WO2007079736A1 - Method for producing dimethylaminoarglabin hydrochloride - Google Patents
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Definitions
- the innovation relates to a further embodiment and improvement of the production of dimethylaminoarglabin hydrochloride, as described, for example, in the patent DE 10 2004 037 002 "Process for the preparation of dimethylaminoarglabin hydrochloride" in the aerial parts of the plant Artemisia glabella kz. Et kirg.
- the innovation can generally be used for the precipitation of dimethylaminoarglabin hydrochloride from a solution of dimethylaminoarglabin, regardless of the manner in which the starting product dimethylaminoarglabin used for the precipitation is prepared.
- dimethylaminoarglabin hydrochloride from the above-ground parts of plants of Artemisia glabella kz. et kirg. after drying by air via the process steps purification of worthless substances, extraction, column chromatography, amination and hydrochloride formation by introducing gaseous HCl, for example according to DE 10 2004 037 002.
- the subject of DE 102004 037 002 is a process for the preparation of dimethylaminoarglabin hydrochloride from the above-ground parts of plants of Artemisia glabella kz. et kirg. after air drying, purification of worthless substances, extraction, column chromatography, amination and hydrochloride formation, characterized in that the amination and hydrochloride formation takes place successively in a reactor without intermediate isolation, such as evaporation, filtration or dewatering, with only a single solvent change.
- the extraction of the valuable substance arglabin by means of supercritical carbon dioxide, which was optionally improved by means of known modifiers in its extraction performance.
- the separation of lipophilic ingredient of the extract obtained is preferably carried out by dissolving it in aqueous organic solvents, in particular acetonitrile or alcohol, in a ratio of 1: 2 to 2: 1; wherein the liquid supernatant forms the starting material for the chromatography.
- chromatography of the liquid supernatant preferably follows as liquid / liquid partition chromatography or reverse phase HPLC with known regeneration of the stationary phase and acceptable organic / aqueous eluent.
- the valuable material is preferably extracted by noncancerogenic organic solvents, such as preferably aliphatic ethers, in particular t-butyl methyl ether, which are immiscible with the solvent of the recyclable fraction.
- noncancerogenic organic solvents such as preferably aliphatic ethers, in particular t-butyl methyl ether, which are immiscible with the solvent of the recyclable fraction.
- the extracted valuable material is preferably recrystallized with aliphatics, preferably n-hexane, and preferably derivatized with an amine component, preferably DIMCARB, in an organic polar solvent, preferably alcohols or acetonitrile, which eliminates water separation.
- the salt formation is carried out with dry gaseous hydrogen chloride and the resulting crystalline end product dimethylaminoarglabin hydrochloride is separated off.
- hydrochlorination by gaseous HCl to Dimethylaminoarglabin hydrochloride can lead to overdoses, shifts in pH and consequent side reactions on the backbone of the amine component.
- both the safety precautions for the handling, storage and processing of the excess gaseous HCl additional economic expenses but also the the remaining accident when handling gaseous HCl is a negative ecological aspect.
- Dimethylaminoarglabin The HCl used should lead to precipitation without overdosing and without side reactions on the backbone of the amine component.
- Hydrochloride is formed by HCl generated in the reaction solution.
- the HCl generated in the reaction solution is preferably generated from a carboxylic acid chloride and an alcohol. Dimethylaminoarglabin hydrochloride formation occurs when this mixture is combined with the t-butyl methyl ether solution of the amine component in equimolar dosage.
- carboxylic acid chloride acetyl chloride is preferably used, and methanol is preferably used as the alcohol.
- dimethylaminoarglabin is and is known to be
- Salt formation takes place by generating hydrogen chloride by means of a solution of acetyl chloride and methanol when the t-butyl methyl ether solution of the amine component is mixed in equimolar amounts with it, regardless of how the dimethylaminoarglabine itself is synthesized in advance or produced from natural sources has been.
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Abstract
The invention relates to an improved method for producing dimethylaminoarglabin hydrochloride which is used as a cancer therapy agent. Preferably, the above-ground plant parts of Artemisia glabella kz. et kirg. are air-dried, purified from useless substances, subjected to extraction, column chromatography and amination, thereby producing dimethylaminoarglabin hydrochloride. The aim of the invention is to improve hydrochloride formation by avoiding overdosages, pH shifts and resulting secondary reactions on the skeleton of the amino component. Another aim is to remove the ecological dangers and additional costs required for storing and handling gaseous HCl. For this purpose, the HCl required for the formation of hydrochloride originates from the reaction solution itself, which constitutes an improvement in relation to prior art processes where the HCl has to be added.
Description
Verfahren zur Herstellung von Dimethylaminoarglabin-HydrochloridProcess for the preparation of dimethylaminoarglabin hydrochloride
Die Neuerung bezieht sich auf eine weitere Ausgestaltung und Verbesserung der Herstellung von Dimethylaminoarglabin-Hydrochlorid, wie diese beispielsweise im Patent DE 10 2004 037 002 „Verfahren zur Herstellung von Dimethylaminoarglabin- Hydrochlorid" aus in den oberirdischen Teilen der Pflanze Artemisia glabella kz. et kirg. vorkommendem Arglabin beschrieben wurde. Die Neuerung ist aber generell für die Fällung von Dimethylaminoarglabin-Hydrochlorid aus einer Lösung von Dimethylaminoarglabin einsetzbar, unabhängig von der Art und Weise der Herstellung des zur Fällung eingesetzten Ausgangsproduktes Dimethylaminoarglabin.The innovation relates to a further embodiment and improvement of the production of dimethylaminoarglabin hydrochloride, as described, for example, in the patent DE 10 2004 037 002 "Process for the preparation of dimethylaminoarglabin hydrochloride" in the aerial parts of the plant Artemisia glabella kz. Et kirg. However, the innovation can generally be used for the precipitation of dimethylaminoarglabin hydrochloride from a solution of dimethylaminoarglabin, regardless of the manner in which the starting product dimethylaminoarglabin used for the precipitation is prepared.
Üblicherweise wird Dimethylaminoarglabin-Hydrochlorid aus den oberirdischen Pflanzenteilen von Artemisia glabella kz. et kirg. nach deren Lufttrocknung über die Verfahrensschritte Reinigung von wertlosen Substanzen, Extraktion, Säulenchromatographie, Aminierung und Hydrochloridbildung durch Einleiten von gasförmigen HCl hergestellt, wie beispielsweise nach DE 10 2004 037 002.Usually dimethylaminoarglabin hydrochloride from the above-ground parts of plants of Artemisia glabella kz. et kirg. after drying by air via the process steps purification of worthless substances, extraction, column chromatography, amination and hydrochloride formation by introducing gaseous HCl, for example according to DE 10 2004 037 002.
Gegenstand der DE 102004 037 002 ist ein Verfahren zur Herstellung von Dimethylaminoarglabin-Hydrochlorid aus den oberirdischen Pflanzenteilen von Artemisia glabella kz. et kirg. nach deren Lufttrocknung, Reinigung von wertlosen Substanzen, Extraktion, Säulenchromatographie, Aminierung und Hydrochloridbildung, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminierung und Hydrochloridbildung nacheinander in einem Reaktor ohne Zwischenisolierungen, wie Abdampfen, Filtrieren oder Entwässern, mit nur einmaligem Lösungsmittelwechsel erfolgt. Bevorzugt erfolgt die Extraktion des Wertstoffes Arglabin mittels superkritischem Kohlendioxid, dass ggf. mittels bekannter Modifikatoren in seiner Extraktionsleistung verbessert wurde.
Die Abtrennung lipophiler Inhaltsstoffes des gewonnenen Extraktes erfolgt bevorzugt durch Lösen desselben in wässrigen organischen Lösungsmitteln, insbesondere Acetonitril oder Alkohol, im Verhältnis 1:2 bis 2:1; wobei der flüssige Überstand das Ausgangsmaterial für die Chromatographie bildet. Nach dem Abtrennen der lipophilen Inhaltsstoffe folgt die Chromatographie des flüssigen Überstandes bevorzugt als Flüssig-/Flüssig-Verteilungschromatographie oder Reversphasen-HPLC mit bekannter Regenerierung der stationären Phase und unbedenklichem organisch/wässrigem Laufmittel ausgeführt. Aus der Wertstofffraktion der Chromatographie wird der Wertstoff vorzugsweise durch nichtcancerogene organische Lösungsmittel, wie bevorzugt aliphatische Äther, dabei insbesondere t-Butyl-methyl-Äther, die mit dem Lösungsmittel der Wertstofffraktion nicht mischbar sind, extrahiert. Der extrahierte Wertstoff wird bevorzugt mit Aliphaten, vorzugsweise n-Hexan, umkristallisiert und bevorzugt mit einer Aminkomponente, bevorzugt DIMCARB, in einem organischem polaren Lösungsmittel, bevorzugt Alkohole oder Acetonitril, derivatisiert, wodurch eine Wasserabtrennung entfällt.The subject of DE 102004 037 002 is a process for the preparation of dimethylaminoarglabin hydrochloride from the above-ground parts of plants of Artemisia glabella kz. et kirg. after air drying, purification of worthless substances, extraction, column chromatography, amination and hydrochloride formation, characterized in that the amination and hydrochloride formation takes place successively in a reactor without intermediate isolation, such as evaporation, filtration or dewatering, with only a single solvent change. Preferably, the extraction of the valuable substance arglabin by means of supercritical carbon dioxide, which was optionally improved by means of known modifiers in its extraction performance. The separation of lipophilic ingredient of the extract obtained is preferably carried out by dissolving it in aqueous organic solvents, in particular acetonitrile or alcohol, in a ratio of 1: 2 to 2: 1; wherein the liquid supernatant forms the starting material for the chromatography. After separation of the lipophilic ingredients, chromatography of the liquid supernatant preferably follows as liquid / liquid partition chromatography or reverse phase HPLC with known regeneration of the stationary phase and acceptable organic / aqueous eluent. From the recyclable fraction of the chromatography, the valuable material is preferably extracted by noncancerogenic organic solvents, such as preferably aliphatic ethers, in particular t-butyl methyl ether, which are immiscible with the solvent of the recyclable fraction. The extracted valuable material is preferably recrystallized with aliphatics, preferably n-hexane, and preferably derivatized with an amine component, preferably DIMCARB, in an organic polar solvent, preferably alcohols or acetonitrile, which eliminates water separation.
Nach Abtrennen des Lösungsmittels und verbliebenen Spuren der Aminkomponente und erneutem Lösen in vorzugsweise Äthylacetet oder t-Butyl-methyl-Äther erfolgt die Salzbildung mit trockenem gasförmigen Chlorwasserstoff und das angefallene kristalline Endprodukt Dimethylaminoarglabin-Hydrochlorid wird abgetrennt.After removal of the solvent and remaining traces of the amine component and redissolving in preferably ethyl acetate or t-butyl methyl ether, the salt formation is carried out with dry gaseous hydrogen chloride and the resulting crystalline end product dimethylaminoarglabin hydrochloride is separated off.
Insbesondere die Hydrochlorierung durch gasförmiges HCl zum Dimethylaminoarglabin-Hydrochlorid kann zu Überdosierungen, Verschiebungen des pH-Wertes und dadurch bedingten Nebenreaktionen am Gerüst der Aminkomponente führen.In particular, the hydrochlorination by gaseous HCl to Dimethylaminoarglabin hydrochloride can lead to overdoses, shifts in pH and consequent side reactions on the backbone of the amine component.
Weiterhin sind für eine technische Anwendung sowohl die Sicherheitsvorkehrungen für den Umgang, die Lagerung und die Aufarbeitung des überschüssigen gasförmigen HCl zusätzliche wirtschaftliche Aufwendungen aber auch die
verbleibende Havariegefahr beim Umgang mit gasförmigen HCl -ist ein negativer ökologischer Aspekt.Furthermore, for a technical application, both the safety precautions for the handling, storage and processing of the excess gaseous HCl additional economic expenses but also the the remaining accident when handling gaseous HCl is a negative ecological aspect.
Aufgabe der Erfindung ist die Beseitigung dieser Nachteile bei der Fällung des Dimethylaminoarglabin-Hydrochlorid mittels HCl aus einer Lösung vonThe object of the invention is the elimination of these disadvantages in the precipitation of dimethylaminoarglabin hydrochloride by means of HCl from a solution of
Dimethylaminoarglabin. Das dabei eingesetzte HCl soll ohne Überdosierungen und ohne Nebenreaktionen am Gerüst der Aminkomponente zur Fällung führen.Dimethylaminoarglabin. The HCl used should lead to precipitation without overdosing and without side reactions on the backbone of the amine component.
Diese Aufgabe wird durch die Erfindung dadurch gelöst, dass die Hydrochloridbildu.ng des gelösten Dimethylaminoarglabin nicht durch Einleiten von gasförmigen HCl sondern durch in der Reaktionslösung generiertes HCl erfolgt.This object is achieved by the invention in that the hydrochloride formation of the dissolved dimethylaminoarglabin does not take place by introducing gaseous HCl but by HCl generated in the reaction solution.
Die mit der Erfindung erzielten Vorteile bestehen insbesondere darin, dass Überdosierungen des gasförmigen HCl vermieden werden und dass durch Verschiebungen des pH-Wertes bei diesen Überdosierungen bedingte ■ The advantages achieved by the invention are, in particular, that overdoses of the gaseous HCl are avoided and that caused by shifts in the pH at these overdoses ■
Nebenreaktionen am Gerüst der Aminkomponente ebenfalls vermieden werden. Weiterhin entfallen die Sicherheitsvorkehrungen für den Umgang und die Lagerung des gasförmigen HCl.Side reactions at the backbone of the amine component are also avoided. Furthermore, the safety precautions for handling and storage of gaseous HCl are eliminated.
Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen einzelner Verfahrensschritte der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.Further advantageous embodiments of individual method steps of the invention are specified in the subclaims.
Besonders bevorzugt erfolgt die Herstellung von Dimethyiaminoarglabin- Hydrochlorid aus den oberirdischen Pflanzenteilen von Artemisia glahella kz. et kirg. (wie oben beschrieben) gemäß DE 102004 037 002, wobei jedoch dieParticularly preferred is the preparation of Dimethyiaminoarglabin- hydrochloride from the aerial parts of plants of Artemisia glahella kz. et kirg. (as described above) according to DE 102004 037 002, but the
Hydrochloridbildung durch in der Reaktionslösung generiertes HCl erfolgt. Das in der Reaktionslösung generierte HCl wird vorzugsweise aus einem Carbonsäurechlord und einem Alkohol erzeugt. Die Dimethylaminoarglabin-Hydrochlorid-Bildung erfolgt,
wenn diese Mischung mit der t-Butyl-methyl-Äther-Lösung der Aminkomponente in äquimolarer Dosierung vereinigt wird. Als Carbonsäurechlorid wird bevorzugt Acetylchlorid und als Alkohol bevorzugt Methanol verwendet.Hydrochloride is formed by HCl generated in the reaction solution. The HCl generated in the reaction solution is preferably generated from a carboxylic acid chloride and an alcohol. Dimethylaminoarglabin hydrochloride formation occurs when this mixture is combined with the t-butyl methyl ether solution of the amine component in equimolar dosage. As the carboxylic acid chloride, acetyl chloride is preferably used, and methanol is preferably used as the alcohol.
Nachfolgend wird die Erfindung durch folgendes Ausführungsbeispiel erläutert, ohne die Erfindung auf dieses zu beschränken:In the following the invention is explained by the following embodiment, without limiting the invention to this:
Die Derivatisierung des Arglabin, gewonnen aus Naturstoffen oder synthetisiert, zumThe derivatization of arglabin, obtained from natural products or synthesized, for
Dimethylaminoarglabin erfolgt beispielsweise und bekanntermaßen nachFor example, dimethylaminoarglabin is and is known to be
DE 102004 037 002 in polaren Lösungsmitteln, wie Alkoholen oder Acetonitril mit dem Reagenz DIMCARB (Dimetylammoniumdimethylcarbamat). UnterDE 102004 037 002 in polar solvents, such as alcohols or acetonitrile with the reagent DIMCARB (Dimetylammoniumdimethylcarbamat). Under
Raumtemperatur erfolgt dabei in kürzester Zeit ein Umsatz zu Dimethylaminoargiabin von bis zu 98% mit hoher Reinheit. Nach Abtrennung des Lösungsmittels und von Spuren von DIMCARB und erneutem Lösen in vorzugsweise t-Butyl-methyl-Äther erfolgt die Salzbildung durch Erzeugen von Chlorwasserstoff mittels einer Lösung von Acetylchlorid und Methanol, wenn die t-Butyl-methyl-Äther-Lösung derRoom temperature takes place in a very short time a conversion to dimethylaminoargiabin of up to 98% with high purity. After removal of the solvent and traces of DIMCARB and redissolving in preferably t-butyl methyl ether, salt formation occurs by generating hydrogen chloride using a solution of acetyl chloride and methanol when the t-butyl methyl ether solution of the
Aminkomponente in äquimolarer Dosierung damit gemischt wird. Das Endprodukt Dimethylaminoarglabin-Hydrochlorid fällt sofort kristallin aus und wird abgetrennt und nochmals mittels vorzugsweise Äthylacetet umkristallisiert.Amine component in equimolar dosage is mixed with it. The final product dimethylaminoarglabin hydrochloride precipitates immediately from crystalline and is separated and recrystallized again by means of preferably ethyl acetate.
Dabei erfolgt die Salzbildung durch Erzeugen von Chlorwasserstoff mittels einer Lösung von Acetylchlorid und Methanol, wenn die t-Butyl-methyl-Äther-Lösung der Aminkomponente in äquimolarer Dosierung damit gemischt wird, unabhängig davon, wie das Dimethylaminoarglabin selbst vorher synthetisiert oder aus natürlichen Vorkommen erzeugt wurde.
Salt formation takes place by generating hydrogen chloride by means of a solution of acetyl chloride and methanol when the t-butyl methyl ether solution of the amine component is mixed in equimolar amounts with it, regardless of how the dimethylaminoarglabine itself is synthesized in advance or produced from natural sources has been.
Claims
1. Verfahren zur Herstellung von Dimethylaminoarglabin-Hydrochlorid aus einer Lösung von Dimethylaminoarglabin durch Hydrochloridbildung mittels Einwirken von .HCl, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrochloridbildung durch in der Reaktionslösung generiertes HCl erfolgt.1. A process for the preparation of dimethylaminoarglabin hydrochloride from a solution of dimethylaminoarglabin by hydrochloride formation by the action of .HCl, characterized in that the hydrochloride formation is carried out by HCl generated in the reaction solution.
2. Verfahren zur Herstellung von Dimethylaminoarglabin-Hydrochlorid nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass bevorzugt die Lösung von Dimethylaminoarglabin aus den oberirdischen Pflanzenteilen von Artemisia glahella kz. et kirg. nach deren Lufttrocknung mit den bekannten Verfahrensschritten Reinigung von wertlosen Substanzen, Extraktion, Säulenchromatographie und Aminierung erzeugt wurde und die Hydrochloridbildung durch in der Reaktionslösung generiertes HCl erfolgt.2. A process for the preparation of dimethylaminoarglabin hydrochloride according to claim 1, characterized in that preferably the solution of dimethylaminoarglabin from the above-ground parts of plants of Artemisia glahella kz. et kirg. after the air drying with the known process steps purification of worthless substances, extraction, column chromatography and amination was generated and the hydrochloride formation is carried out by HCl generated in the reaction solution.
3. Verfahren zur Herstellung von Dimethylaminoarglabin-Hydrochlorid nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der Reaktionslösung generiertes HCl aus einem Carbonsäurechlorid und einem Alkohol erzeugt wird und die Dimethylaminoarglabin-Hydrochlorid-Bildung erfolgt, wenn diese Mischung mit der Lösung der Aminkomponente, bevorzugt der t-Butyl-methyl- Äther-Lösung der Aminkomponente, in äquimolarer Dosierung vereinigt wird.3. Process for the preparation of dimethylaminoarglabin hydrochloride according to claim 1 or 2, characterized in that HCl generated in the reaction solution is produced from a carboxylic acid chloride and an alcohol and the dimethylaminoarglabin hydrochloride formation takes place when this mixture with the solution of the amine component, preferably the t-butyl methyl ether solution of the amine component is combined in equimolar dosage.
4. Verfahren zur Herstellung von Dimethylaminoarglabin-Hydrochlorid nach Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, dass als Carbonsäurechlorid bevorzugt Acetylchlorid und als Alkohol bevorzugt Methanol verwendet wird. 4. A process for the preparation of dimethylaminoarglabin hydrochloride according to claim 3, characterized in that acetyl chloride is preferably used as the carboxylic acid chloride and methanol is preferably used as the alcohol.
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| US6693127B1 (en) * | 1997-07-03 | 2004-02-17 | Paracure, Inc. | Pharmaceutical compositions of arglabin and arglabin derivatives |
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2007
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