WO2007088895A1 - 3-arylamino-1,2,4-triazole derivative - Google Patents
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- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Definitions
- the present invention relates to the use of substituted 3-arylamino-1,1,4-triazole derivatives in the medical field and the activity of 1- ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase 'type 1 enzyme (hereinafter referred to as 11 ⁇ -HSDl).
- the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient the derivative used for the treatment of diseases caused by control, and a method for producing the derivative.
- Obesity is an important factor in syndrome X and most type 2 diabetes, and it is speculated that the network plays a central role.
- Abdominal obesity is closely related to factors such as glucose sensitivity, hyperinsulinism, hyperglyceridemia, and other so-called syndrome X (e.g., increased blood pressure, decreased HDL levels, and increased VLDL levels).
- syndrome X e.g., increased blood pressure, decreased HDL levels, and increased VLDL levels.
- 11 ⁇ -HSD1 inhibition may have a positive effect on recognition and dementia, possibility of using immunoregulatory function, possibility of intraocular pressure adjustment, application to osteoporosis (Patent Document 1). It is also suggested that 11 ⁇ -HSD1 inhibitory drugs can be applied to dyslipidemia, hypertension, cardiovascular disease, arteriosclerosis, atherosclerosis, myopathy, muscle atrophy, and neurodegenerative diseases (patents) Reference 2).
- Equation (1) (see Patent Document 3)
- IT represents an adamantyl group or an optionally substituted OCH, OCF, CH, CF,
- 3 3 3 3 3 represents a phenyl group, and X represents CH or a single bond.
- R 2 is a hydrogen atom or substituted
- 1-10 2-10 3-9 represents kill, YC bicycloalkyl, Y adamantyl, Y aryl, Y is-(CH)-or
- 5-12 2 0-2 represents —CH ⁇ CH—.
- Equation (2) (see Patent Documents 4 and 5)
- R 1 is a group for which a hydroxyl group and a halogen atom isotropic force are selected
- a and B are groups for which a halogen atom and a C alkyl group isotropic force are selected
- R 2 is an optionally substituted C alkyl group.
- Power is the group chosen.
- Equation (3) (see Patent Documents 6, 7, and 8)
- R 1 is aryl reel, (CH) aryl, (CH) hetero reel (n is 0-2)
- R 2 is a group selected such as C alkyl group, C alkenyl group, etc.
- R 3 is a group selected from C alkyl group, C alkenyl group, etc.
- R 4 is C
- Equation (4) (see Patent Document 9)
- Arl and Ar2 represent an aryl group or a heteroaryl group
- R 1 is a group selected from an alkyl or cycloalkyl force, which may be substituted with a halogen atom, an alkoxy group or the like.
- the ring containing Y may be substituted with a halogen atom, an alkyl group, or the like, and represents a cycloalkyl group or a heterocycloalkyl group
- R 2 and R 3 are groups selected from a halogen atom, an alkyl group, or the like.
- ⁇ is-(CH (R 14 )) p,-(CH (R 14 )) p- N (R 16 )-(CH (R 15 )) q- (where p and q are 0-3)
- R 14 , R 15 , and R 16 represent groups selected from a halogen atom, a haloalkyl group, etc., and are adjacent to triazole. At the position, it has the feature of forming a cyclic group including Y.
- Equation (5) (see Patent Document 10)
- R 1 is a hydrogen atom or an optionally substituted cyclic group
- R 2 is an optionally substituted cyclic group
- Ar is further substituted, optionally 5 or 6 membered
- An aromatic heterocycle, L 1 and L 2 are the same or different and may be a bond or a divalent hydrocarbon group which may be substituted;-(C) -X- (C)-(where m, n Is 0 or 1, X is an oxygen atom, sulfur atom, SO,
- SO, NR, SO NR, NRSO, R 3 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C
- Equation (6) (see Patent Document 11)
- R 1 is an optionally substituted cycloalkyl or heterocyclic group
- R 2 and R 3 are the same or different from each other, and each optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, Nitrogen containing lower alkynyl, cycloalkyl, aryl or hetero ring group, etc., or R 2 and R 3 are in the form of a nitro group and carbon atom to which they are bonded
- a and B, which may form a heterocycle are the same or different from each other, and represent halogen, OH, NH, or the like.
- R 1 is a methyl group or a methoxy group
- R 2 is a phenol group, a benzyl group, or a butyl group
- R 3 is an aryl optionally substituted with a methoxy group, a nitro group, or the like. Represents a group.
- Patent Document 1 International Publication No. 2001Z090090 Pamphlet
- Patent Document 2 International Publication No. 2004Z089367 Pamphlet
- Patent Document 3 International Publication No. 2003Z065983 Pamphlet
- Patent Document 4 International Publication No. 2003Z104207 Pamphlet
- Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 2003Z104208
- Patent Document 6 International Publication No. 2004Z058730 Pamphlet
- Patent Document 7 International Publication No. 2004Z058741 Pamphlet
- Patent Document 8 International Publication No. 2004Z106294 Pamphlet
- Patent Document 9 Pamphlet of International Publication No. 2005Z044192
- Patent Document 10 Published Patent Publication No. 2005Z170939 Pamphlet
- Patent Document 11 International Publication No. 2006Z30805 Pamphlet
- Non-Patent Literature l Jamieson et al., J. Endocrinol, 2000, 165: p.685-692
- Non-Patent Document 2 Kotelevtsev, Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1997, 94: 14924-14
- Non-Patent Document 3 Montague & O'Rahilly, Diabetes, 2000, 49: 883-888
- Non-Patent Document 4 Bujalska, I.J., S. Kumar and P.M.Stewart, Lancet, 1997, 349: 1210
- Non-patent document 5 Halleux, C.M. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 84: 4097-4105
- Non-patent document 6 Walker, B.R. et al., Hypertension, 1998, 31: 891-895
- Non-Patent Document 7 Fraser, R. et al., Hypertension, 1999, 33: 1364-1368
- Non-Patent Document 8 Woods, SC et al., Science, 1998, 280: 1378-1383
- Non-Patent Document 9 Davani, B. et al., J. Biol. Chem., November 10, 2000; 275 (45): 34841-4
- Non-Patent Document 10 Billaudel, B. and BCJ Sutter, Horm. Metab Res., 1979, 11: 55 5-560
- Non-Patent Document l l Jun-Ke Wang et al., Tetrahedron Letters, 2005, 46, 5139-5141 Disclosure of Invention
- a 3-arylamino-1,2,4-triazole derivative represented by the formula (I) or a salt thereof, a prodrug or a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof A pharmaceutical composition comprising a drug or a solvate thereof as an active ingredient.
- the present inventors have intensively studied paying attention to the compound represented by the formula (I), a 3-arylamino-1,2,4-triazole derivative, and the compound group has an excellent 11 ⁇ -HSD1 inhibitory action. It was found that Furthermore, it has been found that the compound shown in (I) exhibits excellent pharmacokinetics and has high potential as a medicine.
- the present invention relates to a pharmaceutical composition shown in the following embodiment, a novel compound or a combination thereof. It is a pharmaceutical use and a method for producing the compound.
- X is arbitrarily selected from the following substituent group
- the substituent group is
- n an integer of 1 3
- R is chosen as Ra), Rb), Rc), Rd) force
- Y in Ra is selected from the following substituent group:
- the substituent group includes a hydroxyl group, a C alkoxy group, a C alkyl group, and a trihalogenomethyl group.
- a C alkylthio group, a trifluoromethoxy group, and an aminocarbonyl group
- the substituent group is
- R 1 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group is
- R 2 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group is
- R 3 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group is
- alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S, including the nitrogen atom to which R 2 and R 3 are bonded
- the alicyclic complex hydrocarbon group may be further substituted with 12 groups arbitrarily selected from the following substituent group,
- the substituent group is
- Killcarbonylamino group including nitrogen atom, N, 0, S force
- An aminocarbonyl group that may form a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1-2 children,
- R 2 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group is
- R 4 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group is
- Z3 is an amino group, and the hydrogen atom on the nitrogen atom of the amino group is
- a hydrogen atom on the atom may be mono- or di-substituted with a C alkyl group.
- C alkyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is C alkyl group, mono or di
- alicyclic heterohydrocarbon group may form a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S, including the nitrogen atom of the amino group.
- the alicyclic heterohydrocarbon group may be substituted with 12 groups optionally selected from the following forces,
- the substituent group is
- the hydrogen atom on the mino group, hydroxyl group, or nitrogen atom is a c alkyl group that is mono- or di-substituted.
- a 5- to 7-membered alicyclic complex hydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0 and S may be formed on the aminoamino group and the nitrogen atom. From an aminocarbol group optionally substituted mono- or di- with a C alkyl group
- R 5 is arbitrarily selected from the following substituent group:
- the substituent group is
- a hydrogen atom on the atom may be mono- or di-substituted with a C alkyl group.
- R 6 and R 7 are each independently selected from the following substituent group, and the substituent group is:
- Substituted with hydrogen atom, hydroxyl group, C alkoxy group, C alkoxy group or hydroxyl group V, may be substituted with benzyloxy group, C alkoxy group or hydroxyl group !, may! /!
- Phenoxy group C alkyl group, Hydroxy C alkyl group, C Alkoxy C Al
- Amino C alkyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is C alkyl group and mono
- alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0 and S, including the nitrogen atom to which R 6 and R 7 are bonded
- the alicyclic complex hydrocarbon group may be substituted with 12 hydroxyl groups or C alkoxy groups.
- R 8 and R 9 are hydrogen atoms or C alkyl groups, or R 8 and R 9 are bonded.
- It may form a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S, including nitrogen atoms to be combined
- the alicyclic heterocycle is further a hydroxyl group, a C alkyl group, or a C alkoxy group.
- Power is the group chosen
- R 1Q in Rb) is arbitrarily selected from the following substituent group:
- R 1Q is bonded to either the 3rd or 4th position of the adamantyl group
- the substituent group is
- Halogen atom hydroxyl group, C alkyl group, C alkoxy group, C alkyl carbo-
- Aminocarbons in which the hydrogen atom may be mono- or di-substituted with a c alkyl group
- aminosulfol group a phenyl group, a phenyl C alkyl group, and an alicyclic hydrocarbon group, which may be mono- or di-substituted by a group,
- R 11 in Rc is arbitrarily selected from the following substituent group:
- the substituent group is
- a hydroxyl group, a C alkoxy group, a halogen atom, and a hydrogen atom
- n represents an integer of 1—2, Provided that when R is Rc), at least one of (X) n or (R 11 ) !!! is a hydroxyl group;
- Y in Rd) is the same as the definition of Y in Ra)
- R is 2-methylphenyl, 2-chlorophenol, 2-methoxyphenyl, or 1 (4-fluorophenyl) 1 methylethyl, where “ ⁇ ” is a bond. Represents. )
- n 1 or 2
- X is bonded to the 3-position and / or 4-position of the phenyl group.
- R is Ra
- Z defined in the above is selected from the substituent group of Z1 to Z6 Or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvate thereof. That is, in embodiment 1, only Z7 and Z8 are not included! /.
- Examples not included in this embodiment 1-1 include the following compounds, or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs or solvates thereof.
- ⁇ is arbitrarily selected from the following substituent group force
- the substituent group is
- n an integer from 1 to 3
- Y is selected from the following substituent group:
- the substituent group includes a hydroxyl group, a C alkoxy group, a C alkyl group, and a trihalogenomethyl group.
- a C alkylthio group, a trifluoromethoxy group, and an aminocarbonyl group
- the substituent group is
- R 1 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group is Consisting of a hydrogen atom, a C alkyl group, and a full group,
- R 2 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group is
- R 3 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group is
- a 5 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing a nitrogen atom to which R 2 and R 3 are bonded and containing 12 heteroatoms arbitrarily selected from N 0 S is formed,
- the cyclic complex hydrocarbon group may be further substituted with 12 groups arbitrarily selected from the following substituent group,
- the substituent group is
- R 2 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group is
- R 4 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group is
- 1 to 6 1 to 6 may be substituted with 1 or 2 groups arbitrarily selected from an alkyl group or a phenyl group, and may be an amino group,
- Power is the group chosen
- Z3 is an amino group, and the hydrogen atom on the nitrogen atom of the amino group is
- a hydrogen atom on the atom may be mono- or di-substituted with a C alkyl group.
- C alkyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is C alkyl group, mono or di
- alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0 and S is formed, including the nitrogen atom of the amino group.
- the alicyclic heterohydrocarbon group may be substituted with 12 groups selected arbitrarily in the following force,
- a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S may form an aminocarbo group and hydrogen on the nitrogen atom Atom is C
- alkyl group which may be an aminocarbol group
- R 5 is arbitrarily selected from the following substituent group:
- the substituent group is
- a hydrogen atom on the atom may be mono- or di-substituted with a C alkyl group.
- R 6 and R 7 are each independently selected from the following substituent group, and the substituent group is:
- V may! /, Substituted with benzyloxy, C alkoxy or hydroxyl! /, May! / ⁇
- Phenoxy group C alkyl group, Hydroxy C alkyl group, C Alkoxy C Al
- Amino C alkyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is C alkyl group and mono
- alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0 and S, including the nitrogen atom to which R 6 and R 7 are bonded
- the alicyclic complex hydrocarbon group may be substituted with 12 hydroxyl groups or C alkoxy groups.
- R 8 0 R 8 and R 9 are hydrogen atoms or C alkyl groups, or R 8 and R 9 are bonded.
- It may form a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S, including nitrogen atoms to be combined
- the alicyclic heterocycle is further a hydroxyl group, a C alkyl group, or a C alkoxy group.
- Power is the group chosen
- R 2 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group is
- R 3 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group is
- the alicyclic complex hydrocarbon group may be further substituted with 12 groups arbitrarily selected from the following substituent group,
- the substituent group includes
- 1 to 6 1 to 6 1 to 6 1 to 6 may comprise a carbonyl group, and a nitrogen atom may be used to form an alicyclic heterocycle or an aminocarbo group)
- R 2 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group is
- R 4 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group includes
- 1 to 6 1 to 6 may be substituted with 1 or 2 groups arbitrarily selected from an alkyl group or a phenyl group, and may be an amino group,
- Power is the group chosen. Or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvate thereof.
- n is 1 or 2
- X the phenyl group substituted with n is in the 3-position or X is mono-substituted at position 4 Or a phenyl group in which any X is di-substituted at the 3- or 4-position, and the definitions of other Y, ⁇ , R 2 , R 3 and R 4 are as described above.
- n At least one of n is XI) a hydroxyl group. Or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvate thereof.
- n is 1 or 2
- a phenyl group substituted with (X) Are compounds in which X is mono-substituted on the 3- or 4-position, or any X is di-substituted on the 3, 4-position or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Salt, prodrug or solvate thereof.
- the compounds defined by the formula ( ⁇ -a) or the pharmaceutically acceptable compounds thereof are similarly defined except that the substituent group strengths of ⁇ 7 and Z8 are selected. Salts, prodrugs or solvates thereof.
- this embodiment 3-1 has the same definition as the formula (II) of the formula (II) in the formula (II-a), and the Z,
- the substituent group force is the group that is selected
- R is chosen as Rb), Rc), Rd) force, respectively
- R 1Q in Rb) is arbitrarily selected from the following substituent group:
- R 1Q is bonded to either the 3rd or 4th position of the adamantyl group
- the substituent group is
- Halogen atom hydroxyl group, C alkyl group, C alkoxy group, C alkyl carbonyl
- Aminocarbons in which the hydrogen atom may be mono- or di-substituted with a c alkyl group
- Aminosulfol groups phenol groups, phenols which may be mono- or di-substituted by groups
- R 11 in Rc is arbitrarily selected from the following substituent group:
- the substituent group includes A hydroxyl group, c an alkoxy group, a halogen atom, and a hydrogen atom,
- n an integer of 1 2
- Y is selected from the following substituent group:
- the substituent group includes a hydroxyl group, a C alkoxy group, a C alkyl group, and a trihalogenomethyl group.
- the n-substituted phenyl group is a 4-hydroxyphenyl group, a 3-hydroxyphenyl group, a 2-hydroxyphenyl group, a 4-fluoro-3 hydroxyphenyl group, a 4-chloro-3-hydroxyphenyl group.
- R is a 2-methylphenol group, a 2-chlorophenol group, a 2-methoxyphenyl group, or a 14-fluorophenyl group).
- n 1 or 2
- X is bonded to the 3-position and Z- or 4-position of the phenyl group.
- X is arbitrarily selected from the following substituent group
- the substituent group is
- n an integer of 1 3
- Y is selected from the following substituent group:
- the substituent group includes c alkoxy group, C alkyl group, trihalogenomethyl group, C
- 1 to 3 1 to 3 1 to 3 consisting of an alkylthio group, a trifluoromethoxy group, and an aminocarbonyl group
- the substituent group is
- R 1 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group is
- R 2 is a group selected from the following substituent group, The substituent group is
- R 3 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group includes
- alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0 and S, including the nitrogen atom to which R 2 and R 3 are bonded.
- the alicyclic complex hydrocarbon group may be further substituted with 12 groups arbitrarily selected from the following substituent group,
- the substituent group includes
- R 2 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group includes
- R 4 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group is
- C alkyl group full group, alicyclic hydrocarbon group, torino, logenomethyl group, and C An amino group, which may be substituted with 12 or more groups arbitrarily selected from an alkyl group or a phenyl group;
- Power is the group chosen
- Z3 is an amino group, and the hydrogen atom on the nitrogen atom of the amino group is
- a hydrogen atom on the atom may be mono- or di-substituted with a C alkyl group.
- C alkyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is C alkyl group, mono or di
- alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0 and S is formed, including the nitrogen atom of the amino group.
- the alicyclic heterohydrocarbon group may be substituted with 12 groups selected arbitrarily in the following force,
- the substituent group includes
- C alkoxyamino carbo group including nitrogen atom, optionally from N, 0, S
- a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 selected heteroatoms may be formed, and the hydrogen atom on the nitrogen atom is a C alkyl group.
- Mono- or di-substituted which may be an aminocarbonyl group
- R 5 is arbitrarily selected from the following substituent group:
- the substituent group is [0080] C alkyl group, hydroxy C alkyl group, C alkoxy C alkyl group, nitrogen
- a hydrogen atom on the atom may be mono- or di-substituted with a C alkyl group.
- R 6 and R 7 are each independently selected from the following substituent group, and the substituent group is:
- V may! /, Substituted with benzyloxy, C alkoxy or hydroxyl! /, May! / ⁇
- Phenoxy group C alkyl group, Hydroxy C alkyl group, C Alkoxy C Al
- Amino C alkyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is C alkyl group and mono
- alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S, including the nitrogen atom to which R 6 and R 7 are bonded
- the alicyclic complex hydrocarbon group may be substituted with 12 hydroxyl groups or C alkoxy groups.
- R 8 and R 9 are hydrogen atoms or C alkyl groups, or R 8 and R 9 are bonded.
- It may form a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S, including nitrogen atoms to be combined
- the alicyclic heterocycle is further substituted with a hydroxyl group, a C alkyl group, or a C alkoxy group.
- Power is the group chosen
- R 2 , Y and n have the same definition as in formula (III) of embodiment 2,
- X is X2) C alkoxy group, C alkyl group, trihalogenomethyl group, and halogen
- R 2 , R 4 , Y and n have the same definition as in formula (IV) of embodiment 2, X is X2) C alkoxy group, C alkyl group, trihalogenomethyl group, and halogen
- n 1 or 2
- (X) n-substituted phenyl group is a mono-substituted phenyl group at the 3- or 4-position, or any X-disubstituted at the 3- or 4-position This is a ferrule group.
- X is arbitrarily selected from the following substituent group
- the substituent group is
- n an integer of 1 3
- Y is selected from the following substituent group:
- the substituent group includes a hydroxyl group, a C alkoxy group, a C alkyl group, and a trihalogenomethyl group.
- a C alkylthio group, a trifluoromethoxy group, and an aminocarbonyl group
- the substituent group is
- R 2 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group is
- R 3 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group includes
- Z3 is an amino group, and the hydrogen atom on the nitrogen atom of the amino group is
- it may contain a nitrogen atom of the amino group to form a 2-oxoxazolidine 3-yl group.
- R5 is arbitrarily selected from the following substituent group forces:
- the substituent group includes
- R 6 and R 7 are each independently selected from the following substituent group, and the substituent group is:
- At least one of ( ⁇ ) ⁇ and ⁇ is a hydroxyl group.
- X is arbitrarily selected from the following substituent group
- the substituent group is
- n an integer of 1 3
- Y is selected from the following substituent group:
- the substituent group includes c alkoxy group, C alkyl group, trihalogenomethyl group, C
- Z is selected from the substituent groups Zl), Z2), Z3), Z4), Z5), Z6), and Z7) in the formula (II) of Embodiment 2.
- n 1 or 2
- X is bonded to the 3-position and Z- or 4-position of the phenyl group.
- X is arbitrarily selected from the following substituent group
- the substituent group includes
- n an integer of 1 3
- Y is selected from the following substituent group:
- the substituent group includes a hydroxyl group, a C alkoxy group, a C alkyl group, and a trihalogenomethyl group.
- Cyano group nitro group, C alkylcarbonylamino group, C alkylsulfonyl group, c consisting of an alkylthio group, a trifluoromethoxy group, and an aminocarbol group,
- the substituent group is
- R 1 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group is
- R 2 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group is
- R 3 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group includes
- alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0 and S, including the nitrogen atom to which R 2 and R 3 are bonded.
- the alicyclic complex hydrocarbon group may be further substituted with 12 groups arbitrarily selected from the following substituent group,
- the substituent group is
- R 2 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group is
- R 4 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group is
- 1 to 6 1 to 6 may be substituted with 1 or 2 groups arbitrarily selected from an alkyl group or a phenyl group, and may be an amino group,
- Power is the group chosen
- [0101] Z3) is an amino group, and the hydrogen atom on the nitrogen atom of the amino group is C alkyl group, hydroxy C alkyl group, C alkoxy C alkyl group, nitrogen
- a hydrogen atom on the atom may be mono- or di-substituted with a C alkyl group.
- C alkyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is C alkyl group, mono or di
- a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S including the nitrogen atom of the amino group may be formed Yogu
- the alicyclic heterohydrocarbon group is a 2-oxoxazolidine 3-yl group, a morpholino group, a 4- (4-1 morpholinocarbo) piperidine-1-yl group, or a 4 Acetyl rubiperazine
- the alicyclic heterohydrocarbon group may be substituted with 12 groups optionally selected as follows.
- the substituent group includes
- C alkoxyamino carbo group including nitrogen atom, optionally from N, 0, S
- a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 selected heteroatoms may be formed, and the hydrogen atom on the nitrogen atom is a C alkyl group.
- Mono- or di-substituted which may be an aminocarbonyl group
- R 5 is arbitrarily selected from the following substituent group:
- the substituent group includes
- a hydrogen atom on the atom may be mono- or di-substituted with a c alkyl group.
- R 6 and R 7 are each independently selected arbitrarily from the following substituent groups:
- the substituent group includes
- V may! /, Substituted with benzyloxy, C alkoxy or hydroxyl! /, May! / ⁇
- Phenoxy group C alkyl group, Hydroxy C alkyl group, C Alkoxy C Al
- Amino C alkyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is C alkyl group and mono
- alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S, including the nitrogen atom to which R 6 and R 7 are bonded, is formed.
- the alicyclic complex hydrocarbon group may be substituted with 12 hydroxyl groups and C alkoxy groups.
- R 6 , R 7a — is a hydrogen atom
- the other is not a hydrogen atom, methoxy group or ethoxy group.
- R 8 0 R 8 and R 9 are a hydrogen atom or a C alkyl group, or contain the nitrogen atom.
- It may form a 5- to 7-membered alicyclic complex hydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0 and S, provided that the alicyclic heterohydrocarbon group Is not a morpholino group
- the alicyclic heterohydrocarbon group further includes a hydroxyl group, a C alkyl group, and a C alkoxy group.
- 1 to 3 1 to 3 groups may be substituted with 1 or 2 groups
- Power is the group chosen
- n 1 or 2
- X is bonded to the 3-position and / or 4-position of the phenyl group.
- X is arbitrarily selected from the following substituent group
- the substituent group is
- n an integer of 1 3
- Y is selected from the following substituent group,
- the substituent group includes a hydroxyl group, a C alkoxy group, a C alkyl group, and a trihalogenomethyl group.
- Cyano group nitro group, C alkyl carbolumino group, C alkyl sulfol group, c consisting of an alkylthio group, a trifluoromethoxy group, and an aminocarbol group,
- the substituent group is
- R 1 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group is
- R 2 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group is
- R 3 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group is
- amino-C alkyl group optionally mono- or di-substituted with 1 to 6 groups, and an amino
- a 5-7 alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S, including the nitrogen atom to which R 2 and R 3 are bonded, is formed, and
- the cyclic heterohydrocarbon group may be further substituted with 12 groups arbitrarily selected from the following substituent group,
- the substituent group is
- R 2 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group is
- R 4 is a group selected from the following substituent group
- the substituent group is
- Power is the group chosen
- the hydrogen atom on the nitrogen atom may be mono- or disubstituted with a C alkyl group.
- a 5 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group or alicyclic heterohydrocarbon group containing 12 heteroatoms arbitrarily selected from N 0 S including the nitrogen atom of the amino group is formed. You may, however, the alicyclic heterohydrocarbon group is removed with a 2-oxoxazolidine 3-yl group.
- the alicyclic heterohydrocarbon group may be substituted with 12 groups optionally selected as follows. Often,
- the substituent group is
- the hydrogen atom on the mino group, hydroxyl group, or nitrogen atom is a c alkyl group that is mono- or di-substituted.
- the amino group which may be substituted, the hydrogen atom on the nitrogen atom is mono- or c-alkyl group
- 1 to 6 1 to 6 containing an alkylsulfonylamino group, a C alkoxyaminocarbonyl group, and a nitrogen atom
- R 5 is arbitrarily selected from the following substituent group:
- the substituent group is
- the hydrogen atom on the nitrogen atom may be mono- or disubstituted with a C alkyl group.
- R 6 and R 7 are each independently selected arbitrarily from the following substituent groups:
- the substituent group includes
- R 8 and R 9 are a hydrogen atom or a C alkyl group
- the alicyclic heterocycle may be further formed with a hydroxyl group, a C alkyl group, or a C alkoxy group.
- Power is the group chosen
- n 1 or 2
- X is bonded to the 3-position and / or 4-position of the phenyl group.
- X is arbitrarily selected from the following substituent group
- the substituent group is
- n an integer of 1 3
- R is chosen as Rb), Rc), Rd) force, respectively
- R 1Q in Rb is arbitrarily selected from the following substituent group:
- R 1Q is bonded to either the 3rd or 4th position of the adamantyl group
- the substituent group includes
- Halogen atom hydroxyl group, amino group, C alkyl group, C alkoxy group, C alkyl
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Abstract
Disclosed is a pharmaceutical composition which is intended to be administered to a patient who needs the inhibition of 11β-HSD1 or the control of 11β-HSD1 activity. The pharmaceutical composition comprises a 3-arylamino-1,2,4-triazole derivative represented by the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt or prodrug of the derivative, or a solvate of the derivative, salt or prodrug as an active ingredient. The 3-arylamino-1,2,4-triazole derivative is remarkably stable in a human serum and is a highly promising pharmaceutical agent.
Description
明 細 書 Specification
3—ァリールァミノ— 1, 2,4 _トリァゾール誘導体 3-Arylamino- 1, 2, 4 _triazole derivatives
技術分野 Technical field
[0001] 本発明は、置換された 3—ァリールァミノ— 1 ,2,4—トリァゾール誘導体の医学分野 における使用および 1ト β -ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 'タイプ 1酵素(以下 11 β -HSDlと記す)活性を制御することによる疾病の治療に用いられる当該誘導体 を有効成分とすることを特徴とする医薬組成物、および当該誘導体の製造方法に関 する。 [0001] The present invention relates to the use of substituted 3-arylamino-1,1,4-triazole derivatives in the medical field and the activity of 1-β-hydroxysteroid dehydrogenase 'type 1 enzyme (hereinafter referred to as 11 β-HSDl). The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient the derivative used for the treatment of diseases caused by control, and a method for producing the derivative.
背景技術 Background art
[0002] 11 -HSDlの重要な役割、つまり局部的なダルココルチコイドの効果を調節する ことによる肝グルコース生産を調節する役割は、今日既に立証されている (非特許文 献 1参照)。また 11 jS -HSDl遺伝子をノックアウトしたマウスの体内において、ダルコ 一スの血中濃度及び肝グルコース生産量が低下していた。このモデルにより得られ たデータからも、 I l j8 - HSD1を抑制しても、ホスホェノールピルビン酸(PEPCK)お よびグルコース一 6—フォスファターゼ(G6Pase)の基礎レベルがダルココルチコイド とは独立に調節されるので、予想通りそれが低血糖の原因にはならないことが確認さ れた (非特許文献 2参照)。 [0002] The important role of 11-HSDl, ie, regulating hepatic glucose production by regulating the effects of local darcocorticoids, has already been demonstrated today (see Non-Patent Document 1). In addition, the blood levels of darcos and the production of hepatic glucose were decreased in the mice knocked out of the 11 jS-HSDl gene. The data obtained from this model also indicate that basal levels of phosphoenolpyruvate (PEPCK) and glucose-6-phosphatase (G6Pase) are regulated independently of darcocorticoids, even if I l j8-HSD1 is suppressed. Therefore, it was confirmed that it did not cause hypoglycemia as expected (see Non-Patent Document 2).
[0003] 肥満はシンドローム X並びに大部分のタイプ 2糖尿病における重要因子であり、網 脂が中心的な役割を果していると推測される。腹部の肥満は、糖過敏症、高インスリ ン症、高グリセリド血症、その他のいわゆるシンドローム X (例えば血圧の上昇、 HDL 濃度の低下、及び VLDL濃度の上昇)因子と密接な関係にある (非特許文献 3参照) 。前脂肪細胞 (ストローマ細胞)中の酵素を抑制すると、脂肪細胞中への分化速度が 低下することが明らかになった。その結果、大網脂肪組織の膨張度が低下 (恐らくは 減少)する、即ち中心肥満度が低下することが予想される (非特許文献 4参照)。 [0003] Obesity is an important factor in syndrome X and most type 2 diabetes, and it is speculated that the network plays a central role. Abdominal obesity is closely related to factors such as glucose sensitivity, hyperinsulinism, hyperglyceridemia, and other so-called syndrome X (e.g., increased blood pressure, decreased HDL levels, and increased VLDL levels). (See Patent Document 3). It was found that inhibition of enzymes in preadipocytes (stromal cells) reduces the rate of differentiation into adipocytes. As a result, the degree of swelling of the greater omental adipose tissue is expected to decrease (probably decrease), that is, the central obesity is expected to decrease (see Non-Patent Document 4).
[0004] 成熟脂肪細胞中の 11 β -HSDlを抑制することにより、プラスミノーゲンァクチべ一 ターインヒビター 1 (PAI- 1)—別個の心臓血管危険因子一の分泌を希薄化すること が予想される (非特許文献 5参照)。さらに、ダルココルチコイドの「活性」と心臓血管
危険因子の間には明確な相関関係が存在し、この事実はダルココルチコイドの効果 を低下させることが心血管イベントに対して有益であることを示唆して 、る(非特許文 献 6〜7参照)。 [0004] Inhibition of 11 β -HSDl in mature adipocytes is expected to dilute secretion of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) —a separate cardiovascular risk factor (See Non-Patent Document 5). In addition, darcocorticoid "activity" and cardiovascular There is a clear correlation between risk factors, which suggests that reducing the effects of darcocorticoids is beneficial for cardiovascular events (Non-Patent Documents 6-7). reference).
[0005] 副腎を摘出すると、食物摂取量及び視床下部神経ペプチド Ύ発現量の両方が断 食により増加する効果が抑えられる。この事実は、ダルココルチコイドが食物摂取量 を増加させる役割を支持するものであり、脳の中で 11 β -HSD1を抑制すると飽満度 が増し、従って食物摂取量が減少することを示唆するものである (非特許文献 8参照) 単離したネズミの脾臓 β細胞の中で 11 β -HSD1を抑制すると、グルコース刺激に よるインスリン分泌が改善される(非特許文献 9参照)。ダルココルチコイドが生体内に ぉ ヽて脾臓のインスリン放出量を低下させることは、従来から知られて ヽる (非特許文 献 10参照)。従って、 11 |8 -HSD1の抑制効果により、糖尿病の治療において、肝臓 及び脂肪に対する効果の他にも好影響が現れることが予想される。 [0005] When the adrenal gland is removed, the effect of increasing both food intake and hypothalamic neuropeptide sputum expression due to fasting can be suppressed. This fact supports the role of darcocorticoids in increasing food intake, suggesting that suppression of 11β-HSD1 in the brain increases satiety and therefore decreases food intake. (See Non-Patent Document 8) Inhibition of 11 β-HSD1 in isolated murine spleen β-cells improves insulin secretion by glucose stimulation (see Non-Patent Document 9). It has been known for a long time that darcocorticoids decrease the amount of insulin released in the spleen in vivo (see Non-Patent Document 10). Therefore, due to the inhibitory effect of 11 | 8 -HSD1, it is expected that positive effects will appear in the treatment of diabetes in addition to the effects on liver and fat.
[0006] その他にも 11 β -HSD1活性を阻害することにより、認識及び痴呆に好影響を与え る可能性、免疫調節機能を利用し得る可能性、眼内圧調節の可能性、骨粗鬆症へ の適用などが指摘されている (特許文献 1)。また異常脂質血症、高血圧、心臓血管 疾患、動脈硬化、ァテローム性動脈硬化、筋障害、筋萎縮症、神経変性疾患への 11 β -HSD1阻害性薬物による適用可能性も示唆されている(特許文献 2)。 [0006] In addition, inhibition of 11 β -HSD1 activity may have a positive effect on recognition and dementia, possibility of using immunoregulatory function, possibility of intraocular pressure adjustment, application to osteoporosis (Patent Document 1). It is also suggested that 11 β -HSD1 inhibitory drugs can be applied to dyslipidemia, hypertension, cardiovascular disease, arteriosclerosis, atherosclerosis, myopathy, muscle atrophy, and neurodegenerative diseases (patents) Reference 2).
11 i8 -HSDl阻害活性を有するトリァゾールイ匕合物については、例えば、以下の式 で示される化合物が報告されて!ヽる。 For the triazole compound having 11i8-HSDl inhibitory activity, for example, a compound represented by the following formula has been reported!
[0007] (1)式 (特許文献 3参照) [0007] Equation (1) (see Patent Document 3)
式中、 ITはァダマンチル基又は置換されていてもよい OCH , OCF , CH , CF , In the formula, IT represents an adamantyl group or an optionally substituted OCH, OCF, CH, CF,
3 3 3 3 フエ二ル基を表し、 Xは CH又は単結合を表す。 R2は水素原子又は置換されていて 3 3 3 3 represents a phenyl group, and X represents CH or a single bond. R 2 is a hydrogen atom or substituted
2 2
もよい C アルキル、 C アルケニル、 CH CO H、 CH CO C アルキル、 CH CO C alkyl, C alkenyl, CH CO H, CH CO C alkyl, CH CO
1-10 2-10 2 2 2 2 1-6 21-10 2-10 2 2 2 2 1-6 2
NHアルキル、(CH ) C シクロアルキル、(CH ) C ビシクロアルキル、(CH )
ァダマンチル、 (CH ) ァリールを表し、 Wは Nアルキル又は単結合を表す。 R3は水 NH alkyl, (CH) C cycloalkyl, (CH) C bicycloalkyl, (CH) Adamantyl, (CH 2) aryl, W represents N alkyl or a single bond; R 3 is water
2 0-2 2 0-2
素原子又は置換されていてもよい C アルキル、 C ァルケ-ル、 YC シクロアル Elemental or optionally substituted C alkyl, C alkyl, YC cycloal
1-10 2-10 3-9 キル、 YC ビシクロアルキル、 Yァダマンチル、 Yァリールを表し、 Yは- (CH ) -又 1-10 2-10 3-9 represents kill, YC bicycloalkyl, Y adamantyl, Y aryl, Y is-(CH)-or
5-12 2 0-2 は- CH=CH-を表す。 5-12 2 0-2 represents —CH═CH—.
[0008] (2)式 (特許文献 4、 5参照) [0008] Equation (2) (see Patent Documents 4 and 5)
式中、 R1は水酸基、ハロゲン原子等力も選ばれる基であり、 A及び Bはハロゲン原 子、 C アルキル基等力 選ばれる基であり、 R2は置換されていてもよい C アルキIn the formula, R 1 is a group for which a hydroxyl group and a halogen atom isotropic force are selected, A and B are groups for which a halogen atom and a C alkyl group isotropic force are selected, and R 2 is an optionally substituted C alkyl group.
1-6 1-14 ル基、フエ-ル基等力 選ばれる基であり、 R3は置換されて 、てもよ 、C アルキル 1-6 1-14 group, phenol group, etc. is a group selected, R 3 may be substituted, C alkyl
1-14 1-14
、 C アルケニル、 SC アルキル、 C ァリール、ヘテロアルキル、ヘテロァリール基, C alkenyl, SC alkyl, C aryl, heteroalkyl, heteroaryl groups
2-10 1-6 6-10 2-10 1-6 6-10
力 選ばれる基である。 Power is the group chosen.
[0009] (3)式 (特許文献 6、 7、 8参照) [0009] Equation (3) (see Patent Documents 6, 7, and 8)
式中、 R1はァリールカルボ-ル、(CH )ァリール、(CH )ヘテロァリール(nは 0— 2) In the formula, R 1 is aryl reel, (CH) aryl, (CH) hetero reel (n is 0-2)
2 n 2 n 2 n 2 n
力 選ばれる基であり、 R2は C アルキル基、 C アルケニル基等力 選ばれる基で R 2 is a group selected such as C alkyl group, C alkenyl group, etc.
1-8 2-6 1-8 2-6
あり、 R3は C アルキル基、 C ァルケ-ル基等力 選ばれる基であり、 R4は C 了 Yes, R 3 is a group selected from C alkyl group, C alkenyl group, etc., R 4 is C
1-10 2-10 1-3 ルキル基、 c アコキシ基等力 選ばれる基であり Xはアミド結合、スルホンアミド結合 1-10 2-10 1-3 Alkyl group, c Acoxy group, etc. Force selected X is amide bond, sulfonamide bond
1-3 1-3
等力 選ばれる。 Is chosen.
[0010] (4)式 (特許文献 9参照) [0010] Equation (4) (see Patent Document 9)
[0011] 式中、 Arl, Ar2はァリール基、ヘテロァリール基を表し、 R1はハロゲン原子やアルコ キシ基等で置換されて 、てもよ 、アルキル又はシクロアルキル力 選ばれる基であり
、 Yを含む環はハロゲン原子やアルキル基等で置換されて 、てもよ 、シクロアルキル 基若しくはへテロシクロアルキル基を表し、 R2及び R3はハロゲン原子やアルキル基等 力ら選ばれる基であり、 Ζは- (CH(R14))p, - (CH(R14))p- N(R16)- (CH(R15))q- (ただし p , qは 0— 3)、脂環式炭化水素及びへテロ脂環式炭化水素から選ばれる基を表し、こ こで R14, R15, R16はハロゲン原子、ハロアルキル基等力 選ばれる基を表し、トリァゾ ール隣接位では Yを含んで環状基を形成している特長を有する。 In the formula, Arl and Ar2 represent an aryl group or a heteroaryl group, and R 1 is a group selected from an alkyl or cycloalkyl force, which may be substituted with a halogen atom, an alkoxy group or the like. And the ring containing Y may be substituted with a halogen atom, an alkyl group, or the like, and represents a cycloalkyl group or a heterocycloalkyl group, and R 2 and R 3 are groups selected from a halogen atom, an alkyl group, or the like. Ζ is-(CH (R 14 )) p,-(CH (R 14 )) p- N (R 16 )-(CH (R 15 )) q- (where p and q are 0-3) Represents a group selected from alicyclic hydrocarbons and heteroalicyclic hydrocarbons, wherein R 14 , R 15 , and R 16 represent groups selected from a halogen atom, a haloalkyl group, etc., and are adjacent to triazole. At the position, it has the feature of forming a cyclic group including Y.
[0012] (5)式 (特許文献 10参照) [0012] Equation (5) (see Patent Document 10)
[化 5] [Chemical 5]
式中、 R1は水素原子又は置換されていてもよい環状基であり、 R2は置換されていて もよ 、環状基であり、 Arは更に置換されて 、てもよ 、5または 6員芳香族複素環であ り、 L1および L2は同一又は異なって結合手、置換されていてもよい 2価の炭化水素基 、 - (C ) -X-(C ) -(ただし m, nは 0または 1であり、 Xは酸素原子、硫黄原子、 SO,In the formula, R 1 is a hydrogen atom or an optionally substituted cyclic group, R 2 is an optionally substituted cyclic group, and Ar is further substituted, optionally 5 or 6 membered An aromatic heterocycle, L 1 and L 2 are the same or different and may be a bond or a divalent hydrocarbon group which may be substituted;-(C) -X- (C)-(where m, n Is 0 or 1, X is an oxygen atom, sulfur atom, SO,
1-6 m 1-6 n 1-6 m 1-6 n
SO, NR, SO NR, NRSOを表し、 R3は水素原子又は置換されていてもよい C ァSO, NR, SO NR, NRSO, R 3 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C
2 2 2 1-6 ルキルを表す)を表す。 2 2 2 1-6 represents an alkyl group).
その他、 3—ァミノ— 1, 2, 4—トリァゾール誘導体としては以下の化合物が知られ て!ヽるが、その有用'性につ!ヽては如何なる開示もされて!/ヽな ヽ。 In addition, the following compounds are known as 3-amino-1,2,4-triazole derivatives, but any disclosure has been made regarding their usefulness!
[0013] (6)式 (特許文献 11参照) [0013] Equation (6) (see Patent Document 11)
[0014] 式中、 R1は、置換されていてもよいシクロアルキル若しくはヘテロ環基など、 R2及び R3は同一または互いに異なって、それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、低 級ァルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ァリールまたはへテロ環基などを表 し、あるいは R2及び R3がー体となって、これらが結合している窒素原子及び炭素原子 とともに置換されていてもよい含窒素へテロ環を形成してもよぐ A及び Bは同一また は互いに異なって、ハロゲン、 OH、 NHなどを表し、あるいは、 A及び Bがー体とな [0014] In the formula, R 1 is an optionally substituted cycloalkyl or heterocyclic group, and R 2 and R 3 are the same or different from each other, and each optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, Nitrogen containing lower alkynyl, cycloalkyl, aryl or hetero ring group, etc., or R 2 and R 3 are in the form of a nitro group and carbon atom to which they are bonded A and B, which may form a heterocycle, are the same or different from each other, and represent halogen, OH, NH, or the like.
2 2
つて、これらが結合して 、る炭素原子とともにそれぞれ置換されて!、てもよ 、シクロア
ルキル環または非芳香族へテロ環を形成しても良 、。 So, they are bonded together and each substituted with a carbon atom! It may form an alkyl ring or a non-aromatic hetero ring.
(7)式 (非特許文献 11) (7) (Non-Patent Document 11)
[0016] 式中、 R1はメチル基又はメトキシ基であり、 R2はフエ-ル基、ベンジル基又はブチル 基であり、 R3はメトキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよいァリール基を表す。 In the formula, R 1 is a methyl group or a methoxy group, R 2 is a phenol group, a benzyl group, or a butyl group, and R 3 is an aryl optionally substituted with a methoxy group, a nitro group, or the like. Represents a group.
[0017] 特許文献 1:国際公開第 2001Z090090号パンフレット [0017] Patent Document 1: International Publication No. 2001Z090090 Pamphlet
特許文献 2:国際公開第 2004Z089367号パンフレット Patent Document 2: International Publication No. 2004Z089367 Pamphlet
特許文献 3:国際公開第 2003Z065983号パンフレット Patent Document 3: International Publication No. 2003Z065983 Pamphlet
特許文献 4:国際公開第 2003Z104207号パンフレット Patent Document 4: International Publication No. 2003Z104207 Pamphlet
特許文献 5:国際公開第 2003Z104208号パンフレット Patent Document 5: Pamphlet of International Publication No. 2003Z104208
特許文献 6:国際公開第 2004Z058730号パンフレット Patent Document 6: International Publication No. 2004Z058730 Pamphlet
特許文献 7:国際公開第 2004Z058741号パンフレット Patent Document 7: International Publication No. 2004Z058741 Pamphlet
特許文献 8:国際公開第 2004Z106294号パンフレット Patent Document 8: International Publication No. 2004Z106294 Pamphlet
特許文献 9:国際公開第 2005Z044192号パンフレット Patent Document 9: Pamphlet of International Publication No. 2005Z044192
特許文献 10:公開特許公報第 2005Z170939号パンフレット Patent Document 10: Published Patent Publication No. 2005Z170939 Pamphlet
特許文献 11:国際公開第第 2006Z30805号パンフレット Patent Document 11: International Publication No. 2006Z30805 Pamphlet
非特許文献 l:Jamiesonら, J. Endocrinol, 2000, 165:p.685- 692 Non-Patent Literature l: Jamieson et al., J. Endocrinol, 2000, 165: p.685-692
非特許文献 2:Kotelevtsev, Y.ら, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1997, 94: 14924-14 Non-Patent Document 2: Kotelevtsev, Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1997, 94: 14924-14
929 929
非特許文献 3: Montague & O'Rahilly, Diabetes, 2000, 49:883-888 Non-Patent Document 3: Montague & O'Rahilly, Diabetes, 2000, 49: 883-888
非特許文献 4:Bujalska, I.J., S. Kumarおよび P.M. Stewart, Lancet, 1997, 349:1210 Non-Patent Document 4: Bujalska, I.J., S. Kumar and P.M.Stewart, Lancet, 1997, 349: 1210
-1213 -1213
非特許文献 5:Halleux, C.M.ら, J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 84:4097-4105 非特許文献 6: Walker, B.R.ら, Hypertension, 1998, 31:891-895 Non-patent document 5: Halleux, C.M. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 84: 4097-4105 Non-patent document 6: Walker, B.R. et al., Hypertension, 1998, 31: 891-895
非特許文献 7:Fraser, R.ら, Hypertension, 1999, 33:1364-1368 Non-Patent Document 7: Fraser, R. et al., Hypertension, 1999, 33: 1364-1368
非特許文献 8: Woods, S.C.ら, Science, 1998, 280:1378-1383
非特許文献 9 : Davani, B.ら, J. Biol. Chem., 2000年 11月 10日号; 275 (45) : 34841-4 非特許文献 10 : Billaudel, B.および B.C.J. Sutter, Horm. Metab. Res., 1979, 11 : 55 5-560 Non-Patent Document 8: Woods, SC et al., Science, 1998, 280: 1378-1383 Non-Patent Document 9: Davani, B. et al., J. Biol. Chem., November 10, 2000; 275 (45): 34841-4 Non-Patent Document 10: Billaudel, B. and BCJ Sutter, Horm. Metab Res., 1979, 11: 55 5-560
非特許文献 l l :Jun- Ke Wangら、 Tetrahedron Letters, 2005, 46, 5139-5141 発明の開示 Non-Patent Document l l: Jun-Ke Wang et al., Tetrahedron Letters, 2005, 46, 5139-5141 Disclosure of Invention
発明が解決しょうとする課題 Problems to be solved by the invention
[0018] 糖尿病、肥満、緑内障、骨粗鬆症、認識障害、免疫障害、鬱病、異常脂質血症、 高血圧、心臓血管疾患、動脈硬化、ァテローム性動脈硬化、筋障害、筋萎縮症、神 経変性疾患、及びシンドローム Xに関しては、その治療薬を求めて、従来から非常に 多岐の化合物が探索されてきた力 いまもって十分な発症メカニズムが解明されてお らず、これら疾病の予防あるいは治療に役立つ新しい化合物が切望されている。そ の状況下、最近ではヒトの 11 jS -HSDlの活性を抑制する化合物を用いる上記疾患 の治療法が注目されているが、活性、物性、体内動態など医薬としての諸問題をタリ ァして 、る化合物は見出されて 、るとは言 、難く、未だ開発途上である。 [0018] Diabetes, obesity, glaucoma, osteoporosis, cognitive impairment, immune disorder, depression, dyslipidemia, hypertension, cardiovascular disease, arteriosclerosis, atherosclerosis, myopathy, muscular atrophy, neurodegenerative disease, And for Syndrome X, we have been searching for a wide variety of compounds in the past to find a therapeutic drug. Is anxious. Under these circumstances, recently, therapies for the above-mentioned diseases using compounds that suppress the activity of human 11 jS-HSDl have been attracting attention. However, it is difficult to find such a compound, and it is still under development.
課題を解決するための手段 Means for solving the problem
[0019] 式 (I)で示される 3—ァリールアミノー 1,2,4—トリアゾール誘導体またはそれらの塩 、プロドラッグまたはそれらの溶媒和物、または当該誘導体それらの医薬学的に許容 される塩、プロドラッグまたはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成 物の提供。 [0019] A 3-arylamino-1,2,4-triazole derivative represented by the formula (I) or a salt thereof, a prodrug or a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof A pharmaceutical composition comprising a drug or a solvate thereof as an active ingredient.
発明の効果 The invention's effect
[0020] 本発明者らは式 (I)に示す化合物、 3—ァリールァミノ— 1,2,4—トリァゾール誘導 体に着目して鋭意研究をし、当該化合物群が優れた 11 β -HSD1抑制作用を有し ていることを見出した。更にまた (I)に示す化合物は優れた体内動態を示し、医薬とし ての高い可能性を有することを見出した。 [0020] The present inventors have intensively studied paying attention to the compound represented by the formula (I), a 3-arylamino-1,2,4-triazole derivative, and the compound group has an excellent 11 β -HSD1 inhibitory action. It was found that Furthermore, it has been found that the compound shown in (I) exhibits excellent pharmacokinetics and has high potential as a medicine.
発明を実施するための最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[0021] [本発明の態様] [Aspect of the present invention]
本発明は以下の態様に示される医薬用組成物、或は、新規ィ匕合物もしくはこれらの
医薬用途、並びに当該化合物の製造方法である。 The present invention relates to a pharmaceutical composition shown in the following embodiment, a novel compound or a combination thereof. It is a pharmaceutical use and a method for producing the compound.
本発明を以下の態様により詳細に説明する。 The present invention will be described in detail by the following embodiments.
[0022] <態様 1 > [0022] <Aspect 1>
式 (I) Formula (I)
(式中、 (Where
Xは以下の置換基群から任意に選ばれ、 X is arbitrarily selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
XI)水酸基、 XI) hydroxyl group,
X2) C アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基、及びハロゲン原子、 X2) C alkoxy group, C alkyl group, trihalogenomethyl group, and halogen atom,
1〜6 1〜6 1-6 1-6
からなり、 Consists of
nは 1 3の整数を表し、 n represents an integer of 1 3
Rは、 Ra)、 Rb)、 Rc)、 Rd)力 選ばれ、それぞれ、 R is chosen as Ra), Rb), Rc), Rd) force,
[0023] Ra) [0023] Ra)
であり、 And
Ra)における Yは、以下の置換基群から選ばれ、 Y in Ra) is selected from the following substituent group:
当該置換基群は、水酸基、 C アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基 The substituent group includes a hydroxyl group, a C alkoxy group, a C alkyl group, and a trihalogenomethyl group.
1〜3 1〜3 1-3 1-3
、 C アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子 , C amino groups optionally substituted mono- or di-substituted by alkyl groups, halogen atoms
1〜3 1-3
、シァノ基、ニトロ基、 C アルキルカルボニルァミノ基、 C アルキルスルホニル基、 , Cyano group, nitro group, C alkylcarbonylamino group, C alkylsulfonyl group,
1〜3 1〜3 1-3 1-3
C アルキルチオ基、トリフルォロメトキシ基、及びアミノカルボニル基、からなり、 A C alkylthio group, a trifluoromethoxy group, and an aminocarbonyl group,
1〜3 1-3
[0024] Zは以下の置換基群から選ばれ、 [0024] Z is selected from the following substituent group:
当該置換基群は、 The substituent group is
又は Or
であり、 And
[0025] R1は以下の置換基群から選ばれる基であり、 [0025] R 1 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水素原子、 C アルキル基、及びフ -ル基、からなり、 Consisting of a hydrogen atom, a C alkyl group, and a full group,
1〜3 1-3
R2は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 2 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水素原子、及び C アルキル基、からなり、 A hydrogen atom and a C alkyl group,
1〜3 1-3
[0026] R3は以下の置換基群から選ばれる基であり、 [0026] R 3 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水素原子、 C アルコキシ C アルキル基、水酸基、 C アルコキシ基、 C アルキ Hydrogen atom, C alkoxy C alkyl group, hydroxyl group, C alkoxy group, C alkyl
1〜6 1〜6 l〜t) 1〜6 ル基、ヒドロキシ C アルキル基、フエ-ル基、脂環式炭化水素基、窒素原子上の水 1 ~ 6 1 ~ 6 l ~ t) 1 ~ 6 group, hydroxy C alkyl group, phenol group, alicyclic hydrocarbon group, water on nitrogen atom
1〜6 1-6
素原子が C アルキル基でモノ 若しくはジ 置換されて!/、てもよ!/、ァミノ C アル Elementary atoms are mono- or disubstituted with C alkyl groups! /, May! /, Amino C al
1〜6 1〜6 キル基、及びアミノカルボニル C アルキル基、 1 to 6 1 to 6 kill group, and aminocarbonyl C alkyl group,
1〜6 1-6
からなり、 Consists of
[0027] 或いは R2及び R3が結合する窒素原子を含んで N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ 原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成し、当該脂環式複 素炭化水素基は更に以下の置換基群から任意に選ばれる基で 1 2個置換されて いてもよく、 [0027] Alternatively, forming a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S, including the nitrogen atom to which R 2 and R 3 are bonded In addition, the alicyclic complex hydrocarbon group may be further substituted with 12 groups arbitrarily selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水酸基、 C アルコキシ基、 C アルキル基、 C アルキルカルボニル基、 C アル Hydroxyl group, C alkoxy group, C alkyl group, C alkylcarbonyl group, C alkyl
1〜! l〜t) l〜t) l〜t) キルカルボニルァミノ基、窒素原子を含んで、 N、 0、 S力 任意に選ばれるヘテロ原
子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成してもよいァミノカル ボニル基、からなり、 1 ~! l ~ t) l ~ t) l ~ t) Killcarbonylamino group, including nitrogen atom, N, 0, S force An aminocarbonyl group that may form a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1-2 children,
[0028] Z2) [0028] Z2)
[化 12] [Chemical 12]
o2 o 2
R4 '°-N" であり、 R 4 '° -N "
R2は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 2 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水素原子、及び C アルキル基、からなり、 A hydrogen atom and a C alkyl group,
1〜3 1-3
[0029] R4は以下の置換基群から選ばれる基であり、 [0029] R 4 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
C アルキル基、フ -ル基、脂環式炭化水素基、トリノ、ロゲノメチル基、及び C ァ C alkyl group, full group, alicyclic hydrocarbon group, torino, logenomethyl group, and C
1〜6 1〜6 ルキル基若しくはフエニル基から任意に選ばれる基で 1 2個置換されて 、てもよ ヽ アミノ基、力 選ばれる基であり、 1 to 6 1 to 6 substituted with 12 groups arbitrarily selected from an alkyl group or a phenyl group, may be an amino group, a group selected by force,
[0030] Z3)アミノ基であり、当該アミノ基の窒素原子上の水素原子は、 [0030] Z3) is an amino group, and the hydrogen atom on the nitrogen atom of the amino group is
C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、窒素 C alkyl group, hydroxy C alkyl group, C alkoxy C alkyl group, nitrogen
1〜! 1〜6 1〜6 1〜6 1 ~! 1-6 1-6 1-6
原子上の水素原子が C アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミ A hydrogen atom on the atom may be mono- or di-substituted with a C alkyl group.
1〜6 1-6
ノ C アルキル基、窒素原子上の水素原子が C アルキル基でモノー若しくはジー C alkyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is C alkyl group, mono or di
1〜6 1〜6 1-6 1-6
置換されていてもよいアミノカルボニル C アルキル基、フエ二ル基、フエニル C ァ Optionally substituted aminocarbonyl C alkyl group, phenyl group, phenyl C
1〜6 1〜6 ルキル基、及び脂環式炭化水素基、 1-6 1-6 alkyl groups, and alicyclic hydrocarbon groups,
から任意に選ばれる基で 1 2個置換されて 、てもよく、 May be substituted with 1 or 2 groups arbitrarily selected from
或いは当該アミノ基の窒素原子を含んで、 N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ原子 を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成していてもよぐ 当該脂環式複素炭化水素基は、以下力 任意に選ばれる基で 1 2個置換されてい てもよく、 Alternatively, it may form a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S, including the nitrogen atom of the amino group. The alicyclic heterohydrocarbon group may be substituted with 12 groups optionally selected from the following forces,
当該置換基群は、 The substituent group is
ォキソ基、 C アルキル基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルキルカルボ-ルァ
ミノ基、水酸基、窒素原子上の水素原子が c アルキル基でモノー若しくはジー置 Oxo group, C alkyl group, C alkyl carbo group, C alkyl carbo group The hydrogen atom on the mino group, hydroxyl group, or nitrogen atom is a c alkyl group that is mono- or di-substituted.
1〜6 1-6
換されて!/、てもよ!/、ァミノ基、 C アルキルスルホニル基、 C アルキルスルホニルァ Is replaced! /, May! /, Amino group, C alkylsulfonyl group, C alkylsulfonyl group
1〜6 1〜6 1-6 1-6
ミノ基、 C アルコキシァミノカルボ-ル基、ァミノカルボニル基、窒素原子をを含ん Including mino group, C alkoxyaminocarbo group, aminocarbonyl group, nitrogen atom
1〜6 1-6
で、 N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複 素炭化水素基を形成してもよ 、ァミノカルボ-ル基、及び窒素原子上の水素原子が C アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミノカルボ-ル基、から A 5- to 7-membered alicyclic complex hydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0 and S may be formed on the aminoamino group and the nitrogen atom. From an aminocarbol group optionally substituted mono- or di- with a C alkyl group
1〜6 1-6
なり、 Become
[0031] Z4) [0031] Z4)
[化 13] [Chemical 13]
0 0
H H
であり、 R5は以下の置換基群から任意に選ばれ、 R 5 is arbitrarily selected from the following substituent group:
当該置換基群は、 The substituent group is
C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、窒素 C alkyl group, hydroxy C alkyl group, C alkoxy C alkyl group, nitrogen
1〜! 1〜6 1〜6 1〜6 1 ~! 1-6 1-6 1-6
原子上の水素原子が C アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミ A hydrogen atom on the atom may be mono- or di-substituted with a C alkyl group.
1〜6 1-6
ノカルボニル C アルキル基、フエニル C アルキル基、 N、 0、 Sから任意に選ばれ Selected from a non-carbonyl C alkyl group, a phenyl C alkyl group, N, 0, and S.
1〜6 1〜6 1-6 1-6
るへテロ原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基、 N、 0、 Sから任 意に選ばれるヘテロ原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基で置 換されている C アルキル基、 C アルキルカルボ-ルォキシ C アルキル基、フエ 5 to 7-membered fat containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from 5 to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon groups, N, 0, and S C alkyl group substituted with a cyclic heterohydrocarbon group, C alkylcarboxoxy C alkyl group, phenol
1〜6 1〜6 1〜 1 ~ 6 1 ~ 6 1 ~
-ル基、 C アルコキシ基、及び C アルコキシカルボ-ル C アルキル基、力 な Groups, C alkoxy groups, and C alkoxy carbo C alkyl groups,
1〜! 1〜6 l〜t) り、 1 ~! 1 ~ 6 l ~ t)
[0032] Z5) [0032] Z5)
[化 14] [Chemical 14]
R7ヽ人 R7 Hayato
R6 H R 6 H
であり、 R6及び R7はそれぞれ独立して以下の置換基群カゝら任意に選ばれ、 当該置換基群は、 R 6 and R 7 are each independently selected from the following substituent group, and the substituent group is:
水素原子、水酸基、 C アルコキシ基、 C アルコキシ基又は水酸基で置換されて
V、てもよ 、ベンジルォキシ基、 C アルコキシ基又は水酸基で置換されて!、てもよ!/ヽ Substituted with hydrogen atom, hydroxyl group, C alkoxy group, C alkoxy group or hydroxyl group V, may be substituted with benzyloxy group, C alkoxy group or hydroxyl group !, may! /!
1〜6 1-6
フエノキシ基、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アル Phenoxy group, C alkyl group, Hydroxy C alkyl group, C Alkoxy C Al
1〜6 1〜6 l〜 1〜6 キル基、窒素原子上の水素原子が c アルキル基でモノー若しくはジー置換されて 1 to 6 1 to 6 l to 1 to 6 kill group, hydrogen atom on nitrogen atom is mono- or di-substituted with c alkyl group
1〜6 1-6
いてもよいアミノ C アルキル基、窒素原子上の水素原子が C アルキル基でモノ Amino C alkyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is C alkyl group and mono
1〜6 1〜6 1-6 1-6
一若しくはジ一置換されて!/、てもよ!/、ァミノカルボニル C アルキル基、フエ二ル基、 Mono- or di-substituted! /, May! /, Aminocarbonyl C alkyl group, phenyl group,
1〜6 1-6
及び脂環式炭化水素基、からなり、 And an alicyclic hydrocarbon group,
或いは R6及び R7が結合する窒素原子を含んで N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ 原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成し、当該脂環式複 素炭化水素基は、水酸基、又は C アルコキシ基、で 1 2個置換されていてもよぐ Or a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0 and S, including the nitrogen atom to which R 6 and R 7 are bonded, and The alicyclic complex hydrocarbon group may be substituted with 12 hydroxyl groups or C alkoxy groups.
1〜6 1-6
[0033] Z6) [0033] Z6)
であり、 R8及び R9は水素原子又は C アルキル基であり、或いは当該 R8及び R9が結 R 8 and R 9 are hydrogen atoms or C alkyl groups, or R 8 and R 9 are bonded.
1〜3 1-3
合する窒素原子を含んで N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ原子を 1〜2個含んで いる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成していても良ぐ It may form a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S, including nitrogen atoms to be combined
当該脂環式複素環は更に水酸基、 C アルキル基、又は C アルコキシ基で 1 2 The alicyclic heterocycle is further a hydroxyl group, a C alkyl group, or a C alkoxy group.
1〜3 1〜3 1-3 1-3
個置換されていてもよぐ Can be replaced
[0034] Z7)水酸基、 [0034] Z7) hydroxyl group,
Z8) C アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基、ハロゲン原子、シァノ Z8) C alkoxy group, C alkyl group, trihalogenomethyl group, halogen atom, cyano
1〜6 1〜6 1-6 1-6
基、及びニトロ基、 Group, and nitro group,
力 選ばれる基であり、 Power is the group chosen,
ただし、 Z力 8)のとき、(X) nの少なくとも一つは XI)水酸基であり、 However, when Z force 8), at least one of (X) n is XI) hydroxyl group,
[0035] Rb) [0035] Rb)
又は Or
であり、 And
[0036] Rb)における R1Qは以下の置換基群から任意に選ばれ、 [0036] R 1Q in Rb) is arbitrarily selected from the following substituent group:
R1Qはァダマンチル基の 3位又は 4位のいずれかに結合し、 R 1Q is bonded to either the 3rd or 4th position of the adamantyl group,
当該置換基群は、 The substituent group is
ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボ- Halogen atom, hydroxyl group, C alkyl group, C alkoxy group, C alkyl carbo-
1 6 1 6 1 6 1 6 1 6 1 6
ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルコキシ C アルキル基、 C アルキル Group, C alkoxycarbonyl group, C alkoxy C alkyl group, C alkyl
1 6 l t) 1 6 1 1 6 l t) 1 6 1
スルホ-ル基、 C アルキルスルホ-ル C アルキル基、 C アルキル基で 1—2個 1 to 2 of sulfo group, C alkyl sulfole C alkyl group, C alkyl group
1 6 l t) l o 1 6 l t) l o
置換されていてもよいァミノカルボ-ル基、水素原子、及びアミノ基、からなり、 当該アミノ基の窒素原子上の水素原子は、 It consists of an optionally substituted aminoamino group, a hydrogen atom, and an amino group, and the hydrogen atom on the nitrogen atom of the amino group is
C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、 C C alkyl group, hydroxy C alkyl group, C alkoxy C alkyl group, C
1 1 6 1 6 1 6 1 6 アルコキシ基、窒素原子上の水素原子が c アルキル基でモノー若しくはジー置換 1 1 6 1 6 1 6 1 6 Alkoxy group, hydrogen atom on nitrogen atom is mono- or disubstituted with c alkyl group
1 6 1 6
されていてもよいアミノ C アルキル基、ヒドロキシァミノカルボニル基、窒素原子上の Optionally on amino C alkyl group, hydroxyaminocarbonyl group, on nitrogen atom
1 6 1 6
水素原子が c アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミノカルボ Aminocarbons in which the hydrogen atom may be mono- or di-substituted with a c alkyl group
1 6 1 6
-ル基、ァミノカルボ-ル C アルキル基、窒素原子上の水素原子が C アルキル -Group, aminocarbole C alkyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is C alkyl
1 6 1 6 1 6 1 6
基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミノスルホ -ル基、フエ-ル基、フエ ニル C アルキル基、及び脂環式炭化水素基、 An aminosulfol group, a phenyl group, a phenyl C alkyl group, and an alicyclic hydrocarbon group, which may be mono- or di-substituted by a group,
1 6 1 6
から任意に選ばれる基で 1 2個置換されて 、てもよく、 May be substituted with 1 or 2 groups arbitrarily selected from
ただし、 Rが Rb)のとき、(X)nの少なくとも は XI)水酸基であり、 Provided that when R is Rb), (X) n is at least XI) a hydroxyl group;
[0037] Rc) [0037] Rc)
であり、 And
Rc)における R11は以下の置換基群から任意に選ばれ、 R 11 in Rc) is arbitrarily selected from the following substituent group:
当該置換基群は、 The substituent group is
水酸基、 C アルコキシ基、ハロゲン原子、及び水素原子、からなり、 A hydroxyl group, a C alkoxy group, a halogen atom, and a hydrogen atom,
1 6 1 6
mは 1—2の整数を表し、
ただし、 Rが Rc)のとき、(X) n又は (R11) !!!の少なくとも一つは水酸基であり、 m represents an integer of 1—2, Provided that when R is Rc), at least one of (X) n or (R 11 ) !!! is a hydroxyl group;
[0038] Rd) [0038] Rd)
[0039] Rd)における Yは、 Ra)における Yの定義と同一であり、 [0039] Y in Rd) is the same as the definition of Y in Ra)
ただし、 Rが Rd)のとき、(X) nの少なくとも一つは XI)水酸基であり、 Provided that when R is Rd), at least one of (X) n is XI) a hydroxyl group,
また、(X) nで置換されたフエ-ル基力 4—ヒドロキシフエ-ル基、 3—ヒドロキシフエ (X) n-substituted phenyl group 4-hydroxyphenol group, 3-hydroxyphenol group
-ル基、 2 ヒドロキシフエ-ル基、 4 フルオロー 3 ヒドロキシフエ-ル基、 4 クロ 口一 3—ヒドロキシフエ-ル基、 3—クロ口一 4—ヒドロキシフエ-ル基、 3—ヒドロキシ一-Hydroxyl group, 2-hydroxyphenyl group, 4-fluoro-3 hydroxyphenyl group, 4-chlorophenol 3-hydroxyphenyl group, 3-chlorophenyl 4-hydroxyphenol group, 3-hydroxymonoyl
4 メチルフエ-ル基、 4ーヒドロキシ 3—メチルフエ-ル基のとき、 4 methylphenol group, 4-hydroxy 3-methylphenol group,
Rが 2—メチルフエ-ル基、 2—クロ口フエ-ル基、 2—メトキシフエ-ル基、若しくは 1 一(4 フルオロフェ -ル) 1 メチルェチル基、ではなぐただし化学式中の「→」 は結合手を表す。 ) R is 2-methylphenyl, 2-chlorophenol, 2-methoxyphenyl, or 1 (4-fluorophenyl) 1 methylethyl, where “→” is a bond. Represents. )
[0040] 好ましくは、式 (I)にお 、て、 [0040] Preferably, in formula (I):
nは 1又は 2であり、 Xはフエニル基の 3位及び/又は 4位に結合する。 n is 1 or 2, and X is bonded to the 3-position and / or 4-position of the phenyl group.
で示される化合物もしくはそれらの医薬用許容される塩、プロドラッグ又はそれらの溶 媒和物。 Or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvent thereof.
[0041] <態様 1 1 > [0041] <Aspect 1 1>
態様 1にお 、て、 Rが Raである場合につ!、て規定される Zが Z1〜Z6の置換基群か ら選ばれること以外は、上記式 (I)と同様に規定される化合物もしくはそれらの医薬用 許容される塩、プロドラッグ又はそれらの溶媒和物。すなわち、態様 1において、上記 Z7および Z8のみを含まな!/、態様である。 In embodiment 1, when R is Ra, a compound defined in the same manner as in the above formula (I), except that Z defined in the above is selected from the substituent group of Z1 to Z6 Or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvate thereof. That is, in embodiment 1, only Z7 and Z8 are not included! /.
この態様 1—1に含まれない例としては、以下の化合物、もしくはそれらの医薬用許 容される塩、プロドラッグ又はそれらの溶媒和物が挙げられる。 Examples not included in this embodiment 1-1 include the following compounds, or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs or solvates thereof.
3— [N— (4—フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ]— 5— (4—ヒドロキシ一 2—メ トキシフエ-ル)一 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (2 クロ口一 4 ヒド
ロキシフエ-ル)— 5— [N— (4—フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]—4—メチル — 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4 ヒドロキシ一 2—メトキシフエ-ル)一 5— [N3— [N— (4-Fluorophenol) N-methylamino] — 5— (4-hydroxy-2-methoxyphenyl) 4-methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 1 4 Hide Roxyphenyl) — 5— [N— (4-Fluorophenol) —N—Methylamino] —4-Methyl — 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— (4 Hydroxy-2-methoxyphenyl) — [N
— (4—メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾ ール; 3— [N— (4—フルオロー 3—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— (4—ヒ ドロキシ一 2—メトキシフエ-ル)一 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N - (4—フルォロ一 3—メトキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— (4—ヒドロキシ一 2 ーメトキシフエ-ル)ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3—(4 フルオロー 2—メトキシフエ-ル) 5— [N— (4 ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]—4— メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4 ヒドロキシ一 2—メトキシフエ二ル)一 5— (4-Methoxyphenol) -N-methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4-Fluoro-3-methylphenol) —N-Methylamino] — 5 — (4-Hydroxy-2-methoxyphenyl) 1-4-Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N-(4-Fluoro-3-methoxyphenol) N-Methylamino] — 5— ( 4-Hydroxy-1-methoxyphenyl) -4-methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3 -— (4 Fluoro-2-methoxyphenol) 5— [N— (4-hydroxyphenol) N-methylamino] -4 — Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— (4 Hydroxy 2-methoxyphenyl) 1 5
— [N— (4 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4— トリァゾーノレ; 3—(2 クロロー 4ーヒドロキシフエ-ノレ) 5— [N—(4ーヒドロキシフエ -ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (2 クロ口 —4—フルオロフェ -ル)— 5— [N— (4—ヒドロキシフエ-ル)—N—メチルァミノ] - 4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N—(4 フルオロー 3 ヒドロキシフ ェ -ル) N—メチルァミノ]— 5— (4 フルオロー 2—メトキシフエ-ル) 4—メチル -4H- 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルォロ一 3 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 5— (4 ヒドロキシ一 2—メトキシフエ-ル) 4—メチル 4H— 1 , 2, 4 トリァゾーノレ; 3— (2 クロ口一 4 フノレオ口フエ-ノレ)一 5— [N— (4 フノレ オロー 3 ヒドロキシフエ二ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリ ァゾール。 — [N— (4-Hydroxyphenol) -N-methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4— Triazolene; 3— (2 Chloro-4-hydroxyphenol) 5— [N— (4-Hydroxyphenol) ) N-Methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— (2 Black mouth —4-Fluorophenol) — 5— [N— (4-Hydroxyphenol) —N-Methylamino] -4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluoro-3-hydroxyphenol) N-Methylamino] — 5— (4 Fluoro-2-methoxyphenol) 4-Methyl-4H-1 , 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluoro-3-hydroxyphenol) -N-Methylamino] — 5— (4-hydroxy-2-methoxyphenol) 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazolone 3— (2 Black mouth 4 Funoleo mouth Hue-Nore) One 5— [N— (4 Funore Oro 3 Hydroxy Hue Le) Single N- Mechiruamino] - 4-methyl-4H-1, 2, 4 tri Azoru.
[0042] <態様 1 2 > [0042] <Aspect 1 2>
態様 1において、実施例 1から実施例 73で示される構造を除く化合物もしくはそれ らの医薬用許容される塩、プロドラッグ又はそれらの溶媒和物。 In embodiment 1, compounds excluding the structures shown in Example 1 to Example 73, or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs or solvates thereof.
[0043] <態様 1 3 > [0043] <Aspect 1 3>
態様 1において、実施例 1から実施例 87で示される構造を除く化合物もしくはそれ らの医薬用許容される塩、プロドラッグ又はそれらの溶媒和物。 In Embodiment 1, compounds excluding the structures shown in Example 1 to Example 87, or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs or solvates thereof.
[0044] <態様 2> [0044] <Aspect 2>
(式中、 (Where
χは以下の置換基群力 任意に選ばれ、 χ is arbitrarily selected from the following substituent group force,
当該置換基群は、 The substituent group is
XI)水酸基、 XI) hydroxyl group,
X2) C アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基、及びハロゲン原子、 l〜t) 1〜6 X2) C alkoxy group, C alkyl group, trihalogenomethyl group, and halogen atom, l to t) 1 to 6
からなり、 Consists of
nは 1—3の整数を表し、 n represents an integer from 1 to 3,
[0045] Yは、以下の置換基群から選ばれ、 [0045] Y is selected from the following substituent group:
当該置換基群は、水酸基、 C アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基 The substituent group includes a hydroxyl group, a C alkoxy group, a C alkyl group, and a trihalogenomethyl group.
1〜3 1〜3 1-3 1-3
、 C アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子 , C amino groups optionally substituted mono- or di-substituted by alkyl groups, halogen atoms
1〜3 1-3
、シァノ基、ニトロ基、 C アルキルカルボニルァミノ基、 C アルキルスルホニル基、 , Cyano group, nitro group, C alkylcarbonylamino group, C alkylsulfonyl group,
1〜3 1〜3 1-3 1-3
C アルキルチオ基、トリフロォロメトキシ基、及びァミノカルボニル基、からなり、 A C alkylthio group, a trifluoromethoxy group, and an aminocarbonyl group,
1〜3 1-3
[0046] Zは以下の置換基群から選ばれ、 [0046] Z is selected from the following substituent group:
当該置換基群は、 The substituent group is
Z1) Z1)
[化 21] o [Chemical 21] o
又は Or
であり、 And
[0047] R1は以下の置換基群から選ばれる基であり、 [0047] R 1 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、
水素原子、 C アルキル基、及びフ -ル基、からなり、 The substituent group is Consisting of a hydrogen atom, a C alkyl group, and a full group,
1 3 13
R2は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 2 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水素原子、及び C アルキル基、からなり、 A hydrogen atom and a C alkyl group,
1 3 13
R3は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 3 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水素原子、 C アルコキシ C アルキル基、水酸基、 C アルコキシ基、 C アルキ Hydrogen atom, C alkoxy C alkyl group, hydroxyl group, C alkoxy group, C alkyl
1 6 1 6 l t) 1 6 ル基、ヒドロキシ C アルキル基、フエ-ル基、脂環式炭化水素基、窒素原子上の水 1 6 1 6 l t) 1 6 group, hydroxy C alkyl group, phenol group, alicyclic hydrocarbon group, water on nitrogen atom
1 6 1 6
素原子が C アルキル基でモノ 若しくはジ 置換されて!/、てもよ!/、ァミノ C アル Elementary atoms are mono- or disubstituted with C alkyl groups! /, May! /, Amino C al
1 6 1 6 キル基、及びアミノカルボニル C アルキル基、 1 6 1 6 kill group, and aminocarbonyl C alkyl group,
1 6 1 6
からなり、 Consists of
[0048] 或いは R2及び R3が結合する窒素原子を含んで N 0 Sから任意に選ばれるヘテロ 原子を 1 2個含んでいる 5 7員脂環式複素炭化水素基を形成し、当該脂環式複 素炭化水素基は更に以下の置換基群から任意に選ばれる基で 1 2個置換されて いてもよく、 Alternatively, a 5 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing a nitrogen atom to which R 2 and R 3 are bonded and containing 12 heteroatoms arbitrarily selected from N 0 S is formed, The cyclic complex hydrocarbon group may be further substituted with 12 groups arbitrarily selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水酸基、 C アルコキシ基、 C アルキル基、 C アルキルカルボニル基、 C アル Hydroxyl group, C alkoxy group, C alkyl group, C alkylcarbonyl group, C alkyl
1 3 l t) l t) l t) キルカルボニルァミノ基、窒素原子を含んで、 N 0 S力 任意に選ばれるヘテロ原 子を 1 2個含んでいる 5 7員脂環式複素炭化水素基を形成してもよいァミノカル ボニル基、からなり、 1 3 lt) lt) lt) Kill carbonylamino group, including nitrogen atom, N 0 S force Containing 1 to 2 hetero atoms of choice 5 to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group An aminocarbonyl group,
[0049] Z2) [0049] Z2)
[化 23] [Chemical 23]
〇2 〇 2
Rz R z
であり、 And
R2は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 2 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水素原子、及び C アルキル基、からなり、
R4は以下の置換基群から選ばれる基であり、 A hydrogen atom and a C alkyl group, R 4 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
C アルキル基、フ -ル基、脂環式炭化水素基、トリノ、ロゲノメチル基、及び C ァ C alkyl group, full group, alicyclic hydrocarbon group, torino, logenomethyl group, and C
1〜6 1〜6 ルキル基若しくはフエニル基から任意に選ばれる基で 1 2個置換されて 、てもよ ヽ アミノ基、 1 to 6 1 to 6 may be substituted with 1 or 2 groups arbitrarily selected from an alkyl group or a phenyl group, and may be an amino group,
力 選ばれる基であり、 Power is the group chosen,
[0050] Z3)アミノ基であり、当該アミノ基の窒素原子上の水素原子は、 [0050] Z3) is an amino group, and the hydrogen atom on the nitrogen atom of the amino group is
C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、窒素 C alkyl group, hydroxy C alkyl group, C alkoxy C alkyl group, nitrogen
1〜! 1〜6 1〜6 1〜6 1 ~! 1-6 1-6 1-6
原子上の水素原子が C アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミ A hydrogen atom on the atom may be mono- or di-substituted with a C alkyl group.
1〜6 1-6
ノ C アルキル基、窒素原子上の水素原子が C アルキル基でモノー若しくはジー C alkyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is C alkyl group, mono or di
1〜6 1〜6 1-6 1-6
置換されていてもよいアミノカルボニル C アルキル基、フエ二ル基、フエニル C ァ Optionally substituted aminocarbonyl C alkyl group, phenyl group, phenyl C
1〜6 1〜6 ルキル基、及び脂環式炭化水素基、 1-6 1-6 alkyl groups, and alicyclic hydrocarbon groups,
から任意に選ばれる基で 1 2個置換されて 、てもよく、 May be substituted with 1 or 2 groups arbitrarily selected from
[0051] 或いは当該アミノ基の窒素原子を含んで、 N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ原子 を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成していてもよぐ 当該脂環式複素炭化水素基は、以下力 任意に選ばれる基で 1 2個置換されてい てもよく、 [0051] Alternatively, a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0 and S is formed, including the nitrogen atom of the amino group. Moyugu The alicyclic heterohydrocarbon group may be substituted with 12 groups selected arbitrarily in the following force,
ォキソ基、 C アルキル基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルキルカルボ-ルァ Oxo group, C alkyl group, C alkyl carbo group, C alkyl carbo group
1〜6 1〜6 1〜6 ミノ基、水酸基、窒素原子上の水素原子が c アルキル基でモノー若しくはジー置 1 ~ 6 1 ~ 6 1 ~ 6 Mino group, hydroxyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is c alkyl group, mono- or di-substituted
1〜6 1-6
換されて!/、てもよ!/、ァミノ基、 C アルキルスルホニル基、 C アルキルスルホニルァ Is replaced! /, May! /, Amino group, C alkylsulfonyl group, C alkylsulfonyl group
1〜6 1〜6 1-6 1-6
ミノ基、 C アルコキシァミノカルボ-ル基、ァミノカルボニル基、窒素原子を含んで、 Including mino group, C alkoxyamino carbo group, amino carbonyl group, nitrogen atom,
1〜6 1-6
N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭 化水素基を形成してもよ 、ァミノカルボ-ル基、及び窒素原子上の水素原子が C A 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S may form an aminocarbo group and hydrogen on the nitrogen atom Atom is C
1〜6 アルキル基でモノー若しくはジ一置換されて 、てもよ 、ァミノカルボ-ル基、からなり 1-6 mono- or di-substituted with an alkyl group, which may be an aminocarbol group
[0052] Z4) [0052] Z4)
[化 24]
であり、 R5は以下の置換基群から任意に選ばれ、 [Chemical 24] R 5 is arbitrarily selected from the following substituent group:
当該置換基群は、 The substituent group is
C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、窒素 C alkyl group, hydroxy C alkyl group, C alkoxy C alkyl group, nitrogen
1〜! 1〜6 1〜6 1〜6 1 ~! 1-6 1-6 1-6
原子上の水素原子が C アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミ A hydrogen atom on the atom may be mono- or di-substituted with a C alkyl group.
1〜6 1-6
ノカルボニル C アルキル基、フエニル C アルキル基、 N、 0、 Sから任意に選ばれ Selected from a non-carbonyl C alkyl group, a phenyl C alkyl group, N, 0, and S.
1〜6 1〜6 1-6 1-6
るへテロ原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基で置換されている C アルキル基、 N、 0、 S力 任意に選ばれるヘテロ原子を 1〜2個含んでいる 5〜 C alkyl group substituted with 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1-2 heteroatoms, N, 0, S force 1-2 containing optionally selected heteroatoms 5 ~
1〜6 1-6
7員 C アルキルカルボ-ルォキシ C アルキル基、フエニル基、 C アルコキシ基 7-membered C alkyl carbo-loxy C alkyl group, phenyl group, C alkoxy group
1〜! 1〜6 1〜6 1 ~! 1-6 1-6
、及び C アルコキシカルボ-ル C アルキル基、からなり、 , And a C alkoxy carbo C alkyl group,
1〜6 1〜6 1-6 1-6
[0053] Z5) [0053] Z5)
[化 25] [Chemical 25]
0 0
R7、 N人 N, R 7 , N people N,
Re H R e H
であり、 R6及び R7はそれぞれ独立して以下の置換基群カゝら任意に選ばれ、 当該置換基群は、 R 6 and R 7 are each independently selected from the following substituent group, and the substituent group is:
水素原子、水酸基、 C アルコキシ基、 C アルコキシ基又は水酸基で置換されて Substituted with hydrogen atom, hydroxyl group, C alkoxy group, C alkoxy group or hydroxyl group
1〜6 1〜6 1-6 1-6
V、てもよ!/、ベンジルォキシ基、 C アルコキシ基又は水酸基で置換されて!/、てもよ!/ヽ V, may! /, Substituted with benzyloxy, C alkoxy or hydroxyl! /, May! / ヽ
1〜6 1-6
フエノキシ基、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アル Phenoxy group, C alkyl group, Hydroxy C alkyl group, C Alkoxy C Al
1〜! l〜t) 1〜6 丄〜 キル基、窒素原子上の水素原子が c アルキル基でモノー若しくはジー置換されて 1 ~! l to t) 1 to 6 丄 to a hydrogen atom on the kill group or nitrogen atom is mono- or disubstituted with a c alkyl group
1〜6 1-6
いてもよいアミノ C アルキル基、窒素原子上の水素原子が C アルキル基でモノ Amino C alkyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is C alkyl group and mono
1〜6 1〜6 1-6 1-6
一若しくはジ一置換されて!/、てもよ!/、ァミノカルボニル C アルキル基、フエ二ル基、 Mono- or di-substituted! /, May! /, Aminocarbonyl C alkyl group, phenyl group,
1〜6 1-6
及び脂環式炭化水素基、からなり、 And an alicyclic hydrocarbon group,
或いは R6及び R7が結合する窒素原子を含んで N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ 原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成し、当該脂環式複 素炭化水素基は、水酸基、又は C アルコキシ基、で 1 2個置換されていてもよぐ Or a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0 and S, including the nitrogen atom to which R 6 and R 7 are bonded, and The alicyclic complex hydrocarbon group may be substituted with 12 hydroxyl groups or C alkoxy groups.
1〜6 1-6
[0054] Z6) [0054] Z6)
[化 26] [Chemical 26]
R8 0
であり、 R8及び R9は水素原子又は C アルキル基であり、或いは当該 R8及び R9が結 R 8 0 R 8 and R 9 are hydrogen atoms or C alkyl groups, or R 8 and R 9 are bonded.
1〜3 1-3
合する窒素原子を含んで N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ原子を 1〜2個含んで いる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成していても良ぐ It may form a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S, including nitrogen atoms to be combined
当該脂環式複素環は更に水酸基、 C アルキル基、又は C アルコキシ基で 1 2 The alicyclic heterocycle is further a hydroxyl group, a C alkyl group, or a C alkoxy group.
1〜3 1〜3 1-3 1-3
個置換されていてもよぐ Can be replaced
[0055] Z7)水酸基、 [0055] Z7) hydroxyl group,
Z8) C アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基、ハロゲン原子、シァノ Z8) C alkoxy group, C alkyl group, trihalogenomethyl group, halogen atom, cyano
1〜6 1〜6 1-6 1-6
基、及びニトロ基、 Group, and nitro group,
力 選ばれる基であり、 Power is the group chosen,
ただし、 Z力 8)のとき、(X) nの少なくとも一つは XI)水酸基であり、 However, when Z force 8), at least one of (X) n is XI) hydroxyl group,
[0056] 或いはまた、 [0056] Alternatively,
式(ΙΠ) Formula (ΙΠ)
(式中、 (Where
X, Y及び nは式 (I)と同じ定義であり、 X, Y and n have the same definition as in formula (I),
R2は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 2 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水素原子、及び C アルキル基、からなり、 A hydrogen atom and a C alkyl group,
1〜3 1-3
R3は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 3 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水素原子、 C アルコキシ C アルキル基、水酸基、 C アルコキシ基、 C アルキ Hydrogen atom, C alkoxy C alkyl group, hydroxyl group, C alkoxy group, C alkyl
1〜6 l〜t) 1〜6 1〜0 ル基、ヒドロキシ C アルキル基、フエ-ル基、脂環式炭化水素基、窒素原子上の水 1-6 l-t) 1-6 1-0 group, hydroxy C alkyl group, phenol group, alicyclic hydrocarbon group, water on nitrogen atom
1〜6 1-6
素原子が C アルキル基でモノ 若しくはジ 置換されて!/、てもよ!/、ァミノ C アル Elementary atoms are mono- or disubstituted with C alkyl groups! /, May! /, Amino C al
1〜6 1〜6 キル基、及びアミノカルボニル C アルキル基、 1 to 6 1 to 6 kill group, and aminocarbonyl C alkyl group,
1〜6 1-6
からなり、
或いは R2及び R3が結合する窒素原子を含んで、 N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ 原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成し、当該脂環式複 素炭化水素基は更に以下の置換基群から任意に選ばれる基で 1 2個置換されて いてもよく、 Consists of Or a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0 and S, including a nitrogen atom to which R 2 and R 3 are bonded, The alicyclic complex hydrocarbon group may be further substituted with 12 groups arbitrarily selected from the following substituent group,
[0057] 当該置換基群は、 [0057] The substituent group includes
水酸基、 C アルコキシ基、 C アルキル基、 C アルキルカルボニル基、 C アル Hydroxyl group, C alkoxy group, C alkyl group, C alkylcarbonyl group, C alkyl
1〜6 1〜6 1〜6 1〜6 キルカルボニルァミノ基、及び窒素原子を含んで脂環式複素環を形成してもよ 、アミ ノカルボ-ル基、からなる) 1 to 6 1 to 6 1 to 6 1 to 6 may comprise a carbonyl group, and a nitrogen atom may be used to form an alicyclic heterocycle or an aminocarbo group)
或いはまた、 Alternatively,
式(IV) Formula (IV)
(式中、 (Where
X, Y及び nは式 (I)と同じ定義であり、 X, Y and n have the same definition as in formula (I),
R2は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 2 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水素原子、及び C アルキル基、からなり、 A hydrogen atom and a C alkyl group,
1〜3 1-3
R4は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 4 is a group selected from the following substituent group,
[0058] 当該置換基群は、 [0058] The substituent group includes
C アルキル基、フエ-ル基、脂環式炭化水素基、トリノ、ロゲノメチル基、及び C ァ C alkyl group, phenyl group, alicyclic hydrocarbon group, torino, logenomethyl group, and C
1〜6 1〜6 ルキル基若しくはフエニル基から任意に選ばれる基で 1 2個置換されて 、てもよ ヽ アミノ基、 1 to 6 1 to 6 may be substituted with 1 or 2 groups arbitrarily selected from an alkyl group or a phenyl group, and may be an amino group,
力 選ばれる基である。)で示される化合物もしくはそれらの医薬用許容される塩、プ ロドラッグ又はそれらの溶媒和物である。 Power is the group chosen. Or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvate thereof.
好ましくは、式 (11)、式 (III)又は式 (IV)の各々の化合物の定義において、 nは 1又は 2であり、(X) nで置換されたフエ-ル基は、 3位もしくは 4位に Xがモノ置換
したフエ-ル基、又は 3、 4位に任意の Xがジ置換したフエ-ル基であり、他の Y、 Ζ、 R2、 R3、 R4の定義は上述の通りである。 ) Preferably, in the definition of each compound of formula (11), formula (III) or formula (IV), n is 1 or 2, and (X) the phenyl group substituted with n is in the 3-position or X is mono-substituted at position 4 Or a phenyl group in which any X is di-substituted at the 3- or 4-position, and the definitions of other Y, 、, R 2 , R 3 and R 4 are as described above. )
で示される化合物もしくはそれらの医薬用許容される塩、プロドラッグ又はそれらの溶 媒和物。 Or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvent thereof.
<態様 3 > <Aspect 3>
式(II - a) Formula (II-a)
(式 (Π-a)中、 X, Υ, Z及び nの定義は態様 2の式 (II)と同じ定義であり、 (In the formula (Π-a), the definitions of X, Υ, Z, and n are the same as those in the formula (II) of embodiment 2.
ただし、(X) n、 Zの少なくとも一つが水酸基である。)であり、 However, at least one of (X) n and Z is a hydroxyl group. ) And
中でもまた、 Above all,
式(III - a) Formula (III-a)
(式中、 R2, R3, X, Y及び nは態様 2の式 (III)と同じ定義であり、 (Wherein R 2 , R 3 , X, Y and n have the same definition as in formula (III) of embodiment 2,
(X) nの少なくとも一つは XI)水酸基である。 )であり、 (X) At least one of n is XI) a hydroxyl group. ) And
或いはまた、 Alternatively,
式(IV- a) Formula (IV-a)
(式中、 R2, R4, X, Y及び nは態様 2の式 (IV)と同じ定義であり、 (Wherein R 2 , R 4 , X, Y and n have the same definition as in formula (IV) of embodiment 2,
(X) nの少なくとも一つは XI)水酸基である。)で示される化合物もしくはそれらの医 薬用許容される塩、プロドラッグ又はそれらの溶媒和物である。
好ましくは、式(Il-a)、式(ΠΙ-a)、式(IV-a)の各々の化合物の定義において、 nは 1又は 2であり、(X)で置換されたフエ-ル基は、 3位もしくは 4位に Xがモノ置換し たフエ-ル基、又は、 3, 4位に任意の Xがジ置換したフエ-ル基である化合物もしく はそれらの医薬用許容される塩、プロドラッグ又はそれらの溶媒和物である。 (X) At least one of n is XI) a hydroxyl group. Or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvate thereof. Preferably, in the definition of each compound of formula (Il-a), formula (ΠΙ-a), and formula (IV-a), n is 1 or 2, and a phenyl group substituted with (X) Are compounds in which X is mono-substituted on the 3- or 4-position, or any X is di-substituted on the 3, 4-position or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Salt, prodrug or solvate thereof.
[0062] <態様 3— 1 > [0062] <Aspect 3-1>
態様 3の式 (Π-a)において、∑カ¾7および Z8の置換基群力 選ばれること以外は、 同様に規定される式 (Π-a)で規定される化合物もしくはそれらの医薬用許容される塩 、プロドラッグ又はそれらの溶媒和物。 In the formula (Π-a) of the embodiment 3, the compounds defined by the formula (Π-a) or the pharmaceutically acceptable compounds thereof are similarly defined except that the substituent group strengths of ∑7 and Z8 are selected. Salts, prodrugs or solvates thereof.
すなわち、この態様 3— 1は、式 (Π-a)中の X, Y及び n力 態様 2の式 (II)と同じ定義 であり、 Zが、 That is, this embodiment 3-1 has the same definition as the formula (II) of the formula (II) in the formula (II-a), and the Z,
Z7)水酸基、 Z7) hydroxyl group,
Z8) C アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基、ハロゲン原子、シァノ Z8) C alkoxy group, C alkyl group, trihalogenomethyl group, halogen atom, cyano
1〜6 1〜6 1-6 1-6
基、及びニトロ基、 Group, and nitro group,
力 なる置換基群力 選ばれる基であり、 The substituent group force is the group that is selected,
ただし、 Z力 8)のとき、(X) nの少なくとも一つは水酸基である、 However, when Z force 8), at least one of (X) n is a hydroxyl group,
と定義される式 (Π-a)で規定される化合物もしくはそれらの医薬用許容される塩、プロ ドラッグ又はそれらの溶媒和物である。 Or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvate thereof defined by the formula (Π-a) defined as:
[0063] <態様 4> [0063] <Aspect 4>
式 (I- a) Formula (I-a)
(式 ( a)中、 X,及び nの定義は態様 1と同様であり、 (In the formula (a), the definitions of X and n are the same as those in the embodiment 1,
Rは、 Rb)、 Rc)、 Rd)力 選ばれ、それぞれ、 R is chosen as Rb), Rc), Rd) force, respectively
Rb) Rb)
であり、 And
[0064] Rb)における R1Qは以下の置換基群から任意に選ばれ、 [0064] R 1Q in Rb) is arbitrarily selected from the following substituent group:
R1Qはァダマンチル基の 3位又は 4位のいずれかに結合し、 R 1Q is bonded to either the 3rd or 4th position of the adamantyl group,
当該置換基群は、 The substituent group is
[0065] ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボ二 [0065] Halogen atom, hydroxyl group, C alkyl group, C alkoxy group, C alkyl carbonyl
1〜6 1〜6 1〜6 1-6 1-6 1-6
ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルコキシ C アルキル基、 C アルキル Group, C alkoxycarbonyl group, C alkoxy C alkyl group, C alkyl
1〜6 l〜t) 1〜6 1〜 1 ~ 6 l ~ t) 1 ~ 6 1 ~
スルホ-ル基、 C アルキルスルホ-ル C アルキル基、 C アルキル基で 1—2個 1 to 2 of sulfo group, C alkyl sulfole C alkyl group, C alkyl group
1〜6 l〜t) l〜o 1 ~ 6 l ~ t) l ~ o
置換されていてもよいァミノカルボ-ル基、水素原子、及びアミノ基、からなり、 当該アミノ基の窒素原子上の水素原子は、 It consists of an optionally substituted aminoamino group, a hydrogen atom, and an amino group, and the hydrogen atom on the nitrogen atom of the amino group is
[0066] C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、 C [0066] C alkyl group, hydroxy C alkyl group, C alkoxy C alkyl group, C
1〜! 1〜6 1〜6 1〜6 1〜6 アルコキシ基、窒素原子上の水素原子が c アルキル基でモノー若しくはジー置換 1 ~! 1-6 1-6 1-6 1-6 alkoxy group, hydrogen atom on nitrogen atom is mono- or di-substituted with c alkyl group
1〜6 1-6
されていてもよいアミノ C アルキル基、ヒドロキシァミノカルボニル基、窒素原子上の Optionally on amino C alkyl group, hydroxyaminocarbonyl group, on nitrogen atom
1〜6 1-6
水素原子が c アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミノカルボ Aminocarbons in which the hydrogen atom may be mono- or di-substituted with a c alkyl group
1〜6 1-6
-ル基、ァミノカルボ-ル C アルキル基、窒素原子上の水素原子が C アルキル -Group, aminocarbole C alkyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is C alkyl
1〜6 1〜6 1-6 1-6
基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミノスルホ -ル基、フエ-ル基、フエ Aminosulfol groups, phenol groups, phenols which may be mono- or di-substituted by groups
-ル C アルキル基、及び脂環式炭化水素基、から任意に選ばれる基で 1 2個置 1 to 2 groups selected from the group consisting of an alkyl group and an alicyclic hydrocarbon group.
1〜6 1-6
換されていてもよぐ It may be exchanged
ただし、 Rが Rb)のとき、(X)の少なくとも一つは XI)水酸基であり、 Provided that when R is Rb), at least one of (X) is XI) a hydroxyl group;
Rc) Rc)
であり、 And
Rc)における R11は以下の置換基群から任意に選ばれ、 R 11 in Rc) is arbitrarily selected from the following substituent group:
[0067] 当該置換基群は、
水酸基、 c アルコキシ基、ハロゲン原子、及び水素原子、からなり、 [0067] The substituent group includes A hydroxyl group, c an alkoxy group, a halogen atom, and a hydrogen atom,
1 6 1 6
mは 1 2の整数を表し、 m represents an integer of 1 2
ただし、 Rが Rc)のとき、(X) n又は (R11) !!!の少なくとも一つは水酸基であり、Provided that when R is Rc), at least one of (X) n or (R 11 ) !!! is a hydroxyl group;
Rd) Rd)
[0068] Yは、以下の置換基群から選ばれ、 [0068] Y is selected from the following substituent group:
当該置換基群は、水酸基、 C アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基 The substituent group includes a hydroxyl group, a C alkoxy group, a C alkyl group, and a trihalogenomethyl group.
1 3 1 3 1 3 1 3
C アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子 C amino group optionally substituted mono- or di-substituted by alkyl group, halogen atom
1 3 13
、シァノ基、ニトロ基、 C アルキルカルボ-ルァミノ基、 C アルキルスルホ-ル基、 , Cyano group, nitro group, C alkyl carbolumino group, C alkyl sulfol group,
1 3 1 3 1 3 1 3
C アルキルチオ基、トリフルォロメトキシ基、及びアミノカルボ-ル基、からなり、 C consisting of an alkylthio group, a trifluoromethoxy group, and an aminocarbol group,
1 3 13
[0069] ただし、 Rが Rd)のとき、(X)の少なくとも一つは XI)水酸基であり、 [0069] However, when R is Rd), at least one of (X) is XI) a hydroxyl group,
(X) nで置換されたフエ-ル基が 4 ヒドロキシフエ-ル基、 3—ヒドロキシフエ-ル基、 2 ヒドロキシフエ-ル基、 4 フルオロー 3 ヒドロキシフエ-ル基、 4 クロ 3 ヒ ドロキシフエ-ル基、 3—クロ 4—ヒドロキシフエ-ル基、 3—ヒドロキシ一 4—メチ ルフエ-ル基、 4ーヒドロキシ 3—メチルフエ-ル基のとき、 (X) The n-substituted phenyl group is a 4-hydroxyphenyl group, a 3-hydroxyphenyl group, a 2-hydroxyphenyl group, a 4-fluoro-3 hydroxyphenyl group, a 4-chloro-3-hydroxyphenyl group. Group, 3-chloro 4-hydroxyphenol group, 3-hydroxy mono-4-methylphenol group, 4-hydroxy 3-methylphenol group,
Rは 2—メチルフエ-ル基、 2—クロ口フエ-ル基、 2—メトキシフエ-ル基、若しくは 1 4 フルオロフェ-ル) 1 メチルェチル基ではなく、 R is a 2-methylphenol group, a 2-chlorophenol group, a 2-methoxyphenyl group, or a 14-fluorophenyl group).
[0070] 好ましくは、式(I- a)にお!/ヽて、 [0070] Preferably, the formula (I-a)! /
nは 1又は 2であり、 Xはフエニル基の 3位及び Z又は 4位に結合する。 ) n is 1 or 2, and X is bonded to the 3-position and Z- or 4-position of the phenyl group. )
で示される化合物もしくはそれらの医薬用許容される塩、プロドラッグ又はそれらの溶 媒和物。 Or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvent thereof.
[0071] <態様 5 > [0071] <Aspect 5>
式(Π— b) Formula (Π— b)
[0072] (式中、 [0072] (where
Xは以下の置換基群から任意に選ばれ、 X is arbitrarily selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
X2) C アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基、及びハロゲン原子、 X2) C alkoxy group, C alkyl group, trihalogenomethyl group, and halogen atom,
1〜6 1〜6 1-6 1-6
からなり、 Consists of
nは 1 3の整数を表し、 n represents an integer of 1 3
Yは、以下の置換基群から選ばれ、 Y is selected from the following substituent group:
当該置換基群は、 c アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基、 C 了 The substituent group includes c alkoxy group, C alkyl group, trihalogenomethyl group, C
1〜3 1〜3 1〜3 ルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、シァノ 基、ニトロ基、 C アルキルカルボ-ルァミノ基、 C アルキルスルホ-ル基、 C ァ 1 to 3 1 to 3 1 to 3 Amino group, halogen atom, cyano group, nitro group, C alkylcarbolumino group, C alkylsulfol group, C alkyl which may be mono- or di-substituted with an alkyl group
1〜3 1〜3 1〜3 ルキルチオ基、トリフルォロメトキシ基、及びアミノカルボニル基、からなり、 1 to 3 1 to 3 1 to 3 consisting of an alkylthio group, a trifluoromethoxy group, and an aminocarbonyl group,
Zは以下の置換基群から選ばれ、 Z is selected from the following substituent group:
当該置換基群は、 The substituent group is
1) 1)
又は Or
[化 39] [Chemical 39]
O O
であり、 And
[0073] R1は以下の置換基群から選ばれる基であり、 [0073] R 1 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水素原子、 C アルキル基、及びフエニル基、か A hydrogen atom, a C alkyl group, and a phenyl group, or
1〜3 1-3
R2は以下の置換基群から選ばれる基であり、
当該置換基群は、 R 2 is a group selected from the following substituent group, The substituent group is
水素原子、及び c アルキル基、からなり、 A hydrogen atom and a c alkyl group,
1〜3 1-3
R3は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 3 is a group selected from the following substituent group,
[0074] 当該置換基群は、 [0074] The substituent group includes
水素原子、 C アルコキシ C アルキル基、水酸基、 C アルコキシ基、 C アルキ Hydrogen atom, C alkoxy C alkyl group, hydroxyl group, C alkoxy group, C alkyl
1〜6 1〜6 l〜t) 1〜6 ル基、ヒドロキシ C アルキル基、フエ-ル基、脂環式炭化水素基、窒素原子上の水 1 ~ 6 1 ~ 6 l ~ t) 1 ~ 6 group, hydroxy C alkyl group, phenol group, alicyclic hydrocarbon group, water on nitrogen atom
1〜6 1-6
素原子が C アルキル基でモノ 若しくはジ 置換されて!/、てもよ!/、ァミノ C アル Elementary atoms are mono- or disubstituted with C alkyl groups! /, May! /, Amino C al
1〜6 1〜6 キル基、及びアミノカルボニル C アルキル基、からなり、 1 to 6 1 to 6 kill group, and aminocarbonyl C alkyl group,
1〜6 1-6
[0075] 或いは R2及び R3が結合する窒素原子を含んで N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ 原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成し、当該脂環式複 素炭化水素基は更に以下の置換基群から任意に選ばれる基で 1 2個置換されて いてもよく、 [0075] Alternatively, it forms a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0 and S, including the nitrogen atom to which R 2 and R 3 are bonded. In addition, the alicyclic complex hydrocarbon group may be further substituted with 12 groups arbitrarily selected from the following substituent group,
[0076] 当該置換基群は、 [0076] The substituent group includes
水酸基、 C アルコキシ基、 C アルキル基、 C アルキルカルボニル基、 C アル Hydroxyl group, C alkoxy group, C alkyl group, C alkylcarbonyl group, C alkyl
1〜! l〜t) l〜t) l〜t) キルカルボニルァミノ基、窒素原子を含んで、 N、 0、 S力 任意に選ばれるヘテロ原 子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成してもよいァミノカル ボニル基、からなり、 1 ~! l ~ t) l ~ t) l ~ t) Kill carbonylamino group, including nitrogen atom, N, 0, S force 1 to 2 heteroatoms selected arbitrarily 5 to 7-membered fat An aminocarbonyl group that may form a cyclic heterohydrocarbon group,
2) 2)
[化 40] [Chemical 40]
o2 o 2
R4 'S、I R 4 ' S , I
Rz R z
であり、 And
R2は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 2 is a group selected from the following substituent group,
[0077] 当該置換基群は、 [0077] The substituent group includes
水素原子、 C アルキル基、からなり、 A hydrogen atom, a C alkyl group,
1〜3 1-3
R4は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 4 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
C アルキル基、フ -ル基、脂環式炭化水素基、トリノ、ロゲノメチル基、及び C 了
ルキル基若しくはフエニル基から任意に選ばれる基で 1 2個置換されて 、てもよ ヽ アミノ基、 C alkyl group, full group, alicyclic hydrocarbon group, torino, logenomethyl group, and C An amino group, which may be substituted with 12 or more groups arbitrarily selected from an alkyl group or a phenyl group;
力 選ばれる基であり、 Power is the group chosen,
Z3)アミノ基であり、当該アミノ基の窒素原子上の水素原子は、 Z3) is an amino group, and the hydrogen atom on the nitrogen atom of the amino group is
C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、窒素 C alkyl group, hydroxy C alkyl group, C alkoxy C alkyl group, nitrogen
1〜! 1〜6 1〜6 1〜6 1 ~! 1-6 1-6 1-6
原子上の水素原子が C アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミ A hydrogen atom on the atom may be mono- or di-substituted with a C alkyl group.
1〜6 1-6
ノ C アルキル基、窒素原子上の水素原子が C アルキル基でモノー若しくはジー C alkyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is C alkyl group, mono or di
1〜6 1〜6 1-6 1-6
置換されていてもよいアミノカルボニル C アルキル基、フエ二ル基、フエニル C ァ Optionally substituted aminocarbonyl C alkyl group, phenyl group, phenyl C
1〜6 1〜6 ルキル基、及び脂環式炭化水素基、 1-6 1-6 alkyl groups, and alicyclic hydrocarbon groups,
から任意に選ばれる基で 1 2個置換されて 、てもよく、 May be substituted with 1 or 2 groups arbitrarily selected from
[0078] 或いは当該アミノ基の窒素原子を含んで、 N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ原子 を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成していてもよぐ 当該脂環式複素炭化水素基は、以下力 任意に選ばれる基で 1 2個置換されてい てもよく、 [0078] Alternatively, a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0 and S is formed, including the nitrogen atom of the amino group. Moyugu The alicyclic heterohydrocarbon group may be substituted with 12 groups selected arbitrarily in the following force,
[0079] 当該置換基群は、 [0079] The substituent group includes
ォキソ基、 C アルキル基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルキルカルボ-ルァ Oxo group, C alkyl group, C alkyl carbo group, C alkyl carbo group
1〜6 1〜6 1〜6 ミノ基、水酸基、窒素原子上の水素原子が c アルキル基でモノー若しくはジー置 1 ~ 6 1 ~ 6 1 ~ 6 Mino group, hydroxyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is c alkyl group, mono- or di-substituted
1〜6 1-6
換されて!/、てもよ!/、ァミノ基、 C アルキルスルホニル基、 C アルキルスルホニルァ Is replaced! /, May! /, Amino group, C alkylsulfonyl group, C alkylsulfonyl group
1〜6 1〜6 1-6 1-6
ミノ基、 C アルコキシァミノカルボ-ル基、窒素原子を含んで、 N、 0、 Sから任意に Mino group, C alkoxyamino carbo group, including nitrogen atom, optionally from N, 0, S
1〜6 1-6
選ばれるヘテロ原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成し てもよぃァミノカルボ-ル基、及び窒素原子上の水素原子が C アルキル基でモノ A 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 selected heteroatoms may be formed, and the hydrogen atom on the nitrogen atom is a C alkyl group.
1〜6 1-6
一若しくはジ一置換されて 、てもよ 、ァミノカルボニル基、からなり、 Mono- or di-substituted, which may be an aminocarbonyl group,
Z4) Z4)
[化 41] [Chemical 41]
0 0
H H
であり、 R5は以下の置換基群から任意に選ばれ、 R 5 is arbitrarily selected from the following substituent group:
当該置換基群は、
[0080] C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、窒素The substituent group is [0080] C alkyl group, hydroxy C alkyl group, C alkoxy C alkyl group, nitrogen
1〜! 1〜6 1〜6 1〜6 1 ~! 1-6 1-6 1-6
原子上の水素原子が C アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミ A hydrogen atom on the atom may be mono- or di-substituted with a C alkyl group.
1〜6 1-6
ノカルボニル C アルキル基、フエニル C アルキル基、 N、 0、 Sから任意に選ばれ Selected from a non-carbonyl C alkyl group, a phenyl C alkyl group, N, 0, and S.
1〜6 1〜6 1-6 1-6
るへテロ原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基、 N、 0、 Sから任 意に選ばれるヘテロ原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基で置 換されている C アルキル基、 C アルキルカルボ-ルォキシ C アルキル基、フエ 5 to 7-membered fat containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from 5 to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon groups, N, 0, and S C alkyl group substituted with a cyclic heterohydrocarbon group, C alkylcarboxoxy C alkyl group, phenol
1〜6 1〜6 1〜 1 ~ 6 1 ~ 6 1 ~
-ル基、 C アルコキシ基、及び C アルコキシカルボ-ル C アルキル基、力 な Groups, C alkoxy groups, and C alkoxy carbo C alkyl groups,
1〜! 1〜6 l〜t) り、 1 ~! 1 ~ 6 l ~ t)
Z5) Z5)
[化 42] [Chemical 42]
0 0
R7、N人 R7 , N people
R6 H R 6 H
であり、 R6及び R7はそれぞれ独立して以下の置換基群カゝら任意に選ばれ、 当該置換基群は、 R 6 and R 7 are each independently selected from the following substituent group, and the substituent group is:
[0081] 水素原子、水酸基、 C アルコキシ基、 C アルコキシ基又は水酸基で置換されて [0081] substituted with a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C alkoxy group, a C alkoxy group or a hydroxyl group
1〜6 1〜6 1-6 1-6
V、てもよ!/、ベンジルォキシ基、 C アルコキシ基又は水酸基で置換されて!/、てもよ!/ヽ V, may! /, Substituted with benzyloxy, C alkoxy or hydroxyl! /, May! / ヽ
1〜6 1-6
フエノキシ基、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アル Phenoxy group, C alkyl group, Hydroxy C alkyl group, C Alkoxy C Al
1〜! l〜t) 1〜6 丄〜 キル基、窒素原子上の水素原子が c アルキル基でモノー若しくはジー置換されて 1 ~! l to t) 1 to 6 丄 to a hydrogen atom on the kill group or nitrogen atom is mono- or disubstituted with a c alkyl group
1〜6 1-6
いてもよいアミノ C アルキル基、窒素原子上の水素原子が C アルキル基でモノ Amino C alkyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is C alkyl group and mono
1〜6 1〜6 1-6 1-6
一若しくはジ一置換されて!/、てもよ!/、ァミノカルボニル C アルキル基、フエ二ル基、 Mono- or di-substituted! /, May! /, Aminocarbonyl C alkyl group, phenyl group,
1〜6 1-6
及び脂環式炭化水素基、からなり、 And an alicyclic hydrocarbon group,
[0082] 或いは R6及び R7が結合する窒素原子を含んで N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ 原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成し、当該脂環式複 素炭化水素基は、水酸基、又は C アルコキシ基、で 1 2個置換されていてもよぐ [0082] Alternatively, forming a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S, including the nitrogen atom to which R 6 and R 7 are bonded The alicyclic complex hydrocarbon group may be substituted with 12 hydroxyl groups or C alkoxy groups.
1〜6 1-6
Z6) Z6)
[化 43]
であり、 R8及び R9は水素原子又は C アルキル基であり、或いは当該 R8及び R9が結 [Chemical 43] R 8 and R 9 are hydrogen atoms or C alkyl groups, or R 8 and R 9 are bonded.
1〜3 1-3
合する窒素原子を含んで N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ原子を 1〜2個含んで いる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成していてもよぐ It may form a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S, including nitrogen atoms to be combined
[0083] 当該脂環式複素環は更に水酸基、 C アルキル基、又は C アルコキシ基で 1 2 [0083] The alicyclic heterocycle is further substituted with a hydroxyl group, a C alkyl group, or a C alkoxy group.
1〜3 1〜3 1-3 1-3
個置換されていてもよぐ Can be replaced
Z8) C アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基、ハロゲン原子、シァノ Z8) C alkoxy group, C alkyl group, trihalogenomethyl group, halogen atom, cyano
1〜6 1〜6 1-6 1-6
基、及びニトロ基、 Group, and nitro group,
力 選ばれる基であり、 Power is the group chosen,
ただし、 Z力 8)のとき、(X) nの少なくとも一つは XI)水酸基であり、 However, when Z force 8), at least one of (X) n is XI) hydroxyl group,
ただしィ匕学式中の「→」は結合手を表す。 ) However, “→” in the formula represents a bond. )
[0084] 或いはまた、 [0084] Alternatively,
式(III- b) Formula (III-b)
(式中、 (Where
R2、 Y及び nは態様 2の式 (III)と同じ定義であり、 R 2 , Y and n have the same definition as in formula (III) of embodiment 2,
Xは、 X2) C アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基、及びハロゲン X is X2) C alkoxy group, C alkyl group, trihalogenomethyl group, and halogen
1〜6 1〜6 1-6 1-6
原子、から任意に選ばれる基であり、 An atom, a group arbitrarily selected from
或いはまた、 Alternatively,
式(IV- b) Formula (IV-b)
[化 45] [Chemical 45]
[0085] (式中、 [0085] (where
R2、 R4、 Y及び nは態様 2の式 (IV)と同じ定義であり、
Xは、 X2) C アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基、及びハロゲンR 2 , R 4 , Y and n have the same definition as in formula (IV) of embodiment 2, X is X2) C alkoxy group, C alkyl group, trihalogenomethyl group, and halogen
1〜6 1〜6 1-6 1-6
原子、から任意に選ばれる基である。)で示される化合物もしくはそれらの医薬用許 容される塩、プロドラッグ又はそれらの溶媒和物である。 A group arbitrarily selected from atoms. Or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvate thereof.
[0086] 好ましくは、式(11)、式(Ill-b)、式(IV-b)の各々の化合物の定義において、 [0086] Preferably, in the definition of each compound of formula (11), formula (Ill-b), formula (IV-b):
nは 1又は 2であり、(X) nで置換されたフエ-ル基は、 3位もしくは 4位に Xがモノ置換 したフエ-ル基、又は 3、 4位に任意の Xがジ置換したフエ-ル基である。 n is 1 or 2, and (X) n-substituted phenyl group is a mono-substituted phenyl group at the 3- or 4-position, or any X-disubstituted at the 3- or 4-position This is a ferrule group.
で示される化合物もしくはそれらの医薬用許容される塩、プロドラッグ又はそれらの溶 媒和物。 Or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvent thereof.
[0087] <態様 6 > [0087] <Aspect 6>
式(Π- c) Formula (Π-c)
(式中、 (Where
Xは以下の置換基群から任意に選ばれ、 X is arbitrarily selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
XI)水酸基、 XI) hydroxyl group,
X2) C アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基、及びハロゲン原子、 X2) C alkoxy group, C alkyl group, trihalogenomethyl group, and halogen atom,
1〜6 1〜6 1-6 1-6
からなり、 Consists of
[0088] nは 1 3の整数を表し、 [0088] n represents an integer of 1 3
Yは、以下の置換基群から選ばれ、 Y is selected from the following substituent group:
当該置換基群は、水酸基、 C アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基 The substituent group includes a hydroxyl group, a C alkoxy group, a C alkyl group, and a trihalogenomethyl group.
1〜3 1〜3 1-3 1-3
、 C アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子 , C amino groups optionally substituted mono- or di-substituted by alkyl groups, halogen atoms
1〜3 1-3
、シァノ基、ニトロ基、 C アルキルカルボニルァミノ基、 C アルキルスルホニル基、 , Cyano group, nitro group, C alkylcarbonylamino group, C alkylsulfonyl group,
1〜3 1〜3 1-3 1-3
C アルキルチオ基、トリフルォロメトキシ基、及びアミノカルボニル基、からなり、 A C alkylthio group, a trifluoromethoxy group, and an aminocarbonyl group,
1〜3 1-3
[0089] Zは以下の置換基群から選ばれ、 [0089] Z is selected from the following substituent group:
当該置換基群は、 The substituent group is
であり、 And
R2は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 2 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水素原子、及び C アルキル基、からなり、 A hydrogen atom and a C alkyl group,
1〜3 1-3
R3は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 3 is a group selected from the following substituent group,
[0090] 当該置換基群は、 [0090] The substituent group includes
水素原子、 C アルコキシ基、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、及び C Hydrogen atom, C alkoxy group, C alkyl group, hydroxy C alkyl group, and C
1〜6 1〜6 1〜6 1 アルコキシ C アルキル基、からなり、 1-6 1-6 1-6 1 alkoxy C alkyl group,
6 1〜6 6 1-6
Z3)アミノ基であり、当該アミノ基の窒素原子上の水素原子は、 Z3) is an amino group, and the hydrogen atom on the nitrogen atom of the amino group is
C アルコキシ C アルキル基、 C アルキル基、及びヒドロキシ C アルキル基、 C alkoxy C alkyl group, C alkyl group, and hydroxy C alkyl group,
1〜6 1〜ο 1〜6 1〜6 1 ~ 6 1 ~ ο 1 ~ 6 1 ~ 6
から任意に選ばれる基で 1 2個置換されて 、てもよく、 May be substituted with 1 or 2 groups arbitrarily selected from
或 ヽは当該ァミノ基の窒素原子を含んで 2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル基を形 成していてもよぐ Alternatively, it may contain a nitrogen atom of the amino group to form a 2-oxoxazolidine 3-yl group.
Z4) Z4)
であり、 R5は以下の置換基群力 任意に選ばれ、 And R5 is arbitrarily selected from the following substituent group forces:
[0091] 当該置換基群は、 [0091] The substituent group includes
C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、及び C アルコキシ C アルキル基 C alkyl group, hydroxy C alkyl group, and C alkoxy C alkyl group
1〜! 1〜6 1〜6 1〜6 1 ~! 1-6 1-6 1-6
からなり、 Consists of
Z5) Z5)
[化 49]
であり、 R6及び R7はそれぞれ独立して以下の置換基群カゝら任意に選ばれ、 当該置換基群は、 [Chemical 49] R 6 and R 7 are each independently selected from the following substituent group, and the substituent group is:
水素原子、 C アルコキシ基、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、及び C Hydrogen atom, C alkoxy group, C alkyl group, hydroxy C alkyl group, and C
1〜6 1〜6 1〜6 ] アルコキシ c アルキル基、からなり、 1-6 1-6 1-6] an alkoxy c alkyl group,
6 1〜6 6 1-6
Z7)水酸基、 Z7) hydroxyl group,
Z8) C アルコキシ基、 C アルキル基、トリフルォロメチル基、ハロゲン原子、力 Z8) C alkoxy group, C alkyl group, trifluoromethyl group, halogen atom, force
1〜6 1〜6 1-6 1-6
選ばれる基であり、 A group of choice,
ただし、 Zが Z8)のとき、(X) nの少なくとも一つは XI)水酸基である。 However, when Z is Z8), at least one of (X) n is XI) a hydroxyl group.
ただしィ匕学式中の「→」は結合手を表す。 ) However, “→” in the formula represents a bond. )
であり、中でもまた、 And again,
式 (Π- 1) Formula (Π-1)
(式中、 (Where
X、 Y、 Ζ、及び ηの定義はそれぞれ態様 2の式 (II)と同一であり、 The definitions of X, Y, Ζ, and η are the same as those in Formula (II) in Embodiment 2,
ただし (Χ) η、 Ζの少なくとも一つが水酸基である。 ) However, at least one of (、) η and Ζ is a hydroxyl group. )
或いはまた、 Alternatively,
式(Π- 2) Formula (Π-2)
(式中、 (Where
Xは以下の置換基群から任意に選ばれ、 X is arbitrarily selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
X2) C アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基、及びハロゲン原子、 X2) C alkoxy group, C alkyl group, trihalogenomethyl group, and halogen atom,
1〜6 1〜6 1-6 1-6
からなり、
[0093] nは 1 3の整数を表し、 Consists of [0093] n represents an integer of 1 3
Yは、以下の置換基群から選ばれ、 Y is selected from the following substituent group:
当該置換基群は、 c アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基、 C 了 The substituent group includes c alkoxy group, C alkyl group, trihalogenomethyl group, C
1〜3 1〜3 1〜3 ルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、シァノ 基、ニトロ基、 C アルキルカルボ-ルァミノ基、 C アルキルスルホ-ル基、 C ァ 1 to 3 1 to 3 1 to 3 Amino group, halogen atom, cyano group, nitro group, C alkylcarbolumino group, C alkylsulfol group, C alkyl which may be mono- or di-substituted with an alkyl group
1〜3 1〜3 1〜3 ルキルチオ基、及びアミノカルボ-ル基、からなり、 1 to 3 1 to 3 1 to 3 alkylthio group, and aminocarbol group,
[0094] Zは態様 2の式(II)における置換基群 Zl)、 Z2)、 Z3)、 Z4)、 Z5)、 Z6)、及び Z7)か ら選ばれ、 [0094] Z is selected from the substituent groups Zl), Z2), Z3), Z4), Z5), Z6), and Z7) in the formula (II) of Embodiment 2.
好ましくは、式(11)、式(II- 1)、式(Π- 2)において、 Preferably, in Formula (11), Formula (II-1), and Formula (Π-2),
nは 1又は 2であり、 Xはフエニル基の 3位及び Z又は 4位に結合する。 ) n is 1 or 2, and X is bonded to the 3-position and Z- or 4-position of the phenyl group. )
で示される化合物もしくはそれらの医薬用許容される塩、プロドラッグ又はそれらの溶 媒和物。 Or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvent thereof.
[0095] <態様 7> [0095] <Aspect 7>
式(Il-d) Formula (Il-d)
(式中、 (Where
Xは以下の置換基群から任意に選ばれ、 X is arbitrarily selected from the following substituent group,
[0096] 当該置換基群は、 [0096] The substituent group includes
XI)水酸基、 XI) hydroxyl group,
X2) C アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基、及びハロゲン原子、 X2) C alkoxy group, C alkyl group, trihalogenomethyl group, and halogen atom,
1〜6 1〜6 1-6 1-6
からなり、 Consists of
nは 1 3の整数を表し、 n represents an integer of 1 3
Yは、以下の置換基群から選ばれ、 Y is selected from the following substituent group:
[0097] 当該置換基群は、水酸基、 C アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基 [0097] The substituent group includes a hydroxyl group, a C alkoxy group, a C alkyl group, and a trihalogenomethyl group.
1〜3 1〜3 1-3 1-3
、 C アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子 , C amino groups optionally substituted mono- or di-substituted by alkyl groups, halogen atoms
1〜3 1-3
、シァノ基、ニトロ基、 C アルキルカルボニルァミノ基、 C アルキルスルホニル基、
c アルキルチオ基、トリフルォロメトキシ基、及びアミノカルボ-ル基、からなり、, Cyano group, nitro group, C alkylcarbonylamino group, C alkylsulfonyl group, c consisting of an alkylthio group, a trifluoromethoxy group, and an aminocarbol group,
1〜3 1-3
Zは以下の置換基群から選ばれ、 Z is selected from the following substituent group:
当該置換基群は、 The substituent group is
Z1) Z1)
[化 53] [Chemical 53]
RV 0 R V 0
又は Or
であり、 And
R1は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 1 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水素原子、 C アルキル基、及びフ -ル基、からなり、 Consisting of a hydrogen atom, a C alkyl group, and a full group,
1〜3 1-3
R2は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 2 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水素原子、及び C アルキル基、からなり、 A hydrogen atom and a C alkyl group,
1〜3 1-3
R3は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 3 is a group selected from the following substituent group,
[0098] 当該置換基群は、 [0098] The substituent group includes
水素原子、 C アルコキシ C アルキル基、水酸基、 C アルコキシ基、 C アルキ Hydrogen atom, C alkoxy C alkyl group, hydroxyl group, C alkoxy group, C alkyl
1〜6 1〜6 l〜t) 1〜6 ル基、ヒドロキシ C アルキル基、フエ-ル基、脂環式炭化水素基、窒素原子上の水 1 ~ 6 1 ~ 6 l ~ t) 1 ~ 6 group, hydroxy C alkyl group, phenol group, alicyclic hydrocarbon group, water on nitrogen atom
1〜6 1-6
素原子が C アルキル基でモノ 若しくはジ 置換されて!/、てもよ!/、ァミノ C アル Elementary atoms are mono- or disubstituted with C alkyl groups! /, May! /, Amino C al
1〜6 1〜6 キル基、及びアミノカルボニル C アルキル基 1-6 1-6 kill group and aminocarbonyl C alkyl group
1〜6 1-6
からなり、 Consists of
[0099] ただし、 [0099] However,
3— (4—カルボキシル 2—メトキシフエ-ル) 5— [N— (4 フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール、 3— (4 ァミノカルボ-
ルー 2—メトキシフエ-ル) 5— [N— (4—フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ] - 4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリァゾール、及び 3— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N —メチルァミノ]— 5— {2—メトキシ一 4— [ (2—メトキシェチル)ァミノカルボ-ル]フエ -ル }— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾールではなく、 3— (4-Carboxyl 2-methoxyphenol) 5— [N— (4 Fluorophenol) N-Methylamino] — 4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole, 3— (4 Aminocarbo- 2—Methoxyphenyl) 5— [N— (4-Fluorophenol) —N—Methylamino] —4-Methyl—4H— 1,2,4 Triazole, and 3— [N— (4 Fluorophenol) —N —Methylamino] — 5— {2-Methoxy-1 4 -— [(2-Methoxyethyl) aminocarbol] phenol} — 4-Methyl-4H— Not 1,2,4 Triazole
[0100] 或いは R2及び R3が結合する窒素原子を含んで N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ 原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成し、当該脂環式複 素炭化水素基は更に以下の置換基群から任意に選ばれる基で 1 2個置換されて いてもよく、 [0100] Alternatively, it forms a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0 and S, including the nitrogen atom to which R 2 and R 3 are bonded. In addition, the alicyclic complex hydrocarbon group may be further substituted with 12 groups arbitrarily selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水酸基、 C アルコキシ基、 C アルキル基、 C アルキルカルボニル基、 C アル Hydroxyl group, C alkoxy group, C alkyl group, C alkylcarbonyl group, C alkyl
1〜! l〜t) l〜t) l〜t) キルカルボニルァミノ基、窒素原子を含んで、 N、 0、 S力 任意に選ばれるヘテロ原 子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成してもよいァミノカル ボニル基、からなり、 1 ~! l ~ t) l ~ t) l ~ t) Kill carbonylamino group, including nitrogen atom, N, 0, S force 1 to 2 heteroatoms selected arbitrarily 5 to 7-membered fat An aminocarbonyl group that may form a cyclic heterohydrocarbon group,
Z2) Z2)
[化 55] [Chemical 55]
o2 o 2
R4 'S、I R 4 ' S , I
Rz R z
であり、 And
R2は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 2 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水素原子、及び C アルキル基、からなり、 A hydrogen atom and a C alkyl group,
1〜3 1-3
R4は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 4 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
C アルキル基、フ -ル基、脂環式炭化水素基、トリノ、ロゲノメチル基、及び C ァ C alkyl group, full group, alicyclic hydrocarbon group, torino, logenomethyl group, and C
1〜6 1〜6 ルキル基若しくはフエニル基から任意に選ばれる基で 1 2個置換されて 、てもよ ヽ アミノ基、 1 to 6 1 to 6 may be substituted with 1 or 2 groups arbitrarily selected from an alkyl group or a phenyl group, and may be an amino group,
力 選ばれる基であり、 Power is the group chosen,
[0101] Z3)アミノ基であり、当該アミノ基の窒素原子上の水素原子は、
C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、窒素[0101] Z3) is an amino group, and the hydrogen atom on the nitrogen atom of the amino group is C alkyl group, hydroxy C alkyl group, C alkoxy C alkyl group, nitrogen
2〜6 3〜6 1〜6 1〜6 2-6 3-6 1-6 1-6
原子上の水素原子が C アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミ A hydrogen atom on the atom may be mono- or di-substituted with a C alkyl group.
1〜6 1-6
ノ C アルキル基、窒素原子上の水素原子が C アルキル基でモノー若しくはジー C alkyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is C alkyl group, mono or di
1〜6 1〜6 1-6 1-6
置換されていてもよいアミノカルボニル C アルキル基、フエ二ル基、フエニル C ァ Optionally substituted aminocarbonyl C alkyl group, phenyl group, phenyl C
1〜6 1〜6 ルキル基、及び脂環式炭化水素基、 1-6 1-6 alkyl groups, and alicyclic hydrocarbon groups,
から任意に選ばれる基で 1 2個置換されており、 1 or 2 is substituted with an arbitrary group selected from
[0102] 或いは当該アミノ基の窒素原子を含んで N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成していてもよぐ [0102] Alternatively, a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S including the nitrogen atom of the amino group may be formed Yogu
ただし当該脂環式複素炭化水素基は 2 ォキソォキサゾリジン 3—ィル基、モルホ リノ基、 4— (4—1 モルホリノカルボ-ル)ピぺリジン— 1—ィル基、又は 4 ァセチ ルビペラジン 1ーィル基ではなぐ However, the alicyclic heterohydrocarbon group is a 2-oxoxazolidine 3-yl group, a morpholino group, a 4- (4-1 morpholinocarbo) piperidine-1-yl group, or a 4 Acetyl rubiperazine
当該脂環式複素炭化水素基は、以下力 任意に選ばれる基で 1 2個置換されてい てもよく、 The alicyclic heterohydrocarbon group may be substituted with 12 groups optionally selected as follows.
[0103] 当該置換基群は、 [0103] The substituent group includes
ォキソ基、 C アルキル基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルキルカルボ-ルァ Oxo group, C alkyl group, C alkyl carbo group, C alkyl carbo group
1〜6 1〜6 1〜6 ミノ基、水酸基、窒素原子上の水素原子が c アルキル基でモノー若しくはジー置 1 ~ 6 1 ~ 6 1 ~ 6 Mino group, hydroxyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is c alkyl group, mono- or di-substituted
1〜6 1-6
換されて!/、てもよ!/、ァミノ基、 C アルキルスルホニル基、 C アルキルスルホニルァ Is replaced! /, May! /, Amino group, C alkylsulfonyl group, C alkylsulfonyl group
1〜6 1〜6 1-6 1-6
ミノ基、 C アルコキシァミノカルボ-ル基、窒素原子を含んで、 N、 0、 Sから任意に Mino group, C alkoxyamino carbo group, including nitrogen atom, optionally from N, 0, S
1〜6 1-6
選ばれるヘテロ原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成し てもよぃァミノカルボ-ル基、及び窒素原子上の水素原子が C アルキル基でモノ A 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 selected heteroatoms may be formed, and the hydrogen atom on the nitrogen atom is a C alkyl group.
1〜6 1-6
一若しくはジ一置換されて 、てもよ 、ァミノカルボニル基、からなり、 Mono- or di-substituted, which may be an aminocarbonyl group,
Z4) Z4)
[化 56] [Chemical 56]
0 0
H H
であり、 R5は以下の置換基群から任意に選ばれ、 R 5 is arbitrarily selected from the following substituent group:
[0104] 当該置換基群は、 [0104] The substituent group includes
C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、窒素
原子上の水素原子が c アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミ C alkyl group, hydroxy C alkyl group, C alkoxy C alkyl group, nitrogen A hydrogen atom on the atom may be mono- or di-substituted with a c alkyl group.
1〜6 1-6
ノカルボニル C アルキル基、フエニル C アルキル基、 N、 0、 Sから任意に選ばれ Selected from a non-carbonyl C alkyl group, a phenyl C alkyl group, N, 0, and S.
1〜6 1〜6 1-6 1-6
るへテロ原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基、 N、 0、 Sから任 意に選ばれるヘテロ原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基で置 換されている C アルキル基、 C アルキルカルボ-ルォキシ C アルキル基、フエ 5 to 7-membered fat containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from 5 to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon groups, N, 0, and S C alkyl group substituted with a cyclic heterohydrocarbon group, C alkylcarboxoxy C alkyl group, phenol
2〜6 1〜6 2〜6 2 ~ 6 1 ~ 6 2 ~ 6
-ル基、 C アルコキシ基、及び C アルコキシカルボ-ル C アルキル基、力 な Groups, C alkoxy groups, and C alkoxy carbo C alkyl groups,
3〜6 1〜6 1〜6 り、 3-6 1-6 1-6
Z5) Z5)
[化 57] [Chemical 57]
R7ヽ人 R7 Hayato
R6 H R 6 H
であり、 R6及び R7はそれぞれ独立して以下の置換基群カゝら任意に選ばれ、 R 6 and R 7 are each independently selected arbitrarily from the following substituent groups:
[0105] 当該置換基群は、 [0105] The substituent group includes
水素原子、水酸基、 C アルコキシ基、 C アルコキシ基又は水酸基で置換されて Substituted with hydrogen atom, hydroxyl group, C alkoxy group, C alkoxy group or hydroxyl group
1〜6 1〜6 1-6 1-6
V、てもよ!/、ベンジルォキシ基、 C アルコキシ基又は水酸基で置換されて!/、てもよ!/ヽ V, may! /, Substituted with benzyloxy, C alkoxy or hydroxyl! /, May! / ヽ
1〜6 1-6
フエノキシ基、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アル Phenoxy group, C alkyl group, Hydroxy C alkyl group, C Alkoxy C Al
1〜! l〜t) 1〜6 丄〜 キル基、窒素原子上の水素原子が c アルキル基でモノー若しくはジー置換されて 1 ~! l to t) 1 to 6 丄 to a hydrogen atom on the kill group or nitrogen atom is mono- or disubstituted with a c alkyl group
1〜6 1-6
いてもよいアミノ C アルキル基、窒素原子上の水素原子が C アルキル基でモノ Amino C alkyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is C alkyl group and mono
1〜6 1〜6 1-6 1-6
一若しくはジ一置換されて!/、てもよ!/、ァミノカルボニル C アルキル基、フエ二ル基、 Mono- or di-substituted! /, May! /, Aminocarbonyl C alkyl group, phenyl group,
1〜6 1-6
及び脂環式複素炭化水素基、からなり、 And an alicyclic heterohydrocarbon group,
[0106] 或いは R6及び R7が結合する窒素原子を含んで N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ 原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成し、当該脂環式複 素炭化水素基は、水酸基、及び C アルコキシ基、で 1 2個置換されていてもよぐ [0106] Alternatively, a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S, including the nitrogen atom to which R 6 and R 7 are bonded, is formed. The alicyclic complex hydrocarbon group may be substituted with 12 hydroxyl groups and C alkoxy groups.
1〜6 1-6
ただし R6、 R7a—方が水素原子の場合は、他方は水素原子、メトキシ基或いはェトキ シ基ではなぐ However, when R 6 , R 7a — is a hydrogen atom, the other is not a hydrogen atom, methoxy group or ethoxy group.
Z6) Z6)
[化 58] [Chemical 58]
R8 0
であり、 R8及び R9は水素原子又は C アルキル基であり、或いは当該窒素原子を含 R 8 0 R 8 and R 9 are a hydrogen atom or a C alkyl group, or contain the nitrogen atom.
1〜3 1-3
んで N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複 素炭化水素基を形成していても良ぐただし当該脂環式複素炭化水素基はモルホリ ノ基ではなぐ It may form a 5- to 7-membered alicyclic complex hydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0 and S, provided that the alicyclic heterohydrocarbon group Is not a morpholino group
当該脂環式複素炭化水素基は更に水酸基、 C アルキル基、及び C アルコキシ The alicyclic heterohydrocarbon group further includes a hydroxyl group, a C alkyl group, and a C alkoxy group.
1〜3 1〜3 基で 1 2個置換されて 、てもよ 、、 1 to 3 1 to 3 groups may be substituted with 1 or 2 groups,
力 選ばれる基であり、 Power is the group chosen,
好ましくは、式 (Π)において、 Preferably, in formula (Π):
nは 1又は 2であり、 Xはフエニル基の 3位及び/又は 4位に結合する。 n is 1 or 2, and X is bonded to the 3-position and / or 4-position of the phenyl group.
ただしィ匕学式中の「→」は結合手を表す。 ) However, “→” in the formula represents a bond. )
で示される化合物もしくはそれらの医薬用許容される塩、プロドラッグ又はそれらの溶 媒和物。 Or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvent thereof.
[0107] <態様 8 > [0107] <Aspect 8>
式(Π- e) Formula (Π-e)
(式中、 (Where
Xは以下の置換基群から任意に選ばれ、 X is arbitrarily selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
XI)水酸基、 XI) hydroxyl group,
X2) C アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基、及びハロゲン原子、 X2) C alkoxy group, C alkyl group, trihalogenomethyl group, and halogen atom,
1〜6 1〜6 1-6 1-6
からなり、 Consists of
nは 1 3の整数を表し、 n represents an integer of 1 3
[0108] Yは、以下の置換基群から選ばれ、 [0108] Y is selected from the following substituent group,
当該置換基群は、水酸基、 C アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基 The substituent group includes a hydroxyl group, a C alkoxy group, a C alkyl group, and a trihalogenomethyl group.
1〜3 1〜3 1-3 1-3
、 C アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子 , C amino groups optionally substituted mono- or di-substituted by alkyl groups, halogen atoms
1〜3 1-3
、シァノ基、ニトロ基、 C アルキルカルボ-ルァミノ基、 C アルキルスルホ-ル基、
c アルキルチオ基、トリフルォロメトキシ基、及びアミノカルボ-ル基、からなり、, Cyano group, nitro group, C alkyl carbolumino group, C alkyl sulfol group, c consisting of an alkylthio group, a trifluoromethoxy group, and an aminocarbol group,
1〜3 1-3
Zは以下の置換基群から選ばれ、 Z is selected from the following substituent group:
当該置換基群は、 The substituent group is
Z1) Z1)
[化 60] [Chemical 60]
RV 0 R V 0
又は Or
であり、 And
R1は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 1 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水素原子、 C アルキル基、及びフ -ル基、からなり、 Consisting of a hydrogen atom, a C alkyl group, and a full group,
1〜3 1-3
R2は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 2 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水素原子、及び C アルキル基、からなり、 A hydrogen atom and a C alkyl group,
1〜3 1-3
R3は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 3 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水酸基、フ ニル基、脂環式炭化水素基、窒素原子上の水素原子が C アルキル Hydroxyl group, phenyl group, alicyclic hydrocarbon group, hydrogen atom on nitrogen atom is C alkyl
1〜6 基でモノ—若しくはジ—置換されていてもよいアミノ C アルキル基、及びアミノカル An amino-C alkyl group optionally mono- or di-substituted with 1 to 6 groups, and an amino
1〜6 1-6
ボニル C アルキル基、 Bonyl C alkyl group,
1〜6 1-6
からなり、 Consists of
或いは R2及び R3が結合する窒素原子を含んで N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ 原子を 1〜2個含んでいる 5〜7脂環式複素炭化水素基を形成し、当該脂環式複素 炭化水素基は更に以下の置換基群から任意に選ばれる基で 1 2個置換されてい てもよく、
当該置換基群は、 Alternatively, a 5-7 alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S, including the nitrogen atom to which R 2 and R 3 are bonded, is formed, and The cyclic heterohydrocarbon group may be further substituted with 12 groups arbitrarily selected from the following substituent group, The substituent group is
[0110] 水酸基、 C アルコキシ基、 C アルキル基、 C アルキルカルボニル基、 C アル [0110] Hydroxyl group, C alkoxy group, C alkyl group, C alkylcarbonyl group, C alkyl
1 3 l t) l t) l t) キルカルボニルァミノ基、及び窒素原子を含んで、 N 0 S力 任意に選ばれるへテ 口原子を 1 2個含んでいる 5 7脂環式複素炭化水素基を形成してもよいァミノカル ボニル基、からなり、 1 3 lt) lt) lt) Nylon atom and N 0 S force 1 or 2 Heterocyclic heterocyclic hydrocarbon group An aminocarbonyl group that may be formed,
Z2) Z2)
[化 62] [Chemical 62]
〇2 〇 2
R N であり、 R N and
R2は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 2 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水素原子、及び C アルキル基、からなり、 A hydrogen atom and a C alkyl group,
1 3 13
R4は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 4 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
C アルキル基、フ -ル基、脂環式炭化水素基、トリノ、ロゲノメチル基、及び C ァ C alkyl group, full group, alicyclic hydrocarbon group, torino, logenomethyl group, and C
1 6 1 6 ルキル基若しくはフエニル基から任意に選ばれる基で 1 2個置換されて 、てもよ ヽ アミノ基、 1 6 1 6 Substituted by 1 or 2 groups arbitrarily selected from an alkyl group or a phenyl group, an amino group,
力 選ばれる基であり、 Power is the group chosen,
[0111] Z3)アミノ基であり、当該アミノ基の窒素原子上の水素原子は、 [0111] Z3) an amino group, and the hydrogen atom on the nitrogen atom of the amino group is
窒素原子上の水素原子が C アルキル基でモノー若しくはジー置換されていてもよ The hydrogen atom on the nitrogen atom may be mono- or disubstituted with a C alkyl group.
1 6 1 6
ぃァミノ C アルキル基、窒素原子上の水素原子が C アルキル基でモノー若しく Iamino C alkyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is C alkyl group
1 6 1 6 1 6 1 6
はジ—置換されていてもよいアミノカルボニル C アルキル基、フエニル基、フエニル Is di-substituted aminocarbonyl C alkyl group, phenyl group, phenyl
1 6 1 6
C アルキル基、及び脂環式炭化水素基、 C alkyl group and alicyclic hydrocarbon group,
1 6 1 6
から任意に選ばれる基で 1 2個置換されて 、てもよく、 May be substituted with 1 or 2 groups arbitrarily selected from
[0112] 或いは当該アミノ基の窒素原子を含んで、 N 0 Sから任意に選ばれるヘテロ原子 を 1 2個含んでいる 5 7員脂環式複素炭化水素基脂環式複素炭化水素基を形成 していてもよく、
ただし当該脂環式複素炭化水素基は 2 ォキソォキサゾリジン 3—ィル基でなぐ 当該脂環式複素炭化水素基は、以下力 任意に選ばれる基で 1 2個置換されてい てもよく、 [0112] Alternatively, a 5 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group or alicyclic heterohydrocarbon group containing 12 heteroatoms arbitrarily selected from N 0 S including the nitrogen atom of the amino group is formed. You may, However, the alicyclic heterohydrocarbon group is removed with a 2-oxoxazolidine 3-yl group. The alicyclic heterohydrocarbon group may be substituted with 12 groups optionally selected as follows. Often,
当該置換基群は、 The substituent group is
ォキソ基、 C アルキル基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルキルカルボ-ルァ Oxo group, C alkyl group, C alkyl carbo group, C alkyl carbo group
1〜6 l〜 1〜ο 1 ~ 6 l ~ 1 ~ ο
ミノ基、水酸基、窒素原子上の水素原子が c アルキル基でモノー若しくはジー置 The hydrogen atom on the mino group, hydroxyl group, or nitrogen atom is a c alkyl group that is mono- or di-substituted.
1〜6 1-6
換されていてもよいアミノ基、窒素原子上の水素原子が c アルキル基でモノ-若し The amino group which may be substituted, the hydrogen atom on the nitrogen atom is mono- or c-alkyl group
1〜6 1-6
くはジ—置換されていてもよいアミノカルボニル基、 C アルキルスルホニル基、 C Or di-substituted aminocarbonyl group, C alkylsulfonyl group, C
1〜6 1〜6 アルキルスルホニルァミノ基、 C アルコキシァミノカルボニル基、及び窒素原子を含 1 to 6 1 to 6 containing an alkylsulfonylamino group, a C alkoxyaminocarbonyl group, and a nitrogen atom
1〜6 1-6
んで、 N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式 複素炭化水素基を形成してもよ 、ァミノカルボ-ル基、からなり、 A 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S, or an aminoamino group,
Z4) Z4)
であり、 R5は以下の置換基群から任意に選ばれ、 R 5 is arbitrarily selected from the following substituent group:
当該置換基群は、 The substituent group is
窒素原子上の水素原子が C アルキル基でモノー若しくはジー置換されていてもよ The hydrogen atom on the nitrogen atom may be mono- or disubstituted with a C alkyl group.
1〜6 1-6
ぃァミノカルボニル C アルキル基、フエニル C アルキル基、 N、 0、 Sから任意に Iaminocarbonyl C alkyl group, phenyl C alkyl group, N, 0, S
1〜6 1〜6 1-6 1-6
選ばれるヘテロ原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基、 N、 0、 S から任意に選ばれるヘテロ原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素 基で置換されている C アルキル基、 C アルキルカルボ-ルォキシ C アルキル 5 to 7-membered alicyclic ring containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from 5 to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group, N, 0, S containing 1 to 2 selected heteroatoms C alkyl group substituted by a heterohydrocarbon group, C alkylcarboxoxy C alkyl
1〜! 丄〜 1〜6 1 ~!丄 ~ 1 ~ 6
基、フヱ -ル基、 C アルコキシ基、及び C アルコキシカルボ-ル C アルキル基 Group, vinyl group, C alkoxy group, and C alkoxy carbo C alkyl group
1〜6 1〜6 1〜 1 ~ 6 1 ~ 6 1 ~
、からなり、 Consists of
Z5) Z5)
[化 64]
であり、 R6及び R7はそれぞれ独立して以下の置換基群カゝら任意に選ばれ、 [Chemical 64] R 6 and R 7 are each independently selected arbitrarily from the following substituent groups:
[0114] 当該置換基群は、 [0114] The substituent group includes
水酸基、 C アルコキシ基又は水酸基で置換されて!、てもよ!/、ベンジルォキシ基、 C Substituted with hydroxyl group, C alkoxy group or hydroxyl group !, may! /, Benzyloxy group, C
1〜6 1-6
アルコキシ基又は水酸基で置換されて 、てもよ 、フエノキシ基、窒素原子上の水 Substituted with alkoxy groups or hydroxyl groups, phenoxy groups, water on nitrogen atoms
1〜6 1-6
素原子が C アルキル基でモノ 若しくはジ 置換されて!/、てもよ!/、ァミノ C アル Elementary atoms are mono- or disubstituted with C alkyl groups! /, May! /, Amino C al
1〜6 1〜6 キル基、窒素原子上の水素原子が c アルキル基でモノー若しくはジー置換されて 1-6 1-6 Kill group, hydrogen atom on nitrogen atom is mono- or disubstituted with c alkyl group
1〜6 1-6
いてもよいアミノカルボニル C アルキル基、フエ二ル基、及び脂環式炭化水素基、 An aminocarbonyl C alkyl group, a phenyl group, and an alicyclic hydrocarbon group,
1〜6 1-6
からなり、 Consists of
[0115] 或いは R6及び R7が結合する窒素原子を含んで、 N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ 原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成し、当該脂環式複 素炭化水素基は、水酸基、又は C アルコキシ基、で 1 2個置換されていてもよぐ [0115] Alternatively, a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group including a nitrogen atom to which R 6 and R 7 are bonded, including 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S And the alicyclic complex hydrocarbon group may be substituted with 12 hydroxyl groups or C alkoxy groups.
1〜6 1-6
Z6) Z6)
であり、 R8及び R9は水素原子又は C アルキル基であり、 R 8 and R 9 are a hydrogen atom or a C alkyl group,
1〜3 1-3
[0116] 或いは当該 R8及び R9が結合する窒素原子を含んで、 N、 0、 Sから任意に選ばれる ヘテロ原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員複素環式炭化水素基を形成していても良く 当該脂環式複素環は更に水酸基、 C アルキル基、又は C アルコキシ基で 1 2 [0116] Alternatively, a 5- to 7-membered heterocyclic hydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S, including the nitrogen atom to which R 8 and R 9 are bonded The alicyclic heterocycle may be further formed with a hydroxyl group, a C alkyl group, or a C alkoxy group.
1〜3 1〜3 1-3 1-3
個置換されていてもよぐ Can be replaced
Z8)シァノ基、及び-トロ基、 Z8) cyano group and -tro group,
力 選ばれる基であり、 Power is the group chosen,
ただし、 Z力 8)のとき、(X) nの少なくとも一つは XI)水酸基であり、 However, when Z force 8), at least one of (X) n is XI) hydroxyl group,
好ましくは、式 (Π)において、 Preferably, in formula (Π):
nは 1又は 2であり、 Xはフエニル基の 3位及び/又は 4位に結合する。 n is 1 or 2, and X is bonded to the 3-position and / or 4-position of the phenyl group.
[0117] ただしィ匕学式中の「→」は結合手を表す。 ) [0117] However, “→” in the equation represents a bond. )
で示される化合物もしくはそれらの医薬用許容される塩、プロドラッグ又はそれらの溶
媒和物。 Or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or a solution thereof. Solvate.
[0118] <態様 9 > [0118] <Aspect 9>
式 (I-b) Formula (I-b)
[0119] (式中、 [0119] (where
Xは以下の置換基群から任意に選ばれ、 X is arbitrarily selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
XI)水酸基、 XI) hydroxyl group,
X2) C アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基、及びハロゲン原子、 X2) C alkoxy group, C alkyl group, trihalogenomethyl group, and halogen atom,
1〜6 1〜6 1-6 1-6
からなり、 Consists of
nは 1 3の整数を表し、 n represents an integer of 1 3
Rは、 Rb)、 Rc)、 Rd)力 選ばれ、それぞれ、 R is chosen as Rb), Rc), Rd) force, respectively
Rb) Rb)
であり、 And
Rb)における R1Qは以下の置換基群から任意に選ばれ、 R 1Q in Rb) is arbitrarily selected from the following substituent group:
R1Qはァダマンチル基の 3位又は 4位のいずれかに結合し、 R 1Q is bonded to either the 3rd or 4th position of the adamantyl group,
[0120] 当該置換基群は、 [0120] The substituent group includes
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルキル Halogen atom, hydroxyl group, amino group, C alkyl group, C alkoxy group, C alkyl
1〜6 1〜6 1〜 カルボ-ル基、 c アルコキシカルボ-ル基、 C アルコキシ C アルキル基、 C 1 to 6 1 to 6 1 to carbo group, c alkoxy carbo group, C alkoxy C alkyl group, C
1〜6 l〜t) l〜o l〜o アルキルスルホ-ル基、 C アルキルスルホ-ル C アルキル基、 C アルキル基
で 1 2個置換されていてもよいアミノカルボ-ル基、及び水素原子、からなり、 当該アミノ基の窒素原子上の水素原子は、 1 to 6 l to t) l to ol to o alkylsulfol group, C alkylsulfol C alkyl group, C alkyl group 1 or 2 may be substituted with an aminocarbo group and a hydrogen atom, and the hydrogen atom on the nitrogen atom of the amino group is
C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、 C C alkyl group, hydroxy C alkyl group, C alkoxy C alkyl group, C
1〜6 l〜t) l〜o l〜o 丄〜 t) アルコキシ基、窒素原子上の水素原子が c アルキル基でモノー若しくはジー置換 1 ~ 6 l ~ t) l ~ o l ~ o 丄 ~ t) Alkoxy group, hydrogen atom on nitrogen atom is mono- or di-substituted with c alkyl group
1〜6 1-6
されていてもよいアミノ C アルキル基、ヒドロキシァミノカルボニル基、窒素原子上の Optionally on amino C alkyl group, hydroxyaminocarbonyl group, on nitrogen atom
1〜6 1-6
水素原子が c アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミノカルボ Aminocarbons in which the hydrogen atom may be mono- or di-substituted with a c alkyl group
1〜6 1-6
-ル基、ァミノカルボ-ル C アルキル基、窒素原子上の水素原子が C アルキル -Group, aminocarbole C alkyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is C alkyl
1〜6 1〜6 1-6 1-6
基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミノスルホ -ル基、フエ-ル基、フエ ニル C アルキル基、及び脂環式炭化水素基、 An aminosulfol group, a phenyl group, a phenyl C alkyl group, and an alicyclic hydrocarbon group, which may be mono- or di-substituted by a group,
1〜6 1-6
から任意に選ばれる基で 1 2個置換されて 、てもよく、 May be substituted with 1 or 2 groups arbitrarily selected from
ただし、 Rが Rb)のとき、全ての Xの少なくとも一つは XI)水酸基であり、 However, when R is Rb), at least one of all X is XI) hydroxyl group,
Rc) Rc)
であり、 And
Rc)における R11は以下の置換基群から任意に選ばれ、 R 11 in Rc) is arbitrarily selected from the following substituent group:
当該置換基群は、 The substituent group is
水酸基、 C アルコキシ基、及びハロゲン原子、からなり、 A hydroxyl group, a C alkoxy group, and a halogen atom,
1〜6 1-6
mは 0— 2の整数を表し、 m represents an integer of 0—2,
ただし、 Rが Rc)のとき、全ての X又は R11の少なくとも一つは水酸基であり、 Provided that when R is Rc) at least one of all X or R 11 is a hydroxyl group,
であり、 And
Rd)における Yは、態様 1の Ra)における Yと同様であり、 Y in Rd) is the same as Y in Ra) of embodiment 1.
ただし、 Rが Rd)のとき、全ての Xの少なくとも一つは XI)水酸基であり、
(X) nで置換されたフエ-ル基が、 4ーヒドロキシフエ-ル基、 3—ヒドロキシフエ-ル基 、 2 ヒドロキシフエ-ル基、 4 フルオロー 3 ヒドロキシフエ-ル基、 4 クロ口一 3— ヒドロキシフエ-ル基、 3—クロ口一 4—ヒドロキシフエ-ル基、 3—ヒドロキシ一 4—メチ ルフエ-ル基、 4ーヒドロキシ 3—メチルフエ-ル基のとき、 However, when R is Rd), at least one of all X is XI) hydroxyl group, (X) The n-substituted phenyl group is a 4-hydroxyphenyl group, a 3-hydroxyphenyl group, a 2-hydroxyphenyl group, a 4-fluoro-3-hydroxyphenyl group, a 4-chlorophenyl group, 3- When a hydroxyphenol group, 3-chlorophenol 4-hydroxyphenol group, 3-hydroxy-4-methylphenyl group, 4-hydroxy-3-methylphenol group,
Rは 2—メチルフエ-ル基、 2—クロ口フエ-ル基、 2—メトキシフエ-ル基、若しくは 1 一(4 フルオロフェ-ル) 1 メチルェチル基、ではなぐ R is not 2-methylphenol group, 2-chlorophenol group, 2-methoxyphenyl group, or 1 (4-fluorophenyl) 1 methylethyl group.
ただしィ匕学式中の「→」は結合手を表す。 However, “→” in the formula represents a bond.
[0123] 好ましくは、式 (I)において、 [0123] Preferably, in formula (I):
nは 1又は 2であり、 Xはフエニル基の 3位及び Z又は 4位に結合する。 ) n is 1 or 2, and X is bonded to the 3-position and Z- or 4-position of the phenyl group. )
で示される化合物もしくはそれらの医薬用許容される塩、プロドラッグ又はそれらの溶 媒和物。 Or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvent thereof.
[0124] <態様 9 1 > [0124] <Aspect 9 1>
態様 9の式 (I-b)において、 Rが Rcである態様。すなわち、下記式 (I- c)で示される 化合物もしくはそれらの医薬用許容される塩、プロドラッグ又はそれらの溶媒和物。 An embodiment wherein in formula (I-b) of embodiment 9, R is Rc. That is, a compound represented by the following formula (I-c) or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvate thereof.
(式中、 Xは以下の置換基群力 任意に選ばれ、当該置換基群は、 (In the formula, X is the following substituent group force is arbitrarily selected, and the substituent group is
XI)水酸基、 XI) hydroxyl group,
X2) C アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基、及びハロゲン原子、 X2) C alkoxy group, C alkyl group, trihalogenomethyl group, and halogen atom,
1〜6 1〜6 1-6 1-6
からなり、 Consists of
nは 1 3の整数を表し、 n represents an integer of 1 3
[0125] Rは、 Rc) [0125] R is Rc)
であり、 And
Rc)における R11は以下の置換基群から任意に選ばれ、
当該置換基群は、 R 11 in Rc) is arbitrarily selected from the following substituent group: The substituent group is
水酸基、 c アルコキシ基、及びハロゲン原子、からなり、 A hydroxyl group, a c alkoxy group, and a halogen atom,
1〜6 1-6
mは 0— 2の整数を表し、 m represents an integer of 0—2,
化学式中の「→」は結合手を表し、 “→” in the chemical formula represents a bond,
ただし、全ての X又は R11の少なくとも一つは水酸基であり、 Provided that at least one of all X or R 11 is a hydroxyl group,
[0126] 好ましくは、 [0126] Preferably,
nは 1又は 2であり、 Xはフエニル基の 3位及び Z又は 4位に結合する。 ) n is 1 or 2, and X is bonded to the 3-position and Z- or 4-position of the phenyl group. )
[0127] <態様 10 > [0127] <Aspect 10>
以下からなる化合物群。 Compound group consisting of:
3— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— (2—メトキシ— 4 ニトロ フエ-ル)一 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルオロフェ- ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—5— [4 -トロ 2— (トリフルォロメチル)フエ -ル ]—4Η—1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N—(4 フルオロー 3 メチルフエ-ル) —N—メチルァミノ]— 5— (2—メトキシ— 4 -トロフエ-ル)— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4 ァミノ一 2—メトキシフエ-ル) 5— [N— (4 フルォロ フエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4— ジメチルァミノ一 2—メトキシフエ-ル) 5— [N— (4—フルオロフェ -ル) N—メチ ノレァミノ] 4ーメチノレー 4H— 1, 2, 4 トリァゾーノレ; 3—(4ーァセチノレアミノー 2— メトキシフエ-ル) 5— [N— (4—フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ]—4—メチ ルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N— (4 フルオロフェ -ル) N—メチルアミ ノ]— 5— [2—メトキシ一 4— (2—メトキシァセチル)ァミノフエ-ル]—4—メチル 4 H- 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4— (2 ァセトキシァセチル)アミノー 2—メトキシフ ェ-ル ]— 5— [N— (4—フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 4—メチル— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルオロフェ-ル)— N—メチルァミノ]— 5— [ 3— [N— (4 Fluorophenol) —N—Methylamino] — 5— (2—Methoxy—4 nitrophenol) mono 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluorophenol) — N-methylamino] — 4-methyl-5- [4-tro-2- (trifluoromethyl) phenol] —4Η-1, 2, 4 triazole; 3- [N— (4 fluoro-) 3 Methylphenol) —N-Methylamino] — 5— (2-Methoxy-4 -trophenyl) — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3— (4 Amino-2-methoxyphenol) 5— [N— (4 Fluorophenol) — N—Methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— (4—Dimethylamino 2-methoxyphenol) 5— [N— (4 —Fluorophenol) N-Methylolamino] 4-Methanole 4H— 1, 2, 4 Triazolene; 3— (4-Cethinoleamino-2-methoxyphenyl) 5— [N (4-Fluorophenol) N-methylamino] —4-methyl 4H—1, 2, 4 triazole; 3 -— [N— (4 fluorophenyl) N-methylamino] — 5— [2-methoxy 1 4 — (2-Methoxyacetyl) aminophenol] —4-Methyl 4 H- 1, 2, 4 Triazole; 3-— [4- (2-Acetoxyacetyl) amino-2-methoxyphenyl] — 5— [ N— (4-Fluorophenol) —N—Methylamino] — 4—Methyl—4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluorophenol) —N—Methylamino] — 5— [
4— (2 ヒドロキシァセチル)アミノー 2—メトキシフエ-ル]— 4—メチル 4H—1, 24- (2-hydroxyacetyl) amino-2-methoxyphenyl] — 4-methyl 4H—1, 2
, 4—トリァゾール; 3— [N— (4—フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5 [2—メ トキシ一 4— ( 2 モルホリン 4 ィルァセチル)ァミノフエ-ル] 4 メチル 4H —1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルオロフェ-ル)— N—メチルァミノ]— 5
— [4— (2 ヒドロキシェチル)ァミノ 2 メトキシフエ-ル] 4 メチル 4H— 1 , 2, 4 トリァゾール; , 4-Triazole; 3— [N— (4-Fluorophenyl) —N—Methylamino] — 5 [2-Methoxy-4- (2 Morpholine 4-Iracetyl) aminophenol] 4 Methyl 4H —1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluorophenol) —N-Methylamino] — 5 — [4— (2 Hydroxyethyl) amino 2 methoxyphenol] 4 Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole;
3— (4—エトキシカルボ-ルァミノ一 2—メトキシフエ-ル) 5— [N— (4—フルォロ フエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— [2—メトキシ— 4— (2—ォキソォキ サゾリジン— 3—ィル)フエ-ル]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N - (4 フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ]— 5— (2—メトキシ一 4 ウレイドフエ- ル) 4ーメチルー 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルオロフェ-ル)— N—メチルァミノ]— 5— [2—メトキシ一 4— (3—メトキシウレイド)フエ-ル]—4—メチ ル一 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4 ァミノ一 2—メトキシフエ-ル)一 5— [N— (4 フルオロー 3—メチルフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 3— (4-Ethoxycarbolamino 1-methoxyphenol) 5— [N— (4-Fluorophenol) — N-methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [ N— (4 Fluorophenol) —N—Methylamino] — 5— [2—Methoxy— 4— (2-Oxosazolidine—3-yl) phenol] — 4—Methyl—4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N-(4 Fluorophenol) N-Methylamino] — 5— (2-Methoxy-4-ureidophenol) 4-Methyl-4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluorophenol- ) — N-Methylamino] — 5— [2-Methoxy-1-phenol (3-methoxyureido) phenol] —4-Methyl-4H— 1, 2, 4 Triazole; 3-— (4-Amino 2- Methoxyphenyl) 1-5— [N— (4 Fluoro-3-methylphenol) N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2,
4 トリァゾール; 3— [N— (4—フルオロー 3—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ] — 5— [4— (2 ヒドロキシァセチル)ァミノ 2 メトキシフエ-ル] 4—メチル - 4H - 1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N— (4 フルオロー 3 メチルフエ-ル)—N—メチ ルァミノ] 5— [4一(2 ヒドロキシェチルァミノ) 2—メトキシフエ-ル]—4—メチ ルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N— (4 フルオロー 3 メチルフエ-ル)—N —メチルァミノ]— 5— (2—メトキシ一 4 ウレイドフエ-ル)一 4—メチル 4H—1, 2 , 4—トリァゾール; 3— [N— (4—フルオロー 3—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ] —5— [2—メトキシ一 4— (3—メトキシウレイド)フエ-ル]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— (2 エトキシ— 4 -トロフエ-ル) 5— [N— (4 フルオロフ ェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4 アミ ノー 2 エトキシフエ-ル) 5— [N— (4—フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]—4 Triazole; 3— [N— (4-Fluoro-3-methylphenol) —N-methylamino] — 5— [4- (2 Hydroxyacetyl) amino 2 methoxyphenol] 4-methyl-4H-1, 2 , 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluoro-3-methylphenol) —N—methylamino] 5— [4 (2-hydroxyethylamino) 2-methoxyphenyl] —4—methyl 4H—1 , 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluoro-3 methylphenol) —N —Methylamino] — 5— (2-Methoxy-4-ureidophenol) 1-4-methyl 4H—1, 2, 4-triazole 3— [N— (4-Fluoro-3-methylphenol) —N-methylamino] —5— [2-methoxy-1- (3-methoxyureido) phenol] — 4-methyl 4H—1, 2 , 4 Triazole; 3— (2 Ethoxy— 4 -Trophenyl) 5 — [N— (4 Fluorophenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— (4 amino 2 ethoxyphenol) 5— [N— (4-Fluorophenol) —N-methylamino] —
4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 エトキシ— 4— (エトキシカルボ- ルァミノ)フエ-ル]— 5— [N— (4—フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 4—メチ ル一 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 エトキシ一 4— (3—メトキシウレイド)フエ -ル] 5— [N— (4 フルオロフヱ-ル)—N—メチルァミノ] 4—メチル 4H— 1 , 2, 4 トリァゾーノレ; 3— (2 クロ口一 4 -トロフエ-ノレ)一 5— [N— (4 フノレオ口 フエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (2—
クロ口—4— -トロフエ-ル)— 5— [N— (4—クロ口フエ-ル) N—メチルァミノ]—4 —メチノレ一 4H— 1, 2, 4 トリァゾーノレ; 3— (2 クロ口一 4 -トロフエ-ノレ)一 5— [ N— (3—クロ口フエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾ ール; 3— (2—クロ口— 4— -トロフエ-ル)— 4—メチル—5— {N—メチル—N— [4 —(トリフルォロメチル)フエ-ル]アミノ}— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (2 クロ 口一 4— -トロフエ-ル)一 4—メチル 5— {N—メチル N— [3— (トリフルォロメチ ル)フエ-ル]アミノ}— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4 ァミノ一 2 クロ口フエ- ル)— 5— [N— (4 フルオロフヱ-ル)—N—メチルァミノ] 4—メチル 4H— 1, 2 , 4—トリァゾール; 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Ethoxy—4— (Ethoxycarboamino) phenol] —5— [N— (4-Fluorophenol) —N—Methylamino] — 4 —Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Ethoxy 1 4- (3-Methoxyureido) phenol] 5— [N— (4 Fluorophenol) —N-Methylamino] 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazonole; 3— (2 Black mouth 4-Trophe-nore) One 5— [N— (4 Funoleo mouth phenol) — N-Methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2 , 4 Triazole; 3— (2— Black mouth — 4 — — Trophe) — 5— [N— (4—Black mouth) N—Methylamino] —4 —Methinore 4H— 1, 2, 4 Triazonole; 3— (2 Black mouth 4—Trophe-Nole) One 5— [N— (3-Fold Mouth-Fuel) One N-Methylamino] — Four-Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole; — -Trophenyl) — 4—Methyl—5— {N—Methyl—N— [4 — (Trifluoromethyl) phenol] amino} — 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— (2 Chloro Mouth 4— -Trophenyl) 1 4—Methyl 5— {N—Methyl N— [3— (Trifluoromethyl) phenol] amino} — 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— (4 Amino 1 2 Black mouth) — 5— [N— (4 Fluorophenol) —N-Methylamino] 4-Methyl 4H— 1, 2, 4-triazole;
3— [2 クロ口— 4 (ジメチルァミノ)フエ-ル]— 5— [N— (4 フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4 ァセチルアミ ノ一 2 クロ口フエ-ノレ) 5— [N— (4 フノレオ口フエ-ノレ) N—メチノレアミノ]—4 —メチル一 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシァセチ ル)アミノフヱ-ル]— 5— [N— (4—フルオロフヱ-ル)—N—メチルァミノ]—4—メチ ルー 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシェチル)ァミノ フエ-ル]— 5— [N— (4—フルオロフヱ-ル)—N—メチルァミノ]— 4—メチル— 4H — 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 クロ口— 4— (エトキシカルボ-ルァミノ)フエ-ル] — 5— [N— (4 フルオロフェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 -トリァゾーノレ;3— [2 クロ口一 4— (2—ォキソォキサゾリジン 3—ィル)フエニル] — 5— [N— (4 フルオロフェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 —トリァゾーノレ; 3— (2 クロ口一 4 ウレイドフエ-ノレ) 5— [N— (4 フノレオロフェ -ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 クロ口 —4— (3—メトキシウレイド)フエ-ル]— 5— [N— (4—フルオロフェ -ル) N—メチ ルァミノ] 4ーメチルー 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4 ァミノ一 2 クロ口フエ -ル) 5— [N— (4 クロ口フエ-ル)—N—メチルァミノ] 4—メチル 4H— 1, 2 , 4 トリァゾール; 3— [2 クロ口— 4— (エトキシカルボ-ルァミノ)フエ-ル]— 5— [ N— (4 クロ口フエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾ 一ノレ; 3— [2 クロ口一 4— (3—メトキシウレイド)フエ-ノレ]— 5— [N— (4 クロロフ
ェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4 アミ ノー 2—クロ口フエ-ノレ) 5— [N— (3—クロ口フエ-ノレ) N—メチノレアミノ]—4—メ チル— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 クロ口— 4— (エトキシカルボ-ルァミノ) フエ-ル]— 5— [N— (3—クロ口フエ-ル) N—メチルァミノ] 4—メチル 4H— 1 , 2, 4 トリァゾール; 3— [2 クロ口一 4— (3—メトキシウレイド)フエ-ル]— 5— [N — (3—クロ口フエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾー ル; 3— (4 アミノー 2 クロ口フエ-ル) 4—メチル 5— {N—メチル N— [4— ( トリフルォロメチル)フエ-ル]アミノ}— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 クロ口— 4— (エトキシカルボ-ルァミノ)フエ-ル]— 4—メチル—5— {N—メチル—N— [4— ( トリフルォロメチル)フエ-ル]アミノ}— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 クロ口— 4— (3—メトキシウレイド)フエ-ル]— 4—メチル 5— {N—メチル N— [4— (トリフ ルォロメチル)フエ-ル]アミノ}— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4 ァミノ一 2 ク ロロフエ-ル) 4—メチル 5— {N—メチル N— [3— (トリフルォロメチル)フエ- ル]アミノ}— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 クロ口一 4— (エトキシカルボ-ル ァミノ)フエ-ル]— 4—メチル— 5— { N メチル N— [3— (トリフルォロメチル)フエ -ル]アミノ}— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 クロ口一 4— (3—メトキシゥレイ ド)フエ-ル] 4 メチル 5— { N メチル N— [3—(トリフルォロメチル)フエニル ]ァミノ }— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 Black mouth— 4 (Dimethylamino) phenol] — 5— [N— (4 Fluorophenol) N-Methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— (4 Acetylamino) 1 2 Black mouth Hue-Nole) 5— [N— (4 Funoleo mouth Hue-Nole) N—Methinoreamino] —4 —Methyl 1 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Black mouth 4— (2 Hydroxyacetyl) Amino file] — 5— [N— (4-Fluorophenyl) —N—Methylamino] —4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Single 4— (2 Hydroxyethyl) aminophenol] — 5— [N— (4-Fluorophenol) —N—Methylamino] — 4—Methyl—4H — 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Black mouth— 4— (Ethoxycarboamino) phenol] — 5— [N— (4 Fluorophenol) —N—Methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4-Triazonore; Lochiichi 4— (2-Oxoxazolidine 3-yl) phenyl] — 5— [N— (4 fluorophenol) — N-methylamino] — 4-methyl 4H— 1, 2, 4 — Triazonole; 3— (2 black mouths 4 ureidophenols) 5— [N— (4 funoleolophole) N-methylamino] — 4—methyl 4H— 1, 2, 4 Triazoles; 3— [2 black mouths —4 — (3-Methoxyureido) phenol] — 5— [N— (4-Fluorophenol) N-methylamino] 4-methyl-4H— 1, 2, 4 triazole; 3— (4 amino-1-cyclohexane 5) [N— (4 Black Mouth Fell)] — N—Methylamino] 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Black Mouth — 4— (Ethoxycarbolamino) Hue- ] — 5— [N— (4 Black Mole)] 1—N—Methylamino] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 Triazo Monool; 3— [2 Black Mouth 4— (3-Methoxyureido ) Hue -Nole] — 5— [N— (4 Chloroph ) — N-Methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— (4 amino 2—black mouth phenol) 5— [N— (3—black mouth moisture) N-Methinoreamino] —4—Methyl— 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Black mouth— 4— (Ethoxycarbolamino) phenol] — 5— [N— (3 black mouth hue) -L) N-Methylamino] 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Black 4- (3-Methoxyureido) phenol] — 5— [N — (3-Black mouth 1-N-methylamino] — 4—methyl 4H—1, 2, 4 triazole; 3— (4 amino-2 cyclohexane) 4-methyl 5— {N—methyl N— [4— (triflu) 4-methyl- (phenyl) amino] — 4H— 1, 2, 4 triazole; 3— [2 black mouth — 4-— (ethoxycarbo-amino) phenol] — 4-methyl-5- {N-methyl —N— [4— (Trifluoromethyl) [Ethyl] amino} — 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Black mouth— 4— (3-Methoxyureido) phenol] — 4—Methyl 5— {N—Methyl N— [4— (Trifluoromethyl) phenol] amino} — 4H— 1, 2, 4 triazole; 3— (4 amino-2-chlorophenol) 4—methyl 5— {N—methyl N— [3— (trifluoro) Methyl) phenol] amino} — 4H— 1, 2, 4 triazole; 3— [2 black 4- (ethoxycarboamino) phenol] — 4—methyl— 5— {N methyl N— [3 -— (Trifluoromethyl) phenol] amino} — 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3-— [2 Black 4- (3-methoxyureido) phenol] 4 Methyl 5— {N Methyl N— [3- (trifluoromethyl) phenyl] amino} — 4H— 1, 2, 4 triazole;
3— [4 ァミノ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4 フルオロフェ- ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4 ェトキ シカルボ-ルァミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N—(4 フルオロフ ェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 —フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ]— 5— [4— (3—メトキシウレイド) - 2- (トリ フルォロメチル)フエ-ル ] 4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N—(4 —クロ口フエ-ル) N—メチルァミノ]—4—メチル 5— [4 -トロ一 2— (トリフルォ ロメチル)フエ-ル]— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (3 クロ口フエ-ル)— N -メチルァミノ] 4 メチル 5— [4 二トロ一 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] -4H- 1, 2, 4 トリァゾール; 4—メチル—3— {N—メチル—N— [3— (トリフルォ
ロメチル)フエ-ル]アミノ} 3— [4 -トロ 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4H - 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4 ァミノ 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [ N— (4 クロ口フエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾ ール; 3— [N— (4—クロ口フエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4—エトキシカルボ- ルァミノ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾ ール; 3— [N— (4—クロ口フエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— [4— (3—メトキシウレ イド)— 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール ; 3— [4 アミノー 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (3 クロ口フエ-ル) — N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (3 クロ口 フエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4 エトキシカルボ-ルァミノ 2— (トリフルォ ロメチル)フエ-ル]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (3 クロ口 フエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— [4— (3—メトキシウレイド) - 2- (トリフルォロメ チノレ)フエ二ノレ]— 4—メチノレ一 4H—1, 2, 4 トリァゾーノレ; 3— [4 アミノー 2— (ト リフルォロメチル)フエ-ル] 4 メチル 5— { N メチル N— [3—(トリフルォロメ チル)フエ-ル]アミノ}— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4 エトキシカルボ-ルァ ミノ一 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4 メチル 5— { N メチル N— [3— ( トリフルォロメチル)フエ-ル]アミノ}— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4— (3—メト キシウレイド) - 2- (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ー4ーメチルー 5—{N—メチルー N— [3— (トリフルォロメチル)フエ-ル]アミノ}— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4 —ブロモ一 2—メトキシフエ-ル) 5— [N— (4—フルオロフェ -ル) N—メチルァ ミノ]— 4—メチノレ一 4H— 1, 2, 4 トリァゾーノレ; 3— (4 シァノ 2—メトキシフエ- ル)— 5— [N— (4 フルオロフヱ-ル)—N—メチルァミノ] 4—メチル 4H— 1, 2 , 4 トリァゾール; 3— (4—カルボキシル—2—メトキシフエ-ル) 5— [N— (4 フ ルォロフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4—力ルバモイルー 2—メトキシフエ-ル) 5— [N— (4 フルオロフェ -ル) N— メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— {2—メトキシ— 4— [ (2—メトキシェチル)ァミノカル ボ -ル]フエ-ル}— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール;
3— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— [2—メトキシ— 4— (モル ホリン— 4—ィル)フエ-ル]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4— (4 —ァセチルピペラジン一 1—ィル) 2—メトキシフエ-ル]— 5— [N— (4—フルォロ フエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— {2—メトキシ— 4— [4— (モルホリ ン— 4 ィルカルボ-ル)ピぺリジン 1 ィル]フエニル } 4 メチル 4H— 1 , 2 , 4 -トリァゾール; 3— [N— (4—フルオロフェ -ル) N メチルァミノ]— 5— (4—ヒ ドロキシ一 2—メトキシフエ-ル)一 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— (2 —クロ口一 4—ヒドロキシフエ二ノレ) 5— [N— (4—フノレオ口フエ-ノレ) N—メチノレア ミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4 ヒドロキシ一 2—メトキシフ ェ -ル) 5— [N— (4—メトキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1 , 2, 4 トリァゾール; 3—[N—(4 フルオロー 3 メチルフエ-ル) N メチルアミ ノ]— 5— (4 ヒドロキシ一 2—メトキシフエ-ル)一 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリア ゾール;3— [N— (4—フルオロー 3—メトキシフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— (4 —ヒドロキシ一 2—メトキシフエ二ル)一 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4—フルォロ一 2—メトキシフエ-ル) 5— [N— (4—ヒドロキシフエ-ル) N—メチ ルァミノ] 4ーメチルー 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4 ヒドロキシ一 2—メトキ シフエ-ル) 5— [N— (4—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]—4—メチルー 4H- 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ル)一 5— [N— (4 —ヒドロキシフエ二ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール ; 3— (2 クロ口一 4 フノレオ口フエ-ノレ) 5— [N— (4 ヒドロキシフエ-ノレ) N— メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルォロ 3 —ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— (4—フルォロ一 2—メトキシフエ-ル )— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルオロー 3 ヒドロキ シフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— (4 ヒドロキシ一 2—メトキシフエ-ル) 4—メ チノレー 4H— 1, 2, 4 トリァゾーノレ; 3— (2 クロ口一 4 フノレオ口フエ-ノレ)一 5— [ N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H —1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4ーァセチルアミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル
]— 5— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ] 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4— (2 ァセトキシァセチル)ァミノ 2— (トリフルォロメチル) フエ-ル]— 5— [N— (4—フルオロフヱ-ル)—N—メチルァミノ]— 4—メチル— 4H — 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルオロフェ-ル)— N—メチルァミノ]— 5 - [4—メタンスルホ -ルァミノ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4—メチル 4H — 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4 ベンゼンスルホ -ルァミノ 2— (トリフルォロメチ ル)フエ-ル]— 5— [N— (4—フルオロフヱ-ル)—N—メチルァミノ]—4—メチルー 4H- 1, 2, 4 卜リアゾール; 3— [4 amino 2- (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4 fluorophenol) — N-methylamino] — 4-methyl 4H— 1, 2, 4 triazole; 3— [4 ethoxyluminamine 2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 fluorophenol) —N-methylamino] — 4—methyl 4H— 1, 2, 4 triazole; 3— [ N— (4 —Fluorophenol) N—Methylamino] — 5— [4— (3-Methoxyureido) -2- (trifluoromethyl) phenol] 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [ N— (4 —Black mouth) N—Methylamino] —4—Methyl 5— [4-Tro-2- (trifluoromethyl) phenol] — 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [N — (3 Black Mole) — N-Methylamino] 4 Methyl 5— [4 Nitro 2 (Trifluoromethyl) Phenol] -4H- 1, 2, 4 Triazole; 4-Methyl -3-{N-methyl--N-[3- (Torifuruo (Romethyl) phenol] amino} 3— [4-tro 2 (trifluoromethyl) phenol] — 4H-1, 2, 4 triazole; 3— [4 amino 2— (trifluoromethyl) phenol ] — 5— [N— (4 black mouth) 1 N-methylamino] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4—black mouth) —N—Methylamino] — 5— [4—Ethoxycarbolamino 2- (trifluoromethyl) phenol] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 —Black mouth ring) N-Methylamino] — 5— [4— (3-Methoxyureido) — 2— (Trifluoromethyl) phenol] —4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [4 Amino-2- (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (3-clonal phenyl) — N-methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3 — [N— (3 black mouthpiece) —N-methyl Mino] — 5— [4 Ethoxycarboamino 2— (trifluoromethyl) phenol] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (3-clonal phenol) N—Methylamino ] — 5— [4— (3-Methoxyureido)-2- (trifluoromethinole) phenenole] — 4—Methylole 4H—1, 2, 4 Triazolene; 3— [4 Amino 2— (trifluoromethyl) -L] 4 methyl 5— {N-methyl N— [3- (trifluoromethyl) phenol] amino} — 4H— 1, 2, 4 triazole; 3— [4 ethoxycarbo-lamino 2- (trifluoro) Methyl) phenol] 4 methyl 5— {N methyl N— [3— (trifluoromethyl) phenol] amino} — 4H— 1, 2, 4 triazole; 3— [4— (3-methoxyureido )-2- (Trifluoromethyl) phenol] -4-Methyl-5- {N-Methyl-N- [3- (Trifluoromethyl) phenol -Lu] amino} — 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— (4 —Bromo-2-methoxyphenyl) 5— [N— (4-Fluorophenyl) N-methylamino] — 4-Methylolone 4H— 1, 2, 4 Triazolole; 3— (4 Cyano 2-methoxyphenol) — 5— [N— (4 Fluorophenol) —N-Methylamino] 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3 — (4-Carboxyl-2-methoxyphenol) 5— [N— (4-Fluorophenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 2—Methoxyphenol) 5— [N— (4 Fluorophenol) N—Methylamino] —4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluorophenol) —N—Methylamino] — 5— {2-Methoxy— 4 -— [(2-Methoxyethyl) aminocarbol] phenol} — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluorophenol) —N—Methylamino] — 5— [2—Methoxy—4— (morpholine—4—yl) phenol] — 4—Methyl—4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [4— (4 — acetyl piperazine 1-yl) 2-methoxyphenol] — 5— [N— (4-fluorophenol) — N-methylamino] — 4-methyl 4H — 1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluorophenol) —N—Methylamino] — 5— {2—Methoxy— 4— [4— (Morpholine—4-ylcarbol) piperidine 1 Yl] phenyl} 4 methyl 4H— 1, 2, 4 -triazole; 3— [N— (4-fluorophenyl) N methylamino] — 5— (4-hydroxy-2-methoxyphenyl) 4- Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole; 3— (2 — Black mouth 1 4-Hydroxy phenol) 5— [N— (4 — Funoleo mouth Fu-Nole) N—Methinorea Mino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— (4 Hydroxy-2-methoxyphenol) 5— [N— (4-Methoxyphenol) N-methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3 — [N— (4 Fluoro-3 methylphenol) N Methylamino] — 5— (4 Hydroxy-2-methoxyphenol) 1 4-methyl 4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 —Fluoro-3-methoxyphenyl) —N-methylamino] — 5— (4 —hydroxy-2-methoxyphenyl) 1-4-methyl 4H—1, 2, 4 triazole; 3-— (4-fluoro-2-methoxyphenyl) 5) [N— (4-hydroxyphenol) N-methylamino] 4-methyl-4H— 1, 2, 4 triazole; 3— (4 hydroxy-1-methoxysilane) 5— [N— (4-Hydroxyphenol) N-Methylamino] —4-Methyl-4H- 1, 2, 4 Triazole; 3— (2 1) —— N— (4—Hydroxyphenyl) —N—Methylamino] — 4—Methyl—4H—1, 2, 4 Triazole; 3— (2 ) 5— [N— (4 Hydroxyphenol) N—Methylamino] -4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluoro 3 —hydroxyphenol) N-Methylamino] — 5 — (4-Fluoro-2-methoxyphenyl) — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluoro-3-hydroxyl) N-Methylamino] — 5— (4-Hydroxy mono) 2—Methoxyphenol) 4—Methylole 4H— 1, 2, 4 Triazonole; 3— (2 Black mouth 1 4 Funoleo mouth 1) 5— [N— (4-Fluoro 3-hydroxyphenol) N-methylamino] — 4-methyl 4H —1, 2, 4 triazole; 3— [4-acetylamino-2 (trifluoromethyl Hue - Le ] — 5— [N— (4 Fluorophenol) —N—Methylamino] 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [4— (2 Acetoxyacetyl) amino 2-— (Trifluoromethyl) ) Phenol] — 5— [N— (4-Fluorophenol) —N—Methylamino] — 4—Methyl— 4H — 1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluorophenol) —N —Methylamino] — 5-[4—Methanesulfo-Luamino 1- (trifluoromethyl) phenol] 4—Methyl 4H — 1, 2, 4 Triazole; 3— [4 Benzenesulfo-Lamino 2- (trifluoromethyl) ) Fuel] — 5— [N— (4-Fluorophenol) —N-Methylamino] —4-Methyl-4H- 1, 2, 4 卜 riazole;
3— [4— (2 ジメチルアミノアセチル)アミノー 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5 — [N— (4 フルオロフェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 ト リアゾール;3— [N— (4—フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 4—メチル—5— [4一(2 モルホリン 4ーィルァセチル)アミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] — 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルオロフェ-ル)— N—メチルァミノ] —5— {4— [2— (4 ヒドロキシピペリジン— 1—ィルァセチル)ァミノ]— 2 (トリフル ォロメチル)フエ-ル} 4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N—(4 フ ルォロフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4— (2—ヒドロキシァセチル)アミノー 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4— (2 ヒドロキシェチル)ァミノ 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3 — [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— [4— (2—ォ キソォキサゾリジンー3—ィル)ー2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]—4Η—1, 2, 4 一トリァゾール; 3— [4一 (3 べンジルォキシウレイド)一 2 (トリフルォロメチル)フ ェ-ル ]— 5— [N— (4—フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 4—メチル— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルオロフェ-ル)— N—メチルァミノ]— 5— [ 4— (3—ヒドロキシウレイド) - 2- (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4—メチル 4H — 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルオロフェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4 ーメチルー 5— [4 (モルホリン— 4ーィルカルボ-ルァミノ) - 2- (トリフルォロメチ ル)フエ-ル ]—4Η—1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N—(4 フルオロフェ -ル) N
ーメチルァミノ ]ー5— [4一(4ーメトキシピペリジン 1ーィルカルボ-ルァミノ) 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ]— 5— [4— (4 ヒドロキシピペリジン一 1 ーィルカルボ-ルァミノ) - 2- (トリフルォロメチル)フエ-ル]ー4ーメチルー 4H—1 , 2, 4 トリァゾール; 3— [4 アミノスルホ -ルァミノ一 2— (トリフルォロメチル)フエ -ル] 5— [N— (4 フルオロフヱ-ル)—N—メチルァミノ] 4—メチル 4H— 1 , 2, 4 トリァゾール; 3— [4— (ジメチルァミノ)スルホ -ルァミノ 2— (トリフルォロメ チル)フエ-ル]— 5— [N— (4—フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]—4—メチル -4H- 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4 ァセチルァミノ 2 エトキシフエ-ル)— 5 — [N— (4 フルオロフェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 ト リアゾール; 3— [4— (2 Dimethylaminoacetyl) amino-2- (trifluoromethyl) phenol] — 5 — [N— (4 Fluorophenyl) — N-methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4-triazole; 3 -— [N— (4-fluorophenol) —N-methylamino] — 4-methyl-5- [4 mono (2 morpholine 4-alkylacetyl) amino-2 (trifluoromethyl) phenol ] — 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluorophenol) — N-Methylamino] —5— {4— [2— (4 Hydroxypiperidine— 1-Ilacetyl) amino] — 2 ( Trifluoromethyl) phenol} 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluorophenyl) —N—Methylamino] — 5— [4— (2-hydroxyacetyl) amino 2 — (Trifluoromethyl) phenol] -4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 ) -N-Methylamino] — 5— [4— (2 Hydroxyethyl) amino 2 (trifluoromethyl) phenol] -4-methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3 — [N— (4 fluorophenol) —N-methylamino] —4—methyl-5— [4— (2-oxoxazolidin-3-yl) -2 (trifluoromethyl) phenol] —4Η —1, 2, 4 1 Triazole; 3— [4 1 (3-Benzyloxyureido) 1 2 (Trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-Fluorophenol) —N —Methylamino] — 4—Methyl— 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluorophenol) — N—Methylamino] — 5— [4— (3-Hydroxyureido)-2- (Triflu 4-methyl 4H — 1, 2, 4 triazole; 3— [N— (4 fluorophenol) —N-methylamino] — 4 -methyl-5— [4 (morpholine) - 4 Irukarubo - Ruamino) - 2- (Torifuruoromechi Le) Hue - le] -4Η-1, 2, 4 Toriazoru; 3- [N-(4 Furuorofe - Le) N -Methylamino] -5- [4 (4-methoxypiperidine 1-ylcarbolamino) 2- (trifluoromethyl) phenol] -4-methyl-4H-1,2,4 triazole; 3- [N- (4 fluorophenol -L) N-Methylamino] — 5— [4— (4-hydroxypiperidine- 1 -ylcarbo-amino) -2- (trifluoromethyl) phenol] -4-methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [4 Aminosulfo-Lamino 1- (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 Fluorophenol) —N-Methylamino] 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [4 — (Dimethylamino) sulfo-Luamino 2— (Trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-Fluorophenyl) —N-methylamino] —4-Methyl-4H-1, 2, 4 Triazole; 3 — (4 Acetylamino 2 ethoxyphenol) — 5 — [N— (4 Fluorophenol -L) —N-methylamino] —4-methyl-4H-1,2,4 triazole;
3— (2 エトキシ一 4—メタンスルホ -ルァミノフエ-ル) 5— [N— (4 フルオロフ ェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4 ベ ンゼンスルホ -ルァミノ 2 エトキシフエ-ル) 5 [N— (4 フルオロフェ -ル) — N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 エトキシ— 3— (2 Ethoxy-l 4-Methanesulfo-Laminophenol) 5— [N— (4 Fluorophenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— (4 Benzensulfo -Luamino 2 ethoxyphenol) 5 [N— (4 Fluorophenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3-— [2 Ethoxy—
4— (2 モルホリン— 4—ィルァセチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 フルオロフ ェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 エト キシ一 4— (2 ヒドロキシァセチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 フルオロフェ- ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 ェトキ シ一 4— (2 ヒドロキシェチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 エトキシ— 4 - (2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル)フエ-ル]— 5— [N— (4 フルオロフェ-ル )— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4— (3 ベン ジルォキシウレイド)—2 エトキシフエ-ル]— 5— [N— (4—フルオロフェ -ル) N —メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 エトキシ— 4— ( 3—ヒドロキシウレイド)フエ-ル]— 5— [N— (4—フルオロフェ -ル) N—メチルアミ ノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 エトキシ一 4— (モルホリン 4ーィルカルボ-ルァミノ)フエ-ル ]ー5— [N— (4—フルオロフェ -ル)—N—メチ
ルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 卜リアゾール;3— (4 アミノスルホ -ルァミノ —2 エトキシフエ-ル) 5— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]—4 —メチル— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4— (ジメチルァミノ)スルホ -ルァミノ— 2 エトキシフエ-ル]— 5— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]—4— メチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N— (4—メトキシフエ-ル) N—メチル ァミノ]—4—メチル—5— [4 -トロ 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4 ァミノ 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] 5— [N— ( 4—メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾール ; 3— [4 ァセチルァミノ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—メトキ シフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4 —エトキシカルボ-ルァミノ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—メト キシフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [ 4—メタンスルホ -ルァミノ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—メト キシフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [ 4 ベンゼンスルホ -ルァミノ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—メ トキシフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4—メトキシフエ-ル) N—メチルァミノ]—4—メチル 5— [4— (2 モルホ リンー4ーィルァセチル)アミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]—4Η—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4一(2 ヒドロキシァセチル)アミノー 2 (トリフルォロメチル)フ ェ-ル ] 5— [N— (4—メトキシフエ-ル) N—メチルァミノ] 4—メチル 4H— 1 , 2, 4 トリァゾール; 3— [4— (2 ヒドロキシェチル)ァミノ一 2— (トリフルォロメチル )フエ-ル]— 5— [N— (4—メトキシフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 4—メチル— 4H - 1, 2, 4 トリァゾール; 4— (2 morpholine—4—ylacetyl) aminophenol] — 5— [N— (4 fluorophenol) —N—methylamino] — 4—methyl 4H— 1, 2, 4 triazole; 3— [2 etho 4- (2 Hydroxyacetyl) aminophenol] — 5— [N— (4 Fluorophenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Etoxy 4- (2 hydroxyethyl) aminophenol] — 5— [N— (4 fluorophenol) N-methylamino] — 4—methyl 4H— 1, 2, 4 triazole; 3— [2 ethoxy— 4- (2-Oxoxazolidine-3-yl) phenol] — 5— [N— (4 Fluorophenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3 — [4— (3 Benzyloxyureido) —2 Ethoxyphenol] — 5— [N— (4-Fluorophenol) N —Methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Ethoxy— 4— (3 -Hydroxyureido) phenol] — 5— [N— (4-Fluorophenol) N-methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Ethoxy 4- (morpholine 4-ylcarboamino) phenol] -5— [N— (4-Fluorophenol) —N—Methyl [Luamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 卜 Riazole; 3— (4 Aminosulfo-Luamino—2 Ethoxyphenol) 5— [N— (4 Fluorophenol) —N—Methylamino] —4 —Methyl— 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [4— (Dimethylamino) sulfo-lumino-2 Ethoxyphenol] —5— [N— (4 Fluorophenol) —N—Methylamino] —4—Methyl-4H—1 , 2, 4 Triazole; 3— [N— (4-Methoxyphenol) N-Methylamino] —4-Methyl-5— [4-Toro2- (trifluoromethyl) phenol] 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [4 Amino 2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4-Methoxyphenol) 1 N-methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole ; 3— [4 Acetylamino 1- (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-Methoxyphenyl) — N-methylamino] — 4—Methyl—4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [4 —Ethoxycarbolamino 1- (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-Methoxyphenyl) — N-Methylamino] — 4—Methyl—4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [4-Methanesulfo-Laminomino 2- (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-Methoxyphenyl) -L) — N-Methylamino] — 4—Methyl—4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [4 Benzenesulfo-Lamino 2- (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— ( 4-Methoxyphenyl) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3 -— [N— (4-Methoxyphenyl) N-methylamino] —4-Methyl-5- [4 — (2 morpholine-4-ylacetyl) amino-2 (trifluoromethyl) phenol] —4Η-1,2, 4 triazole; 3— [4 one (2 hydroxyacetyl) ) Amino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4-methoxyphenol) N-methylamino] 4-methyl 4H— 1, 2, 4 triazole; 3— [4— (2 hydroxy) Ethyl) 2-amino (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-methoxyphenol) —N-methylamino] —4-methyl—4H-1, 2, 4 triazole;
3— [N— (4—メトキシフエ-ル) N—メチルァミノ]—4—メチル 5— [4— (2—ォ キソォキサゾリジンー3—ィル)ー2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]—4Η—1, 2, 4 —トリァゾール; 3— [N— (4—メトキシフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4— (3— メトキシウレイド) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4一(3 ヒドロキシウレイド) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル]
5— [N— (4—メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 ト リアゾール;3— [N— (4—メトキシフエ-ル) N—メチルァミノ]—4—メチル 5— [ 4 (モルホリン— 4ーィルカルボ-ルァミノ) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル]ー4 H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4 アミノスルホ -ルァミノ一 2— (トリフルォロメチル )フエ-ル]— 5— [N— (4—メトキシフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 4—メチル— 4H —1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4 (ジメチルァミノ)スルホ-ルアミノー 2 (トリフルォ ロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—メトキシフエ-ル) N—メチルァミノ]—4—メチ ルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N— (4 フルオロー 3 メチルフエ-ル)—N —メチルァミノ]—4—メチル—5— [4 -トロ 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4H- 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (2 エトキシ— 4 二トロフエ-ル)— 5— [N— (4 —フルオロー 3—メチルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4— トリァゾール; 3— [4 ァミノ 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] 5— [N— (4 フ ルオロー 3—メチルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリ ァゾール; 3— [4 ァセチルァミノ 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] 5— [N—( 4 フルオロー 3—メチルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 —トリァゾール; 3— [4—エトキシカルボ-ルァミノ— 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル ]— 5— [N— (4—フルオロー 3—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ]—4—メチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N— (4 フルオロー 3 メチルフエ-ル) N—メ チルァミノ]— 5— [4—メタンスルホ -ルァミノ 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4 ベンゼンスルホ -ルァミノ 2— ( トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N—(4 フルオロー 3—メチルフエ-ル) N— メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルォロ 3 —メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— [4— (2 モルホリン— 4— ィルァセチル)アミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]—4Η—1, 2, 4 トリァゾー ル; 3— [N— (4 フルオロー 3—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4— (2 —ヒドロキシァセチル)アミノー 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4—メチル 4H - 1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N— (4 フルオロー 3 メチルフエ-ル)—N—メチ ルァミノ] 5— [4一(2 ヒドロキシェチル)アミノー 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル
] 4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N—(4 フルオロー 3—メチルフ ェ -ル)—N—メチルァミノ]— 4—メチル—5— [4— (2—ォキソォキサゾリジン— 3— ィル)ー2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]—4Η—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4-Methoxyphenol) N-Methylamino] —4—Methyl 5— [4— (2-Oxoxazolidin-3-yl) -2 (trifluoromethyl) phenol 3] [N— (4-methoxyphenol) —N-methylamino] — 5— [4— (3-methoxyureido) 2 (trifluoromethyl) phenol -L] -4-methyl- 4H-1,2,4 triazole; 3- [4 (3-hydroxyureido) 2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4-Methoxyphenol) 1 N-methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole; 3-— [N— (4-Methoxyphenol) N-methylamino] —4— Methyl 5— [4 (Morpholine-4-ylcarbolamino) 2 (Trifluoromethyl) phenol] -4 H— 1, 2, 4 Triazole; 3-— [4 Aminosulfo-lamino-2- (trifluoromethyl) ) Phenol] — 5— [N— (4-Methoxyphenol) —N—Methylamino] — 4-Methyl—4H —1, 2, 4 Triazole; 3-— [4 (Dimethylamino) sulfolamino-2 (Trifluoro) Romethyl) phenol] — 5— [N— (4-Methoxyphenyl) N-methylamino] —4-Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole; 3 -— [N— (4 Fluoro-3-methylphenol) —N —Methylamino] —4—Methyl—5— [4-Toro 2- (trifluoromethyl) phenol] 4H- 1, 2, 4 Triazole 3— (2 ethoxy-4 ditrophyl) — 5— [N— (4 —fluoro-3-methylphenol) —N-methylamino] —4-methyl-4H-1,2,4-triazole; 3 — [4 amino 2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 fluoro 3—methyl phenol) — N-methylamino] — 4—methyl—4H—1, 2, 4 triazole; 3— [4 Acetylamino 2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 Fluoro-3-methylphenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 —Triazole; 3— [4-Ethoxycarboamino] 2 -— (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-Fluoro-3-methylphenol) —N-methylamino] —4-methyl-4H—1 , 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluoro-3-methylphenol) N—Methylamino] — 5— [4-Methanesulfo-lamino 2— (tri 4-methyl 4H— 1, 2, 4 triazole; 3— [4 benzenesulfo-lamino 2- (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 fluoro-3-methylphenol) ) N-Methylamino] -4-Methyl-4H-1,2,4 Triazole; 3- [N- (4 Fluoro 3-methylmethyl) -N-Methylamino] -4-methyl-5- [4- (2 morpholine — 4— ilacetyl) amino-2 (trifluoromethyl) phenol] —4Η-1,2,4 triazole; 3— [N— (4 fluoro-3-methylphenol) —N-methylamino] — 5— [4— (2 —Hydroxyacetyl) amino-2- (trifluoromethyl) phenol] 4—Methyl 4H-1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluoro-3-methylphenol) —N —Methylamino] 5— [4 (2-hydroxyethyl) amino-2- (trifluoromethyl) phenol ] 4-Methyl-4H-1,2,4 Triazole; 3- [N- (4 Fluoro-3-methylphenol) -N-Methylamino]-4-Methyl-5- [4- (2-Oxoxazo Lysine-3-yl) -2 (trifluoromethyl) phenol] —4Η-1,2,4 triazole;
3— [N— (4 フルオロー 3—メチルフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— [4— (3—メ トキシゥレイド) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4ート リアゾール;3— [N— (4—フルオロー 3—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4一(3 ヒドロキシウレイド) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル]ー4ーメチルー 4H - 1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N— (4 フルオロー 3 メチルフエ-ル)—N—メチ ルァミノ]—4—メチル—5— [4— (モルホリン— 4—ィルカルボ-ルァミノ) - 2- (トリ フルォロメチル)フエ-ル ]—4Η—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4 アミノスルホ -ル アミノー 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—フルオロー 3—メチルフエ -ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4— (ジメ チルァミノ)スルホ-ルアミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N—(4ーフ ルオロー 3—メチルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリ ァゾール; 3— (4 ァミノ 2—エトキシフエ-ル) 5— [N— (4 フルォロ 3 メ チルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 卜リアゾール;3— ( 4 -ァセチルァミノ 2—エトキシフエ-ル) 5— [N— (4 フルォロ 3 メチルフ ェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 エト キシ— 4— (エトキシカルボ-ルァミノ)フエ-ル]— 5— [N— (4—フルオロー 3—メチ ルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— (2 —エトキシ一 4—メタンスルホ -ルァミノフエ-ル) 5— [N— (4—フルオロー 3—メチ ルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4 -ベンゼンスルホ -ルァミノ 2—エトキシフエ-ル) 5— [N— (4 フルォロ 3— メチルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 エトキシ— 4— (2 モルホリン— 4—ィルァセチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— ( 4 フルオロー 3—メチルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 -トリァゾール; 3 - [2 エトキシ 4— (2 ヒドロキシァセチル)ァミノフエニル] 5 — [N— (4—フルオロー 3—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 4—メチル— 4H
- 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 エトキシ一 4— (2 ヒドロキシェチル)ァミノフエ- ル]— 5— [N— (4—フルオロー 3—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ]—4—メチル — 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 エトキシ一 4— (2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル)フエ-ル]— 5— [N— (4—フルオロー 3—メチルフエ-ル)—N—メチルアミ ノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 エトキシ一 4— (3—メトキシ ウレイド)フエ-ル]— 5— [N— (4—フルオロー 3—メチルフエ-ル) N—メチルアミ ノ]— 4—メチノレ一 4H— 1, 2, 4 トリァゾーノレ; 3— [N— (4 Fluoro-3-methylphenol) N-Methylamino] — 5— [4-— (3-Methylureido) 2 (trifluoromethyl) phenol] -4-Methyl-4H—1, 2, 4-to-triazole; 3 -— [N— (4-Fluoro-3-methylphenol) —N-methylamino] — 5— [4 (3-hydroxyureido) 2 (trifluoromethyl) phenol] -4-methyl- 4H-1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluoro-3 methylphenol) —N—Methylamino] —4—Methyl-5— [4— (Morpholine—4-ylcarbolamino)-2- (Trifluoromethyl) phenol] —4Η-1,2,4 Triazole; 3— [4 Aminosulfol Amino-2- (Trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-Fluoro-3— Methylphenol) N-Methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [4— (Dimethylamino) sulfur -Luamino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4-Fluoro-3-methylphenol) —N-methylamino] —4-methyl-4H-1,2,4 triazole; 3 — (4 amino 2-ethoxyphenol) 5— [N— (4 fluoro 3 methylphenol) — N-methylamino] — 4-methyl—4H—1, 2, 4 卜 riazole; 3-— (4-acetylamino) 2—Ethoxyphenol) 5— [N— (4 Fluoro 3 methylphenol) — N—Methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Ethoxy— 4— (Ethoxycarbo -Luamino) phenol] — 5— [N— (4-Fluoro-3-methylphenyl) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3-— (2-Ethoxy 4-Methanesulfo-Laminophenol) 5— [N— (4-Fluoro-3-methylphenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3— (4-Benzenesulfo-Lamino 2-Ethoxyphenol) 5— [N— (4 Fluoro 3-Methylphenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Ethoxy— 4— (2 Morpholine — 4 — ylacetyl) aminophenol] — 5 — [N— (4 Fluoro-3-methylphenol) — N-methylamino] — 4 — Methyl — 4H— 1, 2, 4 -triazole; 3-[2 ethoxy 4- (2 hydroxyacetyl) aminomino] 5 — [N— (4-fluoro-3-methylphenol) —N-methylamino] — 4-methyl— 4H -1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Ethoxy 1 4- (2 Hydroxyethyl) aminophenol] — 5— [N— (4-Fluoro-3-methylphenol) —N-Methylamino] —4— Methyl — 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Ethoxy 1 4- (2-Oxoxazolidine 1-yl) phenol] — 5— [N— (4-Fluoro 3— Methylphenol) —N—Methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Ethoxy 4- (3-methoxyureido) phenol] — 5— [N— (4— Fluoro-3-methylphenol) N-methylamino] — 4-methylolene 4H— 1, 2, 4 Triazolene;
3— [4— (3 ベンジルォキシウレイド) 2 エトキシフエ-ル]— 5— [N— (4 フル オロー 3—メチルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4ートリア ゾール; 3 - [2 エトキシ 4— (3 ヒドロキシウレイド)フエ-ル] 5— [N— (4 フ ルオロー 3—メチルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリ ァゾール; 3— [2—エトキシ— 4— (モルホリン— 4—ィルカルボ-ルァミノ)フエ-ル] — 5— [N— (4—フルォロ— 3—メチルフエ-ル) N メチルァミノ]— 4—メチル 4 H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4 アミノスルホ -ルァミノ一 2 エトキシフエ-ル) — 5— [N— (4—フルォロ— 3—メチルフエ-ル) N メチルァミノ]— 4—メチル 4 H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4— (ジメチルァミノ)スルホ -ルァミノ 2 エトキシ フエ-ル]— 5— [N— (4—フルオロー 3—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ]—4— メチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N—(4 フルオロー 3—メトキシフエ-ル )—N—メチルァミノ]—4—メチル 5— [4 -トロ一 2— (トリフルォロメチル)フエ- ル] 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (2 エトキシ— 4 -トロフエ-ル)— 5— [N - (4 フルオロー 3—メトキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4 ァミノ 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] 5— [N— ( 4 フルオロー 3—メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4 ァセチルァミノ 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] 5— [ N— (4 フルオロー 3—メトキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1 , 2, 4 トリァゾール; 3— [4 エトキシカルボ-ルァミノ 2— (トリフルォロメチル)フ ェ -ル]— 5— [N— (4—フルォロ 3—メトキシフエ-ル) N メチルァミノ]— 4— メチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N—(4 フルオロー 3—メトキシフエ-ル
)—N—メチルァミノ]— 5— [4—メタンスルホ -ルァミノ一 2— (トリフルォロメチル)フ ェ-ル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4 ベンゼンスルホ -ルァ ミノ一 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] 5— [N— (4 フルォロ 3 メトキシフエ -ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4— フルォロ一 3—メトキシフエ-ル) N—メチルァミノ]—4—メチル 5— [4— (2—モ ルホリンー4ーィルァセチル)アミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]—4Η—1, 2 , 4—トリァゾール; 3— [N— (4—フルオロー 3—メトキシフエ-ル) N—メチルァミノ ] 5— [4一(2 ヒドロキシァセチル)アミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4 —メチル一 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルォロ一 3—メトキシフエ- ル) N—メチルァミノ]— 5— [4— (2 ヒドロキシェチル)アミノー 2— (トリフルォロメ チル)フエ-ル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N—(4 フルォロ —3—メトキシフエ-ル) N—メチルァミノ]—4—メチル 5— [4— (2—ォキソォキ サゾリジン— 3—ィル)—2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4H—1, 2, 4 トリァゾ 一ノレ; 3— [4— (3 Benzyloxyureido) 2 Ethoxyphenyl] — 5— [N— (4 Fluoro 3-methylphenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 -Triazole; 3-[2 ethoxy 4- (3 hydroxyureido) phenol] 5— [N— (4-fluoro 3-methylphenol) — N-methylamino] — 4-methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [2—Ethoxy— 4— (Morpholine— 4-ylcarboamino) phenol] — 5— [N— (4-Fluoro-3-methylphenyl) N Methylamino] — 4-Methyl 4 H— 1, 2, 4 Triazole; 3— (4 Aminosulfo-Luamino-2-Ethoxyphenol) — 5— [N— (4-Fluoro-3-methylphenol) N Methylamino] — 4-Methyl 4 H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [4— (Dimethylamino) sulfo-Luamino 2 ethoxyphenol] — 5— [N— (4-Fluoro 3—Methylphenol) —N—Methylamino] —4—Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluoro-3-methoxyphenol) —N—Methylamino] —4—Methyl 5— [ 4-Tro-2- (trifluoromethyl) phenol] 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3-— (2 Ethoxy— 4-trifluoro) — 5— [N-(4 Fluoro-3-methoxyphenol- N) -Methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [4 Amino 2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 Fluoro-3-methoxyphenol) N-Methylamino] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [4 Acetylamino 2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 Fluoro-3-methoxyphenol) N—Methylamino ] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [4 Ethoxycarbolamino 2— (trifluoromethyl) E - Le - 5-[N-(4- Furuoro 3 Metokishifue - Le) N Mechiruamino] - 4-methyl-4H-1, 2, 4 Toriazoru; 3- [N- (4 Furuoro 3 Metokishifue - Le ) —N-Methylamino] — 5— [4-Methanesulfo-Laminomino 2- (trifluoromethyl) phenol] -4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3 -— [4 Benzenesulfo-Lamino 1 2 (Trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 Fluoro3 methoxyphenol) N—Methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4— Fluoro 3-methoxyphenyl) N-methylamino] —4-methyl-5— [4 -— (2-morpholin-4-ylacetyl) amino-2 (trifluoromethyl) phenol] —4Η—1, 2, 4— Triazole; 3— [N— (4-Fluoro-3-methoxyphenyl) N-methylamino] 5— [4 (2-hydroxyacetyl) amino-2 (trifluoromethyl) phenol] 4 —Methyl-4-H 1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluoro-3-methoxyphenol) N-Methylamine ] — 5— [4— (2 Hydroxyethyl) amino-2- (trifluoromethyl) phenol] -4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluoro-3-methoxyphenyl) ) N-Methylamino] —4—Methyl 5— [4— (2-Oxosazolidine—3—yl) —2— (trifluoromethyl) phenol] —4H—1, 2, 4 Triazo monoure;
3— [N— (4 フルオロー 3—メトキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— [4— (3— メトキシウレイド) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4—フルオロー 3—メトキシフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5 3— [N— (4 Fluoro-3-methoxyphenyl) N-methylamino] — 5— [4 -— (3-Methoxyureido) 2 (trifluoromethyl) phenol] -4-methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4-Fluoro-3-methoxyphenol) —N-methylamino] — 5
[4一(3 ヒドロキシウレイド) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル]ー4ーメチルー 4 H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルォロ一 3—メトキシフエ-ル)一 N—メ チルァミノ]—4—メチル—5— [4— (モルホリン— 4—ィルカルボ-ルァミノ)—2 (ト リフルォロメチル)フエ-ル ]—4Η—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4 アミノスルホ -ル ァミノ 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] 5— [N— (4 フルォロ 3 メトキシフ ェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4— (ジ メチルァミノ)スルホ-ルアミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N—(4 フルオロー 3—メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 ト リアゾール;3— (4 ァミノ一 2 エトキシフエ-ル) 5— [N— (4 フルォロ一 3—メ トキシフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4 -ァセチルァミノ 2—エトキシフエ-ル) 5— [N— (4 フルォロ 3 メトキシ
フエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2— エトキシ— 4— (エトキシカルボ-ルァミノ)フエ-ル]— 5— [N— (4—フルオロー 3— メトキシフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3 - (2 エトキシ一 4—メタンスルホ -ルァミノフエ-ル) 5— [N— (4 フルオロー 3 —メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4—ベンゼンスルホ -ルァミノ 2 エトキシフエ-ル) 5— [N— (4—フルォロ —3—メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾー ル; 3— [ 2—エトキシ 4— ( 2 モルホリン 4 ィルァセチル)ァミノフエ-ル] 5 - [N— (4—フルオロー 3—メトキシフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 4—メチル— 4H — 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 エトキシ一 4— (2 ヒドロキシァセチル)ァミノフエ -ル]— 5— [N— (4—フルオロー 3—メトキシフエ-ル) N—メチルァミノ]—4—メ チル— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 エトキシ— 4— (2 ヒドロキシェチル) ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4—フルオロー 3—メトキシフエ-ル) N—メチルァミノ] — 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 エトキシ一 4— (2—ォキソォキ サゾリジン— 3—ィル)フエ-ル]— 5— [N— (4—フルォロ— 3—メトキシフエ-ル)― N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 エトキシ— 4 - (3—メトキシウレイド)フエ-ル]— 5— [N— (4—フルォロ一 3—メトキシフエ-ル) — N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 エトキシ— 4— (3—ヒドロキシウレイド)フエ-ル]— 5— [N— (4—フルォロ 3—メトキシフエ- ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 ェトキ シー4 (モルホリン— 4ーィルカルボ-ルァミノ)フエ-ル ] 5— [N—(4 フルォロ —3—メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾー ル; 3— (4 アミノスルホ -ルァミノ 2—エトキシフエ-ル) 5— [N— (4 フルォロ —3—メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾー ル; 3— [4 (ジメチルァミノ)スルホ-ルアミノー 2 エトキシフエ-ル ] 5— [N— (4 —フルオロー 3—メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4 ブロモ 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] 5— [N—(4 フルオロフェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3
- [4—シァノ 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—フルオロフェ-ル )— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フル オロフェ -ル)—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— [4— (モルホリン— 4—ィル) 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4H—1, 2, 4 トリァゾール; [4- (3-hydroxyureido) 2 (trifluoromethyl) phenol]-4-methyl- 4 H— 1, 2, 4 triazole; 3— [N— (4 fluoro-1,3-methoxyphenol) 1 N— Methylamino] —4-methyl-5- [4— (morpholine-4-ylcarbolumino) -2 (trifluoromethyl) phenol] —4Η-1,2,4 triazole; 3— [4 aminosulfolamino 2 (Trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 Fluoro-3-methoxyphenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [4— (Di Methylamino) sulfolamino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 Fluoro-3-methoxyphenol) 1 N-methylamino] — 4-methyl 4H-1,2,4 triazole; 3 — (4 amino-2-ethoxyphenyl) 5— [N— (4-fluoro-3-methoxyphenyl) — N— Ruamino] - 4-methyl -4H-1, 2, 4 Toriazoru; 3- (4 - Asechiruamino 2 Etokishifue - Le) 5-[N-(4 Furuoro 3-methoxy (Fe) — N-Methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2—Ethoxy—4 -— (Ethoxycarboamino) phenol] — 5— [N— (4— Fluoro-3-methoxyphenyl) — N-methylamino] — 4-methyl-4H—1, 2, 4 triazole; 3-(2 ethoxyl 4-methanesulfo-laminophenol) 5— [N— (4 fluoro-3 — Methoxyphenol) 1 N-Methylamino] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole; 3— (4-Benzenesulfo-Lamino 2 ethoxyphenol) 5— [N— (4-Fluoro —3—methoxyphenol- 1) N-Methylamino] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [2-Ethoxy 4— (2 Morpholine 4-Iracetyl) aminophenol] 5-[N— (4-Fluoro-3— Methoxyphenol) —N-Methylamino] — 4-Methyl-4H — 1, 2, 4 Triazole; TOXI 4- (2 Hydroxyacetyl) aminophenol] — 5— [N— (4-Fluoro-3-methoxyphenol) N-methylamino] —4-methyl-4H— 1, 2, 4 Triazole; 3 — [2 Ethoxy— 4— (2 Hydroxyethyl) aminophenyl] — 5— [N— (4-Fluoro-3-methoxyphenyl) N-methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Ethoxy 4- (2-Oxosazolidine-3-yl) phenol] — 5— [N— (4-Fluoro-3-methoxyphenol) — N-methylamino] — 4-methyl-4H — 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Ethoxy— 4-(3-Methoxyureido) phenol] — 5— [N— (4-Fluoro-3-methoxyphenol) — N—Methylamino] — 4 —Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3-— [2 Ethoxy— 4-— (3-hydroxyureido) phenol] — 5— [N— (4-Full 3-Methoxyphenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3-— [2 Etoxy 4 (Morpholine-4-ylcarbo-amino))] 5— [N— (4 Fluoro-3-methoxyphenyl) 1 N-methylamino] — 4-methyl 4H—1, 2, 4 triazole; 3— (4 aminosulfo-lumino 2-ethoxyphenol) 5— [N— (4 Fluoro —3—Methoxyphenyl) 1 N-methylamino] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [4 (Dimethylamino) sulfolamino-2 ethoxyphenol] 5— [N— (4 —Fluoro- 3—Methoxyphenyl) 1 N-methylamino] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [4 Bromo 2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 Fluorophenol) ) — N-methylamino] — 4-methyl-4H-1, 2, 4 triazole; 3 -[4-Ciano 2— (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-Fluorophenol) —N—Methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluorophenol) —N—Methylamino] —4—Methyl—5— [4— (Morpholine—4—yl) 2— (Trifluoromethyl) phenol] — 4H—1, 2, 4 Triazole;
3— [4 4 ァセチルビペラジン 1 ィル) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] 5— [N— (4 フルオロフェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4— トリァゾール; 3— {4— [4— (ァセチルァミノ)ピぺリジン— 1—ィル]—2 (トリフルォ ロメチル)フエ-ル}— 5— [N— (4—フルオロフヱ-ル)—N—メチルァミノ]— 4—メ チルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N— (4 フルオロフェ -ル) N—メチル ァミノ]— 4—メチル—5— {4— [4— (モルホリン— 4—ィルカルボ-ル)ピぺリジン— 1ーィル ]ー2 (トリフルォロメチル)フエ-ル}ー411 1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N - (4—フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ]— 5— [4— (4—ヒドロキシピペリジン一 1ーィル)ー2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾ ール; 3— [4 カルボキシルー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N—(4ーフ ルォロフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4—メトキシカルボ-ルー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4 —力ルバモイルー 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—フルオロフェ- ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フ ルォロフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 5— {4— [ (2—メトキシェチル)ァミノカルボ- ル ]ー2 (トリフルォロメチル)フエ-ル} 4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— {4— [ (2 ヒドロキシェ チル)ァミノカルボ-ル] 2 (トリフルォロメチル)フエニル } 4 メチル 4H— 1 , 2, 4 トリァゾール; 3— {4— [2— (ジメチルァミノ)ェチルァミノカルボ-ル]— 2— (ト リフルォロメチル)フエ-ル}ー5— [N— (4—フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ] — 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— {4— [ (力ルバモイルメチル)アミノカ ルポ-ル ] 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル}ー5 [N— (4 フルオロフヱ-ル) — N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フル
オロフェ -ル)—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— [4— (モルホリン— 4—ィルカル ボ-ル)—2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4 - (4—ァセチルビペラジン— 1—ィルカルボ-ル)—2— (トリフルォロメチル)フエ- ル]— 5— [N— (4 フルオロフヱ-ル)—N—メチルァミノ] 4—メチル 4H— 1, 2 , 4—トリァゾール; 3— [N— (4—フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4— ( 4 ヒドロキシピペリジン— 1—ィルカルボ-ル)—2— (トリフルォロメチル)フエ-ル] — 4—メチル 4H— 1, 2, 4—卜!;ァゾール; 3— [4 4 Acetylbiperazine 1 yl) 2 (Trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 Fluorophenol) — N-Methylamino] — 4—Methyl-4H—1, 2, 4— Triazole; 3— {4— [4— (Acetyllamino) piperidine— 1—yl] —2 (trifluoromethyl) phenol} — 5— [N— (4-Fluorophenol) — N-methylamino] — 4—methyl 4H—1, 2, 4 triazole; 3— [N— (4 fluorophenol) N—methylamino] — 4—methyl—5— {4— [4— (morpholine— 4-ylcarbol) piperidine-1-yl] -2 (trifluoromethyl) phenol} -411 1, 2, 4 triazole; 3-[N-(4-fluorophenol) N-methylamino] — 5— [4— (4-Hydroxypiperidine 1-yl) -2 (trifluoromethyl) phenol] -4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [4 Carboxyl 2 (Trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4-Fluorophenol) —N-Methylamino] —4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluorophenol) —N-methylamino] — 5— [4-methoxycarboluol 2 (trifluoromethyl) phenol] —4-methyl—4H—1, 2, 4 triazole; — (Trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-Fluorophenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluorophyl) — N-Methylamino] — 5— {4— [(2-Methoxyethyl) aminocarbol] -2 (Trifluoromethyl) phenol} 4-Methyl-4H-1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluorophenol) —N—Methylamino] — 5— {4— [(2 Hydroxyethyl) aminocarbo] 2 (Trifluoromethi ) Phenyl} 4 methyl 4H— 1, 2, 4 triazole; 3— {4— [2— (dimethylamino) ethylaminocarboro] — 2— (trifluoromethyl) phenyl} -5— [N— (4-Fluorophenol) N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— {4— [(Strength of rubermoylmethyl) aminocarboxyl] 2 (Trifluoromethyl) phenol} -5 [N— (4 fluorophenyl) — N-methylamino] — 4-methyl 4H— 1, 2, 4 triazole; 3— [N— (4 full Orophylls) —N—methylamino] —4—methyl—5— [4— (morpholine—4-ylcarbol) —2— (trifluoromethyl) phenol] — 4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [4-(4-acetylbiperazine— 1-ylcarbol) —2— (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4 fluorophenyl) —N— Methylamino] 4—Methyl 4H— 1, 2, 4—Triazole; 3— [N— (4-Fluorophenol) —N—Methylamino] — 5— [4— (4 Hydroxypiperidine—1—ylcarbol) 2— (Trifluoromethyl) phenol] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4— 卜!; Azole;
3—{4 [4 (ァセチルァミノ)ピぺリジン 1 ィル]カルボ-ルー 2 (トリフルォロ メチル)フエ-ル}— 5— [N— (4—フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]—4—メチ ルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N— (4 フルオロフェ -ル) N—メチルアミ ノ]— 4—メチル—5— {4— [4— (モルホリン— 4—ィルカルボ-ル)ピぺリジン— 1— ィルカルボ-ル ] 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル} 4H—1, 2, 4ートリアゾール ; 3— [N— (4—フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ]— 5— [4—ヒドロキシァミノ力 ルポ-ルー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾ ール; 3— [N— (4—フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4—メトキシァミノ カルボ-ルー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4ートリア ゾール;3— [N— (4—フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ]— 5— [4—ヒドロキシ一 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [ N— (4—フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5 [1— (4—ヒドロキシフエ-ル) — 1—メチルェチル ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4 ヒドロキシ — 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4 メチル 5— { N メチル N— [3 (トリ フルォロメチル)フエ-ル]アミノ}— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (2 クロ口一 4 —ヒドロキシフエ-ル) 4—メチル 5— {N—メチル N— [3— (トリフルォロメチル) フエ-ル]ァミノ }— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [1— (4 ヒドロキシフエ-ル)一 1 メチルェチル] 4 メチル 5— { N メチル N— [3—(トリフルォロメチル)フ ェ -ル]アミノ}— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 ヒドロキシフエ-ル)— N —メチルァミノ]—4—メチル—5— [4 -トロ 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4H- 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (2 エトキシ— 4 二トロフエ-ル)— 5— [N— (4
—ヒドロキシフエ二ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール ; 3— (2 クロ口一 4 -トロフエ-ノレ) 5— [N— (4 ヒドロキシフエ-ノレ) N—メ チルァミノ ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 ヒドロキシフエ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— [2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]—4—メチル—4 H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2— (ジメチルァミノ)フエ-ル]— 5— [N— (4 ヒド ロキシフエ二ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 5— (1—メチル 1 —フエ-ルェチル)— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 ヒドロキシフエ-ル )—N—メチルァミノ]— 5— [1— (4 ヒドロキシフエ-ル)— 1—メチルェチル]—4— メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (ァダマンタン一 1—ィル) 5— [N- (4— ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾール;3— {4 [4 (Acetylamino) piperidine 1 yl] carboluol 2 (trifluoromethyl) phenol} — 5— [N— (4-Fluorophenol) —N-methylamino] —4—Methyl Luo 4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluorophenol) N—Methylamino] — 4—Methyl—5— {4— [4— (Morpholine—4—ylcarbol) pipette Lysine— 1-ylcarbol] 2 (trifluoromethyl) phenol} 4H-1,2,4-triazole; 3— [N— (4-fluorophenol) N-methylamino] — 5— [4— Hydroxamino force Lupolulu 2 (Trifluoromethyl) phenol] -4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4-Fluorophenol) —N-Methylamino] — 5— [4-Methoxyamino-carboru 2 (trifluoromethyl) phenol] -4-methyl-4H—1, 2, 4-triazole; 3— [N— (4-F Orophylls) N-methylamino] — 5— [4-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenol] -4-methyl-4H—1, 2, 4 triazole; 3— [N— (4-fluorophenol) ) —N-Methylamino] — 5 [1— (4-Hydroxyphenol) — 1-Methylethyl] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3 -— [4 Hydroxy—2 (trifluoromethyl) Phenyl] 4 Methyl 5— {N Methyl N— [3 (Trifluoromethyl) phenol] Amino} — 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— (2 Chlorine 4 —Hydroxyphenol) 4 —Methyl 5— {N—Methyl N— [3— (Trifluoromethyl) phenol] amino} — 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [1— (4 Hydroxyphenol) 1 1 Methylethyl ] 4 Methyl 5— {N Methyl N— [3- (Trifluoromethyl) phenyl] amino} — 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 hydride) Roxyphenyl) —N—Methylamino] —4—Methyl—5— [4-Toro2 -— (trifluoromethyl) phenol] 4H- 1, 2, 4 Triazole; 3— (2 Ethoxy—4 Nitrophe -Le) — 5— [N— (4 —Hydroxyphenyl) — N—Methylamino] — 4—Methyl—4H—1, 2, 4 Triazole; 3— (2 Black 4-trophe-norre) 5— [N— (4 Hydroxyphenol-nor) N-methylamino] -4-methyl-4H-1,2,4 triazole; 3- [N- (4 hydroxyphenol) -N-methylamino] -5- [2- (trifluoromethyl) phenol] —4—Methyl—4 H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2— (Dimethylamino) phenol] — 5— [N— (4 Hydroxyphenyl) — N—Methylamino] — 4—Methyl— 4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Hydroxyphenol) N-Methylamino] — 4—Methyl 5— (1-Methyl 1—Phenol) —4H— 1, 2, 4 Triazole 3— [N— (4 hydroxyphenol) —N—methylamino] — 5— [1— (4 hydroxyphenol) —1-methylethyl] —4—methyl 4H— 1, 2, 4 tria; Lumpur; 3- (Adamantan one 1-I le) 5-[N- (4-hydroxy Hue - Le) Single N- Mechiruamino] - 4-methyl-4H-1, 2, 4 Toriazoru;
3— [4—ァミノ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—ヒドロキシフエ- ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4— (ジメチ ルァミノ) - 2- (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4 ァセチルアミ ノ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—ヒドロキシフエ-ル) N—メ チルァミノ] 4ーメチルー 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4 エトキシカルボ-ル ァミノ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—ヒドロキシフエ-ル) N —メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4— (2 ジメチルァ ミノァセチル)アミノー 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—ヒドロキシフ ェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4— (2 —ヒドロキシァセチル)アミノー 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—ヒド ロキシフエ二ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4一(2 ヒドロキシェチル)アミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] 5— [N—(4 —ヒドロキシフエ二ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール ; 3— [N— (4 ヒドロキシフエ-ル)—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— [4— (2— ォキソォキサゾリジン 3 ィル)ー2 (トリフルォロメチル)フエ-ル]—4H—1, 2,3— [4-Amino 2-] (Trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-Hydroxyphenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole 3— [4— (dimethylamino) -2- (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-hydroxyphenol) N-methylamino] — 4—methyl 4H— 1, 2 , 4 Triazole; 3— [4 Acetylamino 2- (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-Hydroxyphenol) N-methylamino] 4-Methyl-4-H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [4 Ethoxycarboroamino 2-(trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-hydroxyphenol) N —Methylamino] — 4—Methyl 4H— 1 , 2, 4 Triazole; 3— [4— (2 Dimethylaminoacetyl) amino 2— (Trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-hydroxyphenol) — N-Methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [4— (2 —Hydroxyacetyl) amino-2- (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— ( 4-Hydroxyphenyl) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [4 (2-hydroxyethyl) amino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5 — [N— (4 —Hydroxyphenyl) —N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Hydroxyphenol) —N-Methylamino] —4 —Methyl-5— [4— (2—oxoxazolidine 3 yl) -2 (trifluoromethyl) phenol] —4H—1, 2,
4—トリァゾール; 3— [N— (4—ヒドロキシフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4— (
3—メトキシウレイド) - 2- (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 -トリァゾール; 3— (4 ァミノ 2—エトキシフエ-ル) 5— [N— (4 ヒドロキシフ ェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4— (ジ メチルァミノ) 2 エトキシフエ-ル]— 5— [N— (4—ヒドロキシフエ-ル) N—メチ ノレァミノ] 4ーメチノレー 4H— 1, 2, 4 トリァゾーノレ; 3—(4ーァセチノレアミノー 2— エトキシフエ-ル) 5— [N— (4—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]—4—メチ ルー 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 エトキシ— 4— (エトキシカルボ-ルァミノ) フエ-ル]— 5— [N— (4—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H — 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (2 エトキシ一 4—メタンスルホ -ルァミノフエ-ル)一 5— [N— (4 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 -トリァゾール; 3— (4 ベンゼンスルホ -ルァミノ 2—エトキシフエ-ル) 5— [N4—Triazole; 3— [N— (4-Hydroxyphenol) —N—Methylamino] — 5— [4— ( 3-methoxyureido)-2- (trifluoromethyl) phenol] — 4-methyl 4H—1, 2, 4-triazole; 3— (4 amino 2-ethoxyphenol) 5— [N— (4 Hydroxyphenol) — N-methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [4— (Dimethylamino) 2 ethoxyphenol] — 5— [N— (4-hydroxyphenol) N) -Methinoremino] 4-Methinore 4H— 1, 2, 4 Triazolole; 3 -— (4-acetylenamino 2-ethoxyphenol) 5— [N— (4-Hydroxyphenol) N-Methylamino ] —4—methyl 4H— 1, 2, 4 triazole; 3— [2 ethoxy—4— (ethoxycarboamino) phenol] —5— [N— (4-hydroxyphenol) N-methylamino ] — 4-Methyl 4H — 1, 2, 4 Triazole; 3— (2 Ethoxy 1-Methanesulfo-Laminophenol) 1 5— [N— (4 H Rokishifue - Le) Single N- Mechiruamino] - 4-methyl-4H-1, 2, 4 - Toriazoru; 3- (4-benzenesulfonyl - Ruamino 2 Etokishifue - Le) 5-[N
— (4 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリア ゾール; 3 - [2 エトキシ 4— (2 モルホリン一 4 ィルァセチル)ァミノフエ-ル] — 5— [N— (4 ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ] 4—メチル 4H— 1, 2,— (4 Hydroxyphenol) 1 N-methylamino] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole; 3-[2 Ethoxy 4— (2 Morpholine 1 4-alkylacetyl) aminophenol] — 5— [N — (4 Hydroxyphenol) N-Methylamino] 4-Methyl 4H— 1, 2,
4 -トリァゾール; 3 - [2 エトキシ 4— (2 ヒドロキシァセチル)ァミノフエ-ル] 54-triazole; 3-[2 ethoxy 4- (2 hydroxyacetyl) aminophenol] 5
— [N— (4 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4— トリァゾール; 3— [2—エトキシ— 4— (2—ヒドロキシェチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— [N— (4 hydroxyphenyl) 1 N-methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4-triazole; 3-— [2-Ethoxy— 4- (2-hydroxyethyl) aminophenol] — 5— [N
— (4 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリア ゾール;3— [2 エトキシー4 (2 ォキソォキサゾリジンー3 ィル)フエ-ル ]ー5— (4 hydroxyphenyl) 1 N-methylamino] — 4-methyl 4H—1, 2, 4 triazole; 3— [2 ethoxy-4- (2-oxoxazolidine-3-yl) phenol] -5
— [N— (4 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4— トリァゾール; 3— [2 エトキシ一 4— (3—メトキシウレイド)フエ-ル]— 5— [N— (4 —ヒドロキシフエ二ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール ; 3— [2 エトキシ一 4— (3 ヒドロキシウレイド)フエ-ル]— 5— [N— (4 ヒドロキシ フエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4— アミノスルホ -ルァミノ一 2 エトキシフエ-ル) 5 [N— (4 ヒドロキシフエ-ル)— [N— (4 hydroxyphenol) 1 N-methylamino] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4— Triazole; 3— [2 Ethoxy 1 4- (3-methoxyureido) phenol] — 5 — [N— (4-Hydroxyphenyl) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Ethoxy 4- (3 Hydroxyureido) phenol] — 5 — [N— (4 Hydroxyphenol) — N-Methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— (4—Aminosulfo-lamino-2-ethoxyphenol) 5 [N— (4 Hydroxy) (Fuel)
— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4— (ジメチル ァミノ)スルホ -ルァミノ 2 エトキシフエ-ル]— 5 [N— (4 ヒドロキシフエ-ル) — N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4 ァミノ 2
—クロ口フエ-ル) 5— [N— (4—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]—4—メチ ルー 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 クロ口— 4— (ジメチルァミノ)フエ-ル]— 5— [N— (4 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 -トリァゾーノレ; 3— (4 ァセチノレアミノ 2 クロ口フエ-ノレ) 5— [N— (4 ヒドロ キシフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [ 2 クロ口一 4— (エトキシカルボ-ルァミノ)フエ-ル]— 5— [N— (4 ヒドロキシフエ -ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (2 クロ口 —4—メタンスルホ -ルァミノフエ-ル) 5— [N— (4—ヒドロキシフエ-ル) N—メ チルァミノ] 4ーメチルー 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4 ベンゼンスルホ- ルァミノ一 2 クロ口フエ-ル) 5— [N— (4—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 クロ口— 4— (2 モルホリン— 4—ィルァセチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4—ヒドロキシフエ-ル) N—メチル ァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 クロ口一 4— (2 ヒドロキ シァセチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4—ヒドロキシフエ-ル)—N—メチルァミノ] — 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシェ チル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]—4— メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 クロ口一 4— (2—ォキソォキサゾリジ ン— 3—ィル)フエ-ル]— 5— [N— (4—ヒドロキシフヱ-ル)—N—メチルァミノ]—4 —メチル一 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 クロ口一 4— (3—メトキシウレイド) フエ-ル]— 5— [N— (4—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H — 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 クロ口一 4— (3 ヒドロキシウレイド)フエ-ル]— 5 — [N— (4 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4— トリァゾール; 3— (4 アミノスルホ -ルァミノ一 2 クロ口フエ-ル) 5— [N— (4 ヒ ドロキシフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 クロ口一 4— (ジメチルァミノ)スルホ -ルァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 ヒド ロキシフエ二ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 5— [4 -トロー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]—4Η—1, 2, 4 トリァゾール; 3—(
2—エトキシ 4 ニトロフエ-ル) 5— [N— (4 フルォロ 3 ヒドロキシフエ-ル )— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (2 クロ口一 4 —ニトロフエ-ル) 5— [N— (4—フルォロ一 3—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァ ミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルォロ一 3 ヒドロ キシフヱ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— [2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]—4—メ チルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N—(4 フルオロー 3 ヒドロキシフエ-ル )—N—メチルァミノ]— 5— [4 ヒドロキシ— 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]—4 —メチル一 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ル)一 5— [N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチルー 4H- 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2— (ジメチルァミノ)フエ-ル]— 5— [N— (4 フ ルオロー 3 ヒドロキシフエ二ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 ト リアゾール;3— [N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシフエ-ル)—N—メチルァミノ]—4 ーメチルー 5—(1ーメチルー 1 フエ-ルェチル)—4Η—1, 2, 4 トリァゾール; 3 — [N— (4 フルォロ 3 ヒドロキシフエ-ル)― N メチルァミノ] 5— [ 1— (4— ヒドロキシフエ-ル)一 1—メチルェチル ]—4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— (ァダマンタン一 1—ィル) 5— [N- (4—フルォロ一 3 ヒドロキシフエ-ル) N ーメチノレアミノ ] 4ーメチノレー 4H—1, 2, 4 卜リアゾーノレ; 3— [4 アミノー 2—(トリ フルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシフエ-ル) N— メチノレアミノ] 4ーメチノレー 4H— 1, 2, 4 卜リアゾーノレ; 3— [4 (ジメチノレアミノ) - 2- (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシフエ- ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4 ァセチ ルァミノ 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] 5— [N— (4 フルォロ 3 ヒドロキ シフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4 —エトキシカルボ-ルァミノ 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—フ ルオロー 3 ヒドロキシフエ二ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 ト リアゾール;3— [N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5 - [4—メタンスルホ -ルァミノ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4—メチル 4H — 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4 ベンゼンスルホ -ルァミノ 2— (トリフルォロメチ
ル)フエ-ル]— 5— [N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシフヱ-ル)—N—メチルァミノ] — 4—メチル 4H— 1, 2, 4—卜!;ァゾール; — N—Methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [4— (Dimethylamino) sulfo-lumino 2 ethoxyphenol] — 5 [N— (4 Hydroxyphenol) — N— Methylamino] — 4-methyl 4H— 1, 2, 4 triazole; 3— (4 amino 2 —Black mouth ring) 5— [N— (4-Hydroxyphenol) N-methylamino] —4—methyl 4H— 1, 2, 4 triazole; 3— [2 black mouth— 4— (dimethylamino) Phenol] — 5— [N— (4 hydroxyphenol) 1 N-methylamino] — 4-methyl 4H—1, 2, 4-triazolene; 3— (4 acetylenoamino 2-chlorophenol) 5— [N— (4 hydroxyphenol) — N-methylamino] — 4—Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Chloromethyl 4- (ethoxycarbolumino) phenol] — 5 — [N— (4 Hydroxyphenol) N-Methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— (2 Black —4—Methanesulfo-Laminophenol) 5— [N— (4 —Hydroxyphenol) N-methylamino] 4-methyl-4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— (4 Benzenesulfoamino-2-chlorophenol) 5— [N- (4-Hydroxyphenol) N-methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Black mouth— 4— (2 Morpholine— 4-Ilylacetyl) aminophenol] — 5— [N— (4-Hydroxyphenol) N-methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Chloromethyl 4-(2 Hydroxyacetyl) aminophenol] — 5— [N— (4-Hydroxyphenol) —N—Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Chloromethyl 4 -— (2 Hydroxyethyl) aminophenol] — 5— [N— (4-Hydroxyphenol) N-Methylamino] —4— Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Black-and-white 4-— (2-Oxoxazolidin — 3—Fille)] — 5— [N— (4-Hydroxyphenol) —N—Methylamino] —4 —Methyl mono 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 — (3 —Methoxyureido) Phenol] — 5— [N— (4-Hydroxy Phenol) N-Methylamino] — 4-Methyl 4H — 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Hydroxyureido) phenyl] — 5 — [N— (4 Hydroxyphenol) 1 N-methylamino] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4—Triazole; 3— (4 Aminosulfo-Lamino) 2 (Fuel) 5— [N— (4 Hydroxyphenyl) — N—Methylamino] — 4—Methyl—4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Chloromethyl 4- (Dimethylamino) sulfo-Laminophenol -L] — 5— [N— (4-Hydroxyphenyl) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3-— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) ) N-Methylamino] — 4—Methyl 5— [4-Troo 2 (trifluoromethyl) phenol] —4Η-1,2, 4 Triazole; 3— ( 2—Ethoxy 4 nitrophenol) 5— [N— (4 Fluoro 3 hydroxyphenol) — N—Methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 5) [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3-— [N— (4 Fluoro-3-hydroxyl ヱ-L) —N-Methylamino] — 5— [2— (Trifluoromethyl) phenol] —4-Methyl- 4H—1, 2, 4 Triazole; 3 -— [N— (4 Fluoro-3 hydroxyphenol- ) —N—Methylamino] — 5— [4 Hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenol] —4 —Methyl mono 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— (2 Monochrome 4-hydroxy phenol) 1) 5— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) N-methylamino] — 4—Methyl-4H- 1, 2, 4 Triazole; 3— [2— (Dimethylamino) phenol] — 5— [N— (4 fluoro 3-hydroxyphenyl) mono N-methylamino] — 4-methyl 4H—1, 2, 4 triazole; 3— [N— (4— Fluoro-3-hydroxyphenyl) —N-methylamino] —4-methyl-5- (1-methyl-1-phenylethyl) —4Η—1, 2, 4 triazole; 3 — [N— (4 fluoro-3 hydroxyphenol) ― N Methylamino] 5— [1— (4-Hydroxyphenol) 1 1-Methylethyl] —4-Methyl 4H-1, 2, 4 Triazole; 3— (Adamantane 1-yl) 5— [N- (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) N-methinoleamino] 4-methinolei 4H—1, 2, 4 ria zonole; 3— [4 amino-2- (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4— Fluoro-3-hydroxyphenol) N-Methinoreamino] 4-Methinore 4H— 1, 2, 4 卜 Ryazono 3— [4 (Dimethylolamino) -2- (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) — N-methylamino] — 4-methyl 4H— 1 , 2, 4 Triazole; 3— [4 Acetylamino 2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 Fluoro3 hydroxyphenyl) — N-Methylamino] — 4—Methyl—4H—1 , 2, 4 Triazole; 3— [4 —Ethoxycarbolamino 2- (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-Fluoro 3-hydroxyphenyl) mono N-methylamino] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) —N—Methylamino] — 5-[4—Methanesulfo-lamino 2- (trifluoro) Methyl) phenol] 4-methyl 4H — 1, 2, 4 triazole; 3— [4 benzenesulfo-lamino 2- Romechi ) Fuel] — 5— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) —N-methylamino] — 4-methyl 4H— 1, 2, 4-!! azole;
3— [4一(2 ジメチルアミノアセチル)アミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5 — [N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]—4—メチル 4 H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルォロ一 3 ヒドロキシフエ-ル)一 N— メチルァミノ]— 4—メチル—5— [4— (2—モルホリン— 4—ィルァセチル)アミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]—4Η—1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N— (4 フル ォロ一 3—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— [4— (2—ヒドロキシァセチ ル)アミノー 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾ ール; 3— [N— (4—フルォロ— 3—ヒドロキシフエ-ル) N メチルァミノ]— 5— [4 一(2 ヒドロキシェチル)アミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4ーメチルー 4 H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルォロ一 3 ヒドロキシフエ-ル)一 N— メチルァミノ]— 4—メチル—5— [4— (2—ォキソォキサゾリジン— 3—ィル)—2 (ト リフルォロメチル)フエ-ル ]—4Η—1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N—(4 フルォロ —3—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— [4— (3—メトキシウレイド) - 2- (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 -フルォロ 3—ヒドロキシフエ-ル) N メチルァミノ]— 5— [4— (3—ヒドロキ シゥレイド) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4ートリア ゾール;3— [4 アミノスルホ -ルアミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [ N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4 ァミノ一 2 エトキシフエ-ル)一 5— [N— (4 フ ルオロー 3 ヒドロキシフエ二ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 ト リアゾール;3— [4 (ジメチルァミノ)ー2 エトキシフエ-ル ]ー5— [N— (4 フル オロー 3 ヒドロキシフエ二ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリ ァゾール; 3— (4 ァセチルァミノ 2—エトキシフエ-ル) 5— [N— (4 フルォロ —3 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾ ール; 3 - [2 エトキシ 4 (エトキシカルボ-ルァミノ)フエ-ル] 5— [N— (4— フルオロー 3 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4
-トリァゾール; 3— [2—エトキシ 4 (メタンスルホ -ルァミノ)フエ-ル] 5— [N— (4 -フルォロ 3 ヒドロキシフエ-ル) N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2, 4 トリァゾール; 3— (4 ベンゼンスルホ -ルァミノ 2 エトキシフエ-ル)—5 — [N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]—4—メチル 4 H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 エトキシ— 4— (2 モルホリン— 4—ィルァセチ ル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4—フルォロ一 3—ヒドロキシフエ-ル) N—メチル ァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 エトキシ一 4— (2 ヒド ロキシァセチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4—フルォロ 3—ヒドロキシフエ-ル) — N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 エトキシ— 4— (2 ヒドロキシェチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 フルオロー 3 ヒドロキシ フエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4 (2-Dimethylaminoacetyl) amino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5 — [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) N-methylamino] —4-methyl-4 H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluoro-3 hydroxyphenol) 1 N—Methylamino] — 4—Methyl—5— [4— (2—morpholine—4-yllucetyl) amino-2 (Triflu) Fluoromethyl) phenol] —4Η-1,2,4 Triazole; 3— [N— (4 Fluoro 3-hydroxyphenol) N-Methylamino] — 5— [4— (2-Hydroxy) Acetyl) amino 2— (trifluoromethyl) phenol] — 4—methyl 4H—1, 2, 4 triazole; 3— [N— (4-fluoro-3-hydroxyphenyl) N Methylamino] — 5— [4 mono (2 hydroxyethyl) amino-2 (trifluoromethyl) phenol] 4-methyl-4 H— 1, 2, 4 Riazole; 3— [N— (4 fluoro-3-hydroxyphenol) -N-methylamino] — 4-methyl-5- [4 -— (2-oxoxazolidine-3-yl) -2 ( (Trifluoromethyl) phenol] —4Η-1,2,4 Triazole; 3— [N— (4 Fluoro—3—hydroxyphenol) N—Methylamino] — 5— [4— (3-Methoxyureido)- 2- (Trifluoromethyl) phenol] -4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) N Methylamino] — 5— [4— ( 3-Hydroxysulfide) 2 (Trifluoromethyl) phenol] -4-Methyl-4H-1,2,4-Triazole; 3- [4 Aminosulfolamino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5- [ N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) N-Methylamino] — 4-Methyl 4H 1, 2, 4 Triazole; 3-— (4 amino 1-2-Ethoxyphenyl) 1-5— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenyl) -1-N-methylamino] —4-methyl 4H—1, 2, 4 triazole; 3- [4 (dimethylamino)- 2-Ethoxyphenol] -5— [N— (4 Fluoro-3-hydroxyphenyl) -N-methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole; 3-— (4 Acetylamino 2-ethoxyphenol) ) 5— [N— (4 Fluoro-3 hydroxyphenol) 1 N-methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole; 3-[2 Ethoxy 4 (ethoxycarboamino) phenol 5] [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) 1 N-methylamino] — 4—methyl 4H—1, 2, 4 -Triazole; 3— [2-Ethoxy 4 (methanesulfo-lumino) phenol] 5— [N— (4-Fluoro 3 hydroxyphenol) N Methylamino] 4 Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— (4 Benzenesulfo-lumino 2 ethoxyphenol) —5 — [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) N-methylamino] —4-methyl 4 H— 1, 2, 4 triazole; 3— [2 Ethoxy-4— (2 morpholine-4-ylacetyl) aminophenol] — 5— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) N-methylamino] — 4-methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Ethoxyl 4— (2 Hydroxycetyl) aminophenol] — 5— [N— (4-Fluoro3-hydroxyphenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Ethoxy— 4— (2 Hydroxyethyl) aminophenol] — 5— [N— (4 Fluoro-3 hydroxyphenol) —N—Methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole;
3— [2 エトキシ— 4— (2—ォキソォキサゾリジン— 3—ィル)フエ-ル]— 5— [N— ( 3— [2 Ethoxy— 4— (2-Oxoxazolidin— 3—yl) phenol] — 5— [N— (
4 フルオロー 3 ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2 , 4 トリァゾール; 3— [2 エトキシ一 4— (3—メトキシウレイド)フエ-ル]— 5— [N - (4 フルオロー 3 ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1 , 2, 4 トリァゾール; 3— [4— (3 ベンジルォキシウレイド)一 2 エトキシフエ-ル] — 5— [N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル — 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 エトキシ一 4— (3 ヒドロキシウレイド)フエ -ル]— 5— [N— (4—フルォロ 3—ヒドロキシフエ-ル) N メチルァミノ]— 4— メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4 アミノスルホ -ルァミノ一 2 エトキシ フエ-ル)— 5— [N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシフエ-ル)—N—メチルァミノ] - 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4— (ジメチルァミノ)スルホ -ルァミノ - 2—エトキシフエ-ル] 5— [N— (4 フルォロ 3 ヒドロキシフエ-ル) N メ チルァミノ ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4 ァミノ一 2 クロロフ ェ -ル) 5— [N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4 —メチル— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 クロ口— 4— (ジメチルァミノ)フエ- ル]— 5— [N— (4—フルォロ 3—ヒドロキシフエ-ル) N メチルァミノ]— 4—メ チル— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4 ァセチルァミノ 2 クロ口フエ-ル)—
5- [N- (4—フルオロー 3—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチルー 4H- 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 クロ口— 4— (エトキシカルボ-ルァミノ)フエ- ル]— 5— [N— (4—フルォロ 3—ヒドロキシフエ-ル) N メチルァミノ]— 4—メ チルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3—(2 クロロー 4 メタンスルホニルァミノフエ -ル)— 5— [N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 4— メチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3—(4 ベンゼンスルホニルアミノー 2 クロ口 フエ-ル)— 5— [N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシフエ-ル)—N—メチルァミノ] - 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 クロ口一 4— (2 モルホリン一 4 —ィルァセチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4—フルォロ一 3—ヒドロキシフエ-ル) — N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2 クロ口一 4 - (2—ヒドロキシァセチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシ フエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2— クロ口一 4— (2 ヒドロキシェチノレ)ァミノフエ-ノレ 5— [N— (4 フノレオ口 3 ヒ ドロキシフエ二ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3 — [2 クロ口一 4— (2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル)フエ-ル]— 5— [N— (4— フルオロー 3 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 —トリァゾール; 3— [2 クロ口一 4— (3—メトキシウレイド)フエ-ル]— 5— [N— (4 —フルオロー 3 ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ; 4 Fluoro-3 hydroxyphenol) N-methylamino] — 4-methyl 4H— 1, 2, 4 triazole; 3— [2 ethoxy 4- (3-methoxyureido) phenol] — 5— [N-( 4 Fluoro-3 hydroxyphenyl) N-methylamino] — 4-methyl 4H— 1, 2, 4 triazole; 3— [4— (3 benzyloxyureido) 1-2 ethoxyphenol] — 5— [N— ( 4-Fluoro-3-hydroxyphenol) N-methylamino] — 4-methyl — 4H— 1, 2, 4 triazole; 3-— [2 ethoxy 4- (3-hydroxyureido) phenol] — 5— [N — (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) N Methylamino] — 4— Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— (4 Aminosulfo-Lamino-2-ethoxyphenol) — 5— [N— (4 —Fluoro-3-hydroxyphenol) —N-methylamino]-4-methyl 4H— 1, 2, 4 Triazol 3— [4- (dimethylamino) sulfo-lumino-2-ethoxyphenyl] 5— [N— (4 fluoro-3-hydroxyphenol) N-methylamino] -4-methyl-4-H-1,2,4 triazole; 3 — (4 amino-2-chlorophenol) 5— [N— (4-fluoro-3-hydroxyphenol) N-methylamino] — 4 —methyl— 4H— 1, 2, 4 triazole; 3— [2 Mouth— 4— (Dimethylamino) phenol] — 5— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) N Methylamino] — 4-Methyl— 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— (4 Acetylamino 2 black mouth) — 5- [N- (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) N-Methylamino] — 4—Methyl-4H- 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Black mouth — 4— (Ethoxycarbolamino) phenol ] — 5— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) N Methylamino] — 4—Methyloo 4H—1, 2, 4 Triazole; 3— (2 Chloro-4-methanesulfonylaminophenol) — 5— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) —N-Methylamino] — 4— Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3— (4 Benzenesulfonylamino-2 black mouth) — 5— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) —N-Methylamino]-4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Black mouth 4— (2 Morpholine 1 4 — Ylacetyl) aminophenol] — 5— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) — N-methylamino] — 4— Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2 Black Mouth 4-(2-Hydroxyacetyl) aminophenol] — 5— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) — N— Methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2— Black mouth 4— (2 Hydroxyenole) aminophenol-Nole 5— [N— (4 Funoleo mouth 3 Hydroxyl phenyl) — N-Methylamino] — 4—Methyl—4H—1, 2, 4 Triazole; 3 — [2 Black 4— (2-Oxoxazolidine 1-yl) phenol] — 5— [N— (4-Fluoro-3 hydroxyphenol) 1 N-methylamino] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 —Triazole; 3— [2 Cross mouth 4— (3-Methoxyureido) phenol ] — 5— [N— (4 —Fluoro-3 hydroxyphenol) N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4-Triazolene;
3— [2 クロ口一 4— (3 ヒドロキシウレイド)フエ-ル] 5— [N— (4 フルォロ 3 —ヒドロキシフエ二ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール ; 3— (4 アミノスルホ -ルァミノ 2—クロ口フエ-ル) 5— [N— (4 フルォロ 3 —ヒドロキシフエ二ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール ; 3— [2 クロ口一 4— (ジメチルァミノ)スルホ -ルァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 フ ルオロー 3 ヒドロキシフエ二ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 ト リアゾール;3— [N— (3—ヒドロキシ— 4—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 4— メチル—5— [4 -トロ 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4H—1, 2, 4ートリア ゾール;3— [N— (3 ヒドロキシ— 4—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— [2
(トリフルォロメチル)フエ-ル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N - (3—ヒドロキシ一 4—メチルフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— [4 ヒドロキシ一 2 —(トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— (2 —クロ口一 4—ヒドロキシフエ-ノレ) 5— [N— (3—ヒドロキシ一 4—メチノレフエ-ノレ) — N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [2— (ジメチル ァミノ)フエ-ル]— 5— [N— (3—ヒドロキシ一 4—メチルフエ-ル) N—メチルァミノ ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (3 ヒドロキシ一 4—メチルフ ェ -ル)—N—メチルァミノ]— 4—メチル—5— (1—メチル—1—フエ-ルェチル) 4H- 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (3 ヒドロキシ一 4—メチルフエ-ル)一 N—メ チルァミノ]— 5— [1— (4 ヒドロキシフエ-ル)— 1—メチルェチル]—4—メチル— 4H- 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (ァダマンタン一 1—ィル) 5— [N- (3 クロ口一 4 —ヒドロキシフエ二ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール ; 3— [4—アミノー 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (3—ヒドロキシ一 4 —メチルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3 3— [2 Black mouth 4— (3 Hydroxyureido) phenol] 5— [N— (4 Fluoro 3 —hydroxyphenyl) — N-Methylamino] — 4—Methyl—4H—1, 2, 4 Triazole: 3— (4 Aminosulfo-Luamino 2-Chroophthalate) 5— [N— (4 Fluoro 3-hydroxyphenyl) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole ; 3— [2 Black 4-(Dimethylamino) sulfo-Luaminophenol] — 5— [N— (4 Fluoro 3 Hydroxyphenyl) 1 N-Methylamino] — 4 -Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (3-Hydroxy—4-Methylphenol) —N—Methylamino] — 4—Methyl—5— [4-Tro-2- (trifluoromethyl) phenol] — 4H —1, 2, 4-Triazole; 3— [N— (3 Hydroxy-4-methylphenol) —N-Methylamino] — 5— [2 (Trifluoromethyl) phenol] -4-Methyl-4H-1, 2, 4 Triazole; 3- [N-(3-Hydroxyl 4-methylphenol) N-Methylamino] -5- [4 Hydroxyl 2 — (Trifluoromethyl) phenol] — 4—Methyl—4H—1, 2, 4 Triazole; 3— (2 —Black mouth 4-hydroxyphenol) 5— [N— (3-Hydroxy one 4-Methylenophenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [2— (Dimethylamino) phenol] — 5— [N— (3-hydroxy 1 4— Methylphenol) N-Methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (3 Hydroxy-4-methylphenol) —N—Methylamino] — 4—Methyl-5— ( 1-Methyl-1-phenyl) 4H- 1, 2, 4 Triazole; 3-— [N— (3 Hydroxy 4-methylphenol) 1 N-methylamino] — 5 [1— (4 Hydroxyphenyl) — 1—Methylethyl] —4—Methyl—4H- 1, 2, 4 Triazole; 3— (Adamantane 1—yl) 5— [N- (3 Black 4 1 —Hydroxyphenyl) — N-Methylamino] — 4—Methyl—4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [4-Amino-2- (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— ( 3—Hydroxy mono 4 —methylphenol) — N-methylamino] — 4-methyl-4H—1, 2, 4 triazole; 3
[4 (ジメチルァミノ) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル]ー4ーメチルー 5— [N — (3—ヒドロキシ一 4—メチルフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4H—1, 2, 4 トリア ゾール;3— [4 ァセチルアミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N— (3 —ヒドロキシ一 4—メチルフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 —トリァゾール; 3— [4— (エトキシカルボ-ル)アミノー 2— (トリフルォロメチル)フエ- ル]— 5— [N— (3—ヒドロキシ一 4—メチルフエ-ル) N—メチルァミノ]—4—メチ ルー 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4— (2 ヒドロキシァセチル)アミノー 2— (トリ フルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (3—ヒドロキシ一 4—メチルフエ-ル) N—メ チノレアミノ] 4ーメチノレー 4H— 1, 2, 4 トリァゾーノレ; 3— [4一(2 ジメチノレアミノ ァセチル)アミノー 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (3—ヒドロキシ一 4 —メチルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3 [4 (Dimethylamino) 2 (Trifluoromethyl) phenol] -4-Methyl-5- [N — (3-Hydroxy-1 4-methylphenol) 1 N-Methylamino] — 4H—1, 2, 4 Triazole 3— [4 acetylamino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (3 —hydroxy 1-methylphenyl) 1 N-methylamino] — 4—methyl 4H—1, 2, 4 — Triazole; 3— [4— (Ethoxycarbol) amino-2- (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (3-hydroxy-4-methylphenol) N-methylamino] —4— Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [4— (2 Hydroxyacetyl) amino-2— (Trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (3-hydroxy-1,4-methylphenol) N-Methylolamino] 4-Methanole 4H— 1, 2, 4 Triazolene; 3— [4 1 (2 Dimethylolamino) Til) amino-2- (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (3-hydroxy-4-methyl) -N-methylamino] — 4-methyl-4H—1, 2, 4 triazole 3
[4一(2 ヒドロキシェチル)アミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N— (3 ヒドロキシ— 4—メチルフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル— 4H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ;
[0144] 3— [N— (3 ヒドロキシ一 4—メチルフエ-ル) N—メチルァミノ]—4—メチル 5 [4一(2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル)ー2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4H- 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (3 ヒドロキシ一 4—メチルフエ-ル)一 N—メ チルァミノ ]ー5— [4一(3—メトキシゥレイド) - 2- (トリフルォロメチル)フエ-ル]ー4 ーメチノレー 4H— 1, 2, 4 トリァゾーノレ; 3— [N—(3 クロロー 4ーヒドロキシフエ二 ル)—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— [2— (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4H —1, 2, 4 トリァゾーノレ; 3—[N— (3 クロロー 4ーヒドロキシフエ二ノレ) N—メチ ルァミノ]— 4—メチル—5— [2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4H—1, 2, 4 トリ ァゾール; 3— [N— (3—クロ口一 4—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— [ 4 ヒドロキシ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリ ァゾーノレ; 3— (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ノレ) 5— [N— (3 クロ口一 4 ヒド ロキシフエ二ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (3—クロ口一 4—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— [2— (ジメチル ァミノ)フエ-ル]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (3 クロ口— 4 -ヒドロキシフエ-ル) N メチルァミノ] 4 メチル 5— ( 1 メチル 1 フエ -ルェチル) 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (3 クロ口一 4 ヒドロキシフ ェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— [1— (4—ヒドロキシフエ-ル)— 1—メチルェチル] — 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (ァダマンタン一 1—ィル) 5— [N- (3—クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾール、及びそれらの製薬学上許容される塩、プロドラッグまたはそれらの 溶媒和物。 [4 (2-Hydroxyethyl) amino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (3 Hydroxy-4-methylphenol) N-methylamino] — 4-methyl-4H— 1, 2 , 4-triazonore; [0144] 3— [N— (3 Hydroxy 4-methylphenol) N-Methylamino] —4-Methyl 5 [4 (2-oxoxazolidine 3-yl) -2 (trifluoromethyl) Phenyl] 4H- 1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (3 Hydroxy 4-methylphenol) 1 N-Methylamino] -5— [4 1 (3-Methoxyureido)-2- (Trifluoromethyl) phenol] -4-Methylenole 4H— 1, 2, 4 Triazolene; 3— [N— (3 Chloro-4-hydroxyphenol) —N-methylamino] —4-methyl-5— [2— (Trifluoromethyl) phenol] 4H —1, 2, 4 Triazolene; 3— [N— (3 Chloro-4-hydroxyphenenole) N—Methylamino] — 4—Methyl-5— [2— (Trifluoro) (Romethyl) phenol] — 4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (3-hydroxyphenol) N-methylamino] — 5— [4 Hydro 2— (Trifluoromethyl) phenol] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 Triazolone; 3— (2 x 1 4-hydroxyphenol) 5— [N— (3 x 1) 4-Hydroxyphenyl) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (3-Hydroxyphenol) N-Methylamino] — 5 — [2— (Dimethylamino) phenol] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (3 × 4 —hydroxyphenol) N Methylamino] 4 Methyl 5— ( 1 Methyl 1 phe-ruetyl) 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (3 chlorophenyl) 4-N-methylamino] — 5— [1— (4-Hydroxy phe- ) — 1-Methylethyl] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— (Adamantane 1—yl) 5— [N- (3—Black 1 4-hydroxyphenol) 1 N— Chiruamino] - 4-methyl-4H-1, 2, 4 Toriazoru, and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs or solvates thereof.
また同様に請求する化合物群は、表 5に記載の化合物群も含まれる。化合物定義 は表 5に記載のものと同様である。 Similarly, the claimed compound groups also include the compound groups listed in Table 5. The compound definition is the same as described in Table 5.
[0145] <態様 10— 1 > [0145] <Aspect 10— 1>
3— [N— (4—フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ]— 5— [4—ヒドロキシ一 2— (トリ フルォロメチル)フエ-ル ] 4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [4ーヒドロ キシ— 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4—メチル—5— {N—メチル—N— [3— ( トリフルォロメチル)フエ-ル]アミノ}— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (2 クロ口—
4—ヒドロキシフエ-ル) 4—メチル 5— {N—メチル N— [3— (トリフルォロメチ ル)フエ-ル]ァミノ }— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 ヒドロキシフエ-ル )—N—メチルァミノ]—4—メチル 5— [4 -トロ一 2— (トリフルォロメチル)フエ- ル] 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (2 エトキシ— 4 -トロフエ-ル)— 5— [N — (4 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリア ゾーノレ; 3— (2 クロ口一 4 -トロフエ-ノレ) 5— [N— (4 ヒドロキシフエ-ノレ) - N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルォ 口一 3—ヒドロキシフエ-ノレ) N メチノレアミノ]— 4—メチノレ 5— [4— -トロ一 2— ( トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— (2 エトキシ— 4— ニトロフエ-ル) 5— [N— (4—フルォロ一 3—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルアミ ノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (2 クロ口一 4 -トロフエ-ル) — 5— [N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル -4H- 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルォロ一 3 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 5— [4 ヒドロキシ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]—4—メ チル一 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ル)一 5— [ N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H —1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (3 ヒドロキシ一 3—メチルフエ-ル)一 N—メチ ルァミノ]—4—メチル 5— [4 -トロ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N— (3 ヒドロキシー4 メチルフエ-ル) N—メチル ァミノ]— 5— [4 ヒドロキシ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4—メチル 4H —1, 2, 4 トリァゾール; 3— (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ル)一 5— [N— (3— ヒドロキシ一 4—メチルフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 ト リアゾール;3— [N— (3—クロ口一 4—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— [4 ヒドロキシ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 ト リアゾーノレ; 3— (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ノレ) 5— [N— (3 クロ口一 4 ヒド ロキシフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール、及 びそれらの製薬学上許容される塩、プロドラッグまたはそれらの溶媒和物。 3— [N— (4-Fluorophenyl) N-methylamino] — 5— [4-hydroxy-1- (trifluoromethyl) phenol] 4-methyl-4H—1, 2, 4 triazole; Xyl-2-(trifluoromethyl) phenol] — 4-methyl-5- {N-methyl-N— [3-— (trifluoromethyl) phenol] amino} — 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— (2 Black mouth— 4-hydroxyphenyl) 4-methyl 5— {N-methyl N— [3- (trifluoromethyl) phenol] amino} — 4H— 1, 2, 4 triazole; 3— [N— (4 hydroxyphenol) -L) —N—Methylamino] —4—Methyl 5— [4-Toro 2- (trifluoromethyl) phenol] 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— (2 Ethoxy—4-Trophe- ) — 5— [N — (4 Hydroxyphenol) 1 N-methylamino] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 Tria Zonole; 3— (2 Chloro 1-trophe-nore) 5— [ N— (4 Hydroxyphenol) -N—Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluoro-3-hydroxyphenol-Nole) N Methylenoamino] — 4— Methinole 5— [4—-Toro 2— (trifluoromethyl) phenol] — 4H—1, 2, 4 Triazole; 3— (2 Ethoxy—4—Nitrophenol) 5— [N— (4 — 1-hydroxyphenol) N-methylamino] — 4—methyl 4H— 1, 2, 4 triazole; 3— (2-chlorophenol 4-trophenol) — 5— [N— (4-fluoro- 3—Hydroxyphenol) N-Methylamino] — 4—Methyl-4H- 1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluoro-3-hydroxyphenol) -1 N-Methylamino] — 5— [4 Hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenol] —4-Methyl-4-H-4, 1, 2, 4 Triazole; 3-— (2-Black 4-hydroxyphenol) 1-5— [N— (4 —Fluoro-3-hydroxyphenyl) N-methylamino] — 4-methyl-4H —1, 2, 4 triazole; 3— [N— (3 hydroxy-1-methylphenyl) -one N-methylamino] —4— Methyl 5— [4-Tro-2- (trifluoromethyl) phenol] 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (3 Hydroxy-4-methylphenol) N Methyl amino] — 5— [4 Hydroxy 2- (trifluoromethyl) phenol] 4—Methyl 4H —1, 2, 4 Triazole; 3— (2 Monochloro 4-hydroxy phenol) 1 5— [N— (3-hydroxy-1-4-methylphenol) -N-methylamino] — 4-methyl-4H—1, 2, 4-triazole; 3 -— [N— (3--monophenyl 4-hydroxyphenol) ) N-Methylamino] — 5— [4 Hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenol] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4 Triazonole; 3— (2 Monochloro 4-hydroxyphenol) ) 5— [N— (3 Hydroxyphenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole, and their pharmaceutically acceptable salts and prodrugs Or a solvate thereof.
く態様 10— 2>
3— [N— (4—フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ]— 5— (4—ヒドロキシ一 2—メト キシフエ-ル)一 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (2 クロ口一 4 ヒド ロキシフエ-ル)— 5— [N— (4—フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]—4—メチル — 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4 ヒドロキシ一 2—メトキシフエ-ル)一 5— [NEmbodiment 10-2> 3— [N— (4-Fluorophenol) N-methylamino] — 5— (4-hydroxy-2-methoxyphenol) 4-methyl 4H— 1, 2, 4 triazole; 4-Hydroxyphenyl) — 5— [N— (4-Fluorophenol) —N-Methylamino] —4-Methyl — 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3-— (4 Hydroxy-2-methoxyphenyl) ) One 5— [N
— (4—メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾ ール; 3— [N— (4—フルオロー 3—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— (4—ヒ ドロキシ一 2—メトキシフエ-ル)一 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N - (4—フルォロ一 3—メトキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— (4—ヒドロキシ一 2 ーメトキシフエ-ル)ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3—(4 フルオロー 2—メトキシフエ-ル) 5— [N— (4 ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]—4— メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (4 ヒドロキシ一 2—メトキシフエ二ル)一 5— (4-Methoxyphenol) -N-methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4-Fluoro-3-methylphenol) —N-Methylamino] — 5 — (4-Hydroxy-2-methoxyphenyl) 1-4-Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N-(4-Fluoro-3-methoxyphenol) N-Methylamino] — 5— ( 4-Hydroxy-1-methoxyphenyl) -4-methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3 -— (4 Fluoro-2-methoxyphenol) 5— [N— (4-hydroxyphenol) N-methylamino] -4 — Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— (4 Hydroxy 2-methoxyphenyl) 1 5
— [N— (4 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4— トリァゾーノレ; 3—(2 クロロー 4ーヒドロキシフエ-ノレ) 5— [N—(4ーヒドロキシフエ -ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— (2 クロ口 —4—フルオロフェ -ル)— 5— [N— (4—ヒドロキシフエ-ル)—N—メチルァミノ] - 4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N—(4 フルオロー 3 ヒドロキシフ ェ -ル) N—メチルァミノ]— 5— (4 フルオロー 2—メトキシフエ-ル) 4—メチル -4H- 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルォロ一 3 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 5— (4 ヒドロキシ一 2—メトキシフエ-ル) 4—メチル 4H— 1 , 2, 4 トリァゾーノレ; 3— (2 クロ口一 4 フノレオ口フエ-ノレ)一 5— [N— (4 フノレ オロー 3 ヒドロキシフエ二ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリ ァゾール、及びそれらの製薬学上許容される塩、プロドラッグまたはそれらの溶媒和 物。 — [N— (4-Hydroxyphenol) -N-methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4— Triazolene; 3— (2 Chloro-4-hydroxyphenol) 5— [N— (4-Hydroxyphenol) ) N-Methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— (2 Black mouth —4-Fluorophenol) — 5— [N— (4-Hydroxyphenol) —N-Methylamino] -4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluoro-3-hydroxyphenol) N-Methylamino] — 5— (4 Fluoro-2-methoxyphenol) 4-Methyl-4H-1 , 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluoro-3-hydroxyphenol) -N-Methylamino] — 5— (4-hydroxy-2-methoxyphenol) 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazolone 3— (2 Black mouth 4 Funoleo mouth Hue-Nore) One 5— [N— (4 Funore Oro 3 Hydroxy Hue Le) Single N- Mechiruamino] - 4-methyl-4H-1, 2, 4 tri Azoru, and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs or their solvate thereof.
<態様 10— 3 > <Aspect 10-3>
3— [Ν— (4—フルオロフェ -ル) Ν—メチルァミノ]— 5 [1— (4—ヒドロキシフエ -ル) 1—メチルェチル]— 4—メチル 4Η— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [1— (4 -ヒドロキシフエ-ル) 1 メチルェチル] 4 メチル 5— { Ν メチル Ν— [3 —(トリフルォロメチル)フエ-ル]アミノ}— 4Η— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [Ν— (4
-ヒドロキシフエ-ル) N メチルァミノ] 4 メチル 5— ( 1 メチル 1 フエ- ルェチル)—4Η—1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N— (4 ヒドロキシフエ-ル) N— メチルァミノ]— 5— [1— (4 ヒドロキシフエ-ル)— 1—メチルェチル]—4—メチル -4H- 1 , 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (4 フルォロ一 3 ヒドロキシフエ-ル)一 N -メチルァミノ] 4 メチル 5— ( 1 メチル 1 フエ-ルェチル) 4H— 1 , 2 , 4—トリァゾール; 3— [N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルアミ ノ]— 5— [1— (4 ヒドロキシフエ-ル) 1—メチルェチル] 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール; 3— [N— (3 ヒドロキシ一 4—メチルフエ-ル) N—メチルアミ ノ]— 4—メチル 5— (1—メチル 1—フエ-ルェチル)— 4H— 1, 2, 4 トリァゾー ル; 3— [N— (3 ヒドロキシ— 4—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— [1— (4 ーヒドロキシフエ-ル)ー1 メチルェチル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾー ル; 3— [N— (3—クロ口一 4—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]—4—メチル一 5—(1ーメチルー1ーフェ-ルェチル)ー411 1, 2, 4 トリァゾール; 3—[N—(3 —クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— [1— (4 ヒドロキシフエ -ル) 1—メチルェチル]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール、及びそれら の製薬学上許容される塩、プロドラッグまたはそれらの溶媒和物。 3— [Ν— (4-Fluorophenol) Ν-Methylamino] — 5 [1— (4-Hydroxyphenol) 1-methylethyl] — 4-Methyl 4Η— 1, 2, 4 Triazole; 3— [1 — (4-Hydroxyphenol) 1 Methylethyl] 4 Methyl 5— {Ν Methyl Ν— [3 — (Trifluoromethyl) phenol] amino} — 4Η— 1, 2, 4 Triazole; 3— [Ν - (Four -Hydroxyphenol) N Methylamino] 4 Methyl 5— (1 Methyl 1 Phenylethyl) —4Η—1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Hydroxyphenol) N—Methylamino] — 5— [1— (4 Hydroxyphenol) — 1-Methylethyl] —4-Methyl-4H- 1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (4 Fluoro-3-hydroxyphenol) -N-Methylamino] 4 Methyl 5— (1 Methyl 1 Phenol) 4H— 1, 2, 4—Triazole; 3— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) N—Methylamino] — 5— [1— (4 Hydroxyphenyl) 1-methylethyl] 4-methyl 4H— 1, 2, 4 triazole; 3-— [N— (3-hydroxy-4-methylphenol) N-methylamino] — 4-methyl-5— (1— Methyl 1-phenol) -4H— 1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (3 Hydroxy-4-methylphenol) —N-Methyla NO] — 5— [1— (4-Hydroxyphenol) -1 Methylethyl] -4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (3--Dichlorophenol 4-hydroxyphenol) N —Methylamino] —4—Methyl 1-5— (1-Methyl-1-Fe-ruethyl) -411 1, 2, 4 Triazole; 3— [N— (3 —Kuroguchi 1-hydroxyphenol) N—Methylamino] — 5 — [1— (4 Hydroxyphenol) 1-methylethyl] — 4-methyl 4H— 1, 2, 4 triazole, and pharmaceutically acceptable salts, prodrugs or solvates thereof.
[0148] 以上の態様 1〜10における各基について説明する。 [0148] Each group in the above embodiments 1 to 10 will be described.
以上の Ri〜Ruにおける置換基群の 、ずれかにお 、て特に断らない限り、 「ァリール」との表現は、単環式もしくは縮合環式の 6〜: LO員環ァリール基を表し、 「脂環式炭化水素基」との表現は、飽和もしくは部分的に不飽和の炭素数 3〜10の 飽和の単環式、縮合環式もしくは架橋環式脂環式炭化水素基を表し、例えばシクロ プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへキセ- ル基、ビシクロォクチル基、ノルァダマンチル基、ァダマンチル基等が挙げられる。 The substituent group in the above Ri~R u, tail or deviation, unless otherwise stated Te, the expression "Ariru" refers to monocyclic or fused cyclic 6 of: represents a LO-membered ring Ariru group, The expression “alicyclic hydrocarbon group” represents a saturated or partially unsaturated, saturated monocyclic, fused or bridged cyclic alicyclic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, for example Examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexyl group, a bicyclooctyl group, a noradamantyl group, and an adamantyl group.
[0149] 「C アルキル基」としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基 [0149] Examples of the "C alkyl group" include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
1〜6 1-6
、ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、ペンチル基、イソペン チル基、ネオペンチル基、 tert ペンチル基、 1 メチルブチル基、 2—メチルブチ ル基、 1,2—ジメチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル基、 1ーメチルペンチル 基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1, 1ージメチルブチル基、 1,2—
ジメチルブチル基、 2, 2 ジメチルブチル基、 1,3 ジメチルブチル基、 2, 3 ジメチ ルブチル基、 3,3 ジメチルブチル基、 1—ェチルブチル基、 2 ェチルブチル基、 1 , 1,2—トリメチルプロピル基、 1,2,2—トリメチルプロピル基、 1—ェチル—1—メチル プロピル基、 1—ェチル— 2—メチルプロピル基等が挙げられる。 Butyl group, isobutyl group, sec butyl group, tert butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert pentyl group, 1 methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group , Isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2— Dimethylbutyl group, 2,2 Dimethylbutyl group, 1,3 Dimethylbutyl group, 2,3 Dimethylbutyl group, 3,3 Dimethylbutyl group, 1-Ethylbutyl group, 2 Ethylbutyl group, 1,1,2-Trimethylpropyl group 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-1-methylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group and the like.
[0150] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子である。 [0150] "Halogen atom" refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
「トリハロゲノメチル基」としては、トリフルォロメチル基、トリクロロメチル基等が挙げら れ、好ましくはトリフルォロメチル基である。 Examples of the “trihalogenomethyl group” include a trifluoromethyl group and a trichloromethyl group, and a trifluoromethyl group is preferable.
「C アルコキシ基」としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ Examples of the “C alkoxy group” include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropyl group.
1〜6 1-6
ポキシ基、ブトキシ基、 sec ブトキシ基、 tert ブトキシ基、ペンチルォキシ基、 1,2 ジメチルプロピルォキシ基、 1 , 1 ジメチルプロピルォキシ基、 2, 2—ジメチルプロ ピルォキシ基、 2—ェチルプロピルォキシ基、へキシルォキシ基、 1,2—ジメチルブチ ルォキシ基、 2,3 ジメチルブチルォキシ基、 1,3 ジメチルブチルォキシ基、 1ーェ チルー 2—メチルプロピルォキシ基、 1ーメチルー 2—ェチルプロピルォキシ基等が 挙げられる。 Poxy group, butoxy group, sec butoxy group, tert butoxy group, pentyloxy group, 1,2 dimethylpropyloxy group, 1,1 dimethylpropyloxy group, 2,2-dimethylpropyloxy group, 2-ethylpropyloxy Xyl, Hexyloxy, 1,2-Dimethylbutoxy, 2,3 Dimethylbutoxy, 1,3 Dimethylbutoxy, 1-ethyl-2-methylpropyloxy, 1-methyl-2- And propylpropyloxy group.
[0151] 「N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素 炭化水素基」としては、ピロリジ -ル基、テトラヒドロフリル基、ォキサゾリジニル基、ピ ペリジル基、テトラヒドロビラ-ル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピぺラジ ニル基等が挙げられる。 [0151] "5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S" includes pyrrolidyl group, tetrahydrofuryl group, oxazolidinyl group Piperidyl group, tetrahydrovinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, piperazinyl group and the like.
「N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素 炭化水素基で置換されて ヽる C アルキル基」としては、モルホリノメチル基、ピペリ “C alkyl group substituted with a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, S” includes a morpholinomethyl group, piperi
1〜6 1-6
ジノメチル基等が挙げられる。 Examples include a dinomethyl group.
[0152] 「ヒドロキシ C アルキル基」としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基等が挙 [0152] "Hydroxy C alkyl group" includes hydroxymethyl group, hydroxyethyl group and the like.
1〜6 1-6
げられる。 I can get lost.
「c アルコキシ C アルキル基」としては、メトキシメチル基、メトキシェチル基等が Examples of “c alkoxy C alkyl group” include methoxymethyl group, methoxyethyl group, and the like.
1〜6 1〜6 1-6 1-6
挙げられる。 Can be mentioned.
「窒素原子上の水素原子が c アルキル基でモノー若しくはジー置換されていても "Even if the hydrogen atom on the nitrogen atom is mono- or disubstituted with a c alkyl group
1〜6 1-6
よ!ヽァミノ C アルキル基」としては、アミノメチル基、ジメチルアミノエチル基等が挙 YO! Camino alkyl group includes aminomethyl group, dimethylaminoethyl group, etc.
1〜6 1-6
げられる。
「窒素原子上の水素原子が c アルキル基でモノー若しくはジー置換されていてもI can get lost. "Even if the hydrogen atom on the nitrogen atom is mono- or disubstituted with a c alkyl group
1〜6 1-6
よいアミノ基」としては、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基等が挙げられる。 Examples of the “good amino group” include a methylamino group and a dimethylamino group.
「窒素原子上の水素原子が c アルキル基若しくはフエニル基力 任意に選ばれる “The hydrogen atom on the nitrogen atom is arbitrarily selected from the alkyl group or phenyl group.
1〜6 1-6
基で 1—2個置換されていてもよいアミノ基」としては、メチルァミノ基、フエ-ルァミノ 基等が挙げられる。 Examples of the “amino group optionally substituted by 1 to 2 groups” include a methylamino group and a phenolamino group.
「窒素原子上の水素原子が C アルキル基でモノー若しくはジー置換されていても “Even if the hydrogen atom on the nitrogen atom is mono- or disubstituted with a C alkyl group
1〜6 1-6
よ!/ヽァミノカルボニル C アルキル基」としては、ァミノカルボニルメチル基、ジメチル Yo! / Aminocarbonyl C alkyl group includes aminoaminomethyl group, dimethyl group
1〜6 1-6
ァミノカルボ-ルェチル基等が挙げられる。 Examples thereof include an aminocarbo-ruethyl group.
「ァリール C アルキル基」としては、ベンジル基、フエネチル基、 ひもしくは j8—ナフ “Aryl C alkyl group” includes benzyl group, phenethyl group, or j8-naphth
1〜6 1-6
チルメチル基等が挙げられる。 A tilmethyl group etc. are mentioned.
「フエ-ル c アルキル基」としては、ァセチル基、プロピオ-ル基、ブチリル基、バレ “Phenol c alkyl group” includes a acetyl group, propiol group, butyryl group,
1〜6 1-6
リル基、イソバレリル基、ビバロイル基、力プロィル基などの炭素数 2〜6の脂肪族飽 和カルボン酸から誘導される基、アタリロイル基、プロピオロイル基、メタクリロイル基、 クロトノィル基、イソクロトノィル基などの炭素数 3〜6の脂肪族不飽和カルボン酸から 誘導される基等が挙げられる。 Groups derived from aliphatic saturated carboxylic acids having 2 to 6 carbon atoms, such as ryl, isovaleryl, bivaloyl, and force-propyl groups, carbon numbers such as attalyloyl, propioroyl, methacryloyl, crotonol, and isocrotonol And groups derived from 3 to 6 aliphatic unsaturated carboxylic acids.
「C アルコキシカルボ-ル基」としては、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル Examples of the “C alkoxy carbo group” include a methoxy carbo group and an ethoxy carbo group.
1〜6 1-6
基等が挙げられる。 Groups and the like.
「C アルキルカルボ-ルァミノ基」としては、メチルカルボ-ルァミノ基、ブチルカル “C alkyl carbolumino group” includes methyl carbolumino group, butyl carboxy group
1〜6 1-6
ボニルァミノ基等が挙げられる。 Bonylamino group and the like can be mentioned.
「窒素原子上の水素原子が c アルキル基でモノーもしくはジー置換されていてもよ “The hydrogen atom on the nitrogen atom may be mono- or disubstituted with a c alkyl group.
1〜6 1-6
ぃァミノカルボ-ル基」としては、ジメチルァミノカルボニル基等が挙げられる。 Examples of the “aminocarbonyl group” include a dimethylaminocarbonyl group.
「窒素原子上の水素原子が C アルキル基で 1 2個置換されて 、てもよ 、ァミノ力 "If the hydrogen atom on the nitrogen atom is replaced by 12 alkyl groups, the amino force
1〜6 1-6
ルポ二ル基」としては、メチルァミノカルボニル基等が挙げられる。 “Luponyl group” includes methylaminocarbonyl group and the like.
「窒素原子上の水素原子が c アルキル基でモノーもしくはジー置換されていてもよ “The hydrogen atom on the nitrogen atom may be mono- or disubstituted with a c alkyl group.
1〜6 1-6
いアミノスルホ -ル基」としては、ジメチルアミノスルホ -ル基等が挙げられる。 Examples of the “aminosulfol group” include a dimethylaminosulfol group.
「窒素原子を含んで N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ原子を 1〜2個含んでいる 5 〜7員脂環式複素環を形成してもよいアミノカルボ-ル基」としては、モルホリノカルボ -ル基、ピペリジノカルボニル基等が挙げられる。
「c アルキルカルボ-ルォキシ c アルキル基」としては、ァセトキシメチル基等がExamples of the morpholino include a nitrolino group which may form a 5- to 7-membered alicyclic heterocycle containing a nitrogen atom and 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0 and S. Examples thereof include a carbo group and a piperidinocarbonyl group. Examples of the “c alkyl carbo-loxy c alkyl group” include a acetomethyl group and the like.
1〜6 1〜6 1-6 1-6
挙げられる。 Can be mentioned.
「c アルコキシカルボ-ル C アルキル基」としては、メトキシカルボ-ルメチル基 “C alkoxycarbol C alkyl group” includes a methoxycarboromethyl group
1〜6 1〜6 1-6 1-6
等が挙げられる。 Etc.
「c アルコキシァミノカルボ-ル基」としては、メトキシァミノカルボ-ル基、エトキシ The “c alkoxyaminocarbol group” includes methoxyaminocarbol group, ethoxy
1〜6 1-6
ァミノカルボ-ル基等が挙げられる。 Examples thereof include an aminocarbonyl group.
「c アルキルスルホ-ル基」としては、メタンスルホ-ル基、ブタンスルホ -ル基等が “C alkylsulfol group” includes methanesulfol group, butanesulfol group, etc.
1〜6 1-6
挙げられる。 Can be mentioned.
「c アルキルスルホ -ルァミノ基」としては、メタンスルホ -ルァミノ基、ブタンスルホ The “c alkylsulfo-lumino group” includes methanesulfo-lumino group, butanesulfo group.
1〜6 1-6
-ルァミノ基等が挙げられる。 -Luamino group etc. are mentioned.
「C アルキルスルホ-ル C アルキル基」としては、メタンスルホ-ルメチル基、エタ “C alkylsulfol C alkyl group” includes methanesulfolmethyl group,
1〜6 1〜6 1-6 1-6
ンスルホニルブチル基等が挙げられる。 And n-sulfonylbutyl group.
「c アルキルチオ基」としては、メチルチオ基、ェチルチオ基等が挙げられる。 Examples of the “c alkylthio group” include a methylthio group and an ethylthio group.
1〜6 1-6
「ァミノカルボニル C アルキル基」としては、ァミノカルボニルメチル基、ァミノカルボ The “aminocarbonyl C alkyl group” includes an aminocarbonylmethyl group, an aminocarbo
1〜6 1-6
-ルェチル基等が挙げられる。 -Ruetyl group and the like.
「c アルコキシ基又は水酸基で置換されて 、てもよ 、ベンジルォキシ基」としては、 “C substituted with an alkoxy group or a hydroxyl group, which may be a benzyloxy group”
1〜6 1-6
1—メトキシベンジルォキシ基、 1—ヒドロキシベンジルォキシ基等が挙げられる。 Examples include 1-methoxybenzyloxy group, 1-hydroxybenzyloxy group and the like.
「c アルコキシ基又は水酸基で置換されて 、てもよ 、フエノキシ基」としては、 1—メ“C substituted with an alkoxy group or a hydroxyl group and may be a phenoxy group” includes 1-me
1〜6 1-6
トキシフエノキシ基、 1ーヒドロキシフエノキシ基等が挙げられる。 Examples thereof include a toxiphenoxy group and a 1-hydroxyphenoxy group.
Yは、議論に縛られないがトリァゾール 4位メチル基と置換基 Yとの立体反発により、 5 位フエニル基の自由回転が制限される程度の大きさであることが好ましい。 Although Y is not limited to the argument, it is preferable that Y is of such a size that the free rotation of the 5-position phenyl group is limited by the steric repulsion between the triazole 4-position methyl group and the substituent Y.
<態様 11 > <Aspect 11>
態様 1〜10いずれかの態様の化合物、医薬学的に許容される塩、プロドラッグまた はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of the embodiments 1 to 10, a pharmaceutically acceptable salt, a prodrug or a solvate thereof as an active ingredient.
く態様 12 > Embodiment 12>
態様 1〜10いずれかの態様の化合物、医薬学的に許容される塩、プロドラッグまた はそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とし、 A compound according to any one of the embodiments 1 to 10, a pharmaceutically acceptable salt, a prodrug or a solvate thereof as an active ingredient,
I) l l j8 - HSD1の阻害もしくは、
2) 11 β -HSD1の活性の調節が必要な患者に投与される為の医薬組成物。 I) ll j8-inhibition of HSD1 or 2) A pharmaceutical composition for administration to a patient in need of modulation of 11 β -HSD1 activity.
[0155] <態様 13 > [0155] <Aspect 13>
態様 1〜: LOの何れかに記載の化合物、その医薬学的に許容される塩、プロドラッグま たはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とし、糖尿病、肥満、緑 内障、骨粗鬆症、認識障害、免疫障害、鬱病、異常脂質血症、高血圧、心臓血管疾 患、動脈硬化、ァテローム性動脈硬化、筋障害、筋萎縮症、あるいは神経変性疾患 、あるいはシンドローム Xの少なくとも 1つを治療又は予防するための医薬用組成物。 <態様 14 > Aspect 1 to: A compound according to any one of LOs, a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvate thereof as an active ingredient, comprising diabetes, obesity, green Disorder, osteoporosis, cognitive impairment, immune disorder, depression, dyslipidemia, hypertension, cardiovascular disease, arteriosclerosis, atherosclerosis, myopathy, muscle atrophy, or neurodegenerative disease, or at least one of syndrome X A pharmaceutical composition for treating or preventing one. <Aspect 14>
態様 1— 10の何れかに記載の化合物、その医薬学的に許容される塩、プロドラッグま たはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とし、以下の疾病の治療 もしくは処置においてダルココルチコイドレセプター作動薬と併用されることにより、グ ルココルチコイドレセプター作動薬治療による副作用を予防もしくは軽減することを目 的とする医薬組成物であって、当該疾患が、クッシング病'クッシング症候群 'アレル ギー性免疫疾患 ·呼吸器系疾患;感染性内臓疾患;免疫、結合組織や関節疾患;内 分泌疾患;血液病;癌、化学療法による嘔吐;筋肉及び神経筋細胞疾患;手術や移 植の術前術後治療;脳腫瘍、嘔吐、感染、高カルシウム症、副腎皮質過形成、自己 免疫肝臓炎、延髄疾患もしくは嚢状動脈瘤のいずれかであるもの。当該副作用とし て例えば、骨粗鬆症、無菌性骨壊死、クッシング様顔貌、精神症状、インスリン抵抗 性、高血圧、筋障害、白内障あるいは緑内障が挙げられる。 A compound according to any one of embodiments 1 to 10, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug, or a solvate thereof as an active ingredient, and the treatment or treatment of the following diseases: Is a pharmaceutical composition intended to prevent or reduce the side effects of glucocorticoid receptor agonist treatment when used in combination with a darcocorticoid receptor agonist. Allergic immune diseases · respiratory diseases; infectious visceral diseases; immunity, connective tissue and joint diseases; endocrine diseases; blood diseases; cancer, vomiting due to chemotherapy; muscle and neuromuscular cell diseases; Preoperative and postoperative treatment; brain tumor, vomiting, infection, hypercalcemia, adrenal hyperplasia, autoimmune hepatitis, medullary disease or saccular aneurysm . Examples of such side effects include osteoporosis, aseptic osteonecrosis, Cushing-like facial appearance, psychiatric symptoms, insulin resistance, hypertension, myopathy, cataract or glaucoma.
[0156] <態様 15 > [0156] <Aspect 15>
態様 1— 10の何れかに記載の化合物、その医薬学的に許容される塩、プロドラッグま たはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とし、以下の疾病の予防 もしくは治療を目的としてダルココルチコイドレセプター作動薬と併用されることを目 的とする医薬組成物であって、当該疾患が、クッシング病、クッシング症候群、喘息、 アトピー性皮膚炎、嚢胞性繊維症、肺気腫、気管支炎、過敏症、肺炎、好酸球性肺 炎、肺線維症、クローン病、潰瘍性大腸炎、反応性関節炎、慢性関節リウマチ、シェ 一ダレン症候群、全身エリテマトーデス、ループス腎炎、ヘーンホーシエーンライン紫 斑病、ゥ ゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、全身性硬化症、脈管炎、サーコイド一シス
、皮膚筋炎一多発性筋炎、尋常性天疱瘡、甲状腺機能亢進症、低アルドステロン症 、下垂体機能低下症、溶血性貧血、血小板減少症、発作性夜間血色素尿症、脊髄 腫瘍性圧縮、脳腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、化学療法による吐き気 、重症筋無力症、 heriditary筋疾患、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、外傷、術後スト レス、手術ストレス、腎臓移植、肝移植、肺移植、脾臓の小島移植、血液幹細胞移植 、骨髄移植、心臓移植、副腎移植、気管移植 (腸の移植)、角膜移植、皮膚移植、角 膜移植術、水晶体転移、吐き気、伝染病、高カルシウム血症、副腎過形成、自己免 疫の肝炎力 選ばれる疾病であるもの。 A prophylactic or therapeutic treatment for the following diseases characterized by containing the compound according to any one of Embodiments 1 to 10, a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvate thereof as an active ingredient. A pharmaceutical composition intended to be used in combination with a darcocorticoid receptor agonist for the purpose of Cushing disease, Cushing syndrome, asthma, atopic dermatitis, cystic fibrosis, emphysema, bronchi Inflammation, hypersensitivity, pneumonia, eosinophilic pneumonia, pulmonary fibrosis, Crohn's disease, ulcerative colitis, reactive arthritis, rheumatoid arthritis, Scherdalen syndrome, systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, Hahn-Hossien line Purpura, ugener granulomatosis, temporal arteritis, systemic sclerosis, vasculitis, sarcoidosis , Dermatomyositis polymyositis, pemphigus vulgaris, hyperthyroidism, hypoaldosteronism, hypopituitarism, hemolytic anemia, thrombocytopenia, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, spinal cord tumor compression, brain tumor Acute lymphoblastic leukemia, Hodgkin disease, chemotherapy nausea, myasthenia gravis, heriditary muscle disease, Duchenne muscular dystrophy, trauma, postoperative stress, surgical stress, kidney transplantation, liver transplantation, lung transplantation, spleen Islet transplantation, blood stem cell transplantation, bone marrow transplantation, heart transplantation, adrenal transplantation, tracheal transplantation (intestinal transplantation), corneal transplantation, skin transplantation, corneal transplantation, lens metastasis, nausea, infectious disease, hypercalcemia, adrenal hyperplasia Formation, self-immune hepatitis Power is the disease of choice.
[0157] <態様 16 > [0157] <Aspect 16>
ダルココルチコイドレセプター作動薬が以下の薬物群力も選ばれる、態様 14または 1 5に記載の併用療法のための医薬組成物 The pharmaceutical composition for the combination therapy according to embodiment 14 or 15, wherein the darcocorticoid receptor agonist is also selected from the following group of drugs
ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン 、プレドニゾン、ベクロメタゾン、ブチキコート、クロべタゾール、フル-ゾリド、フルカチ ゾン(及びそのアナログ)、モメタゾン、トリアムシノロンァセトニド、トリアムシノロンへキ サセト-ド GW— 685698、 NXC— 1015、 NXC— 1020、 NXC— 1021、 NS— 12 6、 P— 4112、 P— 4114、 RU— 24858、及び T— 25。 Betamethasone, dexamethasone, hydrocortisone, methylprednisolone, prednisolone, prednisone, beclomethasone, butychicort, clobetasol, flu-zolide, flucatisone (and analogues thereof), mometasone, triamcinolone acetonide, triamcinolone hexose 698, GW 685 NXC-1015, NXC-1020, NXC-1021, NS-1226, P-4112, P-4114, RU-24858, and T-25.
[0158] <態様 17 > [0158] <Aspect 17>
態様 1— 10の何れかに記載の化合物、その医薬学的に許容される塩、プロドラッグま たはそれらの溶媒和物と、医薬品にその使用が許容される担体、賦形剤、及び希釈 剤をまとめて第一回投与とし、ダルココルチコイドレセプター作動薬と、医薬品にその 使用が許容される担体、賦形剤、及び希釈剤をまとめて第二回投与とする、同一の 入れ物に包含されるキット。 A compound according to any one of embodiments 1-10, a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvate thereof, and a carrier, excipient, and diluent that are acceptable for use in a pharmaceutical product Included in the same container, the dalcocorticoid receptor agonist and the carriers, excipients, and diluents that are acceptable for use in the drug are collectively administered as the second dose. Kit.
[0159] <態様 18 > [0159] <Aspect 18>
態様 1— 10の何れかに記載の化合物、その医薬学的に許容される塩、プロドラッグま たはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とし、以下の疾病の予防 もしくは治療を目的として抗高血圧薬と併用されることを目的とする組み合わせ医薬 糸且成物であって、当該疾患が、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、異常脂質 血症、肥満または高血圧のいずれかであるもの。
[0160] <態様 19 > A prophylactic or therapeutic treatment for the following diseases characterized by containing the compound according to any one of Embodiments 1 to 10, a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvate thereof as an active ingredient. A combination drug intended to be used in combination with an antihypertensive drug for the purpose of, wherein the disease is any of metabolic syndrome, insulin resistance, dyslipidemia, obesity or hypertension . [0160] <Aspect 19>
抗高血圧薬が次の中力 選ばれる、態様 18記載の組み合わせ医薬組成物 The combination pharmaceutical composition according to embodiment 18, wherein the antihypertensive drug is selected from the following intermediate forces:
ベータブロッカー、ベータ 2ブロッカー、 ACE (アンギオテンシン転換酵素)抑制剤、 カルシウム 'チャンネル 'ブロッカー、 αブロッカー、利尿薬、ループ利尿薬、カリウム 保持性利尿薬、エンドセリン ΕΤ-Αアンタゴ-スト、エンドセリンアンタゴ-スト、レニン 抑制剤、バソプレツシン VIアンタゴ-スト、バソプレツシン V2アンタゴ-スト、 Βタイプ ナトリウム排泄ペプチドァゴ-スト、アンギオテンシン 11アンタゴ-スト、 5-ΗΤ2ァゴ- スト、アデノシン A1アンタゴニスト、トロンボキサン Α2アンタゴ-スト、エンドべプチダ ーゼ阻害剤、一酸化窒素ァゴ-スト、ドーパミン D1アンタゴ-スト、ドーパミン D2ァゴ 二スト、 η- 3脂肪酸、プロスタシクリンァゴ-スト、 PGE1ァゴ-スト、 Na+/K+ATPァ ーゼモジュレーター、カリウム 'チャンネル活性剤、ワクチン。 Beta blocker, beta 2 blocker, ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitor, calcium 'channel' blocker, alpha blocker, diuretic, loop diuretic, potassium-retaining diuretic, endothelin ΕΤ-Α antagost, endothelin antagost , Renin inhibitor, vasopressin VI antagonist, vasopressin V2 antagonist, Β type sodium excretion peptide agonist, angiotensin 11 antagonist, 5-ΗΤ2 agonist, adenosine A1 antagonist, thromboxane Α2 antagonist Endobeptidase inhibitor, nitric oxide agonist, dopamine D1 antagonist, dopamine D2 agonist, η-3 fatty acid, prostacyclinagost, PGE1 agonist, Na + / K + ATPase modulator, potassium 'channel activator, vacchi N.
[0161] <態様 20 > [0161] <Aspect 20>
抗高血圧薬が次の中力 選ばれる、態様 19記載の組み合わせ医薬組成物 ァロプレノノロ一ノレ、ァテノロ一ノレ、チモローノレ、ピンドローノレ、プロプラノロ一ノレ、メト プロローノレ、ビスプロローノレフメラート、エスモローノレ、ァセッテロ一ノレ、ァセットロー ノレ、ベタキソローノレ、セリプロローノレ、ネビボローノレ、テノレタトロ一ノレ、オクスプレノロ一 ル、アムソラロール、カルヴェジロール、ラベタロール、 Sァテノロール、 OPC—1085 、キナプリル、イシノプリル、ェナラプリル、カプトプリル、ベンゼプリル、ぺリンドプリル 、トランドラプリル、フオシノプリル、ラミプリル、シラザプリル、デラプリル、イミダプリル、 モエキシプリル、スピラプリルなど。 The combination pharmaceutical composition according to embodiment 19, wherein the antihypertensive drug is selected as follows: Alopreno Noronore, Atenoro Nore, Timoronore, Pindronore, Propranolo Nore, Metoprolonore, Bisprono Lefmelato, Esmolonore, Asetello Nore, Asetro Nore, Betaxolone, Seripro Ronore, Nebiboronore, Tenoretatro Nore, Oxprenolol, Amsoralol, Carvedilol, Labetalol, Satenolol, OPC-1085, Quinapril, Ishinopril, Capripril, Pripril, Pripril, Pripril, Pripril Fuocinopril, Ramipril, Cilazapril, Delapril, Imidapril, Moexipril, Spirapril.
[0162] <態様 21 > [0162] <Aspect 21>
式 (VI,) Formula (VI,)
[化 73] [Chemical 73]
N-N N-N
人 , (νι' ) Person, (νι ')
R N L CH3 RNL CH 3
(式中、 (Where
Lはハロゲン原子、 C の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルスルホ -ル基(例えばメタン L is a halogen atom, a linear or branched alkyl sulfo group of C (eg methane
1〜6 1-6
スルホ-ル基)もしくはじ のァラルキルスルホ -ル基(例えばべンジルスルホ -ル
基)等の脱離基またはチオール基であり、 Sulfo group) or the same aralkyl sulfo group (for example, benzyl sulfo group). Group)) or a thiol group,
Rは、 Ra)、 Rb)、 Rc)、 Rd)力 選ばれ、それぞれ、 R is chosen as Ra), Rb), Rc), Rd) force,
Ra) Ra)
であり、 And
Ra)における Yは、以下の置換基群から選ばれ、 Y in Ra) is selected from the following substituent group:
当該置換基群は、水酸基、 C アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基 The substituent group includes a hydroxyl group, a C alkoxy group, a C alkyl group, and a trihalogenomethyl group.
1〜3 1〜3 1-3 1-3
、 C アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子 , C amino groups optionally substituted mono- or di-substituted by alkyl groups, halogen atoms
1〜3 1-3
、シァノ基、ニトロ基、 C アルキルカルボニルァミノ基、 C アルキルスルホニル基、 , Cyano group, nitro group, C alkylcarbonylamino group, C alkylsulfonyl group,
1〜3 1〜3 1-3 1-3
C アルキルチオ基、トリフルォロメトキシ基、及びアミノカルボニル基、からなり、 A C alkylthio group, a trifluoromethoxy group, and an aminocarbonyl group,
1〜3 1-3
[0164] Zは以下の置換基群から選ばれ、 [0164] Z is selected from the following substituent group:
当該置換基群は、 The substituent group is
Z1) Z1)
又は Or
であり、 And
[0165] R1は以下の置換基群から選ばれる基であり、 [0165] R 1 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水素原子、 C アルキル基、及びフエニル基、か A hydrogen atom, a C alkyl group, and a phenyl group, or
1〜3 1-3
R2は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 2 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、
水素原子、及び c アルキル基、からなり、 The substituent group is A hydrogen atom and a c alkyl group,
1〜3 1-3
[0166] R3は以下の置換基群から選ばれる基であり、 [0166] R 3 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水素原子、 C アルコキシ C アルキル基、水酸基、 C アルコキシ基、 C アルキ Hydrogen atom, C alkoxy C alkyl group, hydroxyl group, C alkoxy group, C alkyl
1〜6 1〜6 l〜t) 1〜6 ル基、ヒドロキシ C アルキル基、フエ-ル基、脂環式炭化水素基、窒素原子上の水 1 ~ 6 1 ~ 6 l ~ t) 1 ~ 6 group, hydroxy C alkyl group, phenol group, alicyclic hydrocarbon group, water on nitrogen atom
1〜6 1-6
素原子が C アルキル基でモノ 若しくはジ 置換されて!/、てもよ!/、ァミノ C アル Elementary atoms are mono- or disubstituted with C alkyl groups! /, May! /, Amino C al
1〜6 1〜6 キル基、及びアミノカルボニル C アルキル基、 1 to 6 1 to 6 kill group, and aminocarbonyl C alkyl group,
1〜6 1-6
からなり、 Consists of
或いは R2及び R3が結合する窒素原子を含んで N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ 原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成し、当該脂環式複 素炭化水素基は更に以下の置換基群から任意に選ばれる基で 1 2個置換されて いてもよく、 Or a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S, including the nitrogen atom to which R 2 and R 3 are bonded, and The alicyclic complex hydrocarbon group may be further substituted with 12 groups arbitrarily selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水酸基、 C アルコキシ基、 C アルキル基、 C アルキルカルボニル基、 C アル Hydroxyl group, C alkoxy group, C alkyl group, C alkylcarbonyl group, C alkyl
1〜! l〜t) l〜t) l〜t) キルカルボニルァミノ基、窒素原子を含んで、 N、 0、 S力 任意に選ばれるヘテロ原 子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成してもよいァミノカル ボニル基、からなり、 1 ~! l ~ t) l ~ t) l ~ t) Kill carbonylamino group, including nitrogen atom, N, 0, S force 1 to 2 heteroatoms selected arbitrarily 5 to 7-membered fat An aminocarbonyl group that may form a cyclic heterohydrocarbon group,
[0167] Z2) [0167] Z2)
[化 77] [Chemical 77]
o2 o 2
R4 'S、I R 4 ' S , I
Rz R z
であり、 And
[0168] R2は以下の置換基群から選ばれる基であり、 [0168] R 2 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水素原子、及び C アルキル基、からなり、 A hydrogen atom and a C alkyl group,
1〜3 1-3
R4は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 4 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
C アルキル基、フ -ル基、脂環式炭化水素基、トリノ、ロゲノメチル基、及び C 了
ルキル基若しくはフエニル基から任意に選ばれる基で 1 2個置換されて 、てもよ ヽ アミノ基、力 選ばれる基であり、 C alkyl group, full group, alicyclic hydrocarbon group, torino, logenomethyl group, and C Substituted with 12 or more groups selected from an alkyl group or a phenyl group, and may be an amino group or a force group;
[0169] Z3)アミノ基であり、当該アミノ基の窒素原子上の水素原子は、 [0169] Z3) an amino group, and the hydrogen atom on the nitrogen atom of the amino group is
C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、窒素 C alkyl group, hydroxy C alkyl group, C alkoxy C alkyl group, nitrogen
1〜! 1〜6 1〜6 1〜6 1 ~! 1-6 1-6 1-6
原子上の水素原子が C アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミ A hydrogen atom on the atom may be mono- or di-substituted with a C alkyl group.
1〜6 1-6
ノ C アルキル基、窒素原子上の水素原子が C アルキル基でモノー若しくはジー C alkyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is C alkyl group, mono or di
1〜6 1〜6 1-6 1-6
置換されていてもよいアミノカルボニル C アルキル基、フエ二ル基、フエニル C ァ Optionally substituted aminocarbonyl C alkyl group, phenyl group, phenyl C
1〜6 1〜6 ルキル基、及び脂環式炭化水素基、 1-6 1-6 alkyl groups, and alicyclic hydrocarbon groups,
から任意に選ばれる基で 1 2個置換されて 、てもよく、 May be substituted with 1 or 2 groups arbitrarily selected from
或いは当該アミノ基の窒素原子を含んで、 N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ原子 を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成していてもよぐ 当該脂環式複素炭化水素基は、以下力 任意に選ばれる基で 1 2個置換されてい てもよく、 Alternatively, it may form a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S, including the nitrogen atom of the amino group. The alicyclic heterohydrocarbon group may be substituted with 12 groups optionally selected from the following forces,
当該置換基群は、 The substituent group is
ォキソ基、 C アルキル基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルキルカルボ-ルァ Oxo group, C alkyl group, C alkyl carbo group, C alkyl carbo group
1〜6 1〜6 1〜6 ミノ基、水酸基、窒素原子上の水素原子が c アルキル基でモノー若しくはジー置 1 ~ 6 1 ~ 6 1 ~ 6 Mino group, hydroxyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is c alkyl group, mono- or di-substituted
1〜6 1-6
換されていてもよいアミノ基、窒素原子上の水素原子が c アルキル基でモノ-若し The amino group which may be substituted, the hydrogen atom on the nitrogen atom is mono- or c-alkyl group
1〜6 1-6
くはジ—置換されていてもよいアミノカルボニル基、 C アルキルスルホニル基、 C Or di-substituted aminocarbonyl group, C alkylsulfonyl group, C
1〜6 1〜6 アルキルスルホニルァミノ基、 C アルコキシァミノカルボニル基、ァミノカルボニル基 1-6 1-6 alkylsulfonylamino groups, C alkoxyaminocarbonyl groups, aminocarbonyl groups
1〜6 1-6
、窒素原子を含んで、 N、 0、 S力 任意に選ばれるヘテロ原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成してもよ 、ァミノカルボ-ル基、及び窒素原子 上の水素原子が C アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミノカ Including a nitrogen atom, N, 0, S force may form a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms selected arbitrarily, an aminocarbo group, And the hydrogen atom on the nitrogen atom may be mono- or di-substituted with a C alkyl group.
1〜6 1-6
ルボニル基、からなり、 A rubonyl group,
[0170] Z4) [0170] Z4)
[化 78] [Chemical 78]
0 0
H H
であり、 R5は以下の置換基群から任意に選ばれ、
当該置換基群は、 R 5 is arbitrarily selected from the following substituent group: The substituent group is
C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、窒素 C alkyl group, hydroxy C alkyl group, C alkoxy C alkyl group, nitrogen
1〜! 1〜6 1〜6 1〜6 1 ~! 1-6 1-6 1-6
原子上の水素原子が C アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミ A hydrogen atom on the atom may be mono- or di-substituted with a C alkyl group.
1〜6 1-6
ノカルボニル C アルキル基、フエニル C アルキル基、 N、 0、 Sから任意に選ばれ Selected from a non-carbonyl C alkyl group, a phenyl C alkyl group, N, 0, and S.
1〜6 1〜6 1-6 1-6
るへテロ原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基、 N、 0、 Sから任 意に選ばれるヘテロ原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基で置 換されている C アルキル基、 C アルキルカルボ-ルォキシ C アルキル基、フエ 5 to 7-membered fat containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from 5 to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon groups, N, 0, and S C alkyl group substituted with a cyclic heterohydrocarbon group, C alkylcarboxoxy C alkyl group, phenol
1〜6 1〜6 1〜 1 ~ 6 1 ~ 6 1 ~
-ル基、 C アルコキシ基、及び C アルコキシカルボ-ル C アルキル基、力 な Groups, C alkoxy groups, and C alkoxy carbo C alkyl groups,
1〜! 1〜6 l〜t) り、 1 ~! 1 ~ 6 l ~ t)
[0171] Z5) [0171] Z5)
[化 79] [Chemical 79]
0 0
R7、 N人 N, R 7 , N people N,
Re H R e H
であり、 R6及び R7はそれぞれ独立して以下の置換基群カゝら任意に選ばれ、 R 6 and R 7 are each independently selected arbitrarily from the following substituent groups:
[0172] 当該置換基群は、 [0172] The substituent group includes
水素原子、水酸基、 C アルコキシ基、 C アルコキシ基又は水酸基で置換されて Substituted with hydrogen atom, hydroxyl group, C alkoxy group, C alkoxy group or hydroxyl group
1〜6 1〜6 1-6 1-6
V、てもよ!/、ベンジルォキシ基、 C アルコキシ基又は水酸基で置換されて!/、てもよ!/ヽ V, may! /, Substituted with benzyloxy, C alkoxy or hydroxyl! /, May! / ヽ
1〜6 1-6
フエノキシ基、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アル Phenoxy group, C alkyl group, Hydroxy C alkyl group, C Alkoxy C Al
1〜! l〜t) 1〜6 丄〜 キル基、窒素原子上の水素原子が c アルキル基でモノー若しくはジー置換されて 1 ~! l to t) 1 to 6 丄 to a hydrogen atom on the kill group or nitrogen atom is mono- or disubstituted with a c alkyl group
1〜6 1-6
いてもよいアミノ C アルキル基、窒素原子上の水素原子が C アルキル基でモノ Amino C alkyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is C alkyl group and mono
1〜6 1〜6 1-6 1-6
一若しくはジ一置換されて!/、てもよ!/、ァミノカルボニル C アルキル基、フエ二ル基、 Mono- or di-substituted! /, May! /, Aminocarbonyl C alkyl group, phenyl group,
1〜6 1-6
及び脂環式炭化水素基、からなり、 And an alicyclic hydrocarbon group,
或いは R6及び R7が結合する窒素原子を含んで N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ 原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成し、当該脂環式複 素炭化水素基は、水酸基、又は C アルコキシ基、で 1 2個置換されていてもよぐ Or a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0 and S, including the nitrogen atom to which R 6 and R 7 are bonded, and The alicyclic complex hydrocarbon group may be substituted with 12 hydroxyl groups or C alkoxy groups.
1〜6 1-6
[0173] Z6) [0173] Z6)
[化 80]
であり、 R8及び R9は水素原子又は C アルキル基であり、或いは R8及び R9が結合す [Chemical 80] R 8 and R 9 are hydrogen atoms or C alkyl groups, or R 8 and R 9 are bonded to each other.
1〜3 1-3
る窒素原子を含んで N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ原子を 1〜2個含んでいる 5 〜7員脂環式複素炭化水素基を形成していても良ぐ A 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S may be formed.
当該脂環式複素環は更に水酸基、 C アルキル基、又は C アルコキシ基で 1 2 The alicyclic heterocycle is further a hydroxyl group, a C alkyl group, or a C alkoxy group.
1〜3 1〜3 1-3 1-3
個置換されていてもよぐ Can be replaced
[0174] Z7)水酸基、 [0174] Z7) hydroxyl group,
Z8) C アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基、ハロゲン原子、シァノ Z8) C alkoxy group, C alkyl group, trihalogenomethyl group, halogen atom, cyano
1〜6 1〜6 1-6 1-6
基、及びニトロ基、 Group, and nitro group,
力 選ばれる基であり、 Power is the group chosen,
ただし、 Z力 8)のとき、(X) nの少なくとも一つは XI)水酸基であり、 However, when Z force 8), at least one of (X) n is XI) hydroxyl group,
[0175] Rb) [0175] Rb)
[化 81] [Chemical 81]
であり、 And
[0176] Rb)における R1Qは以下の置換基群から任意に選ばれ、 [0176] R 1Q in Rb) is arbitrarily selected from the following substituent group,
R1Qはァダマンチル基の 3位又は 4位のいずれかに結合し、 R 1Q is bonded to either the 3rd or 4th position of the adamantyl group,
当該置換基群は、 The substituent group is
ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボ- Halogen atom, hydroxyl group, C alkyl group, C alkoxy group, C alkyl carbo-
1〜6 1〜6 1〜6 1-6 1-6 1-6
ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルコキシ C アルキル基、 C アルキル Group, C alkoxycarbonyl group, C alkoxy C alkyl group, C alkyl
1〜6 l〜t) 1〜6 1〜 1 ~ 6 l ~ t) 1 ~ 6 1 ~
スルホ-ル基、 C アルキルスルホ-ル C アルキル基、 C アルキル基で 1—2個 1 to 2 of sulfo group, C alkyl sulfole C alkyl group, C alkyl group
1〜6 l〜t) l〜o 1 ~ 6 l ~ t) l ~ o
置換されていてもよいァミノカルボ-ル基、水素原子、及びアミノ基、からなり、 当該アミノ基の窒素原子上の水素原子は、 It consists of an optionally substituted aminoamino group, a hydrogen atom, and an amino group, and the hydrogen atom on the nitrogen atom of the amino group is
C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、 C C alkyl group, hydroxy C alkyl group, C alkoxy C alkyl group, C
1〜! 1〜6 1〜6 1〜6 1〜6 アルコキシ基、窒素原子上の水素原子が c アルキル基でモノー若しくはジー置換
されて 、てもよ 、ァミノ C アルキル基、ヒドロキシァミノカルボ-ル基、窒素原子上の 1 ~! 1-6 1-6 1-6 1-6 alkoxy group, hydrogen atom on nitrogen atom is mono- or di-substituted with c alkyl group The amino amino group, hydroxyamino carbonyl group, on the nitrogen atom.
1 6 1 6
水素原子が c アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミノカルボ Aminocarbons in which the hydrogen atom may be mono- or di-substituted with a c alkyl group
1 6 1 6
-ル基、ァミノカルボ-ル C アルキル基、窒素原子上の水素原子が C アルキル -Group, aminocarbole C alkyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is C alkyl
1 6 1 6 基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミノスルホ -ル基、フエ-ル基、フエ ニル C アルキル基、及び脂環式炭化水素基、 An aminosulfol group, a phenyl group, a phenyl C alkyl group, and an alicyclic hydrocarbon group, which may be mono- or di-substituted by 1 6 1 6 groups,
1 6 1 6
から任意に選ばれる基で 1 2個置換されて 、てもよく、 May be substituted with 1 or 2 groups arbitrarily selected from
ただし、 Rが Rb)のとき、(X) nの少なくとも一つは XI)水酸基であり、 Provided that when R is Rb), at least one of (X) n is XI) a hydroxyl group,
[0177] Rc) [0177] Rc)
であり、 And
Rc)における R11は以下の置換基群から任意に選ばれ、 R 11 in Rc) is arbitrarily selected from the following substituent group:
当該置換基群は、 The substituent group is
水酸基、 C アルコキシ基、ハロゲン原子、及び水素原子、からなり、 A hydroxyl group, a C alkoxy group, a halogen atom, and a hydrogen atom,
1 6 1 6
mは 1 2の整数を表し、 m represents an integer of 1 2
ただし、 Rが Rc)のとき、(X) n又は (R11) !!!の少なくとも一つは水酸基であり、 Provided that when R is Rc), at least one of (X) n or (R 11 ) !!! is a hydroxyl group;
[0178] Rd) [0178] Rd)
Rd)における Yは、 Ra)における Yの定義と同一であり、 Y in Rd) is the same as the definition of Y in Ra)
ただし、 Rが Rd)のとき、 X) nの少なくとも一つは XI)水酸基であり、 Provided that when R is Rd), at least one of X) n is XI) a hydroxyl group,
(X) nで置換されたフエ-ル基が、 4—ヒドロキシフエ-ル基、 3—ヒドロキシフエ-ル 2 ヒドロキシフエ-ル基、 4 フルオロー 3 ヒドロキシフエ-ル基、 4 クロ 3 ヒドロキシフエ-ル基、 3—クロ口一 4—ヒドロキシフエ-ル基、 3—ヒドロキシ一 4—メ; ルフエ-ル基、 4ーヒドロキシ 3—メチルフエ-ル基のとき、
Rが 2—メチルフエ-ル基、 2—クロ口フエ-ル基、 2—メトキシフエ-ル基、若しくは 1 一(4 フルオロフェ-ル) 1 メチルェチル基、ではない。 (X) The n-substituted phenyl group is a 4-hydroxyphenyl group, a 3-hydroxyphenyl group, a 2-hydroxyphenyl group, a 4-fluoro-3 hydroxyphenyl group, or a 4-chloro-3 hydroxyphenyl group. group, 3-black port one 4-hydroxy Hue - group, 3-hydroxy-one 4- main; Rufue - group, 4-hydroxy 3-Mechirufue - when the group, R is not a 2-methylphenol group, a 2-chlorophenol group, a 2-methoxyphenyl group, or a 1 (4-fluorophenyl) 1 methylethyl group.
ただしィ匕学式中の「→」は結合手を表す。 ) However, “→” in the formula represents a bond. )
で示される化合物もしくはそれらの塩、プロドラッグ又はそれらの溶媒和物。 Or a salt, prodrug or solvate thereof.
[0179] 本発明の態様 1〜17における医薬組成物の態様は、また、換言すれば、 [0179] Aspects of the pharmaceutical composition according to aspects 1 to 17 of the present invention are also:
(1)各態様において定義されている式 (I)の化合物等を用いて当該目的の医薬組成 物を製造するための式 (I)の化合物等の使用であり、 (1) Use of a compound of formula (I) or the like to produce a pharmaceutical composition of interest using the compound of formula (I) defined in each embodiment,
(2)各態様にぉ 、て定義されて 、る式 (I)の化合物等を用いることを特徴とする、当該 目的の疾病や症状の予防もしくは治療方法または併用療法であり、あるいは、当該 ダルココルチコイドレセプター作動薬療法における副作用軽減もしくは予防方法であ る。 (2) A method for preventing or treating the target disease or symptom or a combination therapy, characterized by using a compound of formula (I) as defined in each embodiment, or the darco It is a method for reducing or preventing side effects in corticoid receptor agonist therapy.
[0180] 本発明化合物 (I)は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によつ ては塩基との塩を形成する場合もある。カゝかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩 であれば特に限定されないが、具体的には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カル シゥム、アルミニウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属等の塩基との塩;塩 酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸類、酢酸、プロピオン酸 、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、ギ酸、リンゴ酸、酒石 酸、クェン酸、マンデル酸等の有機カルボン酸類、メタンスルホン酸、エタンスルホン 酸、 p—トルエンスルホン酸、 2—ヒドロキシエタンスルホン酸等の有機スルホン酸類、 ァスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類等との酸付加塩;メチルァミン、ェチ ルァミン、トリエチルァミン、エタノールァミン、ピリジン、リジン、アルギニン、オルニチ ン等の有機塩基との塩や、アンモ-ゥム塩等が挙げられる。 [0180] The compound (I) of the present invention may form an acid addition salt. Depending on the type of substituent, a salt with a base may be formed. The salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and specifically, a base such as an alkali metal such as sodium, potassium, magnesium, calcium, or aluminum or an alkaline earth metal. And salts; mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, Organic carboxylic acids such as formic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, and mandelic acid, organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid Acid addition salts with acidic amino acids such as methylamine, ethylamine, triethylamine, ethanolamine, pyridine, lysine, Ginin, and salts with organic bases such as Orunichi emissions, ammonium - © beam salts.
[0181] また、本発明化合物の塩には、モノ塩、ジ塩もしくはトリ塩が含まれうる。或いは本発 明化合物は側鎖の置換基によっては、酸付加塩と塩基との塩との両方を同時に形成 しうる。本発明化合物は不斉炭素を有する場合があり、本発明化合物には、幾何異 性体、互変異性体、光学異性体などの各種の異性体の混合物や単離されたものが 含まれる。かかる光学異性体の単離、精製は、優先晶出ゃカラムクロマトグラフィーを 用いた分割あるいは不斉合成等を通じて当業者が通常の技術により成し得ることが
できる。 [0181] The salt of the compound of the present invention may include a mono salt, a di salt, or a tri salt. Alternatively, the compound of the present invention can simultaneously form both an acid addition salt and a base salt, depending on the side chain substituent. The compound of the present invention may have an asymmetric carbon, and the compound of the present invention includes a mixture of various isomers such as geometric isomers, tautomers and optical isomers, and isolated isomers. Isolation and purification of such optical isomers can be achieved by those skilled in the art using conventional techniques through resolution or asymmetric synthesis using column chromatography once the preferential crystals are obtained. it can.
[0182] 更に本発明は、化合物 (I)の製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形の もの等も含まれる。なお、当然ながら本発明は、後述実施例に記載された化合物に 限定されるものではなく、式 (I)で示される 3—ァリールァミノ 1,2,4 トリァゾールイ匕 合物または製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。また薬理学的に 許容される溶媒和物を包含するものである。溶媒和物としては特に限定されないが、 具体的には水和物、アルコール和物(例えばメタノール和物、エタノール和物、プロ パノ—ル和物など)、ェ—テル和物(ェチルェ—テル和物、 THF和物等)、エステル 和物(酢酸ェチル和物等)、酢酸和物等である。 [0182] Furthermore, the present invention includes various pharmaceutically acceptable solvates and crystal polymorphs of Compound (I). Needless to say, the present invention is not limited to the compounds described in the examples below, but 3-allylamino 1,2,4 triazole compounds represented by the formula (I) or pharmaceutically acceptable. All salts are included. It also includes pharmacologically acceptable solvates. Although it does not specifically limit as a solvate, Specifically, a hydrate, alcohol hydrate (For example, methanol solvate, ethanol solvate, propanol solvate, etc.), ether solvate (ethyl ether hydrate) Product, THF solvate, etc.), ester solvate (ethyl acetate solvate, etc.), acetic acid solvate, etc.
[0183] 化合物 (I)のプロドラッグとしては特に限定されないが、「医薬品の開発」第 7卷;プ ロドラッグの分子設計(163ページから 198ページ)に記載されているような、生理的 条件で化合物 (I)に変化するもの、すなわち(1)作用既知の薬物 (親化合物)の誘導 体で、それ自体は薬効を示さないか、親化合物に比べて明らかに弱ぐ(2)体内で酵 素的または化学的に親化合物に変換され、(3)親化合物の物性、体内動態 (消化管 吸収、血中濃度、組織分布等)を改善し、治療価値を高めた化合物が含まれる。 [0183] The prodrug of compound (I) is not particularly limited, but under physiological conditions as described in “Drug Development” Section 7; Molecular Design of Prodrugs (pages 163 to 198). What changes to compound (I), that is, (1) is a derivative of a drug (parent compound) with known action and does not itself have a medicinal effect or is clearly weaker than the parent compound (2) Included are compounds that have been converted to the parent compound either physically or chemically, and (3) improved the physical properties and pharmacokinetics of the parent compound (gastrointestinal absorption, blood concentration, tissue distribution, etc.) and enhanced therapeutic value.
[0184] 化合物 (I)のプロドラッグとしては、化合物 (I)のァミノ基がアルキルィ匕 (例えば 2—テ トラヒドロフリル化)、ァシル化 (例えばァセチル化)、リン酸化、硫酸化された化合物; 化合物(I)の水酸基 (アルコール性若しくはフエノール性)がァシル化、アルキル化、 リン酸化、硫酸化、グロクロン酸化、ホウ酸ィ匕されたィ匕合物;ィ匕合物 (I)のカルボキシ 基がエステル化、アミド化されたィ匕合物等が挙げられる。これらの化合物は公知の方 法によって化合物 (I)力ら製造することができる。 [0184] As a prodrug of compound (I), a compound in which the amino group of compound (I) is alkylated (for example, 2-tetrahydrofurylated), acylated (for example, acetylated), phosphorylated or sulfated A compound in which the hydroxyl group (alcoholic or phenolic) of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, sulfated, glocron oxidized, boric acid; carboxy of compound (I) Examples include compounds in which a group is esterified or amidated. These compounds can be produced from compound (I) by a known method.
態様 1 10として示した各化合物においても、化合物 (I)についての医薬用許容さ れる塩、プロドラッグ又はそれらの溶媒和物と同様に説明される。 Each compound shown as embodiment 110 is also explained in the same manner as the pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvate thereof for compound (I).
[0185] [本発明化合物の製造方法] [Method for producing compound of the present invention]
以下に、本発明の 3 ァリールァミノ—1,2,4 トリァゾール誘導体 (I)の製造方法 について説明する力 本発明はこの方法に何ら限定されるものではない。 In the following, the ability to explain the method for producing the 3-arylamino-1,2,4 triazole derivative (I) of the present invention The present invention is not limited to this method.
[0186] [製造法 1] [0186] [Production Method 1]
式 (I)で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、例えば下記 (反応式
1)の方法で製造することができる。 The compound represented by the formula (I), a salt thereof or a solvate thereof can be represented by, for example, It can be produced by the method 1).
[化 85] [Chemical 85]
(V) (VI) (I) (V) (VI) (I)
(反応式 1) (Reaction formula 1)
(式中、 RX、 nは前記と同じ意味を表し、 Mは酸素原子または硫黄原子を表し、 Lは ハロゲン原子、アルキルスルホ -ル基もしくはァラルキルスルホ-ル基に代表される 脱離基を表す。 ) (In the formula, RX and n represent the same meaning as described above, M represents an oxygen atom or a sulfur atom, and L represents a leaving group typified by a halogen atom, an alkylsulfol group or an aralkylsulfol group. )
[0187] すなわち、式 (I)で表される化合物は、式 (V)で表される化合物を式 (VI)で表され る化合物へと変換した後に、式 (VII)で表される化合物と反応させることにより製造す ることがでさる。 That is, the compound represented by the formula (I) is converted into the compound represented by the formula (VII) after converting the compound represented by the formula (V) into the compound represented by the formula (VI). It can be manufactured by reacting with.
式 (V)で表される化合物力も式 (VI)で表される化合物への変換は、 Mおよびしの 種類により、それぞれ以下の方法により行うことができる。 Conversion to the compound represented by the formula (V) and the compound represented by the formula (VI) can be carried out by the following methods depending on the type of M and salt.
[0188] [Mが酸素原子で Lがハロゲン原子の場合] [0188] [When M is an oxygen atom and L is a halogen atom]
式 (V)で表される化合物を反応に関与しない溶媒中、塩ィ匕チォ -ル、臭化チォ- ル、ォキシ塩化リン、五塩化リンなどに代表されるハロゲン化剤と— 20°C力も反応混 合物が還流する温度の範囲で、反応が十分に進行する時間反応させることにより式 ( VI)で表される化合物を製造することができる。反応に関与しない溶媒としては、トル ェン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン、 1,2—ジク ロロエタンに代表されるハロゲン系溶媒が好ましぐ反応温度としては、室温から反応 混合物が還流する温度が好ま ヽ。 A compound represented by the formula (V) in a solvent not involved in the reaction with a halogenating agent typified by sodium chloride, thiobromide, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, etc. at -20 ° C The compound represented by the formula (VI) can be produced by reacting for a time during which the reaction sufficiently proceeds within the temperature range where the reaction mixture is refluxed. Reaction solvents that are not involved in the reaction include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, halogenated solvents such as chloroform, methylene chloride, and 1,2-dichloroethane. The temperature at which the reaction mixture is refluxed from room temperature is preferred.
[0189] [Mが硫黄原子で Lがハロゲン原子の場合] [0189] [When M is a sulfur atom and L is a halogen atom]
式 (V)で表される化合物を反応に関与しない溶媒中、塩素、臭素、塩化スルフリル 、臭化スルフリルなどに代表されるハロゲン化剤と— 20°C力 反応混合物が還流す る温度の範囲で、反応が十分に進行する時間反応させることにより式 (VI)で表され る化合物を製造することができる。反応に関与しない溶媒としては、水、メタノール、
ァセトニトリルなどの極性溶媒、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、クロ 口ホルム、塩化メチレン、 1,2—ジクロロェタンに代表されるハロゲン系溶媒が好ましく 、反応温度としては、 0°Cから 50°Cが好ましい。ハロゲン化スルフリルを用いる場合、 硝酸カリウムに代表される硝酸塩共存下に反応を行うこともでき、この場合には、溶媒 としてはトルエン又はァセトニトリルが好まし!/、。 Halogenating agent typified by chlorine, bromine, sulfuryl chloride, sulfuryl bromide, etc. in a solvent that does not participate in the reaction of the compound represented by formula (V), and the temperature range at which the reaction mixture refluxes. Thus, the compound represented by the formula (VI) can be produced by reacting for a time for which the reaction proceeds sufficiently. Solvents that do not participate in the reaction include water, methanol, Preferred are polar solvents such as acetonitrile, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, halogenated solvents such as chloroform, methylene chloride and 1,2-dichloroethane. The reaction temperature is 0 ° C to 50 °. C is preferred. When using a sulfuryl halide, the reaction can be carried out in the presence of a nitrate such as potassium nitrate. In this case, toluene or acetonitrile is preferred as the solvent! /.
[0190] [Mが硫黄原子で Lがアルキルスルホ -ル基またはァラルキルスルホ-ル基の場合] 式 (V)で表される化合物を反応に関与しない溶媒、好ましくは、 Ν,Ν ジメチルホル ムアミド、 1,3 ジメチルー 2—イミダゾリジノンなどの極性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸 セシウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、ある いはトリェチルァミン、ピリジン、 Ν,Ν ジアルキルァ-リン、リチウムジイソプロピルァ ミドなどの有機塩基存在下にハロゲンィ匕アルキル、硫酸アルキルエステルなどに代 表されるアルキル化剤と 20°Cから反応混合物が還流する温度の範囲で反応が十 分に進行する時間反応させた後、生成するアルキルチオ体を反応に関与しな!、溶媒 、好ましくは、水、アルコールなどの極性溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン、 1,2—ジ クロ口エタンに代表されるハロゲン系溶媒中、過酸化水素、過酢酸、 3—クロ口過安息 香酸などに代表される過酸ィ匕物などで酸ィ匕することにより式 (VI)で表される化合物 を製造することができる。 [When M is a sulfur atom and L is an alkylsulfol group or an aralkylsulfol group] A solvent that does not participate in the reaction with the compound represented by the formula (V), preferably Ν, Ν dimethylformamide, 1 , 3 In a polar solvent such as dimethyl-2-imidazolidinone, an inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, or triethylamine, pyridine, Ν, Ν dialkyla- The reaction proceeds sufficiently in the temperature range where the reaction mixture refluxes from 20 ° C with an alkylating agent represented by halogenated alkyl, alkyl sulfate, etc. in the presence of an organic base such as phosphorus or lithium diisopropylamide. After the reaction for a period of time, the resulting alkylthio form does not participate in the reaction !, a solvent, preferably a polar solvent such as water or alcohol, Acids such as hydrogen peroxide, peracetic acid and peroxyacids such as 3-chloroperbenzoic acid in halogenated solvents such as 1,2-dichloroethane. Thus, the compound represented by the formula (VI) can be produced.
[0191] 式 (I)で表される化合物の製造は、式 (VI)で表される化合物を反応に関与しな!、 溶媒中あるいは無溶媒で、式 (VII)で表される化合物と反応させることにより行うこと ができる。塩基あるいは金属触媒存在下に行うこともできる。反応に関与しない溶媒 としては、例えばトルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、水、メタノール、ェ タノール、 Ν,Ν ジメチルホルムアミド、 1,3 ジメチル— 2—イミダゾリジノン、ジメチ ルスルホキシドなどの極性溶媒、トリェチルァミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、クロ口 ホルム、塩化メチレン、 1,2—ジクロロェタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジェチル エーテル、テトラヒドロフラン、 1,4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、もしくはこれら の混合溶媒を用いることができ、塩基としては、溶媒の種類およびそれぞれの反応性 に応じて、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナ トリウムなどの無機塩基、あるいはトリェチルァミン、ピリジン、 Ν,Ν ジアルキルァ-リ
ン、リチウムジイソプロピルアミドなどの有機塩基を用いることができる。金属触媒とし ては、銅、ヨウ化銅などの銅触媒、酢酸パラジウム、テトラキストリフエ-ルホスフィンパ ラジウムなどのノ ラジウム触媒などを用いることができる。反応は、 78°Cから反応混 合物が還流する温度の範囲で行うことができるが、反応が進行しにくい場合には、封 管中で沸点以上の温度で行うことも可能である。無溶媒で、反応温度が 100度から 2 00度が好ましい。反応時間としては、反応が十分進行する時間である。 [0191] The production of the compound represented by the formula (I) does not involve the compound represented by the formula (VI) in the reaction! It can be carried out by reacting with a compound represented by the formula (VII) in a solvent or without a solvent. It can also be carried out in the presence of a base or a metal catalyst. Solvents that do not participate in the reaction include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, polarities such as water, methanol, ethanol, Ν, Ν dimethylformamide, 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone, and dimethyl sulfoxide. Solvents, basic solvents such as triethylamine, pyridine, halogenated solvents such as chloroform, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, or mixtures thereof A solvent may be used, and the base may be an inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, or triethylamine, depending on the type of solvent and the respective reactivity. , Pyridine, Ν, Ν dialkyl aryl An organic base such as lithium diisopropylamide can be used. Examples of the metal catalyst that can be used include copper catalysts such as copper and copper iodide, and palladium catalysts such as palladium acetate and tetrakistriphenylphosphine palladium. The reaction can be carried out at a temperature ranging from 78 ° C. at which the reaction mixture is refluxed. However, if the reaction is difficult to proceed, it can also be carried out at a temperature higher than the boiling point in a sealed tube. The reaction temperature is preferably 100 to 200 ° C. without solvent. The reaction time is a time for which the reaction proceeds sufficiently.
[0192] 式 (I)で表される化合物は、式 (VII)で表される化合物の代わりに式 (VII ' )で表さ れる化合物(式中、 X、 nは前記と同じ意味を表す。)を用いて上記条件で反応を行つ た後、よう化メチルあるいは硫酸ジメチルなどのメチル化剤を用いてメチルイ匕を行うこ とにより製造することちできる。 [0192] The compound represented by the formula (I) is a compound represented by the formula (VII ') instead of the compound represented by the formula (VII) (wherein X and n are as defined above). )) And then methylated with a methylating agent such as methyl iodide or dimethyl sulfate.
(反応式 1)の原料となる式 (V)で表される化合物は、文献公知の方法またはそれ に準じて、たとえば、下記 (反応式 2)に従って製造することができる。 The compound represented by the formula (V), which is a raw material of the (Reaction Scheme 1), can be produced according to a method known in the literature or according thereto, for example, according to the following (Reaction Scheme 2).
[化 87] [Chemical 87]
OHOH
o CH3-N=C=M o N-N o CH 3 -N = C = M o NN
R人 N,NH2 _^ RA 丫 3 Rズ N M M-H R people N, NH 2 _ ^ R A丫3 R's NM M- H
H H
H M CH3 HM CH 3
(XIII) (XII) 00 (XIII) (XII) 00
(反応式 2) (Scheme 2)
(式中、 Rおよび Mは前記と同じ意味を表す。 ) (Wherein R and M represent the same meaning as described above.)
式 (VIII)で表されるヒドラジンまたはその水和物と式 (IX)で表される化合物を反応 させて得られる式 (X)で表される化合物を、式 (XI)で表されるカルボン酸またはその 誘導体と反応させて式 (ΧΠ)で表される化合物とし、これを塩基性条件下あるいは酸 性条件下で環化させることにより式 (V)で表される化合物を製造することができる。
[0194] 式 (XII)で表される化合物は、式 (VIII)で表されるヒドラジンまたはその水和物を式 (XI)で表されるカルボン酸またはその誘導体と反応させて式 (ΧΠΙ)で表される化合 物とした後に、式 (IX)で表される化合物と反応させることにより製造することもできる。 式 (X)で表される化合物のうち Mが硫黄原子である式 (Χ')で表される化合物は、 文献公知の方法またはそれに準じて、たとえば下記 (反応式 3)に従って製造すること ちでさる。 A compound represented by the formula (X) obtained by reacting a hydrazine represented by the formula (VIII) or a hydrate thereof with a compound represented by the formula (IX) is converted into a carboxylic acid represented by the formula (XI). It is possible to produce a compound represented by the formula (V) by reacting with an acid or a derivative thereof to obtain a compound represented by the formula (ΧΠ) and cyclizing it under a basic condition or an acidic condition. it can. [0194] The compound represented by formula (XII) is obtained by reacting hydrazine represented by formula (VIII) or a hydrate thereof with a carboxylic acid represented by formula (XI) or a derivative thereof. It can also be produced by reacting with a compound represented by the formula (IX) after preparing a compound represented by the formula (IX). Among the compounds represented by the formula (X), a compound represented by the formula (Χ ′) in which M is a sulfur atom is prepared according to a method known in the literature or according thereto, for example, according to the following (Scheme 3). I'll do it.
(反応式 3) (Scheme 3)
すなわち、式 (XIV)で表される化合物を二硫ィ匕炭素と反応させた後にょう化メチル でアルキル化して式 (XV)で表される化合物とし、次いで、式 (VIII)で表されるヒドラ ジンまたはその水和物と反応させることにより式 (χ')で表される化合物を製造するこ とがでさる。 That is, a compound represented by the formula (XIV) is reacted with carbon dioxide and then alkylated with methyl iodide to obtain a compound represented by the formula (XV), and then represented by the formula (VIII). The compound represented by the formula (χ ′) can be produced by reacting with hydrazine or its hydrate.
[0195] [製造法 2] [0195] [Production Method 2]
式 (I)で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、下記 (反応式 4)の方 法でち製造することがでさる。 The compound represented by the formula (I), a salt thereof or a solvate thereof can be produced by the following method (Reaction Scheme 4).
[化 89] [Chemical 89]
(反応式 4) (Scheme 4)
(式中、 R X nは前記と同じ意味を表す。 ) (Wherein R X n represents the same meaning as described above.)
[0196] 式 (I)で表される化合物は、式 (XVI)で表される化合物またはその塩を反応に関与 しな 、溶媒中、式 (XI)で表されるカルボン酸またはその誘導体と反応させることによ り製造することができる。この反応は、塩基あるいは酸存在下あるいは非存在下でも 行うことが出来る。反応に関与しない溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼンなどの
芳香族炭化水素溶媒、水、メタノール、エタノール、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド、 1,3 ジメチルー 2—イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒、トリェチル ァミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、ギ酸、酢酸などの酸性溶媒、クロ口ホルム、塩化メ チレン、 1,2—ジクロロェタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テトラ ヒドロフラン、 1,4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を 用いることができ、塩基としては、溶媒の種類およびそれぞれの反応性に応じて、炭 酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナトリウムなどの 無機塩基、あるいはトリェチルァミン、ピリジン、 Ν,Ν ジアルキルァ-リン、リチウムジ イソプロピルアミド、酢酸ナトリウムなどの有機塩基、酸としては、塩酸、硫酸、硝酸な どの鉱酸、あるいはギ酸、酢酸などの有機酸を用いることができる。反応は、 - 78°C 力も反応混合物が還流する温度の範囲で行うことができるが、反応が進行しにくい場 合には、封管中で沸点以上の温度で行うことも可能である。反応時間としては、反応 が十分進行する時間である。 [0196] The compound represented by the formula (I) does not participate in the reaction with the compound represented by the formula (XVI) or a salt thereof, and the carboxylic acid represented by the formula (XI) or a derivative thereof in a solvent. It can be produced by reacting. This reaction can be performed in the presence or absence of a base or acid. Examples of solvents that do not participate in the reaction include toluene and benzene. Aromatic hydrocarbon solvent, water, methanol, ethanol, polar solvent such as Ν, ア ミ ド -dimethylformamide, 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone, dimethylsulfoxide, basic solvent such as triethylamine, pyridine, formic acid, acetic acid, etc. Acidic solvents, chloroform-form, methyl chloride, halogen solvents such as 1,2-dichloroethane, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, or a mixture of these. As the base, an inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, or the like, or triethylamine, pyridine, Ν , Ν Dialkylaline, lithium diisopropylamide, sodium acetate As the organic base and acid such as sodium chloride, mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and nitric acid, or organic acids such as formic acid and acetic acid can be used. The reaction can be carried out at a temperature of -78 ° C at a temperature at which the reaction mixture is refluxed. However, if the reaction is difficult to proceed, it can also be carried out at a temperature above the boiling point in a sealed tube. The reaction time is the time for which the reaction proceeds sufficiently.
(反応式 4)の原料となる式 (XVI)で表される化合物またはその塩は、文献公知の 方法またはそれに準じて、たとえば、下記 (反応式 5)に従って製造することができる。 The compound represented by the formula (XVI) or a salt thereof used as a starting material for (Reaction Scheme 4) can be produced according to a method known in the literature or a modification thereof, for example, according to the following (Reaction Scheme 5).
[化 90] [Chemical 90]
H3C-N=C=S H 3 CN = C = S
(反応式 5) (Scheme 5)
(式中、 X, nは前記と同じ意味を表す。 )
式 (IX' )で表される化合物ある ヽは式 (XV)で表される化合物と式 (VIII)で表され るヒドラジンまたはその水和物を反応させた後によう化メチルでアルキルィ匕して得られ C - Ί H, (In the formula, X and n have the same meaning as described above.) The compound represented by the formula (IX ′) is alkylated with methyl iodide after reacting the compound represented by the formula (XV) with the hydrazine represented by the formula (VIII) or a hydrate thereof. Obtained C-Ί H,
る式 (X I) Formula (X I)
NH で表される化合物またはその塩を、式 (VI で表される化合物と反応さ せることにより式 (XVI)で表される化合物またはその塩を製造することができる。 A compound represented by the formula (XVI) or a salt thereof can be produced by reacting a compound represented by NH or a salt thereof with a compound represented by the formula (VI).
[0198] また、式 (XVI)で表される化合物またはその塩は、式 (IX' )で表される化合物ある いは式 (XV)で表される化合物と式 (VII)で表される化合物を反応させた後にょうィ匕 メチルでアルキル化して得られる式 (XIX)で表される化合物またはその塩を、式 (VII I)で表されるヒドラジンまたはその水和物と反応させることにより製造することもできる [0198] The compound represented by formula (XVI) or a salt thereof is represented by the compound represented by formula (IX ') or the compound represented by formula (XV) and formula (VII). Reacting a compound represented by the formula (XIX) or a salt thereof obtained by alkylating with methyl after reacting the compound with a hydrazine represented by the formula (VII I) or a hydrate thereof. Can also be manufactured by
[0199] さらに、(反応式 4)の中間体である式 (XVII)で表される化合物は、反応式 5におい て、式 (VIII)で表される化合物の代わりに式 (ΧΠΙ)で表される化合物を用いることに よって、製造することもできる。 [0199] Further, the compound represented by the formula (XVII) which is an intermediate of (Reaction Scheme 4) is represented by the formula (ΧΠΙ) instead of the compound represented by the Formula (VIII) in the Reaction Scheme 5. It can also be produced by using a compound to be prepared.
[0200] [製造法 3] [0200] [Production method 3]
式 (I)で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、下記 (反応式 6)の方 法で製造することもできる。 The compound represented by the formula (I), a salt thereof or a solvate thereof can also be produced by the following method (Reaction Scheme 6).
[化 91] [Chemical 91]
CH3 CH 3
CH CH
(I) (I)
(反応式 6) (Scheme 6)
(式中、 R、 M、 X、 nは前記と同じ意味を表し、 Eは水酸基、ハロゲン原子、アルキル スルホ-ルォキシ基、もしくはァラルキルスルホ -ルォキシ基等の脱離基を表し、 V はハロゲン原子、アルキルスルホ -ル基もしくはァラルキルスルホニル基等の脱離基 またはチオール基を表す。 )
[0201] 式 (I)で表される化合物は、式 (v )で表される化合物を反応に関与しな ヽ溶媒中 、塩基存在下に式 (XX)で表される化合物と反応させた後、メチル化を行うことにより(In the formula, R, M, X, and n represent the same meaning as described above, E represents a leaving group such as a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl sulfo-loxy group, or an aralkyl sulfo-loxy group, V represents a halogen atom, Represents a leaving group such as an alkylsulfol group or an aralkylsulfonyl group, or a thiol group.) [0201] The compound represented by the formula (I) was reacted with the compound represented by the formula (XX) in the presence of a base in a solvent without involving the compound represented by the formula (v) in the reaction. After that, by performing methylation
、製造することができる。反応に関与しない溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼン などの芳香族炭化水素溶媒、水、メタノール、エタノール、 Ν,Ν ジメチルホルムアミ ド、 1,3 ジメチルー 2 イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒、トリ ェチルァミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン、 1,2—ジクロ口 ェタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1,4ージ ォキサンなどのエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いることができ、塩基 としては、溶媒の種類およびそれぞれの反応性に応じて、炭酸カリウム、炭酸セシゥ ム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、あるいはトリ ェチルァミン、ピリジン、 Ν,Ν ジアルキルァ-リン、リチウムジイソプロピルアミドなど の有機塩基を用いることができる。反応は、 78°Cから反応混合物が還流する温度 の範囲で行うことができるが、反応が進行しにくい場合には、封管中で沸点以上の温 度で行うことも可能である。反応時間としては、反応が十分進行する時間である。この 反応は、銅、ヨウ化銅などの銅触媒、酢酸パラジウム、テトラキストリフエニルホスフィン ノ ラジウムなどのパラジウム触媒などを用いて行うこともできる。メチルイ匕は、水素化 ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下、よう化メチルあるいは硫酸ジメチルな どのメチル化剤を用いて行うことができる。 Can be manufactured. Examples of solvents that do not participate in the reaction include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, polar solvents such as water, methanol, ethanol, Ν, Ν dimethylformamide, 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone, and dimethyl sulfoxide, Basic solvents such as triethylamine, pyridine, halogenated solvents such as chloroform, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, Alternatively, a mixed solvent of these can be used. As the base, an inorganic substance such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride or the like is used depending on the type of solvent and the reactivity of each. Base or triethylamine, pyridine, Ν, Ν dialkylaline, lithium It can be used organic bases such as isopropyl amides. The reaction can be carried out at a temperature ranging from 78 ° C to the temperature at which the reaction mixture is refluxed. However, if the reaction is difficult to proceed, it can also be carried out at a temperature above the boiling point in a sealed tube. The reaction time is a time for which the reaction proceeds sufficiently. This reaction can also be carried out using a copper catalyst such as copper and copper iodide, a palladium catalyst such as palladium acetate and tetrakistriphenylphosphine noradium. Methyl candy can be obtained using a methylating agent such as methyl iodide or dimethyl sulfate in the presence of a base such as sodium hydride or sodium hydroxide.
[0202] この反応において、 Mが酸素原子の場合は、 Eが水酸基で L,がハロゲン原子また はアルキルスルホニル基の組合せが好ましぐ Mが硫黄原子の場合は、 Eがハロゲン 原子で L'がチオール基の組合せが好ましい。 Mが酸素原子の場合には、反応は室 温でも進行する。 Mが硫黄原子の場合は、室温で反応を行うと中間体である式 (XXI )で表される化合物が得られ、これを単離した後に、上記の条件下で反応させること により式 (I)で表される化合物を製造することができる。 [0202] In this reaction, when M is an oxygen atom, E is a hydroxyl group and L is preferably a combination of a halogen atom or an alkylsulfonyl group. When M is a sulfur atom, E is a halogen atom and L ' Is preferably a combination of thiol groups. When M is an oxygen atom, the reaction proceeds even at room temperature. When M is a sulfur atom, reaction at room temperature yields an intermediate compound represented by the formula (XXI), which is isolated and then reacted under the above conditions to give a compound represented by the formula (I ) Can be produced.
中間体である式 (XXI)で表される化合物は、下記 (反応式 7)に従って製造すること ちでさる。 The intermediate compound represented by the formula (XXI) can be produced according to the following (Scheme 7).
(反応式 7) (Scheme 7)
(式中、 R、 E、 L'、 M、 X、 nは前記と同じ意味を表し、 R12は水素原子、 C アルキル (Wherein R, E, L ′, M, X, n represent the same meaning as described above, R 12 represents a hydrogen atom, C alkyl
1〜6 基を表す。 ) Represents 1 to 6 groups. )
すなわち、式 (XXI)で表される化合物は、式 (v )で表される化合物と式 (ΧΧΠ)で 表される化合物を用いて上記と同様の方法で式 (ΧΧΙΠ)で表される化合物へと変換 した後に、式 (νπ')で表される化合物と反応させることにより製造することもできる。 That is, the compound represented by the formula (XXI) is a compound represented by the formula (ΧΧΙΠ) in the same manner as described above using the compound represented by the formula (v) and the compound represented by the formula (ΧΧΠ). It can also be produced by reacting with a compound represented by the formula (νπ ′) after conversion to.
[0203] 式 (ΧΧΠΙ)で表される化合物の R12が水素原子の場合には、式 (ΧΧΠΙ)で表される 化合物と式 (νπ')で表される化合物を反応に関与しない溶媒中、縮合剤を用いて反 応させることにより式 (XXI)で表される化合物を製造することができる。反応に関与し ない溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、 Ν,Ν—ジ メチルホルムアミド、 1,3 ジメチルー 2 イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなど の非プロトン性極性溶媒、トリェチルァミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、クロ口ホルム 、塩化メチレン、 1,2—ジクロロェタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジェチルエーテ ル、テトラヒドロフラン、 1,4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、もしくはこれらの混 合溶媒を用いることができ、縮合剤としては、 1—ェチル 3— (3 ジメチルアミノブ 口ピル)カルボジイミド塩酸塩 (WSC · HC1)、ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC) などを用いることができる。反応は、 0°Cから反応混合物が還流する温度の範囲で行 うことができる。反応時間としては、反応が十分進行する時間である。 [0203] When R 12 of the compound represented by the formula (ΧΧΠΙ) is a hydrogen atom, the compound represented by the formula (ΧΧΠΙ) and the compound represented by the formula (νπ ') are not involved in the reaction. The compound represented by the formula (XXI) can be produced by reacting with a condensing agent. Examples of solvents that do not participate in the reaction include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, aprotic polar solvents such as Ν, Ν-dimethylformamide, 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone, and dimethyl sulfoxide, triethylamine, Use basic solvents such as pyridine, halogen solvents such as chloroform, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, or a mixture of these. As the condensing agent, 1-ethyl 3- (3 dimethylaminobutyryl) carbodiimide hydrochloride (WSC · HC1), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), and the like can be used. The reaction can be carried out at a temperature ranging from 0 ° C to the temperature at which the reaction mixture is refluxed. The reaction time is a time for which the reaction proceeds sufficiently.
[0204] また、式 (XXI)で表される化合物は、式 (ΧΧΙΠ)で表される化合物を塩ィ匕チォニル などを用いて酸クロリドとした後、式 (VII ' )で表される化合物と反応させる力、ォキシ 塩化リンなどの脱水剤などを用いることによつても製造することができる。 [0204] The compound represented by the formula (XXI) is a compound represented by the formula (VII ') after converting the compound represented by the formula (ΧΧΙΠ) into an acid chloride using a salt such as thiothionyl. It can also be produced by the use of a dehydrating agent such as oxyphosphorus chloride.
式 (ΧΧΠΙ)で表される化合物の R12が C アルキル基の場合は、加水分解後に上 When R 12 of the compound represented by the formula (ΧΧΠΙ) is a C alkyl group,
1〜6 1-6
記縮合反応を行うことができる。加水分解は、公知の方法、例えば、メタノール、エタ ノールなどのアルコール系溶媒などの溶媒中、水酸化リチウム、水酸ィ匕ナトリウムなど の水溶液存在下に室温から反応混合物が還流する温度で行うことができる。
また、(反応式 6)および (反応式 7)にお 、て、式 (XXI)および式 (ΧΧΙΠ)で表され る化合物の Mが硫黄原子の場合には、過酸化水素、過酢酸、 3—クロ口過安息香酸 などの過酸ィ匕物などにより酸ィ匕することによって、式 (XXI)および式 (ΧΧΠΙ)で表さ れる化合物の Mがスルホ-ル基である化合物に変換した後に、式 (I)で表される化合 物を製造することもできる。 The condensation reaction can be carried out. Hydrolysis is carried out in a known manner, for example, in a solvent such as an alcohol solvent such as methanol or ethanol, at a temperature at which the reaction mixture is refluxed from room temperature in the presence of an aqueous solution such as lithium hydroxide or sodium hydroxide. Can do. In (Reaction Scheme 6) and (Reaction Scheme 7), when M of the compound represented by Formula (XXI) and Formula (ΧΧΙΠ) is a sulfur atom, hydrogen peroxide, peracetic acid, 3 —After conversion to a compound in which M in the compounds represented by formula (XXI) and (ΧΧΠΙ) is a sulfo group by acidification with a peroxy acid such as black perbenzoic acid. A compound represented by the formula (I) can also be produced.
[0205] 以上の反応にお!、て、 R、 Xが反応性置換基 (例えば水酸基、アミノ基、カルボキシ ル基など)を有する場合には、これらの基を適宜保護して反応を行った後に当該保 護基を除去することもできる。こうした保護基の導入 ·除去の方法は、保護される基あ るいは保護基のタイプにより適宜行われる力 例えば [プロテクティブ グループス ィ ン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第 3版, 1999 年,ジョン ウィリー アンド サンズ]の総説に記載の方法などにより行うことができる。 また、式 (I)で表される化合物に存在する官能基については、公知の方法またはこ れに準じて他の官能基へと変換することも可能である。 [0205] In the above reaction, when R and X have a reactive substituent (for example, a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, etc.), the reaction was carried out while appropriately protecting these groups. The protecting group can be removed later. Such protecting group introduction / removal methods can be performed according to the type of protecting group or protecting group. For example, [Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, 1999, The method described in the review by John Willie and Sons] can be used. In addition, the functional group present in the compound represented by the formula (I) can be converted to other functional groups according to a known method or a similar method.
[0206] たとえば、官能基として 1級あるいは 2級アミノ基を有する場合には、ハロゲンィ匕アル キルによるアルキル化、アルデヒドによる還元的アルキル化、カルボン酸誘導体によ るァシル化、スルホユルクロリドによるスルホンアミド化、カルバモイルクロリドによる尿 素化などを行うことができる。 [0206] For example, when the functional group has a primary or secondary amino group, alkylation with a halogen alkyl, reductive alkylation with an aldehyde, acylation with a carboxylic acid derivative, sulfone with sulfourel chloride. Amidation and urination with carbamoyl chloride can be performed.
[0207] また、官能基としてハロゲン原子を有する場合は、 1級あるいは 2級ァミンによるアミ ノ化を行うことができる。この反応は、塩基あるいは金属触媒存在下でも行うことが出 来る。塩基としては、溶媒の種類およびそれぞれの反応性に応じて、炭酸カリウム、 炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、 あるいはトリエチノレアミン、ピリジン、 Ν,Ν ジァノレキノレア二リン、リチウムジイソプロピ ルアミドなどの有機塩基、金属触媒としては、銅、ヨウ化銅などの銅触媒、酢酸パラジ ゥム、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒などを用いるこ とがでさる。 [0207] In addition, when the functional group has a halogen atom, it can be aminated with a primary or secondary amine. This reaction can be carried out in the presence of a base or a metal catalyst. Bases include inorganic bases such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, or triethylenoamine, pyridine, Ν,有機 Use organic catalysts such as dianolenoquinodilin and lithium diisopropylamide, and metal catalysts such as copper catalysts such as copper and copper iodide, palladium catalysts such as palladium acetate and tetrakistriphenylphosphine palladium. It is out.
[0208] また、官能基にカルボキシル基を有する場合は、縮合剤を用いて、 1級あるいは 2 級ァミンによるアミド基に変換することができる。縮合剤としては、 1—ェチル 3— (3 —ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (WSC'HCl)、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド (DCC)などを用いることができる。アミド基への変換は、カルボキシル基 を塩ィ匕チォニル、ォキサリルクロリドなどを用いて酸ハロゲンィ匕物に変換後、 1級ある いは 2級ァミンと反応させることによって行うこともできる。 [0208] Further, when the functional group has a carboxyl group, it can be converted into an amide group by primary or secondary amine using a condensing agent. Condensation agents include 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC'HCl), dicyclohexylca Rubodiimide (DCC) can be used. Conversion to an amide group can also be performed by converting a carboxyl group to an acid halide using a salt such as thiothionyl or oxalyl chloride, and then reacting with a primary or secondary amine.
[0209] 以下に試験例を挙げて、本発明を具体的に説明する力 本発明はこれらによって 何ら限定されるものではな 、。 [0209] The ability to specifically explain the present invention by giving test examples below The present invention is not limited by these.
(試験例 1) 11 β -HSD1阻害活性試験 (Test Example 1) 11 β-HSD1 inhibitory activity test
本発明化合物である 3 -ァリールァミノ - 1,2,4-トリァゾール誘導体の優れた 11 i8 -HSDl阻害活性は以下に示す試験例により確認される。 11 |8 -HSD1に対する 阻害活性の測定は、 384穴 (well)プレートを用い、以下の方法で行った。 The excellent 11 i8 -HSDl inhibitory activity of the 3-allylamino-1,2,4-triazole derivative which is the compound of the present invention is confirmed by the following test examples. Inhibitory activity against 11 | 8-HSD1 was measured by the following method using a 384 well plate.
[0210] すなわち、予め 11 β -HSD1酵素液を入れておいた wellに、被験薬物(検体、本発 明の化合物)、コルチゾン(cortisone)および NADPHの混合液を添カ卩することにより 反応を開始した。酵素は、哺乳類細胞用のベクターを使用して、ヒト 11 j8 - HSD1を 強制過剰発現させた Cos-1細胞のホモジネートを用いた。反応液の組成(終濃度)は 、 0.01〜0.03mgZmlの酵素、 150nMのコルチゾン、 2mMの NADPH、 2%の D MSO、 1〜: L0,000nMの検体、 0.15mMの EDTA、 20mMのリン酸ナトリウムバッ ファー、 pH = 7.4、とした。これらの wellのうち、検体を含まない wellを対照群として用 V、、検体も酵素も含まな!/ヽ wellを酵素ブランクとして用いた。 [0210] In other words, the reaction was performed by adding a mixed solution of the test drug (specimen, compound of the present invention), cortisone, and NADPH to a well in which 11 β-HSD1 enzyme solution was previously added. Started. The enzyme used was a homogenate of Cos-1 cells in which human 11 j8-HSD1 was forcibly overexpressed using a vector for mammalian cells. The composition of the reaction solution (final concentration) is 0.01 ~ 0.03mgZml enzyme, 150nM cortisone, 2mM NADPH, 2% DMSO, 1 ~: L0,000nM specimen, 0.15mM EDTA, 20mM sodium phosphate Buffer, pH = 7.4. Of these wells, a well containing no specimen was used as a control group V, and neither specimen nor enzyme was used! / ヽ well was used as an enzyme blank.
室温で 1時間のインキュベート後、各 wellの反応液を、反応停止液により 30倍希釈 し、その希釈液中コルチゾール濃度を Cisbio社の HTRF法によるキットを用い測定し た。反応停止液は、 10 iu Mカルべノキソロン(Carbenoxolone)含有、 20mMリン酸ナ トリウムバッファー、 pH = 7.4、を用いた。阻害活性(%)は、対照群のコルチゾール 濃度を 0%阻害とし、酵素ブランク群のコルチゾール濃度を 100%阻害として、各 well のコルチゾール濃度を、直線回帰させることにより算出した。 IC 値は、阻害活性が 5 After incubation at room temperature for 1 hour, the reaction solution in each well was diluted 30-fold with a reaction stop solution, and the cortisol concentration in the diluted solution was measured using a kit based on the HTRF method of Cisbio. As the reaction stop solution, 10 i u M carbenoxolone-containing, 20 mM sodium phosphate buffer, pH = 7.4 was used. The inhibitory activity (%) was calculated by linear regression of the cortisol concentration of each well, assuming that the cortisol concentration of the control group was 0% inhibition and the cortisol concentration of the enzyme blank group was 100% inhibition. IC value is 5 for inhibitory activity
50 50
0%付近の値を示す、 2もしくは 3点のデータを用い、検体濃度の対数値と阻害活性 値を一次回帰させることにより算出した。 The calculation was performed by linear regression of the logarithmic value of the analyte concentration and the inhibitory activity value using data of 2 or 3 points showing a value around 0%.
本発明の化合物の I l j8 - HSD1に対する IC 値は、通常、 1〜10,000ηΜの間に The IC value for I l j8-HSD1 of the compounds of the present invention is usually between 1 and 10,000 ηΜ.
50 50
存在する。本発明を説明するために、下記の本発明化合物のヒト 11 jS -HSDlに対 する IC 値を測定した。
[0211] [表 1] Exists. In order to explain the present invention, IC values of the following compounds of the present invention against human 11 jS-HSDl were measured. [0211] [Table 1]
表 1 table 1
[0212] (試験例 2)培養ヒト肝細胞を用いたコルチゾール産生抑制試験 [0212] (Test Example 2) Cortisol production inhibition test using cultured human hepatocytes
24穴細胞培養プレートに、ヒト肝癌由来細胞株 HepG2細胞を 1.5 X 104cellsZwell 播種、 24hr後に、哺乳類細胞用の発現ベクターを使用し、ヒト 11 β— HSD1を強制 過剰発現させ、さらにその 2日後に、 150ηΜコルチゾンおよび被験検体もしくは DM SOを培地に添カ卩した。添加 4時間後に、培地を一部採取し、 10 Mカルべノキソロ ン含有 20mMリン酸ナトリウムバッファーで希釈後、 HTRF法により培地中コルチゾ 一ル量を測定した。コルチゾン非添加群をブランクとし、コルチゾール産生に対する 阻害活性 (%)を測定する。 In 24-well cell culture plate, 1.5 X 10 4 cellsZwell seeded human hepatoma derived cell line HepG2 cells after 24 hr or, using an expression vector for mammalian cells, forcibly overexpressing human 11 beta-HSDl, further two days Later, 150ηΜ cortisone and the test sample or DMSO were added to the medium. Four hours after the addition, a part of the medium was collected, diluted with 20 mM sodium phosphate buffer containing 10 M carbenoxolone, and the amount of cortisol in the medium was measured by the HTRF method. Inhibit cortisol production (%) using the cortisone-free group as a blank.
[0213] (試験例 3)ヒト脂肪細胞を用いたコルチゾール産生抑制試験 [0213] (Test Example 3) Cortisol production inhibition test using human adipocytes
24穴もしくは 96穴細胞培養プレートに、正常ヒト前駆脂肪細胞 HPRAD— SQを播 種、コンフルェント後、培地を分化培地に替え、さらに 1週間培養した。その後、培養 ヒト肝細胞と同様に、コルチゾール産生に対する阻害活性 (%)を阻害する。 24-well or 96-well cell culture plates were seeded with normal human preadipocytes HPRAD-SQ, and after confluence, the medium was changed to a differentiation medium and cultured for another week. Thereafter, as with cultured human hepatocytes, the inhibitory activity (%) on cortisol production is inhibited.
[0214] (試験例 4) 3T3— L1脂肪細胞を用いたコルチゾール産生抑制試験 [0214] (Test Example 4) Cortisol production inhibition test using 3T3-L1 adipocytes
24穴細胞培養プレートに、マウス 3T3— L1脂肪細胞を播種、通例の方法にて 0. 3 μ Μロシグリタゾンを含む分化培地で 4日間、その後 0. 3 μ Μロシグリタゾンを含む 培地で 4日間培養した。ロシグリタゾンを含まない成熟培地で更に 1日培養後、培養ヒ ト肝細胞と同様に、コルチゾール産生に対する阻害活性 (%)を測定し、 IC 値を求 Inoculate mouse 3T3-L1 adipocytes in a 24-well cell culture plate, using a conventional method for 4 days in differentiation medium containing 0.3 μΜ rosiglitazone, and then for 4 days in media containing 0.3 μΜ rosiglitazone Cultured. After further culturing for 1 day in a maturation medium not containing rosiglitazone, the inhibitory activity (%) on cortisol production was measured in the same manner as in cultured human hepatocytes to determine the IC value.
50 めた (表 2)。 50 (Table 2).
[0215] [表 2]
表 2 [0215] [Table 2] Table 2
[0216] 表 1に示すように、本発明の化合物群は、酵素阻害試験により、低濃度領域から、 1 1 β—HSD1を阻害し、コルチゾール産生を抑制することは明らかである。 [0216] As shown in Table 1, it is clear that the compound group of the present invention inhibits 1 1 β-HSD1 and suppresses cortisol production from the low concentration region by enzyme inhibition test.
また、一般的に低分子化合物の臨床応用の可能性を考える時、血清中での安定 性、細胞膜透過性および標的臓器での有効性が問題となる場合がある。この点に関 しても、本発明の化合物群は、 10%の血清を含む培地中で、肝細胞および脂肪細 胞へ作用させた場合でも、そのコルチゾール産生抑制効果が低濃度領域力 認めら れることから、その有用性は高いと思われる。 In general, when considering the possibility of clinical application of low molecular weight compounds, stability in serum, cell membrane permeability, and effectiveness in target organs may be problematic. In this respect as well, the compound group of the present invention has a low concentration region potentiating effect in inhibiting cortisol production even when it is applied to hepatocytes and fat cells in a medium containing 10% serum. Therefore, its usefulness seems to be high.
本ィ匕合物群は標的臓器である肝や脂肪、及び脾 ι8細胞、眼組織、骨組織、免疫細 胞、筋細胞、末梢血管において、 11 β—HSD1を阻害して、糖'脂質代謝、糖尿病 、肥満、緑内障、骨粗鬆症、免疫障害、異常脂質血症、高血圧、心臓血管疾患、動 脈硬化、ァテローム性動脈硬化、筋障害、筋萎縮症、及びシンドローム Xを改善する ことが期待される。 This compound group inhibits 11 β-HSD1 in the target organs such as liver and fat, and spleen 8 cells, ocular tissue, bone tissue, immune cells, muscle cells, and peripheral blood vessels, resulting in glucose and lipid metabolism. Expected to improve diabetes, obesity, glaucoma, osteoporosis, immune disorders, dyslipidemia, hypertension, cardiovascular disease, arteriosclerosis, atherosclerosis, myopathy, muscular atrophy, and syndrome X .
[0217] In vivoでの試験 [0217] In vivo testing
(1)哺乳類における、本発明の 11 β—HSD1の in vivoにおける阻害試験は、公知 の報告、例えば WO2004/058741の ASSAY: MEASUREMENT OF IN VIVO IN HIBITION (p.29-30)に記載されて 、る以下の方法を参考に実施することができる。 概して、試験化合物 (本発明の化合物 A)は哺乳類に対して経口で、 1〜24時間の うちの所定の時間にて投与される。トリチウムラベルしたコルチゾンを静脈注射により 投与し、数分後採血する。ステロイドは、分離された血清から抽出され、 HPLCにて 測定される。 —コルチゾンおよびその代謝物である3 H—コルチゾールカ 薬物を 投与された動物もしくはビークルを投与されたコントロール動物において測定される。 これらの値力 変化の阻害率を求める。 (1) In vivo inhibition test of 11 β-HSD1 of the present invention in mammals is described in a known report, for example, ASSAY: MEASUREMENT OF IN VIVO IN HIBITION (p.29-30) of WO2004 / 058741. The following method can be carried out with reference to the following method. Generally, the test compound (compound A of the present invention) is administered orally to a mammal at a predetermined time within 1 to 24 hours. Tritium-labeled cortisone is administered intravenously, and blood is collected after several minutes. Steroids are extracted from the separated serum and measured by HPLC. —Measured in animals receiving cortisone and its metabolite 3 H-cortisol drug or in control animals receiving vehicle. The inhibition rate of these value changes is obtained.
[0218] より具体的には、試験化合物は、賦形剤(5%ヒドロキシプロピル一 βシクロデキスト
リン vZvH O)に溶かして経口投与用とし、望まれる濃度で、典型的には [0218] More specifically, the test compound is an excipient (5% hydroxypropyl mono-β cyclodextrin). Phosphorus vZvH 2 O) for oral administration, typically at the desired concentration
2 lOmgZkg の用量が投与される。動物をー晚絶食した後、 ICRマウス(チャールズリバ一)に経口 で、一匹あたり、一用量を 0.5mLとして一群 3匹で試験を行う。 A dose of 2 lOmgZkg is administered. After the animals are fasted, ICR mice (Charles Liver) are orally tested in groups of 3 animals with a dose of 0.5 mL per animal.
所望の時間経過後、 4〜16時間の間において、 3 μ Μの3 Η—コルチゾンを dPBS に添加し 0.2mLとしたものを尾静脈より注射する。動物を CO室で 2分拘束した後、 After the desired time has elapsed, between 4 and 16 hours, 3 μΜ of 3Η-cortisone is added to dPBS to make 0.2 mL, which is then injected through the tail vein. After restraining the animal in the CO room for 2 minutes,
2 2
蘇生させつつ、採血する。血液は室温にて 30分以内に分離チューブにて血清分離 される。インキュベーションの終了後、血清が 3000 X g、 4°Cにて 10分間遠心分離さ れる。 Collect blood while reviving. Blood is serum separated in a separation tube within 30 minutes at room temperature. At the end of the incubation, the serum is centrifuged for 10 minutes at 3000 X g and 4 ° C.
[0219] ステロイド類の分析は、まず有機溶媒にて抽出される。 0.2mLの血清を清浄な微小 遠心チューブに移し、酢酸ェチル l.OmLを加え、 1分間激しく振とうさせる。急速遠 心して水相を沈殿させ、有機層の上澄みを得る。 0.85mLの有機層を新鮮な微小遠 心チューブに移し、乾燥させる。乾燥した試料を、 HPLCでの特定用のコルチゾンお よびコルチゾールを高濃度含む DMSO0.250mLに懸濁する。 [0219] For analysis of steroids, extraction with an organic solvent is first performed. Transfer 0.2 mL of serum to a clean microcentrifuge tube, add l.OmL of ethyl acetate, and shake vigorously for 1 minute. Centrifuge rapidly to precipitate the aqueous phase and obtain the supernatant of the organic layer. Transfer 0.85 mL of organic layer to a fresh microcentrifuge tube and dry. Suspend the dried sample in 0.250 mL DMSO containing high concentrations of cortisone and cortisol for HPLC.
0.200mLの試験液を 30%メタノールで平衡化した、 Metachem Inertsil C- 18クロ マトカラムもしくはこれに相当する逆相クロマトカラムにかけ、 50%メタノールまでの直 線的濃度勾配で目的のステロイド類を溶出する。同時に UV254nmで、非標識の内 部標準物質を計測する。トリチウムシグナルをラジオクロマトグラフィー検出器を用い て収集し、データ解析する。 3H—コルチゾンの3 H—コルチゾールへの転換を、コル チゾンとコルチゾールとの複合 AUCに対するコルチゾールの AUCの比として計算 する。 Apply 0.200 mL of the test solution to a Metachem Inertsil C-18 chromato column or equivalent reversed-phase chromatographic column equilibrated with 30% methanol, and elute the desired steroids with a linear concentration gradient up to 50% methanol. . At the same time, measure the unlabeled internal standard at UV254nm. Tritium signals are collected using a radiochromatography detector and analyzed. 3 H- conversion to 3 H- cortisone cortisone, calculated as the ratio of AUC for cortisol with respect to the composite AUC between Col Chizon and cortisol.
[0220] (2)或はまた、試験薬物を、病態モデルに 3日〜28日間連日経口投与後、採血を行 い、血糖、血清脂質および血清インスリン等を測定、または一晩絶食後、経口ダルコ ース負荷を行った後、経時的に採血を行って血糖を測定することにより耐糖能を測 定、または連日体重を測定し体重増加量を測定、または連投終了後剖検し全身の脂 肪組織重量や肝臓中の脂質含量を測定、などの実験を行い、抗糖尿病、抗高血圧 作用、抗高脂血症作用、抗肥満作用、体脂肪低下に対する作用を調べることができ る。病態モデルとは、例えば、自然発症の糖尿病、肥満もしくは高血圧のマウスおよ びラット、例えば、自然発症 2型肥満糖尿病モデルマウスである db/dbマウス、 obZo
bマウスもしくは KK-Ayマウス薬物誘発の糖尿病、肥満もしくは高血圧のマウスおよ びラット、特殊飼料 (高脂肪食、高ショ糖食など)誘発の糖尿病、肥満もしくは高血圧 のマウスおよびラットなどを、意味する。かかる試験は、例えば、 Endocrinology 144 (1 1) : 4755-4762、 2003年記載の方法、殊に 4756〜4758頁を参考に実施することができ る。 [0220] (2) Or, test drugs are orally administered to a disease model for 3 to 28 days, blood is collected, blood glucose, serum lipids, serum insulin, etc. are measured, or after fasting overnight, orally Glucose tolerance is measured by taking blood over time after blood load and measuring blood glucose, or measuring body weight every day to measure body weight gain, or autopsy after the end of continuous injection, and whole body fat Experiments such as measuring tissue weight and lipid content in the liver can be conducted to examine anti-diabetic, anti-hypertensive, anti-hyperlipidemic, anti-obesity, and body fat reduction effects. Pathological models include, for example, spontaneously diabetic, obese or hypertensive mice and rats, such as db / db mice that are spontaneously type 2 obese diabetic model mice, obZo bMice or KK-Ay mice Drug-induced diabetes, obesity or hypertension mice and rats, special diet (high fat diet, high sucrose diet, etc.)-induced diabetes, obesity or hypertension mice and rats To do. Such a test can be carried out, for example, with reference to the method described in Endocrinology 144 (11): 4755-4762, 2003, in particular pages 4756-4758.
[0221] (試験例 4)自然発症肥満 II型糖尿病 db/dbマウスに対する治療効果は、例えば以下 のように試験され得る。 (Test Example 4) Spontaneous obesity type II diabetes The therapeutic effect on db / db mice can be tested, for example, as follows.
即ち、 12週齢の雄性 db/dbマウスに対し、試験化合物を粉末 CE-2食 (通常食飼 料;日本クレア)に終濃度 0.1%の割合で混合して 7日間与える。 8日目に採血を行い 、グルコース C-テストヮコー(和光純薬)にて血清中グルコース濃度を、トリグリセリド Έ -2テストヮコー(和光純薬)にて血清トリグリセリドを測定することができる。 That is, 12-week-old male db / db mice are mixed with a powdered CE-2 diet (normal diet; Nippon Claire) at a final concentration of 0.1% for 7 days. Blood is collected on the 8th day, and the glucose concentration in serum can be measured with Glucose C-Test® Co (Wako Pure Chemical Industries), and the serum triglyceride can be measured with Triglyceride®-2 Test® Co (Wako Pure Chemical Industries).
ヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性試験は、例えば以下のように試験され得る。 即ち、化合物(終濃度 1 μ Μ)および肝ミクロソーム(終蛋白濃度 0.5mgZmL)を含 むりん酸緩衝溶液 (PH7.4)を 37°Cにて 5分間プレインキュペートし、 NADPH生成 系の添加後 20分間反応させた後、ァセトニトリル添カ卩にて反応を停止し、遠心上清 中の未変化体濃度を測定する。なお、代謝分解率は未反応の検体と 20分間反応さ せた検体との未変化体濃度を比較し、未変化体の減少率として算出する。 The metabolic stability test in human liver microsomes can be tested, for example, as follows. Specifically, a phosphate buffer solution (PH7.4) containing the compound (final concentration 1 μΜ) and liver microsomes (final protein concentration 0.5 mgZmL) was preincubated for 5 minutes at 37 ° C, and after addition of the NADPH production system After 20 minutes of reaction, stop the reaction with acetonitrile and measure the concentration of unchanged product in the supernatant. The metabolic degradation rate is calculated as the rate of decrease of unchanged substance by comparing the unchanged substance concentration of the unreacted specimen and the specimen reacted for 20 minutes.
[0222] 更に標的臓器が末梢にある低分子化合物の臨床応用の可能性を考える時、(1)標 的臓器に特異的に作用し、(2)中枢作用を示さない、つまり脳内移行性が著しく少な い化合物が理想である。 [0222] Furthermore, when considering the possibility of clinical application of low molecular weight compounds with the target organ in the periphery, (1) it acts specifically on the target organ, and (2) it does not show a central action, that is, it is translocated into the brain. Ideally, the compound should have very little.
とりわけここで、(1)「脳内移行性が著しく少ない」とは、以下の 1)〜4)のパラメータ 一の一つ以上の性質、より好ましくは 2つ以上の性質を満たすことと定義される。 In particular, here, (1) “remarkably low ability to enter the brain” is defined as satisfying one or more properties, more preferably two or more properties, of parameters 1) to 4) below. The
[0223] 1) [0223] 1)
In vitro血液脳関門(BBB)通過性 (a)が著しく低いこと。具体的には、 Wangらの方 法 (Evaluation of the MDR— MDし K cell line as a permeability screen for the blood— br ain barrier: International Journal of Pharmaceutics 288 (2005) 349—359)に準じて行 なわれる、 MDR— MDCKモデルを用いた CNS移行性評価のための薬物透過性試 験において、ある薬物の Papp(A- B)値が 10 X 10— 6cm/s未満、より好ましくは 5 X 1
0_6cm/s未満、更に好ましくは、 1 X 10—6cmZs未満の値を示すこと。 In vitro blood-brain barrier (BBB) permeability (a) is remarkably low. Specifically, it is performed according to the method of Wang et al. (Evaluation of the MDR—MD and K cell line as a permeability screen for the blood—brain barrier: International Journal of Pharmaceutics 288 (2005) 349-359). dividing, MDR in drug permeability test for CNS migration evaluation using MDCK model, Papp (A- B) value of a drug is less than 10 X 10- 6 cm / s, more preferably 5 X 1 0 less than _6 cm / s, more preferably, to exhibit a value of less than 1 X 10- 6 cmZs.
[0224] 2) [0224] 2)
In vitro血液脳関門(BBB)通過性 (b)が著しく低いこと。具体的には、 Stefanらの 方法 (Prediction of Drug Transport through the Blood-Brain Barrier in Vivo: A Com parison between Two in Vitro Cell Models: Pharmaceutical Research, Vol. 19, No. 7, July (2002) 976-981)に準じて行なわれる、脳微小血管内皮細胞 (brain capillary end othelial cells)とァストロサイト (astrocytes)のコカルチャーによる擬似 BBBモデルの系 において、 ln[Pe X MW]値が — 7. 5cmZs 以下、より好ましくは— 8以下の値 をとること。或いは、 Pe値が 2 X 10— 3cm/min未満、より好ましくは 1 X 10"3cm/min 未満の値をとること。 In vitro blood-brain barrier (BBB) permeability (b) is extremely low. Specifically, Stefan et al. (Prediction of Drug Transport through the Blood-Brain Barrier in Vivo: A Com parison between Two in Vitro Cell Models: Pharmaceutical Research, Vol. 19, No. 7, July (2002) 976- 981), the ln [Pe X MW] value is 7.5 cmZs in the pseudo-BBB model system based on the coculture of brain capillary end othelial cells and astrocytes. Below, more preferably -8 or less. Alternatively, Pe value is less than 2 X 10- 3 cm / min, more preferably takes a value less than 1 X 10 "3 cm / min .
[0225] 3) [0225] 3)
In vivo血液脳関門(BBB)通過性 (c)が著しく低いこと。具体的には、 Stefanらの 報告(前述)に準じて求められる、 ln[BUI X MW]値力 以下であること。 In vivo blood-brain barrier (BBB) permeability (c) is extremely low. Specifically, it must be less than the value of ln [BUI X MW] calculated according to the report by Stefan et al.
[0226] 4) [0226] 4)
In vivo血液脳関門(BBB)通過性 (d)が著しく低いこと。具体的には、被験動物も しくは人における薬物の血漿中濃度に対する脳内濃度の比率が、 10%以下、好まし くは 3%以下であること。かかる濃度の比率の算出は、例えば、後述する試験例 5に 示される手法などを用いて求めうる。 In vivo blood-brain barrier (BBB) permeability (d) is extremely low. Specifically, the ratio of the brain concentration to the plasma concentration of the drug in the test animal or human should be 10% or less, preferably 3% or less. The concentration ratio can be calculated using, for example, the method shown in Test Example 5 described later.
[0227] (試験例 5)脳内移行性試験 [0227] (Test Example 5) Brain migration test
すなわち、化合物をマウスに経口投与し、一定時間後に麻酔下血液および脳を採取 する。血液は遠心分離後、血漿を採取する。血漿には有機溶媒を添加し、除蛋白を 行った後、抽出液中の化合物濃度を LCZMSZMSで測定する。脳には有機溶媒 を添加後、組織をホモジネートし、遠心分離後に上清中の化合物濃度を LCZMSZ MSで測定する。算出された脳内濃度/血漿中濃度の比率より脳内移行性を評価す る。 That is, the compound is orally administered to mice, and after a certain period of time, blood and brain are collected under anesthesia. After blood is centrifuged, plasma is collected. After adding an organic solvent to the plasma and deproteinizing it, the concentration of the compound in the extract is measured by LCZMSZMS. After adding organic solvent to the brain, the tissue is homogenized, and after centrifugation, the concentration of the compound in the supernatant is measured by LCZMSZ MS. Evaluate brain migration from the calculated ratio of brain concentration / plasma concentration.
[0228] 次に本発明の医薬組成物を以下に説明する。経口投与のための固体組成物とし ては、カプセル剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成 物においては、一つ又はそれ以上の活性物質力 少なくとも一つの不活性な担体と
組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤(例えば乳糖、白糖、マン-トール、 ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、メタケイ酸)、結合剤(例 えば結晶セルロース、糖類、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロース、ポリビュルピロリドン、マクロゴール)、滑沢剤(例えば、ステ アリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク)、崩壊剤(例えばトウモロコシ デンプン、カルボキシメチルセルロース、繊維素グリコール酸カルシウム)、安定化剤 (例えばラタトース等の糖アルコールや糖)、可溶ィ匕ないしは溶解補助剤(例えばコレ ステロール、トリエタノールァミン、グルタミン酸、ァスパラギン酸)、着色剤、香味剤、 防腐剤、等張化剤、分散剤、酸ィ匕防止剤 (例えばァスコルビン酸、プチルヒドロキシ ァ-ソール)、緩衝剤、保存剤(例えばパラベン、ベンジルアルコール)を含みうる。 [0228] Next, the pharmaceutical composition of the present invention will be described below. As solid compositions for oral administration, capsules, pills, tablets, powders, granules and the like are used. In such solid compositions, one or more active substances, at least one inert carrier and Made in combination. More specifically, excipients (eg lactose, sucrose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, metasilicate), binders (eg crystalline cellulose, saccharides, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl). Mouth pyrmethylcellulose, polybulurpyrrolidone, macrogol), lubricants (eg, magnesium stearate, calcium stearate, talc), disintegrants (eg, corn starch, carboxymethylcellulose, calcium fibroglycolate), stabilizers ( Sugar alcohols and sugars such as ratatoses, etc.) soluble solubilizers or solubilizers (eg cholesterol, triethanolamine, glutamic acid, aspartic acid), colorants, flavoring agents, preservatives, isotonic agents, dispersing agents , Anti-oxidation agent (for example, For example, ascorbic acid, butyl hydroxyasol), buffering agents, preservatives (eg, parabens, benzyl alcohol).
[0229] なお、錠剤、丸剤、顆粒剤等は、必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメ チルセルロースフタレートなどの胃溶性ある 、は腸溶性のフィルムコーティングを施し てもよい。 [0229] Note that tablets, pills, granules, and the like may be provided with a gastric or enteric film coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylmethylcellulose phthalate or the like, if necessary.
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶解剤、懸濁剤、 乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の担体としては、例えば注射用蒸留水、 生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の担体としては、プロピレンダリ コール、ポリエチレングリコール、ォリーブ油のような植物油、エチルアルコールのよう なアルコール類、ポリソルベート 80 (TM)等がある。 Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solubilizers, suspensions, and emulsions. Examples of carriers for aqueous solutions and suspensions include distilled water for injection and physiological saline. Examples of carriers for water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethyl alcohol, and polysorbate 80 (TM).
[0230] こうした組成物は、更に上述の等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定 ィ匕剤、可溶化剤もしくは溶解補助剤等の添加剤を含みうる。これらは例えばメンブラ ンフィルターによる濾過、殺菌剤の配合又は紫外線照射等によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し、用時溶解、乳濁または懸濁して用いる注 射剤とすることもできる。本発明化合物の溶解性が低い場合には、可溶化処理を施 してちよい。 [0230] Such a composition may further contain additives such as the above-mentioned isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizers or solubilizers. These are sterilized by, for example, filtration through a membrane filter, blending of a bactericide, or ultraviolet irradiation. They can also be used as injectables which are prepared as sterile solid compositions and dissolved, emulsified or suspended when used. When the solubility of the compound of the present invention is low, solubilization treatment may be performed.
[0231] 当該処理としては、医薬製剤に適用できる公知の方法、例えば界面活性剤(ポリオ キシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル類、 ショ糖脂肪酸エステル類等)を添加する方法、薬物と可溶化剤例えば高分子 (ポリエ チレングリコール(PEG)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリビュル
ピロリドン(PVP)等の水溶性高分子、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート( HPMCP)、メタアクリル酸メチルーメタアクリル酸共重合体 (オイドラギット L, S (TM) ;ローム'アンド ·ハース社製)等の腸溶性高分子)との固体分散体を形成する方法が 挙げられる。さらに必要により、 a―、 β—或いは γ —シクロデキストリン、ヒドロキシ プロビルシクロデキストリン等を用いて包接ィ匕合物を形成させる方法も挙げられる。ま た、「薬学モノグラフ No. l ,生物化学利用能」永井恒司等、ソフトサイエンス社、 78-82 (1988)或いは「最近の製剤技術とその応用」、内海勇等、医薬ジャーナル 157-159 (1 983)などを参考に、目的とする薬物に応じて、可溶化の手法を適宜変更することも可 能である。これらのうち、好ましくは薬物と可溶化剤との固体分散体を形成させ溶解 性を改善する方法が採用され得る(特開昭 56— 49314号、 FR2460667号)。 [0231] As the treatment, known methods applicable to pharmaceutical preparations, for example, a method of adding a surfactant (polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan higher fatty acid esters, sucrose fatty acid esters, etc.), Drugs and solubilizers such as polymers (polyethylene glycol (PEG), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), polybulu Intestines such as water-soluble polymers such as pyrrolidone (PVP), hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP), methyl methacrylate-methacrylic acid copolymer (Eudragit L, S (TM); manufactured by Rohm and Haas) And a method of forming a solid dispersion with a soluble polymer). Furthermore, if necessary, a method of forming an inclusion complex using a-, β- or γ-cyclodextrin, hydroxypropyl cyclodextrin and the like can also be mentioned. In addition, “Pharmaceutical Monograph No. l, Biochemical Usability”, Tsuneji Nagai et al., Soft Science, 78-82 (1988) or “Recent formulation technology and its application”, Isami Utsumi, Pharmaceutical Journal 157-159 (1 983) can be used as a reference, and the solubilization method can be appropriately changed according to the target drug. Of these, a method of improving the solubility by preferably forming a solid dispersion of a drug and a solubilizer can be employed (Japanese Patent Laid-Open Nos. 56-49314 and FR2460667).
[0232] 望ましい用量は、好都合には単一用量において、または適切な間隔で (例えば、 1 日当たり 2、 3、 4以上の準用量で)投与される分割した用量として表され得る。この準 用量自体は、(例えば、大まかに間隔を空けた別々の多くの投与に;例えば、注入器 力もの複数の吸入、または眼への複数の滴の適用によって)さらに分割され得る。 本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や 性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人一日当たり経口で 0.001〜50mgZ kg、好ましくは 0.01〜25mgZkg、より好ましくは 0.05〜5mgZkgである。 [0232] The desired dose may conveniently be expressed as a single dose, or as divided doses administered at appropriate intervals (eg, 2, 3, 4 or more sub-doses per day). This sub-dose itself can be further divided (eg, into a number of discretely spaced administrations; eg, by multiple inhalations of the injector force, or application of multiple drops to the eye). The clinical dose of the compound of the present invention to humans is appropriately determined in consideration of the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc. to be applied, but usually 0.001 to 50 mgZ kg, preferably 0.01 to 25 mgZkg per day for an adult. More preferably, it is 0.05-5 mgZkg.
実施例 Example
[0233] <製剤の実施例 > <Examples of preparation>
以下に、本発明の医薬組成物の例を挙げる。 The following are examples of the pharmaceutical composition of the present invention.
(a)錠剤 ( lmg) (a) Tablet (lmg)
本実施例化合物である化合物 A l .Og Compound A l .Og which is the compound of this example
乳糖 90.0g Lactose 90.0g
カルボキシメチルセルロースナトリウム 7.0g Sodium carboxymethylcellulose 7.0g
コーンスターチペースト(5%WZVペースト) l .Og Corn starch paste (5% WZV paste) l .Og
ステアリン酸マグネシウム l .Og Magnesium stearate l .Og
上記の成分を秤量し、常法により打錠し、 lOOmgの錠剤となす。 The above ingredients are weighed and compressed into tablets by conventional methods to make lOOmg tablets.
(b)錠剤 ( lOmg)
本実施例化合物である化合物 A 10g (b) Tablet (lOmg) Compound A which is a compound of this example 10 g
乳糖 140g Lactose 140g
クロスカノレメロースナトリウム 7.0g Croscanolemellose sodium 7.0g
コーンスターチ 37.5g Corn starch 37.5g
ポリビニノレピロリドン 2.5g Polyvinylenorepyrrolidone 2.5g
ステアリン酸マグネシウム Magnesium stearate
上記の成分を秤量し、常法により打錠して 200mgの錠剤としたのち、酢酸フタル酸 セルロースで被覆し腸溶剤となす。 The above ingredients are weighed and tableted by a conventional method to give a 200 mg tablet, which is then coated with cellulose acetate phthalate to form an enteric solvent.
[0234] (c)錠剤 (lOOmg) [0234] (c) Tablet (lOOmg)
本実施例化合物である化合物 A lOOg Compound A lOOg which is the compound of this example
乳糖 180g Lactose 180g
クロスカルメロースナトリウム 13g Croscarmellose sodium 13g
コーンスターチ(5%WZVペースト) 4g Corn starch (5% WZV paste) 4g
ステアリン酸マグネシウム 3g Magnesium stearate 3g
上記の成分を秤量し、常法により 300mgの錠剤に打錠する。 The above ingredients are weighed and compressed into a 300 mg tablet by a conventional method.
(d)カプセル剤 (50mg) (d) Capsule (50mg)
本実施例化合物である化合物 A lOOg Compound A lOOg which is the compound of this example
ラタ卜ース 395.5g Rattan 395.5g
ステアリン酸マグネシウム 4.5g Magnesium stearate 4.5g
上記成分をそれぞれ秤量したのち均一に混合し、混合粉体を局方 No.lのハード力 プセルに 250mgずつ封入する。 Weigh each of the above ingredients and mix evenly. Enclose the mixed powder in a No. 1 hard force capsule of 250 mg.
[0235] [合成実施例] [0235] [Synthesis Examples]
次に、本発明をさらに詳細に説明するために合成実施例をあげるが、本発明はこ れに限定されるものではな 、。 Next, synthesis examples will be given to describe the present invention in more detail, but the present invention is not limited thereto.
(実施例 1) (Example 1)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— (2—メトキシ— 4—ニトロ フエ二ル)— 4—メチル—4H— 1,2,4—トリァゾール 3— [N— (4-Fluorophenyl) —N-methylamino] — 5— (2-Methoxy—4-nitrophenyl) — 4-Methyl-4H— 1,2,4-Triazole
く工程 1 >N,N,—ジメチル— N— (4—フルオロフェ -ル)チォゥレア
4 フルオロー N—メチルァ-リン(6.0g)を塩化メチレン(60ml)に溶解し、氷水冷 下、イソチォシアン酸メチル(3.5g)の塩化メチレン(10ml)溶液を滴下した。 4時間 加熱還流後、有機層を、 1規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマ トグラフィー (溶出溶媒;塩化メチレン〜メタノール:塩化メチレン = 1: 100)で精製す ることにより、標記化合物(5.7g)が得られた。 Step 1> N, N, —Dimethyl— N— (4-Fluorophenol) thiourea 4 Fluoro-N-methylaline (6.0 g) was dissolved in methylene chloride (60 ml), and a solution of methyl isothiocyanate (3.5 g) in methylene chloride (10 ml) was added dropwise with ice water cooling. After heating under reflux for 4 hours, the organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by column chromatography (elution solvent; methylene chloride to methanol: methylene chloride = 1: 100) to give the title compound (5.7 g). Obtained.
<工程 2 > N— (4 フルオロフェ -ル) Ν,Ν,,S トリメチル—イソチォゥレアヨウ化 水素酸塩 <Process 2> N— (4 Fluorophenol) Ν, Ν, S Trimethyl-isothiorea hydroiodide
工程 1で得られた化合物(5.7g)をァセトニトリル (60ml)に溶解し、ヨウ化メチル(2. Oml)を加え、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより、標記化合物( lO.Og)が得られた。 The compound (5.7 g) obtained in Step 1 was dissolved in acetonitrile (60 ml), methyl iodide (2. Oml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (lO.Og).
[0236] く工程 3 > 1—アミノー 2,3 ジメチルー 2—(4 フルオロフェ -ル)グァ-ジンヨウ化 水素酸塩 [0236] Step 3> 1-amino-2,3 dimethyl-2- (4 fluorophenyl) guanidine hydroiodide
工程 2で得られた化合物(5.9g)をエタノール(30ml)に溶解し、ヒドラジン一水和物 (0.8ml)を加え、 1時間加熱還流をした。反応液を減圧濃縮することにより、標記化 合物(5.6g)が得られた。 The compound (5.9 g) obtained in Step 2 was dissolved in ethanol (30 ml), hydrazine monohydrate (0.8 ml) was added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (5.6 g).
く工程 4> 3— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— (2—メトキシ —4 ニトロフエ二ノレ)一 4—メチノレ一 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ Step 4> 3— [N— (4 Fluorophenol) —N-Methylamino] — 5— (2-Methoxy—4 Nitrophenol) 1-Methinore 4H— 1,2,4 Triazonore
工程 3で得られた化合物(0.40g)を塩化メチレン (4.0ml)に懸濁し、 2—メトキシ— 4 -トロ安息香酸(0. 20g)および 1ーェチルー 3—(3 ジメチルァミノプロピル)力 ルボジイミド塩酸塩 (0.23g)を加えて室温で 3時間攪拌をした。反応液を減圧濃縮し て得られた残渣にピリジン(2.0ml)を加え、 1時間加熱還流をした。反応液を減圧濃 縮し、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃 縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;酢酸ェチル:へキサン = 1: 4 〜酢酸ェチル〜メタノール:酢酸ェチル = 1:50)で精製することにより、標記化合物 (0. 17g)が得られた。 The compound obtained in Step 3 (0.40 g) is suspended in methylene chloride (4.0 ml), and 2-methoxy-4-trobenzoic acid (0.20 g) and 1-ethyl-3- (3 dimethylaminopropyl) force rubodiimide. Hydrochloride (0.23g) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, pyridine (2.0 ml) was added to the resulting residue, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated Japanese brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant is removed by filtration, and the residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure is purified by column chromatography (elution solvent; ethyl acetate: hexane = 1: 4 to ethyl acetate-methanol: ethyl acetate = 1: 50). This gave the title compound (0.17 g).
[0237] (実施例 2)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— [4—ニトロ - 2- (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4H— 1 , 2,4 トリァゾール [Example 2] 3— [N— (4-Fluorophenol) —N—Methylamino] —4—Methyl—5— [4-Nitro-2- (trifluoromethyl) phenol] 4H— 1, 2,4 Triazole
実施例 1の工程 3で得られたィ匕合物(0. 64g)および 4 -トロ一 2— (トリフルォロメ チル)安息香酸 (0. 44g)を用い、実施例 1の工程 4と同様にして、標記化合物(0. 2 7g)が得られた。 Using the compound (0.64 g) obtained in Step 3 of Example 1 and 4-tro-2- (trifluoromethyl) benzoic acid (0.44 g) in the same manner as in Step 4 of Example 1. The title compound (0.27 g) was obtained.
[0238] (実施例 3) [Example 3]
3— [N— (4 フルオロー 3—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— (2—メトキシ 3— [N— (4 Fluoro-3-methylphenol) —N-Methylamino] — 5— (2-Methoxy
—4 ニトロフエ二ノレ)一 4—メチノレ一 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ —4 Nitrophenol 2) 1—Metinore 1H— 1,2,4 Triazonore
く工程 1 >N,N,—ジメチル— N— (4—フルオロー 3—メチルフエ-ル)チォゥレア Process 1> N, N, —Dimethyl— N— (4-Fluoro-3-methylphenol) thiorea
4 フルォロ 3—メチル N メチルァニリン(4.5g)およびイソチォシアン酸メチ ル(2.3g)を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物(5. 6g)が得られた。 く工程 2>N— (4—フルォロ一 3—メチルフエ-ル) N,N,,S トリメチルイソチォゥ レアヨウ化水素酸塩 Using 4 fluoro 3-methyl N methylaniline (4.5 g) and methyl isothiocyanate (2.3 g), the title compound (5.6 g) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1. Step 2> N— (4-Fluoro-3-methylphenol) N, N ,, S Trimethylisothia rare hydroiodide
工程 1で得られた化合物(5.6g)およびヨウ化メチル(1. 9ml)を用い、実施例 1の 工程 2と同様にして、標記化合物(9. 5g)が得られた。 Using the compound (5.6 g) obtained in Step 1 and methyl iodide (1.9 ml), the title compound (9.5 g) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1.
[0239] <工程 3 > 1—アミノー 2,3 ジメチル 2— (4 フルォロ 3 メチルフエ-ル)グァ 二ジンヨウ化水素酸塩 <Step 3> 1-amino-2,3 dimethyl 2- (4 fluoro-3-methylphenol) guanidin hydroiodide
工程 2で得られた化合物(9. 2g)およびヒドラジン一水和物(1.3ml)を用い、実施 例 1の工程 3と同様にして、標記化合物(8.8g)が得られた。 The title compound (8.8 g) was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 1 using the compound (9.2 g) obtained in Step 2 and hydrazine monohydrate (1.3 ml).
く工程 4> 3— [N— (4—フルオロー 3—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— ( Step 4> 3— [N— (4-Fluoro-3-methylphenol) —N—Methylamino] — 5— (
2—メトキシ一 4 ニトロフエ二ル)一 4—メチル 4H— 1,2,4 トリァゾール 2-Methoxy-1 4 nitrophenyl) 1 4-methyl 4H— 1,2,4 triazole
工程 3で得られた化合物 (4. 2g)および 2—メトキシ— 4 -トロ安息香酸(2. 3g) を用い、実施例 1の工程 4と同様にして、標記化合物(2. 4g)が得られた。 Using the compound (4.2 g) obtained in Step 3 and 2-methoxy-4-trobenzoic acid (2.3 g), the title compound (2.4 g) was obtained in the same manner as in Step 4 of Example 1. It was.
[0240] (実施例 4) [0240] (Example 4)
3— (4—ァミノ一 2—メトキシフエ-ル) 5— [N— (4—フルオロフェ -ル) N—メチ ルァミノ]— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール 3— (4-Amino 2-methoxymethoxy) 5— [N— (4-Fluorophenol) N-methylamino] — 4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole
実施例 1の工程 4で得られたィ匕合物 (4. 6g)をメタノール (46ml)に溶解し、 10%パ ラジウム炭素 (0. 46g)を加えた後、水素雰囲気下、室温にて一夜攪拌した。反応液
をセライトを用いパラジウム炭素を濾去後、濾液を減圧濃縮した。残渣にエーテルを 加え、得られた固体を濾取することにより、標記化合物(3. 9g)が得られた。 The compound (4.6 g) obtained in Step 4 of Example 1 was dissolved in methanol (46 ml), 10% palladium carbon (0.46 g) was added, and then at room temperature under a hydrogen atmosphere. Stir overnight. Reaction liquid After removing palladium on carbon using Celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ether was added to the residue, and the resulting solid was collected by filtration to obtain the title compound (3.9 g).
(実施例 5) (Example 5)
3 - (4—ジメチルァミノ一 2—メトキシフエ-ル) 5— [N— (4—フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1 , 2,4 トリアゾール 3-(4-Dimethylamino 2-methoxyphenyl) 5- [N- (4-Fluorophenol) N-methylamino] -4-methyl-4H- 1, 2,4 triazole
36%ホルムアルデヒド水溶液 (47 1)をテトラヒドロフラン(5. Oml)に溶解し、 20% 硫酸 (0. 15ml)をカ卩え、ここに、氷水冷下、実施例 4で得られたィ匕合物(50mg)およ び水素化ホウ素ナトリウム(17mg)のテトラヒドロフラン(3. Oml)懸濁液をゆっくりとカロ えた。氷水冷下、 1時間攪拌した。反応液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて アルカリ性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒;塩化メチレン〜メタノール:塩化メチレン = 1 : 19)で精製す ることにより、標記化合物(33mg)が得られた。 A 36% aqueous formaldehyde solution (47 1) was dissolved in tetrahydrofuran (5. Oml), and 20% sulfuric acid (0.15ml) was added thereto. The mixture obtained in Example 4 was then cooled with ice water. (50 mg) and a suspension of sodium borohydride (17 mg) in tetrahydrofuran (3. Oml) were slowly charged. The mixture was stirred for 1 hour under cooling with ice water. The reaction mixture was made alkaline by adding 1N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue obtained was purified by column chromatography (elution solvent; methylene chloride to methanol: methylene chloride = 1: 19) to give the title compound (33 mg). It was.
[0241] (実施例 6) [0241] (Example 6)
3— (4—ァセチルァミノ一 2—メトキシフエ-ル) 5— [N— (4—フルオロフェ -ル) — N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩 3— (4-Acetylamino 2-methoxymethoxy) 5— [N— (4-Fluorophenol) — N Methylamino] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole hydrochloride
実施例 4で得られた化合物(0. 10g)を塩化メチレン(1. Oml)に溶解し、ピリジン(2 5 1)、次いで氷水冷下、ァセチルクロリド (0. 22ml)を加えた。室温で 1時間攪拌し た後、飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣 にエーテルをカ卩え、濾過した。得られた固体をメタノール (0.50ml)に溶解し、 4規定 塩ィ匕水素—酢酸ェチル溶液(1.0ml)を加えた。減圧濃縮して得た残渣にエーテル を加え、得られた固体を濾取することにより、標記化合物(90mg)が得られた。 The compound (0.10 g) obtained in Example 4 was dissolved in methylene chloride (1. Oml), and pyridine (2 5 1) and then acetyl chloride (0.22 ml) were added under ice water cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was filtered with ether and filtered. The obtained solid was dissolved in methanol (0.50 ml), and 4N salt-hydrogen-ethyl acetate solution (1.0 ml) was added. Ether was added to the residue obtained by concentration under reduced pressure, and the resulting solid was collected by filtration to obtain the title compound (90 mg).
[0242] (実施例 7) [0242] (Example 7)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— [2—メトキシ— 4— (2— メトキシァセチル)ァミノフエ-ル]— 4—メチル—4H— 1 ,2,4 トリァゾール塩酸塩 実施例 4で得られた化合物(0. 10g)および 2—メトキシァセチルクロリド(28 ju l)を 用い、実施例 6と同様にして、標記化合物(99mg)が得られた。
(実施例 8) 3— [N— (4 Fluorophenol) —N—Methylamino] — 5— [2—Methoxy—4— (2—Methoxyacetyl) aminophenol] — 4—Methyl—4H— 1,2,4 Triazole Hydrochloride hydrochloride The title compound (99 mg) was obtained in the same manner as in Example 6 using the compound (0.10 g) obtained in Example 4 and 2-methoxyacetyl chloride (28 jul). (Example 8)
3— [4— (2 ァセトキシァセチル)アミノー 2—メトキシフエ-ル]— 5— [N— (4 フ ルオロフヱ-ル) N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 実施例 4で得られた化合物(0. 15g)を塩化メチレン(1.5ml)に溶解し、ピリジン (4 5 1)、次いで氷水冷下、 2 ァセトキシァセチルクロリド(59 1)を加えた。室温で 1 時間攪拌した後、飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を、水、飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮 した。残渣にエーテルを加え、得られた固体を濾取することにより、標記化合物(0. 1 6g)が得られた。 3— [4— (2acetoxyacetyl) amino-2-methoxyphenyl] — 5— [N— (4-fluorophenyl) N-methylamino] 4 methyl 4H— 1,2,4 triazole obtained in Example 4 The obtained compound (0.15 g) was dissolved in methylene chloride (1.5 ml), and pyridine (4 5 1) and then 2-acetoxyacetyl chloride (59 1) were added under ice-water cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ether was added to the residue, and the resulting solid was collected by filtration to obtain the title compound (0.16 g).
(実施例 9) (Example 9)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4— (2 ヒドロキシァセ チル)ァミノ 2 メトキシフエ-ル] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 3— [N— (4 Fluorophenol) —N—Methylamino] — 5— [4— (2 Hydroxyacetyl) amino 2 Methoxyphenol] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole
実施例 8で得られた化合物(0. 14g)をメタノール (0. 64ml)およびテトラヒドロフラ ン(0. 64ml)に溶解し、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 32ml)を加え、室温で 1 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。 有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去 し、濾液を減圧濃縮した。残渣にエーテルを加え、得られた固体を濾取することによ り、標記化合物 (0. l lg)が得られた。 The compound (0.14 g) obtained in Example 8 was dissolved in methanol (0.64 ml) and tetrahydrofuran (0.64 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.32 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature. Stir for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ether was added to the residue, and the resulting solid was collected by filtration to obtain the title compound (0. llg).
(実施例 10) (Example 10)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— [2—メトキシ— 4— (2— モルホリン 4 ィルァセチル)ァミノフエ-ル] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾ ール塩酸塩 3— [N— (4 Fluorophenol) —N—Methylamino] — 5— [2—Methoxy—4— (2—Morpholine 4-Irylacetyl) aminophenol] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole hydrochloride salt
実施例 4で得られた化合物(0. 18g)を塩化メチレン(1. 8ml)に溶解し、モルホリン 4ーィル酢酸塩酸塩(0. 12g)、および 1ーェチルー 3—(3 ジメチルァミノプロピ ル)カルポジイミド塩酸塩 (0.13g)を加えて室温で一夜攪拌をした。反応液に飽和重 曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒;塩化メチレン〜メタノール:塩化メチレン = 1 : 19)で精製し
た。得られた固体をメタノール (0.50ml)に溶解し、 4規定塩化水素—酢酸ェチル溶 液(1.0ml)を加えた。減圧濃縮して得た残渣にエーテルを加え、得られた固体を濾 取することにより、標記化合物(0. 13g)が得られた。 The compound obtained in Example 4 (0.18 g) was dissolved in methylene chloride (1.8 ml), morpholine 4-yl acetate hydrochloride (0.12 g), and 1-ethyl 3- (3 dimethylaminopropyl). Carpositimide hydrochloride (0.13 g) was added and stirred overnight at room temperature. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue obtained was purified by column chromatography (elution solvent; methylene chloride to methanol: methylene chloride = 1: 19). It was. The obtained solid was dissolved in methanol (0.50 ml), and 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (1.0 ml) was added. Ether was added to the residue obtained by concentration under reduced pressure, and the obtained solid was collected by filtration to obtain the title compound (0.13 g).
[0244] (実施例 11) [Example 11]
3— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4— (2 ヒドロキシェチ ル)ァミノ 2 メトキシフエ-ル]― 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 3— [N— (4 Fluorophenol) —N—Methylamino] — 5— [4— (2 Hydroxyethyl) amino 2 methoxyphenol] — 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole
実施例 9で得られた化合物(0. 24g)をテトラヒドロフラン(3. 4ml)に懸濁させ、ボラ ン—メチルスルフイド錯体(10M ;0. 34ml)をゆっくり加え、 2時間加熱還流した。氷 水冷下、 10%塩ィ匕水素メタノール溶液を加え、 1時間加熱還流した。反応液を減圧 濃縮して、残渣に飽和重曹水を加えアルカリ性にし、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH™; Chroma torex NH™] (溶出溶媒;酢酸ェチル〜メタノール:酢酸ェチル = 1: 50)で精製する ことにより、標記化合物(0. 15g)が得られた。 The compound (0.24 g) obtained in Example 9 was suspended in tetrahydrofuran (3.4 ml), borane-methylsulfide complex (10M; 0.34 ml) was slowly added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. Under ice-water cooling, a 10% salt-hydrogen-hydrogen methanol solution was added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue to make it alkaline, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography [Chromatolex NH ™; Chroma torex NH ™] (elution solvent; ethyl acetate to methanol: ethyl acetate = 1: 50) to obtain the title compound (0.15 g).
[0245] (実施例 12) [Example 12]
3— (4—エトキシカルボ-ルァミノ一 2—メトキシフエ-ル) 5— [N— (4—フルォロ フエ-ル) N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩 実施例 4で得られた化合物(0. 10g)およびクロ口ぎ酸ェチル (30 μ 1)を用い、実施 例 6と同様にして、標記化合物(97mg)が得られた。 3— (4-Ethoxycarbolamino 1-methoxyphenol) 5— [N— (4-Fluorophenol) N Methylamino] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole hydrochloride Obtained in Example 4 The title compound (97 mg) was obtained in the same manner as in Example 6 using the above compound (0.10 g) and ethyl chloroformate (30 μ1).
[0246] (実施例 13) [Example 13]
3— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— [2—メトキシ— 4— (2— ォキソォキサゾリジン一 3 ィル)フエ-ル] 4 メチル 4H— 1 , 2 ,4 トリァゾール 塩酸塩 3— [N— (4 Fluorophenol) —N—Methylamino] — 5— [2—Methoxy—4— (2-Oxoxazolidine 1-phenyl) phenol] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole hydrochloride
実施例 4で得られた化合物(0. 10g)を塩化メチレン(2. 0ml)に溶解し、ピリジン(2 5 1)、次いで氷水冷下、クロ口ぎ酸 2 クロ口ェチル(32 1)をカ卩え、室温で 1時間 攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、水、飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃 縮して得た残渣をエタノール(2. 0ml)に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加
え、室温で 4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去 し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;塩化メチレン 〜メタノール:塩化メチレン = 1 : 19)で精製した。得られた固体をメタノール (0.50ml )に溶解し、 4規定塩ィ匕水素-酢酸ェチル溶液(1.0ml)を加えた。減圧濃縮して得 た残渣にエーテルを加え、得られた固体を濾取することにより、標記化合物 (43mg) が得られた。 The compound (0.10 g) obtained in Example 4 was dissolved in methylene chloride (2.0 ml), and pyridine (2 5 1) was added, followed by cooling with iced water. After stirring, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated Japanese brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue obtained was dissolved in ethanol (2.0 ml), and 1N aqueous sodium hydroxide solution was added. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by column chromatography (elution solvent; methylene chloride to methanol: methylene chloride = 1: 19). The obtained solid was dissolved in methanol (0.50 ml), and 4N salt-hydrogen-ethyl acetate solution (1.0 ml) was added. Ether was added to the residue obtained by concentration under reduced pressure, and the resulting solid was collected by filtration to obtain the title compound (43 mg).
[0247] (実施例 14) [Example 14]
3— [N— (4 フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ]— 5— (2—メトキシ一 4 ゥレイ ドフエニル) 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 3— [N— (4 Fluorophenyl) N-methylamino] — 5— (2-Methoxy-4-ureidophenyl) 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole
実施例 4で得られた化合物(0. 50g)を酢酸(2. 5ml)および水(5. Oml)に懸濁さ せ、シアン酸ナトリウム (0. 20g)水溶液(5. Oml)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。シ アン酸ナトリウム (0. 20g)水溶液(5. Oml)を加え、さらに 2時間室温で攪拌した。シ アン酸ナトリウム (0. 20g)水溶液(5. Oml)を加え、さらに 2時間室温で攪拌した。シ アン酸ナトリウム (0. 20g)水溶液(5. Oml)を加え、室温で一夜攪拌した。反応液に 飽和重曹水を加えアルカリ性とした後、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した 。残渣をカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH™;Chromatorex NH™] (溶出 溶媒;メタノール:塩化メチレン = 1: 20〜 1: 10)で精製することにより、標記化合物( 0. 26g)が得られた。 The compound (0.50 g) obtained in Example 4 was suspended in acetic acid (2.5 ml) and water (5. Oml), and an aqueous solution of sodium cyanate (0.20 g) (5. Oml) was added. And stirred at room temperature for 2 hours. Sodium silicate (0.20 g) aqueous solution (5. Oml) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. Sodium silicate (0.20 g) aqueous solution (5. Oml) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. A sodium silicate (0.20 g) aqueous solution (5. Oml) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture to make it alkaline, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography [Chromatolex NH ™; Chromatorex NH ™] (elution solvent; methanol: methylene chloride = 1: 20 to 1:10) to obtain the title compound (0.26 g).
[0248] (実施例 15) [Example 15]
3— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— [2—メトキシ— 4— (3— メトキシウレイド)フエ-ル ] 4ーメチルー 4H— 1 , 2,4 トリアゾール塩酸塩 3— [N— (4 Fluorophenol) —N—Methylamino] — 5— [2—Methoxy—4— (3—Methoxyureido) phenol] 4—Methyl-4H— 1, 2,4 Triazole hydrochloride
実施例 4で得られた化合物(0. 30g)を N, N ジメチルァセトアミド(3. Oml)に溶 解し、ピリジン(89 μ 1)を加え、次いで、氷水冷下、クロ口ぎ酸フエ-ル(0. 14ml)を 加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に、 O—メチルヒドロキシアンモ -ゥムクロリド (8 4mg)、トリェチルァミン (0. 42ml)を加え、 50度で 3時間加熱した。反応液に飽和重 曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣に塩化メチレン を加え、得られた固体を濾取した。得られた固体をメタノール(0.50ml)に溶解し、 4 規定塩化水素 酢酸ェチル溶液(1.0ml)を加えた。減圧濃縮して得た残渣にエー テルを加え、得られた固体を濾取することにより、標記化合物 (43mg)が得られた。 The compound (0.30 g) obtained in Example 4 was dissolved in N, N dimethylacetamide (3. Oml), pyridine (89 μ1) was added, and then ice-water cooling was applied to crotuccinic acid. Ferrule (0.14 ml) was added and stirred at room temperature for 2 hours. To the reaction solution, O-methylhydroxyammonium chloride (84 mg) and triethylamine (0.42 ml) were added and heated at 50 ° C. for 3 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated saline, and then anhydrous Dried with sodium acid. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Methylene chloride was added to the residue, and the resulting solid was collected by filtration. The obtained solid was dissolved in methanol (0.50 ml), and 4N hydrogen chloride solution in ethyl acetate (1.0 ml) was added. Ether was added to the residue obtained by concentration under reduced pressure, and the resulting solid was collected by filtration to obtain the title compound (43 mg).
[0249] (実施例 16) [Example 16]
3- (4—ァミノ一 2—メトキシフエ-ル) 5— [N— (4—フルォロ一 3—メチルフエ- ル)— N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 3- (4-Amino-2-methoxyphenyl) 5— [N— (4-Fluoro-3-methylphenol) —N Methylamino] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole
実施例 3の工程 4で得られたィ匕合物(2. 3g)を用い、実施例 4と同様にして、標記 化合物 (2. Og)が得られた。 Using the compound (2.3 g) obtained in Step 4 of Example 3, the title compound (2. Og) was obtained in the same manner as in Example 4.
(実施例 17) (Example 17)
3— [N— (4 フルオロー 3—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4— (2 ヒ ドロキシァセチル)ァミノ 2—メトキシフエニル] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾ 一ノレ 3— [N— (4 Fluoro-3-methylphenol) —N—Methylamino] — 5— [4— (2 Hydroxyacetyl) amino 2-methoxyphenyl] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazo Monore
実施例 16で得られた化合物(0. 30g)を塩化メチレン(3. 0ml)に溶解し、ピリジン ( 85 1)、次いで氷水冷下、 2 ァセトキシァセチルクロリド(0. 11ml)を加えた。室温 で 2時間攪拌した後、飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を、水、 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧 濃縮した。残渣にエーテルを加え、得られた固体を濾取した。得られた固体をメタノ ール(1. 5ml)およびテトラヒドロフラン(1. 5ml)に溶解し、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水 溶液 (0. 77ml)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水 を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣にエーテルを加え、 得られた固体を濾取することにより、標記化合物(0. 29g)が得られた。 The compound obtained in Example 16 (0.30 g) was dissolved in methylene chloride (3.0 ml), and pyridine (85 1) and then 2-acetoxycetyl chloride (0.11 ml) were added under ice-water cooling. . After stirring at room temperature for 2 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ether was added to the residue, and the resulting solid was collected by filtration. The obtained solid was dissolved in methanol (1.5 ml) and tetrahydrofuran (1.5 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.77 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ether was added to the residue, and the obtained solid was collected by filtration to obtain the title compound (0.29 g).
[0250] (実施例 18) [0250] (Example 18)
3— [N— (4 フルオロー 3—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4— (2 ヒ ドロキシェチルァミノ)—2—メトキシフエニル]—4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾー ル 3— [N— (4 Fluoro-3-methylphenol) —N-Methylamino] — 5— [4— (2 Hydroxychetilamino) —2-methoxyphenyl] —4-Methyl-4H— 1, 2,4 Triazole
実施例 17で得られた化合物(0. 21g)を用い、実施例 11と同様にして、標記化合
物(0. 15g)が得られた。 Using the compound (0.21 g) obtained in Example 17, the title compound was prepared in the same manner as in Example 11. Product (0.15 g) was obtained.
(実施例 19) (Example 19)
3— [N— (4 フルオロー 3—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— (2—メトキシ —4 ウレイドフエ二ノレ)一 4—メチノレ一 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ 3— [N— (4 Fluoro-3-methylphenol) —N—Methylamino] — 5— (2-Methoxy—4 ureidophenol) 1—Methinore 4H— 1,2,4 Triazonore
実施例 16で得られた化合物(0. 30g)を用い、実施例 14と同様にして、標記化合 物(95mg)が得られた。 Using the compound (0.30 g) obtained in Example 16, the title compound (95 mg) was obtained in the same manner as in Example 14.
[0251] (実施例 20) [Example 20]
3— [N— (4—フルオロー 3—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— [2—メトキシ —4— (3—メトキシウレイド)フエ-ル]— 4—メチル 4H— 1,2,4 トリァゾール 実施例 16で得られた化合物(0. 20g)を N, N ジメチルァセトアミド(2. Oml)に溶 解し、ピリジン(59 1)を加え、次いで、氷水冷下、クロ口ぎ酸フエ-ル(93 1)をカロえ 、室温で 2時間攪拌した。反応液に、 O—メチルヒドロキシアンモ -ゥムクロリド(56mg )、トリェチルァミン (0. 42ml)を加え、 50度で 3時間加熱した。反応液に飽和重曹水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣に塩化メチレンをカロ え、濾取することにより、標記化合物(0. 16g)が得られた。 3— [N— (4-Fluoro-3-methylphenol) —N-methylamino] — 5— [2-methoxy —4-— (3-methoxyureido) phenol] — 4-methyl 4H— 1,2, 4 Triazole Dissolve the compound obtained in Example 16 (0.20 g) in N, N dimethylacetamide (2. Oml), add pyridine (59 1), and then ice-cool with a black mouth. The acid phenol (931) was removed and stirred at room temperature for 2 hours. To the reaction mixture, O-methylhydroxyammonium chloride (56 mg) and triethylamine (0.42 ml) were added and heated at 50 ° C. for 3 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was charged with methylene chloride and collected by filtration to give the title compound (0.16 g).
[0252] (実施例 21) [0252] (Example 21)
3— (2 エトキシ一 4 -トロフエ-ル) 5— [N— (4 フルオロフェ -ル) N—メ チルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール 3— (2 Ethoxy mono 4-trophenol) 5— [N— (4 Fluorophenol) N-methylamino] -4-methyl-4H— 1,2,4 triazole
く工程 1 > 3— (2—エトキシ— 4 -トロフエ-ル)— 5—メルカプト— 4—メチル—4 H— 1,2,4 トリァゾーノレ Step 1> 3— (2-Ethoxy-4 -trophenyl) — 5—Mercapto— 4—Methyl—4 H— 1,2,4 Triazolene
2 エトキシー4 -トロ安息香酸(5. 4g)および 4ーメチルチオセミカルバジド(2.8 g)を塩化メチレン(50ml)溶解し、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル)力 ルボジイミド塩酸塩 (4.4g)を加えて室温で 6時間攪拌した。 1—ェチル 3— (3 ジ メチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩 (0. 97g)を追加し、室温で一夜攪拌した 。反応液をろ過した。得られた固体を氷冷した塩化メチレンで洗浄した。得られた粉 末に 10%水酸ィ匕ナトリウム水溶液(52ml)を加えて 60度で 30分攪拌した。 反応液 を冷却し 10%塩酸を少しずつ加え、析出した固体を濾取して酢酸ェチルで洗浄後、
乾燥することにより、標記化合物 (4.6g)が得られた。 2 Dissolve ethoxy-4-trobenzoic acid (5.4 g) and 4-methylthiosemicarbazide (2.8 g) in methylene chloride (50 ml), 1-ethyl 3- (3 dimethylaminopropyl) force rubodiimide hydrochloride (4.4 g) And stirred at room temperature for 6 hours. 1-Ethyl 3- (3 dimethylaminopropyl) carpositimide hydrochloride (0.97 g) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was filtered. The obtained solid was washed with ice-cooled methylene chloride. A 10% aqueous sodium hydroxide solution (52 ml) was added to the obtained powder and stirred at 60 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was cooled, 10% hydrochloric acid was added little by little, the precipitated solid was collected by filtration, washed with ethyl acetate, The title compound (4.6g) was obtained by drying.
[0253] く工程 2> 3 クロ口一 5— (2 エトキシ一 4 -トロフエ-ル)一 4—メチル 4H— 1 ,2,4 トリァゾーノレ [0253] Process 2> 3 Black mouth 5— (2 Ethoxy 1-to 4-phenol) 1 4-Methyl 4H— 1,2,4 Triazolene
工程 1で得られた化合物(2. 5g)をトルエン(100ml)に溶解し、硝酸カリウム(2. 7 g)をカ卩えた後、氷水冷下、塩化スルフリル(2. 2ml)をカ卩え、室温で一夜攪拌した。 氷水冷下、反応液に飽和重曹水を加えてアルカリ性にし、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去 し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物(2. 2g)が得られた。 Dissolve the compound obtained in step 1 (2.5 g) in toluene (100 ml), and add potassium nitrate (2.7 g). Under ice water cooling, add sulfuryl chloride (2.2 ml). Stir overnight at room temperature. Under ice water cooling, saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction solution to make it alkaline, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (2.2 g).
く工程 3 > 3— (2 エトキシ一 4 -トロフエ-ル) 5— [N— (4 フルオロフェ-ル )—N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール Step 3> 3— (2 Ethoxyl 4-trophenol) 5— [N— (4 Fluorophenol) —N-Methylamino] — 4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole
工程 2で得られた化合物(2. 2g)に 4 フルオロー N—メチルァ-リン(1. 1ml)を カロえ、 110度で 1時間 30分加熱した。 4 フルォロ— N—メチルァ-リン(0. 26ml) を加え、さらに 110度で 2時間加熱した。 4 フルォロ一 N—メチルァ-リン(0. 18ml )を加え、さらに 110度で 30分間加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー [ク 口マトレックス NH™; Chromatorex NH™] (溶出溶媒;酢酸ェチル:へキサン = 1: 1 〜9 : 1)で精製することにより、標記化合物(1. 7g)が得られた。 4 Fluoro-N-methylaline (1.1 ml) was added to the compound obtained in Step 2 (2.2 g) and heated at 110 degrees for 1 hour 30 minutes. 4 Fluoro-N-methylaline (0.26 ml) was added, and the mixture was further heated at 110 ° C. for 2 hours. 4 Fluoro-N-methyl-line (0.18 ml) was added and heated at 110 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was purified by column chromatography [Chromatorex NH ™] (elution solvent; ethyl acetate: hexane = 1: 1 to 9: 1) to give the title compound (1.7 g). Obtained.
[0254] (実施例 22) [Example 22]
3— (4 ァミノ一 2 エトキシフエ-ル) 5 [N— (4 フルオロフェ -ル) N—メ チルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール 3— (4 amino-2-ethoxyphenol) 5 [N— (4 fluorophenol) N-methylamino] -4-methyl-4H— 1,2,4 triazole
実施例 21で得られた化合物(1. 0g)をメタノール(20ml)に懸濁し、酢酸(1. lml) 、鉄 (粉末; 0. 53g)を加え、 45分間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢 酸ェチル、水を加え、 15分間室温で攪拌した。不溶物を濾去し、濾液に飽和重曹水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマトグ ラフィー [クロマトレックス NH™; Chromatorex NH™] (溶出溶媒;酢酸ェチル〜メタノ ール:酢酸ェチル = 1 : 19)で精製することにより、標記化合物(0. 78g)が得られた。 The compound (1.0 g) obtained in Example 21 was suspended in methanol (20 ml), acetic acid (1.1 ml) and iron (powder; 0.53 g) were added, and the mixture was heated to reflux for 45 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and water were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Insoluble material was removed by filtration, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography [Chromatolex NH ™; Chromatorex NH ™] (elution solvent: ethyl acetate-methanol: ethyl acetate = 1: 19). As a result, the title compound (0.78 g) was obtained.
[0255] (実施例 23) [0255] (Example 23)
3— [2 エトキシ— 4— (エトキシカルボ-ルァミノ)フエ-ル]— 5— [N— (4 フルォ
口フエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール 実施例 22で得られた化合物(0. 10g)およびクロ口ぎ酸ェチル (34 1)を用い、実 施例 8と同様にして、標記化合物(0. 10g)が得られた。 3— [2 Ethoxy— 4— (Ethoxycarboamino) phenol] — 5— [N— (4 Fluoro Mouth phenyl) —N-methylamino] — 4-methyl-4H— 1,2,4 triazole Using the compound (0.10 g) obtained in Example 22 and ethyl chloroformate (34 1), In the same manner as in Example 8, the title compound (0.10 g) was obtained.
(実施例 24) (Example 24)
3— [2 エトキシ一 4— (3—メトキシウレイド)フエ-ル]— 5— [N— (4 フルオロフェ -ル) N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 3— [2 Ethoxy mono 4— (3-Methoxyureido) phenol] — 5— [N— (4 Fluorophenol) N Methylamino] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole
実施例 22で得られた化合物(0. 10g)を用い、実施例 20と同様にして、標記化合 物(0. 10g)が得られた。 Using the compound (0.10 g) obtained in Example 22, the title compound (0.10 g) was obtained in the same manner as in Example 20.
[0256] (実施例 25) [0256] (Example 25)
3— (2 クロ口一 4 -トロフエ-ノレ) 5— [N— (4 フノレオ口フエ-ノレ) N—メチ ルァミノ]— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール 3— (2 Black mouth 4-Trophe-Nole) 5— [N— (4 Funoleo mouth Fu-Nole) N-Methylamino] — 4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole
く工程 1 > 3— (2—クロ口一 4 -トロフエ-ル)一 5—メルカプト一 4—メチル 4H 1,2,4 トリアゾール Process 1> 3— (2—Black mouth 1-trophenol) 1 5-Mercapto 1-Methyl 4H 1,2,4 Triazole
2 クロロー 4 -トロ安息香酸( 13g)および 4ーメチルチオセミカルバジド(7. 4g) を用い、実施例 21の工程 1と同様にして、標記化合物(8. 7g)が得られた。 The title compound (8.7 g) was obtained in the same manner as in Step 21 of Example 21 using 2 chloro-4-trobenzoic acid (13 g) and 4-methylthiosemicarbazide (7.4 g).
く工程 2> 3 クロ口一 5— (2 クロ口一 4 -トロフエ-ル)一 4—メチル 4H— 1,2 ,4ートリアゾール Process 2> 3 Black Mouth 5— (2 Black Mouth 4-Trophe) 1 4-Methyl 4H— 1,2,4-Triazole
工程 1で得られた化合物(7. 5g)、硝酸カリウム(8. 4g)および塩化スルフリル (6. 7ml)を用い、実施例 21の工程 2と同様にして、標記化合物(2. 9g)が得られた。 く工程 3 > 3— (2 クロ口一 4 -トロフエ-ノレ) 5— [N— (4 フノレオ口フエ-ノレ) —N—メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール Using the compound obtained in Step 1 (7.5 g), potassium nitrate (8.4 g) and sulfuryl chloride (6.7 ml), the title compound (2.9 g) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 21. It was. Step 3> 3— (2 Black mouth 4-Trophe-Nore) 5— [N— (4 Funoleo mouth Fu-Nore) —N-Methylamino] -4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole
工程 2で得られた化合物(3. 0g)および 4 フルオロー N—メチルァ-リン(1. 87m 1)を用い、実施例 21の工程 3と同様にして、標記化合物(0. 34g)が得られた。 Using the compound obtained in Step 2 (3.0 g) and 4 fluoro-N-methylaline (1.87 m 1), the title compound (0.34 g) was obtained in the same manner as Step 3 in Example 21. It was.
実施例 25の工程 2で得られたィ匕合物および対応するァミンを用い、実施例 21のェ 程 3と同様にして下記化合物を合成した。 The following compound was synthesized in the same manner as in Step 3 of Example 21 using the compound obtained in Step 2 of Example 25 and the corresponding amine.
[0257] (実施例 26) [0257] (Example 26)
3— (2 クロ口一 4 -トロフエ-ノレ) 5— [N— (4 クロ口フエ-ノレ) N—メチノレア ミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール
(実施例 27) 3— (2 Black mouth 4-Trophe-Nole) 5— [N— (4 Black mouth Fu-Nore) N-Methinorea Mino] -4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole (Example 27)
3- (2 クロ口一 4 二トロフエ-ノレ) 5— [N— (3 クロ口フエ-ノレ) N—メチノレア ミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール 3- (2 Black mouth 4-2 Trophe-Nole) 5— [N— (3 Black mouth Fu-Nore) N-Methinorea Mino] -4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole
(実施例 28) (Example 28)
3— (2—クロ口一 4— -トロフエ-ノレ) 4—メチノレ一 5— {N—メチノレ一 N— [4— (トリ フルォロメチル)フエ-ル]アミノ} 4H— 1,2,4 トリァゾール 3— (2—Black mouth 4—-Trophe-Nole) 4—Methinore 5— {N—Metinole N— [4- (Trifluoromethyl) phenol] amino} 4H— 1,2,4 Triazole
(実施例 29) (Example 29)
3— (2—クロ口一 4— -トロフエ-ノレ) 4—メチノレ一 5— {N—メチノレ一 N— [3— (トリ フルォロメチル)フエ-ル]アミノ} 4H— 1,2,4 トリァゾール 3— (2—Black mouth 4—-Trophe-Nole) 4—Methinore 5— {N—Metinole N— [3- (Trifluoromethyl) phenol] amino} 4H— 1,2,4 Triazole
[0258] (実施例 30) [Example 30]
3— (4—アミノー 2 クロ口フエ-ノレ) 5— [N— (4—フノレオ口フエ-ノレ) N—メチ ルァミノ]— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール 3— (4—Amino-2 Black-mouthed Hue-Nole) 5— [N— (4-Funoleo-Headed Fu-Nole) N-Methylamino] — 4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole
実施例 25の工程 3で得られたィ匕合物(0. 33g)を用い、実施例 22と同様にして、標 記化合物(0. 23g)が得られた。 The title compound (0.23 g) was obtained in the same manner as in Example 22 using the compound (0.33 g) obtained in Step 3 of Example 25.
(実施例 31) (Example 31)
3— [2 クロ口— 4 (ジメチルァミノ)フエ-ル]— 5— [N— (4 フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール 3— [2 Black mouth— 4 (Dimethylamino) phenol] — 5— [N— (4 Fluorophenol) N-Methylamino] -4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole
実施例 30で得られた化合物 (45mg)を用い、実施例 5と同様にして、標記化合物( 27mg)が得られた。 The title compound (27 mg) was obtained in the same manner as in Example 5 using the compound (45 mg) obtained in Example 30.
[0259] (実施例 32) [0259] (Example 32)
3— (4 ァセチノレアミノ一 2 クロ口フエ-ノレ) 5— [N— (4 フノレオ口フエ-ノレ) - N—メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール 3— (4 acetyleno amino 1 2 black mouth-nore) 5— [N— (4 funoleo mouth fu-nore)-N-methylamino] -4-methyl-4H— 1,2,4 triazole
実施例 30で得られた化合物(0. 10g)およびァセチルクロリド(26 1)を用い、実 施例 8と同様にして、標記化合物(92mg)が得られた。 The title compound (92 mg) was obtained in the same manner as in Example 8 using the compound (0.10 g) obtained in Example 30 and acetyl chloride (261).
(実施例 33) (Example 33)
3— [2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシァセチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 フル オロフェ -ル) N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 3— [2 Black 4-(2 Hydroxyacetyl) aminophenol] — 5— [N— (4 Fluorophenol) N Methylamino] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole
実施例 30で得られた化合物(0. 30g)および 2 ァセトキシァセチルクロリド (0. 12
ml)を用い、実施例 17と同様にして、標記化合物(0. 28g)が得られた。 The compound obtained in Example 30 (0.30 g) and 2-acetoxyacetyl chloride (0.12 The title compound (0.28 g) was obtained in the same manner as in Example 17.
[0260] (実施例 34) [0260] (Example 34)
3— [2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシェチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 フルォ 口フエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール 3— [2 Black Mouth 4 -— (2 Hydroxyethyl) aminophenol] — 5— [N— (4-Fluorophenyl) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole
実施例 33で得られた化合物(0. 18g)を用い、実施例 11と同様にして、標記化合 物(0. 14g)が得られた。 The title compound (0.14 g) was obtained in the same manner as in Example 11 using the compound (0.18 g) obtained in Example 33.
(実施例 35) (Example 35)
3— [2 クロ口— 4— (エトキシカルボ-ルァミノ)フエ-ル]— 5— [N— (4 フルォロ フエ-ル) N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 3— [2 Black mouth— 4— (Ethoxycarboamino) phenol] — 5— [N— (4 fluorophenol) N Methylamino] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole
実施例 30で得られた化合物(0. 10g)およびクロ口ぎ酸ェチル (35 1)を用い、実 施例 8と同様にして、標記化合物(77mg)が得られた。 The title compound (77 mg) was obtained in the same manner as in Example 8 by using the compound (0.10 g) obtained in Example 30 and ethyl chloroformate (351).
[0261] (実施例 36) [0261] (Example 36)
3— [2 クロ口一 4— (2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル)フエ-ル]— 5— [N— (4 -フルオロフェ -ル) -N-メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 実施例 30で得られた化合物(0. 20g)を塩化メチレン(2. 0ml)に溶解し、ピリジン( 61 1)、次いで氷水冷下、クロ口ぎ酸 2 クロ口ェチル(78 1)を加え、室温で 1時間 攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を、水、飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃 縮して得た残渣をエタノール(2. 0ml)に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (0. 60ml)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィー( 溶出溶媒;メタノール:酢酸ェチル- = 1: 50〜メタノール:酢酸ェチル = 1 : 10)で精 製することにより、標記化合物 (0.17g)が得られた。 3— [2 Black 4-(2-Oxoxazolidine 1-Fill)]] — 5— [N— (4-Fluorophenyl) -N-methylamino] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole The compound (0.20 g) obtained in Example 30 was dissolved in methylene chloride (2.0 ml), pyridine (61 1), and then ice-cooled under ice-cold formic acid 2 (78 1) was added and stirred at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water and saturated Japanese brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was dissolved in ethanol (2.0 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.60 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtering off the desiccant and concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by column chromatography (elution solvent; methanol: ethyl acetate- = 1: 50 to methanol: ethyl acetate = 1: 10). The title compound (0.17 g) was obtained.
[0262] (実施例 37) [0262] (Example 37)
3- (2 クロ口一 4 ウレイドフエ-ノレ) 5— [N— (4 フノレオ口フエ-ノレ) N—メ チルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール 3- (2 Black mouth 4 Ureido-Fole) 5— [N— (4 Funoleo mouth-Fole) N-Methylamino] -4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole
実施例 30で得られた化合物(0. 20g)を用い、実施例 14と同様にして、標記化合
物 (42mg)が得られた。 Using the compound (0.20 g) obtained in Example 30, the title compound was prepared in the same manner as in Example 14. Product (42 mg) was obtained.
(実施例 38) (Example 38)
3— [2 クロ口一 4— (3—メトキシウレイド)フエ-ノレ]— 5— [N— (4 フノレオ口フエ- ル)— N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 3— [2 Black Mouth 4— (3-Methoxyureido) phenol] — 5— [N— (4 Funoleo mouth phenol) — N Methylamino] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole
実施例 30で得られた化合物(0. 15g)を用い、実施例 20と同様にして、標記化合 物(0. 14g)が得られた。 Using the compound (0.15 g) obtained in Example 30, the title compound (0.14 g) was obtained in the same manner as in Example 20.
[0263] (実施例 39) [0263] (Example 39)
3— (4—アミノー 2 クロ口フエ-ノレ) 5— [N— (4—クロ口フエ-ノレ) N—メチノレア ミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール 3— (4-Amino-2 Black-mouthed Hue-Nole) 5— [N— (4-Black-headed Hue-Nole) N-Methinorea Mino] -4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole
実施例 26で得られた化合物(50mg)を用い、実施例 22と同様にして、標記化合物 (36mg)が得られた。 The title compound (36 mg) was obtained in the same manner as in Example 22 using the compound (50 mg) obtained in Example 26.
(実施例 40) (Example 40)
3— [2 クロ口一 4 (エトキシカルボ-ルァミノ)フエ-ル] 5— [N— (4 クロ口フエ -ル) N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 3— [2 Black 4 (Ethoxycarboamino) phenol] 5— [N— (4 Black polyethylene) N Methylamino] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole
実施例 39で得られた化合物(50mg)およびクロ口ぎ酸ェチル(14 μ 1)を用い、実 施例 8と同様にして、標記化合物 (47mg)が得られた。 The title compound (47 mg) was obtained in the same manner as in Example 8 using the compound (50 mg) obtained in Example 39 and ethyl chromoformate (14 μ1).
(実施例 41) (Example 41)
3— [2 クロ口一 4— (3—メトキシウレイド)フエ-ノレ]— 5— [N— (4 クロ口フエ-ノレ) —N—メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール 3— [2 Black Mouth 4— (3-Methoxyureido) Hue-Nole] — 5— [N— (4 Black Mouth Hue-Nole) —N-Methylamino] -4 Methyl 4H— 1,2,4 Triazole
実施例 39で得られた化合物(50mg)を用い、実施例 20と同様にして、標記化合物 (46mg)が得られた。 The title compound (46 mg) was obtained in the same manner as in Example 20 using the compound (50 mg) obtained in Example 39.
[0264] (実施例 42) [Example 42]
3— (4 アミノー 2 クロ口フエ-ノレ) 5— [N— (3 クロ口フエ-ノレ) N—メチノレア ミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール 3— (4 Amino-2 Black-mouthed Hue-Nole) 5— [N— (3 Black-mouthed Hue-Nole) N-Methinorea Mino] -4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole
実施例 27で得られた化合物(0. 20g)を用い、実施例 22と同様にして、標記化合 物(0. 13g)が得られた。 The title compound (0.13 g) was obtained in the same manner as in Example 22 using the compound (0.20 g) obtained in Example 27.
(実施例 43) (Example 43)
3— [2 クロ口一 4 (エトキシカルボ-ルァミノ)フエ-ル] 5— [N— (3 クロ口フエ
-ル) N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 3— [2 Black mouth 4 (Ethoxycarbolamino) feather] 5— [N— (3 Black mouth fue -L) N Methylamino] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole
実施例 42で得られた化合物(35mg)およびクロ口ぎ酸ェチル(11 μ 1)を用い、実 施例 8と同様にして、標記化合物(35mg)が得られた。 The title compound (35 mg) was obtained in the same manner as in Example 8 using the compound (35 mg) obtained in Example 42 and ethyl chromoformate (11 μ1).
[0265] (実施例 44) [0265] (Example 44)
3— [2 クロ口一 4— (3—メトキシウレイド)フエ-ノレ]— 5— [N— (3 クロ口フエ-ノレ) —N—メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール 3— [2 Black Mouth 4— (3-Methoxyureido) Hue-Nole] — 5— [N— (3 Black Mouth Hue-Nole) —N-Methylamino] -4 Methyl 4H— 1,2,4 Triazole
実施例 42で得られた化合物 (43mg)を用い、実施例 20と同様にして、標記化合物 (44mg)が得られた。 Using the compound (43 mg) obtained in Example 42, the title compound (44 mg) was obtained in the same manner as in Example 20.
(実施例 45) (Example 45)
3— (4 ァミノ一 2 クロ口フエ-ル) 4—メチル 5— {N—メチル N— [4— (トリ フルォロメチル)フエ-ル]アミノ} 4H— 1,2,4 トリァゾール 3— (4 amino 1-phenyl) 4-methyl 5— {N-methyl N— [4- (trifluoromethyl) phenol] amino} 4H— 1,2,4 triazole
実施例 28で得られた化合物(0. 10g)を用い、実施例 22と同様にして、標記化合 物(54mg)が得られた。 Using the compound (0.10 g) obtained in Example 28, the title compound (54 mg) was obtained in the same manner as in Example 22.
[0266] (実施例 46) [0266] (Example 46)
3— [2 クロ口一 4 (エトキシカルボ-ルァミノ)フエ-ル] - 4 メチル 5— {N メ チル N— [4 (トリフルォロメチル)フエ-ル]ァミノ}ー411 1,2,4—トリァゾール 実施例 45で得られた化合物(20mg)およびクロ口ぎ酸ェチル(5. 2 1)を用い、実 施例 8と同様にして、標記化合物(16mg)が得られた。 3— [2 Black 4 (Ethoxycarboamino) phenol]-4 Methyl 5— {N Methyl N— [4 (Trifluoromethyl) phenol] amino} -411 1,2,4 —Triazole The title compound (16 mg) was obtained in the same manner as in Example 8 using the compound (20 mg) obtained in Example 45 and ethyl chloroformate (5.21).
(実施例 47) (Example 47)
3— [2 クロ口一 4— (3—メトキシウレイド)フエ-ル]— 4—メチル 5— {N—メチル —N— [4— (トリフルォロメチル)フエ-ル]アミ }—4Η— 1,2,4 トリァゾール 実施例 45で得られた化合物(20mg)を用い、実施例 20と同様にして、標記化合物 (16mg)が得られた。 3— [2 Black Mouth 4— (3-Methoxyureido) phenol] — 4—Methyl 5— {N—Methyl —N— [4— (Trifluoromethyl) phenol] Amine} —4Η— 1,2,4 Triazole The title compound (16 mg) was obtained in the same manner as in Example 20 using the compound (20 mg) obtained in Example 45.
[0267] (実施例 48) [0267] (Example 48)
3— (4 ァミノ一 2 クロ口フエ-ル) 4—メチル 5— {N—メチル N— [3— (トリ フルォロメチル)フエ-ル]アミノ} 4H— 1,2,4 トリァゾール 3— (4 amino 1 2 chlorophenol) 4—methyl 5— {N—methyl N— [3— (trifluoromethyl) phenol] amino} 4H— 1,2,4 triazole
実施例 29で得られた化合物(0. 94g)を用い、実施例 22と同様にして、標記化合 物(0. 37g)が得られた。
(実施例 49) The title compound (0.37 g) was obtained in the same manner as in Example 22 using the compound (0.94 g) obtained in Example 29. (Example 49)
3— [2 クロ口一 4 (エトキシカルボ-ルァミノ)フエ-ル] - 4 メチル 5— {N メ チルー N— [3 (トリフルォロメチル)フエ-ル]アミ }—4Η— 1,2,4 トリアゾール 実施例 48で得られた化合物(0. 10g)およびクロ口ぎ酸ェチル (26 1)を用い、実 施例 8と同様にして、標記化合物(90mg)が得られた。 3— [2 Black mouth 4 (Ethoxycarbolamino) phenol]-4 Methyl 5— {N Methylo N— [3 (Trifluoromethyl) phenol] Amine} —4Η— 1,2, 4 Triazole The title compound (90 mg) was obtained in the same manner as in Example 8 using the compound (0.10 g) obtained in Example 48 and ethyl chloroformate (261).
[0268] (実施例 50) [0268] (Example 50)
3— [2 クロ口一 4— (3—メトキシウレイド)フエ-ル]— 4—メチル 5— {N—メチル —N— [3— (トリフルォロメチル)フエ-ル]アミ }—4Η— 1,2,4 トリァゾール 実施例 48で得られた化合物(0. 10g)を用い、実施例 20と同様にして、標記化合 物(89mg)が得られた。 3— [2 Black Mouth 4— (3-Methoxyureido) phenol] — 4—Methyl 5— {N—Methyl —N— [3— (Trifluoromethyl) phenol] Amine} —4Η— 1,2,4 Triazole The title compound (89 mg) was obtained in the same manner as in Example 20 using the compound (0.10 g) obtained in Example 48.
(実施例 51) (Example 51)
3— [4—ァミノ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—フルオロフェ- ル)— N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 3— [4-Amino 2- (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-Fluorophenol) — N-methylamino] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole
実施例 2で得られた化合物(0. 25g)を用い、実施例 22と同様にして、標記化合物 (0. 15g)が得られた。 Using the compound (0.25 g) obtained in Example 2, the title compound (0.15 g) was obtained in the same manner as Example 22.
[0269] (実施例 52) [0269] (Example 52)
3— [4 エトキシカルボ-ルァミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N— ( 3— [4 Ethoxycarbolamino 2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (
4 -フルオロフェ -ル) -N-メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 実施例 51で得られた化合物 (45mg)およびクロ口ぎ酸ェチル(12 1)を用い、実 施例 8と同様にして、標記化合物(38mg)が得られた。 4-fluorophenyl) -N-methylamino] 4 methyl 4H— 1, 2,4 triazole Using Example 51 and the compound obtained in Example 51 (45 mg) and ethyl chloroformate (12 1), Example 8 and Similarly, the title compound (38 mg) was obtained.
(実施例 53) (Example 53)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ]— 5— [4— (3—メトキシウレイド ) - 2- (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール 実施例 51で得られた化合物 (47mg)を用い、実施例 20と同様にして、標記化合物 (40mg)が得られた。 3— [N— (4-Fluorophenyl) N-methylamino] — 5— [4— (3-Methoxyureido) -2- (trifluoromethyl) phenol] — 4—Methyl—4H— 1, 2,4 Triazole The title compound (40 mg) was obtained in the same manner as in Example 20 using the compound (47 mg) obtained in Example 51.
[0270] (実施例 54) [0270] (Example 54)
3— [N— (4 クロ口フエ-ル)—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— [4 -トロ 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル]—4H— 1,2,4 トリアゾール
く工程 1 > 3—メルカプトー4ーメチルー 5— [4 -トロー 2 (トリフルォロメチル)フ ェニル ] 4H— 1,2,4 トリアゾール 3— [N— (4 Black Mole)] — N—Methylamino] —4—Methyl—5— [4-Toro 2 (trifluoromethyl) phenol] —4H— 1,2,4 Triazole Process 1> 3-Mercapto-4-methyl-5- [4-troo 2 (trifluoromethyl) phenyl] 4H— 1,2,4 Triazole
4 -トロー 2 トリフルォロメチル安息香酸( 15g)および 4ーメチルチオセミカルバ ジド (6. 6g)を用い、実施例 21の工程 1と同様にして、標記化合物(l lg)が得られた The title compound (l lg) was obtained in the same manner as in Step 21 of Example 21 using 4-troh 2 trifluoromethylbenzoic acid (15 g) and 4-methylthiosemicarbazide (6.6 g).
<工程 2 > 3 クロ口一 4 メチル 5— [4 -トロ一 2 (トリフルォロメチル)フエ- ノレ 4H— 1 , 2,4 トリァゾーノレ <Process 2> 3 Black mouth 4 Methyl 5— [4-Toro 2 (trifluoromethyl) phenol 4H— 1, 2,4 Triazonore
工程 1で得られた化合物(l lg)、硝酸カリウム(l lg)および塩化スルフリル (8. 3ml )を用い、実施例 21の工程 2と同様にして、標記化合物(5. 7g)が得られた。 Using the compound (l lg) obtained in Step 1, potassium nitrate (l lg) and sulfuryl chloride (8.3 ml), the title compound (5.7 g) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 21. .
<工程 3 > 3— [N— (4—クロ口フエ-ル) N メチルァミノ]— 4—メチル 5— [4 -トロ 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4H— 1,2,4 トリァゾール 工程 2で得られた化合物(1. 5g)および 4 クロロー N—メチルァ-リン(0. 72ml) を用い、実施例 21の工程 3と同様にして、標記化合物(1. 4g)が得られた。 <Step 3> 3— [N— (4-Floam) N-methylamino] — 4-Methyl 5— [4-Tro-2- (trifluoromethyl) phenol] — 4H— 1,2, 4 Triazole Using the compound obtained in Step 2 (1.5 g) and 4 chloro-N-methylaline (0.72 ml) in the same manner as in Step 3 of Example 21, the title compound (1.4 g) was obtained. It was.
実施例 54の工程 2で得られたィ匕合物および対応するァミンを用い、実施例 21のェ 程 3と同様にして下記化合物を合成した。 The following compounds were synthesized in the same manner as in Step 3 of Example 21, using the compound obtained in Step 2 of Example 54 and the corresponding amine.
[0271] (実施例 55) [0271] (Example 55)
3— [N— (3 クロ口フエ-ル) N—メチルァミノ]—4—メチル 5— [4 -トロ一 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル]—4H— 1,2,4 トリアゾール 3— [N— (3-Chromium) N-Methylamino] —4-Methyl 5— [4-Toro 2 (trifluoromethyl) phenol] —4H— 1,2,4 Triazole
(実施例 56) (Example 56)
4 -メチル 3— { N メチル N— [ 3— (トリフルォロメチル)フエ-ル]アミノ }— 3— [ 4 -トロ一 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4H— 1 , 2 , 4 トリァゾール 4 -Methyl 3— {N Methyl N— [3— (Trifluoromethyl) phenol] amino} — 3— [4 -Toro 2 (trifluoromethyl) phenol] 4H— 1, 2, 4 Triazole
[0272] (実施例 57) [0272] (Example 57)
3— [4—ァミノ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—クロ口フエ-ル) —N—メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール 3— [4-Amino 1- (Trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4—Black Mole) —N-Methylamino] -4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole
実施例 54の工程 3で得られたィ匕合物(1. 4g)を用い、実施例 22と同様にして、標 記化合物 (0. 74g)が得られた。 The title compound (0.74 g) was obtained in the same manner as in Example 22 using the compound (1.4 g) obtained in Step 3 of Example 54.
(実施例 58) (Example 58)
3— [N— (4—クロ口フエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4—エトキシカルボ-ルアミ
ノ 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 実施例 57で得られた化合物(0. 12g)およびクロ口ぎ酸ェチル(31 μ 1)を用い、実 施例 8と同様にして、標記化合物(0. 13g)が得られた。 3— [N— (4—Black mouth) —N—Methylamino] — 5— [4-Ethoxycarboxylamine 2 (trifluoromethyl) phenol] — 4 methyl 4H— 1, 2,4 triazole Using the compound (0.12 g) obtained in Example 57 and ethyl chloroformate (31 μ 1), In the same manner as in Example 8, the title compound (0.13 g) was obtained.
[0273] (実施例 59) [0273] (Example 59)
3— [N— (4—クロ口フエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— [4— (3—メトキシウレイド) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 4ーメチルー 4H— 1 , 2,4 トリアゾール 実施例 57で得られた化合物(0. 20g)を用い、実施例 20と同様にして、標記化合 物(0. 16g)が得られた。 3— [N— (4—Black mouth) N-Methylamino] — 5— [4— (3-Methoxyureido) 2 (trifluoromethyl) phenol] 4-Methyl-4H— 1, 2,4 Triazole Using the compound (0.20 g) obtained in Example 57, the title compound (0.16 g) was obtained in the same manner as in Example 20.
(実施例 60) (Example 60)
3— [4—ァミノ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (3—クロ口フエ-ル) —N—メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール 3— [4-Amino 1- (Trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (3—Black Mole) —N-Methylamino] -4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole
実施例 55で得られた化合物(1. lg)を用い、実施例 22と同様にして、標記化合物 (0. 60g)が得られた。 The title compound (0.60 g) was obtained in the same manner as in Example 22 using the compound (1.lg) obtained in Example 55.
[0274] (実施例 61) [0274] (Example 61)
3— [N— (3—クロ口フエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4—エトキシカルボ-ルアミ ノ 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 実施例 60で得られた化合物(0. 12g)およびクロ口ぎ酸ェチル(31 1)を用い、実 施例 8と同様にして、標記化合物(0. l lg)が得られた。 3— [N— (3—Black mouth ring) —N—Methylamino] — 5— [4-Ethoxycarboamino 2 (trifluoromethyl) phenol] — 4 Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole The title compound (0.1 g) was obtained in the same manner as in Example 8, using the compound (0.12 g) obtained in Example 60 and ethyl chloroformate (31 1).
(実施例 62) (Example 62)
3— [N— (3—クロ口フエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— [4— (3—メトキシウレイド) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 4ーメチルー 4H— 1 , 2,4 トリアゾール 実施例 60で得られた化合物(0. 20g)を用い、実施例 20と同様にして、標記化合 物(0. 16g)が得られた。 3— [N— (3- mouthpiece) N-methylamino] — 5— [4— (3-methoxyureido) 2 (trifluoromethyl) phenol] 4-methyl-4H— 1, 2,4 Triazole Using the compound (0.20 g) obtained in Example 60, the title compound (0.16 g) was obtained in the same manner as in Example 20.
[0275] (実施例 63) [0275] (Example 63)
3— [4 アミノー 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4—メチル 5— {N—メチルー N— [3 (トリフルォロメチル)フエ-ル]ァミノ } 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 3— [4 amino-2- (trifluoromethyl) phenol] — 4-methyl-5— {N-methyl-N— [3 (trifluoromethyl) phenol] amino} 4H— 1, 2,4 Triazole
実施例 56で得られた化合物(0. 50g)を用い、実施例 4と同様にして、標記化合物 (0. 40g)が得られた。
(実施例 64) The title compound (0.40 g) was obtained in the same manner as in Example 4 using the compound (0.50 g) obtained in Example 56. (Example 64)
3— [4 エトキシカルボ-ルァミノ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]—4—メチル — 5— { N メチル N— [ 3 (トリフルォロメチル)フエ-ル]アミノ} 4H— 1,2,4— トリァゾール 3— [4 Ethoxycarbolamino 1- (trifluoromethyl) phenol] —4—Methyl — 5— {N Methyl N— [3 (Trifluoromethyl) phenol] amino} 4H— 1 , 2,4-Triazole
実施例 63で得られた化合物(0. 12g)およびクロ口ぎ酸ェチル (29 μ 1)を用い、実 施例 8と同様にして、標記化合物(0. l lg)が得られた。 Using the compound (0.12 g) obtained in Example 63 and ethyl ethyl chromate (29 μ1), the title compound (0.1 llg) was obtained in the same manner as in Example 8.
[0276] (実施例 65) [0276] (Example 65)
3—[4一(3—メトキシゥレイド) - 2- (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ー4ーメチルー 5 — {N—メチル—N— [3— (トリフルォロメチル)フエ-ル]アミノ}—4H— 1,2,4 トリ ァゾール 3— [4 (3-Methoxyureido) -2- (trifluoromethyl) phenol] —4-Methyl-5 — {N-methyl-N— [3- (trifluoromethyl) phenol] Amino} —4H— 1,2,4 Triazole
実施例 63で得られた化合物(0. 12g)を用い、実施例 20と同様にして、標記化合 物(0. l lg)が得られた。 Using the compound (0.12 g) obtained in Example 63, the title compound (0.1 llg) was obtained in the same manner as in Example 20.
実施例 1の工程 3で得られたィ匕合物および対応するカルボン酸を用い、実施例 1の 工程 4と同様にして下記化合物を合成した。 The following compounds were synthesized in the same manner as in Step 4 of Example 1, using the compound obtained in Step 3 of Example 1 and the corresponding carboxylic acid.
(実施例 66) (Example 66)
3— (4—ブロモ 2—メトキシフエ-ノレ) 5— [N— (4—フノレオ口フエ-ノレ) N—メ チルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール 3— (4-Bromo 2-methoxyphenol-nore) 5— [N— (4-Funoleo-Fueno-ole) N-methylamino] -4-methyl-4H— 1,2,4 Triazole
(実施例 67) (Example 67)
3— (4—シァノ 2—メトキシフエ-ノレ) 5— [N— (4—フノレオロフェニノレ) N—メ チルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール 3— (4-Cyano-2-methoxyphenol) 5— [N— (4-Funoleolopheninole) N-methylamino] -4-methyl-4H— 1,2,4 Triazole
[0277] (実施例 68) [0277] (Example 68)
3— (4—カルボキシル 2—メトキシフエ-ル) 5— [N— (4 フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール 3— (4-Carboxyl 2-methoxyphenol) 5— [N— (4 Fluorophenol) N-Methylamino] -4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole
実施例 67で得られた化合物(0. 20g)をエタノール(1. Oml)および水(1. Oml)に 溶解し、水酸化ナトリウム(95mg)を加え、 2時間加熱還流した。反応液に 1規定塩酸 を加えて pHを約 7に調製し、析出物を濾取し、水洗、乾燥することにより、標記化合 物(0. 20g)が得られた。 The compound (0.20 g) obtained in Example 67 was dissolved in ethanol (1. Oml) and water (1. Oml), sodium hydroxide (95 mg) was added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture to adjust the pH to about 7, and the precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to give the title compound (0.20 g).
(実施例 69)
3- (4—力ルバモイルー 2—メトキシフエ-ル) 5— [N— (4 フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール (Example 69) 3- (4—Strengthened Lubamoyl 2-methoxyphenol) 5— [N— (4 Fluorophenol) N-Methylamino] -4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole
実施例 67で得られた化合物(0. 20g)をメタノール(2. Oml)に懸濁し、 10%水酸 化ナトリウム水溶液(2. Oml)および 30%過酸ィ匕水素水(2. Oml)をカ卩え、室温で 1 時間攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を、水、飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して 得た残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸ェチル-〜メタノール:酢酸ェチ ル= 1: 9)で精製することにより、標記化合物 (0.17g)が得られた。 The compound obtained in Example 67 (0.20 g) was suspended in methanol (2. Oml), 10% aqueous sodium hydroxide solution (2. Oml) and 30% hydrogen peroxide solution (2. Oml). Was stirred and stirred at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue obtained was purified by column chromatography (elution solvent; ethyl acetate--methanol: ethyl acetate = 1: 9) to give the title compound (0.17 g )was gotten.
(実施例 70) (Example 70)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— {2—メトキシ— 4— [ (2— メトキシェチル)ァミノカルボ-ル]フエニル } 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 実施例 68で得られた化合物(0. 17g)を塩化メチレン(1. 7ml)に懸濁し、 2—メト キシェチルァミン(46 μ 1)、 1 ヒドロキシベンゾトリアゾール(71mg)および 1 ェチ ルー 3—(3 ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.10g)を加えて室温で 1時間攪拌をした。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾 燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣にエーテルを加え、得られた固体を濾取 することにより、標記化合物(0. 17g)が得られた。 3— [N— (4 Fluorophenol) —N—Methylamino] — 5— {2—Methoxy—4— [(2—Methoxyethyl) aminocarbol] phenyl} 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole Examples The compound obtained in 68 (0.17 g) was suspended in methylene chloride (1.7 ml) and 2-methoxychetilamine (46 μ 1), 1 hydroxybenzotriazole (71 mg) and 1 ethyl 3- (3 dimethyl Aminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.10 g) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ether was added to the residue, and the resulting solid was collected by filtration to obtain the title compound (0.17 g).
(実施例 71) (Example 71)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— [2—メトキシ— 4— (モル ホリン— 4—ィル)フエ-ル]— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール 3— [N— (4 Fluorophenol) —N—Methylamino] — 5— [2—Methoxy—4— (morpholine—4-yl) phenol] — 4—Methyl—4H— 1,2, 4 Triazole
実施例 66で得られた化合物(0. 10g)をトルエン(2. Oml)に溶解し、モルホリン(6 7 1)、 2— (ジシクロへキシルフォスフイノ)ビフエ-ル(18mg)および t ブトキシカリ ゥム(86mg)をカ卩え、ここにトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (23mg) を加え、アルゴン雰囲気下 2時間加熱還流した。反応液をカラムクロマトグラフィー( 溶出溶媒;塩化メチレン〜メタノール:塩化メチレン = 1 : 19)で精製することにより、標 記化合物(52mg)が得られた。 The compound (0.10 g) obtained in Example 66 was dissolved in toluene (2. Oml), and morpholine (6 7 1), 2- (dicyclohexylphosphino) biphenol (18 mg) and t-butoxycali were dissolved. UM (86 mg) was added, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (23 mg) was added thereto, and the mixture was heated to reflux for 2 hours under an argon atmosphere. The reaction solution was purified by column chromatography (elution solvent; methylene chloride to methanol: methylene chloride = 1: 19) to obtain the title compound (52 mg).
実施例 66で得られた化合物および対応するァミンを用い、実施例 71と同様にして
下記化合物を合成した。 Using the compound obtained in Example 66 and the corresponding amine, in the same manner as in Example 71 The following compounds were synthesized.
[0279] (実施例 72) [Example 72]
3— [4— (4 ァセチルビペラジン一 1—ィル) 2—メトキシフエ-ル]— 5— [N— (4 -フルオロフェ -ル) -N-メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール (実施例 73) 3— [4— (4-acetylbiperazine 1-yl) 2-methoxyphenol] — 5— [N— (4-Fluorophenyl) -N-methylamino] 4 Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole (Example 73)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ]— 5— {2—メトキシ一 4— [4— ( モルホリン 4 ィルカルボ-ル)ピぺリジン 1 ィル]フエニル } 4 メチル 4H 1,2,4 トリアゾール 3— [N— (4 Fluorophenyl) N-methylamino] — 5— {2—Methoxy 4- [4 -— (Morpholine 4-vinyl) piperidine 1-yl] phenyl} 4 Methyl 4H 1,2 , 4 Triazole
[0280] (実施例 74) [0280] (Example 74)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ]— 5— (4—ヒドロキシ一 2—メト キシフエ-ル) 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩 3— [N— (4-Fluorophenyl) N-methylamino] — 5— (4-Hydroxy-1-methoxyphenol) 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole hydrochloride
実施例 1の工程 3で得られたィ匕合物(0. 20g)および 4 ヒドロキシ一 2—メトキシ安 息香酸 (0. l lg)を用い、実施例 1の工程 4と同様にして、得られた固体をメタノール( 0.5ml)に溶解し、 4規定塩ィ匕水素—酢酸ェチル溶液(1.0ml)を加えた。減圧濃縮し て得た残渣にエーテルを加え、得られた固体を濾取することにより、標記化合物(0. 29g)が得られた。 In the same manner as in Step 4 of Example 1, using the compound (0.20 g) obtained in Step 3 of Example 1 and 4 hydroxy-1-2-methoxybenzoic acid (0.1 g), The obtained solid was dissolved in methanol (0.5 ml), and 4N salt-hydrogen-ethyl acetate solution (1.0 ml) was added. Ether was added to the residue obtained by concentration under reduced pressure, and the obtained solid was collected by filtration to obtain the title compound (0.29 g).
(実施例 75) (Example 75)
3— (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ノレ) 5— [N— (4 フノレオ口フエ-ノレ) N—メ チルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール 3— (2 Black mouth 4 hydroxy phenol-nore) 5— [N— (4 Funoleo mouth fu-nore) N-methylamino] -4-methyl-4H— 1,2,4 Triazole
実施例 1の工程 3で得られたィ匕合物(0. 60g)および 2 クロ口一 4 ヒドロキシ安息 香酸 (0. 29g)を用い、実施例 1の工程 4と同様にして、標記化合物が得られた。 The title compound was prepared in the same manner as in Step 4 of Example 1, using the compound (0.60 g) obtained in Step 3 of Example 1 and 2 hydroxybenzoic acid 4 hydroxybenzoic acid (0.29 g). was gotten.
[0281] (実施例 76) [0281] (Example 76)
3— (4 ヒドロキシ一 2—メトキシフエ-ル) 5— [N— (4—メトキシフエ-ル) N— メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩 3— (4 Hydroxy-2-methoxyphenyl) 5— [N— (4-Methoxyphenol) N—Methylamino] -4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole hydrochloride
く工程 1 >N,N,—ジメチル— N— (4—メトキシフエ-ル)チォゥレアの合成 Step 1> N, N, —Dimethyl- N— (4-Methoxyphenol) thiourea
4ーメトキシー N—メチルァ-リン (4.0g)およびイソチォシアン酸メチル(2. lg)を用 い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物(5. Og)が得られた。 The title compound (5. Og) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 4-methoxy-N-methylaline (4.0 g) and methyl isothiocyanate (2. lg).
く工程 2>N— (4—メトキシフエ-ル) N,N,,S トリメチルイソチォゥレアヨウ化水
素酸塩の合成 Process 2> N— (4-Methoxyphenol) N, N ,, S Trimethylisothrea urea iodide water Synthesis of borate
工程 1で得られた化合物(5.0g)およびヨウ化メチル(1. 9ml)を用い、実施例 1の 工程 2と同様にして、標記化合物(8. 7g)が得られた。 Using the compound (5.0 g) obtained in Step 1 and methyl iodide (1.9 ml), the title compound (8.7 g) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1.
<工程 3 > 1 ァミノ 2, 3 ジメチル - 2- (4 メトキシフエ-ル)グァ-ジンヨウ化 水素酸塩の合成 <Process 3> Synthesis of 1 amino 2, 3 dimethyl-2- (4 methoxyphenol) guanidine iodoiodide
工程 2で得られた化合物(8. 6g)およびヒドラジン一水和物(1.2ml)を用い、実施 例 1の工程 3と同様にして、標記化合物(8.1g)が得られた。 Using the compound obtained in Step 2 (8.6 g) and hydrazine monohydrate (1.2 ml), the title compound (8.1 g) was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 1.
く工程 4> 3— (4 ヒドロキシ一 2—メトキシフエニル) 5— [N— (4—メトキシフエ- ル)— N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩 Step 4> 3— (4 Hydroxy-2-methoxyphenyl) 5— [N— (4-Methoxyphenyl) — N Methylamino] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole hydrochloride
工程 3で得られた化合物(0. 15g)および 4 ヒドロキシ— 2—メトキシ安息香酸 (83 mg)を用い、実施例 74と同様にして、標記化合物(21mg)が得られた。 The title compound (21 mg) was obtained in the same manner as in Example 74, using the compound (0.15 g) obtained in Step 3 and 4 hydroxy-2-methoxybenzoic acid (83 mg).
(実施例 77) (Example 77)
3— [N— (4—フルオロー 3—メチルフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— (4—ヒドロキ シ 2 メトキシフエ-ル) 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩 3— [N— (4-Fluoro-3-methylphenol) N-Methylamino] — 5— (4-Hydroxy-2-methoxyphenol) 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole hydrochloride
実施例 3の工程 3で得られたィ匕合物(0. 15g)および 4 ヒドロキシ一 2—メトキシ安 息香酸 (82mg)を用い、実施例 74と同様にして標記化合物(25mg)が得られた。 (実施例 78) The title compound (25 mg) was obtained in the same manner as in Example 74, using the compound (0.15 g) obtained in Step 3 of Example 3 and 4 hydroxymono-2-methoxybenzoic acid (82 mg). It was. (Example 78)
3— [N— (4—フルォロ一 3—メトキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— (4—ヒドロ キシ— 2—メトキシフエ-ル)— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール塩酸塩 く工程 1 >N,N,一ジメチル一 N— (4 フルオロー 3—メトキシフエ-ル)チォゥレア の合成 3— [N— (4-Fluoro-3-methoxyphenyl) N-methylamino] — 5— (4-Hydroxy-2-methoxyphenyl) — 4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole hydrochloride Process 1> N, N, Monodimethyl Mono N— (4 Fluoro-3-methoxyphenol) thiourea
4—フルオロー 3—メトキシ一 N—メチルァ-リン(3. 2g)およびイソチォシアン酸メ チル(1. 5g)を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物(3. 9g)が得られ た。 Using 4-fluoro-3-methoxy-1-N-methyl-line (3.2 g) and methyl isothiocyanate (1.5 g) in the same manner as in Step 1 of Example 1, the title compound (3.9 g) was obtained. It was.
<工程 2 > N— (4 フルォロ 3—メトキシフエ-ル) Ν,Ν,, S トリメチルイソチォ ゥレアヨウ化水素酸塩の合成 <Step 2> Synthesis of N— (4 Fluoro 3-methoxyphenol) Ν, Ν, S S-trimethylisothiourea hydroiodide
工程 1で得られた化合物(3. 9g)およびヨウ化メチル(1. 3ml)を用い、実施例 1の 工程 2と同様にして、標記化合物(6. lg)が得られた。
<工程 3 > 1 ァミノ 2, 3 ジメチル 2— (4 フルォロ 3 メトキシフエ-ル)グ ァ-ジンヨウ化水素酸塩の合成 Using the compound (3.9 g) obtained in Step 1 and methyl iodide (1.3 ml), the title compound (6. lg) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1. <Process 3> Synthesis of 1 amino 2, 3 dimethyl 2- (4 fluoro 3 methoxyphenol) guanidine hydroiodide
工程 2で得られた化合物(6. Og)およびヒドラジン一水和物(0. 79ml)を用い、実 施例 1の工程 3と同様にして、標記化合物(5. 8g)が得られた。 Using the compound (6. Og) obtained in Step 2 and hydrazine monohydrate (0.79 ml), the title compound (5.8 g) was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 1.
<工程 4 > 3— [N— (4—フルォロ― 3—メトキシフエ-ル) N メチルァミノ]— 5— (4 ヒドロキシ一 2—メトキシフエ-ル) 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸 塩 <Step 4> 3— [N— (4-Fluoro-3-methoxyphenyl) N-methylamino] — 5— (4 Hydroxy-2-methoxyphenol) 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole hydrochloride
工程 3で得られた化合物(0. 15g)および 4 ヒドロキシ— 2—メトキシ安息香酸(78 mg)を用い、実施例 74と同様にして、標記化合物(34mg)が得られた。 The title compound (34 mg) was obtained in the same manner as in Example 74, using the compound obtained in Step 3 (0.15 g) and 4 hydroxy-2-methoxybenzoic acid (78 mg).
(実施例 79) (Example 79)
3— (4—フルォロ一 2—メトキシフエ-ル) 5— [N— (4—ヒドロキシフエ-ル) N— メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩 3— (4-Fluoro-2-methoxyphenyl) 5— [N— (4-Hydroxyphenol) N- Methylamino] -4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole hydrochloride
く工程 1 >N,N,—ジメチル— N— (4 ヒドロキシフエ-ル)チォゥレアの合成Step 1> N, N, —Dimethyl— N— (4 Hydroxyphenol) Thiourea Synthesis
4 ヒドロキシ一 N—メチルァ-リン(0. 60g)およびイソチォシアン酸メチル(0. 36 g)を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物(0. 79g)が得られた。 The title compound (0.79 g) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 4 hydroxy-1-N-methylaline (0.60 g) and methyl isothiocyanate (0.36 g).
く工程 2>N— (4 ヒドロキシフエ-ル) N,N,,S トリメチルイソチォゥレアヨウ化 水素酸塩の合成 Process 2> N— (4 Hydroxyphenol) N, N ,, S Synthesis of trimethylisothiourea hydroiodide
工程 1で得られた化合物(0. 79g)およびヨウ化メチル (0. 26ml)を用い、実施例 1 の工程 2と同様にして、標記化合物(1. 3g)が得られた。 The title compound (1.3 g) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1, using the compound obtained in Step 1 (0.79 g) and methyl iodide (0.26 ml).
<工程 3 > 1—アミノー 2,3 ジメチル 2— (4—ヒドロキシフエ-ル)グァ-ジンョゥ 化水素酸塩の合成 <Step 3> Synthesis of 1-amino-2,3 dimethyl 2- (4-hydroxyphenol) guazin hydrobromide
工程 2で得られた化合物(1. 3g)およびヒドラジン一水和物(0. 19ml)を用い、実 施例 1の工程 3と同様にして、標記化合物(1. 3g)が得られた。 Using the compound (1.3 g) obtained in Step 2 and hydrazine monohydrate (0.19 ml), the title compound (1.3 g) was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 1.
<工程 4 > 3— (4 フルォロ 2 メトキシフエ-ル) 5— [N— (4 ヒドロキシフエ -ル) N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩 <Step 4> 3— (4 Fluoro 2 methoxyphenol) 5— [N— (4 Hydroxyphenol) N Methylamino] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole hydrochloride
工程 3で得られた化合物(0. 15g)および 4 フルオロー 2—メトキシ安息香酸 (87 mg)を用い、実施例 74と同様にして、標記化合物(17mg)が得られた。 The title compound (17 mg) was obtained in the same manner as in Example 74, using the compound (0.15 g) obtained in Step 3 and 4 fluoro-2-methoxybenzoic acid (87 mg).
実施例 79の工程 3で得られたィ匕合物および対応するカルボン酸を用い、実施例 7
4と同様にして下記化合物を合成した。 Using the compound obtained in Step 3 of Example 79 and the corresponding carboxylic acid, Example 7 The following compounds were synthesized as in 4.
[0284] (実施例 80) [0284] (Example 80)
3- (4—ヒドロキシ一 2—メトキシフエ-ル) 5— [N— (4—ヒドロキシフエ-ル) N ーメチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩 3- (4-Hydroxy-2-methoxyphenyl) 5- [N- (4-Hydroxyphenol) N-methylamino] -4-methyl-4H- 1,2,4 Triazole hydrochloride
(実施例 81) (Example 81)
3— (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ノレ) 5— [N— (4 ヒドロキシフエ-ノレ) N— メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩 3— (2 Black and 4-hydroxyphenol) 5— [N— (4-hydroxyphenol) N- Methylamino] -4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole hydrochloride
[0285] (実施例 82) [Example 82]
3— (2 クロ口一 4 フノレオ口フエ-ノレ) 5— [N— (4 ヒドロキシフエ-ノレ) N—メ チルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール 3— (2 Black mouth 4 Funoleo mouth Fuenore) 5— [N— (4 Hydroxyphenol-Nole) N-Methylamino] -4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole
実施例 79の工程 3で得られたィ匕合物(0.50g)をピリジン(5.0ml)に溶解し、氷水 冷下、 2 クロ口— 4 フルォロベンゾイルクロリド(0. 36g)を加え、 2時間加熱還流 した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール(5. Oml)に溶解し、水酸ィ匕 ナトリウム水溶液を加えた。室温で 1時間攪拌後、反応液に水を加えた。 1規定塩酸 で中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣にエーテルを加え、得ら れた固体を濾取することにより、標記化合物(0. 19g)が得られた。 The compound (0.50 g) obtained in Step 3 of Example 79 was dissolved in pyridine (5.0 ml), and under cooling with ice water, 2 × 4 fluorobenzoyl chloride (0.36 g) was added, Heated to reflux for 2 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was dissolved in methanol (5. Oml), and an aqueous sodium hydroxide solution was added. After stirring at room temperature for 1 hour, water was added to the reaction solution. The mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ether was added to the residue, and the resulting solid was collected by filtration to obtain the title compound (0.19 g).
[0286] (実施例 83) [0286] (Example 83)
3— [N— (4—フルォロ 3—ヒドロキシフエ-ル) N メチルァミノ]— 5— (4—フル ォロ 2—メトキシフエ-ル)— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール塩酸塩 く工程 1 >N,N,一ジメチル一 N— (4 フルオロー 3 ヒドロキシフエ-ル)チォウレ ァ 3— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) N Methylamino] — 5— (4-Fluoro-2-methoxyphenol) — 4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole hydrochloride Process 1> N, N, monodimethyl mono N— (4 fluoro-3 hydroxyphenol) thiourea
4 -フルォロ 3 ヒドロキシ - N メチルァ-リン(2. 2g)およびイソチォシアン酸 メチル(1. lg)を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物(2. 7g)が得られ た。 The title compound (2.7 g) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 4-fluoro-3hydroxy-N-methylaline (2.2 g) and methyl isothiocyanate (1.lg).
く工程 2>N— (4 フルォロ一 3 ヒドロキシフエ-ル) N,N,,S トリメチルイソチ ォゥレアヨウ化水素酸塩 Process 2> N— (4 Fluoro-3 hydroxyphenol) N, N ,, S Trimethylisothiorea hydroiodide
工程 1で得られた化合物(2. 7g)およびヨウ化メチル (0. 93ml)を用い、実施例 1
の工程 2と同様にして、標記化合物 (4. 5g)が得られた。 Using the compound obtained in Step 1 (2.7 g) and methyl iodide (0.93 ml), Example 1 In the same manner as in Step 2, the title compound (4.5 g) was obtained.
<工程 3 > 1—アミノー 2,3 ジメチル 2— (4—フルォロ 3 ヒドロキシフエ-ル) グァニジンヨウ化水素酸塩 <Step 3> 1-Amino-2,3 dimethyl 2- (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) guanidine hydroiodide
工程 2で得られた化合物 (4. 3g)およびヒドラジン一水和物(0. 59ml)を用い、実 施例 1の工程 3と同様にして、標記化合物 (4. 4g)が得られた。 Using the compound (4.3 g) obtained in Step 2 and hydrazine monohydrate (0.59 ml), the title compound (4.4 g) was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 1.
<工程 4 > 3— [N— (4—フルォロ 3—ヒドロキシフエ-ル) N メチルァミノ] - 5 - (4 フルォロ 2—メトキシフエ-ル)—4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール塩 酸塩 <Step 4> 3— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) N Methylamino]-5-(4 Fluoro-2-methoxyphenol) —4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole hydrochloride salt
工程 3で得られた化合物(0. 20g)および 4 フルォロ 2—メトキシベンゾイルク口 リド (0. l lg)を用い、実施例 82と同様にした後、 4規定塩化水素—酢酸ェチル溶液 を用いて、標記化合物 (40mg)が得られた。 After using the compound obtained in Step 3 (0.20 g) and 4 fluoro 2-methoxybenzoyl chloride (0. l lg) in the same manner as in Example 82, 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution was used. To give the title compound (40 mg).
[0287] (実施例 84) [0287] (Example 84)
3— [N— (4—フルォロ 3—ヒドロキシフエ-ル) N メチルァミノ]— 5— (4—ヒド 口キシ— 2 メトキシフエ-ル)— 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩 実施例 83の工程 3で得られたィ匕合物(0. 20g)および 4 ヒドロキシ一 2—メトキシ 安息香酸 (0. l lg)を用い、実施例 74と同様にして、標記化合物(28mg)が得られ た。 3— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) N-methylamino] — 5— (4-Hydoxy-2-methoxyphenol) — 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole hydrochloride Example 83 The title compound (28 mg) was obtained in the same manner as in Example 74, using the compound (0.20 g) obtained in Step 3 of 4 and 4-hydroxymono-2-methoxybenzoic acid (0.1 g). It was.
(実施例 85) (Example 85)
3— (2 クロ口一 4 フノレオ口フエ-ノレ) 5— [N— (4 フノレオ口 3 ヒドロキシフ ェ -ル) N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 3— (2 Black mouth 4 Huneleo mouth Fuenore) 5— [N— (4 Funoleo mouth 3 hydroxyphenol) N Methylamino] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole
実施例 83の工程 3で得られた化合物(0. 40g)および 2 クロロー 4 フルォロベン ゾイルクロリド (0. 27g)を用い、実施例 82と同様にして、標記化合物(0. 25g)が得 られた。 Using the compound (0.40 g) obtained in Step 3 of Example 83 and 2 chloro-4fluorobenzoyl chloride (0.27 g), the title compound (0.25 g) was obtained in the same manner as in Example 82. .
[0288] (実施例 86) [0288] (Example 86)
3— [N— (3 ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— (2—メトキシフエ-ル) —4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール 3— [N— (3 hydroxyphenol) N-methylamino] — 5— (2-methoxyphenol) —4-methyl-4H— 1,2,4 triazole
く工程 1 > 3 クロ口一 5— (2—メトキシフエ-ノレ)一 4—メチノレ一 4H— 1,2,4 トリア ゾーノレ
3- (2—メトキシフエニル) 5—メルカプト一 4—メチル 4H— 1,2,4 トリァゾー ル (4.3g)、硝酸カリウム(5.9g)および塩化スルフリル (4.7ml)を用い、実施例 21の 工程 2と同様にして、標記化合物(0.90g)が得られた。 Process 1> 3 Black mouth 5— (2-Methoxyphenol) 1—Methinore 4H— 1,2,4 Tria Zonole Process of Example 21 using 3- (2-methoxyphenyl) 5-mercapto 4-methyl 4H— 1,2,4 triazole (4.3 g), potassium nitrate (5.9 g) and sulfuryl chloride (4.7 ml) In the same manner as in 2, the title compound (0.90 g) was obtained.
く工程 2> 3— [N— (3 ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— (2—メトキシ フエ二ル)— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール Step 2> 3— [N— (3 hydroxyphenol) N-methylamino] — 5— (2-methoxyphenyl) — 4-methyl-4H— 1,2,4 triazole
工程 1で得られた化合物(0. 20g)および 3 ヒドロキシ—N—メチルァ-リン(0. 1 7g)を用い、実施例 21の工程 3と同様にして、標記化合物(81mg)が得られた。 (実施例 87) The title compound (81 mg) was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 21 using the compound obtained in Step 1 (0.20 g) and 3 hydroxy-N-methylaline (0.17 g). . (Example 87)
3— (2 クロ口フエ-ル) 5— [N— (4 ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]—4 ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール 3— (2 Black Mole) 5— [N— (4 Hydroxyl) N-Methylamino] —4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole
く工程 1 > 3 クロ口一 5— (2 クロ口フエ-ル)一 4—メチル 4H— 1,2,4 トリァゾ ールの合成 Process 1> 3 Black mouth 5— (2 Black mouth) One 4-Methyl 4H— 1,2,4 Triazole synthesis
3— (2 クロ口フエニル) 5—メルカプト一 4—メチル 4H— 1,2,4 トリァゾール (5.0g)、硝酸カリウム(6.7g)および塩化スルフリル(8.5ml)を用い、実施例 21のェ 程 2と同様にして、標記化合物 (0.80g)が得られた。 3- (2 Chlorophenyl) 5-Mercapto-4-methyl 4H— 1,2,4 Triazole (5.0 g), potassium nitrate (6.7 g) and sulfuryl chloride (8.5 ml), step 2 of Example 21 In the same manner as described above, the title compound (0.80 g) was obtained.
く工程 2> 3— (2 クロ口フエ-ル) 5— [N— (4 ヒドロキシフエ-ル) N—メチ ルァミノ]— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール Step 2> 3— (2 Black Mole) 5— [N— (4 Hydroxyl) N-Methylamino] — 4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole
工程 1で得られた化合物(50mg)に、 4—ヒドロキシ一 N—メチルァ-リン 1Z2硫酸 塩(0. l lg)および N ェチルジイソプロピルアミン(57 1)をカ卩え、 150度で 2時間 加熱した。反応液にメタノールおよび塩化メチレンを加え、不溶物を濾去した。濾液 を減圧濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒;メタノール:酢酸ェチル = 1 : 9)で精製することにより、標記化合物(20mg)が得られた。 To the compound obtained in Step 1 (50 mg), add 4-hydroxymono-N-methylaline 1Z2 sulfate (0. l lg) and N-ethyldiisopropylamine (57 1), at 150 ° C. for 2 hours. Heated. Methanol and methylene chloride were added to the reaction solution, and insoluble materials were removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by thin layer chromatography (developing solvent; methanol: ethyl acetate = 1: 9) to obtain the title compound (20 mg).
実施例 51で得られた化合物および対応する酸クロリドを用い、実施例8と同様にし て下記化合物を合成した。 The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 8 using the compound obtained in Example 51 and the corresponding acid chloride.
(実施例 88) (Example 88)
3— [4—ァセチルァミノ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—フルォ 口フエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール 3— [4-acetylamino 1- (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-fluoro oral) — N-methylamino] — 4-methyl-4H—1, 2, 4 Triazole
(実施例 89)
3— [4一(2 ァセトキシァセチル)アミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [ N— (4 フルオロフェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4ートリア ゾーノレ (Example 89) 3— [4 (2-acetoxycetyl) amino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 fluorophenol) —N-methylamino] — 4-methyl-4H—1, 2 , 4-Tria Zonole
[0290] (実施例 90) [0290] (Example 90)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4—メタンスルホ-ルアミ ノー 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾール (実施例 91) 3— [N— (4-Fluorophenol) —N—Methylamino] — 5— [4—Methanesulfolamino 2— (trifluoromethyl) phenol] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole (Example 91)
3— [4 ベンゼンスルホ-ルアミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N— ( 3— [4 Benzenesulfolamino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (
4 フルオロフェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾー ル 4-fluorophenol) —N-methylamino] —4-methyl-4H—1, 2, 4 triazole
(実施例 92) (Example 92)
3— [4— (2 ジメチルアミノアセチル)アミノー 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5 — [N— (4 フルオロフェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 ト リアゾール 3— [4— (2 Dimethylaminoacetyl) amino-2- (trifluoromethyl) phenol] — 5 — [N— (4 Fluorophenyl) — N-methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole
実施例 51で得られた化合物(50mg)を塩化メチレン(1.0ml)に溶解し、ピリジン(9 7 1)、次いで氷水冷下、 2 クロロアセチルクロリド(13 1)を加えた。室温で 30分 間攪拌した。反応液に、 50%ジメチルァミン水溶液 (0. 10ml)を加え、室温で 1時間 攪拌した。さら〖こ、 50%ジメチルァミン水溶液(50 1)を加え、室温で 1時間攪拌した 。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得 た残渣をカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;メタノール:塩化メチレン = 1: 49〜3: 1 7)で精製することにより、標記化合物(39mg)が得られた。 The compound (50 mg) obtained in Example 51 was dissolved in methylene chloride (1.0 ml), and pyridine (9 7 1) was added, and then 2 chloroacetyl chloride (13 1) was added under ice water cooling. Stir at room temperature for 30 minutes. To the reaction solution was added 50% aqueous dimethylamine solution (0.10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Furthermore, 50% dimethylamine aqueous solution (501) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue obtained was purified by column chromatography (elution solvent; methanol: methylene chloride = 1: 49 to 3:17) to give the title compound (39 mg). Obtained.
実施例 51で得られた化合物、 2 クロロアセチルクロリドおよび対応するアミンを用 い、実施例 92と同様にして下記化合物を合成した。 The following compound was synthesized in the same manner as in Example 92 using the compound obtained in Example 51, 2 chloroacetyl chloride and the corresponding amine.
[0291] (実施例 93) [0291] (Example 93)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— [4— (2 モ ルホリンー4ーィルァセチル)アミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]—4Η—1, 2 , 4ートリアゾール
(実施例 94) 3— [N— (4 Fluorophenol) —N—Methylamino] —4—Methyl—5— [4— (2 Morpholine-4-ylacetyl) amino-2 (trifluoromethyl) phenol] —4Η—1, 2,4-triazole (Example 94)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— {4— [2- (4 ヒドロキシ ピぺリジン— 1—ィルァセチル)ァミノ] - 2- (トリフルォロメチル)フエ-ル}—4—メチ ルー 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— [N— (4 Fluorophenol) —N—Methylamino] — 5— {4— [2- (4 Hydroxypiperidine— 1-Ilylacetyl) amino]-2- (Trifluoromethyl) phenol } —4—methyl 4H— 1, 2, 4 triazole
[0292] (実施例 95) [0292] (Example 95)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4— (2 ヒドロキシァセ チル)アミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 4ーメチルー 4H—1, 2, 4ートリア ゾーノレ 3— [N— (4 Fluorophenol) —N—Methylamino] — 5— [4— (2 Hydroxyacetyl) amino-2 (trifluoromethyl) phenol] 4-Methyl-4H—1, 2, 4-Tria Zonole
実施例 89で得られた化合物(0. 30g)を用い、実施例 9と同様にして、標記化合物 (0. 25g)が得られた。 The title compound (0.25 g) was obtained in the same manner as in Example 9 using the compound (0.30 g) obtained in Example 89.
(実施例 96) (Example 96)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4— (2 ヒドロキシェチ ル)アミノー 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾ 一ノレ 3— [N— (4 Fluorophenol) —N—Methylamino] — 5— [4— (2 Hydroxyethyl) amino-2- (trifluoromethyl) phenol] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 Triazo Inore
実施例 95で得られた化合物(0. 15g)を用い、実施例 11と同様にして、標記化合 物(62mg)が得られた。 Using the compound (0.15 g) obtained in Example 95, the title compound (62 mg) was obtained in the same manner as in Example 11.
[0293] (実施例 97) [0293] (Example 97)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— [4— (2—ォ キソォキサゾリジンー3—ィル)ー2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]—4Η—1, 2, 4 ートリアゾール 3— [N— (4 Fluorophenyl) —N—Methylamino] —4—Methyl—5— [4— (2-oxoxazolidin-3-yl) -2 (trifluoromethyl) -Le] —4Η—1, 2, 4-triazole
実施例 51で得られた化合物(0. 10g)を用い、実施例 36と同様にして、標記化合 物(94mg)が得られた。 The title compound (94 mg) was obtained in the same manner as in Example 36 using the compound (0.10 g) obtained in Example 51.
(実施例 98) (Example 98)
3— [4一(3 べンジルォキシウレイド) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N — (4 フルオロフェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾ 一ノレ 3— [4 (3-Benzyloxyureido) 2 (Trifluoromethyl) phenol] 5— [N — (4 Fluorophenol) —N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2 , 4 Triazo Inore
実施例 51で得られた化合物(0. 10g)および O ベンジルォキシアンモ -ゥムクロ リドを用い、実施例 20と同様にして、標記化合物(0. 12g)が得られた。
[0294] (実施例 99) The title compound (0.12 g) was obtained in the same manner as in Example 20 using the compound (0.10 g) obtained in Example 51 and O benzyloxy ammonium chloride. [0294] (Example 99)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ]— 5— [4— (3—ヒドロキシウレ イド)— 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール 実施例 98で得られた化合物(60mg)を用い、実施例 4と同様にして、標記化合物( 47mg)が得られた。 3— [N— (4-Fluorophenyl) N-methylamino] — 5— [4— (3-hydroxyureido) — 2— (trifluoromethyl) phenol] — 4—Methyl—4H—1 , 2, 4 Triazole The title compound (47 mg) was obtained in the same manner as in Example 4 using the compound (60 mg) obtained in Example 98.
(実施例 100) (Example 100)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— [4— (モル ホリン— 4ーィルカルボ-ルァミノ) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル]—4H—1, 2 , 4ートリアゾール 3— [N— (4-Fluorophenol) —N—Methylamino] —4—Methyl—5— [4— (Morpholine—4-ylcarbolumino) 2 (trifluoromethyl) phenol] —4H— 1, 2, 4-triazole
トリホスゲン(14mg)の塩化メチレン(1. Oml)溶液に、実施例 51で得られた化合物 (50mg)およびトリェチルァミン(21 1)塩化メチレン( 1. Oml)溶液をゆっくり加え、 室温で 1時間攪拌した。反応液に、モルホリン(13 1)およびトリェチルァミン (42 1 )を加え、 1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有 機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し 、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;メタノール:塩 ィ匕メチレン- = 1: 99〜メタノール:塩化メチレン = 1 : 17)で精製することにより、標記 化合物(39mg)が得られた。 To a solution of triphosgene (14 mg) in methylene chloride (1. Oml) was slowly added the compound (50 mg) obtained in Example 51 and a solution of triethylamine (21 1) in methylene chloride (1. Oml) and stirred at room temperature for 1 hour. . To the reaction solution, morpholine (13 1) and triethylamine (42 1) were added and stirred for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by column chromatography (elution solvent; methanol: salt-methylene- = 1: 99 to methanol: methylene chloride = 1: 17). The title compound (39 mg) was obtained.
実施例 51で得られた化合物および対応するァミンを用い、実施例 100と同様にし て下記化合物を合成した。 The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 100 using the compound obtained in Example 51 and the corresponding amine.
[0295] (実施例 101) [0295] (Example 101)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ]— 5— [4— (4—メトキシピペリ ジン 1ーィルカルボ-ルァミノ) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル]ー4ーメチルー 4H- 1, 2, 4 卜リアゾール 3— [N— (4-Fluorophenyl) N-methylamino] — 5— [4— (4-Methoxypiperidine 1-ylcarbo-amino) 2 (trifluoromethyl) phenol] -4-methyl-4H-1, 2, 4 卜 riazole
(実施例 102) (Example 102)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ]— 5— [4— (4—ヒドロキシピぺ リジン 1ーィルカルボ-ルァミノ) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4 メチル -4H- 1, 2, 4 トリァゾーノレ 3— [N— (4-Fluorophenyl) N-methylamino] — 5— [4— (4-hydroxypiperidine 1-ylcarboamino) 2 (trifluoromethyl) phenol] 4 Methyl-4H- 1, 2, 4 Triazonole
[0296] (実施例 103)
3— [4 アミノスルホ -ルアミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N—(4 フルオロフェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール クロロスルホ-ルイソシァネート(39mg)を塩化メチレン(1. Oml)に溶解し、 t—ブタ ノール(29 μ 1)を加えて、 30分間攪拌した。実施例 51で得られた化合物(50mg)を ピリジン(1. Oml)に溶解し、ここに上記で調製した溶液を、氷水冷下加えた。室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に塩化メチレン (0. 50ml)およびトリフ ルォロ酢酸 (0. 50ml)を加えた。室温で 1時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。得ら れた残渣をカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH™;Chromatorex NH™] (溶 出溶媒;酢酸ェチル〜メタノール:酢酸ェチル = 1 :4)で精製することにより、標記化 合物(27mg)が得られた。 [0296] (Example 103) 3— [4 Aminosulfolamino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 Fluorophenol) —N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole Chlorosulfol isocyanate (39 mg) was dissolved in methylene chloride (1. Oml), t-butanol (29 μ1) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. The compound (50 mg) obtained in Example 51 was dissolved in pyridine (1. Oml), and the solution prepared above was added thereto while cooling with ice water. Stir at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and methylene chloride (0.50 ml) and trifluoroacetic acid (0.50 ml) were added to the residue. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [Chromatolex NH ™; Chromatorex NH ™] (elution solvent; ethyl acetate-methanol: ethyl acetate = 1: 4) to give the title compound (27 mg). Obtained.
[0297] (実施例 104) [0297] (Example 104)
3— [4 (ジメチルァミノ)スルホ-ルアミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N— (4 フルオロフェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリ ァゾール 3— [4 (Dimethylamino) sulfolamino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 Fluorophenol) —N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Tri Azol
実施例 51で得られたィ匕合物(50mg)をピリジン(lml)に溶解し、ジメチルアミノスル ファモイルクロリド (0. 44ml)を加えた。 1時間加熱還流した後、ジメチルスルファモイ ルクロリドを (0. 42ml)追加してさらに 1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得 られた残渣をカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH™;Chromatorex NH™] ( 溶出溶媒;酢酸ェチル〜メタノール:酢酸ェチル = 1 :4)で精製することにより、標記 化合物(16mg)が得られた。 The compound (50 mg) obtained in Example 51 was dissolved in pyridine (l ml), and dimethylaminosulfamoyl chloride (0.44 ml) was added. After heating to reflux for 1 hour, dimethylsulfamoyl chloride (0.42 ml) was added, and the mixture was further heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography [Chromatolex NH ™; Chromatorex NH ™] (elution solvent: ethyl acetate to methanol: ethyl acetate = 1: 4) to give the title compound ( 16 mg) was obtained.
実施例 22で得られた化合物および対応する酸クロリドを用い、実施例8と同様にし て下記化合物を合成した。 Using the compound obtained in Example 22 and the corresponding acid chloride, the following compound was synthesized in the same manner as in Example 8 .
[0298] (実施例 105) [0298] (Example 105)
3— (4 ァセチルァミノ 2—エトキシフエ-ル) 5— [N— (4 フルオロフェ -ル) — N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— (4 Acetylamino 2-ethoxyphenol) 5— [N— (4 Fluorophenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
(実施例 106) (Example 106)
3— (2 エトキシ一 4—メタンスルホ -ルァミノフエ-ル) 5— [N— (4 フルオロフ ェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール
(実施例 107) 3— (2 Ethoxy-l 4-Methanesulfolaminophenol) 5— [N— (4 Fluorophenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole (Example 107)
3- (4 ベンゼンスルホ -ルァミノ 2 エトキシフエ-ル) 5 [N— (4 フルォロ フエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3- (4 Benzenesulfo-Lamino 2 ethoxyphenol) 5 [N— (4 Fluorophenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
[0299] (実施例 108) [0299] (Example 108)
3— [2 エトキシ— 4— (2 モルホリン— 4—ィルァセチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N — (4 フルオロフェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾ 一ノレ 3— [2 Ethoxy— 4— (2 Morpholine— 4-ylacetyl) aminophenol] — 5— [N — (4 Fluorophenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazo One nore
実施例 22で得られた化合物(50mg)、 2 -クロロアセチルクロリド( 17 1)およびモ ルホリン (64 1)を用い、実施例 92と同様にして、標記化合物 (45mg)が得られた。 (実施例 109) The title compound (45 mg) was obtained in the same manner as in Example 92, using the compound (50 mg) obtained in Example 22, 2-chloroacetyl chloride (17 1) and morpholine (64 1). (Example 109)
3— [2 エトキシ一 4— (2 ヒドロキシァセチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 フ ルオロフヱ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール 実施例 22で得られた化合物(0. 10g)および 2 ァセトキシァセチルクロリド(38 μ 1 )を用い、実施例 17と同様にして、標記化合物(70mg)が得られた。 3— [2 Ethoxy-1-4- (2 Hydroxyacetyl) aminophenol] — 5— [N— (4-Fluorophenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole Implementation The title compound (70 mg) was obtained in the same manner as in Example 17 using the compound (0.10 g) obtained in Example 22 and 2-acetoxyacetyl chloride (38 μ 1).
[0300] (実施例 110) [0300] (Example 110)
3— [2 エトキシ一 4— (2 ヒドロキシェチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 フル オロフェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール 3— [2 Ethoxy 1 4- (2 Hydroxyethyl) aminophenol] — 5— [N— (4 Fluorophenol) —N-Methylamino] — 4—Methyl—4H—1, 2, 4 Triazole
実施例 109で得られた化合物 (44mg)を用い、実施例 11と同様にして、標記化合 物(33mg)が得られた。 Using the compound (44 mg) obtained in Example 109, the title compound (33 mg) was obtained in the same manner as in Example 11.
(実施例 111) (Example 111)
3— [2 エトキシ— 4— (2—ォキソォキサゾリジン— 3—ィル)フエ-ル]— 5— [N— ( 3— [2 Ethoxy— 4— (2-Oxoxazolidin— 3—yl) phenol] — 5— [N— (
4 フルオロフェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾー ル 4-fluorophenol) —N-methylamino] —4-methyl-4H—1, 2, 4 triazole
実施例 22で得られた化合物(50mg)およびクロ口ぎ酸 2 クロ口ェチル(19 1)を 用い、実施例 36と同様にして、標記化合物 (46mg)が得られた。 The title compound (46 mg) was obtained in the same manner as in Example 36, using the compound (50 mg) obtained in Example 22 and 2 chloroethyl phthalate (191).
[0301] (実施例 112) [0301] (Example 112)
3— [4— (3 ベンジルォキシウレイド) 2 エトキシフエ-ル]— 5— [N— (4 フル オロフェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール
実施例 22で得られた化合物(0. 10g)、クロ口ぎ酸フエ-ル (44 μ 1)および Ο べ ンジルォキシアンモ -ゥムクロリド(56mg)を用い、実施例 20と同様にして、標記化 合物(78mg)が得られた。 3— [4— (3 Benzyloxyureido) 2 Ethoxyphenol] — 5— [N— (4 Fluorophenol) — N-Methylamino] — 4—Methyl—4H—1, 2, 4 Triazole In the same manner as in Example 20, using the compound obtained in Example 22 (0.10 g), chloroformate phenol (44 μ 1), and benzyloxymum chloride (56 mg), The compound (78 mg) was obtained.
(実施例 113) (Example 113)
3— [2 エトキシ一 4— (3 ヒドロキシウレイド)フエ-ル]— 5— [N— (4 フルオロフ ェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— [2 Ethoxy mono 4— (3 Hydroxyureido) phenol] — 5— [N— (4 Fluorophenol) —N-Methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
実施例 112で得られた化合物(50mg)を用い、実施例 4と同様にして、標記化合物 (37mg)が得られた。 Using the compound (50 mg) obtained in Example 112, the title compound (37 mg) was obtained in the same manner as in Example 4.
(実施例 114) (Example 114)
3— [2 エトキシ— 4— (モルホリン— 4—ィルカルボ-ルァミノ)フエ-ル]— 5— [N — (4 フルオロフェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾ 一ノレ 3— [2 Ethoxy— 4— (Morpholine— 4-ylcarbolamino) phenol] — 5— [N — (4 Fluorophenol) — N-Methylamino] — 4—Methyl—4H—1, 2, 4 Triazo Ichinole
実施例 22で得られた化合物(50mg)、トリホスゲン(15mg)およびモルホリン(38m g)を用い、実施例 100と同様にして、標記化合物(33mg)が得られた。 The title compound (33 mg) was obtained in the same manner as in Example 100 using the compound (50 mg), triphosgene (15 mg) and morpholine (38 mg) obtained in Example 22.
(実施例 115) (Example 115)
3— (4 アミノスルホ -ルァミノ 2—エトキシフエ-ル) 5— [N— (4 フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— (4 Aminosulfo-Luamino 2-Ethoxyphenol) 5— [N— (4 Fluorophenol) N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
実施例 22で得られた化合物(50mg)、クロロスルホ-ルイソシァネート(41mg)お よび t—ブタノール(31 1)を用い、実施例 103と同様にして、標記化合物 (41mg) が得られた。 The title compound (41 mg) was obtained in the same manner as in Example 103, using the compound (50 mg) obtained in Example 22, chlorosulfol isocyanate (41 mg) and t-butanol (31 1).
(実施例 116) (Example 116)
3— [4 (ジメチルァミノ)スルホ -ルァミノ 2—エトキシフエ-ル] 5— [N— (4— フルオロフェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール 実施例 22で得られた化合物(50mg)をピリジン(lml)に溶解し、氷冷下、ジメチル アミノスルファモイルクロリド(0. 44ml)および 4一(N, N—ジメチルァミノ)ピリジン(5 mg)を加えた。一夜攪拌後、反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えて酢酸ェチル で抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィー [クロマトレ
ックス NH ;Chromatorex NH ] (溶出溶媒;酢酸ェチル〜メタノール:酢酸ェチル = 1 :4)で精製することにより、標記化合物(25mg)が得られた。 3— [4 (Dimethylamino) sulfo-Luamino 2-Ethoxyphenol] 5— [N— (4-Fluorophenol) —N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole In Example 22 The obtained compound (50 mg) was dissolved in pyridine (l ml), and dimethylaminosulfamoyl chloride (0.44 ml) and 4- (N, N-dimethylamino) pyridine (5 mg) were added under ice cooling. After stirring overnight, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to column chromatography [chromatography. The title compound (25 mg) was obtained by purification with Chloxatorex NH] (elution solvent; ethyl acetate-methanol: ethyl acetate = 1: 4).
[0303] (実施例 117) [0303] (Example 117)
3— [N— (4—メトキシフエ-ル) N—メチルァミノ]—4—メチル 5— [4—ニトロ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4H—1, 2, 4 トリアゾール 3— [N— (4-Methoxyphenol) N-Methylamino] —4—Methyl 5— [4-Nitro-2- (trifluoromethyl) phenol] — 4H—1, 2, 4 Triazole
実施例 76の工程 3で得られたィ匕合物(3. 6g)および 4 -トロ 2 トリフルォロメ チル安息香酸(2. 5g)を用い、実施例 1の工程 4と同様にして、標記化合物(1. 3g) が得られた。 Using the compound (3.6 g) obtained in Step 3 of Example 76 and 4-tro 2 trifluoromethylbenzoic acid (2.5 g) in the same manner as in Step 4 of Example 1, the title compound ( 1. 3g) was obtained.
(実施例 118) (Example 118)
3— [4 ァミノ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—メトキシフエ-ル )— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— [4 amino 1- (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-methoxyphenol) — N-methylamino] — 4—methyl 4H— 1, 2, 4 triazole
実施例 117で得られた化合物(1. 3g)を用い、実施例 4と同様にして、標記化合物 (1. lg)が得られた。 The title compound (1. lg) was obtained in the same manner as in Example 4 using the compound (1.3 g) obtained in Example 117.
実施例 118で得られた化合物および対応する酸クロリドを用い、実施例8と同様に して下記化合物を合成した。 Using the compound obtained in Example 118 and the corresponding acid chloride, the following compound was synthesized in the same manner as in Example 8 .
[0304] (実施例 119) [0304] (Example 119)
3— [4 ァセチルァミノ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—メトキシ フエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— [4 Acetylamino 1- (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-Methoxyphenol) —N-methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
(実施例 120) (Example 120)
3— [4 エトキシカルボ-ルァミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N— ( 3— [4 Ethoxycarbolamino 2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (
4—メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾール (実施例 121) 4-methoxyphenyl) mono-N-methylamino] — 4-methyl 4H—1, 2, 4 triazole (Example 121)
3— [4 メタンスルホ-ルアミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N—(4 メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾール [0305] (実施例 122) 3— [4 Methanesulfolamino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 Methoxyphenol) -N-methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole [0305] ( (Example 122)
3— [4 ベンゼンスルホ-ルアミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N— ( 4—メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾール (実施例 123)
3— [N— (4—メトキシフエ-ル)—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— [4— (2—モ ルホリンー4ーィルァセチル)アミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]—4Η—1, 2 , 4ートリアゾール 3— [4 Benzenesulfolamino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4-methoxyphenol) 1 N-methylamino] — 4-methyl 4H—1, 2, 4 Triazole (Example 123) 3— [N— (4-Methoxyphenol) —N-Methylamino] —4-Methyl-5— [4— (2-Morpholine-4-ylacetyl) amino-2 (trifluoromethyl) phenol] —4Η— 1, 2, 4-triazole
実施例 118で得られた化合物(50mg)、 2 -クロロアセチルクロリド( 12 1)および モルホリン(70 1)を用い、実施例 92と同様にして、標記化合物(15mg)が得られた The title compound (15 mg) was obtained in the same manner as in Example 92 using the compound (50 mg) obtained in Example 118, 2-chloroacetyl chloride (121) and morpholine (701).
[0306] (実施例 124) (Example 124)
3— [4一(2 ヒドロキシァセチル)アミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [ N— (4—メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4ートリア ゾーノレ 3— [4 (2-Hydroxyacetyl) amino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4-Methoxyphenyl) -1-N-methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4-tria Zonole
実施例 118で得られた化合物(94mg)および 2 ァセトキシァセチルクロリド (0. 1 2ml)を用い、実施例 17と同様にして、標記化合物(77mg)が得られた。 The title compound (77 mg) was obtained in the same manner as in Example 17 using the compound (94 mg) obtained in Example 118 and 2-acetoxyacetyl chloride (0.1 2 ml).
(実施例 125) (Example 125)
3— [4一(2 ヒドロキシェチル)アミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N — (4—メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾ 一ノレ 3— [4 (2-Hydroxyethyl) amino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N — (4-Methoxyphenyl) one N-methylamino] — 4-Methyl 4H-1,2, 4 Triazo Inore
実施例 124で得られた化合物(50mg)を用い、実施例 11と同様にして、標記化合 物(38mg)が得られた。 The title compound (38 mg) was obtained in the same manner as in Example 11 using the compound (50 mg) obtained in Example 124.
[0307] (実施例 126) [0307] (Example 126)
3— [N— (4—メトキシフエ-ル)—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— [4— (2—ォ キソォキサゾリジンー3—ィル)ー2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]—4Η—1, 2, 4 ートリアゾール 3— [N— (4-Methoxyphenol) —N—Methylamino] —4—Methyl—5— [4— (2-Oxoxazolidin-3-yl) -2 (Trifluoromethyl) [Fuel] —4Η-1,2,4-triazole
実施例 118で得られた化合物(38mg)およびクロ口ぎ酸 2 クロ口ェチル(13 1) を用い、実施例 36と同様にして、標記化合物(27mg)が得られた。 The title compound (27 mg) was obtained in the same manner as in Example 36, using the compound (38 mg) obtained in Example 118 and 2 kuroguchi fortilate (13 1).
実施例 118で得られた化合物、クロ口ぎ酸フエニルおよび対応するァミンを用い、実 施例 20と同様にして下記化合物を合成した。 The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 20 using the compound obtained in Example 118, phenyl chloroformate and the corresponding amine.
(実施例 127) (Example 127)
3— [N— (4—メトキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— [4— (3—メトキシウレイド)
—2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾール 3— [N— (4-Methoxyphenol) N-Methylamino] — 5— [4— (3-Methoxyureido) —2— (Trifluoromethyl) phenol] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole
[0308] (実施例 128) [0308] (Example 128)
3— [4一(3 ヒドロキシウレイド) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N—(4 —メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾール (実施例 129) 3— [4 (3-Hydroxyureido) 2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4-Methoxyphenyl) -1-N-methylamino] — 4-Methyl 4H-1,2, 4 Triazole (Example 129)
3— [N— (4—メトキシフエ-ル)—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— [4— (モルホ リンー4ーィルカルボ-ルァミノ) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]—4Η—1, 2, 4 ートリアゾール 3— [N— (4-Methoxyphenol) —N—Methylamino] —4—Methyl-5— [4— (Morpholine-4-ylcarboamino) 2 (Trifluoromethyl) phenol] —4Η—1 , 2, 4-triazole
実施例 118で得られた化合物(50mg)、トリホスゲン( 12mg)およびモルホリン( 13 1)を用い、実施例 100と同様にして、標記化合物(19mg)が得られた。 The title compound (19 mg) was obtained in the same manner as in Example 100 using the compound (50 mg), triphosgene (12 mg) and morpholine (131) obtained in Example 118.
[0309] (実施例 130) [0309] (Example 130)
3— [4 アミノスルホ -ルアミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N—(4 メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾール 実施例 118で得られた化合物(50mg)、クロロスルホ-ルイソシァネート(23 μ 1) および tーブタノール(30 1)を用い、実施例 103と同様にして、標記化合物(37mg )が得られた。 3— [4 Aminosulfolamino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 Methoxyphenol) 1 N-methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole In Example 118 The title compound (37 mg) was obtained in the same manner as in Example 103, using the obtained compound (50 mg), chlorosulfuryl isocyanate (23 μ 1) and t-butanol (301).
(実施例 131) (Example 131)
3— [4 (ジメチルァミノ)スルホ-ルアミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N— (4—メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4ートリア ゾーノレ 3— [4 (Dimethylamino) sulfolamino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4-Methoxyphenol) -N-methylamino] — 4-Methyl 4H-1,2,4-tria Zonole
実施例 118で得られた化合物(38mg)、ジメチルスルファモイルクロリド(54 μ 1) を用い、実施例 104と同様にして、標記化合物(23mg)が得られた。 The title compound (23 mg) was obtained in the same manner as in Example 104, using the compound (38 mg) obtained in Example 118 and dimethylsulfamoyl chloride (54 μ1).
実施例 3の工程 3で得られたィ匕合物および対応するカルボン酸を用い、実施例 1の 工程 4と同様にして下記化合物を合成した。 The following compounds were synthesized in the same manner as in Step 4 of Example 1, using the compound obtained in Step 3 of Example 3 and the corresponding carboxylic acid.
[0310] (実施例 132) [0310] (Example 132)
3— [N— (4—フルォロ— 3—メチルフエ-ル) N メチルァミノ]— 4—メチル— 5— [4 -トロ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4H—1, 2, 4 トリァゾール (実施例 133)
3- (2 エトキシ— 4 二トロフエ-ル) 5— [N— (4 フルォロ 3—メチルフエ- ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— [N— (4-Fluoro-3 —methylphenol) N Methylamino] — 4—Methyl— 5— [4-Toro 2- (trifluoromethyl) phenol] — 4H—1, 2, 4 Triazole (Example 133) 3- (2 Ethoxy-4 ditrophyl) 5— [N— (4 Fluoro 3-methylphenol) 1 N-methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
[0311] (実施例 134) [0311] (Example 134)
3— [4 ァミノ 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] 5— [N— (4 フルォロ 3 メ チルフエ-ル)—N—メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4ートリアゾール 実施例 132で得られた化合物 (4. 9g)を用い、実施例 4と同様にして、標記化合物 (4. 5g)が得られた。 3— [4 amino 2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 fluoro 3 methyl phenol) —N-methylamino] -4-methyl-4H-1,2,4-triazole In Example 132 The title compound (4.5 g) was obtained in the same manner as Example 4 using the obtained compound (4.9 g).
実施例 134で得られた化合物および対応する酸クロリドを用い、実施例8と同様に して下記化合物を合成した。 Using the compound obtained in Example 134 and the corresponding acid chloride, the following compound was synthesized in the same manner as in Example 8 .
(実施例 135) (Example 135)
3— [4—ァセチルァミノ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—フルォ 口 3—メチルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾ 一ノレ 3— [4-acetylamino 1- (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-Fluoro-3-methylphenol) —N-methylamino] — 4—methyl—4H—1, 2, 4 Triazo Inore
(実施例 136) (Example 136)
3— [4 エトキシカルボ-ルァミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N— ( 3— [4 Ethoxycarbolamino 2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (
4 フルオロー 3—メチルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 ートリアゾール 4 Fluoro-3-methylphenol) — N-methylamino] — 4-methyl-4H—1, 2, 4-triazole
[0312] (実施例 137) [0312] (Example 137)
3— [N— (4—フルオロー 3—メチルフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— [4—メタンス ルホ-ルアミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4ート リアゾール 3— [N— (4-Fluoro-3-methylphenol) N-methylamino] — 5— [4-Methanesulfonylamino-2 (trifluoromethyl) phenol] -4-methyl-4H-1, 2, 4 Thorazole
(実施例 138) (Example 138)
3— [4 ベンゼンスルホ-ルアミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N— ( 3— [4 Benzenesulfolamino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (
4 フルオロー 3—メチルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 ートリアゾール 4 Fluoro-3-methylphenol) — N-methylamino] — 4-methyl-4H—1, 2, 4-triazole
(実施例 139) (Example 139)
3— [N— (4—フルォロ— 3—メチルフエ-ル) N メチルァミノ]— 4—メチル— 5— [4一(2 モルホリン 4ーィルァセチル)アミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル]
-4H- 1, 2, 4 トリァゾーノレ 3— [N— (4-Fluoro-3—methylphenol) N Methylamino] — 4—Methyl—5— [4 (2-morpholine 4-alkylacetyl) amino-2 (trifluoromethyl) phenol] -4H- 1, 2, 4 Triazonole
実施例 134で得られた化合物(50mg)、 2 クロロアセチルクロリド(13 1)および モルホリン (69 1)を用い、実施例 92と同様にして、標記化合物(37mg)が得られた The title compound (37 mg) was obtained in the same manner as in Example 92 using the compound (50 mg) obtained in Example 134, 2 chloroacetyl chloride (131) and morpholine (69 1).
[0313] (実施例 140) [0313] (Example 140)
3— [N— (4 フルオロー 3—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4— (2 ヒ ドロキシァセチル)アミノー 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾーノレ 3— [N— (4 Fluoro-3-methylphenol) —N—Methylamino] — 5— [4— (2 Hydroxycetyl) amino-2- (trifluoromethyl) phenol] 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazonole
実施例 134で得られた化合物(lOOmg)および 2 ァセトキシァセチルクロリド(34 1)を用い、実施例 17と同様にして、標記化合物(95mg)が得られた。 The title compound (95 mg) was obtained in the same manner as in Example 17 using the compound (lOOmg) obtained in Example 134 and 2-acetoxyacetyl chloride (341).
(実施例 141) (Example 141)
3— [N— (4 フルオロー 3—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4— (2 ヒ ドロキシェチル)アミノー 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4—メチル—4H—1, 2 , 4ートリアゾール 3— [N— (4 Fluoro-3-methylphenol) —N—Methylamino] — 5— [4— (2 Hydroxetyl) amino-2- (trifluoromethyl) phenol] — 4—Methyl—4H— 1, 2, 4-triazole
実施例 140で得られた化合物(63mg)を用い、実施例 11と同様にして、標記化合 物(56mg)が得られた。 Using the compound (63 mg) obtained in Example 140, the title compound (56 mg) was obtained in the same manner as in Example 11.
[0314] (実施例 142) [0314] (Example 142)
3— [N— (4—フルォロ— 3—メチルフエ-ル) N メチルァミノ]— 4—メチル— 5— [4一(2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル)ー2 (トリフルォロメチル)フエ-ル]ー4 H- 1, 2, 4 トリァゾーノレ 3— [N— (4-Fluoro-3 —methylphenol) N Methylamino] — 4—Methyl— 5— [4 (2-oxoxazolidine 3 yl) -2 (trifluoromethyl) phenol -Le] -4 H- 1, 2, 4 Triazonole
実施例 134で得られた化合物(50mg)およびクロ口ぎ酸 2 クロ口ェチル (17 ^ 1) を用い、実施例 36と同様にして、標記化合物(33mg)が得られた。 The title compound (33 mg) was obtained in the same manner as in Example 36, using the compound (50 mg) obtained in Example 134 and 2 cloguchiethyl acetate (17 ^ 1).
実施例 134で得られた化合物、クロ口ぎ酸フエニルおよび対応するァミンを用い、実 施例 20と同様にして下記化合物を合成した。 The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 20 using the compound obtained in Example 134, phenyl chloroformate and the corresponding amine.
(実施例 143) (Example 143)
3— [N— (4—フルオロー 3—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4— (3—メ トキシゥレイド) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4ート リアゾール
[0315] (実施例 144) 3— [N— (4-Fluoro-3-methylphenol) —N-methylamino] — 5— [4 -— (3-Methylureido) 2 (trifluoromethyl) phenol] -4-methyl-4H—1, 2, 4 to riazole [0315] (Example 144)
3— [N— (4—フルオロー 3—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4— (3—ヒ ドロキシウレイド) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール 3— [N— (4-Fluoro-3-methylphenol) —N-methylamino] — 5— [4 -— (3-hydroxyureido) 2 (trifluoromethyl) phenol] -4-methyl-4H—1, 2, 4 Triazole
(実施例 145) (Example 145)
3— [N— (4—フルォロ— 3—メチルフエ-ル) N メチルァミノ]— 4—メチル— 5— [4 (モルホリン— 4ーィルカルボ-ルァミノ) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4H- 1, 2, 4 卜リアゾール 3— [N— (4-Fluoro-3 —methylphenol) N Methylamino] — 4—Methyl— 5— [4 (Morpholine—4-ylcarbolumino) 2 (Trifluoromethyl) phenol] 4H-1 , 2, 4 卜 riazole
実施例 134で得られた化合物(50mg)、トリホスゲン(12mg)およびモルホリン(13 1)を用い、実施例 100と同様にして、標記化合物(20mg)が得られた。 The title compound (20 mg) was obtained in the same manner as in Example 100 using the compound (50 mg), triphosgene (12 mg) and morpholine (131) obtained in Example 134.
[0316] (実施例 146) [0316] (Example 146)
3— [4 アミノスルホ -ルアミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N—(4 フルオロー 3—メチルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 ト リアゾール 3— [4 Aminosulfolamino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 Fluoro-3-methylphenol) — N-methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 G Riazole
実施例 134で得られた化合物(50mg)、クロロスルホ-ルイソシァネート(23 μ 1)お よび tーブタノール(30 1)を用い、実施例 103と同様にして、標記化合物(25mg) が得られた。 The title compound (25 mg) was obtained in the same manner as in Example 103, using the compound obtained in Example 134 (50 mg), chlorosulfuryl isocyanate (23 μ 1) and t-butanol (301).
(実施例 147) (Example 147)
3— [4 (ジメチルァミノ)スルホ-ルアミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N— (4 フルオロー 3—メチルフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1 , 2, 4 トリアゾール 3— [4 (Dimethylamino) sulfolamino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 Fluoro-3-methylphenol) N-methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
実施例 134で得られた化合物(50mg)、ジメチルスルファモイルクロリド(70 1)を 用い、実施例 104と同様にして、標記化合物(20mg)が得られた。 The title compound (20 mg) was obtained in the same manner as in Example 104, using the compound (50 mg) obtained in Example 134 and dimethylsulfamoyl chloride (701).
[0317] (実施例 148) [0317] (Example 148)
3— (4 ァミノ 2—エトキシフエ-ル) 5— [N— (4 フルォロ 3 メチルフエ- ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— (4 amino 2-ethoxyphenyl) 5— [N— (4 fluoro 3-methylphenol) 1 N-methylamino] — 4-methyl 4H— 1, 2, 4 triazole
実施例 133で得られた化合物(6. 2g)を用い、実施例 4と同様にして、標記化合物 (4. 8g)が得られた。
実施例 148で得られた化合物および対応する酸クロリドを用い、実施例8と同様に して下記化合物を合成した。 The title compound (4.8 g) was obtained in the same manner as in Example 4 using the compound (6.2 g) obtained in Example 133. Using the compound obtained in Example 148 and the corresponding acid chloride, the following compound was synthesized in the same manner as in Example 8 .
(実施例 149) (Example 149)
3— (4 ァセチルァミノ 2—エトキシフエ-ル) 5— [N— (4 フルォロ 3 メチ ルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール 3— (4 Acetylamino 2-Ethoxyphenol) 5— [N— (4 Fluoro-3-methylphenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole
[0318] (実施例 150) [0318] (Example 150)
3—[2—ェトキシー4ー(エトキシカルボ-ルァミノ)フエ-ル ] 5— [N—(4 フルォ 口 3—メチルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾ 一ノレ 3— [2-Ethoxy 4- (ethoxycarboamino) phenol] 5— [N— (4-Fluoro 3-methylphenol) —N-Methylamino] — 4-Methyl-4H-1, 2, 4 Triazo Ichinole
(実施例 151) (Example 151)
3— (2 エトキシ一 4—メタンスルホ -ルァミノフエ-ル) 5— [N— (4 フルォロ一 3—メチルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール (実施例 152) 3— (2 Ethoxy 1- 4-Methanesulfo-Laminophenol) 5— [N— (4 Fluoro 3-Methylphenol) — N-Methylamino] — 4—Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole (Examples) 152)
3— (4—ベンゼンスルホ -ルァミノ 2 エトキシフエ-ル) 5— [N— (4—フルォロ —3—メチルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾー ル 3— (4—Benzenesulfo-Lamino 2 ethoxyphenol) 5— [N— (4-Fluoro-3—methylphenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole
[0319] (実施例 153) [0319] (Example 153)
3— [2 エトキシ— 4— (2 モルホリン— 4—ィルァセチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N - (4 フルオロー 3—メチルフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2 , 4ートリアゾール 3— [2 Ethoxy— 4— (2 Morpholine — 4-ylacetyl) aminophenol] — 5— [N-(4 Fluoro-3-methylphenol) N-methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 -Triazole
実施例 148で得られた化合物(50mg)、 2 クロロアセチルクロリド(15 1)および モルホリン(23 1)を用い、実施例 92と同様にして、標記化合物(55mg)が得られた The title compound (55 mg) was obtained in the same manner as in Example 92, using the compound (50 mg) obtained in Example 148, 2 chloroacetyl chloride (151) and morpholine (231).
(実施例 154) (Example 154)
3— [2 エトキシ一 4— (2 ヒドロキシァセチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 フ ルオロー 3—メチルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリ ァゾール 3— [2 Ethoxy 1 4- (2 Hydroxyacetyl) aminophenol] — 5— [N— (4 Fluoro 3-methylphenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole
実施例 148で得られた化合物(150mg)および 2 ァセトキシァセチルクロリド(54
1)を用い、実施例 17と同様にして、標記化合物(154mg)が得られた。 The compound obtained in Example 148 (150 mg) and 2-acetoxyacetyl chloride (54 The title compound (154 mg) was obtained in the same manner as in Example 17 using 1).
[0320] (実施例 155) [0320] (Example 155)
3— [2 エトキシ一 4— (2 ヒドロキシェチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 フル オロー 3—メチルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4ートリア ゾーノレ 3— [2 Ethoxyl 4- (2 Hydroxyethyl) aminophenol] — 5— [N— (4 Fluoro 3-methylphenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4-tria Zonole
実施例 154で得られた化合物(50mg)を用い、実施例 11と同様にして、標記化合 物(34mg)が得られた。 Using the compound (50 mg) obtained in Example 154, the title compound (34 mg) was obtained in the same manner as in Example 11.
(実施例 156) (Example 156)
3— [2 エトキシ— 4— (2—ォキソォキサゾリジン— 3—ィル)フエ-ル]— 5— [N— ( 3— [2 Ethoxy— 4— (2-Oxoxazolidin— 3—yl) phenol] — 5— [N— (
4 フルオロー 3—メチルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 ートリアゾール 4 Fluoro-3-methylphenol) — N-methylamino] — 4-methyl-4H—1, 2, 4-triazole
実施例 148で得られた化合物(50mg)およびクロ口ぎ酸 2 クロ口ェチル(18 1) を用い、実施例 36と同様にして、標記化合物(30mg)が得られた。 The title compound (30 mg) was obtained in the same manner as in Example 36, using the compound (50 mg) obtained in Example 148 and 2 chromoethyl formic acid (18 1).
実施例 148で得られた化合物、クロ口ぎ酸フエニルおよび対応するァミンを用い、実 施例 20と同様にして下記化合物を合成した。 The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 20 using the compound obtained in Example 148, phenyl chloroformate and the corresponding amine.
[0321] (実施例 157) [0321] (Example 157)
3— [2 エトキシ一 4— (3—メトキシウレイド)フエ-ル]— 5— [N— (4 フルォロ一 3 —メチルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール (実施例 158) 3— [2 Ethoxy 1- 4— (3-Methoxyureido) phenol] — 5— [N— (4 Fluoro 1-methylphenol) — N-Methylamino] — 4—Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole (Example 158)
3— [4— (3 ベンジルォキシウレイド) 2 エトキシフエ-ル]— 5— [N— (4 フル オロー 3—メチルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4ートリア ゾーノレ 3— [4— (3 Benzyloxyureido) 2 Ethoxyphenyl] — 5— [N— (4 Fluoro 3-methylphenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 -Tria Zonole
[0322] (実施例 159) [0322] (Example 159)
3— [2 エトキシ一 4— (3 ヒドロキシウレイド)フエ-ル]— 5— [N— (4 フルォロ —3—メチルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾー ル 3— [2 Ethoxy mono 4— (3 hydroxyureido) phenol] — 5— [N— (4 Fluoro-3-methylphenol) — N-methylamino] — 4-methyl-4H—1, 2, 4 Triazole
実施例 158で得られた化合物(60mg)を用い、実施例 4と同様にして、標記化合物 (43mg)が得られた。
(実施例 160) The title compound (43 mg) was obtained in the same manner as in Example 4 using the compound (60 mg) obtained in Example 158. (Example 160)
3— [2 エトキシ— 4— (モルホリン— 4—ィルカルボ-ルァミノ)フエ-ル]— 5— [N - (4 フルオロー 3—メチルフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2 , 4ートリアゾール 3— [2 Ethoxy— 4— (Morpholine— 4-ylcarbolamino) phenol] — 5— [N-(4 Fluoro-3-methylphenol) N-methylamino] — 4-Methyl4H— 1, 2,, 4-triazole
実施例 148で得られた化合物(71mg)、トリホスゲン(20mg)およびモルホリン(21 1)を用い、実施例 100と同様にして、標記化合物 (42mg)が得られた。 The title compound (42 mg) was obtained in the same manner as in Example 100 using the compound (71 mg), triphosgene (20 mg) and morpholine (21 1) obtained in Example 148.
[0323] (実施例 161) [0323] (Example 161)
3— (4 アミノスルホ -ルァミノ 2—エトキシフエ-ル) 5— [N— (4 フルォロ 3 —メチルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール 実施例 148で得られた化合物(50mg)、クロロスルホ-ルイソシァネート(18 μ 1)お よび tーブタノール(20 1)を用い、実施例 103と同様にして、標記化合物(29mg) が得られた。 3— (4 Aminosulfo-Luamino 2-Ethoxyphenol) 5— [N— (4 Fluoro 3-Methylphenol) —N-Methylamino] —4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole Obtained in Example 148 The title compound (29 mg) was obtained in the same manner as in Example 103, using the obtained compound (50 mg), chlorosulfurol isocyanate (18 μ 1) and t-butanol (201).
(実施例 162) (Example 162)
3— [4 (ジメチルァミノ)スルホ -ルァミノ 2—エトキシフエ-ル] 5— [N— (4— フルオロー 3—メチルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 ト リアゾール 3— [4 (Dimethylamino) sulfo-Luamino 2-Ethoxyphenol] 5— [N— (4-Fluoro-3-methylphenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole
実施例 148で得られた化合物(50mg)およびジメチルアミノスルファモイルクロリド( 0. 23ml)を用い、実施例 116と同様にして、標記化合物(32mg)が得られた。 The title compound (32 mg) was obtained in the same manner as in Example 116, using the compound (50 mg) obtained in Example 148 and dimethylaminosulfamoyl chloride (0.23 ml).
実施例 78の工程 3で得られたィ匕合物および対応するカルボン酸を用い、実施例 1 の工程 4と同様にして下記化合物を合成した。 Using the compound obtained in Step 3 of Example 78 and the corresponding carboxylic acid, the following compounds were synthesized in the same manner as in Step 4 of Example 1.
[0324] (実施例 163) [0324] (Example 163)
3— [N— (4—フルオロー 3—メトキシフエ-ル)—N—メチルァミノ]—4—メチル—5 — [4 -トロ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4H—1, 2, 4 トリァゾール (実施例 164) 3— [N— (4-Fluoro-3-methoxyphenol) —N—Methylamino] —4—Methyl—5 — [4-Tro-2- (trifluoromethyl) phenol] — 4H—1, 2 , 4 Triazole (Example 164)
3— (2 エトキシ一 4 -トロフエ-ル) 5— [N— (4 フルオロー 3—メトキシフエ- ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— (2 Ethoxy-4-methoxy) 5— [N— (4 Fluoro-3-methoxyphenol) -1-N-methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
[0325] (実施例 165) [0325] (Example 165)
3— [4 ァミノ 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] 5— [N— (4 フルォロ 3 メ
トキシフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール 実施例 163で得られた化合物(2. Og)を用い、実施例 4と同様にして、標記化合物 (1. 7g)が得られた。 3— [4 amino 2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 fluoro 3 melo Toxipherol) —N-methylamino] —4-methyl-4H-1,2,4 triazole Using the compound (2. Og) obtained in Example 163, the title compound (1 7 g) was obtained.
実施例 165で得られた化合物および対応する酸クロリドを用い、実施例8と同様に して下記化合物を合成した。 Using the compound obtained in Example 165 and the corresponding acid chloride, the following compound was synthesized in the same manner as in Example 8 .
(実施例 166) (Example 166)
3— [4 ァセチルァミノ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4 フルォ 口一 3—メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾ 一ノレ 3— [4 Acetylamino 1- (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4 Fluoro 3-methoxyphenol) 1 N-methylamino] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 Triazo Inore
[0326] (実施例 167) [0326] (Example 167)
3— [4 エトキシカルボ-ルァミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N— ( 3— [4 Ethoxycarbolamino 2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (
4 フルオロー 3—メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 ートリアゾール 4 Fluoro-3-methoxyphenyl) mono-N-methylamino] — 4-methyl 4H—1, 2, 4-triazole
(実施例 168) (Example 168)
3— [N— (4—フルオロー 3—メトキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— [4—メタン スルホ -ルァミノ 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4—メチル—4H—1, 2, 4— トリァゾール 3— [N— (4-Fluoro-3-methoxyphenyl) N-methylamino] — 5— [4-Methane sulfo-lumino 2- (trifluoromethyl) phenol] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4— Triazole
(実施例 169) (Example 169)
3— [4 ベンゼンスルホ-ルアミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N— ( 3— [4 Benzenesulfolamino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (
4 フルオロー 3—メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 ートリアゾール 4 Fluoro-3-methoxyphenyl) mono-N-methylamino] — 4-methyl 4H—1, 2, 4-triazole
[0327] (実施例 170) [0327] (Example 170)
3— [N— (4—フルオロー 3—メトキシフエ-ル)—N—メチルァミノ]—4—メチル—5 3— [N— (4-Fluoro-3-methoxyphenol) —N-methylamino] —4-methyl-5
[4一(2 モルホリン 4ーィルァセチル)アミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]— 4H— 1, 2, 4 卜リアゾール [4 (2 morpholine 4-ylacetyl) amino-2 (trifluoromethyl) phenol] — 4H— 1, 2, 4 卜 riazole
実施例 165で得られた化合物(50mg)、 2 -クロロアセチルクロリド( 12 1)および モルホリン (66 1)を用い、実施例 92と同様にして、標記化合物 (40mg)が得られた
(実施例 171) The title compound (40 mg) was obtained in the same manner as in Example 92, using the compound (50 mg) obtained in Example 165, 2-chloroacetyl chloride (121) and morpholine (661). (Example 171)
3— [N— (4 フルォロ 3—メトキシフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4— (2— ヒドロキシァセチル)アミノー 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4—メチル 4H— 1 , 2, 4 トリアゾール 3— [N— (4 Fluoro 3-methoxyphenol) —N—Methylamino] — 5— [4— (2 —Hydroxyacetyl) amino-2- (trifluoromethyl) phenol] 4 —Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
実施例 165で得られた化合物(50mg)および 2 ァセトキシァセチルクロリド(33 μ 1)を用い、実施例 17と同様にして、標記化合物(55mg)が得られた。 The title compound (55 mg) was obtained in the same manner as in Example 17 using the compound (50 mg) obtained in Example 165 and 2-acetoxyacetyl chloride (33 μ1).
[0328] (実施例 172) [0328] (Example 172)
3— [N— (4 フルォロ 3—メトキシフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4— (2— ヒドロキシェチル)アミノー 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾーノレ 3— [N— (4 Fluoro 3-methoxyphenyl) —N—Methylamino] — 5— [4— (2—Hydroxyethyl) amino-2- (trifluoromethyl) phenol] 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazonole
実施例 171で得られた化合物(30mg)を用い、実施例 11と同様にして、標記化合 物(22mg)が得られた。 The title compound (22 mg) was obtained in the same manner as in Example 11 using the compound (30 mg) obtained in Example 171.
(実施例 173) (Example 173)
3— [N— (4—フルオロー 3—メトキシフエ-ル)—N—メチルァミノ]—4—メチル—5 3— [N— (4-Fluoro-3-methoxyphenol) —N-methylamino] —4-methyl-5
[4一(2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル)ー2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4H- 1, 2, 4 卜リアゾール [4 (2-oxoxazolidine 3 yl) -2 (trifluoromethyl) phenol] 4H- 1, 2, 4 卜 riazole
実施例 165で得られた化合物(50mg)およびクロ口ぎ酸 2 クロ口ェチル(16 1) を用い、実施例 36と同様にして、標記化合物(36mg)が得られた。 The title compound (36 mg) was obtained in the same manner as in Example 36, using the compound (50 mg) obtained in Example 165 and 2 cloguchiethyl acetate (16 1).
[0329] 実施例 165で得られた化合物、クロ口ぎ酸フエニルおよび対応するァミンを用い、実 施例 20と同様にして下記化合物を合成した。 [0329] The following compound was synthesized in the same manner as in Example 20 using the compound obtained in Example 165, phenyl chloroformate and the corresponding amine.
(実施例 174) (Example 174)
3— [N— (4—フルオロー 3—メトキシフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4— (3— メトキシウレイド) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール 3— [N— (4-Fluoro-3-methoxyphenol) —N-methylamino] — 5— [4 -— (3-methoxyureido) 2 (trifluoromethyl) phenol] -4-methyl-4H—1, 2, 4 Triazole
(実施例 175) (Example 175)
3— [N— (4—フルオロー 3—メトキシフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4— (3— ヒドロキシウレイド) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 ートリアゾール
(実施例 176) 3— [N— (4-Fluoro-3-methoxyphenol) —N-methylamino] — 5— [4-— (3-hydroxyureido) 2 (trifluoromethyl) phenol] -4-methyl-4H—1, 2, 4-triazole (Example 176)
3— [N— (4—フルオロー 3—メトキシフエ-ル)—N—メチルァミノ]—4—メチル—5 3— [N— (4-Fluoro-3-methoxyphenol) —N-methylamino] —4-methyl-5
[4 (モルホリン— 4ーィルカルボ-ルァミノ) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] -4H- 1, 2, 4 トリァゾーノレ [4 (Morpholine 4-ylcarboamino) 2 (trifluoromethyl) phenol] -4H- 1, 2, 4 Triazolone
実施例 165で得られた化合物(50mg)およびモルホリニルカルボ-ルクロリド(17 μ 1)を用い、実施例 8と同様にして、標記化合物(20mg)が得られた。 The title compound (20 mg) was obtained in the same manner as in Example 8 using the compound (50 mg) obtained in Example 165 and morpholinyl carbochloride (17 μ1).
[0330] (実施例 177) [0330] (Example 177)
3— [4 アミノスルホ -ルアミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N—(4 フルオロー 3—メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 ト リアゾール 3— [4 Aminosulfolamino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 Fluoro-3-methoxyphenol) 1 N-methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole
実施例 165で得られた化合物(50mg)、クロロスルホ-ルイソシァネート(22 μ 1)お よび tーブタノール(29 1)を用い、実施例 103と同様にして、標記化合物(37mg) が得られた。 The title compound (37 mg) was obtained in the same manner as in Example 103, using the compound (50 mg) obtained in Example 165, chlorosulfuryl isocyanate (22 μ 1) and t-butanol (291).
(実施例 178) (Example 178)
3— [4 (ジメチルァミノ)スルホ-ルアミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N— (4—フルオロー 3—メトキシフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 4—メチル— 4H— 1, 2, 4 トリアゾール 3— [4 (Dimethylamino) sulfolamino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4-Fluoro-3-methoxyphenol) —N-methylamino] — 4-methyl—4H— 1, 2, 4 Triazole
実施例 165で得られた化合物(50mg)およびジメチルアミノスルファモイルクロリド( 0. 27ml)を用い、実施例 104と同様にして、標記化合物(23mg)が得られた。 The title compound (23 mg) was obtained in the same manner as in Example 104, using the compound (50 mg) obtained in Example 165 and dimethylaminosulfamoyl chloride (0.27 ml).
[0331] (実施例 179) [0331] (Example 179)
3— (4 ァミノ 2—エトキシフエ-ル) 5— [N— (4 フルォロ 3 メトキシフエ- ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— (4 amino 2-ethoxyphenol) 5— [N— (4 fluoro 3 methoxyphenol) 1 N-methylamino] — 4-methyl 4H— 1, 2, 4 triazole
実施例 164で得られた化合物(5. 3g)を用い、実施例 4と同様にして、標記化合物 (4. 3g)が得られた。 The title compound (4.3 g) was obtained in the same manner as in Example 4 using the compound (5.3 g) obtained in Example 164.
実施例 179で得られた化合物および対応する酸クロリドを用い、実施例8と同様に して下記化合物を合成した。 Using the compound obtained in Example 179 and the corresponding acid chloride, the following compound was synthesized in the same manner as in Example 8 .
(実施例 180) (Example 180)
3— (4 ァセチルァミノ 2—エトキシフエ-ル) 5— [N— (4 フルォロ 3 メト
キシフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール (実施例 181) 3— (4 Acetylamino 2-Ethoxyphenol) 5— [N— (4 Fluoro 3 Met Xylphenol) — N-methylamino] — 4-methyl-4H—1, 2, 4 triazole (Example 181)
3—[2—ェトキシー4ー(エトキシカルボ-ルァミノ)フエ-ル ] 5— [N—(4 フルォ 口一 3—メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾ 一ノレ 3— [2-Ethoxy 4- (ethoxycarboamino) phenol] 5— [N— (4 Fluorophthalate 3-methoxyphenol) N-Methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4 Triazo Ichinole
[0332] (実施例 182) [0332] (Example 182)
3— (2 エトキシ一 4—メタンスルホ -ルァミノフエ-ル) 5— [N— (4 フルォロ一 3—メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾール (実施例 183) 3— (2 Ethoxy-1-4-methanesulfo-laminophenol) 5— [N— (4-Fluoro-3-methoxyphenyl) -1-N-methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole (Example 183) )
3— (4—ベンゼンスルホ -ルァミノ 2 エトキシフエ-ル) 5— [N— (4—フルォロ —3—メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾー ル 3— (4-Benzenesulfo-lumino 2 ethoxyphenol) 5— [N— (4-Fluoro-3 — methoxyphenol) 1 N-methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole
(実施例 184) (Example 184)
3— [2 エトキシ— 4— (2 モルホリン— 4—ィルァセチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N - (4 フルオロー 3—メトキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾーノレ 3— [2 Ethoxy—4 -— (2 Morpholine—4-ylacetyl) aminophenol] — 5— [N-(4 Fluoro-3-methoxyphenol) N-methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazonole
実施例 179で得られた化合物(70mg)、 2 クロロアセチルクロリド(22 1)および モルホリン(50 1)を用い、実施例 92と同様にして、標記化合物(75mg)が得られた The title compound (75 mg) was obtained in the same manner as in Example 92, using the compound (70 mg) obtained in Example 179, 2 chloroacetyl chloride (221) and morpholine (501).
[0333] (実施例 185) [0333] (Example 185)
3— [2 エトキシ一 4— (2 ヒドロキシァセチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 フ ルオロー 3—メトキシフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリ ァゾール 3— [2 Ethoxy 1 4- (2 Hydroxyacetyl) aminophenol] — 5— [N— (4 Fluoro 3-methoxyphenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole
実施例 179で得られた化合物(0. 28g)および 2 ァセトキシァセチルクロリド (0. 1 2ml)を用い、実施例 17と同様にして、標記化合物(0. 23g)が得られた。 The title compound (0.23 g) was obtained in the same manner as in Example 17 using the compound (0.28 g) obtained in Example 179 and 2-acetoxyacetyl chloride (0.12 ml).
(実施例 186) (Example 186)
3— [2 エトキシ一 4— (2 ヒドロキシェチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 フル オロー 3—メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4ートリア
ゾーノレ 3— [2 Ethoxy 1- 4— (2 Hydroxyethyl) aminophenol] — 5— [N— (4 Fluoro 3-methoxyphenol) 1 N-Methylamino] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 -Tria Zonole
実施例 185で得られた化合物(0. lOg)を用い、実施例 11と同様にして、標記化合 物(89mg)が得られた。 The title compound (89 mg) was obtained in the same manner as in Example 11 using the compound (0.1Og) obtained in Example 185.
[0334] (実施例 187) [0334] (Example 187)
3— [2 エトキシ— 4— (2—ォキソォキサゾリジン— 3—ィル)フエ-ル]— 5— [N— ( 3— [2 Ethoxy— 4— (2-Oxoxazolidin— 3—yl) phenol] — 5— [N— (
4 フルオロー 3—メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 ートリアゾール 4 Fluoro-3-methoxyphenyl) mono-N-methylamino] — 4-methyl 4H—1, 2, 4-triazole
実施例 179で得られた化合物(70mg)およびクロ口ぎ酸 2 クロ口ェチル(29 μ 1) を用い、実施例 36と同様にして、標記化合物(24mg)が得られた。 The title compound (24 mg) was obtained in the same manner as in Example 36, using the compound (70 mg) obtained in Example 179 and 2 cloguchiethyl acetate (29 μ1).
実施例 179で得られた化合物、クロ口ぎ酸フエニルおよび対応するァミンを用い、実 施例 20と同様にして下記化合物を合成した。 The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 20 using the compound obtained in Example 179, phenyl chloroformate and the corresponding amine.
(実施例 188) (Example 188)
3— [2 エトキシ一 4— (3—メトキシウレイド)フエ-ル]— 5— [N— (4 フルォロ一 3 —メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾール [0335] (実施例 189) 3— [2 Ethoxy 1- 4— (3-Methoxyureido) phenol] — 5— [N— (4 Fluoro 1-methoxyphenyl) 1 N-methylamino] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole [0335] (Example 189)
3— [2 エトキシ一 4— (3 ヒドロキシウレイド)フエ-ル]— 5— [N— (4 フルォロ —3—メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾー ル 3— [2 Ethoxy 1- 4— (3 Hydroxyureido) phenol] — 5— [N— (4 Fluoro-3-3-methoxyphenyl) 1 N-methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4 Triazol Le
(実施例 190) (Example 190)
3— [2 エトキシ— 4— (モルホリン— 4—ィルカルボ-ルァミノ)フエ-ル]— 5— [N - (4 フルオロー 3—メトキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾーノレ 3— [2 Ethoxy— 4— (Morpholine— 4-ylcarbolumino) phenol] — 5— [N-(4 Fluoro-3-methoxyphenol) N-methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazonole
実施例 179で得られた化合物(70mg)、トリホスゲン(13mg)およびモルホリン(37 1)を用い、実施例 100と同様にして、標記化合物 (46mg)が得られた。 The title compound (46 mg) was obtained in the same manner as in Example 100 using the compound (70 mg), triphosgene (13 mg) and morpholine (371) obtained in Example 179.
(実施例 191) (Example 191)
3— (4 アミノスルホ -ルァミノ 2—エトキシフエ-ル) 5— [N— (4 フルォロ 3 —メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾール 実施例 179で得られた化合物(0. 10g)、クロロスルホ-ルイソシァネート(35 μ 1)
および tーブタノール(39 1)を用い、実施例 103と同様にして、標記化合物(25mg )が得られた。 3— (4 Aminosulfo-Luamino 2-Ethoxyphenol) 5— [N— (4 Fluoro 3 —Methoxyphenol) 1 N-Methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole Obtained in Example 179 Compound (0.10 g), chlorosulfur isocyanate (35 μ 1) The title compound (25 mg) was obtained in the same manner as in Example 103, using t-butanol (391).
[0336] (実施例 192) [0336] (Example 192)
3— [4 (ジメチルァミノ)スルホ -ルァミノ 2—エトキシフエ-ル] 5— [N— (4— フルオロー 3—メトキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 ト リアゾール 3— [4 (Dimethylamino) sulfo-Luamino 2-Ethoxyphenol] 5— [N— (4-Fluoro-3-methoxyphenol) 1 N-Methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole
実施例 179で得られた化合物(0. 10g)およびジメチルアミノスルファモイルクロリド (0. 57ml)を用い、実施例 104と同様にして、標記化合物(14mg)が得られた。 (実施例 193) The title compound (14 mg) was obtained in the same manner as in Example 104, using the compound (0.10 g) obtained in Example 179 and dimethylaminosulfamoyl chloride (0.57 ml). (Example 193)
3— [4—ブロモ 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—フルオロフェ- ル)— N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 3— [4-Bromo 2— (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-Fluorophenol) —N Methylamino] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole
実施例 1の工程 3で得られたィ匕合物(3. Og)をピリジン (60ml)に溶解し、氷水冷下 、 4ーブロモー 2 (トリフルォロメチル)ベンゾイルクロリド(4. Og)を加え、室温で 2時 間攪拌し、 2. 5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒;酢酸ェチル〜メタノール:酢酸ェチル = 1:19)で精製することにより、標記化 合物(1. 6g)が得られた。 The compound (3. Og) obtained in Step 3 of Example 1 was dissolved in pyridine (60 ml), and 4-bromo-2 (trifluoromethyl) benzoyl chloride (4. Og) was added under ice water cooling. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and heated to reflux for 2.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by column chromatography (elution solvent; ethyl acetate-methanol: ethyl acetate = 1: 19) to give the title compound (1.6 g )was gotten.
[0337] (実施例 194) [0337] (Example 194)
3— [4—シァノ 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—フルオロフェ- ル)— N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 3— [4-Ciano 2— (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-Fluorophenol) —N Methylamino] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole
実施例 1の工程 3で得られたィ匕合物(3. 2g)および 4 シァノ 2— (トリフルォロメ チル)ベンゾイルクロリド(3. 6g)を用い、実施例 193と同様にして、標記化合物(1. 4g)が得られた。 The title compound (1) was prepared in the same manner as in Example 193 using the compound (3.2 g) obtained in Step 3 of Example 1 and 4 cyano 2- (trifluoromethyl) benzoyl chloride (3.6 g). 4 g) was obtained.
実施例 193で得られた化合物および対応するアミンを用 ヽ、実施例 71と同様にし て下記化合物を合成した。 Using the compound obtained in Example 193 and the corresponding amine, the following compound was synthesized in the same manner as in Example 71.
(実施例 195) (Example 195)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— [4— (モル
ホリン— 4—ィル)—2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4H—1, 2, 4 トリアゾール (実施例 196) 3— [N— (4-Fluorophenol) —N—Methylamino] —4—Methyl—5— [4— (mol Holin—4-yl) —2— (trifluoromethyl) phenol] — 4H—1, 2, 4 Triazole (Example 196)
3— [4 4 ァセチルビペラジン 1 ィル) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] 5— [N— (4 フルオロフェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4— トリァゾール 3— [4 4 Acetylbiperazine 1 yl) 2 (Trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 Fluorophenol) — N-Methylamino] — 4—Methyl-4H—1, 2, 4— Triazole
[0338] (実施例 197) [0338] (Example 197)
3— {4 [4 (ァセチルァミノ)ピぺリジン 1ーィル ] 2 (トリフルォロメチル)フエ -ル } 5— [N— (4 フルオロフヱ-ル)—N—メチルァミノ] 4—メチル 4H— 1 , 2, 4 トリアゾール 3— {4 [4 (Acetylamino) piperidine 1-yl] 2 (Trifluoromethyl) phenol} 5— [N— (4 Fluorophenyl) —N-methylamino] 4-Methyl 4H— 1, 2 , 4 Triazole
(実施例 198) (Example 198)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— {4— [4— ( モルホリン 4ーィルカルボ-ル)ピぺリジン 1ーィル ] 2 (トリフルォロメチル)フ ェニノレ 4H—1, 2, 4 トリァゾーノレ 3— [N— (4-Fluorophenyl) —N—Methylamino] —4—Methyl—5— {4— [4— (Morpholine 4-ylcarbol) piperidine 1-yl] 2 (Trifluoromethyl) Feninore 4H—1, 2, 4 Triazonole
(実施例 199) (Example 199)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ]— 5— [4— (4—ヒドロキシピぺ リジン— 1—ィル)—2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 ートリアゾール 3— [N— (4-Fluorophenyl) N-methylamino] — 5— [4— (4-Hydroxypiperidine— 1—yl) —2— (trifluoromethyl) phenol] — 4 —Methyl—4H—1, 2, 4-triazole
[0339] (実施例 200) [0339] (Example 200)
3— [4—カルボキシル—2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—フルォロ フエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— [4—Carboxyl-2— (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-Fluorophenol) —N-methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
実施例 194で得られた化合物(1. 3g)を用い、実施例 68と同様にして、標記化合 物(0. 68g)が得られた。 The title compound (0.68 g) was obtained in the same manner as in Example 68, using the compound (1.3 g) obtained in Example 194.
(実施例 201) (Example 201)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— [4—メトキシカルボ-ル —2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾール 実施例 200で得られた化合物(30mg)を塩化メチレン(5ml)に懸濁した。氷冷下、 ォキサリルクロリド(14 1)および N, N—ジメチルホルムアミドをカ卩えた。室温で 1時 間攪拌後、減圧下濃縮した。析出した固体にメタノール(lml)を加えた後、減圧下濃
縮し、飽和重曹水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残 渣にへキサンおよびジェチルエーテルをカ卩え、得られた固体を濾取することにより標 記化合物(16mg)が得られた。 3— [N— (4-Fluorophenol) —N—Methylamino] — 5— [4-Methoxycarbole —2— (Trifluoromethyl) phenol] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole The compound (30 mg) obtained in Example 200 was suspended in methylene chloride (5 ml). Under ice cooling, oxalyl chloride (141) and N, N-dimethylformamide were prepared. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was concentrated under reduced pressure. Methanol (lml) was added to the precipitated solid and concentrated under reduced pressure. The mixture was shrunk, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, hexane and jetyl ether were added to the residue, and the obtained solid was collected by filtration to give the title compound (16 mg).
[0340] (実施例 202) [0340] (Example 202)
3— [4一力ルバモイルー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N—(4 フルォロ フエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— [4 Strike Lumamoyl 2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 fluorophenol) —N-methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
実施例 194で得られた化合物(50mg)を用い、実施例 69と同様にして、標記化合 物(18mg)が得られた。 The title compound (18 mg) was obtained in the same manner as in Example 69 using the compound (50 mg) obtained in Example 194.
実施例 200で得られた化合物、対応するァミンを用い、実施例 70と同様にして下 記化合物を合成した。 Using the compound obtained in Example 200 and the corresponding amine, the following compound was synthesized in the same manner as in Example 70.
(実施例 203) (Example 203)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— {4— [ (2—メトキシェチ ル)ァミノカルボ-ル ] 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル} 4ーメチルー 4H—1, 2 , 4ートリアゾール 3— [N— (4 Fluorophenol) —N—Methylamino] — 5— {4— [(2-Methoxyethyl) aminocarbol] 2 (Trifluoromethyl) phenol} 4-Methyl-4H—1, 2,4-triazole
[0341] (実施例 204) [0341] (Example 204)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 5— {4— [ (2 ヒドロキシェ チル)ァミノカルボ-ル] 2 (トリフルォロメチル)フエニル } 4 メチル 4H— 1 , 2, 4 トリァゾーノレ 3— [N— (4 Fluorophenyl) —N—Methylamino] — 5— {4— [(2 Hydroxyethyl) aminocarbonyl] 2 (Trifluoromethyl) phenyl} 4 Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazonole
(実施例 205) (Example 205)
3— {4 [2 (ジメチルァミノ)ェチルァミノカルボ-ル ] 2 (トリフルォロメチル)フ ェ-ル }— 5— [N— (4—フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 4—メチル— 4H— 1, 2, 4 トリアゾール 3— {4 [2 (Dimethylamino) ethylaminocarbol] 2 (Trifluoromethyl) phenol} — 5— [N— (4-Fluorophenyl) —N-methylamino] — 4— Methyl— 4H— 1, 2, 4 Triazole
(実施例 206) (Example 206)
3— {4 [ (力ルバモイルメチル)ァミノカルボ-ル ] 2 (トリフルォロメチル)フエ二 ル} 5— [N— (4 フルオロフヱ-ル)—N—メチルァミノ] 4—メチル 4H— 1, 2 , 4ートリアゾール 3— {4 [(Strengthened ruberamoylmethyl) aminocarbol] 2 (Trifluoromethyl) phenyl} 5— [N— (4 Fluorophenyl) —N-methylamino] 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 -Triazole
[0342] (実施例 207)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]— 4—メチル—5— [4— (モルホ リンー4ーィルカルボ-ル)ー2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]—4Η—1, 2, 4 トリ ァゾール [0342] (Example 207) 3— [N— (4-Fluorophenol) —N—Methylamino] — 4—Methyl—5— [4— (Morpholine-4-ylcarbole) -2 (Trifluoromethyl) phenol] —4Η— 1, 2, 4 Triazole
(実施例 208) (Example 208)
3— [4一(4 ァセチルビペラジン 1ーィルカルボ-ル) 2 (トリフルォロメチル) フエ-ル]— 5— [N— (4—フルオロフヱ-ル)—N—メチルァミノ]— 4—メチル— 4H - 1, 2, 4 トリアゾール 3— [4 (4-acetylbiperazine 1-ylcarbol) 2 (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-Fluorophenol) —N-methylamino] — 4-methyl — 4H-1, 2, 4 Triazole
(実施例 209) (Example 209)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ]— 5— [4— (4—ヒドロキシピぺ リジン 1ーィルカルボ-ル) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル]ー4ーメチルー 4H - 1, 2, 4 トリアゾール 3— [N— (4-Fluorophenyl) N-methylamino] — 5— [4— (4-Hydroxypiperidine 1-ylcarbol) 2 (Trifluoromethyl) phenol] -4-Methyl-4H- 1, 2, 4 Triazole
[0343] (実施例 210) [0343] (Example 210)
3- {4- [4- (ァセチルァミノ)ピぺリジン 1 ィル]カルボ-ルー 2 (トリフルォロ メチル)フエ-ル}— 5— [N— (4—フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]—4—メチ ルー 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3- {4- [4- (Acetylamino) piperidine 1 yl] carboru 2 (trifluoromethyl) phenol} — 5— [N— (4-Fluorophenol) —N—methylamino] —4 —Methyl Lou 4H— 1, 2, 4 Triazole
(実施例 211) (Example 211)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル)—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— {4— [4— ( モルホリン 4ーィルカルボ-ル)ピぺリジン 1ーィルカルボ-ル ] 2 (トリフルォ ロメチル)フエ-ル}ー411 1, 2, 4ートリアゾール 3— [N— (4-Fluorophenyl) —N—Methylamino] —4—Methyl—5— {4— [4— (Morpholine 4-ylcarbol) piperidine 1-ylcarbol] 2 (Trifluoromethyl) Fuel} -411 1, 2, 4-triazole
[0344] (実施例 212) [0344] (Example 212)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ]— 5— [4—ヒドロキシァミノカル ボ-ルー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾー ル 3— [N— (4-Fluorophenol) N-methylamino] — 5— [4-hydroxyaminocarbole 2 (trifluoromethyl) phenol] -4-methyl-4H—1, 2, 4 Triazole
実施例 200で得られた化合物と O ベンジルォキシアンモ -ゥムクロリドを用い、実 施例 70と同様にして化合物を合成した後、実施例 4と同様にして標記化合物を得た Using the compound obtained in Example 200 and O benzyloxymoum chloride, the compound was synthesized in the same manner as in Example 70, and then the title compound was obtained in the same manner as in Example 4.
(実施例 213) (Example 213)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ]— 5— [4—メトキシァミノカルボ
-ル— 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4—メチル—4H—1, 2, 4ートリアゾール 実施例 200で得られた化合物と O—メチルヒドロキシアンモ -ゥムクロリドを用い、実 施例 70と同様にして標記化合物を得た。 3— [N— (4-Fluorophenyl) N-methylamino] — 5— [4-Methoxyaminocarbo -Lu-2- (trifluoromethyl) phenol] — 4-Methyl-4H-1,2,4-triazole Example using the compound obtained in Example 200 and O-methylhydroxyammonium chloride In the same manner as in 70, the title compound was obtained.
実施例 1の工程 3で得られたィ匕合物および対応するカルボン酸を用い、実施例 1の 工程 4と同様にして下記化合物を合成した。 The following compounds were synthesized in the same manner as in Step 4 of Example 1, using the compound obtained in Step 3 of Example 1 and the corresponding carboxylic acid.
[0345] (実施例 214) [0345] (Example 214)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ]— 5— [4—ヒドロキシ一 2— (トリ フルォロメチル)フエ-ル] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 3— [N— (4-Fluorophenol) N-methylamino] — 5— [4-hydroxy-1- (trifluoromethyl) phenol] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole
(実施例 215) (Example 215)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル) N—メチルァミノ]— 5— [1— (4—ヒドロキシフエ -ル) 1ーメチルェチル]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール 3— [N— (4-Fluorophenol) N-methylamino] — 5— [1— (4-hydroxyphenol) 1-methylethyl] -4-methyl-4H— 1,2,4 triazole
[0346] (実施例 216) [0346] (Example 216)
3— [4ーヒドロキシー2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ー4ーメチルー 5— {N—メチ ルー N— [3— (トリフルォロメチル)フエ-ル]アミ }—4Η— 1,2,4 トリァゾール く工程 1 >Ν,Ν,一ジメチルー Ν— [3 (トリフルォロメチル)フエ-ル]チォゥレアの 合成 3 -— [4-Hydroxy-2 (trifluoromethyl) phenol] —4-Methyl-5— {N—methyl N— [3 -— (trifluoromethyl) phenol] amino} —4Η— 1,2, 4 Triazole Process 1> Ν, Ν, mono-dimethyl Ν— Synthesis of [3 (trifluoromethyl) phenol] thiourea
Ν—メチル 3— (トリフルォロメチル)ァ-リン(0. 60g)およびイソチォシアン酸メ チル (0. 36g)を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物(0. 79g)が得ら れた。 標記 -Methyl 3- (trifluoromethyl) aline (0.60 g) and methyl isothiocyanate (0.36 g) were used in the same manner as in Step 1 of Example 1 to obtain the title compound (0.79 g). was gotten.
<工程 2 >N— [3 (トリフルォロメチル)フエ-ル] Ν,Ν,,S トリメチルイソチォゥ レアヨウ化水素酸塩の合成 <Step 2> N— [3 (Trifluoromethyl) phenol] Ν, Ν, S S Synthesis of trimethylisothiorea hydroiodide
工程 1で得られた化合物(0. 79g)およびヨウ化メチル (0. 26ml)を用い、実施例 1 の工程 2と同様にして、標記化合物(1. 3g)が得られた。 The title compound (1.3 g) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1, using the compound obtained in Step 1 (0.79 g) and methyl iodide (0.26 ml).
<工程 3 > 1 ァミノ 2, 3 ジメチル 2— [3 (トリフルォロメチル)フエ-ル]グァ 二ジンヨウ化水素酸塩の合成 <Step 3> Synthesis of 1 amino 2, 3 dimethyl 2- [3 (trifluoromethyl) phenol] guan dizine hydroiodide
工程 2で得られた化合物(1. 3g)およびヒドラジン一水和物(0. 19ml)を用い、実 施例 1の工程 3と同様にして、標記化合物(1. 3g)が得られた。 Using the compound (1.3 g) obtained in Step 2 and hydrazine monohydrate (0.19 ml), the title compound (1.3 g) was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 1.
<工程 4 > 3— [4 ヒドロキシ一 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4 メチル 5
— {N—メチル—N— [3— (トリフルォロメチル)フエ-ル]アミノ}—4H— 1,2,4 トリ ァゾール <Process 4> 3— [4 Hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenol] 4 Methyl 5 — {N—Methyl—N— [3— (Trifluoromethyl) phenol] amino} —4H— 1,2,4 Triazole
工程 3で得られた化合物(0. 20g)および 4 ヒドロキシ一 2— (トリフルォロメチル) 安息香酸 (0. 12g)を用い、実施例 1の工程 4と同様にして、標記化合物(7mg)が得 られた。 Using the compound obtained in Step 3 (0.20 g) and 4-hydroxy-1- (trifluoromethyl) benzoic acid (0.12 g) in the same manner as in Step 4 of Example 1, the title compound (7 mg) was gotten.
実施例 216の工程 3で得られたィ匕合物および対応するカルボン酸を用い、実施例 1の工程 4と同様にして下記化合物を合成した。 The following compounds were synthesized in the same manner as in Step 4 of Example 1, using the compound obtained in Step 3 of Example 216 and the corresponding carboxylic acid.
(実施例 217) (Example 217)
3— (2—クロ口一 4—ヒドロキシフエ-ル) 4—メチル 5— {N—メチル N— [3— ( トリフルォロメチル)フエ-ル]アミ }—4Η— 1,2,4 トリアゾール 3— (2—Black mouthpiece 4-Hydroxyphenol) 4—Methyl 5— {N—Methyl N— [3— (Trifluoromethyl) phenol] Amine} —4Η— 1,2,4 Triazole
[0347] (実施例 218) [0347] (Example 218)
3— [1— (4 ヒドロキシフエ-ル)一 1—メチルェチル ]—4—メチル 5— {Ν—メチ ルー Ν— [3— (トリフルォロメチル)フエ-ル]アミ }—4Η— 1,2,4 トリァゾール 実施例 79の工程 3で得られたィ匕合物および対応する酸クロリドを用い、実施例 82と 同様にして下記化合物を合成した。 3— [1— (4 hydroxyphenyl) 1 1-methylethyl] —4—methyl 5— {Ν—methyl Ν— [3— (trifluoromethyl) phenol] amino} —4Η— 1, 2,4 Triazole The following compound was synthesized in the same manner as in Example 82 using the compound obtained in Step 3 of Example 79 and the corresponding acid chloride.
(実施例 219) (Example 219)
3— [Ν— (4—ヒドロキシフエ-ル) Ν—メチルァミノ]—4—メチル 5— [4—ニトロ —2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4H—1, 2, 4 トリァゾール 3— [Ν— (4-Hydroxyphenol) Ν—Methylamino] —4—Methyl 5— [4-Nitro —2— (trifluoromethyl) phenol] — 4H—1, 2, 4 Triazole
(実施例 220) (Example 220)
3— (2 エトキシ一 4 -トロフエ-ル) 5— [Ν— (4 ヒドロキシフエ-ル) Ν—メ チルァミノ]— 4—メチル 4Η— 1, 2, 4 卜リアゾール 3— (2 Ethoxy mono 4-trophenyl) 5— [Ν— (4-hydroxyphenol) Ν—Methylamino] — 4-Methyl 4Η— 1, 2, 4 卜 riazole
(実施例 221) (Example 221)
3— (2 クロ口一 4 -トロフエ-ノレ) 5— [Ν— (4 ヒドロキシフエ-ノレ) Ν—メチ ルァミノ]— 4—メチル 4Η— 1, 2, 4 卜リアゾール 3— (2 Black mouth 4-Trophe-nore) 5— [Ν— (4-Hydroxyphenol-nore) Ν—Methylamino] — 4-Methyl 4Η— 1, 2, 4 卜 Riazole
実施例 79の工程 3で得られたィ匕合物および対応するカルボン酸を用い、実施例 1 の工程 4と同様にして下記化合物を合成した。 The following compounds were synthesized in the same manner as in Step 4 of Example 1 using the compound obtained in Step 3 of Example 79 and the corresponding carboxylic acid.
[0348] (実施例 222) [Example 222]
3— [Ν— (4—ヒドロキシフエ-ル)—Ν—メチルァミノ]— 5— [2— (トリフルォロメチル
)フエ-ル]— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール 3— [Ν— (4-Hydroxyphenol) —Ν—Methylamino] — 5— [2— (Trifluoromethyl ) Fuel] — 4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole
(実施例 223) (Example 223)
3— [2 (ジメチルァミノ)フエ-ル ] 5— [N—(4ーヒドロキシフエ-ル)—N—メチ ルァミノ]— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール 3— [2 (Dimethylamino) phenol] 5— [N— (4-Hydroxyphenol) -N-methylamino] — 4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole
(実施例 224) (Example 224)
3— [N— (4 ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]—4—メチル 5— (1—メチル - 1 フエニルェチル)—4H— 1,2,4 トリァゾール 3— [N— (4 Hydroxyphenol) N-Methylamino] —4—Methyl 5— (1-Methyl-1 phenylethyl) —4H— 1,2,4 Triazole
[0349] (実施例 225) [0349] (Example 225)
3— [N— (4—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— [1— (4—ヒドロキシフエ -ル) 1ーメチルェチル]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール 3— [N— (4-Hydroxyphenol) N-Methylamino] — 5— [1— (4-Hydroxyphenol) 1-methylethyl] -4-methyl-4H— 1,2,4 Triazole
(実施例 226) (Example 226)
3— (ァダマンタン一 1—ィル) 5— [N- (4—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ] —4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール 3— (adamantane 1-yl) 5— [N- (4-hydroxyphenol) N-methylamino] —4-methyl-4H— 1,2,4 triazole
実施例 79の工程 3で得られたィ匕合物(0.50g)をピリジン(5.0ml)に溶解し、氷水 冷下、ァダマンタン— 1—ィルカルボニルクロリド (0. 36g)を加え、室温で 2時間攪拌 し、 2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥 剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;へ キサン〜酢酸ェチル〜メタノール:酢酸ェチル- = 1 : 9)で精製することにより、標記 化合物(0.18g)が得られた。 The compound (0.50 g) obtained in Step 3 of Example 79 was dissolved in pyridine (5.0 ml), adamantane-1-ylcarbonyl chloride (0.36 g) was added with cooling with ice water, and at room temperature. The mixture was stirred for 2 hours and heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue obtained was purified by column chromatography (elution solvent; hexane-ethyl acetate-methanol: ethyl acetate- = 1: 9) to give the title compound (0.18 g) was obtained.
[0350] (実施例 227) [0350] (Example 227)
3— [4—ァミノ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—ヒドロキシフエ- ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— [4-Amino 2- (Trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-Hydroxyphenol) N-methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
実施例 219で得られた化合物(0. 40g)を用い、実施例 4と同様にして、標記化合 物(0. 26g)が得られた。 The title compound (0.26 g) was obtained in the same manner as in Example 4 using the compound (0.40 g) obtained in Example 219.
(実施例 228) (Example 228)
3— [4 (ジメチルァミノ) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N—(4ーヒドロ キシフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール
実施例 227で得られた化合物(20mg)を用い、実施例 5と同様にして、標記化合物 (18mg)が得られた。 3— [4 (Dimethylamino) 2 (Trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4-Hydroxyphenol) —N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole The title compound (18 mg) was obtained in the same manner as in Example 5 using the compound (20 mg) obtained in Example 227.
実施例 227で得られた化合物および対応する酸クロリドを用い、実施例8と同様に して下記化合物を合成した。 The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 8 using the compound obtained in Example 227 and the corresponding acid chloride.
[0351] (実施例 229) [Example 229]
3— [4—ァセチルァミノ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4—ヒドロキ シフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール 3— [4-acetylamino 1- (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4-hydroxyphenyl) —N-methylamino] — 4—methyl—4H—1, 2, 4 Triazole
(実施例 230) (Example 230)
3— [4 エトキシカルボ-ルァミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N— ( 3— [4 Ethoxycarbolamino 2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (
4 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾー ル 4-Hydroxyphenol) N-Methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole
(実施例 231) (Example 231)
3— [4— (2 ジメチルアミノアセチル)アミノー 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5 3— [4— (2 Dimethylaminoacetyl) amino-2- (trifluoromethyl) phenol] — 5
— [N— (4 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4— トリァゾール — [N— (4-Hydroxyphenol) N-Methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4— Triazole
実施例 227で得られた化合物(25mg)、 2 クロロアセチルクロリド(11 1)および 5 0%ジメチルァミン水溶液 (0. 10ml)を用い、実施例 92と同様にして、標記化合物( 21mg)が得られた。 Using the compound (25 mg) obtained in Example 227, 2 chloroacetyl chloride (111) and 50% aqueous dimethylamine solution (0.10 ml), the title compound (21 mg) was obtained in the same manner as in Example 92. It was.
[0352] (実施例 232) [0352] (Example 232)
3— [4一(2 ヒドロキシァセチル)アミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [ N— (4 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリ ァゾール 3— [4 (2-Hydroxyacetyl) amino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4Hydroxyphenyl) -1-N-methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole
実施例 227で得られた化合物(60mg)および 2 ァセトキシァセチルクロリド(26 μ 1)を用い、実施例 17と同様にして、標記化合物 (45mg)が得られた。 The title compound (45 mg) was obtained in the same manner as in Example 17 using the compound (60 mg) obtained in Example 227 and 2-acetoxyacetyl chloride (26 μ1).
(実施例 233) (Example 233)
3— [4一(2 ヒドロキシェチル)アミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N 3— [4 (2-hydroxyethyl) amino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N
— (4 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリア ゾーノレ
実施例 232で得られた化合物(30mg)を用い、実施例 11と同様にして、標記化合 物(3. 7mg)が得られた。 — (4 hydroxyphenol) 1 N-methylamino] — 4—methyl 4H—1, 2, 4 Tria Zonole The title compound (3.7 mg) was obtained in the same manner as in Example 11 using the compound (30 mg) obtained in Example 232.
[0353] (実施例 234) [0353] (Example 234)
3— [N— (4 ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]—4—メチル 5— [4— (2— ォキソォキサゾリジン 3 ィル)ー2 (トリフルォロメチル)フエ-ル]—4H—1, 2, 4ートリアゾール 3— [N— (4 Hydroxyphenol) N—Methylamino] —4—Methyl 5— [4— (2—oxoxazolidine 3 yl) -2 (trifluoromethyl) phenol] —4H—1, 2, 4-triazole
実施例 227で得られた化合物(25mg)およびクロ口ぎ酸 2 クロ口ェチル(8. 9 ^ 1) を用い、実施例 36と同様にして、標記化合物(13mg)が得られた。 The title compound (13 mg) was obtained in the same manner as in Example 36, using the compound (25 mg) obtained in Example 227 and 2 cloethyl octylate (8.9 ^ 1).
(実施例 235) (Example 235)
3— [N— (4—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— [4— (3—メトキシゥレイ ド)ー2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4ートリアゾール 実施例 227で得られた化合物(30mg)、クロ口ぎ酸フエ-ル(13 1)および O—メ チルヒドロキシアンモ -ゥムクロリド(7. 6mg)を用い、実施例 20と同様にして、標記 化合物(7. 3mg)が得られた。 3— [N— (4-Hydroxyphenol) N-Methylamino] — 5— [4— (3-Methoxyureido) -2 (trifluoromethyl) phenol] -4-Methyl-4H—1, 2, 4-Triazole In the same manner as in Example 20 using the compound (30 mg) obtained in Example 227, chloroformate phenol (131) and O-methylhydroxyammonium chloride (7.6 mg), The title compound (7.3 mg) was obtained.
[0354] (実施例 236) [0354] (Example 236)
3— (4—ァミノ一 2 エトキシフエ-ル) 5— [N— (4—ヒドロキシフエ-ル) N—メ チルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 卜リアゾール 3— (4-Amino-2-ethoxyphenyl) 5— [N— (4-Hydroxyphenol) N-methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 卜 Riazole
実施例 220で得られた化合物(5. 6g)を用い、実施例 4と同様にして、標記化合物 (2. 9g)が得られた。 The title compound (2.9 g) was obtained in the same manner as in Example 4 using the compound (5.6 g) obtained in Example 220.
(実施例 237) (Example 237)
3— [4— (ジメチルァミノ) 2 エトキシフエ-ル]— 5— [N— (4 ヒドロキシフエ- ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— [4— (Dimethylamino) 2 ethoxyphenol] — 5— [N— (4 Hydroxyphenol) mono N-methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
実施例 236で得られた化合物(50mg)を用い、実施例 5と同様にして、標記化合物 (23mg)が得られた。 The title compound (23 mg) was obtained in the same manner as in Example 5 using the compound (50 mg) obtained in Example 236.
(実施例 238) (Example 238)
3— (4 ァセチルァミノ一 2 エトキシフエ-ル) 5— [N— (4 ヒドロキシフエ-ル) — N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— (4 Acetylamino-2-ethoxyphenol) 5— [N— (4 Hydroxyphenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
実施例 236で得られた化合物(50mg)にピリジン (0. 12ml)および無水酢酸 (0.
11ml)をカ卩えた。室温で 30分攪拌した後、懸濁がなくなるまでァセチルクロリドをカロ えた。反応液を減圧下濃縮し、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え室温で一夜攪拌 した。塩ィ匕アンモ-ゥムをカ卩えて pHを 7とし、テトラヒドロフランで抽出した。飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して 得た残渣に酢酸ェチルを加えて得られた固体を濾取し、乾燥することにより標記化 合物(53mg)が得られた。 The compound (50 mg) obtained in Example 236 was added to pyridine (0.12 ml) and acetic anhydride (0. 11ml). After stirring at room temperature for 30 minutes, acetyl chloride was calcined until there was no suspension. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The salt ammonia was added to adjust the pH to 7 and extracted with tetrahydrofuran. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the resulting residue, and the resulting solid was collected by filtration and dried to give the title compound (53 mg).
[0355] (実施例 239) [0355] (Example 239)
3— [2 エトキシ— 4— (エトキシカルボ-ルァミノ)フエ-ル]— 5— [N— (4 ヒドロ キシフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール 実施例 236で得られた化合物(50mg)およびクロロギ酸ェチル(31 1)を用い、実 施例 238と同様にして、標記化合物 (44mg)が得られた。 3— [2 Ethoxy— 4— (Ethoxycarboamino) phenol] — 5— [N— (4 Hydroxyphenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole Implementation The title compound (44 mg) was obtained in the same manner as in Example 238 using the compound (50 mg) obtained in Example 236 and ethyl chloroformate (31 1).
実施例 236で得られた化合物および対応する酸クロリドを用い、実施例8と同様に して下記化合物を合成した。 Using the compound obtained in Example 236 and the corresponding acid chloride, the following compound was synthesized in the same manner as in Example 8 .
(実施例 240) (Example 240)
3— (2 エトキシ一 4—メタンスルホ -ルァミノフエ-ル) 5— [N— (4 ヒドロキシフ ェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— (2 Ethoxy-l 4-Methanesulfo-Laminophenol) 5— [N— (4-Hydroxyphenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
[0356] (実施例 241) [0356] (Example 241)
3— (4—ベンゼンスルホ -ルァミノ一 2 エトキシフエ-ル) 5— [N— (4—ヒドロキ シフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール 3— (4-Benzenesulfo-Luamino-2-ethoxyphenol) 5— [N— (4-Hydroxyphenyl) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole
(実施例 242) (Example 242)
3— [2 エトキシ— 4— (2 モルホリン— 4—ィルァセチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N — (4 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリア ゾーノレ 3— [2 Ethoxy— 4— (2 Morpholine — 4-ylacetyl) aminophenol] — 5— [N — (4 Hydroxyl) mono-N-methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4 Tria Zonole
実施例 236で得られた化合物(50mg)、 2 クロロアセチルクロリド(120 μ 1)および モルホリン (0. 26ml)を用い、実施例 92と同様にして、標記化合物 (40mg)が得ら れた。 The title compound (40 mg) was obtained in the same manner as in Example 92, using the compound (50 mg) obtained in Example 236, 2 chloroacetyl chloride (120 μ1) and morpholine (0.26 ml).
[0357] (実施例 243) [0357] (Example 243)
3— [2 エトキシ一 4— (2 ヒドロキシァセチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 ヒド
ロキシフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1 , 2, 4 トリァゾール 実施例 236で得られた化合物(150mg)および 2 ァセトキシァセチルクロリド(0. 14ml)を用い、実施例 17と同様にして、標記化合物(0. 17g)が得られた。 3— [2 Ethoxy mono 4— (2 Hydroxyacetyl) aminophenol] — 5— [N— (4 hydride Roxyphenyl) —N-methylamino] —4-methyl-4H-1,2,2,4 triazole Examples using the compound obtained in Example 236 (150 mg) and 2-acetoxyacetyl chloride (0.14 ml) In the same manner as in 17, the title compound (0.17 g) was obtained.
(実施例 244) (Example 244)
3— [2 エトキシ一 4— (2 ヒドロキシェチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 ヒドロ キシフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1 , 2, 4 トリァゾール 3— [2Ethoxy 4- (2hydroxyethyl) aminophenol] — 5— [N— (4 Hydroxyphenol) —N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole
実施例 243で得られた化合物(50mg)を用い、実施例 11と同様にして、標記化合 物(l lmg)が得られた。 The title compound (l 1 mg) was obtained in the same manner as in Example 11 using the compound (50 mg) obtained in Example 243.
[0358] (実施例 245) [0358] (Example 245)
3— [2 エトキシ— 4— (2—ォキソォキサゾリジン— 3—ィル)フエ-ル]— 5— [N— ( 3— [2 Ethoxy— 4— (2-Oxoxazolidin— 3—yl) phenol] — 5— [N— (
4 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1 , 2, 4 トリァゾー ル 4-hydroxyphenol) 1 N-methylamino] — 4-methyl 4H—1, 2, 4 triazole
実施例 236で得られた化合物(50mg)およびクロ口ぎ酸 2 クロ口ェチル (46 μ 1) を用い、実施例 36と同様にして、標記化合物(56mg)が得られた。 The title compound (56 mg) was obtained in the same manner as in Example 36, using the compound (50 mg) obtained in Example 236 and 2 guchiuchiyl formic acid (46 μ1).
(実施例 246) (Example 246)
3— [2 エトキシ一 4— (3—メトキシウレイド)フエ-ル]— 5— [N— (4 ヒドロキシフ ェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1 , 2, 4 トリァゾール 3— [2 Ethoxy mono 4— (3-Methoxyureido) phenol] — 5— [N— (4 Hydroxyphenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
実施例 236で得られた化合物(50mg)を N, N ジメチルァセトアミド(1. Oml)に 溶解し、ピリジン(30 1)を加え、次いで、氷水冷下、クロ口ぎ酸フエ-ル (41 ju l)を 加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に、 O—メチルヒドロキシアンモ -ゥムクロリド(5 4mg)およびトリェチルァミン (0. 14ml)を加え、 50度で 3時間加熱した。 1規定水酸 化ナトリウム水溶液 (0. 2ml)を室温で加え、 30分間攪拌した。反応液に飽和重曹水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣に塩化メチレンをカロ え、得られた固体を濾取することにより、標記化合物(30mg)が得られた。 The compound (50 mg) obtained in Example 236 was dissolved in N, N dimethylacetamide (1. Oml), pyridine (301) was added, and then the black formic acid phenol ( 41 ju l) was added and stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction solution, O-methylhydroxyammonium chloride (54 mg) and triethylamine (0.14 ml) were added and heated at 50 ° C. for 3 hours. 1N Aqueous sodium hydroxide solution (0.2 ml) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 30 min. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was charged with methylene chloride and the resulting solid was collected by filtration to give the title compound (30 mg).
[0359] (実施例 247) [0359] (Example 247)
3— [2 エトキシ一 4— (3 ヒドロキシウレイド)フエ-ル]— 5— [N— (4 ヒドロキシ フエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1 , 2, 4 トリァゾール
実施例 236で得られた化合物(50mg)、クロ口ぎ酸フエ-ル (41 μ 1)およびヒドロキ シアンモ -ゥムクロリド (45mg)を用い、実施例 246と同様にして、標記化合物(47m g)が得られた。 3— [2 Ethoxy mono 4— (3 Hydroxyureido) phenol] — 5— [N— (4 Hydroxyphenol) —N—Methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole The title compound (47 mg) was prepared in the same manner as in Example 246, using the compound (50 mg) obtained in Example 236, chloroformate phenol (41 μ 1), and hydroxymum chloride (45 mg). Obtained.
(実施例 248) (Example 248)
3— (4 アミノスルホ -ルァミノ一 2 エトキシフエ-ル) 5 [N— (4 ヒドロキシフ ェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— (4 Aminosulfo-Lumino-2-Ethoxyphenol) 5 [N— (4-Hydroxyphenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
実施例 236で得られた化合物(50mg)、クロロスルホ-ルイソシァネート(42 μ 1)お よび t—ブタノール(31 1)を用い、実施例 103と同様にして、標記化合物(17mg) が得られた。 The title compound (17 mg) was obtained in the same manner as in Example 103, using the compound (50 mg) obtained in Example 236, chlorosulfol isocyanate (42 μ 1) and t-butanol (31 1).
[0360] (実施例 249) [0360] (Example 249)
3— [4 (ジメチルァミノ)スルホ -ルァミノ 2—エトキシフエ-ル] 5— [N— (4 ヒ ドロキシフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール 実施例 236で得られた化合物(50mg)にピリジン( 1. Oml)およびジメチルアミノスル ファモイルクロリド (0. 16ml)を加え、 50度で 2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮 し、得られた残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(展開溶媒;メタノール:塩化 メチレン = 1: 9)で精製することにより、標記化合物(lOmg)が得られた。 3— [4 (Dimethylamino) sulfo-Luamino 2-Ethoxyphenol] 5— [N— (4-Hydroxyphenol) —N-Methylamino] — 4-Methyl-4H-1,2,4 Triazole In Example 236 To the obtained compound (50 mg) were added pyridine (1. Oml) and dimethylaminosulfamoyl chloride (0.16 ml), and the mixture was stirred at 50 degrees for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by preparative thin layer chromatography (developing solvent; methanol: methylene chloride = 1: 9) to obtain the title compound (10 mg).
(実施例 250) (Example 250)
3— (4—アミノー 2 クロ口フエ-ノレ) 5— [N— (4—ヒドロキシフエ-ノレ) N—メチ ルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 卜リアゾール 3— (4—Amino-2 black mouth phenol) 5— [N— (4-hydroxyphenol-NO) N-methylamino] — 4-methyl 4H— 1, 2, 4 卜 riazole
実施例 221で得られた化合物(6. Og)を用い、実施例 22と同様にして、標記化合 物(3. 9g)が得られた。 Using the compound (6. Og) obtained in Example 221, the title compound (3.9 g) was obtained in the same manner as in Example 22.
[0361] (実施例 251) [0361] (Example 251)
3— [2 クロ口一 4 (ジメチルァミノ)フエ-ル]— 5— [N— (4 ヒドロキシフエ-ル) — N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— [2 Black 4 (Dimethylamino) phenol] — 5— [N— (4 Hydroxyphenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
実施例 250で得られた化合物(50mg)を用い、実施例 5と同様にして、標記化合物 (36mg)が得られた。 The title compound (36 mg) was obtained in the same manner as in Example 5 using the compound (50 mg) obtained in Example 250.
(実施例 252) (Example 252)
3— (4—ァセチノレアミノ一 2 クロ口フエ-ノレ) 5— [N— (4—ヒドロキシフエ-ノレ) -
N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— (4-acetinoleamino 1 2 kurofu-nore) 5— [N— (4-hydroxyphenol-nore)- N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
実施例 250で得られた化合物(50mg)に塩化メチレン(1. OmL)を加えた。ピリジ ン(24 μ 1)およびァセチルクロリド(22 μ 1)をカ卩えて室温で 2時間攪拌した。メタノー ル(1. Oml)および 3規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 20ml)をカ卩ぇ室温で 1時間攪 拌した。塩酸をカ卩えて pHを 7とし、塩化メチレンで抽出した。残渣を薄層クロマトダラ フィー(展開溶媒;メタノール:塩化メチレン = 1 : 14)で精製した。得られた残渣にェ 一テルを加え、得られた固体を濾取することにより、標記化合物(15mg)が得られた 実施例 250で得られた化合物および対応する酸クロリドを用い、実施例 252と同様 にして下記化合物を合成した。 To the compound (50 mg) obtained in Example 250, methylene chloride (1.OmL) was added. Pyridine (24 μ 1) and acetyl chloride (22 μ 1) were added and stirred at room temperature for 2 hours. Methanol (1. Oml) and 3N sodium hydroxide aqueous solution (0.20 ml) were stirred at room temperature for 1 hour. Hydrochloric acid was added to adjust the pH to 7, and the mixture was extracted with methylene chloride. The residue was purified by thin layer chromatography (developing solvent; methanol: methylene chloride = 1: 14). Ether was added to the obtained residue, and the obtained solid was collected by filtration to give the title compound (15 mg). Using the compound obtained in Example 250 and the corresponding acid chloride, Example 252 was obtained. The following compounds were synthesized in the same manner as above.
[0362] (実施例 253) [0362] (Example 253)
3— [2 クロ口一 4— (エトキシカルボ-ルァミノ)フエ-ル]— 5— [N— (4 ヒドロキシ フエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— [2 Black 4— (Ethoxycarboamino) phenol] — 5— [N— (4 Hydroxyphenol) — N-Methylamino] — 4—Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
実施例 250で得られた化合物および対応する酸クロリドを用い、実施例8と同様に して下記化合物を合成した。 Using the compound obtained in Example 250 and the corresponding acid chloride, the following compound was synthesized in the same manner as in Example 8 .
(実施例 254) (Example 254)
3— (2 クロ口一 4—メタンスルホ -ルァミノフエ-ル) 5— [N— (4 ヒドロキシフエ -ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— (2 Black 4-Methanesulfo-Luaminophenol) 5— [N— (4-Hydroxyphenol) N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
(実施例 255) (Example 255)
3— (4 ベンゼンスルホ -ルァミノ一 2 クロ口フエ-ル) 5— [N— (4 ヒドロキシ フエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— (4 Benzenesulfo-Luamino-2-chlorophage) 5— [N— (4-Hydroxyphenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
[0363] (実施例 256) [0363] (Example 256)
3— [2 クロ口— 4— (2 モルホリン— 4—ィルァセチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾ 一ノレ 3— [2 Black mouth— 4— (2 Morpholine— 4-ylacetyl) aminophenol] — 5— [N— (4 Hydroxyl) mono-N-methylamino] — 4-methyl 4H—1, 2, 4 Triazo Ichinole
実施例 250で得られた化合物(50mg)、 2 クロロアセチルクロリド(24 1)および モルホリン (0. 13ml)を用い、実施例 92と同様にして、標記化合物(33mg)が得ら
(実施例 257) Using the compound (50 mg) obtained in Example 250, 2 chloroacetyl chloride (241) and morpholine (0.13 ml), the title compound (33 mg) was obtained in the same manner as in Example 92. (Example 257)
3— [2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシァセチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 ヒドロ キシフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール 実施例 250で得られた化合物(lOOmg)および 2 ァセトキシァセチルクロリド(72 mg)を用い、実施例 17と同様にして、標記化合物(75mg)が得られた。 3— [2 Black Mouth 4 -— (2 Hydroxyacetyl) aminophenol] — 5— [N— (4 Hydroxyphenyl) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole The title compound (75 mg) was obtained in the same manner as in Example 17 using the compound (lOOmg) obtained in Example 250 and 2-acetoxyacetyl chloride (72 mg).
[0364] (実施例 258) [0364] (Example 258)
3— [2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシェチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 ヒドロキ シフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール 3— [2 Black 4— (2 Hydroxyethyl) aminophenol] — 5— [N— (4 Hydroxyl) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole
実施例 257で得られた化合物(50mg)を用い、実施例 11と同様にして、標記化合 物(18mg)が得られた。 The title compound (18 mg) was obtained in the same manner as in Example 11 using the compound (50 mg) obtained in Example 257.
(実施例 259) (Example 259)
3— [2 クロ口一 4— (2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル)フエ-ル]— 5— [N— (4 —ヒドロキシフエ二ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール 実施例 250で得られた化合物(70mg)およびクロ口ぎ酸 2 クロ口ェチル (44 μ 1) を用い、実施例 36と同様にして、標記化合物(27mg)が得られた。 3— [2 Black mouth 4— (2—Oxoxazolidin 1—Fill)]] — 5— [N— (4 —Hydroxyphenyl) — N—Methylamino] — 4— Methyl-4H-1, 2, 4 triazole The title compound (27 mg) was prepared in the same manner as in Example 36, using the compound (70 mg) obtained in Example 250 and 2 chloroethyl phthalate (44 μ 1). )was gotten.
実施例 250で得られた化合物、クロ口ぎ酸フエニルおよび対応するァミンを用い、実 施例 246と同様にして下記化合物を合成した。 The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 246 using the compound obtained in Example 250, phenyl chloroformate and the corresponding amine.
[0365] (実施例 260) [0365] (Example 260)
3— [2 クロ口一 4— (3—メトキシウレイド)フエ-ノレ]— 5— [N— (4 ヒドロキシフエ -ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— [2 Black Mouth 4— (3-Methoxyureido) phenol] — 5— [N— (4 Hydroxyphenol) N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
(実施例 261) (Example 261)
3— [2 クロ口一 4— (3 ヒドロキシウレイド)フエ-ノレ]— 5— [N— (4 ヒドロキシフ ェ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— [2 Black Mouth 4— (3 Hydroxyureido) phenol] — 5— [N— (4 Hydroxyphenol) — N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
(実施例 262) (Example 262)
3— (4 アミノスルホ -ルァミノ一 2 クロ口フエ-ル) 5— [N— (4 ヒドロキシフエ -ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— (4 Aminosulfo-Luamino 1-Black Mole) 5— [N— (4-Hydroxyphenol) N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
実施例 250で得られた化合物(70mg)、クロロスルホ-ルイソシァネート(27 μ 1)お よび t—ブタノール(31 1)を用い、実施例 103と同様にして、標記化合物(3. Omg)
が得られた。 The title compound (3. Omg) was obtained in the same manner as in Example 103, using the compound obtained in Example 250 (70 mg), chlorosulfuryl isocyanate (27 μ 1) and t-butanol (31 1). was gotten.
[0366] (実施例 263) [0366] (Example 263)
3— [2 クロ口一 4— (ジメチルァミノ)スルホ -ルァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 ヒド ロキシフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール 実施例 250で得られた化合物(50mg)およびジメチルアミノスルファモイルクロリド( 0. 16ml)を用い、実施例 116と同様にして、標記化合物(12mg)が得られた。 3— [2 Black mouth 4-(Dimethylamino) sulfo-Luaminophenol] — 5— [N— (4-Hydroxyphenyl) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole Implementation The title compound (12 mg) was obtained in the same manner as in Example 116, using the compound obtained in Example 250 (50 mg) and dimethylaminosulfamoyl chloride (0.16 ml).
実施例 83の工程 3で得られたィ匕合物および対応する酸クロリドを用い、実施例 82と 同様にして下記化合物を合成した。 The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 82 using the compound obtained in Step 3 of Example 83 and the corresponding acid chloride.
(実施例 264) (Example 264)
3— [N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチルー 5— [4 -トロ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4H—1, 2, 4 トリァゾール (実施例 265) 3— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenyl) N-methylamino] — 4-Methyl-5— [4-Tro-2- (trifluoromethyl) phenol] — 4H—1, 2, 4 Triazole (Example 265)
3 - (2 エトキシ 4 -トロフエ-ル) 5— [N— (4 フルォロ 3 ヒドロキシフエ -ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3-(2 Ethoxy 4 -trophenyl) 5— [N— (4 Fluoro 3 hydroxyphenol) N-Methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
[0367] (実施例 266) [0367] (Example 266)
3— (2 クロ口一 4 -トロフエ-ノレ) 5— [N— (4 フノレオロー 3 ヒドロキシフエ- ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— (2 Black mouth 1-trophe-nore) 5— [N— (4 Funoleoro 3 hydroxyphenol) 1 N-methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
実施例 83の工程 3で得られたィ匕合物および対応するカルボン酸を用い、実施例 1 の工程 4と同様にして下記化合物を合成した。 The following compounds were synthesized in the same manner as in Step 4 of Example 1, using the compound obtained in Step 3 of Example 83 and the corresponding carboxylic acid.
(実施例 267) (Example 267)
3— [N— (4 フルオロー 3 ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— (2—メト キシフエ-ル) 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 3— [N— (4 Fluoro-3 hydroxyphenol) N-Methylamino] — 5— (2-Methoxyphenyl) 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole
(実施例 268) (Example 268)
3— [N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5 [2— (トリ フルォロメチル)フエ-ル] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 3— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) —N-methylamino] — 5 [2— (trifluoromethyl) phenol] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole
(実施例 269) (Example 269)
3— [N— (4—フルォロ 3—ヒドロキシフエ-ル) N メチルァミノ]— 5— [4—ヒド 口キシ— 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール
[0368] (実施例 270) 3— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) N Methylamino] — 5— [4-Hydroxy-2-(trifluoromethyl) phenol] — 4-Methyl-4H— 1, 2,4 Triazole [0368] (Example 270)
3— (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ノレ) 5— [N— (4 フノレオ口 3 ヒドロキシフ ェ -ル) N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 3— (2 Black and 4-hydroxyphenol) 5— [N— (4 Hydrophenol and 3-hydroxyphenol) N Methylamino] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole
(実施例 271) (Example 271)
3— [2 (ジメチルァミノ)フエ-ル] 5— [N— (4 フルォロ 3 ヒドロキシフエ- ル)— N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 3— [2 (Dimethylamino) phenol] 5— [N— (4 Fluoro-3-hydroxyphenol) — N Methylamino] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole
(実施例 272) (Example 272)
3— [N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチルー 5— (1 メチルー 1 フエ-ルェチル)—4H— 1,2,4 トリァゾール 3— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) N-Methylamino] — 4-Methyl-5- (1 Methyl-1-phenolethyl) —4H— 1,2,4 Triazole
(実施例 273) (Example 273)
3— [N— (4 フルォロ 3 ヒドロキシフエ-ル)― N メチルァミノ] 5— [ 1— (4 -ヒドロキシフエ-ル) 1—メチルェチル] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール (実施例 274) 3— [N— (4 Fluoro 3 hydroxyphenol) —N Methylamino] 5— [1— (4-Hydroxyphenol) 1—Methylethyl] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole (Example 274)
3— (ァダマンタン一 1—ィル) 5— [N- (4 フルォロ一 3 ヒドロキシフエ-ル) N ーメチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール 3— (adadamantane 1-yl) 5— [N- (4 fluoro-3-hydroxyphenol) N-methylamino] -4-methyl-4H— 1,2,4 triazole
実施例 83の工程 3で得られた化合物(200mg)およびァダマンタン 1ーィルカル ボニルクロリド(129mg)を用い、実施例 226と同様にして、標記化合物(12mg)が得 られた。 The title compound (12 mg) was obtained in the same manner as in Example 226, using the compound (200 mg) obtained in Step 3 of Example 83 and adamantane-1-ylcarbonyl chloride (129 mg).
[0369] (実施例 275) [0369] (Example 275)
3— [4 ァミノ 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] 5— [N— (4 フルォロ 3 ヒ ドロキシフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール 実施例 264で得られた化合物(0. 88g)を用い、実施例 4と同様にして、標記化合 物(0. 60g)が得られた。 3— [4 amino 2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 fluoro 3 hydroxyphenyl) — N-methylamino] — 4—methyl—4H—1, 2, 4 triazole Examples Using the compound (0.88 g) obtained in 264, the title compound (0.60 g) was obtained in the same manner as in Example 4.
(実施例 276) (Example 276)
3— [4 (ジメチルァミノ) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] 5— [N—(4 フル オロー 3 ヒドロキシフエ二ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリ ァゾール 3— [4 (Dimethylamino) 2 (Trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 Fluoro 3 Hydroxyphenyl) 1 N-Methylamino] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 Tri Azol
実施例 275で得られた化合物(30mg)を用い、実施例 5と同様にして、標記化合物
(29mg)が得られた。 The title compound was obtained in the same manner as in Example 5 using the compound (30 mg) obtained in Example 275. (29 mg) was obtained.
実施例 275で得られた化合物および対応する酸クロリドを用い、実施例 252と同様 にして下記化合物を合成した。 The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 252 using the compound obtained in Example 275 and the corresponding acid chloride.
[0370] (実施例 277) [0370] (Example 277)
3— [4 ァセチルァミノ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (4 フルォ 口一 3 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4ートリア ゾーノレ 3— [4 Acetylamino 1- (Trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (4 Fluoro3-hydroxyphenol) 1 N-Methylamino] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4-tria Zonole
(実施例 278) (Example 278)
3— [4 エトキシカルボ-ルァミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N— ( 3— [4 Ethoxycarbolamino 2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (
4 フルオロー 3 ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2 , 4ートリアゾール 4 Fluoro-3 hydroxyphenyl) N-methylamino] — 4-methyl 4H— 1, 2, 4-triazole
実施例 275で得られた化合物および対応する酸クロリドを用い、実施例8と同様に して下記化合物を合成した。 The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 8 using the compound obtained in Example 275 and the corresponding acid chloride.
(実施例 279) (Example 279)
3— [N— (4—フルォロ 3—ヒドロキシフエ-ル) N メチルァミノ]— 5— [4—メタ ンスルホ-ルアミノー 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 ートリアゾール 3— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) N-methylamino] — 5— [4-Methanesulfonylamino-2- (trifluoromethyl) phenol] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4-triazole
[0371] (実施例 280) [0371] (Example 280)
3— [4 ベンゼンスルホ-ルアミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N— ( 3— [4 Benzenesulfolamino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (
4 フルオロー 3 ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2 , 4ートリアゾール 4 Fluoro-3 hydroxyphenyl) N-methylamino] — 4-methyl 4H— 1, 2, 4-triazole
(実施例 281) (Example 281)
3— [4— (2 ジメチルアミノアセチル)アミノー 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5 — [N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]—4—メチル 4 H- 1, 2, 4 トリァゾーノレ 3— [4— (2 Dimethylaminoacetyl) amino-2- (trifluoromethyl) phenol] — 5 — [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) N-methylamino] —4-methyl-4 H- 1, 2, 4 Triazonole
実施例 275で得られた化合物(50mg)、 2 クロロアセチルクロリド(21 μ 1)および 50 %ジメチルァミン水溶液 (0. 20ml)を用い、実施例 92と同様にして、標記化合物 (4 7mg)が得られた。
(実施例 282) Using the compound (50 mg) obtained in Example 275, 2 chloroacetyl chloride (21 μ1) and 50% aqueous dimethylamine solution (0.20 ml), the title compound (47 mg) was obtained in the same manner as in Example 92. It was. (Example 282)
3— [N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチルー 5— [4— (2 モルホリン— 4—ィルァセチル)アミノー 2— (トリフルォロメチル)フエ- ル]— 4H— 1, 2, 4 トリアゾール 3— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) N-Methylamino] — 4-Methyl-5— [4— (2 Morpholine-4-ylacetyl) amino-2- (trifluoromethyl) phenol] — 4H— 1, 2, 4 Triazole
実施例 275で得られた化合物(35mg)、 2 クロロアセチルクロリド(18 μ 1)および モルホリン (40 1)を用い、実施例 92と同様にして、標記化合物(30mg)が得られた The title compound (30 mg) was obtained in the same manner as in Example 92, using the compound (35 mg) obtained in Example 275, 2 chloroacetyl chloride (18 μ 1) and morpholine (40 1).
(実施例 283) (Example 283)
3— [N— (4 フルオロー 3 ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— [4— (2 —ヒドロキシァセチル)アミノー 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4—メチル 4H - 1, 2, 4 トリアゾール 3— [N— (4 Fluoro-3 hydroxyphenyl) N-methylamino] — 5— [4— (2 —hydroxyacetyl) amino-2- (trifluoromethyl) phenol] 4—Methyl 4H-1 , 2, 4 Triazole
実施例 275で得られた化合物(80mg)および 2 ァセトキシァセチルクロリド(36 μ 1)を用い、実施例 17と同様にして、標記化合物(53mg)が得られた。 The title compound (53 mg) was obtained in the same manner as in Example 17 using the compound (80 mg) obtained in Example 275 and 2-acetoxyacetyl chloride (36 μ1).
[0372] (実施例 284) [0372] (Example 284)
3— [N— (4 フルオロー 3 ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— [4— (2 —ヒドロキシェチル)アミノー 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4—メチル 4H— 1 , 2, 4 トリアゾール 3— [N— (4 Fluoro-3 hydroxyphenol) N—Methylamino] — 5— [4— (2 —Hydroxyethyl) amino-2- (trifluoromethyl) phenol] 4—Methyl 4H— 1 , 2, 4 Triazole
実施例 283で得られた化合物(30mg)を用い、実施例 11と同様にして、標記化合 物(23mg)が得られた。 The title compound (23 mg) was obtained in the same manner as in Example 11 using the compound (30 mg) obtained in Example 283.
(実施例 285) (Example 285)
3— [N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチルー 5— [4一(2 ォキソォキサゾリジンー3 ィル)ー2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] -4H- 1, 2, 4 トリァゾーノレ 3— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) N-Methylamino] — 4-Methyl-5— [4 (2-oxoxazolidin-3-yl) -2 (trifluoromethyl) [Fuel] -4H- 1, 2, 4 Triazonole
実施例 275で得られた化合物(50mg)およびクロ口ぎ酸 2 クロ口ェチル(27 1) を用い、実施例 36と同様にして、標記化合物(18mg)が得られた。 The title compound (18 mg) was obtained in the same manner as in Example 36, using the compound (50 mg) obtained in Example 275 and 2 cloguchiethyl acetate (27 1).
実施例 275で得られた化合物、クロ口ぎ酸フエニルおよび対応するァミンを用い、実 施例 246と同様にして下記化合物を合成した。 Using the compound obtained in Example 275, phenyl chloroformate and the corresponding amine, the following compound was synthesized in the same manner as in Example 246.
[0373] (実施例 286)
3— [N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— [4— (3 ーメトキシゥレイド) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 ートリアゾール [0373] (Example 286) 3— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) N-methylamino] — 5— [4 -— (3-methoxyureido) 2 (trifluoromethyl) phenol] -4-methyl-4H-1 , 2, 4-triazole
(実施例 287) (Example 287)
3— [N— (4—フルオロー 3—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— [4— (3 —ヒドロキシウレイド) - 2- (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4—メチル 4H— 1, 2, 4ートリアゾール 3— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenyl) N-methylamino] — 5— [4— (3-hydroxyureido)-2- (trifluoromethyl) phenol] 4-methyl 4H— 1, 2, 4-triazole
(実施例 288) (Example 288)
3— [4 アミノスルホ -ルアミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N—(4 フルオロー 3 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 ートリアゾール 3— [4 Aminosulfolamino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (4 Fluoro-3 hydroxyphenol) 1 N-methylamino] — 4-Methyl 4H-1,2,4-triazole
実施例 275で得られた化合物(35mg)、クロロスルホ-ルイソシァネート(12 μ 1)お よび tーブタノール(13 1)を用い、実施例 103と同様にして、標記化合物(l lmg) が得られた。 The title compound (l lmg) was obtained in the same manner as in Example 103, using the compound (35 mg) obtained in Example 275, chlorosulfuryl isocyanate (12 μ 1) and t-butanol (131).
(実施例 289) (Example 289)
3— (4 ァミノ 2—エトキシフエ-ル) 5— [N— (4 フルォロ 3 ヒドロキシフエ -ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— (4 amino 2-ethoxyphenol) 5— [N— (4 fluoro 3 hydroxyphenol) N-methylamino] — 4-methyl 4H— 1, 2, 4 triazole
実施例 265で得られた化合物(3. 2g)を用い、実施例 4と同様にして、標記化合物 (2. 6g)が得られた。 The title compound (2.6 g) was obtained in the same manner as in Example 4 using the compound (3.2 g) obtained in Example 265.
(実施例 290) (Example 290)
3— [4 (ジメチルァミノ) - 2—エトキシフエ-ル] 5— [N— (4 フルォロ 3 ヒ ドロキシフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール 実施例 289で得られた化合物(50mg)を用い、実施例 5と同様にして、標記化合物 (20mg)が得られた。 3— [4 (Dimethylamino) -2-ethoxyphenyl] 5— [N— (4 Fluoro-3-hydroxyphenyl) —N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole In Example 289 The title compound (20 mg) was obtained in the same manner as in Example 5 using the obtained compound (50 mg).
実施例 289で得られた化合物および対応する酸クロリドを用い、実施例 252と同様 にして下記化合物を合成した。 The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 252 using the compound obtained in Example 289 and the corresponding acid chloride.
(実施例 291) (Example 291)
3— (4 ァセチルァミノ 2—エトキシフエ-ル) 5— [N— (4 フルォロ 3 ヒド
ロキシフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール 3— (4 Acetylamino 2-Ethoxyphenol) 5— [N— (4 Fluoro 3-hydride Roxyphenyl) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole
[0375] (実施例 292) [0375] (Example 292)
3—[2—ェトキシー4ー(エトキシカルボ-ルァミノ)フエ-ル ] 5— [N—(4 フルォ 口一 3 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4ートリア ゾーノレ 3— [2-Ethoxy 4- (ethoxycarboamino) phenol] 5— [N— (4 Fluorophthalate 3 Hydroxyphenol) 1 N-Methylamino] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 -Tria Zonole
実施例 289で得られた化合物および対応する酸クロリドを用い、実施例8と同様に して下記化合物を合成した。 Using the compound obtained in Example 289 and the corresponding acid chloride, the following compound was synthesized in the same manner as in Example 8 .
(実施例 293) (Example 293)
3— [2 エトキシー 4 (メタンスルホ -ルァミノ)フエ-ル] 5— [N—(4 フルォロ —3 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾ 一ノレ 3— [2 Ethoxy 4 (Methanesulfo-Luamino) phenol] 5— [N— (4 Fluoro-3 hydroxyphenol) 1 N-Methylamino] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 Triazo Inore
(実施例 294) (Example 294)
3— (4—ベンゼンスルホ -ルァミノ 2 エトキシフエ-ル) 5— [N— (4—フルォロ —3 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾ 一ノレ 3— (4-Benzenesulfo-Luamino 2 ethoxyphenol) 5— [N— (4-Fluoro-3 hydroxyphenol) 1 N-Methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4 Triazo Inore
[0376] (実施例 295) [0376] (Example 295)
3— [2 エトキシ— 4— (2 モルホリン— 4—ィルァセチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N - (4 フルオロー 3 ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1 , 2, 4 トリアゾール 3— [2 Ethoxy— 4— (2 Morpholine — 4-ylacetyl) aminophenol] — 5— [N-(4 Fluoro-3-hydroxyphenol) N-methylamino] — 4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole
実施例 289で得られた化合物(50mg)、 2 クロロアセチルクロリド(25 μ 1)および モルホリン(50 1)を用い、実施例 92と同様にして、標記化合物(20mg)が得られた The title compound (20 mg) was obtained in the same manner as in Example 92, using the compound (50 mg) obtained in Example 289, 2 chloroacetyl chloride (25 μ 1) and morpholine (50 1).
(実施例 296) (Example 296)
3— [2 エトキシ一 4— (2 ヒドロキシァセチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 フ ルオロー 3 ヒドロキシフエ二ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 ト リアゾール 3— [2 Ethoxy mono 4— (2 Hydroxyacetyl) aminophenol] — 5— [N— (4 fluoro 3-hydroxyphenyl) mono N-methylamino] — 4-methyl 4H—1, 2, 4 Triazole
実施例289で得られた化合物(1001118)および 2 ァセトキシァセチルクロリド(60 1)を用い、実施例 17と同様にして、標記化合物(80mg)が得られた。
(実施例 297) The title compound (80 mg) was obtained in the same manner as in Example 17 using the compound (100111 8 ) obtained in Example 289 and 2-acetoxyacetyl chloride (601). (Example 297)
3— [2 エトキシ一 4— (2 ヒドロキシェチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 フル オロー 3 ヒドロキシフエ二ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリ ァゾール 3— [2 Ethoxy 1- 4— (2 Hydroxyethyl) aminophenol] — 5— [N— (4 Fluoro 3 Hydroxyphenyl) 1 N-Methylamino] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole
実施例 296で得られた化合物(57mg)を用い、実施例 11と同様にして、標記化合 物 (40mg)が得られた。 The title compound (40 mg) was obtained in the same manner as in Example 11 using the compound (57 mg) obtained in Example 296.
[0377] (実施例 298) [0377] (Example 298)
3— [2 エトキシ— 4— (2—ォキソォキサゾリジン— 3—ィル)フエ-ル]— 5— [N— ( 3— [2 Ethoxy— 4— (2-Oxoxazolidin— 3—yl) phenol] — 5— [N— (
4 フルオロー 3 ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2 , 4ートリアゾール 4 Fluoro-3 hydroxyphenyl) N-methylamino] — 4-methyl 4H— 1, 2, 4-triazole
実施例 289で得られた化合物(50mg)およびクロ口ぎ酸 2 クロ口ェチル(29 μ 1) を用い、実施例 36と同様にして、標記化合物(39mg)が得られた。 The title compound (39 mg) was obtained in the same manner as in Example 36, using the compound (50 mg) obtained in Example 289 and 2 cloethyl octylate (29 μ1).
実施例 289で得られた化合物、クロ口ぎ酸フエニルおよび対応するァミンを用い、実 施例 246と同様にして下記化合物を合成した。 Using the compound obtained in Example 289, phenyl chloroformate and the corresponding amine, the following compounds were synthesized in the same manner as in Example 246.
(実施例 299) (Example 299)
3— [2 エトキシ一 4— (3—メトキシウレイド)フエ-ル]— 5— [N— (4 フルォロ一 3 —ヒドロキシフエ二ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール [0378] (実施例 300) 3— [2 Ethoxy 1 4- (3-Methoxyureido) phenol] — 5— [N— (4 Fluoro 3-hydroxyphenyl) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2 , 4 Triazole [0378] (Example 300)
3— [4— (3 ベンジルォキシウレイド) 2 エトキシフエ-ル]— 5— [N— (4 フル オロー 3 ヒドロキシフエ二ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリ ァゾール 3— [4— (3 Benzyloxyureido) 2 Ethoxyphenyl] — 5— [N— (4 Fluoro 3 Hydroxyphenyl) 1 N-Methylamino] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 Tri Azol
(実施例 301) (Example 301)
3— [2 エトキシ一 4— (3 ヒドロキシウレイド)フエ-ル]— 5— [N— (4 フルォロ —3 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾ 一ノレ 3— [2 Ethoxy 1- 4— (3 Hydroxyureido) phenol] — 5— [N— (4 Fluoro—3 Hydroxyphenol) 1 N-methylamino] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 Triazo One nore
実施例 300で得られた化合物 (49mg)を用い、実施例 4と同様にして、標記化合物 (35mg)が得られた。 Using the compound (49 mg) obtained in Example 300, the title compound (35 mg) was obtained in the same manner as in Example 4.
(実施例 302)
3— (4 アミノスルホ -ルァミノ 2—エトキシフエ-ル) 5— [N— (4 フルォロ 3 —ヒドロキシフエ二ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール 実施例 289で得られた化合物(50mg)、クロロスルホ-ルイソシァネート(48 μ 1)お よび t—ブタノール (63 1)を用い、実施例 103と同様にして、標記化合物(28mg) が得られた。 (Example 302) 3— (4 Aminosulfo-Luamino 2-Ethoxyphenol) 5— [N— (4 Fluoro 3 —Hydroxyphenyl) —N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole In Example 289 The title compound (28 mg) was obtained in the same manner as in Example 103, using the obtained compound (50 mg), chlorosulfol isocyanate (48 μ 1) and t-butanol (63 1).
[0379] (実施例 303) [0379] (Example 303)
3— [4 (ジメチルァミノ)スルホ -ルァミノ 2—エトキシフエ-ル] 5— [N— (4— フルオロー 3 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 ートリアゾール 3— [4 (Dimethylamino) sulfo-Luamino 2-Ethoxyphenol] 5— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) 1 N-Methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4-triazole
実施例 289で得られた化合物(50mg)およびジメチルアミノスルファモイルクロリド( 0. 15ml)を用い、実施例 116と同様にして、標記化合物(15mg)が得られた。 The title compound (15 mg) was obtained in the same manner as in Example 116, using the compound (50 mg) obtained in Example 289 and dimethylaminosulfamoyl chloride (0.15 ml).
(実施例 304) (Example 304)
3— (4 ァミノ 2 クロ口フエ-ノレ) 5— [N— (4 フノレオ口 3 ヒドロキシフエ- ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール 3— (4 amino 2 black mouth phenol) 5— [N— (4 phenolic mouth 3 hydroxyphenol) 1 N-methylamino] — 4—methyl 4H— 1, 2, 4 triazole
実施例 266で得られた化合物(2. 9g)を用い、実施例 22と同様にして、標記化合 物(2. 4g)が得られた。 Using the compound (2.9 g) obtained in Example 266, the title compound (2.4 g) was obtained in the same manner as in Example 22.
[0380] (実施例 305) [0380] (Example 305)
3— [2 クロ口一 4 (ジメチルァミノ)フエ-ル] 5— [N— (4 フルォロ 3 ヒドロ キシフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール 3— [2 Black mouth 4 (Dimethylamino) phenol] 5— [N— (4 Fluoro 3 hydroxyphenyl) — N-Methylamino] — 4—Methyl—4H—1, 2, 4 Triazole
実施例 304で得られた化合物(50mg)を用い、実施例 5と同様にして、標記化合物 (29mg)が得られた。 Using the compound (50 mg) obtained in Example 304, the title compound (29 mg) was obtained in the same manner as in Example 5.
実施例 304で得られた化合物および対応する酸クロリドを用い、実施例 252と同様 にして下記化合物を合成した。 The following compound was synthesized in the same manner as in Example 252 using the compound obtained in Example 304 and the corresponding acid chloride.
(実施例 306) (Example 306)
3— (4 ァセチノレアミノ 2 クロ口フエ-ノレ) 5— [N— (4 フノレオ口 3 ヒドロキ シフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール 3— (4 acetyleno amino 2 black mouth phenol) 5— [N— (4 funoleo mouth 3 hydroxyl) — N-methylamino] — 4-methyl-4H—1, 2, 4 triazole
(実施例 307) (Example 307)
3— [2 クロ口— 4— (エトキシカルボ-ルァミノ)フエ-ル]— 5— [N— (4 フルォロ
—3 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾ 一ノレ 3— [2 Black mouth — 4— (Ethoxycarboamino) phenol] — 5— [N— (4 Fluoro —3 Hydroxyphenol) One N-Methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4 Triazo Inore
[0381] (実施例 308) [0381] (Example 308)
3— (2 クロ口一 4—メタンスノレホニノレアミノフエ-ノレ) 5— [N— (4 フノレオロー 3 —ヒドロキシフエ二ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール (実施例 309) 3— (2 Black Mouth 4—Methanesenophoninoreaminophenol-Nole) 5— [N— (4 Funoleoro 3 —Hydroxyphenyl) — N-Methylamino] — 4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole (Example 309)
3— (4 ベンゼンスルホ -ルァミノ一 2 クロ口フエ-ル) 5— [N— (4 フルォロ一 3 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾー ル 3— (4 Benzenesulfo-Luamino-2-chlorophage) 5— [N— (4-Fluoro-3-Hydroxyphenol) 1 N-Methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole
[0382] (実施例 310) [0382] (Example 310)
3— [2 クロ口— 4— (2 モルホリン— 4—ィルァセチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 -フルォロ 3 ヒドロキシフエ-ル) N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2, 4 トリァゾーノレ 3— [2 Black mouth— 4— (2 Morpholine— 4-ylacetyl) aminophenol] — 5— [N— (4-Fluoro-3-hydroxyphenol) N Methylamino] 4 Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazolone
実施例 304で得られた化合物(50mg)、 2 クロロアセチルクロリド(25 μ 1)および モルホリン (0. 13ml)を用い、実施例 92と同様にして、標記化合物 (49mg)が得ら れた。 The title compound (49 mg) was obtained in the same manner as in Example 92, using the compound (50 mg) obtained in Example 304, 2 chloroacetyl chloride (25 μ1) and morpholine (0.13 ml).
(実施例 311) (Example 311)
3— [2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシァセチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 フル オロー 3 ヒドロキシフエ二ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリ ァゾール 3— [2 Black 4-(2 Hydroxyacetyl) aminophenol] — 5— [N— (4 Fluoro 3 Hydroxyphenyl) 1 N-Methylamino] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole
実施例 304で得られた化合物(0. 13g)および 2 ァセトキシァセチルクロリド (68 1)を用い、実施例 17と同様にして、標記化合物(0. l lg)が得られた。 The title compound (0.11 lg) was obtained in the same manner as in Example 17, using the compound (0.13 g) obtained in Example 304 and 2-acetoxyacetyl chloride (681).
(実施例 312) (Example 312)
3— [2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシェチル)ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 フルォ 口一 3 ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4ートリア ゾーノレ 3— [2 Black Mouth 4-— (2 Hydroxyethyl) aminophenol] — 5— [N— (4 Fluo Methyl 3-hydroxyphenol) One N-Methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2 , 4-Tria Zonole
実施例 311で得られた化合物(53mg)を用い、実施例 11と同様にして、標記化合 物(7mg)が得られた。
[0383] (実施例 313) The title compound (7 mg) was obtained in the same manner as in Example 11 using the compound (53 mg) obtained in Example 311. [0383] (Example 313)
3— [2 クロ口一 4— (2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル)フエ-ル]— 5— [N— (4 —フルオロー 3 ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4ートリアゾール 3— [2 Black mouth 4— (2—Oxoxazolidin 1—Fill)]] — 5— [N— (4 —Fluoro-3 hydroxyphenol) N—Methylamino] — 4 —Methyl 4H— 1, 2, 4-triazole
実施例 304で得られた化合物(50mg)およびクロ口ぎ酸 2 クロ口ェチル(33 μ 1) を用い、実施例 36と同様にして、標記化合物(30mg)が得られた。 The title compound (30 mg) was obtained in the same manner as in Example 36, using the compound (50 mg) obtained in Example 304 and 2 chloroethyl phthalate (33 μ1).
実施例 304で得られた化合物、クロ口ぎ酸フエニルおよび対応するァミンを用い、実 施例 246と同様にして下記化合物を合成した。 The following compound was synthesized in the same manner as in Example 246 using the compound obtained in Example 304, phenyl chloroformate and the corresponding amine.
(実施例 314) (Example 314)
3— [2 クロ口一 4— (3—メトキシウレイド)フエ-ル]— 5— [N— (4 フルォロ一 3— ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾール [0384] (実施例 315) 3— [2 Black Mouth 4— (3-Methoxyureido) phenol] — 5— [N— (4 Fluoro-3-hydroxyphenol) 1 N-Methylamino] — 4—Methyl 4H—1, 2 , 4 Triazole [0384] (Example 315)
3— [2 クロ口一 4— (3 ヒドロキシウレイド)フエ-ル] 5— [N— (4 フルォロ 3 —ヒドロキシフエ二ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール (実施例 316) 3— [2 Black mouth 4— (3 Hydroxyureido) phenol] 5— [N— (4 Fluoro 3 —hydroxyphenyl) — N-Methylamino] — 4—Methyl—4H—1, 2, 4 Triazole (Example 316)
3— (4 アミノスルホ -ルァミノ 2—クロ口フエニル) 5— [N— (4 フルォロ 3— ヒドロキシフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾール 実施例 304で得られた化合物(50mg)、クロロスルホ-ルイソシァネート(19 μ 1)お よび t—ブタノール(21 1)を用い、実施例 103と同様にして、標記化合物(32mg) が得られた。 3— (4 Aminosulfo-Luamino 2-chlorophenyl) 5— [N— (4 Fluoro 3-hydroxyphenol) 1 N-Methylamino] — 4-Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole Obtained in Example 304 The title compound (32 mg) was obtained in the same manner as in Example 103, using the obtained compound (50 mg), chlorosulfurol isocyanate (19 μ 1) and t-butanol (21 1).
[0385] (実施例 317) [0385] (Example 317)
3— [2 クロ口一 4— (ジメチルァミノ)スルホ -ルァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 フ ルオロー 3 ヒドロキシフエ二ル)一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H—1, 2, 4 ト リアゾール 3— [2 Black 4— (Dimethylamino) sulfo-Luaminophenol] — 5— [N— (4 Fluoro 3 Hydroxyphenyl) 1 N-Methylamino] — 4—Methyl 4H—1, 2, 4 Triazole
実施例 304で得られた化合物(lOOmg)およびジメチルアミノスルファモイルクロリド (0. 62ml)を用い、実施例 116と同様にして、標記化合物(29mg)が得られた。 (実施例 318) The title compound (29 mg) was obtained in the same manner as in Example 116, using the compound (lOOmg) obtained in Example 304 and dimethylaminosulfamoyl chloride (0.62 ml). (Example 318)
3— [N— (3—ヒドロキシ— 4—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 4—メチル—5
— [4 -トロ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4H—1, 2, 4 トリァゾール く工程 1 >N,N,一ジメチル一 N— (3 ヒドロキシ一 4—メチルフエ-ル)チォゥレア 3—ヒドロキシ一 4—メチル N—メチルァ-リン(5. 5g)およびイソチォシアン酸メ チル(2. 9g)を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物(7. 4g)が得られ た。 3— [N— (3-Hydroxy— 4-methylphenol) —N-Methylamino] — 4-Methyl-5 — [4-Tro-2- (trifluoromethyl) phenol] — 4H—1, 2, 4 Triazole Step 1> N, N, monodimethyl mono N— (3 hydroxy mono 4-methylphenol) The title compound (7.4 g) was prepared in the same manner as in Step 1 of Example 1 using thiourea 3-hydroxy-l-methyl 4-methyl N-methylaline (5.5 g) and methyl isothiocyanate (2.9 g). Obtained.
く工程 2>N— (3—ヒドロキシ一 4—メチルフエ-ル) N,N,,S トリメチルイソチォ ゥレアヨウ化水素酸塩 Process 2> N— (3-hydroxy-1,4-methylphenol) N, N ,, S Trimethylisothiourea hydroiodide
工程 1で得られた化合物(7. 4g)およびヨウ化メチル(2. 6ml)を用い、実施例 1の 工程 2と同様にして、標記化合物(12g)が得られた。 The title compound (12 g) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1 using the compound (7.4 g) obtained in Step 1 and methyl iodide (2.6 ml).
<工程 3 > 1—ァミノ一 2,3 ジメチル 2— ( 3 ヒドロキシ一 4 メチルフエ-ル)グ ァニジンヨウ化水素酸塩 <Step 3> 1-Amino-1,2,3 dimethyl 2- (3 Hydroxy-4-methylphenol) guanidine hydroiodide
工程 2で得られた化合物(12g)およびヒドラジン一水和物(1. 7ml)を用い、実施例 1の工程 3と同様にして、標記化合物(12g)が得られた。 The title compound (12 g) was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 1 using the compound (12 g) obtained in Step 2 and hydrazine monohydrate (1.7 ml).
く工程 4> 3— [N— (3—ヒドロキシ一 4—メチルフエ-ル) N—メチルァミノ]—4— メチル—5— [4 -トロ 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 4H—1, 2, 4ートリア ゾーノレ Step 4> 3— [N— (3-hydroxy-1-methylphenol) N-methylamino] —4—methyl-5— [4-tro-2- (trifluoromethyl) phenol] — 4H— 1, 2, 4-Tria Zonole
工程 3で得られた化合物(3. 5g)および 4 -トロ 2— (トリフルォロメチル)安息 香酸 (0. 82g)を用い、実施例 1の工程 4と同様にして、標記化合物(1. lg)が得られ た。 Using the compound obtained in Step 3 (3.5 g) and 4-tro 2- (trifluoromethyl) benzoic acid (0.82 g) in the same manner as in Step 4 of Example 1, the title compound (1 lg) was obtained.
実施例 318の工程 3で得られたィ匕合物および対応するカルボン酸を用い、実施例 1の工程 4と同様にして下記化合物を合成した。 The following compounds were synthesized in the same manner as in Step 4 of Example 1, using the compound obtained in Step 3 of Example 318 and the corresponding carboxylic acid.
(実施例 319) (Example 319)
3— [N— (3 ヒドロキシ一 4—メチルフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— (2—メトキ シフエ-ル)— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール 3— [N— (3 Hydroxy 4-methylphenol) N-Methylamino] — 5— (2-Methoxyphenyl) — 4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole
(実施例 320) (Example 320)
3— [N— (3 ヒドロキシ— 4—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 5— [2— (トリフ ルォロメチル)フエ-ル] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 3— [N— (3 Hydroxy—4-methylphenol) —N—Methylamino] — 5— [2— (Trifluoromethyl) phenol] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole
(実施例 321)
3— [N— (3—ヒドロキシ一 4—メチルフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— [4—ヒドロ キシ— 2 (トリフルォロメチル)フエニル] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール (実施例 322) (Example 321) 3— [N— (3-Hydroxymono-4-methylphenol) N-Methylamino] — 5— [4-Hydroxy-2 (trifluoromethyl) phenyl] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole (Example 322)
3— (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ノレ) 5— [N— (3 ヒドロキシ一 4—メチノレフエ -ル) N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 3— (2 Black 4-hydroxyphenol) 5— [N— (3-Hydroxy-4-methyl) N Methylamino] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole
(実施例 323) (Example 323)
3— [2 (ジメチルァミノ)フエ-ル ] 5— [N—(3 ヒドロキシ 4 メチルフエ-ル) —N—メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール 3— [2 (Dimethylamino) phenol] 5— [N— (3 Hydroxy-4-methylphenol) —N-methylamino] -4-methyl-4H— 1,2,4 Triazole
(実施例 324) (Example 324)
3— [N— (3—ヒドロキシ— 4—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 4—メチル—5 一(1ーメチルー 1 フエ-ルェチル) 4H— 1,2,4 トリアゾール 3— [N— (3-Hydroxy—4-methylphenol) —N-methylamino] —4-Methyl-5 mono (1-methyl-1-phenolethyl) 4H— 1,2,4 Triazole
(実施例 325) (Example 325)
3— [N— (3 ヒドロキシ一 4—メチルフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— [1— (4— ヒドロキシフエ-ル)— 1—メチルェチル]—4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール [0387] (実施例 326) 3— [N— (3 Hydroxy 4-methylphenol) N-Methylamino] — 5— [1— (4-Hydroxyphenol) — 1-Methylethyl] —4—Methyl—4H— 1,2,4 Triazole [0387] (Example 326)
3— (ァダマンタン一 1—ィル) 5— [N— (3 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ノレ) N— メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール 3— (Adamantane 1-yl) 5— [N— (3 Black 4-hydroxyphenol) N- Methylamino] -4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole
実施例 318の工程 3で得られた化合物(0. 20g)およびァダマンタン 1ーィルカル ボニルクロリド (0. 13g)を用い、実施例 226と同様にして、標記化合物(20mg)が得 られた。 The title compound (20 mg) was obtained in the same manner as in Example 226, using the compound (0.20 g) obtained in Step 3 of Example 318 and adamantane 1-ylcarbonyl chloride (0.13 g).
(実施例 327) (Example 327)
3— [4—ァミノ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (3—ヒドロキシ一 4— メチルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール 実施例 318で得られた化合物(0. 56g)を用い、実施例 4と同様にして、標記化合 物(0. 5 lg)が得られた。 3— [4-Amino 2- (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (3-hydroxy-1-methylphenol) — N-methylamino] — 4-methyl-4H—1, 2,4 Triazole The title compound (0.5 lg) was obtained in the same manner as in Example 4 using the compound (0.56 g) obtained in Example 318.
[0388] (実施例 328) [0388] (Example 328)
3— [4 (ジメチルァミノ) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル]ー4ーメチルー 5— [N — (3—ヒドロキシ一 4—メチルフエ-ル)一 N—メチルァミノ]— 4H—1, 2, 4 トリア
ゾーノレ 3— [4 (Dimethylamino) 2 (Trifluoromethyl) phenol] -4-Methyl-5- [N — (3-Hydroxy-1-4-methylphenol) -N-Methylamino] — 4H—1, 2, 4 Thoria Zonole
実施例 327で得られた化合物(30mg)を用い、実施例 5と同様にして、標記化合物 (27mg)が得られた。 The title compound (27 mg) was obtained in the same manner as in Example 5 using the compound (30 mg) obtained in Example 327.
実施例 327で得られた化合物および対応する酸クロリドを用い、実施例 252と同様 にして下記化合物を合成した。 The following compound was synthesized in the same manner as in Example 252 using the compound obtained in Example 327 and the corresponding acid chloride.
(実施例 329) (Example 329)
3— [4—ァセチルァミノ一 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5— [N— (3—ヒドロキ シ— 4—メチルフエ-ル)— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾ 一ノレ 3— [4—Acetylamino 1- (trifluoromethyl) phenol] — 5— [N— (3-hydroxy-4-methylphenol) —N-methylamino] — 4—methyl—4H—1 , 2, 4 Triazo Inore
(実施例 330) (Example 330)
3— [4 (エトキシカルボ-ル)アミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N— (3 ヒドロキシ— 4—メチルフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル— 4H— 1, 2, 4ートリアゾール 3— [4 (Ethoxycarbol) amino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (3 Hydroxy-4-methylphenol) N-methylamino] — 4-Methyl-4H— 1, 2, 4-triazole
(実施例 331) (Example 331)
3— [4一(2 ヒドロキシァセチル)アミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [ N— (3—ヒドロキシ— 4—メチルフエ-ル) N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1 , 2, 4 トリアゾール 3— [4 (2-hydroxyacetyl) amino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N— (3-hydroxy-4-methylphenol) N-methylamino] — 4-methyl 4H— 1 , 2, 4 Triazole
実施例 327で得られた化合物(lOOmg)および 2 ァセトキシァセチルクロリド(34 1)を用い、実施例 17と同様にして、標記化合物(63mg)が得られた。 The title compound (63 mg) was obtained in the same manner as in Example 17 using the compound (lOOmg) obtained in Example 327 and 2-acetoxyacetyl chloride (341).
(実施例 332) (Example 332)
3— [4— (2 ジメチルアミノアセチル)アミノー 2— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 5 - [N— (3—ヒドロキシ— 4—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 4—メチル— 4H - 1, 2, 4 トリアゾール 3— [4— (2 Dimethylaminoacetyl) amino-2- (trifluoromethyl) phenol] — 5-[N— (3-hydroxy-4-methylmethyl) —N-methylamino] — 4-methyl — 4H-1, 2, 4 Triazole
実施例 327で得られた化合物(25mg)、 2 クロロアセチルクロリド(9. 6 1)および 5 0%ジメチルァミン水溶液 (0. 10ml)を用い、実施例 92と同様にして、標記化合物( 25mg)が得られた。 Using the compound obtained in Example 327 (25 mg), 2 chloroacetyl chloride (9.6 1) and 50% aqueous dimethylamine solution (0.10 ml), the title compound (25 mg) was prepared in the same manner as in Example 92. Obtained.
(実施例 333) (Example 333)
3— [4一(2 ヒドロキシェチル)アミノー 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 5— [N
- (3—ヒドロキシ— 4—メチルフエ-ル) N—メチルァミノ 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾー 3— [4 (2-hydroxyethyl) amino-2 (trifluoromethyl) phenol] 5— [N -(3-Hydroxy— 4-methylphenol) N-Methylamino 4-methyl 4H— 1, 2, 4 Triazol
実施例 331で得られた化合物(30mg)を用い、実施例 11と同様にして、標記化合 物(3mg)が得られた。 The title compound (3 mg) was obtained in the same manner as in Example 11 using the compound (30 mg) obtained in Example 331.
[0390] (実施例 334) [0390] (Example 334)
3— [N— (3—ヒドロキシ— 4—メチルフエ-ル)—N—メチルァミノ]— 4—メチル—5 3— [N— (3-Hydroxy— 4-methylphenol) —N-Methylamino] — 4-Methyl-5
[4一(2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル)ー2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] 4H- 1, 2, 4 卜リアゾール [4 (2-oxoxazolidine 3 yl) -2 (trifluoromethyl) phenol] 4H- 1, 2, 4 卜 riazole
実施例 327で得られた化合物(30mg)およびクロ口ぎ酸 2 クロ口ェチル(9. 9 ^ 1) を用い、実施例 36と同様にして、標記化合物(26mg)が得られた。 The title compound (26 mg) was obtained in the same manner as in Example 36, using the compound (30 mg) obtained in Example 327 and 2 kuroguchi formate (9.9 ^ 1).
(実施例 335) (Example 335)
3— [N— (3—ヒドロキシ一 4—メチルフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— [4— (3— メトキシウレイド) 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール 3— [N— (3-Hydroxymono-4-methylphenol) N-Methylamino] — 5— [4- (3-Methoxyureido) 2 (trifluoromethyl) phenol] -4-Methyl-4H—1, 2, 4 Triazole
実施例 327で得られた化合物(50mg)、クロ口ぎ酸フエニル(20 1)および O メ チルヒドロキシアンモ -ゥムクロリド(12mg)を用い、実施例 246と同様にして、標記 化合物(15mg)が得られた。 The title compound (15 mg) was obtained in the same manner as in Example 246 using the compound (50 mg) obtained in Example 327, phenyl chloroformate (201) and O-methylhydroxyammonium chloride (12 mg). It was.
[0391] (実施例 336) [0391] (Example 336)
3— [N— (3 クロ 4 ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ 5— (2—メトキシ フエ二ル)— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール 3— [N— (3 Chloro 4-hydroxyphenol) N-Methylamino 5-— (2-Methoxyphenyl) — 4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole
く工程 1 >N,N,一ジメチル N— (3 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ル)チォゥレアの 合成 Process 1> N, N, Monodimethyl N— (3-Black, 4-Hydroxyphenol) thiourea
3—クロ 4—ヒドロキシ一 N メチルァ-リン( 9. Og)およびイソチォシアン酸メチ ル (4. 2g)を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物(l lg)が得られた。 <工程 2 >N— (3 クロ 4 ヒドロキシフエ-ル) Ν,Ν S トリメチルイソチォ ゥレアヨウ化水素酸塩の合成 The title compound (l lg) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 3-chloro 4-hydroxy-1-N-methylaline (9. Og) and methyl isothiocyanate (4.2 g). . <Step 2> Synthesis of N— (3-chloro-4-hydroxyphenol) Ν, Ν S-trimethylisothiourea hydroiodide
工程 1で得られた化合物(10g)およびヨウ化メチル(3. 2ml)を用い、実施例 1のェ 程 2と同様にして、標記化合物(16g)が得られた。
<工程 3 > 1—ァミノ一 2,3 ジメチル 2— (3 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ル)グァ 二ジンヨウ化水素酸塩の合成 The title compound (16 g) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1 using the compound (10 g) obtained in Step 1 and methyl iodide (3.2 ml). <Step 3> Synthesis of 1-amino-1,2,3 dimethyl 2- (3 black mouth 4 hydroxyphenol) guanidin hydroiodide
工程 2で得られた化合物(16g)およびヒドラジン一水和物(2. lml)を用い、実施例 1の工程 3と同様にして、標記化合物(14g)が得られた。 The title compound (14g) was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 1 using the compound (16g) obtained in Step 2 and hydrazine monohydrate (2.lml).
く工程 4> 3— [N— (3—クロ口一 4—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— ( Process 4> 3— [N— (3—Black 1-hydroxyphenol) N-Methylamino] — 5— (
2 メトキシフエ-ル) 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 2 Methoxyphenol) 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole
工程 3で得られた化合物(0. 20g)および 2—メトキシ安息香酸(94mg)を用い、実 施例 1の工程 4と同様にして、標記化合物(26mg)が得られた。 Using the compound (0.20 g) obtained in Step 3 and 2-methoxybenzoic acid (94 mg), the title compound (26 mg) was obtained in the same manner as in Step 4 of Example 1.
実施例 336の工程 3で得られたィ匕合物および対応するカルボン酸を用い、実施例 1の工程 4と同様にして下記化合物を合成した。 The following compounds were synthesized in the same manner as in Step 4 of Example 1, using the compound obtained in Step 3 of Example 336 and the corresponding carboxylic acid.
[0392] (実施例 337) [0392] (Example 337)
3— [N— (3—クロ口一 4—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]—4—メチル 5 - [2- (トリフルォロメチル)フエ-ル]—4H— 1,2,4 トリァゾール 3— [N— (3-Dichloro 4-hydroxyphenol) N-Methylamino] —4-Methyl 5- [2- (trifluoromethyl) phenol] —4H— 1,2,4 Triazole
(実施例 338) (Example 338)
3— [N— (3—クロ口一 4—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— [4—ヒドロキ シ一 2 (トリフルォロメチル)フエ-ル] - 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 3— [N— (3—Black 1-hydroxyphenol) N-Methylamino] — 5— [4-Hydroxyl 2 (trifluoromethyl) phenol]-4 Methyl 4H— 1, 2 , 4 Triazole
[0393] (実施例 339) [0393] (Example 339)
3- (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ノレ) 5— [N— (3 クロ口一 4 ヒドロキシフエ -ル) N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール 3- (2 Black and 4-hydroxyphenol) 5— [N— (3 Black and 4-hydroxyphenol) N Methylamino] 4 Methyl 4H— 1, 2,4 Triazole
(実施例 340) (Example 340)
3— [N— (3 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]— 5— [2— (ジメチ ルァミノ)フエ-ル]— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール 3— [N— (3-hydroxyphenol) N-methylamino] — 5— [2— (dimethylamino) phenol] — 4—methyl—4H— 1,2,4 triazole
[0394] (実施例 341) [0394] (Example 341)
3— [N— (3—クロ口一 4—ヒドロキシフエ-ル) N—メチルァミノ]—4—メチル 5 一(1ーメチルー 1一フエ-ルェチル)一 4H— 1,2,4 トリアゾール 3— [N— (3—Black 1-hydroxyphenol) N-Methylamino] —4-Methyl 5 1 (1-methyl-1 1-phenyl) 1 4H— 1,2,4 Triazole
(実施例 342) (Example 342)
3— [N— (3 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ノレ) N—メチルァミノ]— 5— [1— (4 ヒ ドロキシフエ-ル)— 1—メチルェチル]—4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール
[0395] (実施例 343) 3— [N— (3 Hydroxenoyl) N-Methylamino] — 5— [1— (4 Hydroxyphenol) — 1-Methylethyl] —4-Methyl-4H— 1,2,4 Triazole [0395] (Example 343)
3- (ァダマンタン一 1—ィル) 5— [N— (3 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ノレ) N— メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール 3- (adadamantane 1-yl) 5— [N— (3 black mouth 4 hydroxyphenol-N) N-methylamino] -4-methyl-4H— 1,2,4 triazole
実施例 336の工程 3で得られた化合物(0. 20g)およびァダマンタン 1ーィルカル ボ-ルクロリド (0. 12g)を用い、実施例 226と同様にして、標記化合物(7. 3mg)が 得られた。 Using the compound (0.20 g) obtained in Step 3 of Example 336 and adamantane 1-yl chloride (0.12 g), the title compound (7.3 mg) was obtained in the same manner as in Example 226. .
上記の実施例で得られた本発明化合物の構造を表 3に示す。また、実施例化合物 およびその中間体の物性データを表 4に示す。なお、表 4において、「実施例番号 1 —1」とあるのは、「実施例 1の工程 1」により得られた化合物を意味する。各実施例に おいて、例えば工程 1、工程 2とあるものにおいては、工程 1の産物は工程 2の原料で あり、式 (I)の化合物には含まれな 、ことを注記しておく。 The structures of the compounds of the present invention obtained in the above examples are shown in Table 3. In addition, Table 4 shows physical property data of the Example compounds and intermediates thereof. In Table 4, “Example No. 1-1” means the compound obtained by “Step 1 of Example 1”. It should be noted that in each example, for example, step 1 and step 2, the product of step 1 is the raw material of step 2 and is not included in the compound of formula (I).
[0396] 核磁気共鳴スペクトル(NMR)の測定には、 JEOL JNM— EX270 (日本電子(株 )製)また ¾JEOL JNM— LA300 (日本電子 (株)製)を用い、 TMS (テトラメチルシ ラン)を内部標準として δ (ppm)で表示した。 NMRスペクトルデータ中に *印がつ いているものは、 JEOL JNM— EX270 (日本電子 (株)製)で測定したデータであり 、無 、ものは、 JEOL JNM— LA300 (日本電子 (株)製)で測定したデータである。 液体クロマトグラフィー Z質量分析スペクトル(LCZMS)の測定には FractionLynx— MSシステム(Waters製)を用い、カラム: SunFire— C18 (4.6 X 50mm; Waters製)、 温度:室温、流速: 3.0mlZ分、溶出溶媒:(A) 0.05%酢酸水溶液、(B)ァセトニトリ ル、データ中に #印がついているものは、勾配: 0分 90%AZB→5分 10%AZB→7 分 10%AZB、無いものは、勾配: 0分 90%AZB→6分 50%AZB→9分 10%AZ Bの条件で測定した。 [0396] JEOL JNM—EX270 (manufactured by JEOL Ltd.) or ¾JEOL JNM—LA300 (manufactured by JEOL Ltd.) was used to measure the nuclear magnetic resonance spectrum (NMR), and TMS (tetramethylsilane) was used internally. It was displayed as δ (ppm) as a standard. In the NMR spectrum data, those marked with * are data measured with JEOL JNM—EX270 (manufactured by JEOL Ltd.). None, JEOL JNM—LA300 (manufactured by JEOL Ltd.) It is the data measured by. Liquid chromatography Z mass spectrometry (LCZMS) was measured using a FractionLynx—MS system (Waters), column: SunFire—C18 (4.6 X 50mm; Waters), temperature: room temperature, flow rate: 3.0 mlZ, elution Solvent: (A) 0.05% acetic acid aqueous solution, (B) acetonitrile, those marked with a # in the data are gradients: 0 minutes 90% AZB → 5 minutes 10% AZB → 7 minutes 10% AZB, none , Gradient: 0 min 90% AZB → 6 min 50% AZB → 9 min 10% AZ B
物性データは、最終ィ匕合物については主に質量分析スペクトルデータを記載し、 紙面の関係で一部の NMRデータは省略した。尚、省略した部分には「一」を付した For physical properties data, mass spectral data was mainly described for the final compound, and some NMR data was omitted due to space limitations. In addition, "1" was attached to the omitted part.
[0397] 表 3 [0397] Table 3
[表 3]
実施例 1 実施例 2 実施例 3 [Table 3] Example 1 Example 2 Example 3
、」。 Π , " Π
。 。 . .
実施例 4 Example 4
0 0
実施例 7 Example 7
。 》-» d . >> d
-。 か -. Or
実施例 10 実施例 11 実施例 12 Example 10 Example 11 Example 12
。 fi 1 ' か 実施例 15 . fi 1 'or Example 15
n 二。 n Second.
' か 'Or
実施例 18 Example 18
実施例 19 実施例 20 実施例 21 Example 19 Example 20 Example 21
- 01 '。 F -01 '. F
。か Λ 4]
. Or Λ 4]
実施例 a 実施例 実施例 Example a Example Example
0 N-N O Bか 0 NN OB
実施例 25 実施例 26 実施例 Example 25 Example 26 Example
N-N ' N-N N-N 'N-N
。か Λ 。 Λ 。 1 . Or Λ. Λ. 1
実施例 34 実施例 35 実施例 36 Example 34 Example 35 Example 36
実施例 ^ 実施例 41 実施例 Example ^ Example 41 Example
CI CI
-N ft -N ft
5]
Five]
実施例 43 実施例 。 Λ Λ 1 Example 43 Example. Λ Λ 1
実施例 58 実施例 59 実施例 60 Example 58 Example 59 Example 60
6]
6]
実施例 70 実施例 ρ 実施例 72 ヽ Example 70 Example ρ Example 72 ヽ
リか 。 へ 実施例 73 Is it? To Example 73
ヽ N-N r ヽN - N r
¾oか〗 ¾o or〗
実施例 76 実施例 " 実施例 78 Example 76 Example "Example 78
実施例 82 実施例 83 実施例 M l Example 82 Example 83 Example M l
Fか " 。" 。 F or "."
7]
7]
実施例 106 f 実施例 107 :;かExample 106 f Example 107:;
実施例 109 実施例 110 実施例 111 Example 109 Example 110 Example 111
0 " 、0 。 0 実施例 113 実施例 114 0 ", 0. 0 Example 113 Example 114
実施例 115 実施例 116 ^ 実施例 117 Example 115 Example 116 ^ Example 117
。 N-N Q . N-N Q
': H 、: I: Hか JN ^ I \ ': H, I: H or JN ^ I \
9]
9]
実施例 129 ^ 実施例 132 Example 129 ^ Example 132
。Ά . Ά
実施例 139 実施例 140 実施例 141 Example 139 Example 140 Example 141
。 ぶ 5 実施例 1« 実施例 144 . 5 Example 1 «Example 144
'。'.
実施例 1 実施例 ' ' Example 1 Example ''
10]
Ten]
実施例 実施例 149 実施例 150 Examples Example 149 Example 150
実施例 1 実施例 実施例
、 実施例 163 実施例 164 実施例 165
。か ^ ≠^ I 1 実施例 実施例 1 実施例 Example 1 Example Example Example 163 Example 164 Example 165 . ^ ≠ ^ I 1 Example Example 1 Example
実施例 実施例 185 実施例 Examples Example 185 Examples
¾ 。' 実施例 18フ ¾. '' Example 18
人か Person
12]
12]
表 13]
Table 13]
実施例 Example
。 .
実施例 実施例^ 実施例 Example Example ^ Example
表 14]
Table 14]
実施例 実施例 実施例 Examples Examples Examples Examples
t"" t ""
™Aか Λ ™ A or Λ
表 15]
Table 15]
実施例 Example
実施例 268 実施例 実施例 270 Example 268 Example Example 270
(¾ (¾
表 16]
Table 16]
実施例 Example
実施例 Example
H 、 。"H,. "
実施例 実施例 実施例 Examples Examples Examples Examples
- 〗 、 " が 。 - 〗 , " But .
実施例 Example
"。 、 ".
実施例 Example
„ 。Η „ Η
実施例 実施例 実施例 Examples Examples Examples Examples
。 »-N fi 。 ™-Ν . »-N fi. ™ -Ν
、^0 、 。 H 実施例 実施例 実施例 , ^ 0,. H Example Example Example
d n ft ^ Λ 。 H 表 17]
d n ft ^ Λ. H Table 17]
実施例 実施例 実施例 フ Example Example Example
"。 が: 0^ ". But: 0 ^
実施例 実施例 実施例 Examples Examples Examples Examples
。 θ N、 : 表 18]
. θ N ,: Table 18]
実施例 31 9 実施例 320 実施例 1 Example 31 9 Example 320 Example 1
実施例 334 実施例 335 実施例 入 ΛΝ '。 ふ Λ 。 H r ひ。1 、 Example 334 Example 335 Example In Λ Ν '. F Λ. H r hi. 1 ,
[表 19] [Table 19]
実施例 7 実施例 s 実施例 9 1 -1 L Cl 実施例 340 実施例 実施例 342 Example 7 Example s Example 9 1 - 1 L Cl Example 340 Example Example 342
c 実施例 ^3 c Example ^ 3
表 4
[表 20] Table 4 [Table 20]
[表 21]
3 ― 41 4 4.1 #4 ― 41 5 3.5#-1 ― 271 3.5#-2 ― 273 3.2#-3 ― 362 4.1 #6 ― 378 4.4#7 ― 378 4.5#8 ― 41 2 4.6#9 ― 41 2 4.6#0 ― 332 5.41 ― 360 4.3#2 ― 374 5.43 ― 390 4.94 ― 376 5.25 ― 404 6.66 ― 402 5.77 ― 375 4.98 ― 405 5.49 ― 348 3.8#0 ― 421 4.4#1 ― 422 3.7#2 ― 348 3.9#3 ― 420 4.5#4 ― 421 3.8#5 ― 382 4.1 #6 ― 454 4.5#7 ― 455 3.9#8 ― 382 4.0#9 ― 454 4.4#0 - 455 3.9# 22]
[Table 21] 3 ― 41 4 4.1 # 4 ― 41 5 3.5 # -1 ― 271 3.5 # -2 ― 273 3.2 # -3 ― 362 4.1 # 6 ― 378 4.4 # 7 ― 378 4.5 # 8 ― 41 2 4.6 # 9 ― 41 2 4.6 # 0 ― 332 5.41 ― 360 4.3 # 2 ― 374 5.43 ― 390 4.94 ― 376 5.25 ― 404 6.66 ― 402 5.77 ― 375 4.98 ― 405 5.49 ― 348 3.8 # 0 ― 421 4.4 # 1 ― 422 3.7 # 2 ― 348 3.9 # 3 ― 420 4.5 # 4 ― 421 3.8 # 5 ― 382 4.1 # 6 ― 454 4.5 # 7 ― 455 3.9 # 8 ― 382 4.0 # 9 ― 454 4.4 # 0-455 3.9 # 22]
77 ― 343 5.577 ― 343 5.5
78-1 ― 229 3.478-1 ― 229 3.4
78-2 ― 243 0.578-2 ― 243 0.5
78-3 ― 227 0.578-3 ― 227 0.5
78-4 ― 359 3.3#78-4 ― 359 3.3 #
DMSO - : 9.66 (1 H, S), 7.01 (2H, d, DMSO-: 9.66 (1 H, S), 7.01 (2H, d,
79-1 J=9Hz), 6.81 (2H, d, J=9Hz), 6.88-6.69 (1 H, ― ― m), 3.42 (3H, s), 2.80 (3H, d, J=4Hz) 79-1 J = 9Hz), 6.81 (2H, d, J = 9Hz), 6.88-6.69 (1 H, ― ― m), 3.42 (3H, s), 2.80 (3H, d, J = 4Hz)
DMSO - : 9.94 (1 H, S), 9.31 (1 H, S), 7.27 DMSO-: 9.94 (1 H, S), 9.31 (1 H, S), 7.27
79-2 (2 H, d, J=8Hz), 6.85 (2H, d, J=8Hz), 3.48 79-2 (2 H, d, J = 8Hz), 6.85 (2H, d, J = 8Hz), 3.48
(3 H, s), 3.07 (3H, s), 2.32 (3H, s) (3 H, s), 3.07 (3H, s), 2.32 (3H, s)
DMSO— : 7.02 (2H, d J=9 Hz), 6.79 (2H, d, DMSO—: 7.02 (2H, d J = 9 Hz), 6.79 (2H, d,
79-3 195 0.2 J=9Hz), 3.1 7 (3H, s), 2.37 (3H, s) 79-3 195 0.2 J = 9Hz), 3.1 7 (3H, s), 2.37 (3H, s)
79-4 ― 329 4.4 79-4 ― 329 4.4
80 ― 327 3.280 ― 327 3.2
81 ― 331 3.981 ― 331 3.9
82 ― 333 3.3#82 ― 333 3.3 #
DMSO : 10.1 8 (1 H, s), 7.20 (1 H, d, J=9, DMSO: 10.1 8 (1 H, s), 7.20 (1 H, d, J = 9,
1 1 Hz), 7.08-6.90 (1 H, m), 6.75 (1 H, dd, J=3, 1 1 Hz), 7.08-6.90 (1 H, m), 6.75 (1 H, dd, J = 3,
83-1 ― - 8Hz), 6.65 (1 H, ddd, J=3, 4, 9Hz), 3.42 (3H, 83-1 ―-8Hz), 6.65 (1 H, ddd, J = 3, 4, 9 Hz), 3.42 (3H,
s), 2.81 (3H, d J=4Hz) s), 2.81 (3H, d J = 4Hz)
DMSO- : 10.45 (1 H, s), 9.40 (1 H, br.s), DMSO-: 10.45 (1 H, s), 9.40 (1 H, br.s),
7.31 (1 H, dd, J=9, 1 1 Hz), 7.04 (1 H, dd, J=3, 7.31 (1 H, dd, J = 9, 1 1 Hz), 7.04 (1 H, dd, J = 3,
83-2 83-2
8Hz), 7.00-6.85 (1 H, m), 3.49 (3H, s), 3.10 8Hz), 7.00-6.85 (1 H, m), 3.49 (3H, s), 3.10
(3 H, br.s), 2.38 (3H, br.s) (3 H, br.s), 2.38 (3H, br.s)
DMSO- : 7.22 (1 H, dd, J=9, 1 1 Hz), 6.77 DMSO-: 7.22 (1 H, dd, J = 9, 1 1 Hz), 6.77
83-3 (1 H, dd, J=3, 8Hz), 6.70-6.60 (1 H, m), 4.37 83-3 (1 H, dd, J = 3, 8Hz), 6.70-6.60 (1 H, m), 4.37
(1 H, br.s), 3.23 (3H, s), 2.44 (3H, s) ― ― (1 H, br.s), 3.23 (3H, s), 2.44 (3H, s) ― ―
83-4 ― 347 5.283-4 ― 347 5.2
84 ― 345 4.084 ― 345 4.0
85 ― 351 3.6#85 ― 351 3.6 #
86-1 ― 224 3.586-1 ― 224 3.5
86-2 ― 31 1 4.786-2 ― 31 1 4.7
87-1 ― 228 4.087-1 ― 228 4.0
87-2 ― 31 5 4.587-2 ― 31 5 4.5
88 ― 408 3.6#88 ― 408 3.6 #
89 ― 466 3.8#89 ― 466 3.8 #
DMSO- : 10.51 (1 H, s), 7.76-7.58 (3H, m), DMSO-: 10.51 (1 H, s), 7.76-7.58 (3H, m),
90 7.23-7.12 (2H, m), 6.91 -6.80 (2H, m), 3.34 444 3.8# (3 H, s), 3.1 7 (3H, s), 2.95 (3H, s) 90 7.23-7.12 (2H, m), 6.91 -6.80 (2H, m), 3.34 444 3.8 # (3 H, s), 3.17 (3H, s), 2.95 (3H, s)
91 ― 506 4.3# 91 ― 506 4.3 #
92 ― 451 2.3#92 ― 451 2.3 #
93 ― 493 3.0#93 ― 493 3.0 #
94 ― 507 2.3#94 ― 507 2.3 #
95 - 424 3.4# 24]
95-424 3.4 # 24]
96 ― 410 3.5#96 ― 410 3.5 #
97 ― 436 3.8#97 ― 436 3.8 #
98 ― 515 4.3#98 ― 515 4.3 #
99 ― 425 3.3#99 ― 425 3.3 #
100 ― 479 3.7#100 ― 479 3.7 #
101 ― 507 3.9#101 ― 507 3.9 #
102 ― 493 3.4#102 ― 493 3.4 #
103 ― 445 3.6#103 ― 445 3.6 #
104 ― 473 4.0#104 ― 473 4.0 #
105 ― 384 3.4#105 ― 384 3.4 #
106 ― 420 3.6#106 ― 420 3.6 #
107 ― 482 4.2#107 ― 482 4.2 #
108 ― 469 2.8#108 ― 469 2.8 #
109 ― 400 3.2#109 ― 400 3.2 #
110 ― 386 3.2#110 ― 386 3.2 #
111 ― 412 3.7#111 ― 412 3.7 #
112 ― 491 4.2#112 ― 491 4.2 #
113 ― 401 3.2#113 ― 401 3.2 #
114 ― 455 3.4#114 ― 455 3.4 #
115 ― 421 3.4#115 ― 421 3.4 #
116 ― 449 3.8#116 ― 449 3.8 #
117 ― 408 4.1 #117 ― 408 4.1 #
118 ― 378 3.5#118 ― 378 3.5 #
119 ― 420 3.5#119 ― 420 3.5 #
120 ― 450 4.1 #120 ― 450 4.1 #
121 ― 456 3.6#121 ― 456 3.6 #
122 ― 518 4.2#122 ― 518 4.2 #
123 ― 505 2.9#123 ― 505 2.9 #
124 ― 436 3.3#124 ― 436 3.3 #
125 ― 422 3.4#125 ― 422 3.4 #
[0419] [表 25] [0419] [Table 25]
[0420] [表 26]
156 ― 426 3.9#[0420] [Table 26] 156 ― 426 3.9 #
157 ― 429 3.7#157 ― 429 3.7 #
158 ― 505 4.4#158 ― 505 4.4 #
159 ― 415 3.4#159 ― 415 3.4 #
160 ― 469 3.6#160 ― 469 3.6 #
161 ― 435 3.6#161 ― 435 3.6 #
162 ― 463 4.0#162 ― 463 4.0 #
163 ― 426 4.2#163 ― 426 4.2 #
164 ― 402 4.1#164 ― 402 4.1 #
165 ― 396 3.7#165 ― 396 3.7 #
166 ― 438 3.6#166 ― 438 3.6 #
167 ― 468 4.2#167 ― 468 4.2 #
168 ― 474 3.8#168 ― 474 3.8 #
169 ― 536 4.3#169 ― 536 4.3 #
170 ― 523 3.0#170 ― 523 3.0 #
171 ― 454 3.4#171 ― 454 3.4 #
172 ― 440 3.6#172 ― 440 3.6 #
173 ― 466 3.8#173 ― 466 3.8 #
174 ― 469 3.7#174 ― 469 3.7 #
175 ― 455 3.4#175 ― 455 3.4 #
176 ― 509 3.7#176 ― 509 3.7 #
177 ― 475 3.6#177 ― 475 3.6 #
178 ― 503 4.0#178 ― 503 4.0 #
179 ― 372 3.3#179 ― 372 3.3 #
180 ― 414 3.5#180 ― 414 3.5 #
181 ― 444 4.0#181 ― 444 4.0 #
182 ― 450 3.6#182 ― 450 3.6 #
183 ― 512 4.1#183 ― 512 4.1 #
184 ― 499 2.9#184 ― 499 2.9 #
185 - 430 3.3# 27] 185-430 3.3 # 27]
186 ― 416 3.3# 186 ― 416 3.3 #
187 ― 442 3.7#187 ― 442 3.7 #
188 ― 445 3.5#188 ― 445 3.5 #
189 ― 431 3.2#189 ― 431 3.2 #
190 ― 485 3.5#190 ― 485 3.5 #
191 ― 451 3.4#191 ― 451 3.4 #
192 ― 479 3.8#192 ― 479 3.8 #
193 ― 429 4.5#193 ― 429 4.5 #
194 ― 376 4.0#194 ― 376 4.0 #
195 ― 436 4.1 #195 ― 436 4.1 #
196 ― 477 3.9#196 ― 477 3.9 #
197 ― 491 3.7#197 ― 491 3.7 #
198 ― 547 3.9#198 ― 547 3.9 #
199 ― 450 3.8#199 ― 450 3.8 #
200 ― 395 4.9#200 ― 395 4.9 #
201 ― 409 4.2#201 ― 409 4.2 #
202 ― 394 3.3#202 ― 394 3.3 #
203 ― 452 3.6#203 ― 452 3.6 #
204 ― 438 3.7#204 ― 438 3.7 #
205 ― 465 2.3#205 ― 465 2.3 #
206 ― 451 3.2#206 ― 451 3.2 #
207 ― 464 3.6#207 ― 464 3.6 #
208 ― 505 3.3#208 ― 505 3.3 #
209 ― 478 3.3#209 ― 478 3.3 #
210 ― 519 3.3#210 ― 519 3.3 #
211 ― 575 3.4#211 ― 575 3.4 #
212 ― 410 3.2#212 ― 410 3.2 #
213 ― 424 3.4#213 ― 424 3.4 #
214 ― 367 3.7#214 ― 367 3.7 #
215 - 341 3.4#
[0422] [表 28] 215-341 3.4 # [0422] [Table 28]
[0423] [表 29]
[0423] [Table 29]
243 ― 398 2.7#243 ― 398 2.7 #
244 ― 384 2.5#244 ― 384 2.5 #
245 ― 410 2.9#245 ― 410 2.9 #
246 ― 413 2.7#246 ― 413 2.7 #
247 ― 399 2.5#247 ― 399 2.5 #
DMSO- : 9.80 (1H, s), 9.27 (1H, S), 7.44- 7.08 (2H, m), 7.31 (1H, d J=8Hz), 6.88 (1H, DMSO-: 9.80 (1H, s), 9.27 (1H, S), 7.44- 7.08 (2H, m), 7.31 (1H, d J = 8Hz), 6.88 (1H,
248 d 2Hz), 6.82 (1H, dd, J=2, 8Hz), 6.78-6.68 419 2.7# (4H, m), 3.98 (2H, q, J=7Hz), 3.28 (3H, s), 248 d 2Hz), 6.82 (1H, dd, J = 2, 8Hz), 6.78-6.68 419 2.7 # (4H, m), 3.98 (2H, q, J = 7Hz), 3.28 (3H, s),
2.83 (3H, s), 1.24 (3H, t J=7Hz) 2.83 (3H, s), 1.24 (3H, t J = 7Hz)
249 ― 447 3.0# 249 ― 447 3.0 #
250 ― 330 2.7#250 ― 330 2.7 #
251 ― 358 3.4#251 ― 358 3.4 #
252 ― 372 2.8#252 ― 372 2.8 #
253 ― 402 3.3#253 ― 402 3.3 #
254 ― 408 2.9#254 ― 408 2.9 #
255 ― 470 3.5#255 ― 470 3.5 #
256 ― 457 2.2#256 ― 457 2.2 #
257 ― 388 2.5#257 ― 388 2.5 #
258 ― 374 2.7#258 ― 374 2.7 #
259 ― 400 3.0#259 ― 400 3.0 #
260 ― 403 2.8#260 ― 403 2.8 #
261 ― 389 2.5#261 ― 389 2.5 #
262 ― 409 2.6#262 ― 409 2.6 #
263 ― 437 3.1#263 ― 437 3.1 #
264 ― 412 3.8#264 ― 412 3.8 #
265 ― 388 3.6#265 ― 388 3.6 #
266 ― 378 3.6#266 ― 378 3.6 #
267 ― 329 3.2#267 ― 329 3.2 #
268 ― 367 3.5#268 ― 367 3.5 #
269 ― 383 3.3#269 ― 383 3.3 #
270 ― 349 3.1#270 ― 349 3.1 #
271 ― 342 3.5#271 ― 342 3.5 #
272 ― 341 3.6# 30] 272 ― 341 3.6 # 30]
273 ― 357 3.0# 273 ― 357 3.0 #
274 ― 357 3.8#274 ― 357 3.8 #
275 ― 382 3.2#275 ― 382 3.2 #
276 ― 410 3.9#276 ― 410 3.9 #
277 ― 424 3.2#277 ― 424 3.2 #
278 ― 454 3.7#278 ― 454 3.7 #
279 ― 460 3.3#279 ― 460 3.3 #
280 ― 522 3.9#280 ― 522 3.9 #
281 ― 467 1.9#281 ― 467 1.9 #
282 ― 509 2.9#282 ― 509 2.9 #
283 ― 440 3.0#283 ― 440 3.0 #
284 ― 426 3.1#284 ― 426 3.1 #
285 ― 452 3.4#285 ― 452 3.4 #
286 ― 455 3.2#286 ― 455 3.2 #
287 ― 441 2.9#287 ― 441 2.9 #
288 ― 461 3.1#288 ― 461 3.1 #
289 ― 358 2.8#289 ― 358 2.8 #
290 ― 386 3.5#290 ― 386 3.5 #
291 ― 400 3.0#291 ― 400 3.0 #
292 ― 430 3.5#292 ― 430 3.5 #
293 ― 436 3.1#293 ― 436 3.1 #
294 ― 498 3.7#294 ― 498 3.7 #
295 ― 485 2.5#295 ― 485 2.5 #
296 ― 416 2.8#296 ― 416 2.8 #
297 ― 402 2.8#297 ― 402 2.8 #
298 ― 428 3.3#298 ― 428 3.3 #
299 ― 431 3.0#299 ― 431 3.0 #
300 ― 507 3.7#300 ― 507 3.7 #
301 ― 417 2.8#301 ― 417 2.8 #
302 ― 437 3.0#
[0425] [表 31] 302 ― 437 3.0 # [0425] [Table 31]
[0426] [表 32] [0426] [Table 32]
330 ― 450 3.9# 330 ― 450 3.9 #
331 ― 436 3.2#331 ― 436 3.2 #
332 ― 463 2.3#332 ― 463 2.3 #
333 ― 422 3.3#333 ― 422 3.3 #
334 ― 448 3.6#334 ― 448 3.6 #
335 ― 451 335 ― 451
DMSO- : 10.41 (1 H, s), 7.28-7.19 (1 H, m), DMSO-: 10.41 (1 H, s), 7.28-7.19 (1 H, m),
336-1 7.1 0-6.90 (3H, m), 3.41 (3 H, s), 2.81 (3H, d, 336-1 7.1 0-6.90 (3H, m), 3.41 (3 H, s), 2.81 (3H, d,
J=4Hz) ― ― J = 4Hz) ― ―
DMSO- : 10.75 (1 H, s), 9.39 (1 H, br.s),DMSO-: 10.75 (1 H, s), 9.39 (1 H, br.s),
336-2 7.67-7.52 (1 H, m), 7.36-7.20 (1 H, m), 7.05 ― ― (1 H d, J=9Hz), 3.48 (3H, s), 3.10 (3H, br.s), 2.37 (3H, br.s) 336-2 7.67-7.52 (1 H, m), 7.36-7.20 (1 H, m), 7.05 ― ― (1 H d, J = 9 Hz), 3.48 (3H, s), 3.10 (3H, br.s ), 2.37 (3H, br.s)
DMSO- : 10.47 (1 H, s), 9.48 (1 H, br.s), DMSO-: 10.47 (1 H, s), 9.48 (1 H, br.s),
336-3 7.40-7.27 (1 H, m), 7.10-6.89 (2H, m), 4.87 336-3 7.40-7.27 (1 H, m), 7.10-6.89 (2H, m), 4.87
(2 H, br.s), 3.21 (3H, s), 2.30 (3H, s) ― ― (2 H, br.s), 3.21 (3H, s), 2.30 (3H, s) ― ―
336-4 ― 345 3.3#336-4 ― 345 3.3 #
337 ― 383 3.5#337 ― 383 3.5 #
338 ― 399 3.3#338 ― 399 3.3 #
339 ― 365 3.1 #339 ― 365 3.1 #
340 ― 358 3.5#340 ― 358 3.5 #
341 ― 357 3.6#341 ― 357 3.6 #
342 ― 373 3.0#342 ― 373 3.0 #
343 - 373 3.9#
[0427] また、以下に示す化合物も、前記実施例同様にして合成される。化合物は下記の U1〜U25と Z1〜Z102等の各々力も選ばれる基で任意に組み合わされて製造され うるが、特に表 5中に示される組合せが好ましい。ここで以下の表記において例えば343-373 3.9 # [0427] Further, the compounds shown below are also synthesized in the same manner as in the above Examples. The compounds can be produced by arbitrarily combining the following U1 to U25 and Z1 to Z102 groups, and the combinations shown in Table 5 are particularly preferred. Here, for example, in the following notation:
として表記の U1は 4 フルオロフヱ-ル基を、 Rとして表記の Z1はァダマンチル基を 表す。具体的に、 Compound NO. 4は、 Z13と U1との組み合わせで示される化合物 を、 NO. 395は、 Z13と U2との組み合わせで示される化合物を表す。各 Compound NOは、各実施例化合物番号に該当する。 U1 represented as 4 represents a fluorophenyl group, and Z1 represented as R represents an adamantyl group. Specifically, Compound NO. 4 represents a compound represented by a combination of Z13 and U1, and NO. 395 represents a compound represented by a combination of Z13 and U2. Each Compound NO corresponds to each Example compound number.
[0429] [化 94] [0429] [Chemical 94]
U24 U25
[0430] [化 95] U24 U25 [0430] [Chemical 95]
R: R:
Z10 Z11 Z12 Z10 Z11 Z12
[0431] [化 96] [0431] [Chem 96]
H3C〇 H3C〇 〇 H3C〇 〇H 3 C_〇 H 3 C_〇 〇 H 3 C_〇 〇
c\-\2 ;2H5 c \-\ 2 ; 2 H 5
-NH, -NH - NH-NH, -NH-NH
Z13 Z14 Z15Z13 Z14 Z15
H3CO 〇 H3CO 〇 H3CO 〇H 3 CO ○ H 3 CO ○ H 3 CO ○
DCH3 KDC2H5 NH〇CH3 -NH -NH -NHDCH 3 KDC 2 H 5 NH〇CH 3 -NH -NH -NH
Z16 Z17 Z18Z16 Z17 Z18
H3CO 〇 CI. CI. 〇 H3CO 〇 CI. CI. 〇
NH〇C2H5 CH-,NH〇C 2 H 5 CH-,
- NH -NH, -NH-NH -NH, -NH
Z19 Z20 Z21Z19 Z20 Z21
CI, 〇 CI. 〇 CI, 〇CI, 〇 CI. 〇 CI, 〇
^C2H5 OCH-, OC2H5 -NH H -NH^ C 2 H 5 OCH-, OC 2 H 5 -NH H -NH
Z22 Z23 Z24Z22 Z23 Z24
CI, 〇 〇 F3C CI, 〇 〇 F 3 C
NH〇CH3 ト NH〇C2H, NH〇CH 3 to NH〇C 2 H,
-NH -NH - NH2 -NH -NH-NH 2
Z25 Σ26 Z27 Z25 Σ26 Z27
Z28 Σ29 Z30 Z28 Σ29 Z30
F3C F3C q F 3 CF 3 C q
N C2H5 NHOCH. NH C2H, - NH -NH NH c NC 2 H 5 NHOCH.NH C 2 H,-NH -NH NH c
Z31 Z32 Z33 Z31 Z32 Z33
H3CO H5C2- H5C2-0 H 3 CO H 5 C 2 -H 5 C 2 -0
-NH, -NH -NH, -NH
Z34 Z35 Z36 Z34 Z35 Z36
H5C2O -1ο¾Η5 H5c2-q q H5C2-O H5C2O -1 ο¾Η5 H 5 c 2 -qq H 5 C 2 -O
、 . NHOH 5 2 NHOCH3 NHOH 5 2 NHOCH 3
Z37 Z38 Z39 Z37 Z38 Z39
H5c2- 、 ¾°NH2 2— さ- N(CH3)2 H 5 c 2- , ¾ ° NH 2 2 — Sa-N (CH 3 ) 2
Σ40 Z41 Z42 Σ40 Z41 Z42
Z49 Z50 Z51 Z49 Z50 Z51
[化 98]
[Chemical 98]
H5C2-O H5C2-〇、 〇H 5 C 2 -OH 5 C 2 -〇, 〇
〇 〇 〇 〇
Λ 飞 。 Λ 飞.
ΗΝΌΗ HN-OCH3 」 H3 ΗΝΌΗ HN-OCH 3 '' H 3
Z52 Z53 Z54 Z52 Z53 Z54
Z61 Z62 Z63 Z61 Z62 Z63
CI. CI, 〇 CI. CI. CI, 〇 CI.
-NH OH - N 〇 Z64 Z65 Z66 -NH OH-N ○ Z64 Z65 Z66
[化 99]
[Chemical 99]
[0435] [化 100] [0435] [Chemical 100]
Z100 Z101 Z102 Z100 Z101 Z102
[0436] 表 5 [0436] Table 5
[表 33]
compound [Table 33] compound
Ul U2 U3 U4 U5 U6 U7 U8 U9 No. Ul U2 U3 U4 U5 U6 U7 U8 U9 No.
Z 13 4 395 485 575 665 749 833 923 1005 Z 13 4 395 485 575 665 749 833 923 1005
Z 14 6 396 486 576 666 750 834 924 1006Z 14 6 396 486 576 666 750 834 924 1006
Z 15 344 397 487 577 667 751 835 925 1007Z 15 344 397 487 577 667 751 835 925 1007
Z 16 345 398 488 578 668 752 836 926 1008Z 16 345 398 488 578 668 752 836 926 1008
Z 17 12 399 489 579 669 753 837 927 1009Z 17 12 399 489 579 669 753 837 927 1009
Z 18 15 400 490 580 670 754 838 928 1010Z 18 15 400 490 580 670 754 838 928 1010
Z 19 346 401 491 581 671 755 839 929 101 1Z 19 346 401 491 581 671 755 839 929 101 1
Z20 30 402 492 582 39 42 840 930 1012Z20 30 402 492 582 39 42 840 930 1012
Z21 32 403 493 583 672 756 841 931 1013Z21 32 403 493 583 672 756 841 931 1013
Z22 347 404 494 584 673 757 842 932 1014Z22 347 404 494 584 673 757 842 932 1014
Z23 348 405 495 585 674 758 843 933 1015Z23 348 405 495 585 674 758 843 933 1015
Z24 35 406 496 586 40 43 844 934 1016Z24 35 406 496 586 40 43 844 934 1016
Z25 38 407 497 587 41 44 845 935 1017Z25 38 407 497 587 41 44 845 935 1017
Z26 349 408 498 588 675 759 846 936 1018Z26 349 408 498 588 675 759 846 936 1018
Z27 51 409 499 589 57 60 847 1 18 1019Z27 51 409 499 589 57 60 847 1 18 1019
Z28 88 410 500 590 676 760 848 1 19 1020Z28 88 410 500 590 676 760 848 1 19 1020
Z29 350 41 1 501 591 677 761 849 937 1021Z29 350 41 1 501 591 677 761 849 937 1021
Z30 351 412 502 592 678 762 850 938 1022Z30 351 412 502 592 678 762 850 938 1022
Z31 52 413 503 593 58 61 851 120 1023Z31 52 413 503 593 58 61 851 120 1023
Z32 53 414 504 594 59 62 852 127 1024Z32 53 414 504 594 59 62 852 127 1024
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Z57 368 439 529 619 703 787 877 963 1049 表 34]
Z57 368 439 529 619 703 787 877 963 1049 Table 34]
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Z57 1139 1217 1303 1393 1483 1573 1657 1733 表 36]
Z57 1139 1217 1303 1393 1483 1573 1657 1733 Table 36]
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compound Tl9lSO / .OOZdf / X3d S68880 / .00Z OAV compound
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Z20 250 1868 1970 304 2143 2244 2345 2443Z20 250 1868 1970 304 2143 2244 2345 2443
Z21 252 1869 1971 306 2144 2245 2346 2444Z21 252 1869 1971 306 2144 2245 2346 2444
Z22 1793 1870 1972 2071 2145 2246 2347 2445Z22 1793 1870 1972 2071 2145 2246 2347 2445
Z23 1794 1871 1973 2072 2146 2247 2348 2446Z23 1794 1871 1973 2072 2146 2247 2348 2446
Z24 253 1872 1974 307 2147 2248 2349 2447Z24 253 1872 1974 307 2147 2248 2349 2447
Z25 260 1873 1975 314 2148 2249 2350 2448Z25 260 1873 1975 314 2148 2249 2350 2448
Z26 1795 1874 1976 2073 2149 2250 2351 2449Z26 1795 1874 1976 2073 2149 2250 2351 2449
Z27 227 1875 1977 275 2150 2251 327 2450Z27 227 1875 1977 275 2150 2251 327 2450
Z28 229 1876 1978 277 2151 2252 329 2451Z28 229 1876 1978 277 2151 2252 329 2451
Z29 1796 1877 1979 2074 2152 2253 2352 2452Z29 1796 1877 1979 2074 2152 2253 2352 2452
Z30 1797 1878 1980 2075 2153 2254 2353 2453Z30 1797 1878 1980 2075 2153 2254 2353 2453
Z31 230 1879 1981 278 2154 2255 330 2454Z31 230 1879 1981 278 2154 2255 330 2454
Z32 235 1880 1982 286 2155 2256 335 2455Z32 235 1880 1982 286 2155 2256 335 2455
Z33 1798 1881 1983 2076 2156 2257 2354 2456Z33 1798 1881 1983 2076 2156 2257 2354 2456
Z34 79 1882 1984 83 2157 2258 2355 2457Z34 79 1882 1984 83 2157 2258 2355 2457
Z35 236 1883 1985 289 2158 2259 2356 2458Z35 236 1883 1985 289 2158 2259 2356 2458
Z36 238 1884 1986 291 2159 2260 2357 2459Z36 238 1884 1986 291 2159 2260 2357 2459
Z37 239 1885 1987 292 2160 2261 2358 2460Z37 239 1885 1987 292 2160 2261 2358 2460
Z38 247 1886 1988 301 2161 2262 2359 2461Z38 247 1886 1988 301 2161 2262 2359 2461
Z39 246 1887 1989 299 2162 2263 2360 2462Z39 246 1887 1989 299 2162 2263 2360 2462
Z 0 240 1888 1990 293 2163 2264 2361 2463 表 38]
Z 0 240 1888 1990 293 2163 2264 2361 2463 Table 38]
Z^Z 9Z Z £ZZZ Z\Z zsoz 0961 8Ϊ-8Ϊ Z 1I Z ^ Z 9Z Z £ ZZZ Z \ Z zsoz 0961 8Ϊ-8Ϊ Z 1I
VZ9Z ZZ Z ZZZ 1206 6t6T Ϊ0ΪΖ VZ9Z ZZ Z ZZZ 1206 6t6T Ϊ0ΪΖ
\Z Z ZZZ \z\z 0S0 Sf6T 9fS\ 00ΪΖ \ Z Z ZZZ \ z \ z 0S0 Sf6T 9fS \ 00ΪΖ
ZZ£Z 7 Ζ 0 に f Z in\ s 66ZZZ £ Z 7 Ζ 0 to f Z in \ s 66Z
\Z^Z Q\ Z Z7 Z ewz Sf Z 9Ϊ6Ϊ s\ 86Z Z£Z Sl Z \7 SllZ mz sm £m Z6Z\ Z ^ Z Q \ Z Z7 Z ewz Sf Z 9Ϊ6Ϊ s \ 86Z Z £ Z Sl Z \ 7 SllZ mz sm £ m Z6Z
6l Z Ll Z Z Z LUZ f6T zm 96Z6l Z Ll Z Z Z LUZ f6T zm 96Z
Sl^Z 9\ Z SIZZ 9Π" in\ 36ZSl ^ Z 9 \ Z SIZZ 9Π "in \ 36Z
L19Z LIZZ s noz on Ϊ6ΖL19Z LIZZ s noz on Ϊ6Ζ
9l£Z n z LV0Z 91 ?. z mi S6Z9l £ Z n z LV0Z 91? .Z mi S6Z
\ZZ 0f6T 8^81 Z6I f Z\ Z nzz zwz noz L S\ Ϊ6Ζ \ ZZ 0f6T 8 ^ 81 Z6I f Z \ Z nzz zwz noz L S \ Ϊ6Ζ
?.\£Z WfZ \\\z 9£Sl 06Z?. \ £ Z WfZ \\\ z 9 £ Sl 06Z
7A£Z \ Z ΫΛΫ,Ζ z\zz ons 6SZ7A £ Z \ Z ΫΛΫ, Ζ z \ zz ons 6SZ
\l^Z wzz 60に 8C0 9C6t s\ 88Z \£Z sots mz 01 Z8Z \ l ^ Z wzz 60 to 8C0 9C6t s \ 88Z \ £ Z sots mz 01 Z8Z
L Z zz ss 98Z L Z zz ss 98Z
S £Z 90fS s zz 6LZ 38ZS £ Z 90fS s zz 6LZ 38Z
LO Z Z LOZZ LSZ noz z dO^Z Z 9066 L0\Z 6^81 eszLO Z Z LOZZ LSZ noz z dO ^ Z Z 9066 L0 \ Z 6 ^ 81 esz
Z 901" οε6ϊ ZS ZSI £Z ZO Z ZZ Z LZSl Ϊ8Ζ Z 901 "οε6ϊ ZS ZSI £ Z ZO Z ZZ Z LZSl Ϊ8Ζ
n9lSO/.OOZdf/X3d 91-3 S68880/.00Z OAV
産業上の利用可能性 n9lSO / .OOZdf / X3d 91-3 S68880 / .00Z OAV Industrial applicability
本発明の化合物は優れた 11 — HSD1阻害活性を有し、糖尿病、肥満、インスリ ン抵抗性、高血圧、脂質代謝異常などの予防'治療剤等の医薬として有用である。
The compound of the present invention has an excellent 11-HSD1 inhibitory activity, and is useful as a pharmaceutical agent such as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, obesity, insulin resistance, hypertension, lipid metabolism abnormality and the like.
Claims
(式中、 (Where
Xは以下の置換基群から任意に選ばれ、 X is arbitrarily selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
XI)水酸基、 XI) hydroxyl group,
X2) C アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基、及びハロゲン原子、 X2) C alkoxy group, C alkyl group, trihalogenomethyl group, and halogen atom,
1〜6 1〜6 1-6 1-6
からなり、 Consists of
nは 1 3の整数を表し、 n represents an integer of 1 3
Rは、 Ra)、 Rb)、 Rc)、 Rd)力 選ばれ、それぞれ、 R is chosen as Ra), Rb), Rc), Rd) force,
Ra) Ra)
であり、 And
Ra)における Yは、以下の置換基群から選ばれ、 Y in Ra) is selected from the following substituent group:
当該置換基群は、水酸基、 C アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基 The substituent group includes a hydroxyl group, a C alkoxy group, a C alkyl group, and a trihalogenomethyl group.
1〜3 1〜3 1-3 1-3
、 C アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子 , C amino groups optionally substituted mono- or di-substituted by alkyl groups, halogen atoms
1〜3 1-3
、シァノ基、ニトロ基、 C アルキルカルボニルァミノ基、 C アルキルスルホニル基、 , Cyano group, nitro group, C alkylcarbonylamino group, C alkylsulfonyl group,
1〜3 1〜3 1-3 1-3
C アルキルチオ基、トリフルォロメトキシ基、及びアミノカルボニル基、からなり、 A C alkylthio group, a trifluoromethoxy group, and an aminocarbonyl group,
1〜3 1-3
zは以下の置換基群から選ばれ、 z is selected from the following substituent group:
当該置換基群は、 The substituent group is
Z1) Z1)
[化 3]
o [Chemical 3] o
又は Or
であり、 And
R1は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 1 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水素原子、 C アルキル基、及びフ -ル基、からなり、 Consisting of a hydrogen atom, a C alkyl group, and a full group,
1〜3 1-3
R2は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 2 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水素原子、及び C アルキル基、からなり、 A hydrogen atom and a C alkyl group,
1〜3 1-3
R3は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 3 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水素原子、 C アルコキシ C アルキル基、水酸基、 C アルコキシ基、 C アルキ Hydrogen atom, C alkoxy C alkyl group, hydroxyl group, C alkoxy group, C alkyl
1〜6 l〜t) 1〜6 1〜0 ル基、ヒドロキシ C アルキル基、フエ-ル基、脂環式炭化水素基、窒素原子上の水 1-6 l-t) 1-6 1-0 group, hydroxy C alkyl group, phenol group, alicyclic hydrocarbon group, water on nitrogen atom
1〜6 1-6
素原子が C アルキル基でモノ 若しくはジ 置換されて!/、てもよ!/、ァミノ C アル Elementary atoms are mono- or disubstituted with C alkyl groups! /, May! /, Amino C al
1〜6 1〜6 キル基、及びアミノカルボニル C アルキル基、 1 to 6 1 to 6 kill group, and aminocarbonyl C alkyl group,
1〜6 1-6
からなり、 Consists of
或いは R2及び R3が結合する窒素原子を含んで N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ 原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成し、当該脂環式複 素炭化水素基は更に以下の置換基群から任意に選ばれる基で 1 2個置換されて いてもよく、 Or a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S, including the nitrogen atom to which R 2 and R 3 are bonded, and The alicyclic complex hydrocarbon group may be further substituted with 12 groups arbitrarily selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水酸基、 C アルコキシ基、 C アルキル基、 C アルキルカルボニル基、 C アル Hydroxyl group, C alkoxy group, C alkyl group, C alkylcarbonyl group, C alkyl
1〜6 1〜6 1〜6 1〜6 キルカルボニルァミノ基、窒素原子を含んで、 N、 0、 S力 任意に選ばれるヘテロ原 子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成してもよいァミノカル
ボニル基、からなり、 1 to 6 1 to 6 1 to 6 1 to 6 Kill carbonylamino group, including nitrogen atom, N, 0, S force 1 to 2 heteroatoms selected arbitrarily 5 to 7-membered fat An aminocar which may form a cyclic heterohydrocarbon group A bonyl group,
Z2) Z2)
[化 5] [Chemical 5]
R2 R 2
であり、 And
R2は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 2 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
水素原子、及び C アルキル基、からなり、 A hydrogen atom and a C alkyl group,
1〜3 1-3
R4は以下の置換基群から選ばれる基であり、 R 4 is a group selected from the following substituent group,
当該置換基群は、 The substituent group is
C アルキル基、フ -ル基、脂環式炭化水素基、トリノ、ロゲノメチル基、及び C ァ C alkyl group, full group, alicyclic hydrocarbon group, torino, logenomethyl group, and C
1〜6 1〜6 ルキル基若しくはフエニル基から任意に選ばれる基で 1 2個置換されて 、てもよ ヽ アミノ基、力 選ばれる基であり、 1 to 6 1 to 6 substituted with 12 groups arbitrarily selected from an alkyl group or a phenyl group, may be an amino group, a group selected by force,
Z3)アミノ基であり、当該アミノ基の窒素原子上の水素原子は、 Z3) is an amino group, and the hydrogen atom on the nitrogen atom of the amino group is
C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、窒素 C alkyl group, hydroxy C alkyl group, C alkoxy C alkyl group, nitrogen
1〜6 l〜t) l〜o l〜o 1 ~ 6 l ~ t) l ~ o l ~ o
原子上の水素原子が C アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミ A hydrogen atom on the atom may be mono- or di-substituted with a C alkyl group.
1〜6 1-6
ノ C アルキル基、窒素原子上の水素原子が C アルキル基でモノー若しくはジー C alkyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is C alkyl group, mono or di
1〜6 1〜6 1-6 1-6
置換されていてもよいアミノカルボニル C アルキル基、フエ二ル基、フエニル C ァ Optionally substituted aminocarbonyl C alkyl group, phenyl group, phenyl C
1〜6 1〜6 ルキル基、及び脂環式炭化水素基、 1-6 1-6 alkyl groups, and alicyclic hydrocarbon groups,
から任意に選ばれる基で 1 2個置換されて 、てもよく、 May be substituted with 1 or 2 groups arbitrarily selected from
或いは当該アミノ基の窒素原子を含んで、 N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ原子 を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成していてもよぐ 当該脂環式複素炭化水素基は、以下力 任意に選ばれる基で 1 2個置換されてい てもよく、 Alternatively, it may form a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S, including the nitrogen atom of the amino group. The alicyclic heterohydrocarbon group may be substituted with 12 groups optionally selected from the following forces,
当該置換基群は、 The substituent group is
ォキソ基、 C アルキル基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルキルカルボ-ルァ Oxo group, C alkyl group, C alkyl carbo group, C alkyl carbo group
1〜! 丄〜 t) 1〜 1 ~!丄 ~ t) 1 ~
ミノ基、水酸基、窒素原子上の水素原子が c アルキル基でモノー若しくはジー置
換されていてもよいアミノ基、 C アルキルスルホ-ル基、 C アルキルスルホ -ルァThe hydrogen atom on the mino group, hydroxyl group, or nitrogen atom is a c alkyl group that is mono- or di-substituted. Optionally substituted amino group, C alkylsulfol group, C alkylsulfuryl group
1〜6 1〜6 1-6 1-6
ミノ基、 C アルコキシァミノカルボ-ル基、ァミノカルボニル基、窒素原子をを含ん Including mino group, C alkoxyaminocarbo group, aminocarbonyl group, nitrogen atom
1〜6 1-6
で、 N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複 素炭化水素基を形成して!/、るァミノカルボニル基、及び窒素原子上の水素原子が C To form a 5- to 7-membered alicyclic complex hydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S! /, An aminocarbonyl group, and a nitrogen atom The upper hydrogen atom is C
1 アルキル基でモノ―若しくはジ―置換されて 、るァミノカルボ-ル基、からなり、 1 consisting of a mono- or di-substituted alkyl group, an aminocarbol group,
〜6 ~ 6
Z4) Z4)
[化 6] [Chemical 6]
0 0
H H
であり、 R5は以下の置換基群から任意に選ばれ、 R 5 is arbitrarily selected from the following substituent group:
当該置換基群は、 The substituent group is
C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、窒素 C alkyl group, hydroxy C alkyl group, C alkoxy C alkyl group, nitrogen
1〜6 l〜t) l〜o l〜o 1 ~ 6 l ~ t) l ~ o l ~ o
原子上の水素原子が C アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミ A hydrogen atom on the atom may be mono- or di-substituted with a C alkyl group.
1〜6 1-6
ノカルボニル C アルキル基、フエニル C アルキル基、 N、 0、 Sから任意に選ばれ Selected from a non-carbonyl C alkyl group, a phenyl C alkyl group, N, 0, and S.
1〜6 1〜6 1-6 1-6
るへテロ原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基、 N、 0、 Sから任 意に選ばれるヘテロ原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基で置 換されている C アルキル基、 C アルキルカルボ-ルォキシ C アルキル基、フエ 5 to 7-membered fat containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from 5 to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon groups, N, 0, and S C alkyl group substituted with a cyclic heterohydrocarbon group, C alkylcarboxoxy C alkyl group, phenol
1〜! l〜t) 1〜6 1 ~! l ~ t) 1 ~ 6
-ル基、 C アルコキシ基、及び C アルコキシカルボ-ル C アルキル基、力 な Groups, C alkoxy groups, and C alkoxy carbo C alkyl groups,
1〜6 1〜6 1〜6 1-6 1-6 1-6
り、 The
Z5) Z5)
であり、 R°及び R7はそれぞれ独立して以下の置換基群カゝら任意に選ばれ、 当該置換基群は、 R ° and R 7 are each independently selected from the following substituent group, and the substituent group is:
水素原子、水酸基、 C アルコキシ基、 C アルコキシ基又は水酸基で置換されて Substituted with hydrogen atom, hydroxyl group, C alkoxy group, C alkoxy group or hydroxyl group
1〜6 1〜6 1-6 1-6
V、てもよ!/、ベンジルォキシ基、 C アルコキシ基又は水酸基で置換されて!/、てもよ!/ヽ V, may! /, Substituted with benzyloxy, C alkoxy or hydroxyl! /, May! / ヽ
1〜6 1-6
フエノキシ基、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アル
キル基、窒素原子上の水素原子が c アルキル基でモノー若しくはジー置換されて Phenoxy group, C alkyl group, Hydroxy C alkyl group, C Alkoxy C Al Kill group, hydrogen atom on nitrogen atom is mono- or disubstituted with c alkyl group
1〜6 1-6
いてもよいアミノ C アルキル基、窒素原子上の水素原子が C アルキル基でモノ Amino C alkyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is C alkyl group and mono
1〜6 1〜6 一若しくはジ一置換されて!/、てもよ!/、ァミノカルボニル C アルキル基、フエ二ル基、 1 to 6 1 to 6 mono- or di-substituted! /, May! /, Aminocarbonyl C alkyl group, phenyl group,
1〜6 1-6
及び脂環式炭化水素基、からなり、 And an alicyclic hydrocarbon group,
或いは R6及び R7が結合する窒素原子を含んで N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ 原子を 1〜2個含んでいる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成し、当該脂環式複 素炭化水素基は、水酸基、又は C アルコキシ基、で 1 2個置換されていてもよぐ Or a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0 and S, including the nitrogen atom to which R 6 and R 7 are bonded, and The alicyclic complex hydrocarbon group may be substituted with 12 hydroxyl groups or C alkoxy groups.
1〜6 1-6
Z6) Z6)
であり、 R8及び R ま水素原子又は C アルキル基であり、或いは当該 R°及び R'が結 R 8 and R are hydrogen atoms or C alkyl groups, or the R ° and R ′ are bonded.
1〜3 1-3
合する窒素原子を含んで N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ原子を 1〜2個含んで いる 5〜7員脂環式複素炭化水素基を形成していても良ぐ It may form a 5- to 7-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from N, 0, and S, including nitrogen atoms to be combined
当該脂環式複素環は更に水酸基、 C アルキル基、又は C アルコキシ基で 1 2 The alicyclic heterocycle is further a hydroxyl group, a C alkyl group, or a C alkoxy group.
1〜3 1〜3 1-3 1-3
個置換されていてもよぐ Can be replaced
Z7)水酸基、 Z7) hydroxyl group,
Z8) C アルコキシ基、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基、ハロゲン原子、シァノ Z8) C alkoxy group, C alkyl group, trihalogenomethyl group, halogen atom, cyano
1〜6 1〜6 1-6 1-6
基、及びニトロ基、 Group, and nitro group,
から選ばれる基であり、 A group selected from
ただし、 Z力 8)のとき、(X) nの少なくとも一つは XI)水酸基であり、 However, when Z force 8), at least one of (X) n is XI) hydroxyl group,
Rb) Rb)
又は Or
Rb)における R1Qは以下の置換基群から任意に選ばれ、 R 1Q in Rb) is arbitrarily selected from the following substituent group:
R1Qはァダマンチル基の 3位又は 4位のいずれかに結合し、 R 1Q is bonded to either the 3rd or 4th position of the adamantyl group,
当該置換基群は、 The substituent group is
ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボ- l t) l o Halogen atom, hydroxyl group, C alkyl group, C alkoxy group, C alkyl carbo-l t) l o
ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルコキシ C アルキル基、 C アルキル Group, C alkoxycarbonyl group, C alkoxy C alkyl group, C alkyl
1 1 6 1 6 1 6 スルホ-ル基、 C アルキルスルホ-ル C アルキル基、 C アルキル基で 1—2個 1 1 6 1 6 1 6 Sulfol group, C alkylsulfur C alkyl group, C alkyl group 1-2
1 1 6 1 6 1 1 6 1 6
置換されていてもよいァミノカルボ-ル基、水素原子、及びアミノ基、からなり、 当該アミノ基の窒素原子上の水素原子は、 It consists of an optionally substituted aminoamino group, a hydrogen atom, and an amino group, and the hydrogen atom on the nitrogen atom of the amino group is
C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、 C C alkyl group, hydroxy C alkyl group, C alkoxy C alkyl group, C
1 6 l t) l o l o t) アルコキシ基、窒素原子上の水素原子が c アルキル基でモノー若しくはジー置換 1 6 l t) l o l o t) Alkoxy group, hydrogen atom on nitrogen atom is mono- or disubstituted with c alkyl group
1 6 1 6
されていてもよいアミノ C アルキル基、ヒドロキシァミノカルボニル基、窒素原子上の Optionally on amino C alkyl group, hydroxyaminocarbonyl group, on nitrogen atom
1 6 1 6
水素原子が c アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミノカルボ Aminocarbons in which the hydrogen atom may be mono- or di-substituted with a c alkyl group
1 6 1 6
-ル基、ァミノカルボ-ル C アルキル基、窒素原子上の水素原子が C アルキル -Group, aminocarbole C alkyl group, hydrogen atom on nitrogen atom is C alkyl
1 6 1 6 1 6 1 6
基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミノスルホ -ル基、フエ-ル基、フエ ニル C アルキル基、及び脂環式炭化水素基、 An aminosulfol group, a phenyl group, a phenyl C alkyl group, and an alicyclic hydrocarbon group, which may be mono- or di-substituted by a group,
1 6 1 6
から任意に選ばれる基で 1 2個置換されて 、てもよく、 May be substituted with 1 or 2 groups arbitrarily selected from
ただし、 Rが Rb)のとき、(X)nの少なくとも は XI)水酸基であり、 Provided that when R is Rb), (X) n is at least XI) a hydroxyl group;
Rc) Rc)
であり、 And
Rc)における R11は以下の置換基群から任意に選ばれ、 R 11 in Rc) is arbitrarily selected from the following substituent group:
当該置換基群は、 The substituent group is
水酸基、 C アルコキシ基、ハロゲン原子、及び水素原子、からなり、 A hydroxyl group, a C alkoxy group, a halogen atom, and a hydrogen atom,
1 6 1 6
mは 1 2の整数を表し、 m represents an integer of 1 2
ただし、 Rが Rc)のとき、(X)n又は (Ru)mの少なくとも は水酸基であり、
Rd) Provided that when R is Rc), (X) n or (R u ) m is at least a hydroxyl group; Rd)
Rd)における Yは、 Ra)における Yの定義と同一であり、 Y in Rd) is the same as the definition of Y in Ra)
ただし、 Rが Rd)のとき、(X) nの少なくとも一つは XI)水酸基であり、 Provided that when R is Rd), at least one of (X) n is XI) a hydroxyl group,
また、(X) nで置換されたフエ-ル基力 4—ヒドロキシフエ-ル基、 3—ヒドロキシフエ(X) n-substituted phenyl group 4-hydroxyphenol group, 3-hydroxyphenol group
-ル基、 2 ヒドロキシフエ-ル基、 4 フルオロー 3 ヒドロキシフエ-ル基、 4 クロ 口一 3—ヒドロキシフエ-ル基、 3—クロ口一 4—ヒドロキシフエ-ル基、 3—ヒドロキシ一-Hydroxyl group, 2-hydroxyphenyl group, 4-fluoro-3 hydroxyphenyl group, 4-chlorophenol 3-hydroxyphenyl group, 3-chlorophenyl 4-hydroxyphenol group, 3-hydroxymonoyl
4 メチルフエ-ル基、 4ーヒドロキシ 3—メチルフエ-ル基のとき、 4 methylphenol group, 4-hydroxy 3-methylphenol group,
Rが 2—メチルフエ-ル基、 2—クロ口フエ-ル基、 2—メトキシフエ-ル基、若しくは 1 一(4 フルオロフェ-ル) 1 メチルェチル基、ではない。 R is not a 2-methylphenol group, a 2-chlorophenol group, a 2-methoxyphenyl group, or a 1 (4-fluorophenyl) 1 methylethyl group.
ただしィ匕学式中の「→」は結合手を表す。 ) However, “→” in the formula represents a bond. )
で示される化合物もしくはそれらの医薬用許容される塩、プロドラッグ又はそれらの溶 媒和物。
Or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvent thereof.
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