of toluene. The moist product is dried overnight in a vacuum oven at a jacket temperature of 4O 0 C. This gives 144.8 g (68% of theory) of the title compound as a solid.
  • the combined organic phases are mixed with 7.2 1 of water and the pH of the mixture with 2.05 kg of a 20% sodium hydroxide solution to a value of 7.4. It is stirred for 15 minutes before the phases are separated. The organic phase is stirred three more times with 7.2 l of water for 15 minutes. Subsequently, the organic phases of three of the approaches described above are concentrated under reduced pressure to a mass of 14.4 kg. The concentrated product solution is then added dropwise warm in 43.2 1 n-heptane. The product precipitates as an orange-colored solid. After completion of the addition, the suspension is cooled to 0 0 C and stirred for 60 minutes at this temperature. The product is filtered off, washed three times with 4.3 1 n-heptane and finally dried in a vacuum oven at 40 0 C to constant mass. 3.3 kg (69.9% of theory) of the title compound are obtained from three batches.

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Abstract

The invention relates to a method for producing 6-(aminocarbonyl) nicotinic acid butyl ester by reacting pyridine-2,5-dicarboxylic acid dibutyl ester with ammonia in a solvent or solvent mixture containing an alcohol, and the use thereof for producing 5-formylpyridine-2-carbonitrile.

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 6- (AMINOCARBONYL) NICOTINSÄUREBUTYLESTER UND DESSEN VERWENDUNG 2UR HERSTELLUNG VON 5-F0RMYLPYRIDIN-2-CARB0NITRIL PROCESS FOR THE PREPARATION OF 6- (AMINOCARBONYL) NICOTINIC ACID BUTYL ESTERS AND THEIR USE OF THE PRODUCTION OF 5-F0RMYLPYRIDINE-2-CARB0NITRIL
Die vorliegende Anmeldung betrifft 5-Formylpyridin-2-carbonitril sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser VerbindungThe present application relates to 5-formylpyridine-2-carbonitrile and a process for producing this compound
5-Formylpyridin-2-carbonitril ist eine wichtige Zwischenverbindung, die bei der Herstellung von 5 Arzneimitteln Verwendung findet. Bei M. K. Schwarz, D. Tumelty, M. A. Gallop, J. Org. Chem. 1999, 64, 2219-2231 wird die Verwendung des 5-Formylpyridin-2-carbonitrils bei der Festphasensynthese von 3,5-disubtituierten-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-onen beschrieben. Diese Verbindungen finden als Calcium Antagonisten Verwendung. 3-Amino substituierte Vertreter dieser Stoffklasse gelten als Angiotensin Converting Enzyme Inhibitoren (J.0 Slade, J. L. Stanton, D. Ben-David, G. C. Mazzenga, J. Med. Chem. 1985, 28, 1517-1521), sind nützlich bei der Behandlung und Vorbeugung von gastrointestinalen Krankheiten, Schmerz und Angstzuständen (WO 94/01421) und können die Ausschüttung von Wachstumshormonen in Mensch und Tier fördern (US 0056725596). A. Ashimori, T. Ono. T. Uchida, Y. Ohtaki, C. Fukaya, M. Watanabe, K. Yokoyama, Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(9), 2445-2458 berichteten5 über die Verwendung des 5-Formylpyridin-2-carbonitrils in der Synthese von 4-(substituierten pyridyl)-l,4-Dihydropyridinderivate, die als Calcium Antagonisten weit reichende Anwendung finden können. Gemäß WO 04/020410, GB 2392910 und WO 04/024700 kann 5-Formylpyridin-2- carbonitril zur Herstellung von Dihydropyridinonen und Pyrimidinonen eingesetzt werden. Diese Verbindungsklassen haben sich als Inhibitoren der HNE (human neutrophil elastase) erwiesen und0 kommen somit als Medikamente zur Behandlung von Krankheiten, die mit HNE-Aktivität zusammen hängen, in Betracht. Dies können zum Beispiel chronische entzündliche Prozesse wie Arthritis, Atherosklerose, spezielle akute und chronische Atemwegserkrankungen wie Lungenfibrose, cystische Fibrose, Lungenentzündung, Emphyseme, COPD und chronische Bronchitis sein. Diese Verbindungen könnten weiterhin zur Behandlung cardiovaskulär ischämischer 5 Krankheiten wie akutem Koronarsyndrom, akutem Herzinfarkt und angina pectoris dienen. Weitere Anwendungen auf dem Gebiet entzündlicher Krankheiten sind denkbar.5-Formylpyridine-2-carbonitrile is an important intermediate used in the preparation of 5 drugs. MK Schwarz, D. Tumelty, MA Gallop, J. Org. Chem. 1999, 64, 2219-2231 discloses the use of 5-formylpyridine-2-carbonitrile in the solid phase synthesis of 3,5-disubstituted-2,3-dihydro -l, 5-benzothiazepine-4 (5H) -ones. These compounds are used as calcium antagonists. 3-amino substituted members of this class of compounds are considered to be angiotensin converting enzyme inhibitors (J.0 Slade, JL Stanton, D. Ben-David, GC Mazzenga, J. Med. Chem. 1985, 28, 1517-1521), useful in the art Treatment and prevention of gastrointestinal diseases, pain and anxiety (WO 94/01421) and can promote the release of growth hormones in humans and animals (US 0056725596). A. Ashimori, T. Ono. T. Uchida, Y. Ohtaki, C. Fukaya, M. Watanabe, K. Yokoyama, Chem. Pharm. Bull. 1990, 38 (9), 2445-24585 reported the use of the 5-formylpyridine-2-carbonitrile in U.S.P. Synthesis of 4- (substituted pyridyl) -l, 4-dihydropyridine derivatives, which can be widely used as calcium antagonists. According to WO 04/020410, GB 2392910 and WO 04/024700 5-formylpyridine-2-carbonitrile can be used for the preparation of dihydropyridinones and pyrimidinones. These classes of compounds have been shown to be inhibitors of HNE (human neutrophil elastase) and thus come into consideration as drugs for the treatment of diseases related to HNE activity. These may be, for example, chronic inflammatory processes such as arthritis, atherosclerosis, specific acute and chronic respiratory diseases such as pulmonary fibrosis, cystic fibrosis, pneumonia, emphysema, COPD and chronic bronchitis. These compounds could further be used to treat cardiovascular ischemic diseases such as acute coronary syndrome, acute myocardial infarction and angina pectoris. Other applications in the field of inflammatory diseases are conceivable.
Die Titelverbindung lässt sich prinzipiell auf verschiedene Arten synthetisieren.The title compound can in principle be synthesized in various ways.
Nach A. Ashimori, T. Ono, T. Uchida, Y. Ohtaki, C. Fukaya, M. Watanabe, K. Yokoyama, Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(9), 2446-2458 über eine mehrstufige Synthese unter Einführung einer 0 Cyanogruppe mit Kaliumcyanid.
Figure imgf000003_0001
After A. Ashimori, T. Ono, T. Uchida, Y. Ohtaki, C. Fukaya, M. Watanabe, K. Yokoyama, Chem. Pharm. Bull. 1990, 38 (9), 2446-2458 on a multi-step synthesis Introduction of a cyano group with potassium cyanide.
Figure imgf000003_0001
Der Nachteil dieser Reaktionssequenz besteht zum einen darin, dass für die Einführung der Cyanogruppe zunächst eine Methylierung mit dem hochtoxischen und krebserregenden Dimethyl- sulfat durchgeführt werden muss, zum anderen darin, dass im Anschluss daran auch noch mit dem ebenfalls toxischen Kaliumcyanid gearbeitet wird. Darüber hinaus erhält man bei der Einführung der Cyanogruppe eine Mischung der möglichen Regioisomere. Hinzu kommt, dass die zuletzt durchgeführte Oxidation zu merklicher Geruchsbelästigung führen kann. Aus diesen Gründen erscheint die Übertragung dieser Synthese in den technischen Maßstab als nicht wünschenswert.On the one hand, the disadvantage of this reaction sequence is that methylation with the highly toxic and carcinogenic dimethyl sulfate must first be carried out for the introduction of the cyano group and, secondly, that the likewise toxic potassium cyanide be subsequently used. In addition, when the cyano group is introduced, a mixture of the possible regioisomers is obtained. In addition, the last oxidation carried out can lead to noticeable odor nuisance. For these reasons, the transfer of this synthesis on an industrial scale appears undesirable.
Nach WO 04/024700 ebenfalls über eine mehrstufige Synthese unter Einführung der Cyanogruppe mittels Zinkcyanid.According to WO 04/024700 likewise via a multistage synthesis with introduction of the cyano group by means of zinc cyanide.
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000003_0002
Auch hier besteht der Nachteil der Synthese im wesentlichen in der Verwendung des giftigen Zinkcyanids. Des Weiteren ist das verwendete Ausgangsmaterial nur in geringen Mengen zu einem nicht unerheblichen Preis kommerziell erhältlich, was eine technische Synthese nicht ermöglicht.Again, the disadvantage of the synthesis is essentially the use of the toxic zinc cyanide. Furthermore, the starting material used is commercially available only in small quantities at a not inconsiderable price, which does not allow a technical synthesis.
In WO 04/024700 wird noch ein weiterer Syntheseweg beschritten, der ebenfalls über mehrere Stufen zum Zielmolekül führt.
Figure imgf000004_0001
In WO 04/024700 yet another synthetic route is followed, which also leads over several stages to the target molecule.
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Auch in diesem Falle stehen mehrere Punkte einer Überführung der Synthese in den technischen Maßstab hinderlich im Wege. Zum einen wird wiederum ein giftiges Cyanidreagenz zur Einführung der Cyanogruppe verwendet. Zum anderen erfolgt die Bromierung mit NBS in Tetrachlormethan, einem Lösungsmittel, das bei größeren Ansätzen nicht angezeigt ist. Gleichzeitig tritt bei der Bromierung das Problem einer Mehrfachbromierung auf. Die sich anschließende Hydrolyse zum Alkohol gelingt nur mühsam. Darüber hinaus ist das verwendete Ausgangsmaterial kommerziell nur schwer erhältlich.In this case, too, several points stand in the way of transferring the synthesis on an industrial scale. On the one hand, a toxic cyanide reagent is again used to introduce the cyano group. On the other hand, the bromination with NBS in tetrachloromethane, a solvent that is not indicated in larger batches. At the same time bromination poses the problem of multiple bromination. The subsequent hydrolysis to alcohol succeeds only with difficulty. In addition, the starting material used is difficult to obtain commercially.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung eines Verfahrens mit dem 5-Formyl- pyridin-2-carbonitril auch in technischem Maßstab mit guten Ausbeuten und Reinheiten hergestellt werden kann.Object of the present invention was to provide a process with the 5-formyl-pyridine-2-carbonitrile can also be produced on an industrial scale with good yields and purities.
Überraschender Weise wurde nun gefunden, dass der intermediär hergestellte Pyridin-2,5- dicarbonsäuredibutylester durch Ammoniak in Methanol oder gasförmigen Ammoniak nahezu selektiv zum 6-(Aminocar-bonyl)nicotinsäurebutylester aminolysiert wird. Weiterhin konnte überraschender Weise gefunden werden, dass der 6-(Aminocarbonyl)nicotinsäurebutylester in einer Mischung aus n-Butanol, Methanol, 1,4-Dioxan und Wasser bzw. in einer Mischung aus i- Propanol und Methanol zum 5-(Hydroxymethyl)pyridin-2-carboxamid reduziert werden kann. Außerdem zeigte es sich, dass 5-(Hydroxymethyl)pyridin-2-carboxamid prinzipiell mit Wasserstoffperoxid zum 5-Formylpyridin-2-carboxamid oxidiert werden kann.Surprisingly, it has now been found that the intermediate pyridine-2,5-dicarboxylic acid dibutyl ester is aminolysed by ammonia in methanol or gaseous ammonia almost selectively to the 6- (aminocarbonyl) nicotinic acid butyl ester. Furthermore, it has surprisingly been found that the 6- (aminocarbonyl) nicotinic acid in a mixture of n-butanol, methanol, 1,4-dioxane and water or in a mixture of i-propanol and methanol to 5- (hydroxymethyl) pyridine 2-carboxamide can be reduced. In addition, it was found that 5- (hydroxymethyl) pyridine-2-carboxamide can in principle be oxidized with hydrogen peroxide to 5-formylpyridine-2-carboxamide.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist in folgendem Reaktionsschema dargestellt. The inventive method is shown in the following reaction scheme.
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5-Formylpyridin-2-carbonitril wird dadurch hergestellt, dass ausgehend von Pyridin-2,5-dicarbon- säure zunächst durch eine dem Fachmann bekannte Methode der Pyridin-2,5-diester synthetisiert wird. Dies kann durch Umsetzung der Säure mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, i-Propanol, n-Propanol oder n-Butanol erfolgen. Die Temperatur der Umsetzung liegt im allgemeinen bei -200C bis zur Rückflusstemperatur des jeweiligen Lösungsmittels. Bevorzugt ist die Reaktion von Thionylchlorid in n-Butanol. Alternativ und bevorzugt wird der Diester durch Umsetzung der Pyridin-2,5-dicarbonsäure mit einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, i-Propanol, n-Propanol, n-Butanol in Gegenwart einer katalytischen Menge an Mineralsäure wie beispielhaft Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Trifiuormethansulfonsäure oder saueren Ionentauschern unter Wasserabscheidung oder gegebenenfalls unter Zusatz eines Wasser entziehenden oder schleppenden Mittels wie Trimethylorthoformiat oder Triethylorthoformiat oder Toluol gewonnen. Die Temperatur der Umsetzung liegt im allgemeinen bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des jeweiligen Lösungsmittels, bevorzugt erfolgt die Umsetzung bei Rückflusstemperatur. Bevorzugt ist die Umsetzung der Pyridin-2,5-dicarbonsäure mit n-Butanol in Gegenwart katalytischer Mengen an Schwefelsäure unter Wasserabscheidung bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Besonders bevorzugt ist die Umsetzung der Pyridin-2,5- dicarbonsäure mit einem Gemisch aus n-Butanol und Toluol in Gegenwart katalytischer Mengen an Schwefelsäure unter Wasserabscheidung bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittelgemisches. Das Produkt kann isoliert werden, wird allerdings bevorzugt direkt aus der Rohlösung weiter verarbeitet.5-Formylpyridine-2-carbonitrile is prepared by initially synthesizing, starting from pyridine-2,5-dicarboxylic acid, by a method known to the person skilled in the art, the pyridine-2,5-diester. This can be done by reacting the acid with thionyl chloride or oxalyl chloride in an alcohol such as methanol, ethanol, i-propanol, n-propanol or n-butanol. The temperature of the reaction is generally from -20 0 C to the reflux temperature of the respective solvent. Preferred is the reaction of thionyl chloride in n-butanol. Alternatively, and preferred is the diester by reacting the pyridine-2,5-dicarboxylic acid with an alcohol such as methanol, ethanol, i-propanol, n-propanol, n-butanol in the presence of a catalytic amount of mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Phosphoric acid, or sulfonic acids such as methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or acidic ion exchangers with water separation or optionally with the addition of a water withdrawing or trailing agent such as trimethyl orthoformate or triethyl orthoformate or toluene. The temperature of the reaction is generally from room temperature to the reflux temperature of the particular solvent, preferably the reaction is carried out at reflux temperature. Preferably, the reaction of the pyridine-2,5-dicarboxylic acid with n-butanol in the presence of catalytic amounts of sulfuric acid with removal of water at the reflux temperature of the solvent. Particularly preferred is the reaction of the pyridine-2,5-dicarboxylic acid with a mixture of n-butanol and toluene in the presence of catalytic amounts of sulfuric acid with removal of water at the reflux temperature of the solvent mixture. The product can be isolated but is preferably further processed directly from the crude solution.
Dazu wird die erhaltene Diester-Rohlösung in einem Lösungsmittel - wie beispielhaft und vorzugsweise Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder Ethern wie beispielhaft und vorzugsweise Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Wasser oder Alkoholen wie Methanol, Ethanol, i-Propanol, n-Propanol, n-Butanol oder Gemischen davon mit Ammoniak zum 6-(Aminocarbonyl)-nicotinsäureester umgesetzt. Ein Gemisch aus n-Butanol und Methanol ist dabei bevorzugt. Der zu verwendende Ammoniak kann als Gas eingeleitet oder als 7 N Lösung in Methanol verwendet werden. Bevorzugt ist die Verwendung einer 7 N Lösung von Ammoniak in Methanol. Gegebenenfalls kann zur weiteren Erhöhung der Selektivität ein halbes Äquivalent an Magnesiumchlorid oder -bromid zugesetzt werden (Z. Guo, E. D. Dowdy, W.-S. Li, R. Polniaszek, E. Delaney, Tetrahedron Letters 2001, 42, 1843-1845). Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von 00C bis Rückflusstemperatur des jeweiligen Lösungsmittels oder Lösungsmittelsgemisches durchgeführt, bevorzugt bei Raumtemperatur. Durch Filtration kann das Produkt isoliert werden, es wird jedoch bevorzugt in Suspension weiter verarbeitet. Besonders bevorzugt ist ein Gemisch aus n-Butanol und Toluol dem Magnesiumchlorid zugegeben wird. Der zu verwendende Ammoniak wird bevorzugt als Gas eingeleitet. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen von 00C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittelgemisches, besonders bevorzugt bei einer Temperatur von 65 bis 750C. Weiterhin wird die Reaktion bevorzugt unter einem Druck von 500 mbar bis Normaldruck, besonders bevorzugt bei ca. 550 mbar durchgeführt. Im Vakuum wird im Anschluss das Lösungsmittel destillativ entfernt bis die Kristallisation des Produktes einsetzt. Zur Vervollständigung der Produktfällung wird beispielsweise und bevorzugt ein unpolares Lösungsmittel wie n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan 'Spezialbenzin 80/110 oder Spezialbenzin 110/140 zugegeben, wobei Spezialbenzin 80/110 besonders bevorzugt ist. Durch Filtration wird das Produkt gewonnen, anschließend getrocknet und in der nächsten Synthesestufe eingesetztFor this purpose, the resulting crude diester solution in a solvent - such as by way of example and preferably benzene, toluene, chlorobenzene or ethers as exemplified and preferably diethyl ether, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, water or alcohols such as methanol , Ethanol, i-propanol, n-propanol, n-butanol or mixtures thereof with ammonia converted to 6- (aminocarbonyl) nicotinic acid ester. A mixture of n-butanol and methanol is preferred. The ammonia to be used may be introduced as a gas or used as a 7 N solution in methanol. Preference is given to the use of a 7 N solution of ammonia in methanol. Optionally, to further increase selectivity, one-half equivalent of magnesium chloride or bromide may be added (Z. Guo, ED Dowdy, W.-S. Li, R. Polniaszek, E. Delaney, Tetrahedron Letters 2001, 42, 1843-1845). , The reaction is preferably carried out at temperatures from 0 ° C. to the reflux temperature of the particular solvent or solvent mixture, preferably at room temperature. By filtration, the product can be isolated, but it is preferably further processed in suspension. Particularly preferred is a mixture of n-butanol and toluene is added to the magnesium chloride. The ammonia to be used is preferably introduced as gas. The reaction is preferably carried out at temperatures from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent mixture, particularly preferably at a temperature of 65 to 75 ° C. Furthermore, the reaction is preferably carried out under a pressure of 500 mbar to atmospheric pressure, more preferably at about 550 mbar , In vacuo, the solvent is removed by distillation until the crystallization of the product begins. To complete the product precipitation special gasoline or specialty gasoline is 80/110 for example and preferably a non-polar solvent such as n-pentane, n-hexane, n-heptane, cyclohexane, methylcyclohexane 'added 110/140, wherein special gasoline 80/110 is particularly preferred. By filtration, the product is recovered, then dried and used in the next stage of the synthesis
Die erhaltene Suspension oder das Produkt wird in einem Lösungsmittel - wie beispielhaft und vorzugsweise Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Ethern wie zum Beispiel, Diethylether, Methyl-tert.- butylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder Alkoholen wie Methanol, Ethanol, i-Propanol, n-Propanol, n-Butanol, Wasser oder Gemischen davon mit einem Reduktionsmittel wie beispielsweise und bevorzugt Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Calciumborhydrid, L- Selectride, LS-Selectride, N-Selectride, K-Selectride, Alan, Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumtri(tert-butoxy)hydridoaluminat, Natriumdihydridobis(2-methoxyethoxy)aluminat (Red- Al), Diisobutylaluminiumhydrid zum 5-(Hydroxymethyl)pyridin-2-carboxamid gegebenenfalls in Gegenwart von Calciumchlorid umgesetzt. Bevorzugt ist die Reduktion in einem Gemisch aus Methanol, n-Butanol, 1,4-Dioxan, Wasser mit Natriumborhydrid, stabilisiert in Natronlauge, als Reduktionsmittel. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von -78°C bis zur Rückflusstemperatur des jeweiligen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 200C bis 500C. Anschließend wird überschüssiges Reduktionsmittel mit Aceton inaktiviert und nach Aufarbeitung wird das Produkt als Feststoff isoliert. Besonders bevorzugt ist die Reduktion in einem Gemisch aus i-Propanol und Methanol, dem Calciumchlorid zugegeben wird. Bevorzugt wird als Reduktionsmittel Natriumborhydrid, stabilisiert in Natronlauge, verwendet. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einemThe resulting suspension or product is dissolved in a solvent such as, by way of example and by way of preference, benzene, toluene, chlorobenzene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or alcohols such as methanol, ethanol , i-propanol, n-propanol, n-butanol, water or mixtures thereof with a reducing agent such as and preferably lithium borohydride, sodium borohydride, calcium borohydride, L-Selectride, LS-Selectride, N-Selectride, K-Selectride, Alan, lithium aluminum hydride, Lithium tri (tert-butoxy) hydridoaluminate, sodium dihydridobis (2-methoxyethoxy) aluminate (Red-Al), diisobutylaluminum hydride are reacted to give 5- (hydroxymethyl) pyridine-2-carboxamide optionally in the presence of calcium chloride. Preferably, the reduction in a mixture of methanol, n-butanol, 1,4-dioxane, water with sodium borohydride, stabilized in sodium hydroxide, as a reducing agent. The reaction is preferably carried out at temperatures of from -78 ° C to the reflux temperature of the particular solvent or solvent mixture, preferably in a temperature range from 20 0 C to 50 0 C. The mixture is then inactivated excess reducing agent with acetone, and after working-up, the product is isolated as a solid , Particularly preferred is the reduction in a mixture of i-propanol and methanol to which calcium chloride is added. Preference is given as reducing agent sodium borohydride, stabilized in caustic soda, used. The reaction is preferably carried out in one
Temperaturbereich von -78°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittelgemisches, besonders bevorzugt bei einer Temperatur von 35-45°C. Im Anschluss wird das überschüssige Reduktionsmittel mit Aceton inaktiviert und nach Aufarbeitung wird das Produkt als Feststoff isoliert.Temperature range from -78 ° C to the boiling point of the solvent mixture, more preferably at a temperature of 35-45 ° C. Subsequently, the excess reducing agent is inactivated with acetone and after work-up, the product is isolated as a solid.
Das erhaltene 5-(Hydroxymethyl)pyridin-2-carboxamid wird in einem Lösungsmittel - wie beispielsweise und bevorzugt gesättigten Kohlenwasserstoffen wie Spezialbenzin 80/110, Spezialbenzin 110/140, n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ethern wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Toluol, Benzol, Chlorbenzol, Essigsäureethylester, Essigsäurebutylester, Aceton, Acetonitril, Eisessig, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Wasser, Pyridin oder Mischungen aus diesen mit aktiviertem Mangandioxid (Braunstein) zum 5-Formylpyridin-2-carboxamid umgesetzt. Eine Reaktion in Acetonitril ist dabei bevorzugt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt, bevorzugt bei 700C bis 82°C. Nach Filtration des Braunsteins kann das Produkt durch Einengen unter vermindertem Druck und Kristallisation gewonnen werden.The resulting 5- (hydroxymethyl) pyridine-2-carboxamide is dissolved in a solvent such as, for example, and preferably saturated hydrocarbons such as special grade 80/110 petrol 110/140, n-pentane, n-hexane, n-heptane, cyclohexane, methylcyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, toluene, benzene, chlorobenzene, ethyl acetate, butyl acetate, acetone, acetonitrile, glacial acetic acid, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, water, pyridine or mixtures of these reacted with activated manganese dioxide (manganese dioxide) to 5-formylpyridine-2-carboxamide. A reaction in acetonitrile is preferred. The reaction is preferably carried out at temperatures from room temperature to reflux temperature of the particular solvent, preferably at 70 0 C to 82 ° C. After filtration of the manganese dioxide, the product can be recovered by concentration under reduced pressure and crystallization.
Alternativ kann 5-(Hydroxymethyl)pyridin-2-carboxamid in einem Lösungsmittel wie gesättigten Kohlenwasserstoffen wie Spezialbenzin 80/110, Spezialbenzin 110/140, n-Pentan, n-Hexan, n- Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Toluol, Benzol, Chlorbenzol, Acetonitril, Wasser oder Mischungen aus diesen mit wässriger Wasserstoffperoxidlösung in Gegenwart katalytischer Mengen an Mineralsäuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure zum 5-Formylpyridin-2-carboxamid umgesetzt werden. Eine Reaktion in einer Mischung aus Acetonitril und Wasser in Gegenwart katalytischer Mengen an Schwefelsäure ist hierbei bevorzugt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur des jeweiligen Lösungsmittels oder Lösungsmittel gemisches durchgeführt, bevorzugt bei 50-700C.Alternatively, 5- (hydroxymethyl) pyridine-2-carboxamide in a solvent such as saturated hydrocarbons such as special grade 80/110, special grade 110/140, n-pentane, n-hexane, n-heptane, cyclohexane, methylcyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, Chloroform, carbon tetrachloride, toluene, benzene, chlorobenzene, acetonitrile, water or mixtures thereof with aqueous hydrogen peroxide solution in the presence of catalytic amounts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid to 5-formylpyridine-2-carboxamide. A reaction in a mixture of acetonitrile and water in the presence of catalytic amounts of sulfuric acid is preferred here. The reaction is preferably conducted mixture at temperatures from room temperature to the reflux temperature of the particular solvent or solvents, preferably at 50-70 0 C.
Die weitere Umsetzung des 5-Formylpyridin-2-carboxamids zum 5-Formylpyridin-2-carbonitril wird in einem Lösungsmittel wie beispielhaft und vorzugsweise gesättigten Kohlenwasserstoffen wie Spezialbenzin 80/1 10, Spezialbenzin 110/140, n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ethern wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Toluol, Benzol, Xylole, Essigsäureethylester, Essigsäurebutylester, Dimethylformamid mit einem Wasser entziehenden Reagenz wie Thionylchlorid,The further reaction of the 5-formylpyridine-2-carboxamide to 5-formylpyridine-2-carbonitrile is carried out in a solvent such as, for example, and preferably saturated hydrocarbons such as special grade 80/1 10, special grade 110/140, n-pentane, n-hexane, n -Heptane, cyclohexane, methylcyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylenes, ethyl acetate, butyl acetate, Dimethylformamide with a dehydrating reagent such as thionyl chloride,
Phosphorylchlorid, Cyanurchlorid, Phosphoφentoxid, Trichloracetylchlorid, Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Carbodiimid-Reagenzien wie Dicyclohexylcarbodiimid, l-(3- Dimethylamino-propyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid, Phosphoniumreagenzien wie z.B. Benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino)phosphonium hexafluorphosphat (PyBOP), Di-2-pyridylsulfit in Gegenwart einer Aminbase wie beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen (DBN), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7- undecen (DBU), N-Methyl-imidazol, N-Methyl-morpholin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) durchgeführt. Bevorzugt wird die Reaktion in Tetrahydrofuran oder Essigsäurebutylester mit Trifluoressigsäureanhydrid als Wasser entziehendem Reagenz und Triethylamin bzw. DABCO als Base durchgeführt. Besonders bevorzugt ist hierbei eine Reaktion in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel unter Verwendung von Triethylamin als Base. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen von -4O0C bis zur Rückflusstemperatur des jeweiligen Lösungsmittels, bevorzugt bei -20°C bis Raumtemperatur, besonders bevorzugt bei - 200C bis 00C. Nach Hydrolyse der Reaktionsmischung und gegebenenfalls extraktiver Aufarbeitung und Phasentrennung mit einem Lösungsmittel wie beispielsweise Ethern wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder Xylolen, Essigsäureethylester, Essigsäurebutylester, bevorzugt sind Toluol und Essigsäurebutylester, wobei Essigsäurebutylester besonders bevorzugt ist, wird die organische Phase unter vermindertem Druck eingeengt und mit einem unpolaren Lösungsmittel wie beispielsweise, n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan, Spezialbenzin 80/110, Spezialbenzin 110/140, bevorzugt Spezialbenzin 80/110 und n-Heptan, besonders bevorzugt ist n-Heptan versetzt. Dabei fällt das gewünschte Produkt aus und kann mittels Filtration gewonnen werden.Phosphoryl chloride, cyanuric chloride, phosphoφentoxide, trichloroacetyl chloride, acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, carbodiimide reagents such as dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylamino-propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, phosphonium reagents such as benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) , Di-2-pyridylsulfite in the presence of an amine base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, l, 5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene (DBN), l, 8-diazabicyclo [5.4.0] -7 - undecene (DBU), N-methyl-imidazole, N-methyl-morpholine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO). The reaction is preferably carried out in tetrahydrofuran or butyl acetate with trifluoroacetic anhydride as water-withdrawing reagent and triethylamine or DABCO as base. Particularly preferred here is a reaction in tetrahydrofuran as solvent using triethylamine as the base. The reaction is preferably carried out at temperatures from -4O 0 C to the reflux temperature of the respective solvent, preferably at -20 ° C to room temperature, more preferably at - 20 0 C to 0 0 C. After hydrolysis of the reaction mixture and optionally extractive workup and phase separation with a solvent such as ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, chlorobenzene or xylenes, ethyl acetate, butyl acetate are toluene and butyl acetate, with butyl acetate being particularly preferred, the organic phase is concentrated under reduced pressure and with a non-polar solvent such as, n-pentane, n-hexane, n-heptane, special gasoline 80/110, special gasoline 110/140, preferred Special fuel 80/110 and n-Hepta n, more preferably n-heptane is added. The desired product precipitates and can be recovered by filtration.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung und nicht zur Limitierung der Erfindung. The following examples serve to illustrate and not to limit the invention.
BeispieleExamples
Pyridin-2,5-dicarbonsäuredibutylesterPyridine-2,5-dicarbonsäuredibutylester
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2.4 kg konzentrierte Schwefelsäure werden bei 200C in einem 250 1 Kessel vorgelegt und mit 138 kg n-Butanol versetzt. Unter Rühren werden daraufhin 40 kg Pyridin-2,5-dicarbonsäure eingetragen. Mit einer Manteltemperatur von 1450C wird zum Rückfluss erhitzt und das bei der2.4 kg of concentrated sulfuric acid are placed at 20 0 C in a 250 1 vessel and mixed with 138 kg of n-butanol. With stirring, 40 kg of pyridine-2,5-dicarboxylic acid are then added. With a jacket temperature of 145 0 C is heated to reflux and at the
Reaktion entstehende Wasser über einen Phasentrenner entfernt. Unter Wasserabscheidung wird nun für 22 Stunden bei einer Manteltemperatur von 1450C gerührt. Dabei erhöht sich dieReaction resulting water is removed via a phase separator. Separation of water is then stirred for 22 hours at a jacket temperature of 145 0 C. This increases the
Innentemperatur von anfangs 111°C auf ca. 1200C. Die Reaktionsmischung wird mit 53 kg n- Butanol versetzt. Mit einer Manteltemperatur von 145°C werden bei Normaldruck 70 kg n-Butanol destillativ entfernt. Es werden 88.5 kg Rohproduktlösung der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für die nächste Synthesestufe verwendet werden.Internal temperature of initially 111 ° C to about 120 0 C. The reaction mixture is mixed with 53 kg of n-butanol. With a jacket temperature of 145 ° C 70 kg of n-butanol are removed by distillation under atmospheric pressure. There are obtained 88.5 kg of crude product solution of the title compound, which are used without further purification for the next stage of the synthesis.
Bei der bevorzugten Variante dieser Reaktion werden 10 g konzentrierte Schwefelsäure mit 390 g Toluol und 390 g n-Butanol versetzt. Zu dieser Mischung werden 167.1 g Pyridin-2,5- dicarbonsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wird zum Rückfluss erhitzt und 12 Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt. Innerhalb von zwei Stunden wird auf 200C abgekühlt. Im Anschluss wird erneut zum Rückfluss erhitzt und bei Normaldruck werden insgesamt 205.5 g des Lösungsmittelgemisches destillativ entfernt. Die so erhaltene Rohproduktlösung der Titelverbindung wird ohne weitere Aufreinigung für die nächste Synthesestufe verwendet.In the preferred variant of this reaction, 10 g of concentrated sulfuric acid are mixed with 390 g of toluene and 390 g of n-butanol. To this mixture is added 167.1 g of pyridine-2,5-dicarboxylic acid. The reaction mixture is heated to reflux and stirred for 12 hours at reflux temperature. Within two hours, cooled to 20 0 C. The mixture is then heated again to reflux and at atmospheric pressure a total of 205.5 g of the solvent mixture are removed by distillation. The crude product solution of the title compound thus obtained is used without further purification for the next stage of the synthesis.
MS (DCI): m/z = 280 (M+H)+ MS (DCI): m / z = 280 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.92-0.97 (m, 6 H), 1.41-1.48 (m, 4 H), 1.73 (m, 4 H), 8.19 (d, 1 H), 8.48 (dd, 1 H), 9.19 (d, 1 H) 6-(AminocarbonyI)nicotinsäurebutyIester 1 H-NMR (300 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.92-0.97 (m, 6H), 1.41-1.48 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 8.19 (d, 1 H), 8.48 (dd, 1 H), 9.19 (d, 1 H) 6- (AminocarbonyI) nicotinsäurebutyIester
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44.3 kg der Pyridin-2,5-dicarbonsäuredibutylester-Rohlösung werden in einem 250 1 Kessel mit 1.4 kg n-Butanol versetzt. Bei einer Innentemperatur von 25°C werden 28.3 kg Ammoniak in Methanol 7N innerhalb von 12 Minuten zudosiert. Man lässt ca. 24 Stunden bei 25°C rühren. Die erhaltene Suspension wird mit 140 kg 1,4-Dioxan versetzt. Die dadurch erhaltene Reaktionslösung wird ohne weitere Aufarbeitung in der nächsten Synthesestufe verwendet. Hierbei wird vollständiger Umsatz angenommen. Die Isolierung einer entsprechenden Probe lieferte Material für eine analytische Charakterisierung.44.3 kg of the pyridine-2,5-dicarboxylic acid dibutyl ester crude solution are mixed in a 250 l kettle with 1.4 kg of n-butanol. At an internal temperature of 25 ° C., 28.3 kg of ammonia in methanol 7N are metered in over the course of 12 minutes. It is allowed to stir for about 24 hours at 25 ° C. The suspension obtained is mixed with 140 kg of 1,4-dioxane. The reaction solution thus obtained is used without further work-up in the next stage of the synthesis. Here, full turnover is assumed. The isolation of a corresponding sample provided material for analytical characterization.
Bei der besonders bevorzugten Variante zur Herstellung der Titelverbindung wird die aus der Vorstufe erhaltene Rohproduktlösung mit 315.1 g n-Butanol und 435 g Toluol versetzt und auf einen Temperatur von 69°C erwärmt. Es werden 10 g Magnesiumchlorid hinzugegeben. Daraufhin wird auf ca. 550 mbar evakuiert und insgesamt 22.9 g Ammoniakgas eingeleitet. Nach beendeter Einleitung wird noch für 30 Minuten unter Vakuum gerührt, bevor das Vakuum gebrochen und bei einer Temperatur von 69°C über Nacht gerührt wird. Daraufhin werden 66.2 g des Lösungsmittelgemisches destillativ im Vakuum entfernt. Die erhaltene Suspension wird innerhalb von zwei Stunden auf 20°C abgekühlt und mit 100 g Wasser versetzt. Anschließend werden innerhalb von 10 Minuten 626 g Spezialbenzin 80/110 zugegeben. Man lässt 5 Minuten nachrühren, kühlt dann auf 2-3°C ab und lässt nochmals für eine Stunde bei dieser Temperatur rühren. Das Produkt wird nun durch Filtration gewonnen, mit 160 g Wasser und 160 g Toluol gewaschen und über Nacht bei 600C im Vakuum getrocknet. Hierbei werden 176.1 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten (90.7 % d. Th. über zwei Stufen).In the particularly preferred variant for the preparation of the title compound, the crude product solution obtained from the precursor is mixed with 315.1 g of n-butanol and 435 g of toluene and heated to a temperature of 69 ° C. 10 g of magnesium chloride are added. Thereafter, it is evacuated to about 550 mbar and introduced a total of 22.9 g of ammonia gas. After completion of the introduction is stirred for 30 minutes under vacuum, before the vacuum is broken and stirred at a temperature of 69 ° C overnight. Then 66.2 g of the solvent mixture are removed by distillation in vacuo. The suspension obtained is cooled within two hours to 20 ° C and treated with 100 g of water. Then within 10 minutes 626 g of special spirit 80/110 are added. The mixture is stirred for 5 minutes, then cooled to 2-3 ° C and again stirred for one hour at this temperature. The product is then recovered by filtration, washed with 160 g of water and 160 g of toluene and dried overnight at 60 0 C in a vacuum. This gives 176.1 g of the title compound as a solid (90.7% of theory over two stages).
Fp.: 146.7°C-148.4°CMp .: 146.7 ° C-148.4 ° C
MS (DCI): m/z = 223 (M+H)+ MS (DCI): m / z = 223 (M + H) +
1H-NMR (500 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.95 (t, 3 H), 1.42-1.47 (m, 2 H), 1.71-1.74 (m, 2 H), 4.35 (t, 2 H), 7.88 (sbr, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 8.29 (sbr, 1 H), 8.47 (dd, 1 H), 9.10 (s, 1 H) 5-(Hydroxymethyl)pyridin-2-carboxamid 1 H-NMR (500 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.95 (t, 3H), 1.42-1.47 (m, 2H), 1.71-1.74 (m, 2H), 4.35 (t, 2 H), 7.88 (s br , 1 H), 8.19 (d, 1 H), 8.29 (s br , 1 H), 8.47 (dd, 1 H), 9.10 (s, 1 H) 5- (hydroxymethyl) pyridine-2-carboxamide
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In einem 36 1 VA-Kessel werden 597 g (15 mol) Natriumborhydrid in 3 1 1,4-Dioxan und 180 ml (10 mol) Wasser bei Raumtemperatur vorgelegt. Gleichzeitig werden in einem 26 1 HC4-Kessel 6.4 kg der Suspension von 6-(Aminocarbonyl)nicotinsäurebutylester in n-Butanol, Methanol (theoretisch 10 mol) mit 9 1 1,4-Dioxan versetzt. Man lässt noch 10 Minuten nachrühren. Dabei erhält man eine gut rührbare, dünne Suspension, die über eine Dosierpumpe innerhalb von 3 bis 4 Stunden so zu der Natriumborhydridlösung dosiert wird, dass die Temperatur bei 35°C gehalten werden kann. Nach beendeter Zugabe wird der Kessel und die Pumpe mit einem Liter 1 ,4-Dioxan nachgespült. Die Reaktionsmischung wird auf 40-450C erwärmt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Im Anschluss wird die Reaktionssuspension auf 300C abgekühlt und mit 3.8 1 einer 20 %igen Ammoniumchloridlösung versetzt. Man lässt auf eine Temperatur von 21-23°C abkühlen und rührt bei dieser Temperatur über Nacht. Die Suspension wird bei Raumtemperatur über eine mit einer Filterplatte bestückte Porzellannutsche filtriert und zweimal mit jeweils 0.75 1 1,4-Dioxan gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum bei einer maximalen Mantel temperatur von 600C soweit eingeengt bis die Suspension gerade noch rührbar ist. Nun werden 3 1 Tetra- hydrofuran zum Destillationsrückstand gegeben und bei 2O0C über Nacht gerührt. Die Suspension wird im Anschluss filtriert und gut trocken gesaugt. Das Kristallisat wird im Trockenschrank bis zur Massekonstanz getrocknet. Es werden 1286 g (8.45 mol) Rohprodukt erhalten, welches zur Reinigung mit Wasser ausgerührt wird. Dazu werden insgesamt 4730 g Rohprodukt mit 5.2 1 Wasser versetzt und 2 Stunden bei 200C ausgerührt. Danach wird das Produkt filtriert und der Filterkuchen mit 5.2 1 Wasser gewaschen. Das Feuchtprodukt wird im Vakuumtrockenschrank bei 500C und Stickstoff-Beiluft bis zur Massenkonstanz getrocknet. Es werden 2650 g (17.4 mol, 43.5 % d. Th. über 3 Stufen) der Titelverbindung erhalten.In a 36 1 VA kettle 597 g (15 mol) of sodium borohydride in 3 1 1,4-dioxane and 180 ml (10 mol) of water are placed at room temperature. At the same time, 6.4 kg of the suspension of 6- (aminocarbonyl) nicotinic acid butyl ester in n-butanol, methanol (theoretically 10 mol) are admixed with 9 l of 1,4-dioxane in a 26 l HC4 kettle. The mixture is stirred for another 10 minutes. This gives a well-stirred, thin suspension which is metered via a metering pump within 3 to 4 hours to the sodium borohydride solution, that the temperature can be maintained at 35 ° C. After completion of the addition, the kettle and the pump are rinsed with one liter of 1, 4-dioxane. The reaction mixture is heated to 40-45 0 C and stirred for 3 hours at this temperature. Subsequently, the reaction suspension is cooled to 30 0 C and treated with 3.8 1 of a 20% ammonium chloride solution. It is allowed to cool to a temperature of 21-23 ° C and stirred at this temperature overnight. The suspension is filtered at room temperature over a Porzellututsche equipped with a filter plate and washed twice with 0.75 1 each of 1,4-dioxane. The filtrate is concentrated in vacuo at a maximum jacket temperature of 60 0 C until the suspension is just stirrable. Now 3 1 tetrahydrofuran are added to the distillation residue and stirred at 2O 0 C overnight. The suspension is subsequently filtered and sucked dry well. The crystals are dried in a drying oven to constant mass. There are 1286 g (8.45 mol) of crude product, which is stirred for cleaning with water. For this purpose, a total of 4730 g of crude product with 5.2 1 of water and stirred for 2 hours at 20 0 C stirred. Thereafter, the product is filtered and the filter cake washed with 5.2 1 of water. The moist product is dried in a vacuum oven at 50 0 C and nitrogen Beiluft to constant mass. This gives 2650 g (17.4 mol, 43.5% of theory over 3 stages) of the title compound.
Fp.: 154-158°CMp: 154-158 ° C
MS (DCI): m/z = 153 (M+H)+ MS (DCI): m / z = 153 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Ci6): δ = 4.64 (d, 2 H), 5.49 (t, 1 H), 7.64 (sbr, 1 H), 7.91 (dd, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 8.14 (sbr, 1 H), 8.58 (d, 1 H) Alternativ zu diesem Verfahren kann eine andere Aufarbeitung gewählt werden. Die Reaktionsdurchführung erfolgt wie im oben beschriebenen Fall mit den dort angegebenen Mengen. Nach dem Ende der Nachrührzeit wird die Reaktionsmischung auf 20-250C abgekühlt und innerhalb von 30 Minuten mit 1470 ml (20 mol) Aceton versetzt. Nun werden 3222 g (10 mol) Natriumsulfat- Decahydrat zum Kesselinhalt zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird über eine mit einer Filterplatte bestückte Porzellannutsche filtriert und viermal mit jeweils 1 1 Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wird unter Vakuum bei einer maximalen Manteltemperatur von 600C auf ein Viertel des ursprünglichen Lösungsmittelvolumens eingeengt. Nun wird bei Raumtemperatur mit einem Liter Tetrahydrofuran versetzt und über Nacht gerührt. Es wird auf 5-100C abgekühlt und nochmals für 2 Stunden gerührt, bevor das Produkt filtriert wird. Der Filterkuchen wird dreimal mit jeweils einem Liter Tetrahydrofuran gewaschen und dann im Vakuumtrockenschrank bei 5O0C bis zur Massenkonstanz getrocknet. Es werden 582 g (3.83 mol, 38.3 % d. Th. über drei Stufen) der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-Ci 6 ): δ = 4.64 (d, 2 H), 5.49 (t, 1 H), 7.64 (s br , 1 H), 7.91 (dd, 1 H), 8.03 (d, 1H), 8.14 (s br , 1H), 8.58 (d, 1H) As an alternative to this method, another work-up can be selected. The reaction is carried out as in the case described above with the amounts specified therein. After the end of the stirring time, the reaction mixture is cooled to 20-25 0 C and treated within 30 minutes with 1470 ml (20 mol) of acetone. Now 3222 g (10 mol) of sodium sulfate decahydrate are added to the kettle contents and stirred overnight at room temperature. The suspension is filtered through a Porzellannutsche equipped with a filter plate and washed four times with 1 1 of tetrahydrofuran. The filtrate is concentrated under vacuum at a maximum jacket temperature of 60 0 C to one quarter of the original solvent volume. Now one liter of tetrahydrofuran is added at room temperature and stirred overnight. It is cooled to 5-10 0 C and stirred again for 2 hours, before the product is filtered. The filter cake is washed three times with one liter of tetrahydrofuran and then dried in a vacuum oven at 5O 0 C to constant mass. There are obtained 582 g (3.83 mol, 38.3% of theory over three steps) of the title compound.
Aus Sicherheitsgründen konnte dieses Verfahren nicht in der oben beschriebenen Weise in den Technikumsmaßstab übertragen werden. Im Technikum wurde wie folgt vorgegangen. Die Reaktionslösung aus dem Ansatz zur Synthese des 6-(Aminocarbonyl)nicotinsäurebutylesters wird mit 2.1 kg Wasser versetzt und auf 35°C temperiert. Gleichzeitig werden 7 kg Natriumborhydrid in einer Natronlaugelösung bestehend aus 14 kg Wasser und 0.4 kg 45%iger Natriumhydroxidlösung gelöst. Diese Boranatlösung wird im Anschluss innerhalb von mindestens 70 Minuten so zu der Reaktionslösung gegeben, dass eine Reaktionstemperatur von 350C bis 45°C beibehalten werden kann. Man lässt die Reaktionsmischung daraufhin noch 3 Stunden bei 35°C rühren, temperiert dann auf 4O0C und lässt eine weitere Stunde rühren. Überschüssiges Natriumborhydrid wird mit 40 kg Aceton so inaktiviert, dass die Temperatur im Kessel zwischen 35°C und 45°C gehalten werden kann. Man gibt 37.7 kg Natriumsulfat Decahydrat zum Ansatz und lässt 14 Stunden bei 200C rühren. Danach wird das Natriumsulfat filtriert und zweimal mit 27.5 kg Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wird bis zur Rührbarkeitsgrenze unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 18.5 kg Acetonitril versetzt und dann auf 5°C temperiert. Man lässt 10 Stunden bei dieser Temperatur rühren, filtriert das Produkt und wäscht einmal mit 21 kg und einmal mit 10 kg Acetonitril nach. Das Produkt wird im Vakuum bei 500C bis zur Massenkonstanz getrocknet. Es werden 7.8 kg (43.9% d. Th. über drei Stufen) der Titelverbindung erhalten.For safety reasons, this method could not be transferred to the technical scale in the manner described above. The technical center proceeded as follows. The reaction solution from the mixture for the synthesis of 6- (aminocarbonyl) nicotinic acid butyl ester is mixed with 2.1 kg of water and heated to 35 ° C. At the same time, 7 kg of sodium borohydride are dissolved in a sodium hydroxide solution consisting of 14 kg of water and 0.4 kg of 45% strength sodium hydroxide solution. This boronate solution is then added to the reaction solution within at least 70 minutes so that a reaction temperature of 35 0 C to 45 ° C can be maintained. The reaction mixture is then stirred for 3 hours at 35 ° C, then tempered to 4O 0 C and allowed to stir for a further hour. Excess sodium borohydride is inactivated with 40 kg of acetone so that the temperature in the vessel between 35 ° C and 45 ° C can be maintained. They are 37.7 kg of sodium sulphate decahydrate to the mixture and allows for 14 hours at 20 0 C stirring. Thereafter, the sodium sulfate is filtered and washed twice with 27.5 kg of acetonitrile. The filtrate is evaporated to the Rührbarkeitsgrenze under reduced pressure. The residue is mixed with 18.5 kg of acetonitrile and then heated to 5 ° C. The mixture is stirred for 10 hours at this temperature, the product is filtered and washed once with 21 kg and once with 10 kg acetonitrile after. The product is dried in vacuo at 50 0 C to constant mass. There are obtained 7.8 kg (43.9% of theory over three steps) of the title compound.
Bei der besonders bevorzugten Herstellungsvariante des 5-(Hydroxymethyl)pyridin-2-carboxamids werden 272 g 6-(Aminocarbonyl)nicotinsäurebutylester in 1758.2 g i-Propanol und 387 g Methanol suspendiert. Zu der Mischung werden 140.2 g Calciumchlorid gegeben. Zwischenzeitlich wird aus 504.7 g einer 0.1 N Natronlauge und 95.4 g Natriumborhydrid eine Lösung hergestellt. Die Reaktionsmischung wird auf 400C erwärmt und bei dieser Temperatur wird die wässrige Natriumborhydridlösung innerhalb von 3 bis 4 Stunden mit Hilfe einer Pumpe zudosiert. Man lässt 45 Minuten bei 400C rühren, kühlt dann auf eine Innentemperatur von 200C bis 25°C ab und dosiert innerhalb von 15 Minuten 561 g Aceton zu. Durch Filtration werden die anorganischen Salze entfernt. Der Filterkuchen wird einmal mit 561 g Aceton gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum auf ein Volumen von 980 ml eingeengt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur werden 589 g Toluol zugegeben und die Mischung wird auf 45°C erwärmt. Im Anschluss wird im Vakuum bis zu eiern Volumen von ca. 1000 ml eingeengt. Die Temperatur der eingeengten Mischung wird auf 73°C erhöht. Man lässt 40 Minuten bei dieser Temperatur rühren, bevor innerhalb von 2.5 Stunden auf eine Innetemperatur von 500C abgekühlt wird. Bei dieser Temperatur lässt man ca. 75 Minuten nachrühren und kühlt dann innerhalb von ca. 120 Minuten auf eine Innentemperatur von 00C bis 3°C ab. Es wird noch 30 Minuten nachgerührt, bevor der Niederschlag durch Filtration isoliert und dreimal mit jeweils 170 g Toluol gewaschen wird. Das Feuchtprodukt wird über Nacht im Vakuumtrockenschrank bei einer Manteltemperatur von 4O0C getrocknet. Hierbei werden 144.8 g (68 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff erhalten.In the particularly preferred preparation variant of 5- (hydroxymethyl) pyridine-2-carboxamide, 272 g of 6- (aminocarbonyl) nicotinic acid butyl ester are suspended in 1758.2 g of i-propanol and 387 g of methanol. 140.2 g of calcium chloride are added to the mixture. In the meantime, a solution is prepared from 504.7 g of a 0.1 N sodium hydroxide solution and 95.4 g of sodium borohydride. The reaction mixture is heated to 40 0 C and at this temperature The aqueous sodium borohydride solution is added within 3 to 4 hours using a pump. The mixture is stirred for 45 minutes at 40 0 C, then cooled to an internal temperature of 20 0 C to 25 ° C and dosed within 15 minutes 561 g of acetone. Filtration removes the inorganic salts. The filter cake is washed once with 561 g of acetone. The combined filtrates are concentrated in vacuo to a volume of 980 ml. After cooling to room temperature, 589 g of toluene are added and the mixture is heated to 45 ° C. Subsequently, the volume is concentrated to about 1000 ml in a vacuum. The temperature of the concentrated mixture is raised to 73 ° C. The mixture is stirred for 40 minutes at this temperature, before being cooled within 2.5 hours to an Innetemperatur of 50 0 C. At this temperature, the mixture is stirred for about 75 minutes and then cooled within about 120 minutes to an internal temperature of 0 0 C to 3 ° C from. The mixture is stirred for 30 minutes before the precipitate is isolated by filtration and washed three times with 170 g of toluene. The moist product is dried overnight in a vacuum oven at a jacket temperature of 4O 0 C. This gives 144.8 g (68% of theory) of the title compound as a solid.
5-Formylpyridin-2-carboxamid5-formylpyridine-2-carboxamide
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10.6 kg 5-(Hydroxymethyl)pyridin-2-carboxamid werden in einem 250 1 Kessel mit 146 kg Acetonitril suspendiert. Zu dieser Suspension werden 20.3 kg Braunstein (gefällt, aktiviert) 90%ig zugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf eine Innentemperatur von 700C erwärmt und 48 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Im Anschluss wird der Kesselinhalt mit einer Manteltemperatur von 900C temperiert und 30 Minuten gerührt, bevor über beheizte Transferleitungen und einen beheizten Druckfilter in einen zweiten 250 1 Kessel heiß filtriert wird. In den Reaktionskessel werden nun 47 kg Acetonitril gegeben und bei einer Manteltemperatur von 900C 30 Minuten gerührt. Mit diesem heißen Acetonitril wird der Braunsteinrückstand auf dem Druckfilter gewaschen. Von den vereinigten Filtraten werden 165 kg des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destillativ entfernt. Die so erhaltene Suspension wird auf 200C temperiert und mit 1 1.3 kg Wasser versetzt. Man lässt noch eine Stunde bei 00C bis 5°C rühren und filtriert dann über eine Drucknutsche. Der Filterkuchen wird mit 9 kg kaltem Acetonitril gewaschen und das Kristallisat im Vakuumtrockenschrank bei 500C bis zur Massenkonstanz getrocknet. Es werden 6.6 kg (63 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. MS (DCI): m/z = 150.9 (M+H)+, 168 (M+NR,)+ 10.6 kg of 5- (hydroxymethyl) pyridine-2-carboxamide are suspended in a 250 1 kettle with 146 kg of acetonitrile. 20.3 kg of manganese dioxide (precipitated, activated) 90% are added to this suspension. The reaction mixture is heated to an internal temperature of 70 0 C and stirred for 48 hours at this temperature. Thereafter, the kettle contents are heated to a jacket temperature of 90 ° C. and stirred for 30 minutes, before being filtered hot through heated transfer lines and a heated pressure filter into a second 250 l kettle. 47 kg of acetonitrile are now added to the reaction vessel and stirred at a jacket temperature of 90 ° C. for 30 minutes. With this hot acetonitrile, the brown residue is washed on the pressure filter. Of the combined filtrates 165 kg of the solvent are removed by distillation under reduced pressure. The resulting suspension is heated to 20 0 C and treated with 1 1.3 kg of water. The mixture is stirred for an hour at 0 0 C to 5 ° C and then filtered through a pressure filter. The filter cake is washed with 9 kg of cold acetonitrile and the crystals are dried in a vacuum oven at 50 0 C to constant mass. There are obtained 6.6 kg (63% of theory) of the title compound. MS (DCI): m / z = 150.9 (M + H) + , 168 (M + NR,) +
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.90 (sbr, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.34 (sbr, 1 H), 8.43 (dd, 1 H), . 9.13 (d, 1 H), 10.21 (s, 1 H) 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 7.90 (s br , 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.34 (s br , 1 H), 8.43 (dd, 1 H),. 9.13 (d, 1H), 10.21 (s, 1H)
5-Formylpyridin-2-carbonitril5-formylpyridine-2-carbonitrile
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1.8 kg 5-Formylpyridin-2-carboxamid werden in einem 30 1 Emaille-Kessel bei Raumtemperatur in 18 1 Tetrahydrofuran suspendiert. Zu dieser Suspension werden 3.4 kg Triethylamin zugegeben und die Reaktionsmischung auf -200C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 4.54 kg Trifluoressigsäureanhydrid innerhalb von 75 Minuten zugetropft. Unter Erwärmung auf 00C lässt man noch 90 Minuten nachrühren, In einem zweiten Emaille-Kessel werden 13.5 1 Wasser vorgelegt und auf 00C abgekühlt. Zu diesem Wasser wird nun die Reaktionslösung unter Kühlung innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Die hydrolysierte Reaktionsmischung wird daraufhin dreimal mit jeweils 9 1 Butylacetat für jeweils 10 Minuten ausgerührt und dann die Phasen getrennt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 7.2 1 Wasser versetzt und der pH-Wert der Mischung mit 2.05 kg einer 20 %igen Natronlauge auf einen Wert von 7.4 eingestellt. Es wird 15 Minuten lang gerührt, bevor die Phasen getrennt werden. Die organische Phase wird noch dreimal mit jeweils 7.2 1 Wasser für 15 Minuten ausgerührt. Anschließend werden die organischen Phasen von drei der oben beschriebenen Ansätze unter vermindertem Druck auf eine Masse von 14.4 kg eingeengt. Die eingeengte Produktlösung wird daraufhin warm in 43.2 1 n-Heptan eingetropft. Dabei fällt das Produkt als orangefarbiger Feststoff aus. Nach beendeter Zugabe wird die Suspension auf 00C abgekühlt und noch 60 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Das Produkt wird abfiltriert, dreimal mit jeweils 4.3 1 n-Heptan gewaschen und zuletzt im Vakuumtrockenschrank bei 400C bis zur Massekonstanz getrocknet. Es werden 3.3 kg (69.9 % d. Th.) der Titelverbindung aus drei Ansätzen erhalten.1.8 kg of 5-formylpyridine-2-carboxamide are suspended in a 30 l enamel kettle at room temperature in 18 l of tetrahydrofuran. 3.4 kg of triethylamine are added to this suspension and the reaction mixture cooled to -20 0 C. At this temperature, 4.54 kg of trifluoroacetic anhydride are added dropwise within 75 minutes. While heating to 0 0 C is allowed to stir for 90 minutes, In a second enamel kettle 13.5 1 of water are introduced and cooled to 0 0 C. To this water, the reaction solution is then added dropwise with cooling within 30 minutes. The hydrolyzed reaction mixture is then stirred three times with each 9 1 butyl acetate for 10 minutes and then separated the phases. The combined organic phases are mixed with 7.2 1 of water and the pH of the mixture with 2.05 kg of a 20% sodium hydroxide solution to a value of 7.4. It is stirred for 15 minutes before the phases are separated. The organic phase is stirred three more times with 7.2 l of water for 15 minutes. Subsequently, the organic phases of three of the approaches described above are concentrated under reduced pressure to a mass of 14.4 kg. The concentrated product solution is then added dropwise warm in 43.2 1 n-heptane. The product precipitates as an orange-colored solid. After completion of the addition, the suspension is cooled to 0 0 C and stirred for 60 minutes at this temperature. The product is filtered off, washed three times with 4.3 1 n-heptane and finally dried in a vacuum oven at 40 0 C to constant mass. 3.3 kg (69.9% of theory) of the title compound are obtained from three batches.
Fp.: 89.0-90.10CMp .: 89.0-90.1 0 C
MS (EI+): m/z = 132 M+ MS (EI +): m / z = 132 M +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.29 (d, 1 H), 8.50 (dd, 1 H), 9.22 (d, 1 H), 10.19 (s, 1 H) ' 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.29 (d, 1 H), 8.50 (dd, 1 H), 9.22 (d, 1 H), 10.19 (s, 1 H) '

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zur Herstellung von 6-(Aminocarbonyl)nicotinsäurebutylester durch Umsetzung von Pyridin-2,5-dicarbonsäuredibutylester mit Ammoniak in einem einen Alkohol enthaltenden Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch.1. A process for the preparation of 6- (aminocarbonyl) nicotinsäurebutylester by reaction of pyridine-2,5-dicarboxylic acid dibutyl ester with ammonia in an alcohol-containing solvent or solvent mixture.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass als Alkohol Methanol, Ethanol, i-Propanol, n-Propanol, n-Butanol oder Gemische davon eingesetzt werden.2. The method according to claim 1, characterized in that as the alcohol methanol, ethanol, i-propanol, n-propanol, n-butanol or mixtures thereof are used.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass als Alkohol ein Gemisch aus n-Butanol und Methanol eingesetzt wird.3. The method according to claim 1, characterized in that the alcohol used is a mixture of n-butanol and methanol.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet dass Ammoniak als Gas eingeleitet oder als Lösung in dem Alkohol/Alkoholgemisch eingesetzt wird.4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that ammonia is introduced as gas or used as a solution in the alcohol / alcohol mixture.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet dass der erhaltene Nicotinsäurebutylester durch Reduktion in einer Mischung aus n-Butanol, Methanol, 1 ,4- Dioxan und Wasser zum 5-(Hydroxyrnethyl)pyridin-2-carboxamid umgesetzt wird.5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the nicotinsäurebutylester obtained by reduction in a mixture of n-butanol, methanol, 1, 4-dioxane and water to 5- (hydroxymethyl) pyridine-2-carboxamide is reacted.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet dass das erhaltene Hydroxymethyl- Carboxamid mit aktiviertem Mangandioxid in einem Lösungsmittel zu 5-Formylpyridin-2- carboxamid umgesetzt wird.6. The method according to claim 5, characterized in that the obtained hydroxymethyl carboxamide is reacted with activated manganese dioxide in a solvent to 5-formylpyridine-2-carboxamide.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Carboxamid mit einem Wasser entziehenden Reagenz in Gegenwart einer Aminbase zu 5-Formylpyridin-2- carbonitril umgesetzt wird.7. The method according to claim 6, characterized in that the resulting carboxamide is reacted with a dehydrating reagent in the presence of an amine base to 5-formylpyridine-2-carbonitrile.
8. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet dass der Pyridin-2,5-dicarbon- säuredibutylester durch Umsetzung von Pyridin-2,5-dicarbonsäure in n-Butanol in Gegenwart von katalytischen Mengen an Mineralsäure hergestellt und ohne weitere Aufarbeitung eingesetzt wird. 8. The method according to claim 1, characterized in that the pyridine-2,5-dicarboxylic acid dibutyl ester prepared by reacting pyridine-2,5-dicarboxylic acid in n-butanol in the presence of catalytic amounts of mineral acid and used without further workup.
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