WO2007128373A1 - Procedure for the functional annotation of molecular networks - Google Patents

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    • G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
    • G01N33/6845—Methods of identifying protein-protein interactions in protein mixtures

Definitions

  • the toponom reading method according to the invention consists of the following components:
  • the described components are interactive in that patterns stored in the annotation memory (1c) constantly control the data acquisition (1a) to check whether a current toponomic pattern It has already been annotated earlier, which biological meaning it has, and whether in this respect the further data acquisition process should be stopped, in order to save costs and time. In the case of redundancy of a Toponom pattern, the further data acquisition process is automatically terminated.
  • the component "Annotation” can have the following structures:
  • Toponomic bands (Toponome strings):
  • Toponome strings are the basic structure for the continuous annotation and decryption of any toponome (human, animal or plant). Analogous to a punched card strip, they are to be understood as a quasi-infinite continuous strip (string) present in a computer structure on which a respective topograph pattern is arranged in the horizontal direction and a specific biological process (disease, or health), a tissue type, a cell type In the vertical direction each decimal code is assigned a decimal code in the vertical direction Numerous, virtually any number of states can be updated in a horizontal direction, with each new state becoming that state If a respective toponomic pattern does not occur in defined states, this fact is annotated as a "blank" at the relevant location in the band. In this way, concrete toponym patterns mapped under decimal coding can be compared to any other state, as long as it was acquired during data collection. Strings are "wrapped” on reels and can thus be highly compressed and visualized.
  • the basis for the creation of the "toponome strings” according to the invention is the data extraction from image stacks which are obtained according to the method EP 0 180 428 B1 and DE 10 2006 011 467.
  • the novel method according to the invention for the primary detection of the information contained herein is the so-called. Sequencing of the toponome is based on the overlaying of image stacks for each data point (pixel) .As each individual image in the image stack contains a specific protein signal distribution pattern, it contains an overall image resulting from the overlay All images of the image stack result in each protein dot profile as a profile per data point: protein 1 has a gray value 1, protein 2 has a gray value 2, etc., protein n has a gray value n.
  • any protein profile (protein 1 to protein n) in each data point can be determined individually and assigned to its respective x / y value.
  • Such a map gives a direct insight into the rules of higher order, according to which proteins as clusters (local data point-specific protein profiles) in the total system of the proteins of the biological object to be examined stand in a functional relationship to each other.
  • the sequencing consists of sequentially sequencing data point by data point by means of an algorithm, eg beginning with the first row of data points.
  • the respective existing protein profile protein cluster
  • the second row follows, and so on.
  • the rows can be sequenced in different ways. In principle, such a sequencing can begin at any point in the overall picture. Regardless of the sequence of sequencing chosen (from left to right, or from top to bottom, or from bottom to top, etc.), the result is a closed sequencing image of the respective overall image.
  • toponomic patterns are characterized by the inclusion of lead proteins. With the help of biological knock-down experiments, the function of such lead proteins can be tested.
  • any other non-lead protein of a toponome pattern can also be knocked off by knock-down experiments. Such experiments can be used to analyze the exact cellular function of each protein within a topograph pattern. Falls e.g.
  • a leader protein has been inhibited, it can be concluded that this lead protein functionally controls the correct correlative topology of any other protein of the corresponding toponome pattern.
  • Such findings must also be annotated. This is done in the present method by a continuous annotation in a descriptive "verbalized" Toponome Dictionary which is part of the annotation memory.
  • the present inventive method describes a principle that allows systematically annotating and reading toponomes. Analogous to the meaningful combinations of letters in human language, this system assigns toponomic patterns to specific states and thereby links them to biological meanings. Since during a mapping process, already at the data acquisition stage, the annotation memory is constantly monitoring "online" for a currently mapped toponom pattern, it is possible to abort the mapping process to save costs and time.
  • the decisive advantage lies in the fact that with the progress of toponom mapping increasingly time-focused, redundancy-free measurements are carried out: Only then is the complete mapping of the toponome of a Organism a realistic endeavor. The other decisive advantage of this reading method is that in this way valuable data on the cellular function of the proteins of an organism in realistic time dimensions can be obtained, so that the systematic decoding of diseases as a starting point for drug development is possible.

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Abstract

The present invention relates to a procedure for the analysis of molecular networks in human, animal, or plant cells and tissue, characterized by the fact that the procedure encompasses the following steps: a) determination of cell- and tissue-specific toponome data; b) analysis of the extracted cell- and tissue-specific toponome data and classification of individual specific toponome patterns to cell- and tissue-specific conditions; c) allocation of a specific decimal code to each specific toponome pattern; d) comparison of the ascertained decimal codes with cell- and tissue-specific conditions representing decimal codes of known toponome patterns which have been stored in at least one annotated database; and e) assessment of the data compared in procedural step d) for the identification of a partial or complete structural and functional mapping of the examined molecular network.

Description

Verfahren zur funktionellen Annotation molekularer Netzwerke Method for the functional annotation of molecular networks
Nachdem grundlegende Technologien im Hinblick auf die Lokalisation einer beliebigen Zahl verschiedener Proteine oder anderer Molekülspezies in ein- und derselben biologischen Struktur beschrieben wurden (EP 0 180 428 B1 und DE 10 2006 011 467), ist die systematische Annotation und Entschlüsselung so gewonnener Daten bisher nicht gelöst. Insbesondere ist noch kein System bekannt, mit dessen Hilfe das vollständige Toponom (die Gesamtheit der molekularen Netzwerke einer Zelle oder eines Gewebes) funktionell annotiert und entschlüsselt werden kann. Hier hingegen liegt die nächste Herausforderung der humanen Biotechnologie, nämlich die hierarchischen Prinzipien der Proteine, die jedem strukturgebundenen Protein-Netzwerk zugrunde liegen, zu kartieren und damit die jeweilige zelluläre Funktion der einzelnen Proteine, die sich nur aus dem topologischen Kontext zu anderen Proteinen und der Zellstruktur ergeben, zu bestimmen.After basic technologies have been described with regard to the localization of any number of different proteins or other molecular species in one and the same biological structure (EP 0 180 428 B1 and DE 10 2006 011 467), the systematic annotation and decryption of data thus obtained is not yet solved. In particular, no system is yet known that can functionally annotate and decrypt the complete toponom (the entirety of the molecular networks of a cell or tissue). Here, on the other hand, the next challenge of human biotechnology is to map the hierarchical principles of the proteins underlying each structurally-linked protein network and thus the respective cellular function of the individual proteins, which only arises from the topological context to other proteins and the protein Cell structure revealed to determine.
Zur Lösung dieser Aufgabe wird im Folgenden ein Verfahren (Toponom- Leseverfahren) als Gesamtsystem zur funktionellen Annotation molekularer Netzwerke beschrieben.To solve this problem, a method (toponomic reading method) as an overall system for the functional annotation of molecular networks is described below.
1. Das erfindungsgemäße Toponom-Leseverfahren besteht aus folgenden Komponenten:1. The toponom reading method according to the invention consists of the following components:
a) Daten Gewinnung; b) „Image processing" & Daten Analyse; c) Annotation, bestehend aus den Unterkomponenten "Toponome Strings" und "Toponome Dictionary"a) data extraction; b) "Image processing" & data analysis c) Annotation consisting of the subcomponents "Toponome Strings" and "Toponomic Dictionary"
2. Die beschriebenen Komponenten sind interaktiv insofern, als Muster, die im Annotationsspeicher (1c) abgelegt wurden, ständig die Datengewinnung (1 a) kontrollieren, dahingehend, dass sie überprüfen, ob ein aktuelles Toponom Muster bereits früher annotiert wurde, welche biologische Bedeutung es hat, und ob insofern der weitere Datengewinnungsprozess abgebrochen werden sollte, um Kosten und Zeit zu sparen. Im Falle der Redundanz eines Toponom Musters wird der weitere Datengewinnungsprozess automatisch abgebrochen.2. The described components are interactive in that patterns stored in the annotation memory (1c) constantly control the data acquisition (1a) to check whether a current toponomic pattern It has already been annotated earlier, which biological meaning it has, and whether in this respect the further data acquisition process should be stopped, in order to save costs and time. In the case of redundancy of a Toponom pattern, the further data acquisition process is automatically terminated.
3. Die Komponente „Annotation" kann folgende Strukturen aufweisen:3. The component "Annotation" can have the following structures:
a) Toponom Bänder („Toponome Strings"):a) Toponomic bands ("Toponome strings"):
Toponome Strings sind die Grundstruktur für die fortlaufende Annotation und Entschlüsselung eines jedweden Toponoms (Mensch, Tier oder Pflanze). Sie sind, analog eines Lochkartenstreifens, als quasi infinites fortlaufendes, in einer Rechnerstruktur vorhandenes Band (String) zu verstehen, auf dem ein jeweiliges Toponom Muster in horizontaler Richtung angeordnet und einem bestimmten biologischen Prozess (Krankheit, oder Gesundheit), einem Gewebetyp, einem Zelltyp oder einer subzellulären Struktur zugeordnet ist, im folgenden gesamthaft als „Zustände" bezeichnet. In vertikaler Richtung wird jedem bestimmten Toponom Muster ein Dezimalcode zugeordnet. Zahlreiche, quasi beliebig viele Zustände können in horizontaler Richtung fortgeschrieben werden. Dabei werden jedem neuen Zustand die für diesen Zustand spezifischen Toponom Muster zugeordnet. Tritt ein jeweiliges Toponom Muster in definierten Zuständen nicht auf, so wird diese Tatsache als „Leerstelle" an der betreffenden Stelle in dem Band annotiert. Auf diese Weise können konkrete Toponom Muster, die unter Dezimalcodierung kartiert sind, bezüglich jedes beliebigen anderen Zustandes verglichen werden, sofern er bei der Datengewinnung erfasst wurde. Strings werden auf Rollen „gewickelt" und können auf diese Weise hoch komprimiert und visualisiert werden.Toponome strings are the basic structure for the continuous annotation and decryption of any toponome (human, animal or plant). Analogous to a punched card strip, they are to be understood as a quasi-infinite continuous strip (string) present in a computer structure on which a respective topograph pattern is arranged in the horizontal direction and a specific biological process (disease, or health), a tissue type, a cell type In the vertical direction each decimal code is assigned a decimal code in the vertical direction Numerous, virtually any number of states can be updated in a horizontal direction, with each new state becoming that state If a respective toponomic pattern does not occur in defined states, this fact is annotated as a "blank" at the relevant location in the band. In this way, concrete toponym patterns mapped under decimal coding can be compared to any other state, as long as it was acquired during data collection. Strings are "wrapped" on reels and can thus be highly compressed and visualized.
Die erfindungsgemäße Grundlage für die Erstellung der „Toponome Strings" ist die Datengewinnung aus Bildstapeln, die gemäß des Verfahrens EP 0 180 428 B1 und DE 10 2006 011 467 gewonnen werden. Das neue erfindungsgemäße Verfahren zur primären Erfassung der hierin liegenden Information ist die sog. Sequenzierung des Toponoms. Sie beruht auf der Überlagerung der Bildstapel für jeden Datenpunkt (Pixel). Da jedes einzelne Bild des Bildstapels ein bestimmtes Protein Signalverteilungsmuster enthält, enthält ein Gesamtbild, das aus der Überlagerung aller Bilder des Bildstapels resultiert, pro Datenpunkt alle jeweiligen Protein Signalmuster als Profil: Protein 1 hat einen Grauwert 1 , Protein 2 hat einen Grauwert 2, usw., Protein n hat einen Grauwert n. Da jeder Datenpunkt einen x/y Wert (Ortswert) in dem Gesamtbild aufweist, kann jedwedes Protein Profil (Protein 1 bis Protein n) in jedem Datenpunkt einzeln bestimmt und seinem jeweiligen x/y Wert zugeordnet werden. Daraus entstehen räumliche Karten, die genaue Auskunft darüber geben, in welcher räumlichen Beziehung ein jeweiliges Proteinprofil pro Datenpunkt zu einem anderen an einem anderen Ort steht. Eine derartige Karte ergibt einen direkten Einblick in die Regeln höher Ordnung, nach denen Proteine als Cluster (lokale datenpunktgemäße Proteinprofile) in dem Gesamtsystem der Proteine des zu untersuchenden biologischen Objekts miteinender in einer funktionellen Beziehung stehen. Diese Zusammenhänge werden durch den erfindungsgemäßen Vorgang der Sequenzierung erfaßbar: Die Datenpunkte liegen wie eine Art Raster in jedem Bild. Die Sequenzierung besteht darin, daß der Reihe nach, z.B. beginnend mit der ersten Reihe der Datenpunkte, Datenpunkt für Datenpunkt mit Hilfe eines Algorithmus sequenziert wird: Dabei wird bei dem Sequenzierungsvorgang in jedem Datenpunkt das jeweilige vorhandene Protein Profil (Protein Cluster) detektiert und sofort oder später zusammen mit den x/y Koordinaten in die Toponom Strings geschrieben. Ist die erste Reihe abgeschlossen, folgt die zweite Reihe usw. Die Reihen können auf verschiedene Weise sequenziert werden. Im Prinzip kann an jeder beliebigen Stelle des Gesamtbildes eine derartige Sequenzierung beginnen. Unabhängig von der dann gewählten Reihenfolge der Sequenzierung (von links nach rechts, oder von oben nach unten, oder von unten nach oben etc) entsteht am Ende ein geschlossenes Sequenzierungsbild des jeweiligen Gesamtbildes.The basis for the creation of the "toponome strings" according to the invention is the data extraction from image stacks which are obtained according to the method EP 0 180 428 B1 and DE 10 2006 011 467. The novel method according to the invention for the primary detection of the information contained herein is the so-called. Sequencing of the toponome is based on the overlaying of image stacks for each data point (pixel) .As each individual image in the image stack contains a specific protein signal distribution pattern, it contains an overall image resulting from the overlay All images of the image stack result in each protein dot profile as a profile per data point: protein 1 has a gray value 1, protein 2 has a gray value 2, etc., protein n has a gray value n. Since each data point has an x / y value (local value) in the overall picture, any protein profile (protein 1 to protein n) in each data point can be determined individually and assigned to its respective x / y value. This results in spatial maps that provide precise information about the spatial relationship between a particular protein profile per data point and another at a different location. Such a map gives a direct insight into the rules of higher order, according to which proteins as clusters (local data point-specific protein profiles) in the total system of the proteins of the biological object to be examined stand in a functional relationship to each other. These relationships can be detected by the sequencing process according to the invention: the data points lie like a kind of raster in each image. The sequencing consists of sequentially sequencing data point by data point by means of an algorithm, eg beginning with the first row of data points. In each case, the respective existing protein profile (protein cluster) is detected in the sequencing process and immediately or later written together with the x / y coordinates in the toponom strings. When the first row is completed, the second row follows, and so on. The rows can be sequenced in different ways. In principle, such a sequencing can begin at any point in the overall picture. Regardless of the sequence of sequencing chosen (from left to right, or from top to bottom, or from bottom to top, etc.), the result is a closed sequencing image of the respective overall image.
b) Superstringsb) Superstrings
Durch Proteom-weite Tag-Bibliotheken, mit deren Hilfe quasi jedes beliebige Protein bei der Datengewinnung lokalisiert werden kann, werden fortlaufend neue Toponom Muster gefunden. Durch eine Strategie überlappender Tag Bibliotheken, können Superstrings erzeugt werden, indem computergestützt die jeweils neuen Toponom Muster an die bereits bekannten angeknüpft und dadurch aneinandergereiht werden können. Dadurch lassen sich Toponome vollständig kartieren. Durch Feststellung der Leerstellen können dadurch die für die jeweiligen Zustände spezifischen Toponom Muster annotiert und damit funktionell eindeutig zugeordnet werden. Auf diese Weise entsteht ein Abbild des gesamten struktur- und funktionsbezogenen Toponoms eines Organismus.Through proteome-wide tag libraries, which can be used to locate virtually any protein in data acquisition, new toponomic patterns are continually being found. Through a strategy of overlapping tag libraries, superstrings can be created by computer-aided linking of the new toponomic patterns to the already known ones and thus stringing them together. This allows complete mapping of toponomes. By determining the vacancies can thereby specific for each state Toponom Pattern annotated and thus functionally assigned clearly. In this way, an image of the entire structure and function-related toponome of an organism is created.
c) Toponome Dictionaryc) Toponomic Dictionary
Die meisten Toponom Muster sind dadurch gekennzeichnet, dass sie Leitproteine enthalten. Mit Hilfe biologischer Knock down Experimente kann die Funktion solcher Leitproteine geprüft werden. Darüber hinaus kann dementsprechend jedes andere Nicht-Leitprotein eines Toponom Musters ebenfalls durch Knock down Experimente ausgeschaltet werden. Durch solche Experimente kann die exakte zelluläre Funktion jedes einzelnen Proteins innerhalb eines Toponom Musters analysiert werden. Fällt z.B. ein Toponom Muster auseinender, wenn ein Leitprotein inhibiert wurde, so kann man daraus schließen, daß dieses Leitprotein die korrekte korrelative Topologie eines jeden anderen Proteins des entsprechenden Toponom Musters funktionell kontrolliert. Derartige Befunde müssen ebenfalls annotiert werden. Dies geschieht in dem vorliegenden Verfahren durch eine fortlaufende Annotation in einem deskriptiven, mit Hilfe eines verbalen Textes versehenen „Toponome Dictionary", das Bestandteil des Annotationsspeichers ist.Most toponomic patterns are characterized by the inclusion of lead proteins. With the help of biological knock-down experiments, the function of such lead proteins can be tested. In addition, any other non-lead protein of a toponome pattern can also be knocked off by knock-down experiments. Such experiments can be used to analyze the exact cellular function of each protein within a topograph pattern. Falls e.g. In conclusion, when a leader protein has been inhibited, it can be concluded that this lead protein functionally controls the correct correlative topology of any other protein of the corresponding toponome pattern. Such findings must also be annotated. This is done in the present method by a continuous annotation in a descriptive "verbalized" Toponome Dictionary which is part of the annotation memory.
SchlußfolgerungConclusion
Im Gegensatz zum Stand der Technik beschreibt das vorliegende erfindungsgemäße Verfahren ein Prinzip, dass es ermöglicht, Toponome systematisch zu annotieren und zu lesen. Analog zu den Bedeutungstragenden Kombinationen von Buchstaben in der menschlichen Sprache, werden durch dieses System Toponom Muster bestimmten Zuständen zugeordnet und dadurch mit biologischen Bedeutungen verknüpft. Da während eines Kartierungsprozesses, bereits im Stadium der Datengewinnung, ständig „online" durch den Annotationsspeicher überwacht wird, ob ein aktuell kartiertes Toponom Muster bereits „gesehen" wurde, besteht die Möglichkeit, den Kartierungsprozess abzubrechen, um Kosten und Zeit zu sparen. Der entscheidende Vorteil liegt darin begründet, dass mit fortschreitender Toponom Kartierung über die Zeit immer höher fokussierte, Redundanzfreie Messungen durchgeführt werden: Erst dadurch wird die Komplettkartierung des Toponoms eines Organismus ein realistisches Unterfangen. Der weitere entscheidende Vorteil dieses Leseverfahrens liegt darin, dass auf diese Weise wertvolle Daten über die zelluläre Funktion der Proteine eines Organismus in realistischen Zeitdimensionen gewonnen werden können, so dass die systematische Entschlüsselung von Krankheiten als Ausgangspunkt für die Medikamentenentwicklung möglich wird.In contrast to the prior art, the present inventive method describes a principle that allows systematically annotating and reading toponomes. Analogous to the meaningful combinations of letters in human language, this system assigns toponomic patterns to specific states and thereby links them to biological meanings. Since during a mapping process, already at the data acquisition stage, the annotation memory is constantly monitoring "online" for a currently mapped toponom pattern, it is possible to abort the mapping process to save costs and time. The decisive advantage lies in the fact that with the progress of toponom mapping increasingly time-focused, redundancy-free measurements are carried out: Only then is the complete mapping of the toponome of a Organism a realistic endeavor. The other decisive advantage of this reading method is that in this way valuable data on the cellular function of the proteins of an organism in realistic time dimensions can be obtained, so that the systematic decoding of diseases as a starting point for drug development is possible.
In der Figur ist ein Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Verfahrens schematisiert dargestellt. In the figure, an embodiment of the method according to the invention is shown schematically.

Claims

Ansprüche claims
1. Verfahren zur Analyse molekularer Netzwerke in menschlichen, tierischen oder pflanzlichen Zellen und Gewebe, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren folgende Schritte umfasst: a) Ermittlung von zell- und gewebespezifischen Toponomdaten; b) Analyse der gewonnenen zell- und gewebespezifischen Toponomdaten und Zuordnung einzelner spezifischer Toponommuster zu zell- und gewebespezifischen Zuständen; c) Zuordnung von jeweils einem spezifischen Dezimalcode zu jedem spezifischen Toponommuster; d) Vergleich der ermittelten Dezimalcodes mit in mindestens einem Annotationsspeicher hinterlegten, zell- und gewebespezifische Zustände repräsentierende Dezimalcodes bekannter Toponommuster; und e) Auswertung der in Verfahrensschritt d) verglichenen Daten zur Ermittlung eines teilweisen oder vollständigen struktur- und funktionsbezogenen Abbilds des untersuchten molekularen Netzwerks.Method for analyzing molecular networks in human, animal or plant cells and tissue, characterized in that the method comprises the following steps: a) determination of cell- and tissue-specific topographical data; b) analysis of cell and tissue-specific toponomy data obtained and assignment of specific specific toponome patterns to cell- and tissue-specific conditions; c) assigning each a specific decimal code to each specific toponome pattern; d) comparing the determined decimal codes with cell-specific and tissue-specific states stored in at least one annotation memory, known toponym patterns; and e) evaluating the data compared in method step d) to determine a partial or complete structure and function-related image of the investigated molecular network.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Verfahrensschritte c) und d) zur Gewinnung und Ermittlung neuer, bisher nicht bekannter Toponommuster, die ebenfalls zell- und gewebespezifische Zustände repräsentieren, verwendet werden, wobei die gewonnenen Daten in dem Annotationsspeicher abgelegt werden.2. The method according to claim 1, characterized in that the method steps c) and d) for obtaining and determining new, hitherto unknown Toponommuster which also represent cell and tissue-specific states are used, wherein the data obtained are stored in the annotation memory ,
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass im Falle einer Redundanz eines Toponommusters der Datengewinnungsprozess abgebrochen wird.3. The method according to claim 2, characterized in that in case of a redundancy of a toponommuster the data acquisition process is terminated.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Annotationsspeicher zudem Daten von Leitproteinen, die stellvertretend für ein Toponommuster oder einen entsprechenden Zustand sind, umfasst. 4. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the annotation memory also data from Leitproteinen that are representative of a Toponommuster or a corresponding state includes.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zell- und gewebespezifischen Zustände kranke oder gesunde Zellen oder krankes oder gesundes Gewebe, Zell- oder Gewebetypen oder subzelluläre Strukturen umfassen. 5. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the cell and tissue-specific conditions include diseased or healthy cells or diseased or healthy tissue, cell or tissue types or subcellular structures.
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