WO2007019987A1 - Substituierte 8-(3-aminopropyl)-1 -phenyl-1, 3, 8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-derivate zur schmerztherapie - Google Patents

Substituierte 8-(3-aminopropyl)-1 -phenyl-1, 3, 8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-derivate zur schmerztherapie Download PDF

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WO2007019987A1
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decan
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spiro
aminopropyl
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Claudia Hinze
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Grünenthal GmbH
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
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Definitions

  • the present invention relates to substituted 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8,10-triaza-spiro [4.5] decan-4-one derivatives, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of substituted 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one derivatives for the preparation of medicaments.
  • An object underlying the invention was to provide novel analgesic substances which are suitable for the treatment of pain - especially chronic and neuropathic pain.
  • Compounds should be produced which on the one hand have an affinity for the ⁇ -opioid receptor and on the other hand inhibit norepinephrine reuptake.
  • the invention therefore relates to substituted 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one derivatives of the general formula I 1
  • R 1 and R 2 are independently H; C 1-6 -alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; aryl bonded via saturated or unsaturated C 1-3 -alkyl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted,
  • R 1 and R 2 together are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , or (CH 2 ) 3-6 , AC 2-8 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, means
  • a and B together are (CH 2) 3-6, it being possible in the formed of A and B ring simply one or more H atoms are replaced by Ci -4 alkyl or by aryl, unsubstituted or mono- or polysubstituted, may be replaced,
  • the compounds have an affinity for the ⁇ -opioid receptor and inhibit norepinephrine reuptake.
  • C 2-8 alkyl includes within the meaning of this invention acyclic saturated or unsaturated
  • Hydrocarbon radicals may be substituted more than once, the branched or straight chained and unsubstituted or mono- or 2 to 8 or 1 to 3 carbon atoms and 1 to 4 carbon atoms, or 1-6 carbon atoms, ie C 2 -8 -Alkanyle, C2-8 alkenyls and alkynyls ⁇ - C or 2- or C- ⁇ -3 -Alkanyle, Ci -3 alkenyls and alkynyls Ci Ci -3 -4 -Alkanyle, C 2-4 - alkenyls and C2-4 alkynyls or Ci -6 -Alkanyle, CWAlkenyle and C2-6 alkynyls.
  • Alkenyls have at least one CC double bond and alkynyls at least one CC triple bond.
  • aryl in the context of this invention means aromatic hydrocarbons, including phenyls and naphthyls.
  • the aryl radicals can also be condensed with further saturated, (partially) unsaturated or aromatic ring systems.
  • Each aryl radical may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, wherein the aryl substituents may be the same or different and may be in any desired and possible position of the aryl.
  • aryl is selected from the group consisting of phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, which may each be unsubstituted or mono- or polysubstituted. Particularly advantageous is the phenyl radical.
  • Ci- 3 alkyl aryl bound for the purposes of the present invention that Ci- 3 alkyl and aryl have the meanings defined above and the aryl group via a Ci -3 alkyl group to the compound the general structure I is bound.
  • aryl is understood as meaning “monosubstituted or polysubstituted” the mono- or multiple, for example two, three or four times, substitution of one or more hydrogen atoms of the ring system by F, Cl, Br, I , CN, NH 2 , NH-Ci.
  • aryl are particularly preferred substituents -F, -Cl, -CF 3 , -O-CH 3 , methyl, ethyl, n-propyl, nitro, tert-butyl, and -CN.
  • the term salt formed with a physiologically acceptable acid means salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • Particularly preferred is the hydrochloride.
  • physiologically tolerated acids are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1,1-dioxo-1,2-dihydro1 ⁇ 6 - benzo [cf] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethyl sebacic acid, 5-oxoproline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, ⁇ Lipoic acid, acety
  • (CH 2 ) 3-6 is -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 - CH 2 -CH 2 - and CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to understand.
  • the substances according to the invention are suitable as pharmaceutical active ingredients in medicaments.
  • Another object of the invention are therefore medicaments containing at least one inventive substituted 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1, 3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one derivative, and optionally suitable additional and / or adjuvants and / or optionally other active ingredients.
  • the medicaments according to the invention contain, in addition to at least one substituted 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5] decan-4-one derivative, optionally suitable additives and / or auxiliary substances, as well as carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can be administered as liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices, as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, patches or aerosols become. The choice of excipients etc.
  • the amounts to be used depend on whether the drug is oral, peroral, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, buccal, rectal or topical, for example on the skin, mucous membranes or in the eyes, to be applied.
  • preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable, for parenteral, topical and inhalative administration solutions, suspensions, readily reconstitutable dry preparations and sprays.
  • 8- (3-Aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4,5] decan-4-one derivatives according to the invention in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of skin penetration Promoters, are suitable percutaneous application preparations. Orally or percutaneously applicable preparation forms can release the 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one derivatives according to the invention with a delay.
  • other active compounds known to the person skilled in the art may be added to the medicaments according to the invention.
  • the amount of active substance to be administered to the patient varies depending on the patient
  • Weight of the patient, the mode of administration, the indication and the severity of the disease Usually, 0.005 to 1000 mg / kg, preferably 0.05 to 5 mg / kg, of at least one 8- (3-aminopropy!) 1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decane-4 according to the invention applied on derivative.
  • a contained 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4,5] decan-4-one derivative according to the invention is present as a pure diastereomer and / or enantiomer Razemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of diastereomers and / or enantiomers.
  • Another object of the invention is the use of an 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one derivative according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular of acute, neuropathic or chronic pain.
  • Another object of the invention is the use of an inventive 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1, 3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one derivative for the manufacture of a medicament for the treatment of depression and / or to anxiolysis.
  • the invention is therefore also the use of a substituted 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1, 3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one derivative of general formula I for the preparation of a medicament for Treatment of urinary incontinence, diarrhea, pruritus, alcohol and drug abuse, drug addiction and listlessness.
  • substituted 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4,5] decan-4-one derivatives which are used for the preparation of a medicament for the treatment of pain, in particular of acute, neuropathic or chronic pain, depression and / or anxiolysis, for the treatment of urinary incontinence, diarrhea, pruritus, alcohol and drug abuse, drug dependence and listlessness, selected from the following group:
  • Another object of the invention is a process for the preparation of an 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1, 3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one derivative according to the invention by
  • the receptor affinity for the human ⁇ -opiate receptor was determined in a homogeneous batch in microtiter plates. For this purpose, dilution series of each substituted substituted spirocyclic cyclohexane derivative to be tested with a receptor membrane preparation (15-40 micrograms of protein per 250 ul incubation mixture) of CHO-K1 cells expressing the human ⁇ -opiate receptor (RB-HOM receptor membrane preparation of the company NEN, Zaventem, Belgium) in the presence of 1 nmol / l of the radioactive ligand [ 3 H] -aloxone (NET719, NEN, Zaventem, Belgium) and 1 mg of WGA-SPA beads (Wheat germ agglutinin SPA beads from Amersham / Pharmacia, Freiburg, Germany) in one Total volume of 250 ⁇ l incubated for 90 minutes at room temperature.
  • a receptor membrane preparation 15-40 micrograms of protein per 250 ul incubation mixture
  • the incubation buffer used was 50 mmol / l Tris-HCl supplemented with 0.05% by weight of sodium azide and with 0.06% by weight of bovine serum albumin. To determine the unspecific binding an additional 25 .mu.mol / l naloxone was added. After the ninety-minute incubation period, the microtiter plates were centrifuged off for 20 minutes at 1000 g and the radioactivity was measured in a ⁇ -counter (Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac, Freiburg, Germany). The percentage displacement of the radioactive ligand from its binding to the human ⁇ -opiate receptor was determined at a concentration of the test substances of 1 ⁇ mol / l and as a percentage inhibition
  • the assay for analgesic activity was carried out in phenyl-quinone-induced writhing in the mouse (modified according to IC Hendershot and J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240).
  • male NMRI mice weighing 25 to 30 g were used.
  • Ten minutes after intravenous administration of the test substances groups of 10 animals per substance dose received 0.3 ml / mouse of a 0.02% strength aqueous solution of phenylquinone (phenylbenzoquinone, Sigma, Deisenhofen, preparation of the solution with the addition of 5% ethanol and storage in a water bath at 45 ° C.) intraperitoneally.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1 -phenyl-1, 3, 8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-Derivate der Formel (I), Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten 8-(3- Aminopropyl)-1 -phenyl-1, 3 ,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on -Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln. Die Verbindungen weisen einerseits eine Affinität zum µ-Opinoid-Rezeptor auf und hemmen andererseits die Noradrenalin-Wiederaufnahme. Sie werden in der Schmerztherapie verwendet.

Description

SUBSTITUIERTE 8-(3-AMINOPROPYL)-1-PHENYL-1,3,8-TRIAZA-SPIRO [4,5] DECAN-4-ON-DERIVATE
ZUR SCHMERZTHERAPIE
5
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1 ,3,8- 10 triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten 8-(3- Aminopropyl)-1-phenyl-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on -Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.
15 Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der
Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den
20 Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster 25 Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten
Nebenwirkungen z.B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam. Daher sind Verbindungen von Interesse, die den klassischen Opioid- 30 Mechanismus mit der Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme kombinieren, da auf diese Weise die Möglichkeit besteht, dass Nebenwirkungen reduziert und die Substanzeigenschaften verbessert werden (s. Analgesics - from Chemistry and Biology to Clinical Application, S. 265-284, Wiley 2002) Substituierte 1-Phenyl-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate sind bereits aus der Literatur bekannt. So sind beispielsweise in WO 02/083673 Verbindungen offenbart, in denen A Aryl oder Heteroaryl bedeutet oder A und B gemeinsam einen aromatischen Ring bilden. Die Verbindungen weisen eine Affinität zum ORL-1- Rezeptor auf und sind wirksam gegen Schmerz und Depressionen.
Eine der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, neue analgetisch wirksame Substanzen zur Verfügung zu stellen, die sich zur Schmerztherapie - insbesondere auch chronischer und neuropathischer Schmerzen - eignen. Dabei sollten Verbindungen hergestellt werden, die einerseits eine Affinität zum μ-Opioid- Rezeptor aufweisen und andererseits die Noradrenalin-Wiederaufnahme hemmen.
Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1 ,3,8- triaza-spiro[4.5]decan-4-on -Derivate der allgemeinen Formel I1
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worin
R1 und R2 unabhängig voneinander H; C1-6-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert bedeutet,
oder die Reste R1 und R2 zusammen CH2CH2OCH2CH2, oder (CH2)3-6 bedeuten, A C2-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, bedeutet,
B Ci-6-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, bedeutet,
oder
A und B zusammen (C H2)3-6 bedeuten, wobei im von A und B gebildeten Ring ein oder mehrere H-Atome durch Ci-4-Alkyl oder durch Aryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, ersetzt sein können,
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
Die Verbindungen weisen eine Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor auf und hemmen die Noradrenalin-Wiederaufnahme.
Die Ausdrücke „C2-8-Alkyl", „Ci-3-Alkyl", „d-4-Alkyl" und „Ci-6-Alkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte
Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt- oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 2 bis 8 bzw. 1 bis 3 C-Atomen bzw. 1 bis 4 C-Atomen bzw. 1-6 C-Atomen, d.h. C2-8-Alkanyle, C2-8-Alkenyle und C2-β- Alkinyle bzw. C-ι-3-Alkanyle, Ci-3-Alkenyle und Ci-3-Alkinyle bzw Ci-4-Alkanyle, C2-4- Alkenyle und C2-4-Alkinyle bzw. Ci-6-Alkanyle, CWAlkenyle und C2-6-Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso- Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 1 ,1 ,3,3-Tetramethylbutyl; Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH-C≡CH, -C=C-CH3), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl, Hexinyl, Heptenyl, Heptinyl, Octenyl und Octinyl umfasst. Besonders vorteihaft sind Methyl, Ethyl und n-Propyl. Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe, u.a. Phenyle und Naphthyle. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Vorteilhafterweise ist Aryl aus der Gruppe ausgewählt, die Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, welche jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, enthält. Besonders vorteilhaft ist der Phenyl-Rest.
Der Ausdruck "über Ci-3-Alkyl gebundenes Aryl" bedeuten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, daß Ci-3-Alkyl und Aryl die oben definierten Bedeutungen haben und der Aryl-Rest über eine Ci-3-Alkyl-Gruppe an die Verbindung der allgemeinen Struktur I gebunden ist.
Im Zusammenhang mit "Alkyl" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, -CN, - N≡C, NH2, NH-C1-6-Alkyl, NH-Ci-6-Alkyl-OH, N(C1-6-Alkyl)2, N(Ci-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-Ci-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl-OH, C(=O)Ci-6-Alkyl, CO2H, CO2-C1-6-Alkyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder -CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH- CHCI2. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Besonders bevorzugt für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeutet "Alkyl" in diesem Zusammenhang Methyl, Ethyl oder Propyl.
In Bezug auf "Aryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Ci.6-Alkyl, NH- C1-6-Alkyl-OH, N(C1-6Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-C1-6- Alkyl, OH, O-Ci-6-Alkyl, O-Ci-6Alkyl-OH, C(=O)d-6-Alkyl, CO2H, CO2-Ci-6-Alkyl, CF3, Ci-6-Alkyl; an einem oder ggf. verschiedenen Atomen (wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann). Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten. Für "Aryl" sind dabei besonders bevorzugte Substituenten -F, -Cl, -CF3, -0-CH3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Nitro, tert.- Butyl, und -CN.
Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumar- säure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 ,1-Dioxo-1 ,2-dihydro1λ6- benzo[cf]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6- Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Hippursäure, Phosphorsäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist die Salzsäure.
Unter dem Begriff (CH2)3-6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ZU verstehen.
Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl- 1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 unabhängig voneinander für H, Methyl, Ethyl, (CH2)4-5 über gesättigtes Ci-3-Alkyl gebundenes Aryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet.
Besonders bevorzugt sind substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1 ,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-4-on-Derivate der allgemeinen Formel I, worin einer der Reste R1 und R2 Methyl bedeutet, während der andere über gesättigtes C-i-3-Alkyl gebundenes Phenyl bedeutet.
Bevorzugt sind weiterhin substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1 ,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-4-on-Derivate der allgemeinen Formel I, worin A Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl, bedeutet, B Methyl, Ethyl oder n-Propyl bedeutet, oder A und B zusammen (CH2)3-6 bedeuten, wobei im von A und B gebildeten Ring ein oder mehrere H-Atome durch Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, ersetzt sein können.
Besonders bevorzugt sind substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1 ,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-4-on-Derivate der allgemeinen Formel I1 worin A und B zusammen (CH2)4 bedeuten, wobei im von A und B gebildeten Ring ein H-Atom durch Phenyl ersetzt sein kann.
Ganz besonders bevorzugt sind substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1 ,3,8- triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate aus der Gruppe
8-{2-[(Benzyl-methyl-amino)-methyl]-cyclohexyl}-1-phenyl-1 ,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-4-on; Dihydrochlorid δ^-^Methyl-phenethyl-aminoJ-methyll-S-phenyl-cyclohexylJ-i-phenyl-I .S.δ-triaza- spiro[4.5]decan-4-on; Dihydrochlorid
8-(2-{[Methyl-(3-phenyl-propyl)-amino]-methyl}-5-phenyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1 ,3,8- triaza-spiro[4.5]decan-4-on; Dihydrochlorid
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der
Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder
Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
Die erfindungsgemäßen Substanzen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 8-(3-Aminopropyl)-1- phenyl-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivat, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1 ,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-4-on-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1 ,3,8- triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen 8-(3-Aminopropyl)- 1-phenyl-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom
Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen 8-(3-Aminopropy!)-1-phenyl-1 ,3,8- triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivats appliziert.
In einer bevorzugten Form des Arzneimittels liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes 8-(3-Aminopropyl)-1 -phenyl-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on- Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht- äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen und/oder zur Anxiolyse.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass die substituierten 8-(3-Aminopropyl)-1- phenyl-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate der allgemeinen Formel I sich zur Behandlung von Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit und Antriebslosigkeit eignen.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung eines substituierten 8-(3- Aminopropyl)-1 -phenyl-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivates der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von von Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit und Antriebslosigkeit.
Besonders bevorzugt werden die erfindungsgemäßen substituierten 8-(3- Aminopropyl)-1-phenyl-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate, die zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz, von Depressionen und/oder zur Anxiolyse, zur Behandlung von Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit und Antriebslosigkeit verwendet werden, ausgewählt aus folgender Gruppe:
8-{2-[(Benzyl-methyl-amino)-methyl]-cyclohexyl}-1 -phenyl-1 ,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-4-on; Dihydrochlorid δ^-^Methyl-phenethyl-aminoJ-methylJ-S-phenyl-cyclohexylJ-i-phenyl-I .S.δ-triaza- spiro[4.5]decan-4-on; Dihydrochlorid 8-(2-{[Methyl-(3-phenyl-propyl)-amino]-methyl}-5-phenyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1 ,3,8- triaza-spiro[4.5]decan-4-on; Dihydrochlorid
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on- Derivates, indem man
A) ein Keton der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000010_0001
II
mit einem Amin der allgemeinen Formel I
Figure imgf000010_0002
und Paraformaldehyd gemäß einer Mannich-Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Ethanol unter Zusatz von Salzsäure oder in Essigsäure, unter Erhitzen umsetzt, anschließend das Reaktionsgemisch aufarbeitet, das Produkt der Formel IV
Figure imgf000010_0003
IV
isoliert und gegebenenfalls reinigt und B)
die Verbindung der allgemeinen Fomel IV mit
Figure imgf000011_0001
1 -Phenyl-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
gemäß einer reduktiven Aminierung mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise NaBH3CN oder Na(OAc)3BH, zu 8-(3-Aminopropyl)-1 -phenyl-1 ,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-4-on-Derivaten der allgemeinen Formel I umsetzt.
Beispiele
Die Synthesen wurden in Anlehnung an die Vorschriften aus J. Med. Chem. 2000, 43, 1329-1338 durchgeführt.
2-r(Benzyl-methyl-amino)-methvn-cvclohexanon-Hydrochlorid
In einem 11-Rundkolben mit Rückflusskühler wurden 407,6 mmol Cyclohexanon vorgelegt und mit 489,1 mmol (1 ,2 Äquiv.) Paraformaldehyd und 407,6 mmol (1 Äquiv.) N-Methyl-benzylamin-Hydrochlorid gemischt. Man gab 400 ml Eisessig zu und erhitzte auf 75 0C. Nach vollständiger Lösung wurde die Mischung noch 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten, dann wurde 16 Stunden lang bei Raumtemp. nachgerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Man versetzte mit Wasser und extrahierte mit Diethylether. Dann wurde die wässrige Phase mit Ammoniak auf einen pH-Wert von 9 gebracht und erneut mit Diethylether extrahiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographisch gereinigt (Eluens: Diisopropylether). Man erhielt das Reinprodukt in 82 proz. Ausbeute.
8-(2-r(Benzyl-methyl-amino)-methyll-cvclohexyl)-1-phenyl-1.3.8-triaza- spiror4.51decan-4-on; dihydrochlorid (Beispiel 1)
In einem 250 ml Rundkolben wurden unter Stickstoff 21 ,6 mmol 2-[(Benzyl-methyl- amino)-methyl]-cyclohexanon-Hydrochlorid und 21 ,6 mmol (1 Äquiv.) 1-Phenyl-1 ,3,8- triaza-spiro[4,5]decan-4-on in 20 ml THF suspendiert. Dazu tropfte man im Stickstoff- Gegenstrom 32,4 mmol (1 ,5 Äquiv.) Titan(IV)-isopropylat und Hess 18 Stunden lang bei Raumtemp. rühren. Dann wurden ebenfalls im Stickstoff-Gegenstrom portionsweise 43,2 mmol (2 Äquiv.) Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Der pH-Wert wurde mit etherischer Salzsäure auf einen Wert von 5 eingestellt und kontrolliert dort gehalten. Man Hess weitere 18 Stunden bei Raumtemp. rühren. Dann wurde mit wässriger Natrium-hydrogencarbonat-Lösung hydrolysiert. Man saugte über Filtererde ab und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographisch gereinigt (Eluens: Dichlormethan/Ethanol). Die Produktfraktion wurde in THF gelöst und mit etherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt. Die Charakterisierung erfolgte massenspektrometrisch: (MH+) = 447,3. Smp: 249-252 0C.
2-(rMethyl-phenethyl-aminol-methyl)-5-phenyl-cyclohexanon-Hvdrochlorid
In einem 250 ml Rundkolben mit Rückflußkühlung wurden 236,1 mmol 3-Phenyl- cyclohexanon, 283,3 mmol (1 ,2 Äquiv.) Paraformaldehyd und 236,1 mmol (1 Äquiv.) Phenethylamin Hydrochlorid zusammen mit 30 mmol konzentrierter, wässeriger Salzsäure in Ethanol zum Sieden erhitzt. Man refluxierte 7 Stunden lang. Dann wurde das Ethanol im Vakuum abdestilliert. Man nahm in Diethylether auf und rührte über Nacht. Das entstandene Hydrochlorid wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt das reine Salz in einer Ausbeute von 58 %. Smp: 118,4 0C. 8-(2-r(Methyl-Dhenethyl-amino)-methvn-5-phenyl-cvclohexyl)-1-phenyl-1.3.8-triaza- spiror4.51decan-4-on; Dihydrochlorid (Beispiel 2)
In einem 250ml Dreihalskolben mit Thermometer und Tropftrichter wurden unter Stickstoff 27,4 mmol 2-{[Methyl-phenethyl-amino]-methyl}-5-phenyl-cyclohexanon- Hydrochlorid und 27,4 mmol 1-Phenyl-1 ,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on in THF suspendiert. Im Stickstoff-Gegenstrom wurden 41 ,1 mmol (1 ,5 Äquiv.) Titan(IV)- isopropylat zugetropft. Dann liess man 18 Stunden lang bei Raumtemp. rühren. Unter Rühren gab man schnell im Stickstoffgegenstrom 82,2 mmol (3 Äquiv.) Natriumcyanoborhydrid hinzu. Nach 2 Stunden wurde der pH-Wert mit etherischer Salzsäure (ca. 3ml) auf einen Wert von 5 eingestellt und dort gehalten. Man liess erneut 18 Stunden bei Raumtemp. Rühren. Im Eisbad wurde der Ansatz mit 15 ml Wasser und 40 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung hydrolysiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Dann wurde mit Ethylacetat erweitert und die organische Phase mit Kaliumcarbonat- Lösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch an C4-Material gereinigt (Eluens: Methanol/Wasser). Mit etherischer Salzsäure-Lösung wurde das Hydrochlorid gefällt. Man erhielt ein farbloses Pulver, das im MS einen Molpeak von 537,4 (MH+) liefert. Smp: 183 °C.
2-(rMethyl-(3-phenyl-propyl)-aminol-methyl)-5-phenyl-cvclohexanon-Hvdrochlorid In einem 250 ml Rundkolben mit Rückflußkühlung wurden 134,6 mmol 3-Phenyl- cyclohexanon, 161 ,5 mmol (1 ,2 Äquiv.) Paraformaldehyd und 134,6 mmol (1 Äquiv.) Phenyl-propylamin Hydrobromid zusammen mit 30 mmol konzentrierter, wässeriger Salzsäure in Ethanol zum Sieden erhitzt. Man refluxierte 7 Stunden lang. Dann wurde das Ethanol im Vakuum abdestilliert. Man nahm in Diethylether auf und wusch mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt wurde in Methyl-ethyl-keton gelöst und bei 0 0C mit Trimethyl-chlorsilan und Wasser als Hydrochlorid gefällt. Man erhielt das reine Salz in einer Ausbeute von 57 %. Smp: 112,5 0C. 8-(2-(rMethyl-(3-phenyl-propyl)-aminol-methyl)-5-phenyl-cvclohexyl)-1-phenyl-1.3,8- triaza-spiror4.51decan-4-on: dihvdrochlorid (Beispiel 3)
In einem 250ml Dreihalskolben mit Thermometer und Tropftrichter wurden unter Stickstoff 29,8 mmol 2-{[Methyl-(3-phenyl-propyl)-amino]-methyl}-5-phenyl- cyclohexanon-Hydrochlorid und 29,8 mmol 1-Phenyl-1 ,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on in THF suspendiert. Im Stickstoff-Gegenstrom wurden 44,7 mmol (1 ,5 Äquiv.) Titan(IV)-isopropylat zugetropft. Dann Hess man 18 Stunden lang bei Raumtemp. rühren. Unter Rühren gab man schnell im Stickstoffgegenstrom 89,4 mmol (3 Äquiv.) Natriumcyanoborhydrid hinzu. Nach 2 Stunden wurde der pH-Wert mit etherischer Salzsäure (ca. 3ml) auf einen Wert von 5 eingestellt und dort gehalten. Man Hess erneut 18 Stunden bei Raumtemp. Rühren.
Im Eisbad wurde der Ansatz mit 15 ml Wasser und 40 ml gesättigter Natrium- hydrogencarbonat-Lösung hydrolysiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Dann wurde mit Ethylacetat erweitert und die organische Phase mit Kaliumcarbonat-Lösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an C4-Material gereinigt (Eluens: Methanol/Wasser). Mit etherischer Salzsäure-Lösung wurde das Hydrochlorid gefällt. Man erhielt ein farbloses Pulver, das im MS einen Molpeak von 551 ,4 (MH+) liefert. Smp: 182 0C
Beispielverbindungen:
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Biologische Untersuchungen
Untersuchungen zur Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung (NA-Uptake-Hemmung)
Um diese in vitro Studien durchführen zu können, werden Synaptosomen aus Rattenhimarealen frisch isoliert. Es findet jeweils eine sogenannte .^"-Fraktion Verwendung, die nach der Vorschrift von Gray und Whittaker (E.G. Gray und V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88) präpariert wird. Für den NA-Uptake werden diese vesikulären Partikel aus dem Hypothalamus männlicher Rattengehirne isoliert.
Eine detaillierte Methodenbeschreibung kann der Literatur entnommen werden (M. Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand und B. Wilffert (1996) Arzneim .-Forsch. /Drug Res. 46 (III), 11 , 1029-1036).
Messung derμ-Bindung
Die Rezeptoraffinität zum humanen μ-Opiatrezeptor wurde in einem homogenen Ansatz in Mikrotiterplatten bestimmt. Hierzu wurden Verdünnungsreihen des jeweils zu prüfenden substituierten spirocyclischen Cyclohexan-Derivates mit einer Rezeptormembranpräparation (15-40 μg Protein pro 250 μl Inkubationsansatz) von CHO-K1 -Zellen, welche den humanen μ-Opiatrezeptor exprimieren (RB-HOM- Rezeptormembran-Präparation der Firma NEN, Zaventem, Belgien) in Gegenwart von 1 nmol/l des radioaktiven Liganden [3H]-Naloxon (NET719, Firma NEN, Zaventem, Belgien) sowie von 1 mg WGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads der Firma Amersham/Pharmacia, Freiburg, Deutschland) in einem Gesamtvolumen von 250 μl für 90 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Als Inkubationspuffer wurde 50 mmol/l Tris-HCI supplementiert mit 0,05 Gew.-% Natriumazid und mit 0,06 Gew.-% bovinem Serumalbumin verwendet. Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wurde zusätzlich 25 μmol/l Naloxon zugegeben. Nach Beendigung der neunzigminütigen Inkubationszeit wurden die Mikrotiterplatten für 20 Minuten bei 1000 g abzentrifugiert und die Radioaktivität in einem ß-Counter (Microbeta-Trilux, Firma PerkinElmer Wallac, Freiburg, Deutschland) vermessen. Es wurde die prozentuale Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner Bindung zum humanen μ-Opiatrezeptor bei einer Konzentration der Prüfsubstanzen von 1 μmol/l bestimmt und als prozentuale Hemmung
(%Hemmung) der spezifischen Bindung angegeben. Teilweise wurden ausgehend von der prozentualen Verdrängung durch unterschiedliche Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen der allgemeinen Formel I IC50 Hemmkonzentrationen berechnet, die eine 50-prozentige Verdrängung des radioaktiven Liganden bewirken. Durch Umrechnung mittels der Cheng-Prusoff-Beziehung wurden Ki-Werte für die Prüfsubstanzen erhalten.
Es wurden die folgenden Bindungsdaten bestimmt:
Figure imgf000016_0001
Analgesieprüfung im Writhing-Test an der Maus
Die Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit wurde im Phenylchinon-induzierten Writhing an der Maus (modifiziert nach I. C. Hendershot und J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240) durchgeführt. Dazu wurden männliche NMRI- Mäuse im Gewicht von 25 bis 30 g verwendet. Gruppen von 10 Tieren pro Substanzdosis erhielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der Prüfsubstanzen 0,3 ml/Maus einer 0,02%igen wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 % Äthanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 450C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mittels eines Drucktastenzähler wurde die Anzahl der schmerzinduzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5 bis 20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die nur physiologische Kochsalzlösung erhalten. Alle Substanzen wurden in der Standarddosierung von 10 mg/kg getestet. Die prozentuale Hemmung (%Hemmung) der Writhingreaktion durch eine Substanz wurde nach folgender Formel berechnet:
Writhingreaktionen
% Hemmung = 100 - der behandelten Tiere * 100 Writhingreaktionen der Kontrolltiere
Alle untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine ausgeprägte analgetische Wirkung. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Figure imgf000017_0001

Claims

Ansprüche:
1. Substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on Derivate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000018_0001
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander H; C1-6-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über gesättigtes oder ungesättigtes Ci-3-Alkyl gebundenes Aryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert bedeutet,
oder die Reste R1 und R2 zusammen CH2CH2OCH2CH2, oder (CH2)3-6 bedeuten,
A C2-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, bedeutet,
B d-6-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, bedeutet,
oder
A und B zusammen (CH2)3-6 bedeuten, wobei im von A und B gebildeten Ring ein oder mehrere H-Atome durch Ci-4-Alkyl oder durch Aryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, ersetzt sein können, in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
2. Substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on- Derivate gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 unabhängig voneinander für H, Methyl, Ethyl, (CH2)^s über gesättigtes C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet.
3. Substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on- Derivate gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste R1 und R2 Methyl bedeutet, während der andere über gesättigtes Ci-3-Alkyl gebundenes Phenyl bedeutet.
4. Substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on- Derivate gemäß einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass A Ethyl, n- Propyl oder n-Butyl, bedeutet, B Methyl, Ethyl oder n-Propyl bedeutet, oder
A und B zusammen (CH2)3-6 bedeuten, wobei im von A und B gebildeten Ring ein oder mehrere H-Atome durch Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, ersetzt sein können.
5. Substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on- Derivate gemäß einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass A und B zusammen (CHz)4 bedeuten, wobei im von A und B gebildeten Ring ein H-Atom durch Phenyl ersetzt sein kann.
6. Substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on- Derivate gemäß einem der Ansprüche 1-5 aus der Gruppe
8-{2-[(Benzyl-methyl-amino)-methyl]-cyclohexyl}-1-phenyl-1 ,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-4-on; Dihydrochlorid
8-{2-[(Methyl-phenethyl-amino)-methyl]-5-phenyl-cyclohexyl}-1-phenyl-1 ,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-4-on; Dihydrochlorid 8-(2-{[Methyl-(3-phenyl-propyl)-amino]-methyl}-5-phenyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1 ,3,8- triaza-spiro[4.5]decan-4-on;Dihydrochlorid
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
7. Arzneimittel enthaltend wenigstens ein substituiertes 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl- 1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on -Derivat gemäß Anspruch 1 , gegebenenfalls in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, sowie gegebenenfalls enthaltend geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weiterer Wirkstoffe.
8. Verfahren zur Herstellung eines substituierten 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1 ,3,8- triaza-spiro[4.5]decan-4-on -Derivats gemäß Anspruch 1 , indem man
A) ein Keton der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000020_0001
II
mit einem Amin der allgemeinen Formel und Paraformaldehyd gemäß einer Mannich-Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Ethanol unter Zusatz von Salzsäure oder in Essigsäure, unter Erhitzen umsetzt, anschließend das Reaktionsgemisch aufarbeitet, das Produkt der Formel IV
Figure imgf000021_0001
IV
isoliert und gegebenenfalls reinigt
und B)
die Verbindung der allgemeinen Fomel IV mit
Figure imgf000021_0002
1 -Phenyl-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
gemäß einer reduktiven Aminierung mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise NaBH3CN oder Na(OAc)3BH, zu 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1 ,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-4-on-Derivaten der allgemeinen Formel I umsetzt.
9. Verwendung eines substituierten 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1 ,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-4-on-Derivates gemäß Anspruch 1 , gegebenenfalls in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
10. Verwendung eines substituierten 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1 ,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-4-on-Derivates gemäß Anspruch 1 , gegebenenfalls in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen, Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit, Antriebslosigkeit und/oder zur Anxiolyse.
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