WO2007026773A1 - Medical diagnosis processor - Google Patents

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WO2007026773A1
WO2007026773A1 PCT/JP2006/317125 JP2006317125W WO2007026773A1 WO 2007026773 A1 WO2007026773 A1 WO 2007026773A1 JP 2006317125 W JP2006317125 W JP 2006317125W WO 2007026773 A1 WO2007026773 A1 WO 2007026773A1
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WO
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antibody titer
antibody
peptide
peptides
medical diagnostic
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/317125
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Kyogo Itoh
Nobukazu Komatsu
Shigeki Shichijo
Takashi Yanagawa
Kenta Murotani
Original Assignee
Kurume University
Japan Science And Technology Agency
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57438—Specifically defined cancers of liver, pancreas or kidney

Definitions

  • Non-patent document 5 "S inex (registered trademark) system", Hitachi Software Engineering Co., Ltd. [Search on August 23, 2005] Internet URL: http: ⁇ bio.hitachi-sk.co. Jp / luminex / inaex2.html> 0
  • the flow measurement is a method of quantifying an anti-peptide antibody by a fluorescently labeled antibody
  • the antibody titer is a unit representing the amount of antibody.
  • a computer readable recording medium is characterized in that the medical diagnostic processing program is recorded. Effect of the invention
  • FIG. 2 is a flowchart showing a learning process performed by the medical diagnostic processing device 10 of FIG.
  • the discriminant function of an ADDABOOD to discriminate diagnosis results for antibody titers to each of the above-mentioned peptides is calculated.
  • antibody titers to the above-mentioned peptides of the patient to be diagnosed are measured, and based on the above-mentioned measured antibody titers, the above-mentioned discriminative function of the above-mentioned calculated boost is determined.
  • the number is used to diagnose whether the patient to be diagnosed is a non-cancer patient who is a patient with knee cancer.
  • each of the above-mentioned peptides is a peptide fragment which is at least a part of the peptide and which comprises a predetermined amino acid.
  • the medical diagnostic processing system of the present embodiment can be broadly divided as shown in FIG.
  • the medical diagnostic processing apparatus 10 is
  • a communication interface 51 connected to the communication interface 2 of the antibody titer measuring device 1 and transmitting / receiving data to / from the communication interface 2;
  • the CRT display 43 is connected to a mouse 42 for inputting an instruction command, receives data and an instruction command input from the mouse 42, performs interface processing such as predetermined signal conversion, and the like. With a mouse interface 32 to transmit to
  • circuits 20-24, 31-34 and 51 are connected via a bus 30.
  • an antigenic peptide set has been selectively developed which has not only individual patterns but also disease characteristic patterns and enables analysis of cancer patients.
  • the antibody titer specifically, the fluorescence intensity
  • disease susceptibility analysis can be performed.
  • Example 2 selection of peptides in diagnosis of spleen cancer and measurement of antibody titer against peptide by measurement of anti-peptide antibody in Example 1 will be described, and in Example 2, statistical processing after measurement of antibody titer against peptide The method will be described. Further, in the third embodiment, a method of extracting an optimal discriminant function will be described.
  • Example 2 statistical analysis after completion of the measurement of peptide antibody titers in Example 2 will be described below.
  • Example 2 first, peptide selection was performed using a two-sample t-test.
  • the training data is the data obtained by natural log conversion of the 58 peptide antibody titers derived from PSCA measured for each patient and used as the training sample data, and the peptides that show differences in expression between the spleen cancer group and the non-cancer group are select.
  • the training sample data follows normal distribution in the spleen cancer group and the non-cancer group, respectively, it was tested by the two-sample t-test method. At this time, the number of tests increases because the hypothesis test is performed by the number of peptides, which causes a problem of test multiplicity.
  • antibody titers against a first peptide be X 1, X 2,..., X, and be a pair with a second peptide
  • X Y is defined as a product variable.
  • the significance of introducing this product variable is
  • the objective data are to capture the structure that the value of the correlation coefficient differs between the spleen cancer group and the non-cancer group.
  • the correlation coefficient between P is defined as p e, non kj «
  • peptide selection method a flow chart is shown! /,! / !, and the medical diagnostic processing apparatus 10 executes a processing program using an algorithm of the two-sample t-test method. And peptides with significant difference between spleen cancer patients and non-cancer patients can be automatically selected.
  • a two-sample t-test method is used in the present embodiment, the present invention is not limited to this, and other significance test methods such as non-parametric method may be used.
  • +1 is a spleen cancer person and -1 is a non-cancer person.
  • (peptide name) represents the amount of peptide expression in the ith case (specifically, the fluorescence intensity according to Example 1).
  • the random boost method is one of learning algorithm called ensemble learning.
  • a machine learning method that obtains final discriminant function by adding weighting coefficients to discriminant functions called many learners and adding them linearly. It is.
  • f be the learner (learner), and treat what has a functional form such as the following equation as f (generally called a stamp learner (stump learner)).
  • R represents a whole real number set
  • R 5 represents a 5 dimensional whole vector set having real numbers as components.
  • sign is a sign function.
  • stamp learners are a, b, k and
  • ⁇ (f) is a discriminant Discriminant function f is an index that measures the performance when discriminant of training data with a weighting factor using function f. Therefore, the discriminant function that minimizes this value changes as the weight coefficient of the training data changes, and the procedure using the adaptive algorithm using these symbols is as follows.
  • FIG. 2 is a flowchart showing learning processing executed by the medical diagnostic processing device 10 of FIG.
  • step S2 the maximum number of times of learning M is input using the keyboard 41.
  • step S3, 0 is substituted into FO (X) (the initial value of the judgment function of the boost) for all X ER 5 to initialize.
  • step S8 the reliability c of the learning function value fm (') is calculated using the following equation (19).
  • step S 9 the right side of the following equation is calculated, and the calculation result is set as the updated value F of the discriminant function of the adder boost.
  • step SIO the parameter m is incremented by 1.
  • step S12 the discriminant function F of the following formula obtained by the above learning processing by the following equation is output to the data memory 23 and stored.
  • step S 21 of FIG. 3 fluorescence intensity data Z derived from the anti-peptide antibody of an undiagnosed patient is received from antibody titer measuring device 1 and stored in data memory 23.
  • step S22 the discriminant function F ( ⁇ ) of the adder boost by M times of learning is used to
  • step S24 If YES, the process proceeds to step S24. If NO, the process proceeds to step S25. In step S24, after diagnosing a spleen cancer patient, the process proceeds to step S26. On the other hand, in step S25, it is diagnosed that the patient is not a spleen cancer, and the process proceeds to step S26. In step S26, the above diagnosis result is displayed on the CRT display 43 and printed out on the printer 44, and the diagnosis processing is finished.
  • Discrimination is made based on the experimental data (fluorescence intensity) of the diagnosis, and the reliability c, c, ⁇ ⁇ ⁇ , C for the discrimination result is linearly combined and added, and the diagnosis is performed with the code.
  • the cross-validation method CV is obtained as follows. Now, in the present example, 40 patients with spleen cancer, non cancer patients 29 There is learning data consisting of people. We deduct only one case from this data, use the remaining data to determine the decision function of the adder boost, and predict the excluded cases. All this data
  • E represents the number of cases in which a spleen cancer patient is misidentified as a non-cancerous person, and E represents a non-cancerous person.
  • the discriminant function of an adder boost can be generated by the learning process of FIG. 2 for the antibody titer data (fluorescence intensity) for each peptide, and that the goodness can be measured by the cross validation method CV.
  • the value of the cross-validation method CV differs between the discriminant function created with all five peptides as explanatory variables and the discriminant function created with two specific peptides as explanatory variables, and It is possible that the cross-validation method CV will be smaller.
  • the discriminant function of each candidate is created by combining all of the explanatory variables, and the cross-validation method value CV is obtained for each, and the value is minimized
  • the discriminant function of each candidate is created by combining all of the explanatory variables, and the cross-validation method value CV is obtained for each, and the value is minimized
  • step S 31 of FIG. 4 the maximum number of times of learning M is input using keyboard 41.
  • step S32 parameters p and j are initialized to 1.
  • step S37 while the process proceeds to step S38 when YES, the process returns to step S35 when NO.
  • step S 38 the minimum value among the M cross validation method CVs is set as CV.
  • C is the total number of combinations when selecting d medium powers p
  • step S40 while the process proceeds to step S41 when YES, the process returns to step S33 when NO.
  • the number of times of learning k (p) at that time is stored in the data memory 23 as k *.
  • step S45 the combination of the explanatory variables selected in step S44 above is used, using all the learning data.
  • Adder boost discriminant function F ( ⁇ ) that is trained k * times using the above learning process and used for diagnosis
  • the combination of the optimal explanatory variables when the product variable is not taken into consideration is the explanatory variables P, P, P, and P that give the minimum value 0.159 of the cross validation method value CV.
  • the minimum value of the cross validation method CV when using three explanatory variables and when using four explanatory variables is the same, but in this case the explanatory variables It is assumed that the smaller the number of is the better combination. From Table 39, it can be seen that the optimum combination of explanatory variables when the product variable is selected is the explanatory variables P4, P3 X P4 and P4 X P5, for which the cross validation value CV is 0.130. Thus, by putting the product variable into the explanatory variable, the value of the optimal cross-validation method CV is the minimum value of the cross-validation method CV when the product variable is not inserted 0.10 force et al. 0.10 130 J / J , I was able to drill S.
  • the cross-validation method is performed using at least one of the product variable of the antibody titer against each peptide and the antibody titer against each peptide as an explanatory variable.
  • the cross validation method value CV becomes the minimum value, and the misclassification rate and misdiagnosis rate are significantly reduced. It can be done.
  • the processing program data in FIGS. 2 to 5 are loaded and executed into the program memory 24 when stored and executed in the CD-ROM 45a, but the present invention is not limited to this. Alternatively, it may be stored in various recording media such as a recording medium of an optical disk such as a CD-R, a CD-RW, a DVD, and an MO, or a magneto-optical disk, or a recording medium of a magnetic disk such as a flexible disk. These recording media are computer readable recording media. Further, data of the processing program of FIGS. 2 to 5 may be stored in advance in the program memory 24 to execute the processing.
  • the medical diagnostic processing apparatus 10 is used for diagnosis of spleen cancer, but the present invention is not limited to this, and may be used for diagnosis of other cancers other than spleen cancer. it can.
  • the antibody titer of the anti-peptide antibody is determined by flowmetry (or fluorescent antibody method) among the immunostaining methods, but the present invention is not limited to this, and the ELISA method is used.
  • Enzyme antibody method such as (enzyme immobilization method), metal colloid method, RIA method (two antibody method) or the like may be used.
  • each of the above-mentioned each is processed using learning data including antibody titers to a plurality of peptides and actual diagnostic results.
  • the discriminant function of AddaBoost which determines the diagnostic result for antibody titer against the peptide, is calculated, the antibody titer of the patient to be diagnosed against each of the above peptides is measured, and based on the antibody titer measured above Using the function above It is diagnosed whether the patient to be diagnosed is a splenic cancer patient or a non-cancerous person. Therefore, it is possible to diagnose spleen cancer with extremely low misclassification rate and extremely simply as compared with the prior art.

Abstract

A medical diagnosis processor (10) calculates a discrimination function of AdaBoost for judging diagnosis results for the antibody titer for each peptide by using learning data including the antibody titer for a plurality of peptides and actual diagnosis results. Subsequently, the medical diagnosis processor (10) measures the antibody titer for each peptide of a patient under diagnosis and diagnoses whether the patient under diagnosis is a patient of pancreatic cancer or not based on the antibody titer thus measured and using a discrimination function of AdaBoost.

Description

明 細 書  Specification
医用診断処理装置  Medical diagnostic processing device
技術分野  Technical field
[0001] 本発明は、医用診断処理装置等に関し、特に、測定された複数のペプチドに対す る抗体価に基づいて、癌診断処理を実行するための医用診断処理装置及び医用診 断処理方法と、当該方法の処理を実行するためのプログラムと、当該プログラムを記 録した記録媒体とに関する。  The present invention relates to a medical diagnostic processing apparatus and the like, and in particular, a medical diagnostic processing apparatus and a medical diagnostic processing method for executing cancer diagnostic processing based on antibody titers to a plurality of measured peptides. The present invention relates to a program for executing the processing of the method, and a recording medium on which the program is recorded.
背景技術  Background art
[0002] 日本人の死因第一位は悪性新生物、すなわち「がん」である。「がん」の診断及び 治療について多くの研究が行われている。近年の医療技術の進歩には目を見張るも のがあるが、脾臓癌に関しては全世界において近年になっても、未だに革新的な診 断技術や治療法は発見されていない。脾臓癌は日本において年間 18000人以上の 患者が死亡しており、癌死の中でも 5番目に多い疾患である。医療技術の進歩により 各癌に対する治療成績は上がっているが、この点において重要な要因としては早期 発見によるものが大きいと考えられる。それには胃癌 ·肺癌検診の実施、肝癌に対し てはウィルス抗体価のチェックとフォローアップ、腫瘍マーカーでのスクリーニング、 C T、 MRI、エコーの精度向上などが挙げられる。脾臓癌においても同様に腫瘍マー カーのチェックによるスクリーニング、腹部エコー等が実施される力 早期の脾臓癌が 発見されることはほとんど無いに等しい。そこには脾臓という臓器の解剖学的位置関 係に因るものも大きぐまた現在一般的に使用されている腫瘍マーカーとしては CEA 、 CA19— 9、 Du— PAN— 2、 Span— I抗原、エラスターゼ I等が挙げられる力 特異 性'感度ともに高 、腫瘍マーカーが存在しな 、と 、う点もある。  The primary cause of death among Japanese is malignant neoplasms, or “cancers”. Many studies are being conducted on the diagnosis and treatment of “cancer”. Although advances in medical technology in recent years are remarkable, as for spleen cancer, innovative diagnostic techniques and treatments have not yet been discovered in recent years in the whole world. Spleen cancer kills more than 18,000 patients annually in Japan, and is the fifth most common cancer death. Although advances in medical technology have improved the treatment results for each cancer, it is thought that early detection is a major factor in this regard. These include gastric cancer and lung cancer screening, liver cancer check and follow-up of virus antibody titer, screening with tumor markers, CT, MRI, and improvement of echo accuracy. Also in spleen cancer, screening by checking tumor markers, abdominal echo, etc. force is carried out. It is almost the case that early spleen cancer is not found. Depending on the anatomical location of the organ spleen, there are also large tumor markers currently in common use: CEA, CA 19-9, Du-PAN-2, Span-I antigen, Elastase I, etc. have high force specificity, high sensitivity and no tumor marker.
[0003] 従って、脾臓癌は発見時にはほとんどの症例で臨床ステージが高いものが多ぐ手 術不可能な症例が多い。ステージ I期の手術症例では 5年生存率（survival rate) は 80%と言われている力 ステージ II期になると 5年生存率は 35%台まで下がり、手 術可能例であっても腫瘍径が 2cmを超えてしまうと 1年生存率が 10%台からそれ以 下にまで低下してしまう。脾臓癌の生存期間（survival period)の延長のためには、 何よりも腫瘍の早期発見が鍵となってくる。しかし、現段階では脾臓癌の早期発見は 困難を極めて 、る。理由としては前述のように解剖学的位置関係により物理的に探 索が困難な状況であり、また依然として脾臓癌特異的な腫瘍マーカーは発見されて は 、な 、。広く一般に使用されて 、る CA19— 9は脾臓癌での陽性率は 70 - 80%と も言われている力 その他の癌においても高値を示す広域的な腫瘍マーカーである ため、脾臓癌に対する特異性は低い。そして、考慮しておかなければならないのが L ewis陰性者 (Le (a-b-)型）は CA19 - 9の産生が認められな 、ため、この患者に おいてはスクリーニング不可能という点である。因みに日本人における Lewis式血液 型の頻度は Le (a— b—）型が 10%程度と言われている。もうひとつ汎用性の高い腫 瘍マーカーとしては CEAがある。 CEAは内胚芽由来組織の細胞内に存在しており、 普段は血中で認められることは無いが正常構造が破壊された場合に血中に遊離して くる。よってこれについても脾臓癌特異的という点では劣る（例えば、非特許文献 1参 照。）。 [0003] Therefore, there are many cases in which the clinical stage is high in most cases at the time of detection, and in many cases it is impossible to treat spleen cancer. The 5-year survival rate is estimated to be 80% in stage I surgery patients. The 5-year survival rate drops to around 35% in stage II stage, and even if surgery is possible, the tumor diameter If it exceeds 2 cm, the one-year survival rate will drop from 10% to less. To prolong the survival period of spleen cancer, Above all, early detection of the tumor is key. However, early detection of spleen cancer is extremely difficult at present. The reason is that, as described above, it is a situation where physical search is difficult due to anatomic positional relationship, and a spleen cancer specific tumor marker is still discovered. CA19-9, which is widely used in general, is a broad-spectrum tumor marker that shows a high positive rate in spleen cancer with a positive rate of 70 to 80%, and thus is specific to spleen cancer. Sex is low. And, it should be taken into consideration that Lewis-negative (Le (ab-) type) can not be screened in this patient because it does not produce CA 19-9. Incidentally, the frequency of Lewis blood type in Japanese is said to be about 10% of Le (ab-) type. Another versatile tumor marker is CEA. CEA is present in the cells of internal embryo-derived tissue, and is not normally found in the blood, but is released into the blood when the normal structure is destroyed. Therefore, this is also inferior in terms of spleen cancer specific (see, for example, Non-Patent Document 1).
[0004] 最近、マルチプレックス ·フローメトリー技術が急速に発展してきて、 1本のマイクロ チューブ又はマイクロプレートウエル中で多数の標的を素早く測定することができるよ うになつてきている（例えば、非特許文献 4参照。 ) 0これによつてマイクロチューブや マイクロプレートウエル中で複数種類のペプチドが測定でき、 1種類のペプチド抗体 しか測定できなかった ELISA法の改良がなされた。 [0004] Recently, multiplex flowmetry techniques have been rapidly developed to allow rapid measurement of multiple targets in a single microtube or microplate well (eg, non-patented) (Refer to the literature 4.) 0 This made it possible to measure multiple types of peptides in microtubes and microplate wells, and to improve the ELISA method in which only one type of peptide antibody could be measured.
[0005] 力かるマルチプレックス 'フローメトリーアツセィ技術を利用しているシステムとしては 蛍光フローメトリーシステム（一例として、 Luminex (登録商標）システム）が知られて いる（例えば、特許文献 2及び非特許文献 5参照。 ) 0この蛍光フローメトリーシステム は、 100種類のビーズが用意されていて、それぞれの色のビーズに個別の解析対象 物を固定することにより一度に 100種類を同時に解析できるようになつている。この蛍 光フローメトリーシステムは、免疫アツセィ、レセプターアツセィ、核酸アツセィ、酵素 アツセィによる解析をサポートすることができると言われている。 [0005] A fluorescence flow measurement system (as one example, a Luminex (registered trademark) system) is known as a system utilizing a powerful multiplex 'flow measurement technique (for example, Patent Document 2 and Non-patent Documents See Ref. 5. 0 ) This fluorescence flow measurement system has 100 types of beads, and it is possible to analyze 100 types at one time by immobilizing individual analysis objects on beads of each color. ing. The fluorescence flow measurement system is said to be able to support analysis by immunoassay, receptor assay, nucleic acid assay, and enzyme assay.
[0006] 本発明者らは、従来の ELISA法の欠点を解消するために、従来方法を鋭意検討し た結果、特許文献 2に示すように蛍光フローメトリーアツセィ法が従来の ELISA法の 欠点を解消でき、多数の検体を連続的にかつ少量の検体量で、かつ短時間に測定 することができることに着目し、この蛍光フローメトリーアツセィ法がペプチドワクチン に対する免疫応答をモニターするための新規なツールとして有効に且つ効率的に利 用できることの知見を得た。 As a result of intensive studies on the conventional method in order to eliminate the disadvantages of the conventional ELISA method, the inventors of the present invention have found that the fluorescence flow measurement method is a defect of the conventional ELISA method as shown in Patent Document 2. Can be eliminated, and a large number of samples can be measured continuously, in a small amount of sample, and in a short time We have found that this fluorescence flow assay method can be effectively and efficiently used as a novel tool to monitor the immune response to peptide vaccines.
[0007] また、従来の蛍光フローメトリーシステムは、担持体をエツペンドルフ（登録商標）チ ユーブのようなマイクロチューブ等内で遠心分離してビーズと反応液を分離して使う ため、膨大な回数の遠心分離による担持体と溶液の分離作業を繰り返さねばならず 、どうしても長時間の作業が必要になるものであった。蛍光フローメトリーシステムで 一度に 100種類を同時に解析することは可能である力 この 100種類のビーズに個 別の解析対象物を固定するための作業は一度ではできず、準備のために多くの作 業時間を割力なければならな力つた。しかも遠心分離機は、コスト面でも蛍光フローメ トリーシステムのコストのうち、かなりのウェイトを占めるものである。また、マイクロチュ ーブ等毎の温度、反応時間などの条件に差異が生じるため、調整したペプチド結合 ビーズの性質は安定したものとはなり難いものであった。  [0007] In addition, the conventional fluorescence flow measurement system separates the support from the beads and the reaction solution by centrifuging the support in a microtube such as Eppendorf (registered trademark) tube and the like, and therefore, a large number of times are required. It was necessary to repeat the separation operation of the carrier and the solution by centrifugation, which required a long operation. It is possible to analyze 100 kinds at the same time with the fluorescence flow measurement system. The work to fix individual analytes to these 100 kinds of beads can not be done at one time, and many works for preparation. I had to take up working time. In addition, the cost of the centrifuge is a considerable part of the cost of the fluorescence flow meter system. In addition, since the conditions such as temperature and reaction time for each microtube etc. are different, the properties of the prepared peptide-bound beads are unlikely to be stable.
[0008] さらに、蛍光フローメトリーアツセィ法でペプチド認識抗体の結合量と種類とを測定 したとき、実際にどのペプチドをワクチンの候補とする力、の判断を行うのは難しい。 すなわち、ペプチド認識抗体の結合量が検出できた場合に有効で効果的なワクチン と判断するのがー見良さそうだ力 臨床試験によれば必ずしも正しくない。そしてワク チン投与を繰り返したときに、ペプチド認識抗体の結合量は様々に変化するし、少な くとも有意な値を示すレベルを設定しないと、信用性に欠けるものとなる。  Furthermore, when the binding amount and type of the peptide-recognizing antibody are measured by the fluorescence flow assay method, it is difficult to judge which peptide actually becomes a candidate for a vaccine. That is, it can be determined that an effective and effective vaccine can be detected when the amount of binding of the peptide-recognizing antibody can be detected. And, when the administration of the vaccine is repeated, the binding amount of the peptide-recognizing antibody changes variously, and it becomes unreliable unless the level showing at least a significant value is set.
[0009] 以上の問題点を解決するために、本発明者らは、特許文献 5及び非特許文献 6〖こ おいて、以下の抗ペプチド抗体測定法を提案している。すなわち、相互に識別可能 で別種のペプチドが固相化された複数の担持体を同時調製処理で一括して調製し 、調製後の各担持体に検体を注 ヽで該検体に含まれるペプチド認識抗体をペプチド と特異的に反応させ、該反応でペプチドに結合したペプチド認識抗体に対してさた に二次抗体を結合するとともに、該二次抗体に標識を結合して、該標識の結合量の 測定と担持体の種類の識別を行!ヽ、ペプチド認識抗体の結合量と種類とを測定する 。これにより、一度に担持体を作製することができ、免疫応答を短時間でモニターす ることがでさる。 特許文献 1 :日本国特許公開 2002年 365286号公報。 In order to solve the above problems, the present inventors have proposed the following anti-peptide antibody measurement methods in Patent Document 5 and Non-patent Document 6 below. That is, a plurality of carriers which can be distinguished from each other and on which another type of peptide is immobilized are simultaneously prepared in a simultaneous preparation process, and a specimen is injected into each carrier after preparation. The antibody is reacted specifically with the peptide, and the secondary antibody is bound to the peptide-recognizing antibody bound to the peptide in the reaction, and a label is bound to the secondary antibody to bind the amount of the label. Measurement and identification of the type of carrier! Measure the binding amount and type of the peptide recognition antibody. In this way, carriers can be prepared at one time, and the immune response can be monitored in a short time. Patent document 1: Japanese patent publication 2002 365286 gazette.
特許文献 2 :日本国特許公開 2002年 311027号公報。 Patent document 2: Japanese patent publication 2002 311027 gazette.
特許文献 3 :日本国特許公開 2004年 298112号公報。 Patent document 3: Japanese patent publication 2004 298112 gazette.
特許文献 4 :日本国特許公開 2005年 080524号公報。 Patent document 4: Japanese patent publication 2005 080524 gazette.
特許文献 5 :日本国特許公開 2005年 099001号公報。 Patent Document 5: Japanese Patent Publication No. 2005-09001.
特許文献 6 :日本国特許公開 2005年 044330号公報。 Patent document 6: Japanese patent publication 2005 044330 gazette.
非特許文献 1 :国立癌センターホームページ，平成 17年 8月 23日検索，インターネッ 卜， ^ URL:nttp://www.ncc.go.jp/jp/ > o Non Patent Literature 1: National Cancer Center website, August 23, 2005 search, Internet 卜, ^ URL: nttp: //www.ncc.go.jp/jp/> o
非特 S干文献 2 : Damu Yang et ai" Identification of a gene coding for a protein proces sing shared tumor epitopes capaole of inducing HLA—A24— restricted cytotoxic T ly mphocytes in cancer patients Cancer Research, No. 59 pp. 4056-4063 August 1 999 Non-patent document 2: Damu Yang et ai "Identification of a gene coding for a protein process sharing shared tumor episodes capaole of inducing HLA-A24-restricted cytotoxic T lymphocytes in cancer patients Cancer Research, No. 59 pp. 4056-4063 August 1 999
非特言午文献 3 : Y. Miyagi et al" "Induction of cellular immune responses to tumor eel Is and peptides in colorectal cancer patients by vaccination with SART3 peptides Clinical Cancer Research, Vol. 7, pp. 3950 - 3952 December 2001 Non-Japanese Speech No.3: Y. Miyagi et al "Induction of cellular immune responses to tumor eel is and peptides in colored cancer patients by vaccination with patients with vaccination with SART3 peptidics Clinical Cancer Research, Vol. 7, pp. 3950-3952 December 2001
非特言午文献 4 : Richard T. Carson et al" "Simultaneous quantization of 15 cyto ines using a multiplexed flow cytometric assay", Journal of Immunological Methods, Vol. 227, Issues 1-2, pp.41-52, July 1999 Non-Speaking Meridian Literature 4: Richard T. Carson et al "Simultaneous quantification of 15 cyto ins using a multiplexed flow cytometric assay", Journal of Immunological Methods, Vol. 227, Issues 1-2, pp. 41-52, July 1999
非特許文献 5 :「し inex (登録商標）システム」、 日立ソフトウェアエンジニアリング株 式会社、 [平成 17年 8月 23日検索] インターネットく URL : http：〃 bio.hitachi- sk.co. jp/luminex/ inaex2.html > 0 Non-patent document 5: "S inex (registered trademark) system", Hitachi Software Engineering Co., Ltd. [Search on August 23, 2005] Internet URL: http: 〃 bio.hitachi-sk.co. Jp / luminex / inaex2.html> 0
非特 S干文献 6 : N. Komatsu et al" New multiplexed flow cytometric assay to measur e anti— peptide antibody: a novel toll for monitoring immune responses to peptides us ed for immunization Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation, Taylor and Francis Ltd., Vol. 46, No. 5 pp.535 - 546 October 2004 Non-patent document 6: N. Komatsu et al "New multiplexed flow cytometric assay to measur e anti- peptide antibody: a novel toll for monitoring immune responses to peptides us for immunization Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation, Taylors and Francis Ltd , Vol. 46, No. 5 pp. 535-546 October 2004
非特許文献 7 : Argani P. et al., "Discovery of new markers of cancer through serial a nalysis of gene expression: prostate stem cell antigen is overexpressed in pancreatic adenocarcinoma", Cancer Research, No. Dl , pp.4320— 4234 June 2001 非特許文献 8 : McCarthy DM et al., "Novel markers of pancreatic adenocarcinoma in fine-needle aspiration: mesothelin and prostate stem cell antigen laoeiing increases accuracy in cytologically borderline cases", Appl Immunohistochem Mol Morphol, V ol. 11, No. 3, pp. 238-243, September 2003。 Non-Patent Document 7: Argani P. et al., "Discovery of new markers of cancer through serial expression of gene expression: prostate stem cell antigen is overexpressed in pancreatic adenocarcinoma", Cancer Research, No. Dl, pp. 4320-4234 June 2001 Non-patent literature 8: McCarthy DM et al., "Novel markers of pancreatic adenocarcinoma in fine-needle aspiration: mesothelin and prostate stem cell antigen laoeiing inccuracies in cytologically borderline cases", Appl Immunohistol Mol. 3, pp. 238-243, September 2003.
非特許文献 9 : Cao D et al., Expression of novel markers of pancreatic ductal adeno carcinoma in pancreatic nonductal neoplasms: additional evidence of different geneti c pathways", Mod Pathol, Vol. 18, No. 6, pp. 752-761, June 2005。  Non-patent document 9: Cao D et al., Expression of novel markers of pancreatic ductal adenocarcinoma in pancreatic nonductal neoplasms: additional evidence of different genetic pathways ", Mod Pathol, Vol. 18, No. 6, pp. 752-761 , June 2005.
非特許文献 10 : Reiter RE, "Prostate stem cell antigen: a cell surface marker overex pressed in prostate cancer , Proceedings of National Academy science, U.S.A., Vol. 95, No. 4, pp.1735- 1740, February 1998。  Non-patent document 10: Reiter RE, "Prostate stem cell antigen: a cell surface marker overex pressed in prostate cancer, Proceedings of National Academy science, U.S.A., Vol. 95, No. 4, pp. 1735-1740, February 1998.
非特許文献 11 : Kiessling A et al., "Prostate stem cell antigen: Identification of immu nogenic peptides and assessment of reactive CD8+ T cells in prostate cancer patient s , International Journal of Cancer, Vol. 102, No. 4, pp.390— 397, December 2002。 非特許文献 12 : Sawabu N et al., "Serum tumor markers and molecular biological diag nosis in pancreatic cancer", Pancreas, Vol. 28, No. 3, pp. 263-267, April 2004。 非特許文献 13 :甘利俊一ほか， 「パターン認識と学習の統計学」，統計科学のフロン ティア 6,岩波書店， pp. 193 - 219, 2003年 4月 11日発行。  Non-patent document 11: Kiessling A et al., "Prostate stem cell antigen: Identification of immunological peptides and assessment of reactive CD8 + T cells in prostate cancer patients, International Journal of Cancer, Vol. 102, No. 4, pp. 390 — 397, December 2002. Non-patent document 12: Sawabu N et al., "Serum tumor markers and molecular biological diag nosis in pancreatic cancer", Pancreas, Vol. 28, No. 3, pp. 263-267, April 2004 Non-Patent Document 13: Shun-ichi Amari, et al., “Statistics of Pattern Recognition and Learning”, The Frontier of Statistical Science 6, Iwanami Shoten, pp. 193-219, published on April 11, 2003.
発明の開示  Disclosure of the invention
発明が解決しょうとする課題  Problem that invention tries to solve
[0011] 上述のように、本発明者らは、ペプチドに対する液性免疫 (抗体)の挙動を多チャン ネルで測定する技術を見出し、個人別に異なる免疫反応に基づくワクチン選択方法 を提案している。一方、前立腺癌細胞及び組織に発現が認められることで知られる前 立腺幹細胞抗原（Prostate Stem Cell Antigen (以下、 PSCAという。；)）力 近年、脾 臓癌にも発現していると言われている。し力しながら、 PSCAなどのペプチドに対する 抗体価に基づ!、て、脾臓癌の診断を行う診断装置や診断方法は!、まだ提案されて いない。 As described above, the present inventors have found a technique for measuring the behavior of humoral immunity (antibodies) against peptides in multiple channels, and have proposed a vaccine selection method based on different immune responses for each individual. . On the other hand, Prostate Stem Cell Antigen (hereinafter referred to as PSCA) power known to be recognized in expression in prostate cancer cells and tissues. In recent years, it is said that it is also expressed in spleen cancer. ing. However, based on antibody titers against peptides such as PSCA !, diagnostic devices and diagnostic methods for diagnosing spleen cancer have not been proposed yet.
[0012] 本発明の第 1の目的は以上の問題点を解決し、従来技術に比較して、極めて小さ い誤判別率で脾臓癌の診断を行うことができる医用診断処理装置及び医用診断処 理方法を提供することにある。 [0012] A first object of the present invention is a medical diagnostic processing apparatus and medical diagnostic processing apparatus which solves the above problems and can diagnose spleen cancer with an extremely small misclassification rate as compared with the prior art. To provide a method of
[0013] また、本発明の第 2の目的は、上記医用診断処理装置の処理を実行するための医 用診断処理プログラム及びそれを記録した記録媒体を提供することにある。  A second object of the present invention is to provide a medical diagnostic processing program for executing the processing of the medical diagnostic processing device and a recording medium having the medical diagnostic processing program recorded thereon.
課題を解決するための手段  Means to solve the problem
[0014] 第 1の発明に係る医用診断処理装置は、複数のペプチドに対する抗体価と実際の 診断結果とを含む学習データを用いて、上記各ペプチドに対する抗体価に対する診 断結果を判別するァダブーストの判別関数を計算する手段と、  The medical diagnostic processing device according to the first aspect of the present invention is an Ad-Boost system that discriminates the diagnosis result for antibody titer against each of the above-mentioned peptides using learning data including antibody titers against a plurality of peptides and actual diagnosis results. Means for calculating the discriminant function;
被診断患者の上記各ペプチドに対する抗体価を測定し、上記測定された抗体価に 基づいて、上記計算されたァダブーストの判別関数を用いて、上記被診断患者が膝 臓癌患者であるか、非癌者であるかを診断する手段とを備えたことを特徴とする。  The antibody titer against the above-mentioned peptides of the patient to be diagnosed is measured, and based on the antibody titer measured above, it is judged whether the patient to be diagnosed is a knee cancer patient or not using the discriminant function of the calculated Addaboost. And a means for diagnosing whether the subject is cancerous.
[0015] 上記医用診断処理装置において、上記判別関数を計算する手段は、上記各ぺプ チドに対する抗体価と、上記各ペプチドに対する抗体価の積変量の少なくとも一方を 説明変数として用いて、交差検証法値 CVが最小となるような複数の説明変数を選択 して、最適なァダブーストの判別関数を計算することを特徴とする。  [0015] In the medical diagnostic processing apparatus, the means for calculating the discriminant function uses at least one of a product variable of antibody titer against each peptide and antibody titer against each peptide as an explanatory variable to perform cross validation. It is characterized in that the discriminant function of the optimal boost is calculated by selecting a plurality of explanatory variables that minimize the CV.
[0016] また、上記医用診断処理装置において、上記抗体価を測定する手段は、フローメト リーを用いて抗体価を測定することを特徴とする。  [0016] In the medical diagnostic processing apparatus, the means for measuring the antibody titer is characterized by measuring the antibody titer using a flow meter.
[0017] さらに、上記医用診断処理装置において、上記フローメトリーは、蛍光標識抗体に よって抗ペプチド抗体の定量を行う方法であって、上記抗体価は抗体量を表す単位 であることを特徴とする。  Furthermore, in the above medical diagnostic processing apparatus, the flow measurement is a method of quantifying an anti-peptide antibody by a fluorescently labeled antibody, and the antibody titer is a unit representing the amount of antibody. .
[0018] またさらに、医用診断処理装置において、上記各ペプチドは、ペプチドの少なくとも 一部であり、所定のアミノ酸力もなるペプチド断片であることを特徴とする。  Still further, in the medical diagnostic processing device, each of the above-mentioned peptides is a peptide fragment which is at least a part of a peptide and which also has a predetermined amino acid power.
[0019] 第 2の発明に係る医用診断処理方法は、複数のペプチドに対する抗体価と実際の 診断結果とを含む学習データを用いて、上記各ペプチドに対する抗体価に対する診 断結果を判別するァダブーストの判別関数を計算するステップと、  [0019] The medical diagnostic processing method according to the second aspect of the present invention is an Ad-Boost method of determining diagnostic results for antibody titers to each of the above-mentioned peptides using learning data including antibody titers to a plurality of peptides and actual diagnostic results. Calculating the discriminant function;
被診断患者の上記各ペプチドに対する抗体価を測定し、上記測定された抗体価に 基づいて、上記計算されたァダブーストの判別関数を用いて、上記被診断患者が膝 臓癌患者である力 非癌者であるかを診断するステップとを含むことを特徴とする。  The antibody titer to each of the above peptides of the patient to be diagnosed is measured, and based on the antibody titer measured above, using the discriminant function of the above calculated Ad Boost, the above patient to be diagnosed is a patient with knee cancer. And diagnosing the person.
[0020] 上記医用診断処理方法において、上記判別関数を計算するステップは、上記各ぺ プチドに対する抗体価と、上記各ペプチドに対する抗体価の積変量の少なくとも一 方を説明変数として用いて、交差検証法値 CVが最小となるような複数の説明変数を 選択して、最適なァダブーストの判別関数を計算することを特徴とする。 [0020] In the medical diagnostic processing method, the step of calculating the discriminant function comprises the steps of: Using at least one of the product variables of antibody titer against peptide and antibody titer against each of the above peptides as an explanatory variable, a plurality of explanatory variables that minimize the cross-validation method value CV are selected, and an optimal adder boost is selected. It is characterized in that a discriminant function is calculated.
[0021] また、上記医用診断処理方法にお!、て、上記抗体価を測定するステップは、フロー メトリーを用いて抗体価を測定することを特徴とする。  Further, in the above medical diagnostic processing method, the step of measuring the antibody titer is characterized by measuring the antibody titer using flow measurement.
[0022] さらに、上記医用診断処理方法において、上記フローメトリーは、蛍光標識抗体に よって抗ペプチド抗体の定量を行う方法であって、上記抗体価は抗体量を表す単位 であることを特徴とする。 Furthermore, in the medical diagnostic processing method, the flowmetry is a method of quantifying an anti-peptide antibody by a fluorescently labeled antibody, and the antibody titer is a unit representing the amount of antibody. .
[0023] またさらに、上記医用診断処理方法にお!、て、上記各ペプチドは、ペプチドの少な くとも一部であり、所定のアミノ酸力もなるペプチド断片であることを特徴とする。 Still further, in the above-mentioned medical diagnostic processing method, each of the above-mentioned peptides is a peptide fragment which is at least a part of the peptide and also has a predetermined amino acid power.
[0024] 第 3の発明に係る医用診断処理プログラムは、上記医用診断処理方法の各ステツ プを含むことを特徴とする。 A medical diagnostic processing program according to a third invention is characterized by including each step of the above-mentioned medical diagnostic processing method.
[0025] 第 4の発明に係るコンピュータにより読み取り可能な記録媒体は、上記医用診断処 理プログラムを記録したことを特徴とする。 発明の効果 A computer readable recording medium according to the fourth invention is characterized in that the medical diagnostic processing program is recorded. Effect of the invention
[0026] 従って、本発明に係る医用診断処理装置又は医用診断処理方法によれば、複数 のペプチドに対する抗体価と実際の診断結果とを含む学習データを用いて、上記各 ペプチドに対する抗体価に対する診断結果を判別するァダブーストの判別関数を計 算し、被診断患者の上記各ペプチドに対する抗体価を測定し、上記測定された抗体 価に基づいて、上記計算されたァダブーストの判別関数を用いて、上記被診断患者 が脾臓癌患者であるか、非癌者であるかを診断する。それ故、従来技術に比較して、 極めて小さい誤判別率でかつ極めて簡便に脾臓癌の診断を行うことができる。  Therefore, according to the medical diagnostic processing apparatus or the medical diagnostic processing method of the present invention, using learning data including antibody titers to a plurality of peptides and actual diagnosis results, diagnosis for antibody titers to each of the above-mentioned peptides is performed. The discriminant function of AdaBoost which discriminates the result is calculated, the antibody titer to each of the above peptides of the patient to be diagnosed is measured, and the discriminant function of Adadaboost calculated as described above is used based on the antibody titre thus measured. It is diagnosed whether the patient to be diagnosed is a patient with spleen cancer or a non-cancerous person. Therefore, it is possible to diagnose spleen cancer with extremely low misclassification rate and extremely simply as compared to the prior art.
図面の簡単な説明  Brief description of the drawings
[0027] [図 1]本発明の一実施形態に係る、脾臓癌の診断を行う医用診断処理装置 10を含 む医用診断処理システムの構成を示すブロック図である。  FIG. 1 is a block diagram showing a configuration of a medical diagnostic processing system including a medical diagnostic processing apparatus 10 for diagnosing spleen cancer according to an embodiment of the present invention.
[図 2]図 1の医用診断処理装置 10によって実行される学習処理を示すフローチャート である。  FIG. 2 is a flowchart showing a learning process performed by the medical diagnostic processing device 10 of FIG.
[図 3]図 1の医用診断処理装置 10によって実行される診断処理を示すフローチャート である。 [FIG. 3] A flowchart showing a diagnostic process executed by the medical diagnostic processing apparatus 10 of FIG. It is.
圆 4]図 1の医用診断処理装置 10によって実行される最適判別関数抽出処理の第 1 の部分を示すフローチャートである。 [4] A flow chart showing a first part of the optimal discriminant function extraction process executed by the medical diagnostic processing apparatus 10 of FIG.
圆 5]図 1の医用診断処理装置 10によって実行される最適判別関数抽出処理の第 2 の部分を示すフローチャートである。 [5] A flow chart showing a second part of the optimal discriminant function extraction process executed by the medical diagnostic processing apparatus 10 of FIG.
符号の説明 Explanation of sign
1· ··抗体価測定装置、  1 · · · antibody titer measuring device,
2· ··通信インターフェース、  2 · · Communication interface,
10· 医用診断処理装置、  10 · Medical diagnostic processing equipment,
20· ••CPU,  20 ••• CPU,
21 · ••ROM,  21 · •• ROM,
22· ••RAM,  22 ••• RAM,
23· ··データメモリ、  23 · · Data memory,
24· · ·プログラムメモリ、  24 · · · Program memory,
30· "バス、  30 · "bus,
31 · "キーボードインターフェース、  31 · "Keyboard interface,
32· "マウスインターフェース、  32 · "mouse interface,
33· • ·ディスプレイインターフエ一 -ス、  33 · · · Display interface-
34· "プリンタインターフェース、  34 · "Printer interface,
35· ··ドライブ装置インターフエ - -ス、  35 · · · Drive device interface--,
41 · ··キーボード、  41 · · · keyboard,
42· "マウス、  42 · "mouse,
43· ••CRTディスプレイ、  43 ••• CRT display,
44· "プリンタ、  44 · “printer,
45· ••CD- ROMドライブ装置、  45 ••• CD-ROM drive device,
45a"-CD— ROM、  45a "-CD— ROM,
50· ··通信ケーブル、  50 · · Communication cable,
51 · "通信インターフェース。 発明を実施するための最良の形態 51 · "Communication interface. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[0029] 以下、本発明に係る実施形態について図面を参照して説明する。  Hereinafter, embodiments according to the present invention will be described with reference to the drawings.
[0030] 上述のように、前立腺癌細胞及び組織に発現が認められることで知られる PSCAが 、近年、脾臓癌にも発現していると言われている。また、扁平上皮癌由来 SART3に 由来する SART3— 109ペプチドはヒト血漿中、特に、癌患者血漿中で特徴的挙動 を示す可能性が高いと考えられる。本発明者らは、これらの項目に着目し、ペプチド に対する抗体価の挙動を脾臓癌患者と非癌者で比較することによりその診断を行うこ とを提案する。ここで、脾臓癌患者と非癌者で比較するときのパターン解析には、 DN Aマイクロアレイ解析等にも応用されて 、る機械学習法であるァダブースト法 (AdaB oost法）（例えば、特許文献 6及び非特許文献 13など参照。）を用いて脾臓癌の診 断を行う。 As described above, it is said that PSCA, which is known to be expressed in prostate cancer cells and tissues, is also expressed in spleen cancer in recent years. In addition, it is considered that SART 3-109 peptide derived from squamous cell carcinoma-derived SART 3 is likely to exhibit characteristic behavior in human plasma, particularly in cancer patient plasma. The present inventors pay attention to these items, and propose to make a diagnosis by comparing behavior of antibody titer against peptide between spleen cancer patients and non-cancer patients. Here, for pattern analysis when comparing spleen cancer patients and non-cancer patients, it is also applied to DNA microarray analysis etc., and the AdaBoost method (AdaBoost method) which is a machine learning method (eg, Patent Document 6) And Non-Patent Document 13 etc.) is used to diagnose spleen cancer.
[0031] 図 1は、本発明の一実施形態に係る、脾臓癌の診断を行う医用診断処理装置 10を 含む医用診断処理システムの構成を示すブロック図である。本実施形態に係る医用 診断処理システムでは、複数のペプチドを、複数の脾臓癌患者と複数の非癌者から 採血し、例えば Luminex (登録商標）システムである抗体価測定装置 1を用いて、上 記各ペプチドに対する抗体価を例えばフローメトリーを用いて測定し、所定の有意水 準以上で有意となった複数のペプチドを選択し、次いで、図 2の学習処理を実行する ことにより、上記選択された複数のペプチドに対する抗体価と実際の診断結果とを含 む学習データを用いて、上記各ペプチドに対する抗体価に対する診断結果を判別 するァダブーストの判別関数を計算し、さらに、図 3の診断処理を実行することにより 、被診断患者の上記各ペプチドに対する抗体価を測定し、上記測定された抗体価に 基づいて、上記計算されたァダブーストの判別関数を用いて、上記被診断患者が膝 臓癌患者である力 非癌者であるかを診断することを特徴としている。また、図 4及び 図 5の最適判別関数抽出処理を実行することにより、上記各ペプチドに対する抗体 価と、上記各ペプチドに対する抗体価の積変量の少なくとも一方を説明変数として用 いて、交差検証法値 CVが最小となるような複数の説明変数を選択して、最適なァダ ブーストの判別関数を計算する。なお、上記各ペプチドは、ペプチドの少なくとも一 部であり、所定のアミノ酸からなるペプチド断片である。 [0032] 本実施形態の医用診断処理システムは、図 1に示すように、大きく分けて、FIG. 1 is a block diagram showing a configuration of a medical diagnostic processing system including a medical diagnostic processing device 10 for diagnosing spleen cancer according to an embodiment of the present invention. In the medical diagnostic processing system according to the present embodiment, a plurality of peptides are collected from a plurality of spleen cancer patients and a plurality of non-cancer patients, for example, using the antibody titer measuring device 1 which is a Luminex (registered trademark) system. The antibody titer against each peptide is measured using, for example, flow measurement, and a plurality of peptides that become significant above a predetermined level of significance are selected, and then the above-described selection is performed by executing the learning process of FIG. By using learning data including antibody titers to a plurality of peptides and actual diagnosis results, the discriminant function of an ADDABOOD to discriminate diagnosis results for antibody titers to each of the above-mentioned peptides is calculated. By performing this, antibody titers to the above-mentioned peptides of the patient to be diagnosed are measured, and based on the above-mentioned measured antibody titers, the above-mentioned discriminative function of the above-mentioned calculated boost is determined. The number is used to diagnose whether the patient to be diagnosed is a non-cancer patient who is a patient with knee cancer. In addition, by executing the optimal discriminant function extraction processing shown in FIGS. 4 and 5, at least one of the product variable of the antibody titer against each of the above peptides and the antibody titer against each of the above peptides is used as an explanatory variable. Calculate the optimal adder-boost discriminant function by selecting multiple explanatory variables that minimize CV. Each of the above-mentioned peptides is a peptide fragment which is at least a part of the peptide and which comprises a predetermined amino acid. The medical diagnostic processing system of the present embodiment can be broadly divided as shown in FIG.
(a)ディジタル計算機を含むように構成され、各ペプチドに対する抗体価を例えばフ ローメトリーのうちの蛍光抗体法を用いて測定するための、例えば Luminex (登録商 標)システムである抗体価測定装置 1と、 (a) An antibody titer measuring apparatus, which is, for example, a Luminex (registered trademark) system configured to include a digital computer and for measuring antibody titer against each peptide using, for example, fluorescence antibody method of flowmetry. 1 and
(b)ディジタル計算機を含むように構成され、例えば図 2乃至図 5の処理を実行する ことにより、被診断患者の上記各ペプチドに対する抗体価を測定し、上記測定された 抗体価に基づいて、上記計算されたァダブーストの判別関数を用いて、上記被診断 患者が脾臓癌患者であるか、非癌者であるかを診断し、その診断結果を表示して出 力する医用診断処理装置 10とを備える。  (b) The apparatus is configured to include a digital computer, and for example, antibody titers to each of the above peptides of a patient to be diagnosed are measured by executing the processes of FIGS. 2 to 5, and based on the measured antibody titers. A medical diagnostic processing device 10 for diagnosing whether the patient to be diagnosed is a patient with spleen cancer or a non-cancerous person using the discriminant function of the above-mentioned calculated adder boost and displaying and outputting the diagnosis result Equipped with
[0033] ここで、抗体価測定装置 1により測定された抗体価データである蛍光強度データは 、通信インターフェース 2と、通信ケーブル 50と、医用診断処理装置 10内の通信イン ターフェース 51を介して CPU20に伝送されて医用診断が実行される。ここで、これら の通信インターフェース 2, 51は例えば USB (Universal Serial Bus)インターフェース 又は LAN (Local Area Network)インターフェースなどである。なお、抗体価測定装 置 1により測定された抗体価データを所定の記録媒体に記録して、医用診断処理装 置 10のドライブ装置 45から読み込み、もしくは、キーボード 41を用いて入力するよう にしてもよい。  Here, fluorescence intensity data, which is antibody titer data measured by the antibody titer measuring device 1, is transmitted via the communication interface 2, the communication cable 50, and the communication interface 51 in the medical diagnostic processing device 10. It is transmitted to the CPU 20 to execute medical diagnosis. Here, these communication interfaces 2 and 51 are, for example, a Universal Serial Bus (USB) interface or a Local Area Network (LAN) interface. The antibody titer data measured by the antibody titer measuring device 1 is recorded on a predetermined recording medium, read from the drive device 45 of the medical diagnostic processing device 10, or input using the keyboard 41. It is also good.
[0034] まず、図 1を参照して、医用診断処理装置 10の構成について説明する。医用診断 処理装置 10は、  First, the configuration of the medical diagnostic processing apparatus 10 will be described with reference to FIG. The medical diagnostic processing apparatus 10 is
(a)当該医用診断処理装置 10の動作及び処理を演算及び制御するコンピュータの CPU (中央演算処理装置） 20と、  (a) A CPU (central processing unit) 20 of a computer that calculates and controls the operation and processing of the medical diagnostic processing unit 10;
(b)オペレーションプログラムなどの基本プログラム及びそれを実行するために必要 なデータを格納する ROM (読み出し専用メモリ） 21と、  (b) ROM (Read Only Memory) 21 for storing basic programs such as operation programs and data required to execute them;
(c) CPU20のワーキングメモリとして動作し、図 2の学習処理と、図 3の診断処理と、 図 4及び図 5の最適判別関数抽出処理とにお 、て必要なパラメータやデータを一時 的に格納する RAM (ランダムアクセスメモリ） 22と、  (c) Operates as a working memory of the CPU 20, and temporarily stores necessary parameters and data in the learning process of FIG. 2, the diagnosis process of FIG. 3, and the optimum discriminant function extraction process of FIGS. RAM (Random Access Memory) 22 to store
(d)例えばノヽードディスクメモリで構成され、抗体価測定装置 1から受信した抗体価 データをなどのデータを格納するデータメモリ 23と、 (e)例えばノヽードディスクメモリで構成され、 CD— ROMドライブ装置 45を用いて読 みこんだ図 2乃至図 4の処理プログラムを格納するプログラムメモリ 24と、 (d) A data memory 23 comprising, for example, a node disk memory and storing data such as antibody titer data received from the antibody titer measuring device 1; (e) A program memory 24 comprising, for example, a node disk memory and storing the processing program of FIG. 2 to FIG. 4 read by using the CD-ROM drive 45;
(f)抗体価測定装置 1の通信インターフェース 2と接続され、通信インターフェース 2と データを送受信する通信インターフェース 51と、  (f) A communication interface 51 connected to the communication interface 2 of the antibody titer measuring device 1 and transmitting / receiving data to / from the communication interface 2;
(g)所定のデータや指示コマンドを入力するためのキーボード 41に接続され、キーボ ード 41から入力されたデータや指示コマンドを受信して所定の信号変換などのイン ターフェース処理を行って CPU20に伝送するキーボードインターフェース 31と、 (g) It is connected to the keyboard 41 for inputting predetermined data and instruction command, receives data and instruction command inputted from the keyboard 41, and performs interface processing such as predetermined signal conversion to the CPU 20. Keyboard interface 31 to transmit to
(h) CRTディスプレイ 43上で指示コマンドを入力するためのマウス 42に接続され、マ ウス 42から入力されたデータや指示コマンドを受信して所定の信号変換などのインタ 一フェース処理を行って CPU20に伝送するマウスインターフェース 32と、 (h) The CRT display 43 is connected to a mouse 42 for inputting an instruction command, receives data and an instruction command input from the mouse 42, performs interface processing such as predetermined signal conversion, and the like. With a mouse interface 32 to transmit to
(i) CPU20によって処理されたデータや設定指示画面などを表示する CRTディスプ レイ 43に接続され、表示すべき画像データを CRTディスプレイ 43用の画像信号に 変換して CRTディスプレイ 43に出力して表示するディスプレイインターフェース 33と  (i) Connected to the CRT display 43 that displays data processed by the CPU 20 and a setting instruction screen etc. The image data to be displayed is converted into an image signal for the CRT display 43 and output to the CRT display 43 for display Display interface 33
(j) CPU20によって処理されたデータ及び所定の解析結果や診断結果などを印字 するプリンタ 44に接続され、印字すべき印字データの所定の信号変換などを行って プリンタ 44に出力して印字するプリンタインターフェース 34と、 (j) A printer 44 connected to the printer 44 that prints data processed by the CPU 20 and predetermined analysis results and diagnosis results, etc., performs predetermined signal conversion of print data to be printed, and outputs the data to the printer 44 for printing Interface 34,
(k)処理プログラムが記憶された CD— ROM45aから処理プログラムのプログラムデ ータを読み出す CD— ROMドライブ装置 45に接続され、読み出された処理プロダラ ムのプログラムデータを所定の信号変換などを行ってプログラムメモリ 24に転送する ドライブ装置インターフェース 35とを備え、  (k) Read the program data of the processing program from the CD-ROM 45a in which the processing program is stored It is connected to the CD-ROM drive 45 and performs predetermined signal conversion etc. on the program data of the processing program read out. A drive device interface 35 for transferring data to the program memory 24;
これらの回路 20 - 24, 31 - 34及び 51はバス 30を介して接続される。  These circuits 20-24, 31-34 and 51 are connected via a bus 30.
[0035] 本実施形態において、個人別のみならず、疾患特徴的なパターンを有し解析により 癌患者の判別が可能となる抗原ペプチドセットを選択的に開発した。また、その抗原 ペプチドに対するヒト血液中の抗ペプチド抗体の抗体価 (具体的には、蛍光強度）を 測定することにより、疾患感受性解析を可能としている。 [0035] In the present embodiment, an antigenic peptide set has been selectively developed which has not only individual patterns but also disease characteristic patterns and enables analysis of cancer patients. In addition, by measuring the antibody titer (specifically, the fluorescence intensity) of the anti-peptide antibody in human blood against the antigen peptide, disease susceptibility analysis can be performed.
[0036] 本実施形態で見出した抗原ペプチドは、脾臓癌に発現していることが注目され、診 断や治療マーカーとして注目を浴びている 123個のアミノ酸力もなる PSCA由来の ペプチド断片である。 PSCAは主に前立腺癌の細胞表面とアンドロゲン依存性及び 非依存性の前立腺腫瘍に発現していると言われていた。その後、他の癌にも発現し ていることが発見され、膀胱の移行上皮癌や脾臓癌、移行上皮癌、卵巣粘液腺癌に も発現していることも証明されている。そして、 PSCAが脾臓癌に発現している割合は 非管上皮性腫瘍で 0— 50%であり、管上皮性腺癌で 60— 100%と言われている。そ こで、日本人の大部分を網羅するために HLA— A2、 A3、 A24からなる結合モチー フ（Binding motif)の 9個又は 10個のアミノ酸カゝらなるペプチド断片を、また脾臓癌 特有のェピトープ検索のために、 10個のアミノ酸からなるオーバーラップペプチドを 計 56個用意した。また、 PSCAのみならず SART— 3蛋白質由来ペプチド SART3 - 109も各種疾患にぉ 、て特徴的な挙動を示すことが認められたので解析の候補と した。それらに対する患者血漿中の抗ペプチド抗体を多チャンネルで測定した。 [0036] The antigenic peptide found in the present embodiment is noted to be expressed in spleen cancer, and has 123 amino acid power, which has attracted attention as a diagnostic or therapeutic marker, and is derived from PSCA It is a peptide fragment. PSCA is said to be mainly expressed on the cell surface of prostate cancer and on androgen dependent and independent prostate tumors. Subsequently, it was also found to be expressed in other cancers, and has also been shown to be expressed in transitional cell carcinoma of the bladder, spleen cancer, transitional cell carcinoma and ovarian mucus adenocarcinoma. And, the proportion of PSCA expressed in spleen cancer is 0-50% in non-tubular epithelial tumors, and is said to be 60-100% in ductal epithelial adenocarcinoma. Therefore, in order to cover most of Japanese, a peptide fragment consisting of 9 or 10 amino acid residues of binding motif (Binding motif) consisting of HLA-A2, A3 and A24 is A total of 56 overlapping peptides consisting of 10 amino acids were prepared for the epitope search. Moreover, not only PSCA but also the SART-3 protein-derived peptide SART3-109 was found to exhibit characteristic behavior in various diseases, and was therefore considered as a candidate for analysis. Anti-peptide antibodies in patient plasma against them were measured in multiple channels.
[0037] 以下、実施例 1において抗ペプチド抗体の測定による脾臓癌診断におけるぺプチ ドの選択及びペプチドに対する抗体価測定について説明し、実施例 2において、ぺ プチドに対する抗体価の測定後の統計処理方法について説明する。さらに、実施例 3において、最適な判別関数の抽出方法について説明する。 In the following, selection of peptides in diagnosis of spleen cancer and measurement of antibody titer against peptide by measurement of anti-peptide antibody in Example 1 will be described, and in Example 2, statistical processing after measurement of antibody titer against peptide The method will be described. Further, in the third embodiment, a method of extracting an optimal discriminant function will be described.
実施例 1  Example 1
[0038] 検体として脾臓癌症例 40例の血漿（山口大学 : 23例、関西医科大学: 7例、北野病 院： 10例）を使用した。そのステージの内訳は III期： 4例、 IV期： 36例である。対照と して非癌群 29例の血漿を使用した。いずれの場合も血漿を用いているが、本解析は 血清を用いて行うことも可能である。ペプチドは純度 90%以上のものを使用した。本 実施例に使用した PSCA由来ペプチドの配列は以下の表 1乃至表 4の通りである。  [0038] As a sample, plasma of 40 cases of spleen cancer (Yamaguchi University: 23 cases, Kansai Medical School: 7 cases, Kitano Hospital: 10 cases) was used. The breakdown of the stage is Stage III: 4 cases, Stage IV: 36 cases. As a control, plasma from 29 non cancer patients was used. In all cases, plasma is used, but this analysis can also be performed using serum. The peptide used had a purity of 90% or more. The sequences of PSCA-derived peptides used in this example are as shown in Tables 1 to 4 below.
[0039] [表 1] PSGAオーバ一ラップ ペプチド [0039] [Table 1] PSGA Over-lapped peptide
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2]
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2]
PSCA A3 PSCA A3
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[0041] [表 3] [0041] [Table 3]
PSCA A2 & A24  PSCA A2 & A24
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[0042] [表 4] [Table 4]
ワクチン
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vaccine
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[0043] ここで、抗ペプチド抗体の抗体価は、フローメトリー法により測定した (例えば、非特 許文献 5参照。 ) 0以下において詳述する。 Here, the antibody titer of the anti-peptide antibody was measured by a flow measurement method (eg, non-specifically Permitted reference 5. ) Will be described in detail in less than or equal to 0.
[0044] まず、「ペプチド結合ビーズの作製」についてのプロセスを以下に示す。 First, the process for “preparation of peptide-bound beads” is shown below.
[0045] (1)凍結保存したペプチドを融解する。 (1) Thaw the cryopreserved peptide.
(2)使用する Luminex (登録商標）システムのカルボキシビーズを準備する。そして、 ソ-ケーシヨン（5〜 10秒)及びボルテックスをして沈殿したビーズを撹拌する。  (2) Prepare the carboxy beads of the Luminex (R) system to be used. Then, vortex (5 to 10 seconds) and vortex and agitate the precipitated beads.
(3)フィルタープレートを準備する。使用しない列はパラフィルムで覆う。  (3) Prepare a filter plate. Unused rows are covered with parafilm.
(4)バキューム装置を準備する。廃棄受けを装置にセットしラインを接続して確認する  (4) Prepare a vacuum device. Set the waste receptacle in the device, connect the line and check
(5)フィルタープレートに洗浄用緩衝液 (PBS、 TWEEN (登録商標） 20 (0. 05%v /v)；以下、洗浄用緩衝液という。）を 100 LZwellずつ入れる。 (5) Add 100 LZ wells of washing buffer (PBS, TWEEN (registered trademark) 20 (0. 05% v / v); hereinafter referred to as washing buffer) into the filter plate.
(6) 30秒静置して、吸引する。  (6) Let stand for 30 seconds and suction.
(7)フィルタープレートに上記洗浄用緩衝液を 100 μ LZwellずつ入れる。  (7) Add 100 μL Zwell of the above washing buffer to the filter plate.
(8)静置して、この間にペプチドを作成する。  (8) Let stand and make a peptide during this.
(9)クリアプレートに 0. 1Mの MES緩衝液（pH7. 0)を 60 Lずつ分注しておき、 10 mgZmLのペプチド溶液を 15 Lずつ混合する。  (9) Dispense 60 L of 0.1 M MES buffer (pH 7.0) to the clear plate, and mix 15 L of 10 mg Z mL of the peptide solution.
(10)喑所でカルボキシビーズを 100 μ LZwellずつ入れる。  (10) Add 100 μL of Z-well beads to each place.
[0046] (11)バキューム装置で吸引する。 (11) Aspiration with a vacuum device.
(12)フィルタープレートに 0. 1Mの MES緩衝液（pH7. 0) (以下、 MES緩衝液とい う。 )を 100 μ LZwellずつ入れる。  (12) Add 0.1 M MES buffer (pH 7.0) (hereinafter referred to as MES buffer) to the filter plate in 100 μL aliquots.
(13)吸引する。  (13) Aspirate.
(14)フィルタープレートに上記 MES緩衝液を 100 μ LZwellずつ入れる。  (14) Add 100 μL of each of the MES buffer solutions to the filter plate.
(15)吸引し、プレートの底を拭く。  (15) Aspirate and wipe the bottom of the plate.
(16)フィルタープレートに上記 MES緩衝液を 50 μ LZwellずつ入れる。  (16) Add 50 μL of each of the MES buffer solutions to the filter plate.
17) EDC ( l-etnyl-j-[3-aimethylaminopropyl]carbodiimide hydrochloride;を上己 MES緩衝液中で lOmgZmLに溶解する。直ちに、 10 LZwellずつフィルタープ レートに添加する。  17) Dissolve EDC (l-etnyl-j- [3-aimylaminopropyl] carbodiimide hydrochloride; in 10 mg ZmL in MES buffer solution immediately, and add 10 LZ wells to the filter plate immediately.
(18)先に調製したペプチド溶液を 50 LZwellずつ直ちに添加する。添カ卩時に 2 〜 3回ずっピペッティングする。 (19)アルミホイルにプレートを包んで遮光して、プレートシェーカーに載置させる。そ して室温（25°C)で 20分反応させる。 (18) Immediately add 50 LZ wells of the previously prepared peptide solution. Pipe at the same time a couple of times. (19) Wrap the plate in aluminum foil, shield it from light, and place it on a plate shaker. Then, react for 20 minutes at room temperature (25 ° C.).
(20) EDCを上記 MES緩衝液で lOmgZmLの濃度で溶解する。直ちに、 10 /Z LZ wellずつフィルタープレートに追加する。添カ卩時に 2〜3回ずっピペッティングする。  (20) Dissolve EDC in the above MES buffer at a concentration of 10 mg ZmL. Immediately add 10 / Z LZ wells to the filter plate. Pipe at the same time a couple of times.
[0047] (21)アルミホイルにプレートを包んで遮光し、プレートシェーカーにのせる。室温（25 °C)で 20分間反応させる。  (21) Wrap the plate in aluminum foil, shield from light, and place on a plate shaker. Incubate for 20 minutes at room temperature (25 ° C).
(22) EDCを上記 MES緩衝液で lOmgZmLに溶解する。直ちに、 ΙΟ /z LZwellず つフィルタープレートに追加する。添カ卩時に 2〜3回ずっピペッティングする。  (22) Dissolve EDC in 10 mg ZmL with the above MES buffer. Immediately add ΙΟ / z LZwell to the filter plate. Pipe at the same time a couple of times.
(23)アルミホイルにプレートを包み遮光にして、プレートシェーカーに載置させる。室 温（25°C)で 20分反応させる。  (23) Wrap the plate in aluminum foil and place it on a plate shaker in the dark. Incubate for 20 minutes at room temperature (25 ° C).
(24)フィルタープレートを吸引した後、プレートの底を拭く。  (24) After suctioning the filter plate, wipe the bottom of the plate.
(25) 1Mトリス塩酸緩衝液（pH7. 0)を 100 μ L/wellずつ添カ卩し、アルミホイルに プレートを包んで遮光し、プレートシェーカーに載置させる。そして室温（25°C)で 15 分反応させる。  (25) Add 100 μl / well of 1 M Tris-HCl buffer (pH 7.0), wrap the plate in aluminum foil, shield from light, and place on a plate shaker. Then let react for 15 minutes at room temperature (25 ° C).
(26)ビーズ保存用としてディープゥエルプレートに、ブロックエース（登録商標）に 0. 05%アジィ匕ナトリウムを入れて調整した保存用溶液を lmLZwellずつ分注しておく 。ここで、使用しない列はパラフィルムで覆う。  (26) Into a deep well plate for storing beads, add 0.50% sodium azide to Block Ace (registered trademark) to prepare solutions for storage, and dispense 1 mL Z wells each. Here, the unused columns are covered with parafilm.
(27)フィルタープレートを吸引する。  (27) Aspirate the filter plate.
(28)上記洗浄用緩衝液を 100 μ LZwellずつ添加し吸引する。  (28) Add 100 μL of each of the above washing buffer and aspirate.
(29)上記洗浄用緩衝液を 100 μ LZwellずつ添加し吸引する。  (29) Add 100 μL of each of the above washing buffer and aspirate.
(30)上記洗浄用緩衝液を 100 LZwellずつ添加し吸引した後、プレートの底を拭 (30) After adding and aspirating 100 L Zwell of the above-mentioned washing buffer, wipe the bottom of the plate
<o <o
[0048] (31)ディープゥエルプレートより、ブロックエース（登録商標）に 0. 05%アジィ匕ナトリ ゥムを入れて調整した保存用溶液を 200 Lずつ添カ卩し、ピペッティングしてビーズ を回収する。  (31) Add 200 L aliquots of a stock solution prepared by adding 0.05% sodium acetate to Block Ace (registered trademark) from the Deepwell plate, add 200 L each, and pipet the beads. Recover.
(32)再度ディープゥエルプレートより、ブロックエース（登録商標）に 0. 05%アジィ匕 ナトリウムを入れて調整した保存用溶液を 200 Lずつ添加し、ピペッティングしてビ ーズを回収する。 (33)この操作を再度繰り返す。 (32) From the Deepwell plate again, add 200 L aliquots of a stock solution prepared by adding 0.05% sodium chloride to Block Ace (registered trademark), and pipetting to recover the beads. (33) Repeat this operation again.
(34)回収したビーズを濃度調整するためにカウントし、 1 X 106/mLの濃度に調整 する。 (34) Count the collected beads to adjust their concentration and adjust them to a concentration of 1 × 10 6 / mL.
(35)ディープゥエルプレートにパラフィルムでカバーし、さらにディープゥエルプレー トキヤップを装着し、ァミルホイルに包んで 4°Cで保存する。以上で得られたサンプル を Luminex (登録商標）システムである抗体価測定装置 1を用いた抗体価を測定し た。  (35) Cover the Deepwell plate with parafilm, attach the Deepwell plate cap, wrap it in nylon foil and store at 4 ° C. The antibody titer of the sample obtained above was measured using the antibody titer measuring device 1, which is a Luminex (registered trademark) system.
[0049] 次 、で、 Luminex (登録商標）システムである抗体価測定装置 1を用 、た抗体価測 定のプロセスを以下に示す。  [0049] Next, a process of antibody titer measurement using the Luminex (registered trademark) system antibody titer measurement apparatus 1 is shown below.
[0050] (1)サンプルを、 PBSに 10%のブロックエース（登録商標）を入れて調整した調整溶 液で 50倍に希釈する。また、 PBSに 10%のブロックエース (登録商標）を入れて調整 した調整溶液 150 μ LZwellに被検液を 3 μ LZwellになるように希釈し、独立した 3 系統の実験で行う。 (1) Dilute the sample 50 times with a conditioned solution prepared by adding 10% Block Ace (registered trademark) in PBS. In addition, the test solution is diluted to 3 μL Zwell in 150 μL Zwell prepared by adding 10% Block Ace (registered trademark) in PBS, and the experiment is performed in three independent experiments.
(2)フィルタープレートに、上記洗浄用緩衝液を 100 LZwellずつ入れる。  (2) Add 100 LZ wells of the washing buffer to the filter plate.
(3) 30秒間静置後、吸引する。  (3) After standing for 30 seconds, aspirate.
(4)フィルタープレートに、上記洗浄用緩衝液を 100 LZwellずつ入れる。  (4) Add 100 LZ wells of the washing buffer to the filter plate.
(5)静置して、この間にペプチドビーズを 5 μ LZwellになる量をシャーレ一にとり、 全ペプチドビーズを混合する。  (5) Allow to stand for 5 μL Zwell of peptide beads during this time, and mix all the peptide beads.
(6)静置して!/、たフィルタープレートを吸弓 Iする。  (6) Let stand and suck the filter plate.
(7)ペプチドビーズを 5 μ LZwellずつ、フィルタープレートに入れる。  (7) Put 5 μl of Zubin peptide beads into the filter plate.
(8)フィルタープレートを吸弓 Iする。  (8) Suction bow the filter plate.
(9)フィルタープレートに、上記洗浄用緩衝液を 100 LZwellずつ入れる。  (9) Add 100 LZ wells of the washing buffer to the filter plate.
(10) 30秒静置して、吸引する。  (10) Let stand for 30 seconds and suction.
[0051] (11)フィルタープレートに、上記洗浄用緩衝液を 100 LZwellずつ入れる。  (11) Put 100 L of Zwell into the filter plate.
(12) 30秒静置して、吸引する。  (12) Let stand for 30 seconds and suction.
(13)サンプルを 100 μ LZwellずつ入れて、 2時間反応させる。  (13) Add 100 μL of each sample to each well and react for 2 hours.
(14)ピオチン化ャギ抗ヒト IgG (ガンマ鎖特異的）を 100 μ LZwellずつ入れて、 1時 間反応させる。 (15) PE (フィコエリスリン）で標識したストレプトアビジン（SRPE)を 100 μ LZwellず つ入れて、 30分反応させる。 (14) Add 100 μL of Ziotypic anti-human IgG (gamma chain specific) to each well and react for 1 hour. (15) Add Streptavidin (SRPE) labeled with PE (phycoerythrin) to 100 μl Zwell and react for 30 minutes.
(16) Luminex (登録商標）システムである抗体価測定装置 1の電源を投入してその システムを立ち上げる。抗体価測定装置 1において、「Warmup→Prime→Alchol flash→Wash→Wash New session」を開き、測定するサンプル名を測定 well順 に入力する。「setting」を開き、「general」欄に測定者、測定日、測定 well数、及び 測定ビーズ量の入力、測定ビーズサイズ（8000〜 13500)のゲート設定を行う。また 、 rbead set」に測定するペプチドとビーズの組み合わせも入力設定する。以上によ り、抗体価測定装置 1を用いて検体の抗体価である蛍光強度を測定した。  (16) Turn on the power of the antibody titer measuring device 1, which is Luminex (registered trademark) system, and start up the system. Open “Warmup → Prime → Alchol flash → Wash → Wash New session” on antibody titer measurement device 1 and enter the sample names to be measured in order of measurement well. Open "setting" and enter the measurement person, measurement date, number of measurement wells, and measurement bead amount in the "general" column, and perform gate setting of measurement bead size (8000 to 13500). Also, set the combination of peptide and beads to be measured in "rbead set". From the above, using the antibody titer measuring device 1, the fluorescence intensity which is the antibody titer of the sample was measured.
[0052] さらに、当該実施例 1に係る検体の希釈から測定までの脾臓癌測定結果を以下の 表 5乃至表 24に示す。これらの表では、各ペプチドに対する、抗体価測定装置 1によ る蛍光強度を示しており、この値は抗ペプチド抗体の抗体価の量に比例している。な お、次の実施例 2でデータとして用いるときに、好ましくは、その値の対数をデータ値 として用いる。また、 DMSOは多くの有機化合物 '無機化合物をよく溶かす非プロト ン性極性溶剤であり比較例として用いた。さらに、検体の欄で、 PCI— PC40は脾臓 患者の検体を示し、 NCI— NC29は非癌者の検体を示し、 BAはブロックエース（登 録商標）の略で、血清サンプルの希釈などに用いる希釈液であり、陰性対照の検体 として使用した。  Furthermore, the results of spleen cancer measurement from dilution of the sample according to Example 1 to measurement are shown in Tables 5 to 24 below. In these tables, the fluorescence intensity by the antibody titer measurement device 1 is shown for each peptide, and this value is proportional to the amount of antibody titer of the anti-peptide antibody. When used as data in Example 2 below, preferably, the logarithm of the value is used as the data value. Also, DMSO is a non-protonic polar solvent that dissolves many organic compounds and inorganic compounds well, and was used as a comparative example. Furthermore, in the sample column, PCI-PC40 indicates a sample of a spleen patient, NCI-NC29 indicates a sample of a non-cancerous person, and BA is an abbreviation of Block Ace (registered trademark), which is used for dilution of serum samples, etc. It was a dilution and was used as a negative control sample.
[0053] [表 5] [Table 5]
[9挲] [ 00] [9 挲] [00]
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ξΖΙίΙ£/900Ζάΐ/13ά 6V £LL9Z0/L00Z OAV
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7] ξΖΙίΙ £ / 900Ζάΐ / 13ά 6V £ LL9Z0 / L00Z OAV
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7]
[8挲] [9S00] [8 pieces] [9S00]
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SZl.TC/900Zdf/X3d 1-3 C..9Z0/.00Z OAV
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9] SZl.TC/900Zdf/X3d 1-3 C..9Z0 / .00Z OAV
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9]
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10]
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Ten]
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SZl.TC/900Zdf/X3d z ZLL9Z0IL00Z OAV
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12] SZl.TC/900Zdf/X3d z ZLL9Z0IL00Z OAV
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12]
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SZl.TC/900Zdf/X3d 93 C..9Z0/.00Z OAV
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14] SZl.TC/900Zdf/X3d 93 C..9Z0 / .00Z OAV
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14]
K900] K900]
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SZl .TC/900Zdf/X3d 83 C..9Z0/.00Z OAV
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16] SZl.TC/900Zdf/X3d 83 C..9Z0 / .00Z OAV
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16]
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SZl .TC/900Zdf/13d οε £LL9Z0/L00Z ΟΛ\
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18] SZl .TC / 900Zdf / 13d εε £ LL9Z0 / L00Z ΟΛ \
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18]
[6i [ 900] [6i [900]
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SIlLl£/900Zdf/13d £/./.9Z0/Z.00J OSS. SIl Ll £ / 900 Zdf / 13 d £ /./. 9 Z0 / Z.00 J OSS.
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SZl.TC/900Zdf/X3d εε C..9Z0/.00Z OAV SZl.TC/900Zdf/X3d εε C..9Z0 / .00Z OAV
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ζΖΙίΙ£/900Ζάΐ/13ά £LL9Z0/L00Z OAV
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22] ζΖΙίΙ £ / 900Ζάΐ / 13ά £ LL9Z0 / L00Z OAV
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twenty two]
zz [ OO] zz [OO]
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SZl.TC/900Zdf/X3d 9S C..9Z0/.00Z OAV
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24] SZl.TC/900Zdf/X3d 9S C..9Z0 / .00Z OAV
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twenty four]
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[0073] 本実施例では、抗体測定を行うに当たり、予め濃度依存性が十分に取れることを確 認しており、今回の実験データは脾臓癌患者及び非癌者の血漿中に存在する抗ぺ プチド抗体を測定することにより、診断を行うという特徴を有する。脾臓癌はその特徴 力 特異的腫瘍マーカーがこれまでに見出されておらず、本発明者らは PSCAなら びに種々の扁平上皮癌由来癌抗原ペプチドを用いてその抗体を測定した。本実施 例では、実験結果力 分力るように、特に、感染症などの非自己抗原とは異なり、自 己抗原に対する抗体であるので、全体的に蛍光強度単位は低値となっている。そこ で、次の実施例 2に係る機械学習法によるブースティングを用いてより解像度を上げ ることを特徴としている。 [0073] In this example, when performing antibody measurement, it was confirmed in advance that sufficient concentration dependence can be obtained, and the experimental data in this experiment show that anti-pigment present in the plasma of spleen cancer patients and non-cancer patients. It is characterized in that diagnosis is performed by measuring peptide antibodies. Spleen cancer has its characteristic force no specific tumor marker has been found so far, and the present inventors measured its antibody using PSCA and various squamous cell carcinoma-derived cancer antigen peptides. In this example, as shown by force of the experimental results, the fluorescence intensity unit is generally low since it is an antibody against self-antigen, in particular, unlike non-self antigens such as infections. Therefore, it is characterized in that the resolution is further increased by using boosting by the machine learning method according to the second embodiment.
実施例 2  Example 2
[0074] 次いで、実施例 2において、ペプチド抗体価の測定終了後の統計解析について以 下に説明する。症例の内訳は、脾臓癌患者が 40症例、非癌者が 29症例の計 69症 例である。 Next, statistical analysis after completion of the measurement of peptide antibody titers in Example 2 will be described below. A total of 69 cases of splenic cancer patients: 40 cases, non cancer cases: 29 cases It is an example.
[0075] 実施例 2では、まず、 2標本 t検定法を用いてペプチドの選択を行った。各患者に対 して測定された PSCA由来の 58種のペプチド抗体価を自然対数変換したものを学 習用検体データとし、脾臓癌群と非癌群との間で発現に差が認められるペプチドを 選択する。学習用検体データが脾臓癌群と非癌群それぞれで正規分布に従って 、 ると仮定して、 2標本 t検定法で検定した。このとき、ペプチドの数だけ仮説検定を行う ため検定の数が多くなり、検定の多重性の問題が生じる。そのため、個々の検定の 有意水準を α =0. 001に設定した。すなわち、複数の脾臓癌患者と複数の非癌者 から採血し、複数のペプチドに対する抗体価を測定し、所定の有意水準以上で有意 となった複数のペプチドを選択する。選択されたペプチドと Ρ値は次の表 25のように なった。  [0075] In Example 2, first, peptide selection was performed using a two-sample t-test. The training data is the data obtained by natural log conversion of the 58 peptide antibody titers derived from PSCA measured for each patient and used as the training sample data, and the peptides that show differences in expression between the spleen cancer group and the non-cancer group are select. Assuming that the training sample data follows normal distribution in the spleen cancer group and the non-cancer group, respectively, it was tested by the two-sample t-test method. At this time, the number of tests increases because the hypothesis test is performed by the number of peptides, which causes a problem of test multiplicity. Therefore, the significance level of each test was set to α = 0.001. That is, blood is collected from a plurality of spleen cancer patients and a plurality of non-cancer patients, antibody titers to a plurality of peptides are measured, and a plurality of peptides that become significant above a predetermined significance level are selected. Selected peptides and threshold values were as shown in Table 25 below.
[0076] [表 25] α =0.001で有意になったペプチドと Ρ値 [Table 25] Peptides and threshold values that became significant at α = 0.001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0001
[0077] これらのペプチドに関して脾臓癌群と非癌群でそれぞれ相関行列を作成すると相 関係数が非常に高 、組み合わせが存在することが分力つた (次の表 26及び表 27参 照)。 [0077] For these peptides, correlation matrices are prepared in the spleen cancer group and the non-cancer group, respectively. It was found that the relationship numbers were very high and combinations existed (see Table 26 and Table 27 below).
[表 26] [Table 26]
薛臓癌群 Spleen cancer group
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0001
SZlLl£/900Zd /13d ZV ZLL9ZQILmi OAV
Figure imgf000045_0001
[0080] ここで、各ペプチド間の相関行列の相関係数の計算方法は以下の通りである。 SZl Ll £ / 900 Zd / 13d ZV ZLL9 ZQILmi OAV
Figure imgf000045_0001
Here, the calculation method of the correlation coefficient of the correlation matrix between each peptide is as follows.
[0081] ある第 1のペプチドに対する抗体価を X , X , ···, X とし、ある第 2のペプチドに対 Let antibody titers against a first peptide be X 1, X 2,..., X, and be a pair with a second peptide
1 2 69  1 2 69
する抗体価を Y , Y , ···, Y としたときに、それらの積で定義された変量 X Y , X Y , Y,..., Y when the antibody titer to
1 2 69 1 1 21 2 69 1 1 2
, X Y , ···, X Y を「積変量」と定義する。この積変量を導入した意義は、現在の, X Y, ..., X Y is defined as a product variable. The significance of introducing this product variable is
2 3 3 69 69 2 3 3 69 69
対象データが脾臓癌群と非癌群で相関係数の値が異なるという構造をとらえるため である。ここで、脾臓癌群の 2つのペプチド P , Pの間の相関係数を p eと定義し、非 k j « The objective data are to capture the structure that the value of the correlation coefficient differs between the spleen cancer group and the non-cancer group. Here, two peptides P spleen cancer group, the correlation coefficient between P is defined as p e, non kj «
癌群の 2つのペプチド P , Pの間の相関係数を p Nと定義する。そして、ペプチド P k j kj k で脾臓癌群のデータを x c, X c, ···, X cとし、ペプチド Pで脾臓癌群のデータを YTwo peptides P of cancer group, the correlation coefficient between P is defined as p N. And let data of spleen cancer group be xc, X c, ···, X c with peptide P kj kj k and data of spleen cancer group with peptide P be Y
1 2 40 j 1 c, Yc, ···, Y 。とし、ペプチド Ρで非癌群のデータを χ Ν, X Ν, ···, X Νとし、ぺプ1 2 40 j 1 c, Y c , ..., Y. And then, the data of the non-cancer group χ Ν in peptide Ρ, X Ν, ···, and X Ν, Bae-flops
2 40 k 1 2 29 チド Pで非癌群のデータを Υ Ν, Υ Ν, ···, Υ Νとし、さらに、それぞれの標本平均を j 1 2 29 2 40 k 1 2 29 tide data of a non-cancer group Upsilon New in P, Υ Ν, ···, and Upsilon New, further, j 1 2 29 respective sample mean
次式で表す。なお、当該明細書において、数式がイメージ入力された墨付き括弧の 数番号と、数式が文字入力された大括弧の数式番号とを混在して用いており、また、 当該明細書での一連の数式番号として「式（1)」の形式を用いて数式番号を式の最 後部に付与して用いることとする。  Expressed by the following equation. Note that, in the specification, the number number of the parenthesized bracket in which the expression is image input and the expression number of the square bracket in which the expression is character input are mixed and used, and a series of in the specification is used. The formula number is assigned to the last part of the formula using the formula “formula (1)” as the formula number.
[0082] [数 1]  [Number 1]
1 40 1 40
40 i  40 i
[数 2] [Number 2]
1 40 1 40
[数 3] [Number 3]
29  29
XaN=丄 X (3) 画
Figure imgf000046_0001
Xa N = 丄 X (3)
Figure imgf000046_0001
[0083] このとき、ペプチドの相関係数 p c, は次式で表される。 [0084] [数 5] At this time, the correlation coefficient pc, of the peptide is represented by the following equation. [0084] [Number 5]
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0001
[数 6]  [Number 6]
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000047_0002
[0085] 次いで、一つの分子中にある異なるェピトープに対する免疫応答力 同じ又は非常 に似ているグループと、異なる応答をするものとが存在することから、「同じ又は非常 に似ているグループ」を一つのグループとし、そのうちから代表として一つを選択し、 すなわち、「同じ免疫学的条件による応答」を 1グループとして選択した。その結果、 最終的に選ばれたペプチドは PSCA6— 15、 PSCA66— 75、 PSCA86— 95、 PS CA8— 17である。この 4つを PSCA由来ペプチドの候補として選択し、それと扁平上 皮癌由来 SART3に由来する SART3— 109ペプチドの計 5つを選択した。なお、 S ART3— 109も 2標本 t検定を行うと α =0. 001の有意水準で有意となる。  [0085] Then, since there are groups that have the same or very similar responses to different epitopes in one molecule and those that respond differently, "the same or very similar groups" One group was selected and one representative was selected from them, that is, "the response under the same immunological condition" was selected as one group. As a result, the finally selected peptides are PSCA6-15, PSCA66-75, PSCA86-95, PS CA8-17. These four were selected as PSCA-derived peptide candidates, and a total of five SART 3-109 peptides derived from squamous cell carcinoma-derived SART 3 were selected. In addition, SART 3-109 also becomes significant at the significance level of α = 0.001 when the two-sample t-test is performed.
[0086] 以上のペプチドの選択方法につ!、てフローチャートを示して!/、な!/、が、 2標本 t検定 法のアルゴリズムを用いた処理プログラムを医用診断処理装置 10により実行すること により、脾臓癌患者と非癌者との間で有意差があるペプチドを自動的に選択すること ができる。また、本実施例では、 2標本 t検定法を用いているが、本発明はこれに限ら ず、ノンパラメトリック法などの他の有意性検定法を用いてもょ 、。  [0086] Regarding the peptide selection method described above, a flow chart is shown! /,! / !, and the medical diagnostic processing apparatus 10 executes a processing program using an algorithm of the two-sample t-test method. And peptides with significant difference between spleen cancer patients and non-cancer patients can be automatically selected. In addition, although a two-sample t-test method is used in the present embodiment, the present invention is not limited to this, and other significance test methods such as non-parametric method may be used.
[0087] 次 、で、ァダブースト法を用いた診断ルール作成処理にっ 、て以下に説明する。  Next, the diagnostic rule creation processing using the adder boost method will be described below.
上記で選択されたペプチドの発現と実際の診断結果を組としたデータを、次式のよう に、学習データとして脾臓癌と非癌の判別ルールをァダブースト法を用いて生成する  Data consisting of the expression of the above selected peptide and the actual diagnosis result is generated as a learning data by using Adada boost method for discriminating between spleen cancer and non-cancer as learning data
[0088] [数 1] 学習データ： (X, y), (i=l, 2, ···, 69) (7) [Number 1] Learning data: (X, y), (i = 1, 2, ..., 69) (7)
[数 2]  [Number 2]
ペプチドに対する抗体価データ：  Antibody titer data against peptides:
X  X
= ((SART3-109), (PSCA6-15) ,  = ((SART3-109), (PSCA6-15),
(PSCA66-75) , (PSCA86-95) , (PSCA8— 17) , )  (PSCA 66-75), (PSCA 86-95), (PSCA 8-17),)
= (P , P , P , P , P ) (8)  = (P, P, P, P, P) (8)
il i2 i3 i4 i5  il i2 i3 i4 i5
[数 3]  [Number 3]
y = {-l, +1}, (9)  y = {-l, +1}, (9)
ここで、 +1は脾臓癌者、—1は非癌者である。  Here, +1 is a spleen cancer person and -1 is a non-cancer person.
[0089] ここで、（ペプチド名）は第 i番目の症例のペプチド発現量 (具体的には、実施例 1 による蛍光強度）を表している。ァダブースト法はアンサンブル学習という学習アルゴ リズムの 1つであって、多数の学習者 (learner)と呼ばれる判別関数に重み付け係数 を付与し、線形に足し合わせることで最終的な判別関数を得る機械学習法である。こ こでは、学習者 (learner)を fと書き、 fとして次式のような関数形式をしているものを扱 う（一般に、スタンプ学習者 (stump learner)と呼ばれる）。  Here, (peptide name) represents the amount of peptide expression in the ith case (specifically, the fluorescence intensity according to Example 1). The random boost method is one of learning algorithm called ensemble learning. A machine learning method that obtains final discriminant function by adding weighting coefficients to discriminant functions called many learners and adding them linearly. It is. Here, let f be the learner (learner), and treat what has a functional form such as the following equation as f (generally called a stamp learner (stump learner)).
[0090] [数 4]  [Equation 4]
Χ=(χ , X , ···, X )≡R5 (10) Χ = (χ, X, ···, X) ≡R 5 (10)
1 2 5  1 2 5
[数 5]  [Number 5]
f (X I a, b, k)  f (X I a, b, k)
= a X sign (x— b) (11)  = a X sign (x— b) (11)
k  k
ここで、  here,
[数 6]  [Number 6]
a≡{-l, +1} (12)  a ≡ {-l, +1} (12)
[数 7]  [Number 7]
b≡R (13)  b≡R (13)
[数 8]  [Number 8]
k≡{l, 2, ···, 5} (14) [数 9] k ≡ {l, 2, ···, 5} (14) [Number 9]
sign (s)  sign (s)
= + l ; s≥0のとき  = + l; when s 0 0
=— l ; s< 0のとき （15)  =-L; when s <0 (15)
[0091] ここで、 Rは実数全体集合を表しており、 R5は実数を成分とする 5次元ベクトル全体 集合を表している。また、 signは符号関数である。ここで、スタンプ学習者は a, b, kとHere, R represents a whole real number set, and R 5 represents a 5 dimensional whole vector set having real numbers as components. Also, sign is a sign function. Here, stamp learners are a, b, k and
V、う 3つのパラメータを持っており、この 3つ組を決定することで具体的に 1つの学習 者を決定する。その他に、ァダブーストアルゴリズムの実行に必要な記号や式を準備 する。 It has three parameters, V and 、, and determines one learner specifically by determining this triple. In addition, prepare symbols and expressions necessary to execute the adder boost algorithm.
[0092] [数 10] [0092] [Number 10]
学習データの重み係数：  Training data weighting factor:
w (i) =exp (-yF (X) ) , i= 1, 2, · ··, 69 (16)  w (i) = exp (-yF (X)), i = 1, 2, · · ·, 69 (16)
m i m— 1 i  m i m— 1 i
[0093] 重み付けエラーレート：  Weighted Error Rate:
[数 7]  [Number 7]
69  69
∑wm(i)I(f(Xi)≠yi) ∑ w m (i) I (f (X i ) ≠ y i )
¾i(f) = i≡1 ~ ^ (17)3⁄4 i (f) = i≡1 to ^ (17)
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0001
i=l  i = l
[0094] ここで、 w (i)は第 i症例の判別しにくさを反映する重み係数であり、添え字 mは m 回目の学習であることを表している。また、 F m— 1  Here, w (i) is a weighting coefficient that reflects the difficulty in determining the i-th case, and the subscript m indicates that it is the m-th learning. Also, F m — 1
m— 1 ( は 回目の学習におけるァダ ブースト判別関数である。以下「·」は、そこに、実数全体集合 R5の値が入ることを意 味する。また、 ε (f)はある判別関数 fを用いて重み係数の付いた学習データを判別 したときの性能を測定する指標である。判別関数 fが判別を失敗した症例の重み係数 を乗算したものを加算したもので定義されているため、学習データの重み係数が変 わることで、この値を最小にする判別関数は変化する。これらの記号を用いてァダブ 一ストアルゴリズムを用いた手順は以下の通りである。 m-1 (is an adder boost discriminant function in the second learning. "·" means that the value of the whole real set R 5 is put there. And ε (f) is a discriminant Discriminant function f is an index that measures the performance when discriminant of training data with a weighting factor using function f. Therefore, the discriminant function that minimizes this value changes as the weight coefficient of the training data changes, and the procedure using the adaptive algorithm using these symbols is as follows.
[0095] 図 2は、図 1の医用診断処理装置 10によって実行される学習処理を示すフローチ ヤートである。 [0096] 図 2において、まず、ステップ SIにおいて抗体価測定装置 1から抗ペプチド抗体に 由来する蛍光強度データとその診断結果である学習データ (X, y)(i=l, 2, ···, 6 9)を受信してデータメモリ 23に記憶する。次いで、ステップ S2において、最大学習 回数 Mをキーボード 41を用いて入力する。そして、ステップ S3において、すべての X ER5に対して FO(X) (ァダブーストの判別関数の初期値）に 0を代入して初期化する 。ステップ S4では、パラメータ mを 1に初期化し、ステップ S5において、式（16)を用 いて、学習データ重み係数 w (i) (i=l, 2, ···, 69)を計算する。そして、ステップ S6 において、重み付けエラーレート ε (f (· I a, b, k)) (式（17))を最小するようなパラ メータ a, b, kを計算し、計算されたパラメータ a, b, kをそれぞれ a , b , k に代入す m m m る。次いで、ステップ S7において次式を用いて、学習関数値 fm(')を計算する。 FIG. 2 is a flowchart showing learning processing executed by the medical diagnostic processing device 10 of FIG. In FIG. 2, first, in step SI, fluorescence intensity data derived from the anti-peptide antibody from the antibody titer measuring device 1 and learning data (X, y) (i = 1, 2,. , 6 9) are received and stored in the data memory 23. Next, in step S2, the maximum number of times of learning M is input using the keyboard 41. Then, in step S3, 0 is substituted into FO (X) (the initial value of the judgment function of the boost) for all X ER 5 to initialize. In step S4, the parameter m is initialized to 1, and in step S5, the learning data weighting factor w (i) (i = 1, 2,..., 69) is calculated using equation (16). Then, in step S6, the parameters a, b and k which minimize the weighted error rate ε (f (· I a , b, k)) (equation (17)) are calculated, and the calculated parameters a, Assign b and k to a, b and k, respectively. Next, in step S7, the learning function value fm (') is calculated using the following equation.
[0097] [数 11] [0097] [Number 11]
fm(-)=f (- I a , b , k ) (18)  fm (-) = f (-I a, b, k) (18)
m m m  m m m m
[0098] 次いで、ステップ S8において、次式（19)を用いて、学習関数値 fm(')の信頼度 c を計算する。  Next, in step S8, the reliability c of the learning function value fm (') is calculated using the following equation (19).
[0099] [数 8] [0099] [Number 8]
^m=W (19) ^ m = W (19)
[0100] そして、ステップ S9において、次式の右辺を計算して、計算結果をァダブーストの 判別関数の更新値 F ( とおく。 Then, in step S 9, the right side of the following equation is calculated, and the calculation result is set as the updated value F of the discriminant function of the adder boost.
[0101] [数 12] [0101] [Number 12]
F ('ト F ( +c f (·) (20)  F ('t F (+ c f (·) (20)
m m— m m  m m m m
[0102] 次いで、ステップ SIOにおいてパラメータ mを 1だけインクリメントし、ステップ S11に おいて、 m=Mであるか否かを判断し、 YESのときはステップ S12に進む一方、 NO のときはステップ S4に戻る。ステップ S12では、以上の学習処理で得られた、 M回の 学習による次式のァダブーストの判別関数 F ( をデータメモリ 23に出力して記憶し  Next, in step SIO, the parameter m is incremented by 1. In step S11, it is determined whether m = M or not. When YES, the process proceeds to step S12, and when NO, step S4. Return to In step S12, the discriminant function F of the following formula obtained by the above learning processing by the following equation is output to the data memory 23 and stored.
M  M
、当該学習処理を終了する。  , End the learning process.
[0103] [数 9] M [0103] [Number 9] M
FM(*) = ∑cmfm( (21) FM (*) = ∑c m f m ((21)
m=l  m = l
[0104] 図 3は図 1の医用診断処理装置 10によって実行される診断処理を示すフローチヤ ートである。  FIG. 3 is a flowchart showing a diagnostic process performed by the medical diagnostic processing apparatus 10 of FIG.
[0105] 図 3のステップ S21において、未診断の患者の抗ペプチド抗体に由来する蛍光強 度データ Zを抗体価測定装置 1から受信してデータメモリ 23に記憶する。次いで、ス テツプ S22において、 M回の学習によるァダブーストの判別関数 F ( ·)を用いてその  In step S 21 of FIG. 3, fluorescence intensity data Z derived from the anti-peptide antibody of an undiagnosed patient is received from antibody titer measuring device 1 and stored in data memory 23. Next, in step S22, the discriminant function F (·) of the adder boost by M times of learning is used to
M  M
関数値 F (Z)を計算する。そして、ステップ S23において、 F (Z)≥0である力否か  Calculate the function value F (Z). Then, in step S23, whether or not F (Z) 0 0
M M  M M
を判断し、 YESのときはステップ S24に進む一方、 NOのときはステップ S25に進む。 ステップ S24では、脾臓癌患者と診断した後、ステップ S26に進む。一方、ステップ S 25では、脾臓癌患者ではないと診断し、ステップ S26に進む。ステップ S26では、上 記診断結果を CRTディスプレイ 43に表示するとともにプリンタ 44に印字出力し、当 該診断処理を終了する。  If YES, the process proceeds to step S24. If NO, the process proceeds to step S25. In step S24, after diagnosing a spleen cancer patient, the process proceeds to step S26. On the other hand, in step S25, it is diagnosed that the patient is not a spleen cancer, and the process proceeds to step S26. In step S26, the above diagnosis result is displayed on the CRT display 43 and printed out on the printer 44, and the diagnosis processing is finished.
[0106] 上記式 (21)力も明らかなように、ァダブーストの判別関数 F ( は、学習者関数 f As is clear from the above equation (21), the discriminant function F of the adder boost (is a learner function f
M m M m
( とその信頼度 C の線形結合となっていることが分かる。このァダブーストの判別関 m It can be seen that (and its reliability C is a linear combination.
数 F ( を用いて、図 3のステップ S23のごとく脾臓癌の診断を行っている。これは、 The diagnosis of spleen cancer is carried out as in step S23 of FIG.
M M
ァダブーストの判別関数 F ( を構成する f ( ·) , f ( ·) , · ··, f ( のそれぞれに、未  Adder boost discriminant function F (constituting f (·), f (·), · · ·, f (for each
M 1 2 M  M 1 2 M
診断の実験データ (蛍光強度）に基づいて判別させ、その判別結果に対する信頼度 c , c , · · · , C を線形結合して足し合わせて、その符号で診断を行っている。  Discrimination is made based on the experimental data (fluorescence intensity) of the diagnosis, and the reliability c, c, · · ·, C for the discrimination result is linearly combined and added, and the diagnosis is performed with the code.
1 2 M  1 2 M
[0107] 次いで、誤判別率について以下に説明する。各ペプチドに対する抗体価データ（ 蛍光強度）に対して上記の図 2の学習処理を実行することで、ァダブースト法による 判別関数が作成され、診断を行うことができる。その判別関数がどれだけ良いものか を評価したいとき、その指標としては、新しい患者を正しく診断できるかどうかで測ら れるべきであろう。そのための指標として、ここでは CV (Cross Validationエラー値； 以下、「交差検証法値」という。）を考える。交差検証法値 CVは新しい患者を判定す るときの誤判別率の推定値である。すなわち、この値が小さい判別関数ほど、新しい 患者に対しての予測性能がある判別関数である、ということができる。交差検証法値 CVは次のようにして求められる。いま、本実施例では、脾臓癌患者 40人、非癌者 29 人からなる学習データがある。このデータから 1例だけ外して、残りのデータを用いて ァダブーストの判別関数を求め、外した症例を予測する。これをすベてのデータにつSubsequently, the misclassification rate will be described below. By executing the learning process of FIG. 2 on antibody titer data (fluorescence intensity) for each peptide, a discriminant function based on the adder boost method can be created and diagnosis can be performed. When it is desired to evaluate how good the discriminant function is, the index should be measured as to whether a new patient can be diagnosed properly. As an index for that purpose, consider CV (Cross Validation error value; hereinafter referred to as “Cross-validation method value”). The cross-validation value CV is an estimate of the misclassification rate when determining a new patient. That is, it can be said that the smaller the discriminant function of this value is the discriminant function that has prediction performance for a new patient. The cross-validation method CV is obtained as follows. Now, in the present example, 40 patients with spleen cancer, non cancer patients 29 There is learning data consisting of people. We deduct only one case from this data, use the remaining data to determine the decision function of the adder boost, and predict the excluded cases. All this data
V、て行うと次の表 28を生成できる。 If you do V, you can generate the following Table 28.
[0108] [表 28] [Table 28]
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0001
[0109] ここで、 Eは脾臓癌患者を非癌者と誤判別した症例数を表しており、 Eは非癌者を Here, E represents the number of cases in which a spleen cancer patient is misidentified as a non-cancerous person, and E represents a non-cancerous person.
1 2 脾臓癌患者と誤判別した症例数を表している。このとき、全症例数に対する E +E  12 Shows the number of cases that were misidentified as spleen cancer patients. At this time, E + E for the total number of cases
1 2 の比率を交差検証法値 CVという。ここで、交差検証法値 CVは次式で表される。  The ratio of 1 2 is called the cross validation method value CV. Here, the cross validation method value CV is expressed by the following equation.
[0110] [数 10] [0110] [Number 10]
1 n 1 n
CV = min—∑I(sign(Fm(Xi))≠yi) (22) CV = min-∑ I (sign (F m (X i )) ≠ y i ) (22)
m n i=1 実施例 3 m n i = 1 Example 3
[0111] さらに、最適な判別関数の抽出方法について以下に説明する。  Further, the method for extracting the optimal discriminant function will be described below.
[0112] 各ペプチドに対する抗体価データ (蛍光強度）に対して図 2の学習処理により、ァダ ブーストの判別関数を生成でき、その良さは交差検証法値 CVで測定できることが分 かった。し力しながら、いつもすベてのペプチドを説明変数として作った判別関数が 良いかどうかは分力もない。例えば、本実施例の場合、 5つのペプチドすべてを説明 変数として作成した判別関数と、ある 2つのペプチドを説明変数として作成した判別 関数とでは交差検証法値 CVの値は異なり、 2つのペプチドによる方が交差検証法値 CVの値が小さくなることもありうる。そこで、説明変数すベての組み合わせでァダブ 一ストの判別関数を作成し、それぞれ交差検証法値 CVを求め、その値を最も小さく した説明変数の組み合わせによる判別関数を最適な判別関数として選び出すことを 考える。すべての説明変数の数が d個のときのァダブースト法による最適な判別関数 を求める手順を以下に示す。 It was found that the discriminant function of an adder boost can be generated by the learning process of FIG. 2 for the antibody titer data (fluorescence intensity) for each peptide, and that the goodness can be measured by the cross validation method CV. However, there is no part in determining whether the discriminant function made using all peptides as explanatory variables is good. For example, in the case of the present embodiment, the value of the cross-validation method CV differs between the discriminant function created with all five peptides as explanatory variables and the discriminant function created with two specific peptides as explanatory variables, and It is possible that the cross-validation method CV will be smaller. Therefore, the discriminant function of each candidate is created by combining all of the explanatory variables, and the cross-validation method value CV is obtained for each, and the value is minimized Consider selecting a discriminant function based on the combination of explanatory variables as the optimal discriminant function. The procedure for finding the optimal discriminant function by the adder boost method when the number of all explanatory variables is d is shown below.
[0113] 図 4及び図 5は図 1の医用診断処理装置 10によって実行される最適判別関数抽出 処理を示すフローチャートである。 FIGS. 4 and 5 are flowcharts showing the optimal discriminant function extraction process executed by the medical diagnostic processing apparatus 10 of FIG.
[0114] 図 4のステップ S31において、最大学習回数 M をキーボード 41を用いて入力し In step S 31 of FIG. 4, the maximum number of times of learning M is input using keyboard 41.
final  final
、ステップ S32において、パラメータ p及び jをそれぞれ 1に初期化する。次いで、ステ ップ S33において、説明関数の中から重複がないように p個の説明関数を選択し、ス テツプ S34においてパラメータ kを 1に初期化し、ステップ S35において、 M=kとして 図 2の学習処理を実行し、得られたァダブーストの判別関数 F ( と式（22)を用い  In step S32, parameters p and j are initialized to 1. Next, in step S33, p explanatory functions are selected from among the explanatory functions so that there are no duplicates, parameter k is initialized to 1 in step S34, and in step S35, M = k in FIG. Execute learning processing, and use the discriminant function F (and equation (22))
M  M
て交差検証法値 CVを計算する。そして、ステップ S36においてパラメータ kを 1だけ インクリメントし、ステップ S37において k=M であるか否かが判断される。ステップ  Calculate the cross validation method CV. Then, the parameter k is incremented by 1 in step S36, and it is determined in step S37 whether k = M. Step
final  final
S37において、 YESのときはステップ S38に進む一方、 NOのときはステップ S35に 戻る。  In S37, while the process proceeds to step S38 when YES, the process returns to step S35 when NO.
[0115] ステップ S38において、 M 個の交差検証法値 CVのうち最小値を CVとし、その  In step S 38, the minimum value among the M cross validation method CVs is set as CV, and
final ]  final]
値を与えるときの学習回数 kの値を kとしてデータメモリ 23に記憶し、ステップ S39に おいてパラメータ jを 1だけインクリメントし、ステップ S40において、 j = Cであるか否  The number of times of learning when giving a value is stored in the data memory 23 as k, and the parameter j is incremented by 1 in step S39, and it is determined whether j = C in step S40.
d p  d p
かが判断される。ここで、 Cは d個の中力 p個選び取るときの組み合わせの総数を  It is judged. Here, C is the total number of combinations when selecting d medium powers p
d p  d p
表す。ステップ S40において、 YESのときはステップ S41に進む一方、 NOのときはス テツプ S33に戻る。ステップ S41では、交差検証法値 CVの最小値 CV (j = l, 2,… , C )のうちそれらの最小値を CV (p)とし、そのときの学習回数 kを k (p)としてデー タメモリ 23に記憶し、ステップ S42においてパラメータ pを 1だけインクリメントし、ステツ プ S43において p = dであるか否かが判断される。ステップ S43で YESのときは図 5の ステップ S44に進む一方、 NOのときはステップ S32に戻る。  Represent. In step S40, while the process proceeds to step S41 when YES, the process returns to step S33 when NO. In step S41, let CV (p) be the minimum value among the minimum values CV (j = 1, 2, ..., C) of the cross validation method value CV, and let k (p) be the number of times of learning at that time. In step S42, the parameter p is incremented by one in step S42, and it is determined in step S43 whether p = d. If YES in step S43, the process proceeds to step S44 in FIG. 5, while if NO, the process returns to step S32.
[0116] 図 5のステップ S44において、交差検証法値 CVの最小値 CV (p) (p = l, 2, · ··, d )を最小にする説明変数の組み合わせを最適な説明変数とし、そのときの学習回数 k (p)を k*としてデータメモリ 23に記憶する。次いで、ステップ S45において、先のステ ップ S44で選択された説明変数の組み合わせで、すべての学習データを用いて上 記の学習処理を用いて k*回学習し、診断に用いるァダブーストの判別関数 F ( · )を In step S44 in FIG. 5, the combination of explanatory variables that minimize the minimum value CV (p) (p = l, 2, ···, d) of the cross-validation method value CV is used as the optimum explanatory variable, The number of times of learning k (p) at that time is stored in the data memory 23 as k *. Next, in step S45, the combination of the explanatory variables selected in step S44 above is used, using all the learning data. Adder boost discriminant function F (·) that is trained k * times using the above learning process and used for diagnosis
M  M
求め、それをデータメモリ 23に記憶して当該最適判別関数抽出処理を終了する。  Then, it is stored in the data memory 23 and the optimal discriminant function extraction process is finished.
[0117] 図 4及び図 5の処理を本実施例に係る学習データ、すなわち（SART3— 109, PS CA6- 15, PSCA66- 75, PSCA86— 95, PSCA8- 17) = (P , P , P , P , P [0117] The processing of FIG. 4 and FIG. 5 is learning data according to the present embodiment, that is, (SART 3-109, PS CA 6-15, PSCA 66-75, PSCA 86- 95, PSCA 8-17) = (P, P, P, P, P
1 2 3 4 5 1 2 3 4 5
)を全説明変数とするようなデータに対して実行すれば最適なァダブーストの判別関 数が求まる。し力しながら、ここでは処理の適用に際して、説明変数に P , P , · ··, P If it is executed on data that makes) as all explanatory variables, the optimal decision function of adder boost can be obtained. Here, when applying processing, P, P,.
1 2 5 だけでなぐ P P , P P , · ··, P P (積変量)も説明変数として加えることを考える。こ  Let's consider that P 1, P 2, P 3 (product variable) is also added as an explanatory variable. This
1 2 1 3 4 5  1 2 1 3 4 5
の工夫をすることで、しないとき、すなわちペプチドの発現量をそのまま使ってァダブ 一ストの判別関数を作成するよりも、交差検証法値 CVの値を小さくすることができた In other words, it was possible to reduce the value of the cross validation method value CV by not devising, that is, rather than using the expression amount of the peptide as it is to create the discriminant function of the first match.
。結果は次のようである。まず、比較のため積変量を考慮に入れないときの結果を次 の表 29乃至表 33にまとめる。ここでは、各パラメータ pに対して、交差検証法値 CVが 小さ 、方から 2つの場合だけ載せて 、る。 . The result is as follows. First, the results when not taking product variables into consideration are summarized in the following Tables 29 to 33 for comparison. Here, for each parameter p, the cross-validation method value CV is small, and only two from the other side.
[0118] [表 29] p=1のとき [Table 29] When p = 1
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000054_0002
[0119] [表 30] [0119] [Table 30]
Figure imgf000054_0001
[0120] [表 31] p=3のとき
Figure imgf000054_0001
[Table 31] When p = 3
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0001
[0121] [表 32] p=4のとき [Table 32] When p = 4
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0002
[0122] [表 33] p=5のとき
Figure imgf000055_0003
[Table 33] When p = 5
Figure imgf000055_0003
[0123] 次いで、各パラメータ pについて最小な交差検証法値 CV(p)と k (p)の値と、それを 与える説明変数の組を、表 29乃至表 33よりまとめると、次の表 34に示す。 Next, the values of the minimum cross validation value CV (p) and k (p) for each parameter p and the set of explanatory variables giving them are summarized from Table 29 to Table 33 below. Shown in.
[0124] [表 34]
Figure imgf000056_0001
[Table 34]
Figure imgf000056_0001
[0125] 従って、表 34から明らかなように、積変量を考慮に入れないときの最適な説明変数 の組み合わせは、交差検証法値 CVの最小値 0.159を与えた説明変数 P , P , P , Therefore, as is apparent from Table 34, the combination of the optimal explanatory variables when the product variable is not taken into consideration is the explanatory variables P, P, P, and P that give the minimum value 0.159 of the cross validation method value CV.
1 3 4 1 3 4
Pであることが分力ゝる。 It is a part-time job to be P.
5  Five
[0126] 次に、説明変数 P , P , ···, P及びそれらの積変量 P P , P P , ···, P Pを説明  Next, the explanatory variables P 1, P 2,..., P and their product variables P P, P P,.
1 2 5 1 2 1 3 4 5 変数に入れたときの結果を次の表 35乃至表 38にまとめた。ここでも、各パラメータ p に対して、交差検証法値 CVが小さい方から 2つの場合だけ p=l, 2, 3, 4のときに 対して載せている。  1 2 5 1 2 1 3 4 5 The results when put into variables are summarized in the following Tables 35 to 38. Again, for each parameter p, it is listed for p = l, 2, 3, 4 only if the cross-validation method CV is the two from the smaller side.
[0127] [表 35] p=1のとき [Table 35] When p = 1
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000056_0002
[0128] [表 36] P=2のとき
Figure imgf000057_0001
[Table 36] When P = 2
Figure imgf000057_0001
[0129] [表 37]  [Table 37]
p=3のとき When p = 3
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0002
[0130] [表 38]  [Table 38]
p=4のとき
Figure imgf000057_0003
When p = 4
Figure imgf000057_0003
[0131] なお、表 36において、交差検証法値 CVが 0. 174になる組み合わせが多数（11通 り）あつたので、 "…… "で省略して記載している、 In Table 36, there are many combinations (11 in number) in which the cross-validation method value CV is 0.174. R) Because it was cold, it is abbreviated and described by "......",
[0132] さらに、各パラメータ pについて最小な交差検証法値 CV(p)と k(p)、それを与える 説明変数の組を表 35乃至表 38よりまとめると、次の表 39のようになる。  Furthermore, the minimum cross validation value CV (p) and k (p) for each parameter p and the set of explanatory variables given it are as shown in the following Table 39 from Tables 35 to 38. .
[0133] [表 39] [Table 39]
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0001
[0134] 表 39から明らかなように、 3つの説明変数を使ったときと、 4つの説明変数を使った ときのそれぞれの交差検証法値 CVの最小値が等 、が、その場合は説明変数の数 が少ない方がより良い組み合わせであるとする。表 39から、積変量をカ卩えたときの最 適な説明変数の組み合わせは、交差検証法値 CVが 0. 130となった説明変数 P4, P3 X P4, P4 X P5であることが分かる。このように、積変量を説明変数に入れること で最適な交差検証法値 CVの値を積変量を入れないときの交差検証法値 CVの最小 値 0. 159力ら 0. 130〖こ/ J、さくすること力 Sできた。 As is clear from Table 39, the minimum value of the cross validation method CV when using three explanatory variables and when using four explanatory variables is the same, but in this case the explanatory variables It is assumed that the smaller the number of is the better combination. From Table 39, it can be seen that the optimum combination of explanatory variables when the product variable is selected is the explanatory variables P4, P3 X P4 and P4 X P5, for which the cross validation value CV is 0.130. Thus, by putting the product variable into the explanatory variable, the value of the optimal cross-validation method CV is the minimum value of the cross-validation method CV when the product variable is not inserted 0.10 force et al. 0.10 130 J / J , I was able to drill S.
[0135] 以上説明したように、ァダブーストの判別関数を計算するときに、上記各ペプチドに 対する抗体価と、上記各ペプチドに対する抗体価の積変量の少なくとも一方を説明 変数として用いて、交差検証法値 CVが最小となるような複数の説明変数を選択して 、最適なァダブーストの判別関数を計算することにより、交差検証法値 CVが最小値 となり、誤判別率や誤診断率を大幅に減少させることができる。  As described above, when calculating the discriminant function of adder boost, the cross-validation method is performed using at least one of the product variable of the antibody titer against each peptide and the antibody titer against each peptide as an explanatory variable. By selecting the multiple explanatory variables that minimize the value CV and calculating the discriminant function of the optimal boost, the cross validation method value CV becomes the minimum value, and the misclassification rate and misdiagnosis rate are significantly reduced. It can be done.
[0136] 変形例. 以上の実施形態又は実施例においては、図 2乃至図 5の処理プログラムデータを C D—ROM45aに格納して実行するときにプログラムメモリ 24にロードして実行してい るが、本発明はこれに限らず、 CD— R、 CD-RW, DVD, MOなどの光ディスク又 は光磁気ディスクの記録媒体、もしくは、フレキシブルディスクなどの磁気ディスクの 記録媒体など種々の記録媒体に格納してもよい。これらの記録媒体は，コンピュータ で読み取り可能な記録媒体である。また、図 2乃至図 5の処理プログラムのデータを 予めプログラムメモリ 24に格納して当該処理を実行してもよい。 Modified Example. In the above embodiments or examples, the processing program data in FIGS. 2 to 5 are loaded and executed into the program memory 24 when stored and executed in the CD-ROM 45a, but the present invention is not limited to this. Alternatively, it may be stored in various recording media such as a recording medium of an optical disk such as a CD-R, a CD-RW, a DVD, and an MO, or a magneto-optical disk, or a recording medium of a magnetic disk such as a flexible disk. These recording media are computer readable recording media. Further, data of the processing program of FIGS. 2 to 5 may be stored in advance in the program memory 24 to execute the processing.
[0137] 以上の実施形態や実施例では、当該医用診断処理装置 10を脾臓癌の診断に用 いているが、本発明はこれに限らず、脾臓癌以外の他の癌の診断に用いることがで きる。 In the above embodiment and examples, the medical diagnostic processing apparatus 10 is used for diagnosis of spleen cancer, but the present invention is not limited to this, and may be used for diagnosis of other cancers other than spleen cancer. it can.
[0138] 以上の実施形態や実施例では、抗ペプチド抗体の抗体価を、免疫染色法のうちフ ローメトリー（又は蛍光抗体法)を用いているが、本発明はこれに限らず、 ELISA法（ 酵素固相化法)などの酵素抗体法や金属コロイド法、 RIA法（二抗体法)などを用い てもよい。  In the above embodiments and examples, the antibody titer of the anti-peptide antibody is determined by flowmetry (or fluorescent antibody method) among the immunostaining methods, but the present invention is not limited to this, and the ELISA method is used. Enzyme antibody method such as (enzyme immobilization method), metal colloid method, RIA method (two antibody method) or the like may be used.
[0139] 以上の実施形態や実施例では、 Luminex (登録商標）システムを用いて処理を実 行し、ビーズにペプチドを結合させる際、 EDCの溶解処理のあとにペプチドをカ卩えて いるが、本発明はこれに限らず、アビジンビーズにピオチン結合ぺプタイドを結合さ せても良いし、ペプチドを多価に変えてもよい。また、サンプルとして血漿を用いてい る力 本発明はこれに限らず、血清を用いてもよい。さらに、ビーズと血漿の反応を、 次の段階でビーズを洗浄するために 96— wellフィルタープレートで行っている力 9 6— wellプレート、エツペンドルフチューブなどを用いて行い、遠心することによって ビーズの洗净を行ってもよ 、。  [0139] In the above embodiments and examples, the treatment is performed using the Luminex (registered trademark) system, and when the peptide is bound to the beads, the peptide is coated after the dissolution treatment of EDC. The present invention is not limited to this, and avidin beads may be bound with a peptide binding peptide, or the peptide may be converted into a polyvalent peptide. In addition, the present invention is not limited to this, and serum may be used. Furthermore, the reaction between beads and plasma is carried out using the 96-well plate, Eppendorf tube, etc., which is performed with a 96-well filter plate to wash the beads in the next step, and the beads are centrifuged. You may do the cleaning,.
産業上の利用可能性  Industrial applicability
[0140] 以上詳述したように、本発明に係る医用診断処理装置又は医用診断処理方法によ れば、複数のペプチドに対する抗体価と実際の診断結果とを含む学習データを用い て、上記各ペプチドに対する抗体価に対する診断結果を判別するァダブーストの判 別関数を計算し、被診断患者の上記各ペプチドに対する抗体価を測定し、上記測定 された抗体価に基づいて、上記計算されたァダブーストの判別関数を用いて、上記 被診断患者が脾臓癌患者であるか、非癌者であるかを診断する。それ故、従来技術 に比較して、極めて小さい誤判別率でかつ極めて簡便に脾臓癌の診断を行うことが できる。 As described in detail above, according to the medical diagnostic processing apparatus or the medical diagnostic processing method of the present invention, each of the above-mentioned each is processed using learning data including antibody titers to a plurality of peptides and actual diagnostic results. The discriminant function of AddaBoost, which determines the diagnostic result for antibody titer against the peptide, is calculated, the antibody titer of the patient to be diagnosed against each of the above peptides is measured, and based on the antibody titer measured above Using the function above It is diagnosed whether the patient to be diagnosed is a splenic cancer patient or a non-cancerous person. Therefore, it is possible to diagnose spleen cancer with extremely low misclassification rate and extremely simply as compared with the prior art.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
[1] 複数のペプチドに対する抗体価と実際の診断結果とを含む学習データを用いて、 上記各ペプチドに対する抗体価に対する診断結果を判別するァダブーストの判別関 数を計算する手段と、  [1] A means for calculating a discriminant function of an ADDABORT which discriminates a diagnosis result for antibody titer against each of the above-mentioned peptides using learning data including antibody titers against a plurality of peptides and actual diagnosis results,
被診断患者の上記各ペプチドに対する抗体価を測定し、上記測定された抗体価に 基づいて、上記計算されたァダブーストの判別関数を用いて、上記被診断患者が膝 臓癌患者であるか、非癌者であるかを診断する手段とを備えたことを特徴とする医用 診断処理装置。  The antibody titer against the above-mentioned peptides of the patient to be diagnosed is measured, and based on the antibody titer measured above, it is judged whether the patient to be diagnosed is a knee cancer patient or not using the discriminant function of the calculated Addaboost. A medical diagnostic processing apparatus comprising: means for diagnosing whether a person is cancer or not.
[2] 上記判別関数を計算する手段は、上記各ペプチドに対する抗体価と、上記各ぺプ チドに対する抗体価の積変量の少なくとも一方を説明変数として用いて、交差検証 法値 CVが最小となるような複数の説明変数を選択して、最適なァダブーストの判別 関数を計算することを特徴とする請求項 1記載の医用診断処理装置。  [2] The means for calculating the discriminant function uses at least one of the product variable of the antibody titer against each of the above peptides and the antibody titer against each of the above peptides as an explanatory variable to minimize the cross validation method value CV. The medical diagnostic processing apparatus according to claim 1, wherein a plurality of such explanatory variables are selected to calculate an optimal adder boost discrimination function.
[3] 上記抗体価を測定する手段は、フローメトリーを用いて抗体価を測定することを特 徴とする請求項 1又は 2記載の医用診断処理装置。  [3] The medical diagnostic processing apparatus according to claim 1 or 2, wherein the means for measuring the antibody titer measures the antibody titer using flow measurement.
[4] 上記フローメトリーは、蛍光標識抗体によって抗ペプチド抗体の定量を行う方法で あって、上記抗体価は抗体量を表す単位であることを特徴とする請求項 3記載の医 用診断処理装置。  [4] The above-mentioned flow measurement is a method of quantifying an anti-peptide antibody by a fluorescently labeled antibody, and the above-mentioned antibody titer is a unit representing the amount of antibody. .
[5] 上記各ペプチドは、ペプチドの少なくとも一部であり、所定のアミノ酸力 なるぺプ チド断片であることを特徴とする請求項 1乃至 4のうちのいずれか 1つに記載の医用 診断処理装置。  [5] The medical diagnostic process according to any one of claims 1 to 4, wherein each of the peptides is at least a part of a peptide and is a peptide fragment having a predetermined amino acid power. apparatus.
[6] 複数のペプチドに対する抗体価と実際の診断結果とを含む学習データを用いて、 上記各ペプチドに対する抗体価に対する診断結果を判別するァダブーストの判別関 数を計算するステップと、  [6] calculating learning function including an antibody titer against a plurality of peptides and an actual diagnosis result to calculate a discriminant function of an ADDABORT to discriminate a diagnosis result for the antibody titer against each of the above-mentioned peptides;
被診断患者の上記各ペプチドに対する抗体価を測定し、上記測定された抗体価に 基づいて、上記計算されたァダブーストの判別関数を用いて、上記被診断患者が膝 臓癌患者である力 非癌者であるかを診断するステップとを含むことを特徴とする医 用診断処理方法。  The antibody titer to each of the above peptides of the patient to be diagnosed is measured, and based on the antibody titer measured above, using the discriminant function of the above calculated Ad Boost, the above patient to be diagnosed is a patient with knee cancer. And a step of diagnosing whether the subject is a person.
[7] 上記判別関数を計算するステップは、上記各ペプチドに対する抗体価と、上記各 ペプチドに対する抗体価の積変量の少なくとも一方を説明変数として用いて、交差 検証法値 CVが最小となるような複数の説明変数を選択して、最適なァダブーストの 判別関数を計算することを特徴とする請求項 6記載の医用診断処理方法。 [7] The step of calculating the discriminant function comprises the steps of: At least one of the product variables of antibody titer against the peptide is used as an explanatory variable, and a plurality of explanatory variables such that the cross-validation value CV is minimized is selected to calculate the discriminant function of the optimal adder boost. The medical diagnostic processing method according to claim 6.
[8] 上記抗体価を測定するステップは、フローメトリーを用いて抗体価を測定することを 特徴とする請求項 6又は 7記載の医用診断処理方法。 [8] The medical diagnostic processing method according to claim 6 or 7, wherein the step of measuring the antibody titer comprises measuring the antibody titer using flow measurement.
[9] 上記フローメトリーは、蛍光標識抗体によって抗ペプチド抗体の定量を行う方法で あって、上記抗体価は抗体量を表す単位であることを特徴とする請求項 8記載の医 用診断処理方法。 9. The medical diagnostic processing method according to claim 8, wherein the flow measurement is a method of quantifying an anti-peptide antibody by a fluorescently labeled antibody, and the antibody titer is a unit representing the amount of antibody. .
[10] 上記各ペプチドは、ペプチドの少なくとも一部であり、所定のアミノ酸からなるぺプ チド断片であることを特徴とする請求項 6乃至 9のうちのいずれか 1つに記載の医用 診断処理方法。  [10] The medical diagnostic process according to any one of claims 6 to 9, wherein each of the peptides is at least a part of a peptide and is a peptide fragment consisting of a predetermined amino acid. Method.
[11] 請求項 6乃至 10のうちのいずれ力 1つに記載の医用診断処理方法の各ステップを 含むことを特徴とする医用診断処理プログラム。  [11] A medical diagnostic processing program comprising the steps of the medical diagnostic processing method according to any one of claims 6 to 10.
[12] 請求項 11記載の医用診断処理プログラムを記録したことを特徴とするコンピュータ により読み取り可能な記録媒体。 [12] A computer readable recording medium characterized in that the medical diagnostic processing program according to claim 11 is recorded.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018200322A (en) * 2011-04-29 2018-12-20 キャンサー・プリヴェンション・アンド・キュア，リミテッド Methods of identification and diagnosis of lung diseases using classification systems and kits thereof
US11474104B2 (en) 2009-03-12 2022-10-18 Cancer Prevention And Cure, Ltd. Methods of identification, assessment, prevention and therapy of lung diseases and kits thereof including gender-based disease identification, assessment, prevention and therapy
US11769596B2 (en) 2017-04-04 2023-09-26 Lung Cancer Proteomics Llc Plasma based protein profiling for early stage lung cancer diagnosis

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004030511A2 (en) * 2002-05-10 2004-04-15 Eastern Virginia Medical School Prostate cancer biomarkers

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004030511A2 (en) * 2002-05-10 2004-04-15 Eastern Virginia Medical School Prostate cancer biomarkers

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
XIA Q.: "Proteomics-based identification of DEAD-box protein 48 as a novel autoantigen, a prospective serum marker for pancreatic cancer", BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, vol. 330, 6 May 2005 (2005-05-06), pages 526 - 532, XP004816927 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11474104B2 (en) 2009-03-12 2022-10-18 Cancer Prevention And Cure, Ltd. Methods of identification, assessment, prevention and therapy of lung diseases and kits thereof including gender-based disease identification, assessment, prevention and therapy
JP2018200322A (en) * 2011-04-29 2018-12-20 キャンサー・プリヴェンション・アンド・キュア，リミテッド Methods of identification and diagnosis of lung diseases using classification systems and kits thereof
JP2020064078A (en) * 2011-04-29 2020-04-23 キャンサー・プリヴェンション・アンド・キュア，リミテッド Methods of identification and diagnosis of lung diseases using classification systems and kits thereof
US11769596B2 (en) 2017-04-04 2023-09-26 Lung Cancer Proteomics Llc Plasma based protein profiling for early stage lung cancer diagnosis

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