WO2007017511A2 - Compounds for treating alzheimer's disease - Google Patents

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WO2007017511A2
WO2007017511A2 PCT/EP2006/065157 EP2006065157W WO2007017511A2 WO 2007017511 A2 WO2007017511 A2 WO 2007017511A2 EP 2006065157 W EP2006065157 W EP 2006065157W WO 2007017511 A2 WO2007017511 A2 WO 2007017511A2
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heteroaryl
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heterocyclyl
aryl
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Christian Eickmeier
Niklas Heine
Stefan Peters
Cornelia Dorner-Ciossek
Sandra Handschuh
Herbert Nar
Klaus Klinder
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to substituted 1,2-ethylenediamines of the general formula (I)
  • a further subject of this invention relates to medicaments comprising a compound of the formula I according to the invention and the use of a compound according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of Alzheimer's disease (AD) and other diseases associated with an abnormal processing of the amyloid precursor protein (US Pat. APP) or aggregation of Abeta peptide, as well as diseases that can be treated or prevented by inhibition of ß-secretase.
  • AD Alzheimer's disease
  • US Pat. APP amyloid precursor protein
  • aggregation of Abeta peptide as well as diseases that can be treated or prevented by inhibition of ß-secretase.
  • Corresponding diseases include MCI (mild cognitive impairment), trisomy 21 (Down Syndrome), cerebral amyloid angiopathy, degenerative dementia, hereditary cerebral hemorrhage with Dutch-type amyloidosis (HCHWA-D), Alzheimer's dementia with Lewy bodies, trauma, stroke, pancreatitis , Inclusion body myositis (IBM), as well as other peripheral amyloidoses, diabetes and arteriosclerosis.
  • MCI mimild cognitive impairment
  • trisomy 21 Down Syndrome
  • cerebral amyloid angiopathy degenerative dementia
  • HHWA-D hereditary cerebral hemorrhage with Dutch-type amyloidosis
  • IBM Inclusion body myositis
  • the compounds according to the invention also inhibit the aspartyl protease cathepsin D and are therefore suitable for suppressing the metastasis of tumor cells.
  • EP 652 009 A1 describes inhibitors of aspartate protease which inhibit the production of beta-amyloid peptides in cell culture and in vivo.
  • WO 00/69262 discloses a beta-secretase and its use in assays for finding potential active substances for the treatment of AD.
  • WO 01/00663 discloses memapsin 2 (human beta-secretase) as well as a recombinant catalytically active enzyme. In addition, methods for identifying inhibitors of memapsin 2 are described.
  • WO 01/00665 discloses inhibitors of memapsin 2 for the treatment of AD.
  • WO 03/057721 discloses substituted aminocarboxamides for the treatment of AD.
  • WO 05/004802 discloses substituted benzyl-substituted N-alkyl-phenylcarboxamides for the treatment of AD.
  • Object of the present invention is also to provide physiologically acceptable salts of the compounds of the invention with a norganic or organic acids.
  • a further object of the present invention is to provide pharmaceutical compositions comprising at least one compound according to the invention or a physiologically acceptable salt according to the invention, optionally together with one or more inert carriers and / or diluents.
  • a further object of the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising one or more, preferably one active ingredient, selected from the compounds according to the invention and / or the corresponding salts, and one or more, preferably one further active ingredient in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • Another object of this invention relates to the use of at least one of the compounds of the invention for inhibiting ⁇ -secretase.
  • APP amyloid precursor protein
  • AD Alzheimer's disease
  • other diseases associated with abnormal processing of APP or aggregation of the Abeta peptide as well as diseases be treated or prevented by inhibition of ß-secretase, in particular AD, are suitable.
  • AD Alzheimer's disease
  • other diseases associated with abnormal processing of APP or aggregation of the Abeta peptide as well as diseases be treated or prevented by inhibition of ß-secretase, in particular AD, are suitable.
  • Another object of this invention relates to a method of inhibiting ⁇ -secretase activity
  • a first subject of the present invention are substituted 1,2-ethylenediamines of the general formula (I)
  • Carboxy, formyl, cyano, nitro, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, hydroxy-Ci-e alkyl, C 1 -3 alkyl, C 1 -6 alkoxy -, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 NC 1 -3 -alkyl, (R 12 ) 2 N-CO- and HOSO 2 - may be substituted,
  • Ci- 4 alkylene bridge is a Ci- 4 alkylene bridge, wherein the Ci -4 -alkylene bridge optionally substituted with one or more groups selected from the group fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, carboxy, cyano, nitro, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, Ci -4 alkyl, Ci 6 alkyl-SC 1 -3 alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl-d-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Cis-alkyl, aryl, aryl-Ci -3 - alkyl-, -, aryl-C 3- 7 -cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl-C 3- 7 cycloalkyl, R 13 -O- (R 12) 2 N- SO 2 -, (R 12) 2 N-, (
  • R 1 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, Cs-y-cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci-6-alkyl, C 3 7- cycloalkyl-C 2 -6-alkenyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 2-6 - alkynyl, C 3-7 cycloalkenyl, Cs-yCycloalkenyl-Ci-e-alkyl, C 3- 7 -cycloalkenyl-C 2 - 6 alkenyl, C 3 - 7 cycloalkenyl-C 2 - 6 alkynyl -, heterocyclyl-Ci-6-alkyl- heterocyclyl, heterocyclyl-C 2 -6 alkenyl, heterocyclyl-C 2-6 - alkynyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, aryl-C 2
  • Ci- 6 alkyl C 2-6 alkenyl, C 2-6 nyl- -AIkJ, Ci- 6 alkoxy-Ci- 3 alkyl, Ci -6 alkyl
  • R 3, R 4 are each independently hydrogen, Ci -6 alkyl, fluorine, F 3 C-, HF 2 C- or FH 2 C-,
  • R 5 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3 - 7 cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci -4 alkyl, C 3 -7-cycloalkyl-C 2-4 alkenyl, C 3 - 7 cycloalkyl-C 2 - 4 - alkynyl, C 3-7 cycloalkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-Ci -4 alkyl , C 3- 7 -cycloalkenyl-C 2-4 -alkenyl, C 3 - 7 cycloalkenyl-C 2 - 4 alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -4 alkyl, heterocyclyl-C 2-4 - al
  • R 12 -CO- (R 12) N-, R 12 -SO 2 (R 12) N may be substituted - - (R 12) 2 N-SO 2 -, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO- and HOSO 2 .
  • R 6 is C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl-, Cs-y-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 2 - 4 alkenyl, C 3 - 7 cycloalkyl-C 2-4 alkynyl, C 3-7 cycloalkenyl, C 3- 7 cycloalkenyl-Ci- 6 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, C 2-6 alkenyl, C 3-7 - cycloalkenyl-C 1-4 alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyl cis-alkyl,
  • R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2-6 nyl- -AIkJ, C 3-7 cycloalkyl, Cs-y -Cycloalkyl-Cie-alkyl, C 3-7 -cycloalkyl
  • Ci -6 alkyl Group consisting of Ci -6 alkyl, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C- ⁇ - 6 alkyl S-, Ci-e-alkyl-S-Ci-s-alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-Ci- 6 alkyl, aryl , aryl -ci- 6 -alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl Ci 6 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci- 6 alkyl, R 13 -O-, R 13 -O-CO-, R 13 -CO-, R 13 -O-CO- (R 12 ) N-,
  • R 12 2 N-CO-O-, R 13 -O-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, (R 12 ) 2 N-SO 2 - (R 12 ) N-, R 12 -SO 2 -, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, F 3 CO-, HF 2 CO-, FH 2 CO- and R 12 -SO 2 - (R 12 ) N- may be substituted .
  • R 9 are each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, Ci-3-alkyl, R 13 -O- or (R 12) 2 N-, wherein the above-mentioned Ci -3 alkyl group optionally substituted by one or a plurality of fluorine atoms may be substituted, R 10 Ci 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Cs-y-cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl Ci-C4 alkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 2-4 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl-C 2-4 alkynyl, C 3-7 cycloalkenyl, C 3 -7-cycloalkenyl-Ci -4 alkyl, C 3 -7-cycloalkenyl-C 2-4 - alkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-C 2 - 4 alkynyl, heterocycl
  • R 12 -CO R 12) N-, R 12 -SO 2 (R 12) N-, (R 12) 2 N-SO 2 -, R 12 - SO 2 -, R may be, R 12 S-, (R 12) (R 12) 2 N-alkyl and Ci 2 N-, -3 (R 12) 2 N-CO- substituted -SO- 12 .
  • R 11 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci -3 alkyl, heterocyclyl -, heterocyclyl-cis-alkyl, heterocyclyl-C 2-3 -alkenyl, heterocyclyl-C 2-3 -alki nyl-, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl-C 2-3 alkenyl or
  • Heteroaryl-C 2-3 -alki nyl- wherein the above-mentioned radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, oxo, carboxy, formyl, cyano , nitro, Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 -alkyl-
  • R, R 13 -alkyl- O- 13 -O-Ci -3 (R 12) 2 N-SO 2 -, R 12 -SO 2 -, -SO- R 12, R 12 -S-, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 NC 1 -3 -alkyl- and R 12 CO- may be substituted,
  • R 10 and R 11 together form a C 2- 6-alkylene bridge form, so that under
  • a heterocyclic ring is formed, wherein one or two -CH 2 6 -alkylene bridge (12 R) 2 groups of the C independently of one another by O, S, SO, SO 2, or -N - may be replaced in such a way that in each case two O or S Atoms or an O with an S atom are not directly connected to each other, and wherein the C atoms of the above-mentioned C2-6-alkylene bridge optionally with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy -, carboxy, formyl, cyano, F 3 C-, Ci -6 alkyl, Ci -6 alkoxy, oxo and nitro can be substituted,
  • R 12 are each independently hydrogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxy-C- ⁇ - 3 alkyl, C 3 - 6 -Cyclyoalkyl-, C 3 - 6 -Cyclyoalkyl-Ci- 3 alkyl , Heterocyclyl, heterocyclyl-Ci-s-alkyl, aryl, aryl-C- ⁇ - 3 -alkyl-, heteroaryl or heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wherein two bonded to the same nitrogen Ci -6- alkyl groups together form a C2-6-alkylene bridge may form, so including 12 associated nitrogen atom a heterocyclic ring is formed of the radicals R, where a -CH 2 group of the C 2 - 6 -alkylene bridge by O , S or -
  • N (R 13 ) - may be replaced, and wherein the above-mentioned radicals and the heterocyclic ring optionally together independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, carboxy -, formyl-, cyano-, nitro-, C- ⁇ -3-alkyl-,
  • R 13 are each independently hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, Cs-yCyclyoalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl -
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibiting effect of the ⁇ -secretase activity, in particular of the ⁇ -
  • the compounds are also suitable for suppressing the metastasis of tumor cells.
  • the present invention also relates to the physiologically tolerable salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Another object of this invention are pharmaceutical
  • compositions containing at least one compound according to the invention or a physiologically acceptable salt according to the invention, optionally together with one or more inert carriers and / or diluents.
  • Another object of this invention are pharmaceutical
  • compositions containing one or more, preferably one active ingredient, selected from the compounds according to the invention and / or the corresponding salts, and one or more, preferably one active ingredient, for example selected from the group consisting of beta-secretase inhibitors; gamma-secretase inhibitors; Amyloid aggregation inhibitors such. Alzhemed; direct or indirect neuroprotective substances; anti-oxidants such as vitamin E or ginkolides; anti-inflammatory substances such.
  • Cox inhibitors NSAIDs with additional or sole Aß lowering properties
  • HMG-CoA reductase inhibitors statins
  • Acetylcholinesterase inhibitors such as donepezil, rivastigmine, tacrine, galantamine
  • NMDA receptor antagonists such as NMDA receptor antagonists
  • compositions containing one or more, preferably an active ingredient, which is selected from the compounds of the invention and / or the corresponding salts, and one or more, preferably an active ingredient selected from the group consisting of Alzhemed, vitamin E, ginkolide, donepezil, rivastigmine, tacrine, galantamine, memantine, NS-2330, ibutamoren mesylate, capromorelin, minocycline and / or rifampicin, optionally with one or more inert carriers and / or diluents.
  • an active ingredient selected from the group consisting of Alzhemed, vitamin E, ginkolide, donepezil, rivastigmine, tacrine, galantamine, memantine, NS-2330, ibutamoren mesylate, capromorelin, minocycline and / or rifampicin, optionally with one or more inert carriers and / or diluents.
  • Another object of this invention is the use of at least one of the compounds of the invention for the inhibition of ß-secretase. Also, an object of this invention is the use of at least one compound of the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound for the manufacture of a medicament suitable for the treatment or prophylaxis of diseases or conditions associated with abnormal processing of amyloid precursor protein (APP) or aggregation from the Abeta peptide.
  • APP amyloid precursor protein
  • Another object of this invention is the use of at least one compound of the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound for the manufacture of a medicament for the treatment or
  • Prophylaxis of diseases or conditions is suitable, which can be influenced by inhibiting the ß-secretase activity.
  • Another object of this invention is the use of at least one compound of the invention or a pharmaceutical composition of the invention for the manufacture of a medicament useful for the treatment and / or prevention of Alzheimer's Disease (AD) and other diseases associated with abnormal processing of APP or aggregation of Abeta Peptides are associated, as well as diseases that can be treated or prevented by inhibition of ß-secretase, in particular AD, is suitable.
  • AD Alzheimer's Disease
  • other diseases associated with abnormal processing of APP or aggregation of Abeta Peptides are associated, as well as diseases that can be treated or prevented by inhibition of ß-secretase, in particular AD, is suitable.
  • Corresponding diseases include MCI (mild cognitive impairment), trisomy 21 (Down Syndrome), cerebral amyloid angiopathy, degenerative dementia, hereditary cerebral hemorrhage with Dutch-type amyloidosis (HCHWA-D), Alzheimer's dementia with Lewy bodies, trauma, stroke, pancreatitis , Inclusion body myositis (IBM), as well as other peripheral amyloidoses, diabetes and arteriosclerosis.
  • MCI mimild cognitive impairment
  • trisomy 21 Down Syndrome
  • cerebral amyloid angiopathy degenerative dementia
  • HHWA-D hereditary cerebral hemorrhage with Dutch-type amyloidosis
  • IBM Inclusion body myositis
  • Another object of this invention is a method for inhibiting the ß-secretase activity, characterized in that ß-secretase is brought into contact with an inhibitory effective amount of one of the compounds of the invention.
  • radicals, substituents or groups in a compound may have the same or different meanings.
  • the group means
  • the group has
  • the group means
  • the group means a phenyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl or a pyridyl radical, wherein the phenyl, the thienyl, the thiazolyl and the pyridyl radical are particularly preferred.
  • the substituent L in each case independently of one another denotes hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C-, C 1 -alkyl -, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl alkyl, C 3 -7-cycloalkyl, C3-rCycloalkyl-Ci-3-alkyl-, aryl, aryl-Ci- 3, heterocyclyl -, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 - alkyl-, R, R 13 -O- -alkyl- 13 -O-Ci -3 (R 12) 2 N-, ( R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R
  • the substituent L in each case independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxy, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxy, C 3- 7 cycloalkyl, C 3-7 - Cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, phenyl, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO - (R 12 ) N, R 12 -SO 2 - (R 12 ) N- or (R 12 ) 2 N-SO 2 -, where the abovementioned radicals can optionally be substituted by one or more fluorine atoms.
  • substituents L are each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, Ci -4 alkyl or Ci -4 alkoxy, it being possible for the above-mentioned groups optionally substituted with one or more fluorine atoms, can.
  • substituent L are each independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methyl and methoxy.
  • the index i can preferably assume the values 0, 1 or 2. In particularly preferred embodiments, the value of the index i is 0 or 1.
  • the group B is a Ci -4 -alkylene bridge is optionally independently more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, carboxy, cyano, nitro with one or, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, Ci -4 alkyl, C3-7 - cycloalkyl, Cs-rCycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 - alkyl, aryl, aryl-d- 3- alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1 -3 -alkyl, R 13 -O-, (R 12 ) 2 N-SO 2 - and (R 12 ) 2 May be N-substituted, and wherein two on the same carbon atom of the Ci -4 -alkylene bridge bound Ci -4 alkyl radicals may be joined together to form a C3-7-cycloalkyl group
  • the group B denotes a Ci -4 -alkylene bridge, wherein the Ci -4 - alkylene bridge optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, Ci -4 alkyl, phenyl or benzyl may be substituted, and wherein two on the same carbon atom of the C -4 - bound alkylene bridge Ci 3- 6 cycloalkyl group may be bonded together -4 alkyl residues with formation of a C, and wherein the above-mentioned and the group consisting of the C i -4 alkyl radicals formed C 3- 6 cycloalkyl -3 alkoxy can optionally be substituted independently of one another more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy and Ci with one or.
  • B is a Ci -2 -alkylene bridge wherein the Ci -2 -alkylene bridge may be 4 alkyl optionally substituted with one or more Ci, and two on the same carbon atom of the C -2 - Alkylene bridge bonded Ci -4 alkyl radicals may be connected together to form a cyclopropyl group, andwhobei one or more hydrogen atoms of the above-mentioned Ci -2 alkylene bridge and / or the Ci -4 alkyl Groups and / or the cyclopropyl group formed therefrom may optionally be replaced by one or more fluorine atoms.
  • one or more hydrogen atoms may optionally be replaced by fluorine.
  • one or more hydrogen atoms may optionally be replaced by fluorine.
  • Another preferred embodiment comprises those compounds according to the invention in which the partial formula (II)
  • the radical R is preferably selected from the group consisting of hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Cs-y-cycloalkyl -, C 3 -7-cycloalkyl-Ci 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 - alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-Ci -3 alkyl -, where the radicals mentioned above optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C- with one or Ci -3 alkyl , Ci -3 alkoxy and hydroxy-Ci -3 alkyl may be substituted.
  • radicals R 1 are particularly preferably selected from the group consisting of hydrogen, Ci -4 alkyl, C 3-4 alkenyl, C 3 - 6 cycloalkyl, and Cs-e-cycloalkyl-Cis-alkyl, wherein the above mentioned groups -3 alkoxy can optionally be substituted independently of one another more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy and Ci with one or.
  • R 1 is selected from the group are very particularly preferably consisting of hydrogen and Ci -4 alkyl, wherein the Ci -4 alkyl group may be substituted with one or more fluorine atoms.
  • the radical R 2 is preferably selected from the group consisting of Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Ci- 6 alkoxy Ci- 3 alkyl, Ci-6-alkyl-S-Ci -3 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3- alkyl, aryl, aryl-C 1-3 -alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C 1-3 -alkyl, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, Chlorine, bromine, iodine, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, C 1-3 -alkyl, (R 12 ) 2 N-, (
  • radicals R 2 are radicals selected from the group consisting of Ci- 6 alkyl, C 2-6 nyl- -AIkJ, C 3 - 6 cycloalkyl-Ci- alkyl 3, heterocyclyl-Ci-s-alkyl -, phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C are said to be understood by the above-mentioned heteroaryl groups 5- or 6-membered aromatic heteroaryl -3 alkyl containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxy, Ci -3 alkyl, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, H 2 N and Ci -3 alkoxy may be substituted.
  • radicals R 2 which are selected from the group consisting of n-propyl, n-butyl, 2-propynyl, 2-butynyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, phenylmethyl, 2-phenylethyl , Pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl and thiazolylmethyl-, where the abovementioned n-propyl, butyl, propynyl, butynyl, cyclohexylmethyl and cyclopentylmethyl radicals optionally have one or more fluorine atoms and the phenylmethyl, 2-phenylethyl , Pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl or thiazolylmethyl radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group of fluorine, chlorine, bromine, methyl, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C- and H 2
  • radicals R 2 which are selected from the group consisting of phenylmethyl, thienylmethyl, pyridylmethyl, in particular 2-pyridylmethyl and thiazolylmethyl.
  • the radical R 3 is preferably hydrogen, fluorine, methyl, F 3 C-, HF 2 C- or FH 2 C- and particularly preferably R 3 is hydrogen.
  • the radical R 4 is preferably hydrogen or fluorine, particularly preferably hydrogen.
  • the radical R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, methyl, F 3 C-, HF 2 C- and FH 2 C- and the radical R 4 is hydrogen or fluorine.
  • radicals R 3 and R 4 are hydrogen.
  • the radical R 5 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, C- ⁇ -6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, Cs 7 cycloalkyl, Cs-yCycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C 3-7 cycloalkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-Ci-ralkyl-, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl , aryl-C- ⁇ - 3 alkyl, heteroaryl, and heteroaryl-C- ⁇ - 3 alkyl, wherein the above-mentioned optionally substituted independently more groups selected from the group consisting of fluorine, chlorine, or with a, bromine, iodine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, Ci -3 alkyl-S-, aryl, heteroaryl, heteroaryl
  • cycloalkyl-Ci alkyl and phenyl 3-Ci -3 alkyl which - particularly preferred radicals R 5 are selected from the group consisting of Ci- 6 alkyl, cyclopropyl, C 3 above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxy, carboxy, C- ⁇ -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, and (R 12 ) 2 may be N-substituted.
  • R 5 is a Ci -4 alkyl or cyclopropyl group, wherein one or more hydrogen atoms of the above-mentioned radicals may be optionally replaced by fluorine atoms.
  • Ci -4 alkyl group is particularly especially the n-butyl group is particularly preferred.
  • the radical R 6 is preferably selected from the group consisting of C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl C- ⁇ - 3 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, Cs-y-cycloalkenyl-cis-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, (R 12) 2 N-aryl, (R 12) 2 N-aryl-Ci 3 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C- ⁇ - alkyl 3, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, or with a, iodine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, C3-7- cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl,
  • radicals R 6 are groups selected from the group consisting of C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3 - 6 cycloalkyl-Ci- 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl Ci 3 alkyl, (R 12) 2 N-phenyl, (R 12) 2 N-phenyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-Ci- 3 alkyl, wherein by the above-mentioned heteroaryl groups 5 - or 6-membered aromatic heteroaryl groups are to be understood which contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S, and wherein the above-mentioned radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine , bromine, carboxy, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, cis-alkoxy-cis-alkyl, hydroxy-Ci -3 alkyl, C3-5
  • radicals R 6 which are selected from the group consisting of (R 12 ) 2 N-phenyl-C 1-3 -alkyl and C 8 -ep-cycloalkyl-cis-alkyl, where the abovementioned radicals are, if appropriate selected independently with one or more radicals from the group consisting of fluoro, hydroxy, cyano, Ci-C3 alkyl, Ci- 3 alkoxy, hydroxy-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N -, (R 12 ) 2 N-Ci- 3 -alkyl, (R 12 ) 2 N-CO-N (R 12 ) - and (R 12 ) 2 N-SO 2 - may be substituted.
  • radical R 6 is a 4-aminobenzyl, cyclobutylmethyl, 2- or cyclopropylethyl group, where the abovementioned radicals are optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of fluorine and C 1 -C 3 -alkyl-, particularly preferably with methyl, and the other radicals and groups are as defined above or below.
  • radical R 6 is a cyclopropylmethyl group, where the two radicals optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine and Ci -3 alkyl, more preferably methyl, can be substituted, and the other Radicals and groups are defined as above or below.
  • the radical R 7 is preferably selected from the group consisting of hydrogen and Ci -4 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -4 alkyl group may be replaced by fluorine.
  • the radical R 8 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, de-alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 AIkJ nyl-, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1 -3 alkyl, R 13 -O-, R 13 -O-C 1-3 -alkyl-, R 10 -SO 2 - (R 11) N - and R 10 - CO- (R 11 ) N -, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of Ci-6-alkyl, fluoro, chloro, bromine, cyano, de-alkyl,
  • radicals R 8 are radicals selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, Ci -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, C 3 - 6 cycloalkyl, C 3- 6 cycloalkyl-oxy-, C 3 - 6 cycloalkyl-Ci- 3 alkoxy, phenyl, pyridyl, thienyl, furyl, R 10 -CO- (R 11) N- and R 10 -SO 2 - (R 11 ) N-, where the abovementioned radicals are, if desired, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, carboxy, cyano, C 3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy -, Ci -4 alkyl-S-, R 13 -CO-, R 13 -O-CO-, R 12 -SO 2 -, F 3 C-, HF 2 C-, F
  • the radical R 8 has the meaning R 10 -SO 2 - (R 11 ) N, R 10 -CO- (R 11 ) N, cyanophenyl, in particular 2-cyanophenyl, or cyanothienyl, wherein the abovementioned cyanophenyl and cyanothienyl radicals optionally together with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, C i -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, F 3 C -, HF 2 C-, FH 2 C-, F 3 CO-, HF 2 C-O- and FH 2 CO- may be substituted.
  • Preferred radicals R 9 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, F 2 HC, FH 2 C- and F 3 C-, wherein the radicals hydrogen, fluorine, chlorine or Bromine is particularly preferred and the remainder of hydrogen is most preferred.
  • R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl -, Cs-y-cycloalkyl, C 3-7 -cycloalky 1-Ci -3 - alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci-s-alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, R 13 -O-, R 13 -O-Ci -3 alkyl, R 10 -SO 2 - (R 11) N- and R 10 - CO- (R 11 ) N-, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of C 1-6 -alkyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, Ci -6 al
  • R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, Ci -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 -cycloalkyl-oxy, C 3-6 -cycloalkyl-C 1 -3 -alkoxy, phenyl, pyridyl, thienyl, furyl, R 10 -CO- (R 11 ) N and R 10 -SO 2 - (R 11) N-, where the above mentioned groups optionally selected independently with one or more radicals from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, carboxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, Ci -4 alkyl-S-, R 13 -CO-, R 13 -O-CO-, R 12 - SO 2 -, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C -, F 3 CO-, HF 2 CO
  • R 8 is an R 10 -SO 2 - (R 11 ) N- or R 10 -CO- (R 11 ) N-, cyanophenyl-, in particular 2-cyanophenyl-, or cyanothienyl group, wherein the cyanophenyl and Cyanothienylreste above optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, Ci -4 - alkyl, Ci -4 alkoxy, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, F 3 CO-, HF 2 CO- and FH 2 CO- can be substituted, and R 9 are each independently hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, particularly preferably hydrogen.
  • the radical R 10 is preferably selected from the group consisting of Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl-, C 3- 7 - cycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl-cis alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-Ci- 3 - alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-cis-alkyl, aryl, aryl -C -3 alkyl, heteroaryl-Ci alkyl and heteroaryl -3 (R 12) 2 N-, wherein the above groups are optionally substituted with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine , hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, heterocyclyl, Heterocycryl-Ci-s-alkyl, Ci -3 alkoxy, hydroxy-Ci
  • R 10 are groups selected from the group Ci-6-alkyl, heterocyclyl, phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, and (R 12) 2 N-, where the above-mentioned heteroaryl radicals are to be understood as meaning 5- or 6-membered aromatic heteroaryl radicals which contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and where the abovementioned radicals optionally have one or more independently of one another radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci- 3 alkyl, C- ⁇ - 3 alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, hydroxy-Ci - 3- alkyl, (R 12 ) 2 N- and (R 12 ) 2 N-Ci- can be substituted 3- alkyl.
  • the above-mentioned heteroaryl radicals are to be understood as meaning 5- or 6-member
  • Very particularly preferred radicals R 10 are groups selected from the group consisting of Ci -4 alkyl, particularly methyl or ethyl, morpholinyl, piperidinyl, 4-Methylpiperidinyl-, pyrrolidinyl, phenyl, 4-fluorophenyl, Benzyl, pyridyl and (CH 3 ) 2 N-, wherein the above-mentioned radicals may optionally be substituted independently of one another with one or more radicals selected from the group fluorine, chlorine and bromine.
  • the radical R 11 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, C- ⁇ -6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, Cs ycycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl-cis-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C- ⁇ - 3 - alkyl, aryl, aryl-C- ⁇ - 3 -alkyl-, heteroaryl and heteroaryl-C- ⁇ - alkyl 3, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano with one or Ci- 3 alkyl, Ci -3 alkoxy , hydroxy-Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 - alkyl-, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl may be substituted.
  • R 11 are groups selected from the group consisting of hydrogen, Ci -6 alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, Cs-e-cycloalkyl-Cis-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci-3- alkyl, phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-Ci -3 - alkyl-, wherein by the above-mentioned heteroaryl 5- or 6-membered aromatic heteroaryl are meant radicals containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from among N, O and S and wherein the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, C 3 -alkyl, Ci- 3 alkoxy, hydroxy-Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, (R 12) 2 N-, and (
  • radicals R 11 are radicals selected from the group consisting of hydrogen, methyl, HF 2 C, ethyl, phenyl and 4-fluorophenyl, where the radicals mentioned above are optionally selected independently of one another with one or more radicals the group fluorine, chlorine and bromine may be substituted.
  • R 10 is selected from the group consisting of C- ⁇ - 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3 -7-cycloalkyl, C ⁇ cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C3 -7 cycloalkenyl, C3 -7 cycloalkenyl-Ci- 3 - alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl -Ci -3 -alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C- ⁇ - 3 -alkyl- and (R 12 ) 2 N-, wherein the abovementioned groups optionally with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine , bromo, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1 -3 alkyl, C 1 -3
  • R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, C- ⁇ -6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl -ci- 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-Ci -3 -alkyl-, where the radicals mentioned above optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, hydroxy-Ci -3 alkyl with one or heterocyclyl -, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl may be substituted.
  • R 10 is selected from Ci- 6 alkyl, heterocyclyl, phenyl, phenyl-Ci alkyl from the group consisting -3, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl and (R 12 ) 2 N-, where among the abovementioned heteroaryl radicals 5 or 6-membered aromatic heteroaryl radicals are to be understood, the 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S contain and wherein the above-mentioned radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci-3-alkyl, hydroxy-Ci -3 - alkyl-, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci- 3 may be substituted by alkyl, and
  • R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, Ci -6 alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, Cs-6 cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl alkyl -C -3 , phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C, wherein under the above-mentioned heteroaryl groups 5- or 6-membered aromatic heteroaryl radicals to understand -3 alkyl containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci - 3 alkoxy, hydroxy-Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl alkyl -C -3 (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl may
  • R 10 is selected from the group consisting of Ci -4 alkyl, particularly methyl or ethyl, morpholinyl, piperidinyl, 4-Methylpiperidinyl-, pyrrolidinyl, phenyl, 4- Fluorophenyl, benzyl, pyridyl and (CH 3 ) 2 N-, where the abovementioned radicals may optionally be substituted independently of one another by one or more radicals selected from among fluorine, chlorine and bromine, and
  • R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, HF 2 C, phenyl and 4-fluorophenyl, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group fluorine, chlorine and bromine may be substituted.
  • a C 2-6 alkylene bridge is preferred such that, including the nitrogen atom attached to R 11 and the SO 2 - or CO- linked to R 10 Group is formed a heterocyclic ring, wherein one or two -CH 2 groups of C 2 - 6 -alkylene bridge independently of one another by O, S, SO, SO 2 or -N (R 12 ) - may be replaced such that each case two O or S atoms or an O are not connected to an S atom directly to one another, and wherein the carbon atoms of the above C 2- 6 alkylene bridge optionally substituted independently with one or more Rests selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, carboxy, F 3 C, C- ⁇ -3-alkyl and Ci-3-alkoxy may be substituted.
  • heterocyclic rings of the formulas (IIa), (IIb), (Mc) or (Md) are particularly preferred.
  • radical R 8 in combination with the radicals R 10 and R 11 forms heterocyclic rings of the formulas (IIa), (IIb), (Nc) or (Md) and the others Radicals and groups are defined as above or below.
  • the radical R 12 is preferably in each case independently selected from the group consisting of
  • radicals R 12 are each independently of one another hydrogen or a C 1-6 -alkyl group.
  • the most preferred radicals R 12 are each independently hydrogen or a methyl group.
  • the radical R 13 is preferably in each case independently selected from the group consisting of Hydrogen and Ci-3-alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the C1-3 alkyl group may be replaced by fluorine.
  • radicals R 13 are each independently of one another hydrogen or a methyl group.
  • Ci -4 -alkylene bridge is a Ci -4 -alkylene bridge, wherein the Ci -4 -alkylene bridge may optionally be substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C-, HF 2 C-, FH with one or 2 C -, Ci- 4 alkyl, C 3 -7-cycloalkyl, C3-rCycloalkyl-Ci-3-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl , Heteroaryl, heteroaryl-cis
  • R 1 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci -3 alkyl, heterocyclyl -, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, aryl, aryl Ci 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally selected independently with one or more groups selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C-, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy and hydroxy-Ci -3 alkyl substituted could be,
  • R 2 Ci- 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl-, Ci -6 alkoxy-Ci- 3 alkyl, Ci -6 alkyl S-Ci -3 alkyl, C3-7 cycloalkyl, Cs ⁇ cycloalkyl Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci-s-alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C -, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-SO 2 -, R 12 -CO- (R 12) N-, R 12
  • R 5 is hydrogen, Ci- 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3 -7-cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci- 3 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, Cs-y-cycloalkenyl-cis-alkyl,
  • heterocyclyl heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, or heteroaryl -ci- 3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, carboxy,
  • R 6 is C 2-6 alkenyl, C 2-6 nyl- -AIkJ, Cs-y-cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C 3-7 cycloalkenyl,
  • R 7 is hydrogen or Ci -4 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -4 alkyl group may be replaced by fluorine,
  • R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano -, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 - alkynyl, C 3 -Y-cycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl cis-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, C 3 -y-cycloalkenyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, Heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, R, R 13 -O-Ci alkyl 13 -3 -O-, R 10 -SO 2 - (R 11) N-, or R 10 -CO- (R 11) N-, where the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of Ci -6 alkyl, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo,
  • R 11 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci -3 alkyl, heterocyclyl -, heterocyclyl-cis-alkyl, aryl, aryl Ci -3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group , hydroxy-Ci -3 alkyl consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyl-cis-alkyl, (R 12 ) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl may be substituted, or
  • R 10 and R 11 together form a C 2- 6-alkylene bridge form, so that under
  • Fluorine, hydroxy, carboxy, F 3 C, Ci-3-alkyl and Ci-3-alkoxy may be substituted.
  • R through 12 are each independently hydrogen or a Ci-6-alkyl group wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -6 alkyl group
  • Fluorine can be replaced,
  • R 13 are each independently hydrogen or a Ci -3 alkyl group wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -3 alkyl group may be replaced by fluorine,
  • Ci-rAlkylen bridge wherein the Ci -4- alkylene bridge may optionally be substituted independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, C- ⁇ -4 alkyl, phenyl or benzyl substituted and wherein two -4 -alkylene bridge bound to the same carbon atom of the Ci Ci -4 alkyl radicals to form a C 3 - 6 cycloalkyl group may be connected to each other, and wherein the above mentioned groups and from C -4 -alkyl radicals formed C 3- 6 cycloalkyl optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting -3 alkoxy may be substituted selected from fluoro, hydroxy and Ci,
  • R 1 is hydrogen, Ci -4 alkyl, C 3-4 alkenyl, Cs-e-cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-d- 3- alkyl-, wherein the above mentioned radicals optionally independently of one another or more residues selected from the
  • Group selected from fluoro, hydroxy and Ci -3 alkoxy may be substituted consisting, R 2 Ci- 6 alkyl, C 2 - 6 alkynyl, Cs-e-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl-Ci -3 - alkyl, phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl , heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein membered 6 under the above-mentioned heteroaryl groups 5- or aromatic heteroaryl groups are to be understood that 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and wherein the above- radicals are optionally substituted independently of one another more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, or with a, iodine, cyano, hydroxy, Ci -3 - alkyl, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C -, H 2 N- and C 1 -3 -alkoxy- may
  • R 5 C- ⁇ - 6 alkyl, cyclopropyl, C 3 - 6 cycloalkyl-Ci- 3 alkyl or phenyl-Ci -3 - alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the
  • R 6 is C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkenyl, C 3-6 cycloalkyl-ci 3- alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-3 -alkyl-, (R 12 ) 2 N-phenyl, (R 12 ) 2 N-phenyl-C 1 -3 -alkyl,
  • Heteroaryl or heteroaryl-C -3 alkyl wherein by the above mentioned heteroaryl groups 5 or 6-membered aromatic heteroaryl groups are to be understood that 1, 2 or 3 heteroatoms selected from include N, O and S and wherein the above-mentioned radicals optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, carboxy, hydroxy, cyano, Ci- 3 alkyl, Ci -3 alkoxy, Ci -3 alkoxy with one or Ci -3 alkyl, hydroxy-Ci -3 alkyl, C 3-5 - cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1 -3 alkyl, aryl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO-, (R 12) 2 N-CO-N (R 12) -, R 12 -CO- (R 12) N- and
  • R 7 is hydrogen or Ci -4 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -4 alkyl group may be replaced by fluorine,
  • R 11 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, C 3 - 6 cycloalkyl-Ci- alkyl 3,
  • R 10 and R 11 together form a C 2 - 6 alkylene bridge, so that under
  • a heterocyclic ring is formed, where one or two -CH 2 groups of the C 2- 6-alkylene bridge independently of one another by O, S, SO, SO 2 or -N (R 12 ) - may be replaced such that in each case two O or S atoms or an O is not directly connected to an S atom, and wherein the C atoms of the above-mentioned C 2-6 alkylene bridge are optionally independently selected from one another with one or more groups selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, carboxy -, F 3 C-, Ci -3 alkyl and Ci -3 alkoxy may be substituted.
  • R 12 are each independently hydrogen or a Ci -6 alkyl group wherein one or more hydrogen atoms of the C- ⁇ -6 alkyl group may be replaced by fluorine,
  • R 1 is hydrogen, Ci -4 alkyl, C 3 - 4 alkenyl, C 3 - 6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl d- 3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy and Ci -3 alkoxy may be substituted,
  • Heteroatoms selected from N, O and S contain and wherein the above-mentioned radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxy, Ci -3 - alkyl, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, H 2 N and Ci -3 alkoxy may be substituted,
  • R 5 Ci- 6 alkyl, cyclopropyl, C 3 - 6 cycloalkyl-Ci- 3 alkyl or phenyl-Ci -3 - alkyl, wherein the above mentioned groups optionally selected independently with one or more groups selected from the group best starting from fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxy, carboxy, Ci -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, and (R 12) 2 N- may be substituted, R 6 is C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Cs-e-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 3 -alkyl-, (R 12 ) 2 N- phenyl, (R 12) 2 N-phenyl-Ci- 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein among the heteroaryl groups named above 5- or 6-membered aromatic hetero
  • Heteroatoms selected from N, O and S contain and wherein the above-mentioned radicals are optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, carboxy, hydroxy, cyano, C- ⁇ - 3 - alkyl, Ci -3 alkoxy, Ci- 3 alkoxy-Ci- 3 alkyl, hydroxy-Ci -3 alkyl, C 3-5 -
  • Cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl aryl, (R 12) 2 N-CO-, (R 12 ) 2 N-CO-N (R 12 ) -, R 12 -CO- (R 12 ) N- and (R 12 ) 2 N-SO 2 - may be substituted,
  • R 7 is hydrogen or Ci -4 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -4 alkyl group may be replaced by fluorine,
  • Ci -3 alkyl Ci- 3 alkoxy alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, hydroxy-Ci -3 consisting, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl can be substituted,
  • R 11 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 3-6 alkyl cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-Ci- 3,
  • heterocyclyl heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3, where the above-mentioned heteroaryl radicals are to be understood as meaning 5- or 6-membered aromatic heteroaryl radicals which contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and where the abovementioned radicals are optionally selected, independently of one another, with one or more radicals selected from among
  • R 10 and R 11 together form a C 2-6 alkylene bridge such that under
  • a heterocyclic ring is formed, one or two -CH 2 groups of the C 2-6 -alkylene bridge being independently of each other represented by O , S, SO, SO 2 or -N (R 12 ) - may be replaced such that in each case two O or S atoms or an O are not directly connected to an S atom, and wherein the C atoms of the above-mentioned C2-6-alkylene bridge optionally substituted independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, carboxy, F 3 C, Ci-3-alkyl and Ci-3-alkoxy substituted could be.
  • R 12 are each independently of one another hydrogen or a C 1-6 -alkyl group where one or more hydrogen atoms of the C 1-6 -alkyl group may be replaced by fluorine,
  • Ci -4 alkyl or Ci -4 alkoxy are each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, Ci -4 alkyl or Ci -4 alkoxy, wherein the above-mentioned groups may be optionally substituted with one or more fluorine atoms, and
  • i 0, 1 or 2, preferably 0 or 1
  • Ci-2-alkylene bridge is a Ci-2-alkylene bridge, wherein the Ci 2 alkylene bridge may optionally substituted with one or more Ci -4 alkyl be substituted, and wherein two bound to the same carbon atom of the Ci-2-alkylene bridge Ci - 4- alkyl radicals may be joined together to form a cyclopropyl group, and wherein one or more hydrogen atoms of the above-mentioned Ci -2 - alkylene bridge and / or Ci -4 alkyl groups and / or the cyclopropyl group formed therefrom can optionally be replaced by one or more fluorine atoms, or, in a preferred embodiment,
  • B is selected from the group consisting of
  • one or more hydrogen atoms may optionally be replaced by fluorine
  • R 2 is n-propyl, n-butyl, 2-propynyl, 2-butynyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, phenylmethyl, 2-phenylethyl, pyridylmethyl, especially 2-pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl or thiazolylmethyl, where the abovementioned propyl, butyl, propynyl, butinyl, cyclohexylmethyl and cyclopentylmethyl radicals are optionally substituted by one or more fluorine atoms and the phenylmethyl,
  • R 5 C- ⁇ - 4 alkyl or cyclopropyl, wherein one or more hydrogen atoms of the above-mentioned radicals may be optionally replaced by fluorine atoms, R 10 Ci 4 alkyl, especially methyl, or ethyl, morpholinyl, piperidinyl, 4- Methylpiperidinyl-, pyrrolidinyl, phenyl, 4-fluorophenyl, benzyl, pyridyl or (CHs) 2 N -, Wherein the above radicals are optionally selected independently of one another With one or more radicals selected from
  • R 11 is hydrogen, methyl, HF 2 C, ethyl, phenyl or 4-fluorophenyl, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from among
  • Group fluorine, chlorine and bromine may be substituted, or
  • Ci -4 alkyl or Ci -4 alkoxy are each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, Ci -4 alkyl or Ci -4 alkoxy, wherein the above-mentioned groups may be optionally substituted with one or more fluorine atoms, and
  • i 0, 1 or 2, preferably 0 or 1
  • Ci-2-alkylene bridge is a Ci-2-alkylene bridge, wherein the Ci-2-alkylene bridge optionally with one or more
  • Ci -4 alkyl radicals may be substituted, and wherein two 2 -alkylene bridge bound to the same carbon atom of the Ci Ci -4 alkyl radicals may be bonded together to form a cyclopropyl group, and wherein the above-mentioned C1, one or more hydrogen atoms -2-
  • Alkylene bridge and / or the Ci -4 alkyl groups and / or the cyclopropyl group formed therefrom optionally by one or more
  • Fluorine atoms may be replaced, or, in a preferred embodiment,
  • B is selected from the group consisting of wherein one or more hydrogen atoms may optionally be replaced by fluorine,
  • R 2 is n-propyl, n-butyl, 2-propynyl, 2-butynyl, cyclohexylmethyl,
  • Cyclopentylmethyl phenylmethyl, 2-phenylethyl, pyridylmethyl, in particular 2-pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl or thiazolylmethyl, where the abovementioned propyl, butyl, propynyl, butinyl
  • Cyclohexylmethyl and cyclopentylmethyl radicals where appropriate with one or more fluorine atoms, and the phenylmethyl, 2-phenylethyl, pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl or thiazolylmethyl radicals, if appropriate independently of one another, with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine,
  • R 5 is C 1-4 -alkyl or cyclopropyl, where one or more hydrogen atoms of the abovementioned radicals may optionally be replaced by fluorine atoms,
  • R 6 is 4-aminobenzyl, cyclobutylmethyl, 2-Cyclopropylehtyl- or Cyclopropylmethyl-, wherein the above-mentioned radicals are optionally selected independently of one another with one or more radicals selected from
  • R 7 is hydrogen or Ci -4 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -4 alkyl group may be replaced by fluorine,
  • Particularly preferred individual compounds are selected from the group consisting of:
  • halogen denotes an atom selected from the group consisting of F, Cl, Br and I.
  • Ci -n- alkyl where n, if not otherwise indicated, may have a value of 1 to 10, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon group having 1 to n carbon atoms. Examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, isohexyl etc.
  • Ci- n -alkylene where n, if not otherwise indicated, may have a value of 1 to 8, means a saturated, branched or unbranched
  • Hydrocarbon bridge with 1 to n C atoms examples include methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 -CH 2 -), 1-methyl-methylene (-CH (CH 3 ) -), 1-methyl-ethylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -), 1, 1-dimethyl-ethylene (-C (CH 2 ) 2 -CH 2 -), n-prop-1, 3-ylene (- CH 2 -CH 2 -CH 2 -), 1 - Methylprop-1, 3-ylene (-CH (CHs) -CH 2 -CH 2 -), 2-methylprop-1, 3-ylene (-CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -), etc., as well as the corresponding mirror-image forms.
  • Examples of such groups include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, iso-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, etc.
  • C 2-n alkynyl where n, if not otherwise indicated, has a value of 2 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group having 2 to n C atoms and a C ⁇ C triple bond.
  • groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, etc.
  • Ci-n alkoxy or Ci -n alkyloxy denotes a Ci n-alkyl-O group wherein n Ci- alkyl is as defined above.
  • examples of such groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso -propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, neo-pentoxy, tert-pentoxy, n- Hexoxy, iso-hexoxy etc.
  • C 3 - n -cycloalkyl denotes a saturated monocyclic group having 3 to n C atoms. Examples of such groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.
  • C3- n- cycloalkyloxy refers to a C3- n- cycloalkyl-O-group, wherein C3 -n -cycloalkyl is as defined above.
  • Examples of such groups include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, etc.
  • C 3-n-cycloalkyl-Ci n alkoxy refers to a C 3 - s cycloalkyl group, wherein C 3 - s cycloalkyl is as defined above and with a Ci alkoxy group via a carbon atom -n the Ci -n alkoxy group is connected.
  • Examples of such groups include cyclopropylmethyloxy, cyclobutylethyloxy, cyclopentylmethyloxy, cyclohexylmethyloxy, cyclohexylethyloxy, etc.
  • heterocyclyl denotes a saturated five, six or seven membered ring system or a 5-12 membered bicyclic ring system comprising one, two, three or four heteroatoms selected from N, O and / or S, such as for example, a morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, thiomorpholinyl, oxathianyl, dithianyl, dioxanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, oxathiolanyl, imidazolidinyl, tetrahydropyranyl, pyrrolinyl, tetrahydrothienyl, oxazolidinyl , Homopiperazinyl, homopiperidinyl, homomorpholinyl, homothiomorpholinyl, azetidinyl, 1, 3-diazacyclohexanyl or pyrazolidin
  • aryl denotes a phenyl, biphenyl, indanyl, indenyl, 6,7,8,9-tetrahydrobenzocycloheptenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl or naphthyl radical.
  • heteroaryl used in this application denotes a heterocyclic, mono- or bicyclic aromatic ring system which, in addition to at least one C atom, comprises one or more heteroatoms selected from N, O and / or S, where the term heteroaryl also includes the partially hydrogenated heterocyclic, comprising aromatic ring systems.
  • Examples of such groups are pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl-N-oxide, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, triazinyl, triazolyl, triazolyl, 1, 2,4-oxadiazoyl, 1, 3 , 4-oxadiazoyl, 1, 2,5-oxadiazoyl, isothiazolyl, isoxazolyl, 1, 2,4-thiadiazolyl, 1, 3,4-thiadiazolyl, 1, 2,5-thiadiazolyl, pyrazolyl , Pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tetrazolyl, pyridyl, indolyl, isoindoyl, indolizinyl, imidazopyridinyl, imidazo [1,2-a] pyridinyl, pyrrolopyrimidinyl, purinyl,
  • Preferred heteroaryl groups are furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, indolyl, benzofuranyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl and 2,3-dihydrobenzo [1 , 4] dioxinyk
  • pyrazole includes the isomers 1 H, 3H and 4H-pyrazole.
  • Pyrazolyl is preferably 1H-pyrazolyl.
  • imidazole includes the isomers 1 H, 2H and 4H imidazole.
  • a preferred meaning of imidazolyl is 1H-imidazolyl.
  • the meaning triazole includes the isomers 1 H, 3H and 4H- [1, 2,4] triazole and 1 H, 2H and 4H [1,2,3> triazole.
  • the meaning triazolyl therefore includes 1 H- [1, 2,4] -triazole-1 -, 3- and 5-yl, 3H- [1, 2,4] -triazol-3 and 5-yl, 4H- [ 1,2,4] -TriazoK3-, 4- and 5-yl, 1H- [1,2,3] -TriazoM-, 4- and 5-yl, 2H- [1,2,3] -triazole 2-, 4- and 5-yl and 4H- [1,2,3] triazole-4 and 5-yl.
  • tetrazole includes the isomers 1H, 2H and 5H-tetrazole.
  • the meaning tetrazolyl therefore includes 1 H-tetrazol-1 - and 5-yl, 2H-tetrazol-2 and 5-yl and 5H-tetrazol-5-yl.
  • indole includes the isomers 1 H and 3H indole.
  • indolyl is preferably 1H-indol-1-yl.
  • the meaning isoindole includes the isomers 1 H and 2H isoindole.
  • the bond can be to one of the abovementioned heterocyclic or heteroaromatic groups, via a C atom or optionally an N atom.
  • each hydrogen atom on the substituent can be removed and the valence liberated thereby serves as a binding site to the remainder of a molecule.
  • a bond of a substituent to the center of the group A is shown, unless otherwise stated, means that this substituent may be bonded to any free, H-atom bearing position of the group A.
  • radicals and substituents described above may, unless otherwise indicated, be monosubstituted or polysubstituted by fluorine.
  • Preferred fluorinated alkyl radicals are fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl.
  • Preferred fluorinated alkoxy radicals are fluoromethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy.
  • Preferred fluorinated alkylsulfinyl and alkylsulfonyl groups are trifluoromethylsulfinyl and trifluoromethylsulfonyl.
  • the compounds of general formula I according to the invention may have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups such as amino functions.
  • Compounds of general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid, acetic acid or trifluoroacetic acid) or as salts with pharmaceutically usable bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as diethylamine, triethylamine, triethanolamine, inter alia.
  • pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid, acetic acid or trifluoroace
  • the compounds according to the invention can be obtained by using synthesis methods known in principle from those known to the person skilled in the art (see, for example: Houben Weyl - Methods of Organic Chemistry, Vol. E22, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, M. Goodman, A. Felix, L. Moroder , C. Toniolo Eds., Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York).
  • the skilled worker is the synthesis of the compounds of the invention with knowledge of their structure starting from known starting materials without further information possible.
  • the compounds can be obtained according to the manufacturing method explained in more detail below.
  • Scheme A exemplifies the synthesis of the compounds of the invention.
  • an amide is prepared by standard coupling techniques.
  • the amine formed after renewed deprotection is reductively aminated with a m.sup.Boc-protected aminoaldehyde.
  • the amine formed after renewed deprotection is coupled to the final product with an isophthalic acid monoamide building block.
  • the compounds according to the invention can be prepared according to Scheme B: , Dimethylamino-1. Alkylation sulfonyl chloride 2. Mono-saponification
  • amino isophthalic acid diester is reacted with a corresponding sulphonyl chloride, the sulphonamide nitrogen is alkylated and one of the two ester groups is cleaved. It is then coupled with a Dipeptidbaustein, which is prepared according to Scheme A by reductive amination, saponified the ester function and the acid coupled with a corresponding amine to the final product.
  • the compounds of the formula (I) can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically and pharmacologically tolerable salts. These salts may be present on the one hand as physiologically and pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds of the formula (I) with inorganic or organic acids. On the other hand, in the case of acidically bound hydrogen by reaction with inorganic bases, the compound of formula (I) can also be converted into physiologically and pharmacologically acceptable salts with alkali metal or alkaline earth metal cations as the counterion.
  • the acid addition salts for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid into consideration. Furthermore, mixtures of the abovementioned acids can be used.
  • the alkali metal and alkaline earth metal salts of the compound of formula (I) with acidic hydrogen are preferably the alkali and alkaline earth hydroxides and hydrides into consideration, the hydroxides and hydrides of the alkali metals, especially of sodium and potassium preferably, sodium and Potassium hydroxide are particularly preferred.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention and their corresponding pharmaceutically acceptable salts are in principle suitable for treating and / or preventing all those conditions or diseases which are caused by a pathological form of the ⁇ -amyloid peptide, such as ⁇ -amyloid peptide.
  • Amyloid patches characterized or can be influenced by inhibition of ß-secretase.
  • the compounds of the present invention are particularly useful for preventing, treating, or even slowing the progression of diseases such as Alzheimer's disease (AD) and other diseases associated with abnormal amyloid precursor protein (APP) processing or Abeta peptide aggregation. as well as diseases which can be treated or prevented by an inhibition of ß-secretase or cathepsin D, respectively.
  • Corresponding diseases include MCI (mild cognitive impairment), trisomy 21 (Down Syndrome), cerebral amyloid angiopathy, degenerative dementia, hereditary cerebral hemorrhage with Dutch-type amyloidosis (HCHWA-D), Alzheimer's dementia with Lewy bodies, trauma, stroke, pancreatitis , Inclusion body myositis (IBM), as well as other peripheral amyloidoses, diabetes and arteriosclerosis.
  • MCI mimild cognitive impairment
  • trisomy 21 Down Syndrome
  • cerebral amyloid angiopathy degenerative dementia
  • HHWA-D hereditary cerebral hemorrhage with Dutch-type amyloidosis
  • IBM Inclusion body myositis
  • the compounds are preferably suitable for the prophylaxis and treatment of Alzheimer's disease.
  • the compounds of the invention can be used as monotherapy and also in combination with other compounds that can be administered for the treatment of the above-mentioned diseases.
  • the compounds of the invention are particularly useful in mammals, preferably in primates, more preferably in humans, for the treatment and / or prophylaxis of the above-mentioned conditions and diseases.
  • the compounds according to the invention can be administered orally, parenterally (intravenously intramuscularly, etc.), intranasally, sublingually, by inhalation, intrathecally, topically or rectally.
  • the compounds of the invention may be formulated such that the compounds of the invention do not come into contact with the acid gastric juice.
  • Suitable oral formulations may comprise enteric coatings, for example, which release the active substances only in the small intestine. Such tablet coatings are known in the art.
  • Suitable pharmaceutical formulations for administering the compounds according to the invention are, for example, tablets, pellets, dragees, capsules, powders, suppositories, solutions, elixirs, active substance patches, aerosols and suspensions.
  • 0.1 to 1000 mg of one of the compounds according to the invention or a mixture of several of these compounds is used alone or together with pharmaceutically customary auxiliaries such as carriers, diluents, binders, stabilizers, preservatives, dispersants, etc. to form a dosage unit in a manner known to the person skilled in the art and formulated.
  • pharmaceutically customary auxiliaries such as carriers, diluents, binders, stabilizers, preservatives, dispersants, etc.
  • a dosage unit e.g., tablet
  • a dosage unit preferably contains between 2 and 250 mg, more preferably between 10 and 100 mg of the compounds of the invention.
  • the pharmaceutical formulations are 1, 2, 3 or 4, more preferably 1 -2, most preferably administered once a day.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect in treatment or prophylaxis usually depends on the compound to be administered, on the patient, on the nature and severity of the disease or condition and on the nature and frequency of administration, and is at the discretion of the physician to be treated ,
  • the amount of compounds of the invention administered is in the range of 0.1 to 1000 mg / day, preferably 2 to 250 mg / day, more preferably ⁇ to 100 mg / day.
  • the compounds of formula (I) according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g. with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol,
  • Cetylstearylalkohol carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures in common pharmaceutical preparations such as tablets, pellets, dragees, capsules, powders, suppositories, solutions, elixirs, drug patches, aerosols and suspensions formulated.
  • the compounds according to the invention can also be used in combination with other active substances, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the diseases and conditions indicated above.
  • active substances for such combinations come as further active substances, in particular those into consideration, for example, enhance the therapeutic efficacy of a compound of the invention with respect to one of the above indications and / or allow a reduction in the dosage of a compound of the invention.
  • Suitable therapeutics for such a combination include, for example, beta-secretase inhibitors; gamma-secretase inhibitors; Amyloid aggregation inhibitors such. Alzhemed; direct or indirect neuroprotective substances; anti-oxidants such as vitamin E or ginkolides; anti-inflammatory substances such.
  • Cox inhibitors NSAIDs with additional or sole Aß lowering properties
  • HMG-CoA reductase inhibitors statins
  • Acetylcholinesterase inhibitors such as donepezil, rivastigmine, tacrine, galantamine
  • NMDA receptor Antagonists such as Eg memantine
  • AMPA agonists the concentration or release of neurotransmitters modulating substances such as NS-2330; the release of growth hormone-inducing substances such as ibutamoren mesylate and capromorelin; CB-1 receptor antagonists or inverse agonists
  • Antibiotics such as minocycline or rifampicin; PDE-IV and PDE-IX inhibitors, GABAA inverse agonists, nicotinic agonists, histamine H3 antagonists, 5 HT-4 agonists or partial agonists, 5HT-6 antagonists, a2-adrenoreceptor antagonists, muscarinic M1 agonists, muscar
  • the compounds according to the invention, or their physiologically acceptable salts, and the further active ingredients to be combined therewith can be present together in one dosage unit, for example a tablet or capsule, or separately in two identical or different dosage units, for example as so-called kit-of-parts.
  • the compounds of the invention may also be used in combination with immunotherapies, e.g. active immunization with Abeta or parts thereof or passive immunization with humanized anti-Abeta antibodies for the treatment of the above diseases and conditions.
  • immunotherapies e.g. active immunization with Abeta or parts thereof or passive immunization with humanized anti-Abeta antibodies for the treatment of the above diseases and conditions.
  • Another object of this invention relates to the use of a compound of the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound in combination with at least one of the previously described as combination partners active ingredients for the preparation of a medicament, which is suitable for the treatment or prophylaxis of diseases or conditions by Inhibition of ß-secretase can be influenced.
  • both agents are administered to the patient together; in a staggered use both active ingredients are administered to the patient in a period of less than or equal to 12, in particular less than or equal to 6 hours in succession.
  • a further subject of this invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound and at least one of the active ingredients previously described as combination partners in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • a pharmaceutical composition according to the invention comprises a combination of a compound of the formula (I) according to the invention or a physiologically tolerated salt of such a compound and at least one other of the abovementioned active compounds besides optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • the compounds of the invention inhibit the proteolysis of the APP protein between the amino acids Met595 and Asp596 (the numbering refers to the APP695 isoform) or the proteolysis of other APP isoforms such as APP751 and APP770 or mutant APP at the corresponding site, also called ⁇ -secretase Interface is called.
  • the inhibition of ⁇ -secretase should thus lead to a reduced production of the ⁇ -amyloid peptide (A ⁇ ).
  • a ⁇ ⁇ -amyloid peptide
  • the activity of ⁇ -secretase can be assayed in assays based on different detection technologies. In the experimental set-up, a catalytically active form of ⁇ -secretase is incubated with a potential substrate in a suitable buffer.
  • the decrease of the substrate concentration or the increase of the product concentration can be done by different technologies depending on the substrate used: HPLS-MS analysis, fluorescence assays, fluorescence quenching assays, luminescence assays are a non-representative selection of the different possibilities.
  • Assay systems in which the effectiveness of a compound can be demonstrated are e.g. In US Pat. Nos. 5,942,400 and 5,744,346 and in the following.
  • An alternative assay format involves the displacement of a known ⁇ -secretase ligand by a test substance (US 2003/0125257).
  • either the APP protein or parts thereof or any amino acid sequence which can be hydrolyzed by the ⁇ -secretase can be used.
  • a selection of such sequences can be found, for example, in Tomasselli et al. 2003 in J. Neurochem 84: 1006.
  • Such a peptide sequence may be coupled to suitable dyes which allow indirect detection of proteolysis.
  • the enzyme source used may be the complete ⁇ -secretase enzyme or mutants with catalytic activity or only parts of the ⁇ -secretase which still contain the catalytically active domain.
  • Various forms of ⁇ -secretase are known and available and can serve as an enzyme source in an appropriate experimental approach. This includes the native enzyme as well as the recombinant or synthetic enzyme.
  • Beta Site APP Cleaving Enzyme BACE
  • Asp2 Asp2
  • memapsin 2 is known e.g. In US Patent 5,744,346 and WO 98/22597, WO 00/03819, WO 01/23533, and WO 00/17369, and in the scientific literature (Hussain et al., 1999, Mol.
  • ⁇ -secretase may be, for. B. be extracted from human brain tissue and purified or produced recombinantly in mammalian cell cultures, insect cell cultures, yeasts or bacteria.
  • IC50 value of a substance is defined as the substance concentration at which a 50% reduction of the detected signal is measured compared to the batch without test compound.
  • Substances are considered to inhibit ⁇ -secretase if, under these conditions, their IC50 is less than 50 ⁇ M, preferably less than 10 ⁇ M, more preferably less than 1 ⁇ M and most preferably less than 100 nM.
  • An assay for the detection of ⁇ -secretase activity may look in detail like this:
  • the ectodomain of BACE (amino acids 1 -454) fused to the recognition sequence for an anti-Myc antibody and a poly-histidine is from HEK293 / APP / BACE ect.
  • OptiMEM ® Invitrogen
  • a 10 ⁇ l aliquot of this cell culture supernatant serves as an enzyme source.
  • the enzyme is stable for more than 3 months when stored at 4 ° C or -20 ° C in Opii M EM ® .
  • the substrate used is a peptide having the amino acid sequence SEVNLDAEFK, to which the Cy3 fluorophore (Amersham) is coupled at the N-terminal end and the Cy5Q fluorophore (Amersham) at the C-terminus.
  • the substrate is dissolved in DMSO at a concentration of 1 mg / ml and used in the experiment at a concentration of 1 ⁇ M.
  • the test mixture contains 20 mM NaOAc, pH 4.4 and at most 1% DMSO.
  • the experiment is carried out in a 96-well plate in a total volume of 200 ⁇ l for 30 minutes at 30 ° C.
  • the cleavage of the substrate is recorded kinetically in a fluorimeter (ex: 530 nm, em: 590 nm).
  • the assay is started by addition of the substrate.
  • batches without enzyme or without inhibitor are included on each plate.
  • the IC 5O value for the test compound is calculated using standard software (eg GraphPad Prism ®) from the percentage inhibition of the substance at different test concentrations.
  • the relative inhibition is calculated from the reduction in the signal intensity in the presence of the substance with respect to the signal intensity without substance.
  • the compounds (1) - (150) mentioned in the above table, as measured by the test described above, have IC 50 values less than 30 ⁇ M.
  • the activity of ⁇ -secretase can also be studied in cellular systems. Since APP is a substrate for the ⁇ -secretase and A ⁇ is secreted by the cells after processing of APP by the ⁇ -secretase, cellular assay systems for detecting ⁇ -secretase activity are based on detection of the amount of A ⁇ formed over a defined period of time.
  • a selection of suitable cells includes, but is not limited to, human embryonic kidney fibroblasts 293 (HEK293), Chinese hamster ovary (CHO) cells, human H4 neuroglioma cells, human U373 MG astrocytoma glioblastoma cells, mouse neuroblastoma N2a cells, stable or transient APP or mutated forms of APP, such as. As the Swedish or London or Indiana mutation express.
  • the transfection of the cells takes place z.
  • the cDNA of human APP is expressed in an expression vector, e.g. pcDNA3 (Invitrogen) is cloned and incubated with a transfection reagent, e.g.
  • Lipofectamine (Invitrogen) is added to the cells according to the manufacturer's instructions.
  • the secretion of A ⁇ can also be obtained from cells without genetic modification with a correspondingly sensitive Aß detection assay such.
  • B ELISA or HTRF are measured.
  • Cells which are suitable for this purpose are, among other cells, e.g. human IMR32 neuroblastoma cells.
  • the secretion of A ⁇ can also be in mice transgenic from the brain of embryos or pups of APP, such as. In Science of Hsiao et al 1996 Science 274: 99-102, or from other organisms such as e.g. Guinea pig or rat-derived cells are examined. Substances are considered to inhibit ⁇ -secretase if, under these conditions, their IC50 is less than 50 ⁇ M, preferably less than 10 ⁇ M, more preferably less than 1 ⁇ M and most preferably less than 100 nM.
  • U373-MG cells stably expressing the APP are dissolved in water culture in a culture medium such as DMEM + glucose, sodium pyruvate, glutamine and 10% FCS at 37 ° C saturated atmosphere with 5% CO 2 cultured.
  • a culture medium such as DMEM + glucose, sodium pyruvate, glutamine and 10% FCS
  • the cells are incubated with different concentrations of the compound between 50 ⁇ M and 50 ⁇ M Incubated for 12-24 h.
  • the substance is dissolved in DMSO and diluted for assay in culture medium so that the DMSO concentration does not exceed 0.5%.
  • a ⁇ The production of A ⁇ during this period is monitored by means of an ELISA containing the antibodies 6E10 (Senentek) and SGY3160 (C Eckman, Mayo Clinic, Jacksonville, Fla., USA) as catcher antibodies bound on the microtiter plate and A ⁇ 40 and A ⁇ 42-specific antibodies (Nanotools, Germany) coupled to alkaline phosphatase used as the detection antibody.
  • Non-specific binding of proteins to the microtiter plate is prevented by blocking with Block Ace (Serotec) prior to the addition of the A ⁇ -containing culture supernatant.
  • Block Ace Block Ace
  • the quantification of the Aß amounts contained in the cell supernatant by adding the substrate for alkaline phosphatase CSPD / Sapphire II (Applied Biosystems) according to the manufacturer. Possible nonspecific effects of the test compound on the vitality of the cell are excluded by determining the same by means of AlamarBlue (resazurin) reduction over 60 minutes.
  • the potency of non-toxic substances is determined by calculating the concentration that causes a 50% reduction in the amount of A ⁇ secreted compared to untreated cells.
  • transgenic animals expressing APP and / or ⁇ -secretase can be used to test the inhibitory activity of compounds of this invention.
  • Corresponding transgenic animals are z.
  • animal models are used that show parts of the characteristics of AD pathology.
  • ⁇ -secretase inhibitors of this invention administration of ⁇ -secretase inhibitors of this invention and subsequent study of the pathology of the animals is another alternative to show ⁇ -secretase inhibition by the compounds.
  • the compounds are applied so that they can reach their site of action in a pharmaceutically effective form and amount.
  • the test for the detection of cathepsin D (EC: 3.4.23.5) inhibition was carried out as follows:
  • a 96-well dish 20 ⁇ M recombinant cathespin D (Calbiochem, cat. No. 219401) in 20 mM sodium acetate buffer pH 4.5 are incubated with 5 ⁇ M substrate peptide and various concentrations of the test substance at 37 ° C. and the conversion over 60 minutes in a Fluorescence meter recorded (emission: 535 nm, extinction: 340 nm).
  • the peptide substrate used has the following sequence: NH 2 -Arg- Glu (Edans) -Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys (Dabcyl) -Arg-COOH (Bachern).
  • a peptide or protein substrate with a cathepsin D proteolytically cleavable sequence can also be used.
  • the test substances are dissolved in DMSO and are used diluted to a maximum of 1% DMSO in the assay.
  • the assay is started by addition of the substrate.
  • IC 5 O value for the test compound is calculated using standard software (eg GraphPad Prism ®) from the percentage inhibition of the substance at different test concentrations, the relative inhibition is calculated from the reduction in signal intensity in the presence of the substance in relation to the signal intensity without substance ,
  • the compounds (1) - (150) listed in the above table had an inhibitory effect on cathepsin D in the test described here.
  • HPLC 1 data were generated under the following conditions:
  • the stationary phase used was a Varian column, Microsorb 100 C-1 3 ⁇ m, 4.6 mm ⁇ 50 mm, batch no. 2231 108 (column temperature: constant at 25 ° C.).
  • the diode array detection took place in the wavelength range 210-300 nm.
  • HPLC 2 data were generated under the following conditions:
  • the stationary phase used was a Varian column, Microsorb C-is 8 ⁇ m, 21.2 mm x 250 mm; the diode array detection took place in the wavelength range 210-300 nm.
  • the same method (HPLC 2) was used for preparative HPLC.
  • HPLC 3 data were generated under the following conditions: Waters ZQ2000, HP1 100LC, Gilson Autosampler 215, HP1 100PDA diode array detector A: water with 0.1% TFA B: acetonitrile with 0.1% TFA time in min.% A% B flow rate in ml / min
  • the stationary phase used was a Waters column, Xterra MS Ci 8 2.5 ⁇ m, 4.6 mm.
  • HPLC 4 data were generated under the following conditions: Waters ZQ2000, Alliance 2795, Waters996 PDA diode array detector A: water with 0.1% TFA B: acetonitrile with 0.1% TFA time in min.% A% B flow rate in ml / min 0.00 95 5 1:00 0.10 95 5 1 .00
  • a stationary column was Waters, Xterra MS Ci 8 2.5 ⁇ m, 4.6mm.
  • HPLC-MS data were generated under the following conditions: Waters ZMD, Waters Alliance 2690 HPLC, Waters 2700 Autosampler, Waters 996 diode array detector
  • the mobile phase used was: A: water with 0.13% TFA B: acetonitrile with 0.10% TFA time in min.% A% B flow rate in ml / min. 0 0..00 9 955 5 5 1.00
  • the stationary phase used was a Waters column, Xterra MS Ci 8 2.5 ⁇ m, 4.6 mm x 30 mm, (column temperature: constant at 25 ° C).
  • the diode array detection took place in the wave length range 210-500 nm.
  • Example 1.9 was prepared analogously to Example 1. The crude product was purified by HPLC-2.
  • Example 1.10 was prepared analogously to Example 1. The crude product was purified over HPLC
  • Trifluoroacetic added and stirred for 14 h at room temperature. The solution was then heated again for 2 h to reflux, cooled and concentrated in vacuo.
  • 5-c was synthesized analogously to 4-c starting from 1.40 g (5.46 mmol) of 3-e and 1.50 g (5.55 mmol) of 5-b. Yield: 800 mg (80%) of 5-c as brown crystals
  • 5.2-b was synthesized analogously to 1-a starting from and 1.00 g (3.96 mmol) of 5.2-a and 2.69 g (6.34 mmol) of Dess-Martin perjodinane. Yield: 1 .0 g (content: 90%) 5.2-b Preparation of 5.2-c
  • 5.2-c was synthesized analogously to 4-c starting from 1.00 g (90proz., 3.60 mmol) of 5.2-b and 972 mg (3.60 mmol) of 5-b. The crude product is purified by HPLC-2. Yield: 730 mg (40%) 5.2-c
  • 5.2-e was prepared analogously to 1 -g starting from 61.1 mg (0.148 mmol) of 1.8-h and 60 mg (0.148 mmol) of 5.2-d.
  • 6-a was prepared analogously to 3-d starting from 1.00 g (3.69 mmol) of BOC-L-3-thienylalanine and 84.8 mg (0.218 mmol) of 4-d. Yield 900 mg (96%) of 6-a as an oil.
  • 6-b was prepared analogously to 1-c starting from 300 mg (1.17 mmol) of 6-a.
  • the reaction mixture was concentrated, triturated with ether and the resinous product separated.
  • 6-d was prepared analogously to 1-a starting from 400 mg (0.776 mmol) of 6-c and 526 mg (1.24 mmol) of Dees-Martin perjodinan. The product was right in the next one
  • 6.2-c was prepared analogously to 1 -b starting from 250 mg (0.487 mmol) of 6-d and 212 mg (0.487 mmol) of 6.2-b.
  • 6.3-b was prepared analogously to 4-d, using instead of BOC-L-alanine in step 4-a BOC-D-2-aminobutyric acid and instead of BOC-L-phenylalaninal in step 4-c BOC-D-phenylalaninal ,
  • 6.3-c was prepared analogously to 4-e starting from 50 mg (0.173 mmol) of 6.3-b and 71.1 mg (0.173 mmol) of 6.3-a.
  • the crude product was purified by HPLC-2. Yield: 6 mg (4%) 6.3-c as a white solid.
  • 6.7-a was prepared analogously to 1 -f, but 4-fluorobenzenesulfonyl chloride was used instead of methanesulfonyl chloride in step 1.d. Production of 6.7 b
  • 6.7-b was prepared analogously to 4-e using 6.7-a.
  • the final product was purified via MPLC.
  • 6.11 was prepared analogously to 6.7.
  • the end product was purified by flash chromatography (eluent CH 2 Cl 2 / MeOH 100% -> 95/5).
  • 6.12 was prepared analogously to 6.7.
  • the end product was flash-chromatographically purified (eluent CH 2 Cl 2 / MeOH 100% -> 97/3).
  • 7-I was prepared analogously to 7-e from 7-k and 1- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -ethylamine.
  • 8-g was prepared analogously to 7-1 from 8-f and (R) -1- (4-fluorophenyl) -ethylamine.
  • 9-a was obtained analogously to 8-a by using piperidylsulfonyl chloride instead of dimethylaminosulfonyl chloride.
  • 9-b was obtained analogously to 8-b from 9-a.
  • 9-c was obtained analogously to 8-c from 9-b.
  • 9-e was obtained analogously to 8-d from 9-d.
  • 9-f was obtained analogously to 7-j from 9-e and 7-i.
  • 11-e was prepared analogously to 1-g from 11-d and the amine analogous to 3-g, which was prepared by substitution of BOC-L-alanine by BOC-L-aminobutyric acid and 1-1 by cyclopropylmethylamine (step 3b) and BOC- L-4-thiazolylalanine was obtained by BOC-L-3-thienylalanine (step 3d).
  • step 11a Analogously to 11-e, the following compound was prepared from the 11-d analogue acid obtained by substitution of 2-carbamoyl-phenylboronic acid with 2-cyanophenylboronic acid (step 11a) and the amine analogous to 3-g, which was obtained by substitution of BOC-L-alanine by BOC-L-aminobutyric acid and 1-1 by cyclopropymethylamine (step 3b) and BOC-L-4-thiazolylalanine by BOC-L-3-thienylalanine (step 3d):
  • step 11a Analogously to 11-e, the following compound was prepared from the 11-d analogue acid obtained by substitution of 2-carbamoyl-phenylboronic acid with 2-cyanophenylboronic acid (step 11a) and 3 g of anabgene amine, which was obtained by substitution of BOC-L-alanine by BOC-L-aminobutyric acid and 1-1 by 4-aminobenzylamine (step 3b) and BOC-L-4-thiazolylalanine by BOC-L-3-thienylalanine (step 3d):
  • step 11a Analogously to 11-e, the following compound was prepared from the 11-d analogue acid obtained by substitution of 2-carbamoyl-phenylboronic acid with 2-cyanophenylboronic acid (step 11a) and the amine analogous to 3-g, which was obtained by substitution of BOC-L-alanine by BOC-L-aminobutyric acid and 1-1 by 4-aminobenzylamine (step 3b) and BOC-L-4-thiazolylalanine by BOC-D-phenylalanine (step 3d):
  • active ingredient denotes one or more compounds according to the invention including their salts.
  • active ingredient also includes the other active substances.
  • 12-c was prepared analogously to 2-i starting from 1.88 g (5.00 mmol) of 1.8-h and 1.67 g (5.00 mmol) of 12-b.
  • RT (HPLC-MS) 1.96 min Production of 12-d:
  • 12-e was prepared starting from 100 mg (0.164 mmol) of 12-d and 25.5 mg (0.18 mmol) (2.2 mmol).
  • Methanesulfonklarechlord used in step 1 -d (4-bromophenyl) -methansulfonklarechlord.
  • 14-e was prepared by reacting 14-c analogously with 3-h with 14-d.
  • Analog 15 the following compounds of 6-d and the corresponding alanineamide (analog 15-a) were prepared:
  • Acetonitrile recorded and finally freeze-dried. The product was reacted without further purification.
  • Analog 16 the following compounds of 16-c and the corresponding oxadiazoles (analog 16-f) were prepared:
  • Example 17 was prepared analogously to Example 4 from 17-c and the corresponding precursors.
  • Example A Analogously to Example 17, the following compounds were prepared by using the appropriate starting materials: Example A
  • Composition 1 tablet contains:
  • Diameter 10 mm, biplan with facet on both sides and one-sided part notch.
  • Composition 1 tablet contains:
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silicic acid is moistened with a 20% strength aqueous solution of polyvinylpyrrolidone and beaten through a sieve with a mesh size of 1.5 mm.
  • the granules dried at 45 ° C are again rubbed through the same sieve and mixed with the stated amount of magnesium stearate. From the mixture tablets are pressed.
  • Composition 1 capsule contains:
  • Composition 1 suppository contains:
  • the active ingredient is distributed homogeneously therein and the melt is poured into pre-cooled molds.

Abstract

The invention relates to substituted 1,2-ethylenediamines of general formula (I), wherein the radicals R1 - R13, A, B, L and i are as defined in the description and the claims. The invention also relates to the use thereof for treating Alzheimer's disease (AD) and similar diseases.

Description

Verbindungen zur Behandlung der Alzheimer Erkrankung Compounds for the treatment of Alzheimer's disease
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte 1 ,2-Ethylendiamine der allgemeinen Formel (I)The present invention relates to substituted 1,2-ethylenediamines of the general formula (I)
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wobei die Reste R1 bis R13, A, B, L und i nachfolgend definiert sind, einschließlich deren pharmakologisch verträglichen Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate und Solvate davon. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft Arzneimittel enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention der Alzheimer Erkrankung (AD) sowie weiteren Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase behandelt oder verhindert werden können. Entsprechende Erkrankungen schließen MCI („mild cognitive impairment"), Trisomie 21 (Down Syndrom), zerebrale Amyloidangiopathie, degenerative Demenzen, erbliche zerebrale Hämorrhagien mit Amyloidosen vom Holländischen Typ (HCHWA-D), Alzheimer Demenz mit Lewy Körpern, Trauma, Schlaganfall, Pancreatitis, Einschlusskörper Myositis (IBM), sowie weitere periphere Amyloidosen, Diabetes und Arteriosklerose ein.wherein the radicals R 1 to R 13 , A, B, L and i are defined below, including their pharmacologically acceptable salts, diastereomers, enantiomers, racemates, hydrates and solvates thereof. A further subject of this invention relates to medicaments comprising a compound of the formula I according to the invention and the use of a compound according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of Alzheimer's disease (AD) and other diseases associated with an abnormal processing of the amyloid precursor protein (US Pat. APP) or aggregation of Abeta peptide, as well as diseases that can be treated or prevented by inhibition of ß-secretase. Corresponding diseases include MCI (mild cognitive impairment), trisomy 21 (Down Syndrome), cerebral amyloid angiopathy, degenerative dementia, hereditary cerebral hemorrhage with Dutch-type amyloidosis (HCHWA-D), Alzheimer's dementia with Lewy bodies, trauma, stroke, pancreatitis , Inclusion body myositis (IBM), as well as other peripheral amyloidoses, diabetes and arteriosclerosis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren ebenfalls die Aspartylprotease Cathepsin D und sind daher geeignet zur Unterdrückung der Metastasierung von Tumorzellen.The compounds according to the invention also inhibit the aspartyl protease cathepsin D and are therefore suitable for suppressing the metastasis of tumor cells.
Darüber hinaus sind Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels sowie einer erfindungsgemäßen Verbindung Gegenstand dieser Erfindung. Hintergrund der ErfindungIn addition, processes for the preparation of a medicament and of a compound according to the invention are the subject of this invention. Background of the invention
In der EP 652 009 A1 werden Inhibitoren der Aspartat-Protease beschrieben, welche die Produktion von beta -Amyloid Peptiden in Zellkultur und in vivo inhibieren.EP 652 009 A1 describes inhibitors of aspartate protease which inhibit the production of beta-amyloid peptides in cell culture and in vivo.
Die WO 00/69262 offenbart eine beta-Sekretase und ihre Verwendung in Assays zur Auffindung potentieller Wirksubstanzen zur Behandlung der AD.WO 00/69262 discloses a beta-secretase and its use in assays for finding potential active substances for the treatment of AD.
Die WO 01/00663 offenbart Memapsin 2 (humane beta-Sekretase) wie auch ein rekombinantes katalytisch aktives Enzym. Zusätzlich werden Methoden zur Identifizierung von Inhibitoren des Memapsin 2 beschrieben.WO 01/00663 discloses memapsin 2 (human beta-secretase) as well as a recombinant catalytically active enzyme. In addition, methods for identifying inhibitors of memapsin 2 are described.
Die WO 01/00665 offenbart Inhibitoren von Memapsin 2 zur Behandlung der AD.WO 01/00665 discloses inhibitors of memapsin 2 for the treatment of AD.
Die WO 03/057721 offenbart substituierte Aminocarboxamide zur Behandlung der AD.WO 03/057721 discloses substituted aminocarboxamides for the treatment of AD.
Die WO 05/004802 offenbart substituierte benzylsubstituierte N-Alkyl- Phenylcarboxamide zur Behandlung der AD.WO 05/004802 discloses substituted benzyl-substituted N-alkyl-phenylcarboxamides for the treatment of AD.
Zur Zeit gibt es keine effektiven Behandlungsmethoden, die die AD verhindern, aufhalten oder umkehren könnten.There are currently no effective treatments that could prevent, halt or reverse AD.
Aufgabe der ErfindungObject of the invention
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue substituierte 1 ,2- Ethylendiamine zur Verfügung zu stellen, welche die durch die ß-Sekretase vermittelte Spaltung von APP (Amyloid Precursor Protein) inhibieren.It is therefore an object of the present invention to provide new substituted 1,2-ethylenediamines which inhibit β-secretase-mediated cleavage of APP (amyloid precursor protein).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist auch physiologisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit a norganischen oder organischen Säuren zur Verfügung zu stellen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln zur Verfügung zu stellen.Object of the present invention is also to provide physiologically acceptable salts of the compounds of the invention with a norganic or organic acids. A further object of the present invention is to provide pharmaceutical compositions comprising at least one compound according to the invention or a physiologically acceptable salt according to the invention, optionally together with one or more inert carriers and / or diluents.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend einen oder mehrere, vorzugsweise einen Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen oder mehrere, bevorzugt einen weiteren Wirkstoff neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.A further object of the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising one or more, preferably one active ingredient, selected from the compounds according to the invention and / or the corresponding salts, and one or more, preferably one further active ingredient in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung betrifft die die Verwendung mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition der ß-Sekretase.Another object of this invention relates to the use of at least one of the compounds of the invention for inhibiting β-secretase.
Des weiteren ist es Aufgabe dieser Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet sind, die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen.It is another object of this invention to provide novel medicaments useful in the treatment or prophylaxis of diseases or conditions associated with abnormal processing of the amyloid precursor protein (APP) or aggregation of the abeta peptide.
Des weiteren ist es Aufgabe dieser Erfi ndung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet sind, die durch Inhibierung der ß-Sekretase Aktivität, beeinflussbar sind.Furthermore, it is an object of this invention to provide new medicaments which are suitable for the treatment or prophylaxis of diseases or conditions which can be influenced by inhibiting the β-secretase activity.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Behandlung und/oder Prävention der Alzheimer Erkrankung (AD) sowie weiteren Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung von APP oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase behandelt oder verhindert werden können, insbesondere AD, geeignet sind. - A -Further, it is an object of the present invention to provide novel drugs which are useful in the treatment and / or prevention of Alzheimer's disease (AD) and other diseases associated with abnormal processing of APP or aggregation of the Abeta peptide, as well as diseases be treated or prevented by inhibition of ß-secretase, in particular AD, are suitable. - A -
Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung betrifft eine Methode zur Inhibition der ß- Sekretase AktivitätAnother object of this invention relates to a method of inhibiting β-secretase activity
Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.Other objects of the present invention will become apparent to those skilled in the art directly from the foregoing and following embodiments.
Gegenstand der ErfindungSubject of the invention
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte 1 ,2- Ethylendiamine der allgemeinen Formel (I)A first subject of the present invention are substituted 1,2-ethylenediamines of the general formula (I)
Figure imgf000005_0001
in der
Figure imgf000005_0001
in the
Aryl- oder Heteroaryl-, wobei die Gruppe A neben den Resten L gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann,Aryl- or heteroaryl-, where the group A may optionally be substituted by one or more fluorine atoms in addition to the radicals L,
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci- e-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ ny I- , Ci-6-Alkyl-S-, Ci-6-Alkyl-S-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-6- alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-e-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl- C2-6-alkinyl-, Aryl-C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6-alkenyl-, Heteroaryl-C2-6-alkinyl-, Heteroaryl-C3- 7-cycloalkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO- (R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, R12-SO2-(R12)N-, (R12)2N-SO2- oder Ci- 6-Alkyl-SO2-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-,each independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, carboxy, formyl, cyano, nitro, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C, Ci- e-alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ ny I, Ci -6 alkyl-S-, Ci- 6 alkyl alkyl-S-Ci- 3, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-Ci- 6 alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-C 2 - 6 alkenyl, C 3- 7 cycloalkyl C 2- 6-alkynyl, C 3- 7-cycloalkenyl -, C 3- 7-cycloalkenyl-Ci-6- alkyl, C 3 - 7 cycloalkenyl-C 2 - 6 alkenyl, C 3 - 7 cycloalkenyl-C 2-6 alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyl -C-e-alkyl, heterocyclyl-C 2-6 -alkenyl, heterocyclyl-C 2-6 alkynyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, aryl-C 2-6 alkenyl, aryl C 2-6 alkynyl, aryl-C 3-7 -cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -6 alkyl, alkenyl heteroaryl-C 2-6 heteroaryl-C 2-6 alkynyl -, heteroaryl-C 3- 7 cycloalkyl, R 13 -O-, R 13 -O-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-CO-, R 12 CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, R 12 -SO 2 - (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 - or Ci- 6 -Alkyl-SO 2 -, where the abovementioned groups, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo,
Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-Ci- e-alkyl-, C1 -3-Alkyl-, C1 -6-Alkoxy-, (R12)2N-, (R12)2N-C1 -3-Alkyl-, (R12)2N- CO- und HOSO2- substituiert sein können,Carboxy, formyl, cyano, nitro, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, hydroxy-Ci-e alkyl, C 1 -3 alkyl, C 1 -6 alkoxy -, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 NC 1 -3 -alkyl, (R 12 ) 2 N-CO- and HOSO 2 - may be substituted,
i O, 1 , 2 oder 3,i O, 1, 2 or 3,
B eine Ci-4-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci-4-Alkyl-, Ci- 6-Alkyl-S-C1 -3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-d-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, -, Aryl-C3- 7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C3- 7-cycloalkyl-, R13-O-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- CO-, R12-SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-SO2-, R12-CO- und R12-SO- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-7- Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Ci-4-Alkyl-Reste und die aus den Ci-4-Alkyl-B is a Ci- 4 alkylene bridge, wherein the Ci -4 -alkylene bridge optionally substituted with one or more groups selected from the group fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, carboxy, cyano, nitro, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, Ci -4 alkyl, Ci 6 alkyl-SC 1 -3 alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl-d-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Cis-alkyl, aryl, aryl-Ci -3 - alkyl-, -, aryl-C 3- 7 -cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl-C 3- 7 cycloalkyl, R 13 -O- (R 12) 2 N- SO 2 -, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N- CO-, R 12 -SO 2 -, R 12 -CO- (R 12 ) N, R 12 -SO 2 (R 12 ) N, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, R 12 -CO- and R 12 -SO- may be substituted, and wherein two on the same carbon atom of Ci -4 alkylene-bonded Ci -4 alkyl radicals may be connected to form a C 3-7 - cycloalkyl group together, and wherein the above-mentioned Ci -4 alkyl radicals and those of the Ci -4 alkyl -
Resten ausgebildete C3-7-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, C1 -3-Alkyl-, C1 -3-Alkoxy-, R13-O- Ci-s-alkyl-, R12-CO(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-,Residues formed 3- C 7 cycloalkyl group selected optionally substituted independently with one or more radicals from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, F 3 C 1 , C 1 -3 alkyl, C 1 -3 alkoxy, R 13 -O-Ci-s-alkyl, R 12 -CO (R 12 ) N, R 12 -SO 2 (R 12 ) N-, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl,
(R12)2N-CO-, (R12)2N-SO2- und HOSO2- substituiert sein können,(R 12 ) 2 N-CO-, (R 12 ) 2 N-SO 2 - and HOSO 2 - may be substituted,
R1 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl -C2-6- alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-yCycloalkenyl-Ci-e-alkyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl- , Heterocyclyl-Ci-6-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-6- alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl-C2-6-alkinyl-, Aryl- C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6- alkenyl-, Heteroaryl-C2-6-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs-y-cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-,R 1 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, Cs-y-cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci-6-alkyl, C 3 7- cycloalkyl-C 2 -6-alkenyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 2-6 - alkynyl, C 3-7 cycloalkenyl, Cs-yCycloalkenyl-Ci-e-alkyl, C 3- 7 -cycloalkenyl-C 2 - 6 alkenyl, C 3 - 7 cycloalkenyl-C 2 - 6 alkynyl -, heterocyclyl-Ci-6-alkyl- heterocyclyl, heterocyclyl-C 2 -6 alkenyl, heterocyclyl-C 2-6 - alkynyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, aryl-C 2 -6 alkenyl, aryl-C 2-6 alkynyl, aryl, cycloalkyl C 3 -7-, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl-, heteroaryl-C 2-6 - alkenyl, heteroaryl C 2 - 6 alkynyl or heteroaryl-Cs-y-cycloalkyl-, where the radicals mentioned above selected optionally substituted independently with one or more radicals from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, Carboxy, formyl, cyano, nitro, F 3 C, Ci-3-alkyl, Ci-3-alkoxy,
Hydroxy-Ci-6-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N- SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N- und HOSO2- substituiert sein können,Hydroxy-Ci- 6 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO-, (R 12) 2 N- 2 SO -, R 12 -CO- (R 12 ) N-, R 12 -SO 2 (R 12 ) N- and HOSO 2 - may be substituted,
R2 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Ci-6-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Ci-6-Alkyl-R 2 Ci- 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 nyl- -AIkJ, Ci- 6 alkoxy-Ci- 3 alkyl, Ci -6 alkyl
S-d-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Cs.y-Cycloalkyl-d-s-alkyl-, C3-y-Cycloalkyl- C2-3-alkenyl-,
Figure imgf000007_0001
C3-7-Cycloalkenyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-3-alkenyl-, C3-7- Cycloalkenyl-C2-3-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-C2-3-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-3-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-SD 3 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, Cs.y cycloalkyl-ds-alkyl, C 3 alkenyl -Y-C 2-3 cycloalkyl,
Figure imgf000007_0001
C 3-7 cycloalkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-Ci- alkyl 3, C 3-7 cycloalkenyl-C 2-3 alkenyl, C 3-7 - cycloalkenyl-C 2-3 alkynyl -, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, heterocyclyl-C 2-3 -alkenyl, heterocyclyl-C 2-3 alkynyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl
, Aryl-C2-3-alkenyl-, Aryl-C2-3-alkinyl-, Aryl-Cs-y-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C2-3-alkenyl-, Heteroaryl-C2-3-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs-ycycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebene nfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der, ArylC 2-3 alkenyl, arylC 2-3 alkynyl, aryl-Cs-y-cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl-C 2-3 alkenyl -, heteroaryl-C 2-3 -alkinyl- or heteroaryl-Cs-ycycloalkyl-, wherein the above-mentioned radicals given nfalls independently of one another with one or more radicals selected from
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F3C-, HF2C-, FH2C- Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, (R12)2N-, (R12)2N-C1-3- Alkyl-, HOSO2-, Ci-3-Alkyl-, Ci-e-Alkyl-S-Ci-s-alkyl-, (R12)2N-SO2-, R12- CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-C1 -3-Alkyl-, (R12)2N-CO-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,A group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C-hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, (R 12 ) 2 N- , (R 12) 2 NC 1-3 - alkyl, HOSO 2 -, Ci -3 alkyl, Ci-e-alkyl-S-Ci-s-alkyl-, (R 12) 2 N-SO 2 - , R 12 - CO- (R 12 ) N, R 12 -SO 2 (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 NC 1 -3 alkyl, (R 12 ) 2 N-CO-, R 13 -O- and R 13 -O-Ci -3 alkyl can be substituted,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, Fluor, F3C-, HF2C- oder FH2C-, R5 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-4-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4- alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-4-alkyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-C2-4-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-4-alkinyl-, Heterocyclyl- , Heterocyclyl-Ci-4-alkyl-, Heterocyclyl-C2-4-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-4- alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-4-alkyl-, Aryl-C2-4-alkenyl-, Aryl-C2-4-alkinyl-, Aryl- C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-4-alkyl-, Heteroaryl-C2-4- alkenyl-, Heteroaryl-C2-4-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs-ycycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus derR 3, R 4 are each independently hydrogen, Ci -6 alkyl, fluorine, F 3 C-, HF 2 C- or FH 2 C-, R 5 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3 - 7 cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci -4 alkyl, C 3 -7-cycloalkyl-C 2-4 alkenyl, C 3 - 7 cycloalkyl-C 2 - 4 - alkynyl, C 3-7 cycloalkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-Ci -4 alkyl , C 3- 7 -cycloalkenyl-C 2-4 -alkenyl, C 3 - 7 cycloalkenyl-C 2 - 4 alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -4 alkyl, heterocyclyl-C 2-4 - alkenyl, heterocyclyl-C 2-4 - alkynyl, aryl, aryl-Ci -4 alkyl, aryl C 2-4 alkenyl, arylC 2-4 alkynyl, aryl, C 3 - 7 -cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -alkyl -4, heteroaryl-C 2-4 - alkenyl, heteroaryl-C 2-4 alkynyl or heteroaryl-Cs-ycycloalkyl-, wherein the above mentioned groups optionally independently selected with one or more radicals from the
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, C-ι-6-Alkoxy-, Ci-3-Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N- (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO- und HOSO2- substituiert sein können,Group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine consisting, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, C-ι-6-alkoxy, Ci -3 alkyl -S-, aryl, heteroaryl Ci -3 alkyl heteroaryl, aryl-Ci-6-alkyl-, R 12 -CO- (R 12) N-, R 12 -SO 2 (R 12) N may be substituted - - (R 12) 2 N-SO 2 -, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO- and HOSO 2 .
R6 C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2- 4-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4-alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7- Cycloalkenyl-C^-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-,R 6 is C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl-, Cs-y-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 2 - 4 alkenyl, C 3 - 7 cycloalkyl-C 2-4 alkynyl, C 3-7 cycloalkenyl, C 3- 7 cycloalkenyl-Ci- 6 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, C 2-6 alkenyl, C 3-7 - cycloalkenyl-C 1-4 alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyl cis-alkyl,
Heterocyclyl-C2-4-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-4-alkinyl-, Aryl-C2-4-alkyl- (R12)2N-Aryl-, (R12)2N-Aryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-C2-4-alkenyl-, Aryl-C2-4-alkinyl-, Aryl-Cs-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C2-4- alkenyl-, Heteroaryl-C2-4-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs-ycycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1 -3-alkyl-, R13-O-, R13-O-C1-3-alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3- alkyl-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-N(R12)-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-(R12)N- und HOSO2- substituiert sein können, R7 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Ci-6-Alkoxy-Ci-3- alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C^-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl- , Aryl-, Aryl-C-ι-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus derHeterocyclyl C 2-4 alkenyl, heterocyclyl C 2-4 alkynyl, aryl C 2-4 alkyl (R 12 ) 2 N-aryl, (R 12 ) 2 N-aryl-Ci - 3 alkyl, arylC 2-4 alkenyl, arylC 2-4 alkynyl, aryl-Cs 7 -cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl-C 2 4 -alkenyl-, heteroaryl-C 2-4 -alkynyl- or heteroaryl-Cs-ycycloalkyl-, where the abovementioned radicals are, if desired, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, Cs-y-cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1 -3 alkyl, R 13 -O- , R 13 -OC 1-3 alkyl, aryl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, aryl-Ci-6-alkyl-, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N -Ci -3 alkyl, (R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO-N (R 12 ) -, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, R 12 -SO 2 - (R 12 ) N- and HOSO 2 - may be substituted, R 7 is hydrogen, Ci 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Ci -6 alkoxy-Ci- 3 - alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl, C ^ cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, aryl, aryl-C-ι- 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein the above-mentioned optionally independently of one another with one or more radicals selected from
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci-3- Alkyl-, C-ι-6-Alkoxy- und (R12)2N- substituiert sein können,Group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine consisting, cyano, hydroxy, Ci -3 - alkyl, C-ι- 6 alkoxy and (R 12) 2 N- may be substituted,
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-e-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2-6 nyl- -AIkJ, C 3-7 cycloalkyl, Cs-y -Cycloalkyl-Cie-alkyl, C 3-7 -cycloalkyl
C2-6-alkenyl-, C^-Cycloalkyl-C^e-alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7- Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-e-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl- , Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl-C2-6-alkinyl-, Aryl-C^-cycloalkyl-, Heteroaryl-,C 2-6 alkenyl, C ^ cycloalkyl-C ^ e-alkynyl-, C 3-7 cycloalkenyl, C 3- 7 cycloalkenyl-Ci- 6 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl-C 2-6 alkenyl, C 3-7 cycloalkenyl C 2-6 alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyl C 1-6 alkyl, heterocyclyl C 2-6 alkenyl, heterocyclyl C 2-6 alkynyl, aryl, aryl-Ci- 6 alkyl, alkenyl aryl-C 2-6, aryl C 2-6 alkynyl, aryl-C ^ cycloalkyl, heteroaryl,
Heteroaryl-C-ι-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6-alkenyl-, Heteroaryl-C2-6-alkinyl-, Heteroaryl-C^-cycloalkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R10-SO2-(R11)N- oder R10-CO-(R11 )N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus derHeteroaryl-C-ι- 6 alkyl, alkenyl heteroaryl-C 2-6 heteroaryl-C 2-6 alkynyl, heteroaryl-C ^ -cycloalkyl, R 13 -O-, R 13 -O- Ci -3 alkyl, R 10 -SO 2 - (R 11) N-, or R 10 -CO- (R 11) N-, where the above groups are optionally substituted independently with one or more radicals selected from the
Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C-ι-6-Alkyl- S-, Ci-e-Alkyl-S-Ci-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, Aryl-, Aryl -Ci-6-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, R13-O-, R13-O-CO-, R13-CO-, R13-O-CO-(R12)N-,Group consisting of Ci -6 alkyl, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C-ι- 6 alkyl S-, Ci-e-alkyl-S-Ci-s-alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-Ci- 6 alkyl, aryl , aryl -ci- 6 -alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl Ci 6 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci- 6 alkyl, R 13 -O-, R 13 -O-CO-, R 13 -CO-, R 13 -O-CO- (R 12 ) N-,
(R12)2N-CO-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-SO2-(R12)N-, R12-SO2-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und R12-SO2-(R12)N- substituiert sein können,(R 12) 2 N-CO-O-, R 13 -O-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, (R 12 ) 2 N-SO 2 - (R 12 ) N-, R 12 -SO 2 -, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, F 3 CO-, HF 2 CO-, FH 2 CO- and R 12 -SO 2 - (R 12 ) N- may be substituted .
R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Ci-3-Alkyl-, R13-O- oder (R12)2N-, wobei die oben genannte Ci-3-Alkyl-Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann, R10 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl- Ci-4-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4-alkinyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-4-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-4- alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-4-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-4- alkyl-, Heterocyclyl -C2-4-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-4-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-R 9 are each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, Ci-3-alkyl, R 13 -O- or (R 12) 2 N-, wherein the above-mentioned Ci -3 alkyl group optionally substituted by one or a plurality of fluorine atoms may be substituted, R 10 Ci 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Cs-y-cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl Ci-C4 alkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 2-4 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl-C 2-4 alkynyl, C 3-7 cycloalkenyl, C 3 -7-cycloalkenyl-Ci -4 alkyl, C 3 -7-cycloalkenyl-C 2-4 - alkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-C 2 - 4 alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -4 - alkyl, heterocyclyl, -C 2-4 alkenyl, Heterocyclyl-C 2-4 -alkynyl, aryl, aryl-ci-
4-alkyl-, Aryl-C2-4-alkenyl-, Aryl-C2-4-alkinyl-, Aryl-C^-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-4-alkyl-, Heteroaryl-C2-4-alkenyl-, Heteroaryl- C2-4-alkinyl-, Heteroaryl-C3-7-cycloalkyl- oder (R12)2N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der 4 alkyl, aryl-C 2-4 alkenyl, alkynyl aryl-C 2-4, aryl-C ^ -cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryl Ci -4 alkyl, heteroaryl-C 2- 4- alkenyl, heteroaryl-C 2-4 -alkynyl, heteroaryl-C 3-7 -cycloalkyl- or (R 12 ) 2 N-, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from among
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl- , R13O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R12-CO(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-SO2- , R12-SO2-, R12-SO-, R12-S-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können,Group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, Ci -3 alkyl alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3, R 13 O- , R 13 -O-Ci -3 alkyl, R 12 -CO (R 12) N-, R 12 -SO 2 (R 12) N-, (R 12) 2 N-SO 2 -, R 12 - SO 2 -, R may be, R 12 S-, (R 12) (R 12) 2 N-alkyl and Ci 2 N-, -3 (R 12) 2 N-CO- substituted -SO- 12 .
R11 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-C2-3-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-3-alki nyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl- , Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C2-3-alkenyl- oderR 11 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci -3 alkyl, heterocyclyl -, heterocyclyl-cis-alkyl, heterocyclyl-C 2-3 -alkenyl, heterocyclyl-C 2-3 -alki nyl-, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl-C 2-3 alkenyl or
Heteroaryl-C2-3-alki nyl- , wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-Heteroaryl-C 2-3 -alki nyl-, wherein the above-mentioned radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, oxo, carboxy, formyl, cyano , nitro, Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 -alkyl-
, R13O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-, R12-SO-, R12-S-, (R12)2N-, (R12)2N-C1 -3-alkyl- und R12CO- substituiert sein können,, R, R 13 -alkyl- O- 13 -O-Ci -3 (R 12) 2 N-SO 2 -, R 12 -SO 2 -, -SO- R 12, R 12 -S-, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 NC 1 -3 -alkyl- and R 12 CO- may be substituted,
oderor
R10 und R11 zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unterR 10 and R 11 together form a C 2- 6-alkylene bridge form, so that under
Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, F3C-, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, Oxo- und Nitro- substituiert sein können,Inclusion of the nitrogen atom connected to R 11 and the SO 2 - or CO group connected to R 10 a heterocyclic ring is formed, wherein one or two -CH 2 6 -alkylene bridge (12 R) 2 groups of the C independently of one another by O, S, SO, SO 2, or -N - may be replaced in such a way that in each case two O or S Atoms or an O with an S atom are not directly connected to each other, and wherein the C atoms of the above-mentioned C2-6-alkylene bridge optionally with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy -, carboxy, formyl, cyano, F 3 C-, Ci -6 alkyl, Ci -6 alkoxy, oxo and nitro can be substituted,
R12 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-C-ι- 3-alkyl-, C3-6-Cyclyoalkyl-, C3-6-Cyclyoalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-s-alkyl-, Aryl-, Aryl-C-ι-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei zwei am gleichen Stickstoffatom gebundene Ci-6-Alkylgruppen zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke ausbilden können, so dass unter Einschluss des mit den Resten R12 verbundenen Stickstoff- Atoms ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine -CH2-Gruppe der C2-6-Alkylen-Brücke durch O, S oder -R 12 are each independently hydrogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxy-C-ι- 3 alkyl, C 3 - 6 -Cyclyoalkyl-, C 3 - 6 -Cyclyoalkyl-Ci- 3 alkyl , Heterocyclyl, heterocyclyl-Ci-s-alkyl, aryl, aryl-C-ι- 3 -alkyl-, heteroaryl or heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wherein two bonded to the same nitrogen Ci -6- alkyl groups together form a C2-6-alkylene bridge may form, so including 12 associated nitrogen atom a heterocyclic ring is formed of the radicals R, where a -CH 2 group of the C 2 - 6 -alkylene bridge by O , S or -
N(R13)- ersetzt sein kann, und wobei die oben genannten Reste und der heterocyclische Ring gegebenenfalls unabhängig vo neinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, C-ι-3-Alkyl-,N (R 13 ) - may be replaced, and wherein the above-mentioned radicals and the heterocyclic ring optionally together independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, carboxy -, formyl-, cyano-, nitro-, C-ι-3-alkyl-,
Hydroxy-Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, (R13)2N-CO- oder (R13)2N- substituiert sein können, undHydroxy Ci-3-alkyl, ci 3 alkoxy, (R 13 ) 2 N-CO- or (R 13 ) 2 N-substituted, and
R13 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Cs-yCyclyoalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-,R 13 are each independently hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, Cs-yCyclyoalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl -
Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,Heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-C-ι- 3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally selected independently with one or more groups selected from of the Group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine consisting, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, Ci -3 alkyl and Ci -3 alkoxy may be substituted,
bedeuten, deren pharmakologisch verträglichen Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate und Solvate davon.their pharmacologically acceptable salts, diastereomers, enantiomers, racemates, hydrates and solvates thereof.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung der ß-Sekretase Aktivität, insbesondere der ß-The compounds of the general formula (I) according to the invention and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibiting effect of the β-secretase activity, in particular of the β-
Sekretase vermittelten Spaltung von APP.Secretase mediated cleavage of APP.
Aufgrund der inhibitorischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Cathepsin D-Aktivität, eignen sich die Verbindungen ebenfalls zur Unterdrückung der Metastasierung von Tumorzellen.Due to the inhibitory properties of the compounds according to the invention compared to the cathepsin D activity, the compounds are also suitable for suppressing the metastasis of tumor cells.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die physiologisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.The present invention also relates to the physiologically tolerable salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
Daher ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, als Medikament ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.Therefore, the use of the compounds of the invention, including the physiologically acceptable salts, as a medicament is also an object of this invention.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind pharmazeutischeAnother object of this invention are pharmaceutical
Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.Compositions containing at least one compound according to the invention or a physiologically acceptable salt according to the invention, optionally together with one or more inert carriers and / or diluents.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind pharmazeutischeAnother object of this invention are pharmaceutical
Zusammensetzungen, enthaltend einen oder mehrere, vorzugsweise einen Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen oder mehrere, bevorzugt einen Wirkstoff, beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus beta-Sekretase Inhibitoren; gamma- Sekretase Inhibitoren; Amyloid Aggregationsinhibitoren wie z. B. Alzhemed; direkt oder indirekt wirkende neuroprotektive Substanzen; anti-Oxidantien wie z.B. Vitamin E oder Ginkolide; anti-inflammatorische Substanzen wie z. B. Cox- Inhibitoren, NSAIDs mit zusätzlich oder alleinigen Aß senkenden Eigenschaften; HMG-CoA Reduktase Inhibitoren (Statine); Acetylcholinesterase-Inhibitoren wie Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin; NMDA Rezeptor Antagonisten wie z. B. Memantine; AMPA Agonisten; die Konzentration oder Freisetzung von Neurotransmittern modulierende Substanzen wie NS-2330; die Ausschüttung von Wachstumshormon induzierende Substanzen wie Ibutamoren Mesylat und Capromorelin; CB-1 Rezeptor Antagonisten oder inverse Agonisten; Antibiotika wie Minocyclin oder Rifampicin; PDE-IV und PDE- IX Inhibitoren, GABAA inverse Agonisten, Nikotinische Agonisten, Histamin H3 Antagonisten, 5 HT-4 Agonisten oder partielle Agonisten, 5HT-6 Antagonisten, a2- Adrenoreceptor Antagonisten, muscarinische M1 Agonisten, muscarinische M2 Antagonisten, metabotrope Glutamat-Rezeptor 5 positive Modulatoren, sowie weiteren Substanzen, die Rezeptoren oder Enzyme in einer Art und Weise modulieren, dass die Wirksamkeit und/oder die Sicherheit der erfindungsgemäßen Verbindungen erhöht und/oder unerwünschte Nebenwirkungen reduziert werden, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.Compositions containing one or more, preferably one active ingredient, selected from the compounds according to the invention and / or the corresponding salts, and one or more, preferably one active ingredient, for example selected from the group consisting of beta-secretase inhibitors; gamma-secretase inhibitors; Amyloid aggregation inhibitors such. Alzhemed; direct or indirect neuroprotective substances; anti-oxidants such as vitamin E or ginkolides; anti-inflammatory substances such. Cox inhibitors, NSAIDs with additional or sole Aß lowering properties; HMG-CoA reductase inhibitors (statins); Acetylcholinesterase inhibitors such as donepezil, rivastigmine, tacrine, galantamine; NMDA receptor antagonists such. Eg memantine; AMPA agonists; the concentration or release of neurotransmitters modulating substances such as NS-2330; the release of growth hormone-inducing substances such as ibutamoren mesylate and capromorelin; CB-1 receptor antagonists or inverse agonists; Antibiotics such as minocycline or rifampicin; PDE-IV and PDE-IX inhibitors, GABAA inverse agonists, nicotinic agonists, histamine H3 antagonists, 5 HT-4 agonists or partial agonists, 5HT-6 antagonists, a2 adrenoreceptor antagonists, muscarinic M1 agonists, muscarinic M2 antagonists, metabotropic glutamate Receptor 5 positive modulators, as well as other substances that modulate receptors or enzymes in a manner that increases the efficacy and / or safety of the compounds of the invention and / or undesirable side effects are reduced, in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend einen oder mehrere, vorzugsweise einen Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen oder mehrere, bevorzugt einen Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alzhemed, Vitamin E, Ginkolide, Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin, Memantine, NS-2330, Ibutamoren Mesylat, Capromorelin, Minocyclin und/oder Rifampicin neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.Another object of this invention are pharmaceutical compositions containing one or more, preferably an active ingredient, which is selected from the compounds of the invention and / or the corresponding salts, and one or more, preferably an active ingredient selected from the group consisting of Alzhemed, vitamin E, ginkolide, donepezil, rivastigmine, tacrine, galantamine, memantine, NS-2330, ibutamoren mesylate, capromorelin, minocycline and / or rifampicin, optionally with one or more inert carriers and / or diluents.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition der ß-Sekretase. Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen.Another object of this invention is the use of at least one of the compounds of the invention for the inhibition of ß-secretase. Also, an object of this invention is the use of at least one compound of the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound for the manufacture of a medicament suitable for the treatment or prophylaxis of diseases or conditions associated with abnormal processing of amyloid precursor protein (APP) or aggregation from the Abeta peptide.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oderAnother object of this invention is the use of at least one compound of the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound for the manufacture of a medicament for the treatment or
Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung der ß-Sekretase Aktivität beeinflussbar sind.Prophylaxis of diseases or conditions is suitable, which can be influenced by inhibiting the ß-secretase activity.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung und/oder Prävention der Alzheimer Erkrankung (AD) sowie weiteren Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung von APP oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase behandelt oder verhindert werden können, insbesondere AD, geeignet ist.Another object of this invention is the use of at least one compound of the invention or a pharmaceutical composition of the invention for the manufacture of a medicament useful for the treatment and / or prevention of Alzheimer's Disease (AD) and other diseases associated with abnormal processing of APP or aggregation of Abeta Peptides are associated, as well as diseases that can be treated or prevented by inhibition of ß-secretase, in particular AD, is suitable.
Entsprechende Erkrankungen schließen MCI („mild cognitive impairment"), Trisomie 21 (Down Syndrom), zerebrale Amyloidangiopathie, degenerative Demenzen, erbliche zerebrale Hämorrhagien mit Amyloidosen vom Holländischen Typ (HCHWA-D), Alzheimer Demenz mit Lewy Körpern, Trauma, Schlaganfall, Pancreatitis, Einschlusskörper Myositis (IBM), sowie weitere periphere Amyloidosen, Diabetes und Arteriosklerose ein.Corresponding diseases include MCI (mild cognitive impairment), trisomy 21 (Down Syndrome), cerebral amyloid angiopathy, degenerative dementia, hereditary cerebral hemorrhage with Dutch-type amyloidosis (HCHWA-D), Alzheimer's dementia with Lewy bodies, trauma, stroke, pancreatitis , Inclusion body myositis (IBM), as well as other peripheral amyloidoses, diabetes and arteriosclerosis.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist eine Methode zur Inhibition der ß- Sekretase Aktivität, dadurch gekennzeichnet, dass ß-Sekretase mit einer inhibitorisch wirksamen Menge einer der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kontakt gebracht wird. Weitere Gegenstände der Erfindung ergeben sich für den Fachmann in naheliegender Weise aus der vorhergehenden und weiteren Beschreibung der Erfindung .Another object of this invention is a method for inhibiting the ß-secretase activity, characterized in that ß-secretase is brought into contact with an inhibitory effective amount of one of the compounds of the invention. Other objects of the invention will become apparent to those skilled in the obvious from the foregoing and further description of the invention.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung Sofern nicht anders angegeben, besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten R1 bis R13, A, B, L und i die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.Detailed Description of the Invention Unless otherwise indicated, the groups, radicals and substituents R 1 to R 13 , A, B, L and i have the meanings given above and below.
Kommen Reste, Substituenten oder Gruppen in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese eine gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.If radicals, substituents or groups in a compound occur several times, they may have the same or different meanings.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bedeutet die GruppeIn a preferred embodiment of the compounds of the present invention, the group means
Figure imgf000015_0001
einen Phenylring oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält.
Figure imgf000015_0001
a phenyl ring or a 5- or 6-membered aromatic heteroaryl group containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform besitzt die GruppeIn another preferred embodiment, the group has
Figure imgf000015_0002
folgende Bedeutungen:
Figure imgf000015_0002
the following meanings:
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000016_0001
M N —- MN
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000016_0001
MN - MN
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0002
In einer bevorzugteren Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bedeutet die GruppeIn a more preferred embodiment of the compounds of the present invention, the group means
Figure imgf000016_0003
eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei maximal ein O oder S Atom enthalten sein kann.
Figure imgf000016_0003
a 5- or 6-membered aromatic heteroaryl group containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, wherein at most one O or S atom may be contained.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bedeutet die Gruppe
Figure imgf000017_0001
einen Phenyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl- oder einen Pyridyl-Rest, wobei der Phenyl-, der Thienyl-, der Thiazolyl und der Pyridyl-Rest als besonders bevorzugt gelten.In a particularly preferred embodiment of the compounds of the present invention, the group means
Figure imgf000017_0001
a phenyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl or a pyridyl radical, wherein the phenyl, the thienyl, the thiazolyl and the pyridyl radical are particularly preferred.
Bevorzugt bedeutet der Substituent L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci- e-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-rCycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3- alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO- (R12)N-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-(R12)N- oder Ci-3-Alkyl-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können.The substituent L in each case independently of one another denotes hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C-, C 1 -alkyl -, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl alkyl, C 3 -7-cycloalkyl, C3-rCycloalkyl-Ci-3-alkyl-, aryl, aryl-Ci- 3, heterocyclyl -, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 - alkyl-, R, R 13 -O- -alkyl- 13 -O-Ci -3 (R 12) 2 N-, ( R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, R 12 -SO 2 - (R 12) N-, or Ci -3 alkyl-SO 2 -, where the radicals mentioned above optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, oxo -, carboxy, cyano, nitro, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, hydroxy-Ci -3 alkyl, Ci -3 alkyl, Ci- 3 alkoxy, ( R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl may be substituted, and (R 12) 2 N-CO-.
Besonders bevorzugt bedeutet der Substituent L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, Hydroxy-, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, C3- 7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO- (R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, R12-SO2-(R12)N- oder (R12)2N-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können.Particularly preferably, the substituent L in each case independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxy, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxy, C 3- 7 cycloalkyl, C 3-7 - Cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, phenyl, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO - (R 12 ) N, R 12 -SO 2 - (R 12 ) N- or (R 12 ) 2 N-SO 2 -, where the abovementioned radicals can optionally be substituted by one or more fluorine atoms.
Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen für den Substituenten L sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Ci-4-Alkyl- oder Ci-4-Alkoxy-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können.Most particularly preferred meanings for the substituents L are each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, Ci -4 alkyl or Ci -4 alkoxy, it being possible for the above-mentioned groups optionally substituted with one or more fluorine atoms, can.
Insbesonders bevorzugte Bedeutungen für den Substituenten L sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Methyl- und Methoxy-. Bevorzugt kann der Index i die Werte 0, 1 oder 2 annehmen. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist der Wert des Index i 0 oder 1.Particularly preferred meanings for the substituent L are each independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methyl and methoxy. The index i can preferably assume the values 0, 1 or 2. In particularly preferred embodiments, the value of the index i is 0 or 1.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen stellt die Gruppe B eine Ci-4-Alkylen-Brücke dar, die gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci-4-Alkyl-, C3-7- Cycloalkyl-, Cs-rCycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-d-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1 -3-alkyl-, R13-O-, (R12)2N-SO2- und (R12)2N- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen- Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und der aus den Ci-4-Alkyl-Resten ausgebildete C3-7-Cycloalkylrest gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, F3C-, Ci-3- Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.In a preferred embodiment of the compounds according to the invention, the group B is a Ci -4 -alkylene bridge is optionally independently more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, carboxy, cyano, nitro with one or, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, Ci -4 alkyl, C3-7 - cycloalkyl, Cs-rCycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 - alkyl, aryl, aryl-d- 3- alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1 -3 -alkyl, R 13 -O-, (R 12 ) 2 N-SO 2 - and (R 12 ) 2 May be N-substituted, and wherein two on the same carbon atom of the Ci -4 -alkylene bridge bound Ci -4 alkyl radicals may be joined together to form a C3-7-cycloalkyl group, and wherein the above radicals and from C 3 -C 7 -cycloalkyl radical formed, if appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, carboxy, cyano, F and C 1 -C 4 -alkyl radicals 3 C-, Ci -3 - alkyl, Ci- 3 alkoxy, and R 13 -O-Ci -3 alkyl may be substituted.
Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe B eine Ci-4-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-4- Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Ci-4-Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4- Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl- Gruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und der aus den C i-4-Alkyl -Resten ausgebildete C3-6-Cycloalkylrest gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können.Particularly preferably the group B denotes a Ci -4 -alkylene bridge, wherein the Ci -4 - alkylene bridge optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, Ci -4 alkyl, phenyl or benzyl may be substituted, and wherein two on the same carbon atom of the C -4 - bound alkylene bridge Ci 3- 6 cycloalkyl group may be bonded together -4 alkyl residues with formation of a C, and wherein the above-mentioned and the group consisting of the C i -4 alkyl radicals formed C 3- 6 cycloalkyl -3 alkoxy can optionally be substituted independently of one another more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy and Ci with one or.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform ist B eine Ci-2-Alkylen-Brücke wobei die Ci-2-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ci- 4-Alkylresten substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-2-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können, undwobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Ci-2-Alkylen-Brücke und/oder der Ci-4-Alkyl- Gruppen und/oder der daraus gebildeten Cyclopropylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome ersetzt sein können.In a very particularly preferred embodiment, B is a Ci -2 -alkylene bridge wherein the Ci -2 -alkylene bridge may be 4 alkyl optionally substituted with one or more Ci, and two on the same carbon atom of the C -2 - Alkylene bridge bonded Ci -4 alkyl radicals may be connected together to form a cyclopropyl group, andwhobei one or more hydrogen atoms of the above-mentioned Ci -2 alkylene bridge and / or the Ci -4 alkyl Groups and / or the cyclopropyl group formed therefrom may optionally be replaced by one or more fluorine atoms.
Ebenfalls ganz besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in denen die Gruppe B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend ausAlso very particularly preferred are the compounds of the invention in which the group B is selected from the group consisting of
H H CH3 H H HHH CH 3 HHH
I y — C— * *— C — * *— C — * *— c — * "— C — C— *I y - C- * * - C - * * - C - * * - c - * "- C - C- *
I I I H CK CK CH2CH3 H HIIIH CK CK CH 2 CH 3 HH
Figure imgf000019_0001
wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können.
Figure imgf000019_0001
wherein one or more hydrogen atoms may optionally be replaced by fluorine.
Insbesondere bevorzugt sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Gruppe B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend ausParticular preference is given to those compounds according to the invention in which the group B is selected from the group consisting of
*— * -
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wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können.
Figure imgf000019_0002
wherein one or more hydrogen atoms may optionally be replaced by fluorine.
Von einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst, bei denen die Teilformel (II)Another preferred embodiment comprises those compounds according to the invention in which the partial formula (II)
Figure imgf000019_0003
Figure imgf000019_0003
ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus is selected from the group consisting of
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2- 6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3- alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und Hydroxy-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.In the compounds of formula (I), the radical R is preferably selected from the group consisting of hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Cs-y-cycloalkyl -, C 3 -7-cycloalkyl-Ci 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 - alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-Ci -3 alkyl -, where the radicals mentioned above optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C- with one or Ci -3 alkyl , Ci -3 alkoxy and hydroxy-Ci -3 alkyl may be substituted.
Besonders bevorzugt sind jene Reste R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-4-Alkyl-, C3-4-Alkenyl-, C3-6-Cycloalkyl- und Cs-e-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt sind die Reste R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci-4-Alkyl-, wobei die Ci-4-Alkylgruppe mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können.Those radicals R 1 are particularly preferably selected from the group consisting of hydrogen, Ci -4 alkyl, C 3-4 alkenyl, C 3 - 6 cycloalkyl, and Cs-e-cycloalkyl-Cis-alkyl, wherein the above mentioned groups -3 alkoxy can optionally be substituted independently of one another more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy and Ci with one or. R 1 is selected from the group are very particularly preferably consisting of hydrogen and Ci -4 alkyl, wherein the Ci -4 alkyl group may be substituted with one or more fluorine atoms.
Insbesondere bevorzugt sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R1 Wasserstoff ist.Particular preference is given to those compounds according to the invention in which R 1 is hydrogen.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R2 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Ci- 6-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Ci -6-Alkyl-S-Ci -3-alkyl- , C3-7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- , (R12)2N-CO-, R13O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.In the compounds of formula (I) the radical R 2 is preferably selected from the group consisting of Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Ci- 6 alkoxy Ci- 3 alkyl, Ci-6-alkyl-S-Ci -3 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3- alkyl, aryl, aryl-C 1-3 -alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C 1-3 -alkyl, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, Chlorine, bromine, iodine, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, C 1-3 -alkyl, (R 12 ) 2 N-, (R 12) 2 N-SO 2 -, R, R 12 -SO 2 (R 12) N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl 12 -CO- (R 12) N-, (R 12 ) 2 N-CO-, R 13 O- and R 13 -O-Ci -3 alkyl may be substituted.
Besonders bevorzugte Reste R2 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-Ci-s-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyl-, F3C-, HF2C-, FH2C-, H2N- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können.Particularly preferred radicals R 2 are radicals selected from the group consisting of Ci- 6 alkyl, C 2-6 nyl- -AIkJ, C 3 - 6 cycloalkyl-Ci- alkyl 3, heterocyclyl-Ci-s-alkyl -, phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C are said to be understood by the above-mentioned heteroaryl groups 5- or 6-membered aromatic heteroaryl -3 alkyl containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxy, Ci -3 alkyl, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, H 2 N and Ci -3 alkoxy may be substituted.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Reste R2, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus n-Propyl-, n-Butyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- und Thiazolylmethyl-, wobei die oben genannten n Propyl-, Butyl-, Propinyl-, Butinyl-,Cyclohexylmethyl- und Cyclopentylmethyl reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen und die Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F3C-, HF2C-, FH2C- und H2N- substituiert sein könnenVery particular preference is given to those radicals R 2 which are selected from the group consisting of n-propyl, n-butyl, 2-propynyl, 2-butynyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, phenylmethyl, 2-phenylethyl , Pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl and thiazolylmethyl-, where the abovementioned n-propyl, butyl, propynyl, butynyl, cyclohexylmethyl and cyclopentylmethyl radicals optionally have one or more fluorine atoms and the phenylmethyl, 2-phenylethyl , Pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl or thiazolylmethyl radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group of fluorine, chlorine, bromine, methyl, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C- and H 2 N- may be substituted
Insbesondere bevorzugt sind diejenigen Reste R2, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Phenylmethyl-, Thienylmethyl-, Pyridylmethyl-, insbesondere 2-Pyridylmethyl- und Thiazolylmethyl-.Particular preference is given to those radicals R 2 which are selected from the group consisting of phenylmethyl, thienylmethyl, pyridylmethyl, in particular 2-pyridylmethyl and thiazolylmethyl.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R3 vorzugsweise Wasserstoff, Fluor, Methyl-, F3C-, HF2C- oder FH2C- und besonders bevorzugt ist R3 Wasserstoff.In the compounds of the formula (I) according to the invention, the radical R 3 is preferably hydrogen, fluorine, methyl, F 3 C-, HF 2 C- or FH 2 C- and particularly preferably R 3 is hydrogen.
Der Rest R4 ist bevorzugt Wasserstoff oder Fluor, besonders bevorzugt Wasserstoff.The radical R 4 is preferably hydrogen or fluorine, particularly preferably hydrogen.
In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist der Rest R3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Methyl- , F3C-, HF2C- und FH2C- und der Rest R4 ist Wasserstoff oder Fluor.In a particularly preferred embodiment of the compounds according to the invention, the radical R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, methyl, F 3 C-, HF 2 C- and FH 2 C- and the radical R 4 is hydrogen or fluorine.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Reste R3 und R4 Wasserstoff.In a very particularly preferred embodiment of the compounds according to the invention, the radicals R 3 and R 4 are hydrogen.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R5 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C-ι-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2- 6-Alkinyl-, Cs-7-Cycloalkyl-, Cs-yCycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-Ci-ralkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-C-ι-3-alkyl-, Heteroaryl-, und Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können.In the compounds of formula (I) the radical R 5 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, C-ι-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, Cs 7 cycloalkyl, Cs-yCycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C 3-7 cycloalkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-Ci-ralkyl-, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl , aryl-C-ι- 3 alkyl, heteroaryl, and heteroaryl-C-ι- 3 alkyl, wherein the above-mentioned optionally substituted independently more groups selected from the group consisting of fluorine, chlorine, or with a, bromine, iodine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, Ci -3 alkyl-S-, aryl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, aryl-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-SO 2 -, (12 R) 2 N-Ci -3 alkyl (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-CO- may be substituted.
Besonders bevorzugte Reste R5 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci- 6-Alkyl-, Cyclopropyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl- und Phenyl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Carboxy-, C-ι-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy- und (R12)2N- substituiert sein können.Wherein 6 cycloalkyl-Ci alkyl and phenyl 3-Ci -3 alkyl, which - particularly preferred radicals R 5 are selected from the group consisting of Ci- 6 alkyl, cyclopropyl, C 3 above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxy, carboxy, C-ι -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, and (R 12 ) 2 may be N-substituted.
Ganz besonders bevorzugt ist R5 eine Ci-4-Alkyl- oder eine Cyclopropylgruppe,wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Reste gegebenenfalls durch Fluoratome ersetzt sein können. Unter den besonders bevorzugten Ci-4-Alkyl- Gruppen ist insbesondere die n-Butylgruppe besonders bevorzugt.Most preferably, R 5 is a Ci -4 alkyl or cyclopropyl group, wherein one or more hydrogen atoms of the above-mentioned radicals may be optionally replaced by fluorine atoms. Among the preferred Ci -4 alkyl group is particularly especially the n-butyl group is particularly preferred.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R6 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C2-6-Alkenyl-, C-2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl- C-ι-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-y-Cycloalkenyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-Aryl-, (R12)2N-Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, C3-7- Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2 N-CO- N(R12)-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-(R12)N-, R13-O- und R13-O-C1 -3-alkyl- substituiert sein können.In the compounds of formula (I), the radical R 6 is preferably selected from the group consisting of C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl C-ι- 3 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, Cs-y-cycloalkenyl-cis-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, (R 12) 2 N-aryl, (R 12) 2 N-aryl-Ci 3 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C-ι- alkyl 3, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, or with a, iodine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, C3-7- cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl -, heteroaryl, heteroaryl Ci 3 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO-, R 12 -CO - (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO-N (R 12 ) -, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, R 12 -SO 2 - (R 12 ) N-, R 13 -O- and R 13 may be substituted -OC 1 -3 alkyl.
Besonders bevorzugte Reste R6 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl- Ci-3-alkyl-, (R12)2N-Phenyl-, (R12)2N-Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci- 3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylgruppen 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppen zu verstehen sind, die 1 ,2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten, und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-s-Alkoxy-C-i-s-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, C3-5- Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl- (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N-CO-N(R12)-, R12-CO-(R12)N- und (R12)2N-SO2- substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Reste R6, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (R12)2N-Phenyl-Ci-3-alkyl- und Cs-e-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-Alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-N(R12)- und (R12)2N-SO2- substituiert sein können.Particularly preferred radicals R 6 are groups selected from the group consisting of C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3 - 6 cycloalkyl-Ci- 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl Ci 3 alkyl, (R 12) 2 N-phenyl, (R 12) 2 N-phenyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-Ci- 3 alkyl, wherein by the above-mentioned heteroaryl groups 5 - or 6-membered aromatic heteroaryl groups are to be understood which contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S, and wherein the above-mentioned radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine , bromine, carboxy, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, cis-alkoxy-cis-alkyl, hydroxy-Ci -3 alkyl, C3-5 cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, aryl (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO-, ( R 12 ) 2 N-CO-N (R 12 ) -, R 12 -CO- (R 12 ) N- and (R 12 ) 2 N-SO 2 - may be substituted. Very particular preference is given to those radicals R 6 which are selected from the group consisting of (R 12 ) 2 N-phenyl-C 1-3 -alkyl and C 8 -ep-cycloalkyl-cis-alkyl, where the abovementioned radicals are, if appropriate selected independently with one or more radicals from the group consisting of fluoro, hydroxy, cyano, Ci-C3 alkyl, Ci- 3 alkoxy, hydroxy-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N -, (R 12 ) 2 N-Ci- 3 -alkyl, (R 12 ) 2 N-CO-N (R 12 ) - and (R 12 ) 2 N-SO 2 - may be substituted.
Insbesondere bevorzugt ist als Rest R6 eine 4-Aminobenzyl-, Cyclobutylmethyl-, 2- oder Cyclopropylehtyl-Gruppe, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und C-ι-3-Alkyl-, besonders bevorzugt mit Methyl, substituiert sein können, und die anderen Reste und Gruppen wie oben oder im folgenden definiert sind.Particularly preferred radical R 6 is a 4-aminobenzyl, cyclobutylmethyl, 2- or cyclopropylethyl group, where the abovementioned radicals are optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of fluorine and C 1 -C 3 -alkyl-, particularly preferably with methyl, and the other radicals and groups are as defined above or below.
Ebenfalls insbesondere bevorzugt ist als Rest R6 eine Cyclopropylmethylgruppe, wobei die beiden Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Ci-3-Alkyl-, besonders bevorzugt mit Methyl, substituiert sein können, und die anderen Reste und Gruppen wie oben oder im folgenden definiert sind.Is also particularly preferred as the radical R 6 is a cyclopropylmethyl group, where the two radicals optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine and Ci -3 alkyl, more preferably methyl, can be substituted, and the other Radicals and groups are defined as above or below.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R7 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci-4-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-4-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können.In the compounds of formula (I), the radical R 7 is preferably selected from the group consisting of hydrogen and Ci -4 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -4 alkyl group may be replaced by fluorine.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R8 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, d-e-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1 -3-alkyl-, R13-O-, R13-O-C1-3-alkyl-, R10-SO2-(R11)N- und R10- CO-(R11) N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, C3-7- Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R13-CO-, R13-O-CO-, R12-CO-(R12)N- , (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-SO2-(R12)N-, R12-SO2-, R13-O-, Ci-4-Alkyl- S-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und R12-SO2-(R12)N- substituiert sein können.In the compounds of the formula (I) according to the invention the radical R 8 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, de-alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 AIkJ nyl-, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1 -3 alkyl, R 13 -O-, R 13 -O-C 1-3 -alkyl-, R 10 -SO 2 - (R 11) N - and R 10 - CO- (R 11 ) N -, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of Ci-6-alkyl, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo -, carboxy, cyano, nitro, C 3-7 - cycloalkyl, heterocyclyl, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 N-CO-, R 13 -CO-, R 13 -O -CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, (R 12 ) 2 N- SO 2 - (R 12) N-, R 12 -SO 2 -, R 13 -O-, Ci -4 alkyl S, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C, F 3 CO, HF 2 CO, FH 2 CO and R 12 -SO 2 - (R 12 ) N- may be substituted.
Besonders bevorzugte Reste R8 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-oxy-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkoxy-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, R10-CO-(R11)N- und R10-SO2-(R11)N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Cyano-, Ci- 3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-4-Alkyl-S-, R13-CO-, R13-O-CO-, R12-SO2-, F3C-, HF2C-, FH2C- , F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und (R12)2N-CO- substituiert sein können.Particularly preferred radicals R 8 are radicals selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, Ci -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, C 3 - 6 cycloalkyl, C 3- 6 cycloalkyl-oxy-, C 3 - 6 cycloalkyl-Ci- 3 alkoxy, phenyl, pyridyl, thienyl, furyl, R 10 -CO- (R 11) N- and R 10 -SO 2 - (R 11 ) N-, where the abovementioned radicals are, if desired, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, carboxy, cyano, C 3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy -, Ci -4 alkyl-S-, R 13 -CO-, R 13 -O-CO-, R 12 -SO 2 -, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, F 3 CO -, HF 2 CO-, FH 2 CO- and (R 12 ) 2 N-CO- may be substituted.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen hat der Rest R8 die Bedeutung R10-SO2-(R11)N-, R10-CO-(R11)N-, Cyanophenyl-, insbesondere 2-Cyanophenyl-, oder Cyanothienyl-, wobei die oben genannten Cyanophenyl- und Cyanothienylreste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Ci -4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C- O- und FH2C-O- substituiert sein können.In a very particularly preferred embodiment of the compounds according to the invention, the radical R 8 has the meaning R 10 -SO 2 - (R 11 ) N, R 10 -CO- (R 11 ) N, cyanophenyl, in particular 2-cyanophenyl, or cyanothienyl, wherein the abovementioned cyanophenyl and cyanothienyl radicals optionally together with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, C i -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, F 3 C -, HF 2 C-, FH 2 C-, F 3 CO-, HF 2 C-O- and FH 2 CO- may be substituted.
Bevorzugte Reste R9 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe beste hend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F2HC-, FH2C- und F3C-, wobei die Reste Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom besonders bevorzugt sind und der Rest Wasserstoff am meisten bevorzugt ist.Preferred radicals R 9 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, F 2 HC, FH 2 C- and F 3 C-, wherein the radicals hydrogen, fluorine, chlorine or Bromine is particularly preferred and the remainder of hydrogen is most preferred.
Bevorzugt sind auch diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalky 1-Ci-3- alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R10-SO2-(R11)N- und R10- CO-(R11)N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, C3-7- Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R13-CO-, R13-O-CO-, R12-CO-(R12)N- , (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-SO2-(R12)N-, R12-SO2-, R13-O-, Ci-4-Alkyl- S-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und R12-SO2-(R12)N- substituiert sein können, und R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F2HC-, FH2C- oder F3C- ist.Also preferred are those compounds of the invention in which R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl -, Cs-y-cycloalkyl, C 3-7 -cycloalky 1-Ci -3 - alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci-s-alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, R 13 -O-, R 13 -O-Ci -3 alkyl, R 10 -SO 2 - (R 11) N- and R 10 - CO- (R 11 ) N-, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of C 1-6 -alkyl, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, oxo, carboxy -, cyano-, nitro-, C 3-7 -cycloalkyl-, heterocyclyl-, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 N-CO-, R 13 -CO-, R 13 -O-CO- , R 12 -CO- (R 12 ) N- , (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, (R 12 ) 2 N-SO 2 - (R 12 ) N-, R 12 -SO 2 -, R 13 -O-, Ci -4 alkyl S-, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, F 3 CO-, HF 2 CO-, FH 2 CO- and R 12 - SO 2 - (R 12 ) N- may be substituted, and each R 9 is independently hydrogen, fluoro, chloro, bromo, methyl, F 2 HC-, FH 2 C- or F 3 C-.
Besonders bevorzugt sind solche erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-oxy-, C3-6-Cycloalkyl- C1 -3-alkoxy-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, R10-CO-(R11)N- und R10-SO2-(R11)N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-4-Alkyl-S-, R13-CO-, R13-O-CO-, R12- SO2-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und (R12)2N-CO- substituiert sein können, und R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet.Such compounds of the invention are particularly preferred in which R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, Ci -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 -cycloalkyl-oxy, C 3-6 -cycloalkyl-C 1 -3 -alkoxy, phenyl, pyridyl, thienyl, furyl, R 10 -CO- (R 11 ) N and R 10 -SO 2 - (R 11) N-, where the above mentioned groups optionally selected independently with one or more radicals from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, carboxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, Ci -4 alkyl-S-, R 13 -CO-, R 13 -O-CO-, R 12 - SO 2 -, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C -, F 3 CO-, HF 2 CO-, FH 2 CO- and (R 12 ) 2 N-CO- may be substituted, and R 9 are each independently hydrogen, fluorine, chlorine or bromine.
Ganz besonders bevorzugt sind solche erfindungsgemäßen Verbindungen in denen der Rest R8 eine R10-SO2-(R11)N- oder R10-CO-(R11)N-, Cyanophenyl-, insbesondere 2-Cyanophenyl-, oder Cyanothienyl-Gruppe, wobei die oben genannten Cyanophenyl- und Cyanothienylreste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Ci-4- Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O- und FH2C-O- substituiert sein können, und R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, besonders bevorzugt Wasserstoff, bedeutet.Very particular preference is given to those compounds according to the invention in which the radical R 8 is an R 10 -SO 2 - (R 11 ) N- or R 10 -CO- (R 11 ) N-, cyanophenyl-, in particular 2-cyanophenyl-, or cyanothienyl group, wherein the cyanophenyl and Cyanothienylreste above optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, Ci -4 - alkyl, Ci -4 alkoxy, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, F 3 CO-, HF 2 CO- and FH 2 CO- can be substituted, and R 9 are each independently hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, particularly preferably hydrogen.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R10 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3- 7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-3- alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocycryl-Ci-s-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, R12-CO(R12)N- , R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können.In the compounds of formula (I), the radical R 10 is preferably selected from the group consisting of Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl-, C 3- 7 - cycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl-cis alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-Ci- 3 - alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-cis-alkyl, aryl, aryl -C -3 alkyl, heteroaryl-Ci alkyl and heteroaryl -3 (R 12) 2 N-, wherein the above groups are optionally substituted with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine , hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, heterocyclyl, Heterocycryl-Ci-s-alkyl, Ci -3 alkoxy, hydroxy-Ci -3 alkyl, R 12 -CO (R 12 ) N- , R 12 -SO 2 (R 12) 2 N-C may be alkyl-, and (R 12) 2 N-CO- substituted -3 (R 12) N-, (R 12) 2 N-.
Besonders bevorzugte Reste R10 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe Ci-6-Alkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci- 3-Alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.Particularly preferred groups R 10 are groups selected from the group Ci-6-alkyl, heterocyclyl, phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, and (R 12) 2 N-, where the above-mentioned heteroaryl radicals are to be understood as meaning 5- or 6-membered aromatic heteroaryl radicals which contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and where the abovementioned radicals optionally have one or more independently of one another radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci- 3 alkyl, C-ι- 3 alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, hydroxy-Ci - 3- alkyl, (R 12 ) 2 N- and (R 12 ) 2 N-Ci- can be substituted 3- alkyl.
Ganz besonders bevorzugte Reste R10 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-4-Alkyl-, besonders Methyl- oder Ethyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-, 4-Methylpiperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Phenyl-, 4-Fluorphenyl-, Benzyl-, Pyridyl- und (CH3)2N-, wobei die vorstehend genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können.Very particularly preferred radicals R 10 are groups selected from the group consisting of Ci -4 alkyl, particularly methyl or ethyl, morpholinyl, piperidinyl, 4-Methylpiperidinyl-, pyrrolidinyl, phenyl, 4-fluorophenyl, Benzyl, pyridyl and (CH 3 ) 2 N-, wherein the above-mentioned radicals may optionally be substituted independently of one another with one or more radicals selected from the group fluorine, chlorine and bromine.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R11 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C-ι-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2- 6-Alkinyl-, Cs-yCycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-ι-3- alkyl-, Aryl-, Aryl-C-ι-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3- alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.In the compounds of formula (I), the radical R 11 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, C-ι-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, Cs ycycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl-cis-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C-ι- 3 - alkyl, aryl, aryl-C-ι- 3 -alkyl-, heteroaryl and heteroaryl-C-ι - alkyl 3, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano with one or Ci- 3 alkyl, Ci -3 alkoxy , hydroxy-Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 - alkyl-, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl may be substituted.
Besonders bevorzugte Reste R11 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, Cs-e-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3- alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci- 3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.Particularly preferred groups R 11 are groups selected from the group consisting of hydrogen, Ci -6 alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, Cs-e-cycloalkyl-Cis-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci-3- alkyl, phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-Ci -3 - alkyl-, wherein by the above-mentioned heteroaryl 5- or 6-membered aromatic heteroaryl are meant radicals containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from among N, O and S and wherein the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, C 3 -alkyl, Ci- 3 alkoxy, hydroxy-Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci- alkyl may be substituted. 3
Ganz besonders bevorzugte Reste R11 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl-, HF2C-, Ethyl-, Phenyl- und 4-Fluorphenyl-, wobei die vorstehend genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können.Very particularly preferred radicals R 11 are radicals selected from the group consisting of hydrogen, methyl, HF 2 C, ethyl, phenyl and 4-fluorophenyl, where the radicals mentioned above are optionally selected independently of one another with one or more radicals the group fluorine, chlorine and bromine may be substituted.
Bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C-ι-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C^-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-3- alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C-ι-3-alkyl- und (R12)2N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1 -3-alkyl-, C1 -3-Alkoxy-, Hydroxy-C1 -3-alkyl-, R12-CO(R12)N- , R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können, undThose compounds according to the invention are those in which R 10 is selected from the group consisting of C-ι- 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3 -7-cycloalkyl, C ^ cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C3 -7 cycloalkenyl, C3 -7 cycloalkenyl-Ci- 3 - alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl -Ci -3 -alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C-ι- 3 -alkyl- and (R 12 ) 2 N-, wherein the abovementioned groups optionally with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine , bromo, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1 -3 alkyl, C 1 -3 alkoxy, hydroxy-C 1 -3 - alkyl, R 12 -CO (R 12) R 12 -SO 2 (R 12) N-, (R 12) -alkyl- N- 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 and (R 12 ) 2 N-CO- may be substituted, and
R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C-ι-6-Alkyl-, C2-6- Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl- ist, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, C-ι-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl -ci- 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-Ci -3 -alkyl-, where the radicals mentioned above optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, hydroxy-Ci -3 alkyl with one or heterocyclyl -, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl may be substituted.
Besonders bevorzugt sind auch solche Verbindungen in denen R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3- alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, und, Those compounds are particularly preferred in which R 10 is selected from Ci- 6 alkyl, heterocyclyl, phenyl, phenyl-Ci alkyl from the group consisting -3, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl and (R 12 ) 2 N-, where among the abovementioned heteroaryl radicals 5 or 6-membered aromatic heteroaryl radicals are to be understood, the 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S contain and wherein the above-mentioned radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci-3-alkyl, hydroxy-Ci -3 - alkyl-, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci- 3 may be substituted by alkyl, and
R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C3- 6-Cycloalkyl-, Cs-6-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl -Ci-3-alkyl-, Phenyl- , Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl -Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, Ci -6 alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, Cs-6 cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl alkyl -C -3 , phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C, wherein under the above-mentioned heteroaryl groups 5- or 6-membered aromatic heteroaryl radicals to understand -3 alkyl containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci - 3 alkoxy, hydroxy-Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl alkyl -C -3 (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl may be substituted ,
Besonders bevorzugt sind auch solche Verbindungen in denen R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci-4-Alkyl-, besonders Methyl- oder Ethyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-, 4-Methylpiperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Phenyl-, 4-Fluorphenyl-, Benzyl-, Pyridyl- und (CH3)2N-, wobei die vorstehend genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können, und, Those compounds are particularly preferred in which R 10 is selected from the group consisting of Ci -4 alkyl, particularly methyl or ethyl, morpholinyl, piperidinyl, 4-Methylpiperidinyl-, pyrrolidinyl, phenyl, 4- Fluorophenyl, benzyl, pyridyl and (CH 3 ) 2 N-, where the abovementioned radicals may optionally be substituted independently of one another by one or more radicals selected from among fluorine, chlorine and bromine, and
R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl-, Ethyl-, HF2C-, Phenyl- und 4-Fluorphenyl-, wobei die vorstehend genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können.R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, HF 2 C, phenyl and 4-fluorophenyl, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group fluorine, chlorine and bromine may be substituted.
Falls R10 und R11 zusammen eine Alkylen-Brücke bilden, ist eine C2-6-Alkylen-Brücke bevorzugt,so dass unter Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6- Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, F3C-, C-ι-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können.When R 10 and R 11 together form an alkylene bridge, a C 2-6 alkylene bridge is preferred such that, including the nitrogen atom attached to R 11 and the SO 2 - or CO- linked to R 10 Group is formed a heterocyclic ring, wherein one or two -CH 2 groups of C 2 - 6 -alkylene bridge independently of one another by O, S, SO, SO 2 or -N (R 12 ) - may be replaced such that each case two O or S atoms or an O are not connected to an S atom directly to one another, and wherein the carbon atoms of the above C 2- 6 alkylene bridge optionally substituted independently with one or more Rests selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, carboxy, F 3 C, C-ι-3-alkyl and Ci-3-alkoxy may be substituted.
Insbesondere bevorzugt sind die heterocyclischen Ringe der Formeln (IIa), (IIb), (Mc) oder (Md)Particular preference is given to the heterocyclic rings of the formulas (IIa), (IIb), (Mc) or (Md)
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Insbesondere sind solche Verbindungen der Formel (I) becvorzugt, in denen der Rest R8 in Verbindung mit den Resten R10 und R11 heterocyclische Ringe der Formeln (IIa), (IIb), (Nc) oder (Md) bildet und die anderen Reste und Gruppen wie oben oder im folgenden definiert sind.In particular, those compounds of the formula (I) are preferred in which the radical R 8 in combination with the radicals R 10 and R 11 forms heterocyclic rings of the formulas (IIa), (IIb), (Nc) or (Md) and the others Radicals and groups are defined as above or below.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R12 vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausIn the compounds of the formula (I) according to the invention, the radical R 12 is preferably in each case independently selected from the group consisting of
Wasserstoff und einer Ci-6-Alkylgruppe, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der C-ι-6-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können.Hydrogen and a Ci -6- alkyl group, wherein one or more hydrogen atoms of the C-ι-6-alkyl group may be replaced by fluorine.
Besonders bevorzugte Reste R12 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-6-Alkylgruppe.Particularly preferred radicals R 12 are each independently of one another hydrogen or a C 1-6 -alkyl group.
Die am meisten bevorzugten Reste R12 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Methylgruppe.The most preferred radicals R 12 are each independently hydrogen or a methyl group.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R13 vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci-3-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der C1-3- Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können.In the compounds of the formula (I) according to the invention, the radical R 13 is preferably in each case independently selected from the group consisting of Hydrogen and Ci-3-alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the C1-3 alkyl group may be replaced by fluorine.
Besonders bevorzugte Reste R13 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Methylgruppe.Particularly preferred radicals R 13 are each independently of one another hydrogen or a methyl group.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind in der folgenden Gruppe der Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) und (Ig) aufgeführt:Particularly preferred compounds according to the invention are listed in the following group of the formulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) and (Ig):
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wobei A, B, L, i, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 , R12 und R13 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
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in which A, B, L, i, R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 and R 13 have the meanings given above.
Insbesondere bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (Ia),Particular preference is given to compounds of the formula (Ia) according to the invention,
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worinwherein
Phenyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält,Phenyl or a 5- or 6-membered aromatic heteroaryl group containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S,
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci-6-Alkyl-, C2- 6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-(R12)N- oder Ci-3-Alkyl-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyl-, Ci- 3-Alkoxy-, (R12)2N-, (R12)2N-C1 -3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können, undare each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, Ci -6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl-, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heterocyclyl , heterocyclyl-cis-alkyl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, R 13 -O-, R 13 -O-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12) heteroaryl- 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, R 12 -SO 2 - (R 12) N-, or Ci -3 alkyl-SO 2 -, where the radicals mentioned above optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, oxo with one or carboxy -, cyano, nitro, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, hydroxy-Ci -3 alkyl, Ci -3 alkyl, Ci- 3 alkoxy, (R 12) 2 N, (R 12 ) 2 NC 1 -3 alkyl and (R 12 ) 2 N-CO- may be substituted, and
0, 1 oder 2,0, 1 or 2,
B eine Ci-4-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci- 4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-rCycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-B is a Ci -4 -alkylene bridge, wherein the Ci -4 -alkylene bridge may optionally be substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C-, HF 2 C-, FH with one or 2 C -, Ci- 4 alkyl, C 3 -7-cycloalkyl, C3-rCycloalkyl-Ci-3-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl , Heteroaryl, heteroaryl-cis
3-alkyl-, R13-O-, (R12)2N-SO2- und (R12)2N- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-7- Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und der aus den Ci-4-Alkyl-Resten ausgebildete C3-7-Cycloalkylrest gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, F3C-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,3-alkyl-, R 13 -O- (R 12) 2 N-SO 2 - (R 12) 2 N- and may be substituted, and wherein two bound to the same carbon atom of the Ci -4 -alkylene bridge Ci - 4- alkyl radicals may be connected to form a C 3-7 - cycloalkyl group, and wherein the above-mentioned radicals and formed from the Ci -4 alkyl radicals C3-7-cycloalkyl optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, carboxy, cyano, F 3 C-, Ci- 3 alkyl, Ci -3 alkoxy and R 13 -O-Ci -3 alkyl - may be substituted,
R1 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl- Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und Hydroxy-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,R 1 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci -3 alkyl, heterocyclyl -, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, aryl, aryl Ci 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally selected independently with one or more groups selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C-, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy and hydroxy-Ci -3 alkyl substituted could be,
R2 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Ci-6-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Ci-6-Alkyl- S-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Cs-^Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-s-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,R 2 Ci- 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl-, Ci -6 alkoxy-Ci- 3 alkyl, Ci -6 alkyl S-Ci -3 alkyl, C3-7 cycloalkyl, Cs ^ cycloalkyl Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci-s-alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C -, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-SO 2 -, R 12 -CO- (R 12) N-, R 12 -SO 2 (R 12) N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO-, R 13 -O- and R 13 -O-Ci -3 alkyl can be substituted,
R5 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-y-Cycloalkenyl-C-i-s-alkyl-,R 5 is hydrogen, Ci- 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3 -7-cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci- 3 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, Cs-y-cycloalkenyl-cis-alkyl,
Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, oder Heteroaryl -Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-,Heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, or heteroaryl -ci- 3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, carboxy,
Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci- 3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können,Cyano, nitro, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, Ci -3 alkyl-S-, aryl, heteroaryl, heteroaryl Ci 3 alkyl, aryl-Ci -3 - alkyl, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 N-Ci- 3 -alkyl- and (R 12 ) 2 N-CO- may be substituted,
R6 C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-,R 6 is C 2-6 alkenyl, C 2-6 nyl- -AIkJ, Cs-y-cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C 3-7 cycloalkenyl,
Cs-y-Cycloalkenyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-Aryl-, (R12)2N-Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3- alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus derCs-y-cycloalkenyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, (R 12) 2 N-aryl, (R 12) 2 N-aryl-Ci -3 alkyl , heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 - alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl- C-ι-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO- N(R12)-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-(R12)N-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,A group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci-3-alkyl, Cs-y-cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C- 3- alkyl , aryl, aryl-Ci, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl 3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci- 3 alkyl, (R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO-N (R 12 ) -, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, R 12 -SO 2 - (R 12) N-, R 13 -O- and R 13 -O-Ci -3 alkyl can be substituted,
R7 Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-4-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,R 7 is hydrogen or Ci -4 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -4 alkyl group may be replaced by fluorine,
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano -, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6- Alkinyl-, C3-y-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, C3-y-Cycloalkenyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R10-SO2- (R11)N- oder R10-CO-(R11)N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-,R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano -, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 - alkynyl, C 3 -Y-cycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl cis-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, C 3 -y-cycloalkenyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, Heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, R, R 13 -O-Ci alkyl 13 -3 -O-, R 10 -SO 2 - (R 11) N-, or R 10 -CO- (R 11) N-, where the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of Ci -6 alkyl, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo,
Carboxy-, Cyano-, Nitro-, C3-7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R13-CO-, R13O-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-SO2-(R12)N-, R12-SO2-, R13-O-, Ci-4-Alkyl-S-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und R12-SO2-(R12)N- substituiert sein können, undCarboxy, cyano, nitro, C 3-7 cycloalkyl, heterocyclyl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-CO-, R 13 -CO-, R 13 O-CO- , R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, (R 12 ) 2 N-SO 2 - (R 12) N-, R 12 -SO 2 -, R 13 -O-, Ci -4 alkyl-S-, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, F 3 CO-, HF 2 CO, FH 2 CO and R 12 -SO 2 - (R 12 ) N- may be substituted, and
R10 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-R 10 Ci 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 nyl- -AIkJ, Cs-y-cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl
Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-y-Cycloalkenyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C-i- 3-alkyl- oder (R12)2N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, R12-CO(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-C1 -3-alkyl- und (R12)2N-Ci 3 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, Cs-y-cycloalkenyl-Cis-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Cis-alkyl, aryl, aryl-Ci- 3 alkyl, Heteroaryl, heteroaryl-C 1-3 -alkyl- or (R 12 ) 2 N-, where the abovementioned groups are optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, carboxy, cyano -, nitro, Ci -3 alkyl alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, Ci -3 alkoxy, hydroxy-Ci -3, R 12 -CO (R 12) N- , R 12 -SO 2 (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 NC 1 -3 -alkyl- and (R 12 ) 2 N-
CO- substituiert sein können,CO may be substituted,
R11 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Aryl-, Aryl- Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, oderR 11 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci -3 alkyl, heterocyclyl -, heterocyclyl-cis-alkyl, aryl, aryl Ci -3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group , hydroxy-Ci -3 alkyl consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyl-cis-alkyl, (R 12 ) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl may be substituted, or
R10 und R11 zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unterR 10 and R 11 together form a C 2- 6-alkylene bridge form, so that under
Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausInclusion of the nitrogen atom associated with R 11 and with R 10 connected SO 2 - or CO group is formed a heterocyclic ring, wherein one or two -CH 2 groups of the C2-6-alkylene bridge independently of each other by O, S, SO, SO 2 or -N (R 12 ) - may be replaced in such a way that in each case two O or S atoms or one O with an S atom are not directly connected to one another, and where the C atoms of the abovementioned C 2-6 -alkylene bridge are optionally independent of one another with one or more radicals selected from the group consisting of
Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, F3C-, Ci-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können.Fluorine, hydroxy, carboxy, F 3 C, Ci-3-alkyl and Ci-3-alkoxy may be substituted.
R12 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-6-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-6-Alkylgruppe durchR through 12 are each independently hydrogen or a Ci-6-alkyl group wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -6 alkyl group
Fluor ersetzt sein können,Fluorine can be replaced,
R13 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-3-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-3-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,R 13 are each independently hydrogen or a Ci -3 alkyl group wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -3 alkyl group may be replaced by fluorine,
bedeutet.means.
Insbesondere bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ib),Particular preference is also given to compounds of the formula (Ib) according to the invention,
Figure imgf000037_0001
worin A Phenyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die
Figure imgf000037_0001
wherein A phenyl or a 5- or 6-membered aromatic heteroaryl group, the
1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält,Contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S,
L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-Each independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano
, Hydroxy-, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3- alkyl-, Phenyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO- (R12) N-, R12-SO2-(R12)N- oder (R12)2N-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, und, Hydroxy, Ci -6 alkyl, Ci -6 alkoxy, C 3 -7-cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl Ci-3 - alkyl, phenyl, (R 12) 2 N- , (R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, R 12 -SO 2 - (R 12 ) N - or (R 12 ) 2 N-SO 2 -, where the abovementioned radicals may optionally be substituted by one or more fluorine atoms, and
i 0, 1 oder 2,i 0, 1 or 2,
B eine C-i-rAlkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, C-ι-4-Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl- Gruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und der aus den Ci-4-Alkyl-Resten ausgebildete C3-6-Cycloalkylrest gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,B is a Ci-rAlkylen bridge, wherein the Ci -4- alkylene bridge may optionally be substituted independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, C-ι -4 alkyl, phenyl or benzyl substituted and wherein two -4 -alkylene bridge bound to the same carbon atom of the Ci Ci -4 alkyl radicals to form a C 3 - 6 cycloalkyl group may be connected to each other, and wherein the above mentioned groups and from C -4 -alkyl radicals formed C 3- 6 cycloalkyl optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting -3 alkoxy may be substituted selected from fluoro, hydroxy and Ci,
R1 Wasserstoff, Ci-4-Alkyl-, C3-4-Alkenyl-, Cs-e-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl- d-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus derR 1 is hydrogen, Ci -4 alkyl, C 3-4 alkenyl, Cs-e-cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-d- 3- alkyl-, wherein the above mentioned radicals optionally independently of one another or more residues selected from the
Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können, R2 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-e-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-Ci-3- alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci-3- Alkyl- , F3C-, HF2C-, FH2C-, H2N-und C1 -3-Alkoxy- substituiert sein können,Group selected from fluoro, hydroxy and Ci -3 alkoxy may be substituted consisting, R 2 Ci- 6 alkyl, C 2 - 6 alkynyl, Cs-e-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl-Ci -3 - alkyl, phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl , heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein membered 6 under the above-mentioned heteroaryl groups 5- or aromatic heteroaryl groups are to be understood that 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and wherein the above- radicals are optionally substituted independently of one another more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, or with a, iodine, cyano, hydroxy, Ci -3 - alkyl, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C -, H 2 N- and C 1 -3 -alkoxy- may be substituted,
R5 C-ι-6-Alkyl-, Cyclopropyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl- oder Phenyl-Ci-3- alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus derR 5 C-ι- 6 alkyl, cyclopropyl, C 3 - 6 cycloalkyl-Ci- 3 alkyl or phenyl-Ci -3 - alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Carboxy-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy- und (R12)2N- substituiert sein können,Group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine consisting, cyano, hydroxy, carboxy, Ci -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, and (R 12) 2 N- may be substituted,
R6 C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1-3-alkyl-, (R12)2N-Phenyl-, (R12)2N-Phenyl-C1 -3-alkyl-,R 6 is C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkenyl, C 3-6 cycloalkyl-ci 3- alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-3 -alkyl-, (R 12 ) 2 N-phenyl, (R 12 ) 2 N-phenyl-C 1 -3 -alkyl,
Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylgruppen 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppen zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, C3-5- Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1 -3-alkyl-, Aryl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N-CO-N(R12)-, R12-CO-(R12)N- undHeteroaryl or heteroaryl-C -3 alkyl, wherein by the above mentioned heteroaryl groups 5 or 6-membered aromatic heteroaryl groups are to be understood that 1, 2 or 3 heteroatoms selected from include N, O and S and wherein the above-mentioned radicals optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, carboxy, hydroxy, cyano, Ci- 3 alkyl, Ci -3 alkoxy, Ci -3 alkoxy with one or Ci -3 alkyl, hydroxy-Ci -3 alkyl, C 3-5 - cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1 -3 alkyl, aryl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO-, (R 12) 2 N-CO-N (R 12) -, R 12 -CO- (R 12) N- and
(R12)2N-SO2- substituiert sein können,(R 12 ) 2 N-SO 2 - may be substituted,
R7 Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-4-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,R 7 is hydrogen or Ci -4 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -4 alkyl group may be replaced by fluorine,
R10 Ci-6-Alkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl- oder (R12)2N-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus derR 10 -alkyl- Ci- 6 alkyl, heterocyclyl, phenyl, phenyl-Ci -3, heteroaryl, heteroaryl Ci 3 alkyl, or (R 12) 2 N-, wherein by the above-mentioned heteroaryl 5- or 6-membered aromatic heteroaryl radicals are to be understood which contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and wherein the radicals mentioned above are optionally selected independently of one another with one or more radicals selected from among
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,Group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci-3-alkyl, C-ι- 3 alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, hydroxy-Ci- 3 alkyl -, (R 12 ) 2 N- and (R 12 ) 2 N-C 1-3 -alkyl- may be substituted,
R11 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-,R 11 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, C 3 - 6 cycloalkyl-Ci- alkyl 3,
Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, oderHeterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein by the above-mentioned heteroaryl 5- or 6-membered aromatic heteroaryl radicals are to be understood which contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and where the radicals mentioned above are optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano -, Ci-3-alkyl, C-ι- 3 alkoxy, hydroxy-Ci- 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, (R 12) 2 N-, and (R 12 ) 2 N-Ci- can be substituted 3- alkyl, or
R10 und R11 zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unterR 10 and R 11 together form a C 2 - 6 alkylene bridge, so that under
Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, F3C-, Ci-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können.Inclusion of the related R 11 nitrogen atom and its associated R 10 SO 2 - or CO group a heterocyclic ring is formed, where one or two -CH 2 groups of the C 2- 6-alkylene bridge independently of one another by O, S, SO, SO 2 or -N (R 12 ) - may be replaced such that in each case two O or S atoms or an O is not directly connected to an S atom, and wherein the C atoms of the above-mentioned C 2-6 alkylene bridge are optionally independently selected from one another with one or more groups selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, carboxy -, F 3 C-, Ci -3 alkyl and Ci -3 alkoxy may be substituted.
R 12 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-6-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der C-ι-6-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,R 12 are each independently hydrogen or a Ci -6 alkyl group wherein one or more hydrogen atoms of the C-ι-6 alkyl group may be replaced by fluorine,
bedeutet.means.
Insbesondere bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (Ic) und ("Id),Particular preference is also given to compounds of the formulas (Ic) and ( " Id) according to the invention,
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
worin L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-
Figure imgf000041_0002
wherein Each independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano
, Hydroxy-, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3- alkyl-, Phenyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO- (R12) N-, R12-SO2-(R12)N- oder (R12)2N-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, und, Hydroxy, Ci -6 alkyl, Ci -6 alkoxy, C 3 -7-cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl Ci-3 - alkyl, phenyl, (R 12) 2 N- , (R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, R 12 -SO 2 - (R 12 ) N - or (R 12 ) 2 N-SO 2 -, where the abovementioned radicals may optionally be substituted by one or more fluorine atoms, and
i 0, 1 oder 2,i 0, 1 or 2,
R1 Wasserstoff, Ci-4-Alkyl-, C3-4-Alkenyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl- d-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,R 1 is hydrogen, Ci -4 alkyl, C 3 - 4 alkenyl, C 3 - 6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl d- 3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy and Ci -3 alkoxy may be substituted,
R2 Ci-6-Alkyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-Ci-3- alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3R 2 Ci- 6 alkyl, C 2-6 -AIkJ nyl-, C3-6 cycloalkyl-Ci alkyl 3, heterocyclyl-Ci -3 - alkyl, phenyl, phenyl-Ci -3 - alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein by the above-mentioned heteroaryl 5- or 6-membered aromatic heteroaryl groups are to be understood that 1, 2 or 3
Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci-3- Alkyl- , F3C-, HF2C-, FH2C-, H2N- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,Heteroatoms selected from N, O and S contain and wherein the above-mentioned radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxy, Ci -3 - alkyl, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, H 2 N and Ci -3 alkoxy may be substituted,
R5 Ci-6-Alkyl-, Cyclopropyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl- oder Phenyl-Ci-3- alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe beste hend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Carboxy-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy- und (R12)2N- substituiert sein können, R6 C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-e-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-Phenyl-, (R12)2N-Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylgruppen 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppen zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3R 5 Ci- 6 alkyl, cyclopropyl, C 3 - 6 cycloalkyl-Ci- 3 alkyl or phenyl-Ci -3 - alkyl, wherein the above mentioned groups optionally selected independently with one or more groups selected from the group best starting from fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxy, carboxy, Ci -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, and (R 12) 2 N- may be substituted, R 6 is C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Cs-e-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 3 -alkyl-, (R 12 ) 2 N- phenyl, (R 12) 2 N-phenyl-Ci- 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein among the heteroaryl groups named above 5- or 6-membered aromatic heteroaryl groups are understood to mean the 1, 2 or 3
Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Hydroxy-, Cyano-, C-ι-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, C3-5-Heteroatoms selected from N, O and S contain and wherein the above-mentioned radicals are optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, carboxy, hydroxy, cyano, C-ι- 3 - alkyl, Ci -3 alkoxy, Ci- 3 alkoxy-Ci- 3 alkyl, hydroxy-Ci -3 alkyl, C 3-5 -
Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N-CO-N(R12)-, R12-CO-(R12)N- und (R12)2N-SO2- substituiert sein können,Cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl aryl, (R 12) 2 N-CO-, (R 12 ) 2 N-CO-N (R 12 ) -, R 12 -CO- (R 12 ) N- and (R 12 ) 2 N-SO 2 - may be substituted,
R7 Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-4-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,R 7 is hydrogen or Ci -4 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -4 alkyl group may be replaced by fluorine,
R10 Ci-6-Alkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl- oder (R12)2N-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus derR 10 -alkyl- Ci- 6 alkyl, heterocyclyl, phenyl, phenyl-Ci -3, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, or (R 12) 2 N-, wherein by the above-mentioned heteroaryl 5- or 6-membered aromatic heteroaryl radicals are to be understood which contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and wherein the radicals mentioned above are optionally selected independently of one another with one or more radicals selected from among
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,Group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci- 3 alkoxy alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, hydroxy-Ci -3 consisting, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl can be substituted,
R11 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-,R 11 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 3-6 alkyl cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-Ci- 3,
Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus derHeterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3, where the above-mentioned heteroaryl radicals are to be understood as meaning 5- or 6-membered aromatic heteroaryl radicals which contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and where the abovementioned radicals are optionally selected, independently of one another, with one or more radicals selected from among
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, oderGroup consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, C-ι- 3 alkoxy, hydroxy-Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl -, (R 12 ) 2 N- and (R 12 ) 2 N-Ci- can be substituted 3- alkyl, or
R10 und R11 zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unterR 10 and R 11 together form a C 2-6 alkylene bridge such that under
Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, F3C-, Ci-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können.Including the nitrogen atom connected to R 11 and the SO 2 - or CO group connected to R 10 , a heterocyclic ring is formed, one or two -CH 2 groups of the C 2-6 -alkylene bridge being independently of each other represented by O , S, SO, SO 2 or -N (R 12 ) - may be replaced such that in each case two O or S atoms or an O are not directly connected to an S atom, and wherein the C atoms of the above-mentioned C2-6-alkylene bridge optionally substituted independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, carboxy, F 3 C, Ci-3-alkyl and Ci-3-alkoxy substituted could be.
R12 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-6-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-6-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,R 12 are each independently of one another hydrogen or a C 1-6 -alkyl group where one or more hydrogen atoms of the C 1-6 -alkyl group may be replaced by fluorine,
bedeutet.means.
Insbesondere bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ie) und (If),
Figure imgf000045_0001
Particular preference is also given to compounds of the formula (Ie) and (If) according to the invention,
Figure imgf000045_0001
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worinwherein
Phenyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl- oder Pyridyl-Phenyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl or pyridyl
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Ci-4-Alkyl- oder Ci-4-Alkoxy-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, undare each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, Ci -4 alkyl or Ci -4 alkoxy, wherein the above-mentioned groups may be optionally substituted with one or more fluorine atoms, and
i 0, 1 oder 2, vorzugsweise 0 oder 1i is 0, 1 or 2, preferably 0 or 1
B eine Ci-2-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-2-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ci-4-Alkylresten substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-2-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Ci-2- Alkylen-Brücke und/oder der Ci-4-Alkyl-Gruppen und/oder der daraus gebildeten Cyclopropylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome ersetzt sein können, oder, in einer bevorzugten Ausführungsform,B is a Ci-2-alkylene bridge, wherein the Ci 2 alkylene bridge may optionally substituted with one or more Ci -4 alkyl be substituted, and wherein two bound to the same carbon atom of the Ci-2-alkylene bridge Ci - 4- alkyl radicals may be joined together to form a cyclopropyl group, and wherein one or more hydrogen atoms of the above-mentioned Ci -2 - alkylene bridge and / or Ci -4 alkyl groups and / or the cyclopropyl group formed therefrom can optionally be replaced by one or more fluorine atoms, or, in a preferred embodiment,
B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend ausB is selected from the group consisting of
H H CH3 H HHH CH 3 HH
*— c— * *— C — * *— C — * *— C — J *— c — c Y—* * - c- * * - C - * * - C - * * - C - J * - c - c Y- *
I II i
H CH, ChL CH2CH3 H HH CH, CHL CH 2 CH 3 HH
Figure imgf000046_0001
wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können,
Figure imgf000046_0001
wherein one or more hydrogen atoms may optionally be replaced by fluorine,
R2 n-Propyl-, n-Butyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, insbesondere 2-Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl-, wobei die oben genannten Propyl-, Butyl-, Propinyl-, Butinyl- ,Cyclohexylmethyl- und Cyclopentylmethylreste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen und die Phenylmethyl-, 2-R 2 is n-propyl, n-butyl, 2-propynyl, 2-butynyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, phenylmethyl, 2-phenylethyl, pyridylmethyl, especially 2-pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl or thiazolylmethyl, where the abovementioned propyl, butyl, propynyl, butinyl, cyclohexylmethyl and cyclopentylmethyl radicals are optionally substituted by one or more fluorine atoms and the phenylmethyl,
Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F3C-, HF2C-, FH2C- und H2N- substituiert sein können,Phenylethyl, pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl or Thiazolylmethyl radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group fluorine, chlorine, bromine, methyl, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C- and H 2 N- may be substituted,
R5 C-ι-4-Alkyl- oder Cyclopropyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Reste gegebenenfalls durch Fluoratome ersetzt sein können, R10 Ci-4-Alkyl-, besonders Methyl-,oder Ethyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-, 4- Methylpiperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Phenyl-, 4-Fluorphenyl-, Benzyl-, Pyridyl- oder (CHs)2N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus derR 5 C-ι- 4 alkyl or cyclopropyl, wherein one or more hydrogen atoms of the above-mentioned radicals may be optionally replaced by fluorine atoms, R 10 Ci 4 alkyl, especially methyl, or ethyl, morpholinyl, piperidinyl, 4- Methylpiperidinyl-, pyrrolidinyl, phenyl, 4-fluorophenyl, benzyl, pyridyl or (CHs) 2 N -, Wherein the above radicals are optionally selected independently of one another With one or more radicals selected from
Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können,Group fluorine, chlorine and bromine may be substituted,
R11 Wasserstoff, Methyl-, HF2C-, Ethyl-, Phenyl- oder 4-Fluorphenyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus derR 11 is hydrogen, methyl, HF 2 C, ethyl, phenyl or 4-fluorophenyl, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from among
Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können, oderGroup fluorine, chlorine and bromine may be substituted, or
R10 und R11 zusammen unter Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff- Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe einen heterocyclischen Ring der Formeln (IIa), (IIb), (Nc) oder (Md)R 10 and R 11 together with the nitrogen atom attached to R 11 and the SO 2 or CO group linked to R 10 together form a heterocyclic ring of the formulas (IIa), (IIb), (Nc) or (Md)
Figure imgf000047_0001
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bilden, bedeutet.form means.
Insbesondere bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ig),
Figure imgf000048_0001
Particular preference is also given to compounds of the formula (Ig) according to the invention,
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worinwherein
Phenyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl- oder Pyridyl-Phenyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl or pyridyl
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Ci-4-Alkyl- oder Ci-4-Alkoxy-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, undare each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, Ci -4 alkyl or Ci -4 alkoxy, wherein the above-mentioned groups may be optionally substituted with one or more fluorine atoms, and
i 0, 1 oder 2, vorzugsweise 0 oder 1i is 0, 1 or 2, preferably 0 or 1
B eine Ci-2-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-2-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehrerenB is a Ci-2-alkylene bridge, wherein the Ci-2-alkylene bridge optionally with one or more
Ci-4-Alkylresten substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-2-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten C1-2-Ci -4 alkyl radicals may be substituted, and wherein two 2 -alkylene bridge bound to the same carbon atom of the Ci Ci -4 alkyl radicals may be bonded together to form a cyclopropyl group, and wherein the above-mentioned C1, one or more hydrogen atoms -2-
Alkylen-Brücke und/oder der Ci-4-Alkyl-Gruppen und/oder der daraus gebildeten Cyclopropylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrereAlkylene bridge and / or the Ci -4 alkyl groups and / or the cyclopropyl group formed therefrom optionally by one or more
Fluoratome ersetzt sein können, oder, in einer bevorzugten Ausführungsform,Fluorine atoms may be replaced, or, in a preferred embodiment,
B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können,B is selected from the group consisting of wherein one or more hydrogen atoms may optionally be replaced by fluorine,
R2 n-Propyl-, n-Butyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, Cyclohexylmethyl-,R 2 is n-propyl, n-butyl, 2-propynyl, 2-butynyl, cyclohexylmethyl,
Cyclopentylmethyl-, Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, insbesondere 2-Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl-, wobei die oben genannten Propyl-, Butyl-, Propinyl-, Butinyl-Cyclopentylmethyl, phenylmethyl, 2-phenylethyl, pyridylmethyl, in particular 2-pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl or thiazolylmethyl, where the abovementioned propyl, butyl, propynyl, butinyl
,Cyclohexylmethyl- und Cyclopentylmethylreste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen und die Phenylmethyl-, 2- Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom,Cyclohexylmethyl and cyclopentylmethyl radicals, where appropriate with one or more fluorine atoms, and the phenylmethyl, 2-phenylethyl, pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl or thiazolylmethyl radicals, if appropriate independently of one another, with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine,
Methyl-, F3C-, HF2C-, FH2C- und H2N- substituiert sein können,Methyl, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C and H 2 N- may be substituted,
R5 Ci-4-Alkyl- oder Cyclopropyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Reste gegebenenfalls durch Fluoratome ersetzt sein können,R 5 is C 1-4 -alkyl or cyclopropyl, where one or more hydrogen atoms of the abovementioned radicals may optionally be replaced by fluorine atoms,
R6 4-Aminobenzyl-, Cyclobutylmethyl-, 2-Cyclopropylehtyl- oder Cyclopropylmethyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus derR 6 is 4-aminobenzyl, cyclobutylmethyl, 2-Cyclopropylehtyl- or Cyclopropylmethyl-, wherein the above-mentioned radicals are optionally selected independently of one another with one or more radicals selected from
Gruppe bestehend aus Fluor und Ci-3-Alkyl-, besonders bevorzugt mit Methyl- substituiert sein können,Group consisting of fluorine and C 1-3 -alkyl, particularly preferably be substituted by methyl,
R7 Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-4-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,R 7 is hydrogen or Ci -4 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -4 alkyl group may be replaced by fluorine,
bedeutet.means.
Besonders bevorzugte Einzelverbindungen sind ausgewählt aus der GruppeParticularly preferred individual compounds are selected from the group
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Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.
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In the following, terms which are used previously and hereinafter for the description of the compounds according to the invention are defined in more detail.
Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I.The term halogen denotes an atom selected from the group consisting of F, Cl, Br and I.
Die Bezeichnung Ci-n-Alkyl, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert von 1 bis 10 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso- Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl etc..The term Ci -n- alkyl, where n, if not otherwise indicated, may have a value of 1 to 10, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon group having 1 to n carbon atoms. Examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, isohexyl etc.
Die Bezeichnung Ci-n-Alkylen, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert von 1 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigteThe term Ci- n -alkylene, where n, if not otherwise indicated, may have a value of 1 to 8, means a saturated, branched or unbranched
Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), 1 -Methyl-methylen (-CH(CH3)-) ,1 -Methyl- ethylen (-CH(CH3)-CH2-), 1 ,1 -Dimethyl-ethylen (-C(CHs)2-CH2-), n-Prop-1 ,3-ylen (- CH2-CH2-CH2-), 1 -Methylprop-1 ,3-ylen (-CH(CHs)-CH2-CH2-), 2-Methylprop-1 ,3-ylen (- CH2-CH(CH3)-CH2-), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen.Hydrocarbon bridge with 1 to n C atoms. Examples of such groups include methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 -CH 2 -), 1-methyl-methylene (-CH (CH 3 ) -), 1-methyl-ethylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -), 1, 1-dimethyl-ethylene (-C (CH 2 ) 2 -CH 2 -), n-prop-1, 3-ylene (- CH 2 -CH 2 -CH 2 -), 1 - Methylprop-1, 3-ylene (-CH (CHs) -CH 2 -CH 2 -), 2-methylprop-1, 3-ylene (-CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -), etc., as well as the corresponding mirror-image forms.
Der Begriff C2-n-Alkenyl, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert von 2 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C-Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethenyl, 1 -Propenyl, 2-Propenyl, iso-Propenyl, 1 -Butenyl, 2-Butenyl, 3- Butenyl, 2 -Methyl-1 -propenyl, 1 -Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3- Methyl-2-butenyl, 1 -Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl etc..The term C 2-n -alkenyl, wherein n, if not otherwise indicated, has a value of 2 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group having 2 to n C atoms and a C = C double bond. Examples of such groups include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, iso-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, etc.
Der Begriff C2-n-Alkinyl, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert von 2 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C-Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1 -Propinyl, 2-Propinyl, 1 -Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1 -Pentinyl, 2- Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1 -Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl etc.. Der Begriff Ci-n-Alkoxy oder Ci-n-Alkyloxy bezeichnet eine Ci-n-Alkyl-O-Gruppe, worin Ci-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n- Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..The term C 2-n alkynyl, where n, if not otherwise indicated, has a value of 2 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group having 2 to n C atoms and a C≡C triple bond. Examples of such groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, etc. The term Ci-n alkoxy or Ci -n alkyloxy denotes a Ci n-alkyl-O group wherein n Ci- alkyl is as defined above. Examples of such groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso -propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, neo-pentoxy, tert-pentoxy, n- Hexoxy, iso-hexoxy etc.
Der Begriff C3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte monocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl.The term C 3 - n -cycloalkyl denotes a saturated monocyclic group having 3 to n C atoms. Examples of such groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.
Der Begriff C3-n-Cycloalkyloxy bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-O-Gruppe, worin C3-n- Cycloalkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy etc..The term C3- n- cycloalkyloxy refers to a C3- n- cycloalkyl-O-group, wherein C3 -n -cycloalkyl is as defined above. Examples of such groups include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, etc.
Der Begriff C3-n-Cycloalkyl-Ci-n-alkoxy bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist und die mit einer Ci-n-Alkoxy-Gruppe über ein Kohlenstoffatom der Ci-n-Alkoxy-Gruppe verbunden ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropylmethyloxy-, Cyclobutylethyloxy, Cyclopentylmethyloxy, Cyclohexylmethyloxy, Cyclohexylethyloxy etc..The term C 3-n-cycloalkyl-Ci n alkoxy refers to a C 3 - s cycloalkyl group, wherein C 3 - s cycloalkyl is as defined above and with a Ci alkoxy group via a carbon atom -n the Ci -n alkoxy group is connected. Examples of such groups include cyclopropylmethyloxy, cyclobutylethyloxy, cyclopentylmethyloxy, cyclohexylmethyloxy, cyclohexylethyloxy, etc.
Der Begriff C3-n-Cycloalkenyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-Gruppe, die wie oben definiert ist und zusätzlich mindestens eine C=C-Doppelbindung hat, jedoch keinen aromatischen Charakter besitzt.The term C 3 - n -cycloalkenyl denotes a C 3-n -cycloalkyl group which is as defined above and additionally has at least one C =C double bond but has no aromatic character.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heterocyclyl bezeichnet ein gesättigtes fünf-, sechs- oder siebengliedriges Ringsystem oder ein 5-12 gliedriges, bicyclisches Ringsystem, das ein, zwei, drei oder vier Heteroatome, ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst, wie zum Beispiel eine Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Thiomorpholinyl-, Oxathianyl-, Dithianyl-, Dioxanyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Dioxolanyl-, Oxathiolanyl-, Imidazolidinyl-, Tetrahydropyranyl-, Pyrrolinyl-, Tetrahydrothienyl-, Oxazolidinyl-, Homopiperazinyl-, Homopiperidinyl-, Homomorpholinyl-, Homothiomorpholinyl, Azetidinyl-, 1 ,3-Diazacyclohexanyl- oder Pyrazolidinylgruppe. Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Aryl bezeichnet einen Phenyl-, Biphenyl-, Indanyl-, Indenyl-, 6,7,8,9-Tetrahydrobenzocycloheptenyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder Naphthylrest.The term heterocyclyl as used in this application denotes a saturated five, six or seven membered ring system or a 5-12 membered bicyclic ring system comprising one, two, three or four heteroatoms selected from N, O and / or S, such as for example, a morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, thiomorpholinyl, oxathianyl, dithianyl, dioxanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, oxathiolanyl, imidazolidinyl, tetrahydropyranyl, pyrrolinyl, tetrahydrothienyl, oxazolidinyl , Homopiperazinyl, homopiperidinyl, homomorpholinyl, homothiomorpholinyl, azetidinyl, 1, 3-diazacyclohexanyl or pyrazolidinyl group. The term aryl as used in this application denotes a phenyl, biphenyl, indanyl, indenyl, 6,7,8,9-tetrahydrobenzocycloheptenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl or naphthyl radical.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heteroaryl bezeichnet ein heterocyclisches, mono- oder bicyclisches aromatisches Ringsystem, das neben mindestens einem C-Atom ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst, wobei der Begriff Heteroaryl auch die partiell hydrierten heterocyclischen, aromatischen Ringsysteme umfasst. Beispiele solcher Gruppen sind Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-N-Oxid-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Triazinyl-, Triazolyl-, Triazolyl-, 1 ,2,4-Oxadiazoyl-, 1 ,3,4-Oxadiazoyl-, 1 ,2,5- Oxadiazoyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, 1 ,2,4-Thiadiazolyl-, 1 ,3,4-Thiadiazolyl-, 1 ,2,5- Thiadiazolyl-, Pyrazolyl-, Pyrimidyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Isoindoyl-, Indolizinyl-, Imidazopyridinyl-, lmidazo[1 ,2-a]pyridinyl-, Pyrrolopyrimidinyl-, Purinyl-, Pyridopyrimidinyl-, Pteridinyl-, Pyrimidopyrimidinyl-,The term heteroaryl used in this application denotes a heterocyclic, mono- or bicyclic aromatic ring system which, in addition to at least one C atom, comprises one or more heteroatoms selected from N, O and / or S, where the term heteroaryl also includes the partially hydrogenated heterocyclic, comprising aromatic ring systems. Examples of such groups are pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl-N-oxide, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, triazinyl, triazolyl, triazolyl, 1, 2,4-oxadiazoyl, 1, 3 , 4-oxadiazoyl, 1, 2,5-oxadiazoyl, isothiazolyl, isoxazolyl, 1, 2,4-thiadiazolyl, 1, 3,4-thiadiazolyl, 1, 2,5-thiadiazolyl, pyrazolyl , Pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tetrazolyl, pyridyl, indolyl, isoindoyl, indolizinyl, imidazopyridinyl, imidazo [1,2-a] pyridinyl, pyrrolopyrimidinyl, purinyl, pyridopyrimidinyl, pteridinyl Pyrimidopyrimidinyl,
Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Isobenzofuranyl-, Isobenzothienyl-, Thieno[3,2-b]thiophenyl- , Thieno[3,2-b]pyrrolyl-, Thieno[2,3-d]imidazolyl-, Naphthyridinyl-, Indazolyl-, Pyrrolopyridinyl-, Oxazolopyridinyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzisoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzoisothiazolyl-, Benzoxadiazolyl-, Benzothiadiazolyl-, 1 ,3- Benzodioxolyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, 1 ,3-Dihydroisobenzofuranyl-, 2,3- Dihydrobenzo[1 ,4]dioxinyl-, 3,4-Dihydrobenzo[1 ,4]oxazinyl-, Benzo[1 ,4]-oxazinyl-, 2,3- Dihydroindolyl-, 2,3-Dihydroisoindolyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl-, 1 ,2,3,4- Tetrahydroisochinolinyl-, 2-Oxo-2,3-dihydrobenzoimidazolyl-, 2-Oxo-2,3- dihydroindolyl-, Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinyl-, Pyrazolo[1 ,5-a]pyrimidinyl-, Chromanyl-, Chromenyl-, Chromonyl-, Isochromenyl-, Isochromanyl-, Dihydrochinolin-4-onyl-, Dihydrochinolin-2-onyl-, Chinolin-4-onyl-, lsochinolin-2-onyl-, lmidazo[1 ,2-a]pyrazinyl-, 1 -Oxoindanyl-, Benzooxazol-2-onyl-, lmidazo[4,5-d]thiazolyl- oder 6,7- Dihydropyrrolizinylgruppen.Benzofuranyl, benzothienyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, isobenzofuranyl, isobenzothienyl, thieno [3,2-b] thiophenyl, thieno [3,2-b] pyrrolyl -, thieno [2,3-d] imidazolyl, naphthyridinyl, indazolyl, pyrrolopyridinyl, oxazolopyridinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzoxadiazolyl, benzothiadiazolyl, 1, 3 Benzodioxolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 1,3-dihydroisobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzo [1, 4] dioxinyl, 3,4-dihydrobenzo [1,4] oxazinyl, benzo [1,4] - oxazinyl, 2,3-dihydroindolyl, 2,3-dihydroisoindolyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolinyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolinyl, 2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazolyl, 2-Oxo-2,3-dihydroindolyl, pyrazolo [1,5-a] pyridinyl, pyrazolo [1,5-a] pyrimidinyl, chromanyl, chromenyl, chromonyl, isochromenyl, isochromanyl, dihydroquinoline 4-onyl, dihydroquinolin-2-onyl, quinolin-4-onyl, isoquinoline-2-onyl, imidazo [1,2-a] pyrazoles nyl, 1-oxoindanyl, benzooxazol-2-onyl, imidazo [4,5-d] thiazolyl or 6,7-dihydropyrrolizinyl groups.
Bevorzugte Heteroarylgruppen sind Furanyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl- Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, 1 ,3-Benzodioxolyl-, 2,3- Dihydrobenzofuranyl- und 2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxinyk Die Bedeutung Pyrazol umfasst die Isomere 1 H-, 3H- und 4H-Pyrazol. Bevorzugt bedeutet Pyrazolyl 1 H-Pyrazolyl.Preferred heteroaryl groups are furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, indolyl, benzofuranyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl and 2,3-dihydrobenzo [1 , 4] dioxinyk The meaning pyrazole includes the isomers 1 H, 3H and 4H-pyrazole. Pyrazolyl is preferably 1H-pyrazolyl.
Die Bedeutung Imidazol umfasst die Isomere 1 H-, 2H- und 4H-lmidazol. Eine bevorzugte Bedeutung von Imidazolyl ist 1 H-Imidazolyl.The meaning imidazole includes the isomers 1 H, 2H and 4H imidazole. A preferred meaning of imidazolyl is 1H-imidazolyl.
Die Bedeutung Triazol umfasst die Isomere 1 H-, 3H- und 4H-[1 ,2,4]-Triazol sowie 1 H-, 2H- und 4H-[1 ,2,3>Triazol. Die Bedeutung Triazolyl umfasst daher 1 H-[1 ,2,4]-Triazol- 1 -, 3- und 5-yl, 3H-[1 ,2,4]-Triazol-3- und 5-yl, 4H-[1 ,2,4]-TriazoK3-, 4- und 5-yl, 1 H- [1 ,2,3]-TriazoM -, 4- und 5-yl, 2H-[1 ,2,3]-Triazol-2-, 4- und 5-yl sowie 4H-[1 ,2,3]- Triazol-4- und 5-yl.The meaning triazole includes the isomers 1 H, 3H and 4H- [1, 2,4] triazole and 1 H, 2H and 4H [1,2,3> triazole. The meaning triazolyl therefore includes 1 H- [1, 2,4] -triazole-1 -, 3- and 5-yl, 3H- [1, 2,4] -triazol-3 and 5-yl, 4H- [ 1,2,4] -TriazoK3-, 4- and 5-yl, 1H- [1,2,3] -TriazoM-, 4- and 5-yl, 2H- [1,2,3] -triazole 2-, 4- and 5-yl and 4H- [1,2,3] triazole-4 and 5-yl.
Der Begriff Tetrazol umfasst die Isomere 1 H-, 2H- und 5H-Tetrazol. Die Bedeutung Tetrazolyl umfasst daher 1 H-Tetrazol-1 - und 5-yl, 2H-Tetrazol-2- und 5-yl sowie 5H- Tetrazol-5-yl.The term tetrazole includes the isomers 1H, 2H and 5H-tetrazole. The meaning tetrazolyl therefore includes 1 H-tetrazol-1 - and 5-yl, 2H-tetrazol-2 and 5-yl and 5H-tetrazol-5-yl.
Die Bedeutung Indol umfasst die Isomere 1 H- und 3H-lndol. Der Begriff Indolyl bedeutet bevorzugt 1 H-lndol-1 -yl.The meaning indole includes the isomers 1 H and 3H indole. The term indolyl is preferably 1H-indol-1-yl.
Die Bedeutung Isoindol umfasst die Isomere 1 H- und 2H-lsoindol.The meaning isoindole includes the isomers 1 H and 2H isoindole.
Generell kann die Bindung an eine der zuvor genannten heterocyclischen oder heteroaromatischen Gruppen, über ein C-Atom oder gegebenenfalls ein N-Atom erfolgen.In general, the bond can be to one of the abovementioned heterocyclic or heteroaromatic groups, via a C atom or optionally an N atom.
Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden. So werden zum Beispiel die Reste N-Piperidinyl (a), 4- Piperidinyl (b), 2-ToIyI (c), 3-ToIyI (d) und 4 -ToIyI (e) wie folgt dargestellt:In the context of this application, in the definition of possible substituents, these can also be represented in the form of a structural formula. An asterisk ( * ) in the structural formula of the substituent is understood to be the point of attachment to the remainder of the molecule. Thus, for example, the residues N-piperidinyl (a), 4-piperidinyl (b), 2-ToIyI (c), 3-ToIyI (d) and 4-thiol (e) are depicted as follows:
Figure imgf000084_0001
Befindet sich in der Sturkturformel des Substituenten kein Stern (*), so kann an dem Substituenten jedes Wasserstoffatom entfernt werden und die dadurch freiwerdende Valenz als Bindungstelle zum Rest eines Molekül dienen. So kann zum Beispiel (f)
Figure imgf000084_0001
If there is no star ( * ) in the structural formula of the substituent, each hydrogen atom on the substituent can be removed and the valence liberated thereby serves as a binding site to the remainder of a molecule. For example, (f)
Figure imgf000085_0001
die Bedeutung von 2-ToIyI, 3-ToIyI, 4-ToIyI und Benzyl haben.
Figure imgf000085_0001
have the meaning of 2-ToIyI, 3-ToIyI, 4-ToIyI and benzyl.
Die verwendete Schreibweise, bei der in der GruppeThe spelling used in the group
Figure imgf000085_0002
eine Bindung eines Substituenten zur Mitte der Gruppe A hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H-Atom tragende Position der Gruppe A gebunden sein kann.
Figure imgf000085_0002
A bond of a substituent to the center of the group A is shown, unless otherwise stated, means that this substituent may be bonded to any free, H-atom bearing position of the group A.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die so bezeichnete Gruppe entweder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit den angegebenen Substituenten substituiert ist. Falls die betreffende Gruppe mehrfach substituiert ist, so können die Substituenten gleich oder verschieden sein.The term "optionally substituted" used in this application means that the group so designated is either unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by the specified substituents. If the group in question is substituted several times, the substituents may be the same or different.
Die zuvor beschriebenen Reste und Substituenten können, falls nicht änderst angegeben, ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. Bevorzugte fluorierte Alkylreste sind Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl. Bevorzugte fluorierte Alkoxyreste sind Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy. Bevorzugte fluorierte Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen sind Trifluormethylsulfinyl und Trifluormethylsulfonyl.The radicals and substituents described above may, unless otherwise indicated, be monosubstituted or polysubstituted by fluorine. Preferred fluorinated alkyl radicals are fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl. Preferred fluorinated alkoxy radicals are fluoromethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy. Preferred fluorinated alkylsulfinyl and alkylsulfonyl groups are trifluoromethylsulfinyl and trifluoromethylsulfonyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure ) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.The compounds of general formula I according to the invention may have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups such as amino functions. Compounds of general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid, acetic acid or trifluoroacetic acid) or as salts with pharmaceutically usable bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as diethylamine, triethylamine, triethanolamine, inter alia.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren aus dem Fachmann bekannten Ausgangsverbindungen erhältlich (siehe zum Beispiel: Houben Weyl - Methods of Organic Chemistry, Vol. E22, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, M. Goodman, A. Felix, L. Moroder, C. Toniolo Eds., Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York). Dem Fachmann ist die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Kenntnis deren Struktur ausgehend von bekannten Ausgangsmaterialien ohne weitere Informationen möglich. So können die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten Herstellungsverfahren erhalten werden.The compounds according to the invention can be obtained by using synthesis methods known in principle from those known to the person skilled in the art (see, for example: Houben Weyl - Methods of Organic Chemistry, Vol. E22, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, M. Goodman, A. Felix, L. Moroder , C. Toniolo Eds., Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York). The skilled worker is the synthesis of the compounds of the invention with knowledge of their structure starting from known starting materials without further information possible. Thus, the compounds can be obtained according to the manufacturing method explained in more detail below.
Schema A: Scheme A:
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1 . Monoverseifung 1 . Entschützung1 . Mono saponification 1. deprotection
2. Kupplung 2. Reduktive Aminierung2. Coupling 2. Reductive amination
3. Verseif u ng 3. Entschützung3. Verseifung 3. Deprotection
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Schema A illustriert beispielhaft die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ausgehend von einer Boc-geschützten Aminosäure wird durch Standard- Kupplungsmethoden ein Amid hergestellt. Das nach dem erneuten Entschützen entstehende Amin wird mit eine m Boc-geschützten Aminoaldehyd reduktiv aminiert. Das nach erneutem Entschützen entstehende Amin wird mit einem Isophtalsäuremonoamid-Baustein zum Endprodukt gekuppelt.Scheme A exemplifies the synthesis of the compounds of the invention. Starting from a Boc-protected amino acid, an amide is prepared by standard coupling techniques. The amine formed after renewed deprotection is reductively aminated with a m.sup.Boc-protected aminoaldehyde. The amine formed after renewed deprotection is coupled to the final product with an isophthalic acid monoamide building block.
Auf einem alternativen Syntheseweg können die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Schema B hergestellt werden: . Dimethylamino- 1 . Alkylierung sulfonylchlorid 2. Monoverseifung
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In an alternative synthetic route, the compounds according to the invention can be prepared according to Scheme B: , Dimethylamino-1. Alkylation sulfonyl chloride 2. Mono-saponification
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000088_0003
1. Kupplung1st clutch
Figure imgf000088_0004
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2. Verseifung
Figure imgf000088_0005
2. saponification
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Kupplungclutch
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Dazu wird Aminoisophthalsäurediester mit einem entsprechenden Sulfonsäurechlorid umgesetzt, der Sulfonamidstickstoff alkyliert und eine der beiden Estergruppen gespalten. Anschließend wird mit einem Dipeptidbaustein, der gemäß Schema A durch reduktive Aminierung hergestellt wird, gekuppelt, die Esterfunktion verseift und die Säure mit einem entsprechenden Amin zum Endprodukt gekuppelt.For this purpose, amino isophthalic acid diester is reacted with a corresponding sulphonyl chloride, the sulphonamide nitrogen is alkylated and one of the two ester groups is cleaved. It is then coupled with a Dipeptidbaustein, which is prepared according to Scheme A by reductive amination, saponified the ester function and the acid coupled with a corresponding amine to the final product.
Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von acidisch gebundenem Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel (I) mit acidisch gebundenem Wasserstoff kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkali hydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, besonders des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.As mentioned above, the compounds of the formula (I) can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically and pharmacologically tolerable salts. These salts may be present on the one hand as physiologically and pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds of the formula (I) with inorganic or organic acids. On the other hand, in the case of acidically bound hydrogen by reaction with inorganic bases, the compound of formula (I) can also be converted into physiologically and pharmacologically acceptable salts with alkali metal or alkaline earth metal cations as the counterion. To show the acid addition salts for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid into consideration. Furthermore, mixtures of the abovementioned acids can be used. For the preparation of the alkali metal and alkaline earth metal salts of the compound of formula (I) with acidic hydrogen are preferably the alkali and alkaline earth hydroxides and hydrides into consideration, the hydroxides and hydrides of the alkali metals, especially of sodium and potassium preferably, sodium and Potassium hydroxide are particularly preferred.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze sind prinzipiell geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu behandeln und/oder vorbeugend zu behandeln, die durch eine pathologische Form des ß-Amyloid-Peptids, wie zum Beispiel ß-Amyloid-PIaques, charakterisiert ist, bzw. durch Inhibition der ß-Sekretase beeinflusst werden können. Zum Beispiel sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Prophylaxe, Behandlung oder auch zur Verlangsamung des Fortschreitens von Krankheiten, wie der Alzheimer Erkrankung (AD) und weiterer Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase bzw. des Cathepsin D behandelt oder verhindert werden können, geeignet. Entsprechende Erkrankungen schließen MCI („mild cognitive impairment"), Trisomie 21 (Down Syndrom), zerebrale Amyloidangiopathie, degenerative Demenzen, erbliche zerebrale Hämorrhagien mit Amyloidosen vom Holländischen Typ (HCHWA-D), Alzheimer Demenz mit Lewy Körpern, Trauma, Schlaganfall, Pancreatitis, Einschlusskörper Myositis (IBM), sowie weitere periphere Amyloidosen, Diabetes und Arteriosklerose ein.The compounds of the general formula (I) according to the invention and their corresponding pharmaceutically acceptable salts are in principle suitable for treating and / or preventing all those conditions or diseases which are caused by a pathological form of the β-amyloid peptide, such as β-amyloid peptide. Amyloid patches, characterized or can be influenced by inhibition of ß-secretase. For example, the compounds of the present invention are particularly useful for preventing, treating, or even slowing the progression of diseases such as Alzheimer's disease (AD) and other diseases associated with abnormal amyloid precursor protein (APP) processing or Abeta peptide aggregation. as well as diseases which can be treated or prevented by an inhibition of ß-secretase or cathepsin D, respectively. Corresponding diseases include MCI (mild cognitive impairment), trisomy 21 (Down Syndrome), cerebral amyloid angiopathy, degenerative dementia, hereditary cerebral hemorrhage with Dutch-type amyloidosis (HCHWA-D), Alzheimer's dementia with Lewy bodies, trauma, stroke, pancreatitis , Inclusion body myositis (IBM), as well as other peripheral amyloidoses, diabetes and arteriosclerosis.
Die Verbindungen eignen sich bevorzugt zur Prophylaxe und Behandlung der Alzheimer Erkrankung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Monotherapie und auch in Kombination mit anderen Verbindungen, die für die Behandlung der oben genannten Erkrankungen verabreicht werden können, verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich besonders bei Säugetieren, bevorzugt bei Primaten, besonders bevorzugt bei Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der oben genannten Zustände und Erkrankungen.The compounds are preferably suitable for the prophylaxis and treatment of Alzheimer's disease. The compounds of the invention can be used as monotherapy and also in combination with other compounds that can be administered for the treatment of the above-mentioned diseases. The compounds of the invention are particularly useful in mammals, preferably in primates, more preferably in humans, for the treatment and / or prophylaxis of the above-mentioned conditions and diseases.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral (intravenös intramuskulär etc.), intranasal, sublingual, inhalativ, intrathekal, topisch oder rektal verabreicht werden.The compounds according to the invention can be administered orally, parenterally (intravenously intramuscularly, etc.), intranasally, sublingually, by inhalation, intrathecally, topically or rectally.
Im Fall der bevorzugten oralen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen derart formuliert werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht mit dem sauren Magensaft in Kontakt kommen. Geeignete orale Formulierungen können beispielsweise magensaftresistente Überzüge aufweisen, die die Wirkstoffe erst im Dünndarm freisetzen. Derartige Tablettenüberzüge sind dem Fachmann bekannt.In the case of the preferred oral administration, the compounds of the invention may be formulated such that the compounds of the invention do not come into contact with the acid gastric juice. Suitable oral formulations may comprise enteric coatings, for example, which release the active substances only in the small intestine. Such tablet coatings are known in the art.
Geeignete pharmazeutische Formulierungen zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen stellen zum Beispiel Tabletten, Pellets, Dragees, Kapseln, Pulver, Zäpfchen, Lösungen, Elixire, Wirkstoffpflaster, Aerosole und Suspensionen dar.Suitable pharmaceutical formulations for administering the compounds according to the invention are, for example, tablets, pellets, dragees, capsules, powders, suppositories, solutions, elixirs, active substance patches, aerosols and suspensions.
Etwa 0,1 bis 1000 mg einer der erfindungsgemäßen Verbindungen oder einer Mischung aus mehreren dieser Verbindungen wird allein oder zusammen mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen wie Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Stabilisierungsmitteln, Konservierungsmitteln, Dispergierungsmitteln etc. zu einer Dosierungseinheit in auf für den Fachmann bekannte Art und Weise formuliert.About 0.1 to 1000 mg of one of the compounds according to the invention or a mixture of several of these compounds is used alone or together with pharmaceutically customary auxiliaries such as carriers, diluents, binders, stabilizers, preservatives, dispersants, etc. to form a dosage unit in a manner known to the person skilled in the art and formulated.
Eine Dosierungseinheit (z.B. Tablette) enthält vorzugsweise zwischen 2 und 250 mg, besonders bevorzugt zwischen 10 und 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen.A dosage unit (e.g., tablet) preferably contains between 2 and 250 mg, more preferably between 10 and 100 mg of the compounds of the invention.
Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Formulierungen 1 , 2, 3 oder 4, besonders bevorzugt 1 -2, ganz besonders bevorzugt einmal täglich verabreicht. Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung bei der Behandlung oder Prophylaxe erforderliche Dosierung hängt üblicherweise von der zu verabreichenden Verbindung, vom Patienten, von der Art und Schwere der Krankheit oder des Zustandes und der Art und Häufigkeit der Verabreichung ab und liegt im Ermessen des zu behandelnden Arztes.Preferably, the pharmaceutical formulations are 1, 2, 3 or 4, more preferably 1 -2, most preferably administered once a day. The dosage required to achieve a corresponding effect in treatment or prophylaxis usually depends on the compound to be administered, on the patient, on the nature and severity of the disease or condition and on the nature and frequency of administration, and is at the discretion of the physician to be treated ,
Zweckmäßigerweise liegt die verabreichte Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Gabe im Bereich von 0,1 bis 1000 mg/Tag, vorzugsweise 2 bis 250 mg/Tag, besonders bevorzugtδ bis 100 mg/Tag. Hierzu können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/G Iy cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol,Conveniently, when administered orally, the amount of compounds of the invention administered is in the range of 0.1 to 1000 mg / day, preferably 2 to 250 mg / day, more preferably δ to 100 mg / day. For this purpose, the compounds of formula (I) according to the invention, optionally in combination with other active substances, together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g. with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol,
Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Pellets, Dragees, Kapseln, Pulver, Zäpfchen, Lösungen, Elixire, Wirkstoffpflaster, Aerosole und Suspensionen formuliert werden.Cetylstearylalkohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures in common pharmaceutical preparations such as tablets, pellets, dragees, capsules, powders, suppositories, solutions, elixirs, drug patches, aerosols and suspensions formulated.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor angegebenen Krankheiten und Zustände verwendet werden. Für solche Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen, insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung einer erfindungsgemäßen Verbindung erlauben. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. beta- Sekretase Inhibitoren; gamma-Sekretase Inhibitoren; Amyloid Aggregationsinhibitoren wie z. B. Alzhemed; direkt oder indirekt wirkende neuroprotektive Substanzen; anti- Oxidantien wie z.B. Vitamin E oder Ginkolide; anti -inflammatorische Substanzen wie z. B. Cox-Inhibitoren, NSAIDs mit zusätzlich oder alleinigen Aß senkenden Eigenschaften; HMG-CoA Reduktase Inhibitoren (Statine); Acetylcholinesterase- Inhibitoren wie Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin; NMDA Rezeptor Antagonisten wie z. B. Memantine; AMPA Agonisten; die Konzentration oder Freisetzung von Neurotransmittern modulierende Substanzen wie NS-2330; die Ausschüttung von Wachstumshormon induzierende Substanzen wie Ibutamoren Mesylat und Capromorelin; CB-1 Rezeptor Antagonisten oder inverse Agonisten; Antibiotika wie Minocyclin oder Rifampicin; PDE-IV und PDE-IX Inhibitoren, GABAA inverse Agonisten, Nikotinische Agonisten, Histamin H3 Antagonisten, 5 HT-4 Agonisten oder partielle Agonisten, 5HT-6 Antagonisten, a2-Adrenoreceptor Antagonisten, muscarinische M1 Agonisten, muscarinische M2 Antagonisten, metabotrope Glutamat-Rezeptor 5 positive Modulatoren, sowie weiteren Substanzen, die Rezeptoren oder Enzyme in einer Art und Weise modulieren, dass dieThe compounds according to the invention can also be used in combination with other active substances, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the diseases and conditions indicated above. For such combinations come as further active substances, in particular those into consideration, for example, enhance the therapeutic efficacy of a compound of the invention with respect to one of the above indications and / or allow a reduction in the dosage of a compound of the invention. Suitable therapeutics for such a combination include, for example, beta-secretase inhibitors; gamma-secretase inhibitors; Amyloid aggregation inhibitors such. Alzhemed; direct or indirect neuroprotective substances; anti-oxidants such as vitamin E or ginkolides; anti-inflammatory substances such. Cox inhibitors, NSAIDs with additional or sole Aß lowering properties; HMG-CoA reductase inhibitors (statins); Acetylcholinesterase inhibitors such as donepezil, rivastigmine, tacrine, galantamine; NMDA receptor Antagonists such as Eg memantine; AMPA agonists; the concentration or release of neurotransmitters modulating substances such as NS-2330; the release of growth hormone-inducing substances such as ibutamoren mesylate and capromorelin; CB-1 receptor antagonists or inverse agonists; Antibiotics such as minocycline or rifampicin; PDE-IV and PDE-IX inhibitors, GABAA inverse agonists, nicotinic agonists, histamine H3 antagonists, 5 HT-4 agonists or partial agonists, 5HT-6 antagonists, a2-adrenoreceptor antagonists, muscarinic M1 agonists, muscarinic M2 antagonists, metabotropic glutamate Receptor 5 positive modulators, as well as other substances that modulate receptors or enzymes in a way that the
Wirksamkeit und/oder die Sicherheit der erfindungsgemäßen Verbindungen erhöht und/oder unerwünschte Nebenwirkungen reduziert werden.Increases the efficacy and / or safety of the compounds of the invention and / or reduce unwanted side effects.
Bevorzugt sind solche Kombinationen, die aus einer oder mehreren der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der folgenden Substanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alzhemed, Vitamin E, Ginkolide, Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin, Memantine, NS-2330, Ibutamoren Mesylat, Capromoreli n, Minocyclin und Rifampicin.Preference is given to those combinations which consist of one or more of the compounds according to the invention with one or more of the following substances selected from the group consisting of Alzhemed, vitamin E, ginkolide, donepezil, rivastigmine, tacrine, galantamine, memantine, NS-2330, ibutamoren mesylate, Capromoreli, minocycline and rifampicin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, oder deren physiologisch verträglichen Salze, und die damit zu kombinierenden weiteren Wirkstoffe können zusammen in einer Dosierungseinheit, beispielsweise einer Tablette oder Kapsel, oder getrennt in zwei gleichen oder verschiedenen Dosierungseinheiten, beispielsweise als sogenanntes kit-of-parts, vorliegen.The compounds according to the invention, or their physiologically acceptable salts, and the further active ingredients to be combined therewith can be present together in one dosage unit, for example a tablet or capsule, or separately in two identical or different dosage units, for example as so-called kit-of-parts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Immuntherapien wie z.B. der aktiven Immunisierung mit Abeta oder Teilen davon oder der passiven Immunisierung mit humanisierten anti-Abeta Antikörpern zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen und Zustände verwendet werden.The compounds of the invention may also be used in combination with immunotherapies, e.g. active immunization with Abeta or parts thereof or passive immunization with humanized anti-Abeta antibodies for the treatment of the above diseases and conditions.
Die Dosis für die zuvor angeführten Kombinationspartner beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1 /5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung. Daher betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung in Kombination mit mindestens einem der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung der ß-Sekretase beeinflussbar sind.The dose for the previously mentioned combination partners is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended dosage. Therefore, another object of this invention relates to the use of a compound of the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound in combination with at least one of the previously described as combination partners active ingredients for the preparation of a medicament, which is suitable for the treatment or prophylaxis of diseases or conditions by Inhibition of ß-secretase can be influenced.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes hiervon, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff kann zeitgleich oder zeitlich versetzt, insbesondere aber zeitnah erfolgen. Bei einer zeitgleichen Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten zusammen verabreicht; bei einer zeitlich versetzten Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten in einem Zeitraum von kleiner gleich 12, insbesondere kleiner gleich 6 Stunden nacheinander verabreicht.The use of the compound of the invention, or a physiologically acceptable salt thereof, in combination with a further active ingredient can be carried out simultaneously or at different times, but in particular in a timely manner. When used concurrently, both agents are administered to the patient together; in a staggered use both active ingredients are administered to the patient in a period of less than or equal to 12, in particular less than or equal to 6 hours in succession.
Folglich betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ein Arzneimittel, das eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz solch einer Verbindung sowie mindestens einen der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln aufweist.Accordingly, a further subject of this invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound according to the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound and at least one of the active ingredients previously described as combination partners in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
So weist beispielsweise ein erfindungsgemäßes Arzneimittel eine Kombination aus einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung sowie mindestens einem weiteren der oben genannten Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln auf.Thus, for example, a pharmaceutical composition according to the invention comprises a combination of a compound of the formula (I) according to the invention or a physiologically tolerated salt of such a compound and at least one other of the abovementioned active compounds besides optionally one or more inert carriers and / or diluents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Proteolyse des APP Proteins zwischen den Aminosäuren Met595 und Asp596 (die Nummerierung bezieht sich auf die APP695 Isoform) bzw. die Proteolyse weiterer APP Isoformen wie APP751 und APP770 oder mutiertem APP an der entsprechenden Stelle, die auch als ß-Sekretase Schnittstelle bezeichnet wird. Die Inhibition der ß-Sekretase sollte damit zu einer verminderten Produktion des ß-Amyloid Peptides (Aß) führen. Die Aktivität der ß-Sekretase kann in Assays, die auf verschiedenen Nachweis- Technologien beruhen, untersucht werden. In dem Versuchsaufbau wird eine katalytisch aktive Form der ß-Sekretase mit einem potentiellen Substrat in einem geeigneten Puffer inkubiert. Die Abnahme der Substratkonzentration oder die Zunahme der Produktkonzentration kann mit Hilfe verschiedener Technologien in Abhängigkeit des eingesetzten Substrates erfolgen: HPLS-MS Analyse, Fluoreszenz- Assays, Fluoresezenz-Quenching Assays, Lumineszenz-Assays sind eine nichtrepräsentative Auswahl der verschiedenen Möglichkeiten. Assay Systeme, in denen die Effektivität einer Verbindung gezeigt werden kann, sind z. B. in den U.S. Patenten US 5,942,400 und US 5,744,346 sowie im folgenden beschrieben. Ein alternatives Assay Format beinhaltet die Verdrängung eines bekannten ß-Sekretase Liganden durch eine Testsubstanz (US 2003/0125257).The compounds of the invention inhibit the proteolysis of the APP protein between the amino acids Met595 and Asp596 (the numbering refers to the APP695 isoform) or the proteolysis of other APP isoforms such as APP751 and APP770 or mutant APP at the corresponding site, also called β-secretase Interface is called. The inhibition of β-secretase should thus lead to a reduced production of the β-amyloid peptide (Aβ). The activity of β-secretase can be assayed in assays based on different detection technologies. In the experimental set-up, a catalytically active form of β-secretase is incubated with a potential substrate in a suitable buffer. The decrease of the substrate concentration or the increase of the product concentration can be done by different technologies depending on the substrate used: HPLS-MS analysis, fluorescence assays, fluorescence quenching assays, luminescence assays are a non-representative selection of the different possibilities. Assay systems in which the effectiveness of a compound can be demonstrated are e.g. In US Pat. Nos. 5,942,400 and 5,744,346 and in the following. An alternative assay format involves the displacement of a known β-secretase ligand by a test substance (US 2003/0125257).
Als Substrat kann entweder das APP-Protein oder Teile von ihm eingesetzt werden oder jede Aminosäuresequenz, die von der ß-Sekretase hydrolysiert werden kann. Eine Auswahl solcher Sequenzen findet sich z.B. in Tomasselli et al. 2003 in J. Neurochem 84: 1006. Eine solche Peptidsequenz kann an geeignete Farbstoffe, die den indirekten Nachweis der Proteolyse erlauben, gekuppelt sein. Als Enzymquelle kann das vollständige ß-Sekretase Enzym oder Mutanten mit katalytischer Aktivität dienen oder nur Teile der ß-Sekretase, die noch die katalytisch aktive Domäne enthalten. Verschiedene Formen der ß-Sekretase sind bekannt und verfügbar und können in einem entsprechenden Versuchsansatz als Enzymquelle dienen. Das umfasst das native Enzym wie auch das rekombinante oder synthetische Enzym. Menschliche ß-Sekretase ist bekannt unter den Namen Beta Site APP Cleaving Enzyme (BACE), Asp2 und memapsin 2 und ist z. B. in dem U.S. Patent US 5,744,346 und den Patentanmeldungen WO 98/22597, WO 00/03819, WO 01/23533, und WO 00/17369, sowie in der Wissenschaftsliteratur (Hussain et. al., 1999, Mol. Cell. Neurosci. 14: 419-427; Vassar et. al., 1999, Science 286 : 735-741 ; Yan et. al., 1999, Nature 402: 533-537; Sinha et. al., 1999, Nature 40: 537-540; and Lin et. al., 2000, PNAS USA 97 : 1456-1460) beschrieben. Synthetische Formen des Enzyms wurden ebenfalls beschrieben (WO 98/22597 und WO 00/17369). ß-Sekretase kann z. B. aus humanem Hirngewebe extrahiert und aufgereinigt werden oder rekombinant in Säugerzellkulturen, Insektenzellkulturen, Hefen oder Bakterien produziert werden. Zur Berechnung des IC50 Wertes einer Substanz werden verschieden Mengen Substanz in einem Assay mit der ß-Sekretase inkubiert. Der IC50 Wert einer Verbindung ist definiert als die Substanzkonzentration, bei der eine 50%ige Reduktion des detektierten Signals im Vergleich zum Ansatz ohne Testverbindung gemessen wird. Substanzen werden als die ß-Sekretase inhibierend gewertet, wenn unter diesen Bedingungen ihr IC50 Wert kleiner als 50 μM, vorzugsweise kleiner als 10 μM, besonders bevorzugt kleiner als 1 μM und ganz besonders bevorzugt kleiner als 100 nM ist.As the substrate, either the APP protein or parts thereof or any amino acid sequence which can be hydrolyzed by the β-secretase can be used. A selection of such sequences can be found, for example, in Tomasselli et al. 2003 in J. Neurochem 84: 1006. Such a peptide sequence may be coupled to suitable dyes which allow indirect detection of proteolysis. The enzyme source used may be the complete β-secretase enzyme or mutants with catalytic activity or only parts of the β-secretase which still contain the catalytically active domain. Various forms of β-secretase are known and available and can serve as an enzyme source in an appropriate experimental approach. This includes the native enzyme as well as the recombinant or synthetic enzyme. Human beta-secretase is known under the names Beta Site APP Cleaving Enzyme (BACE), Asp2 and memapsin 2 and is known e.g. In US Patent 5,744,346 and WO 98/22597, WO 00/03819, WO 01/23533, and WO 00/17369, and in the scientific literature (Hussain et al., 1999, Mol. Cell., Neurosci 14: 419-427; Vassar et al., 1999, Science 286: 735-741; Yan et al., 1999, Nature 402: 533-537; Sinha et al., 1999, Nature 40: 537- 540; and Lin et al., 2000, PNAS USA 97: 1456-1460). Synthetic forms of the enzyme have also been described (WO 98/22597 and WO 00/17369). β-secretase may be, for. B. be extracted from human brain tissue and purified or produced recombinantly in mammalian cell cultures, insect cell cultures, yeasts or bacteria. To calculate the IC50 value of a substance, different amounts of substance are incubated in an assay with the β-secretase. The IC50 value of a compound is defined as the substance concentration at which a 50% reduction of the detected signal is measured compared to the batch without test compound. Substances are considered to inhibit β-secretase if, under these conditions, their IC50 is less than 50 μM, preferably less than 10 μM, more preferably less than 1 μM and most preferably less than 100 nM.
Ein Assay zum Nachweis der ß-Sekretase Aktivität kann im Detail so aussehen: Die Ektodomäne von BACE (Aminosäuren 1 -454) fusioniert an die Erkennungssequenz für einen anti-Myc Antikörper sowie einem Poly-Histidin wird von HEK293/APP/BACEect. Zellen in OptiMEM® (Invitrogen) über Nacht sekretiert. Ein 10 μl Aliquot dieses Zellkulturüberstandes dient als Enzymquelle. Das Enzym ist über mehr als 3 Monate bei Lagerung bei 4°C oder -20°C in OpIi M EM® stabil. Als Substrat wird ein Peptid mit der Aminosäuresequenz SEVNLDAEFK verwendet, an das N- terminal das Cy3 Fluorophor (Amersham) und C-terminal das Cy5Q Fluorophor (Amersham) gekuppelt sind. Das Substrat wird mit einer Konzentration von 1 mg/ml i n DMSO gelöst und im Versuch mit einer Konzentration von 1 μM eingesetzt. Zusätzlich befinden sich im Versuchsansatz 20 mM NaOAc, pH 4.4 sowie maximal 1 % DMSO. Der Versuch wird in einer 96-Loch Platte in einem Gesamtvolumen von 200 μl über 30 Minuten bei 30°C durchgeführt. Dabei wird die Spaltung des Substrates kinetisch in einem Fluorimeter (ex: 530 nm, em: 590 nm) aufgezeichnet. Der Assay wird durch Zugabe vom Substrat gestartet. Als Kontrollen werden Ansätze ohne Enzym bzw. ohne Inhibitor auf jeder Platte eingeschlossen.An assay for the detection of β-secretase activity may look in detail like this: The ectodomain of BACE (amino acids 1 -454) fused to the recognition sequence for an anti-Myc antibody and a poly-histidine is from HEK293 / APP / BACE ect. Secreted cells in OptiMEM ® (Invitrogen) overnight. A 10 μl aliquot of this cell culture supernatant serves as an enzyme source. The enzyme is stable for more than 3 months when stored at 4 ° C or -20 ° C in Opii M EM ® . The substrate used is a peptide having the amino acid sequence SEVNLDAEFK, to which the Cy3 fluorophore (Amersham) is coupled at the N-terminal end and the Cy5Q fluorophore (Amersham) at the C-terminus. The substrate is dissolved in DMSO at a concentration of 1 mg / ml and used in the experiment at a concentration of 1 μM. In addition, the test mixture contains 20 mM NaOAc, pH 4.4 and at most 1% DMSO. The experiment is carried out in a 96-well plate in a total volume of 200 μl for 30 minutes at 30 ° C. The cleavage of the substrate is recorded kinetically in a fluorimeter (ex: 530 nm, em: 590 nm). The assay is started by addition of the substrate. As controls, batches without enzyme or without inhibitor are included on each plate.
Der IC5O Wert für die Testverbindung wird mit Standard-Software (z.B. GraphPad Prism®) aus der prozentualen Inhibition der Substanz bei verschiedenen Testkonzentrationen berechnet. Die relative Inhibition errechnet sich aus der Reduktion in der Signalintensität in Anwesenheit der Substanz bezogen auf die Signalintensität ohne Substanz.The IC 5O value for the test compound is calculated using standard software (eg GraphPad Prism ®) from the percentage inhibition of the substance at different test concentrations. The relative inhibition is calculated from the reduction in the signal intensity in the presence of the substance with respect to the signal intensity without substance.
Die in der obenstehenden Tabelle genannten Verbindungen (1 ) - (150) haben, gemessen mit dem zuvor beschriebenen Test, IC50 Werte kleiner als 30 μM. Die Aktivität der ß-Sekretase kann auch in zellulären Systemen untersucht werden. Da APP ein Substrat für die ß-Sekretase darstellt und Aß nach erfolgter Prozessierung von APP durch die ß-Sekretase von den Zellen sezerniert wird, beruhen zelluläre Testsysteme zum Nachweis der ß-Sekretase Aktivität auf dem Nachweis der über einen definierten Zeitraum gebildeten Menge Aß.The compounds (1) - (150) mentioned in the above table, as measured by the test described above, have IC 50 values less than 30 μM. The activity of β-secretase can also be studied in cellular systems. Since APP is a substrate for the β-secretase and Aβ is secreted by the cells after processing of APP by the β-secretase, cellular assay systems for detecting β-secretase activity are based on detection of the amount of Aβ formed over a defined period of time.
Eine Auswahl geeigneter Zellen umschließt, ist aber nicht beschränkt auf humane embryonale Nierenfibroblasten 293 (HEK293), Eierstockzellen vom chinesischen Hamster (CHO), menschliche H4 Neurogliom Zellen, menschliche U373 MG Astrocytom Glioblastom Zellen, Neuroblastom N2a Zellen der Maus, die stabil oder transient APP oder mutierte Formen von APP, wie z. B. die Schwedische oder London oder Indiana Mutation, exprimieren. Die Transfektion der Zellen erfolgt z. B. in dem die cDNA von humanem APP in einen Expressionsvektor wie z.B. pcDNA3 (Invitrogen) kloniert wird und mit einem Transfektionsreagenz wie z.B. Lipofectamin (Invitrogen) nach den Herstellerangaben zu den Zellen gegeben wird. Die Sekretion von Aß kann auch aus Zellen ohne genetische Modifikation mit einem entsprechend sensitiven Aß Detektionsassay wie z. B: ELISA oder HTRF gemessen werden. Zellen, die hierfür in Frage kommen sind neben anderen Zellen z.B. humane IMR32 Neuroblastom Zellen.A selection of suitable cells includes, but is not limited to, human embryonic kidney fibroblasts 293 (HEK293), Chinese hamster ovary (CHO) cells, human H4 neuroglioma cells, human U373 MG astrocytoma glioblastoma cells, mouse neuroblastoma N2a cells, stable or transient APP or mutated forms of APP, such as. As the Swedish or London or Indiana mutation express. The transfection of the cells takes place z. In which the cDNA of human APP is expressed in an expression vector, e.g. pcDNA3 (Invitrogen) is cloned and incubated with a transfection reagent, e.g. Lipofectamine (Invitrogen) is added to the cells according to the manufacturer's instructions. The secretion of Aβ can also be obtained from cells without genetic modification with a correspondingly sensitive Aß detection assay such. B: ELISA or HTRF are measured. Cells which are suitable for this purpose are, among other cells, e.g. human IMR32 neuroblastoma cells.
Die Sekretion von Aß kann auch in aus dem Gehirn von Embryonen oder Jungtieren von APP transgenen Mäusen, wie z. B. in denen von Hsiao et al 1996 Science 274: 99-102, oder aus anderen Organismen wie z.B. Meerschweinchen oder Ratte gewonnenen Zellen untersucht werden. Substanzen werden als die ß-Sekretase inhibierend gewertet, wenn unter diesen Bedingungen ihr IC50 Wert kleiner als 50 μM, vorzugsweise kleiner als 10 μM, besonders bevorzugt kleiner als 1 μM und ganz besonders bevorzugt kleiner als 100 nM ist.The secretion of Aβ can also be in mice transgenic from the brain of embryos or pups of APP, such as. In Science of Hsiao et al 1996 Science 274: 99-102, or from other organisms such as e.g. Guinea pig or rat-derived cells are examined. Substances are considered to inhibit β-secretase if, under these conditions, their IC50 is less than 50 μM, preferably less than 10 μM, more preferably less than 1 μM and most preferably less than 100 nM.
Ein Beispiel für die Durchführung eines zellulären Assays ist im folgenden beschrieben: U373-MG Zellen, die stabil das APP (Isoform 751 ) exprimieren, werden in einem Kulturmedium wie DMEM+Glukose, Natriumpyruvat, Glutamin und 10% FCS bei 37°C in Wasserdampf gesättigter Atmosphäre mit 5% CO2 kultiviert. Um die ß- Sekretase inhibierende Wirkung von Substanzen zu untersuchen, werden die Zellen mit verschiedenen Konzentrationen der Verbindung zwischen 50 μM und 50 pM für 12-24 h inkubiert. Die Substanz ist in DMSO gelöst und wird für den Assay in Kulturmedium verdünnt, so dass die DMSO Konzentration 0.5% nicht überschreitet. Die Produktion von Aß während dieses Zeitraumes wird mit Hilfe von einem ELISA, der die Antikörper 6E10 (Senentek) und SGY3160 (C. Eckman, Mayo Clinic, Jacksonville, Florida, USA) als Fänger-Antikörper, die auf der Microtiterplatte gebunden werden und Aß40 und Aß42-spezifische Antikörper (Nanotools, Deutschland), gekoppelt an Alkalische Phosphatase als Detektionsantikörper verwendet, nachgewiesen. Unspezifische Bindung von Proteinen an die Microtiterplatte wird durch Blockieren mit Block Ace (Serotec) vor der Zugabe des Aß- haltigen Kulturüberstandes verhindert. Die Quantifizierung der im Zellüberstand enthaltenen Aß-Mengen erfolgt durch Zugabe des Substrates für Alkalische Phosphatease CSPD/Sapphire Il (Applied Biosystems) nach Angaben des Herstellers. Mögliche unspezifische Effekte der Testverbindung auf die Vitalität der Zelle werden durch Bestimmung ebendieser mittels AlamarBlue (Resazurin) Reduktion über 60 Minuten ausgeschlossen.An example of performing a cellular assay is described below: U373-MG cells stably expressing the APP (isoform 751) are dissolved in water culture in a culture medium such as DMEM + glucose, sodium pyruvate, glutamine and 10% FCS at 37 ° C saturated atmosphere with 5% CO 2 cultured. To study the β-secretase inhibitory activity of substances, the cells are incubated with different concentrations of the compound between 50 μM and 50 μM Incubated for 12-24 h. The substance is dissolved in DMSO and diluted for assay in culture medium so that the DMSO concentration does not exceed 0.5%. The production of Aβ during this period is monitored by means of an ELISA containing the antibodies 6E10 (Senentek) and SGY3160 (C Eckman, Mayo Clinic, Jacksonville, Fla., USA) as catcher antibodies bound on the microtiter plate and Aβ40 and Aβ42-specific antibodies (Nanotools, Germany) coupled to alkaline phosphatase used as the detection antibody. Non-specific binding of proteins to the microtiter plate is prevented by blocking with Block Ace (Serotec) prior to the addition of the Aβ-containing culture supernatant. The quantification of the Aß amounts contained in the cell supernatant by adding the substrate for alkaline phosphatase CSPD / Sapphire II (Applied Biosystems) according to the manufacturer. Possible nonspecific effects of the test compound on the vitality of the cell are excluded by determining the same by means of AlamarBlue (resazurin) reduction over 60 minutes.
Die Wirkstärke nicht-toxischer Substanzen wird durch Berechnung der Konzentration, die eine 50%ige Reduktion der sezernierten Aß Menge im Vergleich zu unbehandelten Zellen hervorruft, bestimmt.The potency of non-toxic substances is determined by calculating the concentration that causes a 50% reduction in the amount of Aβ secreted compared to untreated cells.
Desweiteren können verschiedene Tiermodelle eingesetzt werden, um die ß-Furthermore, different animal models can be used to
Sekretase Aktivität und/oder die APP Prozessierung und die Freisetzung von Aß zu untersuchen. So können z. B. transgene Tiere, die APP und/oder die ß-Sekretase exprimieren, verwendet werden, um die inhibitorische Wirkung von Verbindungen dieser Erfindung zu testen. Entsprechende transgene Tiere sind z. B. in den US Patenten US 5,877,399, US 5,612,486, US 5,387,742, US 5,720,936, US 5,850,003, US 5,877,015 und US 5,81 1 ,633, und in Games et. al., 1995, Nature 373: 523 beschrieben. Bevorzugt werden Tiermodelle verwendet, die Teile der Charakteristika der AD-Pathologie zeigen. Die Gabe von ß-Sekretase Inhibitoren dieser Erfindung und nachfolgende Untersuchung der Pathologie der Tiere stellt eine weitere Alternative dar, die ß-Sekretase Inhibition durch die Verbindungen zu zeigen. Die Verbindungen werden dabei so appliziert, dass sie in einer pharmazeutisch wirksamen Form und Menge an ihren Wirkort gelangen können. Der Test zum Nachweis der Cathepsin D (EC: 3.4.23.5) Inhibition wurde wie folgt durchgeführt:Secretase activity and / or the APP processing and the release of Aß to investigate. So z. For example, transgenic animals expressing APP and / or β-secretase can be used to test the inhibitory activity of compounds of this invention. Corresponding transgenic animals are z. In US Patents US 5,877,399, US 5,612,486, US 5,387,742, US 5,720,936, US 5,850,003, US 5,877,015 and US 5,811,633, and in Games et. al., 1995, Nature 373: 523. Preferably, animal models are used that show parts of the characteristics of AD pathology. The administration of β-secretase inhibitors of this invention and subsequent study of the pathology of the animals is another alternative to show β-secretase inhibition by the compounds. The compounds are applied so that they can reach their site of action in a pharmaceutically effective form and amount. The test for the detection of cathepsin D (EC: 3.4.23.5) inhibition was carried out as follows:
In einer 96-Loch-Schale werden 20 mU rekombinantes Cathespin D (Calbiochem, Kat.Nr. 219401 ) in 20 mM Natriumacetatpuffer pH 4.5 mit 5 μM Substratpeptid und verschiedenen Konzentrationen der Testsubstanz bei 37°C inkubiert und der Umsatz über 60 Minuten in einem Fluoreszenzmessgerät aufgezeichnet (Emission: 535 nm, Extinktion: 340 nm). Das verwendete Peptidsubstrat hat folgende Sequenz: NH2-Arg- Glu(Edans)-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys(Dabcyl)-Arg-COOH (Bachern). Es kann jedoch auch ein Peptid oder Proteinsubstrat mit einer von CathepsinD proteolytisch spaltbarer Sequenz eingesetzt werden. Die Testsubstanzen sind in DMSO gelöst und werden verdünnt auf maximal 1 % DMSO im Assay eingesetzt. Der Assay wird durch Zugabe vom Substrat gestartet.In a 96-well dish, 20 μM recombinant cathespin D (Calbiochem, cat. No. 219401) in 20 mM sodium acetate buffer pH 4.5 are incubated with 5 μM substrate peptide and various concentrations of the test substance at 37 ° C. and the conversion over 60 minutes in a Fluorescence meter recorded (emission: 535 nm, extinction: 340 nm). The peptide substrate used has the following sequence: NH 2 -Arg- Glu (Edans) -Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys (Dabcyl) -Arg-COOH (Bachern). However, a peptide or protein substrate with a cathepsin D proteolytically cleavable sequence can also be used. The test substances are dissolved in DMSO and are used diluted to a maximum of 1% DMSO in the assay. The assay is started by addition of the substrate.
Als Kontrollen werden Ansätze ohne Enzym bzw. ohne Inhibitor auf jeder Platte eingeschlossen. Der IC5O Wert für die Testverbindung wird mit Standard-Software (z.B. GraphPad Prism®) aus der prozentualen Inhibition der Substanz bei verschiedenen Testkonzentrationen berechnet Die relative Inhibition errechnet sich aus der Reduktion in der Signalintensität in Anwesenheit der Substanz bezogen auf die Signalintensität ohne Substanz. Die in der obigen Tabelle angeführten Verbindungen (1 ) - (150) wiesen in dem hier beschriebenen Test eine inhibitorische Wirkung auf Cathepsin D auf.As controls, batches without enzyme or without inhibitor are included on each plate. The IC 5 O value for the test compound is calculated using standard software (eg GraphPad Prism ®) from the percentage inhibition of the substance at different test concentrations, the relative inhibition is calculated from the reduction in signal intensity in the presence of the substance in relation to the signal intensity without substance , The compounds (1) - (150) listed in the above table had an inhibitory effect on cathepsin D in the test described here.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch darauf einzuschränken.The following examples are intended to explain the invention in more detail, but without limiting it thereto.
BeispieleExamples
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:The test descriptions use the following abbreviations:
BOC te/t-ButoxycarbonylBOC te / t-butoxycarbonyl
DC DünnschichtchromatographieTLC thin layer chromatography
DIPEA Λ/-Ethyl-diisopropylaminDIPEA Λ / ethyl diisopropylamine
DMF DimethylformamidDMF dimethylformamide
HPLC Hochdruckflüssigkeitschromatographie HPLC-MS Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit Massendetektion ges. gesättigtHPLC high pressure liquid chromatography HPLC-MS high performance liquid chromatography with mass detection sat. saturated
HATU O-(7-Azabenzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluoro- phosphat HOBt 1 -Hydroxy-benzotrialzol-hydrat konz. konzentriertHATU O- (7-azabenzotriazole-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate HOBt 1 -hydroxy-benzotriazole hydrate conc. concentrated
RF RetentionsfaktorRF retention factor
RT RetentionszeitRT retention time
TBTU 0-(Benzotriazol-1 -yl)-/V,/V,/V,/V-tetramethyluroniumtetrafluorborat TEA TriethylaminTBTU 0- (benzotriazol-1-yl) - / V, / V, / V, / V-tetramethyluronium tetrafluoroborate TEA triethylamine
TFA TrifluoressigsäureTFA trifluoroacetic acid
THF TetrahydrofuranTHF tetrahydrofuran
-t kennzeichnet die Bindungsstelle eines Rests-t denotes the binding site of a residue
Die HPLC 1 - Daten wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt:The HPLC 1 data were generated under the following conditions:
Alliance 2695 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 2996 DiodenarraydetektorAlliance 2695 HPLC, Waters 2700 Autosampler, Waters 2996 diode array detector
Als mobile Phase wurde eingesetzt:As mobile phase was used:
A: Wasser mit 0.13% TFAA: Water with 0.13% TFA
B: Acetonitril mit 0.10% TFAB: acetonitrile with 0.10% TFA
Zeit in Min. %A %B Flussrate in ml/Min.Time in min.% A% B flow rate in ml / min.
0.00 95 5 1 .000.00 95 5 1 .00
0.75 95 5 1 .000.75 95 5 1 .00
5.25 2 98 1 .005.25 2 98 1 .00
5.75 2 98 1 .005.75 2 98 1 .00
6.05 95 5 1 .006.05 95 5 1 .00
6.55 95 5 1 .006.55 95 5 1 .00
Als stationäre Phase diente eine Säule Varian, Microsorb 100 C-ιs 3 μm, 4.6 mm x 50 mm, batch no. 2231 108 (Säulentemperatur: konstant bei 25 °C). Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-300 nm.The stationary phase used was a Varian column, Microsorb 100 C-1 3 μm, 4.6 mm × 50 mm, batch no. 2231 108 (column temperature: constant at 25 ° C.). The diode array detection took place in the wavelength range 210-300 nm.
Die HPLC 2- Daten wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt:The HPLC 2 data were generated under the following conditions:
Abimed Gilson, Autoinjector 231 XL, Fraction collector 202 C, Detektor 1 18 UV/Vis,Abimed Gilson, Autoinjector 231 XL, Fraction collector 202 C, Detector 1 18 UV / Vis,
Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.10% TFAAs mobile phase was used: A: Water with 0.10% TFA
B: Acetonitril mit 0 1.10% TFAB: acetonitrile with 0 1.10% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/minTime in min% A% B Flow rate in ml / min
0 90 10 20.000 90 10 20.00
5 90 10 20.005 90 10 20.00
16 50 50 20.0016 50 50 20.00
25 50 50 20.0025 50 50 20.00
31 0 100 20.0031 0 100 20.00
32 90 10 20.0032 90 10 20.00
37 90 10 20.0037 90 10 20.00
Als stationäre Phase diente eine Säule Varian, Microsorb C-is 8 μm, 21.2 mm x 250 mm; die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-300 nm. Die gleiche Methode (HPLC 2) wurde für präparative HPLC verwendet.The stationary phase used was a Varian column, Microsorb C-is 8 μm, 21.2 mm x 250 mm; the diode array detection took place in the wavelength range 210-300 nm. The same method (HPLC 2) was used for preparative HPLC.
Die HPLC 3 - Daten wurden unter folgenden Bedingungen erzeugt: Waters ZQ2000, HP1 100LC, Gilson Autosampier 215, HP1 100PDA Diodenarraydetektor A: Wasser mit 0.1 % TFA B: Acetonitril mit 0.1 % TFA Zeit in Min. %A %B Flussrate in ml/MinHPLC 3 data were generated under the following conditions: Waters ZQ2000, HP1 100LC, Gilson Autosampler 215, HP1 100PDA diode array detector A: water with 0.1% TFA B: acetonitrile with 0.1% TFA time in min.% A% B flow rate in ml / min
0.00 95 5 1 .000.00 95 5 1 .00
0.50 95 5 1 .000.50 95 5 1 .00
4.00 2 98 1 .004.00 2 98 1 .00
4.35 2 98 1 .00 4 4..5500 9 955 5 5 1 .004.35 2 98 1 .00 4 4..5500 9 955 5 5 1 .00
Als stationäre Phase diente eine Säule Waters, Xterra MS Ci82.5 μm, 4.6mm.The stationary phase used was a Waters column, Xterra MS Ci 8 2.5 μm, 4.6 mm.
Die HPLC 4 - Daten wurden unter folgenden Bedingungen erzeugt: Waters ZQ2000, Alliance 2795, Waters996 PDA Diodenarraydetektor A: Wasser mit 0.1 % TFA B: Acetonitril mit 0.1 % TFA Zeit in Min. %A %B Flussrate in ml/Min 0.00 95 5 1.00 0.10 95 5 1 .00The HPLC 4 data were generated under the following conditions: Waters ZQ2000, Alliance 2795, Waters996 PDA diode array detector A: water with 0.1% TFA B: acetonitrile with 0.1% TFA time in min.% A% B flow rate in ml / min 0.00 95 5 1:00 0.10 95 5 1 .00
5.10 2 98 1 .005.10 2 98 1 .00
6.50 2 98 1 .006.50 2 98 1 .00
7.00 95 5 1 .007.00 95 5 1 .00
AIs stationäre Phase diente eine Säule Waters, Xterra MS Ci82.5 μm, 4.6mm.A stationary column was Waters, Xterra MS Ci 8 2.5 μm, 4.6mm.
Die HPLC-MS-Daten wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt: Waters ZMD, Waters Alliance 2690 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 996 DiodenarraydetectorThe HPLC-MS data were generated under the following conditions: Waters ZMD, Waters Alliance 2690 HPLC, Waters 2700 Autosampler, Waters 996 diode array detector
Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.13% TFA B: Acetonitril mit 0.10% TFA Zeit in Min. %A %B Flussrate in ml/Min. 0 0..00 9 955 5 5 1.00The mobile phase used was: A: water with 0.13% TFA B: acetonitrile with 0.10% TFA time in min.% A% B flow rate in ml / min. 0 0..00 9 955 5 5 1.00
0.1 95 5 1 .000.1 95 5 1 .00
3.1 2 98 1 .003.1 2 98 1 .00
4.5 2 98 1 .004.5 2 98 1 .00
5.0 95 5 1 .00 Als stationäre Phase diente eine Säule Waters, Xterra MS Ci82.5 μm, 4.6 mm x 30 mm, (Säulentemperatur: konstant bei 25 °C). Die Diodenarraydetektion erfolgte im Welle nlängenbereich 210-500 nm.5.0 95 5 1 .00 The stationary phase used was a Waters column, Xterra MS Ci 8 2.5 μm, 4.6 mm x 30 mm, (column temperature: constant at 25 ° C). The diode array detection took place in the wave length range 210-500 nm.
Beispiel 1 :Example 1 :
Figure imgf000101_0001
Herstellung von 1-a:
Figure imgf000101_0001
Preparation of 1-a:
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0001
1 1 .4 g (26.9 mmol) Dess-Martin Periodinan wurden in 75 ml Dichlormethan suspendiert und eine Lösung aus 6.08 g (24.2 mmol) (S)-(-)-2-(te/t- Butoxycarbonylamino)-3-phenyl-1 -propanol und 25 ml Dichlormethan innerhalb von 15 min bei Raumtemperatur zur vorliegenden Suspension zugetropft und anschließend 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde Na2S2O3-LoSu ng (10 %ig) und gesättigte NaHCO3 zugetropft und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen wurden getrennt, die anorganische Phase mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaHCO3 Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung im Folgeversuch eingesetzt. Ausbeute: 6.0 g (20.5 mmol) (85 %ig) 1 -a. ES-MS (M+) = 2491 1 .4 g (26.9 mmol) of Dess-Martin periodinane were suspended in 75 ml of dichloromethane and a solution of 6.08 g (24.2 mmol) of (S) - (-) - 2- (te / t-butoxycarbonylamino) -3-phenyl 1 -propanol and 25 ml of dichloromethane added dropwise within 15 min at room temperature to the present suspension and then stirred for 14 h at room temperature. Thereafter, Na 2 S 2 O 3 solution (10% strength) and saturated NaHCO 3 were added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The phases were separated, the inorganic phase extracted with dichloromethane, the combined organic phases washed with saturated NaHCO 3 solution, dried and concentrated in vacuo. The crude product was used without further purification in the follow-up experiment. Yield: 6.0 g (20.5 mmol) (85%) 1-a. ES-MS (M + ) = 249
Herstellung von 1-b:Preparation of 1-b:
Figure imgf000102_0002
Figure imgf000102_0002
Eine Lösung aus 5.0 g (20.1 mmol) 1-a, 2.8 g (20.1 mmol) L-Alaninmethylester Hydrochlorid, 3.43 ml (20.1 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 150 ml Dichlormethan wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend 6.3 g (28.1 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 1 .2 ml (20.1 mmol) Essigsäure zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde mit gesättigter NaHCO3- Lösung versetzt, 20 min gerührt, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Rohausbeute wurde über den Flashmaster (50 g Kieselgel mit dem Fließmittelgradienten ( Dichlormethan/ Ethanol, 100 % -> 95 % / 5 %)) gereinigt. Ausbeute: 3.9 g (58 %) 1-b. ES-MS (M+H)+ = 337 RT(HPLC-MS) = 2.51 minA solution of 5.0 g (20.1 mmol) 1-a, 2.8 g (20.1 mmol) L-alanine methyl ester hydrochloride, 3.43 ml (20.1 mmol) N, N-diisopropylethylamine in 150 ml dichloromethane was stirred at room temperature for 1 h, then 6.3 g ( 28.1 mmol) of sodium triacetoxyborohydride and 1 .2 ml (20.1 mmol) of acetic acid were added and stirred overnight at room temperature. The suspension was admixed with saturated NaHCO 3 solution, stirred for 20 min, extracted with dichloromethane, dried and dried over Vacuum concentrated. The crude yield was purified over the Flashmaster (50 g silica gel with the solvent gradient (dichloromethane / ethanol, 100% -> 95% / 5%)). Yield: 3.9 g (58%) 1-b. ES-MS (M + H) + = 337 RT (HPLC-MS) = 2.51 min
Herstellung von 1-c:Preparation of 1-c:
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000103_0001
Zu einer Lösung von 3.9 g (1 1.6 mmol) 1 -b in Essigsäureethylester wurde 5 ml (20 mmol) HCMn Dioxan zugegeben und 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Feststoff abgesaugt.To a solution of 3.9 g (1 1.6 mmol) of 1 -b in ethyl acetate, 5 ml (20 mmol) of HCMn dioxane was added and stirred at room temperature for 14 h. Subsequently, the solid was sucked off.
Ausbeute: 3.1 g (84 %) 1-c.Yield: 3.1 g (84%) of 1-c.
ES-MS (M+H)+ = 237 RT(HPLC-MS) = 2.88 minES-MS (M + H) + = 237 RT (HPLC-MS) = 2.88 min
Herstellung von 1-d:Preparation of 1-d:
Figure imgf000103_0002
Figure imgf000103_0002
Zu einer Lösung aus 2.0 g (9.56 mmol) Dimethyl-5-aminoisophthalat in 19 mlTo a solution of 2.0 g (9.56 mmol) of dimethyl 5-aminoisophthalate in 19 ml
Dichlormethan wurden 1 .5 ml (19.1 mmol) Pyridin zugegeben. Anschließend wurde auf 0°C abgekühlt und langsam 0.82 ml (10.5 mmol) Methansulfonylchlorid zugegeben und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit 1 N Salzsäure ausgeschüttelt, die in der organischen Phase entstanden Kristalle abgesaugt und mit Dichlormethan nachgewaschen. Die Kristalle wurden 14 h bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 2.7 g (96 %) 1-d . Einheitliche Substanz nach DC in Dichlormethan/Methanol (95/5) ES-MS (M-H)+ = 286 RT(HPLC-MS) = 2.65 minDichloromethane was added to 1 .5 ml (19.1 mmol) of pyridine. It was then cooled to 0 ° C and slowly added 0.82 ml (10.5 mmol) of methanesulfonyl chloride and stirred for 2 h at room temperature. The mixture was extracted by shaking with 1 N hydrochloric acid, the crystals formed in the organic phase were filtered off with suction and washed with dichloromethane. The crystals were dried at 50 ° C for 14 hours. Yield: 2.7 g (96%) 1-d. Uniformity to TLC in dichloromethane / methanol (95/5) ES-MS (MH) + = 286 RT (HPLC-MS) = 2.65 min
Herstellung von 1-e:Preparation of 1-e:
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000104_0001
Zu einer Suspension aus 0.74 g (18.5 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) und 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde 2.65 g (9.22 mmol) 1-d gegeben und anschließend mit 1.38 ml (18.4 mmol) Methyljodid versetzt. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, danach 100 ml Wasser zugegeben und die Lösung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organische n Phasen wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 2.7 g (97 %) 1-e. ES-MS (M+NH4)+ = 319 RT(HPLC-MS) = 2.72 minTo a suspension of 0.74 g (18.5 mmol) of sodium hydride (60% in mineral oil) and 10 ml of N, N-dimethylformamide was added 2.65 g (9.22 mmol) of 1-d and then treated with 1.38 ml (18.4 mmol) of methyl iodide. The solution was stirred at room temperature for 1 h, then 100 ml of water were added and the solution extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried and concentrated in vacuo. Yield: 2.7 g (97%) of 1-e. ES-MS (M + NH 4) + = 319 RT (HPLC-MS) = 2.72 min
Herstellung von 1-f:Production of 1-f:
Figure imgf000104_0002
Figure imgf000104_0002
2.7 g (8.96 mmol) 1-e wurden in einer Mischung aus 20 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 0°C gekühlt. Anschließend wurden 8.9 ml ( 8.96 mmol) 1 N Natronlauge zugegeben und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, mit 30 ml 1 N Salzsäure sauer gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigte n organische n Phasen wurden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Rohausbeute wurde über eine Flashsäule (500 ml Volumen) mit dem Laufmittelgemisch Dichlormethan/Methanol 95/5 gereinigt. Ausbeute: 1.2 g (47 %) 1 -f. ES-MS (M+ H)+ = 288 RT(HPLC-MS) = 3.36 min RT (HPLC I ) = 3.86 min2.7 g (8.96 mmol) of 1-e were dissolved in a mixture of 20 ml of methanol and 20 ml of tetrahydrofuran and cooled to 0 ° C. Subsequently, 8.9 ml (8.96 mmol) of 1N sodium hydroxide solution were added and the mixture was stirred at room temperature for 4 h. The reaction mixture was then concentrated, acidified with 30 ml of 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The combined n n organic phases were washed with saturated NaCl solution, dried and in vacuo concentrated. The crude yield was purified over a flash column (500 ml volume) with the mobile phase mixture dichloromethane / methanol 95/5. Yield: 1.2 g (47%) 1 -f. ES-MS (M + H) + = 288RT (HPLC-MS) = 3.36 min RT (HPLC I) = 3.86 min
Herstellung von 1-g:Preparation of 1-g:
Figure imgf000105_0001
Es wurden 0.20 g (0.70 mmol) 1-f in 10 ml Dichlormethan gelöst, anschließend 0.47 ml (2.79 mmol) N,N-Diisopropylethylamin, 0.25 g (0.77 mmol) TBTU, 0.10 g (0.70 mmol) R-1 -(4-Fluorphenyl)ethylamin zugegeben und 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst mit KHCCb-Lösung, anschließend mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über eine Phasentrennkartusche abgetrennt und im Vakuum eingeengt. Die Rohausbeute wurde über eine Flashsäule (250 ml Volumen) mit einem Gradienten von Dichlormethan/Methanol 100% -> 99% / 1 % gereinigt.
Figure imgf000105_0001
0.20 g (0.70 mmol) of 1-f was dissolved in 10 ml of dichloromethane, followed by 0.47 ml (2.79 mmol) of N, N-diisopropylethylamine, 0.25 g (0.77 mmol) of TBTU, 0.10 g (0.70 mmol) of R-1 - (4 -Fluorphenyl) ethylamine was added and stirred for 1 h. The reaction mixture was washed first with KHCCb solution, then with water. The organic phase was separated via a phase separation cartridge and concentrated in vacuo. The crude yield was purified over a flash column (250 ml volume) with a gradient of dichloromethane / methanol 100% -> 99% / 1%.
Ausbeute 0.28 g (98 %) 1-g. ES-MS (M+H)+ = 409 RT (HPLC-MS) = 3.00 minYield 0.28 g (98%) 1 g. ES-MS (M + H) + = 409 RT (HPLC-MS) = 3.00 min
Herstellung von 1-h:Production of 1 h:
Figure imgf000105_0002
0.26 g (0.64 mmol) 1-g wurden in 10 ml Methanol gelöst, 3.18 ml (6.37 mmol) 1 N Natronlauge zugegeben und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösemittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 2 M Salzsäure sauer gestellt und mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die vereinigten organische n Phasen wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 200 mg (80 %) 1-h. ES-MS (M-H)" = 393
Figure imgf000105_0002
0.26 g (0.64 mmol) of 1-g were dissolved in 10 ml of methanol, 3.18 ml (6.37 mmol) of 1N sodium hydroxide solution were added and the mixture was stirred at room temperature for 2 h. The solvent was then removed in vacuo, the residue acidified with 2 M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried and concentrated in vacuo. Yield: 200 mg (80%) 1 h. ES-MS (MH) " = 393
RT (HPLC-MS) = 2.75 minRT (HPLC-MS) = 2.75 min
Herstellung von 1-i :Production of 1-i:
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000106_0001
1-i wurde analog 1-g aus 63.8 mg (0.16 mmol) 1-h und 50.0 mg (0.16 mmol) 1 -c in 5 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Ausbeute 100 mg (74 %) 1-i. HPLC-MS (M+H)+ = 613 RT (HPLC I ) = 4.58 min1-i was prepared analogously to 1-g from 63.8 mg (0.16 mmol) of 1-h and 50.0 mg (0.16 mmol) of 1 -c in 5 ml of tetrahydrofuran. Yield 100 mg (74%) 1-i. HPLC-MS (M + H) + = 613 RT (HPLC I) = 4.58 min
Herstellung von 1-k:Production of 1-k:
Figure imgf000106_0002
1-i wurde in 2 ml Methanol gelöst, anschließend mit 0.3 ml (1 .00 mmol)
Figure imgf000106_0002
1-i was dissolved in 2 ml of methanol, then with 0.3 ml (1 .00 mmol)
Lithiumhydroxyd-Lösung (8 proz.) versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 2 N Salzsäure sauer gestellt, mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 100 mg (102%) 1 -k. HPLC-MS (M+H)+ = 599Lithium hydroxide solution (8 percent) and stirred for 2 h at room temperature. It was then acidified with 2 N hydrochloric acid, with ethyl acetate extracted, the organic phase concentrated in vacuo. The crude product was used in the next step. Yield: 100 mg (102%) 1-k. HPLC-MS (M + H) + = 599
Herstellung von 1-1 :Production of 1-1:
Figure imgf000107_0001
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1.9 g (9.38 mmol) R-alpha-Methyl-4-nitrobenzylamin wurden in 50 ml Essigsäureethylester gelöst, anschließend wurden 7.4 g (32.8 mmol) Zinn-(ll)-chlorid Dihydrat zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt, das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 794 mg (62%) 1-1. ES-MS (M+H)+ = 137 RT (HPLC-MS) = 1.71 min1.9 g (9.38 mmol) of R-alpha-methyl-4-nitrobenzylamine were dissolved in 50 ml of ethyl acetate, then 7.4 g (32.8 mmol) of tin (II) chloride dihydrate were added and the mixture was stirred overnight at room temperature. It was then made alkaline with concentrated ammonia, the precipitated solid was filtered off, the filtrate washed with water, dried and concentrated in vacuo. Yield: 794 mg (62%) 1-1. ES-MS (M + H) + = 137 RT (HPLC-MS) = 1.71 min
Herstellung von 1-m :Production of 1 meter:
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1-m wurde analog 1 -i aus 50 mg (0.084 mmol) 1-k und 1 1 .4 mg (0.084 mmol) 1 -I in 5 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Ausbeute 29 mg (48 %) 1-m. ES-MS (M+H)+ = 717 RT (HPLC-MS) = 2.5 min Analog der Reihe 1-d bis 1-m wurden folgende Beispiele hergestellt:1-M was prepared analogously to 1 -i from 50 mg (0.084 mmol) 1-k and 1 1 .4 mg (0.084 mmol) 1 -I in 5 ml of tetrahydrofuran. Yield 29 mg (48%) 1-m. ES-MS (M + H) + = 717 RT (HPLC-MS) = 2.5 min Analogously to the series 1-d to 1-m, the following examples were prepared:
Figure imgf000108_0001
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Herstellung von 1.8-g:Preparation of 1.8-g:
Figure imgf000109_0002
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Es wurden 0.50 g (1.74 mmol) 1-f in 10 ml Dichlormethan gelöst, anschließend 1.18 ml (6.92 mmol) DIPEA, 0.62 g (1.91 mmol) TBTU und 0.23 ml (1.74 mmol) (R)-1 - Phenyl-ethylamin zugegeben. Nach 1 h wurde die Lösung mit ges. wäßriger KHCO3 Lösung und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde an 250 g Kieselgel chromatographiert (Hexan/Ethylacetat). Ausbeute: 0.58 g (85 %) 1.8-g RT (HPLC-MS) = 2.99 Min. ES-MS (M+H)+ = 3910.50 g (1.74 mmol) of 1-f was dissolved in 10 ml of dichloromethane, followed by the addition of 1.18 ml (6.92 mmol) of DIPEA, 0.62 g (1.91 mmol) of TBTU and 0.23 ml (1.74 mmol) of (R) -1-phenyl-ethylamine , After 1 h, the solution was washed with sat. aqueous KHCO 3 solution and water. The organic phase was concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed on 250 g of silica gel (hexane / ethyl acetate). Yield: 0.58 g (85%) 1.8 g RT (HPLC-MS) = 2.99 min. ES-MS (M + H) + = 391
Herstellung von 1.8-h:Production of 1.8-h:
Figure imgf000109_0003
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0.17 g (0.44 mmol) 1.8-g wurden in 5 ml THF/Methanol (1 :1 ) gelöst, 0.44 ml (1.76 mmol) 4M Natronlauge zugegeben und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mittels 2 M Salzsäure auf pH 3 gestellt und im Vakuum eingeengt. Der entstandene Niederschlag wurderd abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.0.17 g (0.44 mmol) of 1.8 g were dissolved in 5 ml of THF / methanol (1: 1), 0.44 ml (1.76 mmol) of 4M sodium hydroxide solution was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 h. The solution was adjusted to pH 3 using 2 M hydrochloric acid and concentrated in vacuo. The resulting precipitate was filtered off, washed with water and dried in vacuo.
Ausbeute: 0.13 g (79 %) 1.8-g ES-MS (M-H)+ = 375 RT(HPLC-MS) = 2.71 minYield: 0.13 g (79%) 1.8 g ES-MS (MH) + = 375 RT (HPLC-MS) = 2.71 min
Beispiel 1.9Example 1.9
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Beispiel 1.9 wurde analog Beispiel 1 hergestellt. Das Rohprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt.Example 1.9 was prepared analogously to Example 1. The crude product was purified by HPLC-2.
Ausbeute: 33 mg (58 %)Yield: 33 mg (58%)
ES-MS(M-H)+ =688ES-MS (MH) + = 688
RT(HPLC-MS) =2.87 minRT (HPLC-MS) = 2.87 min
RT(HPLC-I ) =4.85 minRT (HPLC-I) = 4.85 min
RT(HPLC-2 ) =20.1 minRT (HPLC-2) = 20.1 min
Beispiel 1.10Example 1.10
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Beispiel 1.10 wurde analog Beispiel 1 hergestellt. Das Rohprodukt wurde über HPLC-Example 1.10 was prepared analogously to Example 1. The crude product was purified over HPLC
2 gereinigt.2 cleaned.
Ausbeute: 26 mg (60 %)Yield: 26 mg (60%)
ES-MS(M-H)+ =640ES-MS (MH) + = 640
RT(HPLC-MS) =2.76 minRT (HPLC-MS) = 2.76 min
RT(HPLC-I ) =4.63 minRT (HPLC-I) = 4.63 min
RT(HPLC-2 ) =19.2 min Beispiel 2:RT (HPLC-2) = 19.2 min Example 2:
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Herstellung von 2-a:Preparation of 2-a:
Figure imgf000111_0002
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10.0 g (49.2 mmol) BOC-L-2-Aminobuttersäure wurde in 100 ml Methanol gelöst und 6 ml (82.2 mmol) Thionylchlorid bei 0°C zugetropft. Die Lösung wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 7.6 g (101 %) 2-a. ES-MS (M+H)+ = 1 1810.0 g (49.2 mmol) of BOC-L-2-aminobutyric acid was dissolved in 100 ml of methanol and 6 ml (82.2 mmol) of thionyl chloride were added dropwise at 0 ° C. The solution was stirred for 14 h at room temperature and then concentrated in vacuo. Yield: 7.6 g (101%) 2-a. ES-MS (M + H) + = 1 18
Herstellung vo n 2-b:Production of 2-b:
Figure imgf000111_0003
Figure imgf000111_0003
Die Herstellung von 2-b verlief analog 1-b ausgehend von 3.3 g (21.5 mmol) 2-a und 5.3 g (21 .3 mmol) BOC-L-Phenylalaninal. Ausbeute 7.46 g (99 %) 2-b. RT (HPLC-MS) = 2.51 min Herstellung von 2-c:The preparation of 2-b proceeded analogously to 1-b starting from 3.3 g (21.5 mmol) of 2-a and 5.3 g (21 .3 mmol) of BOC-L-phenylalaninal. Yield 7.46 g (99%) of 2-b. RT (HPLC-MS) = 2.51 min Preparation of 2-c:
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000112_0001
Zu 7.46 g (21 .3 mmol) 2-b gelöst in 200 ml Dichlormethan, wurden 8 mlTo 7.46 g (21.3 mmol) of 2-b dissolved in 200 ml of dichloromethane, was added 8 ml
Trifluoressigsäure zugegeben und 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung nochmals für 2 h zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und im Vakuum eingeengt.Trifluoroacetic added and stirred for 14 h at room temperature. The solution was then heated again for 2 h to reflux, cooled and concentrated in vacuo.
Ausbeute roh 12.7 g (164 %) 2-c.Yield crude 12.7 g (164%) of 2-c.
ES-MS (M+H)+ = 251ES-MS (M + H) + = 251
RT (HPLC-MS) = 1 .87 minRT (HPLC-MS) = 1 .87 min
Herstellung von 2-i:Production of 2-i:
Figure imgf000112_0002
Figure imgf000112_0002
2-i wurde analog 1-i ausgehend von 1.2 g (3.1 mmol) 1.8-h und 1 .16 g (3.19 mmol) 2- c in 40 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Ausbeute: 1.03 g (53 %) 2-i. ES-MS (M+H)+ = 6092-i was prepared analogously to 1-i starting from 1.2 g (3.1 mmol) of 1.8-h and 1 .16 g (3.19 mmol) of 2-c in 40 ml of tetrahydrofuran. Yield: 1.03 g (53%) of 2-i. ES-MS (M + H) + = 609
Herstellung von 2-k:Production of 2-k:
2-k2-k
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Die Herstellung von 2-k wurde analog 1 -k ausgehend von 630 mg (1.04 mmol) 2-i. durchgeführt,
Figure imgf000112_0003
The preparation of 2-k was analogously 1 -k starting from 630 mg (1.04 mmol) 2-i. carried out,
Ausbeute 339 mg (55 %) 2-k ES-MS (M+H)+ = 595 RT (HPLC I ) = 4.4 minYield 339 mg (55%) 2-k ES-MS (M + H) + = 595 RT (HPLC I) = 4.4 min
Herstellung von 2-m:Production of 2 m:
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000113_0001
Die Herstellung von 2-m wurde analog 1-m ausgehend von 20 mg (0.034 mmol) 2-k und 4.2 mg (0.034 mmol) 4-Aminobenzylamin durchgeführt. Ausbeute 9.0 mg (33 %) 2-m ES-MS (M+H)+ = 699 RT (HPLC 2) = 18 minThe preparation of 2-m was carried out analogously to 1-m starting from 20 mg (0.034 mmol) of 2-k and 4.2 mg (0.034 mmol) of 4-aminobenzylamine. Yield 9.0 mg (33%) 2-m ES-MS (M + H) + = 699 RT (HPLC 2) = 18 min
Herstellung von 2.1Production of 2.1
Figure imgf000113_0002
Figure imgf000113_0002
2.1 wurde analog 2-m ausgehend von 20.2 mg (0.034 mmol) 2-k und 2.42 mg (0.034 mmol) cyclopropylmethylamin hergestellt. Das Rohprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt.2.1 was prepared analogously to 2-m starting from 20.2 mg (0.034 mmol) of 2-k and 2.42 mg (0.034 mmol) of cyclopropylmethylamine. The crude product was purified by HPLC-2.
Ausbeute 12.0 mg (55 %) 2.1 ES-MS (M+H)+ = 648 RT (HPLC 2) = 20.4 min Herstellung von 2.2Yield 12.0 mg (55%) 2.1 ES-MS (M + H) + = 648 RT (HPLC 2) = 20.4 min Production of 2.2
Figure imgf000114_0001
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2.2 wurde analog 2-m ausgehend von 20.2 mg (0.034 mmol) 2-k und 3.88 mg (0.034 mmol) 4-Amino-1 -methylpiperidin hergestellt. Das Rohprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt.2.2 was prepared analogously to 2-m starting from 20.2 mg (0.034 mmol) of 2-k and 3.88 mg (0.034 mmol) of 4-amino-1-methylpiperidine. The crude product was purified by HPLC-2.
Ausbeute 8 mg (29 %) 2.2Yield 8 mg (29%) 2.2
ES-MS (M+H)+ = 691ES-MS (M + H) + = 691
RT (HPLC 2) = 17.6 minRT (HPLC 2) = 17.6 min
Herstellung von 2.3Production of 2.3
Figure imgf000114_0002
Figure imgf000114_0002
2.3 wurde analog 2-m ausgehend von 19.4 mg (0.031 mmol) 2-k und 20 mg (0.35 mmol) Allylamin hergestellt. Das Rohprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute 8 mg (35 %) 2.3 ES-MS (M+H)+ = 634 RT (HPLC I ) = 2.7 min2.3 was prepared analogously to 2-m starting from 19.4 mg (0.031 mmol) 2-k and 20 mg (0.35 mmol) allylamine. The crude product was purified by HPLC-2. Yield 8 mg (35%) 2.3 ES-MS (M + H) + = 634 RT (HPLC I) = 2.7 min
RT (HPLC 2) = 19.1 min Herstellung von 2.4RT (HPLC 2) = 19.1 min Production of 2.4
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Figure imgf000115_0001
2.4 wurde analog 2-m ausgehend von 19.9 mg (0.033 mmol) 2-k und 20 mg (0.36 mmol) 2-Propinylamin hergestellt. Das Rohprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute 9 mg (36 %) 2.4 ES-MS (M+H)+ = 632 RT (HPLC-MS) = 2.75 min RT (HPLC 2) = 19.2 min2.4 was prepared analogously to 2-m starting from 19.9 mg (0.033 mmol) of 2-k and 20 mg (0.36 mmol) of 2-propynylamine. The crude product was purified by HPLC-2. Yield 9 mg (36%) 2.4 ES-MS (M + H) + = 632 RT (HPLC-MS) = 2.75 min RT (HPLC 2) = 19.2 min
Beispiel 3:Example 3:
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Herstellung von 3-b:Preparation of 3-b:
Figure imgf000115_0003
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700 mg (3.70 mmol) BOC-L-Alanin wurde in 30 ml Acetonitril vorgelegt, 500 mg (3.70 mmol) HOBT und 1 .4 ml Diisopropylethylamin zugegeben, auf 0°C gekühlt und 1 .0 ml 1 -Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimid zugegeben. Nach 15 min wurde 1 -1 zugegeben und bei Raumtemperatur 6 h gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Acetonitril/Wasser 1 :1 aufgenommen und mit 1 % Trifluoressigsäure versetzt und über HPLC 1 gereinigt. Ausbeute 850 mg (75 %) 3-b. RT (HPLC-MS) = 2.06 min ES-MS (M+H)+ = 308700 mg (3.70 mmol) of BOC-L-alanine were initially charged in 30 ml of acetonitrile, 500 mg (3.70 mmol) of HOBT and 1 .4 ml of diisopropylethylamine were added, the mixture was cooled to 0 ° C. and 1 .0 ml of 1-ethyl-3- ( 3-dimethylaminopropyl) carbodiimide. After 15 minutes, 1 -1 was added and stirred at room temperature for 6 hours. The solvent was in vacuo distilled off, the residue taken up in acetonitrile / water 1: 1 and treated with 1% trifluoroacetic acid and purified by HPLC 1. Yield 850 mg (75%) 3-b. RT (HPLC-MS) = 2.06 min ES-MS (M + H) + = 308
Herstellung von 3-c:Preparation of 3-c:
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000116_0001
850 mg (2.77 mmol) 3-b wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst, anschließend 5 ml Trifluoressigsäure zugegeben und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösemittel im Vakuum abdestilliert, das Rohprodukt mit Diethylether verrieben, der Feststoff abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 900 mg (101 %) 3-c. ES-MS (M+H)+ = 208850 mg (2.77 mmol) of 3-b were dissolved in 5 ml of dichloromethane, then 5 ml of trifluoroacetic acid were added and the mixture was stirred at room temperature for 3 h. The solvent was then distilled off in vacuo, triturated the crude product with diethyl ether, the solid filtered off with suction and dried in vacuo. Yield 900 mg (101%) 3-c. ES-MS (M + H) + = 208
Herstellung von 3-d :Production of 3-d:
Figure imgf000116_0002
1.0 g (3.67 mmol) BOC-L-4-Thiazolylalanin wurde in 10 ml Dimethoxyethan gelöst, auf -22°C gekühlt und mit 0.4 ml (3.64 mmol) N-Methylmorpholin versetzt. Anschließend wurden 0.48 ml (369 mmol) Isobutylchloroformiat in 2 ml Dimethoxyethan gelöst und bei -22 °C zugetropft. Nachdem alles eingebracht war, wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h nachgerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, das Filtratwieder auf -15°C gekühlt und mit 0.22g (5.81 mmol) Natriumborhydrid und wenigen Tropfen Wasser versetzt. Man ließ langsam auf Raumtemperatur kommen und rührte noch 30 min nach. Nach weiterer Wasserzugabe wurde das organische Lösemittel im Vakuum abdestilliert und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organische n Phase wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute 0.9 g (76 %) 3-d. RT (HPLC-MS) = 2.03 min RT (HPLC I ) = 3.22 min
Figure imgf000116_0002
1.0 g (3.67 mmol) of BOC-L-4-thiazolylalanine was dissolved in 10 ml of dimethoxyethane, cooled to -22 ° C. and treated with 0.4 ml (3.64 mmol) of N-methylmorpholine. Subsequently, 0.48 ml (369 mmol) of isobutyl chloroformate were dissolved in 2 ml of dimethoxyethane and added dropwise at -22 ° C. After everything was introduced, the solution was warmed to room temperature and stirred for 1 h. The resulting precipitate was filtered off, the filtrate was again cooled to -15 ° C and treated with 0.22 g (5.81 mmol) of sodium borohydride and a few drops of water. It was allowed to come slowly to room temperature and stirred for a further 30 min. After further addition of water, the organic solvent was distilled off in vacuo and the aqueous phase extracted with ethyl acetate. The combined organic phase was dried and concentrated in vacuo. Yield 0.9 g (76%) of 3-d. RT (HPLC-MS) = 2.03 min RT (HPLC I) = 3.22 min
Herstellung von 3-e:Production of 3-e:
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000117_0001
Die Herstellung von 3-e wurde analog von 1-a durchgeführt. Es wurden 0.20 g (0.77 mmol) 3-d und die entsprechende Menge Dess-Martin-Periodinan eingesetzt. Ausbeute: 0.18 g (91 %) 3-e.The preparation of 3-e was carried out analogously to 1-a. 0.20 g (0.77 mmol) of 3-d and the corresponding amount of Dess-Martin periodinane were used. Yield: 0.18 g (91%) of 3-e.
Herstellung von 3-f :Production of 3-f:
Figure imgf000117_0002
Figure imgf000117_0002
Die Herstellung von 3-f wurde analog 1-b ausgehend von 200 mg (0.62 mmol) 3-c und 150 mg (0.59 mmol) 3-e durchgeführt. Ausbeute: 25 mg (9 %) 3-f RT (HPLC-MS) = 2.00 minThe preparation of 3-f was carried out analogously to 1-b starting from 200 mg (0.62 mmol) of 3-c and 150 mg (0.59 mmol) of 3-e. Yield: 25 mg (9%) 3-f RT (HPLC-MS) = 2.00 min
ES-MS (M+H)+ = 448ES-MS (M + H) + = 448
Herstellung von 3-g:
Figure imgf000118_0001
Production of 3-g:
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Die Herstellung von 3-g wurde analog 3-c ausgehend von 25 mg (0.056 mmol) 3-f durchgeführt.The preparation of 3-g was carried out analogously to 3-c starting from 25 mg (0.056 mmol) of 3-f.
Ausbeute: 25 mg (97 %) 3-g.Yield: 25 mg (97%) 3 g.
ES-MS (M+H)+ = 348ES-MS (M + H) + = 348
Herstellung von 3-h:Production of 3-h:
Figure imgf000118_0002
3-h wurde analog 1-g aus 22 mg (0.058 mmol) 1.8-h und 25 mg (0.054 mmol) 3-g in 5 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Ausbeute 8 mg (17 %) 3-h. ES-MS (M+H)+ = 707
Figure imgf000118_0002
3-h was prepared analogously to 1-g from 22 mg (0.058 mmol) of 1.8-h and 25 mg (0.054 mmol) of 3-g in 5 ml of tetrahydrofuran. Yield 8 mg (17%) 3 h. ES-MS (M + H) + = 707
Herstellung von 4Production of 4
Figure imgf000118_0003
Herstellung von 4-a:
Figure imgf000118_0003
Production of 4-a:
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000119_0001
9.46 g (50.0 mmol) BOC-L-Alanin wurden in 120 ml Dichlormethan unter Eisbadkühlung mit 16.1 g (50.0 mmol) TBTU und 25.5 ml (15.0 mmol) DIPEA versetzt, anschließend gab man 5.38 g (50.0 mmol) Cyclopropylmethylamin-Hydrochlorid zu. Die Reaktionslösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 20% KHCO3-LoSU ng und Wasser extrahiert. Die organische Phase wurden über eine Phasentrennkartusche abgetrennt und i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 12.8 g (95%) eines farblosen Öls 4-a. RT (HPLC-MS) = 2.48 min16.4 g (50.0 mmol) of TBTU and 25.5 ml (15.0 mmol) of DIPEA were added in 120 ml of dichloromethane (9.9 g, 50.0 mmol) BOC-L-alanine in ice-cooling followed by 5.38 g (50.0 mmol) of cyclopropylmethylamine hydrochloride. The reaction solution was stirred at room temperature for 5 hours and then extracted with 20% KHCO 3 solution and water. The organic phase was separated via a phase separation cartridge and i. Vak. concentrated to dryness. Yield: 12.8 g (95%) of a colorless oil 4-a. RT (HPLC-MS) = 2.48 min
Herstellung von 4-b:Production of 4-b:
Figure imgf000119_0002
Figure imgf000119_0002
29.0 g (0.1 mol) 4-a wurde in 130 ml Dichlormethan- gelöst und mit 100 ml (1.3 mol) Trifluoressigsäure versetzt. Man rührte die Reaktionslösung 1 h bei Raumtemperatur, engte anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockene ein. Ausbeute: quantitativ 4-b als gelbes Öl.29.0 g (0.1 mol) of 4-a was dissolved in 130 ml of dichloromethane and admixed with 100 ml (1.3 mol) of trifluoroacetic acid. The reaction solution was stirred for 1 h at room temperature, then concentrated to dryness on a rotary evaporator. Yield: quantitatively 4-b as a yellow oil.
Herstellung von 4-c:Production of 4-c:
4-c4-c
Figure imgf000119_0003
15.4 g (61.2 mmol) 4-b wurden in 200 ml Acetonitril gelöst und mit 10.5 ml (61.2 mmol) DIPEA versetzt. Man rührte 10 min bei Raumtemperatur, gab 15.3 g (61.2 mmol) 1-a zu und kühlte auf 0°C ab. Anschließend versetzte man die Reaktionslösung mit 7.0 ml (122 mmol) Essigsäure und 20.5 g (91.8 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und ließ über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionslösung engte man am Rotationsverdampfer bis zur Trockene ein und versetzte den Rückstand mit Dichlormethan und 1 N NaHCCb-Lösung. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase getrocknet und bis zur Trockene i. Vak. eingeengt. Den Rückstand reinigte man chromatographisch an Kieselgel mit dem Laufmittel
Figure imgf000119_0003
15.4 g (61.2 mmol) of 4-b were dissolved in 200 ml of acetonitrile and admixed with 10.5 ml (61.2 mmol) of DIPEA. The mixture was stirred at room temperature for 10 min, 15.3 g (61.2 mmol) of 1-a were added and the mixture was cooled to 0 ° C. Subsequently, the reaction solution was mixed with 7.0 ml (122 mmol) of acetic acid and 20.5 g (91.8 mmol) of sodium triacetoxyborohydride and allowed to stir overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated on a rotary evaporator to dryness and the residue was combined with dichloromethane and 1 N NaHCCb solution. The phases were separated, the organic phase dried and dried to dryness i. Vak. concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel with the mobile phase
(Essigsäureethylester/Heptan 7:3 bis Essigsäureethylester/Heptan 1 :0). Ausbeute 13.1 g (43%) hellgelbe Kristalle 4-c. RT (HPLC I ) = 4.36 min ES-MS (M+H)+ = 376(Ethyl acetate / heptane 7: 3 to ethyl acetate / heptane 1: 0). Yield 13.1 g (43%) of pale yellow crystals 4-c. RT (HPLC I) = 4.36 min ES-MS (M + H) + = 376
Herstellung von 4-d:Production of 4-d:
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000120_0001
2.59 g (6.90 mmol) 4-c wurde in 37 ml Dichlormethan gelöst und mit 7.4 ml (96.6 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Man rührte die Reaktionslösung 3 h bei Raumtemperatur, engte anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockene ein. Ausbeute: quantitativ 1-d als farbloses Öl. RT (HPLC I ) = 3.37 min2.59 g (6.90 mmol) 4-c were dissolved in 37 ml dichloromethane and treated with 7.4 ml (96.6 mmol) trifluoroacetic acid. The reaction solution was stirred at room temperature for 3 h, then concentrated to dryness on a rotary evaporator. Yield: quantitatively 1-d as a colorless oil. RT (HPLC I) = 3.37 min
Herstellung von 4-e:Production of 4-e:
Figure imgf000120_0002
4-e wurde analog 1-g ausgehend von 82.0 mg (0.218 mmol) 1.8-h und 84.8 mg (0.218 mmol) 4-d hergestellt. Das Rohprodukt wurde über Flashmaster (20-g-Säule) mit DCM : MeOH 100% bis 95/5 (Laufzeit 35 min) gereinigt. Ausbeute 53 mg (38 %) 4-e. RT (HPLC-MS) = 2.83 min ES-MS (M+H)+ = 634
Figure imgf000120_0002
4-e was prepared analogously to 1-g starting from 82.0 mg (0.218 mmol) of 1,8-h and 84.8 mg (0.218 mmol) of 4-d. The crude product was purified via Flashmaster (20 g column) with DCM: MeOH 100% to 95/5 (run time 35 min). Yield 53 mg (38%) 4-e. RT (HPLC-MS) = 2.83 min ES-MS (M + H) + = 634
Analog zu 4 wurden folgende Beispiele hergestellt:The following examples were prepared analogously to 4:
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000121_0002
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000121_0002
Figure imgf000122_0001
Dazu wurden für 4.2 analog zu 4-a 230 mg (0.895 mmol) L-2-tert- Butoxycarbonylamino-4,4,4-trifluorbuttersäure und 69 mg (0.976 mmol) Cyclopropylmethylamin eingesetzt.For this purpose, 230 mg (0.895 mmol) of L-2-tert-butoxycarbonylamino-4,4,4-trifluorobutyric acid and 69 mg (0.976 mmol) of cyclopropylmethylamine were used for 4.2 analogously to 4-a.
Für 4.3 wurden analog zu 4-a 200 mg (0.938 mmol) BOC-L-Propargylglycin und 73 mg (1.03 mmol) Cyclopropylmethylamin eingesetzt.For 4.3, 200 mg (0.938 mmol) of BOC-L-propargylglycine and 73 mg (1.03 mmol) of cyclopropylmethylamine were used analogously to 4-a.
Für 4.4 wurden analog zu 4-a 240 mg (1.16 mmol) L-2-tert-Butoxycarbonylamino-3- fluoropropiosäure und 90 mg (1.26 mmol) Cyclopropylmethylamin eingesetzt.For 4.4, 240 mg (1.16 mmol) of L-2-tert-butoxycarbonylamino-3-fluoropropioic acid and 90 mg (1.26 mmol) of cyclopropylmethylamine were used analogously to 4-a.
Für 4.5 wurden analog zu 4-a 400 mg (1.84 mmol) BOC- L-Norvalin und 131 mg (1.84 mmol) Cyclopropylmethylamin eingesetzt.For 4.5, 400 mg (1.84 mmol) of BOC-L-norvaline and 131 mg (1.84 mmol) of cyclopropylmethylamine were used analogously to 4-a.
Für 4.6 wurden analog zu 4-a 400 mg (1.43 mmol) BOC- L-Phenylalanin und 102 mg (1.43 mmol) Cyclopropylmethylamin eingesetzt.For 4.6, 400 mg (1.43 mmol) of BOC-L-phenylalanine and 102 mg (1.43 mmol) of cyclopropylmethylamine were used analogously to 4-a.
Die Synthese von 4.7 erfolgte analog zu 4 ausgehend von 300 mg (0.856 mmol) 2- (S,S)-(2-tert-Butoxycarbonylamino-3-phenylpropylamino)-3-methylbuttersäure und 73,4 μl_ (0.856 mmol) Cyclopropylmethylamin.The synthesis of 4.7 was carried out analogously to 4 starting from 300 mg (0.856 mmol) of 2- (S, S) - (2-tert-butoxycarbonylamino-3-phenylpropylamino) -3-methylbutyric acid and 73.4 μl (0.856 mmol) of cyclopropylmethylamine.
Für 4.8 wurden analog zu 4-a BOC- L-Norleucin und Cyclopropylmethylamin eingesetzt.For 4.8, BOC-L-norleucine and cyclopropylmethylamine were used analogously to 4-a.
Analog Beispiel 4 wurden folgende Verbindungen durch Einsatz der entsprechenden Edukte hergestellt:
Figure imgf000123_0001
Analogously to Example 4, the following compounds were prepared by using the corresponding starting materials:
Figure imgf000123_0001
Beispiel s:Example s:
Figure imgf000123_0002
Figure imgf000123_0002
Herstellung von 5-a:Preparation of 5-a:
Figure imgf000123_0003
Figure imgf000123_0003
Die Synthese von 5-a erfolgte analog 4-a wobeil 3.3 g (60.5 mmol) BOC-L-2- aminobuttersäure und 5.40 ml (60.5 mmol) Cyclopropylmethylamin eingesetzt wurden. Das Rohprodukt wurde direkt in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute 15.5 g (Gehalt 80 %) 5-a als rotbraunes ÖlThe synthesis of 5-a was carried out analogously to 4-a in which 3.3 g (60.5 mmol) of BOC-L-2-aminobutyric acid and 5.40 ml (60.5 mmol) of cyclopropylmethylamine were used. The crude product was used directly in the next step. Yield 15.5 g (content 80%) of 5-a as a red-brown oil
Herstellung von 5-b:Preparation of 5-b:
Figure imgf000123_0004
Die Synthese von 5-b erfolgte analog 4-b ausgehend von 18.2 g (56.8 mmol) 5-a. Das Rohprodukt wurde direkt in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: quantitativ 5-b als rotbraunes Öl
Figure imgf000123_0004
The synthesis of 5-b was carried out analogously to 4-b starting from 18.2 g (56.8 mmol) of 5-a. The crude product was used directly in the next step. Yield: quantitatively 5-b as a red-brown oil
Herstellung von 5-cProduction of 5-c
Figure imgf000124_0001
5-c wurde analog 4-c ausgehend von 1.40 g (5.46 mmol) 3-e und 1.50 g (5.55 mmol) 5-b synthetisiert. Ausbeute: 800 mg ( 80 %) 5-c als braune Kristalle
Figure imgf000124_0001
5-c was synthesized analogously to 4-c starting from 1.40 g (5.46 mmol) of 3-e and 1.50 g (5.55 mmol) of 5-b. Yield: 800 mg (80%) of 5-c as brown crystals
Herstellung von 5-dProduction of 5-d
Figure imgf000124_0002
Figure imgf000124_0002
5-d wurde analog 4-d ausgehend von 46 mg (0.1 16 mmol) 5-c hergestellt. Ausbeute: 44 mg (100 %)5-d was prepared analogously to 4-d starting from 46 mg (0.1 16 mmol) 5-c. Yield: 44 mg (100%)
Herstellung von 5-eProduction of 5-e
Figure imgf000124_0003
Figure imgf000124_0003
5-e wurde analog 1-g ausgehend von 56 mg (0.149 mmol) 1.8-h und 44 mg (0.148 mmol) 5-d hergestellt. Ausbeute: 23 mg (20 %) weißer Feststoff RT (HPLC-MS) = 2.59 min ES-MS (M+H)+ = 655 Beispiel 5.2:5-e was prepared analogously to 1-g starting from 56 mg (0.149 mmol) of 1,8-h and 44 mg (0.148 mmol) of 5-d. Yield: 23 mg (20%) of white solid RT (HPLC-MS) = 2.59 min ES-MS (M + H) + = 655 Example 5.2:
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000125_0001
Herstellung von 5.2-aPreparation of 5.2-a
Figure imgf000125_0002
Figure imgf000125_0002
Zu 4 ml (4 mmol) einer 1 M Lösung von LJAIH4 in THF tropfte man bei 0°C eine Lösung von 500 mg (1.88 mmol) BOC-L-2-Pyridylalanin in 20 ml THF. Man ließ auf Raumtemperatur erwärmen und hydrolysierte nach 1 h durch Zugabe von 0.15 ml Wasser, 0.19 ml NaOH Lösung und weiteren 0.66 ml Wasser. Der entstandene Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum vom THF befreit, der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 410 mg (87 %) 5.2-aTo 4 ml (4 mmol) of a 1 M solution of LJAlH4 in THF was added dropwise at 0 ° C a solution of 500 mg (1.88 mmol) BOC-L-2-pyridylalanine in 20 ml of THF. The mixture was allowed to warm to room temperature and hydrolyzed after 1 h by adding 0.15 ml of water, 0.19 ml of NaOH solution and a further 0.66 ml of water. The resulting precipitate was washed with water. The filtrate is freed from the THF in vacuo, the residue is extracted with dichloromethane and concentrated in vacuo. Yield: 410 mg (87%) 5.2-a
Herstellung von 5.2-bPreparation of 5.2-b
Figure imgf000125_0003
Figure imgf000125_0003
5.2-b wurde analog 1 -a ausgehend von und 1.00 g (3.96 mmol) 5.2-a und 2.69 g (6.34 mmol) Dess-Martin Perjodinan synthetisiert. Ausbeute: 1 .0 g (Gehalt: 90 %) 5.2-b Herstellung von 5.2-c5.2-b was synthesized analogously to 1-a starting from and 1.00 g (3.96 mmol) of 5.2-a and 2.69 g (6.34 mmol) of Dess-Martin perjodinane. Yield: 1 .0 g (content: 90%) 5.2-b Preparation of 5.2-c
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000126_0001
5.2-c wurde analog 4-c ausgehend von 1.00 g (90proz., 3.60 mmol) 5.2-b und 972 mg (3.60 mmol) 5-b synthetisiert. Das Rohprodukt wird über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute: 730 mg (40 %) 5.2-c5.2-c was synthesized analogously to 4-c starting from 1.00 g (90proz., 3.60 mmol) of 5.2-b and 972 mg (3.60 mmol) of 5-b. The crude product is purified by HPLC-2. Yield: 730 mg (40%) 5.2-c
Herstellung von 5.2-dPreparation of 5.2-d
Figure imgf000126_0002
Figure imgf000126_0002
5.2-d wurde analog 4-d ausgehend von 730 mg (1.45 mmol) 5.2-c hergestellt. Ausbeute: 585 mg (100 %)5.2-d was prepared analogously to 4-d starting from 730 mg (1.45 mmol) 5.2-c. Yield: 585 mg (100%)
Herstellung von 5.2-ePreparation of 5.2-e
Figure imgf000126_0003
5.2-e wurde analog 1 -g ausgehend von 61.1 mg (0.148 mmol) 1.8-h und 60 mg (0.148 mmol) 5.2-d hergestellt.
Figure imgf000126_0003
5.2-e was prepared analogously to 1 -g starting from 61.1 mg (0.148 mmol) of 1.8-h and 60 mg (0.148 mmol) of 5.2-d.
Ausbeute: 37 mg (33 %) weißer FeststoffYield: 37 mg (33%) of white solid
RT (HPLC-MS) = 2.44 minRT (HPLC-MS) = 2.44 min
ES-MS (M+H)+ = 649 Beispiel 6:ES-MS (M + H) + = 649 Example 6:
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000127_0001
Herstellung von 6-aPreparation of 6-a
Figure imgf000127_0002
Figure imgf000127_0002
6-a wurde analog 3-d ausgehend von 1.00 g (3.69 mmol) BOC-L-3-Thienylalanin und 84.8 mg (0.218 mmol) 4-d hergestellt. Ausbeute 900 mg (96 %) 6-a als Öl. RT (HPLC-I ) = 2.75 min ES-MS (M+H)+ = 2586-a was prepared analogously to 3-d starting from 1.00 g (3.69 mmol) of BOC-L-3-thienylalanine and 84.8 mg (0.218 mmol) of 4-d. Yield 900 mg (96%) of 6-a as an oil. RT (HPLC-I) = 2.75 min ES-MS (M + H) + = 258
Herstellung von 6-bPreparation of 6-b
H2N.H 2 N.
OHOH
Figure imgf000127_0003
Figure imgf000127_0003
6-b wurde analog 1-c ausgehend von 300 mg (1.17 mmol) 6-a hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit Ether verrieben und das harzige Produkt abgetrennt.6-b was prepared analogously to 1-c starting from 300 mg (1.17 mmol) of 6-a. The reaction mixture was concentrated, triturated with ether and the resinous product separated.
Ausbeute 180 mg (80 %) 6-b RT (HPLC-I ) = 1.44 min Herstellung von 6-cYield 180 mg (80%) 6-b RT (HPLC-I) = 1.44 min Production of 6-c
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000128_0001
6-c wurde analog 1-g ausgehend von 320 mg (0.850 mmol) 1.8-h und 180 mg (0.929 mmol) 6-b hergestellt. Ausbeute: 400 mg (91 %) 6-c RT (HPLC-I ) = 2.88 min6-c was prepared analogously to 1-g starting from 320 mg (0.850 mmol) of 1.8-h and 180 mg (0.929 mmol) of 6-b. Yield: 400 mg (91%) 6-c RT (HPLC-I) = 2.88 min
Herstellung von 6-dProduction of 6-d
Figure imgf000128_0002
6-d wurde analog 1-a ausgehend von 400 mg (0.776 mmol) 6-c und 526 mg (1.24 mmol) Dees-Martin Perjodinan hergestellt. Das Produkt wurde direkt in die nächste
Figure imgf000128_0002
6-d was prepared analogously to 1-a starting from 400 mg (0.776 mmol) of 6-c and 526 mg (1.24 mmol) of Dees-Martin perjodinan. The product was right in the next one
Stufe eingesetzt.Step used.
Ausbeute: 398 mg (Gehalt. 90 %) 6-dYield: 398 mg (content 90%) 6-d
RT (HPLC-I ) = 2.88 min ES-MS (M+H)+ = 516 Herstellung von 6-eRT (HPLC-I) = 2.88 min ES-MS (M + H) + = 516 Production of 6-e
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000129_0001
6-e wurde analog 1-b ausgehend von 150 mg (0.292 mmol) 6-d und 79.0 mg (0.292 mmol) 5-b hergestellt. Das Rohprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute: 26.9 mg (12 %) 6-e RT (HPLC-MS) = 2.77 min ES-MS (M+H)+ = 6546-e was prepared analogously to 1-b starting from 150 mg (0.292 mmol) 6-d and 79.0 mg (0.292 mmol) 5-b. The crude product was purified by HPLC-2. Yield: 26.9 mg (12%) 6-e RT (HPLC-MS) = 2.77 min ES-MS (M + H) + = 654
Beispiel 6.2Example 6.2
Figure imgf000129_0002
Figure imgf000129_0002
Herstellung von 6.2-aPreparation of 6.2-a
Figure imgf000129_0003
Figure imgf000129_0003
Die Synthese von 6.2-a erfolgte analog 3-b ausgehend von 5.00 g (24.6 mmol) BOC- L-2-Aminobuttersäure und 2.90 g ( 23.7 mmol) 4-Aminomethylphenylamine. Das Rohprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute: 3.82 g (51 %) 6.2-a Herstellung von 6.2-bThe synthesis of 6.2-a was carried out analogously to 3-b starting from 5.00 g (24.6 mmol) of BOC-L-2-aminobutyric acid and 2.90 g (23.7 mmol) of 4-aminomethylphenylamine. The crude product was purified by HPLC-2. Yield: 3.82 g (51%) 6.2-a Preparation of 6.2-b
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000130_0001
Die Synthese von 6.2-b erfolgte analog 3-c ausgehend von 3.82 g (12.4 mmol) 6.2-a. Ausbeute: 3.79 g (70 %)The synthesis of 6.2-b was carried out analogously to 3-c starting from 3.82 g (12.4 mmol) of 6.2-a. Yield: 3.79 g (70%)
Herstellung von 6.2-cPreparation of 6.2-c
Figure imgf000130_0002
Figure imgf000130_0002
6.2-c wurde analog 1 -b ausgehend von 250 mg (0.487 mmol) 6-d und 212 mg (0.487 mmol) 6.2-b hergestellt. Das Rohprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute: 18 mg (5 %) 6.2-c RT (HPLC-MS) = 2.44 min ES-MS (M+H)+ = 7056.2-c was prepared analogously to 1 -b starting from 250 mg (0.487 mmol) of 6-d and 212 mg (0.487 mmol) of 6.2-b. The crude product was purified by HPLC-2. Yield: 18 mg (5%) 6.2-c RT (HPLC-MS) = 2.44 min ES-MS (M + H) + = 705
Beispiel 6.3:Example 6.3:
O^OHO ^ OH
Figure imgf000130_0003
Herstellung von 6.3-a:
Figure imgf000130_0003
Preparation of 6.3-a:
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000131_0001
Die Herstellung von 6.3-a erfolgte analog 1 -h wobei anstelle von R-1 -(4- Fluorphenyl)ethylamin R-1 -(3-Chlorphenyl)ethylamin eingesetzt wurde. Ausbeute im letzten Schritt: 880 mg 6.3-a RT (HPLC-I ) = 2.91 min ES-MS (M+H)+ = 41 1 /413 (Cl)The preparation of 6.3-a was carried out analogously to 1 -h wherein instead of R-1 - (4-fluorophenyl) ethylamine R-1 - (3-chlorophenyl) ethylamine was used. Yield in the last step: 880 mg 6.3-a RT (HPLC-I) = 2.91 min ES-MS (M + H) + = 41 1/413 (CI)
Herstellung von 6.3-bPreparation of 6.3-b
Figure imgf000131_0002
Figure imgf000131_0002
6.3-b wurde analog 4-d hergestellt, wobei anstelle von BOC-L-Alanin im Schritt 4-a BOC-D-2-Aminobuttersäure und anstelle von BOC-L-Phenylalaninal in Schritt 4-c BOC-D-Phenylalaninal verwendet wurde.6.3-b was prepared analogously to 4-d, using instead of BOC-L-alanine in step 4-a BOC-D-2-aminobutyric acid and instead of BOC-L-phenylalaninal in step 4-c BOC-D-phenylalaninal ,
Herstellung von 6.3-cPreparation of 6.3-c
6.3-c6.3-c
Figure imgf000131_0003
6.3-c wurde analog 4-e ausgehend von 50 mg (0.173 mmol) 6.3-b und 71.1 mg (0.173 mmol) 6.3-a hergestellt. Das Rohprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute: 6 mg (4 %) 6.3-c als weißer Feststoff. RT (HPLC-MS) = 2.85 min ES-MS (M+H)+ = 682/684
Figure imgf000131_0003
6.3-c was prepared analogously to 4-e starting from 50 mg (0.173 mmol) of 6.3-b and 71.1 mg (0.173 mmol) of 6.3-a. The crude product was purified by HPLC-2. Yield: 6 mg (4%) 6.3-c as a white solid. RT (HPLC-MS) = 2.85 min ES-MS (M + H) + = 682/684
Beispiel 6.4:Example 6.4:
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000132_0001
6.4 wurde analog 4-e hergestellt. Das Endprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute: 5.8 mg (4 %) 6.4 als weißer Feststoff. RT (HPLC-MS) = 2.71 ES-MS (M+H)+ = 6546.4 was prepared analogously to 4-e. The final product was purified via HPLC-2. Yield: 5.8 mg (4%) 6.4 as a white solid. RT (HPLC-MS) = 2.71 ES-MS (M + H) + = 654
Beispiel 6.5:Example 6.5:
Figure imgf000132_0002
Figure imgf000132_0002
6.5 wurde analog 4-e hergestellt. Das Endprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute: 25 mg (21 %) 6.5 als weißer Feststoff. RT (HPLC-MS) = 2.62 ES-MS (M+H)+ = 683/685 (Cl) Beispiel 6.66.5 was prepared analogously to 4-e. The final product was purified via HPLC-2. Yield: 25 mg (21%) of 6.5 as a white solid. RT (HPLC-MS) = 2.62 ES-MS (M + H) + = 683/685 (CI) Example 6.6
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000133_0001
6.6 wurde analog 4-e hergestellt. Das Endprodukt wurde über MPLC gereinigt. Ausbeute: 99 mg (78 %) 6.6 als farbloses Öl RT (HPLC-I ) = 2.84 min RT (HPLC-MS) = 4.67 min ES-MS (M+H)+ = 6706.6 was prepared analogously to 4-e. The final product was purified via MPLC. Yield: 99 mg (78%) 6.6 as a colorless oil RT (HPLC-I) = 2.84 min RT (HPLC-MS) = 4.67 min ES-MS (M + H) + = 670
Beispiel 6.7Example 6.7
Figure imgf000133_0002
Figure imgf000133_0002
Herstellung von 6.7-aPreparation of 6.7-a
Figure imgf000133_0003
Figure imgf000133_0003
6.7-a wurde analog 1 -f hergestellt, jedoch wurde anstelle von Methansulfonsäurechlord im Schritt 1.d 4-Fluorbenzolsulfonsäurechlord verwendet. Herstellung von 6.7 b6.7-a was prepared analogously to 1 -f, but 4-fluorobenzenesulfonyl chloride was used instead of methanesulfonyl chloride in step 1.d. Production of 6.7 b
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0001
6.7-b wurde analog 4-e unter Verwendung von 6.7-a hergestellt. Das Endprodukt wurde über MPLC gereinigt.6.7-b was prepared analogously to 4-e using 6.7-a. The final product was purified via MPLC.
Ausbeute: 70 mg (53 %) 6.7-b als farbloses ÖlYield: 70 mg (53%) of 6.7-b as a colorless oil
RT (HPLC-I ) = 2.84 minRT (HPLC-I) = 2.84 min
RT (HPLC-MS) = 3.02 minRT (HPLC-MS) = 3.02 min
ES-MS (M+H)+ = 714/715/717ES-MS (M + H) + = 714/715/717
Beispiel 6.8:Example 6.8:
Figure imgf000134_0002
Figure imgf000134_0002
6.8 wurde analog 6.7 hergestellt. Das Endprodukt wurde über MPLC gereinigt. Ausbeute: 20 mg (15 %) 6.8 als gelbe Kristalle RT (HPLC-MS) = 2.77 min ES-MS (M+H)+ = 707/708 Beispiel 6.9:6.8 was prepared analogously to 6.7. The final product was purified via MPLC. Yield: 20 mg (15%) 6.8 as yellow crystals RT (HPLC-MS) = 2.77 min ES-MS (M + H) + = 707/708 Example 6.9:
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0001
6.9 wurde analog 6.7 hergestellt. Das Endprodukt wurde über MPLC gereinigt. Ausbeute: 30 mg (23 %) 6.9 als gelbe Kristalle RT (HPLC-MS) = 2.63 min ES-MS (M+H)+ = 6906.9 was prepared analogously to 6.7. The final product was purified via MPLC. Yield: 30 mg (23%) 6.9 as yellow crystals RT (HPLC-MS) = 2.63 min ES-MS (M + H) + = 690
Beispiel 6.10:Example 6.10:
Figure imgf000135_0002
Figure imgf000135_0002
6.10 wurde analog 6.7 hergestellt. Das Endprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute: 30 mg (34 %) 6.10 als weißer Feststoff RT (HPLC-I ) = 4.61 min RT (HPLC-MS) = 2.72 min ES-MS (M+H)+ = 718 Beispiel 6.11 :6.10 was prepared analogously to 6.7. The final product was purified via HPLC-2. Yield: 30 mg (34%) 6.10 as a white solid RT (HPLC-I) = 4.61 min RT (HPLC-MS) = 2.72 min ES-MS (M + H) + = 718 Example 6.11:
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000136_0001
6.11 wurde analog 6.7 hergestellt. Das Endprodukt wurde flash-chromatographisch gereinigt (Laufmittel CH2CI2/MeOH 100% -> 95/5).6.11 was prepared analogously to 6.7. The end product was purified by flash chromatography (eluent CH 2 Cl 2 / MeOH 100% -> 95/5).
Ausbeute: 30 mg (19 %) 6.11 als gelber Feststoff RT (HPLC-MS) = 3.07 min ES-MS (M+H)+ = 714/715/717Yield: 30 mg (19%) 6.11 as yellow solid RT (HPLC-MS) = 3.07 min ES-MS (M + H) + = 714/715/717
Beispiel 6.12:Example 6.12:
Figure imgf000136_0002
Figure imgf000136_0002
6.12 wurde analog 6.7 hergestellt. Das Endprodukt wurde flash-chromatographisch gereinigt (Laufmittel CH2CI2/MeOH 100% -> 97/3).6.12 was prepared analogously to 6.7. The end product was flash-chromatographically purified (eluent CH 2 Cl 2 / MeOH 100% -> 97/3).
Ausbeute: 185 mg (40 %) 6.12 als weißer Feststoff RT (HPLC-MS) = 3.01 min ES-MS (M+H)+ = 696Yield: 185 mg (40%) 6.12 as a white solid RT (HPLC-MS) = 3.01 min ES-MS (M + H) + = 696
Analog zu 6.7 wurden folgende Beispiele hergestellt: The following examples were prepared analogously to 6.7:
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000137_0003
Figure imgf000137_0003
Beispiel 6.17Example 6.17
Figure imgf000137_0002
Herstellung von 6.17-a
Figure imgf000137_0002
Preparation of 6.17-a
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0001
2.00 g (6.96 mmol) 1-d wurden im Autoklaven in 50 ml DMF vorgelegt und 1.2 g KOH- Pulver hinzugegeben. Anschließend wuden 5bar Chlordifluormethan aufgedrückt. Die Reaktionsmischung wurde auf 80°C erwärmt und 14 h gerührt. Es wurde nochmals 1.0 g KOH-Pulver zugegeben, Chlordifluormethan aufgedrückt und über 14 h bei 80°C gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt, langsam Wasser zugegeben (starkes schäumen) und das Gemisch mit Essigester extrahiert. Nach Einengen erhielt man braune Kristalle, die mit MeOH ausgerührt und abgesaugt wurden. Ausbeute: 400 mg (17 %) 6.17-a als braune Kristalle RT (HPLC-MS) = 3.04 min ES-MS (M)+ = 3372.00 g (6.96 mmol) of 1-d were initially charged in an autoclave in 50 ml of DMF and 1.2 g of KOH powder were added. Subsequently, 5bar of chlorodifluoromethane was pressed on. The reaction mixture was heated to 80 ° C and stirred for 14 h. Another 1.0 g of KOH powder was added, and chlorodifluoromethane was applied and stirred at 80 ° C. for 14 h. The solution was cooled, water added slowly (vigorous foaming) and the mixture extracted with ethyl acetate. Concentration gave brown crystals, which were stirred with MeOH and filtered with suction. Yield: 400 mg (17%) 6.17-a as brown crystals RT (HPLC-MS) = 3.04 min ES-MS (M) + = 337
Herstellung von 6.17-bPreparation of 6.17-b
Figure imgf000138_0002
Figure imgf000138_0002
6.17-b wurde analog 6.7 unter Verwendung von 6.17-a hergestellt. Das Endprodukt wurde über MPLC gereinigt. Ausbeute: 42 mg (51 %) 6.17-b als farbloses Öl RT (HPLC-I ) = 4.35 min RT (HPLC-MS) = 2.61 min ES-MS (M+H)+ = 663 Beispiel 6.186.17-b was prepared analogously to 6.7 using 6.17-a. The final product was purified via MPLC. Yield: 42 mg (51%) 6.17-b as a colorless oil RT (HPLC-I) = 4.35 min RT (HPLC-MS) = 2.61 min ES-MS (M + H) + = 663 Example 6.18
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000139_0001
6.18 wurde analog 6.17 hergestellt. Das Endprodukt wurde über MPLC gereinigt. Ausbeute: 42 mg (61 %) 6.18 als farbloses Öl RT (HPLC-I ) = 4.81 min RT (HPLC-MS) = 2.90 min ES-MS (M+H)+ = 6886.18 was prepared analogously to 6.17. The final product was purified via MPLC. Yield: 42 mg (61%) 6.18 as a colorless oil RT (HPLC-I) = 4.81 min RT (HPLC-MS) = 2.90 min ES-MS (M + H) + = 688
Beispiel 6.19Example 6.19
Figure imgf000139_0002
Figure imgf000139_0002
6.19 wurde analog 1-b ausgehend von 6.2-b und dem zu 6-d analogen Aldehyd hergestellt, welcher durch Ersatz von BOC-L-3-Thienylalanin durch BOC-4-Brom-L- phenylalanin (Schritt 6-a) erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer6.19 was prepared analogously to 1-b starting from 6.2-b and the 6-d analog aldehyde obtained by replacing BOC-L-3-thienylalanine with BOC-4-bromo-L-phenylalanine (step 6-a) , The crude product was purified by preparative
HPLC gereinigt.HPLC purified.
RT (HPLC-MS) = 2.63 minRT (HPLC-MS) = 2.63 min
ES-MS (M+H)+ = 777/779 (Br) Beispiel 6.20ES-MS (M + H) + = 777/779 (Br) Example 6.20
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000140_0001
6.20 wurde analog 1-b ausgehend von 5-b und dem zu 6-d analogen Aldehyd hergestellt, welcher durch Ersatz von BOC-L-3-Thienylalanin durch BOC-4-Brom-L- phenylalanin (Schritt 6-a) erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer6.20 was prepared analogously to 1-b from 5-b and the 6-d analog aldehyde obtained by replacing BOC-L-3-thienylalanine with BOC-4-bromo-L-phenylalanine (step 6-a) , The crude product was purified by preparative
HPLC gereinigt.HPLC purified.
RT (HPLC-MS) = 2.98 minRT (HPLC-MS) = 2.98 min
ES-MS (M+H)+ = 726/728 (Br)ES-MS (M + H) + = 726/728 (Br)
Beispiel 6.21Example 6.21
Figure imgf000140_0002
Figure imgf000140_0002
6.21 wurde analog 1-b ausgehend von 6.2-b und dem zu 6-d analogen Aldehyd hergestellt, welcher durch Ersatz von BOC-L-3-Thienylalanin durch BOC-L-2-Pyridyl- alanin (Schritt 6-a) und Ersatz von 1.8-h durch 6.3-a (Schritt 6-c) erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. RT (HPLC-MS) = 2.39 min ES-MS (M+H)+ = 734 Beispiel 7:6.21 was prepared analogously to 1-b starting from 6.2-b and the aldehyde analogous to 6-d, which was prepared by replacing BOC-L-3-thienylalanine with BOC-L-2-pyridylalanine (step 6-a) and substitution from 1.8-h by 6.3-a (step 6-c). The crude product was purified by preparative HPLC. RT (HPLC-MS) = 2.39 min ES-MS (M + H) + = 734 Example 7:
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000141_0001
a) Herstellung von 7-a:a) Preparation of 7-a:
Figure imgf000141_0002
Figure imgf000141_0002
Zu einer Lösung von 1.0 g (7.7 mmol) S-Chlor-propylamin-hydrochlorid in 10 ml Acetonitril wurden unter Eisbadkühlung 1.3 ml (15.4 mmol) Sulfurylchlorid zudosiert und über Nacht bei 85 °C gerührt. Anschließend engte man die Reaktionslösung i. Vak. ein. Ergab quantitativ 7-a.1.3 ml (15.4 mmol) of sulfuryl chloride were metered into a solution of 1.0 g (7.7 mmol) of S-chloro-propylamine hydrochloride in 10 ml of acetonitrile while cooling with an ice bath and stirred at 85 ° C. overnight. Subsequently, the reaction solution was concentrated i. Vak. one. Quantitative 7-a.
b) Herstellung von 7-b:b) Preparation of 7-b:
Figure imgf000141_0003
Figure imgf000141_0003
1.0 g (4.8 mmol) 5-Amino-isophthalsäure-dimethylester wurden in 10 ml Pyridin suspendiert und langsam mit 1.5 g (7.8 mmol) 7-a versetzt und über Nacht bei1.0 g (4.8 mmol) of dimethyl 5-amino-isophthalate were suspended in 10 ml of pyridine and treated slowly with 1.5 g (7.8 mmol) of 7-a and overnight
Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzte man die Reaktionslösung mitRoom temperature stirred. Subsequently, the reaction solution was added
Dichlormethan und wusch mit 1 N HCl und Wasser, trennte die organische Phase über eine Phasentrennkartusche und engte i. Vak. ein. Ergab 1.1 g (41 %) braune KristalleDichloromethane and washed with 1N HCl and water, separated the organic phase via a phase separation cartridge and concentrated i. Vak. one. Made 1.1 g (41%) brown crystals
7-b.7-b.
RT (HPLC I ) = 4.51 min c) Herstellung von 7-c:RT (HPLC I) = 4.51 min c) Preparation of 7-c:
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000142_0001
10.86 g (29.8 mmol) 7-b wurden in 100 ml DMF gelöst, mit 6.85 g (61.0 mmol) Kalium- te/t-butylat versetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. Anschließend versetzte man die Reaktionslösung mit Wasser und extrahierte mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde über die MPLC mit dem Laufmittel (Essigsäureethylester/ Heptan 7:3 bis zu reinem Methanol) gereinigt. Ergab 2.65 g (27 %) 7-c als gelbliche Kristalle.10.86 g (29.8 mmol) of 7-b were dissolved in 100 ml of DMF, admixed with 6.85 g (61.0 mmol) of potassium t-butoxide and stirred at 60 ° C. overnight. Then, the reaction solution was added with water and extracted with dichloromethane. The combined organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and the filtrate i. Vak. concentrated to dryness. The residue was purified via the MPLC with the eluent (ethyl acetate / heptane 7: 3 to pure methanol). Gave 2.65 g (27%) of 7-c as yellowish crystals.
ES-MS (M+H)+ = 329 RT (HPLC I ) = 4.29 minES-MS (M + H) + = 329 RT (HPLC I) = 4.29 min
d) Herstellung von 7-d:d) Preparation of 7-d:
Figure imgf000142_0002
Figure imgf000142_0002
2.65 g (8.1 mmol) 7-c wurden in 50 ml Methanol und 50 ml THF gelöst, bei 0°C gab man 8.0 ml (8.0 mmol) 1 N NaOH zu und rührte die Reaktionslösung 7 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend entfernte man das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer, löste den Rückstand in 30 ml 1 N HCl und extrahierte mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und chromatographisch an Kieselgel mit dem Laufmittel (Dichlormethan/Methanol 80:20) gereinigt. Ergab 1.3 g (51 %) weiße Kristalle 7-d. RT (HPLC I ) = 3.79 min e) Herstellung von 7-e:2.65 g (8.1 mmol) of 7-c were dissolved in 50 ml of methanol and 50 ml of THF, at 0 ° C was added 8.0 ml (8.0 mmol) of 1 N NaOH and the reaction solution was stirred for 7 hours at room temperature. The solvent was then removed on a rotary evaporator, the residue was dissolved in 30 ml of 1 N HCl and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried and purified by chromatography on silica gel with the mobile phase (dichloromethane / methanol 80:20). Gave 1.3g (51%) white crystals 7-d. RT (HPLC I) = 3.79 min e) Preparation of 7-e:
Figure imgf000143_0001
9.46 g (50.0 mmol) Boc-L-Alanin wurden in 120 ml Dichlormethan unter
Figure imgf000143_0001
9.46 g (50.0 mmol) of Boc-L-alanine were dissolved in 120 ml of dichloromethane
Eisbadkühlung mit 16.1 g (50.0 mmol) TBTU und 25.5 ml (15.0 mmol) DIPEA versetzt, anschließend gab man 5.38 g (50.0 mmol) Cyclopropylmethylamin-Hydrochlorid zu. Die Reaktionslösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 20% KHCCb-Lösung und Wasser extrahiert. Die organischen Phasen wurden über eine Phasentrennkartusche getrennt und i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Ergab12.8 g (95%) eines farblosen Öls 7-e. RT (HPLC-MS) = 2.48 minIce bath cooling with 16.1 g (50.0 mmol) of TBTU and 25.5 ml (15.0 mmol) of DIPEA were added, then 5.38 g (50.0 mmol) of cyclopropylmethylamine hydrochloride were added. The reaction solution was stirred at room temperature for 5 hours and then extracted with 20% KHCCb solution and water. The organic phases were separated via a phase separation cartridge and i. Vak. concentrated to dryness. Ergab12.8 g (95%) of a colorless oil 7-e. RT (HPLC-MS) = 2.48 min
f) Herstellung von 7-1 :f) Preparation of 7-1:
Figure imgf000143_0002
Figure imgf000143_0002
29.0 g (0.1 mol) 7-e wurde in 130 ml Dichlormethan gelöst und mit 100 ml (1.3 mol) Trifluoressigsäure versetzt. Man rührte die Reaktionslösung 1 h bei Raumtemperatur, engte anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockene ein. Ergab quantitativ 7-1 als gelbes Öl. g) Herstellung von 7-g:29.0 g (0.1 mol) of 7-e were dissolved in 130 ml of dichloromethane and admixed with 100 ml (1.3 mol) of trifluoroacetic acid. The reaction solution was stirred for 1 h at room temperature, then concentrated to dryness on a rotary evaporator. Quantitatively gave 7-1 as a yellow oil. g) Preparation of 7-g:
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000144_0001
29.7 g (70.0 mmol) Dess-Martin-Periodinan wurden in 150 ml Dichlormethan suspendiert, anschließend dosierte man innerhalb von 40 Minuten eine Lösung aus 16.0 g (63.7mmol) Boc-Phenylalaninol in 150 ml Dichlormethan zu. Die Reaktionslösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 200 ml 20% KHCO3-LOSU ng und 200 ml 10% Na2S2O3-Lösung versetzt. Man rührte 20 min bei Raumtemperatur, trennte die Phasen und wusch die organische Phase mit 20% KHCO3-LOSU ng und Wasser. Die organische Phase wurde getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Ergab quantitativ 7-g als weiße29.7 g (70.0 mmol) of Dess-Martin periodinan were suspended in 150 ml of dichloromethane, then a solution of 16.0 g (63.7 mmol) of Boc-phenylalaninol in 150 ml of dichloromethane was metered in over 40 minutes. The reaction solution was stirred for 2 hours at room temperature, then treated with 200 ml of 20% KHCO 3 -LOSU ng and 200 ml of 10% Na 2 S 2 O 3 solution. The mixture was stirred for 20 minutes at room temperature, the phases were separated and the organic phase was washed with 20% KHCO 3 -LOSU ng and water. The organic phase was dried and concentrated on a rotary evaporator to dryness. Quantitated 7g as white
Kristalle.Crystals.
h) Herstellung von 7-h:h) Preparation of 7 h:
Figure imgf000144_0002
15.4 g (61.2 mmol) 7-1 wurden in 200 ml Acetonitril gelöst und mit 10.5 ml (61.2 mmol) DIPEA versetzt. Man rührte 10 min bei Raumtemperatur, gab 15.3 g (61.2 mmol) 7-g zu und kühlte auf 0°C ab. Anschließend versetzte man die Reaktionslösung mit 7.0 ml (122 mmol) Essigsäure und 20.5 g (91.8 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und ließ über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionslösung engte man am Rotationsverdampfer bis zur Trockene ein und versetzte den Rückstand mit
Figure imgf000144_0002
15.4 g (61.2 mmol) of 7-1 were dissolved in 200 ml of acetonitrile and admixed with 10.5 ml (61.2 mmol) of DIPEA. The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, 15.3 g (61.2 mmol) of 7-g were added and the mixture was cooled to 0 ° C. Subsequently, the reaction solution was mixed with 7.0 ml (122 mmol) of acetic acid and 20.5 g (91.8 mmol) of sodium triacetoxyborohydride and allowed to stir overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated on a rotary evaporator to dryness and added to the residue with
Dichlormethan und 1 N NaHCC^-Lösung. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase getrocknet und bis zur Trockene i. Vak. eingeengt. Den Rückstand reinigte man chromatographisch an Kieselgel mit dem LaufmittelDichloromethane and 1 N NaHCC ^ solution. The phases were separated, the organic phase dried and dried to dryness i. Vak. concentrated. The residue was cleaned Chromatographically on silica gel with the mobile phase
(Essigsäureethylester/Heptan 7:3 bis Essigsäureethylester/Heptan 1 :0). Ergab 13.1 g (43%) hellgelbe Kristalle 7-h . RT (HPLC I ) = 4.36 min ES-MS (M+H)+ = 376(Ethyl acetate / heptane 7: 3 to ethyl acetate / heptane 1: 0). Gave 13.1 g (43%) of pale yellow crystals 7 h. RT (HPLC I) = 4.36 min ES-MS (M + H) + = 376
i) Herstellung von 7-i:i) Preparation of 7-i:
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000145_0001
7-i wurde analog Beispiel 7-1 aus 7-h hergestellt. RT (HPLC I ) = 3.37 min7-i was prepared analogously to Example 7-1 from 7 h. RT (HPLC I) = 3.37 min
j) Herstellung von 7-j:j) Preparation of 7-j:
Figure imgf000145_0002
Figure imgf000145_0002
7-j wurde analog 7-e aus 7-d und 7-i hergestellt. RT (HPLC-MS) = 2.55 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 573 k) Herstellung von 7-k:7-j was prepared analogously to 7-e from 7-d and 7-i. RT (HPLC-MS) = 2.55 min (M + H) + (HPLC-MS) = 573 k) Preparation of 7-k:
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000146_0001
7-k wurde analog 7-d aus 7-j hergestellt. RT (HPLC I ) = 4.03 min ES-MS (M+H)+ = 5567-k was prepared analogously to 7-d from 7-j. RT (HPLC I) = 4.03 min ES-MS (M + H) + = 556
I) Herstellung von 7-1:I) Preparation of 7-1:
Figure imgf000146_0002
7-I wurde analog 7-e aus 7-k und 1 -(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-ethylamine hergestellt.
Figure imgf000146_0002
7-I was prepared analogously to 7-e from 7-k and 1- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -ethylamine.
RT (HPLC I ) = 4.08 min ES-MS (M+H)+ = 665RT (HPLC I) = 4.08 min ES-MS (M + H) + = 665
Analog 7-I wurden folgende Verbindungen aus 7-k und der entsprechenden Menge an Amin hergestellt:
Figure imgf000147_0001
Analog 7-I were prepared from 7-k and the appropriate amount of amine:
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000147_0002
Figure imgf000147_0002
Analog Beispiel 7 wurden folgende Verbindungen durch Einsatz der entsprechenden Edukte hergestellt: Analogously to Example 7, the following compounds were prepared by using the appropriate starting materials:
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
Beispiel 8:Example 8:
Figure imgf000151_0002
a) Herstellung von 8-a:
Figure imgf000151_0002
a) Preparation of 8-a:
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000152_0001
15 g (70.3 mmol) 5 -Amino-isophthalsäure-dimethylester wurden in 150 ml Pyridin gelöst. Die Reaktionslösung wurde auf 0°C abgekühlt, bei dieser Temperatur dosierte man 12.0 ml (1 1 1.7 mmol) Dimethylaminosulfonylchlorid zu, erwärmte auf 90 °C und rührte 12 h. Anschließend wurde auf 200 ml 4N HCl gegossen und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Nach Ausrühren mit Diethylether und erneutem Absaugen trocknete man im Trockenschrank bei 40°C und erhielt 17.9 g (64%) weissliche Kristalle 8-a. RT (HPLC I ) = 4.14 min15 g (70.3 mmol) of dimethyl 5-amino-isophthalate were dissolved in 150 ml of pyridine. The reaction solution was cooled to 0 ° C, at this temperature was metered 12.0 ml (1 1 1.7 mmol) of dimethylaminosulfonyl chloride, heated to 90 ° C and stirred for 12 h. It was then poured onto 200 ml of 4N HCl and the precipitated crystals were filtered off with suction. After stirring with diethyl ether and again with suction, it was dried in an oven at 40 ° C to give 17.9 g (64%) of whitish crystals 8-a. RT (HPLC I) = 4.14 min
b) Herstellung von 8-b:b) Preparation of 8-b:
Figure imgf000152_0002
Figure imgf000152_0002
Zu einer Lösung aus 5.0 g (125 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in 500 ml DMF wurden erst 17.9 g (56.6 mmol) 8-a und anschließend 9.3 ml (124.5 mmol) Methyliodid gegeben. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 500 ml Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Ergab 12.5 g (57%) 8-b als braune Kristalle. RT (HPLC I ) = 4.67 min c) Herstellung von 8-c:To a solution of 5.0 g (125 mmol) of sodium hydride (60% in mineral oil) in 500 ml of DMF was first added 17.9 g (56.6 mmol) of 8-a and then 9.3 ml (124.5 mmol) of methyl iodide. The reaction solution was stirred for 1 h at room temperature, treated with 500 ml of water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried and concentrated on a rotary evaporator to dryness. Made 12.5 g (57%) 8-b as brown crystals. RT (HPLC I) = 4.67 min c) Preparation of 8-c:
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000153_0001
8-c wurde analog zu 7-d aus 8-b erhalten. RT (HPLC-MS) = 2.58 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 3188-c was obtained analogously to 7-d from 8-b. RT (HPLC-MS) = 2.58 min (M + H) + (HPLC-MS) = 318
d) Herstellung von 8-dd) Preparation of 8-d
Figure imgf000153_0002
Figure imgf000153_0002
8-d wurde analog zu 7-i hergestellt, indem man Boc-L-Alanin durch Boc-L- Aminobuttersäure (Schritt 1 e) und Boc-Phenyl-Alaninol durch Boc-L-Thiazol-4-yl- Alaninol (Schritt 1 g) substituiert. RT (HPLC-MS) = 1.85 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 2988-d was prepared analogously to 7-i by passing Boc-L-alanine through Boc-L-aminobutyric acid (step 1 e) and Boc-phenyl-alaninol through Boc-L-thiazol-4-yl-alaninol (step 1 g) substituted. RT (HPLC-MS) = 1.85 min (M + H) + (HPLC-MS) = 298
e) Herstellung von 8-e:e) Preparation of 8-e:
8-e8-e
Figure imgf000153_0003
8-e wurde analog 7-j aus 8-c und 8-d hergestellt. RT (HPLC-MS) = 2.54 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 596
Figure imgf000153_0003
8-e was prepared analogously to 7-j from 8-c and 8-d. RT (HPLC-MS) = 2.54 min (M + H) + (HPLC-MS) = 596
f) Herstellung von 8-f :f) Preparation of 8-f:
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000154_0001
8-f wurde analog 7-k aus 8-e hergestellt. RT (HPLC I ) = 3.95 min ES-MS (M-H)+ = 5798-f was prepared analogously to 7-k from 8-e. RT (HPLC I) = 3.95 min ES-MS (MH) + = 579
g) Herstellung von 8-g:g) Preparation of 8-g:
Figure imgf000154_0002
Figure imgf000154_0002
8-g wurde analog 7-1 aus 8-f und (R)- 1 -(4-Fluoro-phenyl)-ethylamin hergestellt.8-g was prepared analogously to 7-1 from 8-f and (R) -1- (4-fluorophenyl) -ethylamine.
RT (HPLC I ) = 4.62 min ES-MS (M+H)+ = 702 Analog 8-g wurden folgende Verbindungen aus 8-f und der entsprechenden Menge an Amin hergestellt:RT (HPLC I) = 4.62 min ES-MS (M + H) + = 702 Analogously to 8 g, the following compounds were prepared from 8-f and the corresponding amount of amine:
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000155_0002
Figure imgf000156_0002
Figure imgf000155_0002
Figure imgf000156_0002
Analog 8-g wurden folgende Verbindungen aus einem zu 8-d analogen Amin erhalten, welches durch Substitution von Boc-L-Alanin durch Boc-L-Aminobuttersäure (Schritt 1 e) und Boc-Phenyl-Alaninol durch Boc-D-Phenyl-Alaninol (Schritt 1 g) dargestellt wurde. Als Aminkomponenten für den letzen Schritt wurden (R)-i -Phenyl-ethylamin bzw. (R)-1 -(3-Chloro-phenyl)-ethylamin eingesetzt:Analogously to 8-g, the following compounds were obtained from an amine analogous to 8-d, which was prepared by substitution of Boc-L-alanine by Boc-L-aminobutyric acid (step 1 e) and Boc-phenyl-alaninol by Boc-D-phenyl- Alaninol (step 1g). The amine components used for the last step were (R) -i-phenyl-ethylamine or (R) -1- (3-chloro-phenyl) -ethylamine:
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000156_0001
Analog 8-g wurde folgende Verbindung aus einem zu 8-d analogen Amin erhalten, welches durch Substitution von Boc-L-Alanin durch Boc-L-Aminobuttersäure (Schritt 1 e) und Boc-Phenyl-Alaninol durch BOC-L-3-Thienylalaninol (Schritt 1 g) dargestellt wurde. Als Aminkomponenten für den letzen Schritt wurde (R)-1 -(3-Chloro-phenyl)- ethylamin eingesetzt: - 1 b6 —Analogously to 8-g, the following compound was obtained from an amine analogous to 8-d, which was prepared by substitution of Boc-L-alanine by Boc-L-aminobutyric acid (Step 1 e) and Boc-phenyl-alaninol by BOC-L-3. Thienylalaninol (step 1g). As amine components for the last step, (R) -1- (3-chloro-phenyl) -ethylamine was used: - 1 b6 -
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000157_0001
Analog 8-g wurde folgende Verbindung aus einem zu 8-d analogen Amin erhalten, welches durch Substitution von Boc-L-Alanin durch Boc-L-Aminobuttersäure (Schritt 1 e) und Boc-Phenyl-Alaninol durch BOC-L-2-Pyridylalaninol (Schritt 1 g) dargestellt wurde. Als Aminkomponenten für den letzen Schritt wurde (R)-1 -(3-Chloro-phenyl)- ethylamin eingesetzt:Analogously to 8-g, the following compound was obtained from an amine analogous to 8-d, which was obtained by substitution of Boc-L-alanine by Boc-L-aminobutyric acid (step 1 e) and Boc-phenyl-alaninol by BOC-L-2 Pyridylalaninol (step 1 g) was shown. As amine components for the last step, (R) -1- (3-chloro-phenyl) -ethylamine was used:
Figure imgf000157_0003
Figure imgf000157_0003
Analog 8.8 wurde Beispiel 8.12 hergestellt:Analogous to 8.8, Example 8.12 was prepared:
Figure imgf000157_0002
Beispiel 9:
Figure imgf000157_0002
Example 9:
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000158_0001
a) Herstellung von 9-a:a) Preparation of 9-a:
Figure imgf000158_0002
Figure imgf000158_0002
9-a wurde analog zu 8-a erhalten, indem man statt Dimethylaminosulfonylchlorid Piperidylsulfonylchlorid einsetzte.9-a was obtained analogously to 8-a by using piperidylsulfonyl chloride instead of dimethylaminosulfonyl chloride.
RT (HPLC-MS) = 3.13 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 356RT (HPLC-MS) = 3.13 min (M + H) + (HPLC-MS) = 356
b) Herstellung von 9-b:b) Preparation of 9-b:
Figure imgf000158_0003
Figure imgf000158_0003
9-b wurde analog zu 8-b aus 9-a erhalten.9-b was obtained analogously to 8-b from 9-a.
RT (HPLC-MS) = 3.34 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 370 c) Herstellung von 9-c:RT (HPLC-MS) = 3.34 min (M + H) + (HPLC-MS) = 370 c) Preparation of 9-c:
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000159_0001
9-c wurde analog zu 8-c aus 9-b erhalten.9-c was obtained analogously to 8-c from 9-b.
RT (HPLC-MS) = 2.91 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 356RT (HPLC-MS) = 2.91 min (M + H) + (HPLC-MS) = 356
d) Herstellung von 9-d:d) Preparation of 9-d:
Figure imgf000159_0002
Figure imgf000159_0002
1.45 g (3.25 mmol) 9-c wurden in 30 ml Dichlormethan mit 1.04 g (3.25 mmol) TBTU und 1.67 ml (9.75 mmol) DIPEA versetzt, anschließend gab man 0.42 ml (3.25 mmol) (R)-i -Phenyl-ethylamin zu und rührte 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde mit 20% KHCCb-Lösung und Wasser extrahiert. Die organischen Phasen wurden über eine Phasentrennkartusche getrennt und i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Den Rückstand reinigte man chromatographisch an Kieselgel mit dem Laufmittel (Essigsäureethylester/Heptan 9:1 ). Ergab 2.24 g (90 %) beigefarbene Kristalle 9-d. e) Herstellung von 9-e:1.45 g (3.25 mmol) of 9-c in 30 ml of dichloromethane were treated with 1.04 g (3.25 mmol) of TBTU and 1.67 ml (9.75 mmol) of DIPEA, followed by 0.42 ml (3.25 mmol) of (R) -i-phenyl-ethylamine and stirred for 1 hour at room temperature. The reaction solution was extracted with 20% KHCCb solution and water. The organic phases were separated via a phase separation cartridge and i. Vak. concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel with the mobile phase (ethyl acetate / heptane 9: 1). Yielded 2.24 g (90%) beige crystals 9-d. e) Preparation of 9-e:
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000160_0001
9-e wurde analog zu 8-d aus 9-d erhalten.9-e was obtained analogously to 8-d from 9-d.
RT (HPLC-MS) = 3.05 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 445RT (HPLC-MS) = 3.05 min (M + H) + (HPLC-MS) = 445
f) Herstellung von 9-f :f) Preparation of 9-f:
Figure imgf000160_0002
9-f wurde analog zu 7-j aus 9-e und 7-i erhalten.
Figure imgf000160_0002
9-f was obtained analogously to 7-j from 9-e and 7-i.
RT (HPLC-MS) = 3.02 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 703RT (HPLC-MS) = 3.02 min (M + H) + (HPLC-MS) = 703
Analog zu Beispiel 9 wurden folgende Verbindungen durch Einsatz der entsprechenden Sulfonylchloride erhalten: Analogously to Example 9, the following compounds were obtained by using the corresponding sulfonyl chlorides:
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000161_0003
Figure imgf000161_0003
Beispiel 10:Example 10:
Figure imgf000161_0002
a) Herstellung von 10-a:
Figure imgf000161_0002
a) Preparation of 10-a:
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000162_0001
10-a wurde analog zu 8-a erhalten, indem man statt Dimethylaminosulfonylchlorid Morpholinylsulfonylchlorid einsetzte.10-a was obtained analogously to 8-a by using morpholinylsulfonyl chloride instead of dimethylaminosulfonyl chloride.
RT (HPLC-MS) = 3.58 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 359RT (HPLC-MS) = 3.58 min (M + H) + (HPLC-MS) = 359
b) Herstellung von 10-b :b) Preparation of 10-b:
Figure imgf000162_0002
Figure imgf000162_0002
1 g (2.79 mmol) 10-a und 780 mg (5.56 mmol) 4-Fluorophenylboronsäure wurden in 20 ml Dichlormethan mit 590 mg (3.25 mmol) Kupfer- (I l)-acetat, 800 μl (5.77 mmol) Triethylamin und 500 mg Molekularsieb 4Ä versetzt. Die Reaktionslösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und über Kieselgel abfiltriert. Das Filtrat wurde zuerst mit 2N HCl und dann mit ges. NaHCCb-Lösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden über Phasentrennkartuschen getrennt und bis zur Trockene eingeengt. Den Rückstand reinigte man über die HPLC. Ergab 200 mg (16%) 10-b.1 g (2.79 mmol) of 10-a and 780 mg (5.56 mmol) of 4-fluorophenylboronic acid were dissolved in 20 ml of dichloromethane with 590 mg (3.25 mmol) of copper (I) acetate, 800 μl (5.77 mmol) of triethylamine and 500 mg 4Å molecular sieve is added. The reaction solution was stirred overnight at room temperature and filtered through silica gel. The filtrate was washed first with 2N HCl and then with sat. NaHCCb solution washed. The organic phases were separated via phase separation cartridges and concentrated to dryness. The residue was purified by HPLC. Gave 200 mg (16%) 10-b.
RT (HPLC-MS) = 2.75 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 453 c) Herstellung von 10-c:RT (HPLC-MS) = 2.75 min (M + H) + (HPLC-MS) = 453 c) Preparation of 10-c:
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000163_0001
10-c wurde analog zu 8-c aus 10-b erhalten.10-c was obtained analogously to 8-c from 10-b.
RT (HPLC-MS) = 2.98 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 439RT (HPLC-MS) = 2.98 min (M + H) + (HPLC-MS) = 439
d) Herstellung von 10-d :d) Preparation of 10-d:
Figure imgf000163_0002
Figure imgf000163_0002
10-d wurde analog zu 9-d aus 10-c erhalten.10-d was obtained analogously to 9-d from 10-c.
RT (HPLC-MS) = 3.30 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 543RT (HPLC-MS) = 3.30 min (M + H) + (HPLC-MS) = 543
e) Herstellung von 10-e:e) Preparation of 10-e:
Figure imgf000163_0003
10-e wurde analog zu 7-d aus 10-d erhalten.
Figure imgf000163_0003
10-e was obtained analogously to 7-d from 10-d.
RT (HPLC-MS) = 3.1 1 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 528RT (HPLC-MS) = 3.1 1 min (M + H) + (HPLC-MS) = 528
f) Herstellung von 10-f:f) Production of 10-f:
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000164_0001
10-f wurde analog zu 7-j aus 10-e und 7-i erhalten. ES-MS (M+H)+ = 78510-f was obtained analogously to 7-j from 10-e and 7-i. ES-MS (M + H) + = 785
Beispiel 11 :Example 11:
Figure imgf000164_0002
Figure imgf000164_0002
a) Herstellung von 11-a:a) Preparation of 11-a:
Figure imgf000164_0003
4,10 g (12,8 mmol) 5-lodo-isophthalsäure-dimethylester wurden in 80 ml DMF gelöst. Es wurden 3,32 g (20,1 mmol) 2-Carbamoyl-phenylboronsäure, 3,00 ml (21 ,6 mmol) TEA, 3,00 ml (167 mmol) Wasser, 75 mg (0,33 mmol) Palladium(ll)-acetat sowie 102 mg (0,34 mmol) Tri-ortho-tolylphosphin zugegeben und die Lösung für 2,5 Std. auf 100°C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert. Der Rückstand wurde über an Kieselgel chromatographiert (Gradient: DCM auf DCM/MeOH 7:3). Man erhielt 2,53 g (63%) 11 -a. RT (HPLC-MS) = 2,68 Min. ES-MS (M+H)+ = 314
Figure imgf000164_0003
4.10 g (12.8 mmol) of dimethyl 5-iodo-isophthalate were dissolved in 80 ml of DMF. There were 3.32 g (20.1 mmol) of 2-carbamoyl-phenylboronic acid, 3.00 ml (21, 6 mmol) of TEA, 3.00 ml (167 mmol) of water, 75 mg (0.33 mmol) of palladium ( II) acetate and 102 mg (0.34 mmol) of tri-ortho-tolylphosphine added and the solution heated to 100 ° C for 2.5 hrs. The reaction solution was cooled and the solvent i. Vak. distilled off. The residue was chromatographed on silica gel (gradient: DCM on DCM / MeOH 7: 3). 2.53 g (63%) of 11-a were obtained. RT (HPLC-MS) = 2.68 min. ES-MS (M + H) + = 314
b) Herstellung von 11-b :b) Preparation of 11-b:
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000165_0001
11-b wurde analog zu 1 -f aus 11-a erhalten. RT (HPLC-MS) = 2,40 Min. ES-MS (M+H)+ = 30011-b was obtained analogously to 1-f from 11-a. RT (HPLC-MS) = 2.40 min. ES-MS (M + H) + = 300
d) Herstellung von 11-cd) Preparation of 11-c
Figure imgf000165_0002
11-c wurde analog zu 1 -g aus 11-b hergestellt. RT (HPLC-MS) = 2,87 Min. ES-MS (M+H)+ = 403 e) Herstellung von 11-d :
Figure imgf000165_0002
11-c was prepared analogously to 1 -g from 11-b. RT (HPLC-MS) = 2.87 min. ES-MS (M + H) + = 403 e) Preparation of 11-d:
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000166_0001
11-d wurde analog 1-h aus 11-c hergestellt. RT (HPLC-MS) = 2,89 Min. ES-MS (M+H)+ = 38911-d was prepared analogously for 1 h from 11-c. RT (HPLC-MS) = 2.89 min. ES-MS (M + H) + = 389
f) Herstellung von 11-e:f) Preparation of 11-e:
Figure imgf000166_0002
Figure imgf000166_0002
11-e wurde analog 1-g aus 11-d und dem zu 3-g analogen Amin hergestellt, welches durch Substitution von BOC-L-Alanin durch BOC-L-Aminobuttersäure und 1-1 durch Cyclopropylmethylamin (Schritt 3b) sowie BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-3- Thienylalanin (Schritt 3d) erhalten wurde. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. RT (HPLC-MS) = 2,79 Min. ES-MS (M+H)+ = 66611-e was prepared analogously to 1-g from 11-d and the amine analogous to 3-g, which was prepared by substitution of BOC-L-alanine by BOC-L-aminobutyric acid and 1-1 by cyclopropylmethylamine (step 3b) and BOC- L-4-thiazolylalanine was obtained by BOC-L-3-thienylalanine (step 3d). The product was purified by preparative HPLC. RT (HPLC-MS) = 2.79 min. ES-MS (M + H) + = 666
Analog 11-e wurde folgende Verbindung aus 11-d und dem zu 3-g analogen Amin hergestellt, welches durch Substitution von BOC-L-Alanin durch BOC-L- Aminobuttersäure und 1-1 durch 4-Aminobenzylamin (Schritt 3b) sowie BOC-L-4- Thiazolylalanin durch BOC-L-3-Thienylalanin (Schritt 3d) erhalten wurde:Analogously to 11-e, the following compound was prepared from 11-d and the amine analogous to 3-g, which was prepared by substitution of BOC-L-alanine by BOC-L- Aminobutyric acid and 1-1 was obtained by 4-aminobenzylamine (step 3b) and BOC-L-4-thiazolylalanine by BOC-L-3-thienylalanine (step 3d):
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000167_0001
Analog 11-e wurde folgende Verbindung aus der zu 11-d analogen Säure, welche durch Substitution von 2-Carbamoyl-phenylboronsäure durch 2-Cyano- phenylboronsäure (Schritt 1 1 a) erhalten wurde, und dem zu 3-g analogen Amin hergestellt, welches durch Substitution von BOC-L-Alanin durch BOC-L- Aminobuttersäure und 1-1 durch Cyclopropymethylamin (Schritt 3b) sowie BOC-L-4- Thiazolylalanin durch BOC-L-3-Thienylalanin (Schritt 3d) erhalten wurde:Analogously to 11-e, the following compound was prepared from the 11-d analogue acid obtained by substitution of 2-carbamoyl-phenylboronic acid with 2-cyanophenylboronic acid (step 11a) and the amine analogous to 3-g, which was obtained by substitution of BOC-L-alanine by BOC-L-aminobutyric acid and 1-1 by cyclopropymethylamine (step 3b) and BOC-L-4-thiazolylalanine by BOC-L-3-thienylalanine (step 3d):
Figure imgf000167_0002
Figure imgf000167_0002
Analog 11-e wurde folgende Verbindung aus der zu 11-d analogen Säure, welche durch Substitution von 2-Carbamoyl-phenylboronsäure durch 2-Cyano- phenylboronsäure (Schritt 1 1 a) erhalten wurde, und dem zu 3-g anabgen Amin hergestellt, welches durch Substitution von BOC-L-Alanin durch BOC-L- Aminobuttersäure und 1-1 durch 4-Aminobenzylamin (Schritt 3b) sowie BOC-L-4- Thiazolylalanin durch BOC-L-3-Thienylalanin (Schritt 3d) erhalten wurde:
Figure imgf000168_0001
Analogously to 11-e, the following compound was prepared from the 11-d analogue acid obtained by substitution of 2-carbamoyl-phenylboronic acid with 2-cyanophenylboronic acid (step 11a) and 3 g of anabgene amine, which was obtained by substitution of BOC-L-alanine by BOC-L-aminobutyric acid and 1-1 by 4-aminobenzylamine (step 3b) and BOC-L-4-thiazolylalanine by BOC-L-3-thienylalanine (step 3d):
Figure imgf000168_0001
Analog 11-e wurde folgende Verbindung aus der zu 11-d analogen Säure, welche durch Substitution von 2-Carbamoyl-phenylboronsäure durch 2-Cyano- phenylboronsäure (Schritt 1 1 a) erhalten wurde, und 6-3-b hergestellt:Analogously to 11-e, the following compound was prepared from the 11-d analogue acid obtained by substitution of 2-carbamoyl-phenylboronic acid with 2-cyanophenylboronic acid (step 11a) and 6-3-b:
Figure imgf000168_0002
Figure imgf000168_0002
Analog 11-e wurde folgende Verbindung aus der zu 11-d analogen Säure, welche durch Substitution von 2-Carbamoyl-phenylboronsäure durch 2-Cyano- phenylboronsäure (Schritt 1 1 a) erhalten wurde, und dem zu 3-g analogen Amin hergestellt, welches durch Substitution von BOC-L-Alanin durch BOC-L- Aminobuttersäure und 1-1 durch 4-Aminobenzylamin (Schritt 3b) sowie BOC-L-4- Thiazolylalanin durch BOC-D-Phenylalanin (Schritt 3d) erhalten wurde:
Figure imgf000169_0001
Analogously to 11-e, the following compound was prepared from the 11-d analogue acid obtained by substitution of 2-carbamoyl-phenylboronic acid with 2-cyanophenylboronic acid (step 11a) and the amine analogous to 3-g, which was obtained by substitution of BOC-L-alanine by BOC-L-aminobutyric acid and 1-1 by 4-aminobenzylamine (step 3b) and BOC-L-4-thiazolylalanine by BOC-D-phenylalanine (step 3d):
Figure imgf000169_0001
Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff" eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff" auch die weiteren Wirksubstanzen.The following describes examples of administration forms in which the term "active ingredient" denotes one or more compounds according to the invention including their salts. In the case of one of the combinations described with one or more further active substances, the term "active ingredient" also includes the other active substances.
Beispiel 12:Example 12:
Figure imgf000169_0002
Figure imgf000169_0002
Herstellung von 12-a:Preparation of 12-a:
12-a12-a
Figure imgf000169_0003
12-a wurde hergestellt, indem man 10 g (40.1 mmol) 1 -a mit 9.0 g (40.2 mmol) Boc-L- Norvalinmethylesterhydrochlorid analog zu 1-b umsetzte. Ausbeute: 4.1 g (28 %). ES-MS (M+H)+ = 365 RT (HPLC-MS) = 1.90 min
Figure imgf000169_0003
12-a was prepared by reacting 10 g (40.1 mmol) of 1-a with 9.0 g (40.2 mmol) of Boc-L-norvaline methyl ester hydrochloride analogously to 1-b. Yield: 4.1 g (28%). ES-MS (M + H) + = 365 RT (HPLC-MS) = 1.90 min
Herstellung von12-b :Preparation of 12-b:
Figure imgf000170_0001
Zu einer Lösung von 6.8 g (18.7 mmol) 12-a in 300 ml Methanol wurden 1.2 ml (16.5 mmol) Thionylchlorid zugetropft. Man ließ 14 h rühren, engte das Reaktionsgemisch ein, und erhielt so das gewünschte Produkt.
Figure imgf000170_0001
1.2 ml (16.5 mmol) of thionyl chloride were added dropwise to a solution of 6.8 g (18.7 mmol) of 12-a in 300 ml of methanol. The mixture was allowed to stir for 14 h, the reaction mixture was concentrated to give the desired product.
Ausbeute: 5.3 g (85 %).Yield: 5.3 g (85%).
ES-MS (M+H)+ = 265 RT (HPLC-MS) = 1.41 minES-MS (M + H) + = 265 RT (HPLC-MS) = 1.41 min
Herstellung von12-c :Preparation of 12-c:
Figure imgf000170_0002
Figure imgf000170_0002
12-c wurde analog 2-i ausgehend von 1.88 g (5.00 mmol) 1.8-h und 1.67 g (5.00 mmol) 12-b hergestellt. RT (HPLC-MS) = 1.96 min Herstellung von 12-d:12-c was prepared analogously to 2-i starting from 1.88 g (5.00 mmol) of 1.8-h and 1.67 g (5.00 mmol) of 12-b. RT (HPLC-MS) = 1.96 min Production of 12-d:
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000171_0001
Die Herstellung von 12-d erfolgte analog 2-k ausgehend von 1.70 g (2.31 mmol) 12-c. Ausbeute: 1.25 g (89 %). ES-MS (M+H)+ = 609 RT (HPLC-MS) = 1.89 minThe preparation of 12-d was analogous to 2-k starting from 1.70 g (2.31 mmol) 12-c. Yield: 1.25 g (89%). ES-MS (M + H) + = 609 RT (HPLC-MS) = 1.89 min
Herstellung von 12-e:Production of 12-e:
Figure imgf000171_0002
12-e wurde ausgehend von 100 mg (0.164 mmol) 12-d und 25.5 mg (0.18 mmol) (2,2-
Figure imgf000171_0002
12-e was prepared starting from 100 mg (0.164 mmol) of 12-d and 25.5 mg (0.18 mmol) (2.2 mmol).
Dimethylcyclopropyl)-methylaminhydrochlorid (Katalog-Nummer: AL BW 0960, Rare Chemicals GmbH, Schulstrasse 6, D-24214 Gettorf, GERMANY) analog 2-m hergestellt. Das Rohprodukt wurde über präparative HPLC gereinigt und so als Trifluoracetat erhalten. Ausbeute: 7.6 mg (6 %). ES-MS (M+H)+ = 690 RT (HPLC-MS) = 1.57 minDimethylcyclopropyl) -methylamine hydrochloride (catalog number: AL BW 0960, Rare Chemicals GmbH, Schulstrasse 6, D-24214 Gettorf, GERMANY) prepared analogously to 2-m. The crude product was purified by preparative HPLC to give as trifluoroacetate. Yield: 7.6 mg (6%). ES-MS (M + H) + = 690 RT (HPLC-MS) = 1.57 min
Folgende Beispiele wurden analog zu Beispiel 12-e hergestellt:
Figure imgf000172_0001
The following examples were prepared analogously to Example 12-e:
Figure imgf000172_0001
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Herstellung von 13:
Figure imgf000172_0002
Production of 13:
Figure imgf000173_0001
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Herstellung von 13-a:Preparation of 13-a:
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1.24 g (96 proz., 10.0 mmol) 5-Amino-2-cyanopyridin in methanolischer Amoniaklösung wurden bei 5 bar Wasserstoffdruck und Raumtemperatur 24 h über Raney-Nickel hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abgetrennt, und das Gemisch über Kieselgel filtriert. 500 mg des nach Einengen verbleibenden Rückstandes wurden mit Dichlormethan gerührt. Anschließend wurde 4 -molares Chlorwasserstoff/Dioxan-Gemisch zugegeben und 14 h gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 750 mg (57 %). ES-MS (M+H)+ = 124 RT (HPLC-MS) = 0.73 min1.24 g (96 percent, 10.0 mmol) of 5-amino-2-cyanopyridine in methanolic ammonia solution were hydrogenated at 5 bar hydrogen pressure and room temperature for 24 h over Raney nickel. Subsequently, the catalyst was separated, and the mixture was filtered through silica gel. 500 mg of the residue remaining after concentration were stirred with dichloromethane. Subsequently, 4 molar hydrogen chloride / dioxane mixture was added and stirred for 14 h. The resulting solid was filtered off with suction and dried. Yield: 750 mg (57%). ES-MS (M + H) + = 124 RT (HPLC-MS) = 0.73 min
Herstellung von 13-b:Preparation of 13-b:
13-b13-b
Figure imgf000173_0003
13-b wurde analog zu 4-e hergestellt, indem man im Schritt "Herstellung von 4-a" Boc- L-Alanin mit der Aminkomponente 13-a umsetzte. Das Rohprodukt wurde über HPLC gereinigt und so das Produkt als Trifluoracetat erhalte n. Ausbeute: 7.9 mg (6 %). ES-MS (M+H)+ = 686 RT (HPLC-MS) = 1.71 min
Figure imgf000173_0003
13-b was prepared analogously to 4-e by reacting Boc-L-alanine with the amine component 13-a in the step "Preparation of 4-a". The crude product was purified by HPLC to give the product as trifluoroacetate. Yield: 7.9 mg (6%). ES-MS (M + H) + = 686 RT (HPLC-MS) = 1.71 min
Beispiel 14:Example 14:
Figure imgf000174_0001
Herstellung von 14-a:
Figure imgf000174_0001
Production of 14-a:
Figure imgf000174_0002
Figure imgf000174_0002
14-a wurde analog 1-f hergestellt, jedoch wurde anstelle von14-a was prepared analogously to 1-f, but instead of
Methansulfonsäurechlord im Schritt 1 -d (4-Bromphenyl)-methansulfonsäurechlord verwendet.Methanesulfonsäurechlord used in step 1 -d (4-bromophenyl) -methansulfonsäurechlord.
Ausbeute: 3.6 g (63 %).Yield: 3.6 g (63%).
ES-MS (M-H)" = 440, 442 (Br)ES-MS (MH) " = 440, 442 (Br)
RT (HPLC-MS) = 2.98 minRT (HPLC-MS) = 2.98 min
Herstellung von 14-b:
Figure imgf000175_0001
Production of 14-b:
Figure imgf000175_0001
14-b wurde analog 1-g hergestellt, jedoch wurde anstelle von R-1 -(4-14-b was prepared analogously to 1-g, but instead of R-1 - (4-
Fluorphenyl)ethylamin im Schritt 1-g R- 1 -(4-Bromphenyl)ethylamin verwendet.Fluorophenyl) ethylamine in step 1-g R-1 - (4-bromophenyl) ethylamine.
Ausbeute: 1.2 g (77 %).Yield: 1.2 g (77%).
ES-MS (M+COOy = 667, 669, 671 (2 Br)ES-MS (M + COOy = 667, 669, 671 (2 Br)
RT (HPLC-I ) = 5.54 minRT (HPLC-I) = 5.54 min
Herstellung von 14-c:Production of 14-c:
Figure imgf000175_0002
Figure imgf000175_0002
14-c wurde analog 1-h hergestellt. Ausbeute: 950 mg (81 %). ES-MS (M+H)+ = 609, 61 1 , 613 (2 Br) RT (HPLC-I ) = 5.25 min14-c was prepared analogously for 1 h. Yield: 950 mg (81%). ES-MS (M + H) + = 609, 61 1, 613 (2 Br) RT (HPLC-I) = 5.25 min
Herstellung von 14-d:Production of 14-d:
Figure imgf000175_0003
Figure imgf000175_0003
14-d wurde analog 3-g hergestellt, indem man R-1 -(4-Nitrophenyl)ethylamin in Schritt 3-b anstelle von 1 -I, und 5.2 -b im Schritt 3-f anstelle von 3-e verwendet. Ausbeute: 1.80 g (96 %). ES-MS (M+H)+ = 372 RT (HPLC-MS) = 2.06 min14-d was prepared analogously to 3-g by using R-1 - (4-nitrophenyl) ethylamine in step 3-b instead of 1 -I and 5.2 -b in step 3-f instead of 3-e. Yield: 1.80 g (96%). ES-MS (M + H) + = 372 RT (HPLC-MS) = 2.06 min
Herstellung von 14-e:Production of 14-e:
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000176_0001
14-e wurde hergestellt, indem man 14-c analog 3-h mit 14-d umsetzte.14-e was prepared by reacting 14-c analogously with 3-h with 14-d.
Ausbeute: 100 mg (78 %).Yield: 100 mg (78%).
ES-MS (M+H)+ = 962, 964, 966 (2 Br)ES-MS (M + H) + = 962, 964, 966 (2 Br)
RT (HPLC-I ) = 5.03 minRT (HPLC-I) = 5.03 min
Herstellung von 14-f:Production of 14-f:
Figure imgf000176_0002
Figure imgf000176_0002
100 mg (0.104 mmol) 14-e wurden in Essigester gelöst und mit einer Lösung von 234 mg (1.04mmol) SnCI2-dihydrochlorid in 300 ml DMF versetzt. Man rührte 14 h, engte ein und reinigte den Rückstand säulenchromatografisch.100 mg (0.104 mmol) of 14-e were dissolved in ethyl acetate and admixed with a solution of 234 mg (1.04 mmol) of SnCl 2 -dihydrochloride in 300 ml of DMF. The mixture was stirred for 14 h, concentrated and the residue was purified by column chromatography.
Ausbeute: 90 mg (89 %).Yield: 90 mg (89%).
ES-MS (M+H)+ = 932, 934, 936 (2 Br)ES-MS (M + H) + = 932, 934, 936 (2 Br)
RT (HPLC-I ) = 4.48 minRT (HPLC-I) = 4.48 min
Analog Beispiel 14 wurden folgende Verbindungen durch Einsatz der entsprechenden Edukte hergestellt:
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000180_0001
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Analogously to Example 14, the following compounds were prepared by using the appropriate starting materials:
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000180_0001
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Beispiel 15:Example 15:
Figure imgf000182_0002
Figure imgf000182_0002
a) Herstellung von 15-a:a) Preparation of 15-a:
Figure imgf000182_0003
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Eine Lösung aus 378 mg (2 mmol) Boc-L-Alanin, 776 mg Dipea (6 mmol) und 761 mg (2 mmol) HATU in 5 ml DMSO wurde zu 230,3 mg (2 mmol) 2-Amino-5-Methyl-1 ,3,4- Thiadiazol gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand über präparative reversed Phase-HPLC gereinigt. Das Produkt wurde zur Abspaltung der Boc-Schutzgruppe in Ether gelöst und mit 5 ml etherischer HCl (5 mol/l) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt. Herstellung von Verbindung 15:A solution of 378 mg (2 mmol) Boc-L-alanine, 776 mg dipea (6 mmol) and 761 mg (2 mmol) HATU in 5 ml DMSO was added to 230.3 mg (2 mmol) 2-amino-5 Methyl-1, 3,4-thiadiazole and stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off and the residue was purified by preparative reversed phase HPLC. The product was dissolved in ether to cleave the Boc protective group and treated with 5 ml of ethereal HCl (5 mol / l) and stirred overnight at room temperature. Subsequently, the solvent was i. Vak. distilled off. The product was reacted without further purification. Preparation of compound 15:
(0.14 mmol) des Rohproduktes 15-a und 71.8 mg (0.14 mmol) von Verbindung 6-d wurden in 2 ml DMF/Eisessig 97:3 gelöst und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 173.8 mg (0.82 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Es wurden 200 μl Wasser zugesetzt und i. Vak. eingedampft. Die Reinigung erfolgte über präparative reversed Phase HPLC.(0.14 mmol) of the crude product 15-a and 71.8 mg (0.14 mmol) of compound 6-d were dissolved in 2 ml of DMF / glacial acetic acid 97: 3 and stirred for 10 min at room temperature. Subsequently, 173.8 mg (0.82 mmol) of sodium triacetoxyborohydride were added and stirred at room temperature for 3 days. 200 μl of water were added and i. Vak. evaporated. The purification was carried out by preparative reversed phase HPLC.
RT (HPLC3) = 3.49 min ES-MS (M+H)+ = 684RT (HPLC3) = 3.49 min ES-MS (M + H) + = 684
Analog 15 wurden folgende Verbindungen aus 6-d und dem entsprechenden Alaninamid (analog 15-a) hergestellt:Analog 15, the following compounds of 6-d and the corresponding alanineamide (analog 15-a) were prepared:
Figure imgf000183_0001
Figure imgf000183_0001
Figure imgf000183_0002
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000183_0002
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Beispiel 16:Example 16:
Figure imgf000184_0002
a) Herstellung von 16-a:
Figure imgf000184_0002
a) Preparation of 16-a:
Figure imgf000184_0003
4.7 g (12.5 mmol) 1.8-h wurden in 200 ml Acetonitril suspendiert und nacheinander mit 4.0 g TBTU (12,49 mmol) und 4,35 ml Diisopropylethylamin (24,97 mmol) versetzt und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 2,0 g (13,23 mmol) (S)-(-)-2-Amino-3-phenylpropanol zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Acetonitril wurde i. Vak. abdestilliert, der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst und 2 mal mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und 1 mal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde i. Vak. abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
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4.7 g (12.5 mmol) of 1.8 h were suspended in 200 ml of acetonitrile and admixed successively with 4.0 g of TBTU (12.49 mmol) and 4.35 ml of diisopropylethylamine (24.97 mmol) and stirred at room temperature for 10 min. Then, 2.0 g (13.23 mmol) of (S) - (-) - 2-amino-3-phenylpropanol was added and stirred overnight at room temperature. The acetonitrile was i. Vak. distilled off, the residue dissolved in ethyl acetate and washed twice with 5% sodium bicarbonate solution and once with saturated brine. The organic phase was dried with magnesium sulfate, filtered and the solvent was i. Vak. distilled off. The residue was purified by chromatography on silica gel.
Ausbeute: 4,4 g (69%) RT (HPLC 4) = 3.94 min (M+H)+ (HPLC-MS) 510.6Yield: 4.4 g (69%) RT (HPLC 4) = 3.94 min (M + H) + (HPLC-MS) 510.6
b) Herstellung von 16-b:b) Preparation of 16-b:
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000185_0001
2.2 g (4.32 mmol) 16-a wurden in 200 ml Dichlormethan gelöst und unter Rühren mit 3,85 g (9.07 mmol) Dess-Martin-Periodinan versetzt. Nach 30 min wurden 0.16 ml (9.07 mmol) Wasser zugegeben und weitere 2 h kräftig gerührt. Anschließend wurde eine Lösung aus 5.36 g Natriumthiosulfat-5-Hydrat und 4.42 g Natriumhydrogencarbonat in 280 ml Wasser zugesetzt und 1 h kräftig gerührt. Die organische Pase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde 2 mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 1 mal mit 200 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 2 mal mit je 200 ml Wasser ausgeschüttelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril/tert. Butanol gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute: 2.1 g (96%) RT (HPLC 4) = 4.03 min (M+H)+ (HPLC-MS) 508.62.2 g (4.32 mmol) of 16-a were dissolved in 200 ml of dichloromethane and 3.85 g (9.07 mmol) of Dess-Martin periodinane were added with stirring. After 30 minutes, 0.16 ml (9.07 mmol) of water were added and the mixture was stirred vigorously for a further 2 hours. Subsequently, a solution of 5.36 g of sodium thiosulfate-5-hydrate and 4.42 g of sodium bicarbonate in 280 ml of water was added and stirred vigorously for 1 h. The organic layer was separated and the aqueous phase was extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were extracted by shaking once with 200 ml of saturated sodium bicarbonate solution and twice with 200 ml of water each time, dried with magnesium sulfate, filtered off and i. Vak. concentrated. The residue was dissolved in acetonitrile / tert. Butanol dissolved and freeze-dried. Yield: 2.1 g (96%) RT (HPLC 4) = 4.03 min (M + H) + (HPLC-MS) 508.6
c) Herstellung von 16-c:c) Preparation of 16-c:
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000186_0001
0.83 g (1.66 mmol) 16-b wurden in 5 ml Dimethylacetamid gelöst und mit 0.23 g (1.28 mmol ) L-Alanin-t-Butylester Hydrochlorid und 0.1 ml (1.66 mmol) Eisessig versetzt. Es wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 1.63 g (7.68 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben. Es wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, über Alox B filtriert, mit Dimethylformamid nachgewaschen und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und 3 mal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml Trifluoressigsäure/Dichlormethan 1 :1 versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde i. Vak. eingeengt, der Rückstand in0.83 g (1.66 mmol) of 16-b were dissolved in 5 ml of dimethylacetamide and admixed with 0.23 g (1.28 mmol) of L-alanine t-butyl ester hydrochloride and 0.1 ml (1.66 mmol) of glacial acetic acid. It was stirred for 10 min at room temperature and then 1.63 g (7.68 mmol) of sodium triacetoxyborohydride was added. The mixture was stirred for 2 h at room temperature, filtered through Alox B, washed with dimethylformamide and i. Vak. concentrated. The residue was dissolved in dichloromethane and extracted 3 times with water. The organic phase was dried with magnesium sulfate, filtered off and evaporated. The residue was admixed with 50 ml of trifluoroacetic acid / dichloromethane 1: 1 and stirred for one hour at room temperature. The solution was i. Vak. concentrated, the residue in
Acetonitril aufgenommen und abschließend gefriergetrocknet. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung umgesetzt.Acetonitrile recorded and finally freeze-dried. The product was reacted without further purification.
Herstellung von 16-d:Production of 16-d:
^-OH 16-d^ -OH 16-d
NH2 NH 2
17.37g (0.25 mol) Hydroxylamin Hydrochlorid wurden in 400 ml Ethanol und 50 ml Wasser gelöst und mit einer Lösung aus 10.31 g (0.25 mol) Natriumhydroxid in 100 ml Ethanol und 50 ml Wasser versetzt. Anschließend wurde auf 50 °C erhitzt und 27.54 g (0.5 mol) Propionitril innerhalb von 2 min zugegeben. Es wurde über Nacht bei 50 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde ausgefallenes Natriumchlorid abgesaugt und i. Vak. das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurde mehrmals mit Toluol versetzt und i. Vak. eingeengt, dann in 200 ml Chloroform heiß suspendiert und vom ausgefallenen Salz abfiltriert. Die Mutterlauge wird abschließend i. Vak. eingedampft. Ausbeute: 14.5g (58%)17.37 g (0.25 mol) of hydroxylamine hydrochloride were dissolved in 400 ml of ethanol and 50 ml of water and treated with a solution of 10.31 g (0.25 mol) of sodium hydroxide in 100 ml of ethanol and 50 ml of water. It was then heated to 50 ° C and 27.54 g (0.5 mol) of propionitrile added within 2 min. It was stirred overnight at 50 ° C. After cooling, precipitated sodium chloride sucked off and i. Vak. distilled off the solvent. It was treated several times with toluene and i. Vak. concentrated, then suspended in 200 ml of hot chloroform and filtered from the precipitated salt. The mother liquor is finally i. Vak. evaporated. Yield: 14.5g (58%)
Herstellung von 16-e:Production of 16-e:
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000187_0001
2.17 g (10 mmol) Boc-L-Valin, 3.2 g (1 Ommol) TBTU, 0.31 g (2 mmol) HOBt und 8.29 ml Diisopropylethylamin wurden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und 10 min2.17 g (10 mmol) of Boc-L-valine, 3.2 g (1 mmol) of TBTU, 0.31 g (2 mmol) of HOBt and 8.29 ml of diisopropylethylamine were dissolved in 50 ml of dimethylformamide and stirred for 10 min
Rühren bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung aus 1 gStirring stirred at room temperature. Subsequently, a solution of 1 g
16-d in 5 ml Dimethylformamid zugegeben. Es wurde noch eine Stunde beiAdded 16-d in 5 ml of dimethylformamide. It was still an hour
Raumtemperatur gerührt, anschließend über Nacht bei 1 10 °C gerührt. Zur abgekühlten Reaktionsmischung werden 0.9 ml Wasser gegeben, über ca. 70 ml basisches Alox filtriert und mit DMF/MeOH 9/1 nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, in Acetonitril gelöst und über reversed phase HPLC gereinigt.Room temperature stirred, then stirred at 1 10 ° C overnight. 0.9 ml of water are added to the cooled reaction mixture, filtered through about 70 ml of basic Alox and washed with DMF / MeOH 9/1. The filtrate was evaporated, dissolved in acetonitrile and purified by reversed phase HPLC.
Ausbeute: 1.4 g (52%)Yield: 1.4 g (52%)
RT (HPLC 4) = 4.32 minRT (HPLC 4) = 4.32 min
(M+H)+ (HPLC-MS) 270(M + H) + (HPLC-MS) 270
Herstellung von 16-f:Production of 16-f:
Figure imgf000187_0002
Figure imgf000187_0002
1.4g (5.2mmol) 16-e wurden in 10 ml 50%iger Trifluoressigsäure in Dichlormethan 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde i. Vak. eingedampft und das Produkt direkt ohne weitere Aufreinigung umgesetzt. Herstellung von 16:1.4 g (5.2 mmol) of 16-e were stirred in 10 ml of 50% trifluoroacetic acid in dichloromethane for 30 min at room temperature. The solution was i. Vak. evaporated and the product reacted directly without further purification. Production of 16:
69.4 mg (0.1 mmol) 16-c wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und mit 32.1 mg (0.1 mmol) TBTU, 15.3 mg HOBt und 0.85 ml Diisopropylethylamin (0.5 mmol) nacheinander versetzt. Nach 10 min rühren bei Raumtemperatur wurden 31 ,1 mg (0.1 1 mmol) 16-f zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reinigung erfolgte durch präparative reversed Phase HPLC und Gefriertrocknung. Ausbeute: 2.4 mg RT (HPLC4) = 4.1 1 min ES-MS (M+H) + = 746.869.4 mg (0.1 mmol) of 16-c were dissolved in 2 ml of dimethylformamide and admixed successively with 32.1 mg (0.1 mmol) of TBTU, 15.3 mg of HOBt and 0.85 ml of diisopropylethylamine (0.5 mmol). After stirring for 10 min at room temperature, 31.1 mg (0.1 l mmol) of 16-f were added and the mixture was stirred overnight at room temperature. The purification was carried out by preparative reversed phase HPLC and freeze-drying. Yield: 2.4 mg RT (HPLC4) = 4.1 1 min ES-MS (M + H) + = 746.8
Analog 16 wurden folgende Verbindungen aus 16-c und den entsprechenden Oxadiazolen (analog 16-f) hergestellt:Analog 16, the following compounds of 16-c and the corresponding oxadiazoles (analog 16-f) were prepared:
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0001
Beispiel 17:Example 17:
Figure imgf000189_0002
Figure imgf000189_0002
Beispiel 17 wurde analog zu Beispiel 4 aus 17-c und den entsprechenden Vorstufen hergestellt.Example 17 was prepared analogously to Example 4 from 17-c and the corresponding precursors.
ES-MS (M+H)+ = 626 RT (HPLC-MS): 2.66 minES-MS (M + H) + = 626 RT (HPLC-MS): 2.66 min
a) Herstellung von 17-a:a) Preparation of 17-a:
Figure imgf000189_0003
Figure imgf000189_0003
10.46 g (50 mmol) 5 -Amino-isophthalsäure-dimethylester wurden in 200 ml Toluol gelöst und mit 7.3 ml (60 mmol) Diphosgen versetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend engte man die Reaktionslösung i. Vak. ein, versetzte 2 mal mit Toluol und destillierte erneut ab. Der Rückstand (10.6 g) wurde ungereinigt in 17-b eingesetzt. b) Herstellung von 17-b :10.46 g (50 mmol) of dimethyl 5-amino-isophthalate were dissolved in 200 ml of toluene and treated with 7.3 ml (60 mmol) of diphosgene. The reaction solution was heated at reflux for 1 h. Subsequently, the reaction solution was concentrated i. Vak. a, added 2 times with toluene and distilled again. The residue (10.6 g) was used untreated in 17-b. b) Preparation of 17-b:
Figure imgf000190_0001
10.6 g (45 mmol) 17-a wurden in 450 ml Toluol gelöst und mit 3.88 ml (45 mmol) 3- Chlor-1 -propanol versetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei 75 °C erhitzt. Anschließend engte man die Reaktionslösung i. Vak. ein. Den Rückstand reinigte man chromatographisch an Kieselgel mit dem Laufmittel (Essigsäureethylester/Heptan 7:3). Ergab 8.5 g 17-b (57%) ES-MS (M+H)+ = 330
Figure imgf000190_0001
10.6 g (45 mmol) of 17-a were dissolved in 450 ml of toluene and admixed with 3.88 ml (45 mmol) of 3-chloro-1-propanol. The reaction solution was heated at 75 ° C for 1 h. Subsequently, the reaction solution was concentrated i. Vak. one. The residue was purified by chromatography on silica gel with the mobile phase (ethyl acetate / heptane 7: 3). Gave 8.5 g 17-b (57%) ES-MS (M + H) + = 330
c) Herstellung von 17-c:c) Preparation of 17-c:
Figure imgf000190_0002
Figure imgf000190_0002
8.49 g (25.8 mmol) 17-b wurden in 140 ml Acetonitril gelöst, mit 4.27 g (30.9 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend filtrierte man von unlöslichen Bestandteilen ab, engte die Reaktionslösung i. Vak. ein und verrührte mit Ether. Die entstehenden Kristalle wurden abfiltriert und mit Ether nachgewaschen. Ergab 6.5 g 17-c (77%) ES-MS (M+H)+ = 2948.49 g (25.8 mmol) of 17-b were dissolved in 140 ml of acetonitrile, treated with 4.27 g (30.9 mmol) of potassium carbonate and heated under reflux for 2 h. It was then filtered from insoluble constituents, the reaction solution concentrated i. Vak. and stirred with ether. The resulting crystals were filtered off and washed with ether. Gave 6.5 g of 17-c (77%) ES-MS (M + H) + = 294
Analog Beispiel 17 wurden folgende Verbindungen durch Einsatz der entsprechenden Edukte hergestellt:
Figure imgf000191_0001
Beispiel AAnalogously to Example 17, the following compounds were prepared by using the appropriate starting materials:
Figure imgf000191_0001
Example A
Tabletten mit 100 mg WirksubstanzTablets with 100 mg active substance
Zusammensetzung : 1 Tablette enthält:Composition: 1 tablet contains:
Wirksubstanz 100.0 mgActive substance 100.0 mg
Milchzucker 80.0 mgLactose 80.0 mg
Maisstärke 34.0 mg Polyvinylpyrrolidon 4.0 mgCorn starch 34.0 mg polyvinylpyrrolidone 4.0 mg
Magnesiumstearat 2.0 mgMagnesium stearate 2.0 mg
220.0 mg220.0 mg
Herstellungverfahren: Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm- Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.Production process: Active ingredient, lactose and starch are mixed and uniformly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. After sieving the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a tray drying cabinet at 50 ° C., sieve again (1.5 mm mesh size) and the lubricant is added. The ready-to-use mixture is processed into tablets.
Tablettengewicht: 220 mgTablet weight: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.Diameter: 10 mm, biplan with facet on both sides and one-sided part notch.
Beispiel BExample B
Tabletten mit 150 mg WirksubstanzTablets with 150 mg active substance
Zusammensetzung : 1 Tablette enthält:Composition: 1 tablet contains:
Wirksubstanz 150.0 mgActive substance 150.0 mg
Milchzucker pulv. 89.0 mgMilk sugar powder 89.0 mg
Maisstärke 40.0 mg Kolloide Kieselgelsäure 10.0 mgCornstarch 40.0 mg Colloidal silicic acid 10.0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10.0 mgPolyvinylpyrrolidone 10.0 mg
Magnesiumstearat 1.0 mgMagnesium stearate 1.0 mg
300.0 mg300.0 mg
Herstellung :Production:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gBmischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite geschlagen. Das bei 45 °C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.The active substance mixed with milk sugar, corn starch and silicic acid is moistened with a 20% strength aqueous solution of polyvinylpyrrolidone and beaten through a sieve with a mesh size of 1.5 mm. The granules dried at 45 ° C are again rubbed through the same sieve and mixed with the stated amount of magnesium stearate. From the mixture tablets are pressed.
Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flachTablet weight: 300 mg. Stamp: 10 mm, flat
Beispiel CExample C
Hartgelatine -Kapseln mit 150 mg WirksubstanzHard gelatine capsules with 150 mg active substance
Zusammensetzung : 1 Kapsel enthält:Composition: 1 capsule contains:
Wirkstoff 150.0 mgActive ingredient 150.0 mg
Maisstärke getr. ca. 180.0 mg Milchzucker pulv. ca. 87.0 mgCorn starch drink. approx. 180.0 mg lactose powder approx. 87.0 mg
Magnesiumstearat 3.0 mg ca. 420.0 mgMagnesium stearate 3.0 mg approx. 420.0 mg
Herstellung : Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mg Kapselhülle: Hartgelatine -Kapsel Größe 1.Preparation: The active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve of 0.75 mm mesh size and mixed homogeneously in a suitable device. The final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules. Capsule filling: approx. 320 mg Capsule shell: hard gelatin capsule size 1.
Beispiel DExample D
Suppositorien mit 150 mg WirksubstanzSuppositories with 150 mg active substance
Zusammensetzung : 1 Zäpfchen enthält:Composition: 1 suppository contains:
Wirkstoff 150.0 mg Polyäthylenglykol 1500 550.0 mgActive ingredient 150.0 mg Polyethylene glycol 1500 550.0 mg
Polyäthylenglykol 6000 460.0 mgPolyethylene glycol 6000 460.0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840.0 mgPolyoxyethylene sorbitan monostearate 840.0 mg
2000.0 mg2000.0 mg
Herstellung :Production:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.After the suppository mass has melted, the active ingredient is distributed homogeneously therein and the melt is poured into pre-cooled molds.
Beispiel EExample E
Ampullen mit 10 mg WirksubstanzAmpoules with 10 mg active substance
Zusammensetzung :Composition:
Wirkstoff 10.0 mg 0.01 n Salzsäure s.q.Active ingredient 10.0 mg 0.01 n hydrochloric acid s.q.
Aqua bidest ad 2.0 mlAqua bidest ad 2.0 ml
Herstellung :Production:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.The active ingredient is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, isotonic with saline, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules.
Beispiel F Ampullen mit 50 mg WirksubstanzExample F Ampoules with 50 mg active substance
Zusammensetzung :Composition:
Wirkstoff 50.0 mg 0.01 n Salzsäure s.q.Active ingredient 50.0 mg 0.01 n hydrochloric acid s.q.
Aqua bidest ad 10.0 mlAqua bidest ad 10.0 ml
Herstellung:production:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt. The active ingredient is dissolved in the required amount 0.01 N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.

Claims

Ansprücheclaims
Verbindungen der allgemeinen Formel (I)Compounds of the general formula (I)
Figure imgf000196_0001
in der
Figure imgf000196_0001
in the
Aryl- oder Heteroaryl-, wobei die Gruppe A neben den Resten L gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann,Aryl- or heteroaryl-, where the group A may optionally be substituted by one or more fluorine atoms in addition to the radicals L,
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci- e-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ ny I- , Ci-6-Alkyl-S-, Ci-6-Alkyl-S-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-6- alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-6-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl- C2-6-alkinyl-, Aryl-C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6-alkenyl-, Heteroaryl-C2-6-alkinyl-, Heteroaryl-C3- 7-cycloalkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO- (R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, R12-SO2-(R12)N-, (R12)2N-SO2- oder Ci- β-Alkyl-SQsr, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-Ci- e-alkyl-, C1 -3-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-Alkyl-, (R12)2N- CO- und HOSO2- substituiert sein könne n,each independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, carboxy, formyl, cyano, nitro, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C, Ci- e-alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ ny I, Ci -6 alkyl-S-, Ci- 6 alkyl alkyl-S-Ci- 3, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-Ci- 6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl C 2-6 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl C 2- 6-alkynyl, C3-7-cycloalkenyl, C3-7 cycloalkenyl-Ci-6- alkyl, C 3-7 cycloalkenyl-C 2 - 6 alkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-C 2 - 6 alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 6 alkyl, heterocyclyl-C 2-6 -alkenyl, heterocyclyl-C 2-6 alkynyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, aryl C 2-6 alkenyl, aryl C 2-6 alkynyl, aryl-C 3-7 -cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl-, heteroaryl-C 2-6 alkenyl, alkynyl heteroaryl-C 2-6 heteroaryl -C 3 - 7 cycloalkyl, R, R 13 -O-Ci alkyl 13 -3 -O-, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, R 12 -SO 2 - (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 - or Ci- β alkyl -SQsr, wherein the abovementioned groups optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C, hydroxy-C e-alkyl-, C 1 -3 alkyl, Ci -6 alkoxy, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N- CO - and HOSO 2 - could be substituted n,
i O, 1 , 2 oder 3,i O, 1, 2 or 3,
B eine Ci-4-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, C1 -4-Alkyl-, C1 - 6-Alkyl-S-Ci-3-alkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-,B is a Ci- 4 alkylene bridge, wherein the Ci -4 -alkylene bridge optionally substituted with one or more groups selected from the group fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, carboxy, cyano, nitro, F, HF, FH 2 C-, C 1 -4 alkyl, C 1 C 3 C 2 - 6 alkyl-S-Ci- 3 alkyl, Cs-y-cycloalkyl, Cs y-cycloalkyl-Ci-s-alkyl,
Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-C3- 7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C3- 7-cycloalkyl-, R13-O-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- CO-, R12-SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-SO2-, R12-CO- und R12-SO- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-7- Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Ci-4-Alkyl-Reste und die aus den Ci-4-Alkyl- Resten ausgebildete C3-7-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, R13-O- Ci-s-alkyl-, R12-CO(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N-SO2- und HOSO2- substituiert sein können,Heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci- 3 alkyl, aryl-C 3- 7 -cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryl Ci 3 alkyl, heteroaryl-C 3 - cycloalkyl- 7, R 13 -O- (R 12) 2 N-SO 2 -, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO-, R 12 -SO 2 -, R 12 -CO- (R 12 ) N-, R 12 -SO 2 (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, R 12 - CO and R 12 -SO- may be substituted, and wherein two on the same carbon atom of the Ci -4 alkylene bridge bound Ci -4 alkyl radicals may be joined together to form a C 3-7 - cycloalkyl group, and wherein the above mentioned Ci -4 alkyl radicals and formed from the C -4 alkyl radicals C 3-7 cycloalkyl group optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, F 3 C-, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, R 13 -O- Ci-s-alkyl-, R 12 -CO (R 12 ) N-, R 12 -SO 2 (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 N- Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO-, (R 12) 2 N-SO 2 - and HOSO 2 - may be substituted,
R1 Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl -C2-6- alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-y-Cycloalkenyl-Ci-e-alkyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-C^e-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl-R 1 is hydrogen, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-6 -alkyl-, C 3-7 cycloalkyl-C 2 -6 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl C 2-6 - alkynyl, C 3-7 cycloalkenyl, Cs-y-cycloalkenyl-Ci-e-alkyl- , C 3- 7 cycloalkenyl-C ^ e-alkenyl, C 3 - 7 cycloalkenyl-C 2 - 6 alkynyl, heterocyclyl
, Heterocyclyl-C-i-e-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-6- alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl-C2-6-alkinyl-, Aryl- C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6- alkenyl-, Heteroaryl-C2-6-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs^-cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-6-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N-, Heterocyclyl-Cie-alkyl, heterocyclyl-C 2-6 -alkenyl, heterocyclyl-C 2-6 - alkynyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, aryl-C 2-6 alkenyl, arylC 2-6 alkynyl, aryl, C 7 cycloalkyl--3-, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl-, heteroaryl-C 2- 6 alkenyl, heteroaryl-C 2-6 alkynyl - or heteroaryl-Cs ^ -cycloalkyl-, wherein the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, F 3 C-, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, hydroxy-Ci- 6 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO-, (R 12 ) 2 N-
SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N- und HOSO2- substituiert sein können,SO 2 -, R 12 -CO- (R 12 ) N-, R 12 -SO 2 (R 12 ) N- and HOSO 2 - may be substituted,
R2 d-e-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C1 -6-Alkoxy-C1 -3-alkyl-, C1 -6-Alkyl- S-Ci -3-alkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, Cs-rCycloalkyl-C-i-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-R 2 de-alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl-, C 1 -6 alkoxy-C 1 -3 alkyl, C 1 -6 alkyl S-Ci - 3- alkyl, Cs-y-cycloalkyl, Cs-cycloalkyl-cis-alkyl, C 3-7 -cycloalkyl
C2-3-alkenyl-,
Figure imgf000198_0001
C3-7-Cycloalkenyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-3-alkenyl-, C3-7- Cycloalkenyl-C2-3-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-C2-3-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-3-alki nyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl- , Aryl-C2-3-alkenyl-, Aryl-C2-3-alkinyl-, Aryl-Cs^-cycloalkyl-, Heteroaryl-,C 2-3 alkenyl,
Figure imgf000198_0001
C 3 - 7 cycloalkenyl, C 3- 7 cycloalkenyl-Ci- alkyl 3, C 3 - 7 cycloalkenyl-C 2-3 alkenyl, C 3-7 - cycloalkenyl-C 2-3 alkynyl -, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, heterocyclyl-C 2-3 -alkenyl, heterocyclyl-C 2-3 -alki nyl-, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, aryl-C 2-3 -alkenyl, aryl-C 2-3 -alkynyl, aryl-C 3-7 cycloalkyl, heteroaryl,
Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C2-3-alkenyl-, Heteroaryl-C2-3-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs^-cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F3C-, HF2C-, FH2C-Heteroaryl-C 1-3 -alkyl-, heteroaryl-C 2-3 -alkenyl-, heteroaryl-C 2-3 -alkynyl- or heteroaryl-C 5-10 -cycloalkyl-, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another have one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-
Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3- Alkyl-, HOSO2-, Ci-3-Alkyl-, Ci-6-Alkyl-S-C1 -3-alkyl-, (R12)2N-SO2-, R12- CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-Ci-3-Alkyl-, (R12)2N-CO-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,Hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 - alkyl, HOSO 2 -, Ci -3 alkyl , Ci -6- alkyl-SC 1 -3 -alkyl-, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, R 12 - CO- (R 12 ) N-, R 12 -SO 2 (R 12 ) N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO-, R 13 -O-Ci -3 alkyl may be substituted and R 13 -O-,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C-ι-6-Alkyl-, Fluor, F3C-, HF2C- oder FH2C-,R 3 , R 4 are each, independently of one another, hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, fluorine, F 3 C-, HF 2 C- or FH 2 C-,
R5 Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-^alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl -C2-4- alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-rCycloalkenyl-Ci-ralkyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-C2-4-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-4-alkinyl-, Heterocyclyl- , Heterocyclyl-Ci-4-alkyl-, Heterocyclyl-C2-4-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-4- alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-4-alkyl-, Aryl-C2-4-alkenyl-, Aryl-C2-4-alkinyl-, Aryl- C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-4-alkyl-, Heteroaryl-C2-4- alkenyl-, Heteroaryl-C2-4-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs^-cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-,R 5 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 2 - 4 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl C 2-4 - alkynyl, C 3-7 cycloalkenyl, Cs-rCycloalkenyl-Ci-ralkyl-, C 3- 7 cycloalkenyl-C 2-4 alkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-C 2-4 alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -4 alkyl, heterocyclic-C 2-4 alkenyl, heterocyclyl C 2-4 - alkynyl, aryl-Ci -4 alkyl aryl, alkenyl aryl C 2-4, aryl C 2-4 alkynyl, aryl C 3 - 7 -cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryl Ci -4 alkyl, heteroaryl-C 2-4 - alkenyl, heteroaryl-C 2 - 4 alkynyl or heteroaryl-Cs ^ cycloalkyl, wherein the above-mentioned radicals, where appropriate independently of one another, with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, oxo,
Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, Ci-3-Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1 -3-alkyl-, Aryl-C1 -6-alkyl-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N- (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO- und HOSO2- substituiert sein können,Carboxy, formyl, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, Ci -6 alkoxy, Ci -3 alkyl-S-, aryl, heteroaryl, heteroaryl-C 1 -3 alkyl , Aryl-C 1 -6 -alkyl, R 12 -CO- (R 12 ) N-, R 12 -SO 2 (R 12 ) N- (R 12 ) 2 N-SO 2 -, (R 12 ) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO- and HOSO 2 - may be substituted,
R6 C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2- 4-alkenyl-, C3-7-Cycbalkyl-C2-4-alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7- Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-C2-4-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-4-alkinyl-, Aryl-C2-4-alkyl-R 6 is C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl-, Cs-y-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-C 2 4 alkenyl, C 3 - 7 -Cycbalkyl-C 2-4 alkynyl, C 3-7 cycloalkenyl, C 3- 7 cycloalkenyl-Ci- 6 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl-C 2 - 6 alkenyl, C 3-7 - Cycloalkenyl-C 2-6 -alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-3 -alkyl, heterocyclyl-C 2-4 -alkenyl, heterocyclyl-C 2-4 -alkynyl, aryl-C 2 -4 -alkyl
(R12)2N-Aryl-, (R12)2N-Aryl-C1-3-alkyl-, Aryl-C2-4-alkenyl-, Aryl-C2-4-alkinyl-, Aryl-Cs-y-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C2-4- alkenyl-, Heteroaryl-C2-4-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs-ycycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der(R 12) 2 N-aryl, (R 12) 2 N-aryl-C 1-3 alkyl, aryl C 2-4 alkenyl, arylC 2-4 alkynyl, aryl-Cs -Y-cycloalkyl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl-C 2-4 heteroaryl, - alkenyl, heteroaryl-C 2-4 alkynyl or heteroaryl-Cs-ycycloalkyl-, wherein the above mentioned groups optionally independently of one another with one or more radicals selected from
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3- alkyl-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-N(R12)-, (R12)2N-SO2-,Group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine consisting, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, Ci-C3 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci - alkyl 3, R 13 -O-, R 13 -O-Ci -3 alkyl, aryl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, aryl-Ci-6-alkyl-, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 - alkyl-, (R 12) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12) N-, (R 12) 2 N-CO -N (R 12 ) -, (R 12 ) 2 N-SO 2 -,
R12-SO2-(R12)N- und HOSO2- substituiert sein können,R 12 -SO 2 - (R 12 ) N- and HOSO 2 - may be substituted,
R7 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Ci-6-Alkoxy-Ci-3- alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl- , Aryl-, Aryl-C-ι-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci-3- Alkyl-, C-ι-6-Alkoxy- und (R12)2N- substituiert sein können, R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C^-Cycloalkyl-Ci-e-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3- y-Cycloalkenyl-Ci-e-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-R 7 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, Ci -6 alkoxy-Ci- 3 - alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-Ci alkyl -3, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, aryl, aryl-C-ι- 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein the above radicals are optionally substituted independently of one another more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, or with a, iodine, cyano, hydroxy, Ci -3 - alkyl, C-ι- 6 alkoxy and (R 12) 2 can be N-substituted, R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, Ci- 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C ^ cycloalkyl -C-e-alkyl-, C 3-7 cycloalkyl C 2 - 6 alkenyl, C 3 - 7 cycloalkyl-C 2 - 6 alkynyl, C 3-7 cycloalkenyl, C 3 - y cycloalkenyl-Ci-e-alkyl-, C 3-7 cycloalkenyl-C 2 - 6 alkenyl, C 3-7 -
Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-e-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C^e-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl- , Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl-C2-6-alkinyl-, Aryl-Cs-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6-alkenyl-, Heteroaryl-C2-6-alkinyl-, Heteroaryl-Cs-y-cycloalkyl-, R13O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R10-SO2-(R11)N- oder R10-CO-(R11 )N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C-ι-6-Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Ci-6-Alkyl-Cycloalkenyl-C 2 - 6 alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Cie-alkyl, heterocyclyl-C 2 - 6 alkenyl, heterocyclyl-C ^ e-alkynyl-, aryl, aryl-Ci-6-alkyl- , aryl C 2-6 alkenyl, arylC 2-6 alkynyl, aryl-Cs 7 -cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci- 6 alkyl, heteroaryl-C 2 - 6 alkenyl -, heteroaryl-C 2 - 6 alkynyl, heteroaryl-Cs-y-cycloalkyl-, R 13 O-, R 13 -O-Ci -3 alkyl, R 10 -SO 2 - (R 11) N- or R 10 -CO- (R 11 ) N-, where the abovementioned groups are, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of C 1-6 -alkyl, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, Ci -6 alkyl
S-, C1 -6-Alkyl-S-C1 -3-alkyl-, C^-Cycloalkyl-, C^-Cycloalkyl-d-e-alkyl-, Aryl-, Aryl -Ci-6-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-e-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-d-e-alkyl-, R13-O-, R13-O-CO-, R13-CO-, R13-O-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-SO2-(R12)N-, R12-SO2-, F3C-,S-, C 1 -6 alkyl-SC 1 -3 alkyl, C ^ -cycloalkyl, C ^ -cycloalkyl-de-alkyl, aryl, aryl -ci- 6 -alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl -Ci-e-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-de-alkyl, R 13 -O-, R 13 -O-CO-, R 13 -CO-, R 13 -O-CO- (R 12 ) N -, (R 12) 2 N-CO-O-, R 13 -O-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-CO-, R 12 -CO- ( R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, (R 12 ) 2 N-SO 2 - (R 12 ) N-, R 12 -SO 2 -, F 3 C-,
HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und R12-SO2-(R12)N- substituiert sein können,HF 2 C-, FH 2 C-, F 3 CO-, HF 2 CO-, FH 2 CO- and R 12 -SO 2 - (R 12 ) N- may be substituted,
R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Ci-3-Alkyl-, R13-O- oder (R12)2N-, wobei die oben genannte Ci-3-Alkyl-Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann,R 9 are each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, Ci-3-alkyl, R 13 -O- or (R 12) 2 N-, wherein the above-mentioned Ci -3 alkyl group optionally substituted by one or a plurality of fluorine atoms may be substituted,
R10 d-e-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Cs.y-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl- C-ι-4-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4-alkenyl-,
Figure imgf000200_0001
C3- R 10 de-alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl-, Cs.y cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl C-ι- 4 alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-C 2 - 4 alkenyl,
Figure imgf000200_0001
C 3-
7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-4-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-4- alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-4-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-4- alkyl-, Heterocyclyl -C2-4-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-4-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci- 4-alkyl-, Aryl-C2-4-alkenyl-, Aryl-C2-4-alkinyl-, Aryl-Cs-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-4-alkyl-, Heteroaryl-C2-4-alkenyl-, Heteroaryl- C2-4-alkinyl-, Heteroaryl-Cs-y-cycloalkyl- oder (R12)2N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-,7-cycloalkenyl, 3- C 7 cycloalkenyl Ci -4 alkyl, C 3- 7 cycloalkenyl-C 2-4 - alkenyl, C 3 - 7 cycloalkenyl-C 2-4 alkynyl, heterocyclyl -, heterocyclyl-Ci -4 - alkyl, heterocyclyl, -C 2-4 alkenyl, heterocyclyl-C 2-4 alkynyl, aryl, aryl-Ci- 4 alkyl, aryl-C 2-4 - alkenyl, aryl-C 2-4 alkynyl, aryl-Cs-7 cycloalkyl, Heteroaryl, heteroaryl-Ci -4 alkyl, heteroaryl C 2-4 alkenyl, heteroaryl C 2-4 alkynyl, heteroaryl-Cs-y-cycloalkyl- or (R 12) 2 N-, wherein the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, oxo, carboxy,
Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl- , R13O-, R13-O-C1 -3-alkyl-, R12-CO(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-SO2- , R12-SO2-, R12-SO-, R12-S-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können,Formyl, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, R 13 O-, R 13 -alkyl, -OC 1 -3, R 12 -CO (R 12 ) N, R 12 -SO 2 (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, R 12 -SO 2 -, R 12 -SO-, R 12 -S-, (R 12 ) 2 N-, (R 12 alkyl) 2 N-Ci -3 and (R 12) 2 N-CO- may be substituted,
R11 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-C2-3-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-3-alki nyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl- , Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C2-3-alkenyl- oder Heteroaryl-C2-3-alkinyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl- , R13O-, R13-O-C1 -3-alkyl-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-, R12-SO-, R12-S-,R 11 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, Cs-y-cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci alkyl -3, heterocyclyl , heterocyclyl-cis-alkyl, heterocyclyl-C 2-3 -alkenyl, heterocyclyl-C 2-3 -alki nyl-, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 - alkyl, heteroaryl-C 2-3 -alkenyl- or heteroaryl-C 2-3 -alkynyl-, wherein the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl , carboxy, formyl, cyano, nitro, Ci -3 alkyl alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl Ci-oxo- -3, R 13 O-, R 13 -O-C 1 -3 alkyl , (R 12 ) 2 N-SO 2 -, R 12 -SO 2 -, R 12 -SO-, R 12 -S-,
(R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und R12CO- substituiert sein können,(R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, and R 12 may be substituted CO-,
oderor
R10 und R11 zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unterR 10 and R 11 together form a C 2- 6-alkylene bridge form, so that under
Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, F3C-, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, Oxo- und Nitro- substituiert sein können,Inclusion of the nitrogen atom connected to R 11 and connected to R 10 SO 2 - or CO group is formed a heterocyclic ring, wherein one or two -CH 2 groups of the C 2-6 alkylene bridge independently of each other O, S, SO, SO 2 or -N (R 12 ) - may be replaced such that in each case two O or S atoms or an O are not directly connected to an S atom, and where the C atoms of the abovementioned C 2-6 -alkylene bridge are optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, carboxy, formyl, cyano, F 3 C-, Ci -6 alkyl, Ci -6 alkoxy, oxo and nitro can be substituted,
R12 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-Ci- 3-alkyl-, Cs-e-Cyclyoalkyl-, Cs-e-Cyclyoalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, wobei zwei am gleiche n Stickstoffatom gebundene Ci-6-Alkylgruppen zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke ausbilden können, so dass unter Einschluss des mit den Resten R12 verbundenen Stickstoff- Atoms ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine -CH2-Gruppe der C2-6-Alkylen-Brücke durch O, S oder -R 12 are each independently hydrogen, Ci -6 alkyl, Ci- 6 alkoxy-Ci- 3 alkyl, Cs-e-Cyclyoalkyl-, Cs-e-Cyclyoalkyl-Cis-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl Ci 3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-C-ι- 3 alkyl, wherein two bound to the same nitrogen atom, n Ci- 6 alkyl groups together form a C2-6 Alkylene bridge so that a heterocyclic ring is formed including the nitrogen atom attached to the R 12 radicals, a -CH 2 group of the C 2 -6 -alkylene bridge being formed by O, S or
N(R13)- ersetzt sein kann, und wobei die oben genannten Reste und der heterocyclische Ring gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-,N (R 13 ) - may be replaced, and wherein the abovementioned radicals and the heterocyclic ring optionally together with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, carboxy , formyl, cyano, nitro, Ci -3 alkyl,
Hydroxy-Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, (R13)2N-CO- oder (R13)2N- substituiert sein können, undHydroxy Ci-3-alkyl, ci 3 alkoxy, (R 13 ) 2 N-CO- or (R 13 ) 2 N-substituted, and
R13 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C-ι-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, Cs-y-Cyclyoalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-,R 13 are each independently hydrogen, C-ι- 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, Cs-y-cycloalkyl-, Cs-y-Cyclyoalkyl-Cis-alkyl, heterocyclyl,
Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-C-ι-3-alkyl-, Heteroaryl- oderHeterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-C-ι- 3 alkyl, heteroaryl, or
Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-,Heteroaryl-C-ι- 3 alkyl, wherein the above-mentioned optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, or with a, iodo, hydroxy, oxo,
Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,Carboxy, formyl, cyano, nitro, Ci -3 alkyl and Ci -3 alkoxy may be substituted,
bedeuten, deren pharmakologisch verträglichen Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate und Solvate davon.mean, their pharmacologically acceptable salts, diastereomers, enantiomers, racemates, hydrates and solvates thereof.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass2. Compounds according to claim 1, characterized in that
A Phenyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, dieA phenyl or a 5- or 6-membered aromatic heteroaryl group, the
1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält,Contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S,
bedeutet.means.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe3. Compounds according to claim 1, characterized in that the group
Figure imgf000203_0001
ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000203_0001
is selected from the group consisting of
Figure imgf000203_0002
Figure imgf000203_0002
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000204_0001
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass4. Compounds according to claim 1, characterized in that
Phenyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl- oder Pyridyl-Phenyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl or pyridyl
bedeutet.means.
5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass5. Compounds according to one or more of claims 1 to 4, characterized in that
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci-6-Alkyl-, C2- 6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-(R12)N- oder Ci-3-Alkyl-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyl-, Ci- 3-Alkoxy-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können, undare each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, Ci -6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl-, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heterocyclyl , heterocyclyl-cis-alkyl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, R 13 -O-, R 13 -O-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12) heteroaryl- 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, R 12 -SO 2 - (R 12) N-, or Ci -3 alkyl-SO 2 -, where the radicals mentioned above optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, oxo with one or carboxy - Cyano, nitro, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, hydroxy-Ci -3 alkyl, Ci -3 alkyl, Ci- 3 alkoxy, (R 12) 2 N -, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, and (R 12) 2 N-CO- may be substituted, and
i 0, 1 oder 2,i 0, 1 or 2,
bedeuten.mean.
6. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass6. Compounds according to one or more of claims 1 to 4, characterized in that
L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-Each independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano
, Hydroxy-, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3- alkyl-, Phenyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO- (R12)N-, R12-SO2-(R12)N- oder (R12)2N-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, und, Hydroxy, Ci -6 alkyl, Ci -6 alkoxy, Cs-y-cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl Ci-3 - alkyl, phenyl, (R 12) 2 N-, (R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, R 12 -SO 2 - (R 12 ) N- or (R 12 ) 2 N-SO 2 -, where the abovementioned radicals may optionally be substituted by one or more fluorine atoms, and
i 0, 1 oder 2,i 0, 1 or 2,
bedeuten.mean.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass7. Compounds according to one or more of claims 1 to 4, characterized in that
L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,Each independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, bromine,
Hydroxy-, Ci-4-Alkyl- oder Ci-4-Alkoxy-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, undHydroxy, Ci -4 alkyl or Ci -4 alkoxy, wherein the above-mentioned groups may be optionally substituted with one or more fluorine atoms, and
i 0, 1 oder 2,i 0, 1 or 2,
bedeuten. mean.
8. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass8. Compounds according to one or more of claims 1 to 7, characterized in that
B eine Ci-4-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci- 4-Alkyl-, Cs-7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C-i- 3-alkyl-, R13-O-, (R12)2N-SO2- und (R12)2N- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-7- Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und die aus den C i-4-Alkyl- Resten ausgebildete C3-7-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, F3C-, C-ι-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,B is a Ci- 4 alkylene bridge, wherein the Ci -4 -alkylene bridge may optionally be substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C -, HF 2 C-, FH 2 C-, Ci- 4 -alkyl, Cs- 7 -cycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl-cis-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci 3 -alkyl, aryl and may be (R 12) 2 N- substituted - -, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl-Ci-3 alkyl heteroaryl, R 13 -O- (R 12) 2 N-SO 2 and wherein two -4 -alkylene bridge bound to the same carbon atom of the Ci Ci may be -4 -alkyl radicals to form a C3-7- cycloalkyl group connected to each other, and wherein the above mentioned groups and consisting of the C i -4 Alkyl radicals formed C 3 -7-cycloalkyl optionally unsubstituted with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, carboxy, cyano, F 3 C-, C-ι- 3 alkyl, Ci -3 alkoxy and R 13 -O-Ci -3 alkyl s can be substituted,
bedeutet.means.
9. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass9. Compounds according to one or more of claims 1 to 7, characterized in that
B eine Ci-4-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, C-ι-4-Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl- Gruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und die aus den C i-4-Alkyl- Resten ausgebildete C3-6-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,B is a Ci -4 -alkylene bridge, wherein the Ci -4 -alkylene bridge optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, C-ι with one or -4 alkyl, phenyl or benzyl may be, and wherein two -4 -alkylene bridge bound to the same carbon atom of the Ci Ci -4 alkyl radicals to form a C 3 - 6 cycloalkyl group may be bonded together, and wherein the above mentioned groups and from optionally C 4 -C 4 -alkyl radicals formed C 3 - 6 -cycloalkyl independently another selected with one or more radicals from the group consisting of fluoro, hydroxy and Ci -3 alkoxy may be substituted,
bedeutet.means.
10. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass10. Compounds according to one or more of claims 1 to 7, characterized in that
B eine Ci-2-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-2-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ci-4-Alkylresten substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-2-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten C1 -2- Alkylen-Brücke und/oder der Ci-4-Alkyl-Gruppen und/oder der daraus gebildeten Cyclopropylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome ersetzt sein könne n,B is a Ci-2-alkylene bridge, wherein the Ci-2-alkylene bridge may optionally be substituted by one or more Ci -4 -alkyl radicals, and wherein two bonded to the same carbon atom of the Ci-2-alkylene bridge Ci - 4- alkyl radicals may be joined together to form a cyclopropyl group, and wherein one or more hydrogen atoms of the above-mentioned C 1 -2 - alkylene bridge and / or the Ci -4 alkyl groups and / or the cyclopropyl group formed therefrom optionally be replaced by one or more fluorine atoms n,
bedeutet.means.
11. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass11. Compounds according to one or more of claims 1 to 7, characterized in that
B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend ausB is selected from the group consisting of
Figure imgf000207_0001
Figure imgf000207_0001
und
Figure imgf000207_0002
Figure imgf000207_0003
wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können.and
Figure imgf000207_0002
Figure imgf000207_0003
wherein one or more hydrogen atoms may optionally be replaced by fluorine.
12. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Teilformel (II)12. Compounds according to claim 1, characterized in that the partial formula (II)
Figure imgf000208_0001
ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000208_0001
is selected from the group consisting of
Figure imgf000208_0002
Figure imgf000208_0002
13. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl- Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der13. Compounds according to one or more of claims 1 to 12, characterized in that R 1 is hydrogen, Ci- 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3 -7-cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci 3 alkyl, heterocyclyl -, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl Ci 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally selected independently with one or more groups selected from of the
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, C-ι-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und Hydroxy-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,Group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C-, C-ι- 3 alkyl, Ci -3 alkoxy and hydroxy-Ci -3 alkyl can be substituted
bedeutet.means.
14. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass14. Compounds according to one or more of claims 1 to 12, characterized in that
R1 Wasserstoff, Ci-4-Alkyl-, C3-4-Alkenyl-, Cs-e-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-R 1 is hydrogen, Ci -4 alkyl, C3-4 alkenyl, Cs-e-cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl
Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,Ci-3-alkyl, wherein the above mentioned groups -3 alkoxy can optionally be substituted independently of one another more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy and Ci with one or,
bedeutet.means.
15. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass15. Compounds according to one or more of claims 1 to 14, characterized in that
R2 d-e-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C1 -6-AIkOXy-C1 -3-alkyl-, C1 -6-Alkyl- S-Ci -3-alkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-C1 -3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, C1 -3-Alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,R 2 de-alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 1-6 -alkoxy-C 1 -3 alkyl, C 1 -6 alkyl S-Ci -3 alkyl-, Cs-y-cycloalkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-C 1 - 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-3 alkyl, aryl, aryl-C 1 -3 alkyl -, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein the above-mentioned optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, with one or iodine, F 3 C-, HF 2 C- , FH 2 C, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, C 1 -3 alkyl, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, R 12 -CO- (R 12) N-, R 12 -SO 2 (R 12) N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO-, R 13 -O- and R 13 -O-Ci -3 alkyl can be substituted,
bedeutet.means.
16. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass16. Compounds according to one or more of claims 1 to 14, characterized in that
R2 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkinyl-, C^e-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-Ci-3- alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus derR 2 Ci- 6 alkyl, C 2 - 6 alkynyl, C ^ e-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl-Ci -3 - alkyl, phenyl, phenyl-Ci- 3 alkyl , Heteroaryl or heteroaryl-C-ι- 3 -alkyl-, where among the heteroaryl radicals mentioned above 5- or 6-membered aromatic heteroaryl radicals are to be understood, containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and wherein the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from among
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci-3- Alkyl-, F3C-, HF2C-, FH2C-, H2N- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,Group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine consisting, cyano, hydroxy, Ci -3 - alkyl, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, H 2 N and Ci -3 alkoxy can be substituted
bedeutet.means.
17. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass17. Compounds according to one or more of claims 1 to 14, characterized in that
R2 n-Propyl-, n-Butyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, Cyclohexylmethyl-,R 2 is n-propyl, n-butyl, 2-propynyl, 2-butynyl, cyclohexylmethyl,
Cyclopentylmethyl-, Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl-, wobei die oben genannte n Propyl-, Butyl-, Propinyl-, Butinyl-, Cyclohexylmethyl- und Cyclopentylmethyl reste gegebene nfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen und die Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl-,Cyclopentylmethyl, phenylmethyl, 2-phenylethyl, pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl or thiazolylmethyl, in which case the abovementioned n-propyl, butyl, propynyl, butynyl, cyclohexylmethyl and cyclopentylmethyl radicals are given with one or more nomenclatures several fluorine atoms and the phenylmethyl, 2-phenylethyl,
Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F3C-, HF2C-, FH2C- und H2N- substituiert sein können, bedeutet.Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, thienylmethyl or Thiazolylmethyl radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group fluorine, chlorine, bromine, methyl, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C- and H 2 N - may be substituted, means.
18. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass18. Compounds according to one or more of claims 1 to 17, characterized in that
R3 Wasserstoff, Fluor, Methyl-, F3C-, HF2C- oder FH2C- undR 3 is hydrogen, fluorine, methyl, F 3 C, HF 2 C or FH 2 C- and
R4 Wasserstoff oder FluorR 4 is hydrogen or fluorine
bedeutet.means.
19. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass19. Compounds according to one or more of claims 1 to 17, characterized in that
R3 Wasserstoff undR 3 is hydrogen and
R4 WasserstoffR 4 is hydrogen
bedeutet.means.
20. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass20. Compounds according to one or more of claims 1 to 19, characterized in that
R5 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-R 5 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3 -7-cycloalkyl, C 3-7 -
Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, oder Heteroaryl -Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus derCycloalkyl-Ci- 3 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-Ci 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, aryl, aryl-Ci - 3 -alkyl-, heteroaryl-, or heteroaryl-C 1-3 -alkyl-, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from among
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci- 3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können, bedeutet.Group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, Ci -3 alkyl-S-, aryl, heteroaryl, -, heteroaryl-Ci- 3 alkyl, aryl-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-SO 2 -, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci- 3 - alkyl-, and (R 12) 2 N-CO- may be substituted, means.
21. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass21. Compounds according to one or more of claims 1 to 19, characterized in that
R5 C-ι-6-Alkyl-, Cyclopropyl-, Cs-e-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl- oder Phenyl-Ci-3- alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus derR 5 C-ι- 6 alkyl, cyclopropyl, Cs-e-cycloalkyl-Cis-alkyl or phenyl-Ci -3 - alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Carboxy-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy- und (R12)2N- substituiert sein können,Group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine consisting, cyano, hydroxy, carboxy, Ci -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, and (R 12) 2 N- may be substituted,
bedeutet.means.
22. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass22. Compounds according to one or more of claims 1 to 19, characterized in that
R5 Ci-4-Alkyl- oder Cyclopropyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Reste gegebenenfalls durch Fluoratome ersetzt sein können,R 5 is C 1-4 -alkyl or cyclopropyl, where one or more hydrogen atoms of the abovementioned radicals may optionally be replaced by fluorine atoms,
bedeutet.means.
23. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass23. Compounds according to one or more of claims 1 to 22, characterized in that
R6 C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-,R 6 is C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Cs-y-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, C 3 - 7 cycloalkenyl,
Cs-y-Cycloalkenyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-Aryl-, (R12)2N-Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3- alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Cs-yCycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl- C-ι-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO- N(R12)-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-(R12)N-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,Cs-y-cycloalkenyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, (R 12) 2 N-aryl, (R 12) 2 N-aryl-Ci -3 alkyl , heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 - alkyl, wherein the above-mentioned optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, or with a, iodo, hydroxy, carboxy, Cyano, nitro, Ci-3-alkyl, Cs-yCycloalkyl-, heterocyclyl, heterocyclyl C-ι- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C -3 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12) N-, (R 12 ) 2 N-CO-N (R 12 ) -, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, R 12 -SO 2 - (R 12 ) N-, R 13 -O- and R 13 -O -Ci -3 -alkyl- may be substituted,
bedeutet.means.
24. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass24. Compounds according to one or more of claims 1 to 22, characterized in that
R6 C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Cs-e-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-Phenyl-, (R12)2N-Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylgruppen 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppen zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Hydroxy-, Cyano-,R 6 is C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkylene, Cs-e-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-3 -alkyl-, (R 12 ) 2 N Phenyl, (R 12 ) 2 N-phenyl-C 1-3 -alkyl, heteroaryl or heteroaryl-C 1-3 -alkyl, where the heteroaryl groups mentioned above are 5- or 6-membered aromatic heteroaryl groups, the 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and wherein the abovementioned radicals are, if desired, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, carboxy, hydroxy, cyano,
Ci-3-Alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, C3-5- Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N-CO-N(R12)-, R12-CO-(R12)N- und (R12)2N-SO2- substituiert sein können,Ci-3-alkyl, C-ι-3-alkoxy, Ci- 3 alkoxy-Ci- 3 alkyl, hydroxy-Ci -3 alkyl, C3-5 cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl Ci -3 alkyl, aryl, (R 12) -alkyl- 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 (R 12) 2 N-CO-, (R 12) 2 N-CO -N (R 12 ) -, R 12 -CO- (R 12 ) N- and (R 12 ) 2 N-SO 2 - may be substituted,
bedeutet.means.
25. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass25. Compounds according to one or more of claims 1 to 22, characterized in that
R6 (R12)2N-Phenyl-Ci-3-alkyl- oder C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-Alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-N(R12)- und (R12)2N-SO2- substituiert sein können,R 6 is (R 12) 2 N-phenyl-Ci -3 alkyl or C 3 - 6 cycloalkyl-Ci alkyl -3, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting from fluoro, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, Hydroxy-Ci- 3 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO-N (R 12) - and (R 12 ) 2 N-SO 2 - may be substituted,
bedeutet.means.
26. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass26. Compounds according to one or more of claims 1 to 22, characterized in that
R6 4-Aminobenzyl-, Cyclobutylmethyl-, 2-Cyclopropylehtyl- oder Cyclo propylmethy I- , wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Ci-3-Alkyl-, besonders bevorzugt mit Methyl- substituiert sein können,R 6 4-aminobenzyl, cyclobutylmethyl, 2-Cyclopropylehtyl- or cyclo propylmethy I, wherein the above-mentioned optionally substituted independently more groups selected from the group consisting of fluorine and Ci -3 alkyl with one or, more preferably may be substituted with methyl,
bedeutet.means.
27. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass27. Compounds according to one or more of claims 1 to 26, characterized in that
R7 Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-4-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,R 7 is hydrogen or Ci -4 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -4 alkyl group may be replaced by fluorine,
bedeutet.means.
28. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass28. Compounds according to one or more of claims 1 to 27, characterized in that
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano -, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano -, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -
Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, C3-7-CyC loalkenyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R10-SO2- (R11)N- oder R10-CO-(R11)N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, C3-7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R13-CO-, R13O-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-,Alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-Ci- 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Cis alkyl, C 3-7 cyc loalkenyl-, aryl, aryl-C -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, R 13 -O-, R 13 -O-Ci -3 alkyl, R 10 -SO 2 - (R 11) N-, or R 10 -CO- (R 11 ) N-, wherein the above-mentioned optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of Ci -6 alkyl, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, carboxy, cyano, nitro, C 3 - 7 -cycloalkyl-, heterocyclyl-, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 N-CO-, R 13 -CO-, R 13 O-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N- , (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-,
(R12)2N-SO2-, (R12)2N-SO2-(R12)N-, R12-SO2-, R13-O-, Ci-4-Alkyl-S-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und R12-SO2-(R12)N- substituiert sein können, und(R 12) 2 N-SO 2 -, (R 12) 2 N-SO 2 - (R 12) N-, R 12 -SO 2 -, R 13 -O-, Ci -4 alkyl-S-, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C, F 3 CO, HF 2 CO, FH 2 CO and R 12 -SO 2 - (R 12 ) N- may be substituted, and
R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,R 9 are each independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, bromine,
Methyl-, F2HC-, FH2C- oder F3C-,Methyl, F 2 HC, FH 2 C or F 3 C-,
bedeutet.means.
29. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass29. Compounds according to one or more of claims 1 to 27, characterized in that
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano -, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, C3-6- Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-oxy-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkoxy-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, R10-CO-(R11)N- oder R10-SO2-(R11)N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-4-Alkyl-S-, R13-CO-, R13O-CO-, R12-SO2-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und (R12)2N-CO- substituiert sein können, undR 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano -, Ci -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, C 3-6 - cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-oxy-, C 3 - 6 - Cycloalkyl-C 1-3 -alkoxy, phenyl, pyridyl, thienyl, furyl, R 10 -CO- (R 11 ) N or R 10 -SO 2 - (R 11 ) N-, where the above radicals optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, carboxy, cyano, Ci -3 alkyl with one or Ci -3 alkoxy, Ci -4 alkyl-S-, R 13 is -CO-, R 13 is O-CO-, R 12 is -SO 2 -, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, F 3 CO-, HF 2 CO-, FH 2 CO- and (R 12 ) 2 N-CO- may be substituted, and
R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,R 9 are each independently hydrogen, fluorine, chlorine or bromine,
bedeutet.means.
30. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass R8 R10-SO2-(R11)N-, R10-CO-(R11)N-, Cyanophenyl- oder Cyanothienyl-, wobei die oben genannten Cyanophenyl- und Cyanothienylreste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O- und30. Compounds according to one or more of claims 1 to 27, characterized in that R 8 R 10 -SO 2 - (R 11 ) N-, R 10 -CO- (R 11 ) N-, cyanophenyl- or cyanothienyl- wherein the cyanophenyl and cyanothienyl radicals mentioned above are optionally independently selected with one or more radicals from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, F 3 CO-, HF 2 CO- and
FH2C-O- substituiert sein können, undFH 2 CO- may be substituted, and
R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,R 9 are each independently hydrogen, fluorine, chlorine or bromine,
bedeutet.means.
31. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass31. Compounds according to one or more of claims 1 to 30, characterized in that
R10 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-R 10 Ci 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl
Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-,Ci -3 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-Ci 3 alkyl, heterocyclyl,
Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C-i-Heterocyclyl-Cis-alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-
3-alkyl- oder (R12)2N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, 3- alkyl- or (R 12 ) 2 N-, where the abovementioned groups are optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of fluorine,
Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, R12-CO(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N- CO- substituiert sein können, undChloro, bromo, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, hydroxy-Ci -3 alkyl , R 12 -CO (R 12) R 12 -SO 2 (R 12) N-, (R 12) -alkyl- N- 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 and (R 12) 2 N-CO- may be substituted, and
R11 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl- Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus derR 11 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci -3 alkyl, heterocyclyl -, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, aryl, aryl Ci 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally selected independently with one or more groups selected from of the
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, bedeutet.Group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci, hydroxy-Ci alkyl alkoxy consisting -3 -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl can be substituted, means.
32. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass32. Compounds according to one or more of claims 1 to 30, characterized in that
R10 Ci-6-Alkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-d-3-alkyl- oder (R12)2N-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe beste hend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, undR 10 -alkyl- Ci- 6 alkyl, heterocyclyl, phenyl, phenyl-Ci -3, heteroaryl, heteroaryl-d-3 alkyl or (R 12) 2 N-, wherein by the above-mentioned heteroaryl 5- or 6-membered aromatic heteroaryl radicals are to be understood which contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and where the radicals mentioned above are optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine , chloro, bromo, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, C-ι- 3 alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, hydroxy-Ci- 3 alkyl, (R 12 ) 2 N- and (R 12 ) 2 N-Ci-3-alkyl- may be substituted, and
R11 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten, und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-,R 11 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, C 3 - 6 cycloalkyl-Ci- 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, phenyl, phenyl Ci -3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, which radicals under the above-mentioned heteroaryl groups 5- or 6-membered aromatic heteroaryl is to be understood that 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S, and wherein the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, cyano, Ci-3-alkyl,
C-ι-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,C-ι- 3 alkoxy, hydroxy-Ci- 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl - may be substituted,
bedeutet.means.
33. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass R10 Ci-4-Alkyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-, 4-Methylpiperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Phenyl-, 4-Fluorphenyl-, Benzyl-, Pyridyl- oder (CH3)2N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können,33. Compounds according to one or more of claims 1 to 30, characterized in that R 10 Ci 4 alkyl, morpholinyl, piperidinyl, 4-Methylpiperidinyl-, pyrrolidinyl, phenyl, 4-fluorophenyl, benzyl, pyridyl or (CH 3) 2 N-, wherein the above-mentioned optionally substituted independently of one another with one or more radicals selected from among fluorine, chlorine and bromine,
R11 Wasserstoff, Methyl-, HF2C-, Ethyl-, Phenyl- oder 4-Fluorphenyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können,R 11 is hydrogen, methyl, HF 2 C, ethyl, phenyl or 4-fluorophenyl, where the abovementioned radicals may optionally be substituted independently of one another by one or more radicals selected from among fluorine, chlorine and bromine,
bedeutet.means.
34. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass34. Compounds according to one or more of claims 1 to 30, characterized in that
R10 und R11 zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unterR 10 and R 11 together form a C 2-6 alkylene bridge such that under
Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, F3C-, Ci-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können.Including the nitrogen atom connected to R 11 and the SO 2 - or CO group connected to R 10 , a heterocyclic ring is formed, one or two -CH 2 groups of the C 2-6 -alkylene bridge being independently of each other represented by O , S, SO, SO 2 or -N (R 12 ) - may be replaced such that in each case two O or S atoms or an O are not directly connected to an S atom, and wherein the C atoms of the above C2-6 -alkylene bridge are optionally substituted independently of one another more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, carboxy, or with a, F 3 C-, Ci -3 alkyl and Ci -3 alkoxy substituted could be.
35. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass R10 und R11 zusammen unter Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff- Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe einen heterocyclischen Ring der Formeln (IIa), (IIb), (Nc) oder (Md)35. Compounds according to one or more of claims 1 to 30, characterized in that R 10 and R 11 together with the nitrogen atom connected to R 11 and the SO 2 or CO group connected to R 10 together form a heterocyclic ring of the formulas (IIa), (IIb), (Nc) or (Md)
Figure imgf000219_0001
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bilden.form.
36. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass36. Compounds according to one or more of claims 1 to 35, characterized in that
R12 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-6-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-6-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,R 12 are each independently hydrogen or a Ci -6 alkyl group wherein one or more hydrogen atoms of the Ci-6 alkyl group may be replaced by fluorine,
bedeutet.means.
36. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass36. Compounds according to one or more of claims 1 to 35, characterized in that
R13 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-3-Alkylgruppe, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-3-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,R 13 are each independently hydrogen or a Ci -3 alkyl group, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci-3-alkyl group may be replaced by fluorine,
bedeutet. means.
38. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 -37 ausgewählt aus der Gruppe der Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) oder (Ig)38. Compounds according to one or more of claims 1 to 37 selected from the group of the formulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) or (Ig)
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worinwherein
A, B, L, i, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R12 und R13 die in den vorangehenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen besitzen.A, B, L, i, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 12 and R 13 in the preceding Claims given meanings.
38. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 37.38. Physiologically acceptable salts of the compounds according to one or more of claims 1 to 37.
39. Verwendung einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 als Medikament. 39. Use of a compound according to one or more of claims 1 to 38 as a medicament.
40. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.40. A pharmaceutical composition containing a compound according to one or more of claims 1 to 38, optionally together with one or more inert carriers and / or diluents.
41. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 40, enthaltend ein oder mehrere arzneilich wirksame Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus beta-Sekretase Inhibitoren, gamma-Sekretase Inhibitoren, Amyloid Aggregationsinhibitoren, direkt oder indirekt wirkenden neuroprotektive n Substanzen, anti-Oxidantien, Cox-Inhibitoren, NSAIDs mit zusätzlich oder alleinigen Aß senkenden Eigenschaften, HMG-CoA41. The pharmaceutical composition according to claim 40, containing one or more active substances selected from the group consisting of beta-secretase inhibitors, gamma-secretase inhibitors, amyloid aggregation inhibitors, directly or indirectly acting neuroprotective substances, anti-oxidants, cox inhibitors, NSAIDs with additional or sole Aβ lowering properties, HMG-CoA
Reduktase Inhibitoren, Acetylcholinesterase- Inhibitoren, NMDA Rezeptor Antagonisten, AMPA Agonisten; die Konzentration oder Freisetzung von Neurotransmittern modulierende Substanzen, die Ausschüttung von Wachstumshormon induzierende Substanzen, CB-1 Rezeptor Antagonisten oder inversen Agonisten, Antibiotika, PDE-IV Inhibitoren, PDE-IX Inhibitoren,Reductase inhibitors, acetylcholinesterase inhibitors, NMDA receptor antagonists, AMPA agonists; the concentration or release of neurotransmitter modulating substances, the secretion of growth hormone inducing substances, CB-1 receptor antagonists or inverse agonists, antibiotics, PDE-IV inhibitors, PDE-IX inhibitors,
GABAA inversen Agonisten, nikotinische n Agonisten, Histamin H3 Antagonisten, 5 HT-4 Agonisten oder partielle n Agonisten, 5HT-6 Antagonisten, a2-Adrenoreceptor Antagonisten, muscarinischen M1 Agonisten, muscarinische n M2 Antagonisten und metabotropen Glutamat- Rezeptor 5 positive n Modulatoren.GABAA inverse agonists, nicotinic n agonists, histamine H3 antagonists, 5 HT-4 agonists or partial n agonists, 5HT-6 antagonists, a2 adrenoreceptor antagonists, muscarinic M1 agonists, muscarinic n M2 antagonists, and metabotropic glutamate receptor 5 positive n modulators.
42. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 40 oder 41 , enthaltend ein oder mehrere arzneilich wi rksame Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alzhemed, Vitamin E, Ginkolide, Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin, Memantine, NS-2330, Ibutamoren Mesylat, Capromorelin,42. The pharmaceutical composition according to claim 40 or 41, containing one or more active ingredients selected from the group consisting of Alzhemed, vitamin E, ginkolide, donepezil, rivastigmine, tacrine, galantamine, memantine, NS-2330, ibutamoren mesylate, capromorelin,
Minocyclin und Rifampicin.Minocycline and rifampicin.
43. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 als ß-Sekretase Inhibitor.43. Use of at least one compound according to one or more of claims 1 to 38 as ß-secretase inhibitor.
44. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 40 bis 42 zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen.44. Use of at least one compound according to one or more of claims 1 to 38 or a pharmaceutical composition according to one or more of claims 40 to 42 for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of diseases or Conditions associated with abnormal amyloid precursor protein (APP) processing or Abeta peptide aggregation.
45. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 40 bis 42 zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung der ß-Sekretase Aktivität beeinflussbar sind.45. Use of at least one compound according to one or more of claims 1 to 38 or a pharmaceutical composition according to one or more of claims 40 to 42 for the manufacture of a medicament which is suitable for the treatment or prophylaxis of diseases or conditions which by inhibiting the ß -Stecretase activity can be influenced.
46. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 40 bis 42 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von der Alzheimer Erkrankung (AD), MCI („mild cognitive impairment"), Trisomie 21 (Down Syndrom), zerebrale Amyloidangiopathie, degenerative Demenzen, erbliche zerebrale Hämorrhagien mit Amyloidosen vom Holländischen Typ (HCHWA-D), Alzheimer Demenz mit Lewy Körpern, Trauma, Schlaganfall, Pancreatitis, Einschlusskörper Myositis (IBM), sowie periphere Amyloidosen, Diabetes oder Arteriosklerose.46. Use of at least one compound according to one or more of claims 1 to 38 or a pharmaceutical composition according to one or more of claims 40 to 42 for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of Alzheimer's disease (AD), MCI (mild cognitive impairment "), Trisomy 21 (Down syndrome), cerebral amyloid angiopathy, degenerative dementias, hereditary cerebral hemorrhages with Dutch type amyloidoses (HCHWA-D), Alzheimer dementia with Lewy bodies, trauma, stroke, pancreatitis, inclusion body myositis (IBM), as well as peripheral Amyloidosis, diabetes or arteriosclerosis.
47. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 40 bis 42 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von der Alzheimer Erkrankung47. Use of at least one compound according to one or more of claims 1 to 38 or a pharmaceutical composition according to one or more of claims 40 to 42 for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of Alzheimer's disease
(AD).(AD).
48. Methode zur Inhibition der ß-Sekretase Aktivität, dadurch gekennzeichnet, dass ß-Sekretase mit einer inhibitorisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 in Kontakt gebracht wird. 48. Method for inhibiting β-secretase activity, characterized in that β-secretase is brought into contact with an inhibitively effective amount of a compound according to one or more of claims 1 to 38.
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