EP1915352A1 - Compounds for the treatment of alzheimer's disease - Google Patents

Compounds for the treatment of alzheimer's disease

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Publication number
EP1915352A1
EP1915352A1 EP06778201A EP06778201A EP1915352A1 EP 1915352 A1 EP1915352 A1 EP 1915352A1 EP 06778201 A EP06778201 A EP 06778201A EP 06778201 A EP06778201 A EP 06778201A EP 1915352 A1 EP1915352 A1 EP 1915352A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
heteroaryl
cycloalkyl
heterocyclyl
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06778201A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Klaus Fuchs
Christian Eickmeier
Niklas Heine
Stefan Peters
Cornelia Dorner-Ciossek
Sandra Handschuh
Herbert Nar
Klaus Klinder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority to EP06778201A priority Critical patent/EP1915352A1/en
Publication of EP1915352A1 publication Critical patent/EP1915352A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
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    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to substituted 1,2-ethylenediamines of the general formula (I)
  • a further subject of this invention relates to medicaments comprising a compound of the formula I according to the invention and the use of a compound according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of Alzheimer's disease (AD) and other diseases associated with an abnormal processing of the amyloid precursor protein (US Pat. APP) or aggregation of Abeta peptide, as well as diseases that can be treated or prevented by inhibition of ß-secretase.
  • AD Alzheimer's disease
  • US Pat. APP amyloid precursor protein
  • aggregation of Abeta peptide as well as diseases that can be treated or prevented by inhibition of ß-secretase.
  • Corresponding diseases include MCI (mild cognitive impairment), trisomy 21 (Down Syndrome), cerebral amyloid angiopathy, degenerative dementia, hereditary cerebral hemorrhage with Dutch-type amyloidosis (HCHWA-D), Alzheimer's dementia with Lewy bodies, trauma, stroke, pancreatitis , Inclusion body myositis (IBM), as well as other peripheral amyloidoses, diabetes and arteriosclerosis.
  • MCI mimild cognitive impairment
  • trisomy 21 Down Syndrome
  • cerebral amyloid angiopathy degenerative dementia
  • HHWA-D hereditary cerebral hemorrhage with Dutch-type amyloidosis
  • IBM Inclusion body myositis
  • the compounds according to the invention also inhibit the aspartyl protease cathepsin D and are therefore suitable for suppressing the metastasis of tumor cells.
  • EP 652 009 A1 describes inhibitors of aspartate protease which inhibit the production of beta-amyloid peptides in cell culture and in vivo.
  • WO 00/69262 discloses a beta-secretase and its use in assays for finding potential active substances for the treatment of AD.
  • WO 01/00663 discloses memapsin 2 (human beta-secretase) as well as a recombinant catalytically active enzyme. In addition, methods for identifying inhibitors of memapsin 2 are described.
  • WO 01/00665 discloses inhibitors of memapsin 2 for the treatment of AD.
  • WO 03/057721 discloses substituted aminocarboxamides for the treatment of AD.
  • WO 05/004802 discloses substituted benzyl-substituted N-alkyl-phenylcarboxamides for the treatment of AD.
  • Object of the present invention is also to provide physiologically acceptable salts of the compounds of the invention with a norganic or organic acids.
  • a further object of the present invention is to provide pharmaceutical compositions comprising at least one compound according to the invention or a physiologically acceptable salt according to the invention, optionally together with one or more inert carriers and / or diluents.
  • a further object of the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising one or more, preferably one active ingredient, selected from the compounds according to the invention and / or the corresponding salts, and one or more, preferably one further active ingredient in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • Another object of this invention relates to the use of at least one of the compounds of the invention for inhibiting ⁇ -secretase.
  • APP amyloid precursor protein
  • AD Alzheimer's disease
  • other diseases associated with abnormal processing of APP or aggregation of the Abeta peptide as well as diseases be treated or prevented by inhibition of ß-secretase, in particular AD, are suitable.
  • AD Alzheimer's disease
  • other diseases associated with abnormal processing of APP or aggregation of the Abeta peptide as well as diseases be treated or prevented by inhibition of ß-secretase, in particular AD, are suitable.
  • Another object of this invention relates to a method of inhibiting ⁇ -secretase activity
  • a first subject of the present invention are substituted 1,2-ethylenediamines of the general formula (I)
  • Heteroaryl where the group A may optionally be substituted by one or more fluorine atoms in addition to the radicals L,
  • Carboxy, formyl, cyano, nitro, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, hydroxy-Ci-e alkyl, C 1 -3 alkyl, Ci -6 alkoxy , (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N- CO- and HOSO 2 - may be substituted,
  • Ci-rAlkylen bridge wherein the Ci -4 -alkylene bridge optionally substituted with one or more groups selected from the group fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, carboxy, cyano, nitro , F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, Ci -4 alkyl, Ci 6- alkyl-S-Ci- 3 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 -alkyl, aryl, aryl -ci- 3 -alkyl, aryl-C 3- 7 -cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryl Ci 3 alkyl, heteroaryl-C 3- 7 cycloalkyl, R 13 -O- (R 12) 2 N-SO 2 -, (R 12) 2 N-, (R 13 -O
  • Radicals formed C 3 -7-cycloalkyl optionally unsubstituted with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, F 3 C-, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, R 13 -O- Ci-s-alkyl, R 12 -CO (R 12) N-, R 12 -SO 2 (R 12) N -, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl,
  • R 12 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3 - 7 cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, C 3- 7 cycloalkyl C 2- 6 alkenyl, C 3- 7 cycloalkyl C 2- 6-alkynyl, C 3-7 cycloalkenyl, C ⁇ cycloalkenyl-Ci-e-alkyl-, 3- C 7 -cycloalkenyl-C 2 - 6 alkenyl, C ⁇ cycloalkenyl-C ⁇ e-alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyl Ci 6 alkyl, heterocyclyl-C 2 - 6 alkenyl, heterocyclyl -C 2-6 - alkenyl, heterocyclyl -C 2-6 - alkenyl, heterocyclyl, heterocyclyl Ci 6 alkyl
  • R 12 CO- (R 12) N-, R 12 -SO 2 (R 12) N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO-, R 13 -O- and R 13 -O-Ci -3 alkyl can be substituted, R 3, R 4 are each independently hydrogen, Ci -6 alkyl, fluorine, F 3 C-, HF 2 C- or FH 2 C-,
  • R 5 is hydrogen, Ci- 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, Cs-y-cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci ⁇ alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-C 2-4 alkenyl, C 3 - 7 cycloalkyl C 2-4 - alkynyl, C 3 - 7 cycloalkenyl, C 3 - 7 cycloalkenyl Ci -4 alkyl, C 3- 7 cycloalkenyl-C 2-4 alkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-C 2-4 alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -4 alkyl, heterocyclyl-C 2-4 alkenyl , heterocyclyl-C 2-4 - alkynyl, aryl, aryl-Ci -4 alkyl, aryl C 2-4 alkenyl, arylC 2-4
  • Aryl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, aryl-Ci-6-alkyl-, R 12 -CO- (R 12) N-, R 12 -SO 2 (R 12) N- (R 12 ) 2 N-SO 2 -, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO- and HOSO 2 - may be substituted,
  • R 6 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3 - 7 cycloalkyl, C 3-7 -
  • R 7 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, Ci -6 alkoxy-Ci- 3 - alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl, C ⁇ cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, aryl, aryl-Ci- 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl Ci 3 alkyl, wherein the above-mentioned optionally independently selected from one another with one or more radicals selected from
  • R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl-, C 3 - 7 cycloalkyl, C ⁇ - cycloalkyl-Ci-e-alkyl-, C 3-7 cycloalkyl
  • Ci -6 alkyl Group consisting of Ci -6 alkyl, Ci -6 alkoxy, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, (R 12) 2 N-, ( R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, (R 12 ) 2 N-SO 2 - (R 12 ) N-, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, F 3 CO-, HF 2 CO-, FH 2 CO- or R 12 -SO 2 - (R 12 ) N- may be substituted, R 9 are each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, Ci 3 alkyl, R 13 -O- or (R 12) 2 N-, wherein the above-mentioned Ci -3 alkyl group optionally
  • R 10 Ci 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3 - 7 cycloalkyl alkyl, C 3-7 cycloalkyl Ci- 4, C 3 - 7 cycloalkyl-C 2 - 4 alkenyl, C 3-7 cycloalkenyl, Cs- 7 cycloalkenyl-Ci-ralkyl-, C 3 - 7 cycloalkenyl-C 2-4 - alkenyl, C 3 - 7 cycloalkenyl-C 2-4 alkynyl, heterocyclyl -, heterocyclyl-Ci -4 - alkyl, heterocyclyl, -C 2-4 alkenyl, heterocyclyl-C 2-4 alkynyl, aryl, aryl-Ci-
  • R 12 Group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, C- ⁇ - 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C- ⁇ - alkyl 3, R 13 O-, R 13 -O-Ci -3 alkyl, R 12 -CO (R 12) N-, R 12 -SO 2 (R 12) N-, (R 12) 2 N-SO 2 - , R 12 -SO 2 -, -SO- R 12, R 12 -S-, (R 12) (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl 2 N-, and (R 12) 2 N-CO - may be substituted,
  • R 11 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C, C 3 -7-cycloalkyl, C 3-7 alkynyl 2-6 - cycloalkyl-Ci -3 alkyl, heterocyclyl -, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, heterocyclyl-C 2-3 -alkenyl, heterocyclyl-C 2-3 -alki nyl-, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 3- alkyl, heteroaryl-C 2-3 alkenyl or
  • Heteroaryl-C 2-3 -alki nyl- wherein the above-mentioned radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, oxo, carboxy, formyl, cyano , nitro, Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 -alkyl-
  • R, R 13 -alkyl- O- 13 -O-Ci -3 (R 12) 2 N-SO 2 -, R 12 -SO 2 -, -SO- R 12, R 12 -S-, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 NC 1 -3 -alkyl- and R 12 CO- may be substituted, or
  • R 10 and R 11 together form a C 2-6 alkylene bridge such that with the inclusion of the nitrogen atom attached to R 11 and with
  • R 10 connected SO 2 - or CO group is formed a heterocyclic ring, wherein one or two -CH 2 groups of the C2-6-alkylene bridge independently of each other by O, S, SO, SO 2 or -N (R 12 ) - can be replaced so that in each case two O or S atoms or an O are not directly connected to an S atom, and wherein the carbon atoms of the above-mentioned C2-6-alkylene bridge optionally with a or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl,
  • Carboxy, formyl, cyano, F 3 C, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkoxy, oxo and nitro may be substituted
  • R 12 are each independently hydrogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxy-C- ⁇ - 3 alkyl, C 3 - 6 -Cyclyoalkyl-, C 3 - 6 -Cyclyoalkyl-Ci- 3 alkyl , Heterocyclyl,
  • Heteroaryl-Ci - 3 alkyl, wherein two bound to the same nitrogen atom may form a C 2-6 -alkylene bridge -6 alkyl groups together so that with the inclusion atom formed of a heterocyclic ring with the radicals R 12 associated nitrogen where a -CH 2 group of the C 2-6 -alkylene bridge is replaced by O, S or
  • N (R 13 ) - may be replaced, and wherein the above-mentioned radicals and the heterocyclic ring optionally independently of one another with one or more
  • R 13 are each independently hydrogen, Ci 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, Cs-y-Cyclyoalkyl-Cis-alkyl, heterocyclyl,
  • Carboxy, formyl, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, and Ci -3 alkoxy may be substituted
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibiting effect of the ⁇ -secretase activity, in particular of the ⁇ -secretase mediated cleavage of APP.
  • the compounds are also suitable for suppressing the metastasis of tumor cells.
  • the present invention also relates to the physiologically tolerable salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • the use of the compounds of the invention, including the physiologically acceptable salts, as a medicament is also an object of this invention.
  • Another object of this invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention or a physiologically acceptable salt according to the invention in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • a further subject of this invention are pharmaceutical compositions comprising one or more, preferably one active ingredient, selected from the compounds according to the invention and / or the corresponding salts, and one or more, preferably one active ingredient, for example selected from the group consisting of beta- Secretase inhibitors; gamma-secretase inhibitors; Amyloid aggregation inhibitors such. Alzhemed; direct or indirect neuroprotective substances; anti-oxidants, e.g. Vitamin E or Ginkolide; anti-inflammatory substances, such. Cox inhibitors, NSAIDs with additional or sole Aß lowering properties; HMG-CoA reductase inhibitors (statins); Acetylcholinesterase inhibitors such as donepezil,
  • a further subject of this invention are pharmaceutical compositions containing one or more, preferably one active ingredient, which is selected from the compounds according to the invention and / or the corresponding salts, and one or more, preferably one active ingredient, selected from the group consisting of Alzhemed, vitamin E, ginkolide, donepezil, rivastigmine, tacrine, galantamine, memantine, NS-2330, Ibutamoren mesylate, capromorelin, minocycline and / or rifampicin in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • Another object of this invention is the use of at least one of the compounds of the invention for the inhibition of ß-secretase.
  • Another object of this invention is the use of at least one compound of the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound for the manufacture of a medicament suitable for the treatment or prophylaxis of diseases or conditions associated with abnormal processing of the amyloid precursor protein (APP) or Aggregation of the Abeta peptide.
  • APP amyloid precursor protein
  • Another object of this invention is the use of at least one compound of the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound for the manufacture of a medicament for the treatment or
  • Prophylaxis of diseases or conditions is suitable, which can be influenced by inhibiting the ß-secretase activity.
  • Another object of this invention is the use of at least one compound of the invention or a pharmaceutical composition of the invention for the manufacture of a medicament useful for the treatment and / or prevention of Alzheimer's Disease (AD) and other diseases associated with abnormal processing of APP or aggregation of Abeta Peptides are associated, as well as diseases that can be treated or prevented by inhibition of ß-secretase, in particular AD, is suitable.
  • AD Alzheimer's Disease
  • other diseases associated with abnormal processing of APP or aggregation of Abeta Peptides are associated, as well as diseases that can be treated or prevented by inhibition of ß-secretase, in particular AD, is suitable.
  • Corresponding disorders include MCI (mild cognitive impairment), trisomy 21 (Down syndrome), cerebral amyloid angiopathy, degenerative dementia, hereditary cerebral hemorrhages with Dutch type amyloidoses (HCHWA-D), Alzheimer's dementia with Lewy bodies, trauma, stroke, pancreatitis, inclusion body myositis (IBM), as well as other peripheral amyloidoses, diabetes and arteriosclerosis.
  • MCI mimild cognitive impairment
  • trisomy 21 Down syndrome
  • cerebral amyloid angiopathy degenerative dementia
  • HHWA-D hereditary cerebral hemorrhages with Dutch type amyloidoses
  • Alzheimer's dementia with Lewy bodies trauma, stroke, pancreatitis
  • inclusion body myositis IBM
  • other peripheral amyloidoses diabetes and arteriosclerosis.
  • Another object of this invention is a method for inhibiting the ß-secretase activity, characterized in that ß-secretase is brought into contact with an inhibitory effective amount of one of the compounds of the invention.
  • radicals, substituents or groups in a compound may have the same or different meanings.
  • the group means
  • the group has
  • the group means a 5- or 6-membered aromatic heteroaryl group containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, wherein at most one O or S atom may be contained.
  • the group means
  • a thienyl, thiazolyl, pyrazolyl or pyridyl radical is considered particularly preferred.
  • the substituent L preferably in each case independently of one another denotes hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C, C 6 -alkyl -, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3 - 7 cycloalkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-C- ⁇ - 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 - alkyl-, R, R 13 -O-Ci alkyl 13 -3 -O-, (R 12) 2 N, (R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) 2 N-
  • the substituent L in each case independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxy, Ci -6 alkyl, Ci -6 alkoxy, C 3- 7 cycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl -Cis-alkyl, phenyl, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N, R 12 -SO 2 - (R 12 ) N- or (R 12 ) 2 N-SO 2 -, where the above mentioned radicals may optionally be substituted by one or more fluorine atoms.
  • substituents L are each independently each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, Ci -4 alkyl or Ci -4 alkoxy, wherein the above groups optionally substituted with one or more Fluorine atoms may be substituted.
  • substituent L are each independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methyl and methoxy.
  • the index i can preferably assume the values 0, 1 or 2. In particularly preferred embodiments, the value of the index i is 0 or 1.
  • the group B is a Ci -4 -alkylene bridge is optionally independently more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, carboxy, cyano, nitro with one or, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, Ci -4 alkyl, C3-7 - cycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl-cis-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 - alkyl, aryl, aryl-d- 3- alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1 -3 -alkyl, R 13 -O-, (R 12 ) 2 N-SO 2 - and (R 12 ) 2 N may be substituted, and wherein two -4 alkylene bridge bound to the same carbon atom of the Ci Ci -4 alkyl radicals to form a C 3-7 cycloalkyl group may be linked together, and where the radicals mentioned above
  • the group B denotes a Ci -4 -alkylene bridge, wherein the Ci -4 -alkylene bridge may optionally be substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, Ci -4 alkyl with one or, Phenyl or benzyl may be substituted, and wherein two 4 -alkylene bridge bound to the same carbon atom of the Ci Ci -4 alkyl radicals to form a C 3 - 6 may be cycloalkyl group connected to each other, and wherein the above-mentioned radicals and formed from the Ci -4 alkyl radicals C 3 - 6 -cycloalkyl optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, hydroxy, and Ci-3-alkoxy may be substituted ,
  • B is a C 1 -to-C 2 -alkylene bridge, where the C-2-alkylene bridge is optionally substituted by one or more C 1 -C 4 -alkylene bridges.
  • 4- alkyl radicals may be substituted, and wherein two on the same carbon atom of the Ci- 2 -alkylene bridge bound Ci -4 alkyl radicals may be joined together to form a cyclopropyl group, and wherein one or more hydrogen atoms of the above ci 2 Alkylene bridge and / or the Ci -4 alkyl groups and / or the cyclopropyl group formed therefrom may optionally be replaced by one or more fluorine atoms.
  • one or more hydrogen atoms may optionally be replaced by fluorine.
  • group B is selected from the group consisting of wherein one or more hydrogen atoms may optionally be replaced by fluorine.
  • Another preferred embodiment comprises those compounds according to the invention in which the partial formula (II)
  • the radical R 1 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Cs-y cycloalkyl, C 3 -7-cycloalkyl-Ci 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 - alkyl, aryl, aryl-C- ⁇ - 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci- 3 -alkyl-, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, carboxy, cyano, nitro, F 3 C, C- ⁇ 3-alkyl, C- ⁇ -3-alkoxy and hydroxy-C 1-3 -alkyl may be substituted.
  • radicals R 1 are particularly preferably selected from the group consisting of hydrogen, Ci -4 alkyl, C 3 - 4 alkenyl, Cs-e-cycloalkyl, Cs-e-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, where the radicals mentioned above may optionally be substituted independently of one another more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy and C- ⁇ - with one or 3 alkoxy.
  • the radicals R 1 are particularly preferably selected from the group consisting of hydrogen or Ci -4 alkyl, wherein the Ci -4 alkyl group may be substituted with one or more fluorine atoms.
  • the radical R 2 is preferably selected from the group consisting of Ci- 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Ci- 6 - alkoxy-Ci- 3 alkyl, Ci-C6 alkyl alkyl-S-Ci- 3, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-Ci alkyl 3, heterocyclyl, heterocyclyl -C -3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting from fluorine, chlorine, bromine, iodine, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, C 1-3 -alkyl, (R 12 ) 2 N- , (R 12) 2 N-SO 2
  • radicals R 2 are radicals selected from the group consisting of Ci- 6 alkyl, C 2-6 nyl- -AIkJ, C 3 - 6 cycloalkyl-Ci- alkyl 3, heterocyclyl-Ci-s-alkyl -, phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-C, wherein to be understood by the above-mentioned heteroaryl groups 5- or 6-membered aromatic heteroaryl -3 alkyl containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxy, Ci -3 alkyl , F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, H 2 N and C may be substituted alkoxy -3.
  • radicals R 2 which are selected from the group consisting of n-propyl, n-butyl, 2-propynyl, 2-butynyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, benzyl, 2-phenylethyl, Pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl or thiazolylmethyl, where the abovementioned propyl, butyl, propynyl, butynyl, cyclohexylmethyl and cyclopentylmethyl radicals optionally have one or more fluorine atoms and the benzyl, 2-phenylethyl, pyridylmethyl, Furanylmethyl-, thienylmethyl or Thiazolylmethyl radicals optionally be substituted independently of one another with one or more radicals selected from the group fluorine, chlorine, bromine, methyl, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C- and H 2 N- substituted
  • radicals R 2 which are selected from the group consisting of benzyl, pyridylmethyl, especially 2-pyridylmethyl-thienylmethyl, especially 3-thienylmethyl and thiazolylmethyl, in particular 4-thiazolylmethyl.
  • the radical R 3 is preferably hydrogen, fluorine, methyl, F 3 C-, HF 2 C- or FH 2 C- and particularly preferably R 3 is hydrogen.
  • the radical R 4 is preferably hydrogen or fluorine, particularly preferably hydrogen.
  • the radical R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, methyl, F 3 C, HF 2 C or FH 2 C- and the radical R 4 is hydrogen or fluorine.
  • radicals R 3 and R 4 are hydrogen.
  • the radical R 5 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, C- ⁇ -6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2 e-alkynyl, C 3 -7- cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, C 3-7 -cycloalkenyl, C 3- 7 cycloalkenyl-Ci 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, or heteroaryl-Ci- 3 alkyl, wherein the above mentioned radicals optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, or with a, iodo, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy , Ci -3 alkyl-S-, aryl, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl, wherein
  • radicals optionally particularly preferred radicals R 5 are selected from the group consisting of Ci- 6 alkyl, cyclopropyl, Cs-e-cycloalkyl-Ci-s-alkyl or phenyl-Ci -3 alkyl, selected independently with one or more groups selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxy, carboxy, Ci -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, and (R 12) 2 N - may be substituted.
  • R 5 is a Ci -4 alkyl or cyclopropyl group, wherein one or more hydrogen atoms of the above radicals may optionally be replaced by fluorine atoms.
  • Ci -4 alkyl group is particularly especially the n-butyl group is particularly preferred.
  • the radical R 6 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- e alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C 3-7 cycloalkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl , aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein the above-mentioned optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, or with a, iodine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 - alkyl
  • radicals R 6 are groups selected from the group consisting of hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C2 -6 alkynyl, Cs-e-cycloalkyl, C 3 -e- cycloalkyl-Ci- 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, phenyl, phenyl-Ci -3 - alkyl, heteroaryl or heteroaryl Ci 3 alkyl, wherein the above-mentioned under the Heteroaryl groups are to be understood as meaning 5- or 6-membered aromatic heteroaryl groups which contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S, and where the abovementioned radicals are, if desired, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine , chloro, bromo, carboxy, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, Ci- 3 alkoxy-C
  • radicals R 6, which are selected from the group are very particularly preferably consisting of hydrogen, C- ⁇ - 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, Cs-6 cycloalkyl, C 3-5 - cycloalkyl Ci -3 alkyl, cyclopentyl-cis-alkyl, phenyl-Ci- 3 alkyl or tetrahydropyranyl-Ci- 3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting from fluoro, pyrrolidin-1 -ylmethyl-, hydroxy, cyano, Ci-C3 alkyl, Ci- 3 alkoxy, Ci-C3 alkyl-S-, hydroxy-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO- N (R 12) - may be substituted - and (R 12) 2 N-SO 2.
  • R 6 is a Ci -6 alkyl, cyclopropyl-Cis-alkyl or phenyl-Ci-3-alkyl group, wherein the phenyl group may be optionally substituted with an amino group such as a cyclopropylmethyl, or 4- Amino-phenylmethyl group.
  • the radical R 7 is preferably selected from the group consisting of hydrogen or Ci -4 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -4 alkyl group may be replaced by fluorine. Particularly preferred are those compounds in which R 7 represents a hydrogen atom.
  • the radical R 8 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 1 -6 -AIkVl-, C 2 - 6 alkenyl, C 2 -6 -AIkJ nyl-, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, aryl, aryl-Ci- 3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1 -3 alkyl, R 13 -O-, R 13 -O-C 1-3 -alkyl-, R 10 -SO 2 - (R 11) N- or R 10 - CO- (R 11) N-, where the above mentioned groups optionally substituted independently more groups selected from the group consisting of Ci -6 alkyl, Ci -6 with one or - alkoxy, Fluorine,
  • radicals R 8 are radicals selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, Ci -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-oxy-, C 3-6 cycloalkyl-Ci -3 alkoxy, phenyl, pyridyl, thienyl, furyl, R 10 -CO- (R 11) N-, or R 10 -SO 2 - (R 11) N-, where the above mentioned groups optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, carboxy, cyano, Ci-4 alkyl with one or Ci -4 alkoxy -, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, F 3 CO-, HF 2 CO-, FH 2 CO- and (R 12 ) 2 N-CO- may be substituted.
  • the radical R 8 has the meaning R 10 -SO 2 - (R 11 ) N- or R 10 -CO- (R 11 ) N-.
  • Preferred radicals R 9 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, F 2 HC, FH 2 C or F 3 C-, wherein the radicals hydrogen, fluorine, chlorine or bromine are particularly preferred and the remainder of hydrogen is most preferred.
  • R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, Cyano, Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C ⁇ cycloalkyl, C 3-7 -Cycloalky 1-Ci -3 - alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, aryl, aryl-Ci- 3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1 -3 alkyl, R 13 -O-, R 13 -OC 1-3 -alkyl-, R 10 -SO 2 - (R 11 ) N- or R 10 -CO- (R 11 ) N-, where the abovementioned radicals are, if desired, independently of one another with one or more radicals selected from among A group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -
  • R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, Ci -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, C 3 - 6 cycloalkyl, Cs 6 cycloalkyl-oxy-, C 3 - 6 cycloalkyl Ci -3 alkoxy, phenyl, pyridyl, thienyl, furyl, R 10 -CO- (R 11) N-, or R 10 - SO 2 - (R 11) N-, where the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, carboxy, cyano, Ci -4 alkyl, Ci - 4- alkoxy, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C, F 3 CO, HF 2 CO, FH 2 CO and (R 12 ) 2 N-CO- may be substituted, and R means 9 are each independently hydrogen, fluorine, chlorine or bro
  • R 8 is an R 10 -SO 2 - (R 11 ) N or R 10 -CO- (R 11 ) N group
  • R 9 is each independently hydrogen, fluorine, Chlorine or bromine, particularly preferably hydrogen.
  • the radical R 10 is preferably selected from the group consisting of Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl-, C 3- 7 - cycloalkyl, Cs-yCycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C 3-7 cycloalkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-Ci -3 - alkyl, heterocyclyl-Ci -3 alkyl heterocyclyl, aryl , aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, or (R 12) 2 N-, wherein the above groups optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci-3-alkyl, Ci- 3 alkoxy, hydroxy-C
  • R 10 are groups selected from the group C- ⁇ -6-alkyl, heterocyclyl, phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, or (R 12 ) 2 N-, where the above-mentioned heteroaryl radicals are to be understood as meaning 5- or 6-membered aromatic heteroaryl radicals which contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and where the abovementioned radicals are, if desired, independently of one another or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci- 3 alkyl, Ci -3 alkyl alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3, hydroxy-C -3 alkyl, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl may be substituted.
  • the above-mentioned heteroaryl radicals are to be understood as meaning 5- or 6-membere
  • Very particularly preferred radicals R 10 are selected from the group consisting of Ci -4 alkyl radicals, especially methyl or ethyl, morpholinyl, piperidinyl, 4- Methylpiperidinyl-, pyrrolidinyl, phenyl, benzyl, 4- Fluorophenyl, pyridyl and (CH 3 ) 2 N-, wherein the above-mentioned radicals may optionally be substituted independently of one another with one or more radicals selected from the group fluorine, chlorine and bromine.
  • the radical R 11 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, Cs-T-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 - alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl -C -3 - alkyl, wherein the above-mentioned optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl with one or Ci -3 alkoxy, hydroxy Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci- 3 may be substituted alkyl.
  • R 11 are groups selected from the group consisting of hydrogen, Ci 6 alkyl, Cs- ⁇ -cycloalkyl, Cs- ⁇ -cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 - wherein under the above-mentioned heteroaryl groups 5- or 6-membered aromatic heteroaryl radicals are understood to be alkyl, the 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl , Cl, hydroxy-Ci -3 alkyl -3 alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-C
  • R 11 are radicals selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, phenyl and 4-fluorophenyl, where the abovementioned radicals are, if desired, independently of one another with one or more radicals selected from the group of fluorine, chlorine and bromine may be substituted,
  • R 10 is selected from the group consisting of C- ⁇ - 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Cs-7-cycloalkyl , Cs-y-cycloalkyl-cis-alkyl, C3 -7 cycloalkenyl, C3 -7 cycloalkenyl-Ci- 3 - alkyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, heterocyclyl, aryl C 1 -C 3 -alkyl-, heteroaryl-, heteroaryl-C 1 -C 3 -alkyl- or (R 12 ) 2 N-, wherein the abovementioned groups optionally have one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine , bromo, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1 -3 alkyl
  • R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrogen, Ci 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, Cs-7 cycloalkyl, Cs-Ci-s-yCycloalkyl alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-3 -alkyl, aryl, aryl-C 1-3 -alkyl, heteroaryl or
  • Heteroaryl-C- ⁇ - 3 -alkyl- wherein the above-mentioned radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting from fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, hydroxy-Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, (R 12 ) 2 N- and (R 12 ) 2 N-Ci- may be substituted 3- alkyl.
  • R 10 is selected from the group consisting of C- ⁇ - 6 alkyl, heterocyclyl, phenyl, phenyl-Ci- 3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 - Alkyl- or (R 12 ) 2 N-, where the heteroaryl radicals mentioned above are 5- or 6-membered aromatic heteroaryl radicals which contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and where the abovementioned radicals optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyl-cis-alkyl having one or, hydroxy-Ci -3 - alkyl-, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl may be substituted, and R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, Ci -6 - alkyl, C
  • R 10 is selected from the group consisting of Ci -4 alkyl, particularly methyl or ethyl, morpholinyl, piperidinyl, 4-Methylpiperidinyl-, pyrrolidinyl, phenyl, 4- Fluorophenyl, benzyl, pyridyl and (CH 3 ) 2 N-, wherein the above-mentioned radicals may optionally be independently substituted with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine and bromine, and R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, phenyl and 4-fluorophenyl, where the abovementioned radicals are, if appropriate independently of one another may be substituted by one or more radicals selected from the group fluorine, chlorine and bromine.
  • a C 2-6 alkylene bridge is preferred such that, including the nitrogen atom joined to R 11 and the SO 2 or CO group attached to R 10 a heterocyclic ring is formed, wherein one or two -CH 2 - groups of the C 2 -6-alkylene bridge independently of one another by O, S, SO, SO 2 or -N (R 12 ) - may be replaced such that in each case two O or S atoms or an O with an S atom are not directly connected to each other, and wherein the C atoms of the above-mentioned C2-6 alkylene bridge optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, hydroxy, carboxy, F 3 C, Ci-3-alkyl and Ci-3-alkoxy may be substituted .
  • heterocyclic rings of the formulas (IIa), (IIb), (Mc) or (Nd) are particularly preferred.
  • radical R 8 in combination with the radicals R 10 and R 11 forms heterocyclic rings of the formulas (IIa), (IIb), (Nc) or (Md), and other radicals and groups are defined as above or below.
  • the radical R 12 is preferably independently selected from the group consisting of hydrogen and Ci- 6 alkyl group, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci may be 6 alkyl group replaced by fluorine.
  • radicals R 12 are each independently of one another hydrogen or a C 1-6 -alkyl group.
  • the most preferred radicals R 12 are each independently hydrogen or a methyl group.
  • the radical R 13 is preferably independently selected from the group consisting of hydrogen and Ci -3 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -3 - group may be replaced by fluorine.
  • radicals R 13 are each independently of one another hydrogen or a methyl group.
  • A, B, L, i, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 and R 13 are as defined above have.
  • Ci -4 -alkylene bridge is a Ci -4 -alkylene bridge, wherein the Ci -4 -alkylene bridge may optionally be substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C-, HF 2 C-, FH with one or 2 C -, Ci- 4 alkyl, Cs-7 cycloalkyl, Cs-yCycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl , Heteroaryl, heteroaryl
  • R 1 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci -3 alkyl, heterocyclyl -, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, aryl, aryl Ci -3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally selected independently with one or more groups selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C-, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy and hydroxy-Ci -3 alkyl substituted could be,
  • R 2 Ci- 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl-, Ci -6 alkoxy-Ci- 3 alkyl, Ci -6 alkyl S-Ci -3 alkyl-, Cs- 7 cycloalkyl, Cs-rCycloalkyl-cis-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-cis-alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-C 3- alkyl-, wherein the abovementioned radicals optionally together with one or more radicals selected from among fluorine, chlorine, bromine, iodine, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, Hydroxy, carboxy, cyano, nitro, C 1 -3 alkyl, (R 12 ) 2 N, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, R 12 -CO- (R 12 ) N- , R 12
  • R 5 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3 - 7 cycloalkyl, C 3-7 -
  • R 6 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, Cs-y-cycloalkyl, C3-7- cycloalkyl-Ci- 3 alkyl, C 3 - 7 -Cycloalkenyl, Cs-yCycloalkenyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci 3 -alkyl, aryl, aryl-C 3 -alkyl, heteroaryl or heteroaryl-C 3 -alkyl -, Wherein the above mentioned radicals optionally independently of one another With one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl C- ⁇ - 3 alkyl, aryl, aryl-Ci- 3 alkyl
  • R, R 13 -O-Ci alkyl 13 -3 -O-, -S- R 13 or R 13 -S-Ci -3 alkyl may be substituted
  • R 7 is hydrogen or Ci -4 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -4 alkyl group by
  • R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano -, Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2-6 - alkynyl, Cs-7 cycloalkyl, Cs-Ci-s-yCycloalkyl alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, R 13 -O-, R 13 -O-Ci -3 -alkyl-, R 10 -SO 2 - (R 11 ) N- or R 10 -CO- (R 11 ) N-, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another one or more radicals selected from the group consisting of C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkoxy, fluoro, chloro, brom
  • HF 2 C, FH 2 C, F 3 CO, HF 2 CO, FH 2 CO and R 12 -SO 2 - (R 12 ) N- may be substituted, and
  • R 10 de-alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl-, Cs.y-cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl Ci 3 alkyl, C 3-7 - Cycloalkenyl, Cs-ycycloalkenyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl,
  • R 12 is -CO (R 12) N-, R 12 -SO 2 (R 12) N-, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, and (R 12) 2 N-
  • R 11 is hydrogen, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, Cs.y-cycloalkyl-, C 3-7 -
  • Ci -3 alkoxy, hydroxy-Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl substituted can be, or R 10 and R 11 together form a C 2-6 alkylene bridge such that under
  • a heterocyclic ring is formed, one or two -CH 2 groups of the C 2-6 -alkylene bridge being independently of each other represented by O , S, SO, SO 2 or -N (R 12 ) - may be replaced such that in each case two O or S atoms or an O are not directly connected to an S atom, and wherein the C atoms of the above C2-6 -alkylene bridge are optionally substituted independently of one another more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, carboxy, or with a, F 3 C-, Ci -3 alkyl and Ci -3 alkoxy substituted could be.
  • R 12 is hydrogen or a C- ⁇ -6-alkyl group wherein one or more hydrogen atoms of the Ci-6-alkyl group by
  • Fluorine can be replaced,
  • R 13 is hydrogen or a Ci -3 alkyl group wherein one or more hydrogen atoms of the alkyl group by Ci -3
  • Fluorine can be replaced,
  • a thienyl, thiazolyl, pyrazolyl or pyridyl
  • Ci- 4 alkylene bridge is a Ci- 4 alkylene bridge, wherein the Ci -4 -alkylene bridge may optionally be substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, Ci -4 alkyl, phenyl or benzyl may be substituted with one or , and wherein two -4 -alkylene bridge bound to the same carbon atom of the Ci Ci -4 alkyl radicals to form a C 3-6 cycloalkyl group may be linked together, and where the radicals mentioned above and consisting of the Ci -4 6 cycloalkyl radical may be optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy and Ci -3 alkoxy, - alkyl radicals formed C3
  • R 1 is hydrogen, Ci -4 alkyl, C 3 - 4 alkenyl, C 3 - 6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl d- 3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy and Ci -3 alkoxy may be substituted,
  • Heteroatoms selected from N, O and S contain and wherein the above-mentioned radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxy, Ci -3 - alkyl, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C, H 2 N and C 1 -3 alkoxy may be substituted,
  • R 5 Ci- 6 alkyl, cyclopropyl, C 3 - 6 cycloalkyl-Ci- 3 alkyl or phenyl-Ci -3 - alkyl, wherein the above mentioned groups optionally selected independently with one or more groups selected from of the Group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine consisting, cyano, hydroxy, carboxy, Ci -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, and (R 12) 2 N- may be substituted,
  • R 6 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3 -6 cycloalkyl, C 3-6 - cycloalkyl-Ci 3 alkyl, heterocyclyl , Heterocyclyl-C 1-3 -alkyl-, phenyl-,
  • R 7 is hydrogen or Ci -4 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -4 alkyl group may be replaced by fluorine,
  • R 12 ) 2 N- and (R 12 ) 2 N-Ci- may be substituted 3- alkyl
  • R 11 is hydrogen, C 1-6 -alkyl, Cs-e-cycloalkyl, Cs-e-cycloalkyl-ds-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 3 -alkyl, phenyl, phenyl-C 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, which radicals under the above-mentioned heteroaryl groups 5- or 6-membered aromatic heteroaryl is to be understood that 1, 2 or 3
  • (R 12 ) 2 N- and (R 12 ) 2 N-Ci- may be substituted 3- alkyl, or
  • R 12 is hydrogen or a Ci-6-alkyl group wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -6 alkyl group may be replaced by fluorine,
  • Ci -4 alkyl or Ci -4 alkoxy are each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, Ci -4 alkyl or Ci -4 alkoxy, wherein the above-mentioned groups may be optionally substituted with one or more fluorine atoms, and
  • B is selected from the group consisting of HH CH 3 HH
  • one or more hydrogen atoms may optionally be replaced by fluorine
  • R 2 is n-propyl, n-butyl, 2-propynyl, 2-butynyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, benzyl, 2-phenylethyl, pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl or thiazolylmethyl, with the above mentioned propyl, butyl, propynyl, butynyl, cyclohexylmethyl and Cyclopentylmethyl radicals optionally with one or more fluorine atoms and the benzyl, 2-phenylethyl, pyridylmethyl, especially 2-pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl or Thiazolylmethyl radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group of fluorine, chlorine, bromine, methyl, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C- and H 2 N- may be substituted,
  • R 5 Ci -4 alkyl in particular n-butyl, or cyclopropyl, wherein one or more hydrogen atoms of the above-mentioned radicals may be optionally replaced by fluorine atoms,
  • R 6 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3 - 6 cycloalkyl, C 3-5 cycloalkyl, Ci- 3 alkyl, cyclopentyl-Cis-alkyl, phenyl Ci -3 alkyl alkyl or tetrahydropyranyl-Ci -3, wherein the above-mentioned optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, pyrrolidin-1 -ylmethyl- with one or, hydroxy, cyano, Ci 3 alkyl, C 1 -3 -AIkOXy-, C 1 -3 alkyl-S-, hydroxy-C 1-3 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12 ) 2 NC 1 -3 -alkyl, (R 12 ) 2 N-CO-N (R 12 ) - and (R 12 ) 2 N-SO 2 - may be substituted,
  • R 10 Ci -4 alkyl in particular methyl or ethyl, morpholinyl, piperidinyl,
  • R 11 is hydrogen, methyl, ethyl, phenyl or 4-fluorophenyl, where the abovementioned radicals may optionally be substituted independently of one another by one or more radicals selected from among fluorine, chlorine and bromine, or
  • R 12 is hydrogen or a Ci -6 alkyl group wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -6 alkyl group by
  • Fluorine can be replaced, means.
  • Particularly preferred individual compounds are selected from the group consisting of:
  • halogen denotes an atom selected from the group consisting of F, Cl, Br and I.
  • Ci -n- alkyl where n, if not otherwise indicated, may have a value of 1 to 10, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon group having 1 to n carbon atoms. Examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, isohexyl etc.
  • Ci -n- alkylene where n, if not otherwise indicated, has a value of
  • 1 to 8 means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon bridge having 1 to n carbon atoms.
  • groups include methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 -CH 2 -), 1-methyl-methylene (-CH (CH 3 ) -), 1-methyl-ethylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -), 1, 1-dimethyl-ethylene (-C (CH 2 ) 2 -CH 2 -), n-prop-1, 3-ylene (- CH 2 -CH 2 -CH 2 -), 1 - Methylprop-1, 3-ylene (-CH (CHs) -CH 2 -CH 2 -), 2-methylprop-1, 3-ylene (-CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -), etc., as well as the corresponding mirror-image forms.
  • C 2-n -alkenyl where n, if not otherwise indicated, has a value of 2 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group with
  • Examples of such groups include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, iso-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, etc.
  • C 2-n alkynyl where n, if not otherwise indicated, has a value of 2 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group having 2 to n C atoms and a C ⁇ C triple bond.
  • groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2- Pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, etc.
  • Ci-n alkoxy or Ci -n alkyloxy denotes a Ci n-alkyl-O group wherein n Ci- alkyl is as defined above.
  • examples of such groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso -propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, neo-pentoxy, tert-pentoxy, n- Hexoxy, iso-hexoxy etc.
  • C 3 - n -cycloalkyl denotes a saturated monocyclic group having 3 to n C atoms. Examples of such groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.
  • C 3 - n cycloalkyloxy denotes a C 3 - s cycloalkyl-O-group, wherein C 3 - n - cycloalkyl is as defined above.
  • Examples of such groups include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, etc.
  • C 3 - n -cycloalkyl-ci- n- alkoxy designates a C 3-n -cycloalkyl group, in which C 3-n -cycloalkyl is as defined above and that having a C 1 -n -alkoxy group via a carbon atom the Ci -n alkoxy group is connected.
  • Examples of such groups include cyclopropylmethyloxy, cyclobutylethyloxy, cyclopentylmethyloxy, cyclohexylmethyloxy, cyclohexylethyloxy, etc.
  • heterocyclyl denotes a saturated five, six or seven membered ring system or a 5-12 membered bicyclic ring system comprising one, two, three or four heteroatoms selected from N, O and / or S, such as for example, a morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl,
  • Thiomorpholinyl oxathianyl, dithianyl, dioxanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, oxathiolanyl, imidazolidinyl, tetrahydropyranyl, pyrrolinyl, Tetrahydrothienyl, oxazolidinyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl, homomorpholinyl, homothiomorpholinyl, azetidinyl, 1,3-diazacyclohexanyl or pyrazolidinyl.
  • aryl denotes a phenyl, biphenyl, indanyl, indenyl, 6,7,8,9-tetrahydrobenzocycloheptenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl or naphthyl radical.
  • heteroaryl used in this application denotes a heterocyclic, mono- or bicyclic aromatic ring system which, in addition to at least one C atom, comprises one or more heteroatoms selected from N, O and / or S, where the term heteroaryl also includes the partially hydrogenated heterocyclic, comprising aromatic ring systems.
  • groups are pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl-N-oxide, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, triazinyl, triazolyl, triazolyl, 1, 2,4-oxadiazoyl, 1, 3 , 4-oxadiazoyl, 1, 2,5-
  • Preferred heteroaryl groups are furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, indolyl, benzofuranyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl and 2,3-dihydrobenzo [1 , 4] dioxinyk
  • pyrazole includes the isomers 1 H, 3H and 4H-pyrazole.
  • Pyrazolyl is preferably 1H-pyrazolyl.
  • imidazole includes the isomers 1 H, 2H and 4H imidazole.
  • a preferred meaning of imidazolyl is 1H-imidazolyl.
  • the meaning triazole includes the isomers 1 H, 3H and 4H- [1, 2,4] triazole and 1 H, 2H and 4H [1,2,3> triazole.
  • the meaning triazolyl therefore includes 1 H- [1, 2,4] -triazole-1 -, 3- and 5-yl, 3H- [1, 2,4] -triazol-3 and 5-yl, 4H- [ 1,2,4] -TriazoK3-, 4- and 5-yl, 1H- [1,2,3] -TriazoH-, 4- and 5-yl, 2H- [1,2,3] -triazole 2-, 4- and 5-yl and 4H- [1,2,3] triazole-4 and 5-yl.
  • tetrazole includes the isomers 1H, 2H and 5H-tetrazole.
  • the meaning tetrazolyl therefore includes 1 H-tetrazol-1 - and 5-yl, 2H-tetrazol-2 and 5-yl and 5H-tetrazol-5-yl.
  • indole includes the isomers 1 H and 3H indole.
  • indolyl is preferably 1H-indol-1-yl.
  • the meaning isoindole includes the isomers 1 H and 2H isoindole.
  • the bond can be to one of the abovementioned heterocyclic or heteroaromatic groups, via a C atom or optionally an N atom.
  • these can also be represented in the form of a structural formula.
  • An asterisk ( * ) in the structural formula of the substituent is understood to be the point of attachment to the remainder of the molecule.
  • the residues N-piperidinyl (a), 4-piperidinyl (b), 2-ToIyI (c), 3-ToIyI (d) and 4-thiol (e) are depicted as follows:
  • each hydrogen atom on the substituent can be removed and the valence liberated thereby serves as a binding site to the remainder of a molecule.
  • a bond of a substituent to the center of the group A is shown, unless otherwise stated, means that this substituent may be bonded to any free, H-atom bearing position of the group A.
  • radicals and substituents described above may, unless otherwise indicated, be monosubstituted or polysubstituted by fluorine.
  • Preferred fluorinated alkyl radicals are fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl.
  • Preferred fluorinated Alkoxy radicals are fluoromethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy.
  • Preferred fluorinated alkylsulfinyl and alkylsulfonyl groups are trifluoromethylsulfinyl and trifluoromethylsulfonyl.
  • Compounds of general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid, acetic acid or trifluoroacetic acid) or as salts with pharmaceutically acceptable Bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as Diethylamine, triethylamine, triethanolamine, and the like. available.
  • pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid, acetic acid or trifluoroacetic acid) or as salts with pharmaceutically acceptable Bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammoni
  • the compounds according to the invention can be obtained by using synthesis methods known in principle from those known to those skilled in the art (see, for example: Houben Weyl - Methods of Organic Chemistry, Vol. E22, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, M. Goodman, A. Felix, L. Moroder , C. Toniolo Eds., Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York).
  • the skilled worker is the synthesis of the compounds of the invention with knowledge of their structure starting from known starting materials without further information possible.
  • the compounds can be obtained according to the manufacturing method explained in more detail below.
  • Scheme A exemplifies the synthesis of the compounds of the invention.
  • an amide is prepared by standard coupling techniques.
  • the resulting after deprotection amine is reductively aminated with a Boc-protected amino aldehyde.
  • the amine formed after renewed deprotection is coupled to the final product with an isophthalic acid monoamide building block.
  • amino isophthalic acid diester is reacted with a corresponding sulphonyl chloride, the sulphonamide nitrogen is alkylated and one of the two ester groups is cleaved.
  • a Dipeptidbaustein according to Scheme A is prepared by reductive amination, coupled, saponified the ester function and coupled the acid with an appropriate amine to the final product.
  • the compounds of the formula (I) can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically and pharmacologically tolerated salts. These salts may be present on the one hand as physiologically and pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds of the formula (I) with inorganic or organic acids. On the other hand, in the case of acidically bound hydrogen by reaction with inorganic bases, the compound of formula (I) can also be converted into physiologically and pharmacologically acceptable salts with alkali metal or alkaline earth metal cations as the counterion.
  • Hydrochloric acid hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid come into consideration for the preparation of the acid addition salts. Furthermore, mixtures of the abovementioned acids can be used.
  • the alkali metal and alkaline earth metal salts of the compound of the formula (I) with acidic hydrogen are preferably the alkali and alkaline earth hydroxides and hydrides into consideration, the hydroxides and hydrides of the alkali metals, especially of sodium and potassium preferably, sodium and Potassium hydroxide are particularly preferred.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention and their corresponding pharmaceutically acceptable salts are in principle suitable for treating and / or preventing all those conditions or diseases which are caused by a pathological form of the ⁇ -amyloid peptide, such as
  • Example ⁇ -amyloid patches characterized or can be influenced by inhibition of ß-secretase.
  • the compounds of the invention are particularly useful for the prophylaxis, treatment or even slowing down the progression of diseases such as Alzheimer's Disease (AD) and other diseases associated with abnormal processing of the amyloid precursor
  • APP Abeta Protein
  • Corresponding diseases include MCI (mild cognitive impairment), trisomy 21 (Down Syndrome), cerebral amyloid angiopathy, degenerative dementia, hereditary cerebral hemorrhage with Dutch-type amyloidosis (HCHWA-D), Alzheimer's dementia with Lewy bodies, trauma, stroke, pancreatitis , Inclusion body myositis (IBM), as well as other peripheral amyloidoses, diabetes and arteriosclerosis.
  • MCI mimild cognitive impairment
  • trisomy 21 Down Syndrome
  • cerebral amyloid angiopathy degenerative dementia
  • HHWA-D hereditary cerebral hemorrhage with Dutch-type amyloidosis
  • IBM Inclusion body myositis
  • the compounds are preferably suitable for the prophylaxis and treatment of Alzheimer's disease.
  • the compounds of the invention can be used as monotherapy and also in combination with other compounds that can be administered for the treatment of the above-mentioned diseases.
  • the compounds of the invention are particularly useful in mammals, preferably in primates, more preferably in humans, for the treatment and / or prophylaxis of the above-mentioned conditions and diseases.
  • the compounds according to the invention can be administered orally, parenterally (intravenously intramuscularly, etc.), intranasally, sublingually, by inhalation, intrathecally, topically or rectally.
  • the compounds of the invention may be formulated such that the compounds of the invention do not come into contact with the acid gastric juice.
  • Suitable oral formulations may comprise enteric coatings, for example, which release the active substances only in the small intestine. Such tablet coatings are known in the art.
  • Suitable pharmaceutical formulations for administering the compounds according to the invention are, for example, tablets, pellets, dragees, capsules, powders, suppositories, solutions, elixirs, active substance patches, aerosols and suspensions. About 0.1 to 1000 mg of one of the compounds of the invention or a mixture of several of these compounds alone or together with pharmaceutically conventional excipients such as excipients, diluents, binders, stabilizers, preservatives, dispersants, etc. to a dosage unit in a manner known to those skilled in the art and formulated.
  • a dosage unit e.g., tablet
  • a dosage unit preferably contains between 2 and 250 mg, more preferably between 10 and 100 mg of the compounds of the invention.
  • the pharmaceutical formulations are 1, 2, 3 or 4, more preferably 1 -2, most preferably administered once a day.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect in treatment or prophylaxis usually depends on the compound to be administered, on the patient, on the nature and severity of the disease or condition and on the nature and frequency of administration, and is at the discretion of the physician to be treated ,
  • the administered amount of the compounds according to the invention is expediently in the range from 0.1 to 1000 mg / day, preferably 2 to 250 mg / day, particularly preferably 5 to 100 mg / day.
  • the compounds according to the invention of the formula (I), optionally in combination with other active substances, together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid , Water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures in conventional pharmaceutical preparations such as tablets, Pellets, dragees, capsules, powders, suppositories, solutions, elixirs, drug patches, aero
  • the compounds according to the invention can also be used in combination with other active substances, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the diseases and conditions indicated above.
  • active substances for such combinations come as further active substances, in particular those into consideration, for example, enhance the therapeutic efficacy of a compound of the invention with respect to one of the above indications and / or allow a reduction in the dosage of a compound according to the invention.
  • Therapeutics suitable for such combination include e.g. beta-secretase inhibitors; gamma-secretase inhibitors; Amyloid aggregation inhibitors such. Alzhemed; direct or indirect neuroprotective substances; anti-oxidants, e.g. Vitamin E or Ginkolide; anti-inflammatory substances such.
  • HMG-CoA reductase inhibitors (statins); Acetylcholinesterase inhibitors such as donepezil, rivastigmine, tacrine, galantamine; NMDA receptor antagonists such. Eg memantine; AMPA agonists; the concentration or release of neurotransmitters modulating substances such as NS-2330; the release of growth hormone-inducing substances such as ibutamoren mesylate and capromorelin; CB-1 receptor antagonists or inverse agonists; Antibiotics such as minocycline or rifampicin; PDE-IV and PDE-IX inhibitors, GABAA inverse agonists, nicotinic agonists, histamine H3 antagonists, 5 HT-4 agonists or partial agonists, 5HT-6 antagonists, a2-adrenoreceptor antagonists, muscarinic M1 agonists, muscarinic M2 antagonists, metabotropic glutamate Receptor 5 positive modulators,
  • the compounds according to the invention, or their physiologically acceptable salts, and the further active ingredients to be combined therewith can be present together in one dosage unit, for example a tablet or capsule, or separately in two identical or different dosage units, for example as so-called kit-of-parts.
  • the compounds of the invention may also be used in combination with immunotherapies, e.g. active immunization with Abeta or parts thereof or passive immunization with humanized anti-Abeta antibodies for the treatment of the above diseases and conditions.
  • immunotherapies e.g. active immunization with Abeta or parts thereof or passive immunization with humanized anti-Abeta antibodies for the treatment of the above diseases and conditions.
  • the dose for the previously mentioned combination partners is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended dosage.
  • Another object of this invention relates to the use of a compound of the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound in combination with at least one of the previously described as combination partners active ingredients for the preparation of a medicament, which is suitable for the treatment or prophylaxis of diseases or conditions by Inhibition of ß-secretase can be influenced.
  • both agents are administered to the patient together; in a staggered use both active ingredients are the Patients in a period of less than or equal to 12, in particular less than or equal to 6 hours consecutively administered.
  • a further subject of this invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound and at least one of the active ingredients previously described as combination partners in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • a pharmaceutical composition according to the invention comprises a combination of a compound of the formula (I) according to the invention or a physiologically tolerated salt of such a compound and at least one other of the abovementioned active compounds besides optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • the compounds of the invention inhibit the proteolysis of the APP protein between the amino acids Met595 and Asp596 (the numbering refers to the APP695 isoform) or the proteolysis of other APP isoforms such as APP751 and APP770 or mutant APP at the corresponding site, also called ⁇ -secretase Interface is called.
  • the inhibition of ⁇ -secretase should thus lead to a reduced production of the ⁇ -amyloid peptide (A ⁇ ).
  • the activity of ⁇ -secretase can be assayed in assays based on different detection technologies.
  • a catalytically active form of ⁇ -secretase is incubated with a potential substrate in a suitable buffer.
  • HPLS-MS analysis, fluorescence assays, fluorescence quenching assays, luminescence assays are a non-representative selection of the different possibilities.
  • Assay systems in which the effectiveness of a compound can be demonstrated are e.g. In US Pat. Nos. 5,942,400 and 5,744,346 and in the following.
  • An alternative Assay format involves the displacement of a known ⁇ -secretase ligand by a test substance (US 2003/0125257).
  • either the APP protein or parts thereof or any amino acid sequence which can be hydrolyzed by the ⁇ -secretase can be used.
  • a selection of such sequences can be found e.g. in Tomasselli et al. 2003 in J. Neurochem 84: 1006.
  • Such a peptide sequence may be coupled to suitable dyes which allow indirect detection of proteolysis.
  • the enzyme source used may be the complete ⁇ -secretase enzyme or mutants with catalytic activity or only parts of the ⁇ -secretase which still contain the catalytically active domain.
  • Various forms of ⁇ -secretase are known and available and can serve as an enzyme source in an appropriate experimental approach. This includes the native enzyme as well as the recombinant or synthetic enzyme.
  • Beta Site APP Cleaving Enzyme BACE
  • Asp2 Asp2
  • memapsin 2 is known e.g.
  • ⁇ -secretase may be, for. B. be extracted from human brain tissue and purified or produced recombinantly in mammalian cell cultures, insect cell cultures, yeasts or bacteria.
  • IC50 value of a substance is defined as the substance concentration at which a 50% reduction of the detected signal is measured compared to the batch without test compound.
  • Substances are considered to inhibit ⁇ -secretase if, under these conditions, their IC50 is less than 50 ⁇ M, preferably less than 10 ⁇ M, more preferably less than 1 ⁇ M and most preferably less than 100 nM.
  • an assay for detecting ⁇ -secretase activity may look like this: the ectodomain of BACE (amino acids 1-454) fuses to the recognition sequence for an anti-Myc antibody, and a poly-histidine is deleted from HEK293 / APP / BACE ec t , Secreted cells in OptiMEM ® (Invitrogen) overnight. A 10 ⁇ l aliquot of this cell culture supernatant serves as an enzyme source. The enzyme is stable for more than 3 months when stored at 4 ° C or -20 ° C in Opii M EM ® .
  • the substrate used is a peptide having the amino acid sequence SEVNLDAEFK, to which the Cy3 fluorophore (Amersham) is coupled at the N-terminal end and the Cy5Q fluorophore (Amersham) at the C-terminus.
  • the substrate is dissolved in DMSO at a concentration of 1 mg / ml and used in the experiment at a concentration of 1 ⁇ M.
  • the test mixture contains 20 mM NaOAc, pH 4.4 and at most 1% DMSO.
  • the experiment is carried out in a 96-well plate in a total volume of 200 ⁇ l for 30 minutes at 30 ° C.
  • the cleavage of the substrate is recorded kinetically in a fluorimeter (ex: 530 nm, em: 590 nm).
  • the assay is started by addition of the substrate.
  • IC 50 value for the test compound is calculated using standard software (eg GraphPad Prism ®) from the percentage inhibition of the substance at different test concentrations. The relative inhibition is calculated from the reduction in the signal intensity in the presence of the substance with respect to the signal intensity without substance.
  • the compounds (1) - (42) mentioned in the above table, as measured by the test described above, have IC 50 values less than 30 ⁇ M.
  • ⁇ -secretase activity can also be studied in cellular systems. Since APP is a substrate for the ⁇ -secretase and A ⁇ is secreted by the cells after processing of APP by the ⁇ -secretase, cellular assay systems for detecting ⁇ -secretase activity are based on detection of the amount of A ⁇ formed over a defined period of time.
  • a selection of suitable cells includes, but is not limited to, human embryonic kidney fibroblasts 293 (HEK293), Chinese hamster ovary (CHO) cells, human H4 neuroglioma cells, human U373 MG astrocytoma glioblastoma cells, mouse neuroblastoma N2a cells, stable or transient APP or mutated forms of APP, such as. As the Swedish or London or Indiana mutation express.
  • the transfection of the cells takes place z.
  • the secretion of A ⁇ can also be obtained from cells without genetic modification with a correspondingly sensitive Aß detection assay such.
  • B ELISA or HTRF are measured.
  • Cells that can be used for this purpose include, among other cells, for example, human IMR32 neuroblastoma cells.
  • the secretion of A ⁇ can also be in mice transgenic from the brain of embryos or pups of APP, such as. In Science of Hsiao et al 1996 Science 274: 99-102, or from other organisms such as e.g. Guinea pig or rat-derived cells are examined. Substances are considered to inhibit ⁇ -secretase if, under these conditions, their IC50 is less than 50 ⁇ M, preferably less than 10 ⁇ M, more preferably less than 1 ⁇ M and most preferably less than 100 nM.
  • U373-MG cells stably expressing the APP are dissolved in water culture in a culture medium such as DMEM + glucose, sodium pyruvate, glutamine and 10% FCS at 37 ° C saturated atmosphere cultivated with 5% CO2.
  • a culture medium such as DMEM + glucose, sodium pyruvate, glutamine and 10% FCS at 37 ° C saturated atmosphere cultivated with 5% CO2.
  • the cells are incubated with different concentrations of the compound between 50 ⁇ M and 50 ⁇ M for 12-24 h.
  • the substance is dissolved in DMSO and is used for the assay
  • a ⁇ Diluted so that the DMSO concentration does not exceed 0.5%.
  • the production of A ⁇ during this period is determined by means of an ELISA, the antibodies 6E10 (Senentek) and SGY3160 (C Eckman, Mayo Clinic, Jacksonville, Fla., USA) as catcher antibodies bound on the microtiter plate and A ⁇ 40 and Aß42 specific antibodies (Nanotools, Germany) coupled to alkaline Phosphatase used as a detection antibody, nachg duplicate.
  • Non-specific binding of proteins to the microtiter plate is prevented by blocking with Block Ace (Serotec) prior to the addition of the A ⁇ -containing culture supernatant.
  • the quantification of the Aß amounts contained in the cell supernatant by adding the substrate for alkaline phosphatase CSPD / Sapphire II (Applied Biosystems) according to the manufacturer. Possible nonspecific effects of the test compound on the vitality of the cell are excluded by determining the same by means of AlamarBlue (resazurin) reduction over 60 minutes.
  • the potency of non-toxic substances is determined by calculating the concentration that causes a 50% reduction in the amount of A ⁇ secreted compared to untreated cells.
  • transgenic animals expressing APP and / or ⁇ -secretase can be used to test the inhibitory activity of compounds of this invention.
  • Corresponding transgenic animals are z.
  • animal models are used that show parts of the characteristics of AD pathology.
  • ⁇ -secretase inhibitors of this invention and subsequent study of the pathology of the animals is another alternative to show ⁇ -secretase inhibition by the compounds.
  • the compounds are applied so that they can reach their site of action in a pharmaceutically effective form and amount.
  • the test for the detection of cathepsin D (EC: 3.4.23.5) inhibition was carried out as follows: In a 96-well dish, 20 ⁇ M recombinant cathespin D (Calbiochem, cat. No. 219401) in 20 mM sodium acetate buffer pH 4.5 are incubated with 5 ⁇ M substrate peptide and various concentrations of the test substance at 37 ° C. and the conversion over 60 minutes in a Fluorescence meter recorded (emission: 535 nm, extinction: 340 nm).
  • the peptide substrate used has the following sequence: NH 2 -Arg- Glu (Edans) -Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys (Dabcyl) -Arg-COOH (Bachern).
  • a peptide or protein substrate with a cathepsin D proteolytically cleavable sequence can also be used.
  • the test substances are dissolved in DMSO and are used diluted to a maximum of 1% DMSO in the assay. The assay is started by addition of the substrate.
  • batches without enzyme or without inhibitor are included on each plate.
  • the IC 5 O value for the test compound is determined using standard software (eg GraphPad
  • Prism ® calculated from the percentage inhibition of the substance at different test concentrations The relative inhibition is calculated from the reduction in the signal intensity in the presence of the substance with respect to the signal intensity without substance.
  • ⁇ * denotes the binding site of a residue
  • HPLC 1 data were generated under the following conditions:
  • a stationary phase used was a Varian column, Microsorb 100 Ci 8 3 ⁇ m, 4.6 mm ⁇ 50 mm, batch no. 2231 108 (column temperature: constant at 25 ° C.).
  • the diode array detection took place in the wavelength range 210-300 nm.
  • HPLC-MS data were generated under the following conditions:
  • the mobile phase used was: A: water with 0.13% TFA B: acetonitrile with 0.10% TFA
  • the stationary phase used was a Waters column, Xterra MS Ci 8 2.5 ⁇ m, 4.6 mm ⁇ 30 mm (column temperature: constant at 25 ° C.).
  • the diode array detection took place in the wavelength range 210-500 nm.
  • Example 1 The diode array detection took place in the wavelength range 210-500 nm.
  • 2-g was prepared analogously to 2-e from 2-f and 1- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -ethylamine.
  • active ingredient denotes one or more compounds according to the invention including their salts.
  • active ingredient also includes the other active substances.
  • Composition 1 tablet contains: Active substance 100.0 mg
  • Active ingredient, lactose and starch are mixed and uniformly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. After sieving the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a tray drying cabinet at 50 ° C., sieve again (1.5 mm mesh size) and the lubricant is added. The ready-to-use mixture is processed into tablets.
  • Tablet weight 220 mg Diameter: 10 mm, biplan with facet on both sides and one-sided part notch.
  • Composition 1 tablet contains: active substance 150.0 mg
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silica is moistened with a 20% strength aqueous solution of polyvinylpyrrolidone and beaten through a sieve with a mesh size of 1.5 mm.
  • the granules dried at 45 ° C are again rubbed through the same sieve and mixed with the stated amount of magnesium stearate. From the mixture tablets are pressed.
  • Composition 1 capsule contains:
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve of 0.75 mm mesh size and mixed homogeneously in a suitable device.
  • the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • Example D Suppositories with 150 mg active substance
  • Composition 1 suppository contains: active ingredient 150.0 mg
  • Polyethylene glycol 1500 550.0 mg
  • the active ingredient is distributed homogeneously therein and the melt is poured into pre-cooled molds.
  • composition active substance 10.0 mg
  • the active ingredient is dissolved in the required amount 0.01 N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.

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Abstract

The invention relates to substituted 1,2-ethylenediamines of general formula (I), wherein the radicals R1 to R13, A, B, L, and i are defined as indicated in the description and the claims, as well as the use thereof for treating Alzheimer's disease (AD) and similar diseases.

Description

Verbindungen zur Behandlung der Alzheimer Erkrankung Compounds for the treatment of Alzheimer's disease
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte 1 ,2-Ethylendiamine der allgemeinen Formel (I)The present invention relates to substituted 1,2-ethylenediamines of the general formula (I)
wobei die Reste R1 bis R13, A, B, L und i nachfolgend definiert sind, einschließlich deren pharmakologisch verträglichen Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate und Solvate davon. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft Arzneimittel enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention der Alzheimer Erkrankung (AD) sowie weiteren Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase behandelt oder verhindert werden können. Entsprechende Erkrankungen schließen MCI („mild cognitive impairment"), Trisomie 21 (Down Syndrom), zerebrale Amyloidangiopathie, degenerative Demenzen, erbliche zerebrale Hämorrhagien mit Amyloidosen vom Holländischen Typ (HCHWA-D), Alzheimer Demenz mit Lewy Körpern, Trauma, Schlaganfall, Pancreatitis, Einschlusskörper Myositis (IBM), sowie weitere periphere Amyloidosen, Diabetes und Arteriosklerose ein.wherein the radicals R 1 to R 13 , A, B, L and i are defined below, including their pharmacologically acceptable salts, diastereomers, enantiomers, racemates, hydrates and solvates thereof. A further subject of this invention relates to medicaments comprising a compound of the formula I according to the invention and the use of a compound according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of Alzheimer's disease (AD) and other diseases associated with an abnormal processing of the amyloid precursor protein (US Pat. APP) or aggregation of Abeta peptide, as well as diseases that can be treated or prevented by inhibition of ß-secretase. Corresponding diseases include MCI (mild cognitive impairment), trisomy 21 (Down Syndrome), cerebral amyloid angiopathy, degenerative dementia, hereditary cerebral hemorrhage with Dutch-type amyloidosis (HCHWA-D), Alzheimer's dementia with Lewy bodies, trauma, stroke, pancreatitis , Inclusion body myositis (IBM), as well as other peripheral amyloidoses, diabetes and arteriosclerosis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren ebenfalls die Aspartylprotease Cathepsin D und sind daher geeignet zur Unterdrückung der Metastasierung von Tumorzellen.The compounds according to the invention also inhibit the aspartyl protease cathepsin D and are therefore suitable for suppressing the metastasis of tumor cells.
Darüber hinaus sind Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels sowie einer erfindungsgemäßen Verbindung Gegenstand dieser Erfindung. Hintergrund der ErfindungIn addition, processes for the preparation of a medicament and of a compound according to the invention are the subject of this invention. Background of the invention
In der EP 652 009 A1 werden Inhibitoren der Aspartat-Protease beschrieben, welche die Produktion von beta -Amyloid Peptiden in Zellkultur und in vivo inhibieren.EP 652 009 A1 describes inhibitors of aspartate protease which inhibit the production of beta-amyloid peptides in cell culture and in vivo.
Die WO 00/69262 offenbart eine beta-Sekretase und ihre Verwendung in Assays zur Auffindung potentieller Wirksubstanzen zur Behandlung der AD.WO 00/69262 discloses a beta-secretase and its use in assays for finding potential active substances for the treatment of AD.
Die WO 01/00663 offenbart Memapsin 2 (humane beta-Sekretase) wie auch ein rekombinantes katalytisch aktives Enzym. Zusätzlich werden Methoden zur Identifizierung von Inhibitoren des Memapsin 2 beschrieben.WO 01/00663 discloses memapsin 2 (human beta-secretase) as well as a recombinant catalytically active enzyme. In addition, methods for identifying inhibitors of memapsin 2 are described.
Die WO 01/00665 offenbart Inhibitoren von Memapsin 2 zur Behandlung der AD.WO 01/00665 discloses inhibitors of memapsin 2 for the treatment of AD.
Die WO 03/057721 offenbart substituierte Aminocarboxamide zur Behandlung der AD.WO 03/057721 discloses substituted aminocarboxamides for the treatment of AD.
Die WO 05/004802 offenbart substituierte benzylsubstituierte N-Alkyl- Phenylcarboxamide zur Behandlung der AD.WO 05/004802 discloses substituted benzyl-substituted N-alkyl-phenylcarboxamides for the treatment of AD.
Zur Zeit gibt es keine effektiven Behandlungsmethoden, die die AD verhindern, aufhalten oder umkehren könnten.There are currently no effective treatments that could prevent, halt or reverse AD.
Aufgabe der ErfindungObject of the invention
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue substituierte 1 ,2-It is therefore an object of the present invention to provide novel substituted 1, 2
Ethylendiamine zur Verfügung zu stellen, welche die durch die ß-Sekretase vermittelte Spaltung von APP (Amyloid Precursor Protein) inhibieren.To provide ethylene diamines, which inhibit the ß-secretase-mediated cleavage of APP (amyloid precursor protein).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist auch, physiologisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit a norganischen oder organischen Säuren zur Verfügung zu stellen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln zur Verfügung zu stellen.Object of the present invention is also to provide physiologically acceptable salts of the compounds of the invention with a norganic or organic acids. A further object of the present invention is to provide pharmaceutical compositions comprising at least one compound according to the invention or a physiologically acceptable salt according to the invention, optionally together with one or more inert carriers and / or diluents.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend einen oder mehrere, vorzugsweise einen Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen oder mehrere, bevorzugt einen weiteren Wirkstoff neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.A further object of the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising one or more, preferably one active ingredient, selected from the compounds according to the invention and / or the corresponding salts, and one or more, preferably one further active ingredient in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung betrifft die die Verwendung mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition der ß-Sekretase.Another object of this invention relates to the use of at least one of the compounds of the invention for inhibiting β-secretase.
Des weiteren ist es Aufgabe dieser Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet sind, die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen.It is another object of this invention to provide novel medicaments useful in the treatment or prophylaxis of diseases or conditions associated with abnormal processing of the amyloid precursor protein (APP) or aggregation of the abeta peptide.
Des weiteren ist es Aufgabe dieser Erfi ndung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet sind, die durch Inhibierung der ß-Sekretase Aktivität, beeinflussbar sind.Furthermore, it is an object of this invention to provide new medicaments which are suitable for the treatment or prophylaxis of diseases or conditions which can be influenced by inhibiting the β-secretase activity.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Behandlung und/oder Prävention der Alzheimer Erkrankung (AD) sowie weiteren Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung von APP oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase behandelt oder verhindert werden können, insbesondere AD, geeignet sind. - A -Further, it is an object of the present invention to provide novel drugs which are useful in the treatment and / or prevention of Alzheimer's disease (AD) and other diseases associated with abnormal processing of APP or aggregation of the Abeta peptide, as well as diseases be treated or prevented by inhibition of ß-secretase, in particular AD, are suitable. - A -
Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung betrifft eine Methode zur Inhibition der ß- Sekretase AktivitätAnother object of this invention relates to a method of inhibiting β-secretase activity
Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.Other objects of the present invention will become apparent to those skilled in the art directly from the foregoing and following embodiments.
Gegenstand der ErfindungSubject of the invention
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte 1 ,2- Ethylendiamine der allgemeinen Formel (I)A first subject of the present invention are substituted 1,2-ethylenediamines of the general formula (I)
in der in the
Heteroaryl-, wobei die Gruppe A neben den Resten L gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann,Heteroaryl, where the group A may optionally be substituted by one or more fluorine atoms in addition to the radicals L,
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci- e-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ ny I- , Ci-6-Alkyl-S-, Ci-6-Alkyl-S-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl -Ci-6- alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-ε-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl- C2-6-alkinyl-, Aryl-Cs^-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6-alkenyl-, Heteroaryl-C2-6-alkinyl-, Heteroaryl-C3- 7-cycloalkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO- (R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, R12-SO2-(R12)N-, (R12)2N-SO2- oder C1- 6-Alkyl-SO2-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-,each independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, carboxy, formyl, cyano, nitro, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C, Ci- e-alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ ny I, Ci -6 alkyl-S-, Ci-6-alkyl-S-Ci -3 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-Ci- 6 alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-C 2-6 alkenyl, C 3 - 7 cycloalkyl-C 2 - 6 alkynyl, C 3-7 cycloalkenyl, -, C 3-7 cycloalkenyl, -C -6 - alkyl, C 3-7 cycloalkenyl-C 2-6 alkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-C 2-6 alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyl -C-ε-alkyl-, heterocyclyl-C 2-6 -alkenyl, heterocyclyl-C 2-6 alkynyl, aryl, aryl-Ci- 6 alkyl, aryl C 2-6 alkenyl, aryl C 2-6 alkynyl, aryl-Cs ^ -cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -6 alkyl, alkenyl heteroaryl-C 2-6 heteroaryl-C 2-6 alkynyl, heteroaryl-C 3 - 7 -cycloalkyl, R, R 13 -O-Ci alkyl 13 -3 -O-, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-CO-, R 12 -CO - (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, R 12 -SO 2 - (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 - or C 1- 6- alkyl-SO 2 -, wherein the abovementioned groups optionally together with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo,
Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-Ci- e-alkyl-, C1 -3-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-Alkyl-, (R12)2N- CO- und HOSO2- substituiert sein können,Carboxy, formyl, cyano, nitro, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, hydroxy-Ci-e alkyl, C 1 -3 alkyl, Ci -6 alkoxy , (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N- CO- and HOSO 2 - may be substituted,
i O, 1 , 2 oder 3,i O, 1, 2 or 3,
B eine C-i-rAlkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci-4-Alkyl-, Ci- 6-Alkyl-S-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-C3- 7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C3- 7-cycloalkyl-, R13-O-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- CO-, R12-SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-SO2-, R12-CO- und R12-SO- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-7- Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Ci-4-Alkyl-Reste und die aus den Ci-4-Alkyl-B is a Ci-rAlkylen bridge, wherein the Ci -4 -alkylene bridge optionally substituted with one or more groups selected from the group fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, carboxy, cyano, nitro , F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, Ci -4 alkyl, Ci 6- alkyl-S-Ci- 3 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 -alkyl, aryl, aryl -ci- 3 -alkyl, aryl-C 3- 7 -cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryl Ci 3 alkyl, heteroaryl-C 3- 7 cycloalkyl, R 13 -O- (R 12) 2 N-SO 2 -, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N- CO-, R 12 -SO 2 -, R 12 -CO - (R 12 ) N, R 12 -SO 2 (R 12 ) N, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, R 12 -CO- and R 12 -SO- may be substituted, and wherein two am the same carbon atom of the C -4 -alkylene bridge bound Ci -4 alkyl radicals to form a C 3-7 - cycloalkyl group may be bonded together, and wherein the above-mentioned Ci -4 alkyl radicals and consisting of the Ci - 4- alkyl
Resten ausgebildete C3-7-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, R13-O- Ci-s-alkyl-, R12-CO(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-,Radicals formed C 3 -7-cycloalkyl optionally unsubstituted with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, F 3 C-, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, R 13 -O- Ci-s-alkyl, R 12 -CO (R 12) N-, R 12 -SO 2 (R 12) N -, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl,
(R12)2N-CO-, (R12)2N-SO2- und HOSO2- substituiert sein können, R1 Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6- alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C^-Cycloalkenyl-Ci-e-alkyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C^-Cycloalkenyl-C^e-alkinyl-, Heterocyclyl- , Heterocyclyl-Ci-6-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-6- alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl-C-2-6-alkinyl-, Aryl- C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6- alkenyl-, Heteroaryl-C2-6-alkinyl- oder Heteroaryl-C^-cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der(R 12 ) 2 N-CO-, (R 12 ) 2 N-SO 2 - and HOSO 2 - may be substituted, R 1 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3 - 7 cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, C 3- 7 cycloalkyl C 2- 6 alkenyl, C 3- 7 cycloalkyl C 2- 6-alkynyl, C 3-7 cycloalkenyl, C ^ cycloalkenyl-Ci-e-alkyl-, 3- C 7 -cycloalkenyl-C 2 - 6 alkenyl, C ^ cycloalkenyl-C ^ e-alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyl Ci 6 alkyl, heterocyclyl-C 2 - 6 alkenyl, heterocyclyl -C 2-6 - alkynyl, aryl, aryl-Ci- 6 alkyl, aryl-C 2 - 6 alkenyl, aryl-C 2 - 6 alkynyl, aryl, C 3 -7-cycloalkyl -, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl-, heteroaryl-C 2-6 - alkenyl, heteroaryl-C 2 - 6 alkynyl or heteroaryl-C ^ cycloalkyl, wherein the above-mentioned optionally substituted independently with one or more residues selected from the
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-6-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N- SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N- und HOSO2- substituiert sein können,Group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine consisting, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, F 3 C-, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, hydroxy Ci- 6 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO-, (R 12) 2 N- SO 2 -, R 12 -CO- (R 12 ) N-, R 12 -SO 2 (R 12 ) N- and HOSO 2 - may be substituted,
R2 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Ci-6-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Ci-6-Alkyl- S-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- C2-3-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-3-alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-3-alkenyl-, C3-7-R 2 Ci- 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl-, Ci -6 alkoxy-Ci- 3 alkyl, Ci -6 alkyl S-Ci -3 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 2-3 -alkenyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 2 -3 alkynyl, C 3-7 cycloalkenyl, C 3- 7 cycloalkenyl-Ci -3 alkyl, C 3 - 7 cycloalkenyl-C 2 - 3 alkenyl, C 3-7 -
Cycloalkenyl-C2-3-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-C2-3-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-3-alki nyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl- , Aryl-C2-3-alkenyl-, Aryl-C2-3-alkinyl-, Aryl-C^-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C2-3-alkenyl-, Heteroaryl-C2-3-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs-ycycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3- Alkyl-, HOSO2-, Ci-3-Alkyl-, Ci-e-Alkyl-S-Ci-s-alkyl-, (R12)2N-SO2-, R12-Cycloalkenyl-C 2-3 -alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyl-cis-alkyl, heterocyclyl-C 2-3 -alkenyl, heterocyclyl-C 2-3 -alkynyl, aryl, aryl-Ci -3 - alkyl, aryl C 2-3 alkenyl, arylC 2-3 alkynyl, aryl-C ^ -cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl-C 2-3 - alkenyl, heteroaryl-C 2-3 alkynyl or heteroaryl-Cs-ycycloalkyl-, wherein the above mentioned radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, F 3 C -, HF 2 C-, FH 2 C-, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 - alkyl -, HOSO 2 -, Ci -3 alkyl, Ci-e-alkyl-S-Ci-s-alkyl-, (R 12) 2 N-SO 2 -, R 12 -
CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-Ci-3-Alkyl-, (R12)2N-CO-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, Fluor, F3C-, HF2C- oder FH2C-,CO- (R 12) N-, R 12 -SO 2 (R 12) N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO-, R 13 -O- and R 13 -O-Ci -3 alkyl can be substituted, R 3, R 4 are each independently hydrogen, Ci -6 alkyl, fluorine, F 3 C-, HF 2 C- or FH 2 C-,
R5 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-^alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl -C2-4- alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-4-alkyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-C2-4-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-4-alkinyl-, Heterocyclyl- , Heterocyclyl-Ci-4-alkyl-, Heterocyclyl-C2-4-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-4- alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-4-alkyl-, Aryl-C2-4-alkenyl-, Aryl-C2-4-alkinyl-, Aryl- C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-4-alkyl-, Heteroaryl-C2-4- alkenyl-, Heteroaryl-C2-4-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs^-cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, C-ι-6-Alkoxy-, Ci-3-Alkyl-S-,R 5 is hydrogen, Ci- 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, Cs-y-cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci ^ alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-C 2-4 alkenyl, C 3 - 7 cycloalkyl C 2-4 - alkynyl, C 3 - 7 cycloalkenyl, C 3 - 7 cycloalkenyl Ci -4 alkyl, C 3- 7 cycloalkenyl-C 2-4 alkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-C 2-4 alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -4 alkyl, heterocyclyl-C 2-4 alkenyl , heterocyclyl-C 2-4 - alkynyl, aryl, aryl-Ci -4 alkyl, aryl C 2-4 alkenyl, arylC 2-4 alkynyl, aryl C 3-7 - cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -4 alkyl, heteroaryl-C 2-4 - alkenyl, heteroaryl-C 2-4 alkynyl or heteroaryl-Cs ^ -cycloalkyl, where the radicals mentioned above optionally independently one another or one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, Ci-3-alkyl, C-ι-6 Alkoxy, Ci-3-alkyl-S-,
Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N- (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO- und HOSO2- substituiert sein können,Aryl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, aryl-Ci-6-alkyl-, R 12 -CO- (R 12) N-, R 12 -SO 2 (R 12) N- (R 12 ) 2 N-SO 2 -, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO- and HOSO 2 - may be substituted,
R6 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-R 6 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3 - 7 cycloalkyl, C 3-7 -
Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl -C2-6- alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C^-Cycloalkenyl-Ci-e-alkyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-e-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl-Cycloalkyl-Ci- 6 alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-C 2 - 6 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl C 2-6 - alkynyl, C 3-7 cycloalkenyl, C ^ - cycloalkenyl-Cie-alkyl, C 3- 7 cycloalkenyl-C 2-6 alkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-C 2-6 alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Cie-alkyl, heterocyclyl -C 2-6 alkenyl, heterocyclyl-C 2 - 6 alkynyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, aryl C 2-6 alkenyl, aryl
C2-6-alkinyl-, Aryl-C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6-alkenyl-, Heteroaryl -C2-6-alkinyl- oder Heteroaryl-C3- 7-cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus derC 2-6 alkynyl, aryl-C 3-7 -cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -6 alkyl, alkenyl heteroaryl-C 2-6, -C 2-6 alkynyl or heteroaryl heteroaryl-C 3- 7 -cycloalkyl, wherein the above mentioned groups optionally selected independently with one or more groups selected from
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-d-3-alkyl-, R13-O-, R13-O-C1 -3-alkyl-, R13-S-, R13-S-C1 -3- alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-C1 -3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R^)2N-CO-N(R12)-, (R12)2N-SO2- und HOSO2- substituiert sein können,Group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine consisting, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, heterocyclyl, Heterocyclyl-d- 3- alkyl, R 13 -O-, R 13 -OC 1 -3 -alkyl, R 13 -S-, R 13 -SC 1 -3 -alkyl, aryl, heteroaryl, heteroaryl -Ci -3 alkyl, arylCi -6 alkyl, (R 12 ) 2 N, (R 12 ) 2 NC 1 -3 alkyl, (R 12 ) 2 N-CO-, (R ^) 2 N-CO-N (R 12 ) -, (R 12 ) 2 N-SO 2 - and HOSO 2 - may be substituted,
R7 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Ci-6-Alkoxy-Ci-3- alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C^-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl- , Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus derR 7 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, Ci -6 alkoxy-Ci- 3 - alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl, C ^ cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, aryl, aryl-Ci- 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl Ci 3 alkyl, wherein the above-mentioned optionally independently selected from one another with one or more radicals selected from
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci-3- Alkyl-, C-ι-6-Alkoxy- und (R12)2N- substituiert sein können,Group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine consisting, cyano, hydroxy, Ci -3 - alkyl, C-ι- 6 alkoxy and (R 12) 2 N- may be substituted,
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C^-Cycloalkyl-Ci-e-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl-, C 3 - 7 cycloalkyl, C ^ - cycloalkyl-Ci-e-alkyl-, C 3-7 cycloalkyl
C2-6-alkenyl-, C^-Cycloalkyl-C^e-alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7- Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-6-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkinyl-, Aryl-, Aryl-C-ι-6-alkyl- , Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl-C2-6-alkinyl-, Aryl-C^-cycloalkyl-, Heteroaryl-,C 2-6 alkenyl, C ^ cycloalkyl-C ^ e-alkynyl-, C 3-7 cycloalkenyl, C 3- 7 cycloalkenyl-Ci- 6 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl-C 2-6 alkenyl, C 3-7 - cycloalkenyl-C 2-6 alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyl Ci 6 alkyl, alkenyl heterocyclyl-C 2-6 heterocyclyl-C 2-6 alkynyl, aryl, aryl-C-ι- 6 alkyl, alkenyl aryl-C 2-6 alkynyl-C 2-6 aryl, aryl-C ^ cycloalkyl, heteroaryl,
Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6-alkenyl-, Heteroaryl-C2-6-alkinyl-, Heteroaryl-C^-cycloalkyl-, R13O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R10-SO2-(R11)N- oder R10-CO-(R11 )N- wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus derHeteroaryl-Ci- 6 alkyl, alkenyl heteroaryl-C 2-6 heteroaryl-C 2-6 alkynyl, heteroaryl-C ^ -cycloalkyl, R 13 O-, R 13 -O-Ci -3 -alkyl-, R 10 -SO 2 - (R 11 ) N- or R 10 -CO- (R 11 ) N- wherein the abovementioned groups are optionally selected, independently of one another, with one or more radicals selected from among
Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, (R12)2N-, (R12)2N-CO- , R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-SO2-(R12)N- , F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- oder R12-SO2-(R12)N- substituiert sein können, R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Ci-3-Alkyl-, R13-O- oder (R12)2N-, wobei die oben genannte Ci-3-Alkyl-Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann,Group consisting of Ci -6 alkyl, Ci -6 alkoxy, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, (R 12) 2 N-, ( R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, (R 12 ) 2 N-SO 2 - (R 12 ) N-, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, F 3 CO-, HF 2 CO-, FH 2 CO- or R 12 -SO 2 - (R 12 ) N- may be substituted, R 9 are each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, Ci 3 alkyl, R 13 -O- or (R 12) 2 N-, wherein the above-mentioned Ci -3 alkyl group optionally substituted by one or a plurality of fluorine atoms may be substituted,
R10 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl- Ci-4-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4-alkenyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-, Cs-7-Cycloalkenyl-Ci-ralkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-4- alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-4-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-4- alkyl-, Heterocyclyl -C2-4-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-4-alkinyl-, Aryl-, Aryl-C-i-R 10 Ci 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3 - 7 cycloalkyl alkyl, C 3-7 cycloalkyl Ci- 4, C 3 - 7 cycloalkyl-C 2 - 4 alkenyl, C 3-7 cycloalkenyl, Cs- 7 cycloalkenyl-Ci-ralkyl-, C 3 - 7 cycloalkenyl-C 2-4 - alkenyl, C 3 - 7 cycloalkenyl-C 2-4 alkynyl, heterocyclyl -, heterocyclyl-Ci -4 - alkyl, heterocyclyl, -C 2-4 alkenyl, heterocyclyl-C 2-4 alkynyl, aryl, aryl-Ci-
4-alkyl-, Aryl-C2-4-alkenyl-, Aryl-C2-4-alkinyl-, Aryl-CW-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-4-alkyl-, Heteroaryl-C2-4-alkenyl-, Heteroaryl- C2-4-alkinyl- , Heteroaryl-Cs-ycycloalkyl-oder (R12)2N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der 4 alkyl, arylC 2-4 alkenyl, arylC 2-4 alkynyl, aryl-CW-cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -alkyl -4, heteroaryl-C 2-4 alkenyl, heteroaryl-C 2-4 alkynyl, heteroaryl-Cs-ycycloalkyl or (R 12 ) 2 N-, wherein the above-mentioned radicals are optionally selected independently of one another with one or more radicals selected from among
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, C-ι-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-ι-3-alkyl- , R13O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R12-CO(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-SO2- , R12-SO2-, R12-SO-, R12-S-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können,Group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, C-ι- 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C-ι- alkyl 3, R 13 O-, R 13 -O-Ci -3 alkyl, R 12 -CO (R 12) N-, R 12 -SO 2 (R 12) N-, (R 12) 2 N-SO 2 - , R 12 -SO 2 -, -SO- R 12, R 12 -S-, (R 12) (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl 2 N-, and (R 12) 2 N-CO - may be substituted,
R11 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-C2-3-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-3-alki nyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl- , Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C2-3-alkenyl- oderR 11 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C, C 3 -7-cycloalkyl, C 3-7 alkynyl 2-6 - cycloalkyl-Ci -3 alkyl, heterocyclyl -, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, heterocyclyl-C 2-3 -alkenyl, heterocyclyl-C 2-3 -alki nyl-, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 3- alkyl, heteroaryl-C 2-3 alkenyl or
Heteroaryl-C2-3-alki nyl- , wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-Heteroaryl-C 2-3 -alki nyl-, wherein the above-mentioned radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, oxo, carboxy, formyl, cyano , nitro, Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 -alkyl-
, R13O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-, R12-SO-, R12-S-, (R12)2N-, (R12)2N-C1 -3-alkyl- und R12CO- substituiert sein können, oder, R, R 13 -alkyl- O- 13 -O-Ci -3 (R 12) 2 N-SO 2 -, R 12 -SO 2 -, -SO- R 12, R 12 -S-, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 NC 1 -3 -alkyl- and R 12 CO- may be substituted, or
R10 und R11 zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unter Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-Atoms und der mitR 10 and R 11 together form a C 2-6 alkylene bridge such that with the inclusion of the nitrogen atom attached to R 11 and with
R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-,R 10 connected SO 2 - or CO group is formed a heterocyclic ring, wherein one or two -CH 2 groups of the C2-6-alkylene bridge independently of each other by O, S, SO, SO 2 or -N (R 12 ) - can be replaced so that in each case two O or S atoms or an O are not directly connected to an S atom, and wherein the carbon atoms of the above-mentioned C2-6-alkylene bridge optionally with a or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl,
Carboxy-, Formyl-, Cyano-, F3C-, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, Oxo- und Nitro- substituiert sein können,Carboxy, formyl, cyano, F 3 C, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkoxy, oxo and nitro may be substituted,
R12 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-C-ι- 3-alkyl-, C3-6-Cyclyoalkyl-, C3-6-Cyclyoalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-,R 12 are each independently hydrogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxy-C-ι- 3 alkyl, C 3 - 6 -Cyclyoalkyl-, C 3 - 6 -Cyclyoalkyl-Ci- 3 alkyl , Heterocyclyl,
Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oderHeterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, or
Heteroaryl-Ci -3-alkyl-, wobei zwei am gleichen Stickstoffatom gebundene Ci-6-Alkylgruppen zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke ausbilden können, so dass unter Einschluss des mit den Resten R12 verbundenen Stickstoff- Atoms ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine -CH2-Gruppe der C2-6-Alkylen-Brücke durch O, S oder -Heteroaryl-Ci - 3 alkyl, wherein two bound to the same nitrogen atom may form a C 2-6 -alkylene bridge -6 alkyl groups together so that with the inclusion atom formed of a heterocyclic ring with the radicals R 12 associated nitrogen where a -CH 2 group of the C 2-6 -alkylene bridge is replaced by O, S or
N(R13)- ersetzt sein kann, und wobei die oben genannten Reste und der heterocyclische Ring gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehrerenN (R 13 ) - may be replaced, and wherein the above-mentioned radicals and the heterocyclic ring optionally independently of one another with one or more
Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-d -3-Alkyl-, C1 -3-Alkoxy-, (R13)2N-CO- oder (R13)2N- substituiert sein können, undRadicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, Hydroxy-d- 3- alkyl, C 1 -3 alkoxy, (R 13 ) 2 N-CO- or (R 13 ) 2 N- may be substituted, and
R13 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C-2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cyclyoalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-,R 13 are each independently hydrogen, Ci 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, Cs-y-Cyclyoalkyl-Cis-alkyl, heterocyclyl,
Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-,Heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci- 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-C-ι- 3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally selected independently with one or more groups selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo,
Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,Carboxy, formyl, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, and Ci -3 alkoxy may be substituted,
bedeuten, deren pharmakologisch verträglichen Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate und Solvate davon.their pharmacologically acceptable salts, diastereomers, enantiomers, racemates, hydrates and solvates thereof.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung der ß-Sekretase Aktivität, insbesondere der ß- Sekretase vermittelten Spaltung von APP.The compounds of the general formula (I) according to the invention and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibiting effect of the β-secretase activity, in particular of the β-secretase mediated cleavage of APP.
Aufgrund der inhibitorischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Cathepsin D-Aktivität, eignen sich die Verbindungen ebenfalls zur Unterdrückung der Metastasierung von Tumorzellen.Due to the inhibitory properties of the compounds according to the invention compared to the cathepsin D activity, the compounds are also suitable for suppressing the metastasis of tumor cells.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die physiologisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.The present invention also relates to the physiologically tolerable salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
Daher ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, als Medikament ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.Therefore, the use of the compounds of the invention, including the physiologically acceptable salts, as a medicament is also an object of this invention. Another object of this invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention or a physiologically acceptable salt according to the invention in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend einen oder mehrere, vorzugsweise einen Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen oder mehrere, bevorzugt einen Wirkstoff, beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus beta-Sekretase Inhibitoren; gamma- Sekretase Inhibitoren; Amyloid Aggregationsinhibitoren wie z. B. Alzhemed; direkt oder indirekt wirkende neuroprotektive Substanzen; anti-Oxidantien, wie z.B. Vitamin E oder Ginkolide; anti-inflammatorische Substanzen, wie z. B. Cox- Inhibitoren, NSAIDs mit zusätzlich oder alleinigen Aß senkenden Eigenschaften; HMG-CoA Reduktase Inhibitoren (Statine); Acetylcholinesterase-Inhibitoren wie Donepezil,A further subject of this invention are pharmaceutical compositions comprising one or more, preferably one active ingredient, selected from the compounds according to the invention and / or the corresponding salts, and one or more, preferably one active ingredient, for example selected from the group consisting of beta- Secretase inhibitors; gamma-secretase inhibitors; Amyloid aggregation inhibitors such. Alzhemed; direct or indirect neuroprotective substances; anti-oxidants, e.g. Vitamin E or Ginkolide; anti-inflammatory substances, such. Cox inhibitors, NSAIDs with additional or sole Aß lowering properties; HMG-CoA reductase inhibitors (statins); Acetylcholinesterase inhibitors such as donepezil,
Rivastigmin, Tacrin, Galantamin; NMDA Rezeptor Antagonisten wie z. B. Memantine; AMPA Agonisten; die Konzentration oder Freisetzung von Neurotransmittern modulierende Substanzen wie NS-2330; die Ausschüttung von Wachstumshormon induzierende Substanzen wie Ibutamoren Mesylat und Capromorelin; CB-1 Rezeptor Antagonisten oder inverse Agonisten; Antibiotika wie Minocyclin oder Rifampicin; PDE-IV und PDE-IX Inhibitoren, GABAA inverse Agonisten, Nikotinische Agonisten, Histamin H3 Antagonisten, 5 HT-4 Agonisten oder partielle Agonisten, 5HT-6 Antagonisten, a2-Adrenoreceptor Antagonisten, muscarinische M1 Agonisten, muscarinische M2 Antagonisten, metabotrope Glutamat-Rezeptor 5 positive Modulatoren, sowie weiteren Substanzen, die Rezeptoren oder Enzyme in einer Art und Weise modulieren, dass die Wirksamkeit und/oder die Sicherheit der erfindungsgemäßen Verbindungen erhöht und/oder unerwünschte Nebenwirkungen reduziert werden, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.Rivastigmine, tacrine, galantamine; NMDA receptor antagonists such. Eg memantine; AMPA agonists; the concentration or release of neurotransmitters modulating substances such as NS-2330; the release of growth hormone-inducing substances such as ibutamoren mesylate and capromorelin; CB-1 receptor antagonists or inverse agonists; Antibiotics such as minocycline or rifampicin; PDE-IV and PDE-IX inhibitors, GABA A inverse agonists, nicotinic agonists, histamine H3 antagonists, 5 HT-4 agonists or partial agonists, 5HT-6 antagonists, a2 adrenoreceptor antagonists, muscarinic M1 agonists, muscarinic M2 antagonists, metabotropic glutamate Receptor 5 positive modulators, as well as other substances which modulate receptors or enzymes in a manner that increases the efficacy and / or safety of the compounds according to the invention and / or reduces unwanted side effects, optionally together with one or more inert carriers and / or or diluents.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend einen oder mehrere, vorzugsweise einen Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen oder mehrere, bevorzugt einen Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alzhemed, Vitamin E, Ginkolide, Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin, Memantine, NS-2330, Ibutamoren Mesylat, Capromorelin, Minocyclin und/oder Rifampicin neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.A further subject of this invention are pharmaceutical compositions containing one or more, preferably one active ingredient, which is selected from the compounds according to the invention and / or the corresponding salts, and one or more, preferably one active ingredient, selected from the group consisting of Alzhemed, vitamin E, ginkolide, donepezil, rivastigmine, tacrine, galantamine, memantine, NS-2330, Ibutamoren mesylate, capromorelin, minocycline and / or rifampicin in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition der ß-Sekretase.Another object of this invention is the use of at least one of the compounds of the invention for the inhibition of ß-secretase.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen.Another object of this invention is the use of at least one compound of the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound for the manufacture of a medicament suitable for the treatment or prophylaxis of diseases or conditions associated with abnormal processing of the amyloid precursor protein (APP) or Aggregation of the Abeta peptide.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oderAnother object of this invention is the use of at least one compound of the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound for the manufacture of a medicament for the treatment or
Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung der ß-Sekretase Aktivität beeinflussbar sind.Prophylaxis of diseases or conditions is suitable, which can be influenced by inhibiting the ß-secretase activity.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung und/oder Prävention der Alzheimer Erkrankung (AD) sowie weiteren Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung von APP oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase behandelt oder verhindert werden können, insbesondere AD, geeignet ist.Another object of this invention is the use of at least one compound of the invention or a pharmaceutical composition of the invention for the manufacture of a medicament useful for the treatment and / or prevention of Alzheimer's Disease (AD) and other diseases associated with abnormal processing of APP or aggregation of Abeta Peptides are associated, as well as diseases that can be treated or prevented by inhibition of ß-secretase, in particular AD, is suitable.
Entsprechende Erkrankungen schließen MCI („mild cognitive impairment"), Trisomie 21 (Down Syndrom), zerebrale Amyloidangiopathie, degenerative Demenzen, erbliche zerebrale Hämorrhagien mit Amyloidosen vom Holländischen Typ (HCHWA-D), Alzheimer Demenz mit Lewy Körpern, Trauma, Schlaganfall, Pancreatitis, Einschlusskörper Myositis (IBM), sowie weitere periphere Amyloidosen, Diabetes und Arteriosklerose ein.Corresponding disorders include MCI (mild cognitive impairment), trisomy 21 (Down syndrome), cerebral amyloid angiopathy, degenerative dementia, hereditary cerebral hemorrhages with Dutch type amyloidoses (HCHWA-D), Alzheimer's dementia with Lewy bodies, trauma, stroke, pancreatitis, inclusion body myositis (IBM), as well as other peripheral amyloidoses, diabetes and arteriosclerosis.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist eine Methode zur Inhibition der ß- Sekretase Aktivität, dadurch gekennzeichnet, dass ß-Sekretase mit einer inhibitorisch wirksamen Menge einer der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kontakt gebracht wird.Another object of this invention is a method for inhibiting the ß-secretase activity, characterized in that ß-secretase is brought into contact with an inhibitory effective amount of one of the compounds of the invention.
Weitere Gegenstände der Erfindung ergeben sich für den Fachmann in naheliegender Weise aus der vorhergehenden und weiteren Beschreibung der Erfindung .Other objects of the invention will become apparent to those skilled in the obvious from the foregoing and further description of the invention.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung Sofern nicht anders angegeben, besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten R1 bis R13, A, B, L und i die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.Detailed Description of the Invention Unless otherwise indicated, the groups, radicals and substituents R 1 to R 13 , A, B, L and i have the meanings given above and below.
Kommen Reste, Substituenten oder Gruppen in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese eine gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.If radicals, substituents or groups in a compound occur several times, they may have the same or different meanings.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bedeutet die GruppeIn a preferred embodiment of the compounds of the present invention, the group means
eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält. a 5- or 6-membered aromatic heteroaryl group containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform besitzt die GruppeIn another preferred embodiment, the group has
folgende Bedeutungen: the following meanings:
In einer bevorzugteren Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bedeutet die Gruppe eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei maximal ein O oder S Atom enthalten sein kann.In a more preferred embodiment of the compounds of the present invention, the group means a 5- or 6-membered aromatic heteroaryl group containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, wherein at most one O or S atom may be contained.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bedeutet die GruppeIn a particularly preferred embodiment of the compounds of the present invention, the group means
einen Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl- oder einen Pyridyl-Rest, wobei der Thienyl-, insbesondere der 3-Thienyl-, der Thiazolyl-, insbesondere der 2 -Thiazolyl- und der Pyridyl-Rest, insbesondere der 2-Pyridyl und der 3-Pyridyl-Rest, als besonders bevorzugt gilt. a thienyl, thiazolyl, pyrazolyl or pyridyl radical, the thienyl, in particular the 3-thienyl, the thiazolyl, in particular the 2-thiazolyl and the pyridyl radical, in particular the 2-pyridyl and the 3-pyridyl radical, is considered particularly preferred.
Bevorzugt bedeutet der Substituent L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci- 6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-C-ι-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3- alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO- (R12)N-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-(R12)N- oder Ci-3-Alkyl-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können.The substituent L preferably in each case independently of one another denotes hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C, C 6 -alkyl -, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3 - 7 cycloalkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-C-ι- 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 - alkyl-, R, R 13 -O-Ci alkyl 13 -3 -O-, (R 12) 2 N, (R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, R 12 -SO 2 - (R 12) N-, or Ci -3 alkyl-SO 2 -, where the radicals mentioned above optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine , hydroxy, oxo, carboxy, cyano, nitro, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, hydroxy-Ci -3 alkyl, Ci -3 alkyl, Ci-3 alkoxy, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, and (R 12) 2 N-CO- may be substituted.
Besonders bevorzugt bedeutet der Substituent L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, Hydroxy-, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, C3- 7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Phenyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO- (R12) N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, R12-SO2-(R12)N- oder ( R12)2 N-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können.Particularly preferably, the substituent L in each case independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxy, Ci -6 alkyl, Ci -6 alkoxy, C 3- 7 cycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl -Cis-alkyl, phenyl, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N, R 12 -SO 2 - (R 12 ) N- or (R 12 ) 2 N-SO 2 -, where the above mentioned radicals may optionally be substituted by one or more fluorine atoms.
Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen für den Substituenten L sind jeweils unabhängig voneinander jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Ci-4-Alkyl- oder Ci-4-Alkoxy-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können,.Most particularly preferred meanings for the substituents L are each independently each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, Ci -4 alkyl or Ci -4 alkoxy, wherein the above groups optionally substituted with one or more Fluorine atoms may be substituted.
Insbesonders bevorzugte Bedeutungen für den Substituenten L sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Methyl- und Methoxy-.Particularly preferred meanings for the substituent L are each independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methyl and methoxy.
Bevorzugt kann der Index i die Werte 0, 1 oder 2 annehmen. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist der Wert des Index i 0 oder 1.The index i can preferably assume the values 0, 1 or 2. In particularly preferred embodiments, the value of the index i is 0 or 1.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen stellt die Gruppe B eine Ci-4-Alkylen-Brücke dar, die gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci-4-Alkyl-, C3-7- Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-d-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1 -3-alkyl-, R13-O-, (R12)2N-SO2- und (R12)2N- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen- Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und der aus den Ci-4-Alkyl-Resten ausgebildete C3-7-Cycloalkylrest gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, F3C-, Ci-3- Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,.In a preferred embodiment of the compounds according to the invention, the group B is a Ci -4 -alkylene bridge is optionally independently more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, carboxy, cyano, nitro with one or, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, Ci -4 alkyl, C3-7 - cycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl-cis-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 - alkyl, aryl, aryl-d- 3- alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1 -3 -alkyl, R 13 -O-, (R 12 ) 2 N-SO 2 - and (R 12 ) 2 N may be substituted, and wherein two -4 alkylene bridge bound to the same carbon atom of the Ci Ci -4 alkyl radicals to form a C 3-7 cycloalkyl group may be linked together, and where the radicals mentioned above and the formed from the C -4 alkyl radicals C 3-7 cycloalkyl optionally independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, carboxyl with one or Cya no-, F 3 C-, Ci -3 - alkyl, Ci -3 alkoxy and R 13 -O-Ci -3 alkyl may be substituted ,.
Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe B eine Ci-4-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Ci-4-Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und der aus den Ci-4-Alkyl-Resten ausgebildete C3- 6-Cycloalkylrest gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können.Particularly preferably the group B denotes a Ci -4 -alkylene bridge, wherein the Ci -4 -alkylene bridge may optionally be substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, Ci -4 alkyl with one or, Phenyl or benzyl may be substituted, and wherein two 4 -alkylene bridge bound to the same carbon atom of the Ci Ci -4 alkyl radicals to form a C 3 - 6 may be cycloalkyl group connected to each other, and wherein the above-mentioned radicals and formed from the Ci -4 alkyl radicals C 3 - 6 -cycloalkyl optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, hydroxy, and Ci-3-alkoxy may be substituted ,
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform ist B eine Ci-2-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-2-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ci-In a very particularly preferred embodiment, B is a C 1 -to-C 2 -alkylene bridge, where the C-2-alkylene bridge is optionally substituted by one or more C 1 -C 4 -alkylene bridges.
4-Alkylresten substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-2-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Ci-2-Alkylen-Brücke und/oder der Ci-4-Alkyl- Gruppen und/oder der daraus gebildeten Cyclopropylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome ersetzt sein können. 4- alkyl radicals may be substituted, and wherein two on the same carbon atom of the Ci- 2 -alkylene bridge bound Ci -4 alkyl radicals may be joined together to form a cyclopropyl group, and wherein one or more hydrogen atoms of the above ci 2 Alkylene bridge and / or the Ci -4 alkyl groups and / or the cyclopropyl group formed therefrom may optionally be replaced by one or more fluorine atoms.
Ebenfalls ganz besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in denen die Gruppe B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend ausAlso very particularly preferred are the compounds of the invention in which the group B is selected from the group consisting of
H H CH3 H H HHH CH 3 HHH
— c— *-c-* *-c-* *-c-* *-c-c-* - c- * -c- * * -c * * -c * * -cc- *
H CH3 CH3 CH2CH3 H HH CH 3 CH 3 CH 2 CH 3 HH
wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können. wherein one or more hydrogen atoms may optionally be replaced by fluorine.
Insbesondere bevorzugt sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Gruppe B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können.Particular preference is given to those compounds according to the invention in which the group B is selected from the group consisting of wherein one or more hydrogen atoms may optionally be replaced by fluorine.
Von einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst, bei denen die Teilformel (II)Another preferred embodiment comprises those compounds according to the invention in which the partial formula (II)
ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend ausis selected from the group consisting of
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R1 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2- 6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3- alkyl-, Aryl-, Aryl-C-ι-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, C-ι-3-Alkyl-, C-ι-3-Alkoxy- und Hydroxy-C-i- 3-alkyl- substituiert sein können. Besonders bevorzugt sind jene Reste R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-4-Alkyl-, C3-4-Alkenyl-, Cs-e-Cycloalkyl-, Cs-e-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und C-ι-3-Alkoxy- substituiert sein können.In the compounds of formula (I) the radical R 1 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Cs-y cycloalkyl, C 3 -7-cycloalkyl-Ci 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 - alkyl, aryl, aryl-C-ι- 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci- 3 -alkyl-, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, carboxy, cyano, nitro, F 3 C, C-ι 3-alkyl, C-ι-3-alkoxy and hydroxy-C 1-3 -alkyl may be substituted. Those radicals R 1 are particularly preferably selected from the group consisting of hydrogen, Ci -4 alkyl, C 3 - 4 alkenyl, Cs-e-cycloalkyl, Cs-e-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, where the radicals mentioned above may optionally be substituted independently of one another more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy and C-ι- with one or 3 alkoxy.
Ganz besonders bevorzugt sind die Reste R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl-, wobei die Ci-4-Alkylgruppe mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können.The radicals R 1 are particularly preferably selected from the group consisting of hydrogen or Ci -4 alkyl, wherein the Ci -4 alkyl group may be substituted with one or more fluorine atoms.
Insbesondere bevorzugt sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R1 Wasserstoff ist.Particular preference is given to those compounds according to the invention in which R 1 is hydrogen.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R2 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, C-2-6-Alkenyl-, C-2-6-Alkinyl-, Ci- 6-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Ci-6-Alkyl-S-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- , (R12)2N-CO-, R13O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.In the compounds of formula (I) the radical R 2 is preferably selected from the group consisting of Ci- 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Ci- 6 - alkoxy-Ci- 3 alkyl, Ci-C6 alkyl alkyl-S-Ci- 3, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-Ci alkyl 3, heterocyclyl, heterocyclyl -C -3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting from fluorine, chlorine, bromine, iodine, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, C 1-3 -alkyl, (R 12 ) 2 N- , (R 12) 2 N-SO 2 -, R 12 -CO- (R 12) N-, R 12 -SO 2 (R 12) N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12 ) 2 N-CO-, R 13 O- and R 13 -O-Ci -3 -alkyl- may be substituted.
Besonders bevorzugte Reste R2 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-Ci-s-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyl-, F3C-, HF2C-, FH2C-, H2N- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Reste R2, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus n-Propyl-, n-Butyl-, 2-Propinyl, 2-Butinyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Benzyl-, 2-Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl-, wobei die oben genannten Propyl-, Butyl-, Propinyl-, Butinyl, Cyclohexylmethyl- und Cyclopentylmethylreste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen und die Benzyl-, 2-Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F3C-, HF2C-, FH2C- und H2N- substituiert sein können.Particularly preferred radicals R 2 are radicals selected from the group consisting of Ci- 6 alkyl, C 2-6 nyl- -AIkJ, C 3 - 6 cycloalkyl-Ci- alkyl 3, heterocyclyl-Ci-s-alkyl -, phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-C, wherein to be understood by the above-mentioned heteroaryl groups 5- or 6-membered aromatic heteroaryl -3 alkyl containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxy, Ci -3 alkyl , F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, H 2 N and C may be substituted alkoxy -3. Very particular preference is given to those radicals R 2 which are selected from the group consisting of n-propyl, n-butyl, 2-propynyl, 2-butynyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, benzyl, 2-phenylethyl, Pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl or thiazolylmethyl, where the abovementioned propyl, butyl, propynyl, butynyl, cyclohexylmethyl and cyclopentylmethyl radicals optionally have one or more fluorine atoms and the benzyl, 2-phenylethyl, pyridylmethyl, Furanylmethyl-, thienylmethyl or Thiazolylmethyl radicals optionally be substituted independently of one another with one or more radicals selected from the group fluorine, chlorine, bromine, methyl, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C- and H 2 N- substituted can.
Insbesondere bevorzugt sind diejenigen Reste R2, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Benzyl-, Pyridylmethyl-, besonders 2-Pyridylmethyl- Thienylmethyl-, besonders 3-Thienylmethyl- und Thiazolylmethyl-, insbesondere 4- Thiazolylmethyl-.Particular preference is given to those radicals R 2 which are selected from the group consisting of benzyl, pyridylmethyl, especially 2-pyridylmethyl-thienylmethyl, especially 3-thienylmethyl and thiazolylmethyl, in particular 4-thiazolylmethyl.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R3 vorzugsweise Wasserstoff, Fluor, Methyl-, F3C-, HF2C- oder FH2C- und besonders bevorzugt ist R3 Wasserstoff.In the compounds of the formula (I) according to the invention, the radical R 3 is preferably hydrogen, fluorine, methyl, F 3 C-, HF 2 C- or FH 2 C- and particularly preferably R 3 is hydrogen.
Der Rest R4 ist bevorzugt Wasserstoff oder Fluor, besonders bevorzugt Wasserstoff.The radical R 4 is preferably hydrogen or fluorine, particularly preferably hydrogen.
In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist der Rest R3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Methyl- , F3C-, HF2C- oder FH2C- und der Rest R4 ist Wasserstoff oder Fluor.In a particularly preferred embodiment of the compounds of the invention, the radical R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, methyl, F 3 C, HF 2 C or FH 2 C- and the radical R 4 is hydrogen or fluorine.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Reste R3 und R4 Wasserstoff.In a very particularly preferred embodiment of the compounds according to the invention, the radicals R 3 and R 4 are hydrogen.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R5 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C-ι-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2- e-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können.In the compounds of formula (I) the radical R 5 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, C-ι-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2 e-alkynyl, C 3 -7- cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, C 3-7 -cycloalkenyl, C 3- 7 cycloalkenyl-Ci 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, or heteroaryl-Ci- 3 alkyl, wherein the above mentioned radicals optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, or with a, iodo, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy , Ci -3 alkyl-S-, aryl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-3-alkyl, aryl-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-SO 2 -, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-C may be alkyl-, and (R 12) 2 N-CO- substituted -3.
Besonders bevorzugte Reste R5 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci- 6-Alkyl-, Cyclopropyl-, Cs-e-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkyl-,wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Carboxy-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy- und (R12)2N- substituiert sein können.Wherein the above-mentioned radicals optionally particularly preferred radicals R 5 are selected from the group consisting of Ci- 6 alkyl, cyclopropyl, Cs-e-cycloalkyl-Ci-s-alkyl or phenyl-Ci -3 alkyl, selected independently with one or more groups selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxy, carboxy, Ci -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, and (R 12) 2 N - may be substituted.
Ganz besonders bevorzugt ist R5 eine Ci-4-Alkyl- oder Cyclopropylgruppe, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Reste gegebenenfalls durch Fluoratome ersetzt sein können. Unter den besonders bevorzugten Ci-4-Alkyl- Gruppen ist insbesondere die n-Butylgruppe besonders bevorzugt.Most preferably, R 5 is a Ci -4 alkyl or cyclopropyl group, wherein one or more hydrogen atoms of the above radicals may optionally be replaced by fluorine atoms. Among the preferred Ci -4 alkyl group is particularly especially the n-butyl group is particularly preferred.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R6 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2- e-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3- alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl -Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3- alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N-CO-N(R12)-, (R12)2N-SO2-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl-, R13-S- und R13-S-Ci-3-alkyl- substituiert sein können. Besonders bevorzugte Reste R6 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-e-Cycloalkyl-, C3-e- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3- alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylgruppen 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppen zu verstehen sind, die 1 ,2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten, und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3- Alkyl-S-, Ci-3-Alkyl-S-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-s-alkyl-, Aryl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-N(R12)- und (R12)2N-SO2- substituiert sein können.In the compounds of formula (I), the radical R 6 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- e alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C 3-7 cycloalkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl , aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein the above-mentioned optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, or with a, iodine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 - alkyl, aryl, aryl-Ci -3 - alkyl, heteroaryl, heteroaryl alkyl -C -3 (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 - alkyl-, (R 12) 2 N-CO-, (R 12 ) 2 N-CO-N (R 12) -, (R 12) 2 N-SO 2 -, R 13 -O- alkyl and R 13 -O-Ci -3, R 13 -S- and R 13 -S-Ci -3 alkyl may be substituted. Particularly preferred radicals R 6 are groups selected from the group consisting of hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C2 -6 alkynyl, Cs-e-cycloalkyl, C 3 -e- cycloalkyl-Ci- 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, phenyl, phenyl-Ci -3 - alkyl, heteroaryl or heteroaryl Ci 3 alkyl, wherein the above-mentioned under the Heteroaryl groups are to be understood as meaning 5- or 6-membered aromatic heteroaryl groups which contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S, and where the abovementioned radicals are, if desired, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine , chloro, bromo, carboxy, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, Ci- 3 alkoxy-Ci- 3 alkyl, Ci -3 - alkyl-S-, Ci -3 alkyl-S-Ci -3 alkyl, hydroxy-Ci -3 alkyl, Cs-y-cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci-s-alkyl, aryl, (R 12) be substituted kö - 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO-N (R 12) - and (R 12) 2 N-SO 2 can.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Reste R6, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C-ι-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, Cs-6-Cycloalkyl-, C3-5- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Cyclopentyl-C-i-s-alkyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl- oder Tetrahydropyranyl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Pyrrolidin-1 -ylmethyl-, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci- 3-Alkoxy-, Ci-3-Alkyl-S-, Hydroxy-Ci-3-Alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO- N(R12)- und (R12)2N-SO2- substituiert sein können.Those radicals R 6, which are selected from the group are very particularly preferably consisting of hydrogen, C-ι- 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, Cs-6 cycloalkyl, C 3-5 - cycloalkyl Ci -3 alkyl, cyclopentyl-cis-alkyl, phenyl-Ci- 3 alkyl or tetrahydropyranyl-Ci- 3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting from fluoro, pyrrolidin-1 -ylmethyl-, hydroxy, cyano, Ci-C3 alkyl, Ci- 3 alkoxy, Ci-C3 alkyl-S-, hydroxy-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO- N (R 12) - may be substituted - and (R 12) 2 N-SO 2.
Insbesondere bevorzugt ist als Rest R6 eine Ci-6-Alkyl-, Cyclopropyl-C-i-s-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkyl-Gruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls mit einer Aminogruppen substituiert sein kann wie z.B. eine Cyclopropylmethyl- oder 4-Amino- phenylmethyl-Gruppe.Is particularly preferred as the radical R 6 is a Ci -6 alkyl, cyclopropyl-Cis-alkyl or phenyl-Ci-3-alkyl group, wherein the phenyl group may be optionally substituted with an amino group such as a cyclopropylmethyl, or 4- Amino-phenylmethyl group.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R7 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-4-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen in denen R7 ein Wasserstoffatom darstellt. In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R8 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, C1 -6-AIkVl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1 -3-alkyl-, R13-O-, R13-O-C1-3-alkyl-, R10-SO2-(R11)N- oder R10- CO-(R11) N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, Ci-6- Alkoxy-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-SO2-(R12)N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- oder R12-SO2-(R12)N- substituiert sein können.In the compounds of formula (I), the radical R 7 is preferably selected from the group consisting of hydrogen or Ci -4 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -4 alkyl group may be replaced by fluorine. Particularly preferred are those compounds in which R 7 represents a hydrogen atom. In the compounds of formula (I), the radical R 8 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 1 -6 -AIkVl-, C 2 - 6 alkenyl, C 2 -6 -AIkJ nyl-, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, aryl, aryl-Ci- 3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1 -3 alkyl, R 13 -O-, R 13 -O-C 1-3 -alkyl-, R 10 -SO 2 - (R 11) N- or R 10 - CO- (R 11) N-, where the above mentioned groups optionally substituted independently more groups selected from the group consisting of Ci -6 alkyl, Ci -6 with one or - alkoxy, Fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, oxo, carboxy, cyano, nitro, (R 12 ) 2 N, (R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N- , (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, (R 12 ) 2 N-SO 2 - (R 12 ) N-, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, F 3 CO-, HF 2 CO-, FH 2 CO- or R 12 -SO 2 - (R 12 ) N- may be substituted.
Besonders bevorzugte Reste R8 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-oxy-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkoxy-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, R10-CO-(R11)N- oder R10-SO2-(R11)N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Cyano-, Ci- 4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und (R12)2N- CO- substituiert sein können.Particularly preferred radicals R 8 are radicals selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, Ci -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-oxy-, C 3-6 cycloalkyl-Ci -3 alkoxy, phenyl, pyridyl, thienyl, furyl, R 10 -CO- (R 11) N-, or R 10 -SO 2 - (R 11) N-, where the above mentioned groups optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, carboxy, cyano, Ci-4 alkyl with one or Ci -4 alkoxy -, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, F 3 CO-, HF 2 CO-, FH 2 CO- and (R 12 ) 2 N-CO- may be substituted.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen hat der Rest R8 die Bedeutung R10-SO2-(R11)N- oder R10-CO-(R11)N-.In a very particularly preferred embodiment of the compounds according to the invention, the radical R 8 has the meaning R 10 -SO 2 - (R 11 ) N- or R 10 -CO- (R 11 ) N-.
Bevorzugte Reste R9 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F2HC-, FH2C- oder F3C-, wobei die Reste Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom besonders bevorzugt sind und der Rest Wasserstoff am meisten bevorzugt ist.Preferred radicals R 9 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, F 2 HC, FH 2 C or F 3 C-, wherein the radicals hydrogen, fluorine, chlorine or bromine are particularly preferred and the remainder of hydrogen is most preferred.
Bevorzugt sind auch diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C^-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalky 1-Ci-3- alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1 -3-alkyl-, R13-O-, R13-O-C1-3-alkyl-, R10-SO2-(R11)N- oder R10- CO-(R11) N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C-ι-6-Alkyl-, C-ι-6-Alkoxy-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, (R12)2 N-SO2- (R12) N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- oder R12-SO2- (R12) N- substituiert sein können, und R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F2HC-, FH2C- oder F3C- ist.Also preferred are those compounds of the invention in which R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, Cyano, Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C ^ cycloalkyl, C 3-7 -Cycloalky 1-Ci -3 - alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, aryl, aryl-Ci- 3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1 -3 alkyl, R 13 -O-, R 13 -OC 1-3 -alkyl-, R 10 -SO 2 - (R 11 ) N- or R 10 -CO- (R 11 ) N-, where the abovementioned radicals are, if desired, independently of one another with one or more radicals selected from among A group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, oxo, carboxy, cyano, nitro, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, ( R 12 ) 2 N-SO 2 - (R 12 ) N-, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, F 3 CO-, HF 2 CO-, FH 2 CO- or R 12 -SO 2 - (R 12 ) N-, and each R 9 is independently hydrogen, fluoro, chloro, bromo, methyl, F 2 HC-, FH 2 C- or F 3 C-.
Besonders bevorzugt sind solche erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, Cs-6-Cycloalkyl-oxy-, C3-6-Cycloalkyl- Ci-3-alkoxy-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, R10-CO-(R11)N- oder R10-SO2-(R11)N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Cyano-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und (R12)2N-CO- substituiert sein können, und R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutetSuch compounds of the invention are particularly preferred in which R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, Ci -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, C 3 - 6 cycloalkyl, Cs 6 cycloalkyl-oxy-, C 3 - 6 cycloalkyl Ci -3 alkoxy, phenyl, pyridyl, thienyl, furyl, R 10 -CO- (R 11) N-, or R 10 - SO 2 - (R 11) N-, where the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, carboxy, cyano, Ci -4 alkyl, Ci - 4- alkoxy, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C, F 3 CO, HF 2 CO, FH 2 CO and (R 12 ) 2 N-CO- may be substituted, and R means 9 are each independently hydrogen, fluorine, chlorine or bromine
Ganz besonders bevorzugt sind solche erfindungsgemäßen Verbindungen in denen der Rest R8 eine R10-SO2-(R11)N- oder R10-CO-(R11)N-Gruppe, und R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, besonders bevorzugt Wasserstoff, bedeutet.Very particular preference is given to those compounds according to the invention in which the radical R 8 is an R 10 -SO 2 - (R 11 ) N or R 10 -CO- (R 11 ) N group, and R 9 is each independently hydrogen, fluorine, Chlorine or bromine, particularly preferably hydrogen.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R10 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3- 7-Cycloalkyl-, Cs-yCycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-3- alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl- oder (R12)2N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, R12-CO(R12)N- , R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-C1 -3-alkyl- und (R12)2N-CO-, substituiert sein können.In the compounds of formula (I), the radical R 10 is preferably selected from the group consisting of Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl-, C 3- 7 - cycloalkyl, Cs-yCycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C 3-7 cycloalkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-Ci -3 - alkyl, heterocyclyl-Ci -3 alkyl heterocyclyl, aryl , aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, or (R 12) 2 N-, wherein the above groups optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci-3-alkyl, Ci- 3 alkoxy, hydroxy-Ci - 3- alkyl-, R 12 -CO (R 12 ) N-, R 12 -SO 2 (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 NC 1 -3 -alkyl- and ( R 12 ) 2 N-CO-, may be substituted.
Besonders bevorzugte Reste R10 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe C-ι-6-Alkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl- oder (R12)2N-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci- 3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.Particularly preferred groups R 10 are groups selected from the group C-ι-6-alkyl, heterocyclyl, phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, or (R 12 ) 2 N-, where the above-mentioned heteroaryl radicals are to be understood as meaning 5- or 6-membered aromatic heteroaryl radicals which contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and where the abovementioned radicals are, if desired, independently of one another or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci- 3 alkyl, Ci -3 alkyl alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3, hydroxy-C -3 alkyl, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl may be substituted.
Ganz besonders bevorzugte Reste R10 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-4-Alkyl-, besonders Methyl- oder Ethyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-, 4- Methylpiperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Phenyl-, Benzyl-, 4-Fluorphenyl, Pyridyl- und (CH3)2N- , wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können.Very particularly preferred radicals R 10 are selected from the group consisting of Ci -4 alkyl radicals, especially methyl or ethyl, morpholinyl, piperidinyl, 4- Methylpiperidinyl-, pyrrolidinyl, phenyl, benzyl, 4- Fluorophenyl, pyridyl and (CH 3 ) 2 N-, wherein the above-mentioned radicals may optionally be substituted independently of one another with one or more radicals selected from the group fluorine, chlorine and bromine.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R11 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2- 6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Cs-T-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3- alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl -Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können. Besonders bevorzugte Reste R11 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, Cs-β-Cycloalkyl-, Cs-β-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3- alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.In the compounds of formula (I), the radical R 11 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, Cs-T-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 - alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl -C -3 - alkyl, wherein the above-mentioned optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl with one or Ci -3 alkoxy, hydroxy Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci- 3 may be substituted alkyl. Particularly preferred groups R 11 are groups selected from the group consisting of hydrogen, Ci 6 alkyl, Cs-β-cycloalkyl, Cs-β-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 - wherein under the above-mentioned heteroaryl groups 5- or 6-membered aromatic heteroaryl radicals are understood to be alkyl, the 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl , Cl, hydroxy-Ci -3 alkyl -3 alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci- 3 alkyl may be substituted.
Ganz besonders bevorzugte Reste R11 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl-, Ethyl-, Phenyl- und 4-Fluorphenyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können,Very particularly preferred radicals R 11 are radicals selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, phenyl and 4-fluorophenyl, where the abovementioned radicals are, if desired, independently of one another with one or more radicals selected from the group of fluorine, chlorine and bromine may be substituted,
Bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C-ι-6-Alkyl-, C-2-6-Alkenyl-, C-2-6-Alkinyl-, Cs-7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-3- alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C-ι-3-alkyl- oder (R12)2N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1 -3-alkyl-, C1 -3-Alkoxy-, Hydroxy-C1 -3-alkyl-, R12-CO(R12)N- , R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO-, substituiert sein können, undThose compounds according to the invention are those in which R 10 is selected from the group consisting of C-ι- 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Cs-7-cycloalkyl , Cs-y-cycloalkyl-cis-alkyl, C3 -7 cycloalkenyl, C3 -7 cycloalkenyl-Ci- 3 - alkyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, heterocyclyl, aryl C 1 -C 3 -alkyl-, heteroaryl-, heteroaryl-C 1 -C 3 -alkyl- or (R 12 ) 2 N-, wherein the abovementioned groups optionally have one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine , bromo, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1 -3 alkyl, C 1 -3 alkoxy, hydroxy-C 1 -3 - alkyl, R 12 -CO (R 12) R 12 -SO 2 (R 12) N-, (R 12) -alkyl- N- 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 and (R 12 ) 2 N-CO-, may be substituted, and
R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Wasserstoff, Ci- 6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-7-Cycloalkyl-, Cs-yCycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oderR 11 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrogen, Ci 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, Cs-7 cycloalkyl, Cs-Ci-s-yCycloalkyl alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-3 -alkyl, aryl, aryl-C 1-3 -alkyl, heteroaryl or
Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl- , Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.Heteroaryl-C-ι- 3 -alkyl-, wherein the above-mentioned radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting from fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, hydroxy-Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, (R 12 ) 2 N- and (R 12 ) 2 N-Ci- may be substituted 3- alkyl.
Besonders bevorzugt sind auch solche Verbindungen in denen R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C-ι-6-Alkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl- oder (R12)2N-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Hydroxy-Ci-3- alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, und R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C3- 6-Cycloalkyl-, Cs-β-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl -Ci-3-alkyl-, Phenyl- , Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.Also particularly preferred are compounds in which R 10 is selected from the group consisting of C-ι- 6 alkyl, heterocyclyl, phenyl, phenyl-Ci- 3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 - Alkyl- or (R 12 ) 2 N-, where the heteroaryl radicals mentioned above are 5- or 6-membered aromatic heteroaryl radicals which contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and where the abovementioned radicals optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyl-cis-alkyl having one or, hydroxy-Ci -3 - alkyl-, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl may be substituted, and R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, Ci -6 - alkyl, C 3- 6 cycloalkyl, Cs-β-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl -ci- 3 alkyl, phenyl, phenyl Ci 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-cis 3 -alkyl-, where among the heteroaryl radicals mentioned above are to be understood as meaning 5- or 6-membered aromatic heteroaryl radicals which contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and where the abovementioned radicals are, if desired, independently of one another with one or more more groups selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, hydroxy-Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl may be substituted.
Besonders bevorzugt sind auch solche Verbindungen in denen R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci-4-Alkyl-, besonders Methyl- oder Ethyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-, 4-Methylpiperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Phenyl-, 4-Fluorphenyl, Benzyl-, Pyridyl- und (CH3)2N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können, und R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl-, Ethyl-, Phenyl- und 4-Fluorphenyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können., Those compounds are particularly preferred in which R 10 is selected from the group consisting of Ci -4 alkyl, particularly methyl or ethyl, morpholinyl, piperidinyl, 4-Methylpiperidinyl-, pyrrolidinyl, phenyl, 4- Fluorophenyl, benzyl, pyridyl and (CH 3 ) 2 N-, wherein the above-mentioned radicals may optionally be independently substituted with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine and bromine, and R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, phenyl and 4-fluorophenyl, where the abovementioned radicals are, if appropriate independently of one another may be substituted by one or more radicals selected from the group fluorine, chlorine and bromine.
Falls R10 und R11 zusammen eine Alkylen-Brücke bilden, ist eine C2-6-Alkylen-Brücke bevorzugt, , so dass unter Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff -Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6- Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig vonei nander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, F3C-, Ci-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können..When R 10 and R 11 together form an alkylene bridge, a C 2-6 alkylene bridge is preferred such that, including the nitrogen atom joined to R 11 and the SO 2 or CO group attached to R 10 a heterocyclic ring is formed, wherein one or two -CH 2 - groups of the C 2 -6-alkylene bridge independently of one another by O, S, SO, SO 2 or -N (R 12 ) - may be replaced such that in each case two O or S atoms or an O with an S atom are not directly connected to each other, and wherein the C atoms of the above-mentioned C2-6 alkylene bridge optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, hydroxy, carboxy, F 3 C, Ci-3-alkyl and Ci-3-alkoxy may be substituted ..
Insbesondere bevorzugt sind die heterocyclischen Ringe der Formeln (IIa), (IIb), (Mc) oder (Nd)Particular preference is given to the heterocyclic rings of the formulas (IIa), (IIb), (Mc) or (Nd)
Insbesondere sind solche Verbindungen der Formel (I) becvorzugt, in denen der Rest R8 in Verbindung mit den Resten R10 und R11 heterocyclische Ringe der Formeln (IIa), (IIb), (Nc) oder (Md) bildet, und die anderen Reste und Gruppen wie oben oder im folgenden definiert sind. In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R12 vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und einer Ci-6-Alkylgruppe, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-6-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können.In particular, those compounds of the formula (I) are preferred in which the radical R 8 in combination with the radicals R 10 and R 11 forms heterocyclic rings of the formulas (IIa), (IIb), (Nc) or (Md), and other radicals and groups are defined as above or below. In the compounds of formula (I), the radical R 12 is preferably independently selected from the group consisting of hydrogen and Ci- 6 alkyl group, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci may be 6 alkyl group replaced by fluorine.
Besonders bevorzugte Reste R12 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-6-Alkylg ruppe.Particularly preferred radicals R 12 are each independently of one another hydrogen or a C 1-6 -alkyl group.
Die am meisten bevorzugten Reste R12 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Methylgruppe.The most preferred radicals R 12 are each independently hydrogen or a methyl group.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R13 vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci-3-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-3- Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können.In the compounds of formula (I), the radical R 13 is preferably independently selected from the group consisting of hydrogen and Ci -3 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -3 - group may be replaced by fluorine.
Besonders bevorzugte Reste R13 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Methylgruppe.Particularly preferred radicals R 13 are each independently of one another hydrogen or a methyl group.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind in der folgenden Gruppe der Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Id) und (Ie) aufgeführt:Particularly preferred compounds according to the invention are listed in the following group of the formulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id) and (Ie):
(ia) (ia)
worin A, B, L, i, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 , R12 und R13 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.wherein A, B, L, i, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 and R 13 are as defined above have.
Insbesondere bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (Ia),Particular preference is given to compounds of the formula (Ia) according to the invention,
worinwherein
eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält,a 5- or 6-membered aromatic heteroaryl group containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S,
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci-6-Alkyl-, C2- e-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1 -3-alkyl-, R13-O-, R13-O-C1-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-(R12)N- oder C1-3-Alkyl-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyl-, Ci- 3-Alkoxy-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können, undare each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, Ci -6 alkyl, C 2- e alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl-, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-Ci alkyl -3, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heterocyclyl , heterocyclyl-cis-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1 -3 alkyl, R 13 -O-, R 13 -O-C 1-3 alkyl-, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, R 12 -SO 2 - (R 12 ) N- or C 1-3 -alkyl-SO 2 -, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, oxo, carboxy, cyano, nitro, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, hydroxy-Ci -3 alkyl, Ci -3 alkyl, Ci- 3 alkoxy, (R 12 ) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, and (R 12) 2 N-CO- may be substituted, and
0, 1 oder 2,0, 1 or 2,
B eine Ci-4-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci- 4-Alkyl-, Cs-7-Cycloalkyl-, Cs-yCycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C-i-B is a Ci -4 -alkylene bridge, wherein the Ci -4 -alkylene bridge may optionally be substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C-, HF 2 C-, FH with one or 2 C -, Ci- 4 alkyl, Cs-7 cycloalkyl, Cs-yCycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl , Heteroaryl, heteroaryl
3-alkyl-, R13-O-, (R12)2N-SO2- und (R12)2N- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-7- Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und der aus den Ci-4-Alkyl-Resten ausgebildete C3-7-Cycloalkylrest gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, F3C-, C-ι-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,3-alkyl-, R 13 -O- (R 12) 2 N-SO 2 - (R 12) 2 N- and may be substituted, and wherein two bound to the same carbon atom of the Ci -4 -alkylene bridge Ci - 4- alkyl radicals may be connected to form a C 3-7 - cycloalkyl group together, and wherein the above-mentioned radicals and formed from the Ci -4 alkyl radicals C 3 -7-cycloalkyl optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, carboxy, cyano, F 3 C-, C-ι- 3 alkyl, Ci -3 alkoxy and R 13 -O-Ci - May be substituted by 3- alkyl
R1 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl- Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und Hydroxy-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,R 1 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci -3 alkyl, heterocyclyl -, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, aryl, aryl Ci -3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally selected independently with one or more groups selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C-, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy and hydroxy-Ci -3 alkyl substituted could be,
R2 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Ci-6-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Ci-6-Alkyl- S-Ci -3-alkyl-, Cs-7-Cycloalkyl-, Cs-rCycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, C1 -3-Alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,R 2 Ci- 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl-, Ci -6 alkoxy-Ci- 3 alkyl, Ci -6 alkyl S-Ci -3 alkyl-, Cs- 7 cycloalkyl, Cs-rCycloalkyl-cis-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-cis-alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-C 3- alkyl-, wherein the abovementioned radicals optionally together with one or more radicals selected from among fluorine, chlorine, bromine, iodine, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, Hydroxy, carboxy, cyano, nitro, C 1 -3 alkyl, (R 12 ) 2 N, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, R 12 -CO- (R 12 ) N- , R 12 -SO 2 (R 12) N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO-, R 13 -O- and R 13 -O-Ci - May be substituted by 3- alkyl
R5 Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-R 5 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3 - 7 cycloalkyl, C 3-7 -
Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-yCycloalkenyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, oder Heteroaryl -Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus derCycloalkyl-Ci -3 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, Cs-yCycloalkenyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl -, Heteroaryl-, or heteroaryl -Ci- 3 alkyl, wherein the above-mentioned radicals are optionally selected independently of one another with one or more radicals selected from
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci- 3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können,Group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, Ci -3 alkyl-S-, aryl, heteroaryl, -, heteroaryl-Ci -3 alkyl, aryl-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-SO 2 -, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci- 3 - alkyl and (R 12 ) 2 N-CO- may be substituted,
R6 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-yCycloalkenyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl -Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl- C-ι-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-C1 -3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N-CO-N(R12)-, (R12)2N-R 6 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, Cs-y-cycloalkyl, C3-7- cycloalkyl-Ci- 3 alkyl, C 3 - 7 -Cycloalkenyl, Cs-yCycloalkenyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci 3 -alkyl, aryl, aryl-C 3 -alkyl, heteroaryl or heteroaryl-C 3 -alkyl -, Wherein the above mentioned radicals optionally independently of one another With one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl C-ι- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci- 3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N -, (R 12 ) 2 NC 1 -3 -alkyl, (R 12 ) 2 N-CO-, (R 12 ) 2 N-CO-N (R 12 ) -, (R 12 ) 2 N-
SO2-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R13-S- oder R13-S-Ci-3-alkyl-substituiert sein können,SO 2 -, R, R 13 -O-Ci alkyl 13 -3 -O-, -S- R 13 or R 13 -S-Ci -3 alkyl may be substituted,
R7 Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-4-Alkylgruppe durchR 7 is hydrogen or Ci -4 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -4 alkyl group by
Fluor ersetzt sein können, R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano -, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6- Alkinyl-, Cs-7-Cycloalkyl-, Cs-yCycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R10-SO2- (R11)N- oder R10-CO-(R11)N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C-ι-6-Alkyl-, C-ι-6-Alkoxy-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO- (R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-SO2-(R12)N-, F3C-,Fluorine can be replaced, R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano -, Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2-6 - alkynyl, Cs-7 cycloalkyl, Cs-Ci-s-yCycloalkyl alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, R 13 -O-, R 13 -O-Ci -3 -alkyl-, R 10 -SO 2 - (R 11 ) N- or R 10 -CO- (R 11 ) N-, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another one or more radicals selected from the group consisting of C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkoxy, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, carboxy, cyano, nitro, ( R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, (R 12 ) 2 N-SO 2 - (R 12 ) N-, F 3 C-,
HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und R12-SO2-(R12)N- substituiert sein können, undHF 2 C, FH 2 C, F 3 CO, HF 2 CO, FH 2 CO and R 12 -SO 2 - (R 12 ) N- may be substituted, and
R10 d-e-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Cs.y-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl- Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-yCycloalkenyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-,R 10 de-alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl-, Cs.y-cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl Ci 3 alkyl, C 3-7 - Cycloalkenyl, Cs-ycycloalkenyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl,
Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C-i-Heterocyclyl-C 1-3 -alkyl, aryl, aryl-C 1-3 -alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C
3-alkyl- oder (R12)2N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, 3- alkyl- or (R 12 ) 2 N-, where the abovementioned groups are optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, carboxy, cyano, nitro, C 1 - 3- alkyl,
Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-,Heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, Ci -3 alkoxy, hydroxy-Ci -3 alkyl,
R12-CO(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-R 12 is -CO (R 12) N-, R 12 -SO 2 (R 12) N-, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, and (R 12) 2 N-
CO- substituiert sein können, undCO may be substituted, and
R11 Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs.y-Cycloalkyl-, C3-7-R 11 is hydrogen, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, Cs.y-cycloalkyl-, C 3-7 -
Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Aryl-, Aryl- Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-,Cycloalkyl-Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Cis-alkyl, aryl, aryl Ci 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein the above-mentioned optionally independently another selected with one or more radicals from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl,
Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, oder R10 und R11 zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unterCi -3 alkoxy, hydroxy-Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl substituted can be, or R 10 and R 11 together form a C 2-6 alkylene bridge such that under
Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, F3C-, Ci-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können.Including the nitrogen atom connected to R 11 and the SO 2 - or CO group connected to R 10 , a heterocyclic ring is formed, one or two -CH 2 groups of the C 2-6 -alkylene bridge being independently of each other represented by O , S, SO, SO 2 or -N (R 12 ) - may be replaced such that in each case two O or S atoms or an O are not directly connected to an S atom, and wherein the C atoms of the above C2-6 -alkylene bridge are optionally substituted independently of one another more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, carboxy, or with a, F 3 C-, Ci -3 alkyl and Ci -3 alkoxy substituted could be.
R12 Wasserstoff oder eine C-ι-6-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-6-Alkylgruppe durchR 12 is hydrogen or a C-ι-6-alkyl group wherein one or more hydrogen atoms of the Ci-6-alkyl group by
Fluor ersetzt sein können,Fluorine can be replaced,
R13 Wasserstoff oder eine Ci-3-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-3-Alkylgruppe durchR 13 is hydrogen or a Ci -3 alkyl group wherein one or more hydrogen atoms of the alkyl group by Ci -3
Fluor ersetzt sein können,Fluorine can be replaced,
bedeutet.means.
Insbesondere bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ib) und (Ic), Particular preference is also given to compounds of the formula (Ib) and (Ic) according to the invention
worinwherein
A Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl- oder Pyridyl,A thienyl, thiazolyl, pyrazolyl or pyridyl,
L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cya no-Each independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyanogen
, Hydroxy-, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3- alkyl-, Phenyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO- (R12) N-, R12-SO2-(R12)N- oder (R12)2N-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, und, Hydroxy, Ci -6 alkyl, Ci -6 alkoxy, C 3 -7-cycloalkyl, C 3 -7-cycloalkyl-Ci- 3 - alkyl, phenyl, (R 12) 2 N- , (R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, R 12 -SO 2 - (R 12 ) N - or (R 12 ) 2 N-SO 2 -, where the abovementioned radicals may optionally be substituted by one or more fluorine atoms, and
i 0, 1 oder 2,i 0, 1 or 2,
B eine Ci-4-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Ci-4-Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl- Gruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und der aus den Ci-4-Alkyl-Resten ausgebildete C3-6-Cycloalkylrest gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,B is a Ci- 4 alkylene bridge, wherein the Ci -4 -alkylene bridge may optionally be substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, Ci -4 alkyl, phenyl or benzyl may be substituted with one or , and wherein two -4 -alkylene bridge bound to the same carbon atom of the Ci Ci -4 alkyl radicals to form a C 3-6 cycloalkyl group may be linked together, and where the radicals mentioned above and consisting of the Ci -4 6 cycloalkyl radical may be optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy and Ci -3 alkoxy, - alkyl radicals formed C3
R1 Wasserstoff, Ci-4-Alkyl-, C3-4-Alkenyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl- d-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,R 1 is hydrogen, Ci -4 alkyl, C 3 - 4 alkenyl, C 3 - 6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl d- 3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy and Ci -3 alkoxy may be substituted,
R2 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Al kiny I- , (WCycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-Ci-3- alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3R 2 Ci- 6 alkyl, C 2-6 -alkyl kiny I-, (WCycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl-Ci -3 - alkyl, phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein by the above-mentioned heteroaryl 5- or 6-membered aromatic heteroaryl groups are to be understood that 1, 2 or 3
Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci-3- Alkyl-, F3C-, HF2C-, FH2C-, H2N- und C1 -3-Alkoxy- substituiert sein können,Heteroatoms selected from N, O and S contain and wherein the above-mentioned radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxy, Ci -3 - alkyl, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C, H 2 N and C 1 -3 alkoxy may be substituted,
R5 Ci-6-Alkyl-, Cyclopropyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl- oder Phenyl-Ci-3- alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Carboxy-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy- und (R12)2N- substituiert sein können,R 5 Ci- 6 alkyl, cyclopropyl, C 3 - 6 cycloalkyl-Ci- 3 alkyl or phenyl-Ci -3 - alkyl, wherein the above mentioned groups optionally selected independently with one or more groups selected from of the Group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine consisting, cyano, hydroxy, carboxy, Ci -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, and (R 12) 2 N- may be substituted,
R6 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl-,R 6 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3 -6 cycloalkyl, C 3-6 - cycloalkyl-Ci 3 alkyl, heterocyclyl , Heterocyclyl-C 1-3 -alkyl-, phenyl-,
Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylgruppen 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppen zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyl-S-, Ci-3-Alkyl- S-C-I -3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-Phenyl-C 1-3 -alkyl, heteroaryl or heteroaryl-C 1-3 -alkyl, where the above-mentioned heteroaryl groups are to be understood as meaning 5- or 6-membered aromatic heteroaryl groups which contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N And wherein the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another, have one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, carboxy, hydroxy, cyano, C 1-3 -alkyl, and C 1-6 -alkyl. , Ci- 3 alkoxy-Ci- 3 alkyl 3 alkoxy, Ci -3 alkyl-S-, Ci -3 alkyl SC- I - 3 alkyl, hydroxy-Ci -3 alkyl , C (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-C 3-7 alkyl cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl -3 (R 12) 2 N-CO-
N(R12)- und (R12)2N-SO2- substituiert sein können,N (R 12 ) - and (R 12 ) 2 N-SO 2 - may be substituted,
R7 Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-4-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,R 7 is hydrogen or Ci -4 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -4 alkyl group may be replaced by fluorine,
R10 Ci-6-Alkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-d-3-alkyl- oder (R12)2N-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3R 10 -alkyl- Ci- 6 alkyl, heterocyclyl, phenyl, phenyl-Ci -3, heteroaryl, heteroaryl-d-3 alkyl or (R 12) 2 N-, wherein by the above-mentioned heteroaryl 5- or 6-membered aromatic heteroaryl radicals are to be understood, the 1, 2 or 3
Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-,Heteroatoms selected from among N, O and S and where the abovementioned radicals are, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, cyano, C 1-3 -alkyl-, C- ι- 3 alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, hydroxy-Ci- 3 alkyl,
(R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, R11 Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, Cs-e-Cycloalkyl-, Cs-e-Cycloalkyl-d-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3(R 12 ) 2 N- and (R 12 ) 2 N-Ci- may be substituted 3- alkyl, R 11 is hydrogen, C 1-6 -alkyl, Cs-e-cycloalkyl, Cs-e-cycloalkyl-ds-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 3 -alkyl, phenyl, phenyl-C 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, which radicals under the above-mentioned heteroaryl groups 5- or 6-membered aromatic heteroaryl is to be understood that 1, 2 or 3
Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-,Heteroatoms selected from N, O and S and wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, C ι- 3 alkoxy, hydroxy-Ci -3 alkyl alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3,
(R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, oder(R 12 ) 2 N- and (R 12 ) 2 N-Ci- may be substituted 3- alkyl, or
R10 und R11 zusammen unter Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff- Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe einen heterocyclischen Ring der Formeln (IIa), (IIb), (Nc) oder (Md)R 10 and R 11 together with the nitrogen atom attached to R 11 and the SO 2 or CO group linked to R 10 together form a heterocyclic ring of the formulas (IIa), (IIb), (Nc) or (Md)
R12 Wasserstoff oder eine Ci-6-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-6-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,R 12 is hydrogen or a Ci-6-alkyl group wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -6 alkyl group may be replaced by fluorine,
bedeutet Insbesondere bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Id) und (Ie),means Particular preference is also given to compounds of the formula (Id) and (Ie) according to the invention,
worinwherein
Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl- oder Pyridyl-Thienyl, thiazolyl, pyrazolyl or pyridyl
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Ci-4-Alkyl- oder Ci-4-Alkoxy-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, undare each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, Ci -4 alkyl or Ci -4 alkoxy, wherein the above-mentioned groups may be optionally substituted with one or more fluorine atoms, and
O, 1 oder 2,O, 1 or 2,
B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H H CH3 H HB is selected from the group consisting of HH CH 3 HH
*— c— * *— C — * *— C — * *— C — J *— c — c Y—* * - c- * * - C - * * - C - * * - C - J * - c - c Y- *
I II i
H CH, CH„ CH2CH3 H HH CH, CH "CH 2 CH 3 HH
wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können, wherein one or more hydrogen atoms may optionally be replaced by fluorine,
R2 n-Propyl-, n-Butyl-, 2-Propinyl, 2-Butinyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Benzyl-, 2-Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl-, wobei die oben genannten Propyl-, Butyl-, Propinyl-, Butinyl, Cyclohexylmethyl- und Cyclopentylmethyl reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen und die Benzyl-, 2-Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, insbesondere 2-Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F3C-, HF2C-, FH2C- und H2N- substituiert sein können,R 2 is n-propyl, n-butyl, 2-propynyl, 2-butynyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, benzyl, 2-phenylethyl, pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl or thiazolylmethyl, with the above mentioned propyl, butyl, propynyl, butynyl, cyclohexylmethyl and Cyclopentylmethyl radicals optionally with one or more fluorine atoms and the benzyl, 2-phenylethyl, pyridylmethyl, especially 2-pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl or Thiazolylmethyl radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group of fluorine, chlorine, bromine, methyl, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C- and H 2 N- may be substituted,
R5 Ci-4-Alkyl-,insbesondere n-Butyl-, oder Cyclopropyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Reste gegebenenfalls durch Fluoratome ersetzt sein können,R 5 Ci -4 alkyl, in particular n-butyl, or cyclopropyl, wherein one or more hydrogen atoms of the above-mentioned radicals may be optionally replaced by fluorine atoms,
R6 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-5-Cycloalkyl- Ci-3-alkyl-, Cyclopentyl-C-i-s-alkyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl- oder Tetrahydropyranyl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Pyrrolidin-1 -ylmethyl-, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, C1 -3-AIkOXy-, C1 -3-Alkyl-S-, Hydroxy-C1-3-Alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-C1 -3-alkyl-, (R12)2N-CO-N(R12)- und (R12)2N-SO2- substituiert sein können,R 6 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3 - 6 cycloalkyl, C 3-5 cycloalkyl, Ci- 3 alkyl, cyclopentyl-Cis-alkyl, phenyl Ci -3 alkyl alkyl or tetrahydropyranyl-Ci -3, wherein the above-mentioned optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, pyrrolidin-1 -ylmethyl- with one or, hydroxy, cyano, Ci 3 alkyl, C 1 -3 -AIkOXy-, C 1 -3 alkyl-S-, hydroxy-C 1-3 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12 ) 2 NC 1 -3 -alkyl, (R 12 ) 2 N-CO-N (R 12 ) - and (R 12 ) 2 N-SO 2 - may be substituted,
R10 Ci-4-Alkyl-, insbesondere Methyl- oder Ethyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-,R 10 Ci -4 alkyl, in particular methyl or ethyl, morpholinyl, piperidinyl,
4-Methylpiperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Phenyl-, 4-Fluorphenyl-, Benzyl-, Pyridyl- oder (CH3)2N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können,4-methylpiperidinyl, pyrrolidinyl, phenyl, 4-fluorophenyl, benzyl, pyridyl or (CH 3 ) 2 N-, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group fluorine, chlorine and bromine may be substituted,
R11 Wasserstoff, Methyl-, Ethyl-, Phenyl- oder 4-Fluorphenyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können, oderR 11 is hydrogen, methyl, ethyl, phenyl or 4-fluorophenyl, where the abovementioned radicals may optionally be substituted independently of one another by one or more radicals selected from among fluorine, chlorine and bromine, or
R10 und R11 zusammen unter Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff- Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe einen heterocyclischen Ring der Formeln (IIa), (IIb), (Nc) oder (Md)R 10 and R 11 together with the nitrogen atom attached to R 11 and the SO 2 or CO group linked to R 10 together form a heterocyclic ring of the formulas (IIa), (IIb), (Nc) or (Md)
R12 Wasserstoff oder eine Ci-6-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-6-Alkylgruppe durchR 12 is hydrogen or a Ci -6 alkyl group wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -6 alkyl group by
Fluor ersetzt sein können, bedeutet. Besonders bevorzugte Einzelverbindungen sind ausgewählt aus der GruppeFluorine can be replaced, means. Particularly preferred individual compounds are selected from the group
Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert. In the following, terms which are used previously and hereinafter for the description of the compounds according to the invention are defined in more detail.
Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I.The term halogen denotes an atom selected from the group consisting of F, Cl, Br and I.
Die Bezeichnung Ci-n-Alkyl, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert von 1 bis 10 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso- Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl etc..The term Ci -n- alkyl, where n, if not otherwise indicated, may have a value of 1 to 10, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon group having 1 to n carbon atoms. Examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, isohexyl etc.
Die Bezeichnung Ci-n-Alkylen, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert vonThe designation Ci -n- alkylene, where n, if not otherwise indicated, has a value of
1 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), 1 -Methyl-methylen (-CH(CH3)-) ,1 -Methyl- ethylen (-CH(CH3)-CH2-), 1 ,1 -Dimethyl-ethylen (-C(CHs)2-CH2-), n-Prop-1 ,3-ylen (- CH2-CH2-CH2-), 1 -Methylprop-1 ,3-ylen (-CH(CHs)-CH2-CH2-), 2-Methylprop-1 ,3-ylen (- CH2-CH(CH3)-CH2-), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen.1 to 8, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon bridge having 1 to n carbon atoms. Examples of such groups include methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 -CH 2 -), 1-methyl-methylene (-CH (CH 3 ) -), 1-methyl-ethylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -), 1, 1-dimethyl-ethylene (-C (CH 2 ) 2 -CH 2 -), n-prop-1, 3-ylene (- CH 2 -CH 2 -CH 2 -), 1 - Methylprop-1, 3-ylene (-CH (CHs) -CH 2 -CH 2 -), 2-methylprop-1, 3-ylene (-CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -), etc., as well as the corresponding mirror-image forms.
Der Begriff C2-n-Alkenyl, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert von 2 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mitThe term C 2-n -alkenyl, where n, if not otherwise indicated, has a value of 2 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group with
2 bis n C-Atomen und einer C=C-Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethenyl, 1 -Propenyl, 2-Propenyl, iso-Propenyl, 1 -Butenyl, 2-Butenyl, 3- Butenyl, 2-Methyl-1 -propenyl, 1 -Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3- Methyl-2-butenyl, 1 -Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl etc..2 to n C atoms and one C = C double bond. Examples of such groups include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, iso-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, etc.
Der Begriff C2-n-Alkinyl, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert von 2 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C-Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1 -Propinyl, 2-Propinyl, 1 -Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1 -Pentinyl, 2- Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1 -Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl etc..The term C 2-n alkynyl, where n, if not otherwise indicated, has a value of 2 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group having 2 to n C atoms and a C≡C triple bond. Examples of such groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2- Pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, etc.
Der Begriff Ci-n-Alkoxy oder Ci-n-Alkyloxy bezeichnet eine Ci-n-Alkyl-O-Gruppe, worin Ci-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n- Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..The term Ci-n alkoxy or Ci -n alkyloxy denotes a Ci n-alkyl-O group wherein n Ci- alkyl is as defined above. Examples of such groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso -propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, neo-pentoxy, tert-pentoxy, n- Hexoxy, iso-hexoxy etc.
Der Begriff C3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte monocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl.The term C 3 - n -cycloalkyl denotes a saturated monocyclic group having 3 to n C atoms. Examples of such groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.
Der Begriff C3-n-Cycloalkyloxy bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-O-Gruppe, worin C3-n- Cycloalkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy etc..The term C 3 - n cycloalkyloxy denotes a C 3 - s cycloalkyl-O-group, wherein C 3 - n - cycloalkyl is as defined above. Examples of such groups include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, etc.
Der Begriff C3-n-Cycloalkyl-Ci-n-alkoxy bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist und die mit einer Ci-n-Alkoxy-Gruppe über ein Kohlenstoffatom der Ci-n-Alkoxy-Gruppe verbunden ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropylmethyloxy-, Cyclobutylethyloxy, Cyclopentylmethyloxy, Cyclohexylmethyloxy, Cyclohexylethyloxy etc..The term C 3 - n -cycloalkyl-ci- n- alkoxy designates a C 3-n -cycloalkyl group, in which C 3-n -cycloalkyl is as defined above and that having a C 1 -n -alkoxy group via a carbon atom the Ci -n alkoxy group is connected. Examples of such groups include cyclopropylmethyloxy, cyclobutylethyloxy, cyclopentylmethyloxy, cyclohexylmethyloxy, cyclohexylethyloxy, etc.
Der Begriff C3-n-Cycloalkenyl bezeichnet eine Cs-n-Cycloalkyl-Gruppe, die wie oben definiert ist und zusätzlich mindestens eine C=C-Doppelbindung hat, jedoch keinen aromatischen Charakter besitzt.The term C 3-n -cycloalkenyl denotes a C 5 - n -cycloalkyl group which is as defined above and additionally has at least one C =C double bond but has no aromatic character.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heterocyclyl bezeichnet ein gesättigtes fünf-, sechs- oder siebengliedriges Ringsystem oder ein 5-12 gliedriges, bicyclisches Ringsystem, das ein, zwei, drei oder vier Heteroatome, ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst, wie zum Beispiel eine Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-,The term heterocyclyl as used in this application denotes a saturated five, six or seven membered ring system or a 5-12 membered bicyclic ring system comprising one, two, three or four heteroatoms selected from N, O and / or S, such as for example, a morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl,
Thiomorpholinyl-, Oxathianyl-, Dithianyl-, Dioxanyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Dioxolanyl-, Oxathiolanyl-, Imidazolidinyl-, Tetrahydropyranyl-, Pyrrolinyl-, Tetrahydrothienyl-, Oxazolidinyl-, Homopiperazinyl-, Homopiperidinyl-, Homomorpholinyl-, Homothiomorpholinyl, Azetidinyl-, 1 ,3-Diazacyclohexanyl- oder Pyrazolidinylgruppe.Thiomorpholinyl, oxathianyl, dithianyl, dioxanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, oxathiolanyl, imidazolidinyl, tetrahydropyranyl, pyrrolinyl, Tetrahydrothienyl, oxazolidinyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl, homomorpholinyl, homothiomorpholinyl, azetidinyl, 1,3-diazacyclohexanyl or pyrazolidinyl.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Aryl bezeichnet einen Phenyl-, Biphenyl-, Indanyl-, Indenyl-, 6,7,8,9-Tetrahydrobenzocycloheptenyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder Naphthylrest.The term aryl as used in this application denotes a phenyl, biphenyl, indanyl, indenyl, 6,7,8,9-tetrahydrobenzocycloheptenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl or naphthyl radical.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heteroaryl bezeichnet ein heterocyclisches, mono- oder bicyclisches aromatisches Ringsystem, das neben mindestens einem C-Atom ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst, wobei der Begriff Heteroaryl auch die partiell hydrierten heterocyclischen, aromatischen Ringsysteme umfasst. Beispiele solcher Gruppen sind Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-N-Oxid-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Triazinyl-, Triazolyl-, Triazolyl-, 1 ,2,4-Oxadiazoyl-, 1 ,3,4-Oxadiazoyl-, 1 ,2,5-The term heteroaryl used in this application denotes a heterocyclic, mono- or bicyclic aromatic ring system which, in addition to at least one C atom, comprises one or more heteroatoms selected from N, O and / or S, where the term heteroaryl also includes the partially hydrogenated heterocyclic, comprising aromatic ring systems. Examples of such groups are pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl-N-oxide, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, triazinyl, triazolyl, triazolyl, 1, 2,4-oxadiazoyl, 1, 3 , 4-oxadiazoyl, 1, 2,5-
Oxadiazoyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, 1 ,2,4-Thiadiazolyl-, 1 ,3,4-Thiadiazolyl-, 1 ,2,5- Thiadiazolyl-, Pyrazolyl-, Pyrimidyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Isoindoyl-, Indolizinyl-, Imidazopyridinyl-, lmidazo[1 ,2-a]pyridinyl-, Pyrrolopyrimidinyl-, Purinyl-, Pyridopyrimidinyl-, Pteridinyl-, Pyrimidopyrimidinyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Isobenzofuranyl-, Isobenzothienyl-, Thieno[3,2-b]thiophenyl- , Thieno[3,2-b]pyrrolyl-, Thieno[2,3-d]imidazolyl-, Naphthyridinyl-, Indazolyl-, Pyrrolopyridinyl-, Oxazolopyridinyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzisoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzoisothiazolyl-, Benzoxadiazolyl-, Benzothiadiazolyl-, 1 ,3- Benzodioxolyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, 1 ,3-Dihydroisobenzofuranyl-, 2,3-Oxadiazoyl, isothiazolyl, isoxazolyl, 1, 2,4-thiadiazolyl, 1, 3,4-thiadiazolyl, 1, 2,5-thiadiazolyl, pyrazolyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tetrazolyl , Pyridyl, indolyl, isoindoyl, indolizinyl, imidazopyridinyl, imidazo [1,2-a] pyridinyl, pyrrolopyrimidinyl, purinyl, pyridopyrimidinyl, pteridinyl, pyrimidopyrimidinyl, benzofuranyl, benzothienyl, quinolinyl , Isoquinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, isobenzofuranyl, isobenzothienyl, thieno [3,2-b] thiophenyl, thieno [3,2-b] pyrrolyl, thieno [2,3-] d] imidazolyl, naphthyridinyl, indazolyl, pyrrolopyridinyl, oxazolopyridinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzoxadiazolyl, benzothiadiazolyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl , 1,3-dihydroisobenzofuranyl, 2,3-
Dihydrobenzo[1 ,4]dioxinyl-, 3,4-Dihydrobenzo[1 ,4]oxazinyl-, Benzo[1 ,4]-oxazinyl-, 2,3- Dihydroindolyl-, 2,3-Dihydroisoindolyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl-, 1 ,2,3,4- Tetrahydroisochinolinyl-, 2-Oxo-2,3-dihydrobenzoimidazolyl-, 2-Oxo-2,3- dihydroindolyl-, Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinyl-, Pyrazolo[1 ,5-a]pyrimidinyl-, Chromanyl-, Chromenyl-, Chromonyl-, Isochromenyl-, Isochromanyl-, Dihydrochinolin-4-onyl-,Dihydrobenzo [1, 4] dioxinyl, 3,4-dihydrobenzo [1,4] oxazinyl, benzo [1,4] oxazinyl, 2,3-dihydroindolyl, 2,3-dihydroisoindolyl, 1,2, 3,4-Tetrahydroquinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl, 2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazolyl, 2-oxo-2,3-dihydroindolyl, pyrazolo [1,5-a] pyridinyl , Pyrazolo [1,5-a] pyrimidinyl, chromanyl, chromenyl, chromonyl, isochromenyl, isochromanyl, dihydroquinolin-4-onyl,
Dihydrochinolin-2-onyl-, Chinolin-4-onyl-, lsochinolin-2-onyl-, lmidazo[1 ,2-a]pyrazinyl-, 1 -Oxoindanyl-, Benzooxazol-2-onyl-, lmidazo[4,5-d]thiazolyl- oder 6,7- Dihydropyrrolizinylgruppen.Dihydroquinolin-2-onyl, quinolin-4-onyl, isoquinolin-2-onyl, imidazo [1,2-a] pyrazinyl, 1-oxoindanyl, benzooxazol-2-onyl, imidazo [4,5-d] thiazolyl or 6,7-dihydropyrrolizinyl groups.
Bevorzugte Heteroarylgruppen sind Furanyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl- Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-,1 ,3-Benzodioxolyl-, 2,3- Dihydrobenzofuranyl- und 2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxinykPreferred heteroaryl groups are furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, indolyl, benzofuranyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl and 2,3-dihydrobenzo [1 , 4] dioxinyk
Die Bedeutung Pyrazol umfasst die Isomere 1 H-, 3H- und 4H-Pyrazol. Bevorzugt bedeutet Pyrazolyl 1 H-Pyrazolyl.The meaning pyrazole includes the isomers 1 H, 3H and 4H-pyrazole. Pyrazolyl is preferably 1H-pyrazolyl.
Die Bedeutung Imidazol umfasst die Isomere 1 H-, 2H- und 4H-lmidazol. Eine bevorzugte Bedeutung von Imidazolyl ist 1 H-lmidazolyl.The meaning imidazole includes the isomers 1 H, 2H and 4H imidazole. A preferred meaning of imidazolyl is 1H-imidazolyl.
Die Bedeutung Triazol umfasst die Isomere 1 H-, 3H- und 4H-[1 ,2,4]-Triazol sowie 1 H-, 2H- und 4H-[1 ,2,3>Triazol. Die Bedeutung Triazolyl umfasst daher 1 H-[1 ,2,4]-Triazol- 1 -, 3- und 5-yl, 3H-[1 ,2,4]-Triazol-3- und 5-yl, 4H-[1 ,2,4]-TriazoK3-, 4- und 5-yl, 1 H- [1 ,2,3]-TriazoH -, 4- und 5-yl, 2H-[1 ,2,3]-Triazol-2-, 4- und 5-yl sowie 4H-[1 ,2,3]- Triazol-4- und 5-yl.The meaning triazole includes the isomers 1 H, 3H and 4H- [1, 2,4] triazole and 1 H, 2H and 4H [1,2,3> triazole. The meaning triazolyl therefore includes 1 H- [1, 2,4] -triazole-1 -, 3- and 5-yl, 3H- [1, 2,4] -triazol-3 and 5-yl, 4H- [ 1,2,4] -TriazoK3-, 4- and 5-yl, 1H- [1,2,3] -TriazoH-, 4- and 5-yl, 2H- [1,2,3] -triazole 2-, 4- and 5-yl and 4H- [1,2,3] triazole-4 and 5-yl.
Der Begriff Tetrazol umfasst die Isomere 1 H-, 2H- und 5H-Tetrazol. Die Bedeutung Tetrazolyl umfasst daher 1 H-Tetrazol-1 - und 5-yl, 2H-Tetrazol-2- und 5-yl sowie 5H- Tetrazol-5-yl.The term tetrazole includes the isomers 1H, 2H and 5H-tetrazole. The meaning tetrazolyl therefore includes 1 H-tetrazol-1 - and 5-yl, 2H-tetrazol-2 and 5-yl and 5H-tetrazol-5-yl.
Die Bedeutung Indol umfasst die Isomere 1 H- und 3H-lndol. Der Begriff Indolyl bedeutet bevorzugt 1 H-lndol-1 -yl.The meaning indole includes the isomers 1 H and 3H indole. The term indolyl is preferably 1H-indol-1-yl.
Die Bedeutung Isoindol umfasst die Isomere 1 H- und 2H-lsoindol.The meaning isoindole includes the isomers 1 H and 2H isoindole.
Generell kann die Bindung an eine der zuvor genannten heterocyclischen oder heteroaromatischen Gruppen, über ein C-Atom oder gegebenenfalls ein N-Atom erfolgen. Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden. So werden zum Beispiel die Reste N-Piperidinyl (a), 4- Piperidinyl (b), 2-ToIyI (c), 3-ToIyI (d) und 4 -ToIyI (e) wie folgt dargestellt:In general, the bond can be to one of the abovementioned heterocyclic or heteroaromatic groups, via a C atom or optionally an N atom. In the context of this application, in the definition of possible substituents, these can also be represented in the form of a structural formula. An asterisk ( * ) in the structural formula of the substituent is understood to be the point of attachment to the remainder of the molecule. Thus, for example, the residues N-piperidinyl (a), 4-piperidinyl (b), 2-ToIyI (c), 3-ToIyI (d) and 4-thiol (e) are depicted as follows:
Befindet sich in der Sturkturformel des Substituenten kein Stern (*), so kann an dem Substituenten jedes Wasserstoffatom entfernt werden und die dadurch freiwerdende Valenz als Bindungstelle zum Rest eines Molekül dienen. So kann zum Beispiel (f)If there is no star ( * ) in the structural formula of the substituent, each hydrogen atom on the substituent can be removed and the valence liberated thereby serves as a binding site to the remainder of a molecule. For example, (f)
die Bedeutung von 2-ToIyI, 3-ToIyI, 4-ToIyI und Benzyl haben. have the meaning of 2-ToIyI, 3-ToIyI, 4-ToIyI and benzyl.
Die verwendete Schreibweise, bei der in der GruppeThe spelling used in the group
eine Bindung eines Substituenten zur Mitte der Gruppe A hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H-Atom tragende Position der Gruppe A gebunden sein kann. A bond of a substituent to the center of the group A is shown, unless otherwise stated, means that this substituent may be bonded to any free, H-atom bearing position of the group A.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die so bezeichnete Gruppe entweder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit den angegebenen Substituenten substituiert ist. Falls die betreffende Gruppe mehrfach substituiert ist, so können die Substituenten gleich oder verschieden sein.The term "optionally substituted" used in this application means that the group so designated is either unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by the specified substituents. If the group in question is substituted several times, the substituents may be the same or different.
Die zuvor beschriebenen Reste und Substituenten können, falls nicht änderst angegeben, ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. Bevorzugte fluorierte Alkylreste sind Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl. Bevorzugte fluorierte Alkoxyreste sind Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy. Bevorzugte fluorierte Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen sind Trifluormethylsulfinyl und Trifluormethylsulfonyl.The radicals and substituents described above may, unless otherwise indicated, be monosubstituted or polysubstituted by fluorine. Preferred fluorinated alkyl radicals are fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl. Preferred fluorinated Alkoxy radicals are fluoromethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy. Preferred fluorinated alkylsulfinyl and alkylsulfonyl groups are trifluoromethylsulfinyl and trifluoromethylsulfonyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I könnenThe compounds of general formula I according to the invention can
Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure ) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.Have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups such as e.g. Amino functions. Compounds of general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid, acetic acid or trifluoroacetic acid) or as salts with pharmaceutically acceptable Bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as Diethylamine, triethylamine, triethanolamine, and the like. available.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren aus dem Fachmann bekannten Ausgangsverbindungen erhältlich (siehe zum Beispiel: Houben Weyl - Methods of Organic Chemistry, Vol. E22, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, M. Goodman, A. Felix, L. Moroder, C. Toniolo Eds., Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York). Dem Fachmann ist die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Kenntnis deren Struktur ausgehend von bekannten Ausgangsmaterialien ohne weitere Informationen möglich. So können die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten Herstellungsverfahren erhalten werden. The compounds according to the invention can be obtained by using synthesis methods known in principle from those known to those skilled in the art (see, for example: Houben Weyl - Methods of Organic Chemistry, Vol. E22, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, M. Goodman, A. Felix, L. Moroder , C. Toniolo Eds., Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York). The skilled worker is the synthesis of the compounds of the invention with knowledge of their structure starting from known starting materials without further information possible. Thus, the compounds can be obtained according to the manufacturing method explained in more detail below.
Schema A:Scheme A:
Kupplungclutch
1 . Monoverseifung 1 . Entschützung1 . Mono saponification 1. deprotection
2. Kupplung 2. Reduktive Aminierung * 3. Verseifung 3. Entschützung2. Coupling 2. Reductive amination * 3. Saponification 3. Deprotection
Kupplungclutch
Schema A illustriert beispielhaft die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ausgehend von einer Boc-geschützten Aminosäure wird durch Standard- Kupplungsmethoden ein Amid hergestellt. Das nach dem erneuten Entschützen entstehende Amin wird mit einem Boc-geschützten Aminoaldehyd reduktiv aminiert. Das nach erneutem Entschützen entstehende Amin wird mit einem Isophtalsäuremonoamid-Baustein zum Endprodukt gekuppelt. Scheme A exemplifies the synthesis of the compounds of the invention. Starting from a Boc-protected amino acid, an amide is prepared by standard coupling techniques. The resulting after deprotection amine is reductively aminated with a Boc-protected amino aldehyde. The amine formed after renewed deprotection is coupled to the final product with an isophthalic acid monoamide building block.
Auf einem alternativen Syntheseweg können die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Schema B hergestellt werden:In an alternative synthetic route, the compounds according to the invention can be prepared according to Scheme B:
Dimethylamino- 1. Alkylierung sulfonylchlorid 2. Monoverseifung Dimethylamino- 1. Alkylation sulfonyl chloride 2. Mono-soap saponification
1. Kupplung1st clutch
2. Verseifung2. saponification
Kupplungclutch
Dazu wird Aminoisophthalsäurediester mit einem entsprechenden Sulfonsäurechlorid umgesetzt, der Sulfonamidstickstoff alkyliert und eine der beiden Estergruppen gespalten. Anschließend wird mit einem Dipeptidbaustein, der gemäß Schema A durch reduktive Aminierung hergestellt wird, gekuppelt, die Esterfunktion verseift und die Säure mit einem entsprechenden Amin zum Endprodukt gekuppelt.For this purpose, amino isophthalic acid diester is reacted with a corresponding sulphonyl chloride, the sulphonamide nitrogen is alkylated and one of the two ester groups is cleaved. Subsequently, with a Dipeptidbaustein, according to Scheme A is prepared by reductive amination, coupled, saponified the ester function and coupled the acid with an appropriate amine to the final product.
Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglchen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von acidisch gebundenem Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel (I) mit acidisch gebundenem Wasserstoff kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkali hydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, besonders des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.As mentioned above, the compounds of the formula (I) can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically and pharmacologically tolerated salts. These salts may be present on the one hand as physiologically and pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds of the formula (I) with inorganic or organic acids. On the other hand, in the case of acidically bound hydrogen by reaction with inorganic bases, the compound of formula (I) can also be converted into physiologically and pharmacologically acceptable salts with alkali metal or alkaline earth metal cations as the counterion. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid come into consideration for the preparation of the acid addition salts. Furthermore, mixtures of the abovementioned acids can be used. For the preparation of the alkali metal and alkaline earth metal salts of the compound of the formula (I) with acidic hydrogen are preferably the alkali and alkaline earth hydroxides and hydrides into consideration, the hydroxides and hydrides of the alkali metals, especially of sodium and potassium preferably, sodium and Potassium hydroxide are particularly preferred.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze sind prinzipiell geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu behandeln und/oder vorbeugend zu behandeln, die durch eine pathologische Form des ß-Amyloid-Peptids, wie zumThe compounds of the general formula (I) according to the invention and their corresponding pharmaceutically acceptable salts are in principle suitable for treating and / or preventing all those conditions or diseases which are caused by a pathological form of the β-amyloid peptide, such as
Beispiel ß-Amyloid-PIaques, charakterisiert ist, bzw. durch Inhibition der ß-Sekretase beeinflusst werden können. Zum Beispiel sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Prophylaxe, Behandlung oder auch zur Verlangsamung des Fortschreitens von Krankheiten, wie der Alzheimer Erkrankung (AD) und weiterer Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid PrecursorExample β-amyloid patches, characterized or can be influenced by inhibition of ß-secretase. For example, the compounds of the invention are particularly useful for the prophylaxis, treatment or even slowing down the progression of diseases such as Alzheimer's Disease (AD) and other diseases associated with abnormal processing of the amyloid precursor
Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase bzw. des Cathepsin D behandelt oder verhindert werden können, geeignet. Entsprechende Erkrankungen schließen MCI („mild cognitive impairment"), Trisomie 21 (Down Syndrom), zerebrale Amyloidangiopathie, degenerative Demenzen, erbliche zerebrale Hämorrhagien mit Amyloidosen vom Holländischen Typ (HCHWA-D), Alzheimer Demenz mit Lewy Körpern, Trauma, Schlaganfall, Pancreatitis, Einschlusskörper Myositis (IBM), sowie weitere periphere Amyloidosen, Diabetes und Arteriosklerose ein.Protein (APP) or aggregation of the Abeta peptide, as well as diseases that are treated by an inhibition of ß-secretase or cathepsin D or can be prevented, suitable. Corresponding diseases include MCI (mild cognitive impairment), trisomy 21 (Down Syndrome), cerebral amyloid angiopathy, degenerative dementia, hereditary cerebral hemorrhage with Dutch-type amyloidosis (HCHWA-D), Alzheimer's dementia with Lewy bodies, trauma, stroke, pancreatitis , Inclusion body myositis (IBM), as well as other peripheral amyloidoses, diabetes and arteriosclerosis.
Die Verbindungen eignen sich bevorzugt zur Prophylaxe und Behandlung der Alzheimer Erkrankung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Monotherapie und auch in Kombination mit anderen Verbindungen, die für die Behandlung der oben genannten Erkrankungen verabreicht werden können, verwendet werden.The compounds are preferably suitable for the prophylaxis and treatment of Alzheimer's disease. The compounds of the invention can be used as monotherapy and also in combination with other compounds that can be administered for the treatment of the above-mentioned diseases.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich besonders bei Säugetieren, bevorzugt bei Primaten, besonders bevorzugt bei Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der oben genannten Zustände und Erkrankungen.The compounds of the invention are particularly useful in mammals, preferably in primates, more preferably in humans, for the treatment and / or prophylaxis of the above-mentioned conditions and diseases.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral (intravenös intramuskulär etc.), intranasal, sublingual, inhalativ, intrathekal, topisch oder rektal verabreicht werden.The compounds according to the invention can be administered orally, parenterally (intravenously intramuscularly, etc.), intranasally, sublingually, by inhalation, intrathecally, topically or rectally.
Im Fall der bevorzugten oralen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen derart formuliert werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht mit dem sauren Magensaft in Kontakt kommen. Geeignete orale Formulierungen können beispielsweise magensaftresistente Überzüge aufweisen, die die Wirkstoffe erst im Dünndarm freisetzen. Derartige Tablettenüberzüge sind dem Fachmann bekannt.In the case of the preferred oral administration, the compounds of the invention may be formulated such that the compounds of the invention do not come into contact with the acid gastric juice. Suitable oral formulations may comprise enteric coatings, for example, which release the active substances only in the small intestine. Such tablet coatings are known in the art.
Geeignete pharmazeutische Formulierungen zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen stellen zum Beispiel Tabletten, Pellets, Dragees, Kapseln, Pulver, Zäpfchen, Lösungen, Elixire, Wirkstoffpflaster, Aerosole und Suspensionen dar. Etwa 0,1 bis 1000 mg einer der erfindungsgemäßen Verbindungen oder einer Mischung aus mehreren dieser Verbindungen wird allein oder zusammen mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen wie Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Stabilisierungsmitteln, Konservierungsmitteln, Dispergierungsmitteln etc. zu einer Dosierungseinheit in auf für den Fachmann bekannte Art und Weise formuliert.Suitable pharmaceutical formulations for administering the compounds according to the invention are, for example, tablets, pellets, dragees, capsules, powders, suppositories, solutions, elixirs, active substance patches, aerosols and suspensions. About 0.1 to 1000 mg of one of the compounds of the invention or a mixture of several of these compounds alone or together with pharmaceutically conventional excipients such as excipients, diluents, binders, stabilizers, preservatives, dispersants, etc. to a dosage unit in a manner known to those skilled in the art and formulated.
Eine Dosierungseinheit (z.B. Tablette) enthält vorzugsweise zwischen 2 und 250 mg, besonders bevorzugt zwischen 10 und 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen.A dosage unit (e.g., tablet) preferably contains between 2 and 250 mg, more preferably between 10 and 100 mg of the compounds of the invention.
Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Formulierungen 1 , 2, 3 oder 4, besonders bevorzugt 1 -2, ganz besonders bevorzugt einmal täglich verabreicht.Preferably, the pharmaceutical formulations are 1, 2, 3 or 4, more preferably 1 -2, most preferably administered once a day.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung bei der Behandlung oder Prophylaxe erforderliche Dosierung hängt üblicherweise von der zu verabreichenden Verbindung, vom Patienten, von der Art und Schwere der Krankheit oder des Zustandes und der Art und Häufigkeit der Verabreichung ab und liegt im Ermessen des zu behandelnden Arztes.The dosage required to achieve a corresponding effect in treatment or prophylaxis usually depends on the compound to be administered, on the patient, on the nature and severity of the disease or condition and on the nature and frequency of administration, and is at the discretion of the physician to be treated ,
Zweckmäßigerweise liegt die verabreichte Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Gabe im Bereich von 0,1 bis 1000 mg/Tag, vorzugsweise 2 bis 250 mg/Tag, besonders bevorzugt 5 bis 100 mg/Tag. Hierzu können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/G Iy cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Pellets, Dragees, Kapseln, Pulver, Zäpfchen, Lösungen, Elixire, Wirkstoffpflaster, Aerosole und Suspensionen formuliert werden.When administered orally, the administered amount of the compounds according to the invention is expediently in the range from 0.1 to 1000 mg / day, preferably 2 to 250 mg / day, particularly preferably 5 to 100 mg / day. For this purpose, the compounds according to the invention of the formula (I), optionally in combination with other active substances, together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid , Water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures in conventional pharmaceutical preparations such as tablets, Pellets, dragees, capsules, powders, suppositories, solutions, elixirs, drug patches, aerosols and suspensions.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor angegebenen Krankheiten und Zustände verwendet werden. Für solche Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen, insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung einer erfind ungsgemäßen Verbindung erlauben. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. beta- Sekretase Inhibitoren; gamma-Sekretase Inhibitoren; Amyloid Aggregationsinhibitoren wie z. B. Alzhemed; direkt oder indirekt wirkende neuroprotektive Substanzen; anti- Oxidantien wie z.B. Vitamin E oder Ginkolide; anti -inflammatorische Substanzen wie z. B. Cox-Inhibitoren, NSAIDs mit zusätzlich oder alleinigen Aß senkendenThe compounds according to the invention can also be used in combination with other active substances, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the diseases and conditions indicated above. For such combinations come as further active substances, in particular those into consideration, for example, enhance the therapeutic efficacy of a compound of the invention with respect to one of the above indications and / or allow a reduction in the dosage of a compound according to the invention. Therapeutics suitable for such combination include e.g. beta-secretase inhibitors; gamma-secretase inhibitors; Amyloid aggregation inhibitors such. Alzhemed; direct or indirect neuroprotective substances; anti-oxidants, e.g. Vitamin E or Ginkolide; anti-inflammatory substances such. B. Cox inhibitors, NSAIDs with additional or sole Aß lowering
Eigenschaften; HMG-CoA Reduktase Inhibitoren (Statine); Acetylcholinesterase- Inhibitoren wie Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin; NMDA Rezeptor Antagonisten wie z. B. Memantine; AMPA Agonisten; die Konzentration oder Freisetzung von Neurotransmittern modulierende Substanzen wie NS-2330; die Ausschüttung von Wachstumshormon induzierende Substanzen wie Ibutamoren Mesylat und Capromorelin; CB-1 Rezeptor Antagonisten oder inverse Agonisten; Antibiotika wie Minocyclin oder Rifampicin; PDE-IV und PDE-IX Inhibitoren, GABAA inverse Agonisten, Nikotinische Agonisten, Histamin H3 Antagonisten, 5 HT-4 Agonisten oder partielle Agonisten, 5HT-6 Antagonisten, a2-Adrenoreceptor Antagonisten, muscarinische M1 Agonisten, muscarinische M2 Antagonisten, metabotrope Glutamat-Rezeptor 5 positive Modulatoren, sowie weitere Substanzen, die Rezeptoren oder Enzyme in einer Art und Weise modulieren, dass die Wirksamkeit und/oder die Sicherheit der erfindungsgemäßen Verbindungen erhöht und/oder unerwünschte Nebenwirkungen reduziert werden.Properties; HMG-CoA reductase inhibitors (statins); Acetylcholinesterase inhibitors such as donepezil, rivastigmine, tacrine, galantamine; NMDA receptor antagonists such. Eg memantine; AMPA agonists; the concentration or release of neurotransmitters modulating substances such as NS-2330; the release of growth hormone-inducing substances such as ibutamoren mesylate and capromorelin; CB-1 receptor antagonists or inverse agonists; Antibiotics such as minocycline or rifampicin; PDE-IV and PDE-IX inhibitors, GABAA inverse agonists, nicotinic agonists, histamine H3 antagonists, 5 HT-4 agonists or partial agonists, 5HT-6 antagonists, a2-adrenoreceptor antagonists, muscarinic M1 agonists, muscarinic M2 antagonists, metabotropic glutamate Receptor 5 positive modulators, as well as other substances that modulate receptors or enzymes in a manner that increases the efficacy and / or safety of the compounds of the invention and / or reduce unwanted side effects.
Bevorzugt sind solche Kombinationen, die aus einer oder mehreren der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der folgenden Substanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alzhemed, Vitamin E, Ginkolide, Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin, Memantine, NS-2330, Ibutamoren Mesylat, Capromorelin, Minocyclin und Rifampicin.Preference is given to those combinations which consist of one or more of the compounds according to the invention with one or more of the following Substances selected from the group consisting of Alzhemed, Vitamin E, Ginkolide, Donepezil, Rivastigmine, Tacrine, Galantamine, Memantine, NS-2330, Ibutamoren Mesylate, Capromorelin, Minocycline and Rifampicin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, oder deren physiologisch verträglichen Salze, und die damit zu kombinierenden weiteren Wirkstoffe können zusammen in einer Dosierungseinheit, beispielsweise einer Tablette oder Kapsel, oder getrennt in zwei gleichen oder verschiedenen Dosierungseinheiten, beispielsweise als sogenanntes kit-of-parts, vorliegen.The compounds according to the invention, or their physiologically acceptable salts, and the further active ingredients to be combined therewith can be present together in one dosage unit, for example a tablet or capsule, or separately in two identical or different dosage units, for example as so-called kit-of-parts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Immuntherapien wie z.B. der aktiven Immunisierung mit Abeta oder Teilen davon oder der passiven Immunisierung mit humanisierten anti-Abeta Antikörpern zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen und Zustände verwendet werden.The compounds of the invention may also be used in combination with immunotherapies, e.g. active immunization with Abeta or parts thereof or passive immunization with humanized anti-Abeta antibodies for the treatment of the above diseases and conditions.
Die Dosis für die zuvor angeführten Kombinationspartner beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.The dose for the previously mentioned combination partners is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended dosage.
Daher betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung in Kombination mit mindestens einem der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung der ß-Sekretase beeinflussbar sind.Therefore, another object of this invention relates to the use of a compound of the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound in combination with at least one of the previously described as combination partners active ingredients for the preparation of a medicament, which is suitable for the treatment or prophylaxis of diseases or conditions by Inhibition of ß-secretase can be influenced.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes hiervon, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff kann zeitgleich oder zeitlich versetzt, insbesondere aber zeitnah erfolgen. Bei einer zeitgleichen Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten zusammen verabreicht; bei einer zeitlich versetzten Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten in einem Zeitraum von kleiner gleich 12, insbesondere kleiner gleich 6 Stunden nacheinander verabreicht.The use of the compound of the invention, or a physiologically acceptable salt thereof, in combination with a further active ingredient can be carried out simultaneously or at different times, but in particular in a timely manner. When used concurrently, both agents are administered to the patient together; in a staggered use both active ingredients are the Patients in a period of less than or equal to 12, in particular less than or equal to 6 hours consecutively administered.
Folglich betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ein Arzneimittel, das eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz solch einer Verbindung sowie mindestens einen der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln aufweist.Accordingly, a further subject of this invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound according to the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound and at least one of the active ingredients previously described as combination partners in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
So weist beispielsweise ein erfindungsgemäßes Arzneimittel eine Kombination aus einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung sowie mindestens einem weiteren der oben genannten Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln auf.Thus, for example, a pharmaceutical composition according to the invention comprises a combination of a compound of the formula (I) according to the invention or a physiologically tolerated salt of such a compound and at least one other of the abovementioned active compounds besides optionally one or more inert carriers and / or diluents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Proteolyse des APP Proteins zwischen den Aminosäuren Met595 und Asp596 (die Nummerierung bezieht sich auf die APP695 Isoform) bzw. die Proteolyse weiterer APP Isoformen wie APP751 und APP770 oder mutiertem APP an der entsprechenden Stelle, die auch als ß-Sekretase Schnittstelle bezeichnet wird. Die Inhibition der ß-Sekretase sollte damit zu einer verminderten Produktion des ß-Amyloid Peptides (Aß) führen.The compounds of the invention inhibit the proteolysis of the APP protein between the amino acids Met595 and Asp596 (the numbering refers to the APP695 isoform) or the proteolysis of other APP isoforms such as APP751 and APP770 or mutant APP at the corresponding site, also called β-secretase Interface is called. The inhibition of β-secretase should thus lead to a reduced production of the β-amyloid peptide (Aβ).
Die Aktivität der ß-Sekretase kann in Assays, die auf verschiedenen Nachweis- Technologien beruhen, untersucht werden. In dem Versuchsaufbau wird eine katalytisch aktive Form der ß-Sekretase mit einem potentiellen Substrat in einem geeigneten Puffer inkubiert. Die Abnahme der Substratkonzentration oder die Zunahme der Produktkonzentration kann mit Hilfe verschiedener Technologien in Abhängigkeit des eingesetzten Substrates erfolgen: HPLS-MS Analyse, Fluoreszenz- Assays, Fluoresezenz-Quenching Assays, Lumineszenz-Assays sind eine nicht- repräsentative Auswahl der verschiedenen Möglichkeiten. Assay Systeme, in denen die Effektivität einer Verbindung gezeigt werden kann, sind z. B. in den U.S. Patenten US 5,942,400 und US 5,744,346 sowie im folgenden beschrieben. Ein alternatives Assay Format beinhaltet die Verdrängung eines bekannten ß-Sekretase Liganden durch eine Testsubstanz (US 2003/0125257).The activity of β-secretase can be assayed in assays based on different detection technologies. In the experimental set-up, a catalytically active form of β-secretase is incubated with a potential substrate in a suitable buffer. The decrease of the substrate concentration or the increase of the product concentration can take place with the help of different technologies depending on the used substrate: HPLS-MS analysis, fluorescence assays, fluorescence quenching assays, luminescence assays are a non-representative selection of the different possibilities. Assay systems in which the effectiveness of a compound can be demonstrated are e.g. In US Pat. Nos. 5,942,400 and 5,744,346 and in the following. An alternative Assay format involves the displacement of a known β-secretase ligand by a test substance (US 2003/0125257).
Als Substrat kann entweder das APP-Protein oder Teile von ihm eingesetzt werden oder jede Aminosäuresequenz, die von der ß-Sekretase hydrolysiert werden kann. Eine Auswahl solcher Sequenzen findet sich z.B. in Tomasselli et al. 2003 in J. Neurochem 84: 1006. Eine solche Peptidsequenz kann an geeignete Farbstoffe, die den indirekten Nachweis der Proteolyse erlauben, gekuppelt sein. Als Enzymquelle kann das vollständige ß-Sekretase E nzym oder Mutanten mit katalytischer Aktivität dienen oder nur Teile der ß-Sekretase, die noch die katalytisch aktive Domäne enthalten. Verschiedene Formen der ß-Sekretase sind bekannt und verfügbar und können in einem entsprechenden Versuchsansatz als Enzymquelle dienen. Das umfasst das native Enzym wie auch das rekombinante oder synthetische Enzym. Menschliche ß-Sekretase ist bekannt unter den Namen Beta Site APP Cleaving Enzyme (BACE), Asp2 und memapsin 2 und ist z. B. in dem U.S. Patent US 5,744,346 und den Patentanmeldungen WO 98/22597, WO 00/03819, WO 01/23533, und WO 00/17369, sowie in der Wissenschaftsliteratur (Hussain et. al., 1999, Mol. Cell. Neurosci. 14: 419-427; Vassar et. al., 1999, Science 286 : 735-741 ; Yan et. al., 1999, Nature 402: 533-537; Sinha et. al., 1999, Nature 40: 537-540; and Lin et. al., 2000, PNAS USA 97 : 1456-1460) beschrieben. Synthetische Formen des Enzyms wurden ebenfalls beschrieben (WO 98/22597 und WO 00/17369). ß-Sekretase kann z. B. aus humanem Hirngewebe extrahiert und aufgereinigt werden oder rekombinant in Säugerzellkulturen, Insektenzellkulturen, Hefen oder Bakterien produziert werden.As the substrate, either the APP protein or parts thereof or any amino acid sequence which can be hydrolyzed by the β-secretase can be used. A selection of such sequences can be found e.g. in Tomasselli et al. 2003 in J. Neurochem 84: 1006. Such a peptide sequence may be coupled to suitable dyes which allow indirect detection of proteolysis. The enzyme source used may be the complete β-secretase enzyme or mutants with catalytic activity or only parts of the β-secretase which still contain the catalytically active domain. Various forms of β-secretase are known and available and can serve as an enzyme source in an appropriate experimental approach. This includes the native enzyme as well as the recombinant or synthetic enzyme. Human beta-secretase is known under the names Beta Site APP Cleaving Enzyme (BACE), Asp2 and memapsin 2 and is known e.g. In U.S. Pat. U.S. Patent 5,744,346 and patent applications WO 98/22597, WO 00/03819, WO 01/23533, and WO 00/17369, as well as in the scientific literature (Hussain et al., 1999, Mol. Cell. Neurosci. 14: 419- 427; Vassar et al., 1999, Science 286: 735-741; Yan et al., 1999, Nature 402: 533-537; Sinha et al., 1999, Nature 40: 537-540; and Lin et al., 2000, PNAS USA 97: 1456-1460). Synthetic forms of the enzyme have also been described (WO 98/22597 and WO 00/17369). β-secretase may be, for. B. be extracted from human brain tissue and purified or produced recombinantly in mammalian cell cultures, insect cell cultures, yeasts or bacteria.
Zur Berechnung des IC50 Wertes einer Substanz werden verschieden Mengen Substanz in einem Assay mit der ß-Sekretase inkubiert. Der IC50 Wert einer Verbindung ist definiert als die Substanzkonzentration, bei der eine 50%ige Reduktion des detektierten Signals im Vergleich zum Ansatz ohne Testverbindung gemessen wird. Substanzen werden als die ß-Sekretase inhibierend gewertet, wenn unter diesen Bedingungen ihr IC50 Wert kleiner als 50 μM, vorzugsweise kleiner als 10 μM, besonders bevorzugt kleiner als 1 μM und ganz besonders bevorzugt kleiner als 100 nM ist. Ei n Assay zum Nachweis der ß-Sekretase Aktivität kann im Detail so aussehen: Die Ektodomäne von BACE (Aminosäuren 1 -454) fusioniert an die Erkennungssequenz für einen anti-Myc Antikörper sowie einem Poly-Histidin wird von HEK293/APP/BACEect. Zellen in OptiMEM® (Invitrogen) über Nacht sekretiert. Ein 10 μl Aliquot dieses Zellkulturüberstandes dient als Enzymquelle. Das Enzym ist über mehr als 3 Monate bei Lagerung bei 4°C oder -20 °C in OpIi M EM® stabil. Als Substrat wird ein Peptid mit der Aminosäuresequenz SEVNLDAEFK verwendet, an das N- terminal das Cy3 Fluorophor (Amersham) und C-terminal das Cy5Q Fluorophor (Amersham) gekuppelt sind. Das Substrat wird mit einer Konzentration von 1 mg/ml i n DMSO gelöst und im Versuch mit einer Konzentration von 1 μM eingesetzt. Zusätzlich befinden sich im Versuchsansatz 20 mM NaOAc, pH 4.4 sowie maximal 1 % DMSO. Der Versuch wird in einer 96-Loch Platte in einem Gesamtvolumen von 200 μl über 30 Minuten bei 30°C durchgeführt. Dabei wird die Spaltung des Substrates kinetisch in einem Fluorimeter (ex: 530 nm, em: 590 nm) aufgezeichnet. Der Assay wird durch Zugabe vom Substrat gestartet.To calculate the IC50 value of a substance, different amounts of substance are incubated in an assay with the β-secretase. The IC50 value of a compound is defined as the substance concentration at which a 50% reduction of the detected signal is measured compared to the batch without test compound. Substances are considered to inhibit β-secretase if, under these conditions, their IC50 is less than 50 μM, preferably less than 10 μM, more preferably less than 1 μM and most preferably less than 100 nM. In detail, an assay for detecting β-secretase activity may look like this: the ectodomain of BACE (amino acids 1-454) fuses to the recognition sequence for an anti-Myc antibody, and a poly-histidine is deleted from HEK293 / APP / BACE ec t , Secreted cells in OptiMEM ® (Invitrogen) overnight. A 10 μl aliquot of this cell culture supernatant serves as an enzyme source. The enzyme is stable for more than 3 months when stored at 4 ° C or -20 ° C in Opii M EM ® . The substrate used is a peptide having the amino acid sequence SEVNLDAEFK, to which the Cy3 fluorophore (Amersham) is coupled at the N-terminal end and the Cy5Q fluorophore (Amersham) at the C-terminus. The substrate is dissolved in DMSO at a concentration of 1 mg / ml and used in the experiment at a concentration of 1 μM. In addition, the test mixture contains 20 mM NaOAc, pH 4.4 and at most 1% DMSO. The experiment is carried out in a 96-well plate in a total volume of 200 μl for 30 minutes at 30 ° C. The cleavage of the substrate is recorded kinetically in a fluorimeter (ex: 530 nm, em: 590 nm). The assay is started by addition of the substrate.
Als Kontrollen werden Ansätze ohne Enzym bzw. ohne Inhibitor auf jeder Platte eingeschlossen. Der IC-50 Wert für die Testverbindung wird mit Standard-Software (z.B. GraphPad Prism®) aus der prozentualen Inhibition der Substanz bei verschiedenen Testkonzentrationen berechnet. Die relative Inhibition errechnet sich aus der Reduktion in der Signalintensität in Anwesenheit der Substanz bezogen auf die Signalintensität ohne Substanz. Die in der obenstehenden Tabelle genannten Verbindungen (1 ) - (42) haben, gemessen mit dem zuvor beschriebenen Test, IC50 Werte kleiner als 30 μM.As controls, batches without enzyme or without inhibitor are included on each plate. The IC 50 value for the test compound is calculated using standard software (eg GraphPad Prism ®) from the percentage inhibition of the substance at different test concentrations. The relative inhibition is calculated from the reduction in the signal intensity in the presence of the substance with respect to the signal intensity without substance. The compounds (1) - (42) mentioned in the above table, as measured by the test described above, have IC 50 values less than 30 μM.
Die Aktivität der ß-Sekretase kann auch in zellulären Systemen untersucht werden. Da APP ein Substrat für die ß-Sekretase darstellt und Aß nach erfolgter Prozessierung von APP durch die ß-Sekretase von den Zellen sezerniert wird, beruhen zelluläre Testsysteme zum Nachweis der ß-Sekretase Aktivität auf dem Nachweis der über einen definierten Zeitraum gebildeten Menge Aß. Eine Auswahl geeigneter Zellen umschließt, ist aber nicht beschränkt auf humane embryonale Nierenfibroblasten 293 (HEK293), Eierstockzellen vom chinesischen Hamster (CHO), menschliche H4 Neurogliom Zellen, menschliche U373 MG Astrocytom Glioblastom Zellen, Neuroblastom N2a Zellen der Maus, die stabil oder transient APP oder mutierte Formen von APP, wie z. B. die Schwedische oder London oder Indiana Mutation, exprimieren. Die Transfektion der Zellen erfolgt z. B. in dem die cDNA von humanem APP in einen Expressionsvektor wie z.B. pcDNA3 (Invitrogen) kloniert wird und mit einem Transfektionsreagenz wie z.B. Lipofectamin (Invitrogen) nach den Herstellerangaben zu den Zellen gegeben wird. Die Sekretion von Aß kann auch aus Zellen ohne genetische Modifikation mit einem entsprechend sensitiven Aß Detektionsassay wie z. B: ELISA oder HTRF gemessen werden. Zellen, die hierfür in Frage kommen sind neben anderen Zellen z.B. humane IMR32 Neuroblastom Zellen.The activity of β-secretase can also be studied in cellular systems. Since APP is a substrate for the β-secretase and Aβ is secreted by the cells after processing of APP by the β-secretase, cellular assay systems for detecting β-secretase activity are based on detection of the amount of Aβ formed over a defined period of time. A selection of suitable cells includes, but is not limited to, human embryonic kidney fibroblasts 293 (HEK293), Chinese hamster ovary (CHO) cells, human H4 neuroglioma cells, human U373 MG astrocytoma glioblastoma cells, mouse neuroblastoma N2a cells, stable or transient APP or mutated forms of APP, such as. As the Swedish or London or Indiana mutation express. The transfection of the cells takes place z. B. in which the cDNA of human APP in an expression vector such as pcDNA3 (Invitrogen) is cloned and is given to the cells with a transfection reagent such as Lipofectamin (Invitrogen) according to the manufacturer's instructions. The secretion of Aβ can also be obtained from cells without genetic modification with a correspondingly sensitive Aß detection assay such. B: ELISA or HTRF are measured. Cells that can be used for this purpose include, among other cells, for example, human IMR32 neuroblastoma cells.
Die Sekretion von Aß kann auch in aus dem Gehirn von Embryonen oder Jungtieren von APP transgenen Mäusen, wie z. B. in denen von Hsiao et al 1996 Science 274: 99-102, oder aus anderen Organismen wie z.B. Meerschweinchen oder Ratte gewonnenen Zellen untersucht werden. Substanzen werden als die ß-Sekretase inhibierend gewertet, wenn unter diesen Bedingungen ihr IC50 Wert kleiner als 50 μM, vorzugsweise kleiner als 10 μM, besonders bevorzugt kleiner als 1 μM und ganz besonders bevorzugt kleiner als 100 nM ist.The secretion of Aβ can also be in mice transgenic from the brain of embryos or pups of APP, such as. In Science of Hsiao et al 1996 Science 274: 99-102, or from other organisms such as e.g. Guinea pig or rat-derived cells are examined. Substances are considered to inhibit β-secretase if, under these conditions, their IC50 is less than 50 μM, preferably less than 10 μM, more preferably less than 1 μM and most preferably less than 100 nM.
Ein Beispiel für die Durchführung eines zellulären Assays ist im folgenden beschrieben: U373-MG Zellen, die stabil das APP (Isoform 751 ) exprimieren, werden in einem Kulturmedium wie DMEM+Glukose, Natriumpyruvat, Glutamin und 10% FCS bei 37°C in Wasserdampf gesättigter Atmosphäre mit 5% CO2 kultiviert. Um die ß- Sekretase inhibierende Wirkung von Substanzen zu untersuchen, werden die Zellen mit verschiedenen Konzentrationen der Verbindung zwischen 50 μM und 50 pM für 12-24 h inkubiert. Die Substanz ist in DMSO gelöst und wird für den Assay inAn example of performing a cellular assay is described below: U373-MG cells stably expressing the APP (isoform 751) are dissolved in water culture in a culture medium such as DMEM + glucose, sodium pyruvate, glutamine and 10% FCS at 37 ° C saturated atmosphere cultivated with 5% CO2. In order to study the β-secretase inhibiting activity of substances, the cells are incubated with different concentrations of the compound between 50 μM and 50 μM for 12-24 h. The substance is dissolved in DMSO and is used for the assay
Kulturmedium verdünnt, so dass die DMSO Konzentration 0.5% nicht überschreitet. Die Produktion von Aß während dieses Zeitraumes wird mit Hilfe von einem ELISA, der die Antikörper 6E10 (Senentek) und SGY3160 (C. Eckman, Mayo Clinic, Jacksonville, Florida, USA) als Fänger-Antikörper, die auf der Microtiterplatte gebunden werden und Aß40 und Aß42-spezifische Antikörper (Nanotools, Deutschland), gekuppelt an Alkalische Phosphatase als Detektionsantikörper verwendet, nachgwiesen. Unspezifische Bindung von Proteinen an die Microtiterplatte wird durch Blockieren mit Block Ace (Serotec) vor der Zugabe des Aß-haltigen Kulturüberstandes verhindert. Die Quantifizierung der im Zellüberstand enthaltenen Aß-Mengen erfolgt durch Zugabe des Substrates für Alkalische Phosphatease CSPD/Sapphire Il (Applied Biosystems) nach Angaben des Herstellers. Mögliche unspezifische Effekte der Testverbindung auf die Vitalität der Zelle werden durch Bestimmung ebendieser mittels AlamarBlue (Resazurin) Reduktion über 60 Minuten ausgeschlossen.Diluted so that the DMSO concentration does not exceed 0.5%. The production of Aβ during this period is determined by means of an ELISA, the antibodies 6E10 (Senentek) and SGY3160 (C Eckman, Mayo Clinic, Jacksonville, Fla., USA) as catcher antibodies bound on the microtiter plate and Aβ40 and Aß42 specific antibodies (Nanotools, Germany) coupled to alkaline Phosphatase used as a detection antibody, nachgwiesen. Non-specific binding of proteins to the microtiter plate is prevented by blocking with Block Ace (Serotec) prior to the addition of the Aβ-containing culture supernatant. The quantification of the Aß amounts contained in the cell supernatant by adding the substrate for alkaline phosphatase CSPD / Sapphire II (Applied Biosystems) according to the manufacturer. Possible nonspecific effects of the test compound on the vitality of the cell are excluded by determining the same by means of AlamarBlue (resazurin) reduction over 60 minutes.
Die Wirkstärke nicht-toxischer Substanzen wird durch Berechnung der Konzentration, die eine 50%ige Reduktion der sezernierten Aß Menge im Vergleich zu unbehandelten Zellen hervorruft, bestimmt.The potency of non-toxic substances is determined by calculating the concentration that causes a 50% reduction in the amount of Aβ secreted compared to untreated cells.
Desweiteren können verschiedene Tiermodelle eingesetzt werden, um die ß- Sekretase Aktivität und/oder die APP Prozessierung und die Freisetzung von Aß zu untersuchen. So können z. B. transgene Tiere, die APP und/oder die ß-Sekretase exprimieren, verwendet werden, um die inhibitorische Wirkung von Verbindungen dieser Erfindung zu testen. Entsprechende transgene Tiere sind z. B. in den US Patenten US 5,877,399, US 5,612,486, US 5,387,742, US 5,720,936, US 5,850,003, US 5,877,015 und US 5,81 1 ,633, und in Games et. al., 1995, Nature 373: 523 beschrieben. Bevorzugt werden Tiermodelle verwendet, die Teile der Charakteristika der AD-Pathologie zeigen. Die Gabe von ß-Sekretase Inhibitoren dieser Erfindung und nachfolgende Untersuchung der Pathologie der Tiere stellt eine weitere Alternative dar, die ß-Sekretase Inhibition durch die Verbindungen zu zeigen. Die Verbindungen werden dabei so appliziert, dass sie in einer pharmazeutisch wirksamen Form und Menge an ihren Wirkort gelangen können.Furthermore, various animal models can be used to study β-secretase activity and / or APP processing and Aβ release. So z. For example, transgenic animals expressing APP and / or β-secretase can be used to test the inhibitory activity of compounds of this invention. Corresponding transgenic animals are z. In US Patents US 5,877,399, US 5,612,486, US 5,387,742, US 5,720,936, US 5,850,003, US 5,877,015 and US 5,811,633, and in Games et. al., 1995, Nature 373: 523. Preferably, animal models are used that show parts of the characteristics of AD pathology. The administration of β-secretase inhibitors of this invention and subsequent study of the pathology of the animals is another alternative to show β-secretase inhibition by the compounds. The compounds are applied so that they can reach their site of action in a pharmaceutically effective form and amount.
Der Test zum Nachweis der Cathepsin D (EC: 3.4.23.5) Inhibition wurde wie folgt durchgeführt: In einer 96-Loch-Schale werden 20 mU rekombinantes Cathespin D (Calbiochem, Kat.Nr. 219401 ) in 20 mM Natriumacetatpuffer pH 4.5 mit 5 μM Substratpeptid und verschiedenen Konzentrationen der Testsubstanz bei 37°C inkubiert und der Umsatz über 60 Minuten in einem Fluoreszenzmessgerät aufgezeichnet (Emission: 535 nm, Extinktion: 340 nm). Das verwendete Peptidsubstrat hat folgende Sequenz: NH2-Arg- Glu(Edans)-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys(Dabcyl)-Arg-COOH (Bachern). Es kann jedoch auch ein Peptid oder Proteinsubstrat mit einer von CathepsinD proteolytisch spaltbarer Sequenz eingesetzt werden. Die Testsubstanzen sind in DMSO gelöst und werden verdünnt auf maximal 1 % DMSO im Assay eingesetzt. Der Assay wird durch Zugabe vom Substrat gestartet.The test for the detection of cathepsin D (EC: 3.4.23.5) inhibition was carried out as follows: In a 96-well dish, 20 μM recombinant cathespin D (Calbiochem, cat. No. 219401) in 20 mM sodium acetate buffer pH 4.5 are incubated with 5 μM substrate peptide and various concentrations of the test substance at 37 ° C. and the conversion over 60 minutes in a Fluorescence meter recorded (emission: 535 nm, extinction: 340 nm). The peptide substrate used has the following sequence: NH 2 -Arg- Glu (Edans) -Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys (Dabcyl) -Arg-COOH (Bachern). However, a peptide or protein substrate with a cathepsin D proteolytically cleavable sequence can also be used. The test substances are dissolved in DMSO and are used diluted to a maximum of 1% DMSO in the assay. The assay is started by addition of the substrate.
Als Kontrollen werden Ansätze ohne Enzym bzw. ohne Inhibitor auf jeder Platte eingeschlossen.As controls, batches without enzyme or without inhibitor are included on each plate.
Der IC5O Wert für die Testverbindung wird mit Standard-Software (z.B. GraphPadThe IC 5 O value for the test compound is determined using standard software (eg GraphPad
Prism®) aus der prozentualen Inhibition der Substanz bei verschiedenen Testkonzentrationen berechnet Die relative Inhibition errechnet sich aus der Reduktion in der Signalintensität in Anwesenheit der Substanz bezogen auf die Signalintensität ohne Substanz.Prism ® ) calculated from the percentage inhibition of the substance at different test concentrations The relative inhibition is calculated from the reduction in the signal intensity in the presence of the substance with respect to the signal intensity without substance.
Die in der obigen Tabelle angeführten Verbindungen (1 ) - (42) wiesen in dem hier beschriebenen Test eine inhibitorische Wirkung auf Cathepsin D auf.The compounds (1) - (42) listed in the above table had an inhibitory effect on cathepsin D in the test described here.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch darauf einzuschränken.The following examples are intended to explain the invention in more detail, but without limiting it thereto.
BeispieleExamples
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:The test descriptions use the following abbreviations:
BOC te/t-Butoxycarbonyl DIPEA Λ/-Ethyl-diisopropylaminBOC te / t-butoxycarbonyl DIPEA Λ / ethyl diisopropylamine
DMF DimethylformamidDMF dimethylformamide
ES-MS Elektrospray-Massenspektrometrie HPLC HochdruckflüssigkeitschromatographieES-MS electrospray mass spectrometry HPLC high pressure liquid chromatography
HPLC-MS Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit Massendetektion ges. gesättigtHPLC-MS high performance liquid chromatography with mass detection sat. saturated
HOBt 1 -Hydroxy-benzotrialzol-hydrate i. Vak. im Vakuum konz. konzentriertHOBt 1 -hydroxy-benzotriazole hydrate i. Vak. concentrated in vacuo. concentrated
MPLC MitteldruckflüssigkeitschromatographieMPLC medium pressure liquid chromatography
RT RetentionszeitRT retention time
TBTU 0-(Benzotriazol-1 -yl)-/V,/V,/V,/V-tetramethyluroniumtetrafluorboratTBTU 0- (benzotriazole-1-yl) - / V, / V, / V, / V-tetramethyluronium tetrafluoroborate
TEA TriethylaminTEA triethylamine
TFA TrifluoressigsäureTFA trifluoroacetic acid
THF TetrahydrofuranTHF tetrahydrofuran
→* kennzeichnet die Bindungsstelle eines Rests→ * denotes the binding site of a residue
Die HPLC 1 - Daten wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt:The HPLC 1 data were generated under the following conditions:
Waters Alliance 2695 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 2996 Diodenarraydetektor Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.13% TFA B: Acetonitril mit 0.10% TFAWaters Alliance 2695 HPLC, Waters 2700 autosampler, Waters 2996 diode array detector The mobile phase used was: A: water with 0.13% TFA B: acetonitrile with 0.10% TFA
Zeit in mm %A %B Flussrate in ml/mmTime in mm% A% B Flow rate in ml / mm
0.00 95 5 1.000.00 95 5 1.00
0.75 95 5 1.000.75 95 5 1.00
5.25 2 98 1.005.25 2 98 1.00
5.75 2 98 1.005.75 2 98 1.00
6.05 95 5 1.006.05 95 5 1.00
6.55 95 5 1.00 AIs stationäre Phase diente eine Säule Varian, Microsorb 100 Ci83 μm, 4.6 mm x 50 mm, batch no. 2231 108 (Säulentemperatur: konstant bei 25 °C).6.55 95 5 1.00 A stationary phase used was a Varian column, Microsorb 100 Ci 8 3 μm, 4.6 mm × 50 mm, batch no. 2231 108 (column temperature: constant at 25 ° C.).
Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-300 nm.The diode array detection took place in the wavelength range 210-300 nm.
Die HPLC-MS-Daten wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt:The HPLC-MS data were generated under the following conditions:
Waters ZMD, Waters Alliance 2690 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 996 DiodenarraydetectorWaters ZMD, Waters Alliance 2690 HPLC, Waters 2700 Autosampler, Waters 996 Diode Array Detector
Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.13% TFA B: Acetonitril mit 0.10% TFAThe mobile phase used was: A: water with 0.13% TFA B: acetonitrile with 0.10% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/minTime in min% A% B Flow rate in ml / min
0.0 95 5 1 .000.0 95 5 1 .00
0.1 95 5 1 .000.1 95 5 1 .00
3.1 2 98 1 .003.1 2 98 1 .00
4.5 2 98 1 .00 5.0 95 5 1 .004.5 2 98 1 .00 5.0 95 5 1 .00
Als stationäre Phase diente eine Säule Waters, Xterra MS Ci82.5 μm, 4.6 mm x 30 mm, (Säulentemperatur: konstant bei 25 °C).The stationary phase used was a Waters column, Xterra MS Ci 8 2.5 μm, 4.6 mm × 30 mm (column temperature: constant at 25 ° C.).
Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-500 nm. Beispiel 1 :The diode array detection took place in the wavelength range 210-500 nm. Example 1 :
a) Herstellung von 1 -a:a) Preparation of 1-a:
2.0 g (9.6 mmol) 5-Amino-isophthalsäure-dimethylester wurden in 19 ml Dichlormethan gelöst und mit 1.5 ml (19.1 mmol) Pyridin versetzt. Die Reaktionslösung wurde auf 0°C abgekühlt, bei dieser Temperatur dosierte man 1.3 ml (1 1.0 mmol) Phenylsulfonylchlorid zu und rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend engte man die Reaktionslösung i. Vak. bis zur Trockene ein, versetzte den Rückstand mit Essigsäureethylester, filtrierte ab und trocknete im Vakuumtrockenschrank. Ergab 3.2 g (95%) weiße Kristalle 1-a. ES-MS (M+H)+ = 3422.0 g (9.6 mmol) of dimethyl 5-amino-isophthalate were dissolved in 19 ml of dichloromethane and admixed with 1.5 ml (19.1 mmol) of pyridine. The reaction solution was cooled to 0 ° C, at this temperature was added 1.3 ml (1 1.0 mmol) of phenylsulfonyl chloride and stirred for 2 hours at room temperature. Subsequently, the reaction solution was concentrated i. Vak. to dryness, the residue was treated with ethyl acetate, filtered off and dried in a vacuum oven. Gave 3.2 g (95%) of white crystals 1-a. ES-MS (M + H) + = 342
b) Herstellung von 1 -b:b) Preparation of 1-b:
Zu einer Lösung aus 0.78 g (19.46 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in 10 ml DMF wurden erst 3.4 g (9.73 mmol) 1-a und anschließend 1.45 ml (19.46 mmol) Methyliodid gegeben. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Ergab 2.9 g (82%) 1-b als hellgelbe Kristalle. To a solution of 0.78 g (19.46 mmol) of sodium hydride (60% in mineral oil) in 10 ml of DMF was first added 3.4 g (9.73 mmol) of 1-a and then 1.45 ml (19.46 mmol) of methyl iodide. The reaction solution was stirred for 1 h at room temperature, treated with 100 ml of water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried and concentrated on a rotary evaporator to dryness. Gave 2.9 g (82%) 1-b as pale yellow crystals.
RT (HPLC-MS) = 3.33 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 364RT (HPLC-MS) = 3.33 min (M + H) + (HPLC-MS) = 364
c) Herstellung von 1 -c:c) Preparation of 1-c:
1.0 g (2.75 mmol) 1-b wurden in 9.0 ml Methanol und 9.0 ml THF gelöst, bei 0°C gab man 2.75 ml (2.75 mmol) 1 N NaOH zu und rührte die Reaktionslösung 7 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend entfernte man das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer, löste den Rückstand in 30 ml 1 N HCl und extrahierte mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und chromatographisch an Kieselgel mit dem Laufmittel (Dichlormethan/Methanol 95:5) gereinigt. Ergab 0.3 g (22 %) gelbes Öl 1-c.1.0 g (2.75 mmol) of 1-b was dissolved in 9.0 ml of methanol and 9.0 ml of THF, 2.75 ml (2.75 mmol) of 1N NaOH were added at 0 ° C., and the reaction solution was stirred at room temperature for 7 hours. The solvent was then removed on a rotary evaporator, the residue was dissolved in 30 ml of 1 N HCl and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried and purified by chromatography on silica gel with the mobile phase (dichloromethane / methanol 95: 5). Made 0.3 g (22%) of yellow oil 1-c.
RT (HPLC-MS) = 2.96 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 350 d) Herstellung von 1 -d:RT (HPLC-MS) = 2.96 min (M + H) + (HPLC-MS) = 350 d) Preparation of 1 -d:
260 mg (0.74 mmol) 1-c wurden in 10 ml Dichlormethan mit 263 mg (0.82 mmol) TBTU und 0.51 ml (2.98 mmol) DIPEA versetzt, anschließend gab man 1 12 mg (0.74 mmol) Thiazol-2-ylethylamin zu und rührte 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde mit 20% KHCCh-Lösung und Wasser extrahiert. Die organischen Phasen wurden über eine Phasentrennkartusche getrennt und i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Den Rückstand reinigte man chromatographisch an Kieselgel mit dem Laufmittel (Essigsäureethylester/Heptan 9:1 ). Ergab 300 mg (90 %) 1-d als gelbes Öl.260 mg (0.74 mmol) of 1-c were mixed in 10 ml of dichloromethane with 263 mg (0.82 mmol) of TBTU and 0.51 ml (2.98 mmol) of DIPEA, then 1 12 mg (0.74 mmol) of thiazol-2-ylethylamine were added and the mixture was stirred 1 hour at room temperature. The reaction solution was extracted with 20% KHCCh solution and water. The organic phases were separated via a phase separation cartridge and i. Vak. concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel with the mobile phase (ethyl acetate / heptane 9: 1). Gave 300 mg (90%) 1-d as a yellow oil.
RT (HPLC-MS) = 2.88 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 447RT (HPLC-MS) = 2.88 min (M + H) + (HPLC-MS) = 447
e) Herstellung von 1 -e:e) Preparation of 1e:
300 mg (0.67 mmol) 1-d wurden in 5 ml Methanol gelöst, man gab 2.63 ml (2.63 mmol) 1 N NaOH zu und rührte die Reaktionslösung 1 Stunde bei 50°C. Anschließend entfernte man das Lösungsmittel i. Vak., versetzte den Rückstand mit 20 ml 1 N HCl und extrahierte mit Essigester. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Ergab 190 mg (65 %) 1-e als farbloses Öl.300 mg (0.67 mmol) of 1-d were dissolved in 5 ml of methanol, 2.63 ml (2.63 mmol) of 1 N NaOH were added and the reaction solution was stirred at 50 ° C. for 1 hour. Subsequently, the solvent was removed i. Vac., The residue was combined with 20 ml of 1N HCl and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over MgSO 4 and the solvent was distilled off. Gave 190 mg (65%) of 1-e as a colorless oil.
RT (HPLC-MS) = 2.61 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 433RT (HPLC-MS) = 2.61 min (M + H) + (HPLC-MS) = 433
f) Herstellung von 1-f:f) Preparation of 1-f:
9.46 g (50.0 mmol) Boc-L-Alanin wurden in 120 ml Dichlormethan unter Eisbadkühlung mit 16.1 g (50.0 mmol) TBTU und 25.5 ml (15.0 mmol) DIPEA versetzt, anschließend gab man 5.38 g (50.0 mmol) Cyclopropylmethylamin-Hydrochlorid zu. Die Reaktionslösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 20% KHCO3-Lösung und Wasser extrahiert. Die organischen Phasen wurden über eine Phasentrennkartusche getrennt und i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Ergab12.8 g (95%) eines farblosen Öls 1 -f. RT (HPLC-MS) = 2.48 min16.4 g (50.0 mmol) of TBTU and 25.5 ml (15.0 mmol) of DIPEA were added in 120 ml of dichloromethane (9.9 g, 50.0 mmol) Boc-L-alanine in 120 ml of dichloromethane, followed by 5.38 g (50.0 mmol) of cyclopropylmethylamine hydrochloride. The reaction solution was stirred at room temperature for 5 hours and then extracted with 20% KHCO 3 solution and water. The organic phases were separated via a phase separation cartridge and i. Vak. concentrated to dryness. Ergab12.8 g (95%) of a colorless oil 1 -f. RT (HPLC-MS) = 2.48 min
g) Herstellung von 1 -g:g) Preparation of 1-g:
29.0 g (0.1 mol) 1-f wurde in 130 ml Dichlormethan gelöst und mit 100 ml (1.3 mol) Trifluoressigsäure versetzt. Man rührte die Reaktionslösung 1 h bei Raumtemperatur, engte anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockene ein. Ergab quantitativ 1-g als gelbes Öl. h) Herstellung von 1 -h:29.0 g (0.1 mol) of 1-f was dissolved in 130 ml of dichloromethane and admixed with 100 ml (1.3 mol) of trifluoroacetic acid. The reaction solution was stirred for 1 h at room temperature, then concentrated to dryness on a rotary evaporator. Quantitated 1 g as a yellow oil. h) Preparation of 1 -h:
29.7 g (70.0 mmol) Dess-Martin-Periodinan wurden in 150 ml Dichlormethan suspendiert, anschließend dosierte man innerhalb von 40 Minuten eine Lösung aus 16.0 g (63.7mmol) Boc-Phenylalaninol in 150 ml Dichlormethan zu. Die Reaktionslösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 200 ml 20% KHCO3-Lösung und 200 ml 10% Na2S2O3-Lösung versetzt. Man rührte 20 min bei Raumtemperatur, trennte die Phasen und wusch die organische Phase mit 20% KHCO3-LoSU ng und Wasser. Die organische Phase wurde getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Ergab quantitativ 1-h als weiße Kristalle.29.7 g (70.0 mmol) of Dess-Martin periodinan were suspended in 150 ml of dichloromethane, then a solution of 16.0 g (63.7 mmol) of Boc-phenylalaninol in 150 ml of dichloromethane was metered in over 40 minutes. The reaction solution was stirred for 2 hours at room temperature, then treated with 200 ml of 20% KHCO 3 solution and 200 ml of 10% Na 2 S 2 O 3 solution. The mixture was stirred at room temperature for 20 minutes, the phases were separated and the organic phase was washed with 20% KHCO 3 solution and water. The organic phase was dried and concentrated on a rotary evaporator to dryness. Quantitated 1 h as white crystals.
i) Herstellung von 1-i:i) Preparation of 1-i:
15.4 g (61.2 mmol) 1-g wurden in 200 ml Acetonitril gelöst und mit 10.5 ml (61.2 mmol) DIPEA versetzt. Man rührte 10 min bei Raumtemperatur, gab 15.3 g (61 .2 mmol) 1-h zu und kühlte auf 0°C ab. Anschließend versetzte man die Reaktionslösung mit 7.0 ml (122 mmol) Essigsäure und 20.5 g (91.8 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und ließ über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionslösung engte man am Rotationsverdampfer bis zur Trockene ein und versetzte den Rückstand mit Dichlormethan und 1 N NaHCO3-Lösung. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase getrocknet und bis zur Trockene i. Vak. eingeengt. Den Rückstand reinigte man chromatographisch an Kieselgel mit dem Laufmittel 15.4 g (61.2 mmol) of 1-g were dissolved in 200 ml of acetonitrile and admixed with 10.5 ml (61.2 mmol) of DIPEA. The mixture was stirred at room temperature for 10 min, 15.3 g (61.2 mmol) were added for 1 h and the mixture was cooled to 0 ° C. Subsequently, the reaction solution was mixed with 7.0 ml (122 mmol) of acetic acid and 20.5 g (91.8 mmol) of sodium triacetoxyborohydride and allowed to stir overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated on a rotary evaporator to dryness and added to the residue with Dichloromethane and 1N NaHCO 3 solution. The phases were separated, the organic phase dried and dried to dryness i. Vak. concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel with the mobile phase
(Essigsäureethylester/Heptan 7:3 bis Essigsäureethylester/Heptan 1 :0). Ergab 13.1 g (43%) hellgelbe Kristalle 1-i. RT (HPLC I ) = 4.36 min ES-MS (M+H)+ = 376(Ethyl acetate / heptane 7: 3 to ethyl acetate / heptane 1: 0). Yielded 13.1 g (43%) light yellow crystals 1-i. RT (HPLC I) = 4.36 min ES-MS (M + H) + = 376
j) Herstellung von 1-j:j) Preparation of 1-j:
2.59 g (6.90 mmol) 1-i wurde in 37 ml Dichlormethan gelöst und mit 7.4 ml (96.6 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Man rührte die Reaktionslösung 3 h bei Raumtemperatur, engte anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockene ein. Ergab quantitativ 1-j als farbloses Öl. RT (HPLC I ) = 3.37 min2.59 g (6.90 mmol) of 1-i were dissolved in 37 ml of dichloromethane and treated with 7.4 ml (96.6 mmol) of trifluoroacetic acid. The reaction solution was stirred at room temperature for 3 h, then concentrated to dryness on a rotary evaporator. Quantitated 1-j as a colorless oil. RT (HPLC I) = 3.37 min
k) Herstellung von 1 -k:k) Preparation of 1-k:
1-k wurde anlog 1-d aus 1-e und 1-j hergestellt. ES-MS (M+H)+ = 689 Analog Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen durch Einsatz der entsprechenden Amine in Schritt 1 c hergestellt:1-k was prepared analog 1-d from 1-e and 1-j. ES-MS (M + H) + = 689 Analogously to Example 1, the following compounds were prepared by using the corresponding amines in step 1c:
Analog Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen durch Einsatz von 4- Fluorphenylsulfonylchlorid statt Phenylsulfonylchlorid in Schritt 1 a und der entsprechenden Amine in Schritt 1 d hergestellt:The following compounds were prepared analogously to Example 1 by using 4-fluorophenylsulfonyl chloride instead of phenylsulfonyl chloride in step 1a and the corresponding amines in step 1d:
Analog Beispiel 1 wurde folgende Verbindung durchAnalogously to Example 1, the following compound was
• Einsatz von Methansulfonylchlorid statt Phenylsulfonylchlorid in Schritt 1 a,Use of methanesulfonyl chloride instead of phenylsulfonyl chloride in step 1 a,
• Einsatz von 1 -Thiophen-3-yl-ethylamine statt Thiazol-2-ylethylamin in Schritt 1 d,Use of 1-thiophen-3-yl-ethylamine instead of thiazol-2-yl-ethylamine in step 1 d,
• Einsatz von BOC-L-alpha-Aminobuttersäure statt BOC-L-Alanin in Schritt "I f,Use of BOC-L-alpha-aminobutyric acid instead of BOC-L-alanine in step " I f,
• und Einsatz von Boc-D-Phenylalaninol statt Boc-L-Phenylalaninol in Schritt 1 h, hergestellt. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt:And use of Boc-D-phenylalaninol instead of Boc-L-phenylalaninol in step 1 h. The product was purified by preparative HPLC:
Analog Beispiel 1 wurde folgende Verbindung durchAnalogously to Example 1, the following compound was
• Einsatz von Methansulfonylchlorid statt Phenylsulfonylchlorid in Schritt 1 a, • Einsatz von 1 -Thiophen-3-yl-ethylamine statt Thiazol-2-ylethylamin in Schritt 1 d,Use of methanesulfonyl chloride instead of phenylsulfonyl chloride in step 1 a, Use of 1-thiophen-3-yl-ethylamine instead of thiazol-2-yl-ethylamine in step 1 d,
• Einsatz von BOC-L-alpha-Aminobuttersäure statt BOC-L-Alanin und 4- Aminobenzylamin statt Cyclopropylmethylamin in Schritt "I f,Use of BOC-L-alpha-aminobutyric acid instead of BOC-L-alanine and 4-aminobenzylamine instead of cyclopropylmethylamine in step " I f,
• und Einsatz von Boc-D-Phenylalaninol statt Boc-L-Phenylalaninol in Schritt 1 h, hergestellt. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt:And use of Boc-D-phenylalaninol instead of Boc-L-phenylalaninol in step 1 h. The product was purified by preparative HPLC:
Analog Beispiel 1 wurde folgende Verbindung durchAnalogously to Example 1, the following compound was
• Einsatz von Methansulfonylchlorid statt Phenylsulfonylchlorid in Schritt 1 a,Use of methanesulfonyl chloride instead of phenylsulfonyl chloride in step 1 a,
• Einsatz von 1 -Thiophen-3-yl-ethylamine statt Thiazol-2-ylethylamin in Schritt 1 d,Use of 1-thiophen-3-yl-ethylamine instead of thiazol-2-yl-ethylamine in step 1 d,
• Einsatz von BOC-L-alpha-Aminobuttersäure statt BOC-L-Alanin und R-4-(1 - Aminoethyl)-phenylamin statt Cyclopropylmethylamin in Schritt "I f, hergestellt. Das Produkt wurde mittels Flashmaster mit Dichlormethan : Methanol 100% - 92:8 gereinigt:Use of BOC-L-alpha-aminobutyric acid in place of BOC-L-alanine and R-4- (1-aminoethyl) -phenylamine instead of cyclopropylmethylamine in step " f " The product was prepared by flashmaster with dichloromethane: methanol 100%. 92: 8 cleaned:
Analog Beispiel 1 wurde folgende Verbindungn durch Analogously to Example 1, the following compounds were run through
• Einsatz von Methansulfonylchlorid statt Phenylsulfonylchlorid in Schritt 1 a,Use of methanesulfonyl chloride instead of phenylsulfonyl chloride in step 1 a,
• Einsatz von 1 -Thiophen-3-yl-ethylamine statt Thiazol-2-ylethylamin in Schritt 1 d,Use of 1-thiophen-3-yl-ethylamine instead of thiazol-2-yl-ethylamine in step 1 d,
• Einsatz von BOC-L-alpha-Aminobuttersäure statt BOC-L-Alanin und der entsprechenden Amine in Schritt "I f, hergestellt:Use of BOC-L-alpha-aminobutyric acid instead of BOC-L-alanine and the corresponding amines in step " I f, prepared:
Analog Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen durch Einsatz der entsprechenden Edukte hergestellt: Analogously to Example 1, the following compounds were prepared by using the appropriate starting materials:
Beispiel 2:Example 2:
a) Herstellung von 2-a:a) Preparation of 2-a:
Zu einer Lösung von 1.0 g (7.7 mmol) S-Chlor-propylamin-hydrochlorid in 10 ml Acetonitril wurden unter Eisbadkühlung 1.3 ml (15.4 mmol) Sulfurylchlorid zudosiert und über Nacht bei 85 °C gerührt. Anschließend engte man die Reaktionslösung i. Vak. ein. Ergab quantitativ 2-a. b) Herstellung von 2-b:1.3 ml (15.4 mmol) of sulfuryl chloride were metered into a solution of 1.0 g (7.7 mmol) of S-chloro-propylamine hydrochloride in 10 ml of acetonitrile while cooling with an ice bath and stirred at 85 ° C. overnight. Subsequently, the reaction solution was concentrated i. Vak. one. Quantitative 2-a. b) Preparation of 2-b:
1.0 g (4.8 mmol) 5-Amino-isophthalsäure-dimethylester wurden in 10 ml Pyridin suspendiert und langsam mit 1.5 g (7.8 mmol) 2-a versetzt und über Nacht bei1.0 g (4.8 mmol) of dimethyl 5-amino-isophthalate were suspended in 10 ml of pyridine and slowly admixed with 1.5 g (7.8 mmol) of 2-a and overnight
Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzte man die Reaktionslösung mitRoom temperature stirred. Subsequently, the reaction solution was added
Dichlormethan und wusch mit 1 N HCl und Wasser, trennte die organische Phase über eine Phasentrennkartusche und engte i. Vak. ein. Ergab 1.1 g (41 %) braune KristalleDichloromethane and washed with 1N HCl and water, separated the organic phase via a phase separation cartridge and concentrated i. Vak. one. Made 1.1 g (41%) brown crystals
2-b.2 B.
RT (HPLC I ) = 4.51 minRT (HPLC I) = 4.51 min
c) Herstellung von 2-c:c) Preparation of 2-c:
10.86 g (29.8 mmol) 2-b wurden in 100 ml DMF gelöst, mit 6.85 g (61.0 mmol) Kalium- te/t-butylat versetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. Anschließend versetzte man die Reaktionslösung mit Wasser und extrahierte mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde über die MPLC mit dem Laufmittel (Essigsäureethylester/ Heptan 7:3 bis zu reinem Methanol) gereinigt. Ergab 2.65 g (27 %) 2-c als gelbliche Kristalle.10.86 g (29.8 mmol) of 2-b were dissolved in 100 ml of DMF, admixed with 6.85 g (61.0 mmol) of potassium t-butoxide and stirred overnight at 60.degree. Then, the reaction solution was added with water and extracted with dichloromethane. The combined organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and the filtrate i. Vak. concentrated to dryness. The residue was purified via the MPLC with the eluent (ethyl acetate / heptane 7: 3 to pure methanol). Gave 2.65 g (27%) of 2-c as yellowish crystals.
ES-MS (M+H)+ = 329 RT(HPLC I ) = 4.29 min d) Herstellung von 2-d:ES-MS (M + H) + = 329 RT (HPLC I) = 4.29 min d) Preparation of 2-d:
2.65 g (8.1 mmol) 2-c wurden in 50 ml Methanol und 50 ml THF gelöst, bei 0°C gab man 8.0 ml (8.0 mmol) 1 N NaOH zu und rührte die Reaktionslösung 7 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließe nd entfernte man das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer, löste den Rückstand in 30 ml 1 N HCl und extrahierte mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und chromatographisch an Kieselgel mit dem Laufmittel (Dichlormethan/Methanol 80:20) gereinigt. Ergab 1.3 g (51 %) weiße Kristal Ie 2-d. RT(HPLC I ) = 3.79 min2.65 g (8.1 mmol) of 2-c were dissolved in 50 ml of methanol and 50 ml of THF, at 0 ° C was added 8.0 ml (8.0 mmol) of 1 N NaOH and the reaction solution was stirred for 7 hours at room temperature. Then the solvent was removed on a rotary evaporator, the residue was dissolved in 30 ml of 1N HCl and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried and purified by chromatography on silica gel with the mobile phase (dichloromethane / methanol 80:20). Gave 1.3 g (51%) of white crystal Ie 2-d. RT (HPLC I) = 3.79 min
e) Herstellung von 2-e:e) Preparation of 2-e:
2-e wurde analog 1-d aus 2-d und 1 -j hergestellt. RT (HPLC-MS) = 2.55 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 573 f) Herstellung von 2-f :2-e was prepared analogously to 1-d from 2-d and 1 -j. RT (HPLC-MS) = 2.55 min (M + H) + (HPLC-MS) = 573 f) Preparation of 2-f:
2-f wurde analog 2-d aus 2-e hergestellt. RT (HPLC I ) = 4.03 min ES-MS (M+H)+ = 5562-f was prepared analogously to 2-d from 2-e. RT (HPLC I) = 4.03 min ES-MS (M + H) + = 556
g) Herstellung von 2-g:g) Preparation of 2-g:
2-g wurde analog 2-e aus 2-f und 1 -(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-ethylamine hergestellt.2-g was prepared analogously to 2-e from 2-f and 1- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -ethylamine.
RT (HPLC I ) = 4.08 min ES-MS (M+H)+ = 665RT (HPLC I) = 4.08 min ES-MS (M + H) + = 665
Analog 2-g wurden folgende Verbindungen aus 2-f und der entsprechenden Menge an Amin hergestellt: The following compounds were prepared analogously to 2-g from 2-f and the corresponding amount of amine:
Analog Beispiel 2 wurden folgende Verbindungen durch Einsatz der entsprechenden Edukte hergestellt: Analogously to Example 2, the following compounds were prepared by using the corresponding starting materials:
Beispiel 3: Example 3:
a) Herstellung von 3-a:a) Preparation of 3-a:
15 g (70.3 mmol) 5 -Amino-isophthalsäure-dimethylester wurden in 150 ml Pyridin gelöst. Die Reaktionslösung wurde auf 0°C abgekühlt, bei dieser Temperatur dosierte man 12.0 ml (1 1 1.7 mmol) Dimethylaminosulfonylchlorid zu, erwärmte auf 90 °C und rührte 12 h. Anschließend wurde auf 200 ml 4N HCl gegossen und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Nach Ausrühren mit Diethylether und erneutem Absaugen trocknete man im Trockenschrank bei 40°C und erhielt 17.9 g (64%) weißliche Kristalle 3-a.15 g (70.3 mmol) of dimethyl 5-amino-isophthalate were dissolved in 150 ml of pyridine. The reaction solution was cooled to 0 ° C, at this temperature was metered 12.0 ml (1 1 1.7 mmol) of dimethylaminosulfonyl chloride, heated to 90 ° C and stirred for 12 h. It was then poured onto 200 ml of 4N HCl and the precipitated crystals were filtered off with suction. After stirring with diethyl ether and suction again dried in a drying oven at 40 ° C to give 17.9 g (64%) of off-white crystals 3-a.
RT (HPLC I ) = 4.14 min b) Herstellung von 3-b:RT (HPLC I) = 4.14 min b) Preparation of 3-b:
Zu einer Lösung aus 5.0 g (125 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in 500 ml DMF wurden erst 17.9 g (56.6 mmol) 3-a und anschließend 9.3 ml (124.5 mmol) Methyliodid gegeben. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 500 ml Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Ergab 12.5 g (57%) 3-b als braune Kristalle . RT (HPLC I ) = 4.67 minTo a solution of 5.0 g (125 mmol) of sodium hydride (60% in mineral oil) in 500 ml of DMF was first added 17.9 g (56.6 mmol) of 3-a and then 9.3 ml (124.5 mmol) of methyl iodide. The reaction solution was stirred for 1 h at room temperature, treated with 500 ml of water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried and concentrated on a rotary evaporator to dryness. Gave 12.5 g (57%) of 3-b as brown crystals. RT (HPLC I) = 4.67 min
c) Herstellung von 3-c:c) Preparation of 3-c:
3-c wurde analog zu 2-d aus 3-b erhalten. RT (HPLC-MS) = 2.58 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 317 d) Herstellung von 3-d3-c was obtained analogously to 2-d from 3-b. RT (HPLC-MS) = 2.58 min (M + H) + (HPLC-MS) = 317 d) Preparation of 3-d
3-d wurde analog zu 1 -j hergestellt, i ndem man Boc-L-Alanin durch Boc-L- Aminobuttersäure (Schritt "I f) und Boc-Phenyl-Alaninol durch Boc-L-Thiazol-4-yl- Alaninol (Schritt 1 h) substituiert. RT (HPLC-MS) = 1.85 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 2973-d was prepared analogously to 1 -j in which Boc-L-alanine was replaced by Boc-L-aminobutyric acid (Step " I f) and Boc-phenyl-alaninol by Boc-L-thiazol-4-yl-alaninol ( Step 1 h) Substituted RT (HPLC-MS) = 1.85 min (M + H) + (HPLC-MS) = 297
e) Herstellung von 3-e:e) Preparation of 3-e:
3-e wurde analog 1-d aus 3-c und 3-d hergestellt. RT (HPLC-MS) = 2.54 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 595 f) Herstellung von 3-f :3-e was prepared analogously to 1-d from 3-c and 3-d. RT (HPLC-MS) = 2.54 min (M + H) + (HPLC-MS) = 595 f) Preparation of 3-f:
3-f wurde analog 1-c aus 3-e hergestellt. RT (HPLC I ) = 3.95 min ES-MS (M-H)" = 5793-f was prepared analogously to 1-c from 3-e. RT (HPLC I) = 3.95 min ES-MS (MH) " = 579
g) Herstellung von 3-g:g) Preparation of 3-g:
3-g wurde analog 1-d aus 3-f und 1 -(Pyrid-2-yl)-ethylamin hergestellt.3-g was prepared analogously to 1-d from 3-f and 1 - (pyrid-2-yl) -ethylamine.
RT (HPLC I ) = 3.83 min ES-MS (M+H)+ = 685RT (HPLC I) = 3.83 min ES-MS (M + H) + = 685
Analog 3-g wurden folgende Verbindungen aus 3-f und der entsprechenden Menge an Amin hergestellt: The following compounds were prepared analogously to 3-g from 3-f and the corresponding amount of amine:
Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff" eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff" auch die weiteren Wirksubstanzen.The following describes examples of administration forms in which the term "active ingredient" denotes one or more compounds according to the invention including their salts. In the case of one of the combinations described with one or more further active substances, the term "active ingredient" also includes the other active substances.
Beispiel AExample A
Tabletten mit 100 mg WirksubstanzTablets with 100 mg active substance
Zusammensetzung : 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 100.0 mgComposition: 1 tablet contains: Active substance 100.0 mg
Milchzucker 80.0 mgLactose 80.0 mg
Maisstärke 34.0 mgCorn starch 34.0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4.0 mgPolyvinylpyrrolidone 4.0 mg
Magnesiumstearat 2.0 mg 220.0 mgMagnesium stearate 2.0 mg 220.0 mg
Herstellunqverfahren:Herstellunqverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm- Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.Active ingredient, lactose and starch are mixed and uniformly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. After sieving the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a tray drying cabinet at 50 ° C., sieve again (1.5 mm mesh size) and the lubricant is added. The ready-to-use mixture is processed into tablets.
Tablettengewicht: 220 mg Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.Tablet weight: 220 mg Diameter: 10 mm, biplan with facet on both sides and one-sided part notch.
Beispiel BExample B
Tabletten mit 150 mg WirksubstanzTablets with 150 mg active substance
Zusammensetzung : 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 150.0 mgComposition: 1 tablet contains: active substance 150.0 mg
Milchzucker pulv. 89.0 mg Maisstärke 40.0 mgLactose powdered 89.0 mg cornstarch 40.0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10.0 mg Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg Magnesiumstearat 1.0 mg 300.0 mg Herstellunq :Colloidal silicic acid 10.0 mg Polyvinylpyrrolidone 10.0 mg Magnesium stearate 1.0 mg 300.0 mg Production:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite geschlagen. Das bei 45 °C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.The active substance mixed with milk sugar, corn starch and silica is moistened with a 20% strength aqueous solution of polyvinylpyrrolidone and beaten through a sieve with a mesh size of 1.5 mm. The granules dried at 45 ° C are again rubbed through the same sieve and mixed with the stated amount of magnesium stearate. From the mixture tablets are pressed.
Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flachTablet weight: 300 mg. Stamp: 10 mm, flat
Beispiel CExample C
Hartgelatine -Kapseln mit 150 mg WirksubstanzHard gelatine capsules with 150 mg active substance
Zusammensetzung : 1 Kapsel enthält:Composition: 1 capsule contains:
Wirkstoff 150.0 mgActive ingredient 150.0 mg
Maisstärke getr. ca. 180.0 mg Milchzucker pulv. ca. 87.0 mgCorn starch drink. approx. 180.0 mg lactose powder approx. 87.0 mg
Magnesiumstearat 3.0 mg ca. 420.0 mgMagnesium stearate 3.0 mg approx. 420.0 mg
Herstellung : Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mg Kapselhülle: Hartgelatine -Kapsel Größe 1.Preparation: The active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve of 0.75 mm mesh size and mixed homogeneously in a suitable device. The final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules. Capsule filling: approx. 320 mg capsule shell: hard gelatine capsule size 1.
Beispiel D Suppositorien mit 150 mg WirksubstanzExample D Suppositories with 150 mg active substance
Zusammensetzung : 1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 150.0 mgComposition: 1 suppository contains: active ingredient 150.0 mg
Polyäthylenglykol 1500 550.0 mgPolyethylene glycol 1500 550.0 mg
Polyäthylenglykol 6000 460.0 mgPolyethylene glycol 6000 460.0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840.0 mgPolyoxyethylene sorbitan monostearate 840.0 mg
2000.0 mg2000.0 mg
Herstellung :Production:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.After the suppository mass has melted, the active ingredient is distributed homogeneously therein and the melt is poured into pre-cooled molds.
Beispiel EExample E
Ampullen mit 10 mg WirksubstanzAmpoules with 10 mg active substance
Zusammensetzung : Wirkstoff 10.0 mgComposition: active substance 10.0 mg
0.01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 2.0 ml0.01 n hydrochloric acid s.q. Aqua bidest ad 2.0 ml
Herstellung : Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.Preparation: The active ingredient is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules.
Beispiel FExample F
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzunq :Ampoules with 50 mg active substance Composition:
Wirkstoff 50.0 mgActive ingredient 50.0 mg
0.01 n Salzsäure s.q.0.01 n hydrochloric acid s.q.
Aqua bidest ad 10.0 mlAqua bidest ad 10.0 ml
Herstellung :Production:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt. The active ingredient is dissolved in the required amount 0.01 N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.

Claims

Ansprüche claims
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)1. Compounds of the general formula (I)
in der in the
A Heteroaryl-, wobei die Gruppe A neben den Resten L gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann,A heteroaryl-, where the group A may optionally be substituted by one or more fluorine atoms in addition to the radicals L,
L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod,Each independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine,
Hydroxy-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci- 6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ ny I- , Ci-6-Alkyl-S-, Ci-6-Alkyl-S-Ci-3-alkyl-,Hydroxy, carboxy, formyl, cyano, nitro, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C, C 6 -alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 AIkJ ny I, Ci -6- alkyl-S, Ci- 6 -alkyl-S-Ci- 3 -alkyl,
C3-7-Cycloalkyl-, Cs^-Cycloalkyl-Ci-e-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl -Ci-6- alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-6-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl-C 3-7 cycloalkyl, Cs ^ cycloalkyl-Ci-e-alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-C 2 - 6 alkenyl, C3 -7 cycloalkenyl, C3 -7 cycloalkenyl -C -6 - alkyl, C 3-7 cycloalkenyl-C 2-6 alkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-C 2-6 alkynyl -, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 6 -alkyl, heterocyclyl-C 2-6 -alkenyl, heterocyclyl-C 2-6 -alkynyl, aryl, aryl-Ci- 6 -alkyl, aryl-C 2 -6 -alkenyl, aryl-
C2-6-alkinyl-, Aryl-C^-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6-alkenyl-, Heteroaryl-C2-6-alkinyl-, Heteroaryl-C3- 7-cycloalkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO- (R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, R12-SO2-(R12)N-, (R12)2N-SO2- oder Ci- 6-Alkyl-SO2-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-Ci- e-alkyl-, C1 -3-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-Alkyl-, (R12)2N- CO- und HOSO2- substituiert sein können,C 2-6 alkynyl, aryl-C ^ -cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci- 6 alkyl, alkenyl heteroaryl-C 2-6 heteroaryl-C 2-6 -alkynyl, heteroaryl, C 3- 7 -cycloalkyl, R, R 13 -O-Ci alkyl 13 -3 -O-, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-CO-, R 12 -CO- ( R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, R 12 -SO 2 - (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 - or Ci- 6 - Alkyl-SO 2 -, where the abovementioned groups, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, Carboxy, formyl, cyano, nitro, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, hydroxy-Ci-e alkyl, C 1 -3 alkyl, Ci -6 alkoxy , (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N- CO- and HOSO 2 - may be substituted,
i O, 1 , 2 oder 3,i O, 1, 2 or 3,
B eine Ci-4-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci-4-Alkyl-, Ci- 6-Alkyl-S-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-C3- 7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C3- 7-cycloalkyl-, R13-O-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-C1 -3-alkyl-, (R12)2N- CO-, R12-SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-SO2-, R12-CO- und R12-SO- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-7- Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Ci-4-Alkyl-Reste und die aus den Ci-4-Alkyl-B is a Ci- 4 alkylene bridge, wherein the Ci -4 -alkylene bridge optionally substituted with one or more groups selected from the group fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, carboxy, cyano, nitro, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, Ci -4 alkyl, Ci 6- alkyl-S-Ci- 3 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 -alkyl, aryl, aryl -C -3 alkyl, aryl-C 3- 7 -cycloalkyl, heteroaryl-Ci -3 alkyl heteroaryl, heteroaryl-C 3- 7 cycloalkyl, R 13 -O- (R 12) 2 N-SO 2 -, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 NC 1 -3 -alkyl, (R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -SO 2 -, R 12 -CO- (R 12 ) N, R 12 -SO 2 (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, R 12 -CO- and R 12 -SO- may be substituted, and wherein two of the same carbon atom of the Ci -4 -alkylene bridge bound Ci -4 alkyl radicals may be bonded together to form a C 3- 7 cycloalkyl group, and wherein the above-mentioned Ci -4 alkyl radicals and consisting of the Ci -4 alkyl
Resten ausgebildete C3-7-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, R13-O- C1 -3-alkyl-, R12-CO(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-C1 -3-alkyl-,Radicals formed C 3-7 -cycloalkyl optionally unsubstituted with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, F 3 C-, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, R 13 -O-C alkyl 1 -3, R 12 -CO (R 12) N-, R 12 -SO 2 (R 12) N, (R 12 ) 2 N, (R 12 ) 2 NC 1 -3 alkyl,
(R12)2N-CO-, (R12)2N-SO2- und HOSO2- substituiert sein können,(R 12 ) 2 N-CO-, (R 12 ) 2 N-SO 2 - and HOSO 2 - may be substituted,
R1 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-R 1 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 -
Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6- alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C^-Cycloalkenyl-Ci-e-alkyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl- , Heterocyclyl-C-i-e-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-6- alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, Aryl-C2-6-alkenyl-, Ary l-C2-6-alki ny I- , Aryl- C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6- alkenyl-, Heteroaryl-C2-6-alkinyl- oder Heteroaryl-C^-cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus derCycloalkyl-Ci-6-alkyl, C 3- 7 cycloalkyl C 2- 6 alkenyl, C 3- 7 cycloalkyl C 2- 6-alkynyl, C 3-7 cycloalkenyl, C ^ - Cycloalkenyl-Ci-e-alkyl-, C 3- 7 -cycloalkenyl-C 2-6 -alkenyl, C 3-7 -cycloalkenyl-C 2-6 -alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Cie-alkyl, heterocyclyl-C 2-6 -alkenyl, heterocyclyl-C 2-6 - alkynyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, aryl-C 2-6 alkenyl, Ary IC 2 - 6 -alki ny I-, aryl C 3-7 cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryl- Ci-6-alkyl-, heteroaryl-C 2- 6 alkenyl, heteroaryl-C 2 - 6 alkynyl or heteroaryl-C ^ cycloalkyl, wherein the above mentioned groups optionally selected independently with one or more groups selected from of the
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-6-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N- SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N- und HOSO2- substituiert sein können,Group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine consisting, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, F 3 C-, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, hydroxy Ci- 6 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO-, (R 12) 2 N- SO 2 -, R 12 -CO- (R 12 ) N-, R 12 -SO 2 (R 12 ) N- and HOSO 2 - may be substituted,
R2 d-e-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C1 -6-Alkoxy-C1 -3-alkyl-, C1 -6-Alkyl- S-Ci-3-alkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- C2-3-alkenyl-, C^-Cycloalkyl-C^s-alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloakenyl-C2-3-alkenyl-, C3-7-R 2 de-alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 nyl- -AIkJ, C 1 -6 alkoxy-C 1 -3 alkyl, C 1 -6 alkyl S-Ci- 3 -alkyl, Cs-y-cycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 2-3 -alkenyl, C ^ -cycloalkyl-C ^ s-alkynyl -, C 3-7 cycloalkenyl, C 3- 7 cycloalkenyl-Ci -3 alkyl, C 3 - 7 -Cycloakenyl-C 2-3 alkenyl, C 3 - 7 -
Cycloalkenyl-C2-3-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-C2-3-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-3-alki nyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl- , Aryl-C2-3-alkenyl-, Aryl-C2-3-alkinyl-, Aryl-C^-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, Heteroaryl-C2-3-alkenyl-, Heteroaryl-C2-3-alkinyl- oder Heteroaryl-C^-cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3- Alkyl-, HOSO2-, C1 -3-Alkyl-, C1-6-Alkyl-S-C1 -3-alkyl-, (R12)2N-SO2-, R12-Cycloalkenyl-C 2-3 -alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-3 -alkyl, heterocyclyl-C 2-3 -alkenyl, heterocyclyl-C 2-3 -alkynyl, aryl, aryl-Ci - 3- alkyl-, aryl-C 2-3 -alkenyl-, aryl-C 2-3 -alkynyl, aryl-C 1 -C 6 -cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1 -C 3 -alkyl-, heteroaryl-C 2-3 -alkenyl-, heteroaryl-C 2-3 -alkynyl- or heteroaryl-C 1-4 -cycloalkyl-, where the abovementioned radicals are, if desired, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 N- Ci -3 - alkyl, HOSO 2 -, C 1 -3 alkyl, C 1-6 alkyl-SC 1 -3 alkyl, (R 12) 2 N-SO 2 -, R 12 -
CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-Ci-3-Alkyl-, (R12)2N-CO-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,CO- (R 12) N-, R 12 -SO 2 (R 12) N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO-, R 13 -O- and R 13 -O-Ci -3 alkyl can be substituted,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C-ι-6-Alkyl-, Fluor, F3C-, HF2C- oder FH2C-, R5 Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-4-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4- alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-rCycloalkenyl-Ci-4-alkyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-C2-4-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-4-alkinyl-, Heterocyclyl- , Heterocyclyl-Ci-4-alkyl-, Heterocyclyl-C2-4-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-4- alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-4-alkyl-, Aryl-C2-4-alkenyl-, Aryl-C2-4-alkinyl-, Aryl- C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-4-alkyl-, Heteroaryl-C2-4- alkenyl-, Heteroaryl-C2-4-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs^-cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus derR 3 , R 4 are each, independently of one another, hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, fluorine, F 3 C-, HF 2 C- or FH 2 C-, R 5 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3 - 7 cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci -4 alkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 2-4 alkenyl-, C 3-7 cycloalkyl-C 2-4 alkynyl, C 3-7 cycloalkenyl, Cs-rCycloalkenyl-Ci- 4 alkyl, C 3- 7 -cycloalkenyl-C 2 - 4 alkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-C 2 - 4 alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -4 alkyl, heterocyclyl-C 2 - 4 alkenyl, heterocyclyl C 2 - 4 - alkynyl, aryl, aryl-Ci -4 alkyl, aryl-C 2 - 4 alkenyl, aryl-C 2 - 4 alkynyl, aryl, C 3 -7-cycloalkyl, Heteroaryl, heteroaryl-Ci-4-alkyl, heteroaryl-C 2 -4 alkenyl, heteroaryl-C 2 - 4 alkynyl or heteroaryl-Cs ^ -cycloalkyl-, wherein the above mentioned radicals optionally independently of one another or more residues selected from the
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, Ci-3-Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N- (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-C1 -3-alkyl-, (R12)2N-CO- und HOSO2- substituiert sein können,Group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine consisting, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, Ci -6 alkoxy, Ci -3 alkyl-S -, aryl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, aryl-Ci-6-alkyl-, R 12 -CO- (R 12) N-, R 12 -SO 2 (R 12) N- ( R 12 ) 2 N-SO 2 -, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 NC 1 -3 -alkyl-, (R 12 ) 2 N-CO- and HOSO 2 - may be substituted,
R6 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6- alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-rCycloalkenyl-Ci-6-alkyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-,R 6 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci-6-alkyl, C 3- 7-cycloalkyl-C2-6-alkenyl, C 3 - 7 cycloalkyl-C2- 6 - alkynyl, C 3-7 cycloalkenyl, Cs-rCycloalkenyl-Ci- 6 alkyl, C 3- 7 -cycloalkenyl-C 2 - 6 alkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-C 2 - 6 alkynyl,
Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-e-alkyl-, Heterocyclyl-C^e-alkenyl-, Heterocyclyl-C^e-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl- C2-6-alkinyl-, Aryl-C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6-alkenyl-, Heteroaryl -C2-6-alkinyl- oder Heteroaryl-C3- 7-cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-s-alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R13-S-, R13-S-Ci-3- alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-C1 -3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N-CO-N(R12)-, (R12)2N-SO2- und HOSO2- substituiert sein können,Heterocyclyl, heterocyclyl-Cie-alkyl, heterocyclyl-C ^ e-alkenyl, heterocyclyl-C ^ e-alkynyl-, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, aryl-C 2 - 6 alkenyl, aryl C 2 - 6 alkynyl, aryl-C 3-7 -cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl-, heteroaryl-C 2 - 6 alkenyl, heteroaryl, -C 2 - 6 alkynyl - or heteroaryl-C cycloalkyl 3- 7, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, or with a, iodo, hydroxy, oxo, carboxy, formyl , cyano, nitro, Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci-s-alkyl, R 13 -O-, R 13 -O-Ci -3 alkyl, R 13 -S-, R 13 -S-Ci -3 - alkyl, aryl, heteroaryl Ci -3 alkyl heteroaryl, aryl-Ci-6-alkyl-, (R 12) 2 N-, (R 12 ) 2 NC 1 -3 alkyl, (R 12 ) 2 N-CO-, (R 12 ) 2 N-CO-N (R 12 ) -, (R 12 ) 2 N-SO 2 - and HOSO 2 - can be substituted,
R7 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Ci-6-Alkoxy-Ci-3- alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-R 7 is hydrogen, Ci 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, Ci -6 alkoxy-Ci- 3 - alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl, Cs y-cycloalkyl-cis-alkyl, heterocyclyl-Ci -3 alkyl
, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci-3- Alkyl-, C-ι-6-Alkoxy- und (R12)2N- substituiert sein können,, Aryl, aryl-Ci- 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-C-ι- 3 alkyl, wherein the above-mentioned optionally substituted independently more groups selected from the group consisting of fluorine, chlorine, or with a, bromine, iodine, cyano, hydroxy, Ci -3 - alkyl, C-ι-6-alkoxy, and (R 12) 2 N- may be substituted,
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-e-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3- y-Cycloalkenyl-Ci-β-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 nyl- -AIkJ, C 3-7 cycloalkyl, Cs-y cycloalkyl-Cie-alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-7 cycloalkenyl, C 3- y -cycloalkenyl-C 1-6 -alkyl, C 3-7 -cycloalkenyl-C 2-6 -alkenyl, C 3-7 -
Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-6-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C^-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl- , Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl-C2-6-alkinyl-, Aryl-Cs-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C-ι-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6-alkenyl-, Heteroaryl-C2-6-alkinyl-, Heteroaryl-Cs-y-cycloalkyl-, R13O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R10-SO2-(R11)N- oder R10-CO-(R11 )N- wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-Cycloalkenyl-C 2-6 alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyl Ci 6 alkyl, heterocyclyl-C 2-6 -alkenyl, heterocyclyl-C ^ alkynyl, aryl, aryl-Ci- 6 alkyl -, aryl-C 2-6 alkenyl, arylC 2-6 alkynyl, aryl-Cs 7 -cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryl-C-ι- 6 -alkyl, heteroaryl-C 2- 6 -alkenyl, heteroaryl-C 2-6 alkynyl, heteroaryl-Cs-y-cycloalkyl-, R 13 O-, R 13 -O-Ci -3 alkyl, R 10 -SO 2 - (R 11 ) N-, or R 10 -CO- (R 11) N- wherein the above groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of Ci -6 alkyl, Ci -6 alkoxy, fluorine, Chlorine, bromine, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, (R 12 ) 2 N, (R 12 ) 2 N-CO-
, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-SO2-(R12)N- , F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- oder R12-SO2-(R12)N- substituiert sein können,, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, (R 12 ) 2 N-SO 2 - (R 12 ) N, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C, F 3 CO, HF 2 CO, FH 2 CO or R 12 -SO 2 - (R 12 ) N- substituted could be,
R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod,R 9 are each independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine,
Ci-s-Alkyl-, R13-O- oder (R12)2N-, wobei die oben genannte Ci-3-Alkyl-Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann,Ci-s-alkyl, R 13 -O- or (R 12 ) 2 N-, wherein the above-mentioned Ci -3 alkyl group may be optionally substituted with one or more fluorine atoms,
R10 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl- Ci-4-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4-alkinyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-, Cs-rCycloalkenyl-Ci-4-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-4- alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-4-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-4- alkyl-, Heterocyclyl -C2-4-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-4-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci- 4-alkyl-, Aryl-C2-4-alkenyl-, Aryl-C2-4-alkinyl-, Aryl-Cs-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-4-alkyl-, Heteroaryl-C2-4-alkenyl-, Heteroaryl-R 10 Ci 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3 - 7 cycloalkyl alkyl, C 3-7 cycloalkyl Ci- 4, C 3 - 7 cycloalkyl-C 2 - 4 alkenyl, C 3 - 7 cycloalkyl-C 2 - 4 alkynyl, C 3- 7 cycloalkenyl, Cs-rCycloalkenyl-Ci- 4 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl-C 2-4 - alkenyl, C 3 - 7 cycloalkenyl-C 2 - 4 alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyl -C -4 - alkyl, heterocyclyl, -C 2-4 alkenyl, heterocyclyl-C 2-4 alkynyl, aryl, aryl-Ci- 4 alkyl, aryl-C 2-4 alkenyl, aryl-C 2-4 alkynyl, aryl-Cs 7 -cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -alkyl -4, heteroaryl C 2-4 alkenyl, heteroaryl
C2-4-alkinyl-, Heteroaryl-Cs-rcycloalkyl- oder (R12)2N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, C-ι-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-ι-3-alkyl-C 2-4 -alkynyl, heteroaryl-C 1 -cycloalkyl- or (R 12 ) 2 N-, where the abovementioned radicals are, if desired, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl , oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, C-ι- 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C-ι- 3 alkyl
, R13O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R12-CO(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-SO2- , R12-SO2-, R12-SO-, R12-S-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können,, R, R 13 -alkyl- O- 13 -O-Ci -3, R 12 -CO (R 12) N-, R 12 -SO 2 (R 12) N-, (R 12) 2 N-SO 2 -, R 12 -SO 2 -, -SO- R 12, R 12 -S-, (R 12) (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl 2 N-, and (R 12) 2 N- CO can be substituted,
R11 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-R 11 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3 - 7 cycloalkyl, C 3-7 -
Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-C2-3-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-3-alki nyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl- , Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C2-3-alkenyl- oder Heteroaryl-C2-3-alki nyl- , wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl- , R13O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-, R12-SO-, R12-S-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und R12CO- substituiert sein können,Cycloalkyl-Ci -3 alkyl, heterocyclyl-Cis-alkyl, heterocyclyl-C 2-3 alkenyl heterocyclyl, heterocyclyl-C 2-3 -alki nyl-, aryl, aryl-Ci -3 alkyl -, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, alkenyl, or heteroaryl-C 2-3 heteroaryl-C 2-3 -alki nyl-, wherein the above mentioned groups optionally selected independently with one or more groups selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, Ci -3 alkyl alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3, R 13 O -, R 13 -O-alkyl Ci -3 (R 12) 2 N-SO 2 -, R 12 -SO 2 -, -SO- R 12, R 12 -S-, (R 12) 2 N -, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, and R 12 CO- may be substituted,
oder R10 und R11 zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unteror R 10 and R 11 together form a C 2-6 alkylene bridge such that under
Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, F3C-, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, Oxo- und Nitro- substituiert sein können,Inclusion of the related R 11 nitrogen atom and its associated R 10 SO 2 - or CO group a heterocyclic ring is formed, where one or two -CH 2 groups of the C 2- 6-alkylene bridge independently of one another by O, S, SO, SO 2 or -N (R 12 ) - may be replaced such that in each case two O or S atoms or an O are not directly connected to an S atom, and wherein the C atoms the aforementioned C2-6-alkylene bridge optionally with one or more radicals selected from among fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, carboxy, formyl, cyano, F 3 C, Ci -6 alkyl -, Ci -6 alkoxy, oxo and nitro can be substituted,
R12 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-C-ι- 3-alkyl-, C3-6-Cyclyoalkyl-, C3-6-Cyclyoalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, wobei zwei am gleichen Stickstoffatom gebundene Ci-6-Alkylgruppen zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke ausbilden können, so dass unter Einschluss des mit den Resten R12 verbundenen Stickstoff- Atoms ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine -CH2-Gruppe der C2-6-Alkylen-Brücke durch O, S oder -R 12 are each independently hydrogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxy-C-ι- 3 alkyl, C 3 - 6 -Cyclyoalkyl-, C 3 - 6 -Cyclyoalkyl-Ci- 3 alkyl , heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci- 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-C-ι- 3 alkyl, wherein two bound to the same nitrogen atom, Ci -6 alkyl together form a C2-6-alkylene bridge may form, so including 12 associated nitrogen atom a heterocyclic ring is formed of the radicals R, where a -CH 2 group of the C 2 - 6 -alkylene bridge by O , S or -
N(R13)- ersetzt sein kann, und wobei die oben genannten Reste und der heterocyclische Ring gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-,N (R 13 ) - may be replaced, and wherein the abovementioned radicals and the heterocyclic ring optionally together with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, carboxy , Formyl, cyano, nitro, Ci-3-alkyl,
Hydroxy-Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, (R13)2N-CO- oder (R13)2N- substituiert sein können, und R13 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C-2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-CyClOaIkYl-, Cs-rCyclyoalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,Hydroxy Ci-3-alkyl, ci 3 alkoxy, (R 13 ) 2 N-CO- or (R 13 ) 2 N-substituted, and R 13 are each independently hydrogen, Ci 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3-7 -CyClOaIkYl-, Cs-rCyclyoalkyl-Cis-alkyl, heterocyclyl , heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci- 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-C-ι- 3 alkyl, wherein the above-mentioned selected optionally independently substituted with one or more radicals from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, Ci -3 alkyl and Ci -3 alkoxy may be substituted,
bedeuten, deren pharmakologisch verträglichen Salze, Diastereomere, Enantiomere,their pharmacologically acceptable salts, diastereomers, enantiomers,
Racemate, Hydrate und Solvate davon.Racemates, hydrates and solvates thereof.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass2. Compounds according to claim 1, characterized in that
A eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die 1 , 2 oder 3A is a 5- or 6-membered aromatic heteroaryl group, the 1, 2 or 3
Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält,Contains heteroatoms selected from N, O and S,
bedeutet.means.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe3. Compounds according to claim 1, characterized in that the group
ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus is selected from the group consisting of
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass4. Compounds according to claim 1, characterized in that
Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl- oder Pyridyl- bedeutet.Thienyl, thiazolyl, pyrazolyl or pyridyl means.
5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass5. Compounds according to one or more of claims 1 to 4, characterized in that
L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod,Each independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine,
Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci-6-Alkyl-, C2- e-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-,Hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, Ci -6 alkyl, C 2- e alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl- , C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-Ci alkyl -3, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl,
Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-,Heteroaryl-Ci -3 alkyl, R, R 13 -O- -alkyl- 13 -O-Ci -3 (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-CO-,
R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-(R12)N- oder Ci-3-Alkyl-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus derR 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, R 12 -SO 2 - (R 12 ) N - or Ci -3 alkyl-SO 2 -, where the radicals mentioned above optionally substituted independently with one or more radicals selected from the
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyl-, Ci- 3-Alkoxy-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können, undGroup consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, oxo, carboxy, cyano, nitro, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, hydroxy-Ci -3 alkyl, Ci - 3 alkyl, Ci- 3 alkoxy, (R 12) (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl 2 N-, and (R 12) 2 N-CO- may be substituted, and
i 0, 1 oder 2,i 0, 1 or 2,
bedeuten.mean.
6. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass6. Compounds according to one or more of claims 1 to 4, characterized in that
L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-Each independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano
, Hydroxy-, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3- alkyl-, Phenyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-, Hydroxy, Ci -6 alkyl, Ci -6 alkoxy, Cs-y-cycloalkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-Ci- 3 - alkyl, phenyl, (R 12) 2 N-, (R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO-
(R12) N-, R12-SO2-(R12)N- oder (R12)2N-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, und(R 12 ) N, R 12 -SO 2 - (R 12 ) N- or (R 12 ) 2 N-SO 2 -, wherein the above-mentioned radicals may optionally be substituted by one or more fluorine atoms, and
i 0, 1 oder 2,i 0, 1 or 2,
bedeuten.mean.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass7. Compounds according to one or more of claims 1 to 4, characterized in that
L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,Each independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, bromine,
Hydroxy-, Ci-4-Alkyl- oder Ci-4-Alkoxy-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, undHydroxy, Ci -4 alkyl or Ci -4 alkoxy, wherein the above-mentioned groups may be optionally substituted with one or more fluorine atoms, and
i 0, 1 oder 2,i 0, 1 or 2,
bedeuten.mean.
8. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass8. Compounds according to one or more of claims 1 to 7, characterized in that
B eine Ci-4-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci- 4-Alkyl-, Cs-yCycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C-i- 3-alkyl-, R13-O-, (R12)2N-SO2- und (R12)2N- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-7- Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und die aus den C 1-4-Alkyl- Resten ausgebildete C3-7-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, F3C-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,B is a Ci -4 -alkylene bridge, wherein the Ci -4 -alkylene bridge may optionally be substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C or with a -, HF 2 C-, FH 2 C-, Ci- 4 -alkyl, Cs-ycycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl-cis-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 -alkyl-, aryl-, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci- 3-alkyl, R 13 -O- (R 12) 2 N-SO 2 - and (R 12) 2 N- may be substituted, and wherein two -4 -alkylene bridge bound to the same carbon atom of the Ci Ci -4 alkyl radicals may be bonded together to form a C3-7- cycloalkyl group, and wherein the above-mentioned radicals and the C3-7-cycloalkyl group formed from the C 1-4 -alkyl radicals optionally together with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, carboxy, cyano -, F 3 C-, Ci- 3 alkyl, Ci -3 alkoxy and R 13 -O-Ci -3 alkyl can be substituted,
bedeutet.means.
9. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass9. Compounds according to one or more of claims 1 to 7, characterized in that
B eine Ci-4-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Ci-4-Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl- Gruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und die aus den C i-4-Alkyl- Resten ausgebildete C3-6-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,B is a Ci- 4 alkylene bridge, wherein the Ci -4 -alkylene bridge may optionally be substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, Ci -4 alkyl, phenyl or benzyl may be substituted with one or and wherein two bound to the same carbon atom of the Ci -4 -alkylene bridge Ci -4 alkyl radicals to form a C 3-6 cycloalkyl group may be linked together, and where the radicals mentioned above and consisting of the C i -4 alkyl radicals formed C 3 - 6 cycloalkyl group -3 alkoxy may be optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy and Ci,
bedeutet.means.
10. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass10. Compounds according to one or more of claims 1 to 7, characterized in that
B eine Ci-2-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-2-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ci-4-Alkylresten substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-2-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten C1-2- Alkylen-Brücke und/oder der Ci-4-Alkyl-Gruppen und/oder der daraus gebildeten Cyclopropylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome ersetzt sein können,B is a Ci-2-alkylene bridge, wherein the Ci 2 alkylene bridge may be optionally substituted with one or more Ci -4 alkyl, and wherein two 2 -alkylene bridge bound to the same carbon atom of the Ci Ci -4 alkyl radicals together to form a cyclopropyl group may be connected, and where one or more hydrogen atoms of the abovementioned C1-2- alkylene bridge and / or Ci -4 alkyl groups and / or the cyclopropyl group formed therefrom can optionally be replaced by one or more fluorine atoms,
bedeutet.means.
1 1. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass1 1. A compound according to one or more of claims 1 to 7, characterized in that
B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend ausB is selected from the group consisting of
H H CH3 HHH CH 3 H
H HH H
* — C — * * — C — * * — C — * * — C — " *— c— c— ** - C - * * - C - * * - C - * * - C - "* - c- c- *
I II i
H CH, CK CH2CH3 H HH CH, CK CH 2 CH 3 HH
wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können. wherein one or more hydrogen atoms may optionally be replaced by fluorine.
12. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Teilformel (II)12. Compounds according to claim 1, characterized in that the partial formula (II)
(II) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus(II) is selected from the group consisting of
13. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass13. Compounds according to one or more of claims 1 to 12, characterized in that
R Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-yCycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl- Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, C-ι-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und Hydroxy-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,R is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Cs-yCycloalkyl-, C 3 - 7 - cycloalkyl-Ci 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl Ci -3 alkyl, aryl, aryl Ci 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein the above-mentioned optionally substituted independently more groups selected from the group consisting of with one or Fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C, C-ι-3-alkyl, Ci-3-alkoxy and hydroxy-Ci-3-alkyl may be substituted .
bedeutet.means.
14. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass14. Compounds according to one or more of claims 1 to 12, characterized in that
R1 Wasserstoff, Ci-4-Alkyl-, C3-4-Alkenyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl- Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe beste hend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können, bedeutet.R 1 is hydrogen, Ci -4 alkyl, C 3 - 4 alkenyl, C 3 - 6 cycloalkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, Ci- 3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group best starting from fluoro, hydroxy and Ci -3 alkoxy may be substituted, means.
15. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass15. Compounds according to one or more of claims 1 to 14, characterized in that
R2 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Ci-6-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Ci-6-Alkyl- S-Ci-3-alkyl-, Cs-7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, C1 -3-Alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,R 2 Ci- 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Ci -6 alkoxy-Ci- 3 alkyl, Ci -6 alkyl S-Ci- 3 - alkyl-, Cs- 7 cycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl-cis-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl- C 1 -C 3 -alkyl-, where the abovementioned radicals are, if desired, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C- , hydroxy, carboxy, cyano, nitro, C 1 -3 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-SO 2 -, R 12 -CO- (R 12) N -, R 12 -SO 2 (R 12) (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl N-, (R 12) 2 N-CO-, R 13 -O- and R 13 -O-C 3 -alkyl- may be substituted,
bedeutet.means.
16. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass16. Compounds according to one or more of claims 1 to 14, characterized in that
R2 d-e-Alkyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-6-Cycloalkyl-C1 -3-alkyl-, Heterocyclyl-C1 -3- alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl -Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci-3-R 2 de-alkyl, C 2-6 -AIkJ nyl-, C 3-6 cycloalkyl-C 1 -3 alkyl, heterocyclyl-C 1 -3 - alkyl, phenyl, phenyl-Ci -3 - alkyl, heteroaryl or heteroarylCi- 3- alkyl-, where among the heteroaryl radicals mentioned above are 5- or 6-membered aromatic heteroaryl radicals which contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxy, Ci -3 -
Alkyl-, F3C-, HF2C-, FH2C-, H2N- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können, bedeutet.Alkyl, F 3 C-, HF 2 C-, FH H 2 N- and C may be substituted 2 C, -3 alkoxy, means.
17. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass17. Compounds according to one or more of claims 1 to 14, characterized in that
R2 n-Propyl-, n-Butyl-, 2-Propinyl, 2-Butinyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Benzyl-, 2-Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl-, wobei die oben genannte n Propyl-, Butyl-, Propinyl-, Butinyl,R 2 is n-propyl, n-butyl, 2-propynyl, 2-butynyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, benzyl, 2-phenylethyl, pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl or thiazolylmethyl, with the above n-propyl, butyl, propynyl, butynyl,
Cyclohexylmethyl- und Cyclopentylmethyl reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen und die Benzyl-, 2-Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F3C-,Cyclohexylmethyl and cyclopentylmethyl radicals optionally having one or more fluorine atoms and the benzyl, 2-phenylethyl, pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl or thiazolylmethyl radicals, if appropriate independently of one another, with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, Methyl, F 3 C-,
HF2C-, FH2C- und H2N- substituiert sein können,HF 2 C, FH 2 C- and H 2 N- may be substituted,
bedeutet.means.
18. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass18. Compounds according to one or more of claims 1 to 17, characterized in that
R3 Wasserstoff, Fluor, Methyl-, F3C-, HF2C- oder FH2C- undR 3 is hydrogen, fluorine, methyl, F 3 C, HF 2 C or FH 2 C- and
R4 Wasserstoff oder FluorR 4 is hydrogen or fluorine
bedeutet.means.
19. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass19. Compounds according to one or more of claims 1 to 17, characterized in that
R3 Wasserstoff und R4 WasserstoffR 3 is hydrogen and R 4 is hydrogen
bedeutet.means.
20. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass20. Compounds according to one or more of claims 1 to 19, characterized in that
R5 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-y-Cycloalkenyl-C-i-s-alkyl-,R 5 is hydrogen, Ci- 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3 -7-cycloalkyl, C3-7- cycloalkyl-Ci- 3 alkyl, C 3 7 -cycloalkenyl, Cs-y-cycloalkenyl-cis-alkyl,
Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, oder Heteroaryl -Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-,Heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, or heteroaryl -ci- 3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, carboxy,
Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-,Cyano, nitro, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, Ci -3 alkyl-S-, aryl, heteroaryl,
Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-Heteroaryl-Ci-3-alkyl, aryl-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-SO 2 -, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci-
3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können, 3- alkyl- and (R 12 ) 2 N-CO- may be substituted,
bedeutet.means.
21. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass21. Compounds according to one or more of claims 1 to 19, characterized in that
R5 C-ι-6-Alkyl-, Cyclopropyl-, Cs-e-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl- oder Phenyl-Ci-3- alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Carboxy-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy- und (R12)2N- substituiert sein können,R 5 C-ι- 6 alkyl, cyclopropyl, Cs-e-cycloalkyl-Cis-alkyl or phenyl-Ci -3 - alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine consisting, cyano, hydroxy, carboxy, Ci -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, and (R 12) 2 N- may be substituted,
bedeutet. means.
22. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass22. Compounds according to one or more of claims 1 to 19, characterized in that
R5 Ci-4-Alkyl- oder Cyclopropyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Reste gegebenenfalls durch Fluoratome ersetzt sein können,R 5 is C 1-4 -alkyl or cyclopropyl, where one or more hydrogen atoms of the abovementioned radicals may optionally be replaced by fluorine atoms,
bedeutet.means.
23. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass23. Compounds according to one or more of claims 1 to 22, characterized in that
R6 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-rCycloalkenyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-R 6 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci- 3 alkyl, C 3-7 -cycloalkenyl, Cs-rCycloalkenyl-cis-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 -alkyl, aryl, aryl-Ci- 3 -alkyl, heteroaryl or heteroaryl-C-ι- 3 optionally substituted with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, C 3 -6-cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl
C-ι-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N-CO-N(R12)-, (R12)2N- SO2-, R13-O-, R13-O-C1 -3-alkyl-, R13-S- und R13-S-C1-3-alkyl-substituiert sein können,C-ι- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-C - 3- alkyl, (R 12 ) 2 N-CO-, (R 12 ) 2 N-CO-N (R 12 ) -, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, R 13 -O-, R 13 -OC 1 -3 -alkyl, R 13 -S- and R 13 -SC 1-3 -alkyl-substituted,
bedeutet.means.
24. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass R6 Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-e-Cycloalkyl-, C3-6- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C-ι-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylgruppen 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppen zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 324. Compounds according to one or more of claims 1 to 22, characterized in that R 6 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Cs-e-cycloalkyl, C 3-6 - cycloalkyl-Ci 3 alkyl, heterocyclyl -, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, phenyl, phenyl-C-ι- 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein among the heteroaryl groups named above 5- or 6-membered aromatic Heteroaryl groups are to be understood, the 1, 2 or 3
Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyl-S-, Ci-3-Alkyl-Heteroatoms selected from among N, O and S and where the abovementioned radicals are, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, carboxy, hydroxy, cyano, C 1-3 -alkyl , Ci- 3 alkoxy, Ci- 3 alkoxy-Ci- 3 alkyl, Ci -3 alkyl-S-, Ci -3 alkyl
S-Ci -3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-d-3-alkyl-, Aryl-, (R12)2N-, (R12)2N-C1 -3-alkyl-, (R12)2N-CO- N(R12)- und (R12)2N-SO2- substituiert sein können,S-Ci - alkyl 3, hydroxy-Ci -3 alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-d- alkyl 3, aryl, (R 12) 2 N-, ( R 12 ) 2 NC 1 -3 -alkyl, (R 12 ) 2 N-CO-N (R 12 ) - and (R 12 ) 2 N-SO 2 - may be substituted,
bedeutet.means.
25. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass25. Compounds according to one or more of claims 1 to 22, characterized in that
R6 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, Cs-e-Cycloalkyl-, C3-5-Cycloalkyl-R 6 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, Cs-e-cycloalkyl, C 3-5 cycloalkyl
C-ι-3-alkyl-, Cyclopentyl-C-i-s-alkyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl- oder Tetrahydropyranyl-Ci -3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Pyrrolidin-1 -ylmethyl-, Hydroxy-, Cyano-,C-ι- 3 alkyl, cyclopentyl-Cis-alkyl, phenyl-Ci -3 alkyl or tetrahydropyranyl-Ci - 3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the Group consisting of fluorine, pyrrolidin-1-ylmethyl, hydroxy, cyano,
Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkyl-S-, Hydroxy-Ci-3-Alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-N(R12)- und (R12)2N-SO2- substituiert sein können, Ci-C3 alkyl, Ci- 3 alkoxy, Ci -3 alkyl-S-, hydroxy-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12 ) 2 N-CO-N (R 12 ) - and (R 12 ) 2 N-SO 2 - may be substituted,
bedeutet. means.
26. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass26. Compounds according to one or more of claims 1 to 25, characterized in that
R7 Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-4-Alkylgruppe durchR 7 is hydrogen or Ci -4 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -4 alkyl group by
Fluor ersetzt sein können,Fluorine can be replaced,
bedeutet.means.
27. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass27. Compounds according to one or more of claims 1 to 25, characterized in that
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano -, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6- Alkinyl-, Cs-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Aryl-, Aryl-C-ι-3-alkyl-,R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano -, Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2-6 - alkynyl, Cs-7 cycloalkyl, C 3 - 7 cycloalkyl Ci 3 alkyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl heterocyclyl, C 3-7 cycloalkenyl, aryl, aryl-C-ι- alkyl 3,
Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R10-SO2-Heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, R 13 -O-, R 13 -O-Ci -3 alkyl, R 10 -SO 2 -
(R11)N- oder R10-CO-(R11)N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, Fluor, Chlor, Brom,(R 11) N-, or R 10 -CO- (R 11) N-, where the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of Ci -6 alkyl, Ci -6 alkoxy -, fluorine, chlorine, bromine,
Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO- (R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-SO2-(R12)N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und R12-SO2-(R12)N- substituiert sein können, undHydroxy, oxo, carboxy, cyano, nitro, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, (R 12 ) 2 N-SO 2 - (R 12 ) N-, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C, F 3 CO, HF 2 CO, FH 2 CO and R 12 -SO 2 - (R 12 ) N- may be substituted, and
R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F2HC-, FH2C- oder F3C-,R 9 are each independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, F 2 HC, FH 2 C or F 3 C-,
bedeutet.means.
28. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano -, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, C3-e- Cycloalkyl-, Cs-e-Cycloalkyl-oxy-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkoxy-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, R10-CO-(R11)N- oder R10-SO2-(R11)N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Cyano-, C-ι-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und (R12)2N-CO- substituiert sein können, und28. Compounds according to one or more of claims 1 to 25, characterized in that R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano -, Ci -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, C 3 -e- cycloalkyl, Cs-e-cycloalkyl-oxy, C 3 - 6 cycloalkyl -Ci 3 -alkoxy, phenyl, pyridyl, thienyl, furyl, R 10 -CO- (R 11 ) N- or R 10 -SO 2 - (R 11 ) N-, where the abovementioned radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, carboxy, cyano, C-ι -4 -alkyl, Ci-4-alkoxy, F 3 C, HF 2 C. -, FH 2 C-, F 3 CO-, HF 2 CO-, FH 2 CO- and (R 12 ) 2 N-CO- may be substituted, and
R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,R 9 are each independently hydrogen, fluorine, chlorine or bromine,
bedeutet.means.
29. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass29. Compounds according to one or more of claims 1 to 26, characterized in that
R8 R10-SO2-(R11)N- oder R10-CO-(R11)N-, undR 8 R 10 -SO 2 - (R 11 ) N- or R 10 -CO- (R 11 ) N-, and
R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,R 9 are each independently hydrogen, fluorine, chlorine or bromine,
bedeutet.means.
30. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass30. Compounds according to one or more of claims 1 to 29, characterized in that
R10 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-R 10 Ci 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 nyl- -AIkJ, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl
Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-rCycloalkenyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-C-ι-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C-i- 3-alkyl- oder (R12)2N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, R12-CO(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-C1 -3-alkyl- und (R12)2N- CO-, substituiert sein können, undCi 3 alkyl, C 3-7 alkyl cycloalkenyl, Cs-rCycloalkenyl-Cis-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-C-ι- 3, Heteroaryl, heteroaryl-C 1-3 -alkyl or (R 12 ) 2 N-, where the abovementioned groups are optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, Chloro, bromo, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, Ci- 3 alkoxy, hydroxy-Ci- 3 alkyl , R 12 is -CO (R 12 ) N-, R 12 -SO 2 (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 NC 1 -3 -alkyl- and (R 12 ) 2 N-CO-, may be substituted, and
R11 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl- Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus derR 11 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C, C 3 -7-cycloalkyl, C3-7- cycloalkyl-Ci- 3 alkyl 2-6 alkynyl, heterocyclyl , Heterocyclyl-C 1-3 -alkyl, aryl, aryl-C 1-3 -alkyl, heteroaryl or heteroaryl-C 1-3 -alkyl-, wherein the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from among
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,Group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci- 3 alkyl alkoxy, hydroxy-Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 consisting, (R 12 ) 2 N- and (R 12 ) 2 N-Ci- may be substituted 3- alkyl,
bedeutet.means.
31. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass31. Compounds according to one or more of claims 1 to 29, characterized in that
R10 Ci-6-Alkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-,R 10 Ci 6 alkyl, heterocyclyl, phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl,
Heteroaryl-d-3-alkyl- oder (R12)2N-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, und R11 Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, Cs-e-Cycloalkyl-, Cs-e-Cycloalkyl-d-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3Heteroaryl-d- 3- alkyl- or (R 12 ) 2 N-, where the above-mentioned heteroaryl radicals are to be understood as meaning 5- or 6-membered aromatic heteroaryl radicals which contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S. and wherein the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, cyano, C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, hydroxy-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci- 3 may be substituted alkyl, and R 11 is hydrogen, C 1-6 -alkyl, Cs-e-cycloalkyl, Cs-e-cycloalkyl-ds-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 3 -alkyl, phenyl, phenyl-C 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, which radicals under the above-mentioned heteroaryl groups 5- or 6-membered aromatic heteroaryl is to be understood that 1, 2 or 3
Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-,Heteroatoms selected from N, O and S and wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, C ι- 3 alkoxy, hydroxy-Ci -3 alkyl alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3,
(R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,(R 12 ) 2 N- and (R 12 ) 2 N-Ci- may be substituted 3- alkyl,
bedeutet.means.
32. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass32. Compounds according to one or more of claims 1 to 29, characterized in that
R10 Ci-4-Alkyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-, 4-Methylpiperidinyl-, Pyrrolidinyl-,R 10 Ci 4 alkyl, morpholinyl, piperidinyl, 4-Methylpiperidinyl-, pyrrolidinyl,
Phenyl-, 4-Fluorphenyl-, Benzyl-, Pyridyl- oder (CH3)2N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können,Phenyl, 4-fluorophenyl, benzyl, pyridyl or (CH 3 ) 2 N-, where the abovementioned radicals may optionally be substituted independently of one another by one or more radicals selected from among fluorine, chlorine and bromine,
R11 Wasserstoff, Methyl-, Ethyl-, Phenyl- oder 4-Fluorphenyl- wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können,R 11 is hydrogen, methyl, ethyl, phenyl or 4-fluorophenyl, where the above-mentioned radicals may optionally be substituted independently of one another by one or more radicals selected from among fluorine, chlorine and bromine,
bedeutet.means.
33. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass R10 und R11 zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unter33. Compounds according to one or more of claims 1 to 29, characterized in that R 10 and R 11 together form a C 2-6 alkylene bridge such that under
Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, F3C-, Ci-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können.Including the nitrogen atom connected to R 11 and the SO 2 - or CO group connected to R 10 , a heterocyclic ring is formed, one or two -CH 2 groups of the C 2-6 -alkylene bridge being independently of each other represented by O , S, SO, SO 2 or -N (R 12 ) - may be replaced such that in each case two O or S atoms or an O are not directly connected to an S atom, and wherein the C atoms of the above C2-6 -alkylene bridge are optionally substituted independently of one another more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, carboxy, or with a, F 3 C-, Ci -3 alkyl and Ci -3 alkoxy substituted could be.
34. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass34. Compounds according to one or more of claims 1 to 29, characterized in that
R10 und R11 zusammen unter Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-R 10 and R 11 together including the nitrogen linked to R 11
Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe einen heterocyclischen Ring der Formeln (IIa), (IIb), (Nc) oder (Md)Atom and its associated R 10 SO 2 - or CO- group form a heterocyclic ring of the formulas (IIa), (IIb), (IIc) or (Md)
bilden. form.
35. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass35. Compounds according to one or more of claims 1 to 34, characterized in that
R12 Wasserstoff oder eine C-ι-6-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-6-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,R 12 is hydrogen or a C-ι-6 alkyl group wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -6 alkyl group may be replaced by fluorine,
bedeutet.means.
36. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass36. Compounds according to one or more of claims 1 to 35, characterized in that
R13 Wasserstoff oder eine Ci-3-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-3-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,R 13 is hydrogen or a C 1-3 -alkyl group where one or more hydrogen atoms of the C 1-3 -alkyl group may be replaced by fluorine,
bedeutet.means.
37. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 -36 ausgewählt aus der Gruppe der Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Id) oder (Ie)37. Compounds according to one or more of claims 1 to 36 selected from the group of the formulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id) or (Ie)
(Ia) (Ia)
worin A, B, L, i, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 die in den vorangehenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen besitzen.wherein A, B, L, i, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 and R 13 in the preceding Claims given meanings.
38. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 37.38. Physiologically acceptable salts of the compounds according to one or more of claims 1 to 37.
39. Verwendung einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 als Medikament.39. Use of a compound according to one or more of claims 1 to 38 as a medicament.
40. Pharmazeutische Zusammensetzung , enthaltend eine Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.40. A pharmaceutical composition containing a compound according to one or more of claims 1 to 38, optionally together with one or more inert carriers and / or diluents.
41. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 40, enthaltend ein oder mehrere arzneilich wirksame Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus beta-Sekretase Inhibitoren, gamma-Sekretase Inhibitoren, Amyloid Aggregationsinhibitoren, direkt oder indirekt wirkenden neuroprotektive n Substanzen, anti-Oxidantien, Cox-Inhibitoren, NSAIDs mit zusätzlich oder alleinigen Aß senkenden Eigenschaften, HMG-CoA Reduktase Inhibitoren, Acetylcholinesterase- Inhibitoren, NMDA Rezeptor41. The pharmaceutical composition according to claim 40, containing one or more active substances selected from the group consisting of beta-secretase inhibitors, gamma-secretase inhibitors, amyloid aggregation inhibitors, directly or indirectly acting neuroprotective substances, anti-oxidants, cox inhibitors, NSAIDs with additional or sole Aß lowering properties, HMG-CoA reductase inhibitors, acetylcholinesterase inhibitors, NMDA receptor
Antagonisten, AMPA Agonisten; die Konzentration oder Freisetzung von Neurotransmittern modulierende Substanzen, die Ausschüttung von Wachstumshormon induzierende Substanzen, CB-1 Rezeptor Antagonisten oder inversen Agonisten, Antibiotika, PDE-IV Inhibitoren, PDE-IX Inhibitoren, GABAA inversen Agonisten, Nikotinische n Agonisten, Histamin H3Antagonists, AMPA agonists; the concentration or release of neurotransmitter modulating substances, the secretion of growth hormone inducing substances, CB-1 receptor antagonists or inverse agonists, antibiotics, PDE-IV inhibitors, PDE-IX inhibitors, GABAA inverse agonists, nicotinic agonists, histamine H3
Antagonisten, 5 HT-4 Agonisten oder partielle n Agonisten, 5HT-6 Antagonisten, a2-Adrenoreceptor Antagonisten, muscarinische n M1 Agonisten, muscarinische n M2 Antagonisten und metabotropen Glutamat- Rezeptor 5 positiven Modulatoren.Antagonists, 5 HT-4 agonists or partial n agonists, 5HT-6 antagonists, a2 adrenoreceptor antagonists, muscarinic n M1 agonists, muscarinic n M2 antagonists and metabotropic glutamate receptor 5 positive modulators.
42. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 40 oder 41 , enthaltend ein oder mehrere arzneilich wi rksame Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alzhemed, Vitamin E, Ginkolide, Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin, Memantine, NS-2330, Ibutamoren Mesylat, Capromorelin, Minocyclin und Rifampicin.42. The pharmaceutical composition according to claim 40 or 41, containing one or more medically active substances selected from the group consisting of Alzhemed, Vitamin E, Ginkolide, Donepezil, Rivastigmine, Tacrine, Galantamine, Memantine, NS-2330, Ibutamoren Mesylate, Capromorelin, Minocycline and Rifampicin.
43. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 als ß-Sekretase Inhibitor.43. Use of at least one compound according to one or more of claims 1 to 38 as ß-secretase inhibitor.
44. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 40 bis 42 zur Herstellung eines44. Use of at least one compound according to one or more of claims 1 to 38 or a pharmaceutical composition according to one or more of claims 40 to 42 for the preparation of a
Medikaments, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen.A medicament suitable for the treatment or prophylaxis of diseases or conditions associated with abnormal amyloid precursor protein (APP) processing or Abeta peptide aggregation.
45. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 40 bis 42 zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung der ß-Sekretase Aktivität beeinflussbar sind.45. Use of at least one compound according to one or more of claims 1 to 38 or a pharmaceutical composition according to one or more of claims 40 to 42 for the preparation of a medicament which is suitable for the treatment or prophylaxis of diseases or conditions which by inhibiting the ß -Stecretase activity can be influenced.
46. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 40 bis 42 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von der Alzheimer Erkrankung46. Use of at least one compound according to one or more of claims 1 to 38 or a pharmaceutical composition according to one or more of claims 40 to 42 for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of Alzheimer's disease
(AD), MCI („mild cognitive impairment"), Trisomie 21 (Down Syndrom), zerebrale Amyloidangiopathie, degenerative Demenzen, erbliche zerebrale Hämorrhagien mit Amyloidosen vom Holländischen Typ (HCHWA-D), Alzheimer Demenz mit Lewy Körpern, Trauma, Schlaganfall, Pancreatitis, Einschlusskörper Myositis (IBM), sowie periphere Amyloidosen, Diabetes oder(AD), MCI (mild cognitive impairment), trisomy 21 (Down Syndrome), cerebral amyloid angiopathy, degenerative dementia, hereditary cerebral hemorrhage with Dutch-type amyloidosis (HCHWA-D), Alzheimer's dementia with Lewy bodies, trauma, stroke, Pancreatitis, inclusion body myositis (IBM), as well as peripheral amyloidosis, diabetes or
Arteriosklerose. Arteriosclerosis.
47. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 40 bis 42 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von der Alzheimer Erkrankung (AD).47. Use of at least one compound according to one or more of claims 1 to 38 or a pharmaceutical composition according to one or more of claims 40 to 42 for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of Alzheimer's disease (AD).
48. Methode zur Inhibition der ß-Sekretase Aktivität, dadurch gekennzeichnet, dass ß-Sekretase mit einer inhibitorisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 in Kontakt gebracht wird. 48. Method for inhibiting β-secretase activity, characterized in that β-secretase is brought into contact with an inhibitively effective amount of a compound according to one or more of claims 1 to 38.
EP06778201A 2005-08-11 2006-08-08 Compounds for the treatment of alzheimer's disease Withdrawn EP1915352A1 (en)

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